JP2019077719A - アポトーシスシグナル調節キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK1)に対する阻害活性を有する化合物を提供すること【解決手段】本出願は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK1)に対する阻害活性を有し、したがって自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性腎障害、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維性疾患、呼吸器疾患、COPD、特発性肺線維症、急性肺損傷、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患を含む、ASK1が媒介する状態の処置において有用である化合物に関する。本出願はまた、上記化合物および少なくとも1種の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物に関する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第119条第(e)項の下、2013年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/918,784号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体が、本明細書中に参考として援用される。
本願は、米国特許法第119条第(e)項の下、2013年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/918,784号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体が、本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、酵素阻害活性を有する新規化合物、ならびにASK1が媒介する状態(自己免疫障害、慢性腎臓疾患を含む炎症性疾患、心血管疾患、および神経変性疾患など)の処置におけるその使用に関する。本発明は、本化合物の調製法、および本化合物を含有する薬学的組成物にも関する。
本発明は、酵素阻害活性を有する新規化合物、ならびにASK1が媒介する状態(自己免疫障害、慢性腎臓疾患を含む炎症性疾患、心血管疾患、および神経変性疾患など)の処置におけるその使用に関する。本発明は、本化合物の調製法、および本化合物を含有する薬学的組成物にも関する。
背景
分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達カスケードは、細胞外および細胞内の多様なキュー(queue)を、細胞増殖、分化、炎症、およびアポトーシスを含む適切な細胞ストレス反応に結びつける(Kumar,S.,Boehm,J.,およびLee.,J.C.(2003)Nat.Rev.Drug Dis.2:717−726;Pimienta,G.,およびPascual,J.(2007)Cell Cycle,6:2826−2632)。MAPKには、MAP3K、MAP2K、およびMAPKという3つのグループが存在し、これらは順次活性化されていく。MAPK3が、環境シグナルに直接反応してMAP2Kをリン酸化し、これが続いて特定のMAPKをリン酸化する。その後、MAPKは、遺伝子発現を調節する転写因子を含む細胞基質をリン酸化することにより、適切な細胞反応を媒介する。
分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達カスケードは、細胞外および細胞内の多様なキュー(queue)を、細胞増殖、分化、炎症、およびアポトーシスを含む適切な細胞ストレス反応に結びつける(Kumar,S.,Boehm,J.,およびLee.,J.C.(2003)Nat.Rev.Drug Dis.2:717−726;Pimienta,G.,およびPascual,J.(2007)Cell Cycle,6:2826−2632)。MAPKには、MAP3K、MAP2K、およびMAPKという3つのグループが存在し、これらは順次活性化されていく。MAPK3が、環境シグナルに直接反応してMAP2Kをリン酸化し、これが続いて特定のMAPKをリン酸化する。その後、MAPKは、遺伝子発現を調節する転写因子を含む細胞基質をリン酸化することにより、適切な細胞反応を媒介する。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)は、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ(「MAP3K」)ファミリーの一員であり、c−Jun N末端プロテインキナーゼ(「JNK」)およびp38MAPキナーゼを活性化する(Ichijo,H.,Nishida,E.,Irie,K.,Dijke,P.T.,Saitoh,M.,Moriguchi,T.,Matsumoto,K.,Miyazono,K.,およびGotoh,Y.(1997)Science,275,90−94)。ASK1は、酸化ストレス、活性酸素種(ROS)、LPS、TNF−α、FasL、ERストレス、および細胞内カルシウム濃度の上昇を含む様々な刺激因子により活性化される(Hattori,K.,Naguro,I.,Runchel,C.,およびIchijo,H.(2009)Cell Comm.Signal.7:1−10;Takeda,K.,Noguchi,T.,Naguro,I.,およびIchijo,H.(2007)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.48:1−8.27;Nagai,H.,Noguchi,T.,Takeda,K.,およびIchijo,I.(2007)J.Biochem.Mol.Biol.40:1−6)。こうしたシグナルに反応して、ASK1は、Thr838での自己リン酸化により活性化し、続いてMKK3/6およびMKK4/7などのMAP2Kをリン酸化し、次いでこれらのMAP2Kがp38 MAPKおよびJNK MAPKをそれぞれリン酸化および活性化する。ASK2は、ASK1と45%の配列相同性を共有する関連MAP3Kである(Wang,X.S.,Diener,K.,Tan,T−H.,およびYao,Z.(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.253,33−37)。ASK2の組織分布は限られているものの、細胞の種類によっては、ASK1とASK2が相互作用し、タンパク質複合体において一緒に機能する場合もあることが報告され
ている(Takeda,K.,Shimozono,R.,Noguchi,T.,Umeda,T.,Morimoto,Y.,Naguro,I.,Tobiume,K.,Saitoh,M.,Matsuzawa,A.,およびIchijo,H.(2007)J.Biol.Chem.282:7522−7531;Iriyama,T.,ら(2009)Embo J.28:843−853)。ストレスのかからない条件では、ASK1は、ASK1リプレッサーであるチオレドキシン(Trx)との結合を通じて(Saitoh,M.,Nishitoh,H.,Fuji,M.,Takeda,K.,Tobiume,K.,Sawada,Y.,Kawabata,M.,Miyazono,K.,およびIchijo,H.(1998)Embo J.17:2596−2606)、およびAKTとの会合を通じて(Zhang,L.,Chen,J.およびFu,H.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A96:8511−8515)不活性状態を保っている。
ている(Takeda,K.,Shimozono,R.,Noguchi,T.,Umeda,T.,Morimoto,Y.,Naguro,I.,Tobiume,K.,Saitoh,M.,Matsuzawa,A.,およびIchijo,H.(2007)J.Biol.Chem.282:7522−7531;Iriyama,T.,ら(2009)Embo J.28:843−853)。ストレスのかからない条件では、ASK1は、ASK1リプレッサーであるチオレドキシン(Trx)との結合を通じて(Saitoh,M.,Nishitoh,H.,Fuji,M.,Takeda,K.,Tobiume,K.,Sawada,Y.,Kawabata,M.,Miyazono,K.,およびIchijo,H.(1998)Embo J.17:2596−2606)、およびAKTとの会合を通じて(Zhang,L.,Chen,J.およびFu,H.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A96:8511−8515)不活性状態を保っている。
ASK1タンパク質のリン酸化は、細胞の種類に依存して、アポトーシスまたは他の細胞反応をもたらし得る。ASK1の活性化およびシグナル伝達は、神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、自己免疫障害、および代謝障害を含む広範囲の疾患において重要な役割を果たしていることが報告されている。また、ASK1は、心臓、脳、および腎臓の虚血および再灌流に続く臓器損傷の媒介に関与している(Watanabeら(2005)BBRC333,562−567;Zhangら、(2003)Life Sci74−37−43;Teradaら(2007)BBRC364:1043−49)。新たな証拠は、ASK2も、単独でまたはASK1との複合体としてのいずれかで、ヒト疾患で重要な役割を果たしている可能性を示唆している。したがって、ASK1とASK2のシグナル伝達複合体の阻害剤として機能する治療剤は、上記状態に罹患している患者の生活を修正または改善する可能性を有する。
米国特許出願公開第2007/0276050号は、心血管疾患の予防および/または処置に有用なASK1阻害剤を同定するための方法、ならびに動物での心血管疾患を予防および/または処置するための方法を記載している。これらの方法は、動物に、ASK1阻害剤、および必要に応じて、昇圧化合物を投与する工程を含む。米国特許出願公開第2007/0167386号は、心不全の予防および処置のうち少なくとも1つに対する、心筋細胞におけるASK1タンパク質の機能発現を阻害する化合物を含有する薬、ならびにその薬をスクリーニングするための方法を報告している。国際公開第2009027283号は、トリアゾロピリジン化合物、その調製法、ならびに自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患および神経変性疾患を処置するための方法を開示している。
Kumar,S.,Boehm,J.,およびLee.,J.C.,Nat.Rev.Drug Dis.,2003年,第2巻,p.717−726
Pimienta,G.およびPascual,J.,Cell Cycle,2007年,第6巻,p.2826−2632
Ichijo,H.,Nishida,E.,Irie,K.,Dijke,P.T.,Saitoh,M.,Moriguchi,T.,Matsumoto,K.,Miyazono,K.,およびGotoh,Y.,Science,1997年,第275巻,p.90−94
Hattori,K.,Naguro,I.,Runchel,C.,およびIchijo,H.,Cell Comm.Signal.,2009年,第7巻,p.1−10
Takeda,K.,Noguchi,T.,Naguro,I.,およびIchijo,H.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2007年,第48巻,p.1−8.27
Nagai,H.,Noguchi,T.,Takeda,K.,およびIchijo,I.,J.Biochem.Mol.Biol.,2007年,第40巻,p.1−6
Wang,X.S.,Diener,K.,Tan,T−H.,およびYao,Z.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1998年,第253巻,p.33−37
Takeda,K.,Shimozono,R.,Noguchi,T.,Umeda,T.,Morimoto,Y.,Naguro,I.,Tobiume,K.,Saitoh,M.,Matsuzawa,A.,およびIchijo,H.,J.Biol.Chem.,2007年,第282巻,p.7522−7531
Iriyama,T.ら,Embo J.,2009年,第28巻,p.843−853
Saitoh,M.,Nishitoh,H.,Fuji,M.,Takeda,K.,Tobiume,K.,Sawada,Y.,Kawabata,M.,Miyazono,K.,およびIchijo,H.,Embo J.,1998年,第17巻,p.2596−2606
Zhang,L.,Chen,J.およびFu,H.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,1999年,第96巻,p.8511−8515
Watanabeら,BBRC,2005年,第333巻,p.562−567
Zhangら,Life Sci,2003年,74−37−43
Teradaら,BBRC,2007年,第364巻,p.1043−49
発明の概要
本発明は、ASK1阻害剤として機能する新規化合物、前記新規化合物を使用した組成物および方法を提供する。第一の態様において、本出願は、式(I)の化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステル、もしくは立体異性体に関しており、式中、
R1は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロ
アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、NR11R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、C(O)N(R11)(R12)、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R2は、水素、またはC1〜C6アルキルであり、ここで、アルキル部分は、ハロゲン原子の1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R3は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、NR11R12、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、C(O)N(R11)(R12)、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1〜C6アルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって3〜12員の複素環基を形成し、ここで、複素環基は、環における酸素または窒素原子で必要に応じて置換されている、単環式基、縮合もしくは橋架け二環式、またはスピロ環式基であり、ここで、C1〜C6アルキルまたは複素環基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、フェニル、フェノキシ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、NR11R12、C(O)NR11、R11OR12、R11NR12、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、およびC(O)N(R11)(R12)からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;
R11およびR12は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R11およびR12は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;R11およびR12は、それらが結合している窒素と必要に応じて合わさって複素環基を形成する。
本発明は、ASK1阻害剤として機能する新規化合物、前記新規化合物を使用した組成物および方法を提供する。第一の態様において、本出願は、式(I)の化合物
R1は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロ
アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、NR11R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、C(O)N(R11)(R12)、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R2は、水素、またはC1〜C6アルキルであり、ここで、アルキル部分は、ハロゲン原子の1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R3は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、NR11R12、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、C(O)N(R11)(R12)、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1〜C6アルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって3〜12員の複素環基を形成し、ここで、複素環基は、環における酸素または窒素原子で必要に応じて置換されている、単環式基、縮合もしくは橋架け二環式、またはスピロ環式基であり、ここで、C1〜C6アルキルまたは複素環基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、フェニル、フェノキシ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、NR11R12、C(O)NR11、R11OR12、R11NR12、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、およびC(O)N(R11)(R12)からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;
R11およびR12は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R11およびR12は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;R11およびR12は、それらが結合している窒素と必要に応じて合わさって複素環基を形成する。
第2の態様において、本出願は、ASK1阻害剤による処置を受けることができる患者における疾患または状態の処置における、式(I)の化合物を使用する方法に関する。このような疾患には、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患(糖尿病、糖尿病性腎障害、および糖尿病の他の合併症を含む)、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維性疾患、呼吸器疾患(COPD、特発性肺線維症(IPF)、および急性肺損傷を含む)、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患が含まれる。
第3の態様において、本出願は、治療有効量の式(I)の化合物および少なくとも1種
の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
第4の態様において、本出願は、慢性腎疾患、腎線維症、および肺線維症を処置するのに有用な、式(I)の化合物を提供する。
第5の態様において、本出願は、治療有効量の式(I)の化合物、および治療有効量の1種または複数種の治療剤で、それを必要とする患者を処置する方法を提供する。
別の態様において、本開示は、治療において使用するための式(I)の化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患(糖尿病、糖尿病性腎障害、および糖尿病の他の合併症を含む)、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維性疾患、呼吸器疾患(COPD、特発性肺線維症(IPF)、および急性肺損傷を含む)、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患を処置するための医薬を製造するための式(I)の化合物の使用に関する。
他の態様において、本開示は、式(I)の化合物またはその薬学的組成物を含むキットに関する。追加の態様において、キットは、ラベル、または使用の指示を含む。
発明の詳細な説明
定義および一般的なパラメータ
本出願において使用する場合、以下の言葉および句は、一般的に、これらを使用する文脈において別段の指摘がなければ、以下に記載する意味を有するものとする。
定義および一般的なパラメータ
本出願において使用する場合、以下の言葉および句は、一般的に、これらを使用する文脈において別段の指摘がなければ、以下に記載する意味を有するものとする。
「アルキル」という用語は、指摘される数の炭素原子を有する、モノラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピルなどの基が挙げられる。
「置換アルキル」という用語は、指摘される基から選択される置換基を1個、2個、3個、またはそれより多く有する、上で定義されたアルキル基を指す。
「アルキレン」という用語は、典型的には、1個〜6個の炭素原子(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子)を有する、ジラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例として、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン異性体(例えば、−CH2CH2CH2−および−CH(CH3)CH2−)などの基が挙げられる。
「アミノ」という用語は、−NH2基を指す。置換アミノという用語は、NHRa、NRaRb、またはNR11R12基を指し、Ra、Rb、R11、およびR12(これらは同じであっても、異なってもよい)は置換基を表す。
「シクロアルキル」という用語は、単一の環式環を有する、3個〜6個の炭素原子の環式アルキル基を指す。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどの単環構造が挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを指す。
「ハロアルキル」という用語は、1個、2個、3個、もしくは4個のハロ原子で置換されている、または化学的に許容できる、1個〜4個(もしくは指摘する通り)の炭素原子のアルキルを指す。残基またはメンバーが、1個より多くのハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することにより呼ぶことができる。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、およびトリハロアリールは、2個(「ジ」)または3個(「トリ」)のハロ基で置換されているアリールおよびアルキルを指し、これらは同じハロゲンであってよいが、必ずしも同じである必要はなく;よって、例えば、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、および3,5−ジフルオロ−4−クロロフェニルがジハロアリールの範囲内である。ハロアルキル基の他の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル(−CHF2)、トリフルオロメチル(−CF3)、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、パーフルオロプロピル、フルオロブチル、およびパーフルオロブチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、「トリフルオロプロピル」という用語は、任意の炭素位置のフルオロ置換を包含し(compass)、1,1,1−トリフルオロプロパニル、および1,1,1−トリフルオロイソプロパニルを含むが、これらに限定されない。
「アシル」という用語は、−C(O)R基を示し、式中、Rは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールである。
「ハロゲン化アシル」という用語は−C(O)X基を指し、式中、Xはハロゲン原子、好ましくはクロロである。
「ヘテロシクリル」、「複素環の(heterocyclic)」、および「複素環(heterocycle)」という用語は同義であり、縮合、橋架け、またはスピロ環式である、単環または多環(multiple ring)を有する、飽和または部分的に不飽和の環式基を指す。複素環基は、1個〜12個の炭素原子ならびに環内に窒素、硫黄、および/または酸素から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む。本明細書で使用する場合、「7〜10員の複素環」は、環員の合計数が7〜10個であり、環におけるヘテロ原子の数に基づいて炭素原子の数に対して調整を行う、上で定義された複素環基を指す。また、「6〜10員の複素環二環式基」という用語は、指摘される通り、縮合、橋架け、またはスピロ環式であり得る複素環二環式基を指し、ここで、環員の合計数は6〜10個であり、環におけるヘテロ原子の数に基づいて炭素原子の数に対して調整を行う。例として、複素環基は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどを含む。
「アルコキシ」という用語は、「アルキル−O−」基を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、および1,2−ジメチルブトキシが含まれ得る。
「アリール」という用語は、単環(例えば、フェニル)または多環(例えば、ビフェニル)、または縮合多環(multiple fused ring)(例えば、ナフチル、フルオレニル、およびアントリル)を有する、芳香族炭素環式基を指す。アリール基は、6個〜20個の環炭素原子を有する(すなわち、C6〜20アリール)か、または6個〜12個の環炭素原子(carbon ring atom)を有する(すなわち、C6〜12アリール)。一つまたは複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合する場合、結
果として得られる環系はヘテロアリールである。
果として得られる環系はヘテロアリールである。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、引き続き記載するイベントもしくは状況が生じてもよく、生じなくてもよいこと、ならびに、記載には、該イベントまたは状況が生じる場合と生じない場合とが含まれることを意味する。
「置換されている」という用語は、指示する原子または基上の任意の一つまたは複数の水素原子が、指示される原子の通常の原子価を超えないという前提で、水素以外の部分で置き換えられていることを意味する。本明細書で使用する通り、置換されているメンバーまたは基は、指示する原子または基の任意の位置にあってもよい。例えば、シアノメンバーで置換されている複素環基(例えば、1,4−オキサゼパニル)は、シアノメンバーが、複素環基の任意の位置にあり得ることを意味する。
2つの文字または記号の間ではないダッシュ(「−」)は、置換基に対する結合点を指摘するために使用される。例えば、−CONH2は、炭素原子を介して結合している。
本明細書における「約」値またはパラメータに対する言及は、その値またはパラメータ自体に向けられる実施形態を含む(および記載する)。例えば、「約X」に関する記載は「X」の記載を含む。
所定の式の化合物(例えば、「式(I)の化合物」)は、本明細書に開示する代表的な化合物、ならびにそのような化合物の、薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得るエステル、水和物、多形、およびプロドラッグを包含するものとする。
本出願は、炭素原子に結合している一つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられている、式(I)の化合物も含む。このような化合物は代謝耐性の向上を呈するので、哺乳動物に投与された場合の、任意の式Iの化合物の半減期を延ばすのに有用である。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol.Sci.、5巻(12号):524〜527頁(1984年)を参照。かかる化合物は、当該分野で周知の手法により、例えば、一つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられている出発材料を使用することにより合成される。
式(I)の化合物を含む、本明細書に示される任意の式または構造はまた、化合物の、非標識形態、および同位体標識形態を表すものとする。
「異性体」という用語は、分子式は同じであるが異なる化合物を指す。
「立体異性体」という用語は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体を指す。当技術分野で一般的に言及される通り、立体異性体は、鏡像異性体であっても、ジアステレオ異性体であってもよい。「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体を指す。一対の鏡像異性体の1:1混合物は「ラセミ」混合物である。「(±)」という用語は、適宜ラセミ混合物を表すのに使用される。「ジアステレオ異性体」という用語は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体を指す。
「治療有効量」という用語またはその変形は、以下に定義されるとおり、処置を必要とするほ乳類患者、例えば、ヒト患者に投与する場合に、かかる処置を達成するのに十分な量を指す。治療有効量は、処置される被験体(例えば、ヒト)および疾患の状態、被験体の体重および年齢、疾患の状態の重篤度、投与様式などによって異なり、それは当業者に
より容易に決定可能である。
より容易に決定可能である。
「処置」または「処置する」という用語は、(i)疾患を防ぐこと、すなわち疾患の臨床症状が発現しないようにすること、(ii)疾患を阻害すること、すなわち臨床症状の発現を抑止すること、および/または(iii)疾患を軽減すること、すなわち臨床症状の後退を引き起こすことを目的とする、本出願の化合物の任意の投与または本出願の方法の実施を意味する。
多くの場合、本明細書に記載する化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシル基、またはそれと同様の基の存在により、酸および/または塩基の塩を形成することができる。
所定の化合物の「薬学的に許容され得る塩」という用語は、所定の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的にも別の点でも望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩として、あくまでも例であるが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩として、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミンなどの塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、2個または3個の置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩が挙げられる。有機酸から誘導される塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの塩が挙げられる。
用語「薬学的に許容され得るキャリア」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質用のかかる媒体および作用物質の使用は、当該分野で周知である。どのような慣用的媒体および作用物質であっても、活性成分間と相容れないのでない限り、治療用組成物での使用が想定される。補助的な活性成分も組成物に組み込まれ得る。
「冠動脈疾患」または「心血管疾患」は、例えば、心不全(うっ血性心不全、拡張期心不全、および収縮期心不全を含む)、急性心不全、虚血、反復性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症(労作性狭心症(exercise−induced angina)、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む)、急性冠動脈症候群、糖尿病、および間欠性跛行などのいずれか1つまたはそれより多くから生じる心血管構造の疾患を指す。
「間欠性跛行」は、末梢動脈疾患に随伴する疼痛を意味する。「末梢動脈疾患」またはPADは、閉塞性末梢血管疾患(PVD)の1種である。PADは、心臓および脳の外側の動脈を冒す。PADで最も一般的な状態は、歩行のとき、階段を上るとき、または運動をしているときに、臀部、大腿、またはふくらはぎに生じる疼痛を伴うけいれんである。この疼痛を間欠性跛行と呼ぶ。間欠性跛行の状態が挙げられる場合、PADとPVDの両方を含むものとする。
不整脈とは、何らかの心拍数異常を指す。徐脈は、異常に遅い心拍数を指し、頻脈は、異常に速い心拍数を指す。本明細書中使用される場合、不整脈の処置は、心房細動、心房粗動、房室結節性リエントリ性頻拍、心房頻拍などの上室性頻拍症、ならびに、特発性心室頻拍、心室細動、早期興奮症候群、およびトルサード・ド・ポワント(TdP)を含む心室頻拍(VT)の処置を含むものとする。
「薬学的に許容され得る」は、薬学的調製物での使用に適切であることを意味し、一般にかかる使用について安全であるとみなされており、かかる使用について中央政府または州政府の規制当局により正式に認可されているか、動物、特にヒトへの使用について、米国薬局方または他の一般に認知された薬局方に列挙されていることを意味する。
「プロドラッグ」は、経口送達に対する生物学的障壁を克服した後、親薬物を効率的に遊離するように化学的に設計されている化合物を意味する。
「多形」は、固体状態の化合物の分子の、少なくとも2種の異なる配置の可能性の結果として生じる、化合物の異なる結晶形を指す。所定の化合物の多形は、結晶構造は異なるが、液体または気体状態では同一である。所定の物質の異なる多形形態は、一つまたは複数の物理特性(溶解性および解離、真密度、結晶の形状、圧縮挙動(compaction behavior)、流動性、ならびに/または固体状態の安定性など)に関して互いに異なることがある。当業者であれば、結晶化合物の多形を生成するためのプロセスを知っている。よって、式(I)の化合物の多形形態は、本出願の領域内にある。
一態様において、本出願は式(I)の化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、C(O)N(R11)(R12)、NR11R12、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており、
R2は、水素またはC1〜C6アルキルであり、ここで、アルキル部分は、ハロゲン原子の1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R3は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、NR11R12、C(O)N(R11)(R12)、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1〜C6アルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって3〜12員の複素環基を形成し、こ
こで、複素環基は、環における酸素または窒素原子で必要に応じて置換されている、単環式、縮合もしくは橋架け二環式、またはスピロ環式基であり、ここで、C1〜C6アルキルまたは複素環基は、同じまたは異なる原子/場所で、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、フェニル、フェノキシ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、NR11R12、C(O)NR11、R11OR12、R11NR12、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、およびC(O)N(R11)(R12)からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;
R11およびR12は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R11およびR12は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;R11およびR12は、それらが結合している窒素と必要に応じて合わさって複素環基を形成してもよい。
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、C(O)N(R11)(R12)、NR11R12、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており、
R2は、水素またはC1〜C6アルキルであり、ここで、アルキル部分は、ハロゲン原子の1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R3は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、NR11R12、C(O)N(R11)(R12)、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1〜C6アルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって3〜12員の複素環基を形成し、こ
こで、複素環基は、環における酸素または窒素原子で必要に応じて置換されている、単環式、縮合もしくは橋架け二環式、またはスピロ環式基であり、ここで、C1〜C6アルキルまたは複素環基は、同じまたは異なる原子/場所で、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、フェニル、フェノキシ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、NR11R12、C(O)NR11、R11OR12、R11NR12、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、およびC(O)N(R11)(R12)からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;
R11およびR12は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R11およびR12は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;R11およびR12は、それらが結合している窒素と必要に応じて合わさって複素環基を形成してもよい。
いくつかの態様において、本出願は、式(I)の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環基に酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する、単環式基、または縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基である4〜10員の複素環基を形成し、ここで、複素環は、同じまたは異なる原子/場所において、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環基に酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する、単環式基、または縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基である4〜10員の複素環基を形成し、ここで、複素環は、同じまたは異なる原子/場所において、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
別の態様において、本出願は、式(I)の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜10員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜12員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜10員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜12員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
いくつかの他の態様において、本出願は、式(I)の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、OR11、C(O)N−R11から独立して選択される1〜3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、OR11、C(O)N−R11から独立して選択される1〜3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
いくつかの態様において、本出願は、式(I)の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
R1は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素
環縮合二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキシ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1、2、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
R1は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素
環縮合二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキシ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1、2、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
他の態様において、本出願は、式(I)の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
R1は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり、
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり;
R7は、水素またはメチルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する4〜7員の複素環単環式基を形成し、ここで、複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている。
R1は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり、
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり;
R7は、水素またはメチルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する4〜7員の複素環単環式基を形成し、ここで、複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの他の態様において、本出願は、式(I)の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
R1は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり、
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり;
R7は、水素またはメチルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する、6〜9員の複素環縮合または橋架け二環式またはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環二環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている。
R1は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり、
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり;
R7は、水素またはメチルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する、6〜9員の複素環縮合または橋架け二環式またはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環二環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている。
ある特定の態様において、本出願は式(I)の化合物を提供し、式中、R1は、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている。一態様において、R1は、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、フルオロシクロプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
いくつかの態様において、本出願は式(I)の化合物を提供し、式中、R2は水素であり;R3は水素であり;R4は水素であり;R5は水素であり;R7は水素である。
別の態様において、本出願は式(I)の化合物を提供し、式中、R6は、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている。一態様において、R6は、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、フルオロシクロプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
他の態様において、本出願は式(I)の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって複素環基を形成し、ここで、複素環基は、
からなる群から選択され、ここで、複素環基は、異なる原子または同じ原子上で、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個のメンバーまたは2個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている。
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって複素環基を形成し、ここで、複素環基は、
本出願の化合物は、表1に記載する化合物を含むが、これらに限定されない。
一態様において、本出願は、ラセミ混合物、ある鏡像異性体過剰率(e.e.)の一鏡像異性体を含む混合物、またはあるジアステレオ異性体過剰率(d.e.)の一ジアステレオ異性体を含む混合物を使用するかまたは含む、化合物、方法、および組成物を提供する。式(I)の化合物は、所望のASK−1活性を有する、少なくとも1%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の一立体異性体を含むことができる。例として、式(I)の化合物(例えば、化合物23〜45)の一般的な調製において使用する全てのキラルアミン出発材料(例えば、RaRbNH)を、鏡像異性体の混合物として使用した。別の例において、式(I)の化合物の一般的な調製において中間体Eを調製し、(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミドを優勢に含む混合物として使用した。
別の態様において、本出願は、式Iの化合物の、光学異性体、ラセミ体、もしくはこれらの他の混合物、または薬学的に許容され得るこれらの塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用するかまたは含む方法および組成物を提供する。単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用するクロマトグラフィーなどの公知の方法によって達成され得る。例えば、炭素−炭素二重結合を有する、化合物、または薬学的に許容され得るその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の、Z型およびE型(またはcis型およびtrans型)が存在する。
命名法
本出願の化合物の名称は、ChemBioDraw UltraまたはInternational Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)に設定されたPipeline Pilotバージョン9.1.0のMolecule to Chemical Nameコンポーネントから、命名システムを使用して提供する。加えて、化合物はまた、Chemical Abstract
Service(CAS)などを含む、化学の技術分野で一般的に認められている他の命名システムおよび記号を使用して命名してもよい。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系的もしくは非体系的名称で命名され得る。例として、以下の構造を有する化合物
は、IUPAC式名称に設定した、Molecule to Chemical Nameコンポーネント、Pipeline Pilotバージョン9.1.0の命名システムを使用して、4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−5−[3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル]−N−[2−[4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド、またはChemBioDraw Ultraの命名システムを使用して、(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミドと呼ぶことができる。
本出願の化合物の名称は、ChemBioDraw UltraまたはInternational Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)に設定されたPipeline Pilotバージョン9.1.0のMolecule to Chemical Nameコンポーネントから、命名システムを使用して提供する。加えて、化合物はまた、Chemical Abstract
Service(CAS)などを含む、化学の技術分野で一般的に認められている他の命名システムおよび記号を使用して命名してもよい。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系的もしくは非体系的名称で命名され得る。例として、以下の構造を有する化合物
併用療法
ASK1阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけているヒト患者は、他の治療剤による処置が有益な疾患または状態を呈することが多い。そうした疾患または状態は、心血管性のものであり得るか、または肺障害、代謝障害、胃腸管障害などに関連したものであり得る。さらに、ASK1阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけている冠動脈患者によっては、抗生物質、鎮痛薬、および/または抗鬱薬および抗不安薬といった治療剤での処置が有益となり得る状態を示すことがある。
ASK1阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけているヒト患者は、他の治療剤による処置が有益な疾患または状態を呈することが多い。そうした疾患または状態は、心血管性のものであり得るか、または肺障害、代謝障害、胃腸管障害などに関連したものであり得る。さらに、ASK1阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけている冠動脈患者によっては、抗生物質、鎮痛薬、および/または抗鬱薬および抗不安薬といった治療剤での処置が有益となり得る状態を示すことがある。
ASK1阻害剤と1種または複数種の他の治療剤との併用処置が有益となり得る心血管関連疾患または状態として、安定狭心症、不安定狭心症(UA)、労作性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非STE心筋梗塞(NSTEMI)を含む心筋梗塞、およびうっ血性(または慢性)心不全、急性心不全、または反復性虚血を含む心不全が挙げられるが、これらに限定されない。
心血管関連疾患または状態の処置に適した治療剤として、抗狭心症薬、心不全薬、抗血栓薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、および脂質低下薬が挙げられる。
ASK1阻害剤と心血管関連状態の処置に適した治療剤との共投与により、患者が現在受けている医療(care therapy)の標準が向上する。
抗狭心症薬として、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、およびニトレート(nitrate)が挙げられる。β遮断薬は、心臓の作業負荷を減少させることにより心臓が必要とする酸素を減らし、それにより心拍数を低下させるとともに心臓収縮を穏やかにするものである。β遮断薬の例として、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール(Betapace)、およびチモロールが挙げられる。
ニトレートは、動脈および静脈を拡張し、それにより冠動脈の血流を増大させるととも
に血圧を低下させるものである。ニトレートの例として、ニトログリセリン、ニトレートパッチ、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビド−5−モノニトレートが挙げられる。
に血圧を低下させるものである。ニトレートの例として、ニトログリセリン、ニトレートパッチ、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビド−5−モノニトレートが挙げられる。
カルシウムチャネル遮断薬は、心臓および血管の細胞へのカルシウムの通常の流入を防いで血管を弛緩させ、それにより心臓への血液および酸素の供給を増加させるものである。カルシウムチャネル遮断薬の例として、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ニモジピン(Nimotop)、ニソルジピン、ベラパミル、およびニカルジピンが挙げられる。
心不全の処置に用いられる剤として、利尿薬、ACE阻害剤、血管拡張薬、および強心配糖体が挙げられる。利尿薬は、組織および循環系中の余分な流体を除去することにより心不全の症状の多くを緩和する。利尿薬の例として、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、フロセミド、ブメタニド、スピロノラクトン、およびエプレレノンが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤は、血管を拡張して血流抵抗を低下させることで心臓にかかる作業負荷を減らす。ACE阻害剤の例として、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルが挙げられる。
血管拡張薬は、血管を弛緩させ拡張することにより、血管にかかる圧を下げる。血管拡張薬の例として、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、およびメチルドパが挙げられる。ACE阻害剤、ニトレート、カリウムチャネルアクチベータ、およびカルシウムチャネル遮断薬も、血管拡張薬として作用する。
強心配糖体は、心臓の収縮力を高める化合物である。こうした化合物は、心臓のポンプ作用能力を増強し、心拍の不規則性を改善する。強心配糖体の例として、ジギタリス、ジゴキシン、およびジギトキシンが挙げられる。
抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓薬には、主要な3つの種類−血小板抑制剤、抗凝固剤、および血栓溶解剤が存在する。
血小板抑制剤は、血小板の凝固活性を阻害し、それにより動脈での凝固を減少させる。血小板抑制剤の例として、アセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチン(persantine)、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、ならびに糖タンパク質llb/llla阻害剤(アブシキシマブ、チロフィバン、およびエプチフィバチドなど)が挙げられる。β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬も、血小板抑制作用を有する。
抗凝固剤は、血餅がさらに大きくなるのを防ぐとともに、新たなクロットの形成を防ぐ。抗凝固剤の例として、ビバリルジン、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、およびアルガトロバンが挙げられる。
血栓溶解剤は、既存の血餅を分解するように作用する。血栓溶解剤の例として、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびテネクテプラーゼ、ならびに組織プラスミノーゲン活性化因子が挙げられる。
抗不整脈薬は、心拍数および律動の障害を処置するのに用いられる。抗不整脈薬の例として、アミオダロン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体およびβ遮断薬も、抗不整脈薬として用いられる。
抗高血圧薬は、高血圧、すなわち血圧が定常的に正常より高い状態を処置するのに用いられる。高血圧は、うっ血性心不全、粥状動脈硬化、およびクロット形成などの多くの心血管疾患の態様と関連している。
抗高血圧薬の例として、α1アドレナリン作用拮抗薬(プラゾシン(Minipress)、ドキサゾシンメシレート(Cardura)、プラゾシン塩酸塩(Minipress)、プラゾシン、ポリチアジド(Minizide)、およびテラゾシン塩酸塩(Hytrin)など)、βアドレナリン作用拮抗薬(プロプラノロール(Inderal)、ナドロール(Corgard)、チモロール(Blocadren)、メトプロロール(Lopressor)、およびピンドロール(Visken)など)、中枢性αアドレナリン作動薬(クロニジン塩酸塩(Catapres)、クロニジン塩酸塩とクロルタリドン(Clorpres、Combipres)、グアナベンズアセテート(Wytensin)、グアンファシン塩酸塩(Tenex)、メチルドパ(Aldomet)、メチルドパとクロロチアジド(Aldoclor)、メチルドパとヒドロクロロチアジド(Aldoril)など)、複合α/βアドレナリン作用拮抗薬(ラベタロール(Normodyne、Trandate)、カルベジロール(Coreg)など)、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬(グアネチジン(Ismelin)およびレセルピン(Serpasil)など);中枢神経系作用性抗高血圧薬(クロニジン(Catapres)、メチルドパ(Aldomet)、グアナベンズ(Wytensin)など)、抗アンギオテンシンII剤、ACE阻害剤(ペリンドプリル(Aceon)、カプトプリル(Capoten)、エナラプリル(Vasotec)、およびリシノプリル(Prinivil、Zestril)など)、アンギオテンシンII受容体拮抗薬(カンデサルタン(Atacand)、エプロサルタン(Teveten)、イルベサルタン(Avapro)、ロサルタン(Cozaar)、テルミサルタン(Micardis)、およびバルサルタン(Diovan)など)、カルシウムチャネル遮断薬(ベラパミル(Calan、Isoptin)、ジルチアゼム(Cardizem)、およびニフェジピン(Adalat、Procardia)など)、利尿薬、直接血管拡張薬(ニトロプルシド(Nipride)、ジアゾキシド(Hyperstat IV)、ヒドララジン(Apresoline)、ミノキシジル(Loniten)、ベラパミルなど)、ならびにカリウムチャネルアクチベータ(アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、レマカリム(emakalim)、ニコランジル、およびピナシジルなど)が挙げられる。
脂質低下薬は、血中のコレステロールまたは脂肪糖の量を低下させるのに用いられる。脂質低下薬の例として、ベザフィブラート(Bezalip)、シプロフィブラート(Modalim)、およびスタチン類、例えばアトルバスタチン(Lipitor)、フルバスタチン(Lescol)、ロバスタチン(Mevacor、Altocor)、メバスタチン、ピタバスタチン(Livalo、Pitava)、プラバスタチン(Lipostat)、ロスバスタチン(Crestor)、およびシンバスタチン(Zocor)などが挙げられる。
ASK1阻害剤を必要としている患者は、代謝障害、肺障害、末梢血管障害、または胃腸管障害などの一つまたは複数の二次的病状を患っていることが多い。そのような患者には、本発明の化合物に少なくとも1種の治療剤を組み合わせて投与することを含む併用療法による処置が有益となり得る。
肺障害とは、肺に関連した疾患または状態を指す。肺障害の例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、および気腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肺障害の処置に用いられる治療剤の例として、β2作動薬および抗コリン作用薬などの
気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質補助剤が挙げられる。肺障害の処置に用いられる治療剤の具体例として、エピネフリン、テルブタリン、アルブテロール、サルメテロール(Serevent)、テオフィリン、臭化イプラトロピウム、チオトロピウム、メチルプレドニゾロン、マグネシウム、およびカリウムが挙げられる。
気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質補助剤が挙げられる。肺障害の処置に用いられる治療剤の具体例として、エピネフリン、テルブタリン、アルブテロール、サルメテロール(Serevent)、テオフィリン、臭化イプラトロピウム、チオトロピウム、メチルプレドニゾロン、マグネシウム、およびカリウムが挙げられる。
代謝障害の例として、I型およびII型糖尿病などの糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、肥満、グルコース不耐性、高血圧、血清コレステロールの上昇、ならびにトリグリセリド上昇が挙げられるが、これらに限定されない。
代謝障害の処置に用いられる治療剤の例として、上記の「心血管剤の併用療法」の段落に記載された抗高血圧薬および脂質低下薬が挙げられる。代謝障害の処置に用いられる治療剤としてさらに、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、αグルコシダーゼ阻害剤、およびインクレチン様剤が挙げられる。
末梢血管障害とは、心臓および脳の外部に位置する血管(動脈および静脈)に関連した障害であり、例えば、末梢動脈疾患(PAD)、すなわち血液を内蔵、腕部、および脚部に供給する動脈が、粥状動脈硬化の結果、完全にまたは部分間的に塞がれた場合に発現する状態が含まれる。
胃腸管障害とは、胃腸管に関連する疾患および状態を指す。胃腸管障害の例として、胃食道逆流症(GERD)、炎症性腸疾患(IBD)、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が挙げられる。
胃腸管障害の処置に用いられる治療剤の例として、プロトンポンプ阻害剤(パントプラゾール(Protonix)、ランソプラゾール(Prevacid)、エソメプラゾール(Nexium)、オメプラゾール(Prilosec)、およびラベプラゾールなど)、H2遮断薬(シメチジン(Tagamet)、ラニチジン(Zantac)、ファモチジン(Pepcid)、およびニザチジン(Axid)など)、プロスタグランジン(ミソプロストール(Cytotec)など)、スクラルファート、および制酸薬が挙げられる。
鎮痛薬は、疼痛を緩和するのに使用される治療剤である。鎮痛薬の例として、オピエートおよびモルヒネ様剤(morphinomimetics)(フェンタニルおよびモルヒネなど)、パラセタモール、NSAID、ならびにCOX−2阻害剤が挙げられる。
追加の態様において、本出願の化合物(例えば、式(I)の化合物、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物)は、疾患を処置するために使用され、かつ/または開発されている1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。1種または複数種の追加の治療剤は、PI3Kγ、PI3Kβ、PI3Kδ、および/またはPI3KαなどのPI3K;JAK1、JAK2、および/またはJAK3などのヤヌスキナーゼ(JAK);脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、ブルトンのチロシンキナーゼ(BTK)、BRD4などのブロモドメイン含有タンパク質阻害剤(BRD)、リジルオキシダーゼタンパク質(LOX)、LOXL1〜5などのリジルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)、MMP1〜10などのマトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)、アデノシンA2B受容体(A2B)、IDH1などのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)、セリン/トレオニンキナーゼTPL2、DDR1およびDDR2などのジスコイジンドメイン受容体(DDR)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)、プロテインキナーゼC(PKC)、またはこれらの任意の組合せに対する阻害剤であってよい。
薬学的組成物および投与
本発明により提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本願は、活性成分として、上記化合物、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体もしくはエステルのうち1種以上、および1種または複数種の薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア(不活性固形希釈剤および充填剤を含む)、希釈剤(滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む)、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で投与されても他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。こうした組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.、フィラデルフィア、ペンシルベニア 第17版(1985);およびModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker & C.T.Rhodes編を参照)。
本発明により提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本願は、活性成分として、上記化合物、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体もしくはエステルのうち1種以上、および1種または複数種の薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア(不活性固形希釈剤および充填剤を含む)、希釈剤(滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む)、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で投与されても他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。こうした組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.、フィラデルフィア、ペンシルベニア 第17版(1985);およびModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker & C.T.Rhodes編を参照)。
薬学的組成物は、例えば、参照として援用される特許および特許出願に記載されている、類似の有用性を有する剤の許容された投与モードのいずれかにより、単回の用量で投与されても複数回の用量で投与されてもよく、そのような方法として、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路による投与、動脈内注射による投与、静脈内投与、腹腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、局所投与、吸入薬としての投与、または含浸もしくは被覆デバイス(例えば、ステントまたは動脈挿入式円柱状重合体など)を介した投与が挙げられる。
投与モードの1つは、非経口、特に注射によるものである。本発明の新規組成物を注射による投与用に組み入れることができる形態として、ゴマ油、コーン油、綿実油、もしくは落花生油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水性溶液、および同様の薬学的ビヒクルを用いた、水性もしくは油性懸濁液、またはエマルジョンが挙げられる。注射には食塩水の水性溶液も慣用的に用いられているが、本発明の状況においてはあまり好適ではない。エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど(およびそれらの適切な混合物)、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いることができる。適切な流動性は、例えば、被覆剤(レシチンなど)の使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用は、様々な抗菌剤および抗真菌剤(例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなど)により防ぐことができる。
滅菌注射用溶液は、本発明の化合物を必要量で、必要に応じて上記に列挙された様々な他の成分とともに適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌濾過することにより調製される。一般に、分散液は、滅菌された様々な活性成分を滅菌ビヒクル(基礎分散媒体および上記に列挙されたもののうち必要な他の成分を含有する)に組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これらは、活性成分と任意の所望の追加成分の溶液をあらかじめ滅菌濾過しておき、その溶液からこれらの成分の粉末を生成する。
経口投与は、本願の化合物の別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶錠などによるものが可能である。本明細書に記載の少なくとも1種の化合物を含む薬学的組成物を作製する場合、活性成分は通常、賦形剤で希釈され、および/またはキャリア(これは、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態のものが可能である)内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体材料(上記)の形態のものが可能であり、活性成分用のビヒクル、キャリア、または媒体として働く。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル(固体として、または液体媒体において)、活性
化合物を含有(例えば、上限10重量%)する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、およびパッケージされた滅菌散剤の形態のものが可能である。
化合物を含有(例えば、上限10重量%)する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、およびパッケージされた滅菌散剤の形態のものが可能である。
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑剤(タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油など)、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤(メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸)、甘味剤、ならびに香味剤を含むことができる。
本明細書に記載される組成物は、当該分野で公知の手順を用いることにより、患者への投与後、活性成分が、迅速に、持続して、または遅延して放出されるように、製剤化され得る。経口投与用の放出制御薬物送達系として、浸透圧ポンプ系および重合体を被覆したリザーバーまたは薬物−重合体マトリックス製剤を含有する溶解系が挙げられる。放出制御系の例は、米国特許第3845770号、同第4326525号、同第4902514号、および同第5616345号に示される。本発明の方法で用いるための別の製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を用いる。そのような経皮パッチを用いることで、本発明の化合物を制御された量で連続または不連続注入することが可能になる。薬学的作用物質送達用経皮パッチの構成および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第5023252号、同第4992445号、および同第5001139号を参照。そのようなパッチは、薬学的作用物質を、連続送達、拍動送達、または応需型送達するように構築され得る。
本組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を、適切な薬学的賦形剤と関連させて含有する(例えば、錠剤、カプセル剤、およびアンプル剤)。本化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。いくつかの実施形態において、組成物を経口投与に使用し、各投薬単位は、本明細書に記載の化合物を1mg〜2g、1mg〜1g、1〜900mg、10〜900mg、25〜900mg、50〜900mg、75〜900mg、100〜900mg、150〜900mg、200〜900mg、250〜900mg、300〜900mg、400〜900mg、500〜900mg、600〜900mg、700〜900mg、800〜900mg含有する。一実施形態において、組成物を非経口投与に使用し、各投薬単位は、本明細書に記載の化合物を0.1〜1000mg、1〜900mg、1〜800mg、1〜700mg、1〜600mg、1〜500mg、10〜500mg、25〜500mg、50〜500mg、100〜500mg、200〜500mg、300〜500mg、400〜500mg含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置しようとする状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物とその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連性のある状況に照らして、医師により決定されることが理解されよう。
錠剤などの固形組成物を調製する場合、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して本発明の化合物の均一混合物を含有する固形の製剤化前組成物を形成する。こうした製剤化前組成物が均一であると言う場合、その表現は活性成分が組成物全体にくまなく一様に分散されているため、組成物が容易に等しく有効な単位剤形(錠剤、丸剤、およびカプセル剤など)に分割され得ることを意味する。
本発明の錠剤または丸剤は、被覆されるか、または他の方法で調合されることで、長期
作用という利点をもたらす剤形となるか、胃の酸性条件から保護される。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分と外側投薬成分から構成され、後者が前者を包み込む形であることが可能である。この2成分は、胃での消化に耐えて内側成分が無傷のまま十二指腸に進むことができるようにするか、放出を遅らせることを可能にする腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングには様々な材料を用いることができ、そのような材料として、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
作用という利点をもたらす剤形となるか、胃の酸性条件から保護される。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分と外側投薬成分から構成され、後者が前者を包み込む形であることが可能である。この2成分は、胃での消化に耐えて内側成分が無傷のまま十二指腸に進むことができるようにするか、放出を遅らせることを可能にする腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングには様々な材料を用いることができ、そのような材料として、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
吸入または吹送用組成物として、薬学的に許容され得る水性もしくは有機溶媒,またはそれらの混合物による液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のとおり、適切な薬学的に許容され得る賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所または全身に効果を及ぼすために経口または経鼻呼吸器経路で投与される。好ましい薬学的に許容され得る溶媒における組成物は、不活性気体を用いて噴霧されてもよい。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、噴霧デバイスがフェイスマスクのテントまたは間欠陽圧呼吸装置に接続されていてもよい。溶液、懸濁液、および粉末組成物は、製剤を適切な方法で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻経路により投与され得る。
式(I)の化合物の合成
本願の化合物は、本明細書中に開示された方法および本明細書の開示を考慮すると明らかである常用的な修飾をその方法に施したもの、ならびに当該分野で周知である方法を用いて調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣用的な周知の合成法を用いることもできる。本明細書に記載の典型的化合物、例えば式(I)の一つまたは複数によって記載される構造を有する化合物の合成は、下記スキームAに記載のとおりか、または下記実施例で提供されるとおりに達成され得る。入手可能な場合は、試薬は、例えばSigma Aldrichまたは他の化学品供給元から商業的に購入してもよい。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RaおよびRbは上で定義されている。
本願の化合物は、本明細書中に開示された方法および本明細書の開示を考慮すると明らかである常用的な修飾をその方法に施したもの、ならびに当該分野で周知である方法を用いて調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣用的な周知の合成法を用いることもできる。本明細書に記載の典型的化合物、例えば式(I)の一つまたは複数によって記載される構造を有する化合物の合成は、下記スキームAに記載のとおりか、または下記実施例で提供されるとおりに達成され得る。入手可能な場合は、試薬は、例えばSigma Aldrichまたは他の化学品供給元から商業的に購入してもよい。
4−ブロモチアゾールカルボン酸(1)を、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどのハロゲン化アシル形成試薬を使用して、最初に塩化アシルに変換することにより、カルボヒドラジドに変換する。次いで、ハロゲン化アシルをヒドラジンで処理してカルボヒドラジド(2)を形成させる。カルボヒドラジドを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび好適に置換した第一級アミンの存在下で環化させて、所望のR1置換基を有するトリアゾール(3)を得る。あるいは、ハロゲン化アシルを、好適に置換したアミン(R1NH2)と反応させることによりアミンに変換して、化合物(1)の対応するアミドを形成させる。公知の条件を使用して、または本明細書に記載する通り、ローソン試薬と反応させることにより、アミドをチオアミドに変換する。次いで、チオアミドをヒドラジンと反応させてトリアゾール(3)を得る。トリアゾール(3)を、DMFまたは当業者には公知の他の溶媒中、酢酸銅および水酸化アンモニウムとの反応により、アミノ類似体(中間体A’)に変換する。
中間体C’の調製は、化合物(4)を、所望のR6置換基を有する、好適に置換したイミダゾールとカップリングすることにより開始する。得られた生成物(5)を、ブタノールなどのプロトン性溶媒中、一酸化炭素の存在下、Pd(dppf)Cl2などのパラジウム試薬を使用してカルボニル化する。得られた酸(6)を、中間体C’として単離する。次いで、中間体C’を、中間体A’と反応させてアミド中間体D’を形成させる。中間体D’をSNAr反応にかけ、式(I)の所望のアミン化合物に変換する。当業者であれば、上記の一般的なスキーム、本明細書で提供される特定の手順、またはそのような技術者には公知の他の文献源にしたがって、本明細書の反応を行うことができる。
一般的合成法
本発明による化合物の典型的な実施形態は、下記一般反応スキームを用いて合成され得る。出発材料を、類似構造を有する他の材料に置き換えることにより一般スキームを改変し、それに応じて異なる生成物を得ることが可能であることは、本明細書の開示を考慮すると明らかなことである。以下、合成の記載により、出発材料がどう変化して対応する生成物をもたらし得るかの多数の例が提供される。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、一般に、必要な出発材料は調べることにより決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給元から入手されるか、刊行された方法を用いて合成される。本発明の実施形態である化合物を合成する場合、合成される化合物の構造を調べることにより、各置換基が特定される。最終生成物が特定されると、一般に、本明細書中の実施例を考慮して、簡単な検査プロセスにより、必要な出発材料が明白に特定される。
本発明による化合物の典型的な実施形態は、下記一般反応スキームを用いて合成され得る。出発材料を、類似構造を有する他の材料に置き換えることにより一般スキームを改変し、それに応じて異なる生成物を得ることが可能であることは、本明細書の開示を考慮すると明らかなことである。以下、合成の記載により、出発材料がどう変化して対応する生成物をもたらし得るかの多数の例が提供される。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、一般に、必要な出発材料は調べることにより決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給元から入手されるか、刊行された方法を用いて合成される。本発明の実施形態である化合物を合成する場合、合成される化合物の構造を調べることにより、各置換基が特定される。最終生成物が特定されると、一般に、本明細書中の実施例を考慮して、簡単な検査プロセスにより、必要な出発材料が明白に特定される。
合成反応パラメータ
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語は、反応と併せて記載される場合、その反応条件下で不活性である溶媒を指す(例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる)。そうでないと明記しない限り、本発明の反応で用いられる溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は、不活性気体、好ましくは窒素下で行われる。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語は、反応と併せて記載される場合、その反応条件下で不活性である溶媒を指す(例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる)。そうでないと明記しない限り、本発明の反応で用いられる溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は、不活性気体、好ましくは窒素下で行われる。
2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−アミン(中間体A)の調製
ステップ1:4−ブロモチアゾール−2−カルボヒドラジドの調製
MeOH(10mL)中の4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸(2.0g、9.8
mmol)の溶液に、SOCl2(710μL、9.8mmol)を加え、反応物を3時間還流した。反応物を濃縮し、残留物をEtOH(10mL)中に懸濁させ、ヒドラジン水和物(2.4mL、49mmol)を加え、反応物を90分間加熱還流した。反応物を濃縮し、CH3CN中に懸濁させ、濾過し、固体をCH3CN、Et2Oで洗浄し、乾燥させて4−ブロモチアゾール−2−カルボヒドラジドを黄色固体として得た。M+1=222.1
MeOH(10mL)中の4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸(2.0g、9.8
mmol)の溶液に、SOCl2(710μL、9.8mmol)を加え、反応物を3時間還流した。反応物を濃縮し、残留物をEtOH(10mL)中に懸濁させ、ヒドラジン水和物(2.4mL、49mmol)を加え、反応物を90分間加熱還流した。反応物を濃縮し、CH3CN中に懸濁させ、濾過し、固体をCH3CN、Et2Oで洗浄し、乾燥させて4−ブロモチアゾール−2−カルボヒドラジドを黄色固体として得た。M+1=222.1
ステップ2:4−ブロモ−2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾールの調製
4−ブロモチアゾール−2−カルボヒドラジド(620mg、2.8mmol)およびトルエン(9mL)を密閉式バイアルに加え、DMF・DMA(920μL、6.9mmol)を加え、反応物を5分間撹拌した。シクロプロピルアミン(770μL、11mmol)、およびAcOH(160μL、2.8mmol)を加え、反応物を、マイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1→7%MeOH)により精製して4−ブロモ−2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾールを得た(次のステップに対してDMF・DMAが混入している)。
4−ブロモチアゾール−2−カルボヒドラジド(620mg、2.8mmol)およびトルエン(9mL)を密閉式バイアルに加え、DMF・DMA(920μL、6.9mmol)を加え、反応物を5分間撹拌した。シクロプロピルアミン(770μL、11mmol)、およびAcOH(160μL、2.8mmol)を加え、反応物を、マイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1→7%MeOH)により精製して4−ブロモ−2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾールを得た(次のステップに対してDMF・DMAが混入している)。
ステップ3:2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−アミンの調製
マイクロ波バイアルに、上で合成したブロモチアゾール(1.0g、3.7mmol)、Cu(acac)2(97mg、0.37mmol)、およびCs2CO3(2.4g、7.4mmol)を加え、フラスコにN2を充填した。ペンタジオン(150μL、1.5mmol)、DMF(8mL)、および水酸化アンモニウム(1.1ml、300μL/mmol)を加え、反応物を90℃に加熱した。反応が完了したことをHPLCにより判断したら(4時間)、混合物を、セライトに通して濾過し、セライトをCH2Cl2で洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(CH2Cl2中6→13%MeOH)、油状物として2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−アミンを得た。M+1=208.2
マイクロ波バイアルに、上で合成したブロモチアゾール(1.0g、3.7mmol)、Cu(acac)2(97mg、0.37mmol)、およびCs2CO3(2.4g、7.4mmol)を加え、フラスコにN2を充填した。ペンタジオン(150μL、1.5mmol)、DMF(8mL)、および水酸化アンモニウム(1.1ml、300μL/mmol)を加え、反応物を90℃に加熱した。反応が完了したことをHPLCにより判断したら(4時間)、混合物を、セライトに通して濾過し、セライトをCH2Cl2で洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(CH2Cl2中6→13%MeOH)、油状物として2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−アミンを得た。M+1=208.2
2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−アミン(中間体B)の調製
ステップ1:4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸の調製
Et2O(1000mL)中の2,4−ジブロモチアゾール(50g、207mmol、1.0当量)の溶液に、−78℃でn−BuLi(90mL、2.5M、1.1当量)を滴下して加え、これを1時間撹拌した。反応溶液を、−78℃で乾燥CO2中に注ぎ、反応混合物を室温に温めた。TLCおよびLCMSにより、反応が完了したことが示された。これを水(100ml)でクエンチした。Et2O相を除去した。水相をpH2〜3に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸を得た。1HNMR (400MHz, DMSO): δ8.23 (1H, s).
Et2O(1000mL)中の2,4−ジブロモチアゾール(50g、207mmol、1.0当量)の溶液に、−78℃でn−BuLi(90mL、2.5M、1.1当量)を滴下して加え、これを1時間撹拌した。反応溶液を、−78℃で乾燥CO2中に注ぎ、反応混合物を室温に温めた。TLCおよびLCMSにより、反応が完了したことが示された。これを水(100ml)でクエンチした。Et2O相を除去した。水相をpH2〜3に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸を得た。1HNMR (400MHz, DMSO): δ8.23 (1H, s).
ステップ2〜3:(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミドの調製
SOCl2(300mL)中の4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸(80g、1.0当量)の混合物に、DMF(10滴)を加えた。これを5時間還流し、濃縮した。残留物を、DCM(300mL)に溶解させ、0℃で、Et3N(117g、3.0当量)を伴う(S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(60.5g、1.05当量)の溶液に加えた。これを一晩撹拌した。TLCおよびLCMSにより、反応が完了したことが示された。これを水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムによって精製して(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミドを得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ7.47 (1H, s), 7.17 (1H, br s), 4.74−4.76 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=6.8Hz).
SOCl2(300mL)中の4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸(80g、1.0当量)の混合物に、DMF(10滴)を加えた。これを5時間還流し、濃縮した。残留物を、DCM(300mL)に溶解させ、0℃で、Et3N(117g、3.0当量)を伴う(S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(60.5g、1.05当量)の溶液に加えた。これを一晩撹拌した。TLCおよびLCMSにより、反応が完了したことが示された。これを水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムによって精製して(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミドを得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ7.47 (1H, s), 7.17 (1H, br s), 4.74−4.76 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=6.8Hz).
ステップ4:(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボチオアミドの調製
トルエン(1000mL)中の(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(50g、1.0当量)の溶液に、ローソン試薬(100g、1.5当量)を加えた。これを一晩還流した。TLCおよび
LCMSにより、反応が完了したことが示された。これを濃縮し、残留物をカラムにより精製して(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボチオアミドを得た。
トルエン(1000mL)中の(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(50g、1.0当量)の溶液に、ローソン試薬(100g、1.5当量)を加えた。これを一晩還流した。TLCおよび
LCMSにより、反応が完了したことが示された。これを濃縮し、残留物をカラムにより精製して(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボチオアミドを得た。
ステップ5:(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボヒドラゾンアミドの調製
(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボチオアミド(46g、1.0当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(15g、2.0当量)を加えた。これを一晩還流した。TLCおよびLCMSにより、反応が完了したことが示された。これを濃縮し、残留物をフラッシュカラムにより精製して、(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボヒドラゾンアミドを得た。
(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボチオアミド(46g、1.0当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(15g、2.0当量)を加えた。これを一晩還流した。TLCおよびLCMSにより、反応が完了したことが示された。これを濃縮し、残留物をフラッシュカラムにより精製して、(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボヒドラゾンアミドを得た。
ステップ6:(S)−4−ブロモ−2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾールの調製
トリエトキシメタン(500ml)中の(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボヒドラゾンアミド(55g)を90℃で3時間、次いで130℃で一晩撹拌し、反応物を濃縮した。残留物をカラムにより精製して、(S)−4−ブロモ−2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾールを得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ8.46 (1H, s), 7.43 (1H, s), 6.48−6.52 (1H, m), 1.83 (3H, d, J=7.2Hz).
トリエトキシメタン(500ml)中の(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボヒドラゾンアミド(55g)を90℃で3時間、次いで130℃で一晩撹拌し、反応物を濃縮した。残留物をカラムにより精製して、(S)−4−ブロモ−2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾールを得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ8.46 (1H, s), 7.43 (1H, s), 6.48−6.52 (1H, m), 1.83 (3H, d, J=7.2Hz).
ステップ7:(S)−2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−アミン(中間体B)の調製
DMF(500mL)中の(S)−4−ブロモ−2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール(50g、120mmol、1.0当量)の溶液に、Cu(acac)2(3.2g、12mmol、0.1当量)、アセチルアセトン(1.2g、0.1当量)、およびNH4OH(50ml、濃)を加えた。これを90℃で一晩撹拌し、これを濃縮した。残留物をMeOH(500mL)に溶解させ、これを濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムにより精製して中間体Bを得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ8.38
(1H, s), 6.58−6.65 (1H, m), 6.14 (1H, s), 4.20 (2H, br s), 1.77 (3H, d, J=7.2Hz);ESI MS:264([M+1])。
DMF(500mL)中の(S)−4−ブロモ−2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール(50g、120mmol、1.0当量)の溶液に、Cu(acac)2(3.2g、12mmol、0.1当量)、アセチルアセトン(1.2g、0.1当量)、およびNH4OH(50ml、濃)を加えた。これを90℃で一晩撹拌し、これを濃縮した。残留物をMeOH(500mL)に溶解させ、これを濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムにより精製して中間体Bを得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ8.38
(1H, s), 6.58−6.65 (1H, m), 6.14 (1H, s), 4.20 (2H, br s), 1.77 (3H, d, J=7.2Hz);ESI MS:264([M+1])。
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリン酸(中間体C)の調製
ステップ1:2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリジンの調製
ブチロニトリル(50mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(1.8g、1.00mmol)、4−シクロプロピルイミダゾール(982mg、9.10mmol)、Cu2O(100mg、0.700mmol)、8−ヒドロキシキノリン(152mg、1.05mmol)、炭酸セシウム(4.60g、14.0mmol)、およびPEG−3350(1.4g)の懸濁液を、65℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、残留物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15→60%EtOAc)によって精製して2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリジンを得た。
ブチロニトリル(50mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(1.8g、1.00mmol)、4−シクロプロピルイミダゾール(982mg、9.10mmol)、Cu2O(100mg、0.700mmol)、8−ヒドロキシキノリン(152mg、1.05mmol)、炭酸セシウム(4.60g、14.0mmol)、およびPEG−3350(1.4g)の懸濁液を、65℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、残留物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15→60%EtOAc)によって精製して2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリジンを得た。
ステップ2:ブチル4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリネートの調製
2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリジン(730mg、3.07mmol)およびPd(dppf)Cl2(112mg、0.159mmol)を、脱気したBuOH中に懸濁させ、反応容器を一酸化炭素でパージし、COのバルーンを反応容器に固定した。混合物を90分間、70℃に加熱し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルのショートプラグ(short plug)に通して、ブチル4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリネートを得た。
2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリジン(730mg、3.07mmol)およびPd(dppf)Cl2(112mg、0.159mmol)を、脱気したBuOH中に懸濁させ、反応容器を一酸化炭素でパージし、COのバルーンを反応容器に固定した。混合物を90分間、70℃に加熱し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルのショートプラグ(short plug)に通して、ブチル4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリネートを得た。
ステップ3:4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリン酸の調製
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリネート(640mg、2.11mmol)を1N HCl(5mL)に溶解させ、反応物を一晩、100℃に加熱した。溶媒を除去し、CH3CNを加え、溶媒を除去して、4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリン酸を得、これを後続の反応において使用した。
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリネート(640mg、2.11mmol)を1N HCl(5mL)に溶解させ、反応物を一晩、100℃に加熱した。溶媒を除去し、CH3CNを加え、溶媒を除去して、4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリン酸を得、これを後続の反応において使用した。
アミドカップリング反応に対する代表的手順
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−フルオロピコリンアミド(中間体D)の調製
中間体C・HCl(340mg、1.2mmol)、中間体A(261mg、1.26mmol)、HATU(638mg、1.68mmol)、およびN−メチルモルホリン(330μL、3.00mmol)の混合物にDMF(5mL)を加え、反応物を2時間撹拌した。混合物を濃縮し、最小量のCH3CN中に再び溶解させ、濃厚なスラリーが形成されるまで水を滴下して加えた。固体を濾過により単離し、CH3CNで洗浄して320mgを得た。M+1=437.2
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−フルオロピコリンアミド(中間体D)の調製
同じ手順にしたがって中間体Eを調製した。
式(I)の化合物を調製するためのさらなる手順
式中、Ra、Rb、およびR1は、式(I)で定義されている。
2mL反応バイアル中に、好適なアミン求核試薬(4.1当量)およびK2CO3(6.1当量)を入れた。これに、NMP(0.15M)中の中間体DまたはE(1.0当量)の溶液を加えた。混合物を80℃で16時間加熱した。これを室温に冷却し、これにEtOAcを加えた。得られた上清を別の採取管に移した。溶媒をGenevacによって除去し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た。生成物の同一性をLCMS分析によって確証した。
化合物1の代表的調製
2ml反応バイアル中に、3−(ジフルオロメチル)アゼチジン塩酸塩(27.3mg、0.19mmol)およびK2CO3(38mg、0.28mmol)を入れた。これに、NMP(0.3mL)中の中間体D(20mg、0.046mmol)の溶液を加えた。混合物を80℃で16時間加熱した。これを室温に冷却し、これにEtOAc(1mL)を加えた。溶媒をGenevacによって除去し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−(3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)ピコリンアミドを得た。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C24H23F2N9OSに対する計算値:524.2、実測値:524.1。
化合物1〜22を、中間体Dを使用して同様の方法で調製し、化合物23〜45を、中間体Eを使用して同様の一般的な調製手順で調製した。代表的な化合物の特性評価を表2に示す。
一般的な有用性
式(I)の化合物は、ASK1阻害剤の投与に反応する状態の処置に有効であると考えられる。具体的には、式(I)の化合物は、広範囲の疾患、例えば、自己免疫障害、炎症
性疾患、心血管疾患(糖尿病、糖尿病性腎障害、および他の糖尿病合併症を含む)、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維性疾患、呼吸器疾患(COPD、特発性肺線維症(IPF)、および急性肺損傷を含む)、急性および慢性肝疾患,ならびに神経変性疾患の処置に有用である。
式(I)の化合物は、ASK1阻害剤の投与に反応する状態の処置に有効であると考えられる。具体的には、式(I)の化合物は、広範囲の疾患、例えば、自己免疫障害、炎症
性疾患、心血管疾患(糖尿病、糖尿病性腎障害、および他の糖尿病合併症を含む)、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維性疾患、呼吸器疾患(COPD、特発性肺線維症(IPF)、および急性肺損傷を含む)、急性および慢性肝疾患,ならびに神経変性疾患の処置に有用である。
試験
活性試験は、以下の実施例に記載の通り、および当業者に明白な方法により行われる。
活性試験は、以下の実施例に記載の通り、および当業者に明白な方法により行われる。
以下の実施例は、本出願の様々な態様および実施形態を実証するために含まれる。下記実施例に開示される技法は、本出願の実施において十分に機能することを本発明者らが発見した技法を代表するものであり、したがって、本発明を実施するための好適なモードを構成すると見なされ得ることは、当業者には認識される。しかしながら、当業者であれば、本発明の開示に照らして、開示されている具体的な実施形態に、本出願の精神および範囲から逸脱することなく多くの変更を加えることが可能であり、それでもなお同様または類似の結果が得られることを認識する。
生物学的アッセイ
I.TR−FRET ASK1(アポトーシスシグナル調節キナーゼ1)キナーゼアッセイ
本発明の化合物の、ASK1(アポトーシスシグナル調節キナーゼ1)キナーゼに対する阻害活性を評価するために、その活性を、ATPからペプチド基質に移動するホスフェートの量を決定するTR−FRET ASK1キナーゼアッセイを使用して調べた。
I.TR−FRET ASK1(アポトーシスシグナル調節キナーゼ1)キナーゼアッセイ
本発明の化合物の、ASK1(アポトーシスシグナル調節キナーゼ1)キナーゼに対する阻害活性を評価するために、その活性を、ATPからペプチド基質に移動するホスフェートの量を決定するTR−FRET ASK1キナーゼアッセイを使用して調べた。
脱リン酸化した組換えヒトASK1キナーゼをGilead Sciencesから得た。小分子キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリン(カタログ番号S6942)およびジチオスレイトール(DTT、カタログ番号43815−5G)は、Sigma Chemicals(St.Louis、MO)から入手した。ATP(カタログ番号7724)をAffymetrix(Santa Clara、CA)から、試験化合物をGilead Sciencesから得た。HTRF KinEASE(商標)−STK S3キットはCisbio(Bedford、Mass)から入手した。他の試薬は全て、市販されている最高グレードのものであった。
アッセイは、ビオチン化されたペプチド基質のリン酸化レベルを、ASK1キナーゼによりHTRF検出を使用して測定するものである。これは、CisbioからのHTRF(登録商標)KinEASE(商標)−STKマニュアルに基づく、競合的な時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)免疫アッセイである。試験化合物、STK3ペプチド基質1μM、ASK1キナーゼ4nMを、10mM 酢酸Mg、0.025%NP−40、1mM DTT、0.05%BSA、および1.5%グリセリンを含む、10mM MOPバッファー、pH7.0と30分間インキュベートし、次いで100μM ATPを加えてキナーゼ反応を開始させ、3時間インキュベートした。10mM EDTAおよび125nMストレプトアビジンXL665を含む1×Eu3+クリプテートバッファーで標識化したペプチド抗体を加えて反応を停止させ、PerkinElmerからのEnvision2103 Multilabeled readerを使用してリン酸化したペプチド基質を検出した。蛍光を615nm(Cryptate)および665nm(XL665)で測定し、665nm/615nmの比を各ウエルに対して計算した。結果として生じたTR−FRETレベル(665nm/615nmの比)は、リン酸化レベルに比例した。これらのアッセイ条件下で、ペプチド基質のリン酸化の度合いは、時間および酵素に対する濃度と直線的であった。アッセイ系は、Kmおよび酵素に特異的な活性に関して一貫した結果を生じた。阻害実験では(IC50値)、一定濃度のATP、ペプチド、およびいくつかの固定濃度の阻害剤で活性を行った。非選択的キナーゼ阻害剤で
あるスタウロスポリンを、陽性対照として使用した。酵素活性のデータは全て、4連測定の平均値として報告するものである。
あるスタウロスポリンを、陽性対照として使用した。酵素活性のデータは全て、4連測定の平均値として報告するものである。
IC50値を以下の等式
y=範囲/{1+(x/IC50)s}+バックグラウンド
にしたがって算出し、式中、xおよびyはそれぞれ、阻害剤濃度および酵素活性を表す。酵素活性を、ATPから基質ペプチド中に取り込まれたホスフェートの量として表す。範囲は、最大のyの範囲であり(阻害剤なし、DMSO対照)、sはスロープファクター(slope factor)である。表3に概要する通り、結果は、式(I)の化合物がASK−1受容体の強力な阻害剤であることを実証するものである。
y=範囲/{1+(x/IC50)s}+バックグラウンド
にしたがって算出し、式中、xおよびyはそれぞれ、阻害剤濃度および酵素活性を表す。酵素活性を、ATPから基質ペプチド中に取り込まれたホスフェートの量として表す。範囲は、最大のyの範囲であり(阻害剤なし、DMSO対照)、sはスロープファクター(slope factor)である。表3に概要する通り、結果は、式(I)の化合物がASK−1受容体の強力な阻害剤であることを実証するものである。
II.ASK1の細胞ベースのアッセイ
化合物の細胞の効力(すなわち、EC50)を、AP−1:ルシフェラーゼレポーター構築物(293/AP1−Luc細胞−Panomics Inc.、6519 Dumbarton Circle、Fremont、CA)を安定して発現する細胞において決定する。AP−1転写因子を活性化し、ルシフェラーゼの発現を増大する、キナーゼ活動性ASK1(ラットASK1 cDNAの631−1381)を発現するアデノウイルスに、細胞を感染させる。ASK1の阻害剤は、ASK1の酵素活性を低減し、したがってAP−1転写因子の活性およびルシフェラーゼの発現を低減する。結果を使用して、ASK1のin vivo効力阻害剤を決定する。
化合物の細胞の効力(すなわち、EC50)を、AP−1:ルシフェラーゼレポーター構築物(293/AP1−Luc細胞−Panomics Inc.、6519 Dumbarton Circle、Fremont、CA)を安定して発現する細胞において決定する。AP−1転写因子を活性化し、ルシフェラーゼの発現を増大する、キナーゼ活動性ASK1(ラットASK1 cDNAの631−1381)を発現するアデノウイルスに、細胞を感染させる。ASK1の阻害剤は、ASK1の酵素活性を低減し、したがってAP−1転写因子の活性およびルシフェラーゼの発現を低減する。結果を使用して、ASK1のin vivo効力阻害剤を決定する。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(I)の化合物
または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体であって、式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって4〜10員の複素環基を形成し、前記複素環基は、前記複素環基に酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する単環式基、または縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基であり、ここで、前記複素環基は、同じ原子または異なる原子において、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;ここで、R11およびR12は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルから独立して選択される、化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項2)
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、前記単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである、
上記項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項3)
R1は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜7員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜9員の複素環縮合二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、前記複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキシ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1、2、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである、
上記項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項4)
R1が、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基が、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている、上記項1または2に記載の化合物。
(項5)
R1が、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルである、上記項1または2に記載の化合物。
(項6)
R6が、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基が、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている、上記項1または2に記載の化合物。
(項7)
R6が、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチル
である、上記項1または2に記載の化合物。
(項8)
R7が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、上記項7に記載の化合物。
(項9)
R2が水素であり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5が水素である、上記項8に記載の化合物。
(項10)
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基を形成し、前記複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、上記項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項11)
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合または橋架け二環式またはスピロ環式基を形成し、前記複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、上記項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項12)
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって複素環基を形成し、前記複素環基は、
からなる群から選択され、
ここで、前記複素環基は、異なる原子または同じ原子上で、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個のメンバーまたは2個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、
上記項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項13)
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−シアノアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−シアノ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル
−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(4−シアノピペリジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−5−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−(3−シアノ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−(4−シアノピペリジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−
4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−オキソテトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−モルホリノアゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性
体。
(項14)
上記項1から13から選択される化合物および少なくとも1種の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物。
(項15)
上記項14に記載の薬学的組成物を含むキット。
(項16)
治療量の上記項1から13に記載の化合物を投与することを含む、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患(糖尿病、糖尿病性腎障害、および糖尿病の他の合併症を含む)、腎臓疾患(慢性腎疾患を含む)を含む心腎疾患、線維性疾患(肺および腎線維症を含む)、呼吸器疾患(COPD、特発性肺線維症(IPF)、および急性肺損傷を含む)、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患など、ヒト患者における疾患を処置するための医薬を製造するための化合物の使用。
(項17)
前記疾患が、慢性腎疾患、肺線維症、または腎線維症である、上記項16に記載の使用。
(項18)
治療効果量の1種または複数種の治療剤をさらに含む、上記項16に記載の使用。
(項19)
治療において使用するための、上記項1から13に記載の化合物。
(項1)
式(I)の化合物
または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体であって、式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって4〜10員の複素環基を形成し、前記複素環基は、前記複素環基に酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する単環式基、または縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基であり、ここで、前記複素環基は、同じ原子または異なる原子において、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;ここで、R11およびR12は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルから独立して選択される、化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項2)
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、前記単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである、
上記項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項3)
R1は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜7員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜9員の複素環縮合二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、前記複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキシ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1、2、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである、
上記項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項4)
R1が、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基が、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている、上記項1または2に記載の化合物。
(項5)
R1が、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルである、上記項1または2に記載の化合物。
(項6)
R6が、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基が、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている、上記項1または2に記載の化合物。
(項7)
R6が、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチル
である、上記項1または2に記載の化合物。
(項8)
R7が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、上記項7に記載の化合物。
(項9)
R2が水素であり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5が水素である、上記項8に記載の化合物。
(項10)
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基を形成し、前記複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、上記項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項11)
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合または橋架け二環式またはスピロ環式基を形成し、前記複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、上記項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項12)
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって複素環基を形成し、前記複素環基は、
からなる群から選択され、
ここで、前記複素環基は、異なる原子または同じ原子上で、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個のメンバーまたは2個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、
上記項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項13)
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−シアノアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−シアノ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル
−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(4−シアノピペリジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−5−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−(3−シアノ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−(4−シアノピペリジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−
4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−オキソテトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−モルホリノアゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性
体。
(項14)
上記項1から13から選択される化合物および少なくとも1種の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物。
(項15)
上記項14に記載の薬学的組成物を含むキット。
(項16)
治療量の上記項1から13に記載の化合物を投与することを含む、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患(糖尿病、糖尿病性腎障害、および糖尿病の他の合併症を含む)、腎臓疾患(慢性腎疾患を含む)を含む心腎疾患、線維性疾患(肺および腎線維症を含む)、呼吸器疾患(COPD、特発性肺線維症(IPF)、および急性肺損傷を含む)、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患など、ヒト患者における疾患を処置するための医薬を製造するための化合物の使用。
(項17)
前記疾患が、慢性腎疾患、肺線維症、または腎線維症である、上記項16に記載の使用。
(項18)
治療効果量の1種または複数種の治療剤をさらに含む、上記項16に記載の使用。
(項19)
治療において使用するための、上記項1から13に記載の化合物。
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