JP2016540029A - アポトーシスシグナル調節キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条第(e)項の下、2013年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/918,784号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体が、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、酵素阻害活性を有する新規化合物、ならびにASK1が媒介する状態(自己免疫障害、慢性腎臓疾患を含む炎症性疾患、心血管疾患、および神経変性疾患など)の処置におけるその使用に関する。本発明は、本化合物の調製法、および本化合物を含有する薬学的組成物にも関する。
分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達カスケードは、細胞外および細胞内の多様なキュー(queue)を、細胞増殖、分化、炎症、およびアポトーシスを含む適切な細胞ストレス反応に結びつける(Kumar,S.,Boehm,J.,およびLee.,J.C.(2003)Nat.Rev.Drug Dis.2:717−726;Pimienta,G.,およびPascual,J.(2007)Cell Cycle,6:2826−2632)。MAPKには、MAP3K、MAP2K、およびMAPKという3つのグループが存在し、これらは順次活性化されていく。MAPK3が、環境シグナルに直接反応してMAP2Kをリン酸化し、これが続いて特定のMAPKをリン酸化する。その後、MAPKは、遺伝子発現を調節する転写因子を含む細胞基質をリン酸化することにより、適切な細胞反応を媒介する。
本発明は、ASK1阻害剤として機能する新規化合物、前記新規化合物を使用した組成物および方法を提供する。第一の態様において、本出願は、式(I)の化合物
R1は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、NR11R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、C(O)N(R11)(R12)、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R2は、水素、またはC1〜C6アルキルであり、ここで、アルキル部分は、ハロゲン原子の1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R3は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、NR11R12、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、C(O)N(R11)(R12)、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1〜C6アルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって3〜12員の複素環基を形成し、ここで、複素環基は、環における酸素または窒素原子で必要に応じて置換されている、単環式基、縮合もしくは橋架け二環式、またはスピロ環式基であり、ここで、C1〜C6アルキルまたは複素環基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、フェニル、フェノキシ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、NR11R12、C(O)NR11、R11OR12、R11NR12、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、およびC(O)N(R11)(R12)からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;
R11およびR12は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R11およびR12は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;R11およびR12は、それらが結合している窒素と必要に応じて合わさって複素環基を形成する。
定義および一般的なパラメータ
本出願において使用する場合、以下の言葉および句は、一般的に、これらを使用する文脈において別段の指摘がなければ、以下に記載する意味を有するものとする。
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、C(O)N(R11)(R12)、NR11R12、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており、
R2は、水素またはC1〜C6アルキルであり、ここで、アルキル部分は、ハロゲン原子の1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R3は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、シアノ、OR11、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、NR11R12、C(O)N(R11)(R12)、C1〜C6アルキル−R11、C1〜C6アルキル−OR11、C3〜C6シクロアルキル−R11、およびC3〜C6シクロアルキル−OR11からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1〜C6アルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって3〜12員の複素環基を形成し、ここで、複素環基は、環における酸素または窒素原子で必要に応じて置換されている、単環式、縮合もしくは橋架け二環式、またはスピロ環式基であり、ここで、C1〜C6アルキルまたは複素環基は、同じまたは異なる原子/場所で、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、フェニル、フェノキシ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、NR11R12、C(O)NR11、R11OR12、R11NR12、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、およびC(O)N(R11)(R12)からなる群から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;
R11およびR12は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R11およびR12は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;R11およびR12は、それらが結合している窒素と必要に応じて合わさって複素環基を形成してもよい。
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環基に酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する、単環式基、または縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基である4〜10員の複素環基を形成し、ここで、複素環は、同じまたは異なる原子/場所において、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜10員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜12員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、OR11、C(O)N−R11から独立して選択される1〜3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
R1は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキシ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1、2、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
R1は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり、
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり;
R7は、水素またはメチルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する4〜7員の複素環単環式基を形成し、ここで、複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている。
R1は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり、
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルであり;
R7は、水素またはメチルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する、6〜9員の複素環縮合または橋架け二環式またはスピロ環式基を形成し、ここで、複素環二環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている。
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって複素環基を形成し、ここで、複素環基は、
本出願の化合物の名称は、ChemBioDraw UltraまたはInternational Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)に設定されたPipeline Pilotバージョン9.1.0のMolecule to Chemical Nameコンポーネントから、命名システムを使用して提供する。加えて、化合物はまた、Chemical Abstract Service(CAS)などを含む、化学の技術分野で一般的に認められている他の命名システムおよび記号を使用して命名してもよい。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系的もしくは非体系的名称で命名され得る。例として、以下の構造を有する化合物
ASK1阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけているヒト患者は、他の治療剤による処置が有益な疾患または状態を呈することが多い。そうした疾患または状態は、心血管性のものであり得るか、または肺障害、代謝障害、胃腸管障害などに関連したものであり得る。さらに、ASK1阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけている冠動脈患者によっては、抗生物質、鎮痛薬、および/または抗鬱薬および抗不安薬といった治療剤での処置が有益となり得る状態を示すことがある。
本発明により提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本願は、活性成分として、上記化合物、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体もしくはエステルのうち1種以上、および1種または複数種の薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア(不活性固形希釈剤および充填剤を含む)、希釈剤(滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む)、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で投与されても他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。こうした組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.、フィラデルフィア、ペンシルベニア 第17版(1985);およびModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker & C.T.Rhodes編を参照)。
本願の化合物は、本明細書中に開示された方法および本明細書の開示を考慮すると明らかである常用的な修飾をその方法に施したもの、ならびに当該分野で周知である方法を用いて調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣用的な周知の合成法を用いることもできる。本明細書に記載の典型的化合物、例えば式(I)の一つまたは複数によって記載される構造を有する化合物の合成は、下記スキームAに記載のとおりか、または下記実施例で提供されるとおりに達成され得る。入手可能な場合は、試薬は、例えばSigma Aldrichまたは他の化学品供給元から商業的に購入してもよい。
本発明による化合物の典型的な実施形態は、下記一般反応スキームを用いて合成され得る。出発材料を、類似構造を有する他の材料に置き換えることにより一般スキームを改変し、それに応じて異なる生成物を得ることが可能であることは、本明細書の開示を考慮すると明らかなことである。以下、合成の記載により、出発材料がどう変化して対応する生成物をもたらし得るかの多数の例が提供される。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、一般に、必要な出発材料は調べることにより決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給元から入手されるか、刊行された方法を用いて合成される。本発明の実施形態である化合物を合成する場合、合成される化合物の構造を調べることにより、各置換基が特定される。最終生成物が特定されると、一般に、本明細書中の実施例を考慮して、簡単な検査プロセスにより、必要な出発材料が明白に特定される。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語は、反応と併せて記載される場合、その反応条件下で不活性である溶媒を指す(例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる)。そうでないと明記しない限り、本発明の反応で用いられる溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は、不活性気体、好ましくは窒素下で行われる。
MeOH(10mL)中の4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸(2.0g、9.8mmol)の溶液に、SOCl2(710μL、9.8mmol)を加え、反応物を3時間還流した。反応物を濃縮し、残留物をEtOH(10mL)中に懸濁させ、ヒドラジン水和物(2.4mL、49mmol)を加え、反応物を90分間加熱還流した。反応物を濃縮し、CH3CN中に懸濁させ、濾過し、固体をCH3CN、Et2Oで洗浄し、乾燥させて4−ブロモチアゾール−2−カルボヒドラジドを黄色固体として得た。M+1=222.1
4−ブロモチアゾール−2−カルボヒドラジド(620mg、2.8mmol)およびトルエン(9mL)を密閉式バイアルに加え、DMF・DMA(920μL、6.9mmol)を加え、反応物を5分間撹拌した。シクロプロピルアミン(770μL、11mmol)、およびAcOH(160μL、2.8mmol)を加え、反応物を、マイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1→7%MeOH)により精製して4−ブロモ−2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾールを得た(次のステップに対してDMF・DMAが混入している)。
マイクロ波バイアルに、上で合成したブロモチアゾール(1.0g、3.7mmol)、Cu(acac)2(97mg、0.37mmol)、およびCs2CO3(2.4g、7.4mmol)を加え、フラスコにN2を充填した。ペンタジオン(150μL、1.5mmol)、DMF(8mL)、および水酸化アンモニウム(1.1ml、300μL/mmol)を加え、反応物を90℃に加熱した。反応が完了したことをHPLCにより判断したら(4時間)、混合物を、セライトに通して濾過し、セライトをCH2Cl2で洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(CH2Cl2中6→13%MeOH)、油状物として2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−アミンを得た。M+1=208.2
Et2O(1000mL)中の2,4−ジブロモチアゾール(50g、207mmol、1.0当量)の溶液に、−78℃でn−BuLi(90mL、2.5M、1.1当量)を滴下して加え、これを1時間撹拌した。反応溶液を、−78℃で乾燥CO2中に注ぎ、反応混合物を室温に温めた。TLCおよびLCMSにより、反応が完了したことが示された。これを水(100ml)でクエンチした。Et2O相を除去した。水相をpH2〜3に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸を得た。1HNMR (400MHz, DMSO): δ8.23 (1H, s).
SOCl2(300mL)中の4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸(80g、1.0当量)の混合物に、DMF(10滴)を加えた。これを5時間還流し、濃縮した。残留物を、DCM(300mL)に溶解させ、0℃で、Et3N(117g、3.0当量)を伴う(S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(60.5g、1.05当量)の溶液に加えた。これを一晩撹拌した。TLCおよびLCMSにより、反応が完了したことが示された。これを水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムによって精製して(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミドを得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ7.47 (1H, s), 7.17 (1H, br s), 4.74−4.76 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=6.8Hz).
トルエン(1000mL)中の(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド(50g、1.0当量)の溶液に、ローソン試薬(100g、1.5当量)を加えた。これを一晩還流した。TLCおよびLCMSにより、反応が完了したことが示された。これを濃縮し、残留物をカラムにより精製して(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボチオアミドを得た。
(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボチオアミド(46g、1.0当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(15g、2.0当量)を加えた。これを一晩還流した。TLCおよびLCMSにより、反応が完了したことが示された。これを濃縮し、残留物をフラッシュカラムにより精製して、(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボヒドラゾンアミドを得た。
トリエトキシメタン(500ml)中の(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボヒドラゾンアミド(55g)を90℃で3時間、次いで130℃で一晩撹拌し、反応物を濃縮した。残留物をカラムにより精製して、(S)−4−ブロモ−2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾールを得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ8.46 (1H, s), 7.43 (1H, s), 6.48−6.52 (1H, m), 1.83 (3H, d, J=7.2Hz).
DMF(500mL)中の(S)−4−ブロモ−2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール(50g、120mmol、1.0当量)の溶液に、Cu(acac)2(3.2g、12mmol、0.1当量)、アセチルアセトン(1.2g、0.1当量)、およびNH4OH(50ml、濃)を加えた。これを90℃で一晩撹拌し、これを濃縮した。残留物をMeOH(500mL)に溶解させ、これを濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムにより精製して中間体Bを得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ8.38 (1H, s), 6.58−6.65 (1H, m), 6.14 (1H, s), 4.20 (2H, br s), 1.77 (3H, d, J=7.2Hz);ESI MS:264([M+1])。
ブチロニトリル(50mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(1.8g、1.00mmol)、4−シクロプロピルイミダゾール(982mg、9.10mmol)、Cu2O(100mg、0.700mmol)、8−ヒドロキシキノリン(152mg、1.05mmol)、炭酸セシウム(4.60g、14.0mmol)、およびPEG−3350(1.4g)の懸濁液を、65℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、残留物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15→60%EtOAc)によって精製して2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリジンを得た。
2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリジン(730mg、3.07mmol)およびPd(dppf)Cl2(112mg、0.159mmol)を、脱気したBuOH中に懸濁させ、反応容器を一酸化炭素でパージし、COのバルーンを反応容器に固定した。混合物を90分間、70℃に加熱し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルのショートプラグ(short plug)に通して、ブチル4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリネートを得た。
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリネート(640mg、2.11mmol)を1N HCl(5mL)に溶解させ、反応物を一晩、100℃に加熱した。溶媒を除去し、CH3CNを加え、溶媒を除去して、4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−フルオロピコリン酸を得、これを後続の反応において使用した。
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)−5−フルオロピコリンアミド(中間体D)の調製
式(I)の化合物は、ASK1阻害剤の投与に反応する状態の処置に有効であると考えられる。具体的には、式(I)の化合物は、広範囲の疾患、例えば、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患(糖尿病、糖尿病性腎障害、および他の糖尿病合併症を含む)、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維性疾患、呼吸器疾患(COPD、特発性肺線維症(IPF)、および急性肺損傷を含む)、急性および慢性肝疾患,ならびに神経変性疾患の処置に有用である。
活性試験は、以下の実施例に記載の通り、および当業者に明白な方法により行われる。
I.TR−FRET ASK1(アポトーシスシグナル調節キナーゼ1)キナーゼアッセイ
本発明の化合物の、ASK1(アポトーシスシグナル調節キナーゼ1)キナーゼに対する阻害活性を評価するために、その活性を、ATPからペプチド基質に移動するホスフェートの量を決定するTR−FRET ASK1キナーゼアッセイを使用して調べた。
y=範囲/{1+(x/IC50)s}+バックグラウンド
にしたがって算出し、式中、xおよびyはそれぞれ、阻害剤濃度および酵素活性を表す。酵素活性を、ATPから基質ペプチド中に取り込まれたホスフェートの量として表す。範囲は、最大のyの範囲であり(阻害剤なし、DMSO対照)、sはスロープファクター(slope factor)である。表3に概要する通り、結果は、式(I)の化合物がASK−1受容体の強力な阻害剤であることを実証するものである。
化合物の細胞の効力(すなわち、EC50)を、AP−1:ルシフェラーゼレポーター構築物(293/AP1−Luc細胞−Panomics Inc.、6519 Dumbarton Circle、Fremont、CA)を安定して発現する細胞において決定する。AP−1転写因子を活性化し、ルシフェラーゼの発現を増大する、キナーゼ活動性ASK1(ラットASK1 cDNAの631−1381)を発現するアデノウイルスに、細胞を感染させる。ASK1の阻害剤は、ASK1の酵素活性を低減し、したがってAP−1転写因子の活性およびルシフェラーゼの発現を低減する。結果を使用して、ASK1のin vivo効力阻害剤を決定する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、またはC 2 〜C 6 ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR 11 、およびNR 11 R 12 から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R 2 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 3 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 4 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 6 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、またはC 2 〜C 6 ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR 11 、およびNR 11 R 12 から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R 7 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R a およびR b は、それらが結合している窒素原子と合わさって4〜10員の複素環基を形成し、前記複素環基は、前記複素環基に酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する単環式基、または縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基であり、ここで、前記複素環基は、同じ原子または異なる原子において、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C 1 〜C 6 カルボニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 2 〜C 6 ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アシル、C 1 〜C 6 アルキル−R 11 、OR 11 、C(O)NR 11 から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;ここで、R 11 およびR 12 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 ハロアルキルから独立して選択される、化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項目2)
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、またはC 2 〜C 6 ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R 2 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 3 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 4 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 5 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 6 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、またはC 2 〜C 6 ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R 7 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R a およびR b は、それらが結合している窒素原子と合わさって、単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、前記単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C 1 〜C 6 カルボニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 2 〜C 6 ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アシル、C 1 〜C 6 アルキル−R 11 、OR 11 、C(O)NR 11 から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R 11 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 ハロアルキルである、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項目3)
R 1 は、C 1 〜C 3 ハロアルキル、またはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり;
R 2 は、水素であり;
R 3 は、水素であり;
R 4 は、水素であり;
R 5 は、水素であり;
R 6 は、C 1 〜C 3 ハロアルキル、またはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり;
R7は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R a およびR b は、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜7員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜9員の複素環縮合二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、前記複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキシ、ハロ、C 1 〜C 6 カルボニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 2 〜C 6 ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキル−R 11 、OR 11 、C(O)NR 11 から独立して選択される1、2、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R 11 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 ハロアルキルである、
項目1または2に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項目4)
R 1 が、C 1 〜C 3 ハロアルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基が、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている、項目1または2に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目6)
R 6 が、C 1 〜C 3 ハロアルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基が、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている、項目1または2に記載の化合物。
(項目7)
R 6 が、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目8)
R 7 が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R 2 が水素であり、R 3 が水素であり、R 4 が水素であり、R 5 が水素である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R a およびR b は、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基を形成し、前記複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH 2 、C(O)N(CH 3 )H、C(O)N(CH 3 )(CH 3 )、C(O)N(CH 2 CH 3 )H、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、およびC(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項目11)
R a およびR b は、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合または橋架け二環式またはスピロ環式基を形成し、前記複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH 2 、C(O)N(CH 3 )H、C(O)N(CH 3 )(CH 3 )、C(O)N(CH 2 CH 3 )H、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、およびC(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項目12)
R a およびR b は、それらが結合している窒素原子と合わさって複素環基を形成し、前記複素環基は、
ここで、前記複素環基は、異なる原子または同じ原子上で、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH 2 、C(O)N(CH 3 )H、C(O)N(CH 3 )(CH 3 )、C(O)N(CH 2 CH 3 )H、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、およびC(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 から独立して選択される1個のメンバーまたは2個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項目13)
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−シアノアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−シアノ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(4−シアノピペリジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−5−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−(3−シアノ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−(4−シアノピペリジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−オキソテトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−モルホリノアゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
(項目14)
項目1から13から選択される化合物および少なくとも1種の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目15)
項目14に記載の薬学的組成物を含むキット。
(項目16)
治療量の項目1から13に記載の化合物を投与することを含む、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患(糖尿病、糖尿病性腎障害、および糖尿病の他の合併症を含む)、腎臓疾患(慢性腎疾患を含む)を含む心腎疾患、線維性疾患(肺および腎線維症を含む)、呼吸器疾患(COPD、特発性肺線維症(IPF)、および急性肺損傷を含む)、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患など、ヒト患者における疾患を処置するための医薬を製造するための化合物の使用。
(項目17)
前記疾患が、慢性腎疾患、肺線維症、または腎線維症である、項目16に記載の使用。
(項目18)
治療効果量の1種または複数種の治療剤をさらに含む、項目16に記載の使用。
(項目19)
治療において使用するための、項目1から13に記載の化合物。
Claims (19)
- 式(I)の化合物
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、OR11、およびNR11R12から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって4〜10員の複素環基を形成し、前記複素環基は、前記複素環基に酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する単環式基、または縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基であり、ここで、前記複素環基は、同じ原子または異なる原子において、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており;ここで、R11およびR12は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルから独立して選択される、化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。 - R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R3は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル部分は、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合もしくは橋架け二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、前記単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1〜4個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。 - R1は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、C1〜C3ハロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基に、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する4〜7員の複素環単環式基、または、酸素もしくは窒素原子を必要に応じて含有する6〜9員の複素環縮合二環式もしくはスピロ環式基を形成し、ここで、前記複素環単環式、二環式、またはスピロ環式基は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、オキシ、ハロ、C1〜C6カルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アルキル−R11、OR11、C(O)NR11から独立して選択される1、2、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されており、ここで、R11は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである、
請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。 - R1が、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基が、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R6が、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基が、1〜4個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
- R6が、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロシクロプロピル、およびフルオロシクロブチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R7が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項7に記載の化合物。
- R2が水素であり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5が水素である、請求項8に記載の化合物。
- RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する4〜8員の複素環単環式基を形成し、前記複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
- RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって、酸素または窒素原子を必要に応じて含有する6〜10員の複素環縮合または橋架け二環式またはスピロ環式基を形成し、前記複素環単環式基は、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個、2個、または3個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。
- RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と合わさって複素環基を形成し、前記複素環基は、
ここで、前記複素環基は、異なる原子または同じ原子上で、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、プロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、ブロモ、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、およびC(O)N(CH2CH3)2から独立して選択される1個のメンバーまたは2個のメンバーで必要に応じてさらに置換されている、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。 - 4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−シアノアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−シアノ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(4−シアノピペリジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−5−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−N−[2−(4−シクロプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−5−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−(3−シアノ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−5−(4−シアノピペリジン−1−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−オキソテトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−(4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(3−モルホリノアゼチジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド;
(S)−4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−N−(2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)ピコリンアミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは立体異性体。 - 請求項1から13から選択される化合物および少なくとも1種の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物。
- 請求項14に記載の薬学的組成物を含むキット。
- 治療量の請求項1から13に記載の化合物を投与することを含む、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患(糖尿病、糖尿病性腎障害、および糖尿病の他の合併症を含む)、腎臓疾患(慢性腎疾患を含む)を含む心腎疾患、線維性疾患(肺および腎線維症を含む)、呼吸器疾患(COPD、特発性肺線維症(IPF)、および急性肺損傷を含む)、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患など、ヒト患者における疾患を処置するための医薬を製造するための化合物の使用。
- 前記疾患が、慢性腎疾患、肺線維症、または腎線維症である、請求項16に記載の使用。
- 治療効果量の1種または複数種の治療剤をさらに含む、請求項16に記載の使用。
- 治療において使用するための、請求項1から13に記載の化合物。
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