KR20170084127A - 항상성 유지를 위한 락토바실러스 또는 비피도박테리움 균주 - Google Patents

항상성 유지를 위한 락토바실러스 또는 비피도박테리움 균주 Download PDF

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KR20170084127A
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Abstract

본 발명은 인체에서 장기-지속되는 항상성 상태를 유지시킬 수 있는 락토바실러스 및 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 선택 균주에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인체에서 장기-지속되는 항상성 상태를 치료하는데 사용하기 위한; 또는 신부전, 바람직하게는 급성 또는 만성 신부전의 치료에 사용하기 위한; 또는 요독소, 바람직하게는 박테리아 기원의 요독소, 예를 들어 인돌 및/또는 크레솔을 줄이는데 사용하기 위한, 조성물, 예를 들어 식품 조성물, 보충제, 의료 기구용 조성물 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

항상성 유지를 위한 락토바실러스 또는 비피도박테리움 균주 {STRAINS OF LACTOBACILLUS OR BIFIDOBACTERIUM FOR MAINTAINING HOMEOSTASIS}
본 발명은 인체의 장기-지속되는 항상성 상태를 유지할 수 있는 락토바실러스 및 비피도박테리아 속에 속하는 선택 균주에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인체의 장기-지속되는 항상성 상태를 치료하는데 사용하기 위한; 또는 신부전, 바람직하게는 급성 또는 만성 신부전의 치료에 사용하기 위한; 또는 요독소, 바람직하게는 박테리아 기원의 요독소, 예를 들어 인돌 및/또는 크레솔을 줄이는데 사용하기 위한, 조성물, 예를 들어 식품 조성물, 보충제, 의료 기구용 조성물 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
항상성은 생물이 다양한 외부 인자 및 내부 인자에 의해 끊임없이 교란되는 몇가지 내부 파라미터들의 수치를 대략적으로 미리 정해진 수준에서 유지하는 현상이다. 제어 시스템의 네트워크가 인체를 구성하는 정렬된 세트의 서브-시스템들에 대해 지정되어 있고, 이들의 동시적인 작용이 외부 환경의 변화와 무관하게 내부 환경을 변화없이 또는 거의 변화없이 유지하기 위해 에너지 및 대사산물의 흐름을 조절한다.
살아있는 유기체의 자기-조절은 현대 생물학에서 중요한 개념이다. 모든 신체 시스템들이 항상성 유지에 관여하지만, 주 통제 센터는 가장 적합한 유형의 반응 (내분비, 면역 등)을 확립하는 중추 신경계이다. 신체 시스템들 중에서도 가장 중요한 시스템은 면역 시스템인데, 이는 내분비 시스템과 더불어 외부 환경 변화에 의해 제시되는 외부 자극에 대해 중요한 신체 방어 기능을 담당한다.
노화는 면역 시스템의 리모델링 및 면역 반응의 기능 저하를 특징으로 하는 과정인 것으로 알려져 있으며, 이는 호흡기 감염 취약성 증가 및 사망 위험성 증가와 연관되어 있다.
이러한 노화성 변화는 일생 동안 예를 들어 산화 스트레스와 같은 스트레스 및 항원에 계속적으로 노출됨으로써 주로 유발되는 면역노화 현상에 기인한 것일 것이다.
이로써, 전염증성 사이토카인의 증가가 결정적인 역할을 하는 면역 시스템의 전반적인 "악화"가 발생한다: 이는, 실제, 만성 염증이 신체 노화로 이어진다는 의미인 염증노화 (Inflammaging) 과정에 기여한다.
또한, 노화 과정은 레독스 항상성의 변이 및 산화 스트레스의 점진적인 증가가 특징적이다. 이는 세포 신호전달, 염증 반응 및 조직 손상에 관여하여, 증식, 프로그래밍된 세포 사멸 (세포 자살) 및 항상성 등의 몇몇 세포 기능을 변형시키는, 대사 변화 및 에너지 변화를 야기한다.
반응성 산소 종 (ROS)은, 강력한 염증 인자 및 면역 인자를 공유하는, 죽상동맥경화증, 2형 당뇨병, 신경퇴행, 골다공증과 같은 수종의 노화성 질환의 발병에도 관여한다. 또한, 산화 스트레스와 ROS는 세포자살에 대한 활성형 유도 인자로서, 이의 변형은 노화시 기억 세포의 확장된 메가클론 (megaclone) 구축, T 림프구 레퍼토리 감소 및 자가면역 현상의 증가와 같은 가장 결정적인 면역노화 특징들 중 일부에 대한 이유가 될 수 있다.
따라서, 신체가 산화 스트레스 및 염증 스트레스에 적절하게 반응하는 능력과 관련된 세포 및 분자 기전은 인간의 장수 촉진 및 주요 노화성 질환의 발병 회피/지연에 중대한 역할을 할 것임에 틀림없다. 또한, 노화시 혈장내 아연 농도의 전체적인 감소가 관찰되며, 이는 면역 시스템에 심각한 악화를 유도한다. 이에, 노년층에서 아연 결핍을 방지하는 것이 중요하므로, 아연을 적절한 용량으로 섭취하여야 하며, 노년층이 장 흡수장애 문제를 겪고 있다는 것을 고려하면 주로 생체이용성이 가장 높은 형태로 섭취하여야 한다. 그래서, 면역 시스템의 악화 상쇄, 노화 과정의 지연 및 장기-지속되는 항상성 상태의 유지를 달성할 수 있는, 전술한 문제들에 대한 해법이 여전히 요구되고 있다.
또한, 양호한 신장 기능도 장기-지속되는 항상성 상태를 유지하는데 기여한다. 많은 요인들이 신장 기능 손상에 동조하며, 이러한 것으로는 신장에서의 배출 불능으로 인한, 질소성 물질, 구체적으로 우레아의 혈액내 축적이 있다. 이의 축적은 (급성 또는 만성) 신부전의 마지막 단계인 요독증을 유발한다.
신장이 더 이상 기능할 수 없게 되면, 신부전 과정이 진행되며, 악화 수준에 따라서는 급성 또는 만성일 수 있다. 대부분의 신장병에서는, 신장 기능이 계속적으로 악화된다. 노폐물 (요독소, 예를 들어 미생물총 유래의, 예를 들어 박테리아 E. coli 유래의 박테리아 요독소인 인돌 및 크레솔)이 성공적으로 제거되지 않으면, 체내에 쌓이게 되고, 신체 거의 모든 장기에서 독성 효과를 발휘하게 된다. 요독증 병태의 주관적인 주 증상은 구역질, 허약, 졸림, 식사 및 정상적인 일상 활동 수행 곤란이다.
따라서, 양호한 신장 기능 및 양호한 항상성 상태를 유지하기 위해 요독소를 방지 및 줄일 수 있다는 것을 기본 토대로 한다.
본 출원인은, 장기-지속되는 항상성 상태를 유지하기 위해, 면역 시스템을 자극하여, 특이적이고 잘 확립된 사이토카인이 미리 정해진 수치 범위내에서 유지되게 기여하는, 통제되고 적당한 내인성 생산 또는 배출이 이루어지도록 하는 것이 중요함을, 알게 되었다.
집중적이고 광범위한 연구 및 개발 활동을 통해, 본 출원인은 락토바실러스 및 비피도박테리아 속에 속하는 특정 박테리아 균주를 2가지 측면, 즉 면역노화 및 염증노화 현상에 반대되게 작용할 수 있는 것으로 선택함으로써, 전술한 요구를 충족시켰다.
본 출원인은, 최초로, 특정 인간 세포주에서 측정가능한 주어진 사이토카인 세트에 대해 특정 위내의 값을 가지는 락토바실러스 및 비피도박테리아 속에 속하는 균주들로부터 선택되는 특정 박테리아 균주가, 항-염증 활성 및 전염증 활성을 모두 가진 사이토카인 (IFN-감마)의 생산을 조절함으로써, 면역 시스템의 악화를 상쇄하고, 노화 과정을 지연시키고, 장기-지속되는 항상성 상태를 유지할 수 있다는 것을, 발견하였다.
본 발명의 과제는 아래 특징들로 특정되는, 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주를 제공하는 것이다:
(i) IL-4와 같은 항-염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 2.5 - 4.5배 범위의 수준까지, 바람직하게는 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 3 - 4배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(ii) IL-12p70과 같은 전염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.85 - 1.05배 범위의 수준까지, 바람직하게는 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.90 - 1배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(iii) IFN-gamma와 같은 전염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 7 - 19.5배 범위의 수준까지, 바람직하게는 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 8 - 18배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(iv) IL-17과 같은 전염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.90 - 1.40배 범위의 수준까지, 바람직하게는 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.95 - 1.30배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(v) 2.90 - 4.50, 바람직하게는 3 - 4 범위의 Th1/Th2 비율 수준을 제공하는, 전염증성 사이토카인/항-염증성 사이토카인의 비를 조절하는 전체 조절력.
이하, 본 발명의 추가적인 바람직한 구현예들이 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하고자 하지 않으면서 발명의 상세한 설명에서 기술 및 예시될 것이다.
본 출원인은 강도높은 연구 활동을 수행하여 본 발명의 대상은 하기 박테리아 균주들을 검출, 선택, 단리 및 특정화하였다.
본 출원인은, 전술한 조건 (i) - (v)들을 모두 충족시키는 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주들이, 유기체에 2주 이상, 바람직하게는 4 - 8주간 투여시, 면역 시스템이 통제된 및 보통 수준의 내인성 생산 또는 배출을 가지도록 자극하여, 특이적이고 잘 확립된 사이토카인을 미리 정해진 수치 범위로 유지시키는데 기여할 수 있다는 것을 발견하였다.
유익하게는, 전술한 조건 (i) - (v)들을 모두 충족시키는 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주를 적어도 포함하는 본 발명의 조성물은, 면역 시스템의 조절, 노화 과정의 지연 및 장기-지속되는 항상성 상태의 유지 목적으로 효과적으로 활용되며, 따라서 신체에 건강상의 이점을 제공해준다.
일 구현예에서, 전술한 조건 (i) - (v)들을 모두 충족시키는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주는, 100세 이상 개체의 분변으로부터 단리 및 선택되었다. 이 박테리아 균주는 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) 종에 속한다.
유익하게는, 비피도박테리움 롱검 종에 속하는 박테리아 균주는, 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672, 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673 또는 이들의 혼합물을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기한 박테리아 균주는 부다페스트 조약에 의거하여 독일 DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikro - organismen und Zellkulturen GmbH에 2012년 2월 16일자로 이탈리아 28100 노바라 (NO) 3 비아 마테이에 위치한 Probiotical SpA 회사명으로 기탁되었다.
상기 언급된 박테리아는 후술되고 청구된 바와 같이 약학적 조성물, 의료 기구, 보충제 또는 식물 조성물 (간략하게는, 이하 "본 발명의 조성물"이라 함)를 제조하는데 효과적으로 사용된다.
제1 구현예는, 면역 시스템 조절, 노화 과정 지연, 장기-지속되는 항상성 상태 유지 목적으로 사용하여 신체에 건강상 이익을 제공하고 장 기능 강화를 촉진하는, (a) 전술한 조건 (i) - (v)를 모두 충족하는 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주를 적어도 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는, 구강 의료 기구 (oral medical device)용 조성물이다. 유익하게는, 이 조성물의 구성 성분 (a)는 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성된다.
다른 구현예는, 면역 시스템 조절, 노화 과정 지연, 장기-지속되는 항상성 상태 유지에 사용하여 신체에 건강상 이익을 제공하고 장 기능 강화를 촉진하기 위한, 적어도 하기 (a) 및 (b)를 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는, 구강 의료 기구용 조성물이다.
(a) 전술한 조건 (i) - (v)를 모두 충족하는 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주;
(b) 스트렙토코커스 서모필러스 ST10 DSM25246 박테리아 균주에 의해 인 시추 (in situ) 생산되는 박테리아 기원의 엑소폴리사카라이드 (EPS: exopolysaccharide) 및 식물 기원의 다당류, 바람직하게는 타라 검 (tara gum)으로 구성되는, 특이적인 점막부착성 젤 복합체 (gelling complex). 유익하게는, 이 조성물의 구성 성분 (a)는 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성된다.
이러한 구강 의료 기구용 조성물은 면역 시스템을 조절하고, 노화 과정을 지연시키고, 장기-지속되는 항상성 상태를 유지하여 신체에 건강상의 이익을 제공하고, 양호한 장 기능을 촉진할 수 있다.
구성 성분 (a)는 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672, 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673, 또는 이들 (구성 성분 (a))의 혼합물을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 이루어진 군으로부터 선택되는 비피도박테리움 롱검 종에 속하는 박테리아 균주 1종 이상일 수 있다.
본 조성물은, 요변성 특징으로 인해 섭취 후 수분내에 하이드로겔을 형성할 수 있으며, 따라서, 전염증성 활성을 가져 신체의 산화 스트레스를 증가시킬 수 있으며 마크로분자 및 세포 수준 모두에서 노화 과정을 촉진할 수 있는 대사산물에 대해 기계적 장벽 효과를 구축할 수 있는, EPS, 엑소폴리사카라이드 및 타라 검으로 구성되는, 특수한 점막부착성 젤 복합체 (구성 성분 (b))를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 조성물은, 100세 이상의 개체에서 분리되고, 장 미생물과 노화 관련 대사산물에 대한 장벽 효과를 강화하여 장 미생물총의 정성적인 및 정량적인 조성에 직접 작용하는, 조건 (i) - (v)를 충족시키는 5종의 미생물 (구성 성분 (a)), 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 (DSM 25669), 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 (DSM 25670), 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 (DSM 25671), 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 (DSM 25672) 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 (DSM 25673)을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성된 혼합물을 포함한다.
또한, 역으로 인 시추 엑소폴리사카라이드 (EPS)를 합성하여 주변 환경의 점도를 증가시킬 수 있는, 미생물 스트렙토코커스 서모필러스 (Streptococcus thermophilus) ST10 (타라 검과 조합됨)도 있다. 전술한 박테리아 ST10의 섭취는 인간의 장에 젤화성을 가진 분자 소스를 제공해주므로, 타라 검과의 상승 작용을 발휘하여 전염증성 활성을 가져 신체의 산화 스트레스를 높이고 마크로분자 및 세포 수준 둘다에서 노화 과정을 촉진할 수 있는, 대사산물에 대해 기계적인 장벽 효과를 보강할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 조성물은, 박테리아 균주 (a) 및 점막부착성 젤 복합체 (b) 외에도, 셀레늄과 아연을 체내 동화성이 높은 형태로 제공함으로써, 산화 스트레스에 대한 방어 기전을 강화하는, 균주 락토바실러스 부크네리 (Lactobacillus buchneri) Lb 26 (DSM 16341) 및/또는 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) Bb1 (DSM 17850) (각각 ProbioSel® 및 ProbioZinc®)을 더 포함할 수 있다. 이들 박테리아 균주는 이탈리아 10100 토리노 비아 알피에리 18에 위치한 Bioman S.r.l. 회사명으로 독일 DSMZ 기관에 기탁되었다. 유익하게는, 본 조성물의 구성 성분 (a)는, 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673를 포함하거나, 또는 다른 예로, 이들로 구성된다.
또 다른 구현예에서, 본 조성물은, 박테리아 균주 (a), 점막부착성 젤 복합체 (b) 및 균주 락토바실러스 부크네리 Lb 26 (DSM 16341) 및/또는 비피도박테리움 락티스 Bb1 (DSM 17850) 외에도, 폴레이트를 합성하고, 이런 방식으로 노화시 이 대사산물의 점진적인 결핍을 상쇄시킬 수 있는, 균주 비피도박테리움 락티스 BA05 (DSM 18352)를 더 포함할 수 있다. 유익하게는, 본 조성물의 구성 성분 (a)는, 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673를 포함하거나, 또는 다른 예로, 이들로 구성된다.
본 발명의 대상인 조성물은, 이의 전체 작용 기전에 비추어, IL-4, IL-12, IFN-gamma, IL-17 및 전염증성 사이토카인/항-염증성 사이토카인의 Th1/Th2 비율 등과 같은, 특이적이고 잘-확립된 사이토카인 및 이의 서브집단을, 상기 항목 (i) - (v)에 명시된 바와 같이 미리 정해진 수치 범위에서 유지함으로 인한 제1 효과를, 높은 산화 스트레스 및 노화와 다소 강하게 연관된 장 미생물총 및 대사산물에 대한 효과적인 기계적 장벽 효과의 확립 및 유지로 인한 제2 효과와 함께 겸비한다.
점막부착성 젤 복합체에 존재하는 타라 검은 장내 이동 중에 상주 미생물총에 의해 점차적으로 분해됨으로써, 젤의 기계적 장애 역량은 점차 감소된다. 점진적인 식물 검의 역할 저하는 박테리아 균주 ST10에 의한 장내 점차적인 엑소폴리사카라이드 (EPS) 방출 증가에 의해 효과적으로 상쇄되며, 이는 회장 및 결장에서 주로 그 효과를 발휘하게 된다.
타라 검과 인 시추에서 생산되는 엑소폴리사카라이드 (EPS)의 상승적인 조합은, 이런 방식으로, 위장관내 젤성 분자의 존재를 보장함으로써, 산물의 특이적인 기계적 장벽 작용을 극대화하고 최적화한다. 따라서, 장기 내강내 친수성 젤의 존재, 생산 및 유지는, 최초로, 식물 검의 작용이 최대화되는 제1 영역과 엑소폴리사카라이드 (EPS)의 작용이 최대화되는 제2 영역을 실제 완비하는 것으로 간주될 수 있다.
전술한 바와 관련하여, 노화는 면역 시스템의 리모델링 및 면역 반응의 기능 저하가 특징적인 과정으로 알려져 있다. 이러한 노화성 변화는, 일생 동안 예를 들어 산화 스트레스와 같은 스트레스 요인과 항원에 지속적으로 노출됨으로써 주로 유발되어 발생되는 면역노화 현상이 원인일 것이다.
그 결과, 전염증성 사이토카인의 증가가 결정적인 역할을 하는, 면역 시스템의 일반적인 "악화"가 발생하며, 실제 사이토카인이 신체의 노화로 이어지는 만성 염증 현상을 의미하는 염증노화 과정에 기여한다.
또한, 노화 과정은 레독스 항상성의 변형 및 점진적인 산화 스트레스의 증가가 특징적이다. 신체가 산화 스트레스 및 염증 스트레스 둘다에 적절하게 반응하는 반응력과 관련된 세포 기전 및 분자 기전들은, 따라서, 인간의 장수를 촉진하고 주요 노화성 기능부전 발병을 회피 또는 지연하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
또 다른 중요한 측면은 노화시 장내 미생물총의 정성적이고 정량적인 변동 특징이다. 장 박테리아 개체군은, 실제, 면역학적 및 점막 장벽 변화로 인해 그 구성에 변화를 겪을 수 있다. 노년층에서 이러한 미생물총 변화는, 일부 박테리아 종들의 과증식이 박테리아 종들의 증식에 필요한 요소인 칼슘, 철 및 폴레이트의 결핍을 발생시킬 수 있다는 것을 고려하였을 때, 특히 중요할 수 있다.
전술한 바로부터, 노화를 고려하여, 전염증성 및 산화촉진 활성을 가진 대사산물에 대한 점막의 정상적인 장벽 효과 기능의 점진적인, 대부분의 경우 비가역적인 소실과 주로 관련된, 장내 미생물총의 적절하고 적합한 평형의 중요성을 추론할 수 있다.
5종의 미생물, 즉 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 (DSM 25669), 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 (DSM 25670), 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 (DSM 25671), 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 (DSM 25672) 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 (DSM 25673)의 혼합물 - 구성 성분 (a)는, 100세 이상의 개체로부터 분리되었으며, 장내 미생물총의 정성적이고 정량적인 조성에 직접 작용함으로써 타라 검 및 엑소폴리사카라이드 (EPS)로 구성된 점막부착성 젤 복합체에 의해 매개되는 노화 관련 장내 미생물총 및 대사산물에 대한 장벽 효과를 강화할 수 있다. 노화시, 장 수준에서 아연 흡수력의 대체적인 저하가 관찰되는데, 이는 흉선 및 면역 시스템에 치명적인 결과인 결핍 상태로 이어진다.
아연은, 실제, 면역 반응의 임의 측면에 영향을 미치는 다중적인 기능을 발휘하므로, 면역 시스템의 정상적인 작동에 없어서는 안 되는 요소이다. 인체내 아연은 조직 전체에 약 2 g 분포되어 있지만, 주로 가로무늬근 구조 (striated musculature) (60%), 뼈 (30%) 및 피부 (4-6%)에 집중되어 있다. 간내 아연은 한시적인 결핍시에만 부분적으로 이동할 수 있고, 특수한 아연 저장체는 존재하지 않으므로, 규칙적인 식사를 통한 섭취가 요구된다. 식품으로 섭취되는 아연의 약 10-40%는 장 기부에서 흡수된다. 흡수되는 양은 화학적 형태, 혈중 농도, 수송시 경쟁하는 미량원소의 장 내강내 동시 존재, 킬레이트제 및 점막 세포에 의해 합성되는 메탈로티오네인 (metallothionein)의 농도에 따라 달라진다.
그러나, 전술한 바를 토대로, 노년층에서는 아연 결핍을 방지하는 것이 중요하며, 따라서 적절한 양을 섭취하여야 하는데, 노년층이 장의 흡수 불량 문제를 종종 겪는 것을 고려하면 대개 생체이용성이 가장 높은 형태로 이를 섭취하여야 한다.
셀레늄의 식이 보충 역시 노년층에서 빈번하게 발생하는 격리된 세포내 구획으로부터 아연을 방출시키고, 항산화제 활성을 위해 아연 자체와 상승적으로 작용하는데 필수적이다. 셀레늄은 실제 산화 스트레스를 상쇄시키는데 중요한 항산화 활성을 가진 효소인 글루타티온 퍼옥시다제의 구성 성분이다.
일 구현예에서, 균주 락토바실러스 부크네리 Lb26 (DSM 16341) 및 비피도박테리움 락티스 Bb1 (DSM 17850) (각각 ProbioSel® 및 ProbioZinc®)은 본 발명의 대상인 조성물에 틴달화된 형태 (tyndallized form)로 존재하며; 이 형태의 상기 균주는 노화 과정에 의해 유도되는 결핍을 보상하는데 유용한 신체 동화성이 높은 형태로 셀레늄과 아연을 제공하여, 보조적인 방식으로, 특히 40-50세 이상의 연령층에게 중요한 산화 스트레스에 대한 방어 기전을 강화할 수 있다. 틴달화된 박테리아는, 장 점막에 도달하게 되면, 장 세포에 근접하여 아연과 셀레늄을 유기 형태로 방출하므로써, 이것은 장 점막을 통해 바로 흡수되고, 전신 순환계로 유입되어 유기체에 효과를 발휘할 준비를 갖추게 된다.
박테리아 균주 비피도박테리움 락티스 Bb1 (DSM 17850)은 액체 배지에서의 증식 시 세포 안에 아연을 축적할 수 있다. Transwell 시스템에서 장 상피를 모방한 Caco-2 세포에서 수행된 시험관내 시험으로 확인된 바와 같이, 미생물 세포내에 축적된 식이성 아연은 아연 글루코네이트 보다 16배 높고, 아연 설페이트 보다 31.5배 높은 동화성 (assimilability)을 가진다.
박테리아 균주 락토바실러스 부크네리 Lb26 (DSM 16341)은 세포 안에 셀레늄을 축적할 수 있다. 이 셀레늄은 소듐 셀레나이트 보다 5.9배, 셀레늄 메티오닌 보다 9.4배, 셀레늄 시스테인 보다 심지어 65배 높은 동화성을 가진다.
2종의 미량 원소, 즉 아연과 셀레늄의 높은 동화성은 매우 소량으로도 매우 효과적인 방식으로 결핍을 상쇄할 수 있다.
아연을 전신 수준에서 바로 이용가능할 수 있는 가능성은 장 흡수 곤란을 겪고 있는 노년층에서 이의 섭취와 관련된 모든 문제들을 방지하여, 이 미량 원소의 결핍을 상쇄한다.
또한, 셀레늄과의 조합은 노년층에서 세포 수준에서 메탈로티오네인에 의한 전형적인 고립과 관련된 전술한 아연의 문제를 해결해주며, 셀레늄은 실제 세포로부터 아연의 방출을 촉진한다.
본 발명의 조성물에 미생물 비피도박테리움 락티스 BA05 (DSM 18352)의 추가적인 포함은, 전술한 기계적 장벽 효과를 강화하며, 또한 폴레이트 (비타민 B9)를 천연적으로 합성할 수 있으며, 이런 방식으로 노화시 항산화 대사산물의 점진적인 결핍을 상쇄할 수 있다. 특히, 폴레이트는 유리 라디칼의 강력한 생산을 유도하여, 그 결과 산화 스트레스를 유도할 수 있는 황 아미노산 유래 분자인 호모시스테인에 대해 장벽 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
전체적인 작용 기전에 비추어, 본 발명의 조성물은 염증노화에 대해 활성을 나타내며, 주로 높은 산화 스트레스 및 노화와 다소 강하게 관련된 대사산물에 대해 효과적인 기계적 장벽 효과의 확립 및 유지를 통해 작용하며, 건강한 노화를 보장하기 위해 50세 이상의 성인에서 중요한 역할을 발휘하는 특정 미량 영양소 및 폴레이트의 결핍을 상쇄한다.
따라서, 본 발명의 조성물은, 염증노화에 대해 주로 기계적 타입의 장벽 효과를 확립 및 유지하여, 보다 건강한 상태로 노화되게 도울 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 조건 (i) - (v)를 충족시키는 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주, 예를 들어, 비피도박테리움 롱검 종에 속하는 박테리아 균주는 생 세포 및/또는 사멸 세포 형태로 및/또는 이의 대사산물 및/또는 이의 세포 유도체 및/또는 이의 세포 구성성분 또는 효소 구성성분 (enzymatic component)으로서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 장기-지속되는 항상성 상태의 유지; 개체의 수명 연장; 생물학적 노화 과정, 예를 들어, 신체 및/또는 피부 노화 과정의 지연 및/또는 상쇄 및/또는 경감; 기억력 또는 시각적 기억력 감소 및/또는 집중력 감소로 이어지는 노화 과정의 완화; 비-특이적인 (대사산물 생산) 및/또는 특이적인 (박테리오신 생산) 저해 기전을 통한 박테로이드 (Bacteroide)의 생산 저해; 대장염, 궤양성 복통 (ulcerative colic), IBD (염증성 장 질환) 및 크론 질환의 발병으로 이어지는 현상을 저해할 수 있는 부티레이트를 생산할 수 있는 부티르산을 생산하는 클로스트리듐 속 박테리아 (butyric Clostridia)의 생산 자극; 장내세균과에 속하는 엔테로박테리아의 생산 저해 및/또는 저하, 특히 미생물총에 통상적으로 존재하는 엔테로박테리아의 존재 비율 감소; 비피도박테리움 롱검 종의 만연을 위한 장 미생물총의 평형 수정; 사이토카인 생산을 통한 항산화 활성, 면역조절 활성에 긍정적인 효과 발휘를 위해, 제한없이 모든 범주의 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명의 대상인, 전술한 조건 (i) - (v)를 모두 충족시키는 비피도박테리움 롱검 종에 속하는 박테리아 균주는, 자체 프로테아좀 (UPS = 유비퀴틴-프로테아좀-시스템)으로 인해 유의하게 개입할 수 있어, 인간의 수명을 연장하는데 일조할 수 있다. 프로테아좀의 작용은 노화로 이어지는 생물학적 현상을 상쇄시켜, 인간의 신체적 및/또는 정신적 상태의 보존을 가능케 한다.
유익하게는, 본 발명의 조성물은 N-아세틸시스테인 (NAC) 그 자체를 또는 N-아세틸시스테인 (NAC)계 물질 또는 이의 유도체를 적어도 상기 조건 (i) - (v)를 총족시키는 박테리아 균주와 조합하여 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명에서는, E. coli의 장벽 부착력을 상쇄하기 위해, 기계적 장벽 효과를 가진 유리 형태 및 마이크로캡슐화된 위-보호된 형태로서 N-아세틸시스테인의 사용 (10 - 1000 mg/die)을 고려한다. 또한, N-아세틸시스테인은 글루타티온의 생산을 자극하며, 따라서 항산화 활성을 가진다. 본 발명의 조성물은 프로테아좀 활성을 보존할 수 있다. 이러한 이유로, 이는 수명 연장을 돕기 위해 인간에게 효과적으로 투여할 수 있다.
조건 (i) - (v)를 모두 총족시키는 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주는, 본 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 65 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 15 중량%; 보다 더 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 함량으로 존재한다. 그러나, 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 상기한 %는 조성물의 제품 범주에 따라 결정된다. 예를 들어, 캡슐내 박테리아의 양은 바람직하게는 40% 보다 높다.
본 발명의 조성물은 1x106 - 1x1011 UFC/g, 바람직하게는 1x108 - 1x1010 UFC/g 범위의 농도를 가지는 박테리아 부하 (bacterial load)를 가진다.
본 조성물은 박테리아를 1x106 - 1x1011 UFC/용량 (dose), 바람직하게는 1x108 - 1x1010 UFC/dose 범위의 농도로 포함한다. 용량 (dose)은 0.2 - 10 g 범위, 예를 들어 0.25 g, 1 g, 3 g, 5 g 또는 7 g일 수 있다.
본 발명에 사용되는 박테리아는 고체 형태, 특히 분말, 탈수된 형태, 스프레이 또는 동결-건조된 분말일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 또는 첨가제 또는 의료 기구 또는 약학적 조성물은 비피도제닉 활성 (bifidogenic activity)을 가진 몇가지 프리바이오틱 파이버 (prebiotic fiber)와 탄수화물을 더 포함할 수 있는데, 그 예로는 이눌린, 프럭토-올리고당 (FOS), 갈락토- 및 트랜스-갈락토-올리고당 (GOS 및 TOS), 글루코-올리고당 (GOSα), 자일로-올리고당 (XOS), 키토산-올리고당 (COS), soya-올리고당 (SOS), 이소말토-올리고당 (IMOS), 저항성 전분 (resistant starch), 펙틴, 프실리움 (psyllium), 아라비노갈락탄, 글루코만난, 갈락토만난, 자일란, 락토슈크로스, 락툴로스 (lactulose), 락티톨 (lactitol) 및 그외 다수 유형의 검류, 바람직하게는 타라 검, 아카시아, 로커스트 (locust), 귀리 (oat), 대나무 섬유 (bamboo fiber), 시트러스 열매 섬유 (citrus fruit fiber) 및 일반적으로, 가용 분획과 불용 분획을 서로 다양한 비율로 포함하는 섬유 등이 있다.
유익하게는, 상기 섬유는 FOS, 이눌린 및 시트러스 열매 섬유를 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 1:3 내지 3:1의 중량 비이다.
비피도제닉 활성을 가진 프리바이오틱 파이버 및/또는 탄수화물의 함량은, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량에 대해, 0.5 - 75 중량%, 바람직하게는 1% 내지 40%, 보다 더 바람직하게는 2 - 20%를 차지한다. 이 경우, 이 조성물 또는 보충제는 공생 활성 (symbiotic activity)을 가진다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제 뿐만 아니라 또한 비타민, 미네랄, 생활성 펩타이드, 항산화제, 저콜레스테롤혈증제 (hypocholesterolemic), 저혈당제, 항-염증 활성을 가진 물질, 감미제를 조성물의 전체 중량에 대해 활성 성분의 종류와 1일 권고 섭취량에 따라 임의 경우에 통상적으로 0.001% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량% 범위의 중량 함량으로 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지되고 이용가능한 기법에 따라 제조되며, 공지된 장치 및 디바이스와 적절한 제조 방법을 이용할 수 있다.
표 A는 본 발명의 맥락에서 본 출원인이 조사한 균주를 나타낸 것이다.
표 A
번호 균주명
　		 약어 기탁기관 기탁번호 기탁일 소유자
1 락토바실러스 카세이　 LF1i CNCM I.P. I-785 21.07.1988 Anidral Srl
2 락토바실러스 가세리 LF2i CNCM I.P. I-786 21.07.1988 Anidral Srl
3 락토바실러스 크리스파투스 LF3i CNCM I.P. I-787 21.07.1988 Anidral Srl
4 락토바실러스 퍼멘툼 LF4i CNCM I.P. I-788 21.07.1988 Anidral Srl
5 락토바실러스 퍼멘툼 LF5 CNCM I.P. I-789 21.07.1988 Anidral Srl
6 락토바실러스 카세이 ssp. 슈도플란타룸 LFH i CNCM I.P. I-790 21.07.1988 Anidral Srl
7 스트렙토코커스 서모필러스B39 　 BCCM LMG LMG　 P-18383 5.05.1998 Anidral Srl
8 스트렙토코커스 서모필러스T003 　 BCCM LMG LMG　 P-18384 5.05.1998 Anidral Srl
9 락토바실러스 펜토수스　 9 /1 ei 　 BCCM LMG LMG　 P-21019 16.10.2001 Mofin Srl
10 락토바실러스 플란타룸　 776 /1 bi 　
LP 02		 BCCM LMG LMG　 P-21020 16.10.2001 Mofin Srl
11 락토바실러스 플란타룸　 476LL 20 bi 　
LP 01		 BCCM LMG LMG　 P-21021 16.10.2001 Mofin Srl
12 락토바실러스 플란타룸　 PR ci 　 BCCM LMG LMG　 P-21022 16.10.2001 Mofin Srl
13 락토바실러스 플란타룸　 776 /2 hi 　 BCCM LMG LMG　 P-21023 16.10.2001 Mofin Srl
14 락토바실러스 카세이 ssp. 파라카세이　 181A/3 aiai LPC00 BCCM LMG LMG　 P-21380 31.01.2002 Anidral Srl
15 액시도필러스 그룹　 192A/1 aiai에 속하는 락토바실러스 LA 02 BCCM LMG LMG　 P-21381 31.01.2002 Anidral Srl
16 비피도박테리움 롱검　 175A/1 aiai 　 BCCM LMG LMG　 P-21382 31.01.2002 Anidral Srl
17 비피도박테리움 브레브　 195A/1 aici 　 BCCM LMG LMG　 P-21383 31.01.2002 Anidral Srl
18 비피도박테리움 락티스　 32A/3 aiai BS 01 BCCM LMG LMG　 P-21384 31.01.2002 Anidral Srl
19 락토바실러스 플란타룸　 501/2 gi COAKTIV BCCM LMG LMG　 P-21385 31.01.2002 Mofin Srl
20 락토코커스 락티스 ssp. 락티스　 501/4 ci 　 BCCM LMG LMG　 P-21388 31.01.2002 Mofin Srl
21 락토코커스 락티스 ssp. 락티스　 501/4 hi 　 BCCM LMG LMG　 P-21387 15.03.2002 Mofin Srl
22 락토코커스 락티스 ssp. 락티스　 501/4 ci 　 BCCM LMG LMG　 P-21388 31.01.2002 Mofin Srl
23 락토바실러스 플란타룸　 501/4 li 　 BCCM LMG LMG　 P-21389 15.03.2002 Mofin Srl
24 락토바실러스 액시도필러스 LA08 BCCM LMG LMG P-26144 03.11.2010 Probiotical SpA
25 락토바실러스 파라카세이 ssp. 파라카세이 LPC10 BCCM LMG LMG P-26143 03.11.2010 Probiotical SpA
26 스트렙토코커스 서모필러스 GB1 DSMZ DSM 16506 18.06.2004 Anidral Srl
27 스트렙토코커스 서모필러스 GB5 DSMZ DSM 16507 18.06.2004 Anidral Srl
28 스트렙토코커스 서모필러스 Y02 DSMZ DSM 16590 20.07.2004 Anidral Srl
29 스트렙토코커스 서모필러스 Y03 DSMZ DSM 16591 20.07.2004 Anidral Srl
30 스트렙토코커스 서모필러스 Y04 DSMZ DSM 16592 20.07.2004 Anidral Srl
31 스트렙토코커스 서모필러스 YO5 DSMZ DSM 16593 20.07.2004 Anidral Srl
32
=
56 		비피도박테리움 아돌리센티스 BA 03 DSMZ DSM 16594 21.07.2004 Anidral Srl
33 비피도박테리움 아돌리센티스　 BA 04 DSMZ DSM 16595 21.07.2004 Anidral Srl
34 비피도박테리움 브레브　 BR 04 DSMZ DSM 16596 21.07.2004 Anidral Srl
35 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 BP 01 DSMZ DSM 16597 21.07.2004 Anidral Srl
36 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 BP 02 DSMZ DSM 16598 21.07.2004 Anidral Srl
37 비피도박테리움 롱검 BL 03 DSMZ DSM 16603 20.07.2004 Anidral Srl
38 비피도박테리움 브레브 BR 03 DSMZ DSM 16604 20.07.2004 Anidral Srl
39 락토바실러스 카세이 ssp. 람노수스　 LR 04 DSMZ DSM 16605 20.07.2004 Anidral Srl
40 락토바실러스 델브루키 ssp. 불가리쿠스　 LDB 01 DSMZ DSM 16606 20.07.2004 Anidral Srl
41 락토바실러스 델브루키 ssp. 불가리쿠스　 LDB 02 DSMZ DSM 16607 20.07.2004 Anidral Srl
42 스타필로코커스 자일로수스　 SX 01 DSMZ DSM 17102 01.02.2005 Anidral Srl
43
= 57 		비피도박테리움 아돌리센티스　 BA 02 DSMZ DSM 17103 01.02.2005 Anidral Srl
44 락토바실러스 플란타룸　 LP 07 DSMZ DSM 17104 01.02.2005 Anidral Srl
45 스트렙토코커스 서모필러스 YO8 DSMZ DSM 17843 21.12.2005 Anidral Srl
46 스트렙토코커스 서모필러스 YO9 DSMZ DSM 17844 21.12.2005 Anidral Srl
47 스트렙토코커스 서모필러스 YO100 DSMZ DSM 17845 21.12.2005 Anidral Srl
48 락토바실러스 퍼멘툼　 LF06 DSMZ DSM 18295 24.05.2006 Anidral Srl
49 락토바실러스 퍼멘툼　 LF07 DSMZ DSM 18296 24.05.2006 Anidral Srl
50 락토바실러스 퍼멘툼　 LF08 DSMZ DSM 18297 24.05.2006 Anidral Srl
51 락토바실러스 퍼멘툼　 LF09 DSMZ DSM 18298 24.05.2006 Anidral Srl
52 락토바실러스 가세리　 LGS01 DSMZ DSM 18299 24.05.2006 Anidral Srl
53 락토바실러스 가세리　 LGS02 DSMZ DSM 18300 24.05.2006 Anidral Srl
54 락토바실러스 가세리 LGS03 DSMZ DSM 18301 24.05.2006 Anidral Srl
55 락토바실러스 가세리 LGS04 DSMZ DSM 18302 24.05.2006 Anidral Srl
56
=
32 		비피도박테리움 아돌리센티스 EI-3
비피도박테리움 카테눌라툼sp./슈도카테눌라툼EI-3I, ID 09-255		 BA 03 DSMZ DSM 18350 15.06.2006 Anidral Srl
57
= 43 		비피도박테리움 아돌리센티스 EI-15 BA 02 DSMZ DSM 18351 15.06.2006 Anidral Srl
58 비피도박테리움 아돌리센티스 EI-18 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 EI-18, ID 09-256 BA 05 DSMZ DSM 18352 15.06.2006 Anidral Srl
59 비피도박테리움 카테눌라툼EI-20 BC 01 DSMZ DSM 18353 15.06.2006 Anidral Srl
60 스트렙토코커스 서모필러스FRai MO1 DSMZ DSM 18613 13.09.2006 Mofin Srl
61 스트렙토코커스 서모필러스LB2bi MO2 DSMZ DSM 18614 13.09.2006 Mofin Srl
62 스트렙토코커스 서모필러스LRci MO3 DSMZ DSM 18615 13.09.2006 Mofin Srl
63 스트렙토코커스 서모필러스FP4 MO4 DSMZ DSM 18616 13.09.2006 Mofin Srl
64 스트렙토코커스 서모필러스 ZZ5F8 MO5 DSMZ DSM 18617 13.09.2006 Mofin Srl
65 스트렙토코커스 서모필러스TEO4 MO6 DSMZ DSM 18618 13.09.2006 Mofin Srl
66 스트렙토코커스 서모필러스S1ci MO7 DSMZ DSM 18619 13.09.2006 Mofin Srl
67 스트렙토코커스 서모필러스641bi MO8 DSMZ DSM 18620 13.09.2006 Mofin Srl
68 스트렙토코커스 서모필러스277A/1ai MO9 DSMZ DSM 18621 13.09.2006 Mofin Srl
69 스트렙토코커스 서모필러스 277A/2ai MO10 DSMZ DSM 18622 13.09.2006 Mofin Srl
70 스트렙토코커스 서모필러스IDC11 MO11 DSMZ DSM 18623 13.09.2006 Mofin Srl
71 스트렙토코커스 서모필러스 ML3di MO14 DSMZ DSM 18624 13.09.2006 Mofin Srl
72 스트렙토코커스 서모필러스TEO3 MO15 DSMZ DSM 18625 13.09.2006 Mofin Srl
73 스트렙토코커스 서모필러스 G62 GG1 DSMZ DSM 19057 21.02.2007 Mofin Srl
74 스트렙토코커스 서모필러스G1192 GG2 DSMZ DSM 19058 21.02.2007 Mofin Srl
75 스트렙토코커스 서모필러스GB18 GG3
MO2		 DSMZ DSM 19059 21.02.2007 Mofin Srl
76 스트렙토코커스 서모필러스CCR21 GG4 DSMZ DSM 19060 21.02.2007 Mofin Srl
77 스트렙토코커스 서모필러스G92 GG5 DSMZ DSM 19061 21.02.2007 Mofin Srl
78 스트렙토코커스 서모필러스G69 GG6 DSMZ DSM 19062 21.02.2007 Mofin Srl
79 스트렙토코커스 서모필러스 YO 10 DSMZ DSM 19063 21.02.2007 Anidral Srl
80 스트렙토코커스 서모필러스 YO 11 DSMZ DSM 19064 21.02.2007 Anidral Srl
81 스트렙토코커스 서모필러스 YO 12 DSMZ DSM 19065 21.02.2007 Anidral Srl
82 스트렙토코커스 서모필러스 YO 13 DSMZ DSM 19066 21.02.2007 Anidral Srl
83 바이셀라 ssp. WSP 01 EX DSMZ DSM 19067 21.02.2007 Anidral Srl
84 바이셀라 ssp. WSP 02 EX DSMZ DSM 19068 21.02.2007 Anidral Srl
85 락토바실러스 ssp. WSP 03 EX DSMZ DSM 19069 21.02.2007 Anidral Srl
86 락토바실러스 플란타룸 LP 09 OY DSMZ DSM 19070 21.02.2007 Anidral Srl
87 락토바실러스 플란타룸 LP 10 OY DSMZ DSM 19071 21.02.2007 Anidral Srl
88 락토코커스 락티스 NS 01 DSMZ DSM 19072 21.02.2007 Anidral Srl
89 락토바실러스 퍼멘툼 LF 10 DSMZ DSM 19187 20.03.2007 Anidral Srl
90 락토바실러스 퍼멘툼 LF 11 DSMZ DSM 19188 20.03.2007 Anidral Srl
91 락토바실러스 카세이 ssp. 람노수스　 LR05 DSMZ DSM 19739 27.09.2007 Anidral Srl
92 비피도박테리움 비피둠 BB01 DSMZ DSM 19818 30.10.2007 Anidral Srl
93 락토바실러스 델브루키 subsp. 불가리쿠스 LD 01 Lb DSMZ DSM 19948 28.11.2007 Anidral Srl
94 락토바실러스 델브루키 subsp. 불가리쿠스 LD 02 Lb DSMZ DSM 19949 28.11.2007 Anidral Srl
95 락토바실러스 델브루키 subsp. 불가리쿠스 LD 03 Lb DSMZ DSM 19950 28.11.2007 Anidral Srl
96 락토바실러스 델브루키 subsp. 불가리쿠스 LD 04 Lb DSMZ DSM 19951 28.11.2007 Anidral Srl
97 락토바실러스 델브루키 subsp. 불가리쿠스 LD 05 Lb DSMZ DSM 19952 28.11.2007 Anidral Srl
98 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 B660 DSMZ DSM 21444 13.05.2008 Probiotical SpA
99 락토바실러스 액시도필러스 LA02 DSMZ DSM 21717 06.08.2008 Probiotical SpA
100 락토바실러스 파라카세이 LPC 08 DSMZ DSM 21718 06.08.2008 Probiotical SpA
101 락토바실러스 펜토수스 LPS 01 DSMZ DSM 21980 14.11.2008 Probiotical SpA
102 락토바실러스 람노수스 LR 06 DSMZ DSM 21981 14.11.2008 Probiotical SpA
103 락토바실러스 델브루키 ssp. 델브루키 DSMZ 20074 DSMZ DSM 22106 10.12.2008 Probiotical SpA
104 락토바실러스 플란타룸 LP1 DSMZ DSM 22107 10.12.2008 Probiotical SpA
105 락토바실러스 살리바리우스 LS01 DSMZ DSM 22775 23.07.2009 Probiotical SpA
106 락토바실러스 살리바리우스 LS03 DSMZ DSM 22776 23.07.2009 Probiotical SpA
107 비피도박테리움 비피둠 BB01 DSMZ DSM 22892 28.08.2009 Probiotical SpA
108 비피도박테리움 비피둠 　 DSMZ DSM 22893 28.08.2009 Probiotical SpA
109 비피도박테리움 비피둠 BB03 DSMZ DSM 22894 28.08.2009 Probiotical SpA
110 비피도박테리움 락티스 BS05 DSMZ DSM 23032 13.10.2009 Probiotical SpA
111 락토바실러스 액시도필러스 LA 06 DSMZ DSM 23033 13.10.2009 Probiotical SpA
112 락토바실러스 브레비스 LBR01 DSMZ DSM 23034 13.10.2009 Probiotical SpA
113 비피도박테리움 애니멀리스 ssp. 락티스 BS06 DSMZ DSM 23224 12.01.2010 Probiotical SpA
114 비피도박테리움 롱검 BL04 DSMZ DSM 23233 12.01.2010 Probiotical SpA
115 비피도박테리움 롱검 BL05 DSMZ DSM 23234 12.01.2010 Probiotical SpA
116 비피도박테리움 비피둠 MB 109 DSMZ DSM 23731 29.06.2010 Probiotical SpA
117 비피도박테리움 브레브 MB 113 DSMZ DSM 23732 29.06.2010 Probiotical SpA
118 비피도박테리움 락티스 MB 2409 DSMZ DSM 23733 29.06.2010 Probiotical SpA
119 락토바실러스 루테리 LRE01 DSMZ DSM 23877 05.08.2010 Probiotical SpA
120 락토바실러스 루테리 LRE02 DSMZ DSM 23878 05.08.2010 Probiotical SpA
121 락토바실러스 루테리 LRE03 DSMZ DSM 23879 05.08.2010 Probiotical SpA
122 락토바실러스 루테리 LRE04 DSMZ DSM 23880 05.08.2010 Probiotical SpA
123 락토바실러스 파라카세이 ssp. 파라카세이 LPC09 DSMZ DSM 24243 23.11.2010 Probiotical SpA
124 락토바실러스 액시도필러스 LA 07 DSMZ DSM 24303 23.11.2010 Probiotical SpA
125 비피도박테리움 비피둠 BB04 DSMZ DSM 24437 04.01.2011 Probiotical SpA
126 락토바실러스 크리스파투스 CRL 1251 DSMZ DSM 24438 04.01.2011 Probiotical SpA
127 락토바실러스 크리스파투스 CRL 1266 DSMZ DSM 24439 04.01.2011 Probiotical SpA
128 락토바실러스 파라카세이 CRL 1289 DSMZ DSM 24440 04.01.2011 Probiotical SpA
129 락토바실러스 살리바리우스 CRL 1328 DSMZ DSM 24441 04.01.2011 Probiotical SpA
130 락토바실러스 가세리 CRL 1259 DSMZ DSM 24512 25.01.2011 Probiotical SpA
131 락토바실러스 액시도필러스 CRL 1294 DSMZ DSM 24513 25.01.2011 Probiotical SpA
132 락토바실러스 살리바리우스 LS04 DSMZ DSM 24618 02.03.2011 Probiotical SpA
133 락토바실러스 크리스파투스 LCR01 DSMZ DSM 24619 02.03.2011 Probiotical SpA
134 락토바실러스 크리스파투스 LCR02 DSMZ DSM 24620 02.03.2011 Probiotical SpA
135 락토바실러스 액시도필러스 LA09 DSMZ DSM 24621 02.03.2011 Probiotical SpA
136 락토바실러스 가세리 LGS05 DSMZ DSM 24622 02.03.2011 Probiotical SpA
137 락토바실러스 파라카세이 LPC11 DSMZ DSM 24623 02.03.2011 Probiotical SpA
138 비피도박테리움 인판티스 BI 02 DSMZ DSM 24687 29.03.2011 Probiotical SpA
139 비피도박테리움 비피둠 BB 06 DSMZ DSM 24688 29.03.2011 Probiotical SpA
140 비피도박테리움 롱검 BL 06 DSMZ DSM 24689 29.03.2011 Probiotical SpA
141 비피도박테리움 락티스 BS 07 DSMZ DSM 24690 29.03.2011 Probiotical SpA
142 비피도박테리움 롱검 PCB133 DSMZ DSM 24691 29.03.2011 Probiotical SpA
143 비피도박테리움 브레브 B632 DSMZ DSM 24706 07.04.2011 Probiotical SpA
144 비피도박테리움 브레브 B2274 DSMZ DSM 24707 07.04.2011 Probiotical SpA
145 비피도박테리움 브레브 B7840 DSMZ DSM 24708 07.04.2011 Probiotical SpA
146 비피도박테리움 롱검 B1975 DSMZ DSM 24709 07.04.2011 Probiotical SpA
147 락토바실러스 살리바리우스 DLV1 DSMZ DSM 25138 02.09.2011 Probiotical SpA
148 락토바실러스 루테리 LRE05 DSMZ DSM 25139 02.09.2011 Probiotical SpA
149 락토바실러스 루테리 LRE06 DSMZ DSM 25140 02.09.2011 Probiotical SpA
150 락토바실러스 루테리 RC 14 DSMZ DSM 25141 02.09.2011 Probiotical SpA
151 스트렙토코커스 서모필러스 ST 10 DSMZ DSM 25246 19.09.2011 Probiotical SpA
152 스트렙토코커스 서모필러스 ST 11 DSMZ DSM 25247 19.09.2011 Probiotical SpA
153 스트렙토코커스 서모필러스 ST 12 DSMZ DSM 25282 20.10.2011 Probiotical SpA
154 락토바실러스 살리바리우스 DLV8 DSMZ DSM 25545 12.01.2012 Probiotical SpA
155 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSMZ DSM 25669 16.02.2012 Probiotical SpA
156 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSMZ DSM 25670 16.02.2012 Probiotical SpA
157 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSMZ DSM 25671 16.02.2012 Probiotical SpA
158 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSMZ DSM 25672 16.02.2012 Probiotical SpA
159 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSMZ DSM 25673 16.02.2012 Probiotical SpA
160 비피도박테리움 롱검 DLBL 12 DSMZ DSM 25674 16.02.2012 Probiotical SpA
161 비피도박테리움 롱검 DLBL13 DSMZ DSM 25675 16.02.2012 Probiotical SpA
162 비피도박테리움 롱검 DLBL 14 DSMZ DSM 25676 16.02.2012 Probiotical SpA
163 비피도박테리움 롱검 DLBL 15 DSMZ DSM 25677 16.02.2012 Probiotical SpA
164 비피도박테리움 롱검 DLBL 16 DSMZ DSM 25678 16.02.2012 Probiotical SpA
165 비피도박테리움 롱검 DLBL 17 DSMZ DSM 25679 16.02.2012 Probiotical SpA
166 락토바실러스 존스니 DLLJO 01 DSMZ DSM 25680 16.02.2012 Probiotical SpA
167 락토바실러스 람노수스 DLLR 07 DSMZ DSM 25681 16.02.2012 Probiotical SpA
168 락토바실러스 람노수스 DLLR 08 DSMZ DSM 25682 16.02.2012 Probiotical SpA
169 락토바실러스 루테리 DLLRE 07 DSMZ DSM 25683 16.02.2012 Probiotical SpA
170 락토바실러스 루테리 DLLRE 08 DSMZ DSM 25684 16.02.2012 Probiotical SpA
171 락토바실러스 루테리 DLLRE 09 DSMZ DSM 25685 16.02.2012 Probiotical SpA
172 비피도박테리움 롱검 DLBL 18 DSMZ DSM 25708 24.02.2012 Probiotical SpA
173 비피도박테리움 인판티스 BI 03 DSMZ DSM 25709 24.02.2012 Probiotical SpA
174 락토바실러스 플란타룸 LP 09 DSMZ DSM 25710 24.02.2012 Probiotical SpA
175 비피도박테리움 롱검 DLBL 19 DSMZ DSM 25717 01.03.2012 Probiotical SpA
176 비피도박테리움 롱검 DLBL 20 DSMZ DSM 25718 01.03.2012 Probiotical SpA
177 락토바실러스 살리바리우스 LS 05 DSMZ DSM 26036 06.06.2012 Probiotical SpA
178 락토바실러스 살리바리우스 LS 06 DSMZ DSM 26037 06.06.2012 Probiotical SpA
179 락토바실러스 펜토수스 LPS 02 DSMZ DSM 26038 06.06.2012 Probiotical SpA
180 비피도박테리움 슈도롱검 ssp. 글로보섬 BPS 01 DSMZ DSM 26456 02.10.2012 Probiotical SpA
181 락토바실러스 퍼멘툼 LF15 DSMZ DSM 26955 01.03.2013 Probiotical SpA
182 락토바실러스 퍼멘툼 LF16 DSMZ DSM 26956 01.03.2013 Probiotical SpA
183 락토바실러스 카세이 LC03 DSMZ DSM 27537 24.07.2013 Probiotical SpA
184 락토바실러스 크리스파투스 LCR03 DSMZ DSM 27538 24.07.2013 Probiotical SpA
185 락토바실러스 옌세니 LJE01 DSMZ DSM 27539 24.07.2013 Probiotical SpA
186 락토바실러스 헬베티쿠스 ID 922 LH01 DSMZ DSM 28153 04.12.2013 Probiotical SpA
187 락토바실러스 헬베티쿠스 ID 923 LH02 DSMZ DSM 28154 04.12.2013 Probiotical SpA
188 락토코커스 락티스 ssp. 크레모리스 ID 1612 LLC02 DSMZ DSM 28155 04.12.2013 Probiotical SpA
189 락토코커스 락티스 ssp. 크레모리스 ID 1252 LLC03 DSMZ DSM 28156 04.12.2013 Probiotical SpA
190 락토코커스 락티스 ssp. 락티스 ID 1254 LLL01 DSMZ DSM 28157 04.12.2013 Probiotical SpA
191 비피도박테리움 롱검　 BL 01 DSMZ DSM 28173 11.12.2013 Probiotical SpA
192 비피도박테리움 롱검　 BL 02 DSMZ DSM 28174 11.12.2013 Probiotical SpA
193 비피도박테리움 애니멀리스 ssp. 락티스 Bb1 DSMZ DSM 17850 23.12.2005 BioMan Srl
194 스트렙토코커스 서모필러스 ST 16 BM DSMZ DSM 19526 13.07.2007 BioMan Srl
195 비피도박테리움 인판티스 BI 04 DSMZ DSM 28651 08.04.2014 Probiotical SpA
196 비피도박테리움 인판티스 BI 05 DSMZ DSM 28652 08.04.2014 Probiotical SpA
197 스트렙토코커스 서모필러스 ST 15 DSMZ DSM 28911 11.06.2014 Probiotical SpA
198 스트렙토코커스 서모필러스 ST 16 DSMZ DSM 28912 11.06.2014 Probiotical SpA
199 스트렙토코커스 서모필러스 ST 17 DSMZ DSM 28913 11.06.2014 Probiotical SpA
200 락토바실러스 퍼멘툼 LF18 DSMZ DSM 29197 30.07.2014 Probiotical SpA
201 락토바실러스 퍼멘툼 LF19 DSMZ DSM 29198 30.07.2014 Probiotical SpA
202 루코노스톡 sp. LM01 DSMZ DSM 29372 10.09.2014 Mofin Srl
203 루코노스톡 sp. LM10 DSMZ DSM 29373 10.09.2014 Mofin Srl
204 루코노스톡 sp. LM11 DSMZ DSM 29374 10.09.2014 Mofin Srl
205 루코노스톡 sp. LM12 DSMZ DSM 29375 10.09.2014 Mofin Srl
206 락토바실러스플란타룸 LP10 DSMZ DSM 29389 10.09.2014 Mofin Srl
207 락토바실러스플란타룸 LP11 DSMZ DSM 29390 10.09.2014 Mofin Srl
208 락토바실러스플란타룸 LP12 DSMZ DSM 29400 10.09.2014 Mofin Srl
209 락토바실러스플란타룸 LP13 DSMZ DSM 29401 10.09.2014 Mofin Srl
210 락토바실러스 펜토수스 LPS03 DSMZ DSM 29402 10.09.2014 Mofin Srl
211 락토바실러스 루테리 LRE10 DSMZ DSM 29403 10.09.2014 Mofin Srl
212 락토바실러스 브레비스 LBR02 DSMZ DSM 29404 10.09.2014 Mofin Srl
213 락토바실러스 살리바리우스 LS07 DSMZ DSM 29476 09.10.2014 Probiotical SpA
214 비피도박테리움 브레브 BR05 DSMZ DSM 29494 09.10.2014 Probiotical SpA
215 락토코커스 락티스 ssp. 크레모리스 LCC02 DSMZ DSM 29536 22.10.2014 Probiotical SpA
본 출원인은, 단일 세포 서브집단을 특징짓는 분자를 분석하고 ELISA에 의한 사이토카인 분석을 측정하기 위해, 표 A의 균주를 테스트하였다. 적용 방법은 아래에 기술된다.
단일 세포 서브집단을 특징짓는 분자에 대한 분석
면역표현형 규명을 위해, 1% BSA-PBS 100 ml 당 PBMC 0.1 x 106개로 구성된 샘플을, 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC), 피코에리트린 (PE) 또는 페리디닌 클로로필 단백질 (PerCP)이 접합된 여러가지 단일클론 항체 (mAb) 조합과 함께, 암 조건에서 30분간 인큐베이션한다. 측정에 적절한 이소형 대조군도 포함시킨다. 아래 표 B는 사용된 항체 조합을 상세히 기술한다.
표 B
면역 세포 서브집단 mAb
(FL1/FL2/FL3)		 세포 선택
자연 또는 선천 단핵세포 CD14/-/- CD14+
총 수지상 세포 계통/-/HLA-DR Lin-/HLA-DR+
자연 살상 세포 CD56/-/CD16 CD56+/CD16+
특이 또는 후천성 T 헬퍼 림프구 CD4/CD8/CD3 CD3+/CD4+
세포독성 T 림프구 CD3+/CD8+
조절 T 림프구 CD25/-/CD3 CD3+/CD25+
총 B 림프구 CD19/-/CD20 CD19+/CD20+
계통 = CD3, CD14, CD16, CD19, CD20, CD56
인큐베이션시, 과잉의 항체를 제거하기 위해 샘플을 1.5 mL의 1% BSA-PBS로 헹군다 (원심분리 1600 rpm 5분). 세포에 1% PFA-PBS 200 ㎕를 첨가하여 고정하고, 4℃에서 보관한다. 준비 후 24시간내에 샘플을 유세포 측정기 FACScalibur로 분석하고, 세포를 선별하여 분석물로부터 세포 파편 오염물을 제거한다.
E.L.I.S.A .를 이용한 사이토카인 분석
본 방법은 세포 배양 상층액, 혈청, 혈장 및 뇨에 존재하는 인간 인터루킨의 농도를 효소-연계된 면역흡착 분석 (E.L.I.S.A.)에 의해 측정할 수 있다. 본 발명에서 사이토카인 분석에서는 eBioscience Company의 KIT Human ELISA Ready-SET-Go®를 사용한다.
방법의 원리
효소-연계된 면역흡착 분석 (E.L.I.S.A.)은 소정의 샘플내 특정 항원 (Ag)의 존재를 검증하기 위한 면역효소 검사법이다. 구체적으로, 본 방법과 관련된 E.L.I.S.A. 방법은 직접 타입 또는 샌드위치 타입이다. 대상 사이토카인을 특이적으로 검출할 수 있는 단일클론 항체 (포획 Ab)를 마이크로플레이트 웰 코팅에 사용한다. 샘플을 여러 마이크로웰에 분배하여, 존재하는 대상 사이토카인들 모두 고정된 Ab에 결합시킬 수 있다. 따라서, 대상 사이토카인을 검출 및 결합할 수 있는 바이오틴-접합된 항체 (검출 Ab)와, 바이오틴에 결합하여 효소 자신을 복합체에 고정시킬 수 있는 스트렙타비딘이 접합된 효소 퍼옥시다제 (HRP)를 순차적으로 첨가한다. 마지막으로, 무색 발색 기질을 첨가하고, 효소가 존재하는 경우 이는 산화되어 청색을 띄게 되며, 이는 고정된 사이토카인의 양에 비례적인 강도를 나타낸다. 이 반응은 황산을 첨가하여 중지시키고, 청색에서 노란색으로 색 변화가 발생된다.
공정
본 방법을 수행하기 위해 사용되는 모든 샘플과 시약들은 사용하기 전에 실온에 두어야 함에 유념하여야 한다. 기술된 공정들 모두 실온에서 수행되어야 한다.
테스트할 샘플 각 하나 당 웰 하나를 지정하고, 표준 캘리브레이션 곡선을 구하기 위한 적정 수의 웰 (총 웰 16개)을 확보하도록, E.L.I.S.A. 분석용으로 특수 제작된 바닥이 평평한 96웰 플레이트 (Corming Costar 9018 ELISA, 키트에 포함됨)를 여러개 취한다.
1차 항체 (포착 Ab; 최종 농도 10 ㎍/ml) 스톡 용액을 코팅 용액 1X (스톡 용액 10X, 키트에 포함됨, 멸균 증류수에 1:10으로 희석)으로 250배 희석한다.
이 용액을 100 ㎕ 씩 모든 웰에 넣고; 플레이트를 접착 스트립으로 덮고; 밤새 (O.N.) 4℃ (냉장고)에서 인큐베이션한다.
각 웰을 세척 용액 (0.05% Tween 20/PBS) 200 ㎕로 5번 헹군다. 진공 펌프를 사용해, 모든 웰에서 마지막 세척액을 흡입한 다음 플레이트를 흡수지 시트 위에 엎어 두어 임의의 용액 잔류물을 제거한다.
분석 완충제 1X (스톡 용액 5X, 키트에 포함됨, 멸균 증류수에 1:5로 희석) 200 ㎕를 각각의 웰에 모두 첨가하고, 실온 (RT)에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
각 웰을 세척 완충액 200 ㎕로 5번 헹군다. 진공 펌프를 사용해, 모든 웰에서 마지막 세척액을 흡입 제거한 다음 플레이트를 흡수지 시트 위에 엎어 두어 임의의 용액 잔류물을 제거한다.
하기 표에 따라 표준 캘리브레이션 곡선에 필요한 인간 재조합 사이토카인이 함유된 용액을 준비하고, 개봉하기 전에 튜브에서 모두 원심분리한다:
표 C
사이토카인 8 포인트 곡선 범위 (pg/ml) 희석 곡선 스톡
Ab (스톡) 분석 완충제 1X
IL-4 2-200 1:2 4 ㎕ 20 ml
IL-12p70 4-500 1:2 10 ㎕ 20 ml
IFN-g 4-500 1:2 10 ㎕ 20 ml
IL-17A 4-500 1:2 5 ㎕ 10 ml
아래 공정에서와 같이, 분석 완충제 1X 100 ㎕를 C2 - C8 웰에 주입한다. C1 웰에는 스톡 (상기 표에 따라 제조됨) 200 ㎕를 넣고, 공정에 명시된 바와 같이 1:2로 연속 희석을 수행한다. 희석은 웰에서 직접 또는 에펜도르프 튜브에서 수행할 수 있다.
곡선은 2세트로 구하여야 한다.
각각의 테스트 샘플 (S, 2세트) 100 ㎕를 플레이트 계획안에 따라 해당 웰에 넣는다. 플레이트를 접착성 스트립으로 덮고, 4℃ (냉장고)에서 밤새 (O.N.) 인큐베이션한다.
제조사의 지침에 따라 스톡 용액을 전술한 분석 완충제 1X로 250배 희석하여, 바이오틴화된 2차 항체 (검출 Ab)를 포함하는 용액을 제조한다.
각각의 웰을 세척 용액 200 ㎕로 5번 헹군다. 진공 펌프를 사용해, 모든 웰에서 마지막 세척액을 흡입 제거한 다음 플레이트를 흡수지 시트 위에 엎어 두어 임의의 용액 잔류물을 제거한다.
2차 Ab를 포함하는 용액 100 ㎕를 모든 웰에 주입한 다음 접착성 스트립으로 덮고 RT에서 1시간 인큐베이션한다.
스톡 용액을 전술한 분석 완충제 1X로 제조사의 지침에 따라 250배 희석하여, 효소 Avidin-HRP 함유 용액을 제조한다.
각각의 웰을 세척 용액 200 ㎕로 5번 헹군다. 진공 펌프를 사용해, 모든 웰에서 마지막 세척액을 흡입 제거한 다음 플레이트를 흡수지 시트 위에 엎어 두어 임의의 용액 잔류물을 제거한다.
효소 함유 용액 100 ㎕를 모든 웰에 주입한 다음 접착성 스트립으로 덮고 RT에서 30분간 인큐베이션한다.
각각의 웰을 세척 용액 200 ㎕로 7번 헹군다. 진공 펌프를 사용해, 모든 웰에서 마지막 세척액을 흡입 제거한 다음 플레이트를 흡수지 시트 위에 엎어 두어 임의의 용액 잔류물을 제거한다.
기질 (1X TMB 용액) 100 ㎕를 각각의 웰에 넣고, 암 조건 (알루미늄 호일 페이퍼로 플레이트를 덮음) 하 RT에서 10분간 인큐베이션한다.
모든 웰에 2N 황산 50 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시킨다 (청색에서 노란색으로 색이 변함).
플레이트를 96웰 플레이트용 분광광도측정 리더에서 450 nm 파장에서 30분 동안 현상하여 판독한다.
결과 계산/표시
계산기 엑셀 시트 또는 사용 리더에 구비된 임의의 소프트웨어를 사용해, 분광광도계로 판독된 흡광값을 모두 입력한다. 각 (표준시료 및 샘플) 2세트에 대한 흡광값의 평균을 계산한다.
표준 곡선의 경우에는, 흡광값을 농도를 알고 있는 여러가지 희석 비율의 재조합 사이토카인과 매칭시킨다.
표준 곡선의 값들을 이용해, X 축이 평균 흡광도이고 Y 축이 사이토카인의 기지 농도인 그래프를 작성한다.
그래프의 점들에 잘 맞는 표준 캘리브레이션 그래프를 작성한다 (R=1이 완벽함). 5-파라미터 곡선 (5 파라미터 로지스틱 5-PL 곡선 맞춤) 작성이 권고된다.
작성된 곡선의 식과 R 값을 그래프에 입력한다.
그런 후, 작성된 표준 곡선의 식을 외삽하여 각 단일 샘플의 사이토카인 농도를 확인한다 (아래 실시예 참조).
실시예: IL-4 사이토카인 분석으로 수득되는 표준 캘리브레이션 곡선을 작성하기 위한 흡광도 대 농도 표.
표 D
X Y
평균 OD pg/ml
1.964 500
1.006 350
0.539 125
0.278 62.5
0.155 31.3
0.099 15.6
0.052 7.8
0.022 0
각 샘플에 대해, 판독된 OD를 곡선 식의 X 값에 넣어, 외삽에 의해 함유된 IL-4의 미지의 농도를 구할 수 있다.
결과 해석
절차를 정확하게 수행한다면, 각 테스트 샘플내 테스트 사이토카인의 양은 표준 캘리브레이션 곡선 값들의 범위내에 있어야 한다. 사이토카인의 농도가 표준 캘리브레이션 곡선을 벗어난다면 정확하지 않은 것으로 보아야 한다. 특히, 값이 더 높다면, 테스트 샘플을 분석 완충제로 더 희석할 것이 권고된다.
결과는 표 E에 나타낸다.
5종의 균주로 된 조성물: 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673, 그 결과는 다음과 같다: IL-12p70 = 1.02 ± 0.02; IL-4 = 3.19 ± 0.41; IFN-g = 16.17 ± 4.84; IL-17A = 1.11 ± 0.04. Th1/Th2 비율 대 베이스라인 값의 편차는 3.10 ± 1.06이다.
비피도박테리움 롱검 종에 속하는 균주에 의한 인돌의 생물학적 변환 실험
본 실험에서는 B. 롱검: 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672 및 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673 종에 속하는 박테리아 5종의 균주를 1:1:1:1:1 중량비 (각 박테리아 균주 109 CFU/g)로 혼합한 혼합물의 요독소 인돌로의 생물변환력 및 함량을 조사하였다. 생물변환 검사는 세포 증식 조건 하에서 수행하였다.
재료 및 방법
DMSO (다이메틸 설폭사이드) 중의 1M 인돌 스톡 용액을 준비하였다. 전술한 5종의 비피도박테리아 균주들의 동결-건조 혼합물을, L-시스테인 HCl을 첨가하여 MRS 아가 (BD Difco, Sparks, USA)에서 활성화하여, 혐기성 조건 (N2 85%, CO2 10%, H2 5%) 하에 37℃에서 48시간 배양하였다.
인돌 변환을 분석하기 위해, 비피도박테리아 활성 배양물을 1 mM 인돌이 함유된 MRS 10 ml에 접종하고 (10% v/v), 혐기 조건 (N2 85%, CO2 10%, H2 5%) 하 37℃에서 48시간 배양하였다.
48시간 후, 일부를 취하여 원심분리 (13.000 xg, 5분, 4℃)하고, 수득된 상층액을 여과 (셀룰로스 아세테이트 필터, 0.22 ㎛)하였다. 여과된 상층액 10 ㎕를 가변 파장의 검출기와 컬럼 ZORBAX Eclipse XDB-C18 (신속 해리, 입도 1.8 ㎛, 4.6 x 50 mm, Agilent)이 장착된 HPLC (Agilent 1100, Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA, USA)에 의해 분석하였다. 이동상은 40 mM 암모늄 아세테이트 수용액 (용매 A)과 아세토니트릴 (용매 B)로 구성되었다. 유속은 0.8 ml/min으로 설정하였다. HPLC 분석을 위해, 다음과 같은 농도 구배를 적용하였다: 0-10분간, 용매 B 10% -> 50% 선형 구배; 10-11분간, 최대 90%까지 선형 구배; 11-16분간, 등용매 90%; 16-17분간, 10%로 선형 구배; 17-20분간, 등용매 10%. 분석물 인돌을 275 nm 파장에서 동정하였으며, 외부 표준 물질을 사용해 정량하였다.
결과
전술한 비피도박테리움 롱건 균주 5종의 혼합물에 대해 요독소 인돌의 변환력, 즉 배양 배지에서 이의 농도 감소를 분석하였다.
실험은 배양 배지에서의 활성 박테리아 증식 조건 하에 수행하였다. 비피도박테리움 롱검 혼합물의 부재 시에는, 배양 배지내 인돌 농도는 변동없이 유지되었다. 비피도박테리움 롱검 혼합물의 존재시, 인돌 농도 (1 mM)는 혐기성 조건 (N2 85%, CO2 10%, H2 5%) 하 37℃에서 48시간 배양한 후 24% ± 2%로 감소되었다. 배양 배지내 요독소 인돌의 존재가 비피도박테리움 롱검 혼합물의 박테리아 증식을 제한하진 않았다 (P > 0.05).
본 발명의 구현예들 (En)이 아래에 기술된다:
E1. 면역 시스템 조절, 노화 과정 지연, 장기-지속되는 항상성 상태 유지에 사용하기 위한, 하기 특징을 가지는 균주로부터 선택되는, 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주:
(i) IL-4와 같은 항-염증성 사이토카인의 생산을 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 2.5 - 4.5배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(ii) IL-12p70과 같은 전염증성 사이토카인의 생산을 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.85 - 1.05배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(iii) IFN-gamma와 같은 전염증성 사이토카인의 생산을 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 7 - 19.5배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(iv) IL-17과 같은 전염증성 사이토카인의 생산을 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.90 - 1.40배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(v) 2.90 - 4.50 범위의 Th1/Th2 비율 수준을 제공하는, 전염증성 사이토카인/항-염증성 사이토카인의 비를 조절하는 전체 조절력.
E2. 균주가 하기 특징을 가지는 E1에 따른 박테리아 균주:
(i) IL-4와 같은 항-염증성 사이토카인의 생산을 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 3 - 4배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(ii) IL-12p70과 같은 전염증성 사이토카인의 생산을 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.90 - 1배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(iii) IFN-gamma와 같은 전염증성 사이토카인의 생산을 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 8 - 18배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(iv) IL-17과 같은 전염증성 사이토카인의 생산을 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.95 - 1.30배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
(v) 3 - 4 범위의 Th1/Th2 비율 수준을 제공하는, 전염증성 사이토카인/항-염증성 사이토카인의 비를 조절하는 전체 조절력.
E3. 균주가 비피도박테리움 롱검 종에 속하며, 바람직하게는 상기 균주가 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672, 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673, 또는 이들의 혼합물을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 이루어진 군으로부터 선택되는, E1 또는 E2에 따른 박테리아 균주.
E4. 면역 시스템 조절, 노화 과정 지연, 장기-지속되는 항상성 상태 유지에 사용하기 위한, 적어도 하기를 포함하거나 또는 다른 예로 하기로 구성되는 경구용 조성물:
a) E1 또는 E2 또는 E3에 따른 항목 (i) - (v)를 모두 충족하는, 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속의 균주.
E5. 상기 조성물이 장기-지속되는 항상성 상태 유지를 위해 신부전, 바람직하게는 급성 또는 만성 신부전의 치료에 사용하기 위한 것인, E4에 따른 조성물.
E6. 상기 조성물이 장기-지속되는 항상성 상태 유지를 위해 요독소 감소에 사용하기 위한 것인, E4 또는 E5에 따른 조성물.
E7. 상기 요독소가 박테리아 기원의 요독소이며, 바람직하게는 인돌 및/또는 크레솔로부터 선택되는, E4 또는 E5 또는 E6에 따른 조성물.
E8. 상기 조성물이 하기를 포함하거나 또는 다른 예로 하기로 구성되는, E4 - E7 중 어느 하나에 따른 조성물:
(a) E1 또는 E2 또는 E3에 따른 항목 (i) - (v)를 모두 충족하는, 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주; 및
(b) 스트렙토코커스 서모필러스 ST10 DSM25246 박테리아 균주에 의해 인 시추 (in situ) 생산되는 박테리아 기원의 엑소폴리사카라이드 (EPS: exopolysaccharide) 및 식물 기원의 다당류, 바람직하게는 타라 검 (tara gum)으로 구성되는, 특이적인 점막부착성 젤 복합체 (gelling complex).
E9. 상기 조성물이, 셀레늄 및 아연을 인체 동화성이 우수한 형태로 각각 공급하는 락토바실러스 부크네리 (Lactobacillus buchneri) Lb 26 (DSM 16341) 및/또는 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) Bb1 (DSM 17850) 균주를 더 포함하며, 바람직하게는, 상기 균주가 틴달화된 형태 (tyndallized form)인, E4 - E8 중 어느 하나에 따른 조성물.
E10. 상기 조성물이 폴레이트를 합성할 수 있는 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) BA05 (DSM 18352) 균주를 더 포함하는, E4 - E9 중 어느 하나에 따른 조성물.
E11. 상기 조성물이, 이눌린, 프럭토-올리고당 (FOS), 갈락토- 및 트랜스-갈락토-올리고당 (GOS 및 TOS), 글루코-올리고당 (GOSα), 자일로-올리고당 (XOS), 키토산-올리고당 (COS), soya-올리고당 (SOS), 이소말토-올리고당 (IMOS), 저항성 전분 (resistant starch), 펙틴, 프실리움 (psyllium), 아라비노갈락탄, 글루코만난, 갈락토만난, 자일란, 락토슈크로스, 락툴로스 (lactulose), 락티톨 (lactitol) 및 그외 다수 유형의 검류, 바람직하게는 타라 검, 아카시아, 로커스트 (locust), 귀리 (oat), 대나무 섬유 (bamboo fiber), 시트러스 열매 섬유 (citrus fruit fiber) 및 일반적으로, 가용 분획과 불용 분획을 다양한 비율로 포함하는 섬유로부터 선택되는, 비피도제닉 활성 (bifidogenic activity)을 가진 수종의 프리바이오틱 파이버 (prebiotic fiber)와 탄수화물을 더 포함하는, E4 - E10 중 어느 하나에 따른 조성물.
E12. 상기 조성물이 1x106 - 1x1011 UFC/g, 바람직하게는 1x108 - 1x1010 UFC/g 범위의 박테리아 함량 (bacterial load)을 포함하는, E4 - E11 중 어느 하나에 따른 조성물.
E13. 상기 조성물이 E1 또는 E2 또는 E3에 따른 항목 (i) - (v)를 모두 충족하는 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주를, 상기 조성물의 총 중량에 대해, 0.1 내지 65 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 15 중량%; 보다 더 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 함량으로 포함하는, E4 - E12 중 어느 하나에 따른 조성물.
Figure pct00001
Figure pct00002
Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures DSM25669 20120216 Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures DSM25670 20120216 Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures DSM25671 20120216 Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures DSM25672 20120216 Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures DSM25673 20120216 Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures DSM25246 20110919 Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures DSM16341 20040405 Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures DSM17850 20051223 Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures DSM18352 20060615

Claims (13)

  1. 면역 시스템 조절, 노화 과정 지연, 장기-지속되는 항상성 상태 유지에 사용하기 위한, 하기 (i) - (v) 특징을 가진 균주들로부터 선택되는, 락토바실러스 (Lactobacillus) 또는 비피도박테리아 (Bifidobacteria) 속에 속하는 박테리아 균주:
    (i) IL-4와 같은 항-염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 2.5 - 4.5배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
    (ii) IL-12p70과 같은 전염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.85 - 1.05배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
    (iii) IFN-gamma와 같은 전염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 7 - 19.5배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
    (iv) IL-17과 같은 전염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.90 - 1.40배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
    (v) 전염증성 사이토카인/항-염증성 사이토카인의 비를 조절하여, 2.90 - 4.50 범위의 Th1/Th2 비율 수준을 제공하는, 전체 조절력.
  2. 제1항에 있어서, 상기 균주가 하기 (i) - (v) 특징을 가지는, 박테리아 균주:
    (i) IL-4와 같은 항-염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 3 - 4배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
    (ii) IL-12p70과 같은 전염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.90 - 1배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
    (iii) IFN-gamma와 같은 전염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 8 - 18배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
    (iv) IL-17과 같은 전염증성 사이토카인의 생산을, 1로 설정된 베이스라인 수준을 기준으로 0.95 - 1.30배 범위의 수준까지 조절하는, 면역 시스템 조절력;
    (v) 전염증성 사이토카인/항-염증성 사이토카인의 비를 조절하여, 3 - 4 범위의 Th1/Th2 비율 수준을 제공하는, 전체 조절력.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 균주가 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) 종에 속하며, 바람직하게는 상기 균주가 비피도박테리움 롱검 DLBL 07 DSM 25669, 비피도박테리움 롱검 DLBL 08 DSM 25670, 비피도박테리움 롱검 DLBL 09 DSM 25671, 비피도박테리움 롱검 DLBL 10 DSM 25672, 비피도박테리움 롱검 DLBL 11 DSM 25673 또는 이들의 혼합물을 포함하거나 또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아 균주.
  4. 면역 시스템 조절, 노화 과정 지연, 장기-지속되는 항상성 상태 유지에 사용하기 위한 경구용 조성물로서,
    a) 제1항 또는 제2항 또는 제3항에 따른 특징 (i) - (v)를 모두 충족하는, 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주를 적어도 포함하거나 또는 이러한 균주로 구성된, 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 조성물이 장기-지속되는 항상성 상태 유지를 위해 신부전, 바람직하게는 급성 또는 만성 신부전의 치료에 사용하기 위한 것인, 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    상기 조성물이 장기-지속되는 항상성 상태 유지를 위해 요독소를 감소시키는데 사용하기 위한 것인, 조성물.
  7. 제4항 또는 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 요독소가 박테리아 기원의 요독소이며, 바람직하게는 인돌 및/또는 크레솔로부터 선택되는, 조성물.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 (a) 및 (b)를 포함하거나 또는 (a) 및 (b)로 구성되는, 조성물:
    (a) 제1항 또는 제2항 또는 제3항에 따른 특징 (i) - (v)를 모두 충족하는, 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주; 및
    (b) 스트렙토코커스 서모필러스 (Streptococcus thermophilus) ST10 DSM25246 박테리아 균주에 의해 인 시추 (in situ) 생산되는 박테리아 기원의 엑소폴리사카라이드 (EPS: exopolysaccharide) 및 식물 기원의 다당류, 바람직하게는 타라 검 (tara gum)으로 구성되는, 특이적인 점막부착성 젤 복합체 (gelling complex).
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이, 셀레늄 및 아연을 인체 동화성이 높은 형태로 각각 공급하는 락토바실러스 부크네리 (Lactobacillus buchneri) Lb 26 (DSM 16341) 및/또는 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) Bb1 (DSM 17850) 균주를 더 포함하며;
    바람직하게는, 상기 균주가 틴달화된 형태 (tyndallized form)인, 조성물.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 폴레이트 (folate)를 합성할 수 있는 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) BA05 (DSM 18352) 균주를 더 포함하는, 조성물.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이, 이눌린, 프럭토-올리고당 (FOS), 갈락토- 및 트랜스-갈락토-올리고당 (GOS 및 TOS), 글루코-올리고당 (GOSα), 자일로-올리고당 (XOS), 키토산-올리고당 (COS), soya-올리고당 (SOS), 이소말토-올리고당 (IMOS), 저항성 전분 (resistant starch), 펙틴, 프실리움 (psyllium), 아라비노갈락탄, 글루코만난, 갈락토만난, 자일란, 락토슈크로스, 락툴로스 (lactulose), 락티톨 (lactitol) 및 그외 다수 유형의 검류, 바람직하게는 타라 검, 아카시아, 로커스트 (locust), 귀리 (oat), 대나무 섬유 (bamboo fiber), 시트러스 열매 섬유 (citrus fruit fiber) 및 일반적으로, 가용 분획과 불용 분획을 다양한 비율로 포함하는 섬유로부터 선택되는, 비피도제닉 활성 (bifidogenic activity)을 가진 수종의 프리바이오틱 파이버 (prebiotic fiber)와 탄수화물을 더 포함하는, 조성물.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 1x106 - 1x1011 UFC/g, 바람직하게는 1x108 - 1x1010 UFC/g 범위의 박테리아 부하 (bacterial load)를 가지는, 조성물.
  13. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 제1항 또는 제2항 또는 제3항에 따른 특징 (i) - (v)를 모두 충족하는 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속에 속하는 박테리아 균주를, 상기 조성물의 총 중량에 대해, 0.1 내지 65 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 15 중량%; 보다 더 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 함량으로 포함하는, 조성물.
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