KR20170057445A - P38 키나제 저해제로서의 디아릴 우레아 유도체 - Google Patents

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매튜 콜린 토르 파이프
제레인트 존스
스테펜 말콤 톰
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Abstract

(예를 들어 p38 미토겐-활성화 단백질 키나제 효소 패밀리; Syk 키나제; 및 티로신 키나제의 Src 패밀리의 하나 이상의 멤버들의 저해를 통해) 항염증성 활성을 갖고, 약학적 조합물에서의 사용을 포함하여 요법, 특히 폐, 눈 및 장의 염증성 질환을 비롯한 염증성 질환의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure pct00299

상기 식에서, R1A 내지 R1E, R2 내지 R4, R5a, L 및 X1 내지 X3은 명세서에 주어진 의미를 갖는다.

Description

P38 키나제 저해제로서의 디아릴 우레아 유도체{DIARYL UREA DERIVATIVE AS P38 KINASE INHIBITORS}
본 발명은 특히 (예를 들어 p38 미토겐-활성화 단백질 키나제 효소 패밀리(본원에서 p38 MAP 키나제 저해제라 칭함), 예컨대 그의 알파 키나제 아형; Syk 키나제; 및 티로신 키나제의 Src 패밀리의 하나 이상의 멤버들의 저해를 통한) 항염증제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단일 및 복합 요법을 포함한 요법, 특히 폐의 염증성 질환 (예를 들어, 천식 및 만성 폐색성 폐질환 (COPD)), 안 질환 (예를 들어, 포도막염 또는 건성각결막염 (건성안 질환, 안구건조증이라고도 함)) 및 위장관 질환 (예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염)의 치료에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
명백히 본원 명세서에 앞서 공개된 문헌의 목록 또는 논의가 당 기술수준의 일부이거나, 또는 보편적인 일반 지식으로서 반드시 인정된다는 의미로 받아들여서는 안된다.
각각 상이한 조직 발현 패턴을 나타내는 4개의 p38 MAPK 이소폼(isoform)(각각 알파, 베타, 감마 및 델타)이 동정되었다. p38 MAPK 알파와 베타 이소폼은 신체 도처에서 발견되며 수많은 상이한 세포 타입에 존재하고, 이전에 기술된 다수의 저분자량 화합물에 의해 저해된다. 초기의 저해제 부류들은 화합물들의 다수의 표적 이탈(off-target) 효과를 유발하는 이러한 이소폼의 광범위한 조직 분포로 인하여 매우 독성적이었다. 보다 최근에 확인된 일부 저해제는 p38 MAPK 알파 및 베타 이소폼에 대한 선택성이 개선되었으며, 더 넓은 안전 마진을 가진다.
p38 MAP 키나제는 예를 들어 중증 천식, COPD 및 염증성 장 질환 (IBD) 등의 인간 질환에서 만성적인 지속성 염증의 개시 및 유지에 연루되는 수많은 시그널링 경로에서 중추적 역할을 하는 것으로 생각된다. p38 MAP 키나제가 일정 범위의 염증유발(pro-inflammatory) 사이토카인에 의해 활성화되고 그의 활성화로 인하여 추가 염증유발 사이토카인의 보충 및 분비가 발생한다는 것을 입증하는 많은 문헌들이 있다. 실제로, 일부 임상 연구의 데이터는 p38 MAP 키나제 저해제로 치료하는 동안 환자의 질환 활동에서 유익한 변화를 입증하고 있다. 예를 들어, 스미스(Smith)는 인간 PBMC로부터 (IL-8이 아니라) TNFα 분비에 대한 p38 MAP 키나제 저해제의 저해 효과를 기술하고 있다 (Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404).
COPD 및 IBD의 치료에 p38 MAP 키나제의 저해제를 사용하는 것도 제안되었다. p38 MAPKα/β를 표적으로 하는 소분자 저해제는 다음에서 염증의 다양한 매개변수를 감소시키는데 효과적인 것으로 입증되었다:
- 일반적으로 코르티코스테로이드에 불감성인 COPD 환자에서 얻어진 세포와 조직(Smith, S. J., Br. J. Pharmacol ., 2006, 149:393-404);
- IBD 환자에서 얻어진 생검(Docena, G. et al., J. of Trans. Immunol., 2010, 162:108-115); 및
- 생체내 동물 모델(Underwood, D. C. et al., Am. J. Physiol ., 2000, 279:L895-902; Nath, P. et al., Eur . J. Pharmacol ., 2006, 544:160-167).
이루센(Irusen)과 그의 동료들은 또한 핵에서 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 결합 친화성 감소에 의해 코르티코스테로이드 불감성에 대한 p38 MAPKα/β의 연관 가능성을 제안하였다(Irusen, E. et al., J. Allergy Clin . Immunol ., 2002, 109:649-657). 일정 범위의 p38 MAP 키나제 저해제, 예를 들어 AMG548, BIRB 796, VX702, SCIO469 및 SCIO323을 사용한 염증성 질환에서의 임상 실험이 기술되어 있다 (Lee, M.R. and Dominguez, C., Current Med . Chem ., 2005, 12:2979-2994). 그러나, 인간의 만성 염증성 질환을 치료하는데 p38 MAP 키나제 저해제의 사용을 가로막는 주된 장애는 환자에서 관찰되는 독성이다. 이는 상기 특정적으로 언급된 모든 것을 비롯해 진행중인 많은 화합물의 임상 개발을 중단시키기에 충분히 심각하다.
COPD는 기저 염증이 흡입용 코르티코스테로이드의 항염증 효과에 실질적으로 내성이 있는 것으로 보고된 증상이다. 따라서, COPD를 치료하기 위한 고도의 전략은 흡입용 코르티코스테로이드에 대한 COPD 환자의 폐 조직의 민감성과 고유의 항염증 효과 모두를 증가시킬 수 있는 능력을 갖는 중재안을 개발하는 것일 수 있다. 머카도(Mercado) 등의 최근 간행물 (2007; American Thoracic Society Abstract A56) 에서는 p38 MAPKγ의 침묵(silencing)이 코르티코스테로이드에 대한 민감성을 회복하기 위한 잠재성이 있음을 입증하였다. 그러므로 COPD의 치료를 위해 p38 MAP 키나제 저해제를 사용하는 것은 환자에게 이중적 혜택이 있을 수 있다.
천식이나 COPD로 진단된 많은 환자들은 제어되지 않는 증상과 입원을 초래할 수 있는 이들의료 상태의 악화로 고통받고 있다. 이것은 흡입 코르티코스테로이드와 장시간 작용하는 β-작용제의 조합물을 포함하는, 가장 최신의 현재 시판중인 치료 요법제 사용에도 불구하고 일어난다. 지난 10년 동안 축적된 데이터는 폐 질환의 기저 염증 성분을 효과적으로 관리하지 못하는 것이 악화가 일어나는 가장 그럴듯한 이유임을 나타내고 있다. 천식 치료에서 항염증제로서의 코르티코스테로이드, 특히 흡입 코르티코스테로이드의 확립된 효능을 고려하여, 이러한 사실로 심도있는 연구가 촉발되었다. 연구에서는 일부 환경적 손상(insults)이 환자의 폐에서 코르티코스테로이드 무감성 염증 변화를 일으키는 것이 확인되었다. 일 예가 바이러스 매개 상기도관 감염(URTI)에서 발생하는 반응으로, 이것은 천식 및 COPD와 연관된 이병률 증가에서 특히 중요하다.
c-Src 및 Syk 키나제 둘다의 활성을 저해하는 화합물이 리노바이러스 복제에 대한 유효 약물이고(Charron, C.E. et al., WO 2011/158042), p59-HCK를 저해하는 화합물이 인플루엔자 바이러스 복제에 대해 유효하다(Charron, C.E. et al., WO 2011/070369)는 것은 이전에 기술되었다. p38 MAPK의 저해를 고려하여 만성 호흡기 질환이 있는 환자를 치료하기 위해 설계된 화합물이 특히 효과적일 것으로 기대된다.
특정 p38 MAPK 저해제는 또한 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 저해제로서 기술되었다(Cass, L. et al., WO 2011/ 158039).
IBD의 정확한 병인은 분명치 않으나, 상호작용하여 관강내 미생물상의 성분에 대항해 과다 및 잘 제어되지 않는 점막의 염증성 반응을 촉진하는 유전 및 환경적 인자에 의해 통제되는 것으로 여겨진다. 이러한 반응은 말초 유래 염증성 호중구, 수지상 세포 및 T-세포의 침윤을 통해 매개된다. 염증성 세포내 p38의 도처 발현으로 의해, p38은 IBD 모델에서의 연구를 위한 명백한 표적이 되고 있다. IBD의 동물 모델 및 IBD 환자 유래 인간 생검에서 p38 저해제의 효능을 조사한 연구에 따라서, p38이 IBD 치료를 위한 표적일 수 있음이 제시되었다(Hove, T. ten et al., Gut, 2002, 50:507-512, Docena, G. et al., J. of Trans. Immunol ,. 2010, 162:108-115). 그러나, 이러한 발견은 p38 저해제로 효과를 보이지 않은 것으로 보고된 다른 그룹과 완전히 모순되는 것이다(Malamut G. et al., Dig. Dis . Sci , 2006, 51:1443-1453). p38 알파 저해제 BIRB796을 사용한 크론병 환자에서의 임상적 연구는 C-반응성 단백질 수준의 개선으로 임상적 혜택의 가능성을 입증하였다. 그러나 이러한 개선은 일시적인 것으로 8주차에 기준선으로 돌아왔다(Schreiber, S. et al., Clin . Gastro . Hepatology, 2006, 4:325-334). 중증의 크론병을 가진 환자에서 CNI-1493, p38 및 Jnk 저해제의 효능을 조사한 소규모 임상 연구는 8주 이상 임상 점수에 상당한 개선을 나타내었다(Hommes, D. et al. Gastroenterology . 2002 122:7-14).
T 세포는 위장관의 염증 매개에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 포우리(Powrie) 및 동료들에 의한 선구자적 연구로 나이브(naive) CD4+ 세포의 중도 장애 면역결핍(SCID) 동물로의 전달이 공생 박테리아의 존재에 따라 대장염으로 발달되는 것으로 판명되었다(Powrie F. et al. Int Immunol . 1993 5:1461-71). 또한, IBD 환자로부터의 점막을 조사하여 환자가 크론병인지 궤양성 대장염을 가졌는지에 따라 Th1 (IFNγ/IL-2) 또는 Th2 (IL5/TGFβ)가 바이어스되는 CD4+ 세포의 상향조절이 나타났다(Fuss IJ. et al. J Immunol . 1996 157:1261-70.). 유사하게, 베체트 환자의 혈청내 T 세포 관련 사이토카인(IL-17 및 IL-23)의 수준 증가를 보고한 다수의 연구로 T 세포는 염증성 안 장애에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다(Chi W. et al. Invest Ophthalmol Vis Sci . 2008 49:3058-64). 이러한 발견에 지지하여, 디레스케넬리(Direskeneli) 및 동료들은 베체트 환자가 그의 말초 혈액내에 Th17 세포가 증가하였고 Treg 세포가 감소하였음을 증명하였다(Direskeneli H. et al. J Allergy Clin Immunol. 2011 128:665-6).
T 세포 활성을 저해하기 위한 한가지 접근은 T 세포 수용체 시그널링 복합체의 활성화에 관여하는 키나제를 표적으로 하는 것이다. Syk 및 Src 패밀리 키나제는 이 경로에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌으며, 여기서는 Src 패밀리 키나제, Fyn 및 Lck가 T 세포 수용체의 활성화 하류가 되는 제1 시그널링 분자이다(Barber EK. et al. PNAS 1989 86:3277-81). 이들은 Syk 패밀리 키나제, ZAP-70의 동원으로 이어지는 T 세포 수용체의 티로신 포스포릴화를 개시한다. 동물 연구는 ZAP-70 녹아웃이 SCID 표현형으로 이어짐을 보여주었다(Chan AC. et al. Science. 1994 10;264(5165):1599-601).
Syk 저해제 포스타마티닙에 의한 류마티스 관절염 환자의 임상 시험은 환자가 개선된 임상 결과 및 감소된 IL-6 및 MMP-3의 혈청 수준을 나타냄으로써, 항-염증성 표적으로서의 Syk 잠재성을 보여주었다(Weinblatt ME. et al. Arthritis Rheum. 2008 58:3309-18). Syk 키나제는 조혈계 세포, 가장 특히는 B 세포 및 성숙 T 세포에서 널리 발현된다. 이는 면역수용체 티로신계 활성 모티프(ITAM)와의 상호작용을 통해 염증 세포에서 면역-수용체 시그널링의 매개뿐만 아니라 T 세포 및 B 세포의 발현을 조절하는데 중요한 역할을 한다. Syk 활성화는 IL-6 및 MMP - IBD 및 류마티스 관절염을 포함한 염증성 장애에서 보통 발견되는 상향조절된 염증 매개체의 분비로 이어진다(Wang YD. et al World J Gastroenterol 2007; 13: 5926-5932, Litinsky I et al. Cytokine. 2006 Jan 33:106-10).
염증유발 경로의 활성을 조절하는 세포 시그널링 이벤트에서 중추적인 역할을 하는 것 외에, 키나제 효소는 또한 현재 DNA 통합성의 유지(Shilo, Y. Nature Reviews Cancer, 2003, 3:155-168) 및 세포 분열의 복잡한 과정의 조정(coordination)을 비롯해 일정 범위의 세포 기능의 활성을 조절하는 것으로도 알려졌다. 실제로, 특정 키나제 저해제 (소위 "올라하스키 키나제(Olaharsky kinase)")는 시험관내에서 소핵 형성의 빈도를 변경하는 것으로 밝혀졌다(Olaharski, A. J. et al., PLoS Comput . Biol ., 2009, 5(7), e1000446; doi: 10.1371/journal.pcbi. 1000446). 소핵 형성은 유사분열 과정의 붕괴에 연루되거나 연계되어 있고, 따라서 바람직하지 않다. 글리코겐 신타제 키나제 3α(GSK3α)의 저해는 소핵 형성을 촉진하는 키나제 저해제의 가능성을 증가시키는 특히 중요한 인자인 것으로 확인되었다. 최근에, RNAi로의 키나제 GSK3β의 저해가 또한 소핵 형성을 촉진하는 것으로 보고되었다(Tighe, A. et al., BMC Cell Biology, 2007, 8:34).
분자의 용량 최적화 및/또는 투여 경로의 변경에 의해 GSK3α 같은 올라하스키 키나제의 부작용을 약화시키는 것이 가능할 수 있지만, GSK3α 같은 올라하스키 키나제를 낮은 수준으로 억제하거나 미미한 수준으로 억제하고/하거나, 유사분열 과정의 붕괴를 낮은 수준으로 유도하거나 미미한 수준으로 유도하는 치료적으로 유용한 분자를 동정하는 것이 훨씬 유리할 수 있다.
우레아 유도체를 비롯하여 다양한 화합물들이 하나 이상의 키나제를 저해한다고 기재되었다. 이러한 화합물의 예는 WO 99/23091, WO 00/041698, WO 00/043384, WO 00/055139, WO 01/36403, WO 01/4115, WO 02/083628, WO 02/083642, WO 02/092576, WO 02/096876, WO 2003/005999, WO 2003/068223, WO 2003/068228, WO 2003/072569, WO 2004/014870, WO 2004/113352, WO 2005/005396, WO 2005/018624, WO 2005/023761, WO 2005/044825, WO 2006/015775, WO 2006/043090, WO 2007/004749, WO 2007/053394, WO 2013/050756, WO 2013/050757, WO 2014/027209, WO 2014/033446, WO 2014/033447, WO 2014/033448, WO 2014/033449, WO 2014/076484, WO 2014/140582 WO 2014/162121, WO 2014/162122, WO 2014/162126 및 WO 2015/092423에서 찾을 수 있다. 추가 예는 공개된 다음 문헌들에서 확인할 수 있다:
- Curr . Opin . Drug Devel . (2004, 7(5), 600-616);
- J. Med . Chem . (2007, 50, 4016-4026; 2009, 52, 3881-3891; and 2010, 53, 5639-5655);
- Bioorg . Med . Chem . Lett . (2007, 17, 354-357; 2008, 18, 3251-3255; 2009, 19, 2386-2391; 및 2010, 20, 4819-4824);
- Curr . Top. Med . Chem . (2008, 8, 1452-1467);
- Bioorg . Med . Chem . (2010, 18, 5738-5748);
- Eur . J. Pharmacol . (2010, 632, 93-102);
- J. Chem . Inf . Model. (2011, 51, 115-129); 및
- Br. J. Pharmacol . (2015, 172, 3805-3816).
그럼에도 불구하고 염증 치료에 적합한 새로운 키나제 저해제, 특히 대체 p38 MAP 키나제 저해제를 확인하고 개발할 필요가 있다. 특히 현재 이용 가능한 치료법보다 개선된 치료 잠재성을 갖거나, 특히, 우수한 치료 지표 (예를 들어, 적어도 동등한 효능을 갖고, 하나 이상의 측면에서 기존 약제보다 관련 치료 용량에서 덜 독성인 저해제)를 나타내는 상기의 저해제도 또한 필요하다.
놀랍게도, 본 발명자들은 특정의 아닐린-치환된 디아릴우레아가 하나 이상의 p38 MAP 키나제, Syk 및 Src 패밀리 키나제를 저해하고 따라서 우수한 항염증 특성을 보유한다는 것을 발견했다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체 (이 화합물은 이후 "본 발명의 화합물"로서 칭해질 수 있다)이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1A는 각각 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐,
H, 할로, 시아노,
각각 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 Het1을 나타내거나,
또는 R1A 및 R1B는 함께 하기 중에서 선택되는 구조 단편을 나타내고:
Figure pct00002
여기에서 파선은 페닐 환에 대한 결합 지점을 나타내고;
A는 O, S 또는 N(RA2)를 나타내고;
RA1은 H, C1-4 알킬 또는 하이드록시를 나타내고;
RA2는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R1B는 -NRXS(O)2RY1, -C(O)NRXRY, H, 할로, 시아노, -C1-4 알킬렌-CN, -C1-4 알킬렌-OH, -NRXRX1, -C(O)ORX, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRX2S(O)2NRXRY, -NRXP(O)RY1RY2, -NRXC(O)ORY1 또는 할로, 하이드록시, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het1을 나타내고;
RX 및 RX1은 독립적으로 H, 또는 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 RX 및 RX1은 함께 -O- 또는 -N(RX2)-에 의해 C2와 C3 사이가 차단된 C3-6 n-알킬렌 또는 C4-5 n-알킬렌을 나타내거나, 또는 RX1은 할로, 하이드록시, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het1을 나타내고;
RY, RY1 및 RY2는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 벤질, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들은 각각 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2, C1-2 알콕시, C(O)OH, C(O)O-(C1-4 알킬) 및 -N(Ra)(Rb) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고/거나, 또는 Het2 그룹은 하나 이상의 옥소 그룹에 의해 치환되고,
또는 RY는 H를 나타내거나,
또는 RX 및 RY는 함께 -O-, -S(O)n- 또는 -N(RX2)-에 의해 C2와 C3 사이가 차단된 C3-6 n-알킬렌 또는 C4-5 n-알킬렌을 나타내고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 메틸 또는 -C(Rc)(Rd)-C1-3 알킬을 나타내고, 후자 그룹의 C1-3 알킬 부분은 하나 이상의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되거나,
또는 Ra 및 Rb는 함께 -O-, -S(O)m- 또는 -N(RX2)-에 의해 또는 C2와 C3 사이가 차단된 C3-6 n-알킬렌 또는 C4-5 n-알킬렌을 나타내고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고;
각각의 RX2는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R1C 및 R1E는 독립적으로 H, 할로, 시아노 또는 메틸을 나타내되,
단 R1A, R1B, R1C 및 R1E의 적어도 하나는 H가 아니고;
R1D는 트리메틸실릴, C2-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 후자의 7개 그룹은 C1-2 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, -OP(O)(OH)2 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 이들이 결합된 C-원자와 함께, 융합된 페닐 또는 피리딜 환을 형성하고, 이들 두 환은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 시아노 및 할로 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R2 및 R3 중의 하나는 H, 할로, 시아노, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고, 다른 하나는 독립적으로 할로, 시아노, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬을 나타내거나,
또는 R2 및 R3은 함께 결합하여 C3-5 알킬렌 또는 C3-5 알케닐렌을 형성하고, 이들 2개 그룹은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 시아노 및 할로 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
X1은 N 또는 CH를 나타내고;
L은 직접 결합 또는 C1-2 알킬렌을 나타내고;
X2는 CRZ 또는 N을 나타내고;
X3은 CR5b 또는 N을 나타내고;
RZ는 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시를 나타내고, 이들 2개 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환되고;
R4는
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a (여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
-Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Hetx1 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고 Hetx1 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-4 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 후자 그룹의 C1-4 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
-Q22-[C1-4 알킬렌]0-1-페닐, (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, 페닐 그룹은 -[C(O)]0-1-C1-4 알킬에 의해 치환되고, 후자 그룹의 C1-4 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, 페닐 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환됨),
-S(O)pR6b,
-[C1-4 알킬렌]0-1-CO2H,
Hetx2 (여기서 Hetx2 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
-COR6b,
-CH2OH,
-CH2OP(O)(OH)2 또는
-Q4-P(O)(OR9)(R7)을 나타내고;
Z는 각 경우 독립적으로, O, C(O)N(R8) 또는 N(R8)C(O)를 나타내고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 C1-3 알콕시 또는 C1-3 알킬을 나타내고, 이들 두 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R5a 및 R5b는 독립적으로 -N(Re)(Rf), C2-3 알키닐, H, 시아노, -C(O)NH2, 하이드록시, 할로 또는 -S(O)0-2-C1-3 알킬을 나타내고;
R6a는 OR7a, -S(O)0- 2R7aa, N(R7b)R7c 또는 CO2H를 나타내고;
R6b는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 5개 그룹은 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -C1-3 알킬렌-R6e 및 CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나,
또는 R6b는 -C1-4 알킬렌-Het3을 나타내고, Het3 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 C1-3 알킬 그룹은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되거나,
또는 p가 1 또는 2인 경우, R6b는 선택적으로 OH를 나타낼 수 있고,
또는 p가 2인 경우, R6b는 선택적으로 -N(R7b)R7c 또는 -N(R7b)-C(O)-R7c를 나타낼 수 있고;
R6e는 각 경우 독립적으로, 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2, C1-3 알콕시, -N(Rg)(Rh) 또는 -CO2H를 나타내고;
R7a 내지 R7c는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로 원자 또는 -CO2H에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내거나,
또는 R7a는 P(O)(OH)2 또는 Het3을 나타내고, 후자 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, C1-3 알킬 그룹은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되거나,
또는 R7b 및/또는 R7c는 -[Ca 알킬렌]-[Cb 알킬렌]-OR7d를 나타내거나,
또는 R7b 및 R7c는 이들이 결합된 N-원자와 함께 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 방향족이고 1개의 N 원자 (R7b 및 R7c가 부착된 원자) 및, 임의로, O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하고, 할로, 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 하이드록시알킬중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고;
a 및 b는 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, 여기서 a와 b의 합계는 2, 3 또는 4이고;
R7d는 H 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
R7aa는 -C(R7d)(R7e)-C1-3 알킬렌-OH 또는 하나 이상의 할로 원자 또는 -CO2H에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
Q1, Q2, Q22 및 Q3은 독립적으로 -C(O)N(R8)-, -O- 또는 -S(O)2N(R8)-을 나타내거나, 또는 Q1, Q2 및 Q22는 독립적으로 S(O)q를 나타내고;
Q4는 직접 결합 또는 C1-3 알킬렌을 나타내고;
n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
R6c, R6d, Re, Rf, Rg, Rh 및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내거나,
또는 R6c 및 R6d는 독립적으로 하이드록시메틸을 나타내고;
R7은 H, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-7 사이클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 이들 4개 그룹은 할로, OH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R9는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 후자 그룹은 하나 이상의 할로 원자 또는 페닐에 의해 임의로 치환되고, 페닐 그룹은 할로, OH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Hetx1 및 Hetx2는 독립적으로 Het1a 또는 Het3을 나타내고;
Het1 및 Het1a는 각 경우 독립적으로 완전 방향족이고 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고;
Het2 및 Het3은 각 경우 독립적으로 완전 포화 또는 부분 불포화이고 모노사이클릭이거나, 융합 또는 브릿지된 바이사이클릭이고 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 9-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
언급할 수 있는 약학적으로 허용가능한 염은 산부가염과 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 방법, 예를 들어 화학식 I 화합물의 자유산 또는 자유 염기 형태를 적절한 산 또는 염기의 하나 이상의 등가물과, 임의로 용매 또는 염이 녹지않는 매질 중에서 반응시킨 후, 용매 또는 매질을 표준 방법(예를 들어, 진공, 동결건조 또는 여과)으로 제거하여 형성할 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온교환수지를 사용하여 염 형태의 화학식 I 화합물의 짝이온을 다른 짝이온으로 교환하여 제조할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기산과 유기산에서 유도된 산 부가염과, 금속에서 유도된 염을 포함한다.
의심의 소지를 피하기 위해, 화학식 I의 화합물은 이들의 자연적 또는 인위적 동위원소 형태로 특정된 원자를 함유할 수 있다. 이 측면에서, 언급할 수 있는 본 발명의 구체예는 다음과 같은 것들을 포함한다:
(a) 화합물의 임의의 원자에 대해 동위원소적으로 풍부하지 않거나 표지되지 않은 화학식 I의 화합물; 및
(b) 화합물의 하나 이상의 원자에 대해 동위원소적으로 풍부하거나 표지된 화학식 I의 화합물.
본원에서 "동위원소 유도체"란 상기 2개 구체예 중 두 번째에 관한 것이다. 본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 안정한 동위원소로 (화합물의 하나 이상의 원자에 대해) 동위원소적으로 풍부하거나 표지된다. 따라서, 언급할 수 있는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 중수소 등과 같은 하나 이상의 원자로 동위원소적으로 풍부하거나 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 토토머화 현상(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 토토머 형태와 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에서 정의된 알킬 그룹과 알콕시 그룹은 직쇄형이거나, 충분한 수(즉, 최소 3)의 탄소원자가 있으면 분지형일 수 있다. 언급할 수 있는 특정한 알킬 그룹은, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, n-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 언급할 수 있는 특정한 알콕시 그룹은, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
달리 특정되지 않는 한, 본 원에서 정의된 사이클로알킬 그룹은 충분한 수 (즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있는 경우 부분 사이클릭/비사이클릭일 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에서 정의된 알킬렌 그룹은 직쇄형이거나, 충분한 수(즉, 최소 2)의 탄소원자가 있으면 분지형일 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 알킬렌은 직쇄형 알킬렌을 지칭한다.
달리 특정되지 않는 한, 아릴 그룹의 결합점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통해서 가능하다. 그러나, 아릴 그룹이 바이사이클릭이거나 트리사이클릭이면 방향족 고리에 의해 나머지 분자에 결합된다. C6-14 아릴 그룹은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 언급할 수 있는 본 발명의 구체예는 아릴이 페닐인 것들을 포함한다.
의심의 소지를 피하기 위해, Het2, Het3 또는 N(R7b)R7c로 나타내는 헤테로사이클릭 그룹 상에 존재할 수 있는 옥소 치환체는 원자가가 허용되는 경우 환 내의 C-, N- 및/또는 S-원자 (이에 의해 케토, N-옥사이드, S(O) 및/또는 S(O)2 그룹을 형성함)를 비롯해 헤테로사이클릭 환의 임의의 적당한 원자에 부착될 수 있다.
언급할 수 있는 Het1a의 것은 이미다졸릴 (예컨대 이미다졸-4-일) 및 테트라졸릴 (예컨대 테트라졸-5-일)을 포함한다.
언급할 수 있는 Het2의 것은 피페라지닐 (예컨대 피페라진-1-일), 피페리디닐 (예컨대 피페리딘-1-일) 및 피롤리디닐 (예컨대 피롤리딘-1-일)을 포함한다.
언급할 수 있는 Het3의 것은 디하이드로피리디닐 (예컨대 1,2-디하이드로피리딘-1-일), 호모모르폴리닐 (예컨대 호모모르폴린-4-일), 모르폴리닐 (예컨대 모르폴린-4-일), 호모피페라지닐 (예컨대 호모피페라진-1-일), 피페라지닐 (예컨대 피페라진-1-일), 피페리디닐 (예컨대 피페리딘-1-일 또는 피페리딘-4-일), 피라닐 (예컨대 피란-2-일 또는 피란-3-일), 피리디닐 (예컨대 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 피롤리디닐 (예컨대 피롤리딘-1-일), 티오모르폴리닐 (예컨대 티오모르폴린-4-일) 및 퀴누클리디닐 (예컨대 퀴누클리딘-4-일)을 포함한다.
달리 특정되지 않는 한, "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 플로오로, 클로로 또는 브로모, 더욱 특히 플루오로 또는 클로로를 지칭한다.
언급할 수 있는 본 발명의 구체예는 다음의 것을 포함한다:
(a) R1A는
각각 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐,
H, 할로, 시아노,
각각 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 Het1을 나타내거나,
또는 R1A 및 R1B는 함께 하기 중에서 선택되는 구조 단편을 나타내고:
Figure pct00003
여기에서 파선은 페닐 환에 대한 결합 지점을 나타내고;
(b) RX 및 RX1은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 RX 및 RX1은 함께 -O- 또는 -N(RX2)-에 의해 C2와 C3 사이가 차단된 C3-6 n-알킬렌 또는 C4-5 n-알킬렌을 나타내거나, 또는 RX1은 할로, 하이드록시, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het1을 나타내고;
(c) RY, RY1 및 RY2는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 벤질, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들은 각각 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, C1-2 알콕시, C(O)OH, C(O)O-(C1-4 알킬) 및 -N(Ra)(Rb) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고/거나, 또는 Het2 그룹은 하나 이상의 옥소 그룹에 의해 치환되거나,
또는 RY는 H를 나타내거나,
또는 RX 및 RY는 함께 -O-, -S(O)n- 또는 -N(RX2)-에 의해 또는 C2와 C3 사이가 차단된 C3-6 n-알킬렌 또는 C4-5 n-알킬렌을 나타내고;
(d) R1D는 트리메틸실릴, C2-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 후자의 7개 그룹은 C1-2 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
(e) X3은 CR5b를 나타내고;
(f) R4는
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a (여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 옥소에 의해 임의로 치환됨),
-Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3 (여기서 Het3 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 C1-3 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
-S(O)pR6b,
-CO2H,
Het1a,
-COR6b 또는
-CH2OH를 나타내고;
(g) R6a는 OR7a, N(R7b)R7c 또는 CO2H를 나타내고;
(h) R6b는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 그룹은 각각 할로, 하이드록실, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
(i) R7a 내지 R7c는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내거나,
또는 R7a는 P(O)(OH)2를 나타내거나,
또는 R7b 및/또는 R7c는 -[Ca 알킬렌]-[Cb 알킬렌]-OR7d를 나타내거나,
또는 R7b 및 R7c는 이들이 결합된 N-원자와 함께 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 방향족이고 1개의 N 원자 (R7b 및 R7c가 부착된 원자) 및, 임의로, O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 갖고, 할로, 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고;
(j) R6c 및 R6d는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고;
(k) R5a 및 R5b는 독립적으로 C1-3 알콕시 또는 C1-3 알킬을 나타내고, 이들 2개 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R5a 및 R5b는 독립적으로 -N(Re)(Rf), C2-3 알키닐, H, 시아노, -C(O)NH2, 하이드록시 또는 할로를 나타낸다.
언급할 수 있는 본 발명의 구체예는 하나 이상의 다음 정의가 화학식 I의 화합물에 적용되는 것을 포함한다:
(a1) R1A는 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐을 나타내고, 이들 4개 그룹은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고;
(b1) RX 또는 RX1은 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
(c1) RY, RY1 및 RY2는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 벤질, Het1 또는 Het2를 나타내고 이들 6개 그룹은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2, C1-2 알콕시, C(O)OH, C(O)O-(C1-4 알킬) 및 -N(Ra)(Rb) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고, Het2 그룹은 임의로 하나 이상의 옥소 그룹에 의해 추가 치환되고;
(d1) R1D는 C2-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 후자의 7개 그룹은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, -OP(O)(OH)2 및 C1-2 알콕시중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고;
(e1) X3은 N을 나타내고;
(f1) R4는
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0- 1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0- 1CH2-R6a (여기서 적어도 하나의 Z는 C(O)NH 또는 NHC(O)를 나타냄);
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a (여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 R6e에 의해 치환되고 임의로 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 추가 치환됨),
-Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Het1a (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, Het1a 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 후자 그룹의 C1-3 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
-Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 치환되고, Het3 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 후자 그룹의 C1-3 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
-Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3
[여기서 Het3 그룹은
C3-6 사이클로알킬,
할로, C1-3 알콕시, -N(Rg)(Rh) 또는 -CO2H에 의해 치환되고 하나 이상의 Re에 의해 임의로 추가 치환된 C1-3 알킬, 또는
-C(O)-C1-3 알킬 (여기서 C1-3 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
에 의해 치환되고,
Het3 그룹은 임의로 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬 (후자 그룹의 C1-3 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨)에 의해 추가 치환됨],
할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 Het1a,
할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het3,
-CH2OP(O)(OH)2 또는
-Q4-P(O)(OR9)(R7) (예컨대 -P(O)(OR9)(R7))를 나타내고;
(g1) R4는
-Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Hetx1 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, Hetx1 그룹은 -[C(O)]0-1-C4 알킬에 의해 치환되고, 후자 그룹의 C4 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, Hetx1 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-4 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고, 후자 그룹의 C1-4 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
-Q22-[C1-4 알킬렌]0-1-페닐 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, 페닐 그룹은 -[C(O)]0-1-C1-4 알킬에 의해 치환되고, 후자 그룹의 C1-4 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, 페닐 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환됨),
-C1-4 알킬렌-CO2H,
를 나타내고;
(h1) R6a는 -S(O)0- 2R7aa를 나타내고;
(i1) R6b는
C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2 (이들 5개 그룹은 -OP(O)(OH)2, -C1-3 알킬렌-R6e 또는 CO2H에 의해 치환되고, 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -C1-3 알킬렌-R6e 및 CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환됨), 또는
-C1-4 알킬렌-Het3 (여기서 Het3 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬 (C1-3 알킬 그룹은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
을 나타내거나,
또는 p가 1 또는 2인 경우, R6b는 선택적으로 OH를 나타낼 수 있거나,
또는 p가 2인 경우, R6b는 선택적으로 -N(R7b)R7c 또는 -N(R7b)-C(O)-R7c를 나타낼 수 있고;
(j1) R7a는 Het3을 나타내고, 이 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬 (여기서 C1-3 알킬 그룹은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
(k1) R7a, R7aa, R7b 및/또는 R7c는 -CO2H에 의해 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
(l1) R6c 및/또는 R6d는 하이드록시메틸을 나타내고;
(m1) R5a 및/또는 R5b는 -S(O)0-2-C1-3 알킬을 나타낸다.
특히, 언급할 수 있는 본 발명의 구체예 상기 (e1), (g1), (k1) 및 (m1)의 어느 하나 이상이 적용되는 것을 포함한다.
언급할 수 있는 본 발명의 다른 구체예는 다음의 것을 포함한다:
(1) X3은 CR5b를 나타내고;
(2) R4는
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a (여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
-Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Hetx1 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, Hetx1 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 후자 그룹의 C1-3 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
-S(O)pR6b,
-CO2H,
할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Hetx2,
-COR6b,
-CH2OH,
-CH2OP(O)(OH)2 또는
-Q4-P(O)(OR9)(R7),
을 나타내고;
(3) R7a 내지 R7c는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내거나,
또는 R7a는 P(O)(OH)2 또는 Het3을 나타내고, 후자 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬 (여기서 C1-3 알킬 그룹은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나,
또는 R7b 및/또는 R7c는 -[Ca 알킬렌]-[Cb 알킬렌]-OR7d를 나타내거나,
또는 R7b 및 R7c는 이들이 결합된 N-원자와 함께 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 방향족이고 1개의 N 원자 (R7b 및 R7cR7c가 부착된 원자) 및, 임의로, O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하고 할로, 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고;
(4) R7aa는 -C(R7d)(R7e)-C1-3 알킬렌-OH 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
(5) R5a 및 R5b는 독립적으로 C1-3 알콕시 또는 C1-3 알킬을 나타내고, 이들 두 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R5a 및 R5b는 독립적으로 -N(Re)(Rf), C2-3 알키닐, H, 시아노, -C(O)NH2, 하이드록시 또는 할로를 나타낸다.
특히, 언급할 수 있는 본 발명의 이와 같은 다른 구체예는 상기 (1) 내지 (5)가 모두 적용되고 (a1) 내지 (d1), (f1), (h1) 내지 (j1) 및 (l1)의 어느 하나 이상이 적용되는 것을 포함한다.
언급할 수 있는 본 발명의 특정 구체예는 화학식 I의 화합물에서 R4가 다음과 같은 것을 포함한다:
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a (여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
-Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Hetx1 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, Hetx1 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-4 알킬 (예컨대 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 후자 그룹의 C1-4 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
-Q22-[C1-4 알킬렌]0-1-페닐 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, 페닐 그룹은 -[C(O)]0-1-C1-4 알킬에 의해 치환되고, 후자 그룹의 C1-4 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, 페닐 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환됨),
-S(O)pR6b,
-C1-4 알킬렌-CO2H (예컨대 -CO2H),
할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Hetx2,
-COR6b,
-CH2OH,
-CH2OP(O)(OH)2 또는
-P(O)(OR9)(R7),
을 나타낸다.
언급할 수 있는 본 발명의 다른 구체예는 화학식 I의 화합물에서 R4가 -C1-3 알킬렌-P(O)(OR9)(R7)을 나타내는 것을 포함한다.
언급할 수 있는 본 발명의 구체예는 하나 이상의 다음 정의가 화학식 I의 화합물에 적용되는 것을 포함한다:
(a) R1A는 C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐을 나타내고, 이들 4개 그룹은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R1A는 H, 할로 또는 시아노를 나타내고;
(b) R1B는 -NRXS(O)2RY1, -C(O)NRXRY, H, 할로, 시아노, -C1-2 알킬렌-CN, -C1-2 알킬렌-OH, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRX2S(O)2NRXRY 또는 Het1을 나타내고, 후자 그룹은 할로, 하이드록시, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
(c) RX는 H, 또는 하이드록시 또는 -OP(O)(OH)2에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬을 나타내고 (예컨대 RX는 H 또는 C1-3 알킬을 나타냄);
(d) RY 및 RY1은 독립적으로 C1-4 알킬, C4-6 사이클로알킬, 페닐, 벤질, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 6개 그룹은 메틸, 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2, 메톡시, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(O)OH 및 C(O)OCH3 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 메틸, 할로, 하이드록시, 메톡시, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(O)OH 및 C(O)OCH3 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체)에 의해 임의로 치환되거나,
또는 RY는 H를 나타내거나,
또는 RX 및 RY는 함께 임의로 -O- 또는 -N(RX2)-에 의해 C2와 C3 사이가 차단된 C4-5 n-알킬렌을 나타내고;
(e) 각각의 RX2는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고;
(f) R1C 및 R1E는 독립적으로 H 또는 할로를 나타내고;
(g) R1D는 트리메틸실릴, C2-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 후자의 7개 그룹은 메틸, 할로, 시아노, 하이드록시 및 메톡시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
(h) R2 및 R3은 이들이 결합된 C-원자와 함께 하나 이상의 할로 그룹에 의해 임의로 치환된 융합된 페닐 환을 형성하거나,
또는 R2 및 R3 중의 하나는 H, 할로, 시아노, 메틸 또는 할로메틸을 나타내고, 다른 하나는 독립적으로 할로, 시아노, 메틸 또는 할로메틸을 나타내거나,
또는 R2 및 R3은 함께 결합하여 C3-4 알킬렌 또는 C3-4 알케닐렌을 형성하고, 이들 2개 그룹은 메틸, 할로메틸, 시아노 및 할로 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
(i) X1은 N 또는 CH를 나타내고;
(j) L은 CH2 또는 특히, 직접 결합을 나타내고;
(k) X2는 N 또는 특히, CRZ를 나타내고;
(l) RZ는 할로, 시아노, 메틸 또는 메톡시를 나타내고, 후자의 2개 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환되거나, 또는 특히, RZ는 H를 나타내고;
(m) X3은 CR5b를 나타내고;
(n) R4는
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1-CH2-Z]1-6-CH2CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4 알킬렌]-R6a (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e (예컨대 할로, 하이드록시 및 -N(Rg)(Rh) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체)에 의해 임의로 치환됨),
-Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Hetx1 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e (예컨대 할로, 하이드록시, -N(Rg)(Rh) 및 -CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체)에 의해 임의로 치환되고, Hetx1 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-5 사이클로알킬 및 -C(O)-C1-3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 후자 그룹의 C1-3 알킬 부분은 하나 이상의 R6e (예컨대 할로, 하이드록시, -N(Rg)(Rh) 및 -CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체)에 의해 임의로 치환됨),
-S(O)0-2R6b,
CO2H,
할로, 하이드록시, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het1a,
옥소, 하이드록시 및 메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het3,
-COR6b 또는
-Q4-P(O)(OR9)(R7) (예컨대 -P(O)(OR9)(R7))을 나타내고
(예컨대 R4는
-Q1-[C(R6c)(R6d)-CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4 알킬렌]-R6a (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소에 의해 임의로 치환됨),
-Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3 (여기서 Het3 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, 메틸, 메톡시 및 C1-2 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
-S(O)0-2R6b,
Het1a, 또는
CO2H를 나타냄);
(o) R5a 및 R5b는 독립적으로 C1-2 알콕시 또는 C1-2 알킬을 나타내고, 이들 2개 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R5a 및 R5b는 독립적으로 -N(CH3)2, C2-3 알키닐, H, 시아노 또는 할로를 나타내고;
(p) R6a는 CO2H 또는 특히, OR7a 또는 N(R7b)R7c를 나타내고;
(q) R6b는
할로, 하이드록시, 메틸, 메톡시, CO2H 및 -C1-3 알킬렌-R6e (여기서 R6e는 상기 정의된 바와 같거나, 또는 특히, 하이드록시 또는 -N(Rg)(Rh)를 나타냄) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het2,
각각 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬 또는 C4-6 사이클로알킬을 나타내거나,
또는 p가 1 또는 2인 경우, R6b는 선택적으로 OH를 나타낼 수 있거나,
또는 p가 2인 경우, R6b는 선택적으로 -N(H)R7c 또는 -N(H)-C(O)-R7c를 나타낼 수 있고,
(예컨대 R6b는 각각 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬 또는 C4-6 사이클로알킬을 나타냄);
(r) R7은 H, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 페닐을 나타내고;
(s) R9는 H 또는 C1-3 알킬 (예컨대 에틸)을 나타내고;
(t) R7a는
할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬 및 C1-3 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het3 또는 특히,
H,
하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는
P(O)(OH)2를 나타내고;
(u) R7b 및 R7c는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬 (예컨대 에틸 또는 특히, 메틸)을 나타내거나,
또는 R7b는 H 또는 메틸을 나타내고, R7c는 -[C1-3 알킬렌]-CH2-OR7d를 나타내거나,
또는 R7b 및 R7c는 이들이 결합된 N-원자와 함께 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 방향족이고 1개의 N 원자 (R7b 및 R7c가 부착된 원자) 및, 임의로, O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하고 할로, 하이드록시, 옥소, 메틸, 메톡시 및 C1-3 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고;
(v) R7d는 H 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고;
(w) Q1, Q2 및 Q3은 독립적으로 C(O)NR8, S(O)1-2, S(O)2NR8 또는 O를 나타내고 (예컨대 Q1, Q2 및 Q3은 독립적으로 O, C(O)NR8 또는 S(O)2NR8을 나타내거나, 또는 Q1 및 Q2는 독립적으로 S(O)2 또는 S(O)를 나타냄);
(x) Q4는 CH2 또는 특히, 직접 결합을 나타내고;
(z) R6c, R6d 및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내거나, 또는 R6c 및 R6d는 독립적으로 하이드록시메틸을 나타내고;
(z) Het1 및 Het1a는 각 경우 독립적으로 완전 방향족이고 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고;
(aa) Het2 및 Het3은 각 경우 독립적으로 완전 포화 또는 부분 불포화인 5- 내지 8-원 (예컨대 5- 또는 6-원) 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 이 그룹은 모노사이클릭이거나, 또는 융합 또는 브릿지된 바이사이클릭이고 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다.
언급할 수 있는 본 발명의 다른 구체예는 다음의 것을 포함한다
R4가 -C(O)N(R8)-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-N(R7b)R7c (여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨)인 경우:
R7b 및 R7c는 둘 다 H를 나타내거나 또는 특히,
R7b 및/또는 R7c는 -[Ca 알킬렌]-[Cb 알킬렌]-OR7d를 나타내거나,
또는 R7b 및 R7c는 이들이 결합된 N-원자와 함께 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 방향족이고 1개의 N 원자 (R7b 및 R7c가 부착된 원자) 및, 임의로, O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하고, 할로, 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하거나,
또는 R1B가 -C(O)NRXRY, H, 할로, 시아노, -C1-4 알킬렌-CN, -C1-4 알킬렌-OH, -NRXRX1, -C(O)ORX, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRXP(O)RY1RY2, 또는 할로, 하이드록시, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het1을 나타내는 경우, R7b 및/또는 R7c는 선택적으로 H 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타낼 수 있다:
(예컨대 R4가 -C(O)N(R8)-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-N(R7b)R7c (여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨)를 나타내는 경우, R7b 및/또는 R7c는 -[Ca 알킬렌]-[Cb 알킬렌]-OR7d를 나타내거나, 또는 R7b 및 R7c는 이들이 결합된 N-원자와 함께 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 방향족이고 1개의 N 원자 (R7b 및 R7c가 부착된 원자) 및, 임의로, O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하고, 할로, 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다).
언급할 수 있는 본 발명의 구체예는 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia의 화합물인 것을 포함한다:
Figure pct00004
상기 식에서, R1A 내지 R1E, R2 내지 R4, R5a, R5b, L, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
언급할 수 있는 본 발명의 구체예는 하나 이상의 다음 정의가 화학식 I 및 Ia의 화합물에 적용되는 것을 포함한다:
(a) R1A는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-2 알콕시 (예컨대 메톡시)를 나타내거나, 또는 R1A는 H를 나타내고;
(b) R1B는 -N(RXX)S(O)2RY1, -C(O)N(RXX)RY, -N(H)C(O)RYY 또는 특히, -N(H)S(O)2RY1, -C(O)N(H)RY, -S(O)2N(H)RY, -N(H)C(O)RY 또는 -N(H)S(O)2NRXRY를 나타내고;
(c) RXX는 -CH2CH2-OP(O)(OH)2 또는 특히, -CH2CH2-OH를 나타내고;
(d) RX는 H 또는 메틸을 나타내고;
(e) RY 및 RY1은 독립적으로 C1-2 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나,
또는 RY는 H를 나타내거나,
또는 RX 및 RY는 함께 임의로 -O- 또는 -N(RX2)-에 의해 C2와 C3 사이가 차단된 C4-5 n-알킬렌을 나타내고;
(f) RYY는 -OP(O)(OH)2 또는 하이드록시에 의해 치환된 C1-3 알킬 (예컨대 하이드록시에 의해 치환된 메틸 또는 특히, -OP(O)(OH)2)을 나타내고;
(g) RX2는 H 또는 메틸을 나타내고;
(h) R1C 및 R1E는 둘 다 H를 나타내고;
(i) R1D는 트리메틸실릴, C3-5 알킬 (예컨대 C4 알킬, 예컨대 tert-부틸), C3-5 알키닐 또는 Het2를 나타내고, 후자의 3개 그룹은 시아노, 하이드록시 또는 메톡시에 의해 임의로 치환되고/되거나, Het2 그룹은 메틸 및 할로 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
(j) R2 및 R3은 이들이 결합된 C-원자와 함께, 융합된 페닐 환을 형성하거나, 또는 R2 및 R3은 둘 다 클로로를 나타내고;
(k) X1은 N 또는 특히, CH를 나타내고;
(l) L은 직접 결합을 나타내고;
(m) X2는 CRZ를 나타내고;
(n) RZ는 H를 나타내고;
(o) R4는
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1-CH2-Z]1-3-CH2CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4 알킬렌]-R6a (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소에 의해 및/또는 하이드록시 및 -N(Rg)(Rh) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
-Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Hetx1 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소에 의해 및/또는 하이드록시, -N(Rg)(Rh) 및 -CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Hetx1 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-5 사이클로알킬 및 -C(O)-C1-3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 후자 그룹의 C1-3 알킬 부분은 하이드록시, -N(Rg)(Rh) 및 -CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
-S(O)1- 2R6b,
메틸 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 Het1a,
옥소에 의해 임의로 치환된 Het3,
CO2H,
-COR6b 또는
-P(O)(OR9)(R7)을 나타내고;
(예컨대 R4는
-Q1-[C(R6c)(R6d)-CH2-O]1-3-CH2CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-3 알킬렌]-R6a (여기서 C1-3 알킬렌 그룹은 옥소에 의해 임의로 치환됨),
-C(O)NR8-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3 (여기서 Het3 그룹은 하이드록시, 옥소, 메틸, 메톡시 및 C1-2 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
-S(O)1- 2R6b,
테트라졸릴, 또는
CO2H를 나타냄);
(p) R5a 및 R5b는 독립적으로 H 또는 C1-2 알콕시 (예컨대 메톡시)를 나타내거나, 또는 R5a는 OH, 할로, C1-2 알킬 또는 특히, -N(CH3)2, 에티닐 또는 시아노를 나타내고;
(q) Z는 서로 독립적으로 C(O)NH, NHC(O), 또는 특히 O를 나타내고 (예를 들어 Z는 전부 C(O)NH, NHC(O) 또는 특히 O를 나타냄);
(r) R6a는 CO2H 또는 특히, OR7a 또는 N(R7b)R7c를 나타내고;
(s) R6b는
하이드록시, CO2H, 하이드록시메틸 및 -CH2CH2-N(Rg)(Rh) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het2,
C1-3 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나,
또는 p가 1인 경우, R6b는 선택적으로 OH를 나타낼 수 있고,
또는 p가 2인 경우, R6b는 선택적으로 -NH2 또는 -N(H)-C(O)-C1-2 알킬을 나타낼 수 있고 (예컨대 R6b는 C1-3 알킬 (예컨대 메틸)을 나타냄);
(t) R6c 및 R6d는 독립적으로 H, 메틸 또는 하이드록시메틸을 나타내고 (예컨대 R6c는 H, 메틸 또는 하이드록시메틸을 나타내고 R6d는 H를 나타내거나, 또는 R6c 및 R6d는 둘 다 하이드록시메틸을 나타냄),
또는 특히, R6c 및 R6d는 독립적으로 메틸 또는 특히, H를 나타내고 (예컨대 R6c 및 R6d는 둘 다 H를 나타내거나, 또는 R6c는 메틸을 나타내고 R6d는 H를 나타냄);
(u) R7은 H, 하이드록시, 에틸, 페닐 또는 특히, 메틸을 나타내고;
(v) R9는 H 또는 에틸을 나타내고;
(w) R7a는
하이드록시, 메틸 및 하이드록시메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het3 또는 특히,
H, 메틸, 또는 P(O)(OH)2를 나타내고;
(x) R7b 및 R7c는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내거나,
또는 R7b는 H 또는 메틸을 나타내고 R7c는 -[C1-2 알킬렌]-CH2-OR7d를 나타내거나,
또는 R7b 및 R7cR7c는 이들이 결합된 N-원자와 함께 완전 포화 또는 부분 불포화되고 1개의 N 원자 (R7b 및 R7c가 부착된 원자) 및, 임의로 O, S 및 N 중에서 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 함유하고 플루오로, 하이드록시, 옥소, 메틸 및 C1-2 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고;
(y) R7d는 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
(z) Q1, Q2 및 Q3은 독립적으로 C(O)NR8, S(O)2, S(O), S(O)2NR8 또는 O를 나타내고;
(aa) R8은 H 또는 메틸을 나타내고;
(ab) Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고 (예컨대 Rg 및 Rh는 둘 다 H 또는 메틸을 나타내고);
(ac) Het1a는 완전 방향족이고, N-원자를 함유하고 임의로 N, O 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고 (예컨대 Het1a는 이미다졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내고);
(ad) Het2 및 Het3은 각 경우 독립적으로 완전 포화 또는 부분 불포화되고, 모노사이클릭이거나 브릿지된 바이사이클릭이고 N, O 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 (예컨대 5- 또는 6-원 모노사이클릭 그룹, 또는 8-원 브릿지된 바이사이클릭 그룹) 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
언급할 수 있는 본 발명의 추가 구체예는 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체인 것을 포함한다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1A, R1B, R1D, R4, R5a, R5b, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
언급할 수 있는 본 발명의 구체예는 하나 이상의 다음 정의가 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에 적용되는 것을 포함한다:
(a) R1A는 H 또는 특히, 메톡시를 나타내고;
(b) R1B는 -N(CH2CH2OH)S(O)2CH3, -N[CH2CH2OP(O)(OH)2]S(O)2CH3 -C(O)N(H)-CH2CH2-OH, -N(H)C(O)CH2OH, -N(H)C(O)CH2OP(O)(OH)2 또는 특히, -N(H)S(O)2CH3 또는 -C(O)NH2를 나타내고;
(c) R1D는 C4 알킬, 예컨대 tert-부틸을 나타내고;
(d) X1은 N 또는 특히, CH를 나타내고;
(e) X2는 CRZ를 나타내고;
(f) RZ는 H를 나타내고;
(g) R4는
-Q1-[C(H)(R6c)-CH2-Z]1-3-CH2CH2-R6a,
-C(O)NH-[CH2CH2CH2-O]-[CH2(CH2)0-1CH2-O]0-1-CH2CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4 알킬렌]-R6a (여기서 C1-3 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환됨),
Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3 (여기서 Het3 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬 (예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 메톡시, C3-4 사이클로알킬 (예컨대 사이클로프로필), C1-2 하이드록시알킬 및 -C(O)-C1-3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 후자 그룹의 C1-3 알킬 부분은 하이드록시, -N(Rg)(Rh) 또는 -CO2H에 의해 치환됨),
-C(O)NH-C1-4 알킬렌-Het1a (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 CO2H에 의해 임의로 치환됨),
-S(O)1-2CH3,
-S(O)OH,
-S(O)2NH2,
-S(O)2NH-C(O)-C1-2 알킬,
Het1a,
옥소에 의해 임의로 치환된 Het3,
CO2H,
-C(O)-Het3 (여기서 Het3 그룹은 하이드록시, CO2H, 하이드록시메틸 및 -CH2CH2-N(Rg)(Rh) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
-P(O)(O-CH2CH3)(R7) 또는
-P(O)(OH)(R7)을 나타내고;
(예컨대 R4는
-Q1-[C(H)(R6c)-CH2-O]1-3-CH2CH2-R6a (예컨대 -Q1-[C(H)(R6c)-CH2-O]1-2-CH2CH2-R6a),
-Q2-C(H)(R6c)-[C1-3 알킬렌]-R6a (여기서 C1-3 알킬렌 그룹은 옥소에 의해 임의로 치환됨),
-C(O)NH-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3 (여기서 Het3 그룹은 옥소, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
-S(O)1-2CH3, 또는
CO2H를 나타냄);
(h) R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 에티닐, 시아노, 할로 또는 -N(CH3)2를 나타내거나,
또는 특히, R5a 및 R5b는 독립적으로 H 또는 메톡시를 나타내거나, 또는 R5a는 에티닐 또는 시아노를 나타내고 (예컨대 R5a 및 R5b는 둘 다 H를 나타내거나, 둘 다 메톡시를 나타내거나, 또는 특히, R5a는 시아노 또는 메톡시를 나타내고 R5b는 H를 나타내고);
(i) R6a는 CO2H를 나타내거나, 또는 특히, OR7a 또는 N(R7b)R7c를 나타내고;
(j) R6c는 H, 메틸 또는 하이드록시메틸을 나타내고 R6d는 H를 나타내거나, 또는 R6c 및 R6d는 둘 다 하이드록시메틸을 나타내고 (예컨대 R6d는 H를 나타내고 R6c는 메틸 또는 특히, H를 나타내고);
(k) R7a는
하이드록시 및 하이드록시메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het3 또는 특히,
H, 메틸, 또는 P(O)(OH)2를 나타내고;
(예컨대 R7a는 H 또는 특히, 메틸을 나타내고);
(l) R7b 및 R7c는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내거나,
또는 R7b는 H 또는 메틸을 나타내고, R7c는 -CH2CH2-OR7d를 나타내거나,
또는 특히, R7b 및 R7c는 이들이 결합된 N-원자와 함께 완전 포화되고 1개의 N 원자 (R7b 및 R7c가 부착된 원자) 및, 임의로 O, S 및 N 중에서 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 함유하고 하이드록시, 옥소, 메틸 및 C1-2 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고;
(m) R7d는 H 또는 메틸을 나타내고;
(n) R7은 에틸 또는 특히, 메틸을 나타내고;
(o) Q1, Q2 및 Q3은 독립적으로 S(O)2, S(O), S(O)2NR8, O, C(O)N(CH3) 또는 특히, C(O)NH를 나타내고;
(p) R8은 H 또는 특히, 메틸을 나타내고;
(q) Het3은 완전 포화되고, N, O 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 (예컨대 5- 또는 특히, 6-원) 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
본 발명의 특정 구체예는 R5b는 H이고, R5a는 H 이외의 것 (예컨대 메틸, 메톡시, 하이드록시, 에티닐, 시아노, 할로, 또는 -N(CH3)2)인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 R5a 및 R5b가 둘 다 H 이외의 것 (예컨대 R5a 및 R5b는 독립적으로 메틸, 메톡시, 하이드록시, 에티닐, 시아노, 할로 및 -N(CH3)2 중에서 선택되거나, 또는 특히, R5a 및 R5b가 둘 다 메톡시임)인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다.
언급할 수 있는 본 발명의 특정 구체예는 하나 이상의 다음 정의가 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에 적용되는 것을 포함한다:
(a) R1A는 메톡시를 나타내고;
(b) R1B는 -N(H)S(O)2CH3을 나타내고;
(c) R1D는 tert-부틸을 나타내고;
(d) X1은 CH를 나타내고;
(e) X2는 CH를 나타내고;
(f) R4는
-C(O)NH-[CH2CH2-O]1-2-CH2CH2-OR7a 또는
-P(O)(OH)(R7)을 나타내고;
(g) R7a는 H 또는 P(O)(OH)2를 나타내고;
(h) R7은 메틸을 나타내고;
(i) R5a는 메톡시를 나타내고;
(j) R5b는 H 또는 메톡시를 나타낸다.
언급할 수 있는 본 발명의 특정 구체예는 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에서, R4는 -P(O)(OR9)(R7)을 나타내고, R1A 내지 R1E, R2, R3, X1, L, X2, R5a, R5b, R7 및 R9는 상기 정의된 바와 같은 (예컨대 R1A 내지 R1E, R2, R3, X1, L, X2, R5a 및 R5b는 상기 임의의 구체예에 정의된 바와 같고, R7은 C1-4 알킬, 예컨대 메틸을 나타내고/내거나, R9는 C1-4 알킬 (예컨대 에틸) 또는 특히, H를 나타내는) 것을 포함한다.
언급할 수 있는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 다른 화합물은 후술하는 예들의 화합물을 포함한다. 따라서, 언급할 수 있는 본 발명의 구체예는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이 다음 군으로부터 선택되는 화합물들을 포함한다:
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-카바모일-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-카바모일-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-카바모일-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드;
1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-시아노-4-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-시아노-4-(2-모르폴리노에톡시)아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-시아노-4-(3-모르폴리노프로폭시)아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸설피닐]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸설포닐]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-[메틸(3-모르폴리노프로필)설파모일]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-에티닐-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1R)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-1-메틸에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1S)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-1-메틸에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(3,3-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-티오모르폴리노에틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(4-하이드록시-1-피페리딜)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-[메틸(2-모르폴리노에틸)설파모일]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(1-피페리딜)에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
5-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]펜탄산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]벤조산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1S)-1-메틸-2-모르폴리노에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-피페라진-1-일에틸)벤즈아미드;
3-[2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에톡시]에톡시]프로판산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(4-모르폴리노부틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-메톡시벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(1,4-옥사제판-4-일)프로필]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
2-[2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에틸 디하이드로겐 포스페이트;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(디메틸아미노)벤조산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)아세트산;
4-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)부탄산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아미드;
(S)-2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산;
(S)-1-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조일)피롤리딘-2-카복실산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
3-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)프로판산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤젠설폰아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤젠 설폰아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)벤조산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(디메틸아미노)펜틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-2-메톡시 벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2,2,4-트리메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
(S)-2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)-3-하이드록시프로판산;
N-((4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)설포닐)프로피온아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드;
(S)-2-아미노-6-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)헥산산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2-(2-(((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)벤즈아미드;
6-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)헥산산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)프로폭시)프로판산;
2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
4-((2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)아미노)-4-옥소부탄산;
3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)프로판아미도)프로판산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-옥소-3-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아미드;
N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-카보닐)-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄 설폰아미드;
N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)설포닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드;
N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)피페라진-1-일)-4-옥소부탄산;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)-페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)피페라진-1-일)-5-옥소펜탄산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일)-2-메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필)-2,6-디메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아미드;
2-((5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)아미노)-2-옥소에틸 디하이드로겐 포스페이트;
(R)-4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-클로로-벤조산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-에틸-벤조산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(디플루오로메톡시)벤조산;
6-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-4-메톡시-피리딘-3-카복실산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-하이드록시벤조산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-플루오로-벤조산;
(2S)-2-아미노-3-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]페닐]프로판산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1R)-1-메틸-2-모르폴리노에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-하이드록시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(4-플루오로-1-피페리딜)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-퀴누클리딘-4-일-벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(퀴누클리딘-4-일메틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-퀴누클리딘-4-일에틸)벤즈아미드;
1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-(3-메톡시-4-메틸설포닐-아닐리노)-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-(3-메톡시-4-메틸설피닐-아닐리노)-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-(2-모르폴리노에틸설포닐)아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(1-메틸-4-피페리딜)프로필]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(4-피페리딜)에틸]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시-N-(4-모르폴리노부틸)벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1R)-1-메틸-3-모르폴리노프로필]벤즈아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1S)-1-메틸-3-모르폴리노프로필]벤즈아미드;
2-[5-tert-부틸-2-메톡시-3-[[4-[[2-[3-메톡시-4-[2-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)에틸카바모일]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]카바모일아미노]-N-메틸설포닐-아닐리노]에틸 디하이드로겐 포스페이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]포스핀산;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]포스폰산;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시페닐]메틸-포스핀산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤젠설핀산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(트리플루오로메톡시)벤조산;
6-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-피리딘-3-카복실산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메틸-벤조산;
N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((3-모르폴리노프로필)설포닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤젠설폰아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-하이드록시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)아미노)-피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드;
5-(tert-부틸)-N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)벤즈아미드;
4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)모르폴린 4-옥시드;
7-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)헵탄산;
2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필)-2-메톡시벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드;
N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-((4-((2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)설포닐)-3-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-(2-하이드록시아세트아미도)-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)벤즈아미드;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스핀산;
(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-((4-((3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필)설포닐)-3-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시벤조산;
2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-(N-(2-하이드록시에틸)메틸설폰아미도)-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드;
5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)-카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)벤조산;
디에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)포스포네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]-에톡시-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(에틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]-에틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(페닐)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]-페닐-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-2-메톡시-3-[메틸(메틸설포닐)아미노]페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸카바모일)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-2-메톡시-3-(메틸카바모일)페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸-페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-에톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-에톡시페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-클로로페닐)(메틸)포스피네이트;
[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-클로로-페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(디메틸아미노)페닐]메틸-포스핀산;
에틸 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질(메틸)포스피네이트;
(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질)(메틸)포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[3-tert-부틸-5-(메탄설폰아미도)페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조산;
(2R)-2-아미노-3-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]프로판산;
(2S)-2-아미노-3-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]프로판산;
(2R)-2-아미노-4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부탄산;
(2S)-2-아미노-4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부탄산;
(2R)-2-아미노-5-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]펜탄산;
(2S)-2-아미노-5-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]펜탄산;
(2R)-2-아미노-6-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]헥산산;
(2R)-2-아미노-7-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]헵탄산;
(2S)-2-아미노-7-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]헵탄산;
(2S)-6-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]-2-(메틸아미노)헥산산;
(2S)-6-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]-2-(디메틸아미노)헥산산;
(2R)-2-아미노-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산;
(2S)-2-아미노-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-4-옥소-부탄산;
(2R)-2-아미노-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-4-옥소-부탄산;
5-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-3-메톡시-피리딘-2-카복실산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸설파닐-벤조산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸설피닐-벤조산;
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸설포닐-벤조산;
2-[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]아세트산;
2-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부톡시]아세트산;
2-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부틸아미노]아세트산;
3-[3-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]프로필아미노]프로판산;
4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸아미노]부탄산;
(2S)-2-아미노-3-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]메틸]-페닐]프로판산;
(2R)-2-아미노-3-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]메틸]-페닐]프로판산;
(2R)-2-아미노-3-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]페닐]프로판산;
(4S)-4-아미노-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산;
(3S)-3-아미노-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-4-옥소-부탄산;
(2S)-2-아미노-6-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-6-옥소-헥산산;
(2R)-2-아미노-6-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-6-옥소-헥산산;
(2S)-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-2-(메틸아미노)-5-옥소-펜탄산; 및
(2S)-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-2-(디메틸아미노)-5-옥소-펜탄산,
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
언급될 수 있는 본 발명의 대안적인 구체예는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함하되, 단, (i) 상기 군으로부터 선택된 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 아니거나; 또는 (ii) 상기 군으로부터 선택되는 임의의 2종 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체가 아니다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 염의 예는 모든 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 비제한적으로 강한 무기산의 산 부가염, 예컨대 HCl, H2SO4 및 HBr 염 (예컨대 HCl 또는 HBr 염), 및 강한 유기산, 예컨대 메탄설폰산의 부가염을 포함한다.
언급할 수 있는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 특정 염으로는 염산염 및 하나 이상의 산성 작용기 (예컨대 C(O), S(O)1-2 또는 P(O) 부분에 직접 결합된 OH를 포함하는 작용기)를 함유하는 화합물의 경우, 나트륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, N-메틸글루카민 ((2R,3R,4R,5S)-6-(메틸아미노)-헥산-1,2,3,4,5-펜톨) 또는 벤에타민 (N-벤질-2-펜에틸아민) 염 (예컨대 나트륨 또는 암모늄 염)을 들 수 있다.
언급할 수 있는 특정 하이드로클로라이드 염은 하기 화합물들의 하이드로클로라이드 염을 포함한다:
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
5-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]펜탄산;
2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)아세트산;
4-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)부탄산;
(S)-1-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조일)피롤리딘-2-카복실산;
3-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)프로판산;
6-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)헥산산;
4-((2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)에틸)아미노)-4-옥소부탄산;
4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
7-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)헵탄산; 및
4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-플루오로-벤조산.
언급할 수 있는 특정 디하이드로클로라이드 염은 하기 화합물들의 디하이드로클로라이드 염을 포함한다:
(S)-2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산;
(S)-2-아미노-6-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)헥산산; 및
(2S)-2-아미노-3-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]페닐]프로판산.
언급할 수 있는 특정 나트륨 및 암모늄 염은 하기 화합물들의 나트륨 또는 암모늄 (예컨대 나트륨, 이나트륨, 암모늄 또는 이암모늄) 염을 포함한다:
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
(S)-2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)-3-하이드록시프로판산;
N-((4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)설포닐)프로피온아미드;
2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)아미노)-2-옥소에틸 디하이드로겐 포스페이트;
(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스핀산;
2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시설폰아미도)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(디메틸아미노)페닐]메틸-포스핀산; 및
(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질)(메틸)포스핀산.
언급할 수 있는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 특정 구체예는 R4가:
(a) -Q4-P(O)(OR9)(R7) (예컨대 -P(O)(OR9)(R7))을 나타내거나; 또는
(b) -Q4-P(O)(OR9)(R7)을 나타내지 않는 것을 포함한다.
따라서, 언급할 수 있는 본 발명의 추가 구체예는
(i) 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이 다음을 포함하는 군 중에서 선택되는 화합물을 나타내거나, 또는
(ii) 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이 전술한 바와 같이 정의되되, 다음을 포함하는 군 중에서 선택되는 화합물을 나타내지 않는 것을 포함한다:
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]포스핀산;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]포스폰산;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스핀산;
디에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)포스포네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]-에톡시-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(에틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]-에틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(페닐)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]-페닐-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-2-메톡시-3-[메틸(메틸설포닐)아미노]페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸카바모일)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-2-메톡시-3-(메틸카바모일)페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸-페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-에톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-에톡시페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-클로로페닐)(메틸)포스피네이트;
[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-클로로-페닐]메틸-포스핀산;
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(디메틸아미노)페닐]메틸-포스핀산;
에틸 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질(메틸)포스피네이트;
(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질)(메틸)포스핀산; 및
에틸 (4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
[4-[[4-[[4-[[3-tert-부틸-5-(메탄설폰아미도)페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산,
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
특히, 언급할 수 있는 본 발명의 추가 구체예는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 염이 (i) (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스핀산의 나트륨 또는 암모늄 염을 나타내거나; 또는 (ii) 이를 나타내지 않는 것을 포함한다.
특히, 언급할 수 있는 본 발명의 추가 구체예는
(i) 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 염이 다음 화합물을 나타내거나, 또는
(ii) 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이 전술한 바와 같이 정의되되, 다음 화합물을 나타내지 않는 것을 포함한다:
4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체 (예컨대 그의 하이드로클로라이드, 나트륨, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 염.
화합물 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산은 또한 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조산이라는 화학명으로도 알려져 있다.
본 원에서 본 발명의 화합물(화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물)이란 내용상 특정하게 달리 지시되지 않는 한, 화합물과 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 모든 염, 용매화물 및/또는 토토머를 포함한다. 이 측면에서, 언급할 수 있는 용매화물은 수화물을 포함한다.
본 발명의 화합물(화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물)은 p38 MAP 키나제 저해제(특히 알파 아형)이고, 따라서 특히 염증성 질환의 치료를 위한 의약(medicine)으로 유용하다. 그러므로, 언급할 수 있는 본 발명의 다른 측면은 다음을 포함한다:
(a) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체를 포함하는 약학 제제.
(b) (A) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 및
(B) 다른 치료제를 포함하고,
여기서 성분 (A)와 (B) 각각은 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제제화된 조합물.
이러한 본 발명의 측면에서 조합물은 단일(조합) 약학 제제 또는 요소들의 키트일 수 있다.
따라서, 이러한 본 발명의 측면은 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 및 다른 치료제를 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제를 포함한다(이 제제는 이하에서 "조합 제제"라 칭한다).
또한, 이것은 다음 성분들을 포함하는 요소들의 키트를 포함한다:
(i) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체를 포함하는 약학 제제; 및
(ii) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 다른 치료제를 포함하는 약학 제제
(여기서 성분 (i)과 (ii)는 각각 다른 성분들과 함께 투여하는데 적합한 형태로 제공된다).
따라서, 요소들의 키트 중 성분 (i)은 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 상기한 성분 (A)이다. 마찬가지로, 성분 (ii)는 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 상기한 성분 (B)이다.
(c) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체를 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 상기한 측면 (a)의 약학 제제의 제조방법.
언급할 수 있는 본 발명의 이러한 측면의 구체예는 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체가 국소적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체인 것들을 포함한다(및/또는 여기서 방법은 국소적 약학 제제, 즉 국소 투여에 적합한 약학 제제를 제조하는 것이다).
(d) 의약(또는 약제(medicament) 또는 약품(pharmaceutical))으로 사용하기 위한 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
(e) 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 본 발명의 측면 (a) 또는 (b)와 관련하여 정의된 약학 제제 또는 조합물.
(f) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는
본 발명의 측면 (a) 또는 (b)와 관련하여 정의된 약학 제제 또는 조합물의 염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
(g) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는
본 발명의 측면 (a) 또는 (b)와 관련하여 정의된 약학 제제 또는 조합물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
(h) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는
본 발명의 측면 (a) 또는 (b)와 관련하여 정의된 약학 제제 또는 조합물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 코르티코스테로이드의 항염증 효과에 대상을 민감화시키는 방법.
언급할 수 있는 본 발명의 이러한 측면의 구체예는 대상이 코르티코스테로이드의 항염증 효과에 불응성이된 것을 포함한다.
본원에서 "염증성 질환의 예방"에 대한 언급은 이전에 그러한 질환으로 고통받은 대상 (예를 들어, 이전에 그 질환에 대한 치료, 예를 들어 상기 (g)에 기재된 방법에 따른 치료를 받은 대상)에서 염증성 질환의 재발을 방지 (또는 그 가능성을 감소)하는 것에 대한 언급을 포함한다.
따라서 언급될 수 있는 본 발명의 또 다른 측면은 다음을 포함한다.
(i) 이전에 염증성 질환에 대한 치료 (예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 본 발명의 측면 (a) 또는 (b)와 관련하여 정의된 바와 같은 약학 제제 또는 조합물로의 치료)를 받은 대상에서 염증성 질환의 재발 가능성을 감소시키는 데에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 본 발명의 측면 (a) 또는 (b)와 관련하여 정의된 바와 같은 약학 제제 또는 조합물.
(j) 이전에 염증성 질환에 대한 치료 (예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 본 발명의 측면 (a) 또는 (b)와 관련하여 정의된 바와 같은 약학 제제 또는 조합물로의 치료)를 받은 대상에서 염증성 질환의 재발 가능성 감소용 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 본 발명의 측면 (a) 또는 (b)와 관련하여 정의된 바와 같은 약학 제제 또는 조합물의 용도.
(k) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 본 발명의 측면 (a) 또는 (b)와 관련하여 정의된 바와 같은 약학 제제 또는 조합물의 치료적 유효량을 이전에 염증성 질환에 대한 치료 (예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 본 발명의 측면 (a) 또는 (b)와 관련하여 정의된 바와 같은 약학 제제 또는 조합물로의 치료)를 받은 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 염증성 질환의 재발 가능성을 감소시키는 방법.
제제
상기한 측면 (a) 및 (b)와 관련하여, 언급할 수 있는 희석제 및 담체는 비경구, 경구, 국소, 점막 및 직장 투여에 적합한 것들을 포함한다.
상기한 측면 (a) 및 (b)의 약학 제제 및 조합물은 예를 들어 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 관절내, 초자체내(intravitreous), 눈주위, 교후부(retrobulbar), 결막하, 서브테논(sub-Tenon), 국소 안내 또는 관절주위 투여를 위한, 특히 액체 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태; 경구 투여를 위한, 특히 정제 또는 캡슐 형태, 및 특별히 결장 표적 약물 방출의 제공을 목표로 하는 관련 기술(Patel, M. M. Expert Opin. Drug Deliv . 2011, 8 (10), 1247-1258); 국소, 예를 들어 폐 또는 비내 투여를 위한, 특히 분말, 점비액 또는 에어로졸 및 경피 투여의 형태; 국소 안내 투여를 위한, 특히 용액, 에멀젼, 현탁액, 연고, 임플란트/삽입물, 겔, 젤리 또는 리포좀 미립자 제제의 형태(Ghate, D.; Edelhauser, H. F. Expert Opin . Drug Deliv . 2006, 3 (2), 275-287); 안내 투여를 위한, 특히 생분해성 및 비생분해성 임플란트, 리포좀 및 나노입자의 형태(Thrimawithana, T. R. et al. Drug Discov . Today 2011, 16 (5/6), 270-277); 예를 들어, 볼, 설하 또는 질 점막으로의 점막 투여, 및 직장 투여를 위한 좌약제 또는 관장제의 형태로 제조할 수 있다.
상기한 측면 (a) 및 (b)의 약학 제제 및 조합물은 단위 복용량 형태로 편리하게 투여될 수 있으며, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences 17판, Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985)에 기술된 바와 같이, 제약 분야에서 잘 알려진 임의 방법으로 제조될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균수 또는 식염수(saline), 프로필렌 글리콜과 같은 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물성 기원 오일, 수소화된 나프탈렌 등을 부형제로서 함유할 수 있다. 비강내 투여용 제제는 고체일 수 있으며, 부형제, 예를 들어 락토스 또는 덱스트란을 함유할 수 있거나, 점비제 또는 계량 스프레이(metered spray) 형태로 사용하기 위한 수성 또는 유성 용액일 수 있다. 볼 투여의 경우, 전형적인 부형제는 당, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 전호화 녹말(pregelatinated starch) 등을 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학 제제 및 조합물은 하나 이상의 생리적으로 적합한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있으며 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 정제 및 캡슐은, 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리-비닐피롤리돈; 락토스, 슈크로스, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 솔비톨, 또는 글리신 같은 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 실리카 같은 윤활제; 및 소듐 라우릴 설페이트 같은 계면활성제와 함께 제조될 수 있다. 액체 조성물은 일반적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 당 시럽, 젤라틴, 카복시메틸-셀룰로스, 또는 식용 지방; 유화제, 예컨대 레시틴, 또는 아카시아; 식물성 오일, 예컨대 아몬드 오일, 코코넛 오일, 대구 간유, 또는 땅콩유; 보존제, 예컨대 부틸레이트화 하이드록시아니솔(BHA) 및 부틸레이트화 하이드록시톨루엔(BHT)을 함유할 수 있다. 액체 조성물은, 예를 들어 젤라틴으로 캡슐화되어 단위 복용량 형태를 제공할 수 있다.
고체 경구 투여 형태는 정제, 투-피스 경질 캡슐(two-piece hard shell capsule) 및 연질 탄성 젤라틴(soft elastic gelatin; SEG) 캡슐을 포함한다. 투-피스 경질 캡슐은, 예를 들어 젤라틴 또는 하이드록실프로필 메틸셀룰로스(HPMC)로 제조할 수 있다.
전형적으로, 건조 쉘 제제는 약 40% 내지 60% w/w 농도의 젤라틴, 약 20% 내지 30% 농도의 가소제(예컨대 글리세린, 솔비톨 또는 프로필렌 글리콜) 및 약 30% 내지 40% 농도의 물을 포함한다. 또한, 보존제, 염료, 유백제(opacifier) 및 향미제 같은 기타 물질도 존재할 수 있다. 액체 충전 물질은 (밀납, 수소화된 피마자유 또는 폴리에틸렌 글리콜 4000과 같은 현탁화제와 함께) 용해, 가용화 또는 분산된 고체 약물, 또는 비히클 또는 미네랄 오일, 식물성 오일, 트리글리세리드, 글리콜, 폴리올 같은 비히클 및 표면활성제 조합 중의 액체 약물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 (예를 들어, 폐, 눈 또는 장에) 국소적으로 투여할 수 있다. 따라서, 언급할 수 있는 상기한 측면 (a) 및 (b)의 구체예는 국소 투여에 적합화된 약학 제제 및 조합물을 포함한다. 이러한 제제는 부형제(예를 들어, 보조제, 희석제 및/또는 담체)가 국소적으로 허용가능한 것들을 포함한다.
폐로의 국소 투여는 에어로졸 제제를 사용함으로써 가능해질 수 있다. 전형적으로, 에어로졸 제제는 클로로플루오로카본(CFC) 또는 하이드로플루오로카본(HFC)과 같은 적합한 에어로졸 분사제(propellant)에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함한다. 적합한 CFC 분사제는 트리클로로모노플루오로메탄(분사제 11), 디클로로테트라플루오로메탄(분사제 114), 및 디클로로디플루오로메탄(분사제 12)을 포함한다. 적합한 HFC 분사제는 테트라플루오로에탄(HFC-134a) 및 헵타플루오로프로판(HFC-227)을 포함한다. 전형적으로, 분사제는 전체 흡입 조성물의 40 내지 99.5 중량%, 예를 들어 40 내지 90 중량%로 포함된다. 제제는 공용매(예를 들어, 에탄올) 및 계면활성제(예를 들어, 레시틴, 소르비탄 트리올리에이트 등)를 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 기타 가능한 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 글리세린 등을 포함한다. 에어로졸 제제는 용기에 포장되거나 적정 투여량이 계량 밸브에 의해 전달된다(예를 들어, Bespack, Valois 또는 3M, 또는 경우에 따라 Aptar, Coster 또는 Vari에 의해 공급).
또한, 폐로의 국소 투여는 수용액 또는 현탁제와 같이 무압 제제를 사용하여 이루어질 수 있다. 이는, 예를 들어 손에 쥘 수 있고 휴대가능하거나 가정용 또는 병원용(즉, 고정형)의 네뷸라이저(nebuliser)에 의해 투여될 수 있다. 제제는 부형제, 예컨대 물, 완충제, 삼투압 조절제, pH 조절제, 계면활성제 및 공용매를 포함할 수 있다. 현탁액과 에어로졸 제제(가압 또는 무압과 무관)는 전형적으로 본 발명의 화합물을, 예를 들어 0.5-10 μm, 예를 들어 약 1-5 μm의 D50을 갖는 미분 형태로 함유한다. 입자크기 분포는 D10, D50 및 D90값을 사용하여 나타낼 수 있다. 입자크기 분포의 D50 중간값은 분포를 절반으로 나눈 입자크기(마이크론)로 정의된다. 레이저 회절로부터 유도된 측정은 부피 분포로서 보다 정확하게 기술되며, 결론적으로 이 방법을 사용하여 얻어진 D50값은 더욱 의미있는 Dv50값(부피 분포의 중간값)으로 지칭된다. 본원에서 사용된 Dv값은 레이저 회절을 사용하여 측정된 입자크기 분포를 나타낸다. 유사하게, 레이저 회절과 관련하여 사용된 D10 및 D90값들이 Dv10과 Dv90값들을 의미하기 위해 취해지며, 각각 10%의 분포가 D10값 아래에 있고 90%의 분포가 D90값 아래에 있는 분자크기를 나타낸다.
폐로의 국소 투여는 또한 건조분말 제제를 사용하여 이루어질 수 있다. 건조분말 제제는 미분화된 형태, 전형적으로 1-10 μm의 질량 평균 공기역학적 직경 (MMAD) 또는 0.5-10 μm, 예를 들어 약 1-5 μm의 D50을 갖는 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 미분된 형태의 본 발명의 화합물의 분말은 마이크로화 방법 또는 유사 크기 분쇄 방법에 의해 제조할 수 있다. 마이크로화는 제트밀, 예컨대 Hosokawa Alpine 제품을 사용하여 수행할 수 있다. 생성된 입자크기 분포는 레이저 회절을 사용하여 측정할 수 있다(예를 들어, Malvern Mastersizer 2000S 장치 사용). 전형적으로, 제제는 통상 거대 입자크기, 예를 들어 MMAD가 50 μm 이상, 예를 들어 100 μm 이상이거나 D50이 40-150 μm인 국소적으로 허용가능한 희석제, 예컨대 락토스, 글루코스 또는 만니톨(바람직하게 락토스)를 함유할 것이다. 본원에서 사용된 "락토스"라는 용어는 락토스를 함유하는 성분, 예를 들어 α-락토스 1수화물, β-락토스 1수화물, α-락토스 무수물, β-락토스 무수물 및 무정형 락토스를 지칭한다. 락토스 성분을 마이크로화, 체질, 밀링, 압축, 응집 또는 분무건조로 가공할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 다양한 형태의 락토스도 포함되며, 예를 들어 Lactohale® (흡입 등급 락토스; DFE Pharma), InhaLac®70 (건조 분말 흡입제용 체질 락토스; Meggle), Pharmatose® (DFE Pharma) 및 Respitose® (체질된 흡입 등급 락토스; DFE Pharma) 제품이 있다. 일 구체예에서, 락토스 성분은 α-락토스 1수화물, α-락토스 무수물 및 무정형 락토스로 구성되는 군에서 선택된다. 바람직하게, 락토스는 α-락토스 1수화물이다.
건조분말 제제는 또한 다른 부형제, 예컨대 소듐 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유할 수도 있다.
건조분말 제제는 전형적으로 건조분말 흡입제(DPI) 장치를 사용하여 전달된다. 건조분말 전달 시스템의 예는 SPINHALER, DISKHALER, TURBOHALER, DISKUS 및 CLICKHALER를 포함한다. 건조분말 전달 시스템의 다른 예는 ECLIPSE, NEXT, ROTAHALER, HANDIHALER, AEROLISER, 사이클로HALER, BREEZHALER/NEOHALER, MONODOSE, FLOWCAPS, TWINCAPS, X-CAPS, TURBOSPIN, ELPENHALER, MIATHALER, TWISTHALER, NOVOLIZER, PRESSAIR, ELLIPTA, ORIEL 건조분말 흡입기, MICRODOSE, PULVINAL, EASYHALER, ULTRAHALER, TAIFUN, PULMOJET, OMNIHALER, GYROHALER, TAPER, CONIX, XCELOVAIR 및 PROHALER를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 AEROLISER 같은 단일 투약 장치 또는 DISKUS 같은 복수 투약 장치에 충전된, 임의로 마그네슘 스테아레이트와 함께 적합한 등급의 락토스를 추가로 포함하는 미분화 건조분말 제제로 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 수성 또는 유성 용액뿐 아니라 현탁액 및 에멀젼을 포함하는 좌약 또는 관장제의 형태로 직장에 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 당업자들에게 공지된 표준 방법에 따라 제조된다. 예를 들어, 좌약은 활성 성분을 통상적인 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드, 예를 들어 Suppocire와 혼합하여 제조할 수 있다. 이 경우, 약물은 실온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합된다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
일반적으로, 점안제 또는 안연고 형태로 눈에 국소 투여되도록 의도된 조성물의 경우, 저해제의 총량은 약 0.0001 내지 4.0% (w/w) 미만일 것이다.
바람직하게, 국소 안내 투여를 위해, 본 발명에 따라 투여되는 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼 및 다른 투약 형태로 제형화될 것이다. 제형화가 용이할 뿐만 아니라 환자가 감염된 눈에 용액 1 내지 2 방울의 용액을 주입함으로써 이러한 조성물을 용이하게 투여할 수 있다는 점에서 수성 용액이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 조성물은 또한 현탁액, 점성 또는 반점성 겔, 또는 다른 형태의 고체 또는 반고체 조성물일 수도 있다. 수난용성 화합물에 대해 현탁액이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따라 투여되는 조성물은 또한 등장화제, 완충제, 계면활성제, 안정화 폴리머, 보존제, 공-용매 및 점도 구축제를 포함하나 이들에 제한되지 않는 다양한 기타 성분들을 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 약학 조성물은 등장화제 및 완충제와 함께 저해제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 임의로 계면활성제 및/또는 완화제 및/또는 안정화 폴리머를 더 포함할 수 있다.
조성물의 장성을, 바람직하게 안과 조성물에 대해 자연 눈물의 것으로 조절하기 위해 다양한 등장화제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 단당, 예컨대 덱스트로스, 프럭토스, 갈락토스, 및/또는 단순 폴리올, 예컨대 당 알콜 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말티톨, 말티톨, 및 수소화 전분 가수분해물이 대략 생리적 장성까지 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 등장화제의 양은 첨가되는 특정 제제에 따라 달라질 것이다. 그러나, 조성물은 일반적으로, 등장화제를 최종 조성물이 안과적으로 허용가능한 오스몰농도(일반적으로 약 150-450 mOsm, 바람직하게 250-350 mOsm 및 가장 바람직하게 약 290 mOsm)를 가지게 하기에 충분한 양으로 함유할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 등장화제는 2 내지 5% w/w (예를 들어 2 내지 4% w/w)의 범위로 존재할 것이다. 본 발명의 바람직한 등장화제는 단당 또는 당 알콜, 예컨대 D-만니톨을 포함한다.
저장 조건하에서 pH가 변하는 것을 방지하기 위해 적절한 완충제 시스템(예를 들어, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨 또는 붕산)이 조성물에 첨가될 수 있다. 특정 농도는 사용되는 제제에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 완충제는 바람직하게는 표적 pH가 pH 5 내지 8, 및 더욱 바람직하게는 pH 5 내지 7의 표적 pH 범위 또는 pH 6.5 내지 7.6의 표적 pH 범위내에서 유지되도록 선택될 것이다.
고농도의 저해제를 전달하기 위해 계면활성제가 임의로 사용될 수 있다. 계면활성제는 저해제를 용해시키고 콜로이드 분산물, 예컨대 미셸 용액, 마이크로에멀젼, 에멀젼 및 현탁액을 안정화시키는 기능을 한다. 임의로 사용될 수 있는 계면활성제의 예로서는 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 피마자유, 티록사폴, 트리톤, 및 소르비탄 모노라우레이트를 들 수 있다. 본 발명에서 사용되는 바람직한 계면활성제는 친수/친유/균형 "HLB"가 12.4 내지 13.2의 범위이며, 트리톤X114 및 티록사폴과 같이 안과 용도로 허용가능하다.
예를 들어, 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)-페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체의 국소 안내 투여용 제제는
(a) 물;
(b) 계면활성제 (예: 폴리옥실 40 스테아레이트);
(c) 등장화제 (예: 만니톨); 및
(d) 표적 pH를 6.5 내지 8의 범위로 유지하도록 선택된 적절한 완충 시스템 (예컨대, 일염기성 이수소인산염 및 이염기성 일수소인산염의 혼합물을 함유하는 인산염 완충액);
을 포함할 수 있다.
상기 국소 안 제제에서, 다음 중 하나 이상 (예를 들면 전부)이 적용될 수 있다:
(i) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)-페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산은 0.001 내지 20 mg/mL (예를 들어, 0.01 내지 10 mg/mL, 0.1 내지 2 mg/mL 또는 특히 1 mg/mL) 범위의 농도로 존재한다;
(ii) 계면활성제 (예: 폴리옥실 40 스테아레이트)는 1 내지 10% w/w (예를 들어 2 내지 5% w/w, 예를 들어 2.5 내지 4% w/w, 특히 3% w/w)로 존재한다;
(iii) 등장화제 (예: 만니톨)는 1 내지 15% w/w (예를 들어 2 내지 10% w/w, 예를 들어 3 내지 6% w/w, 특히 4.5% w/w)로 존재한다;
(iv) 제제의 한 성분으로 사용되는 완충 시스템은 표적 pH를 6.5 내지 8 (예를 들어 7.0 내지 7.8 또는 특히 7.2 내지 7.6)의 범위 내로 유지하도록 선택된 수성 인산염 완충제 (예컨대, 10 mM 수성 인산염 완충제)이다;
본 발명의 안과 조성물에 첨가될 수 있는 추가 제제는 안정화 폴리머로서 기능하는 완화제이다. 안정화 폴리머는 우선적으로 국소 안과 용도의 이온성/전하성 실시예, 더욱 특히, 수중 분산물(즉, 수용성)을 만들 수 있고 물리적 안정성을 위해 그의 표면에 (-)10-50 mV의 제타-전위를 나타낼 수 있는 음전하를 가지는 폴리머여야 한다. 본 발명의 바람직한 안정화 폴리머는 0.1-0.5% w/w의 가교화 폴리아크릴레이트류, 예컨대 카보머, 폴리카보필(polycarbophil) 및 페뮬렌(R), 특히 카보머 974p (폴리아크릴산)로부터 선택되는 폴리전해질, 또는 복수의 경우 폴리전해질들일 수 있다.
담체의 점도를 증가시키기 위해 본 발명의 안과 조성물에 또한 다른 화합물이 첨가될 수 있다. 점도 증진제의 예로는 폴리사카라이드, 예컨대 히알루론산 및 그의 염, 콘드로이틴 설페이트 및 그의 염, 덱스트란, 셀룰로스계의 다양한 폴리머; 비닐 폴리머; 및 아크릴산 폴리머를 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
국소 안과 생성물은 전형적으로 다회 투여 형태로 포장된다. 따라서 사용중에 미생물의 오염을 방지하기 위해 보존제가 필요하다. 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에덴테이트 디소듐, 소르브산, 폴리쿼터늄-1, 또는 당업자들에게 공지된 다른 제제를 포함한다. 이러한 보존제는 전형적으로 0.001 내지 1.0% w/v의 수준으로 사용된다. 본 발명의 단위 용량 조성물은 멸균될 것이지만, 전형적으로 보존처리되지 않는다. 따라서 조성물은 일반적으로 보존제를 함유하지 않을 것이다.
임상의 또는 다른 숙련자들은 본 발명의 화합물에 적합한 용량, 및 그에 따라 임의의 특정 약학 제형(단위 투여량 형태이거나, 그외의 형태에 상관없이)에 포함되어야 하는 본 발명의 화합물의 양을 결정할 수 있을 것이다.
상기한 (b)에서 기술된 조합물과 관련하여 언급할 수 있는 본 발명의 구체예는 다른 치료제가 염증성 질환(예를 들어, 하기한 특정 질환들)을 치료하는데 적합한 당업자들에게 공지된 하나 이상의 치료제인 것들을 포함한다.
예를 들어, 호흡기 장애(예컨대 COPD 또는 천식) 치료를 위한 다른 치료제는 다음을 포함하는 목록에서 선택된 하나 이상의 약물이다:
- 스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 푸로에이트; 추가 예는 시클레소니드(ciclesonide)이다);
- 베타 작용제, 특히 베타2 작용제(예를 들어, 터부탈린, 살부타몰, 살메테롤, 포모테롤; 추가 예는 빌란테롤, 올로다테롤, 레프로테롤 및 페노테롤이다); 및
- 잔틴(예를 들어, 테오필린).
예를 들어, 호흡기 장애(예컨대 COPD 또는 천식) 치료를 위한 다른 치료제는 다음을 포함하는 목록에서 선택된 하나 이상의 약물이다:
- 무스카린성 길항제(예를 들어, 티오트로퓸, 우메클리디늄, 글리코피로늄, 아클리디늄 및 다라트로퓸, 예를 들어, 이들 중 어느 하나의 브롬화염); 및
- 포스포디에스테라제 저해제.
추가로, 위장관 장애(예컨대, 크론병 또는 궤양성 대장염)의 치료를 위한 다른 치료제는, 예를 들어 다음을 포함하는 목록에서 선택된 하나 이상의 약물이다:
- 5-아미노살리실산, 또는 그의 프로드럭(예컨대 설파살라진, 올살라진 또는 발살라지드);
- 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 또는 부데소니드);
- 면역억제제(예를 들어, 사이클로스포린, 타클로리무스, 메토트렉세이트, 아자티오프린 또는 6-머캅토퓨린);
- 항-TNFα 항체(예를 들어, 인플릭시맵, 아달리무맵, 세르톨리주맵 페골 또는 골리무맵);
- 항-IL12/IL23 항체(예를 들어, 우스테키누맵) 또는 소분자 IL12/IL23 저해제 (예를 들어, 아필리모드);
- 항-α4β7 항체(예를 들어, 베돌리주맵);
- 톨-유사 수용체 (TLR) 차단제 (예를 들어, BL-7040; Avecia (Cambridge, UK));
- MAdCAM-1 차단제(예를 들어, PF-00547659);
- 세포 부착 분자 α4-인테그린에 대한 항체(예를 들어, 나탈리주맵);
- IL2 수용체 α 서브유닛에 대한 항체(예를 들어, 다클리주맵 또는 바실릭시맵);
항-Smad7 항체 (예를 들어, 몬거센 (GED0301; all-P-앰보-2'-데옥시-P-티오구아닐릴-(3'→5')-P-티오티미딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-5-메틸-P-티오사이티딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오구아닐릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오사이티딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오사이티딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오사이티딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오사이티딜릴-(3'→5')-P-티오티미딜릴-(3'→5')-P-티오티미딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오사이티딜릴-(3'→5')-P-티오티미딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오사이티딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오사이티딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오사이티딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-5-메틸-P-티오사이티딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오구아닐릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오사이티딜릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오아데닐릴-(3'→5')-2'-데옥시-P-티오구아닐릴-(3'→5')-2'-데옥시사이티딘));
- 스핑고신 1-포스페이트 수용체 1 (S1P1) 조절제 (예를 들어, 오자니모드 ((S)-5-(3-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴), 아미셀리모드 (MT1303; 2-아미노-2-{2-[4-(헵틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올) 또는 APD334 (2-[7-[4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3(R)-일]아세트산));
- JAK 저해제 (예를 들어, 토파시티닙, 바리시티닙 (1-(에틸설포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-아제티딘아세토니트릴), 필고티닙 (N-[5-[4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복사미드), 페피시티닙 (4-(((1R,2r,3S,5s,7s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복사미드) 또는 R348 (예를 들어 US 2014/0206708 참조));
- STAT3 저해제 (예를 들어, TAK-114; (3E)-1-메틸-3-(2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)인돌-2-온);
- 수용체-상호작용 단백질-1 (RIP1) 키나제 저해제 (예를 들어, GSK2982772);
- Syk 저해제 및 그의 프로드럭(예를 들어, 포스타마티닙 및 R-406);
- 포스포디에스테라제-4 저해제(예를 들어, 테토밀라스트);
- HMPL-004;
- 항생균(probiotics);
- 마이크로비이옴 조절제(예컨대 SGM1019);
- 데르살라진;
- 세마피모드/CPSI-2364; 및
- 단백질 키나제 C 저해제(예를 들어, AEB-071).
(예를 들어, 위장 장애 (예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염)의 치료를 위해), 다른 치료제는 예를 들어, 다음을 포함하는 목록으로부터 선택된 하나 이상의 약제일 수 있다:
- 5-아미노살리실산 또는 그의 프로드럭 (예를 들어, 설파살라진, 올살라진 또는 발살라지드);
- 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 또는 부데소니드);
- 면역억제제 (예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 메토트렉세이트, 아자티오프린 또는 6-머캅토퓨린);
- 항-TNFα 항체 (예, 인플릭시맵, 아달리무맵, 세톨리즈맵 페골 또는 골리무맵);
- 항-IL12/IL23 항체 (예를 들어, 유스테키누맵) 또는 소분자 IL12/IL23 저해제 (예를 들어, 아필리모드);
- 항-α4β7 항체 (예를 들어, 베돌리주맵);
- MAdCAM-1 차단제 (예를 들어, PF-00547659);
- 세포 부착 분자 α4-인테그린에 대한 항체 (예를 들어, 나탈리주맵);
- IL2 수용체 α 소단위에 대한 항체 (예를 들어, 다클리주맵 또는 바실릭시맵);
- JAK3 억제제 (예를 들어, 토파시티닙 또는 R348);
- Syk 억제제 및 그의 프로드럭 (예를 들어, 포스타마티닙 및 R-406);
- 포스포디에스테라제-4 저해제 (예를 들어, 테토밀라스트);
- HMPL-004;
- 항생균;
- 데르살라진;
- 세마피모드/CPSI-2364; 및
- 단백질 키나제 C 저해제 (예를 들어, AEB-071)).
안 장애(예컨대 포도막염 또는 건성각결막염(안구건조증)) 치료를 위한 다른 치료제는, 예를 들어 다음을 포함하는 목록에서 선택된 하나 이상의 약물이다:
- 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 디플루프레드네이트 또는 플루오시놀론 아세토니드);
- 글루코코르티코이드 작용제(예를 들어, 마프라코라트);
- 면역억제제(예를 들어, 사이클로스포린, 보클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 타크롤리무스);
- 항-TNFα 항체(예를 들어, 인플릭시맵, 아달리무맵, 세르톨리주맵 페골, ESBA-105 또는 골리무맵);
- 항-IL-17A 항체(예를 들어, 세쿠키누맵);
- mTOR 저해제(예를 들어, 시롤리무스);
- VGX-1027;
- 아데노신 A3 수용체 작용제(예를 들어, CF-101);
- 리피테그라스트(lifitegrast);
- IL1 차단제 (예를 들어, EBI-005; Hou 등, PNAS 2013, 110 (10), 3913-3918);
- RGN-259 (티모신 β4);
- SI-614;
- OTX-101;
- JNK 억제제 (예를 들어, XG-104);
- MAP 키나제 시그널링 억제제 (예를 들어, DA-6034; {[2-(3,4-디메톡시페닐)-5-메톡시-4-옥소크로멘-7-일]옥시}아세트산);
- 뮤신 자극제 (예를 들어, 레바미피드, 2-[(4-클로로벤조일)아미노]-3-(2-옥소-1H-퀴놀린-4-일)프로판산);
- MIM-D3 (타빌러미드; 예를 들어, US 2013/0345395 참조);
- JAK 저해제 (예를 들어, 토파시티닙, 바리시티닙 (1-(에틸설포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-아제티딘아세토니트릴, 필고티닙 (N-[5-[4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복사미드), 페피시티닙 (4-(((1R,2r,3S,5s,7s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복사미드 또는 R348 (예를 들어, US 2014/0206708 참조)); 및
- 단백질 키나제 C 저해제 (예를 들어, AEB-071).
(예를 들어 안 장애(예컨대 포도막염 또는 건성각결막염(안구건조증)) 치료를 위해) 다른 치료제는, 예를 들어 다음을 포함하는 목록에서 선택된 하나 이상의 약제일 수 있다:
- 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 디플루프레드네이트 또는 플루오시놀론 아세토니드);
- 글루코코르티코이드 작용제(예를 들어, 마프라코라트);
- 면역억제제(예를 들어, 사이클로스포린, 보클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 타크롤리무스);
- 항-TNFα 항체(예를 들어, 인플릭시맵, 아달리무맵, 세르톨리주맵 페골, ESBA-105 또는 골리무맵);
- 항-IL-17A 항체(예를 들어, 세쿠키누맵);
- mTOR 저해제(예를 들어, 시롤리무스);
- VGX-1027;
- 아데노신 A3 수용체 작용제(예를 들어, CF-101);
- 리피테그라스트(lifitegrast);
- JAK3 저해제(예를 들어, 토파시티닙 또는 R348); 및
- 단백질 키나제 C 저해제(예를 들어, AEB-071).
특정 구체예에서, 안 장애(예컨대 포도막염 또는 건성각결막염(안구건조증)) 치료를 위한 다른 치료제는, 예를 들어 다음을 포함하는 목록에서 선택된 하나 이상의 약제일 수 있다:
- 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 디플루프레드네이트 또는 플루오시놀론 아세토니드);
- 면역억제제(예를 들어, 사이클로스포린, 보클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 타크롤리무스);
- 항-TNFα 항체(예를 들어, 인플릭시맵, 아달리무맵, 세르톨리주맵 페골, ESBA-105 또는 골리무맵);
- 항-IL-17A 항체(예를 들어, 세쿠키누맵);
- mTOR 저해제(예를 들어, 시롤리무스);
- VGX-1027;
- JAK3 저해제(예를 들어, 토파시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 페피시티닙 또는 R348) (예를 들어, JAK3 저해제, 예컨대 토파시티닙 또는 R348); 및
- 단백질 키나제 C 저해제(예를 들어, AEB-071).
의학적 용도
본 발명의 화합물은 염증성 질환의 단일요법, 또는 이러한 질환의 조합 요법에서 사용할 수 있다.
따라서, 언급할 수 있는 상기한 측면 (e) 내지 (g)의 구체예는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 (또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체)이 치료에 사용된 단독 약물학적 활성성분인 것들을 포함한다.
그러나, 상기한 측면 (e) 내지 (g)의 다른 구체예에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 (또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체)은 하나 이상의 다른 치료제도 투여된 대상에게 투여된다(예를 들어, 여기에서 하나 이상의 다른 치료제는 조합물과 관련하여 위에서 정의한 바와 같다).
본원에서 사용된 "염증성 질환"이란 용어는 구체적으로 다음 중 어느 하나 이상을 포함한다:
(i) 염증 성분이 있는 폐 질환 또는 장애, 예컨대 낭포성 섬유증, 폐 고혈압, 폐 유육종증, 특발성 폐 섬유증 또는, 특히 COPD(만성 기관지염과 폐기종을 포함), 천식 또는 소아 천식;
(ii) 염증 성분이 있는 피부 질환 또는 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염 또는 건선;
(iii) 염증 성분이 있는 코 질환 또는 장애, 예컨대 알러지성 비염, 비염 또는 부비동염;
(iv) 염증 성분이 있는 안 질환 또는 장애, 예컨대 결막염, 알러지성 결막염, 녹내장, 당뇨병성 망막증, 황반부종(당뇨병성 황반부종 포함), 망막 중심 정맥 폐쇄(CRVO), 건조 및/또는 함습 연령 관련 황반변성(AMD), 수술 후 백내장 염증, 또는, 특히, 건성각결막염(건조안 또는 안구건조증으로도 알려짐), 포도막염(후방, 전방 및 팬(pan) 포도막염 포함), 각막 이식과 각막 윤부 세포 이식 거부증; 및
(v) 염증 성분이 있는 위장관 질환 또는 장애, 예컨대 글루텐 민감성 장질환 (셀리악병), 호산구성 식도염, 장 이식편 대 숙주질환 또는, 특히 크론병 또는 궤양성 대장염.
본원에서 염증 성분을 갖는 질환이란 다른 (비염증성) 증상 또는 질환의 결과가 있는지의 여부와 상관없이 염증과 관련한 질환을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따라 다음을 포함하는 화학식 I 화합물 (예컨대 R1A 및 R5a 모두 메톡시를 나타내고, R1B는 -NHS(O)2CH3을 나타내고, R1D는 tert-부틸을 나타내고, X1 및 X2 모두 CH를 나타내고, R5b는 H를 나타내고, R4는 -CO2H를 나타내는 화학식 Ib의 화합물)의 제조방법을 제공한다:
(a) 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을, 예를 들어 당업자들에게 공지된 조건, 예를 들어 주위 온도(예를 들어, 15 내지 30℃) 내지 약 110℃에서, 적합한 유기용매(예를 들어, 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMF, THF, 1,4-디옥산 또는, 그의 혼합물) 존재하에 반응시키고;
Figure pct00006
(상기 식에서, Z1 및 Z2 중 하나는 화학식 IV의 구조 단편이고, Z1 및 Z2의 다른 하나는 화학식 V의 구조 단편이다:
Figure pct00007
Figure pct00008
(b) 화학식 IIa의 화합물과 적합한 아지드 형성제(즉, 이탈기와 활성화 아지드 이온의 적합한 공급원, 예컨대 디페닐 포스포아지데이트; 예를 들어, Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157 참조)를 당업자들에게 공지된 조건하, 예컨대 주위 온도 이하 내지 주위 온도(예를 들어, 약 -5 내지 5℃의 초기 온도 내지 반응 후 주위 온도)에서 아민 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 입체장애 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민) 및 적합한 유기용매(예를 들어, 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMF, THF, 1,4-디옥산 또는, 그의 혼합물)의 존재하에서 반응시킨 다음, 분리하지 않고, 예를 들어 주위 온도(예컨대 15 내지 30℃)에서 (화학식 Z1-C(O)-N3의) 중간체 아실 아지드의 열적 재배열(예를 들어, 가열하)에 의해 동소에서 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이후 이 화합물을 위에서 정의된 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 제공하고:
Figure pct00009
상기 화학식 IIa에서, Z1은 상기 정의된 바와 같다;
(c) 화학식 IIb의 화합물과 위에서 정의된 화학식 III의 화합물을, 예를 들어 당업자들에게 공지된 조건, 예컨대 주위 온도(예를 들어, 주위 온도 내지 80℃)에서, 임의로 아민 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 입체장애 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민) 및 적합한 유기용매(예를 들어, 비양자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 에스테르, 예컨대 이소프로필 아세테이트)의 존재하에서 반응시키고:
Figure pct00010
상기 식에서, LG1은 적합한 이탈기(예를 들어, 이미다졸릴, 클로로, 또는 아릴옥시, 예컨대 페녹시)를 나타내고, Z1은 상기 정의된 바와 같다;
(d) 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물을, 예를 들어 당업자들에게 공지된 조건(예를 들어, J. Am. Chem . Soc . 2011, 133, 15686-15696에 기술) 하, 예컨대 고온(예를 들어, 50 내지 110℃)에서, 적합한 유기용매(예를 들어, 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMF, THF, 1,4-디옥산 또는, 그의 혼합물) 및 산성 촉매(예를 들어, 설폰산, 예컨대 파라-톨루엔설폰산)의 존재하에서 반응시키거나:
Figure pct00011
상기 식에서, LG2는 적합한 이탈기(예를 들어, 할로 그룹, 예컨대 클로로 또는 브로모)를 나타내고, R1A 내지 R1E, R2, R3 및 X1은 상기 정의된 바와 같고,
Figure pct00012
상기 식에서, R4, R5a, L, X2 및 X3은 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, R4, R5a, R5b, L 및 X2는 상기 정의된 바와 같다);
(e) R4는
-S(O)1-2-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-S(O)1-2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a,
-S(O)1-2R6b,
(여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환된다)인,
화학식 I의 화합물인 경우,
각각 R4가
-S-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-S-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a,
-S-R6b,
(여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환되고, R6a 내지 R6d는 상기 정의된 바와 같다)인,
상응하는 화학식 I의 화합물을 예를 들어 당업자들에게 공지된 조건하에 (예컨대 0 내지 25 ℃에서 적합한 용매 (예컨대 디클로로메탄, 메탄올 또는 이들의 혼합물) 및 과산, 예컨대 메타-클로로퍼벤조산의 존재하에) 산화시키거나;
(f) R4는
-Q1a-NR8-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-Q2a-NR8-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a 또는
-Q3a-NR8-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3,
(여기서 C1-5 알킬렌 및 Het3 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환되고, Q1a, Q2a 및 Q3a은 C(O) 또는 S(O)2를 나타낸다)인,
화학식 I의 화합물인 경우,
화학식 VIIa의 화합물을:
Figure pct00013
(상기 식에서, Qx는 -[C1-4 알킬렌]0- 1C(O)OR4 ' 또는 -S(O)2-LG2를 나타내고 (예컨대 Qx는 -C(O)OR4 ' 또는 -S(O)2-LG2를 나타낸다), R4'는 H 또는 C1-4 알킬 그룹 (예컨대 C4 알킬 그룹 또는 C1-3 알킬 그룹, 예컨대 메틸)을 나타내고, R1A 내지 R1E, R2, R3, R5a, L, X1 내지 X3 및 LG2는 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, R1A 내지 R1E, R2, R3, R5a, R5b, L, X1, X2 및 LG2는 상기 정의된 바와 같다)
화학식 VIIb, VIIc 또는 VIId의 화합물과:
HNR8R8-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0- 1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0- 1CH2-R6a1 VIIb
HNR8-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a1 VIIc 또는
HNR8-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3 VIId
(여기서 C1-5 알킬렌 및 Het3 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환되고, R6c, R6d, R8 및 Het3은 상기 정의된 바와 같고, R6a1은 상기 R6a와 동일한 정의를 가지나, 단 CO2H는 보호된 형태 (예컨대 C(O)O-C1-4 알킬로만 존재한다)
예를 들어 당업자들에게 공지된 조건하에, 예컨대 (i) R4'가 C1-3 알킬 그룹을 나타내는 경우, 주위 온도에서 적합한 루이스 산성 촉매 (예컨대 트리알킬 알루미늄 시약, 예컨대 트리메틸알루미늄) 및 비프론톤성 유기 용매 (예컨대 THF)의 존재하에 반응시키거나, 또는 (ii) R4'가 H를 나타내는 경우, 삼차 아민 염기 (예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 트리알킬아민 또는 N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 사이클릭 아민), 아미드 (펩티드) 커플링 시약 (예컨대 T3P, HATU, CDI, BOP, PyBOP, HOAt, HOBt 또는 카보디이미드, 예컨대 DCC 또는 디이소프로필카보디이미드) 및 비프론톤성 유기 용매 (예컨대 DCM과 같은 염소화 용매, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, DMF와 같은 디메틸아민의 아미드, 또는 임의의 이들 용매의 혼합물)의 존재하에 반응시키고, 필요하다면, C(O)O-C1-4 알킬을 나타내는 경우 R6a1을 탈보호하거나;
(g) R4는 -S(O)2-N(R7b)R7c를 나타내는 화학식 I의 화합물인 경우, Qx가 -S(O)2-LG2를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIIa의 화합물을 R7b 및 R7c가 상기 정의된 바와 같은 화학식 HN(R7b)R7c의 화합물과, 예를 들어 당업자들에게 공지된 조건 (예컨대 상기 (f)에서 기술된 바와 같은 조건)하에 반응시키거나;
(h) R1B는 -C(O)NRXRY를 나타내는 화학식 I의 화합물인 경우,
화학식 VIIe의 화합물을:
Figure pct00014
(상기 식에서, R1A, R1C, R1D, R1E, R2 내지 R4, R5a, L 및 X1 내지 X3은 상기 정의된 바와 같고 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, R1A, R1C, R1D, R1E, R2 내지 R4, R5a, R5b, L, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다), RX '는 H 또는 C1-4 알킬을 나타낸다)
화학식 VIIf의 화합물과:
Figure pct00015
(상기 식에서, RX 및 RY는 상기 정의된 바와 같다)
당업자들에게 공지된 조건하에, 예를 들어
RX '가 H를 나타내는 경우, 적합한 용매, 염기 (예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민) 및 아미드 (펩티드) 커플링 시약, 예컨대 HATU, CDI, N,N '-디사이클로헥실카보디이미드, N,N '-디이소프로필카보디이미드 BOP 또는 PyBOP의 존재하에 (임의로 활성화 에스테르-형성제, 예컨대 HOBt 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸과 함께) 반응시키거나, 또는
RX '가 H를 나타내는 경우, 카복실산을 산 할라이드로 전환시키고 (예컨대 티오닐 클로라이드와 같은 할로화제와의 반응으로), 이어서 적합한 용매 및 염기 (예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재하에 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키거나, 또는
RX '가 C1-4 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내는 경우, 트리알킬알루미늄 (예컨대 트리메틸알루미늄) 및 비프론톤성 용매 (예컨대 THF)의 존재하에 반응시키거나;
(i) R1A가 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐을 나타내고, 이들 4개 그룹은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고,
RX 및/또는 RX1은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 할로, 하이드록시 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 C1-6 알킬을 나타내고,
RY, RY1 및/또는 RY2는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 벤질, Het1 또는 Het2를 나타내고 이들 6개 그룹은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, C1-2 알콕시, C(O)OH, C(O)O-(C1-4 알킬) 및 -N(Ra)(Rb) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고, Het2 그룹은 하나 이상의 옥소 그룹에 의해 임의로 추가 치환되고,
R1D는 C2-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 후자의 7개 그룹은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고;
R4는 -CH2OP(O)(OH)2를 나타내고,
R6b는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 5개 그룹은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 할로, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -C1-3 알킬렌-R6e 및 CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고,
R6e는 -OP(O)(OH)2를 나타내거나,
R7a는 P(O)(OH)2를 나타내는,
화학식 I의 화합물인 경우,
각각,
R1A가 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐을 나타내고, 이들 4개 그룹은 하이드록시에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되며,
RX 및/또는 RX1은 하이드록시에 의해 치환되고 할로, 하이드록시 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 C1-6 알킬을 나타내고,
RY, RY1 및/또는 RY2는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 벤질, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 6개 그룹은 하이드록시에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, C1-2 알콕시, C(O)OH, C(O)O-(C1-4 알킬) 및 -N(Ra)(Rb) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고, Het2 그룹은 하나 이상의 옥소 그룹에 의해 임의로 추가 치환되며,
R1D는 C2-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 7개 그룹은 하이드록시에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되며;
R4는 -CH2OH를 나타내고,
R6b는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 5개 그룹은 하이드록시에 의해 치환되고 할로, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -C1-3 알킬렌-R6e 및 CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되며,
R6e는 하이드록시를 나타내거나,
R7a는 H를 나타내는,
상응하는 화학식 I의 화합물 상에 하이드록시 그룹을 디-tert-부틸 또는 디벤질 디(C1-4 알킬)포스포르아미다이트 (예컨대 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미다이트 (Dunn, D., et al., J. Biol . Chem . 1996, 271, 168-173) 또는 디벤질-N,N-디이소프로필포스포르아미다이트 (Locher, C.P., et al., WO 2014/014845, 23 Jan 2014))와, 당업자들에게 공지된 조건하에, 예를 들어 활성화제 (예컨대 테트라졸 또는 5-메틸-1H-테트라졸) 및 비프론톤성 유기 용매 (예컨대 THF 또는 DMF)의 존재하에 반응시키고, 이어 산화제 (예컨대 과산화수소 또는 mCPBA)와 반응시킨 후, tert-부틸 또는 벤질 보호기를 제거 (예컨대 tert-부틸 보호기에 대해 산-촉매화 가수분해에 의해, 예컨대 트리플루오로아세트산과의 반응으로, 또는 벤질 보호기에 대해, 적합한 촉매 (예컨대 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd/C)의 존재하, 임의로 염기 (예컨대 수산화나트륨, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨)의 존재하에 수소화에 의해)하거나;
(j) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 당업자들에게 공지된 조건하에 탈보호 (여기서 보호된 유도체는 화학식 I의 화합물의 O- 또는 N-원자 상에 보호기를 갖고 (의심의 소지를 피하기 위해, 한 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 다른 화학식 I의 화합물을 나타낼 수도 나타내지 않을 수도 있다)한다.
화학식 I의 화합물의 보호된 유도체에 대한 예는 다음의 것을 포함한다:
- O-원자가 벤질 그룹으로 보호되고, 벤질 그룹은, 예를 들어 팔라듐 촉매 (예컨대 Pd/C)의 존재하에 수소화에 의해 제거될 수 있다;
- 산 (예컨대 카복실산, 설폰산, 포스폰산 또는 포스핀산)의 O-원자는 알킬 그룹 (예컨대 메틸, 에틸 또는 tert-부틸)으로 보호되고, 알킬 그룹은 염기성 가수분해 (예컨대 메틸 또는 에틸 그룹에 대해, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨을 사용한 가수분해 반응에 의해) 또는 산 가수분해 (예컨대 tert-부틸 그룹에 대해, 산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용한 가수분해 반응에 의해)에 의해 제거될 수 있다;
- 아민의 N-원자는 카바메이트 그룹, 예컨대 벤질 또는 tert-부틸 카바메이트로 보호되고, 이 그룹은 O-원자로부터 벤질 또는 tert-부틸 그룹을 제거하기 위해 사용되는 것과 유사한 조건하에 제거될 수 있다.
R4가 -[C1-4 알킬렌]0-1-CO2H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIIa의 화합물 (여기서, Qx는 -[C1-4 알킬렌]0-1-C(O)OR4'를 나타내고 (예컨대 Qx는 -C(O)OR4 '를 나타냄), R4'는 C1-4 알킬 그룹 (예컨대 C4 알킬 그룹 또는 C1-3 알킬 그룹, 예컨대 메틸을 나타낸다)을 포함한다.
따라서, 상기 (j)에서 기술된 방법은, 예를 들어, R4가 -Q4-P(O)(OR9)(R7)을 나타내고, R9는 C1-4 알킬을 나타내고, 후자 그룹은 하나 이상의 할로 원자 또는 페닐에 의해 임의로 치환되고, 페닐 그룹은 할로, OH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 상응하는 화학식 I의 화합물 (예컨대 R4가 -Q4-P(O)(OR9)(R7)을 나타내고, R9는 메틸 또는 에틸을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물)을 가수분해하는 것을 포함하는, R4가 -Q4-P(O)(OR9)(R7)을 나타내고, R9는 H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 포함한다. 가수분해는 염기성 가수분해 (예컨대 메틸 또는 에틸 그룹에 대해, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨을 사용한 가수분해 반응에 의해)일 수 있으며, 이는 예를 들어 고온 (예컨대 30 내지 70 ℃ 또는 특히, 40 내지 50 ℃)에서 수성 용매 혼합물 (예컨대 물 및 하나 이상의 극성 유기 용매, 예컨대 하나 이상의 수혼화성, 극성 유기 용매 (예컨대 비프론톤성 용매, 예컨대 디옥산 및/또는 프론톤성 용매, 예컨대 에탄올)을 포함하는 용매)의 존재하에 수행된다.
화학식 II의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법에 따라 또는 이와 유사하게, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 화합물을 아지드-형성제와 반응시킨 후, 중간체 아실 아지드를 재배열하여 (상기 (b)에서 기술된 바와 같이; 예를 들어, Tetraahedron 1974, 30, 2151-2157 참조) 제조할 수 있다.
화학식 IIb의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물을, 예를 들어 당업자들에게 공지된 조건하에서 반응시켜서 제조할 수 있다:
Figure pct00016
Figure pct00017
상기 식에서, LG1 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IX의 아민은 상기한 (b)의 경로에 의해 화학식 IIa의 카복실산으로부터 제조할 수 있고, 여기서 중간체 이소시아네이트 II는 물에 의해 가수분해되어 카밤산을 제공하고, 여기서 이산화탄소가 제거되어 IX를 얻는다. 마찬가지로, 중간체 이소시아네이트 II는 알코올, 예컨대 t-부탄올과 반응하여 IX의 보호된 형태를 생성할 수 있다.
Z2가 화학식 V의 구조 단편을 나타내는 화학식 III의 화합물, 또는 Z1이 화학식 V의 구조 단편을 나타내는 화학식 IX의 화합물은 반응식 1(예를 들어, WO 2003/072569; 및 WO 2008/046216 참조)에 요약된 경로를 사용하여 합성할 수 있으며, 여기서 R2 내지 R4, R5a 및 X1 내지 X3은 상기 정의된 바와 같고 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, R2 내지 R4, R5a, R5b, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다), LG3 및 LG4는 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 메탄설포닐을 나타내고, FG는 실재 또는 잠재 NH2 그룹, 즉 NH2 그룹으로 용이하게 변환되는 그룹, 예컨대 니트로 또는 보호된 변이체 NH-PG2(여기서 PG2는 일반적인 보호기(예를 들어, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley, 4th revised edition, 2006; ISBN 10: 0471697540 참조), 예를 들어 카바메이트 에스테르 또는 카복사미드이다)를 나타낸다. 순서는 에스테르 XII를 생성하기 위해 X를 염기로 처리할 때 형성된 아록사이드(aroxide)에 의해 XI 내 LG3의 염기 매개 SNAr 변위로 출발한다. 에테르 XII의 남아있는 할로겐 또는 메탄설포닐 치환체(LG4)는 이후 i) 제2 SNAr 반응에서 화학식 VII의 아민으로 또는 (ii) Buchwald 커플링(예를 들어, WO 2009/017838 참조)에 의해 화학식 VII의 아민으로 대체되어 목적하는 화합물(FG가 NH2일 때), 또는 XIII(FG가 니트로 또는 NH-PG2일 때)가 얻어진다. XIII에서 FG가 니트로이면, NH2 그룹은 전형적으로 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐/탄소, 또는 용해 금속 조건, 예컨대 빙초산 중의 철을 사용하는 수소화에 의해 수행된 환원반응에 의해 노출될 수 있다. 선택적으로, FG가 보호기이면 NH2 그룹은 탈보호 반응에 의해 노출될 수 있다. 순서의 마지막 단계에서 발생하는 것으로 기술하였지만, FG로 표시된 잠재 NH2 그룹의 탈보호는 반응식 1에 나타낸 합성 경로의 어떤 단계에서도 일어날 수 있다.
반응식 1
Figure pct00018
유사한 방법으로, Z1이 화학식 IV의 구조 단편을 나타내는 화학식 IX의 아민은 화학식 XIIIa 화합물에서 잠재 NH2 그룹을 실제 NH2 그룹으로 전환하여 합성할 수 있다:
Figure pct00019
상기 식에서, FG'은 이것이 NH2를 나타내지 않는 경우를 제외하고 상기한 FG에 대해 정의한 바와 같고, R1A 내지 R1E는 상기 정의된 바와 같다
Z2가 화학식 V의 구조 단편을 나타내는 화학식 III의 화합물, 또는 Z1이 화학식 V의 구조 단편을 나타내는 화학식 IX의 화합물 (화학식 V의 구조 단편에서, R4는
-Q1a-NR8-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-Q2a-NR8-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a 또는
-Q3a-NR8-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3을 나타내고,
여기서 C1-5 알킬렌 및 Het3 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환된다)은 화학식 I의 화합물 (상기 방법 (f) 참조) 및 다른 화학식 III의 화합물 (예를 들어, 상기 반응식 1 참조)을 제조하기 위한 본원에 기술된 방법과 유사하게, 예를 들어 화합물 XIIIb를 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIIb, VIIc 또는 VIId의 화합물과 당업자들에게 공지된 조건 (예를 들어 상기 방법 (f)와 관련하여 기술된 펩티드 커플링 조건)하에 반응시킨 후, (필요하다면) FG를 예를 들어 반응식 1과 관련하여 상술된 바와 같이 NH2로 전환시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00020
상기 식에서, FG, R2, R3, R5a, L, X1 내지 X3 및 Qx는 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, FG, R2, R3, R5a, R5b, L, X1, X2 및 Qx는 상기 정의된 바와 같다).
화학식 VI의 화합물은 화학식 I의 화합물과 유사하게 합성할 수 있다(예를 들어, 상기한 대안적 방법 (a) 내지 (c) 참조). 예를 들어, 화학식 VI의 화합물은 Z1 및 Z2 중 하나가 위에서 정의된 화학식 IV의 구조 단편을 나타내고, Z1 및 Z2 중 다른 하나가 화학식 Va의 구조 단편을 나타내는 경우를 제외하고, 화학식 IIx의 화합물과 화학식 IIIx의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다(여기서, 화학식 IIx 및 IIIx의 화합물은 화학식 II와 III의 화합물에서 정의된 바와 같다).
Figure pct00021
L이 직접 결합을 나타내는 화학식 VII의 화합물은 후술하는 바와 같이 당업자들에게 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조할 수 있다:
(i) R4가
-O-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0- 1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0- 1CH2-R6a 또는
-O-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a
(여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환된다)를 나타내는 화학식 VII의 화합물의 경우,
화학식 XIV의 화합물을:
Figure pct00022
(여기서 FG1은 FG 또는 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내고, FG, R5a, X2 및 X3은 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, FG, R5a, R5b 및 X2는 상기 정의된 바와 같다))
화학식 XVa 또는 XVb의 화합물과:
LG5-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0- 1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0- 1CH2-R6a1 XVa
LG5-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a1 XVb
(여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환된고, LG5는 적합한 이탈 그룹, 예컨대 할로, (퍼플루오로)알칸-설포네이트 또는 아릴설포네이트 (예컨대 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트)를 나타내고, R6a1, R6c 및 R6d는 상기 정의된 바와 같다)
당업자들에게 공지된 조건하에 (예컨대 유기 용매 및 적합한 염기의 존재하에) 반응시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시키거나, 또는
FG1이 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내는 경우, 비누화하여 상응하는 카복실산을 제공한 다음,
적합한 아지드-형성제와 반응시키고, 생성된 아실 아지드를 열적 재배열하고 (예를 들어, 상기 방법 (b) 참조) 및/또는 R6a1이 C(O)O-C1-4 알킬을 나타내는 경우 이를 탈보호한다.
(ii) R4가
-O-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a 또는
-O-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a
(여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환된다)
를 나타내는 화학식 VII의 화합물의 경우,
상기 정의된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물과:
HO-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0- 1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0- 1CH2-R6a XVIa
HO-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-NR6a XVIb
(여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환되고, R6a1, R6c 및 R6d는 상기 정의된 바와 같다)
당업자들에게 공지된 조건하에 (예컨대 미츠노부 조건하에, 즉 트리페닐포스핀 및 아조디카복실레이트, 예컨대 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트의 존재하에) 반응시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시키거나, 또는
FG1이 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내는 경우, 비누화하여 상응하는 카복실산을 제공한 다음,
적합한 아지드-형성제와 반응시키고, 생성된 아실 아지드를 열적 재배열하고 (예를 들어, 상기 방법 (b) 참조) 및/또는 R6a1이 C(O)O-C1-4 알킬을 나타내는 경우 이를 탈보호한다.
(iii) R4가
-S-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-S-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a 또는
-S-R6b,
(여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환된다)
를 나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
화학식 XVII의 화합물을:
Figure pct00023
(여기서, FG1, R5a, X2 및 X3은 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, FG1, R5a, R5b 및 X2는 상기 정의된 바와 같다))
상기 정의된 바와 같은 화학식 XVa 또는 XVb의 화합물, 또는 화학식 XVIII의 화합물과:
LG5-R6b XVIII
(여기서, LG5 및 R6b는 상기 정의된 바와 같다)
당업자들에게 공지된 조건하에 (예컨대 적합한 염기 및 유기 용매의 존재하에) 반응시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시키거나, 또는
FG1이 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내는 경우, 비누화하여 상응하는 카복실산을 제공한 다음,
적합한 아지드-형성제와 반응시키고, 생성된 아실 아지드를 열적 재배열한다 (예를 들어, 상기 방법 (b) 참조).
(iv) X2가 CRZ를 나타내고, R4는
-S(O)1-2-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-S(O)1-2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a 또는
-S(O)1-2-R6b,
(여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환된다)
를 나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
화학식 XIX의 화합물을:
Figure pct00024
(여기서, R은
-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a 또는
-R6b
(여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환되고, FG1, R5a, X3 및 RZ는 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, FG1, R5a, R5b를 나타내고, RZ는 상기 정의된 바와 같다))
당업자들에게 공지된 조건하에 (예컨대 과산, 예컨대 메타-클로로퍼벤조산의 존재하에) 산화시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시키거나, 또는
FG1이 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내는 경우, 비누화하여 상응하는 카복실산을 제공한 다음,
적합한 아지드-형성제와 반응시키고, 생성된 아실 아지드를 열적 재배열한다 (예를 들어, 상기 방법 (b) 참조).
(v) R4가 -S-R6b를 나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
화학식 XX의 화합물을:
Figure pct00025
(여기서 LG6은 적합한 이탈 그룹, 예컨대 할로 또는 트리플루오로메탄설포네이트를 나타내고, FG1, R5a, X2 및 X3은 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, FG1, R5a, R5b 및 X2는 상기 정의된 바와 같다))
화학식 XXI의 화합물과,
H-S-R6b XXI
(여기서 R6b는 상기 정의된 바와 같다)
당업자들에게 공지된 조건 (예컨대 Pd(0) 촉매, 요오드화구리(I) 및 적합한 염기의 존재하에) 커플링시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시키거나, 또는
FG1이 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내는 경우, 비누화하여 상응하는 카복실산을 제공한 다음,
적합한 아지드-형성제와 반응시키고, 생성된 아실 아지드를 열적 재배열한다 (예를 들어, 상기 방법 (b) 참조).
(vi) R4가
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a
(여기서 Q1 및 R6a는 상기 정의된 바와 같다)
를 나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
화학식 XXII의 화합물을:
Figure pct00026
(여기서 R4는 -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0- 1CH2-O]x-CH2(CH2)0- 1CH2-OH를 나타내고, R5a, X2 및 X3은 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, R5a, R5b 및 X2는 상기 정의된 바와 같다))
화학식 XXIII의 화합물과:
LG5-[CH2(CH2)0- 1CH2-O]y-CH2(CH2)0- 1CH2-R6a XXIII
(여기서 x 및 y는 0 내지 11의 정수이고, x 및 y의 합은 0 내지 11이며, Q1, LG5 및 R6a는 상기 정의된 바와 같다)
당업자들에게 공지된 조건 (예컨대 주위 온도에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 및 극성 유기 용매, 예컨대 DMF의 존재하에) 반응시킨다.
(vii) X2가 CRZ를 나타내고, R4가
-S-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-N(R7b)R7c
(여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환된다)
를 나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
화학식 XXIV의 화합물을:
Figure pct00027
(여기서 R'는
-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-LG6
을 나타내고, 상기 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환된다)
화학식 HN(R7b)R7c의 화합물 (여기서 FG1, R5a, R6c, R6d, R7b, R7c, RZ, X3 및 LG6은 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, FG1, R5a, R5b, R6c, R6d, R7b, R7c, RZ 및 LG6은 상기 정의된 바와 같다))과 당업자들에게 공지된 조건 (예를 들어 적합한 유기 용매 (예컨대 아세톤) 및, 임의로, 친핵성 치환을 위한 촉매, 예컨대 아이오다이드 염 (예컨대 요오드화나트륨)의 존재하에) 반응시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시키거나, 또는
FG1이 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내는 경우, 비누화하여 상응하는 카복실산을 제공한 다음,
적합한 아지드-형성제와 반응시키고, 생성된 아실 아지드를 열적 재배열한다 (예를 들어, 상기 방법 (b) 참조).
(viii) R4가
-Q1a-NR8-[CH2(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-Q2a-NR8-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a 또는
-Q3a-NR8-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3,
(여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 상술된 바와 같이 임의로 치환된다)
나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
화학식 XXV의 화합물을:
Figure pct00028
(여기서 FG1, R5a, R6a, R6c, R6d, X2, X3 및 Qx는 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, FG1, R5a, R5b, R6a, R6c, R6d, X2 및 Qx는 상기 정의된 바와 같다))
상기 정의된 바와 같은 화학식 VIIb, VIIc 또는 VIId의 화합물과 당업자들에게 공지된 조건 (예를 들어 상기 방법 (f)에 대해 기술된 펩티드 커플링 조건) 하에 반응시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시키거나, 또는
FG1이 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내는 경우, 비누화하여 상응하는 카복실산을 제공한 다음,
적합한 아지드-형성제와 반응시키고, 생성된 아실 아지드를 열적 재배열한다 (예를 들어, 상기 방법 (b) 참조).
(ix) R4가 -S(O)2-R6b를 나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
상기 정의된 바와 같은 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXVI의 화합물과
Figure pct00029
(여기서 Ms+는 금속 양이온이고, s는 1 또는 2이며 (예컨대 s는 1이고, M은 알칼리 금속, 예컨대 칼륨 또는 특히, 나트륨이며), R6b는 상기 정의된 바와 같다)
당업자들에게 공지된 조건 (예컨대 고온 (예컨대 80 내지 100 ℃)에서 적합한 전이금속 촉매, 예컨대 요오드화구리(I); 비프론톤성 유기 용매, 예컨대 DMSO; 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물 (예컨대 NaOH)); 임의로, Cu(I)에 대한 유기 리간드, 예컨대 L-프롤린의 존재)하에 커플링시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시키거나, 또는
FG1이 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내는 경우, 비누화하여 상응하는 카복실산을 제공한 다음,
적합한 아지드-형성제와 반응시키고, 생성된 아실 아지드를 열적 재배열한다 (예를 들어, 상기 방법 (b) 참조).
(x) R4가 -P(O)(OR9)(R7)을 나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
상기 정의된 바와 같은 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXVIa의 화합물과:
HP(O)(OR99)(R7) XXVIa
(여기서 R99는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬 그룹 또는 페닐을 나타내고 (예컨대 R99는 에틸을 나타낸다), R7은 상기 정의된 바와 같다)
당업자들에게 공지된 조건하에 (예컨대 고온 (예컨대 80 내지 100 ℃)에서 적합한 촉매 (예컨대 크산트포스(Xantphos) G3 팔라다사이클 예비-촉매 (즉, [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트) 또는 Pd(Ph3P)4), 염기 (예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 및 비프론톤성 유기 용매, 예컨대 톨루엔의 존재하에) 반응시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시키거나, 또는
FG1이 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내는 경우, 비누화하여 상응하는 카복실산을 제공한 다음,
적합한 아지드-형성제와 반응시키고, 생성된 아실 아지드를 열적 재배열한다 (예를 들어, 상기 방법 (b) 참조).
(xa) R4가 -CH2-P(O)(OR9)(R7)을 나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
화학식 XXa의 화합물을:
Figure pct00030
(여기서 LG6은 상기 정의된 바와 같고 (예컨대 브로모), R5a, X2, X3 및 FG1은 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, R5a, R5b, X2, FG1 및 LG6은 상기 정의된 바와 같다))
화학식 XXVIaa의 화합물과:
P(R7)(OR99)2 XXVIaa
(여기서 R7 및 R99는 상기 정의된 바와 같다)
반응시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시키거나, 또는
FG1이 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내는 경우, 비누화하여 상응하는 카복실산을 제공한 다음,
적합한 아지드-형성제와 반응시키고, 생성된 아실 아지드를 열적 재배열한다 (예를 들어, 상기 방법 (b) 참조).
(xb) R4가 -[C0-3 알킬렌]-CH2C(O)OR4 '를 나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
화학식 XXb의 화합물을:
Figure pct00031
(여기서 LG6은 적합한 이탈 그룹, 예컨대 할로 또는 트리플루오로메탄설포네이트를 나타내고, FG1'는 NH-PG2 또는 NO2를 나타내며, R5a, X2 및 X3은 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, R5a, R5b 및 X2는 상기 정의된 바와 같다))
예를 들어 당업자들에게 공지된 조건하에 (예컨대 브롬화구리(I) 및 적합한 염기, 예를 들면 수소화나트륨의 존재하에) 화학식 XXc의 말로네이트 에스테르와 커플링시킨 후:
CH2(CO2R4')2 XXc
R4'OH로 가수분해, 탈카복실화 및 재에스테르화시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시킨다.
(xi) R4가 Hetx2를 나타내고, Hetx2는 상술된 바와 같이 임의로 치환된 N-연결된 헤테로사이클릭 그룹을 나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
상기 정의된 바와 같은 화학식 XX의 화합물 (여기서 FG1은 NO2를 나타낸다)을 화학식 XXVIb의 화합물과:
HetX3-H XXVIb
(여기서 HetX3은 상기 Hetx2에 대해 정의된 바와 같은 헤테로사이클이고 이는 상기 표시된 수소 원자에 연결된 N-원자를 (적어도 한 토토머 형태로) 함유한다)
예를 들어 염기 (예컨대 Cs2CO3)의 존재하에 반응시킨 후, NO2 (FG1)를 NH2로 환원시킨다.
(xii) R4가 테트라졸-5-일을 나타내는 화학식 VII의 화합물인 경우,
화학식 XXVIc의 화합물을:
Figure pct00032
(여기서 R5a, X2, X3 및 FG1은 상기 정의된 바와 같다 (예컨대 X3은 CR5b를 나타내고, R5a, R5b, X2 및 FG1은 상기 정의된 바와 같다))
아지도트리부틸스타난과, 예를 들어 고온에서 극성, 비프론톤성 유기 용매 (예컨대 디메톡시에탄)의 존재하에 반응시킨 후,
FG1이 NH-PG2를 나타내는 경우, PG2 보호기를 제거하거나,
FG1이 NO2를 나타내는 경우, NO2를 NH2로 환원시키거나, 또는
FG1이 C(O)O-(C1-6 알킬)을 나타내는 경우, 비누화하여 상응하는 카복실산을 제공한 다음,
적합한 아지드-형성제와 반응시키고, 생성된 아실 아지드를 열적 재배열한다 (예를 들어, 상기 방법 (b) 참조).
L이 C1-2 알킬렌을 나타내는 화학식 VII의 화합물을 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Qx가 -[C1-4 알킬렌]0-1-C(O)OR4 '를 나타내고, R4'는 C1-4 알킬 그룹 (예컨대 C4 알킬 그룹 또는 C1-3 알킬 그룹, 예컨대 메틸)을 나타내는 화학식 VIIa의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 본원에 기술된 방법 (예를 들어, 상기 방법 (a) 내지 (d) 및 반응식 1 참조), 또는 R1A 및 R5a가 둘 다 메톡시를 나타내고, R1B는 -NHS(O)2CH3을 나타내며, R1D는 tert-부틸을 나타내고, X1 및 X2는 둘 다 CH를 나타내며, R5b는 H를 나타내고, R4는 -CO2H를 나타내는 화학식 Ib의 제조에 대해 본원에 기술된 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
예를 들어, 다음의 경우 R4는 -[C1-4 알킬렌]0-1-C(O)OR4' (예컨대 -C(O)OR4')로 대체될 수 있다:
- 화학식 V의 구조 단편 (화학식 Vp의 구조 단편, 및 화학식 IIp, IIap, IIbp 및 IIIp의 상응하는 화합물을 제공하기 위한 것, 여기서 Z1 및 Z2는 각각 Z1p 및 Z2p로 대체되고, Z1p 및 Z2p 중 하나는 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 구조 단편이고, Z1p 및 Z2p의 다른 하나는 화학식 Vp의 구조 단편이다); 또는
- 화학식 VII의 화합물 (화학식 VIIp의 화합물을 제공하기 위한 것).
다른 한편으로, Qx가 -[C1-4 알킬렌]0-1-C(O)OR4' (예컨대 -C(O)OR4')를 나타내고, R4'는 C1-4 알킬 그룹 (예컨대 C4 알킬 그룹 또는 C1-3 알킬 그룹, 예컨대 메틸)을 나타내는 화학식 VIIa의 화합물은 화학식 XIIIb의 화합물에서 FG 그룹을 NH2로 전환시키고 (여기서, Qx가 -[C1-4 알킬렌]0-1-C(O)OR4' (예컨대 -C(O)OR4')를 나타내고, R4'는 C1-4 알킬 그룹 (예컨대 C4 알킬 그룹 또는 C1-3 알킬 그룹, 예컨대 메틸)을 나타내고, FG는 상기 정의된 바와 같다)(예를 들어, FG 그룹을 반응식 1과 관련하여 상기 기재된 바와 같이 NH2로 전환시킴으로써), 이어서 예를 들어 Z1이 화학식 IV의 구조적 단편을 나타내는 화학식 IIb의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00033
R6a1이 OR7a를 나타내고, 여기서 R7a는 P(O)(OH)2 (또는 그의 디-O-tert-부틸 또는 디-O-벤질 보호된 유도체)를 나타내는 화학식 VIIb 및 VIIc의 화합물은 R6a1이 OR7a를 나타내고, 여기서 R7a는 H를 나타내는 상응하는 화학식 VIIb 및 VIIc의 화합물을 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미다이트 또는 디벤질-N,N-디이소프로필포스포르아미다이트와, 예를 들어 활성화제 (예컨대 테트라졸 또는 5-메틸-1H-테트라졸) 및 비프론톤성 유기 용매 (예컨대 THF 또는 DMF)의 존재하에 반응시킨 후, 산화제 (예컨대 과산화수소 또는 mCPBA)와 반응시키고, 이어 임의로 각각 산 (예컨대 트리플루오로아세트산)을 사용한 가수분해 또는 적합한 촉매 (예컨대 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd/C)의 존재하에 수소화에 의해 tert-부틸 또는 벤질 보호기를 제거하여 제조할 수 있으며, 탈보호 단계가 대안적으로 화학식 VIIb 또는 VIIc의 화합물을 사용하여 형성된 화합물 (예컨대 화학식 I의 화합물)에 대해 수행될 수 있다.
화학식 XIIIa의 화합물의 제조를 위해 작용기의 유사한 상호전환이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, R1B가 -CH2CN을 나타내는 화학식 XIIIa의 화합물은 화학식 XXVII의 화합물을 시아나이드 이온 공급원 (예컨대 NaCN)과 예를 들어 당업자들에게 공지된 조건하에, 예컨대 극성, 비프론톤성 유기 용매 (예컨대 DMSO)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00034
상기 식에서, FG, LG2, R1A 및 R1C 내지 R1E는 상기 정의된 바와 같다.
또한, R1B가 -NRXS(O)2RY1을 나타내고 여기서 RX는 하나의 하이드록시에 의해 임의로 치환된 -CH2-C1-5 알킬 (또는 그의 O-보호된 유도체)을 나타내는 화학식 XIIIa의 화합물은 R1B가 -N(H)S(O)2RY1을 나타내는 화학식 XIIIa의 화합물을 다음 화학식 XXVIIa의 화합물과, 예를 들어 염기 (예컨대 K2CO3) 및 극성 유기 용매 (예컨대 DMF)의 존재하에 반응시킨 후, 임의로 PG 보호기를 제거하여 (예컨대 벤질의 경우, 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화에 의해) 제조할 수 있으며, 탈보호 단계가 대안적으로 화학식 XIIIa의 화합물을 사용하여 형성된 화합물 (예컨대 화학식 I 또는 IIb의 화합물)에 대해 수행될 수 있다:
LG2-CH2-C1-5 알킬-O-PG XXVIIa
상기 식에서, PG는 보호기, 예컨대 벤질을 나타내고, LG2는 상기 정의된 바와 같다.
LG6이 할로를 나타내는 화학식 XXIV의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게, 예를 들어 화학식 XXVIII의 화합물을 할로겐화제 (예컨대 2,4,6-트리클로로,1,3,5-트리아진 및 디메틸포름아미드의 혼합물)과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00035
상기 식에서, R''는 -CH2-[C1-5 알킬렌]-OH를 나타낸다.
화학식 XXVII의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법에 따라 (또는 그와 유사하게) 제조할 수 있다. 예를 들어, LG2가 Cl을 나타내는 화학식 XXVII의 화합물은 상응하는 화학식 XXIX의 화합물을 예를 들어 당업자들에게 공지된 조건하에 염소화하여, 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00036
상기 식에서, FG, R1A 및 R1C 내지 R1E는 상기 정의된 바와 같다,
화학식 XXIX의 화합물은, 예를 들어, 상응하는 화학식 XXX의 화합물을 예를 들어 당업자들에게 공지된 조건하에 환원시켜, 예컨대 반응-불활성 유기 용매의 존재하에서 보로하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드-기반 환원제 (예컨대 알칼리 금속 보로하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드, 예컨대 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드)와의 반응에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00037
상기 식에서, FG, RX, R1A 및 R1C 내지 R1E는 상기 정의된 바와 같다.
당업자들이라면 화학식 II, IIx 및 IIb로 표시되는 화합물이 일반적으로 반응성 중간체임을 알 수 있을 것이다. 이러한 중간체는 동소에서 형성되어 단리하지 않고 화학식 III의 화합물과 직접 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 당업자들이라면 화학적으로 민감한 작용기, 예를 들어 하이드록실 그룹 또는 아미노 작용기를 가지는 그룹 Z1 및 Z2에 대해 위에 기술된 과정에서는 적절한 보호기의 사용이 필요할 수 있음을 이해할 것이다.
반응식에 예시된 화합물들 대부분은 상업적으로 입수하거나 인용된 방법을 사용하여 입수하거나, 통상적인 방법에 의해 당업자들이 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, Regan, J. et al.; J. Med . Chem . 2003, 46, 4676-4686, WO 2000/043384, WO 2007/053346, WO 2007/087448, WO 2007/089512, WO 2009/117080 및 WO 2014/027209 참조.
본원에 기술된 신규 중간체는 본 발명의 한 측면을 이룬다. 이러한 측면에서, 본 발명의 추가 측면은 다음에 관한 것이다:
(i) Z1이 화학식 V의 구조 단편을 나타내는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 II, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 염 또는 보호된 유도체;
(ii) Z2가 화학식 V의 구조 단편을 나타내는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염 또는 보호된 유도체;
(iii) R4가 -Q4-P(O)(OR9)(R7)을 나타내는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 염 또는 보호된 유도체;
(iv) Qx가 -[C1-4 알킬렌]0-1-C(O)O-C1-4 알킬 (예컨대 -C(O)O-C4 알킬 또는 특히, -C(O)O-C1-3 알킬) 또는 -S(O)2-LG2)를 나타내는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIIa의 화합물 (예컨대 화학식 VIIa의 화합물, 또는 그의 염 또는 보호된 유도체; 및
(v) 상기 정의된 바와 같은 XIII 또는 XIIIb의 화합물, 또는 그의 염 또는 보호된 유도체.
이와 같은 본 발명의 측면에서, 언급할 수 있는 화학식 II, IIa, IIb, III, VII, VIIa, XIII 및 XIIIb의 화합물의 구체예로는 다음의 하나 이상 (예컨대 모두)이 적용되는 것이 포함된다:
(a) X1은 N 또는 특히, CH를 나타내고;
(b) X2는 N 또는 특히, CH를 나타내고;
(c) X3은 CR5b를 나타내고;
(d) L은 직접 결합을 나타내고;
(e) R5a 및 R5b 중 하나 (예컨대 R5b)는 H, 할로 (예컨대 클로로), 메틸, 에틸, -N(CH3)2, 하이드록시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 특히, 메톡시를 나타내고, R5a 및 R5b 중 다른 하나 (예컨대 R5a)는 메틸, 메톡시 또는 특히, H를 나타낸다.
언급할 수 있는 화학식 II, IIa, IIb, III, VII 및 XIII의 화합물의 다른 구체예로는 상기 (a) 내지 (e) 중 하나 이상 (예컨대 모두)이 적용되고/되거나,
(f) R4가 -P(O)(OH)(CH3) 또는 -P(O)(OCH2CH3)(CH3)을 나타내는 화합물, 또는 R4가 -CO2H를 나타내는 화학식 II, IIa, IIb, III 및 XIII의 화합물이 포함된다.
언급할 수 있는 화학식 I, IIa, IIb, III, VIIa, XIII 및 XIIIb의 화합물의 다른 구체예로는 상기 (a) 내지 (f) 중 하나 이상 (예컨대 모두)이 적용되고/되거나,
(g) R2 및 R3이 이들이 결합된 C-원자와 함께, 융합된 페닐 환을 형성하는 화합물이 포함된다.
언급할 수 있는 화학식 II, IIa, IIb, III, VIIa, XIII 및 XIIIb의 특정 화합물, 또는 그의 염 또는 보호된 유도체로는 다음의 하나 이상 (예컨대 모두)이 적용되는 것이 포함된다:
R2 및 R3은 이들이 결합된 C-원자와 함께, 융합된 페닐 환을 형성하고;
X1, X2 및 X3은 모두 CH를 나타내고;
L은 직접 결합을 나타내고;
R5a는 메톡시를 나타내고;
R4는 -CO2H 또는 그의 보호된 형태를 나타낸다.
화학식 III, VII, XIII 및 XIIIb의 화합물의 보호된 유도체는 필수 NH2 그룹 (또는 FG로 표시되는 NH2 그룹)가 보호된 것들을 포함한다. 이와 관련하여, 상기 보호된 유도체는 이들 화합물의 아미드 또는 특히 카바메이트를 포함한다. 예를 들어, 이들 보호된 유도체는 NH2 그룹의 H 원자가 다음으로 대체된 화합물을 포함한다:
R'-C(O)- (여기서, R'은 H, C1-8 알킬, 페닐 또는 벤질이고, 후자의 두 그룹은 할로, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다); 또는
R"O-C(O)- (여기서, R"는 tert-부틸, 페닐, 벤질 또는 플루오레닐이고, 후자의 세 그룹은 할로, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다).
R4가 -CO2H를 나타내는 화학식 II, IIa, IIb, III, VII 및 XIII의 화합물의 보호된 유도체는 추가로 (또는 대안적으로)카복실 부분이 보호된 것들을 포함한다. 이와 관련하여, 이러한 보호된 유도체는 또한 이러한 화합물의 에스테르 (예: C1-8 알킬 에스테르, 예컨대 에틸 또는 특히 메틸 에스테르)를 포함한다.
Z2가 화학식 V의 구조 단편을 나타내는 화학식 III의 화합물은 필수 NH2 그룹에서 및/또는 R4가 -CO2H를 나타내는 경우는 카복실기 부분에서 보호될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이와 관련하여, 예를 들어 Z2가 언급될 수 있는 화학식 V의 구조 단편을 나타내는 화학식 III의 화합물의 특정 보호된 유도체는 하기를 포함한다:
메틸 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트;
메틸 4-((4-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트; 및
tert-부틸 (4-((2-((4-(에톡시(메틸)포스포릴)-3-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트.
언급할 수 있는 화학식 III의 특정 화합물은 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트이다.
본 발명의 다른 구체예는 다음 중 어느 하나인 화합물에 관한 것이다:
(i) Z2가 화학식 V의 구조 단편을 나타내는 화학식 III의 화합물의 보호된 유도체; 또는
(ii) 화학식 XIIIb의 화합물 또는 그의 보호된 유도체,
단 상기 화합물은 다음의 것이 아니다:
메틸 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트; 또는
메틸 4-((4-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트,
본 발명의 또 다른 구체예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIIa의 화합물에 관한 것이되, 단 상기 화합물은 다음 중 어느 하나이다:
(a) 메틸 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트이거나;
(b) 메틸 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트가 아니다.
본 원에 기술된 발명의 측면(예를 들어, 상기한 화합물, 조합물, 방법 및 용도)은, 본 원에 기술된 상태의 치료에서 상기한 상태 또는 다른 것들의 치료에 사용하기 위해 선행기술에서 공지된 유사 화합물, 조합물, 방법(치료) 또는 용도에 비해 임상의 및/또는 환자에게 보다 편리하거나, 보다 효과적이거나, 독성이 덜하거나, 선택성이 더 뛰어나거나, 활성 범위가 더 광범하거나, 더 강력하거나, 부작용의 발생이 더 적거나, 약물동태 및/또는 약력학적 프로파일이 더 우수하거나, 고체 상태 형태학상 더 적합하거나, 장기적 안정성이 더 우수하거나, 기타 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있는 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가적으로(또는 선택적으로):
- (예를 들어, 이전에 기술된 다른 p38 MAP 키나제 저해제, 예컨대, 예를 들어, BIRB796과 비교하여) 장기간의 작용 및/또는 작용의 지속성을 나타내고;
- Syk의 강력한 저해를 나타내고 (예를 들어, 이들은 500 nM 이하, 예컨대 350 nM 이하의 Syk에 대한 IC50을 가질 수 있다);
- GSK 3α를 강력하게 저해하지 않으며(예를 들어, GSK 3α에 대한 화합물의 IC50은 1,000 nM 이상; 예컨대 1,500, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000 또는 10,000 nM 이상일 수 있다);
- 키놈(kinome)의 작은 부분을 타겟으로 하고, 즉 저하된 KinomeScan 선택성 스코어로 예시된 바와 같이 선택성이 향상되었으며;
- 투약 간 상대적으로 높은 국소 약물 농도(예를 들어, 이전에 기술된 다른 p38 MAP 키나제 저해제, 예컨대, 예를 들어, BIRB796과 비교하여 높은 국소 농도)를 유지하고;
- 국소/국부 투여에 특히 적합한 특성을 나타내고(예를 들어, 국소/국부 투여후, 화학식 I 화합물의 높은 표적 조직 농도를 발생하지만, 예를 들어 높은 신장 또는 간 배출로 인해 화학식 I 화합물의 혈장 농도는 낮고/낮거나 혈장으로부터 신속하게 제거된다);
- 세포 내에서 거의 없거나 없는 β-카테닌 유도 및/또는 유사분열 저해를 나타내고;
- 감소된 세포독성을 나타내고;
- 인간 림프구 시험관내 소핵 시험에서 소핵을 함유하는 이핵 세포 (binucleated cell)의 증가를 나타내지 않고;
- 사이토크롬 P450 상위군의 멤버에 대한 시간의존성 저해가 거의 없거나 없고;
- 물 존재하에서의 화학적 안정성(예를 들어, 고온에서 수성 혼합물 중 가수분해에 대한 안정성)이 이전에 기술된 p38 MAP 키나제 저해제, 예컨대, BIRB796보다 향상되었고;
- 환자에게 투여한 후, 안전성(예를 들어, 독성) 문제가 거의 없거나 없는 관련 대사산물을 발생하고;
- 국소 투여 후 전임상 종 및 인간 모두에서 안구 자극성 또는 독성 감소를 나타내고;
- 우수한 수성 용해성 및/또는 세포 투과성을 나타내고 (예를 들어 우수한 수용해성 및 세포에서 특정 사이토카인, 예컨대 IL-8 및/또는 IFNγ 분비의 강력한 저해를 나타내고);
- 적은 양의 가용화 부형제로 pH 범위 7-8의 수용액에서 보다 쉽게 제형화할 수 있고,
- 결정화도가 높고; 및/또는
- 고체 상태에서 흡습성이 없거나 거의 없다.
실험방법
일반적 절차
모든 출발물질과 용매는 상업적 공급처로부터 입수하거나 인용문헌에 따라 제조하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응물은 교반되었다. 유기 용액은 무수 황산마그네슘에서 통상적으로 건조하였다. 수소화는 Thales H-큐브 유동 반응기에서 기재된 조건 또는 수소 풍선하에 수행하였다. 마이크로파 반응은 CEM Discover 및 Smithcreator 마이크로파 반응기에서 가변성 파워 마이크로파 조사를 사용하여 일정온도까지 가열하여 수행하였다.
순상(normal phase) 칼럼 크로마토그래피는 미리 충전된 실리카(230-400 메쉬, 40-63 μm)카트리지를 사용하는 자동화 플래쉬 크로마토그래피 시스템, 예컨대 CombiFlash Companion 또는 CombiFlash RF 시스템으로 통상적으로 수행하였다. SCX는 Supelco로부터 구입하여 사용 전에 1M 염산으로 처리하였다. 다른 언급이 없는 한, 정제될 반응 혼합물은 먼저 MeOH로 희석하고 수 적의 AcOH로 산성화하였다. 이 용액을 직접 SCX에 로딩하고 MeOH로 세척하였다. 이후, 원하는 물질을 1% NH3의 MeOH 용액으로 세척하여 용출하였다.
분석 방법
분석 HPLC를 Waters Xselect CSH C18, 2.5 μm, 4.6x30 mm 칼럼을 사용하고 0.1% 포름산/MeCN/0.1% 수성 포름산의 구배로 용출하거나, Waters Xbridge BEH C18, 2.5 μm, 4.6x30 mm 칼럼을 사용하여 MeCN/수성 10 mM 중탄산암모늄의 구배로 용출하여 수행하였다. 용출 피크의 UV 스펙트럼은 Agilent 1100 시스템에서 다이오드 어레이 또는 가변파장 검출기를 사용하여 측정하였다.
분석 LCMS를 Waters Xselect CSH C18, 2.5 μm, 4.6x30 mm 칼럼을 사용하여 0.1% 포름산/MeCN/0.1% 수성 포름산의 구배로 용출하거나, Waters Xbridge BEH C18, 2.5 μm, 4.6x30 mm 칼럼을 사용하여 MeCN/수성 10 mM 중탄산암모늄의 구배로 용출하여 수행하였다. 용출 피크의 UV 및 질량 스펙트럼은 포지티브 및 네가티브 이온 전자스프레이를 갖는 6120 단일 사극자 질량 분광계가 구비된 Agilent Infinity 1260 LCMS 또는 Agilent 1200에서 가변파장 검출기를 사용하여 측정하였다.
제조용 HPLC는 Waters Xselect CSH C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼을 0.1% 포름산/MeCN/0.1% 수성 포름산의 구배를 사용하거나 또는 MeCN/수성 10 mM 중탄산암모늄의 구배를 사용하거나, Waters Xbridge BEH C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼을 MeCN/수성 10 mM 중탄산암모늄의 구배를 사용하여 수행하였다. 분획들은 Gilson 215 제조용 HPLC 또는 Varian PrepStar 제조용 HPLC에서 가변파장 검출기로 측정된 단일 파장의 UV, 또는 포지티브 및 네가티브 이온 전자스프레이가 구비된 ZQ 단일 사극자 질량 분광계와 Waters FractionLynx LCMS의 듀얼 파장 검출기로 측정된 단일 파장의 UV 및 질량에 의해 검출한 후 수집하였다.
1 H NMR 분광학: Bruker Avance III 분광광도계로 400 MHz에서 1H NMR 스펙트럼을 얻었다. 클로로포름-d, 디메틸설폭시드-d 6 의 중심 피크 또는 테트라메틸실란의 내부 표준을 기준으로 사용하였다.
본 발명의 화합물의 제조
실시예 1
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산
Figure pct00038
(i) tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
방법 1
t-BuOH (10 mL) 중의 4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-아민(예를 들어, Ito, K. et al., WO 2010/112936, (2010년 10월 7일) 참조; 1000 mg, 3.69 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (750 mg, 3.44 mmol)의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르에서 연마하여 부제 화합물 (1002 mg)을 담회색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ 9.37 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)- (ES-)
방법 2
2-클로로-4-플루오로피리딘 (33 mL, 365 mmol)을 DMSO (600 mL) 중의 tert-부틸 (4-하이드록시나프탈렌-1-일)카바메이트 (85 g, 328 mmol) 및 Cs2CO3 (139 g, 426 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (1L)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반 한 후, 침전을 여과하였다. 이 반응을 나프톨 85 g 규모로 반복하였다. 합한 침전을 물 (2 L), 에테르 (4 x 400 mL)로 세척하고, 70 ℃에서 72시간 동안 진공하에 건조시켜 밝은 회색 고체로서 부제 화합물 (201.6 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)- (ES-)
(ii) 메틸 4-((4-((4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트
방법 1
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (2.0 g, 5.39 mmol), 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트 (1.0 g, 5.52 mmol), BINAP (300 mg, 0.482 mmol) 및 탄산세슘 (3.5 g, 10.74 mmol)의 현탁액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. Pd2dba3 (200 mg, 0.218 mmol)을 첨가하고 혼합물을 90 ℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (60 mL)로 희석하고, 여과하였다. 이어서, 여액을 물 (2 x 100 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 적색 포말로서 수득하였다. 조 생성물을 Companion (80 g 칼럼, 헥산 중 20-50% EtOAc) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (2.34 g)을 황색 포말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+)
방법 2
DMF (300 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트 (10.8 g, 59.6 mmol), 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (20.09 g, 54.2 mmol) 및 탄산칼륨 (15 g, 109 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. BrettPhos G3 예비 촉매 (1 g, 1.103 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 DCM (500 mL)과 물 (800 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (500 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에테르에서 연마하고, 여과한 후, 건조시켜 부제 화합물 (21.7 g)을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+)
(iii) 메틸 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2- 메톡시벤조에이트
DCM (50 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (2.34 g, 4.08 mmol)의 용액에 TFA (7 mL, 91 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)과 DCM (60 mL) 사이에 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발시켜 부제 화합물 (1.5 g)을 담갈색 포말로서 수득하였다.
LCMS m/z 416 (M+H)+ (ES+)
(iv) 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트
THF (15 mL) 및 DCM (15 mL) 중의 N-(3-아미노-5-(tert-부틸)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (예를 들어, Cirillo, P. F. et al., WO 2002/083628, 24 October 2002 참조; 1.5 g, 5.51 mmol) 및 NaHCO3 (1.0 g, 11.90 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (0.750 mL, 5.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 세척하고, 유기층을 분리한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 포말을 얻고 사이클로헥산 (20 mL) 중에서 교반하여 부제 화합물 (2.05 g)을 무색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 393 (M+H)+ (ES+); 391 (M-H)- (ES-)
(v) 메틸 4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트
방법 1
iPrOAc (15 mL) 중의 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (300 mg, 0.764 mmol) 및 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (300 mg, 0.722 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (20 μL, 0.143 mmol)을 65 ℃ (블록 온도)에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에 농축하여 담갈색 포말을 얻었다. 포말을 Et2O (10 mL) 중에서 2시간 동안 슬러리화하고, 생성된 고체를 여과로 수집한 후, 추가의 Et2O 부분으로 세척하여 부제 화합물 (433 mg)을 담분홍색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 358 (M+2H)2+ (ES+)
방법 2
iPrOAc (300 mL) 중의 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (9.0 g, 22.93 mmol) 및 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (9.0 g, 21.66 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (600 μL, 4.30 mmol)을 65 ℃ (블록 온도)에서 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에 농축하여 담갈색 포말을 얻었다. 조 생성물을 Companion (330 g 칼럼, DCM 중 1-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (13.2 g)을 담분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 916 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 714 (M+H)+ (ES+)
(vi) 4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산
방법 1
THF (2 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중의 상기 단계 (v)로부터의 생성물 (433 mg, 0.540 mmol)의 용액에 물 (3 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (25 mg, 0.596 mmol)의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수산화리튬 일수화물 (25 mg, 0.596 mmol)을 첨가하고, 3일 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 THF 및 메탄올을 제거한 다음, 물 (25 mL)로 희석하였다. 물 (5 mL) 중 시트르산 일수화물 (250 mg, 1.190 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 침전을 여과로 수집하여 표제 화합물 (360 mg)을 담분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 90% 순도
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)
방법 2
THF (300 mL) 중의 상기 단계 (v)로부터의 생성물 (33.4 g, 45.9 mmol)의 교반 용액에 NaOH (6M 수용액) (85.0 mL, 510 mmol)를 첨가하였다. MeOH (60 mL)를 첨가하고, 28시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 이 물질을 물 (200 mL)에 현탁시키고, 6M HCl (100 mL)로 산성화시켜 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 생성된 고체를 1시간 동안 프릿상에서 건조시킨 다음, 진공하에 40 ℃에서 추가 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체의 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
1H NMR (하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.13-8.18 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)
하이드로클로라이드 염을 THF에 용해된 2.0 g 배치로 SCX 수지의 예비-조건화된 카트리지 (20 g의 수지, MeCN에서 조건화 됨) 상에 로딩하였다. 수지를 MeCN으로 세척한 후, 생성물을 MeOH 중의 1% NH3로 방출시켰다. NH3 분획을 합하고 진공중에 농축시켜 표제 화합물 (30 g)을 담분홍색 고체의 유리산으로서 수득하였다.
1H NMR (유리산에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16-8.17 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)
유리산 (1.0 g, 1.386 mmol)을 물 (25 mL) 중 NaOH (0.057 g, 1.414 mmol)의 수용액에 현탁시켰다. MeOH (5 mL)를 첨가하고 균질화가 달성될 때까지 혼합물을 교반하였다. 생성된 용액을 MeOH (20 mL)로 희석시키고 진공중에 농축시켜 담회색 고체를 얻었다. 이 물질을 MeCN (5 mL)에 현탁시키고, 물 (0.5 mL)을 첨가한 후, 현탁액을 주말에 걸쳐 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 MeCN (2 x 3 mL)으로 세척한 후, 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체의 나트륨 염 (940 mg)으로서 수득하였다.
1H NMR (나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)
실시예 2
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure pct00039
HATU (50 mg, 0.131 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 상기 실시예 1 (80 mg, 0.102 mmol), 2-모르폴리노에탄아민 (30 mg, 0.230 mmol) 및 휴니그 염기 (Hunig's Base) (50 μL, 0.286 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 제조용 HPLC (Gilson, 산성 (0.1% 포름산), 산성, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 무색 포말을 수득하였다. 포말을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 용액 (10 mL), 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (27 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.46-2.36 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+)
실시예 3
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-3- 카바모일 -2- 메톡시페닐 ) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산
Figure pct00040
(i) 페닐 (5-(tert-부틸)-3-카바모일-2-메톡시페닐)카바메이트
페닐 클로로포르메이트 (1.0 mL, 7.97 mmol)를 THF (25 mL) 및 DCM (50 mL) 중의 3-아미노-5-(tert-부틸)-2-메톡시벤즈아미드 (1.32 g, 5.94 mmol) 및 NaHCO3 (1.5 g, 17.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (30 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 유기상을 소수성 프릿을 통해 건조시킨 다음 진공중에 농축시켜 왁스성 백색 고체를 수득하였다. 고체를 사이클로헥산 (40 mL) 중에서 3시간 동안 슬러리화한 후 여과로 분리하여 부제 화합물 (1.9 g)을 솜털상의 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 343 (M+H)+ (ES+)
(ii) 메틸 4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-3- 카바모일 -2- 메톡시페닐 ) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트
트리에틸아민 (20 μL, 0.143 mmol)을 65 ℃ (블록 온도)에서 iPrOAc (15 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (250 mg, 0.730 mmol) 및 메틸 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트 (상기 실시예 1 (iii) 참조; 300 mg, 0.722 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하여 부제 화합물 (150 mg)을 어두운 핑크색 고체로 수득하였다. 여액을 진공중에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O에서 2시간 동안 슬러리화시킨 후, 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고 더 많은 Et2O로 세척하여 생성물의 제2 산물 (246 mg)을 담분홍색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 333 (M+2H)2+ (ES+), 90% 순도
(iii) 4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-3- 카바모일 -2- 메톡시페닐 ) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산
물 (3 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (25 mg, 0.596 mmol)의 수용액을 THF (2 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (396 mg, 0.537 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수산화리튬 일수화물 (25 mg, 0.596 mmol)을 첨가하고, 추가로 3 일동안 계속 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 THF 및 메탄올을 제거한 다음 물 (25 mL)로 희석하였다. 물 (5 mL) 중의 시트르산 (250 mg, 1.190 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 침전을 여과로 수집하여 표제 화합물 (300 mg)을 담분홍색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 650 (M+H)+ (ES+)
실시예 4
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-3- 카바모일 -2-메톡시페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure pct00041
HATU (50 mg, 0.131 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 상기 실시예 3 (80 mg, 0.123 mmol), 2-모르폴리노에탄아민 (30 mg, 0.230 mmol) 및 휴니그 염기 (50 μL, 0.286 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 제조용 HPLC (Gilson, 산성 (0.1% 포름산), 산성, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 무색 포말을 수득하였다. 포말을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 용액 (10 mL), 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (14 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.62 (ddd, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.46-2.36 (m, 4H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+)
실시예 5
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드
Figure pct00042
HATU (50 mg, 0.131 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산 (상기 실시예 1 참조; 80 mg, 0.102 mmol), 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)에탄아민 (30 mg, 0.184 mmol) 및 휴니그 염기 (50 μL, 0.286 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 제조용 HPLC (Gilson, 산성 (0.1% 포름산), 산성, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 무색 포말을 수득하였다. 포말을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 용액 (10 mL), 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 Companion (4 g 칼럼, 2-5% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (19 mg)을 크림 고체로 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.43 (m, 8H), 3.47-3.36 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+); 843 (M-H)- (ES-)
실시예 6
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-3- 카바모일 -2- 메톡시페닐 ) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드
Figure pct00043
HATU (50 mg, 0.131 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-카바모일-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산 (상기 실시예 3 참조; 80 mg, 0.123 mmol), 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄아민 (30 mg, 0.184 mmol) 및 휴니그 염기 (50 μL, 0.286 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 제조용 HPLC (Gilson, 산성 (0.1% 포름산), 산성, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 무색 포말을 수득하였다. 포말을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 용액 (10 mL), 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 Companion (4 g 칼럼, 2-5% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9 mg)을 크림 고체로 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.62 (ddd, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 8H), 3.47-3.37 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+); 793 (M-H)- (ES-)
실시예 7
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드
Figure pct00044
HATU (80 mg, 0.210 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산 (상기 실시예 1 참조; 100 mg, 0.143 mmol), 4-(2-아미노에틸)티오모르폴린 1-옥사이드 (30 mg, 0.185 mmol) 및 휴니그 염기 (75 μL, 0.429 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석한 후, 침전을 여과로 수집하고, 물 (2 x 3 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 실리카겔 (12 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 10%) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 제조용 HPLC (Waters, 산성 (0.1% 포름산), 산성, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (18 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 - 2.81 (m, 4H), 2.81 - 2.63 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+)
실시예 8
N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-((3-시아노-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00045
(i) N-(5-( tert -부틸)-3-(3-(4-((2- 클로로피리딘 -4-일) 옥시 )나프탈렌-1-일) 우레이도 )-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-아민 (예를 들어, Ito, K. et al., WO 2010/112936, 07 Oct 2010 참조; 3 g, 11.08 mmol)을 2-Me-THF (40 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 4.78 g, 12.19 mmol) 및 TEA (320 μL, 2.296 mmol)의 용액에 첨가하고, 65 ℃ (블록 온도)에서 20시간 동안 가열하였다. 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (1 g) 및 TEA (0.1 mL)의 추가 분량을 첨가하고, 가열을 추가로 5시간 동안 계속하였다. 생성된 고체를 여과하고, iPrOAc에 이어 에테르로 세척하여 부제 화합물 (5.711 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 569/571 (M+H)+ (ES+); 567/569 (M-H)- (ES-)
(ii) 2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)-5-니트로벤조니트릴
2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄올 (172 μL, 1.505 mmol)을 NMP (5 mL) 중의 NaH (60.2 mg, 1.505 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (300 mg, 1.806 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 0-10% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (392 mg)을 담황색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 311 (M+H)+ (ES+)
(iii) 5-아미노-2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)벤조니트릴
EtOH (6 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (390 mg, 1.194 mmol)의 용액에 Fe 분말 (667 mg, 11.94 mmol)과 물 (2 mL) 중의 NH4Cl (89 mg, 1.672 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DCM (3 mL)에 용해시키고, 초음파 처리하고, 여과하고, 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (214 mg)을 갈색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 281 (M+H)+ (ES+). 87% 순도
(iv) N-(5-( tert -부틸)-3-(3-(4-((2-((3- 시아노 -4-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에톡시)페닐)아미노)피리딘-4-일) 옥시 )나프탈렌-1-일) 우레이도 )-2- 메톡시페닐 )메탄설폰아미드
상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (47 mg, 0.151 mmol), 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (100 mg, 0.149 mmol), K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol), 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (5 mg, 6.26 μmol)의 혼합물을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. DMF (1 mL)를 첨가하고, 현탁액을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. 반응물을 2시간 동안 85 ℃ (블록 온도)에서 질소하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하여 미세한 현탁액을 수득하였다. 생성물을 10% MeOH:DCM (5 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 벌키화하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 갈색 유리질을 얻었다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 0-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻고 이를 제조용 HPLC (Varian, 산성 (0.1% 포름산), 산성, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 무색 고체를 얻었다. 잔사를 DCM (3 mL)에서 희석하고, NaHCO3 포화 용액 (3 mL)으로 세척한 뒤, 소수성 상 분리기를 통해 분리하고, 진공중에 농축시켜 표제 화합물 (18 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 4H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 813 (M+H)+ (ES+); 811 (M-H)- (ES-)
실시예 9
N-(5-( tert -부틸)-3-(3-(4-((2-((3- 시아노 -4-(2- 모르폴리노에톡시 )페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00046
(i) 2-(2-모르폴리노에톡시)-5-니트로벤조니트릴
2-모르폴리노에탄올 (182 μL, 1.505 mmol)을 NMP (5 mL) 중의 NaH (60 mg, 1.500 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (300 mg, 1.806 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 0-8% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (285 mg)을 무지개빛 적색 결정질 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 278 (M+H)+ (ES+)
(ii) 5-아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴
EtOH (6 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (280 mg, 1.010 mmol)의 용액에 Fe 분말 (564 mg, 10.10 mmol)에 이어 물 (2 mL) 중의 NH4Cl (76 mg, 1.414 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (179 mg)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 248 (M+H)+ (ES+)
(iii) tert -부틸 (4-((2-((3- 시아노 -4-(2- 모르폴리노에톡시 )페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (179 mg, 0.680 mmol), tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 255 mg, 0.689 mmol), K2CO3 (190 mg, 1.377 mmol) 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (11 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 3회 진공하에 질소로 역충전하여 탈기시켰다. tBuOH (3 mL)을 첨가하고, 현탁액을 추가로 3회 탈기시켰다. 반응물을 질소하에 85 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. BrettPhos G1 예비 촉매의 다른 분량 (11 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 0-10% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (213mg)을 면상 갈색 분말로 수득하였다.
LCMS m/z 291 (M+2H)2+ (ES+); 86% 순도
(iv) 5-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2-(2- 모르폴리노에톡시 )-벤조니트릴
TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 DCM (20 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (213 mg, 0.366 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM (50 mL)에 재용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 두 층을 소수성 상 분리기를 통해 분리하였다. 유기층을 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (179 mg)을 면상 갈색 분말로 수득하였다.
LCMS m/z 241 (M+2H)2+ (ES+)
(v) N-(5-( tert -부틸)-3-(3-(4-((2-((3- 시아노 -4-(2- 모르폴리노에톡시 )페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
트리에틸아민 (11 μL, 0.079 mmol)을 이소프로필 아세테이트 (10 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 146 mg, 0.372 mmol) 및 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (179 mg, 0.372 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ (블록 온도)에서 밤새 (48 시간) 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 0.5-2% MeOH, DCM 중 20% MeOH로 플러싱) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 분말을 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Varian, 산성 (0.1% 포름산), 산성, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 분홍색 오일을 얻었다. 잔사를 DCM (3 mL)에서 희석하고, NaHCO3 포화 용액 (3 mL)으로 세척한 뒤, 소수성 상 분리기를 통해 분리하고, 진공중에 농축시켜 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 1.26 (s, 9H). (DMSO 및 물 피크 하에 4 개의 양성자)
LCMS m/z 390 (M+2H)2+ (ES+)
실시예 10
N-(5-( tert -부틸)-3-(3-(4-((2-((3- 시아노 -4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00047
(i) 2-(3-모르폴리노프로폭시)-5-니트로벤조니트릴
3-모르폴리노프로판-1-올 (417 μL, 3.01 mmol)을 NMP (8 mL) 중의 NaH (120 mg, 3.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (600 mg, 3.61 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 0-5% 메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (765 mg)을 무지개빛 적색 검으로 수득하였다.
LCMS m/z 292 (M+H)+ (ES+)
(ii) 5-아미노-2-(3-모르폴리노프로폭시)벤조니트릴
EtOH (9 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (760 mg, 2.61 mmol)의 용액에 Fe 분말 (1457 mg, 26.1 mmol)에 이어 물 (3 mL) 중의 NH4Cl (195 mg, 3.65 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 진공중에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 중 10% MeOH (3 mL)에 용해시키고, 초음파 처리하고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 부제 화합물 (544 mg)을 끈적한 황색 검으로 수득하였다.
LCMS m/z 262 (M+H)+ (ES+); 260 (M-H)- (ES-)
(iii) N-(5-( tert -부틸)-3-(3-(4-((2-((3- 시아노 -4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (72 mg, 0.276 mmol), N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 200 mg, 0.299 mmol), K2CO3 (120 mg, 0.868 mmol), 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (10 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. DMF (2 mL)를 첨가하고, 현탁액을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. 이어 반응물을 85 ℃ (블록 온도)에서 17시간 동안 질소하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하여 미세한 현탁액을 수득하였다. 생성물을 10% MeOH:DCM (5 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 벌키화하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 갈색 유리질을 얻었다. 조 생성물을 Companion (4 g 칼럼, DCM 중 0-10% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하고 제조용 HPLC (Gilson, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 40-60% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (8 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.34 (bs, 4H), 1.86 (tt, 2H), 1.25 (s, 9H).
LCMS m/z 397 (M+2H)2+ (ES+), 794 (M+H)+ (ES+)
실시예 11
N-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-(3-(4-((2-((3- 메톡시 -4-((2-(2-(2- 메톡시에톡시 )에톡시)에틸)설피닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00048
(i) (2-메톡시-4-니트로페닐)(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)설판
1-브로모-2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄 (562 μl, 3.24 mmol)을 아세톤 5 mL 중의 2-메톡시-4-니트로벤젠티올 (500 mg, 2.70 mmol) 및 K2CO3 (410 mg, 2.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시키고, EtOAc (40 mL)로 희석하고, 5 wt% aq NaOH (40 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (1.044 g)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 6H), 3.53 - 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (t, 2H).
LCMS m/z 354 (M+Na)+ (ES+); 71% 순도
(ii) 2-메톡시-1-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)설피닐)-4-니트로벤젠
mCPBA (218 mg, 0.974 mmol)를 DCM (5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (500 mg, 1.071 mmol)의 빙냉 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, mCPBA (35 mg, 0.156 mmol)를 첨가하고, 0 ℃에서 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 상태로 여과하고, 여액을 즉시 중아황산나트륨 용액 20%w/w (5 mL)으로 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (12 g 칼럼, 0% MeOH:EtOAc - 5%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (380 mg)을 황색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 348 (M+H)+ (ES+)
(iii) 3-메톡시-4-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)설피닐)아닐린
에탄올 (5 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (380 mg, 1.094 mmol) 및 5% Pd/C (75mg, 물로 50% 페이스트)의 현탁액을 수소 (5 bar)하에 2시간 동안 교반하였다. 5% Pd/C (75 mg)의 또 다른 분액을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (5 bar)하에 17시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 0-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (110 mg)을 끈적한 오렌지색 오일을 수득하였다.
LCMS m/z 318 (M+H)+ (ES+); 93% 순도
(iv) N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)설피닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드
상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (50 mg, 0.158 mmol), N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 81 mg, 0.143 mmol), K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol), 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (4 mg, 5.01 μmol)의 혼합물을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. DMF (1 mL)를 첨가하고, 현탁액을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. 이어 반응물을 85 ℃ (블록 온도)에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하여 미세한 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하여 암적색의 진한 검을 얻고, 이를 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 소수성 상 분리기를 통해 분리한 다음, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (4 g 칼럼, DCM 중 0-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제한 다음 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 50-80% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (31 mg)을 담갈색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 6H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 850 (M+H)+ (ES+); 848 (M-H)- (ES-)
실시예 12
1-[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ]-3-[4-[[2-[3- 메톡시 -4-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸설포닐]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아
Figure pct00049
(i) (2-메톡시-4-니트로페닐)(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)설판
1-브로모-2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄 (303 μL, 1.749 mmol)을 아세톤 5 mL 중 2-메톡시-4-니트로벤젠티올 (270 mg, 1.458 mmol) 및 K2CO3 (222 mg, 1.604 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시키고, EtOAc (40 mL)로 희석하고, 5 wt% aq NaOH (40 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, 이속헥산중 0-100% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (222 mg)을 진한 갈색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 354 (M+Na)+ (ES+)
(ii) 2-메톡시-1-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)설포닐)-4-니트로벤젠
mCPBA (336 mg, 1.501 mmol)를 DCM (5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (222 mg, 0.670 mmol)의 빙냉 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 뒤, 여액을 즉시 중아황산나트륨 용액 20% w/w (5 mL)으로 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 부제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 364 (M+H)+ (ES+)
(iii) 3-메톡시-4-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)설포닐)아닐린
에탄올 (5 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (114 mg, 0.314 mmol) 및 5% Pd/C (물로 50% 페이스트, 40 mg)의 현탁액을 수소 (5 bar)하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 5% Pd/C (물로 50% 페이스트, 40 mg,)를 재충전하고, 수소 (5 bar) 하에 17시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 부제 화합물 (103 mg)을 무색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 334 (M+H)+ (ES+)
(iv) N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)설포닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄-설폰아미드
상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (103 mg, 0.309 mmol), N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 160 mg, 0.281 mmol), K2CO3 (90 mg, 0.651 mmol), 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (6 mg, 7.51 μmol)의 혼합물을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. DMF (1 mL)를 첨가하고, 현탁액을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. 반응물을 2시간 동안 85 ℃ (블록 온도)에서 질소하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 백색 침전을 얻었다. 침전을 여과하고, DCM (10 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (10 mL)로 세척한 뒤, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (4 g 칼럼, DCM 중 1-4% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제한 후 제조용 HPLC (Gilson, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 25-75% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (6 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.61 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.52 (m, 2H), 3.36 - 3.34 (m, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 866 (M+H)+ (ES+); 864 (M-H)- (ES-)
실시예 13
1-[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ]-3-[4-[[2-[3- 메톡시 -4-[ 메틸(3-모르폴리노프로필)설파모일 ]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아
Figure pct00050
(i) 2-메톡시-N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-4-니트로벤젠설폰아미드
MeCN (3 mL) 중의 2-메톡시-4-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (239 mg, 0.948 mmol)를 MeCN (3 mL) 중의 N-메틸-3-모르폴리노프로판-1-아민 (150 mg, 0.948 mmol) 및 Et3N (396 μL, 2.84 mmol)의 빙냉각 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켜 갈-황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 0-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (171 mg)을 끈적한 황색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 374 (M+H)+ (ES+)
(ii) 4-아미노-2-메톡시-N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)벤젠설폰아미드
에탄올 (5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (171 mg, 0.458 mmol) 및 5% Pd/C (물로 50% 페이스트, 50 mg)의 현탁액을 수소 (풍선)하에 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (146 mg)을 담황색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 344 (M+H)+ (ES+); 342 (M-H)- (ES-)
(iii) tert -부틸 (4-((2-((3- 메톡시 -4-(N- 메틸 -N-(3- 모르폴리노프로필 ) 설파모일 )페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 158 mg, 0.425 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (146 mg, 0.425 mmol), K2CO3 (176 mg, 1.275 mmol), 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (8 mg, 10.01 μmol)의 혼합물을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. DMF (1 mL)를 첨가하고, 현탁액을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. 이어 반응물을 85 ℃ (블록 온도)에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 여과하였다. 갈색 고체를 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 0.5-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (50 mg)을 담자주색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 678 (M+H)+ (ES+); 676 (M-H)- (ES-), 80% 순도
(iv) 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2- 메톡시 -N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)벤젠설폰아미드
TFA (0.1 mL, 1.298 mmol)를 DCM (1 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (50 mg, 0.059 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축하고, MeOH 중 SCX (10 g) 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (41 mg)을 담황갈색 포말로 수득하였다.
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+), 289 (M+2H)2+ (ES+); 576 (M-H)- (ES-), 89% 순도
(v) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)벤젠설폰아미드
트리에틸아민 (2 μL, 0.014 mmol)을 이소프로필 아세테이트 (5 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 28 mg, 0.071 mmol) 및 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (41 mg, 0.071 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ (블록 온도)에서 밤새 (7 시간) 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시킨 후 제조용 HPLC (Gilson, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 25-75% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 회백색 분말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (bs, 2H), 9.13 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 6H), 1.56 (tt, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 876 (M+H)+ (ES+); 874 (M-H)- (ES-)
실시예 14
4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]벤즈아미드
Figure pct00051
HATU (80 mg, 0.210 mmol)를 실온에서 DMF (2 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 (상기 실시예 1 참조; 100 mg, 0.136 mmol), 2-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄아민 (27 mg, 0.190 mmol) 및 휴니그 염기 (100 μL, 0.573 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL)로 분배하였다. 유기상을 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 산성 (0.1% 포름산), 산성, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 NaHCO3 용액 및 DCM 중 10% MeOH 사이에 분배하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 MeCN으로 재농축하고, 잔사를 45 ℃에서 진공중에 건조시켜 표제 화합물 (53 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.93 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.73 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.42 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.10-1.22 (m, 3H)
LCMS m/z 824 (M+H)+ (ES+)
실시예 15
4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-에티닐-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure pct00052
(i) 2-브로모-N-(2-모르폴리노에틸)-4-니트로벤즈아미드
HATU (4.25 g, 11.18 mmol)를 DMF (30 mL) 중의 2-브로모-4-니트로벤조산 (2.5 g, 10.16 mmol), 2-모르폴리노에탄아민 (1.600 mL, 12.19 mmol) 및 휴니그 염기 (5 mL, 28.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, HATU의 추가 분량 (1 g)을 첨가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (200 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 포화 Na2CO3 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 (80 g 칼럼, 0-5% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (2.36 g)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.77-3.62 (m, 6H), 2.72 (t, 2H), 2.61 (brs, 4H).
LCMS m/z 358/360 (M+H)+ (ES+); 356/358 (M-H)- (ES-)
(ii) N-(2- 모르폴리노에틸 )-4-니트로-2-(( 트리이소프로필실릴 ) 에티닐 )벤즈아미드
Pd(PPh3)4 (0.379 g, 0.328 mmol)를 Et3N (10 mL) 및 DMF (25 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (2.35 g, 6.56 mmol), 에티닐트리이소프로필실란 (2.2 mL, 9.81 mmol) 및 CuI (0.062 g, 0.328 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 85 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르 (200 mL) 및 물 (200 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수 (100 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 (80 g 칼럼, 0-100% EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제한 후 실리카겔 (80 g 칼럼, 0-3% MeOH/DCM) 상에서 추가 정제하여 부제 화합물 (1.737 g)을 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+) 2.04 min에서, 90% 순도
(iii) 4-아미노-N-(2- 모르폴리노에틸 )-2-(( 트리이소프로필실릴 ) 에티닐 )벤즈아미드
EtOH (20 mL) 및 물 (5 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (1.72 g, 3.74 mmol), Fe 분말 (2 g, 35.8 mmol) 및 NH4Cl (100 mg, 1.869 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열한 뒤, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 DCM (100 mL) 및 aq 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (80 g 칼럼, 0-5% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.23 g)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.87 (brs, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.74 (brs 4H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.65-2.52 (brm, 6H), 1.19-1.15 (m, 21H).
LCMS m/z 430 (M+H)+ (ES+)
(iv) tert -부틸 (4-((2-((4-((2- 모르폴리노에틸 ) 카바모일 )-3-(( 트리이소프로필실릴 )에티닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
BrettPhos G1 예비 촉매 (68 mg, 0.085 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 785 mg, 2.118 mmol), 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (910 mg, 2.118 mmol) 및 K2CO3 (600 mg, 4.34 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. BrettPhos G1 예비 촉매의 추가 분량 (68 mg, 0.085 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 20시간 동안 교반한 뒤, EtOAc (100 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (80 g 칼럼, EtOAc) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (580 mg) 황색 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 3H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 6H), 1.60 (s, 9H), 1.18-1.16 (m, 21H).
LCMS m/z 764 (M+H)+ (ES+)
(v) 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-N-(2- 모르폴리노에틸 )-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)벤즈아미드
TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (570 mg, 0.746 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 DCM (50 mL) 및 포화 aq NaHCO3 용액 (20 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수 (20 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 감압하에 증발시켜 부제 화합물 (474 mg)을 밝은 갈색 포말로 수득하였다.
LCMS m/z 664 (M+H)+ (ES+)
(vi) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)벤즈아미드
iPrOAc (5 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 167 mg, 0.425 mmol), 상기 단계 (v)로부터의 생성물 (235 mg, 0.354 mmol) 및 Et3N (15 μL, 0.108 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 6시간 동안 가열하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (40 g 칼럼, 0-5% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (254 mg)을 포말로 수득하였다.
LCMS m/z 962.5 (M+H)+ (ES+), 80% 순도
(vii) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-에티닐-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
TBAF (300 μL, 0.300 mmol, THF 중 1 M)를 THF (2 mL) 중의 상기 단계 (vi)로부터의 생성물 (250 mg, 0.208 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, EtOAc (50 mL) 및 포화 aq NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 (40 g 칼럼, 0-5% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제한 후 제조용 HPLC (Gilson, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-70% MeCN)로 정제하여 포말을 얻고 이를 에테르에서 슬러리화시킨 후, 여과한 다음 건조시켜 표제 화합물 (91 mg)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.05-8.02 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 6H), 1.27 (s, 9H). 3.33에서 물 피크 하에 2H
LCMS m/z 806 (M+H)+ (ES+); 804 (M-H)- (ES-)
실시예 16
4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00053
HATU (80 mg, 0.210 mmol)를 실온에서 DMF (2 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 염 (상기 실시예 1 참조; 100 mg, 0.136 mmol), 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에탄올 (28 mg, 0.188 mmol) 및 휴니그 염기 (100 μL, 0.573 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL)로 분배하였다. 유기상을 진공중에 농축시켰다. 잔사를 제조용 HPLC (Waters, 산성 (0.1% 포름산), 산성, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 담분홍색 고체를 얻었다. 고체를 NaHCO3 용액 및 DCM 중 10% MeOH 사이에 분배하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 MeCN으로 재농축하고, 잔사를 45 ℃에서 진공중에 건조시켜 표제 화합물 (58 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.43-3.55 (m, 12H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 831 (M+H)+ (ES+)
실시예 17
하기 화합물들이 상기 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다. 1H NMR 스펙트럼으로부터 화학적 이동이 보고된 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이들은 400 MHz 및 주위 온도에서 수득되었다.
(a) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤즈아미드
Figure pct00054
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.25-2.46 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 413 (M+2H)2+ (ES+)
(b) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드
Figure pct00055
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.98 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.55-3.57 (m, 4H), 3.29 (q, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.29-2.34 (m, 6H), 1.65 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)
(c) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]에틸]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00056
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.21 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.79 (d, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.66 (t, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.07 (d, 6H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)
(d) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00057
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08-8.19 (m, 4H), 8.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.34 (bs, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.17 (s, 6H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)
(e) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)벤즈아미드
Figure pct00058
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.61 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)
(f) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에틸]벤즈아미드
Figure pct00059
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.17 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 물하에 2H, 3.09 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.73 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 420 (M+2H)2+ (ES+)
(g) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1R)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-1-메틸에틸]벤즈아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 6H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.15 (d, 3H).
LCMS m/z 859 (M+H)+ (ES+)
(h) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1S)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-1-메틸에틸]벤즈아미드
Figure pct00061
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 6H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.15 (d, 3H).
LCMS m/z 859 (M+H)+ (ES+)
(i) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure pct00062
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)　 9.81 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (brd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 7H), 3.10 (s, 3H), 2.43-2.33 (m, 6H), 1.27 (s, 9H). 물하에 2H
LCMS m/z 813 (M+H)+ (ES+); 811 (M-H)- (ES-)
(j) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
Figure pct00063
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.19 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (t, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.52 (q, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 796 (M+H)+ (ES+)
(k) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(3,3-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00064
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12-8.20 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.31 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), DMSO 하에 4H, 1.27 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)
(l) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-티오모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure pct00065
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.68-2.69 (m, 4H), 2.63-2.64 (m, 4H), DMSO 하에 2H, 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 828 (M+H)+ (ES+)
(m) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(4-하이드록시-1-피페리딜)에틸]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00066
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.43-3.48 (m, 1H), 2H under H2O, 3.10 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.73-1.76 (m, 2H), 1.40 (q, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)
(n) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)벤즈아미드
Figure pct00067
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.12-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (bs 4H), 3.26 (d, 2H), 3.10 (s, 3H), DMSO 하에 4H, 1.27 (s, 9H), 1.00 (s, 6H)
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)
(o) 1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-[메틸(2-모르폴리노에틸)설파모일]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아
Figure pct00068
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.33 - 2.31 (m, 4H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 862 (M+H)+ (ES+); 860 (M-H)- (ES-)
(p) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(1-피페리딜)에틸]벤즈아미드
Figure pct00069
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.12-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 8.31 (s, 3H), H2O 하에 2H, 3.10 (s, 3H), 2.30-2.43 (m, 6H), 1.47-1.58 (m, 4H), 1.35-1.46 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)
LCMS m/z 810 (M+H)+ (ES+)
(q) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드
Figure pct00070
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.12-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), H2O 하에 2H, 3.10 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), DMSO 하에 4H, 1.71 (bs, 4H), 1.27 (s, 9H)
LCMS m/z 796 (M+H)+ (ES+)
(r) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)에틸]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00071
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), H2O 하에 2H, 3.10 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 4H), 2.93-3.01 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 1.27 (s, 9H)
LCMS m/z 860 (M+H)+ (ES+)
(s) 5-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]펜탄산
Figure pct00072
1H NMR (하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (bs, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.02 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 1.47-1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (하이드로클로라이드 염에 대한 것) m/z 799 (M+H)+ (ES+); 797 (M-H)- (ES-)
(t) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]벤조산
Figure pct00073
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.12 (d,1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (ddd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+); 668 (M-H)- (ES-)
(u) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure pct00074
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.75 - 7.58 (m, 6H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 3.35 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.43 (dd, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS 782 (M+H)+ (ES+); 780 (M-H)- (ES-)
(v) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1S)-1-메틸-2-모르폴리노에틸]벤즈아미드
Figure pct00075
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.39-2.43 (m, 5H), 2.31 (dd, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.16 (d, 3H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)
(w) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-피페라진-1-일에틸)벤즈아미드
Figure pct00076
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.11-8.18 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 물하에 5H, 3.09 (s, 3H), 2.72-2.74 (m, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.35 (bs, 4H), 1.27 (s, 9H)
LCMS m/z 811 (M+H)+ (ES+)
(x) 3-[2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에톡시]에톡시]프로판산
Figure pct00077
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.08-8.18 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 6H), 3.43 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.42-2.45 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 859 (M+H)+ (ES+)
(y) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(4-모르폴리노부틸)벤즈아미드
Figure pct00078
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.54-3.56 (m, 4H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 6H), 1.43-1.53 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)
(z) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에틸]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00079
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.22 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.37 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (q, 2H), H2O 하에 2H, 3.10 (s, 3H), 2.37-2.44 (m, 12H), 1.27 (s, 9H)
LCMS m/z 855 (M+H)+ (ES+)
(aa) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤즈아미드
Figure pct00080
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 물하에 2H, 3.10 (s, 3H), 2.22-2.40 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.64 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H)
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)
(ab) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure pct00081
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H, 로타머 1), 3.69 (s, 3H, 로타머 2), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 3H), 3.10-3.23 (bs, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.93 (s, 3H, 로타머 1), 2.76 (s, 3H, 로타머 2), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.26-2.38 (bs, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)
(ac) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]에틸]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00082
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 물하에 2H, 3.10 (s, 3H), DMSO 하에 4H, 2.24 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 800 (M+H)+ (ES+)
(ad) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에틸]벤즈아미드
Figure pct00083
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 물하에 2H, 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.54-2.57 (m, 2H), DMSO 하에 2H, 2.24 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 814 (M+H)+ (ES+)
(ae) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure pct00084
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.55-3.57 (m, 4H), 3.23 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.34-2.40 (m, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 842 (M+H)+ (ES+)
(af) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드
Figure pct00085
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 oC) δ: 9.17 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.63-8.69 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.12-8.13 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.41-3.61 (bm, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (bs, 3H), 2.00-2.46 (bm, 8H), 1.55-1.75 (bm, 2H), 1.30 (s, 9H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)
(ag) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]벤즈아미드
Figure pct00086
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.18 (m, 3H), 7.98 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 물하에 2H, 3.10 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 2.62-2.73 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 1.67 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 858 (M+H)+ (ES+)
(ah) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00087
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.98 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 물하에 2H, 3.10 (s, 3H), 3.06-3.08 (m, 4H), 2.83-2.92 (m, 4H), DMSO 하에 2H, 1.66 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 874 (M+H)+ (ES+)
(ai) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]벤즈아미드
Figure pct00088
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.21 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.62-3.64 (m, 2H), 물하에 2H, 3.10 (s, 3H), 2.67-2.70 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 1.81 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS 826 (M+H)+ (ES+)
(aj) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(1,4-옥사제판-4-일)프로필]벤즈아미드
Figure pct00089
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.98 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.58-3.60 (m, 2H), 물하에 2H, 3.10 (s, 3H), 2.59-2.63 (m, 4H), DMSO 하에 2H, 1.78 (quint, 2H), 1.64 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS 840 (M+H)+ (ES+)
(ak) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]벤즈아미드
Figure pct00090
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.96 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.74 (bd, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.60 (bd, 2H), 1.42-1.47 (bm, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.15-1.22 (m, 2H).
LCMS m/z 810 (M+H)+ (ES+)
(al) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)에틸]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00091
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 6H), 1.92-2.01 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 846 (M+H)+ (ES+)
(am) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(디메틸아미노)벤조산
Figure pct00092
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 713 (M+H)+ (ES+)
(an) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00093
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.16 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.70 (bd, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.77 (t, 2H), 1.61 (d, 2H), 1.38 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.06-1.17 (m, 3H).
LCMS m/z 825 (M+H)+ (ES+)
(ao) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드
Figure pct00094
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98-7.91 (br m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.11-7.05 (br m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 7H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 6H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 827 (M+H)+ (ES+); 825 (M-H)- (ES-)
(ap) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아미드
Figure pct00095
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (bd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.18-2.44 (bm, 10H), 2.11 (s, 3H), 1.59 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+); 421 (M+2H)2+ (ES+)
(aq) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00096
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 물하에 2H, 3.10 (s, 3H), 2.24-2.42 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)
(ar) 2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)아세트산
Figure pct00097
1H NMR (하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.61 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33-8.39 (m, 2H), 8.13-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (하이드로클로라이드 염에 대한 것) m/z 757 (M+H)+ (ES+)
(as) 4-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)부탄산
Figure pct00098
1H NMR (하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 1.73 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (하이드로클로라이드 염에 대한 것) m/z 785 (M+H)+ (ES+)
(at) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.14 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.17 - 0.98 (m, 2H).
LCMS m/z 854 (M+H)+ (ES+)
(au) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아미드
Figure pct00100
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.13 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.48 - 2.14 (m, 10H), 2.11 (s, 3H), 1.56 (p, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 869 (M+H)+ (ES+)
(av) (S)-2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산
Figure pct00101
1H NMR (디하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.48 (s, 1H), 14.29 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.12-8.16 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 (q, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.18-3.31 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (디하이드로클로라이드 염에 대한 것) m/z 837 (M+H)+ (ES+)
(aw) (S)-1-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조일)피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00102
로타머의 2:1 혼합물. 1H NMR (하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (bs, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.15-8.17 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, 주 로타머), 8.07 (d, 1H, 부 로타머), 7.86 (d, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, 주 로타머), 7.45 (d, 1H, 부 로타머), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.96-7.05 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, 주 로타머), 6.79 (d, 1H, 부 로타머), 6.26 (d, 1H), 4.33 (dd, 1H, 주 로타머), 4.04 (dd, 1H, 부 로타머), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H, 주 로타머), 3.71 (s, 3H, 부 로타머), 3.49-3.56 (m, 2H, 부 로타머), 3.23 (t, 2H, 주 로타머), 3.10 (s, 3H), 2.12-2.26 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (하이드로클로라이드 염에 대한 것) m/z 797 (M+H)+ (ES+)
(ax) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산
Figure pct00103
1H NMR (나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.22 (s, 9H). 물 피크로 가려진 -Me 3.33 ppm
LCMS (나트륨 염에 대한 것) m/z 701 (M+H)+ 723 (M+Na)+ (ES+)
(ay) 3-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)프로판산
Figure pct00104
1H NMR (하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.76 (bs, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), H2O 하의 2H, 1.27 (s, 9H).
LCMS (하이드로클로라이드 염에 대한 것) m/z 771 (M+H)+ (ES+)
(az) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00105
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 - 7.53 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.17 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.47 - 2.20 (m, 10H), 2.16 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 물 피크로 가려진 2x -OMe.
LCMS m/z 856 (M+H)+ (ES+)
(ba) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00106
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H), 9.14 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 5H), 2.08 (s, 3H), 1.73 (t, 2H), 1.56 - 1.53 (m, 2H), 1.32 (q, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.12 - 1.03 (m, 3H).
LCMS m/z 874 (M+H)+ (ES+)
(bb) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00107
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (bs, 2H), 9.13 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.37 (t, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 875.4 (M+H)+ (ES+)
(bc) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)벤조산
Figure pct00108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 714 (M+H)+ (ES+)
(bd) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(디메틸아미노)펜틸)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.13 (bs 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.18 (m, 3H), 7.94 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.17 (t, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+)
(be) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.22 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.29-2.50 (m, 12H), 1.27 (s, 9H), 0.99 (t, 3H).
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)
(bf) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00111
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.23 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 2H), 2.34-2.51 (m, 9H), 1.27 (s, 9H), 0.97 (d, 6H).
LCMS m/z 853 (M+H)+ (ES+)
(bg) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-2-메톡시 벤즈아미드
Figure pct00112
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.24-2.37 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.61 (t, 2H), 1.45-1.54 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)
(bh) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00113
로타머의 1:1 혼합물. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H, 제1 로타머), 3.69 (s, 3H, 제2 로타머), 3.48 (t, 1H), 3.10-3.21 (bm, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (s, 3H, 제1 로타머), 2.76 (s, 3H, 제2 로타머), 2.15-2.48 (bm, 10H), 2.15 (s, 3H, 제1 로타머), 2.08 (s, 3H, 제2 로타머), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)
(bi) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2,2,4-트리메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 물하에 2H, 3.10 (s, 3H), 2.19-2.58 (bm, 6H), 2.01-2.16 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 0.97 (s, 6H).
LCMS m/z 853 (M+H)+ (ES+)
(bj) (S)-2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)-3-하이드록시프로판산
Figure pct00115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05-8.38 (bm, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 787 (M+H)+ (ES+)
1H NMR (나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
LCMS (나트륨 염에 대한 것) m/z 787 (M+H)+ (ES+)
(bk) N-((4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)설포닐)프로피온아미드
Figure pct00116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.14 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.84 (t, 3H).
LCMS m/z 792 (M+H)+ (ES+); 790 (M-H)- (ES-)
1H NMR (나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.89 (q, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.84 (t, 3H).
LCMS (나트륨 염에 대한 것) m/z 792 (M+H)+ (ES+)
(bl) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.21-2.43 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.15 (d, 3H).
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)
(bm) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 4H), 3.42-3.47 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 787 (M+H)+ (ES+)
(bn) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00119
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (q, 2H), 물하에 2H, 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 743 (M+H)+ (ES+)
(bo) 4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20-8.23 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 물하에 2H, 3.01 (s, 3H), 2.22-2.50 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+)
(bp) 4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아미드
Figure pct00121
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (q, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.19-2.46 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 1.63 (quint, 2H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 809 (M+H)+ (ES+)
(bq) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00122
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (t, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.10-9.17 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 2.20-2.48 (m, 10H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 838 (M+H)+ (ES+)
(br) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드
Figure pct00123
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.13-8.19 (m, 3H), 7.98 (d, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (bs, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.08 (d, 1H - 주 아노머), 4.64 (s, 1H - 부 아노머), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 861 (M+H)+ (ES+)
(bs) 4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00124
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.42 (q, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.09-1.22 (m, 3H).
LCMS m/z 794 (M+H)+ (ES+)
(bt) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드
Figure pct00125
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (t, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.55 (m, 12H), 3.10 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 844 (M+H)+ (ES+)
(bu) (S)-2-아미노-6-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)헥산산
Figure pct00126
1H NMR (디하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.23 (bs, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.39-8.40 (m, 3H), 8.11-8.16 (m, 3H), 8.07 (t, 1H), 8.07-8.48 (bm, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.35-1.58 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (디하이드로클로라이드 염에 대한 것) m/z 414 (M+2H)2+ (ES+)
(bv) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2-(2-(((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드
Figure pct00127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.07-8.20 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.62 (m, 12H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 993 (M+H)+ (ES+)
(bw) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)벤즈아미드
Figure pct00128
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.33 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.47-3.67 (m, 4H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 863 (M+H)+ (ES+)
(bx) 6-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)헥산산
Figure pct00129
1H NMR (하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.96 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10-8.17 (m, 3H), 8.02 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.24-1.34 (m, 11H).
LCMS (하이드로클로라이드 염에 대한 것) m/z 813 (M+H)+ (ES+)
(by) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00130
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71-7.67 (d, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.56 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 11H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 832 (M+H)+ (ES+); 830 (M-H)- (ES-)
(bz) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00131
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, br, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)
(ca) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00132
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 - 8.04 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.19 - 1.04 (m, 2H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)
(cb) 3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)프로폭시)프로판산
Figure pct00133
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08-10.01 (bs, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.44 (d, 2H), 1.71 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 829 (M+H)+ (ES+)
(cc) 2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00134
1H NMR (나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (bs, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 5H), 3.56 - 3.39 (m, 9H), 3.08 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
LCMS (나트륨 염에 대한 것) m/z 867 (M+H)+ (ES+)
(cd) 4-((2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)아미노)-4-옥소부탄산
Figure pct00135
1H NMR (하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.11-8.17 (m, 4H), 8.01 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (하이드로클로라이드 염에 대한 것) m/z 842 (M+H)+ (ES+)
(ce) 3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)프로판아미도)프로판산
Figure pct00136
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 3.25 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.29-2.35 (m, 4H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 842 (M+H)+ (ES+)
(cf) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-옥소-3-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아미드
Figure pct00137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 333K) δ 9.27 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.79 (bs, 2H), 4.53 (bs, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 7H), 3.09 (s, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 916.4 (M+H)+ (ES+); 914.2 (M-H)- (ES-)
(cg) N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-카보닐)-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄 설폰아미드
Figure pct00138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.18 (br, s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 3.58 - 3.47 (br, m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.08 - 3.04 (br, m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 8H), 2.11 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 869 (M+H)+ (ES+)
(ch) N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)설포닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.34 - 2.13 (m, 10H), 2.10 (s, 3H), 1.58 (quint, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 860 (M+H)+ (ES+); 858 (M-H)- (ES-)
(ci) N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00140
로타머들의 혼합물. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃) δ: 9.13 (s, 1H), 8.65-8.88 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.49 (bs, 1H), 3.98-4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53-3.76 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (d, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+)
(cj) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.16-8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.6-7.73 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (bs, 2H), 3.46 (bs, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.42 (bs, 2H), 2.38 (bs, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 897 (M+H)+ (ES+)
(ck) 4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)피페라진-1-일)-4-옥소부탄산
Figure pct00142
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 6H), 물하에 2H, 3.06 (s, 3H), 2.33-2.47 (m, 8H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 911 (M+H)+ (ES+)
(cl) (S)-2-아미노-5-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)-페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)피페라진-1-일)-5-옥소펜탄산
Figure pct00143
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.51 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.11-8.21 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 물하에 8H, 3.10 (s, 3H), 2.33-2.55 (m, 7H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 940 (M+H)+ (ES+), 471 (M+2H)2+ (ES+)
(cm) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.24-7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.05 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (d, 6H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 803 (M+H)+ (ES+)
(cn) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필)-2,6-디메톡시벤즈아미드
Figure pct00145
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.11 (br, s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 - 8.06 (m, 3H), 7.91 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.29 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.30 (d, 6H), 3.13 - 2.95 (m, 5H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 847 (M+H)+ (ES+)
(co) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.97-3.06 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 875 (M+H)+ (ES+)
(cp) 2-((5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)아미노)-2-옥소에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00147
1H NMR (암모늄 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 4H), 7.86 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 4H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (암모늄 염에 대한 것) m/z 904 (M+H)+ (ES+)
(cq) (R)-4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00148
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.31 (q, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.41-2.23 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 782 (M+H)+ (ES+)
(cr) (R)-4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00149
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.22 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.65-6.66 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 물하에 2H, 3.10 (s, 3H), 2.71-2.74 (m, 1H), 2.63 (q, 1H), DMSO 하에 2H, 2.42-2.46 (m, 1H), 2.37 (d, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+)
(cs) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-클로로-벤조산
Figure pct00150
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 704/706 (M+H)+ (ES+)
(ct) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-에틸-벤조산
Figure pct00151
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.26 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.89 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).
LCMS m/z 698 (M+H)+ (ES+)
(cu) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(디플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00152
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 - 8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.09 (t, J = 76.2 Hz, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 736 (M+H)+ (ES+)
(cv) 6-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-4-메톡시-피리딘-3-카복실산
Figure pct00153
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 701 (M+H)+ (ES+)
(cw) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-하이드록시벤조산
Figure pct00154
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 686 (M+H)+ (ES+)
(cx) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-플루오로-벤조산
Figure pct00155
1H NMR (하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (하이드로클로라이드 염에 대한 것) m/z 688 (M+H)+ (ES+)
(cy) (2S)-2-아미노-3-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]페닐]프로판산
Figure pct00156
1H NMR (디하이드로클로라이드 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.89 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.97 - 8.44 (bm, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.15 - 8.21 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60 - 7.73 (m, 6H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.02 - 3.14 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (디하이드로클로라이드 염에 대한 것) m/z 862 (M+H)+ (ES+)
실시예 18
하기 화합물들이 상기 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조된다.
(a) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1R)-1-메틸-2-모르폴리노에틸]벤즈아미드
Figure pct00157
(b) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-하이드록시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure pct00158
(c) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]벤즈아미드
Figure pct00159
(d) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(4-플루오로-1-피페리딜)에틸]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00160
(e) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-퀴누클리딘-4-일-벤즈아미드
Figure pct00161
(f) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(퀴누클리딘-4-일메틸)벤즈아미드
Figure pct00162
(g) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-퀴누클리딘-4-일에틸)벤즈아미드
Figure pct00163
(h)1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-(3-메톡시-4-메틸설포닐-아닐리노)-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아
Figure pct00164
(i)1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-(3-메톡시-4-메틸설피닐-아닐리노)-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아
Figure pct00165
(j)1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-(2-모르폴리노에틸설포닐)아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아
Figure pct00166
(k) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(1-메틸-4-피페리딜)프로필]벤즈아미드
Figure pct00167
(l) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(4-피페리딜)에틸]벤즈아미드
Figure pct00168
(m) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시-N-(4-모르폴리노부틸)벤즈아미드
Figure pct00169
(n) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1R)-1-메틸-3-모르폴리노프로필]벤즈아미드
Figure pct00170
(o) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1S)-1-메틸-3-모르폴리노프로필]벤즈아미드
Figure pct00171
(p) 2-[5-tert-부틸-2-메톡시-3-[[4-[[2-[3-메톡시-4-[2-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)에틸카바모일]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]카바모일아미노]-N-메틸설포닐-아닐리노]에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00172
(q) [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]포스핀산
(r) [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]포스폰산
Figure pct00174
(s) [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시페닐]메틸포스핀산
Figure pct00175
(t) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤젠설핀산
Figure pct00176
(u) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00177
(v) 6-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-피리딘-3-카복실산
Figure pct00178
(w) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메틸-벤조산
Figure pct00179
실시예 19
2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00180
(i) 벤질 (2-(2-(2-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트
디-tert-부틸 디에틸포스포르아미다이트 (1.6 mL, 5.75 mmol)를 THF (10 mL) 중의 벤질 (2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (1.1 g, 3.88 mmol) 및 5-메틸-1H-테트라졸 (700 mg, 8.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, H2O2 (1.6 mL, 15.66 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 3 시간 더 교반하였다. Na2SO3 (물중 10%w/w 용액 20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (40 g 칼럼, 이속헥산중 0-100% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.2 g)을 맑은 무색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.37 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.71 (ddd, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.58 (t, 2H), 3.41 (q, 2H), 1.49 (s, 18H).
(ii) 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸 디-tert-부틸 포스페이트
5% Pd-C, J&M 타입 39, 물로 50%w/w 페이스트(0.3 g)를 EtOH (10 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (1.2 g, 2.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 (5 bar) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 (Whatmans GF/F), 여액을 증발시켜 부제 화합물 (0.8 g)을 무색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 - 3.98 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 6H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 1.50 (s, 18H).
LCMS m/z 342 (M+H)+ (ES+); 발색단 없음
(iii) 디-tert-부틸 (2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에틸)포스페이트
HATU (450 mg, 1.183 mmol)를 DMF (7 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 염 (상기 실시예 1 참조; 600 mg, 0.815 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (380 mg, 1.113 mmol) 및 휴니그 염기 (500 μL, 2.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 10% MeOH:DCM (6 x 100 mL)로 반복 분배하였다. 유기물을 분리하고, 벌키화하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (40 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 10%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (510 mg)을 무색 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 - 8.04 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.67 - 3.47 (m, 8H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.39 (s, 18H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 967 (M+H-tBu)+ (ES+)
(iv) 2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트
TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 DCM (3 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (510 mg, 0.439 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 톨루엔과 공비시켰다. 조 생성물을 MeOH 중 SCX (10 g) 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 생성물이 풍부한 분획을 진공중에 농축시켜 생성물을 암모늄 염으로서 수득하였다.(380 mg). [1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.24 - 8.03 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 6H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LCMS m/z 911 (M+H)+ (ES+)]. 암모늄 염 (260 mg)을 물 (200 μL) 중의 Dowex 50WX2 Na+ 형 (20 g) 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 물 (100 mL)로 세척하여 나트륨 염을 용출시켰다. 생성물이 풍부한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물의 나트륨 염 (245 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.27 - 8.01 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 5H), 3.57 - 3.46 (m, 8H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (나트륨 염에 대한 것) m/z 911 (M+H)+ (ES+)
실시예 20
N-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-(3-(4-((2-((3- 메톡시 -4-((3- 모르폴리노프로필 )설포닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00181
(i) 3-((2- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 티오 )프로판-1-올
3-브로모프로판-1-올 (352 μL, 3.89 mmol)을 아세톤 (5 mL) 중의 2-메톡시-4-니트로벤젠티올 (600 mg, 3.24 mmol) 및 K2CO3 (493 mg, 3.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 진공중에 농축시킨 후, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 5 wt% aq NaOH (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 Companion (40 g 칼럼, 이속헥산중 0-100% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (489 mg)을 끈적한 황갈색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)
(ii) 3-((2-메톡시-4-니트로페닐)설포닐)프로판-1-올
빙조에서 AcOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (489 mg, 2.010 mmol)의 용액에 H2O2 용액 (H2O 중 30 wt.%, 616 μL, 6.03 mmol)을 적가하였다. 이어 혼합물을 20분 동안 환류시키고, 냉각하였다. H2O2 용액의 또 다른 분액 (H2O 중 30 wt.%, 616 μL, 6.03 mmol)을 빙조에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 20분 동안 환류시키고, 냉각하였다. NaHCO3을 첨가하여 용액을 중화한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, 이속헥산중 0-100% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (259 mg)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 276 (M+H)+ (ES+)
(iii) 3-((2-메톡시-4-니트로페닐)설포닐)프로필 메탄설포네이트
상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (259 mg, 0.941 mmol)을 피리딘 (1 mL)에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (95 μL, 1.223 mmol) 및 DMAP (3.45 mg, 0.028 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하여 오일을 얻고 이를 DCM (2 mL) 및 HCl (1M, 2 mL) 사이에 분배하였다. 상들을 소수성 상 분리기를 통해 분리하고, 유기층을 농축하여 부제 화합물 (300 mg)을 오일로 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
(iv) 4-(3-((2-메톡시-4-니트로페닐)설포닐)프로필)모르폴린
DMF (5 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 조 생성물 (300 mg)의 용액에 모르폴린 (148 μL, 1.698 mmol) 및 K2CO3 (106 mg, 0.764 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반한 후 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 모르폴린의 또 다른 분액 (148 μL, 1.698 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, K2CO3의 또 다른 분액 (106 mg, 0.764 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 0-10% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 진한 황색 오일을 얻었다. 생성물을 에틸 아세테이트 (5 mL)에서 희석시키고, 물 (5 mL)에 이어 염수 (5 mL)로 세척한 뒤, 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (61 mg)을 진한 황색 막으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.71 - 3.69 (m, 4H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 6H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
LCMS m/z 345 (M+H)+ (ES+)
(v) 3-메톡시-4-((3-모르폴리노프로필)설포닐)아닐린
에탄올 (2 mL) 중의 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (60 mg, 0.174 mmol) 및 5% Pd/C (물로 50% 페이스트, 20 mg)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 수소 (5 bar) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 에탄올 (2 mL)에 현탁시키고, 새로운 5% Pd/C (물로 50% 페이스트, 20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소 (5 bar) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (44 mg)을 황색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 315 (M+H)+ (ES+); 313 (M-H)- (ES-)
(vi) N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((3-모르폴리노프로필)설포닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드
상기 단계 (v)로부터의 생성물 (44 mg, 0.133 mmol), N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 76 mg, 0.133 mmol), K2CO3 (37 mg, 0.268 mmol), 및 Brett Phos G3 촉매 (3 mg, 3.31 μmol)의 혼합물을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. tBuOH (2 mL)를 첨가하고, 현탁액을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. 이어 반응물을 질소하에 85 ℃ (블록 온도)에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, DCM으로 희석하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (4 g 칼럼, DCM 중 1-8% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 담오렌지색 오일을 얻고 이를 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (23 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (t, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 2.20 - 2.18 (m, 4H), 1.61 (quint, 2H), 1.26 (s, 9H). (물하에 2H 시그널)
LCMS m/z 847 (M+H)+ (ES+); 424 (M+2H)2+ (ES+)
실시예 21
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure pct00182
(i) 2-(디메틸아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)-4-니트로벤즈아미드
HATU (662 mg, 1.741 mmol)를 실온에서 DMF (5 mL) 중의 2-(디메틸아미노)-4-니트로벤조산 (244 mg, 1.161 mmol), 2-모르폴리노에탄아민 (181 mg, 1.393 mmol) 및 휴니그 염기 (912 μL, 5.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL)로 희석하고, 수성상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공에서 초기 부피의 약 절반으로 감소시켰다. 생성된 용액을 SCX 수지의 사전 조정된 카트리지 상에 로딩하였다. 수지를 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 1% NH3으로 방출시켰다. 암모니아 용액을 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (292 mg)을 암오렌지색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (t, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.47 (t, 2H), 2.41 (bs, 4H).
(ii) 4-아미노-2-(디메틸아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
5% Pd/C (물로 50% 페이스트, 200 mg)를 MeOH (10 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (292 mg, 0.906 mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 반응물을 H2로 탈기시키고, H2 분위기하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (250 mg)을 정치시 고화하는 무색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 293 (M+H)+ (ES+)
(iii) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
DMF (4 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (100 mg, 0.342 mmol), N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 195 mg, 0.342 mmol), K2CO3 (120 mg, 0.868 mmol), 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (10 mg, 0.013 mmol)의 현탁액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 이어 반응물을 85 ℃ (블록 온도)에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켜 암황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 베이지색 고체를 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 재정제하여 (Waters, 산성 (0.1% 포름산), 산성, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN) 백색 고체를 얻고. 고체를 DCM 중 10% MeOH 및 포화 aq. NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공중에 농축시킨 후 MeCN으로 재농축하여 표제 화합물 (103 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (t, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14-9.16 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.60 (m, 4H), 3.39 (q, 2H), 310 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.46 (t, 2H), 2.41 (bs, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 825 (M+H)+ (ES+); 413 (M+2H)2+ (ES+)
실시예 22
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00183
(i)나트륨 4-아미노-2,6-디메톡시벤조에이트
NaOH 용액 50%w/w (4 mL, 76 mmol)을 MeOH (40 mL) 중의 메틸 4-아미노-2,6-디메톡시벤조에이트 (2 g, 9.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60 ℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 여과한 뒤, 빙냉 메탄올 (1 mL)로 세척한 다음 일정 중량이 되도록 건조시켜 부제 화합물 (1.75 g) 황갈색 결정질 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 198 (M+H)+ (ES+)
(ii) 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,6-디메톡시벤조산
TEA (900 μL, 6.46 mmol)를 1,4-디옥산 (7 mL) 및 물 (3 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (0.68 g, 3.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.4 g, 6.41 mmol)를 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 유기물을 증발시키고, 수성 잔사를 1N HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (5 mL), 이소헥산 (5 mL)으로 세척한 뒤, 일정 중량이 되도록 건조시켜 부제 화합물 (550 mg)을 황갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.91 (s, 6H), 1.53 (s, 9H).
(iii) tert -부틸 (3,5- 디메톡시 -4-((2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸) 카바모일 )페닐)카바메이트
HATU (700 mg, 1.841 mmol)를 DCM (5 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (400 mg, 1.345 mmol), 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민 (300 mg, 2.095 mmol) 및 휴니그 염기 (700 μL, 4.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (15 mL) 및 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 황색 검을 얻고 이를 실리카 (4 g) 상에 예비흡착시키고, 실리카겔 (12 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 10%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (410 mg)을 담황색 유리질로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.48 - 2.25 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 423 (M+H)+ (ES+)
(iv) 4-아미노-2,6-디메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드
TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (400 mg, 0.947 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH 중 SCX (10 g) 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 여액을 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (295 mg)을 담황색 결정질 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 323 (M+H)+ (ES+)
(v) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드
N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 150 mg, 0.264 mmol), 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (120 mg, 0.372 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (5 mg, 5.64 μmol)의 혼합물을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. DMF (2 mL)를 첨가하고, 교반 현탁액을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. 이어 반응물을 질소하에 85 ℃ (블록 온도)에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL) 및 10% MeOH:DCM (2 x 20 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 벌키화하고, 20%w/w NaCl 용액으로 세척한 뒤, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 짙은 오일을 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (115 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, br, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.87 (dt, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.21 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.48 - 2.17 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 855 (M+H)+ (ES+)
실시예 23
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드
Figure pct00184
(i) tert -부틸 (3,5- 디메톡시 -4-((3- 모르폴리노프로필 ) 카바모일 )페닐) 카바메이트
HATU (350 mg, 0.920 mmol)를 DCM (2 mL) 중의 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,6-디메톡시벤조산 (상기 실시예 22(ii) 참조; 200 mg, 0.673 mmol), 3-모르폴리노프로판-1-아민 (152 μL, 1.040 mmol) 및 휴니그 염기 (350 μL, 2.004 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (15 mL) 및 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 황색 검을 얻고 이를 실리카겔 (12 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 10%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (275 mg)을 담황색 유리질로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.63 - 3.46 (m, br, 2H), 3.26 - 3.09 (m, br, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.47 - 2.18 (m, br, 2H), 1.87 - 1.59 (m, br, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 424 (M+H)+ (ES+)
(ii) 4-아미노-2,6-디메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드
TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 DCM (5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (295 mg, 0.697 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH 중의 SCX (5 g) 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (190 mg)을 담황색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 324(M+H)+ (ES+)
(iii) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드
N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 140 mg, 0.246 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (100 mg, 0.309 mmol), K2CO3 (150 mg, 1.085 mmol), 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (5 mg, 5.64 μmol)의 혼합물을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. DMF (2 mL)를 첨가하고, 교반 현탁액을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. 이어 반응물을 질소하에 85 ℃ (블록 온도)에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL) 및 10% MeOH:DCM (2 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 벌키화하고, 20%w/w NaCl 용액으로 세척한 뒤, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 짙은 오일을 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.54 (t, 4H), 3.14 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.46 - 2.21 (m, 6H), 1.58 (p, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 856 (M+H)+ (ES+)
실시예 24
N-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-(3-(4-((2-((3- 메톡시 -4-(2H- 테트라졸 -5-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00185
(i) tert -부틸 (4-((2-((4- 시아노 -3- 메톡시페닐 )아미노)피리딘-4-일) 옥시 )나프탈렌-1-일)카바메이트
tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 2.5 g, 6.74 mmol), 4-아미노-2-메톡시벤조니트릴 (1 g, 6.75 mmol), BrettPhos G1 예비 촉매 (100 mg, 0.125 mmol), NaOtBu (1.3 g, 13.53 mmol)를 3분 동안 탈기하였다. tBuOH (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 (80 g 칼럼, 0-5% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하고 이어 실리카겔 (80 g 칼럼, 0-50% EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피로 추가 정제하여 부제 화합물 (1.087 g)을 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 483 (M+H)+ (ES+); 481 (M-H)- (ES-)
(ii) tert -부틸 (4-((2-((3- 메톡시 -4-(2H- 테트라졸 -5-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
글림 (10 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (500 mg, 1.036 mmol) 및 아지도트리부틸스타난 (1.2 g, 3.61 mmol)의 혼합물을 5 일동안 환류하에 가열하였다 (주말에 걸쳐 용매를 증발시킴). 잔사를 실리카겔 (80 g 칼럼, 0-100% EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (344 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.59 (brs, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 526 (M+H)+ (ES+); 524 (M-H)- (ES-)
(iii) 4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )-N-(3- 메톡시 -4-(2H- 테트라졸 -5-일)페닐)피리딘-2-아민
TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 DCM (5 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (339 mg, 0.645 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 MeOH 중 SCX 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 (40 g 칼럼, 0-100% EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (196 mg)을 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.58 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
LCMS m/z 426 (M+H)+ (ES+); 424 (M-H)- (ES-)
(iv) N-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-(3-(4-((2-((3- 메톡시 -4-(2H- 테트라졸 -5-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드
THF (3 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 210 mg, 0.536 mmol), 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (190 mg, 0.447 mmol) 및 Et3N (81 μL, 0.581 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 MeOH로 연마하였다. 고체를 여과하고 (대칭 우레아), 여액을 SCX 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 (40 g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제한 후 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (104 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.59 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20-8.19 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 724 (M+H)+ (ES+); 722 (M-H)- (ES-)
실시예 25
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드
Figure pct00186
(i) 2- 메톡시 -N- 메틸 -N-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필)-4- 니트로벤젠설폰아미드
MeCN (3 mL) 중의 2-메톡시-4-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (250 mg, 0.993 mmol)를 MeCN (3 mL) 중의 N-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 (170 mg, 0.993 mmol) 및 Et3N (415 μL, 2.98 mmol)의 빙냉각 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켜 갈황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 0-10% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (227 mg)을 끈적한 황색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 387 (M+H)+ (ES+)
(ii) 4-아미노-2- 메톡시 -N- 메틸 -N-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필) 벤젠설폰아미드
에탄올 (5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (227 mg, 0.587 mmol) 및 5% Pd/C (물로 50% 페이스트, 150 mg)의 현탁액을 수소 (5 bar) 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한 뒤, 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (162 mg)을 담황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 10H), 2.12 (s, 3H), 1.54 (quint., 2H).
LCMS m/z 357 (M+H)+ (ES+); 355 (M-H)- (ES-)
(iii) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤젠 설폰아미드
DMF (7 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (68 mg, 0.179 mmol), N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 102 mg, 0.179 mmol), K2CO3 (74 mg, 0.535 mmol), 및 BrettPhos G3 예비 촉매 (5 mg, 5.52 μmol)의 현탁액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 이어 반응물을 85 ℃ (블록 온도)에서 질소하에 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 첨가하였다. 유기층을 DCM (20 mL)으로 추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (4 g 칼럼, 0-DCM 중 20% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제한 후제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (6 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H),9.14 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.25 (bs, 6H), 2.17 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.54 (quint, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 889 (M+H)+ (ES+)
실시예 26
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00187
HATU (80 mg, 0.210 mmol)를 실온에서 DMF (2 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 염 (상기 실시예 1 참조; 100 mg, 0.136 mmol), 2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)에탄아민 (33 mg, 0.166 mmol) 및 휴니그 염기 (100 μL, 0.573 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL)로 분배하였다. 유기상을 진공중에 농축시켰다. 잔사를 DMSO (2 mL)에 용해시키고, 96 웰 플레이트로 옮겼다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 산성 (0.1% 포름산), 산성, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 담황색 고체를 얻었다. 고체를 NaHCO3 용액 및 DCM 중 10% MeOH 사이에 분배하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 MeCN으로 재농축하고, 잔사를 45 ℃에서 진공중에 건조시켜 표제 화합물 (48 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.22 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 6H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.38-0.42 (m, 2H), 0.27-0.30 (m, 2H).
LCMS m/z 851 (M+H)+ (ES+)
실시예 27
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00188
(i) tert -부틸 4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
HATU (120 mg, 0.316 mmol)를 실온에서 DMF (2 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 염 (상기 실시예 1 참조; 150 mg, 0.204 mmol), tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (60 mg, 0.263 mmol) 및 휴니그 염기 (150 μL, 0.859 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 (10 mL)에 붓고, 백색 고체의 침전을 얻었다. 고체를 여과로 분리하고, 추가의 물로 세척한 후, 고체를 50 ℃에서 진공중에 건조시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 1-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (135 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 910 (M+H)+ (ES+)
(ii) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드
TFA (229 μL, 2.97 mmol)를 DCM (2 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (135 mg, 0.148 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축시켜 담황색 오일을 얻었다. 오일을 DCM에 용해시키고, NaHCO3 용액으로 분배하여 젤라틴성 침전을 얻었다. 수성상을 경사 분리시키고, 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 MeOH로 희석하여 균질 혼합물을 얻고 이를 진공중에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 고체를 DMSO (2 mL)에 용해시키고, 96 웰 플레이트로 옮겼다 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (68 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.92 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (q, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), DMSO 하에 2H, 1.65 (d, 2H), 1.35-1.48 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.01-1.11 (m, 2H).
LCMS m/z 810 (M+H)+ (ES+)
실시예 28
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤젠설폰아미드
Figure pct00189
디옥산 (2 mL) 중의 N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (예를 들어, Baker, T. et al., WO 2014/162126, 9 Oct 2014 참조; 200 mg, 0.351 mmol), 4-아미노-2-메톡시벤젠 설폰아미드 (120 mg, 0.593 mmol) 및 pTsOH 일수화물 (22 mg, 0.116 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. DMF (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL) 및 포화 aq NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 분리한 후, 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (40 g 칼럼, 0-60% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (180 mg, 95% 순도)을 고체로 얻었다. 생성물의 75 mg을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.07 (brd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 736 (M+H)+ (ES+)
실시예 29
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-하이드록시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드
Figure pct00190
(i) 메틸 2-( 벤질옥시 )-4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤조에이트
DMF (6 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-(벤질옥시)벤조에이트 (149 mg, 0.580 mmol; Azzarito, V. et al., Org . Biomol . Chem . 2012, 10, 64696472), N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄 설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 300 mg, 0.527 mmol), K2CO3 (182 mg, 1.318 mmol), 및 Brett Phos G3 촉매 (25 mg, 0.028 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소하에 탈기하였다. 이어 반응물을 85 ℃ (블록 온도)에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 뒤 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 물 (50 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 (40 g 칼럼, 0-80% EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (342 mg)을 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.60 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
(ii) 2-( 벤질옥시 )-4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤조산, 하이드로클로라이드 염
수성 1 M NaOH (1.5 mL, 1.500 mmol)를 THF (4 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (335 mg, 0.424 mmol)의 용액에 첨가하고, 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 (5 mL)에 용해시킨 뒤, 수성 1 M HCl (10 mL)로 pH 1로 산성화하였다. 침전을 여과하고, 물에 이어 에테르로 세척한 뒤, 진공하에 건조시켜 부제 화합물 (288 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.52-7.29 (m, 7H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+)
(iii) 2-(벤질옥시)-4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드
HATU (103 mg, 0.272 mmol)를 DMF (3 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (184 mg, 0.227 mmol), 휴니그 염기 (100 μL, 0.573 mmol) 및 3-모르폴리노프로판-1-아민 (40 mg, 0.277 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 분리하여 sat aq NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 (24 g 칼럼, 0-8% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (154 mg)을 포말로 수득하였다.
LCMS m/z 902 (M+H)+ (ES+); 900 (M-H)- (ES-)
(iv) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-하이드록시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드
EtOH (2 mL) 및 THF (3 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (152 mg, 0.169 mmol) 및 5% Pd/C (30 mg)의 혼합물을 수소 풍선하에 24시간 동안 수소화한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르로 연마한 다음, 여과한 뒤, 건조시켜 고체를 얻고 이를 MeOH 중 SCX 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 진공중에 농축시키고, 생성물을 실리카겔 (24 g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (77 mg)을 백색 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 6H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+); 810 (M-H)- (ES-)
실시예 30
4-((4-((4-(3-(3-( tert -부틸)-5-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산
Figure pct00191
(i) 메틸 4-((4-((4-(3-(3-( tert -부틸)-5-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트
트리에틸아민 (25 μL, 0.179 mmol)을 65 ℃ (블록 온도)에서 iPrOAc (15 mL) 중의 페닐 (3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (참조예를 들어, Baker, T. et al., WO 2014/162126, 9 Oct 2014; 319 mg, 0.880 mmol) 및 메틸 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트 (상기 실시예 1 (iii) 참조; 332 mg, 0.800 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (25 μL, 0.179 mmol)을 첨가하고, 온도를 75 ℃로 올린 다음, 밤새 교반을 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 실리카겔 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (40 g 칼럼, DCM 중 1-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (332 mg)을 담분홍색 검상 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 684 (M+H)+ (ES+)
(ii) 4-((4-((4-(3-(3-( tert -부틸)-5-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)-피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산
THF (15 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (332 mg, 0.486 mmol)의 교반 용액에 NaOH (2 M aq.) (5.0 mL, 10.00 mmol)를 첨가하였다. MeOH (5 mL)를 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 반응물을 진공중에 농축시켜 담분홍색 고체를 얻었다. 물질을 1M HCl로 산성화시켜 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 생성된 고체를 40 ℃에서 진공하에 건조시켜 4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 (314 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+)
100 mg 하이드로클로라이드 염을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (36 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.50 (bs, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+)
실시예 31
N-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-(3-(4-((2-((3- 메톡시 -4-(2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)페닐)아미노)-피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00192
(i) 1-(2-메톡시-4-니트로페닐)피리딘-2(1H)-온
DMF (4 mL) 중의 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (250 mg, 1.461 mmol) 및 2-하이드록시피리딘 (140 mg, 1.472 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (625 mg, 1.918 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 퀀칭하였다. 정치 시, 고체는 혼합물로부터 서서히 침전되었고 이를 여과에 의해 제거하고 추가의 물로 세척하였다. 여액을 DCM으로 추출하고, 유기상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공중에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 Companion (24 g 칼럼, DCM 중 0.5-3% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (92 mg)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 247 (M+H)+ (ES+)
(ii) 1-(4-아미노-2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온
상기 단계 (i)로부터의 생성물 (120 mg, 0.487 mmol)을 에탄올 (4 mL)에 용해시키고, Fe 분말 (250 mg, 4.48 mmol)을 첨가하고, 이어 물 (1 mL) 중의 NH4Cl (30 mg, 0.561 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에 농축시켜 녹색 고체를 얻었다. 물질을 EtOAc (5 mL) 및 DCM (20 mL)에서 5분 동안 초음파 처리하고 여과한 뒤, 여액을 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (110 mg)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 217 (M+H)+ (ES+)
(iii) N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드
DMF (3 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (36 mg, 0.166 mmol), N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 100 mg, 0.162 mmol), K2CO3 (70 mg, 0.506 mmol), 및 BrettPhos G3 예비 촉매 (5 mg, 5.52 μmol)의 현탁액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 이어 반응물을 85 ℃ (블록 온도)에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수 (5 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공중에 농축시켜 암황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 Companion (12g 칼럼, DCM 중 1-6% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (94 mg)을 담베이지색 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)
실시예 32
5-( tert -부틸)-N-(2-하이드록시에틸)-2- 메톡시 -3-(3-(4-((2-((3- 메톡시 -4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)벤즈아미드
Figure pct00193
(i) 4-((4-((4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 염
THF (5 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 메틸 4-((4-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트 (상기 실시예 1(ii) 참조; 1 g, 1.940 mmol)의 교반 용액에 LiOH (0.065 g, 2.72 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축시켜 담갈색 포말을 얻었다. 포말을 물 (5 mL)에 현탁시키고, 1M HCl (6 mL)로 산성화하여 엷은 현탁액을 얻었다. 고체를 여과에 의해 회수하고 물로 여액이 pH 2가 될 때까지 세척하였다. 케이크를 이소헥산으로 세척하여 과량의 물을 제거한 후 건조시켜 부제 화합물 (1 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.38 - 8.04 (m, 2H), 7.91 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.54 (m, 4H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+)
(ii) tert -부틸 (4-((2-((3- 메톡시 -4-((2-(1- 옥시도티오모르폴리노 )에틸) 카바모일 )페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
HATU (1 g, 2.63 mmol)를 DMF (7.5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (1 g, 1.859 mmol), 4-(2-아미노에틸)티오모르폴린 1-옥사이드, 하이드로클로라이드 염 (500 mg, 2.52 mmol) 및 휴니그 염기 (1.5 mL, 8.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, DCM 2 x (50 mL)로 분배하였다. 유기물을 분리하고, 벌키화하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (12 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 10%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (800 mg)을 황갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.34 - 8.01 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.05 - 2.82 (m, 4H), 2.82 - 2.65 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 646 (M+H)+ (ES+)
(iii) 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2- 메톡시 -N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드
TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (800 mg, 1.239 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH 중 SCX (10 g) 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (650 mg)을 황갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.35 - 7.98 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.84 (d, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.78 - 2.62 (m, 4H), 2.55 (t, 2H).
LCMS m/z 546 (M+H)+ (ES+)
(iv) 메틸 5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)벤조에이트
THF (10 mL) 중의 메틸 5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-((페녹시카보닐)아미노)벤조에이트 (예를 들어, Baker, T. et al., WO 2014/162126, 9 Oct 2014 참조; 500 mg, 1.399 mmol) 및 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (650 mg, 1.191 mmol) 및 TEA (40 μL, 0.287 mmol)의 용액을 60 ℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔 (40 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 10%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (625 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.03 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.64 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 809 (M+H)+ (ES+)
(v) 5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)-카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)벤조산, 하이드로클로라이드 염
THF (5 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (620 mg, 0.766 mmol)의 교반 용액에 LiOH (25 mg, 1.044 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축시켜 담갈색 포말을 얻었다. 포말을 물 (5 mL)에 현탁시키고, HCl (100 μL, 1.170 mmol)로 용액의 pH가 1-2이 되도록 산성화하였다. 목적 화합물을 동결건조에 의해 회수하여 부제 화합물 (650 mg)을 수득하였다.
LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+)
(vi) 5-(tert-부틸)-N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)벤즈아미드
HATU (75 mg, 0.197 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 상기 단계 (v)로부터의 생성물 (110 mg, 0.119 mmol), 2-아미노에탄올 (20 μL, 0.331 mmol) 및 휴니그 염기 (80 μL, 0.458 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 10% MeOH:DCM (6 x 10 mL)로 반복 분배하였다. 유기물을 분리하고, 벌키화하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (12 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 20%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.21 - 8.04 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d,1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.80 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 3.39 (q, 4H), 3.04 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.63 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 838 (M+H)+ (ES+)
실시예 33
4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)모르폴린 4- 옥사이드
Figure pct00194
HATU (120 mg, 0.316 mmol)를 실온에서 DMF (2 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 염 (상기 실시예 1 참조; 150 mg, 0.204 mmol), 4-(2-아미노에틸)모르폴린 4-옥사이드 (John, V. 및 Maillard, M., WO 2003/103653; 40 mg, 0.246 mmol) 및 휴니그 염기 (150 μL, 0.859 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 물질 100 mg을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.62 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09-8.18 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63-6.64 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.74 (m, 4H), 4H under H2O, 3.09 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 828 (M+H)+ (ES+)
실시예 34
7-(4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)헵탄산
Figure pct00195
(i) 메틸 7-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)헵타노에이트
HATU (120 mg, 0.316 mmol)를 실온에서 DMF (2 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 염 (상기 실시예 1 참조; 150 mg, 0.204 mmol), 메틸 7-아미노헵타노에이트, 하이드로클로라이드 염 (50 mg, 0.256 mmol) 및 휴니그 염기 (150 μL, 0.859 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 백색 고체의 침전을 얻었다. 고체를 여과로 분리하고, 추가의 물로 세척한 후, 고체를 50 ℃에서 건조시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 1-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (120 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 841 (M+H)+ (ES+)
(ii) 7-(4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)헵탄산, 하이드로클로라이드 염
THF (5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (120 mg, 0.143 mmol)의 교반 용액에 NaOH (2M aq.) (1.5 mL, 3.00 mmol)를 첨가하였다. MeOH (1 mL)를 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 반응물을 진공중에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 물질을 1M HCl로 산성화시켜 분홍색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 생성된 고체를 40 ℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (115 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.11-8.18 (m, 3H), 8.00 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.42-1.56 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.22-1.36 (m, 4H).
LCMS m/z 827 (M+H)+ (ES+)
실시예 35
2-(4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00196
(i) 디-tert-부틸 (2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)포스페이트
HATU (108 mg, 0.285 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 염 (상기 실시예 1 참조; 150 mg, 0.204 mmol), 2-아미노에틸 디-tert-부틸 포스페이트 (100 mg, 0.395 mmol) 및 휴니그 염기 (107 μL, 0.611 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. HATU (20 mg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 더 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 10% MeOH:DCM (5 x 10 mL)으로 반복 분배하였다. 유기물을 분리하고, 벌키화하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 Companion (4 g 칼럼, 0-10% MeOH 이속헥산중) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (205 mg)을 진한 황갈색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 935 (M+H)+ (ES+)
(ii) 2-(4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸 디하이드로겐 포스페이트
TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)를 DCM (2 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (200 mg, 0.214 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH 중의 SCX (3 g) 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 아세토니트릴 (2 mL)로 연마하였다. 생성된 고체를 여과한 뒤, 진공중에 건조시켜 표제 화합물의 암모늄 염 (77 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (암모늄 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS (암모늄 염에 대한 것) m/z 823 (M+H)+ (ES+); 821 (M-H)- (ES-)
암모늄 염 (77 mg, 0.092 mmol)을 물 (2 mL) 중 Dowex 50WX2 Na+ 형태 (4 g)의 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 물 (10 mL)로 용출하여 나트륨 염을 얻었다. 생성물이 풍부한 분획을 동결 건조시켜 표제 화합물의 나트륨 염 (40 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.08 (bs, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.16 - 8.15 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS (나트륨 염에 대한 것) m/z 823 (M+H)+ (ES+)
실시예 36
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드
Figure pct00197
(i) tert -부틸 (4-((2-(2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 )에틸) 카바모일 )-3,5- 디메톡시페닐 )카바메이트
HATU (300 mg, 0.789 mmol)를 DCM (5 mL) 및 DMF (1 mL) 중의 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,6-디메톡시벤조산 (상기 실시예 22(ii) 참조; 200 mg, 0.673 mmol), 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에탄올 (150 mg, 1.005 mmol) 및 휴니그 염기 (400 μL, 2.290 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (15 mL) 및 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 뒤, 증발시켜 황색 검을 얻고 이를 실리카 (4 g) 상에 예비흡착시키고, 실리카겔 (12 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 10% ) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (190 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.59 - 3.37 (m, 10H), 3.27 (q, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 429 (M+H)+ (ES+)
(ii) 4-아미노-N-(2-(2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,6- 디메톡시벤즈아미드
TFA (350 μL, 4.54 mmol)를 DCM (2 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (180 mg, 0.420 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 반응물은 출발 물질과 트리플루오로아세트산 에스테르의 혼합물을 함유하는 것으로 관찰되었다. 혼합물을 DCM (2 mL)에 재용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH 및 K2CO3 (200 mg, 1.447 mmol)에서 1시간 동안 환류시킨 뒤 냉각하고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 부제 화합물 (150 mg)을 황색 검으로 수득하였다.
LCMS m/z 329 (M+H)+ (ES+); 254 nm에서 85% 순도.
(iii) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드
방법 1
N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 150 mg, 0.264 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (150 mg, 0.388 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (5 mg, 5.64 μmol)의 혼합물을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. DMF (2 mL)를 첨가하고, 교반 현탁액을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. 이어 반응물을 질소하에 85 ℃ (블록 온도)에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (95 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.07 (s, br, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.56 - 3.36 (m, 10H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 861 (M+H)+ (ES+)
방법 2
NMP (200 mL) 중의 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시벤조산 (하기 실시예 46 참조; 15 g, 18.91 mmol), 휴니그 염기 (14 mL, 80 mmol) 및 HATU (7.2 g, 18.94 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 HATU (3.0 g)를 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에탄올 (3.7 g, 24.80 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이어 반응물을 2시간 동안 40 ℃로 가열한 뒤, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (300 mL) 및 물 (400 mL) 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기물을 물 (2 x 300 mL)로 세척한 뒤 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켜 황색 포말을 얻었다. 조 생성물을 Companion (220 g 칼럼, 1-DCM 중 10% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 회백색 포말로 수득하였다. 정치 시, 다량의 짙은색 오일이 합쳐진 수성층으로부터 침전되었다. LCMS 분석에 따라 이것은 주로 생성물인 것으로 나타났다. 수성 물질 대부분을 경사 분리시키고, 오일을 EtOAc로 희석하였다. 약간의 오일만이 용해하여 MeOH (EtOAc의 ~1/10 부피)를 첨가하였다. 생성된 용액을 물 (10 mL)로 세척하였다. 합쳐진 수성상을 EtOAc 중 10% MeOH로 재추출하고, 유기물을 합해 물 (100 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공중에 농축시켜 베이지색 포말을 얻었다. 조 생성물을 Companion (220 g 칼럼, 1-DCM 중 10% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 회백색 포말로 수득하였다. 두 배치를 DCM에서 합하고, 재농축하여 표제 화합물 (11.46 g)을 회백색 포말로 수득하였다.
LCMS m/z 861 (M+H)+ (ES+)
실시예 37
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드
Figure pct00198
(i) tert -부틸 (4-((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸) 카바모일 )-3,5-디메톡시페닐)카바메이트
HATU (300 mg, 0.789 mmol)를 DCM (5 mL) 및 DMF (1 mL) 중의 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,6-디메톡시벤조산 (상기 실시예 22(ii) 참조; 200 mg, 0.673 mmol), 2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)에탄올 (150 mg, 0.866 mmol) 및 휴니그 염기 (400 μL, 2.290 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (15 mL) 및 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 뒤, 증발시켜 황색 검을 얻고 이를 실리카 (4 g) 상에 예비흡착시키고, 실리카겔 (12 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 10%, 이어 10% 7N NH3 MeOH:DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 12H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 453 (M+H)+ (ES+)
(ii) 4-아미노-N-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2,6- 디메톡시벤즈아미드 , 2TFA
TFA (200 μL, 2.60 mmol)를 DCM (1 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (110 mg, 0.243 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 톨루엔과 공비시켜 부제 화합물 (120 mg)을 담갈색 검으로 수득하였다.
LCMS m/z 353 (M+H)+ (ES+); 254 nm에서 85% 순도.
(iii) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드
N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 110 mg, 0.193 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (110 mg, 0.190 mmol), K2CO3 (150 mg, 1.085 mmol), 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (5 mg, 5.64 μmol)의 혼합물을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. DMF (2 mL)를 첨가하고, 교반 현탁액을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. 이어 반응물을 질소하에 85 ℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg)을 담황갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (t, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.77 - 7.53 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.40 (s, br, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.48 - 2.21 (m, 8H), 1.27 (s, 9H). 3.32 ppm에서 물 피크하에 4H.
LCMS m/z 885 (M+H)+ (ES+)
실시예 38
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00199
HATU (80 mg, 0.210 mmol)를 실온에서 DMF (2 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 염 (상기 실시예 1 참조; 100 mg, 0.136 mmol), 2-(아미노메틸)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (22 mg, 0.163 mmol) 및 휴니그 염기 (120 μL, 0.687 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL)로 분배하였다. 유기상을 진공중에 농축시켜 담황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (45 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.49 (t, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 8H under H2O, 3.08 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 817 (M+H)+ (ES+)
실시예 39
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드
Figure pct00200
(i) tert -부틸 (4-((2-(디메틸아미노)에틸) 카바모일 )-3,5- 디메톡시페닐 ) 카바메이트
HATU (1 g, 2.63 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,6-디메톡시벤조산 (상기 실시예 22(ii) 참조; 300 mg, 1.009 mmol), N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (400 μL, 3.66 mmol) 및 휴니그 염기 (500 μL, 2.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (15 mL) 및 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 뒤, 증발시켜 황색 검을 얻고 이를 실리카 (4 g) 상에 예비흡착시키고, 실리카겔 (12 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 20%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 검을 얻었다. 이 물질을 EtOAc (20 mL)에 재용해시키고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 부제 화합물 (220 mg)을 황갈색 유리질로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.03 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). 물 피크로 가려진 -N(CH3)2 3.32 ppm.
LCMS m/z 368 (M+H)+ (ES+)
(ii) 4-아미노-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2,6- 디메톡시벤즈아미드 , 비스 ( 트리플루오로아세테이트 ) 염
TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 DCM (2 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (220 mg, 0.599 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 부제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
LCMS m/z 268 (M+H)+ (ES+)
(iii) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드
N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 150 mg, 0.264 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (200 mg, 0.404 mmol), K2CO3 (200 mg, 1.447 mmol), 및 BrettPhos G1 예비 촉매 (10 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. DMF (2 mL)를 첨가하고, 교반 현탁액을 진공하에 3회 질소로 역충전하여 탈기시켰다. 이어 반응물을 질소하에 85 ℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. BrettPhos G1 예비 촉매 (100 mg, 0.113 mmol)를 첨가하고, 80 ℃에서 4 시간 더 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (30 mg)을 황갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 - 8.00 (m, 3H), 7.96 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.51 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.19 (q, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 800 (M+H)+ (ES+)
실시예 40
N-(5-( tert -부틸)-3-(3-(4-((2-((4-((2-(2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 )에틸)설포닐)-3-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00201
(i) (2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)에틸)(2-메톡시-4-니트로페닐)설판
((2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에톡시)메틸)벤젠 (1310 mg, 3.89 mmol)를 아세톤 (10 mL) 중의 2-메톡시-4-니트로벤젠티올 (600 mg, 3.24 mmol) 및 K2CO3 (493 mg, 3.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 5 wt% aq NaOH (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 Companion (40 g 칼럼, 이속헥산중 0-100% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.055 g)을 끈적한 황갈색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 8H), 3.23 (t, 2H).
(ii) 1-((2-(2-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 설포닐 )-2- 메톡시 -4-니트로벤젠
mCPBA (616 mg, 2.75 mmol)를 DCM (5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (500 mg, 1.227 mmol)의 빙냉 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 뒤, 여액을 즉시 중아황산나트륨 용액 20% w/w (5 mL)으로 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (12 g 칼럼, 0-70% EtOAc 이속헥산중) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (456 mg)을 담황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 -7.94 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 3.18 - 3.16 (m, 2H).
LCMS m/z 440 (M+H)+ (ES+)
(iii) 2-(2-(2-((4-아미노-2-메톡시페닐)설포닐)에톡시)에톡시)에탄올
에탄올 (5 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (456 mg, 1.038 mmol) 및 5% Pd/C (물로 50% 페이스트, 120 mg)의 현탁액을 수소 (5 bar) 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 (Whatmans GF/F), 여액을 증발시켜 부분 환원된 생성물을 얻었다. 에탄올 (5 mL) 중의 조 생성물 및 5% Pd/C (물로 50% 페이스트, 120 mg)의 현탁액을 수소 (5 bar) 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 (Whatmans GF/F), 여액을 증발시켜 부제 화합물 (312 mg)을 진한 오렌지색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.11 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 6H), 3.38 - 3.34 (m, 4H).
LCMS m/z 320 (M+H)+ (ES+)
(iv) N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-((4-((2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)설포닐)-3-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
DMF (7 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (67.3 mg, 0.211 mmol), N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 100 mg, 0.176 mmol), K2CO3 (68.0 mg, 0.492 mmol), 및 BrettPhos G3 예비 촉매 (5 mg, 5.52 μmol)의 현탁액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 이어 반응물을 85 ℃ (블록 온도)에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시키고, 조 생성물을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (44 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 6H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 852 (M+H)+ (ES+); 850 (M-H)- (ES-)
실시예 41
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-3-(2- 하이드록시아세트아미도 )-2- 메톡시페닐 ) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드
Figure pct00202
(i) 2-(벤질옥시)-N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-니트로페닐)아세트아미드
HATU (2.80 g, 7.36 mmol)를 DMF (20 mL) 중의 5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-니트로아닐린 (1.5 g, 6.69 mmol), 2-(벤질옥시)아세트산 (1.3 g, 7.82 mmol) 및 휴니그 염기 (3.50 mL, 20.07 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 포화 aq NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 (80 g 칼럼, 0-20% EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.99 g)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
LCMS m/z 373 (M+H)+ (ES+); 371 (M-H)- (ES-)
(ii) N-(3-아미노-5-(tert-부틸)-2-메톡시페닐)-2-(벤질옥시)아세트아미드
EtOH (25 mL) 및 물 (7 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (1.9 g, 5.10 mmol), Fe 분말 (2.5 g, 44.8 mmol) 및 NH4Cl (0.082 g, 1.531 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc (80 mL) 및 포화 aq NaHCO3 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수 (50 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 부제 화합물 (1.75 g)을 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 343 (M+H)+ (ES+); 341 (M-H)- (ES-)
(iii) 페닐 (3-(2-( 벤질옥시 ) 아세트아미도 )-5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 ) 카바메이트
페닐 클로로포르메이트 (200 μL, 1.594 mmol)를 DCM (6 mL) 및 THF (3 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (500 mg, 1.460 mmol) 및 NaHCO3 (370 mg, 4.40 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, DCM (50 mL) 및 물 (40 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고 (20ml), 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 8H), 7.29-7.20 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LCMS m/z 463 (M+H)+ (ES+)
(iv) 페닐 (5-( tert -부틸)-3-(2- 하이드록시아세트아미도 )-2- 메톡시페닐 ) 카바메이트
THF (8 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (430 mg, 0.930 mmol) 및 5% Pd-C (100 mg)의 혼합물을 4 bar (4 x 105 Pa)에서 3시간 동안 수소화하였다. 용액을 여과하여 부제 화합물을 THF 중의 용액 (8 mL)으로 수득하고 조 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
LCMS m/z 373 (M+H)+ (ES+); 371 (M-H)- (ES-)
(v) 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-(2-하이드록시아세트아미도)-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드
Et3N (25 μL, 0.179 mmol) 및 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드 (상기 실시예 32(iii) 참조; 254 mg, 0.465 mmol)를 THF (4 mL) 중의 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.465 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 가열한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 (40 g 칼럼, 0-15% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 고체를 얻고 이를 MeCN으로 연마하고, 여과한 뒤, 건조시켜 표제 화합물 (50 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18-8.11 (m, 4H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.20-6.15 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 824 (M+H)+ (ES+); 822 (M-H)- (ES-)
실시예 42
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)벤즈아미드
Figure pct00203
HATU (80 mg, 0.210 mmol)를 실온에서 NMP (2 mL) 중의 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 하이드로클로라이드 염 (상기 실시예 1 참조; 100 mg, 0.136 mmol), (2R,3S,4S)-5-아미노펜탄-1,2,3,4-테트라올 (30 mg, 0.198 mmol) 및 휴니그 염기 (120 μL, 0.687 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mg 스케일로 반복하고, 합해 MeOH (2 mL)로 희석하였다. 혼합물을 SCX 수지의 사전 조정된 카트리지 상에 로딩하였다. 수지를 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중의 1% NH3으로 방출시켰다. 암모니아 용액을 진공중에 농축시켜 담황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (42 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.26-8.32 (m, 2H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 3H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 833 (M+H)+ (ES+)
실시예 43
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트
Figure pct00204
(i) 에틸 (2-메톡시-4-니트로페닐)(메틸)포스피네이트
방법 1
톨루엔 (15 mL) 중의 1-아이오도-2-메톡시-4-니트로벤젠 (1 g, 3.58 mmol), Et3N (1 mL, 7.17 mmol), Pd(Ph3P) 4 (0.166 g, 0.143 mmol) 및 에틸 메틸포스피네이트 (예를 들어, Chebib, M. et al., WO 2006/000043, 5 January 2006 참조; 450 μL, 4.38 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기시키고, 100 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (60 mL) 및 aq 1M HCl (60 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 물 (50 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (80 g 칼럼, 50-100% EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (224 mg)을 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.80 (dd, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.89-3.79 (m, 1H), 1.80 (d, 3H), 1.29 (t, 3H).
LCMS m/z 260 (M+H)+ (ES+)
방법 2
톨루엔 (100 mL) 중의 1-아이오도-2-메톡시-4-니트로벤젠 (15 g, 53.8 mmol), DIPEA (30 mL, 172 mmol) 및 에틸 메틸포스피네이트 (9.51 mL, 64.8 mmol)의 용액을 진공 탈기하고, N2로 3회 역충전하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가온하였다. XantPhos G3 예비 촉매 (1 g, 1.056 mmol)를 첨가하고, 반응물을 85 ℃ (내부 온도, 100 ℃ 블록 온도)에서 1시간 동안 N2 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카 (9.9 g) 상에 예비흡착시키고, 실리카겔 (40 g 칼럼, 50% EtOAc:이소헥산 - 100%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (10 g)을 담황갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.88 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 1.71 (d, 3H), 1.16 (t, 3H).
LCMS m/z 260 (M+H)+ (ES+)
(ii) 에틸 (4-아미노-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트
EtOH (20 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (2.6 g, 10.03 mmol) 및 5% Pd-C (50 mg)의 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과한 뒤, 여액을 감압하에 증발시켜 부제 화합물을 담황색 검 (2.2 g)으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 1H), 6.23-6.18 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.81-3.56 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.11 (t, 3H).
LCMS m/z 230 (M+H)+ (ES+)
(iii) tert -부틸 (4-((2-((4-( 에톡시(메틸)포스포릴 )-3- 메톡시페닐 )아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 5 g, 13.48 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (2.6 g, 11.34 mmol), 탄산칼륨 (6 g, 43.4 mmol), 및 BrettPhos G3 예비 촉매 (0.3 g, 0.331 mmol)의 혼합물을 진공하에 3회 N2로 역충전하여 탈기하였다. DMF (50 mL)를 첨가하고, 교반 현탁액을 진공하에 3회 N2로 역충전하여 탈기하였다. 이어 반응물을 N2 하에 85 ℃ (내부 온도)에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 짙은 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카 (20 g) 상에 예비흡착시키고, 실리카겔 120 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 5%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (6.35 g)을 담황갈색 유리질로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.27 - 8.11 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 564 (M+H)+ (ES+)
(iv) 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2- 메톡시페닐 )(메틸)포스피네이트
상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (6.35 g, 10.93 mmol)을 DCM (50 mL)에 용해시키고, TFA (5 mL, 64.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 톨루엔과 공비시켰다. 조 생성물을 MeOH 중의 SCX (60 g) 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (5 g)을 암갈색 유리질로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 4H), 7.26 (dt, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.11 (t, 3H).
LCMS m/z 464 (M+H)+ (ES+)
(v) 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트
방법 1
DMF (7 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (97 mg, 0.422 mmol), N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 200 mg, 0.351 mmol), K2CO3 (136 mg, 0.984 mmol), 및 BrettPhos G3 예비 촉매 (10 mg, 0.011 mmol)의 현탁액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 이어 반응물을 85 ℃ (블록 온도)에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)에 첨가하였다. 유기층을 DCM (10 mL)으로 추출하고, 소수성 상 분리기를 통해 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (4 g 칼럼, DCM 중 1-8% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 박막 (54 mg)을 얻었다. 수성층을 DCM 중 10% MeOH (10 mL)로 추가 추출하고, 소수성 상 분리기를 통해 건조시킨 후, 진공중에 농축시켰다. 양 분획 (칼럼 및 제2 추출)을 합해 표제 화합물 (94 mg)을 황갈색 박막으로 수득하였다.
LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+); 254 nm에서 76% 순도.
방법 2
트리에틸아민 (300 μL, 2.152 mmol)을 75 ℃ (블록 온도)에서 THF (50 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 5 g, 12.74 mmol) 및 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (5 g, 10.25 mmol)의 따뜻한 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔 (120 g 칼럼, 2% MeOH:DCM - 5%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 담황갈색 유리질을 얻었다. 이 물질을 THF (100 mL)에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 빙냉 THF (5 mL)로 세척하여 표제 화합물 (4.88 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 - 8.03 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 7H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).
LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+)
실시예 44
(4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스핀산
Figure pct00205
방법 1
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 43 참조; 94 mg, 0.091 mmol)의 용액을 실온에서 aq. 1M NaOH (913 μL, 0.091 mmol)와 함께 교반하였다. 4 시간 후, NaOH의 또 다른 분액 (250 μL, 1M)을 첨가하고, 실온에서 밤새 (18 시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 48시간 동안 가열한 후, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (13 mg)을 무색 분말로 수득하였다.
1H NMR (암모늄 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (bs, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.25 (s, 9H).
LCMS (암모늄 염에 대한 것) m/z 734 (M+H)+ (ES+); 732 (M-H)- (ES)
방법 2
1,4-디옥산 (75 mL) 및 물 (8 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트 (4.88 g, 6.28 mmol)의 현탁액을 수산화나트륨 50%w/w (0.5 mL, 9.47 mmol)과 함께 45 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 분석에 따라 30% 전환된 것으로 나타났다. 더많은 수산화나트륨 50%w/w (0.25 mL, 4.74 mmol)을 첨가하고, 가열을 48 시간 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 아세트산 (0.75 mL, 13.10 mmol)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 역상 C18 (88 g 칼럼, 15% - 75% MeCN:10 mmol 중탄산암모늄 용액) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 유리산으로서 표제 화합물 (4 g)을 수득하였다.
1H NMR (유리산에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (dt, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (유리산에 대한 것) m/z 734 (M+H)+ (ES+)
표제 화합물 (505 mg, 0.688 mmol)을 물 (5 mL)에 현탁시켰다. 수산화나트륨 0.1 N (6 mL, 0.614 mmol)을 첨가하였으나 균질 용액이 얻어지지 않았다. MeOH 중 0.7N NH3 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 약 5 mL 부피가 되도록 증발시켰다. 이 용액을 Dowex 50WX2 Na+ 형태 (50 g) 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 물 (100 mL)로 세척하여 표제 화합물을 나트륨 염으로서 용출시켰다.
1H NMR (나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6)　 10.61 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.20 - 7.97 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.16 - 6.87 (m, 3H), 6.59 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.45 - 1.03 (m, 12H).
LCMS (나트륨 염에 대한 것) m/z 734 (M+H)+ (ES+)
실시예 45
N-(5-( tert -부틸)-3-(3-(4-((2-((4-((3- 하이드록시 -2,2- 비스(하이드록시메틸)프로필 )설포닐)-3-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00206
(i) 2-( 하이드록시메틸 )-2-(((2- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 티오 ) 메틸 )프로판-1,3-디올
DMF (10 mL) 중의 2-메톡시-4-니트로벤젠티올 (950 mg, 5.13 mmol), K2CO3 (850 mg, 6.15 mmol) 및 2-(브로모메틸)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (1225 mg, 6.16 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (80 mL) 및 물 (80 mL) 사이에 분배한 후, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. MgSO4 케이크를 DCM (100 mL)으로 세척한 뒤, 합쳐진 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에테르 (40 mL)로 연마한 다음, 여과하여 부제 화합물 (810 mg)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.57 (t, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (d, 6H), 2.99 (s, 2H).
LCMS m/z 326 (M+Na)+ (ES+)
(ii) 2-( 하이드록시메틸 )-2-(((2- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 설포닐 ) 메틸 )프로판-1,3-디올
mCPBA (1625 mg, 6.59 mmol)을 DCM (20 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (800 mg, 2.64 mmol)의 현탁액에 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, ~10 mL까지 증발시킨 후, 실리카겔 (80 g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (638 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 336 (M+H)+ (ES+)
(iii) 2-(((4-아미노-2- 메톡시페닐 ) 설포닐 ) 메틸 )-2-( 하이드록시메틸 )프로판-1,3-디올
THF (4 mL) 및 EtOH (4 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (630 mg, 1.879 mmol) 및 5% Pd-C (100 mg)의 혼합물을 2 bar (2 x 105 Pa)에서 3 일동안 수소화하였다. 혼합물을 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 부제 화합물 (540 mg)을 끈적한 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 306 (M+H)+ (ES+)
(iv) N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-((4-((3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필)설포닐)-3-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
DMF (7 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (107 mg, 0.351 mmol), N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 200 mg, 0.351 mmol), K2CO3 (136 mg, 0.984 mmol), 및 BrettPhos G3 예비 촉매 (10 mg, 0.011 mmol)의 현탁액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 이어 반응물을 85 ℃ (블록 온도)에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시키고, 조 생성물을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 담황갈색 포말을 얻었다. 생성물을 Companion (4 g 칼럼, 1-DCM 중 10% MeOH, 생성물을 8%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (103 mg)을 무색 분말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.34 (t, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.44 - 3.43 (m, 8H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 838 (M+H)+ (ES+); 836 (M-H)- (ES-)
실시예 46
4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시벤조산
Figure pct00207
(i) 벤질 3-브로모-2,6-디메톡시벤조에이트
벤질 브로마이드 (5 mL, 42.0 mmol)를 DMF (300 mL) 중의 3-브로모-2,6-디메톡시벤조산 (9.4 g, 36.0 mmol) 및 K2CO3 (20 g, 145 mmol)의 진한 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ (내부 블록 온도 55 ℃)에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 약 20 mL 까지 농축시킨 뒤, 디에틸 에테르 (500 mL) 및 20%w/w NaCl 용액 (250 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 물 (250 mL) 1 N HCl (250 mL) 중 880 암모니아 10%vol/vol 용액 및 포화 NaHCO3 (250 mL)로 연달아 세척하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 부제 화합물 (12 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
LCMS m/z 351/353 (M+H)+ (ES+); BP 373/375 (M+Na)+ (ES+)
(ii) 벤질 4-아미노-2,6-디메톡시벤조에이트
나트륨 (4.5 g, 196 mmol)을 액체 암모니아 (150 mL) 중의 염화철 (50 mg, 0.308 mmol)의 용액에 약 20 분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 암회색 현탁액을 10분 동안 환류하에 교반한 다음, -70 ℃로 냉각시키고, THF (50 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (16 g, 45.6 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -50 ℃로 냉각시키고 NH4Cl (12 g, 224 mmol)을 첨가하기 전에 90분 동안 환류시켰다 (약 -30 ℃). 응축기를 제거하고 반응물을 밤새 증발시켰다. 잔사를 1 N HCl (200 mL) 및 Et2O (250 mL) 사이에 분배하였다. 하이드로클로라이드 염으로서 목적하는 생성물이 두 층에서 발견되었다. 수성층을 분리하고, NaOH (10 mL, 189 mmol)로 pH 8까지 염기성화시킨 다음 Et2O (300 mL)로 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 제1 Et2O 추출물로 벌키화하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (120 g 칼럼, 10% EtOAc:이소헥산 - 50%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (8 g)을 황갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.86 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.65 (s, 6H).
LCMS m/z 288 (M+H)+ (ES+)
(iii) 벤질 4-((4-((4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시벤조에이트
BrettPhos G3 예비 촉매 (1.5 g, 1.655 mmol)를 DMF (150 mL) 중의 tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 11.82 g, 31.9 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (9.16 g, 31.9 mmol) 및 K2CO3 (8.81 g, 63.8 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (400 mL) 및 물 (400 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 물 (2 x 400 mL) 및 염수 (400 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공중에 농축시켜 갈색 포말을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (220 g 칼럼, 20-50% EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (17.7 g)을 오렌지색 포말로 수득하였다.
LCMS m/z 622 (M+H)+ (ES+)
(iv) 벤질 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2,6- 디메톡시벤조에이트
TFA (22 mL, 286 mmol)를 DCM (250 mL) 중의 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (17.7 g, 28.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축시켜 암적색 오일을 얻었다. 오일을 DCM (300 mL)에 용해시키고, 포화 aq. NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수성상을 DCM (100 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기물을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (14.5 g)을 갈색 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.10 (s, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 4H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.65 (s, 6H).
LCMS m/z 522 (M+H)+ (ES+)
(v) 벤질 4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시벤조에이트
방법 1
BrettPhos G3 예비 촉매 (200 mg, 0.221 mmol)를 DMF (30 mL) 중의 N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (상기 실시예 8(i) 참조; 2.15 g, 3.78 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (1.3 g, 4.52 mmol) 및 K2CO3 (1.05 g, 7.60 mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 2시간 동안 가열한 후, EtOAc (300 mL) 및 10% 염수 용액 (300 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 (200 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (120 g 칼럼, 0-100% EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.495 g)을 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 6H), 7.03-7.01 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 820 (M+H)+ (ES+)
방법 2
트리에틸아민 (1 mL, 7.17 mmol)을 80 ℃에서 2-Me-THF (300 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 11.2 g, 28.5 mmol) 및 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (14.5 g, 26.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (220 g 칼럼, 헥산중 30-80% EtOAc) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (18.9 g)을 분홍색 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 5H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 820 (M+H)+ (ES+)
(vii) 4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시벤조산
방법 1
THF (10 mL) 및 EtOH (10 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (1.485 g, 1.811 mmol) 및 5% Pd/C (200 mg)의 혼합물을 4 bar (4 x 105 Pa)에서 20시간 동안 수소화하였다. 5% Pd/C의 추가 분량 (200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 8 시간, 이어 2 bar (2 x 105 Pa)에서 72 시간 더 수소화하였다. 혼합물을 1% NH3/MeOH (20 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 고체를 에테르로 연마한 다음, 여과한 뒤, 건조시켜 표제 화합물 (1.27 g)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10-8.18 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 3H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 730 (M+H)+ (ES+)
방법 2
THF (100 mL) 및 EtOH (100 mL) 중의 상기 단계 (vi)로부터의 생성물 (18.9 g, 21.21 mmol) 및 Pd/C (5 wt%, 5.0 g, 2.349 mmol)의 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 20시간 동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척한 후, 여액을 진공중에 농축시켜 표제 화합물 (15 g)을 회색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 730 (M+H)+ (ES+)
실시예 47
2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00208
경로 1
(i) 디-tert-부틸 (2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에틸)포스페이트
HATU (0.788 g, 2.072 mmol)를 DMF (20 mL) 중의 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시벤조산 (상기 실시예 46 참조; 1.26 g, 1.727 mmol), 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸 디-tert-부틸 포스페이트 (상기 실시예 19(ii) 참조; 2.68 mmol) 및 휴니그 염기 (0.8 mL, 4.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 휴니그 염기 (0.8 mL, 4.58 mmol) 및 HATU (0.788 g, 2.072 mmol)의 추가 분량을 첨가하고, 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc (200 mL) 및 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, sat aq NaHCO3 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (80 g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (240 mg)을 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.44 (t, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 1053 (M+H)+ (ES+); 254 nm에서 75% 순도.
(ii) 2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트
TFA (500 μL, 6.49 mmol)를 DCM (5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (230 mg, 0.164 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeCN 중 SCX 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 여액을 진공중에 농축시켜 포말을 얻고 MeCN으로 연마하여, 여과한 뒤, 건조시켜 고체를 얻었다. 고체를 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 암모늄 염으로서의 표제 화합물 (72 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (암모늄 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 5H), 3.57 (s, 6H), 3.55 - 3.49 (m, 6H), 3.44 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (암모늄 염에 대한 것) m/z 941 (M+H)+ (ES+)
경로 2
(A) 디벤질 (2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에틸)포스페이트
디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트 (4.00 mL, 11.93 mmol)를 THF (15 mL) 및 DMF (45 mL)의 혼합물중 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드 (상기 실시예 36 참조; 5.44 g, 5.94 mmol) 및 5-메틸-1H-테트라졸 (1.75 g, 20.81 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고, H2O2 (3.00 mL, 26.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 EtOAc (300 mL) 및 물 (300 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 아황산수소나트륨 용액 (150 mL), 포화 aq. NaHCO3 용액 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켜 담황색 포말을 얻었다. 조 생성물을 Companion (220 g 칼럼, DCM 중 1-8% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (5.69 g)을 회백색 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 11H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.04 (d, 4H), 4.05-4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 8H), 3.52 (s, 4H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 1121 (M+H)+ (ES+); 561 (M+2H)2+ (ES+)
(B) 2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트
방법 1
물 (30 mL) 중의 탄산수소나트륨 (837 mg, 9.96 mmol)의 용액을 MeOH (150 mL) 및 THF (50 mL) 중의 상기 단계 (A)로부터의 생성물 (5.69 g, 4.97 mmol) 및 Pd/C (5 wt%, 2.3 g, 1.081 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 주말에 걸쳐 수소화하였다. 추가의 Pd/C (500 mg)를 첨가하고, 교반을 H2 하에 밤새 계속하였다. 추가의 Pd/C (700 mg)를 첨가하고, 교반을 H2 하에 48시간 동안 계속하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척한 후, 여액을 진공중에 농축시켰다. 유기 용매 대부분이 제거되면, 나머지 수용액을 MeCN과 공비시켰다. 생성된 고체를 데시케이터에서 밤새 50 ℃에서 추가 건조시켜 표제 화합물, 이나트륨 염 (4.65 g)을 베이지색 고체로 수득하였다.
1H NMR (이나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.88 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 3.42-3.50 (m, 8H), 3.25 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
LCMS (이나트륨 염에 대한 것) m/z 941 (M+H)+ (ES+)
방법 2
EtOH (6 mL) 및 THF (3 mL) 중의 상기 단계 (A)로부터의 생성물 (410 mg, 0.366 mmol) 및 Pd/C (5 wt%, 50 mg, 0.023 mmol)의 혼합물에 물 (3 mL) 중의 NaOH (30 mg, 0.750 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 밤새 수소화하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 진공중에 농축시켜 회백색 포말을 얻었다. 고체를 물 (1 mL)에 용해시키고, Dowex 수지 (Na+ 형태, 15g)의 칼럼 상에 로딩하였다. 생성물을 물 (25 mL)로 용출하고, 수성 물질을 동결건조하여 표제 화합물, 일나트륨 염 (300 mg)을 저밀도 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (일나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.87 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.53-3.57 (m, 6H), 3.45 (t, 2H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (일나트륨 염에 대한 것) m/z 941 (M+H)+ (ES+)
실시예 48
4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-3-(N-(2-하이드록시에틸) 메틸설폰아미도 )-2- 메톡시페닐)우레 이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드
Figure pct00209
(i) N-(2-( 벤질옥시 )에틸)-N-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3- 니트로페닐 ) 메탄설폰아미드
DMF (8 mL) 중의 N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-니트로페닐)메탄설폰아미드 (0.5 g, 1.654 mmol), ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (400 mg, 1.860 mmol) 및 K2CO3 (0.457 g, 3.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 뒤 50 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르 (70 mL) 및 물 (60 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수 (50 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 (40 g 칼럼, 0-30% EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (618 mg)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (brs, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
(ii) N-(3-아미노-5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-N-(2-( 벤질옥시 )에틸) 메탄설폰아미드
THF (15 mL) 및 물 (5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (600 mg, 1.375 mmol), Fe 분말 (800 mg, 14.33 mmol) 및 NH4Cl (30 mg, 0.561 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 잔사를 EtOAc (50 mL) 및 포화 aq NaHCO3 용액 (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 (40 g 칼럼, 0-35% EtOAc/이소헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (425 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98-3.87 (br m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 407 (M+H)+ (ES+)
(iii) 페닐 (3-(N-(2-( 벤질옥시 )에틸) 메틸설폰아미도 )-5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )카바메이트
페닐 클로로포르메이트 (141 μL, 1.123 mmol)를 DCM (10 mL) 및 THF (5 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (415 mg, 1.021 mmol) 및 NaHCO3 (257 mg, 3.06 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, DCM (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하고 조 화합물을 다음 단계에 사용하였다.
(iv) 페닐 (5-( tert -부틸)-3-(N-(2-하이드록시에틸) 메틸설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 )카바메이트
THF (10 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (537 mg, 1.02 mmol) 및 5% Pd-C (60 mg)의 혼합물을 2 bar에서 3 일동안 수소화하였다. 혼합물을 여과한 뒤, 여액을 조 용액으로 다음 단계에 사용하였다.
LCMS m/z 437 (M+H)+ (ES+); 435 (M-H)- (ES-)
(v) 4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-3-(N-(2-하이드록시에틸) 메틸설폰아미도 )-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2- 메톡시 -N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드
THF (5 mL) 중의 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (218 mg, 0.499 mmol)의 교반 용액에 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드 (상기 실시예 32(iii) 참조; 273 mg, 0.499 mmol) 및 트리에틸아민 (25 μL, 0.179 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 가열한 후, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Varian, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 20-50% MeCN)로 정제하여 베이지색 고체를 얻었다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, 1-DCM 중 10% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (61 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.29-8.32 (m, 2H), 8.12-8.17 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (bs, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.84-2.97 (m, 4H), 2.68-2.75 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 888 (M+H)+ (ES+)
실시예 49
디에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)포스포네이트
Figure pct00210
(i) 디에틸 (2-메톡시-4-니트로페닐)포스포네이트
1-아이오도-2-메톡시-4-니트로벤젠 (1.00 g, 3.58 mmol)을 톨루엔 (12 mL)과 공비시키고 새로운 톨루엔 (12 mL)에 용해시킨 다음, DIPEA (1.878 mL, 10.75 mmol) 및 디에틸 포스포네이트 (0.600 mL, 4.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 탈기하고, 3회 질소로 역충전하였다. XantPhos G3 예비 촉매 (0.102 g, 0.108 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100 ℃ (블록 온도), 90 ℃ (내부 온도)에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 50-100% EtOAc/이소헥산, 생성물은 70%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (549 mg)을 왁스성 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (dd, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 4.23 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 1.38 (td, 6H).
LCMS m/z 290 (M+H)+ (ES+)
(ii) 디에틸 (4-아미노-2-메톡시페닐)포스포네이트
EtOH (5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (0.55 g, 1.902 mmol) 및 5% Pd/C (50 mg)의 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (2 x 2 mL)로 세척한 뒤, 여액을 감압하에 증발시켜 녹색 고체를 얻었다. 혼합물을 EtOH (10 mL)에 재용해시키고, 5% Pd/C (50 mg)에 이어 진한 HCl (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (2 x 2 mL)로 세척한 뒤, 여액을 감압하에 증발시켜 담갈색 검을 얻었다. 혼합물을 EtOH (10 mL)에 재용해시키고, 5% Pd/C (50 mg)에 이어 진한 HCl (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (2 x 2 mL)로 세척한 뒤, 여액을 감압하에 증발시켜 담갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (DCM, EtOAc/MeOH, 0-20%에서 로딩) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (397 mg)을 베이지색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.16 (ddd, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.89 (dqt, 4H), 3.71 (s, 3H), 1.19 (t, 6H).
LCMS m/z 260 (M+H)+ (ES+)
(iii) tert -부틸 (4-((2-((4-( 디에톡시포스포릴 )-3- 메톡시페닐 )아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 298 mg, 0.804 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (250 mg, 0.964 mmol), 탄산칼륨 (222 mg, 1.607 mmol), 및 BrettPhos G3 예비 촉매 (7 mg, 7.89 μmol)의 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. DMF (3 mL)를 첨가하고, 교반 현탁액을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. 이어 반응물을 질소하에 85 ℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, DCM (2 mL)으로 세척한 뒤, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 (12 g 칼럼, 건조 로딩, DCM/MeOH 0-10%, 생성물은 6%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (340 mg)을 담갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (ddd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.20 (t, 6H).
(iv) 디에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2- 메톡시페닐)포스 포네이트
TFA (221 μL, 2.86 mmol)를 DCM (12 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (340 mg, 0.573 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (221 μL, 2.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 더 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 2M NaOH (20 mL)를 첨가하였다. 상들을 상 분리 카트리지에서 분리하고, 유기물을 감압하에 농축하여 부제 화합물 (330 mg)을 갈색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.24 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 1.19 (t, 6H).
(v) 디에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)포스포네이트
트리에틸아민 (0.02 mL, 0.143 mmol)을 65 ℃ (블록 온도)에서 THF (10 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 0.262 g, 0.669 mmol) 및 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.33 g, 0.669 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 0-10% MeOH/DCM, 생성물은 5%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체를 얻었다. 생성물을 C18 칼럼 (24 g 칼럼, DMSO, 25%-100% MeCN:10 mmol 중탄산암모늄 용액에서 로딩) 상에서 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물 (170 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (dt, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.94 (dqd, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.20 (t, 6H).
LCMS m/z 793 (M+H)+ (ES+)
실시예 50
[4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]에톡시-포스핀산
Figure pct00211
1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중의 디에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)포스포네이트 (상기 실시예 49 참조; 75 mg, 0.095 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (15 μL, 0.284 mmol)을 첨가하고, 용액을 50 ℃ (블록 온도)에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화나트륨 50wt% (15 μL, 0.284 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 일 더 교반하였다. 더많은 수산화나트륨 50wt% (54 μL)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 더 교반하였다. EtOH (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3 일 더 교반하였다. 아세트산 (27 μL, 0.472 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 9.03 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.63 (dt, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.65 - 6.54 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.06 (t, 3H).
LCMS m/z 765 (M+H)+ (ES+)
실시예 51
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(에틸)포스피네이트
Figure pct00212
(i) 에틸 에틸(2-메톡시-4-니트로페닐)포스피네이트
1-아이오도-2-메톡시-4-니트로벤젠 (1 g, 3.58 mmol)을 톨루엔 (12 mL)과 공비시킨 후, 새로운 톨루엔 (12 mL)에 용해시키고, DIPEA (1.878 mL, 10.75 mmol) 및 에틸 에틸포스피네이트 (예를 들어, Petnehazy, I. et al., Synth . Commun . 2003, 33, 1665-1674 참조; 0.569 g, 4.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 탈기하고, 질소로 3회 역충전하였다. XantPhos G3 예비 촉매 (0.102 g, 0.108 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100 ℃ (블록 온도), 90 ℃ (내부 온도)에서 질소하에 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 50-100% EtOAc/이소헥산, 생성물은 98%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (0.92 g)을 담갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.79 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (dddq, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.12 (dt, 3H).
LCMS m/z 274 (M+H)+ (ES+)
(ii) 에틸 (4-아미노-2-메톡시페닐)(에틸)포스피네이트
EtOH (10 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (0.92 g, 3.37 mmol) 및 5% Pd/C (50 mg)의 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (2 x 2 mL)로 세척한 뒤, 여액을 감압하에 증발시켜 담갈색 검을 얻었다. 혼합물을 EtOH (10 mL)에 재용해시키고, 5% Pd/C (50 mg)에 이어 진한 HCl (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (2 x 2 mL)로 세척한 뒤, 여액을 감압하에 증발시켜 담갈색 검을 얻었다. 혼합물을 EtOH (10 mL)에 재용해시키고, 5% Pd/C (50 mg)에 이어 진한 HCl (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (2 x 2 mL)로 세척한 뒤, 여액을 감압하에 증발시켜 담갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (DCM, EtOAc/MeOH, 0-20%에서 로딩) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (459 mg)을 크림 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)
(iii) tert -부틸 (4-((2-((4-( 에톡시(에틸)포스포릴 )-3- 메톡시페닐 )아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 368 mg, 0.994 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (290 mg, 1.192 mmol), 탄산칼륨 (275 mg, 1.987 mmol), 및 BrettPhos G3 예비 촉매 (8.8 mg, 9.92 μmol)의 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. DMF (3 mL)를 첨가하고, 교반 현탁액을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. 이어 반응물을 질소하에 85 ℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석한 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상을 상 분리 카트리지에서 분리하였다. 조 생성물을 실리카 (24 g 칼럼, 건조 로딩, DCM/MeOH, 0-10%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 생성물을 실리카 (24 g 칼럼, 건조 로딩, PhMe/iPrOH 0-30%, 생성물은 15%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 추가 정제하여 부제 화합물 (304 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (d, 2H), 8.27 - 8.06 (m, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (dt, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 3.65 (ddq, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.12 (t, 3H), 0.91 (dt, 3H).
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+)
(iv) 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2- 메톡시페닐 )(에틸)포스피네이트
TFA (203 μL, 2.64 mmol)를 DCM (4 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (305 mg, 0.528 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (203 μL, 2.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 톨루엔 (5 mL)과 공비시켜 갈색 오일을 얻었다. 잔사를 DCM (20 mL)에 용해시키고, 1M NaOH (20 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM (20 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 부제 화합물 (310 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.13 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (d,1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.02 (td, 3H), 0.81 (dtd, 3H).
LCMS m/z 478 (M+H)+ (ES+)
(v) 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(에틸)포스피네이트
트리에틸아민 (0.018 mL, 0.130 mmol)을 65 ℃ (블록 온도)에서 THF (10 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 0.255 g, 0.649 mmol) 및 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.31 g, 0.649 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 0-10% MeOH/DCM, 생성물은 5%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체를 얻었다. 생성물을 C18 칼럼 (24 g 칼럼, DMSO, 25%-100% MeCN:10 mmol 중탄산암모늄 용액에서 로딩) 상에서 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물 (233 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.20 - 8.09 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (dddd, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (t, 3H), 0.90 (dt, 3H).
LCMS m/z 777 (M+H)+ (ES+)
실시예 52
[4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]에틸포스핀산
Figure pct00213
1,4-디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.1 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(에틸)포스피네이트 (상기 실시예 51 참조; 100 mg, 0.129 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (10 μL, 0.189 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ (핫플레이트 온도)에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화나트륨 50wt% (9.61 μL, 0.182 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 더 교반한 후, 더많은 수산화나트륨 50wt% (74 μL)을 첨가하였다. 24 시간 후, EtOH (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3 일 더 교반하였다. 아세트산 (37 μL, 0.646 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (23 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 - 8.06 (m, 3H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.72 (dq, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.86 (dt, 3H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)
실시예 53
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(페닐)포스피네이트
Figure pct00214
(i) 에틸 (2-메톡시-4-니트로페닐)(페닐)포스피네이트
1-아이오도-2-메톡시-4-니트로벤젠 (1.00 g, 3.58 mmol)을 톨루엔 (12 mL)과 공비시킨 후, 새로운 톨루엔 (12 mL)에 용해시키고, DIPEA (1.9 mL, 10.88 mmol) 및 에틸 페닐포스피네이트 (0.79 g, 4.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. XantPhos G3 예비 촉매 (0.10 g, 0.106 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100 ℃ (블록 온도), 90 ℃ (내부 온도)에서 질소하에 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 50-100% EtOAc/이소헥산, 생성물은 70%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (0.95 g)을 갈색 왁스성 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (dd, 1H), 7.91 (dt, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.14 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
LCMS m/z 322 (M+H)+ (ES+)
(ii) 에틸 (4-아미노-2-메톡시페닐)(페닐)포스피네이트
EtOH (10 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (0.95 g, 2.96 mmol) 및 5% Pd/C (50 mg)의 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (2 x 2 mL)로 세척한 뒤, 여액을 감압하에 증발시켜 담갈색 검을 얻었다. 혼합물을 EtOH (10 mL)에 재용해시키고, 5% Pd/C (50 mg)에 이어 진한 HCl (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (2 x 2 mL)로 세척한 뒤, 여액을 감압하에 증발시켜 담갈색 검을 얻었다. 혼합물을 EtOH (10 mL)에 재용해시키고, 5% Pd/C (50 mg)에 이어 진한 HCl (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (2 x 2 mL)로 세척한 뒤, 여액을 감압하에 증발시켜 담갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (DCM, EtOAc/MeOH, 0-20%에서 로딩) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (446 mg)을 오렌지색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.70 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 4H), 6.22 (dt, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
LCMS m/z 292 (M+H)+ (ES+)
(iii) tert -부틸 (4-((2-((4-( 에톡시(페닐)포스포릴 )-3- 메톡시페닐 )아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 279 mg, 0.752 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (263 mg, 0.903 mmol), 탄산칼륨 (208 mg, 1.505 mmol), 및 BrettPhos G3 예비 촉매 (6.7 mg, 7.55 μmol)의 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. DMF (3 mL)를 첨가하고, 교반 현탁액을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. 이어 반응물을 질소하에 85 ℃ (블록 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, DCM (2 mL)으로 세척한 뒤, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 (12 g 칼럼, 건조 로딩, DCM/MeOH 0-10%, 생성물은 6%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체를 얻었다. 생성물을 실리카 (24 g 칼럼, 건조 로딩, PhMe/iPrOH 0-30%, 생성물은 11%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 추가 정제하여 부제 화합물 (324 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.36 (d, 2H), 8.23 - 8.02 (m, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.48 -7.43 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.23 (t, 3H).
LCMS m/z 627 (M+H)+ (ES+)
(iv) 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2- 메톡시페닐 )(페닐)포스피네이트
TFA (200 μL, 2.60 mmol)를 DCM (4 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (325 mg, 0.519 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (200 μL, 2.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 1M NaOH (20 mL)로 세척하였다. 수성상을 DCM (20 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기물을 염수 (20 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 부제 화합물 (270 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.17 (dt, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.92 - 3.70 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
LCMS m/z 526 (M+H)+ (ES+)
(v) 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(페닐)포스피네이트
트리에틸아민 (0.014 mL, 0.103 mmol)을 65 ℃ (블록 온도)에서 THF (10 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 0.202 g, 0.514 mmol) 및 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.27g, 0.514 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 0-10% MeOH/DCM, 생성물은 5%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체를 얻었다. 생성물을 C18 칼럼 (24 g 칼럼, DMSO, 25%-100% MeCN:10 mmol 중탄산암모늄 용액에서 로딩) 상에서 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물 (181 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 825 (M+H)+ (ES+)
실시예 54
[4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]-페닐-포스핀산
Figure pct00215
1,4-디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.1 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(페닐)포스피네이트 (상기 실시예 53 참조; 100 mg, 0.121 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (10 μL, 0.189 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ (핫플레이트 온도)에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화나트륨 50wt% (10 μL, 0.189 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 더 교반한 다음, 더많은 수산화나트륨 50wt% (74 μL)를 첨가하였다. 24 시간 후, EtOH (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3 일 더 교반하였다. 아세트산 (100 μL, 1.747 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (31 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 9.09 (d, 2H), 8.37 - 8.27 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 5H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 3H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 797 (M+H)+ (ES+)
실시예 55
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트
Figure pct00216
(i) N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-니트로페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
DMF (10 mL) 중의 N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-니트로페닐)메탄설폰아미드 (예를 들어, Cirillo, P. F. et al., WO 2002/083628, 24 October 2002 참조; 1.51 g, 4.99 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.035 g, 7.49 mmol)에 이어 아이오도메탄 (0.468 mL, 7.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 (24 g 칼럼, 건조 로딩, 이소-헥산/EtOAc 0-100%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.51 g)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LCMS m/z 317 (M+H)+ (ES+)
(ii) N-(3-아미노-5-(tert-부틸)-2-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
EtOAc (10 mL) 및 EtOH (5 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (1.5 g, 4.74 mmol) 및 5% Pd/C (5 g,Type 39, 물로 58%w/w 페이스트)의 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 세척한 후, 감압하에 증발시켜 베이지색 고체를 얻었다. 잔사를 에테르/이소헥산 (1:1, 300 mL)에서 슬러리화시킨 후, 여과한 뒤, 이소헥산 (50 mL)으로 세척하여 부제 화합물 (1.25 g)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.73 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
LCMS m/z 287 (M+H)+ (ES+)
(iii) 페닐 (5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-(N- 메틸메틸설폰아미도 )페닐) 카바메이트
페닐 클로로포르메이트 (0.55 mL, 4.38 mmol)를 실온에서 THF (5 mL) 및 DCM (15 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (1.25 g, 4.36 mmol) 및 NaHCO3 (0.733 g, 8.73 mmol)의 교반 용액에 10 분간 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 고체를 얻었다. 생성물을 사이클로헥산/에테르 (1:1, 10 mL)로 슬러리화한 다음, 여과하고, 이소헥산 (3 x 5 mL)으로 세척한 뒤, 40 ℃에서 진공하에 건조시켜 부제 화합물 (1.65 g)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.51 (s, 1H), 7.83 - 7.61 (m, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 429 (M+Na)+ (ES+)
(iv) 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트
트리에틸아민 (10 μL, 0.072 mmol)을 65 ℃ (블록 온도)에서 THF (10 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (152 mg, 0.373 mmol) 및 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 43(iv) 참조; 160 mg, 0.345 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 C18 칼럼 (40 g 칼럼, DMSO, 25%-100% MeCN:10 mmol 중탄산암모늄 용액에서 로딩) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (107 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 777 (M+H)+ (ES+)
실시예 56
[4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-2- 메톡시 -3-[ 메틸(메틸설포닐)아미노 ]페닐] 카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸포스핀산
Figure pct00217
1,4-디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.1 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(N-메틸메틸설폰아미도)-페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 55 참조; 85 mg, 0.110 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (10 μL, 0.193 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ (핫플레이트 온도)에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화나트륨 50wt% (10 μL, 0.189 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 일동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (18 μL, 0.314 mmol)을 첨가한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 톨루엔 (2 mL)과 공비시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (13 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)
실시예 57
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸카바모일 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트
Figure pct00218
트리에틸아민 (5 μL, 0.036 mmol)을 75 ℃ (블록 온도, 내부 온도 60-65 ℃)에서 THF (2 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸카바모일)페닐)카바메이트 (예를 들어, Fyfe, M.C.T. et. al., WO 2014/162126, 9 Oct 2014 참조; 60 mg, 0.168 mmol) 및 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 43(iv) 참조; 82 mg, 0.168 mmol)의 따뜻한 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔 (12 g 칼럼, 2-8% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 7H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 2.82 (d, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 726 (M+H)+ (ES+)
실시예 58
[4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-2- 메톡시 -3-( 메틸카바모일 )페닐] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸포스핀
Figure pct00219
1,4-디옥산 (1 mL), 물 (0.1 mL) 및 EtOH (0.1 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸카바모일)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 57 참조; 90 mg, 0.124 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (19.64 μL, 0.372 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOH (0.5 mL)로 희석하고, 24 시간 더 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 아세트산 (35.5 μL, 0.620 mmol)을 첨가한 뒤, 혼합물을 감압하에 농축하고, 톨루엔 (2 mL)과 공비시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (53 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.81 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 699 (M+H)+ (ES+)
실시예 59
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)(메틸)포스피네이트
Figure pct00220
(i) 에틸 메틸(2-메틸-4-니트로페닐)포스피네이트
톨루엔 (6 mL) 중의 에틸 메틸포스피네이트 (예를 들어, Chebib, M. et al., WO 2006/000043, 5 January 2006 참조; 504 mg, 4.66 mmol)의 용액에 1-아이오도-2-메틸-4-니트로벤젠 (944 mg, 3.59 mmol) 및 DIPEA (1.9 mL, 10.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. XantPhos G3 예비 촉매 (102 mg, 0.108 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3회 더 탈기한 후, 100 ℃에서 (블록 온도) 질소하에 90분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 50-100% EtOAc/이소헥산, 생성물은 98%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체를 얻었다. 잔사를 DCM (10 mL)에 취하고, 1M HCl (10 mL)로 세척한 뒤, 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 0-10% DCM/MeOH) 상에서 크로마토그래피로 재정제하여 부제 화합물 (578 mg)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H), 4.01 (ddq, 1H), 3.87 (ddq, 1H), 2.68 (m, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.25 (t, 3H).
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)
(ii) 에틸 (4-아미노-2-메틸페닐)(메틸)포스피네이트
EtOH (6 mL, 103 mmol) 및 HCl (1 방울) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (575 mg, 2.364 mmol) 및 Pd/C (252 mg, 0.118 mmol) (Type 87L)의 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (2 x 5 mL) 및 물 (5 mL)로 세척한 뒤, 용매를 감압하에 제거하여 부제 화합물 (490 mg)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 - 7.28 (m, 1H), 6.56 - 6.39 (m, 2H), 3.86 (dp, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
LCMS m/z 214 (M+H)+ (ES+)
(iii) tert -부틸 (4-((2-((4-( 에톡시(메틸)포스포릴 )-3- 메틸페닐 )아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 937 mg, 2.53 mmol), 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (490 mg, 2.298 mmol), 탄산칼륨 (635 mg, 4.60 mmol) 및 BrettPhos G3 예비 촉매 (20 mg, 0.023 mmol)의 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. DMF (5 mL)를 첨가하고, 교반 현탁액을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. 이어 반응물을 질소하에 85 ℃에서 (블록 온도) 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM/IPA (10:1, 2 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물 (2 x 50 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카 (24 g 칼럼, 건조 로딩, PhMe/IPA 0-30%, 생성물은 12%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (0.79 g)을 담분홍색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.23 - 8.05 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 - 7.10 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 2H), 2.43 (d, 3H), 1.58 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.20 (t, 3H).
LCMS m/z 548 (M+H)+ (ES+)
(iv) 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2- 메틸페닐 )(메틸)포스피네이트
TFA (550 μL, 7.14 mmol)를 DCM (3.6 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (790 mg, 1.443 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (550 μL, 7.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 더 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 2M NaOH (10 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM (20 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 부제 화합물 (603 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.22 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 3.80 (dp, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 448 (M+H)+ (ES+)
(v) 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)(메틸)포스피네이트
트리에틸아민 (11 μL, 0.079 mmol)을 75 ℃에서 2-Me-THF (2.5 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 144 mg, 0.367 mmol) 및 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (150 mg, 0.335 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (11 μL, 0.079 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공중에 실리카겔 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 1-6% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (187 mg)을 담분홍색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 746 (M+H)+ (ES+)
실시예 60
[4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸-페닐]메틸포스핀산
Figure pct00221
1,4-디옥산 (2 mL), 물 (0.2 mL) 및 EtOH (0.2 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 59 참조; 187 mg, 0.251 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (40 μL, 0.758 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOH (1 mL)로 희석하고, 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산 (72 μL, 1.258 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 톨루엔 (2 mL)과 공비시켜 백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 회백색 고체를 얻었다. 생성된 고체를 뜨거운 MeCN (2 mL)에서 슬러리화시킨 후, 경사분리하여 표제 화합물 (5 mg)을 담분홍색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.13 (d, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 719 (M+H)+ (ES+)
실시예 61
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-에톡시페닐)(메틸)포스피네이트
Figure pct00222
(i) 2- 에톡시 -1- 아이오도 -4-니트로벤젠
DMF (6 mL) 및 물 (0.6 mL) 중의 2-아이오도-5-니트로페놀 (500 mg, 1.887 mmol) 및 탄산칼륨 (1.3 g, 9.41 mmol)의 혼합물에 아이오도에탄 (0.23 mL, 2.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ (블록 온도)에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물 (3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 황색 고체 (0.54 g)를 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (12 g 칼럼, DCM에서 로딩, 이소-헥산/EtOAc, 구배 0-50%, 생성물은 12%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (0.54 g)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 1.55 (t, 3H).
(ii) 에틸 (2-에톡시-4-니트로페닐)(메틸)포스피네이트
톨루엔 (3 mL) 중의 에틸 메틸포스피네이트 (예를 들어, Chebib, M. et al., WO 2006/000043, 5 January 2006 참조; 257 mg, 2.378 mmol)의 용액에 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (540 mg, 1.843 mmol) 및 DIPEA (0.96 mL, 5.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. XantPhos G3 예비 촉매 (52 mg, 0.055 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3회 더 탈기하였다. 반응물을 100 ℃에서 (블록 온도) 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 생성된 검을 DCM (30 mL)에 용해시키고, 1M HCl (20 mL)을 첨가한 다음, 상들을 분리하였다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 50-100% EtOAc/이소헥산, 생성물은 98%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (363 mg)을 황색 검으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.02 (dd, 1H), 7.92 (dt, 1H), 7.84 (dd, 1H), 4.29 (qd, 2H), 3.92 (ddq, 1H), 3.72 (ddq, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).
LCMS m/z 274 (M+H)+ (ES+)
(iii) 에틸 (4-아미노-2-에톡시페닐)(메틸)포스피네이트
EtOH (6 mL, 103 mmol) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.36 g, 1.318 mmol) 및 Pd/C (0.140 g, 0.066 mmol) (Type 87L)의 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (2 x 5 mL) 및 물 (5 mL)로 세척한 뒤, 용매를 감압하에 제거하여 부제 화합물 (326 mg)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45 - 7.31 (m, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 2H), 3.98 (dddd, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.61 (ddq, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)
(iv) tert -부틸 (4-((2-((3- 에톡시 -4-( 에톡시(메틸)포스포릴 )페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 545 mg, 1.470 mmol), 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (325 mg, 1.336 mmol), 탄산칼륨 (369 mg, 2.67 mmol), 및 BrettPhos G3 예비 촉매 (12 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. DMF (4 mL)를 첨가하고, 교반 현탁액을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. 이어 반응물을 질소하에 85 ℃에서 (블록 온도) 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM/IPA (10:1, 2 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물 (2 x 50 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카 (12 g 칼럼, 건조 로딩, DCM/MeOH 0-10%, 생성물은 6%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (0.54 g)을 적색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.69 - 7.45 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.50 (m, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.35 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+)
(v) 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2- 에톡시페닐 )(메틸)포스피네이트
TFA (360 μL, 4.67 mmol)를 DCM (2.3 mL) 중의 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (540 mg, 0.935 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (360 μL, 4.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 더 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 2M NaOH (10 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM (20 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 부제 화합물 (346 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.12 (dt, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.00 (d,1H), 3.91 (qd, 2H), 3.69 (ddt, 1H), 3.53 (ddq, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.03 (t, 3H).
LCMS m/z 478 (M+H)+ (ES+)
(vi) 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-에톡시페닐)(메틸)포스피네이트
트리에틸아민 (10 μL, 0.072 mmol)을 75 ℃에서 2-Me-THF (2.5 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 126 mg, 0.321 mmol) 및 상기 단계 (v)로부터의 생성물 (140 mg, 0.293 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에 실리카겔 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 1-7% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (158 mg)을 분홍색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+)
실시예 62
[4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-에톡시페닐]메틸포스핀산
Figure pct00223
1,4-디옥산 (2 mL), 물 (0.2 mL) 및 EtOH (0.2 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-에톡시페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 61 참조; 158 mg, 0.204 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (32.3 μL, 0.611 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOH (0.5 mL)로 희석하고, 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산 (58.3 μL, 1.018 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 톨루엔 (2 mL)과 공비시켜 회백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 담분홍색 고체를 얻었다. 생성된 고체를 뜨거운 MeCN (2 mL)에서 슬러리화시킨 후, 경사분리하여 표제 화합물 (5 mg)을 담분홍색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)
실시예 63
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트
Figure pct00224
(i) tert -부틸 (4-((2-((4-( 에톡시(메틸)포스포릴 )-3- 메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
THF (5 mL) 중의 tert-부틸 (4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (예를 들어, Ito, K. et. al, WO 2010/067130, 17 June 2010 참조; 372 mg, 1.000 mmol), 에틸 (4-아미노-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 43(ii) 참조; 275 mg, 1.201 mmol) 및 p-TSA 일수화물 (38.1 mg, 0.200 mmol)의 혼합물을 50 ℃ (블록 온도, 45 ℃ 내부 온도)에서 2 일동안 가열하였다. 46 시간 후, 추가의 p-TSA 일수화물 (38.1 mg, 0.200 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 일 더 교반하였다. 혼합물을 냉각한 뒤, EtOAc (50 mL) 및 1M HCl (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 감압하에 증발시켜 담갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩 PhMe/IPA 0-30%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체를 얻었다. 생성물을 실리카겔 (24 g 칼럼, 건조 로딩 DCM/MeOH 0-10%, 생성물은 5%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 추가 정제하여 부제 화합물 (382 mg)을 베이지색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 565 (M+H)+ (ES+)
(ii) 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리미딘-2-일)아미노)-2- 메톡시페닐 )-(메틸)포스피네이트
TFA (259 μL, 3.37 mmol)를 DCM (1.65 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (380 mg, 0.673 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (259 μL, 3.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 더 많은 TFA (259 μL, 3.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 더 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 2M NaOH (10 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM (20 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 부제 화합물 (254 mg)을 베이지색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.71 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16 - 7.97 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.68 (ddq, 1H), 3.51 (ddq, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.01 (t, 3H).
LCMS m/z 465 (M+H)+ (ES+)
(iii) 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트
트리에틸아민 (7 μL, 0.050 mmol)을 75 ℃에서 2-Me-THF (2.5 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 93 mg, 0.237 mmol) 및 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (100 mg, 0.215 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 추가의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (25 mg)를 첨가하고, 가열을 24 시간 계속하였다. 추가의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (40 mg)를 첨가하고, 가열을 밤새 계속하였다. 생성된 고체를 여과하고, 2-Me-THF (50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공중에 실리카겔 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 1-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (97 mg)을 분홍색 유리질로 수득하였다.
LCMS m/z 763 (M+H)+ (ES+)
실시예 64
[4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시페닐]메틸포스핀산
Figure pct00225
1,4-디옥산 (1 mL), 물 (0.1 mL) 및 EtOH (0.1 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 63 참조; 97 mg, 0.127 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (20 μL, 0.379 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOH (0.5 mL)로 희석하고, 실온으로 냉각시킨 뒤, 아세트산 (36 μL, 0.629 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 톨루엔 (2 mL)과 공비시켜 백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 생성된 고체를 뜨거운 MeCN (2 mL)에서 슬러리화시킨 후, 경사분리하여 담황색 고체를 얻었다. 상등액을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 두 고체는 LCMS에 의해 94% 순수한 것으로 나타났으며, 이에 따라 다시 합쳐 역상 플래쉬 C18 크로마토그래피 (12 g 칼럼, 25-100% MeCN/물 0.1% 포름산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (18 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 736 (M+H)+ (ES+)
실시예 65
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-클로로페닐)(메틸)포스피네이트
Figure pct00226
(i) 에틸 (2-클로로-4-니트로페닐)(메틸)포스피네이트
톨루엔 (5 mL) 중의 에틸 메틸포스피네이트 (예를 들어, Chebib, M. et al., WO 2006/000043, 5 January 2006 참조; 530 mg, 4.90 mmol)의 용액에 2-클로로-1-아이오도-4-니트로벤젠 (835 mg, 2.95 mmol) 및 DIPEA (1.5 mL, 8.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. XantPhos G3 예비 촉매 (84 mg, 0.088 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3회 더 탈기하였다. 반응물을 100 ℃에서 (블록 온도) 질소하에 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 생성된 검을 DCM (30 mL)에 용해시키고, 1M HCl (20 mL)을 첨가한 뒤, 상들을 분리하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 50-100% EtOAc/이소헥산, 생성물은 98%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (519 mg)을 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40 (dd, 1H), 8.35 (ddd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 4.00 (ddq, 1H), 3.83 (ddq, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.23 (t, 3H).
LCMS m/z 264 (M+H)+ (ES+)
(ii) 에틸 (4-아미노-2-클로로페닐)(메틸)포스피네이트
상기 단계 (i)로부터의 생성물 (200 mg, 0.759 mmol)을 EtOH (5 mL)에 용해시키고, 철 분말 (425 mg, 7.61 mmol)에 이어 물 (1 mL) 중의 NH4Cl (61 mg, 1.140 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에 농축시켜 분홍색 갈색 고체를 얻었다. 물질을 물 (5 mL) 및 EtOAc (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc (2 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (148 mg)을 분홍색 갈색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ: 7.57 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.57 (dt, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.79 - 3.89 (m, 1H), 3.63 - 3.73 (m, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.18 (t, 3H).
LCMS m/z 234 (M+H)+ (ES+)
(iii) tert -부틸 (4-((2-((3- 클로로 -4-( 에톡시(메틸)포스포릴 )페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
DMF (2 mL) 중의 tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 140 mg, 0.377 mmol) 및 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (80 mg, 0.342 mmol)의 혼합물을 45 ℃에서 균질 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 새로 분쇄한 탄산칼륨 (142 mg, 1.027 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. BrettPhos G3 예비 촉매 (10 mg, 0.011 mmol)를 첨가하고, 교반 현탁액을 질소하에 75 ℃에서 (내부 온도) 1시간 동안 가열하였다. 추가의 BrettPhos G3 예비 촉매 (5 mg)를 첨가하고, 가열을 2 시간 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 진공중에 실리카겔 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 1-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (194 mg)을 베이지색 유리질로 수득하였다.
LCMS m/z 568 (M+H)+ (ES+)
(iv) 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2- 클로로페닐 )(메틸)포스피네이트
TFA (250 μL, 3.24 mmol)를 DCM (2 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (194 mg, 0.342 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 DCM (5 mL)에 재용해시키고, 포화 aq. NaHCO3 용액 (10 mL)로 분배하였다. 수성상을 DCM (2 x 1 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기물을 소수성 프릿을 통해 건조시킨 다음 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (158 mg)을 담베이지색 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 8.14 - 8.18 (m, 2H), 8.09 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62 - 7.64 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 1H), 1.69 (d, 3H), 1.19 (t, 3H).
LCMS m/z 468 (M+H)+ (ES+)
(v) 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-클로로페닐)(메틸)포스피네이트
트리에틸아민 (10 μL, 0.072 mmol)을 75 ℃에서 2-Me-THF (2.5 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 128 mg, 0.326 mmol) 및 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (140 mg, 0.299 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 진공중에 실리카겔 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 1-7% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (176 mg)을 분홍색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 766 (M+H)+ (ES+)
실시예 66
[[4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-클로로-페닐]메틸포스핀산
Figure pct00227
1,4-디옥산 (2 mL), 물 (0.2 mL) 및 EtOH (0.2 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-클로로페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 65 참조; 176 mg, 0.230 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (36 μL, 0.682 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOH (1 mL)로 희석하고, 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산 (66 μL, 1.153 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 톨루엔 (2 mL)과 공비시켜 백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (66 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 739 (M+H)+ (ES+)
실시예 67
에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)페닐)(메틸)포스피네이트
Figure pct00228
(i) 에틸 (2-플루오로-4-니트로페닐)(메틸)포스피네이트
톨루엔 (6 mL) 중의 에틸 메틸포스피네이트 (예를 들어, Chebib, M. et al., WO 2006/000043, 5 January 2006 참조; 356 mg, 3.30 mmol)의 용액에 2-플루오로-1-아이오도-4-니트로벤젠 (880 mg, 3.30 mmol) 및 DIPEA (1.7 mL, 9.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 진공하에 역충전하여 탈기하였다. XantPhos G3 예비 촉매 (94 mg, 0.099 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100 ℃에서 (블록 온도) 질소하에 90분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 50-100% EtOAc/이소헥산, 생성물은 98%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체를 얻었다. 잔사를 DCM (10 mL)에 취하고, 1M HCl (10 mL)로 세척한 뒤, 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 0-10% DCM/MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (514 mg)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.25 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 4.02 (ddq, 1H), 3.85 (ddq, 1H), 1.80 (dd, 3H), 1.21 (t, 3H).
LCMS m/z 248 (M+H)+ (ES+)
(ii) 에틸 (2-(디메틸아미노)-4-니트로페닐)(메틸)포스피네이트
밀봉 튜브내에서 DMF (1 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (200 mg, 0.809 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 (132 mg, 1.618 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (280 μL, 2.009 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (5 mL)로 희석한 뒤, 진공중에 농축건고시켰다. 잔사를 MeOH에 재용해시키고, SCX 수지의 사전 조정된 카트리지 상에 로딩하였다. 수지를 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 1% NH3으로 방출시켰다. 암모니아 용액을 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (147 mg)을 황색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 273 (M+H)+ (ES+)
(iii) 에틸 (4-아미노-2-(디메틸아미노)페닐)(메틸)포스피네이트
5% Pd/C (50 mg, 0.023 mmol)를 EtOH (5 mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (147 mg, 0.491 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 수소하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜 부제 화합물 (117 mg)을 담황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.42 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.69 (bs, 2H), 3.86 - 3.96 (m, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 1.61 (d, 3H), 1.21 (t, 3H).
LCMS m/z 243 (M+H)+ (ES+)
(iv) tert -부틸 (4-((2-((3-(디메틸아미노)-4-( 에톡시(메틸)포스포릴 )페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
DMF (2 mL) 중의 tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 140 mg, 0.377 mmol) 및 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (100 mg, 0.343 mmol)의 혼합물을 45 ℃에서 균질 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 새로 분쇄한 탄산칼륨 (142 mg, 1.028 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. BrettPhos G3 예비 촉매 (10 mg, 0.011 mmol)를 첨가하고, 교반 현탁액을 질소하에 75 ℃에서 (내부 온도) 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 짙은 오일을 얻었다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 실리카겔 상에 예비흡착시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 1-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (196 mg)을 담황갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.13 - 8.187 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.88 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.85 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 1.66 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.22 (t, 3H)
LCMS m/z 577 (M+H)+ (ES+)
(v) 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)페닐)-(메틸)포스피네이트
TFA (250 μL, 3.24 mmol)를 DCM (2 mL) 중의 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (95 mg, 0.135 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 DCM (5 mL)에 재용해시키고, 포화 aq. NaHCO3 용액 (10 mL)으로 분배하였다. 수성상을 DCM (2 x 1 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기물을 소수성 프릿을 통해 건조시킨 다음 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (74 mg)을 담베이지색 포말로 수득하였다.
LCMS m/z 477 (M+H)+ (ES+)
(vi) 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)페닐)(메틸)포스피네이트
트리에틸아민 (5 μL, 0.036 mmol)을 75 ℃에서 2-Me-THF (1.5 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 67 mg, 0.171 mmol) 및 상기 단계 (v)로부터의 생성물 (74 mg, 0.155 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에 실리카겔 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 1-7% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 담황색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 775 (M+H)+ (ES+)
실시예 68
[4-[[4-[[4-[[5- tert -부틸-3-( 메탄설폰아미도 )-2- 메톡시페닐 ] 카바모일아미노 ]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(디메틸아미노)페닐]메틸포스핀산
Figure pct00229
1,4-디옥산 (1 mL), 물 (0.1 mL) 및 EtOH (0.1 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 67 참조; 90 mg, 0.116 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (18 μL, 0.341 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOH (0.5 mL)로 희석하고, 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산 (33 μL, 0.576 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 톨루엔 (2 mL)과 공비시켜 백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (43 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (ddd,1H), 7.64 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 1.40 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 748 (M+H)+ (ES+)
1H NMR (나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 - 7.47 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
LCMS (나트륨 염에 대한 것) m/z 747 (M+H)+ (ES+)
실시예 69
에틸 4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질(메틸)포스피네이트
Figure pct00230
(i) 에틸 2-메톡시-4-니트로벤질(메틸)포스피네이트
1-(브로모메틸)-2-메톡시-4-니트로벤젠 (240 mg, 0.975 mmol) 및 디에틸 메틸포스포나이트 (200 mg, 1.469 mmol)를 140 ℃에서 질소 스트림하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각하고, CHCl3 (2 mL)로 희석한 후, 0 ℃로 더 냉각한 다음, 5 N HCl (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 물 (5 mL)로 희석하고, CHCl3 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기물을 벌키화하고, 2 N NaOH (10 mL)로 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 부제 화합물 (270 mg)을 갈색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.90 (ddd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 5H), 3.36 (d, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.25 (t, 3H).
(ii) 에틸 4-아미노-2-메톡시벤질(메틸)포스피네이트
EtOH (2 mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (270 mg, 0.988 mmol) 및 5% Pd/C J&M 타입 87L 50%w/w H2O (100 mg, 0.023 mmol)의 혼합물을 5 bar (5 x 105 Pa)에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과한 뒤, 여액을 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 MeOH 중 SCX (10 g) 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH로 세척한 뒤, 생성물을 MeOH 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (190 mg)을 갈색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.83 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.11 (ddd, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.91 (pd, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.91 (dq, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 6H).
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)
(iii) tert -부틸 (4-((2-((4-(( 에톡시(메틸)포스포릴 ) 메틸 )-3- 메톡시페닐 )아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트
DMF (2 mL) 중의 tert-부틸 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)카바메이트 (상기 실시예 1(i) 참조; 168 mg, 0.452 mmol) 및 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (100 mg, 0.411 mmol)의 혼합물을 45 ℃에서 균질 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 새로 분쇄한 탄산칼륨 (170 mg, 1.233 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3회 질소로 진공하에 역충전하여 탈기하였다. BrettPhos G3 예비 촉매 (10 mg, 0.011 mmol)를 첨가하고, 교반 현탁액을 질소하에 75 ℃에서 (내부 온도) 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 짙은 오일을 얻었다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 실리카겔 상에 예비흡착시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 1-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (229 mg)을 황색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+)
(iv) 에틸 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질(메틸)포스피네이트
TFA (500 μL, 6.49 mmol)를 DCM (2 mL) 중의 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (229 mg, 0.396 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 DCM (5 mL)에 재용해시키고, 포화 aq. NaHCO3 용액 (10 mL)으로 분배하였다. 수성상을 DCM (2 x 1 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기물을 소수성 프릿을 통해 건조시킨 다음 진공중에 농축시켜 부제 화합물 (172 mg)을 담갈색 포말로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.31 (bs, 1H), 8.16 - 8.18 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62 - 7.65 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.92 (quint, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.96 - 3.10 (m, 2H), 1.24 (d, 3H), 1.18 (t, 3H).
LCMS m/z 478 (M+H)+ (ES+)
(v) 에틸 4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도)나프탈 렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질(메틸)포스피네이트
트리에틸아민 (7 μL, 0.050 mmol)을 75 ℃에서 2-Me-THF (2 mL) 중의 페닐 (5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (상기 실시예 1(iv) 참조; 90 mg, 0.229 mmol) 및 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (100 mg, 0.209 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (7 μL, 0.050 mmol)을 첨가하고, 가열을 밤새 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 뒤, 여액을 진공중에 실리카겔 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 Companion (12 g 칼럼, DCM 중 1-5% MeOH) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (85 mg)을 담베이지색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.09 - 8.12 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 - 7.03 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.91 (quint, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (dd, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (d, 3H), 1.17 (s, 3H). LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+)
실시예 70
(4-((4-((4-(3-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시 -3-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질)(메틸)포스핀산
Figure pct00231
1,4-디옥산 (1 mL), 물 (0.1 mL) 및 EtOH (0.2 mL) 중의 에틸 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 69 참조; 85 mg, 0.110 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (18 μL, 0.341 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOH (0.5 mL)로 희석하고, 실온으로 냉각시킨 뒤, 아세트산 (32 μL, 0.559 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 톨루엔 (2 mL)과 공비시켜 담오렌지색 고체를 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (56 mg)을 황갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 - 8.07 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.77 (d, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.97 (d, 3H).
LCMS m/z 748 (M+H)+ (ES+)
1H NMR (나트륨 염에 대한 것; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (d, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.76 (d, 3H).
LCMS (나트륨 염에 대한 것) m/z 748 (M+H)+ (ES+)
실시예 71
에틸 (4-((4-((4-(3-(3-( tert -부틸)-5-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트
Figure pct00232
(i) 에틸 (4-((4-((4-(3-(3-( tert -부틸)-5-( 메틸설폰아미도 )페닐) 우레이도 )나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트
THF (10 mL) 중의 페닐 (3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트 (예를 들어, Fyfe, M.C.T. et al., WO 2014/162126, 9 Oct 2014 참조; 118 mg, 0.326 mmol) 및 에틸 (4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 43(iv) 참조; 150 mg, 0.324 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (9 μL, 0.065 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ (블록 온도)에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, 24 시간 더 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고, 실리카겔 (12 g 칼럼, 건조 로딩, 0-10% MeOH/DCM, 생성물은 6%에서 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체를 얻었다. 생성물을 C18 칼럼 (24 g 칼럼, DMSO 중에 로딩, 25% - 100% MeCN:10 mmol 중탄산암모늄 용액) 상에서 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물 (43 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 733 (M+H)+ (ES+)
실시예 72
[4-[[4-[[4-[[3- tert -부틸-5-( 메탄설폰아미도 )페닐] 카바모일아미노 ]-1- 나프틸 ]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸포스핀산
Figure pct00233
1,4-디옥산 (0.7 mL), EtOH (0.2 mL) 및 물 (0.1 mL) 중의 에틸 (4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트 (상기 실시예 71 참조; 43.4 mg, 0.059 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50wt% (9.4 μL, 0.178 mmol)를 첨가하고, 용액을 50 ℃에서 (블록 온도) 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 아세트산 (23.78 μL, 0.415 mmol)을 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시킨 후, 생성된 백색 고체를 톨루엔 (2 mL)과 공비시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC (Waters, 염기성 (0.1% 중탄산암모늄), 염기성, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 칼럼, 물중 35-65% MeCN)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 생성된 고체를 뜨거운 MeCN (2 mL)에서 슬러리화시킨 후, 경사분리하여 표제 화합물 (8 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.26 (s, 9H).
실시예 73
하기 화합물들이 상술된 것과 유사한 방법에 의해 제조된다.
(a) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure pct00234
(b) (2R)-2-아미노-3-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]프로판산
Figure pct00235
(c) (2S)-2-아미노-3-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]프로판산
Figure pct00236
(d) (2R)-2-아미노-4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부탄산
Figure pct00237
(e) (2S)-2-아미노-4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부탄산
Figure pct00238
(f) (2R)-2-아미노-5-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]펜탄산
Figure pct00239
(g) (2S)-2-아미노-5-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]펜탄산
Figure pct00240
(h) (2R)-2-아미노-6-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]헥산산
Figure pct00241
(i) (2R)-2-아미노-7-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]헵탄산
Figure pct00242
(j) (2S)-2-아미노-7-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]헵탄산
Figure pct00243
(k) (2S)-6-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]-2-(메틸아미노)헥산산
Figure pct00244
(l) (2S)-6-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]-2-(디메틸아미노)-헥산산
Figure pct00245
(m) (2R)-2-아미노-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산
Figure pct00246
(n) (2S)-2-아미노-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-4-옥소-부탄산
Figure pct00247
(o) (2R)-2-아미노-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-4-옥소-부탄산
Figure pct00248
(p) 5-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-3-메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00249
(q) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸설파닐-벤조산
Figure pct00250
(r) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸설피닐-벤조산
Figure pct00251
(s) 4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸설포닐-벤조산
Figure pct00252
(t) 2-[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]아세트산
Figure pct00253
(u) 2-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부톡시]아세트산
Figure pct00254
(v) 2-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부틸아미노]아세트산
Figure pct00255
(w) 3-[3-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]프로필아미노]프로판산
Figure pct00256
(x) 4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸아미노]부탄산
Figure pct00257
(y) (2S)-2-아미노-3-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]메틸]페닐]프로판산
Figure pct00258
(z) (2R)-2-아미노-3-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]메틸]페닐]프로판산
Figure pct00259
(aa) (2R)-2-아미노-3-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]페닐]프로판산
Figure pct00260
(ab) (4S)-4-아미노-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산
Figure pct00261
(ac) (3S)-3-아미노-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-4-옥소-부탄산
Figure pct00262
(ad) (2S)-2-아미노-6-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-6-옥소-헥산산
Figure pct00263
(ae) (2R)-2-아미노-6-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]-피페라진-1-일]-6-옥소-헥산산
Figure pct00264
(af) (2S)-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-2-(메틸아미노)-5-옥소-펜탄산
Figure pct00265
(ag) (2S)-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-2-(디메틸아미노)-5-옥소-펜탄산
Figure pct00266
생물학적 시험: 실험 방법
효소 결합 분석 ( 키노메스칸 )
본원에 기술된 화합물의 키나제 효소 결합 활성을 고정화 리간드에 대한 활성 부위-지정 경쟁 결합을 측정하는 고유 어세이를 사용하여 측정할 수 있다(Fabian, M.A. et al., Nature Biotechnol., 2005, 23:329-336). 이 어세이는 DiscoverX(이전 명칭 Ambit; San Diego, CA)에 의해 수행될 수 있다. 시험 화합물과의 인큐베이션으로 생성된 저해 백분율이 비-저해 대조군에 대해 계산될 수 있다.
효소 저해 어세이
본원에 기술된 화합물의 효소 저해 활성은 공여체와 수용체 형광단(fluorophore)(Z-LYTE, Invitrogen Ltd., Paisley, UK) 둘다로 표지된 합성 펩티드를 사용하여 FRET에 의해 측정된다.
p38 MAPKα 효소 저해
하기 두 어세이 변법을 사용하여 p38 MAPKα 저해를 측정하였다.
방법 1
p38 MAPKα 이소폼(MAPK14: Invitrogen)에 대한 시험 화합물의 저해 활성을 하류 분자, MAPKAP-K2의 활성화/인산화 수준을 측정하여 간접적으로 평가하였다. p38 MAPKα 단백질(80 ng/mL, 2.5 μL)을 시험 화합물(4 μg/mL, 0.4 μg/mL, 0.04 μg/mL 또는 0.004 μg/mL 농도, 2.5 μL)과 2시간 동안 RT에서 혼합하였다. p38α 불활성 표적 MAPKAP-K2(Invitrogen, 600 ng/mL)와 FRET 펩티드(8 μM; MAPKAP-K2의 인산화 표적)의 혼합 용액(2.5 μL)을 첨가하고, ATP(40 μM, 2.5 μL)를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 혼합물을 1시간 동안 RT에서 인큐베이션하였다. 형광 마이크로플레이트 판독기(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific)에서 검출하기 전에 전개 시약(프로테아제, 5 μL)을 1시간 동안 첨가하였다.
방법 2
이 방법은 시험 화합물(1 μg/mL, 0.1 μg/mL, 0.01 μg/mL 또는 0.001 μg/mL로 시험)과의 혼합을 위해 더 높은 농도의 p38 MAPKα 단백질(80 ng/mL 단백질 2.5 μL 대신 200 ng/mL 단백질 2.5 μL)을 사용하는 것만을 제외하고 상기 방법 1과 동일한 단계를 따랐다.
p38 MAPKγ 효소 저해
p38MAPKγ(MAPK12: Invitrogen)에 대한 본 발명 화합물의 저해 활성을 상기한 것과 유사한 방법으로 평가하였다. 효소(800 ng/mL, 2.5 μL)를 시험 화합물(4 μg/mL, 0.4 μg/mL, 0.04 μg/mL 또는 0.004 μg/mL 농도, 2.5 μL)과 2시간 동안 RT에서 인큐베이션하였다. FRET 펩티드(8 μM, 2.5 μL), 및 적절한 ATP 용액(2.5 μL, 400 μM)을 효소/화합물 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 형광 마이크로플레이트 판독기(Varioskan® Flash, Thermo Scientific)에서 검출하기 전에 전개 시약(프로테아제, 5 μL)을 1시간 동안 첨가하였다.
c- Src 및 Syk 효소 저해
c-Src 및 Syk 효소(Invitrogen)에 대한 본 발명 화합물의 저해 활성을 상기한 것과 유사한 방법으로 평가하였다. 관련 효소(각각 3000 ng/mL 또는 2000 ng/mL 농도, 2.5 μL)를 시험 화합물(1 μg/mL, 0.1 μg/mL, 0.01 μg/mL, 또는 0.001 μg/mL, 각각 2.5 μL)과 2시간 동안 RT에서 인큐베이션하였다. FRET 펩티드(8 μM, 2.5 μL), 및 적절한 ATP 용액(2.5 μL, c-Src에 대해 800 μM, 및 Syk에 대해 60 μM ATP)을 효소/화합물 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 형광 마이크로플레이트 판독기(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific)에서 검출하기 전에 전개 시약(프로테아제, 5 μL)을 1시간 동안 첨가하였다.
GSK 3α 효소 저해
하기 두 어세이 변법을 사용하여 GSK 3α 저해를 결정할 수 있다.
방법 1
GSK 3α 효소 이소폼(Invitrogen)에 대한 시험 화합물의 저해 활성을, 표적 펩티드의 활성화/인산화 수준을 측정하여 평가하였다. GSK3-α 단백질(500 ng/mL, 2.5 μL)을 시험 화합물(4 μg/mL, 0.4 μg/mL, 0.04 μg/mL, 또는 0.004 μg/mL 농도, 2.5 μL)과 2시간 동안 RT에서 혼합하였다. GSK3α의 인산화 표적인 FRET 펩티드(8 μM, 2.5 μL)와 ATP(40 μM, 2.5 μL)를 효소/화합물 혼합물에 첨가하고 얻은 혼합물을 1시간 동안 인큐베이션하였다. 형광 마이크로플레이트 판독기(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific)에서 검출하기 전에 전개 시약(프로테아제, 5 μL)을 1시간 동안 첨가하였다.
모든 경우에, 부위-특이적 프로테아제가 인산화되지 않은 펩티드만을 절단하여 FRET 시그널을 제거하였다. 각 반응의 인산화 수준을 플루오레신 방출(수용체)에 대한 쿠마린 방출(공여체)의 비율로 계산하였으며, 여기서 높은 비율은 높은 인산화 수준을 나타내고, 낮은 비율은 낮은 인산화 수준을 나타낸다. 각 반응의 저해 백분율을 비저해 대조군에 대해 계산하고, 이어서 50% 저해 농도(IC50 값)를 농도-반응 곡선으로부터 계산하였다.
방법 2
이 방법은 시험 화합물과 GSK3-α 단백질의 혼합 시간을 단축(2 시간 대신 105 분)시킨 것을 제외하고 상기 방법 1과 동일한 단계를 따랐다. 또한, 사용된 시험 화합물의 농도는 10 μg/mL, 1 μg/mL, 0.1 μg/mL 또는 0.01 μg/mL였다.
세포 어세이
본 발명의 화합물을 다음 어세이들 중 하나 이상을 사용하여 연구하였다.
(a) 주르카트 ( Jurkat ) 세포에서 p38 MAPKα와 Lck의 저해
주르카트 T 세포를 스타브(starve) 배지(RPMI 1640 + 5% FBS)에서 실험 전에 24시간 동안 배양하였다. 세포를 수확하여 스타브 배지에 10x106 세포/mL로 재현탁한 다음, 둥근바닥 96 웰 플레이트에 웰 당 1x106 세포로 플레이팅하였다. 시험 화합물의 연속 희석물을 자극 전에 2시간 동안 첨가하였다(1% 최종 DMSO 농도). 화합물과 사전 인큐베이션한 후, 세포를 H2O2(최종 0.05%)로 5분 동안 자극하였다. 반응을 2000 rpm (3 min, 4℃)으로 원심분리하여 중지한 다음, 상등액을 제거하고 100 μL의 냉 fix/perm 용액(BD Fix/Perm kit #554714)을 첨가하였다. 플레이트를 20분 동안 4℃에서 인큐베이션한 후, 원심분리하고 공급된 1x 세척 배지(BD Fix/Perm 키트 #554714)로 세척하였다. 세포를 Cell Signalling Technology (9211s)에 의해 제공된 포스포-p38α (T180/182), 또는 R&D (MAB7500)에 의해 제공된 포스포-Lck (Y394)로 염색하였다. 항체를 세척 배지에서 5 μg/mL (R&D) 또는 1:200 (Cell Signalling Technology)으로 희석하여 4℃에서 1시간 동안 암실에서 인큐베이션하였다. 빙냉한 세척 완충액으로 3회 반복 세척한 후, 2차 항체(항-래빗-FITC #F1362 또는 항-마우스-FITC #F2883, 둘다 시그마 제품)를 1:1000의 희석비로 첨가하고 1시간 동안 4℃, 암실에서 인큐베이션하였다. 세포를 차가운 세척 완충액으로 3회 세척하고, 냉 PBS로 최종 세척한 후, 150 μL 냉 PBS에 재현탁하였다. 세포를 BD Accuri C6를 사용한 유세포분석법으로 분석하였다.
(aa) d-U937 세포에서 LPS로 유도된 TNFα /IL-8의 분비
인간 단핵구 세포주인 U937 세포를 포볼 미리스테이트 아세테이트(PMA;100 ng/mL)와 48 내지 72시간 동안 인큐베이션하여 대식세포 종류 세포로 분화시켰다. 세포를 최종 농도의 시험 화합물과 2시간 동안 사전 인큐베이션한 다음, LPS(0.1 μg/mL; E. Coli에서 유래: O111:B4, Sigma)로 4시간 동안 자극하였다. 상등액을 샌드위치 ELISA(Duo-set, R&D systems)로 TNFα 및 IL-8 농도 측정을 위해 수집하였다. TNFα 생산의 저해를 각 농도의 시험 화합물에서 10 μg/mL의 BIRB796에 의해 비히클 대조군에 대한 비교로 얻어진 것의 백분율로서 계산하였다. 상대적 50% 유효 농도(REC50)를 얻어진 농도-반응 곡선으로부터 결정하였다. IL-8 생산의 저해를 각 농도의 시험 화합물에서 비히클 대조군과 비교하여 계산하였다. 50% 저해 농도(IC50)를 얻어진 농도-반응 곡선으로부터 결정하였다.
(b) PBMC 세포에서 LPS로 유도된 TNFα / IL-8의 분비
건강한 대상으로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 밀도 구배(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)를 사용하여 전혈에서 분리하였다. PBMC를 96 웰 플레이트에 시딩하고 목적 농도의 화합물로 2 시간 처리한 후, 1 ng/ml LPS (Escherichi Coli 0111:B4, Sigma Aldrich 제품)를 정상 조직 배양 조건 (37℃, 5% CO2)하에서 24시간 동안 첨가하였다. 상등액을 샌드위치 ELISA(Duo-set, R&D systems)로 IL-8과 TNFα 농도 측정을 위해 수집하고, 형광 마이크로플레이트 판독기(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific)에서 판독하였다. IL-8 및 TNFα 생산의 50% 저해 농도(IC50)를 용량 반응 곡선으로부터 계산하였다.
(c) CD3/CD28 자극 PBMC 세포에서 IL-2 및 IFN 감마 분비
건강한 대상으로부터의 PBMC를 밀도 구배(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)를 사용하여 전혈에서 분리하였다. 세포를 CD3/CD38 모노클로날 항체(각각 0.3 ㎍/ml eBioscience 및 3 ㎍/ml BD Pharmingen)의 혼합물로 사전 코팅한 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 이어 목적 농도의 화합물을 웰에 첨가하고, 플레이트를 3 일동안 정상 조직 배양 조건하에 두었다. 상등액을 수집하고, IL-2 및 IFN 감마 분비를 샌드위치 ELISA(Duo-set, R&D System)로 측정하였다. IC50을 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
(d) HT29 세포에서 IL- 1β로 유도된 IL-8의 분비
HT29 세포, 인간 결장 선암 세포주를 96 웰 플레이트에 플레이팅하고(24 시간), 목적 농도의 화합물로 2시간 동안 사전 처리한 뒤, 5 ng/ml의 IL-1β(Abcam)를 24 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상등액을 수집하고, IL-8을 샌드위치 ELISA(Duo-set, R&D System)로 정량하였다. IC50을 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
(e) 일차 대식세포에서 LPS로 유도된 IL-8 및 TNFα의 분비
건강한 대상으로부터의 PBMC를 밀도 구배 (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)를 사용하여 전혈에서 분리하였다. 세포를 2시간 동안 인큐베이션하고, 세척에 의해 비부착 세포를 제거하였다. 세포를 대식세포와 구별하기 위해, 세포를 5 ng/ml의 GM-CSF(Peprotech)와 7 일동안 정상 조직 배양 조건하에 인큐베이션하였다. 그 후, 10 ng/ml LPS로 24시간 동안 자극하기 이전에, 2 시간의 전처리 동안 화합물을 목적 농도로 세포에 첨가하였다. 상등액을 모으고, IL-8 및 TNFα의 분비를 샌드위치(Sandwich) ELISA(Duo-set, R&D System)로 결정하였다. IC50을 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
(f) BEAS2B 세포에서 폴리 I:C로 유도된 ICAM -1의 발현
폴리 I:C가 본 연구에서 간단한, RNA 바이러스 모사체(mimic)로 사용되었다. 폴리 I:C-올리고펙타민 혼합물 (각각, 1 ㎍/mL 폴리 I:C, ±2% 올리고펙타민, 25 μL; Invivogen Ltd., San Diego, CA, 및 Invitrogen, Carlsbad, CA)을 BEAS2B 세포 (인간 기관지 상피세포, ATCC)로 형질감염시켰다. 세포를 최종 농도의 시험 화합물로 2시간 동안 사전 인큐베이션(pre-incubate)하고, 세포 표면에서의 ICAM1의 발현 수준을 세포-기반 ELISA를 통해 측정하였다. 폴리 I:C 형질감염 후 18 시간이 된 시점에서, 세포를 PBS 내의 4% 포름알데히드로 고정한 후, 0.1% 소듐 아지드 및 1% 과산화수소를 포함하는 세척 완충제(100 μL, PBS 내 0.05% Tween: PBS-Tween)을 첨가하여 내인성 퍼옥시다제(endogenous peroxidase)를 퀀칭하였다. 세포를 세척 완충제(3 x 200 μL)로 세척하고, PBS-Tween(100 μL) 내의 5% 밀크로 1시간 동안 웰(well)을 블록킹한 후, 세포를 1% BSA PBS 내의 항-인간 ICAM-1 항체(50 μL; Cell Signalling Technology, Danvers, MA)와 밤새 4 ℃에서 인큐베이션하였다.
세포를 PBS-Tween(3 x 200 μL)으로 세척한 후, 2차 항체(100 μL; HRP가 콘쥬게이션된 항-토끼 IgG, Dako Ltd., Glostrup, Denmark)와 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 기질(50 μL)과 2-20분 동안 인큐베이션하고, 뒤이어 정지액(50 μL, 1N H2SO4)을 첨가하였다. 분광광도계를 사용하여 기준 파장 655 nm에 대한 450 nm에서 흡광도를 확인하여 ICAM-1 시그널을 측정하였다. 세포를 PBS-Tween(3 x 200 μL)으로 세척하고, 크리스탈 바이올렛 염색(PBS 내의 2% 용액 50 μL) 및 증류수 내의 1% SDS 용액(100 μL)으로 용리(elution)시킨 후 595 nm에서의 흡광도를 확인하여 각각의 웰 내의 총 세포 수를 측정하였다. 측정된 OD 450-655 값을 각각의 웰 내의 OD595 값으로 나누어 세포 수에 대해 보정하였다. 비히클 대조군(vehicle control)과 비교하여 시험 화합물의 각각의 농도에서의 ICAM-1 발현 저해를 계산하였다. 50% 저해 농도(IC50)를 생성된 농도-반응 곡선으로부터 결정하였다.
(g) 세포 유사분열 어세이
건강한 대상으로부터의 말초혈액 단핵세포(PBMC)를 밀도 구배(Histopaque®-1077, Sigma-Aldrich, Poole, UK)를 사용하여 전혈(Quintiles, London, UK)에서 분리하였다. 이어서, PBMC(샘플당 3백만개의 세포)를 2% PHA(파이토해마클루티닌, Sigma-Aldrich, Poole, UK)로 48시간 동안 처리한 후, 뒤이어 시험 화합물의 농도를 변화시켜 20시간 동안 노출시켰다. 수집하기 2시간 전에, PBMC를 데메콜친(0.1 ㎍/mL; Invitrogen, Paisley, UK)으로 처리하여 중기(metaphase)에서 세포를 저지하였다. 유사분열 세포를 관찰하기 위해, 이전에 기술된 바와 같이(Muehlbauer P.A. and Schuler M.J., Mutation Research, 2003, 537:117-130), 인트라프렙(Intraprep)(50 μL; Beckman Coulter, France)을 첨가하여 PBMC를 투과 및 고정시키고, 항-포스포-히스톤 3(0.26 ng/L; #9701; Cell Signalling, Danvers, MA) 및 프로피듐 요오드화물(1 mg/mL; Sigma-Aldrich, Poole, UK)로 염색하였다. 림프구에 대한 통로인, ATTUNE 유세포 분석기(Invitrogen, Paisley, UK)를 사용하여 형광을 관찰하였다. 각 처리에 대한 유사분열의 저해 백분율을 비히클(0.5% DMSO) 처리에 대해 계산하였다.
(h) 리노바이러스로 유도된 IL-8 분비 및 ICAM -1 발현
인간 리노바이러스 RV16는 American Type Culture Collection (Manassas, VA)로부터 입수하였다. 바이러스 스톡은 80%의 세포가 세포병변이 될 때까지 HeLa 세포를 HRV로 감염시켜 생성하였다.
BEAS2B 세포를 HRV에 의해 MOI 5로 감염시키고 2시간 동안 33℃에서 흡수를 촉진하기 위해 서서히 진탕하면서 인큐베이션하였다. 이후, 세포를 PBS로 세척하고 새로운 배지를 첨가하여 세포를 다시 72시간 동안 인큐베이션하였다. 상등액을 Duoset ELISA 전개 키트(R&D systems, Minneapolis, MN)를 사용하는 IL-8 농도 어세이를 위해 수집하였다.
ICAM-1 발현 세포 표면의 수준을 세포 기반 ELISA에 의해 측정하였다. 72시간의 감염 후, 세포를 PBS 중의 4% 포름알데히드로 고정하였다. 0.1% 소듐 아지드와 1% 과산화수소를 첨가하여 내인성 퍼옥시다제를 퀀칭한 후, 웰을 세척 완충액(0.05% Tween/PBS: PBS-Tween)으로 세척하였다. 웰을 PBS-Tween 중의 5% 밀크로 1시간 동안 블록킹한 후에, 세포를 항-인간 ICAM-1 항체의 5% BSA PBS-Tween (1:500)과 밤새 인큐베이션하였다. 웰을 PBS-Tween으로 세척한 후, 2차 항체(HRP가 콘쥬게이션된 항-래빗 IgG, Dako Ltd.)와 인큐베이션하였다. ICAM-1 시그널을 기질을 첨가하고 분광광도계를 사용하여 655 nm의 기준 파장으로 450 nm에서 판독하여 검정하였다. 웰을 PBS-Tween으로 세척하고, 크리스탈 바이올렛 염색 및 1% SDS 용액으로 용출한 후 595 nm에서의 흡광도를 판독하여 각각의 웰 내의 총 세포 수를 측정하였다. 측정된 OD450-655 판독값을 각 웰 내의 OD595 판독값으로 나누어 세포 수에 대해 보정하였다. 화합물을 HRV 감염 2시간 전과 비감염 HRV가 세척된 경우 감염 2시간 후에 첨가하였다.
(i) MRC5 세포에서 HRV16으로 유도된 세포병변 효과( CPE )의 평가
MRC5 세포를 HRV16에 의해 MOI 1으로 5% FCS와 1.5 mM MgCl2를 함유하는 DMEM에서 감염시킨 후, 흡수를 촉진하기 위해 1시간 동안 33℃에서 인큐베이션하였다. 상등액을 흡입한 다음, 새로운 배지를 첨가하고 4일 동안 인큐베이션하였다. 필요에 따라, 세포를 화합물 또는 DMSO와 2시간 동안 사전 인큐베이션하고, 화합물과 DMSO를 바이러스 세척 후에 다시 첨가하였다.
상등액을 흡입시키고, 메틸렌블루 용액(100 μL, 2% 포름알데히드, 10% 메탄올 및 0.175% 메틸렌 블루)과 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 증류수(100 μL) 내의 1% SDS를 각각의 웰에 첨가하고, 660 nm에서의 흡광도를 확인하기에 앞서 플레이트를 1-2시간 동안 가볍게 흔들었다. 각각의 웰에 대한 저해 백분율을 계산하였다. 시험 화합물의 연속 희석(serial dilution)에 의해 생성된 농도-반응 곡선으로부터 IC50 값을 계산하였다.
(j) 일차 기관지 상피세포에서 시험관내 RSV 바이러스 부하
96 웰 플레이트에서 증식된 정상 인간 기관지 상피세포(NHBEC)를 15 mM 염화마그네슘을 포함하는 LHC8 배지:RPMI-1640 (50:50) 중에 0.001 MOI로 RSV A2(Strain A2, HPA, Salisbury, UK)에 감염시키고, 흡착을 위해 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS(3 x 200 μL)로 세척하고, 새로운 배지(200 μL)를 첨가한 후, 4 일동안 계속 인큐베이션하였다. 필요에 따라, 세포를 화합물 또는 DMSO와 2시간 동안 사전 인큐베이션하고, 바이러스 세척 후 다시 첨가하였다.
세포를 PBS 용액(50 μL) 내 4% 포름알데히드로 20분 동안 고정시키고, WB(3 x 200 μL) (세척 완충액, 0.5% BSA 및 0.05% Tween-20을 포함하는 PBS)로 세척한 후, 블로킹 용액(PBS 내의 5% 연유)과 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 WB(3 x 200 μL)로 세척하고, PBS-tween 중의 5% BSA 내 항-RSV(2F7) F-융합 단백질 항체(40 μL; 마우스 모노클로날, lot 798760, Cat. No.ab43812, Abcam)와 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세척 후에, 세포를 PBS-Tween(lot 00053170, Cat.No. P0447, Dako) 내의 5% BSA에서 HRP가 콘쥬게이션된 2차 항체 용액(50 μL)과 인큐베이션한 후, TMB 기질을 첨가하였다(50 μL; 기질 시약 팩, lot 269472, Cat. No. DY999, R&D Systems, Inc.). 2N H2SO4 (50 μL)을 첨가하여 반응을 중지시키고, 생성된 신호를 비색법을 사용하여(OD: 655 nm의 기준 파장에서 450 nm) 마이크로플레이트 판독기(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific)에서 측정하였다.
세포를 세척하고, 2.5% 크리스탈 바이올렛 용액(50 μL; lot 8656, Cat. No. PL7000, Pro-Lab Diagnostics)을 30분 동안 적용하였다. WB로 세척한 후, 증류수(100 μL) 내의 1% SDS를 각각의 웰에 첨가하고, 595 nm에서의 흡광도를 확인하기에 앞서 플레이트를 1시간 동안 진탕기에서 가볍게 흔들었다. OD450-655 판독값을 OD595 판독값으로 나누어 측정된 OD450-655 판독값을 세포 수에 대해 보정하였다. 각각의 웰에 대한 저해 백분율을 계산하고, 화합물의 연속 희석으로부터 생성된 농도-반응 곡선으로부터 IC50 값을 계산하였다.
(k) 세포 생존력 어세이 : MTT 어세이
분화된 U937 세포를 각각의 시험 화합물(아래에 표시된 200 μL 배지 내의 최종 농도 1 ㎍/mL 또는 10 ㎍/mL)과 2개의 프로토콜하에서 사전 인큐베이션하였다: 첫번째는 5% FCS RPMI1640 배지에서 4시간 동안이고, 두번째는 10% FCS RPMI1640 배지에서 24시간 동안이다. 상등액을 새로운 배지(200 μL)로 교체하고, MTT 스톡 용액(10 μL, 5 mg/mL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 1시간 동안 인큐베이션한 후 배지를 제거하고, DMSO(200 μL)을 각각의 웰에 첨가한 후, 550 nm에서의 흡광도를 확인하기에 앞서 플레이트를 1시간 동안 가볍게 흔들었다. 비히클(0.5% DMSO) 처리와 비교하여 각각의 웰에 대한 세포 생존도의 손실 백분율을 계산하였다. 그 결과, 비히클에 대하여 약물 처리를 한 세포 생존도의 명백한 증가가 음수의 백분율로서 도표화되었다.
(l) 인간 생검 어세이
장점막 생검을 IBD 환자 결장의 염증이 생긴 부위로부터 획득하였다. 생검 물질을 작은 조각(2-3 mm)으로 절단하고, 5% CO2/95% O2 분위기의 무혈청 배지에서 37 ℃의 기관 배양 챔버의 강철 격자 상에 두었다. DMSO 대조군 또는 목적 농도에서의 시험 화합물을 조직에 첨가하고, 기관 배양 챔버에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. R&D ELISA에 의한 IL-6, IL-8, IL-1β 및 TNFα의 수준 측정을 위해 상등액을 수확하였다. 시험 화합물에 의한 사이토카인 분비의 저해 백분율을 DMSO 대조군(100%)에 대해 측정한 사이토카인 분비에 대해 계산하였다.
(m) d-U937 세포내 β 카테닌의 축적
U937 세포, 인간 단핵구성 세포주를 PMA (100 ng/mL)와 48 내지 72시간 동안 인큐베이션하여 대식세포-타입 세포로 분화시켰다. 그 후 세포를 최종 농도의 시험 화합물 또는 비히클 중 어느 하나와 18시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 4% 포름알데히드 용액으로 교체함으로써 시험 화합물에 의한 β-카테닌의 유도를 중단시켰다. 퀀칭 완충제 (100 μL, 0.1% 소듐 아지드, 0.05% Tween-20를 포함하는 PBS 내의 1% H2O2)와 20분 동안 인큐베이션하여 내인성 과산화물의 활성을 상쇄시켰다. 세포를 세척 완충제(200 μL; 0.05% Tween-20을 포함하는 PBS)로 세척하고, 블록킹 용액(200 μL; PBS 내의 5% 밀크)과 1시간 동안 인큐베이션한 후, 세척 완충제(200 μL)로 재세척하고, 그 후 1% BSA/PBS(BD, Oxford, UK) 내의 항-β-카테닌 항체 용액(50 μL)과 밤새 인큐베이션하였다.
세척 완충제(3 x 200 μL; 0.05% Tween-20을 포함하는 PBS)로 세척한 후, 세포를 1% BSA/PBS(Dako, Cambridge, UK) 내의 HRP가 콘쥬게이션된 제2 항체 용액(100 μL)과 인큐베이션하고, 생성된 신호를 비색법으로 (OD: 655 nm의 기준 파장에서 450 nm) TMB 기질(50 μL; R&D Systems, Abingdon, UK)을 이용하여 측정하였다. 1N H2SO4 용액 (50 μL)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 그 후 세포를 세척 완충제로 세척하고, 2% 크리스탈 바이올렛 용액(50 μL)을 30분 동안 적용하였다. 세척 완충제(3 x 200 μL)로 세척한 후, 1% SDS(100 μL)을 각각의 웰에 첨가하고, 595 nm에서의 흡광도를 측정하기 전에(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific) 플레이트를 1시간 동안 가볍게 흔들었다.
OD450-655 판독값을 OD595 판독값으로 나누어 측정된 OD450-655 판독값을 세포 수에 대해 보정하였다. 각 웰에 대한 백분율 유도를 비히클에 대하여 계산하였고, 유도 비율을 단일체(unity)로 정의되는 참조 화합물 (N-(4-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)피리딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드)(1 ㎍/mL)을 포함하는 표준 대조군에 의해 생성된 유도와 비교하여 정규화하였다.
(n) T 세포 증식
건강한 대상으로부터의 PBMC를 밀도 구배(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)를 이용하여 전혈에서 분리하였다. 제조자의 지시(Miltenyi Biotec 130-091-155)에 따라 음성 자기 세포 분류(negative magnetic cell sorting)에 의하여 림프구 분획을 먼저 CD4+ T 세포에 대해 농축하였다. 그 후, 제조자의 지시 (130-045-901)에 따라 마이크로비드를 이용한 CD45RA+ 세포의 양성 자기 선택(positive magnetic selection)을 이용하여 나이브(naive) CD4+ T 세포를 분리하였다. 96 웰 평평한 바닥 플레이트(Corning Costar) 상의 100 μL RPMI/10%FBS에 각 웰 당 2x105 개의 세포를 플레이팅하였다. 25 μL의 시험 화합물을 정상 배지에서 적절한 농도(8x 최종 농도)로 희석하고, 플레이트 상의 듀플리케이트 웰(duplicate well)에 첨가하여 0.03 ng/mL-250 ng/mL 범위의 용량 반응을 달성하였다. DMSO를 음성 대조군으로서 첨가하였다. 플레이트를 1 ㎍/mL의 항-CD3(OKT3; eBioscience)로 자극하기 전에 2시간 동안 사전 인큐베이션하였다. 72 시간 후, 각각의 웰 내의 배지를 10 μM BrdU (Roche)를 포함하는 새로운 배지 150 μL로 교체하였다. 16시간 후, 상등액을 제거하고, 플레이트를 건조시킨 후, 제조자의 지시(Roche)에 따라 각각의 웰에 100 μL의 고정/변성 용액을 20분 동안 첨가하여 세포를 고정시켰다. 항-BrdU 검출 항체의 첨가 및 실온에서 90분 동안 인큐베이션하기 전에 플레이트를 PBS로 한번 세척하였다. 그 후, 100 μL 기질 용액의 첨가에 의해 공급 및 전개된 세척 완충제로 플레이트를 부드럽게 3번 세척하였다. 50 μL의 1M H2SO4를 첨가하여 반응을 중지시키고, 플레이트 판독기(Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific) 상의 450 nm에서의 흡광도를 확인하였다. IC50을 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
(o) IBD 환자로부터 유래된 CD3/CD28 자극 LPMC 세포에서 IL-2 및 IFNγ의 분비
다음과 같이 수술 적출물의 염증이 생긴 IBD 점막 또는 수술 적출물의 정상 점막으로부터 프로프리아층 단핵 세포(LPMC)를 분리한 후 정제하였다:
수술용 메스를 이용하여 수술 적출물의 심층으로부터 점막을 제거하고, 그 점막을 3-4 mm 크기의 단편으로 절단하였다. 자석 교반기를 사용한 교반으로 조직의 단편을 HBSS(Sigma-Aldrich) 내의 1 mM EDTA(Sigma-Aldrich, Poole, UK)로 3번 세척하고, 각각의 세척 후 상등액을 버려서 상피를 제거하였다. 뒤이어 샘플을 타입 1A 콜라게나제(1 mg/mL; Sigma-Aldrich)로 37 ℃에서 1시간 동안 교반하면서 처리하였다. 이후 얻어진 세포 현탁액을 100 ㎛ 세포 스트레이너를 이용하여 여과하고, 2번 세척하고, 10% 소태아 혈청, 100 U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신을 포함하는 RPMI-1640 배지(Sigma-Aldrich)에 재현탁시킨 후, 이를 세포 배양을 위해 사용하였다.
DMSO 대조군 또는 적절한 농도의 화합물 중 어느 하나의 존재하에, 새롭게 분리된 LPMC(2x105 세포/웰)를 1 ㎍/mL α-CD3/α-CD28로 48시간 동안 자극하였다. 48 시간 후, 상등액을 제거하고, R&D ELISA로 TNFα 및 IFNγ의 존재를 분석하였다. DMSO 대조군(100%)에 대해 측정된 사이토카인 분비와 비교하여 시험 화합물에 의한 사이토카인 분비의 저해 백분율을 계산하였다.
(p) IBD 환자에서 분리된 근섬유모세포로부터 사이토카인 분비의 저해
염증이 생긴 IBD 점막에서 유래된 근섬유모세포를 다음과 같이 분리하였다:
점막을 절개하여 불필요한 부분을 폐기하고, 37 ℃의 가습 CO2 인큐베이터에서 1 mm 사이즈의 점막 샘플을 20% FBS, 1% 비필수 아미노산 (Invitrogen, Paisley, UK), 100 U/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신, 50 ㎍/mL 겐타마이신 및 1 ㎍/mL 암포테리신(Sigma-Aldrich)이 보충된 듈베코(Dulbecco) 변성 이글 배지(DMEM, Sigma-Aldrich)에서 배양하였다. 생성된 근섬유모세포의 콜로니들을 25-cm2 배양 플라스크에 넣고, 자극 실험에 사용되기에 충분한 양을 제공하기 위해 20% FBS 및 적어도 4계대에 대한 항생제로 보충된 DMEM에서 배양하였다.
근섬유모세포의 부융합성(Subconfluent) 단일막을 12-웰 플레이트에 웰 당 3x105 세포씩 넣고, DMSO 대조군 또는 적절한 농도의 화합물 중 어느 하나의 존재하에서 24시간 동안 배양되기 전에, 무혈청 배지에서 37℃로 24시간 동안 5% CO2 분위기에서 영양분을 공급하지 않았다. 24시간 경과 후 상등액을 제거하고 R&D ELISA로 IL-8 및 IL-6의 존재를 분석하였다. DMSO 대조군(100%)에 대해 측정된 사이토카인의 분비와 비교하여 시험 화합물에 의한 사이토카인 분비의 저해 백분율을 계산하였다.
(q) 인간 호중구 탈과립
인간 말초 혈액으로부터 호중구를 다음과 같이 분리하였다:
정맥 천자(venepuncture)로 혈액을 수집하고, 1:1 EDTA: 살균한 인산염 완충식염수(PBS, 무 Ca+/Mg+)를 첨가하여 항응고 처리하였다. 덱스트란(3% w/v)을 첨가하고(혈액 4부에 대해 덱스트란 용액 1부), 혈액을 실온에서 약 20 분간 방치하였다. 상등액을 밀도 경사(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare) 상에 조심스럽게 층상화하고 원심분리(15 분, 2000 rpm, 브레이크 없음)하였다. 상등액을 흡인하고, (오염시키고 있는 적혈구를 용해시키기 위해) 세포 펠렛을 식염수(0.2%)에 60 초 이내로 재현탁시켰다. 그 후, 10배 부피의 PBS를 첨가하고 세포를 원심분리하였다(5 분, 1200 rpm). 세포를 HBSS+(시토칼라신 B (5 ㎍/mL) 및 1 mM CaCl2를 포함하는 Hanks 완충 염 용액(페놀 레드 없음)에 재현탁시켜 5 x 106 세포/mL를 얻었다.
5 x 104 세포를 V-바닥 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 적절한 농도의 시험 화합물(0.3-1000 ng/mL) 또는 비히클(DMSO, 0.5% 최종 농도)과 인큐베이션하였다(30 분, 37 ℃). fMLP (최종 농도 1 μM)을 첨가하여 탈과립을 자극하였다. 추가적인 인큐베이션(30 분, 37 ℃) 후에 원심분리하여 세포를 제거하고(5 분, 1500 rpm), 상등액을 평평한 바닥 96 웰 플레이트로 옮겼다. 동일한 부피의 테트라메틸벤지딘(TMB)을 첨가하고, 10 분후 동일 부피의 황산(0.5 M)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 450 nm에서 흡광도를 확인하였다(655 nm에서의 백그라운드를 제함). 생성된 농도-반응 곡선으로부터 50% 저해 농도(IC50)를 측정하였다.
(r) 세포의 세포독성 분석
1×105 주르카트 세포 (불멸화 인간 T 림프구)를 100 μL의 배지(10% 소태아 혈청으로 보충된 RPMI)가 있는 96 웰 플레이트의 적절한 수의 웰에 첨가하였다. 1 μL의 DMSO 대조군(최종 농도 1.0% v/v) 또는 시험 화합물(최종 농도 20, 5 또는 1 ㎍/mL 중 어느 하나)을 웰에 첨가하고, 37 ℃, 5% CO2 하에서 인큐베이션하였다. 24 시간 경과 후, 플레이트를 1200 rpm으로 3분 동안 원심분리하고, 상등액을 버렸다. 세포를 PBS 내의 150 μL(푀종 농도 7.5 ㎍/mL) 프로피듐 요오드화물(PI)에 재현탁시키고, 37 ℃, 5% CO2 하에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 15 분후, FL3 윈도우를 사용하여 유세포 분석기(BD accuri)로 세포를 분석하였다. DMSO 대조군에 대해 정규화된 시험 웰에서 PI 음성인 세포의%에 따라 생존율(%)을 계산하였다.
생체내 스크리닝(In Vivo Screening): 약력학 및 항-염증 활성
(i) 마우스에서 LPS로 유도된 호중구의 축적
LPS 챌린지 적용에 의한 염증성 반응의 자극 이전에, 단식시키지 않은 Balb/c 마우스에 기관내 경로를 통해 비히클 또는 시험 물질을 지시된 시간에(2-8 시간 범위 내에서) 투여하였다. T=0일 때, 마우스를 노출 챔버에 두고 30분 동안 LPS(7.0 mL, PBS 내 0.5 mg/mL 용액)에 노출시켰다. 추가적인 8 시간 이후 동물들을 마취시키고, 기도에 캐뉼러를 꽂고, 주입에 의해 폐포세척액(BALF)을 추출하고, 그 후 기관 카테터를 경유하여 폐로부터 1.0 mL의 PBS를 빼내었다. Neubaur 혈구계를 이용하여 BALF 샘플내의 총 백혈구 수 및 분화된 백혈구 수를 측정하였다. 200 rpm으로 5 분간 실온에서 원심분리하여 BALF 샘플의 사이토스핀 스미어(Cytospin smear)를 제조하고, DiffQuik 스테인 시스템(stain system)(Dade Behring)을 이용하여 염색하였다. 유침 현미경(oil immersion microscopy)을 이용하여 세포의 수를 세었다. BAL 내의 호중구 수에 대한 데이터는 평균±S.E.M. (평균 표준오차)로 나타내었다. 비히클 처리와 비교하여 각각의 처리에 대해 호중구 축적의 저해 백분율을 계산하였다.
(ii) 흡연 모델
작은 동물에 대한 Tobacco Smoke Inhalation Experiment System(Model SIS-CS; Sibata Scientific Technology, Tokyo, Japan)을 이용하여 11일간 30분/일 동안 A/J 마우스(수컷, 생후 5주)를 담배 연기(4% 담배 연기, 공기로 희석)에 노출시켰다. 담배 연기에 마지막으로 노출한 후, 하루 1번 3일간 테스트 물질(50% DMSO/PBS 중 35 μL의 용액)을 콧속으로 투여하였다. 최종 투여 12시간 후, 각 동물들을 마취시키고, 기관에 케뉼러를 삽입하여 기관지 폐포성 유출액(BALF)을 수집하였다. 항-마우스 MOMA2 항체 (대식세포) 또는 항-마우스 7/4 항체 (호중구)를 사용하여 허파꽈리 대식세포 및 호중구의 수를 FACS 분석(EPICS® ALTRAⅡ, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA, USA)에 의해 측정하였다.
(iii) 마우스에서 DSS로 유도된 대장염
덱스트란 소듐 설페이트(DSS)로 처리함에 따른 염증성 반응의 자극 하루 전에(Day -1), 단식하지 않은, 10-12주령의 수컷 BDF1 마우스에 하루에 두번씩 경구 위관 영양을 통해 비히클, 참조 물질 (5-ASA) 또는 시험 화합물을 투여하였다. 연구 0일째(Day 0)에 DSS(5% w/v)를 음용수와 함께 투여하고, 이어서 비히클(5 mL/kg), 참조 화합물 (100 mg/kg) 또는 시험 화합물 (5 mg/kg)의 1일 2회 투여를 7 일동안 수행하였다. DSS와 함께 음용수를 3일마다 보충하였다. 연구 동안에 매일 동물의 체중을 재었고 대변 관찰이 이루어졌고, 대변의 일관성에 기반을 두어 점수로 기록되었다. 6 일째(Day +6)에 수술로 대장을 적출하고 길이와 무게를 기록하였다. 결장의 부위들은 호중구 침윤을 측정하기 위한 MPO 분석을 위해 또는 질환 중증도 측정을 위한 조직병리학 기록을 위해 취하였다.
(iv) 마우스에서 TNBS로 유도된 대장염
2,4,6-트리니트로벤젠설폰산(TNBS)(50% 에탄올중 15 mg/mL/ 50% 식염수)으로 처리함에 따른 염증성 반응의 자극 하루 전에(Day -1), 단식시키지 않고, 10-12주령의 수컷 BDF1 마우스에 하루에 두 번씩 경구 위관 영양을 통해 비히클(5 mL/kg), 참조 물질(부데소니드 2.5 mg/kg) 또는 시험 화합물(1, 5 또는 50 mg/kg)을 투여하였다. 연구의 0일째 (Day 0)에 TNBS (200 μL)를 플라스틱 카테터를 경유하여 결장 내부로 투여하고, 뒤이어 비히클, 참조 또는 시험 화합물의 1일 2회 투여를 2일 또는 4 일동안 수행하였다. 연구 동안에 매일 동물의 체중을 재었고 대변 관찰이 이루어졌고, 대변의 일관성에 기반을 두어 점수로 기록되었다. 2 일째(또는 4 일째)에 수술로 대장을 적출하고 길이와 무게를 기록하였다. 결장 부위들을 질환 중증도 측정을 위한 조직병리학 기록을 위해 취하였다.
(v) 마우스에서 입양 전달(Adoptive transfer )
연구 0일째에, 암컷 Balb/C 마우스를 희생시키고, CD45RBhigh 세포 분리(SCID IBD 세포 분리 프로토콜을 이용)를 위한 비장을 얻었다. 대략 4x105 세포/mL의 CD45RBhigh 세포를 암컷 SCID 동물에 복강내(100 μL/마우스)로 주입하였다. 연구 14일째에, 마우스의 무게를 재고, 몸무게에 따라 처리 그룹으로 무작위로 분류하였다. 14일째에, 화합물을, 경구 위관 영양을 통해, 5 mL/kg의 투여 부피로 1일 2회씩 투여하였다. 연구 42일째까지 처리를 계속하였고, 그 시점에서 오전 투여 후 4시간에 동물을 부검하였다. 결장의 길이 및 무게를 기록하고, 이를 결장 부종의 척도로서 연구에서의 제2 종말점(endpoint)으로 사용하였다. 그 후 결장을 6 등분으로 나누고, 그 중 넷을 조직병리학 기록(제1 종점)으로 사용하고, 둘을 사이토카인 분석을 위해 균질화하였다. 제시된 데이터는 나이브 동물과 비히클 동물(vehicle animal) 간 유도 창(window)의 저해율(%)이며, 더 높은 저해는 질병에 걸리지 않고, 나이브 표현형에 대해 더 근접한 것을 암시한다.
(vi) 래트에서 내독소로 유도된 포도막염
수컷 Lewis 래트(6-8주령, Charles River UK Limited)를 3개 케이지에서 19-21℃로 12시간 명/암 주기(07:00/19:00)로 사육하고 설치류 사료의 표준 식이와 임의량의 물을 공급하였다. 단식시키지 않은 래트의 무게를 재고, 개별적으로 꼬리에 영구 마커로 표시하여 32 게이지의 니들로 동물 당 100 ng의 LPS (PBS에서 제조된 Escherichia coli 0111:B4, Sigma Aldrich, UK)를 우측 유리액 내로 단일 유리체강내 투여하였다(5 μL 투여 부피). 미처리 래트에게는 PBS를 주사하였다. 시험 화합물 또는 비히클(4% 폴리옥실 40 스테아레이트, PBS (pH 7.4) 중 4% 만니톨)을 동물의 오른쪽 눈에 국소 경로에 의해 LPS 투여 1 시간 전, LPS 투여 시, 그리고 LPS 투여 1, 2 및 4시간 후에 투여하였다(10 μL). 투여 전에, 투여될 용액을 초음파처리하여 맑은 용액을 만들었다. LPS를 투여한 6시간 후에 동물을 과량의 펜토바비톤(심장천자를 통해)으로 안락사시켰다. 안락사 직후에 수술 현미경하에서 32 게이지 바늘을 사용하여 전방의 천자에 의해 래트 오른쪽 눈에서 10 μL의 안방수를 수집하였다. 안방수를 20 μL의 PBS에서 희석하고 Countess 자동 세포 계수기 (Invitrogen)를 사용하여 총 세포수를 즉시 측정하였다. 안방수 수집 후에, 각 동물의 오른쪽 눈을 적출하여 렌즈 주위에서 전측부(전방)와 후측부(후방)로 절개하였다. 각 부위의 무게를 측정하고 500 μL의 멸균 인산염 완충 식염수에 균질화한 다음, 20분 동안 12000 rpm으로 4℃에서 원심분리하였다. 얻어진 상등액을 3개의 분액으로 나누어 -80℃에서 R&D DuoSet ELISA에 의한 후속 사이토카인 분석까지 저장하였다.
시험관내 및 생체내 스크리닝 결과의 요약
표 1a: KINOMEscanTM 기술을 이용하여 LeadHunter Discover Services (DiscoveRx Corporation, Fremont, CA)에 의해 측정된 선택된 키나제의 해리 상수
Figure pct00267
KINOMEscanTM 기술을 사용하는 LeadHunter Discover Services (DiscoveRx Corporation, Fremont, CA)에 의해 수행된 본 연구에서는 실시예 1, 36, 44 및 47의 화합물이 키나제 B-Raf 및 B-Raf(V600E)와 그들의 표준 리간드의 결합에 대해 어떤 유의적인 영향도 미치지 않았음이 결정되었다. 또한, 이 화합물은 더 낮은 선택성 점수(표 1b)로 입증된 바와 같이, 참조 화합물 N-(4-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)피리딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드(WO 2010/ 112936)와 비교하여 실질적으로 향상된 선택성을 나타내었다.
표 1b: 50 및 500 nM에서 KinomeScan 선택성 점수 데이터; S(35) = (%Ctrl <35를 가지는 비돌연변이 키나제 수)/(시험된 비돌연변이 키나제 수); S(10) = (%Ctrl <10를 가지는 비돌연변이 키나제 수)/(시험된 비돌연변이 키나제 수); S(1) = (%Ctrl <1를 가지는 비돌연변이 키나제 수)/(시험된 비돌연변이 키나제 수)
Figure pct00268
표 1c. 시험관내 p38 MAPKα (방법 2), c-Src, Syk 및 GSK3α (방법 2) 저해 분석 결과
Figure pct00269
Figure pct00270
표 2. 자극 세포에서 사이토카인 분비 억제 (분석 (b), (c) 및 (d)).
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 PBMC에서 세포분열(유사분열)에 대한 영향을 측정하는 상기한 어세이 (g)에서 참조 화합물(N-(4-(4-(3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일옥시)피리딘-2-일)-2-메톡시아세트아미드; WO 2010/112936)보다 현저하게 덜 활성적이었다. 유사하게, 본 발명의 실시예 화합물은 상기 세포의 세포독성 분석 (r)에서 향상된 생존력을 나타내는 참조 화합물보다 실질적으로 적은 세포 독성을 가진다 (표 3).
표 3: 본 발명의 화합물이 PBMC에서 세포 분열 및 주르카트 세포 생존력에 미치는 효과 (NT = 시험되지 않음)
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
a 예를 들어, WO 2013/050757에 보고된 값을 참조.
하기 표 4에 예시된 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 유리체내 내독소 LPS로 처리된 래트의 눈의 전방 및 후방 세그먼트 모두에서 감소된 세포 수 및 사이토카인 IL-1β 수준으로 입증된 바와 같이, 현저하고 용량 의존적으로 세포 침투를 감소시켰다 (상기 분석 (vi) 참조).
표 4. LPS-자극 래트 눈에서 IL-1β 수준 및 세포 수에 대한 실시예 1의 화합물의 용량-의존적 효과. 데이터는 평균±SEM으로서 보고된다.
Figure pct00278
추가 연구 요약
공복 상태 모의 대장액 ( FaSSCoF )에서 용해도 결정
pH 6.5에서 FaSSCoF에서의 본 발명의 화합물의 용해도는 이전에 보고된 절차 (Vertzoni, M., et al., Pharm. Res. 2010, 27, 2187-2196)를 변형하여 결정되었다. 원래의 절차 (추출물이 더이상 이용가능하지 않음)에 사용된 담즙산 염 추출물 대신에, 변형된 절차는 나트륨 타우로클로레이트 (0.15 g), 글리코콜산 (0.15 g), 우르소데옥시콜산 (0.05 g), 콜릭산 (0.05 g) 및 글리코데옥시콜산 (0.05 g)의 혼합물을 사용하였다. 이 5가지 담즙산을 막자사발과 막자를 사용하여 분쇄하여 백색의 미세 분말을 얻고 아래에 설명된 대로 FaSSCoF에 도입하였다.
FaSSCoF 매질: 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (트리스; 0.275 g) 및 말레산 (0.44 g)을 물 (35 ml)에 용해시켜 용액으로 만들고 0.5M NaOH (약 12 mL)로 처리하여 pH를 6.5로 조절하였다. 이어 용액을 물로 50 mL로 만들었다. 상기 트리스/말레에이트 완충 용액 (약 25 mL)의 일부를 상기 담즙산 혼합물 0.00565 g으로 처리하기 전에 0.5 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. DCM (0.15 mL) 중의 포스파티딜콜린 (0.0111 g) 및 DCM (0.15 mL) 중의 팔미트산 (0.0013 g)의 용액을 첨가한 다음, 유기 용매를 40 ℃에서 감압하에 DCM 냄새가 나지 않고 투명한 용액이 될 때까지 증발시켰다. 증발된 용액의 부피를 나머지 Tris/말레에이트 완충액을 첨가하여 50 mL로 조절한 후, BSA (0.115 g)를 첨가하고 완만하게 교반하여 용해시켰다.
용해도 측정: 시험 화합물을 pH 6.5 FaSSCoF 매질에 현탁시켜 2-10 mg/mL의 최대 최종 농도로 만들었다. 현탁액을 유리 섬유 C 필터를 통해 여과하기 전에 24시간 동안 25 ℃에서 평형화시켰다. 이어 여액을 필요에 따라 주사용으로 희석하고 HPLC로 표준에 대해 정량화하였다. 상이한 부피의 표준, 희석 및 비희석 샘플 용액을 주입하고 표준 주입에서의 주요 피크와 동일한 체류 시간에서 발견된 피크들을 적분하여 결정된 피크 면적을 사용하여 용해도를 계산하였다.
FaSSCoF 용해도는 하기 표 5에 나타내었는데, 이로부터 많은 실시예 화합물이 pH 6.5에서 FaSSCoF 매질에서 0.01 mg/mL 초과의 용해도를 갖고, 일부는 0.1 mg/mL 초과의 용해도를 가지는 것으로 나타났다. 몇몇을 제외하고 pH 6.5 FaSSCoF 용해도는 참조 화합물 A, 3-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-5-에티닐-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드의 것 {Fyfe, M. C. T., WO　2014/140582} 보다 우수하였다.
표 5: pH 6.5에서 FaSSCoF에서 본 발명의 특정 실시예 화합물에 대해 측정된 용해도.
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
약동학적 파라미터의 측정
본 발명의 화합물의 전신 약동학 및 총 결장 조직 분포를 조사하기 위해 Sai Life Sciences (Hinjewadi, Pune, India)에 의해 조사가 수행되었다. 특히, 약동학 연구는 화합물의 단일 경구 투여 후, 수컷 C57BL/6 마우스에서 수행되었다.
표 6에 나타낸 데이터는 본 발명의 화합물이 실질적인 결장 농도를 이룬 반면, 전신 혈장 또는 혈액 노출은 매우 낮거나 무시할 정도인 것으로 나타났다.
표 6: 본 발명의 화합물을 5 mg/kg으로 마우스에 경구 투여한 후 얻은 평균 혈장 또는 혈중 농도 (ng/mL) 또는 총 결장 수준 (ng/g). 비히클 = 물에서 제조된 0.5% 메틸 셀룰로스 용액 중 0.1% 트윈 80.
Figure pct00282
표 6에 대한 설명
D = 투여(투약) 화합물
M = 측정된 화합물
Mx = 매트릭스
Pl = 혈장
Bd = 혈액
TC = 결장 총계
hERG 저해 시험
본 발명의 화합물의 인간 에테르 a go-go (hERG) 채널에 대한 저해를 Essen Bioscience (Welwyn Garden City, England)에서 IonWorksTM 패치 클램프 전기생리학을 이용하여 시험하였다.
표 7: 본 발명의 화합물에 대한 hERG 저해 데이터
Figure pct00283
급성 눈 자극/부식 연구
급성 눈 자극/부식 연구의 목적은 알비노 뉴질랜드 흰 토끼의 눈에 안구내 경로 (40 μL/눈/점적의 양측 점적)에 의해 4 일간의 투여 (4 시간 간격)로 1 처리일 (1 상) 또는 3 연속 처리일 (2 상) 후, 비히클 (4% w/v 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트/4% w/v 만니톨/포스페이트 완충액 (pH 7.4))과 비교하여 두 가지 선택된 용량 수준 (0.1 및 1.0 mg/mL)에서 실시예 1의 화합물의 가능한 자극 또는 부식 가능성을 평가하기 위한 것이다 (투여 개시 13-15 주, 용량 그룹 당 수컷 2 마리 및 암컷 2 마리).
연구 기간 중에 예상치 못한 사망도 시험 항목과 관련한 임상적 증상도 없었다. 또한, 체중이나 음식 소비에도 영향을 미치지 않았다.
1 상에서, 안구 반응은 모든 그룹에서 모든 용량 수준의 비히클 또는 시험 대상인 실시예 1 제제의 투여 후 주로 결막 충혈 (1 등급 또는 2 등급) 및 때로 결막부종 (1 등급)과 분비물 (1 등급)로 제한되었다. 이 점수는 경미 내지 중등도였다. 실시예 1 처리 동물과 비히클 대조군 사이에 빈도, 심각성 및 발생률에는 차이가 없었다. 결막 충혈이 가장 빈번한 반응이었고, 투약 시작 전에 존재했을 수도 있다 (1 등급). 이러한 국소 반응은 안구 조사 중 알비노 토끼에서 자발적으로 발생하는 것으로 알려져 있으며, 동물을 대상으로 한 여러 안구 조사와 관련된다. 결막부종 및 분비물은 첫 번째 점적 후 모든 그룹에서 산발적으로 관찰되었고 이후 3 일간의 관찰 기간 동안 관찰되었다. 또한 홍채 충혈이 두 고 용량 그룹 토끼 (1 mg/mL) 및 하나의 암컷 비히클 그룹의 눈에서 가끔 일방적으로 관찰되었다. 드레이즈 (Draize) 조사는 단일 처리 일 후 각막의 완전성을 확인했으며, 포토모터 반사는 모든 경우 모든 동물에 대해서 정상적이었다. 따라서 요약하면, 제제의 국부 내약성은 단일 투약 일 이후에 수용가능한 것으로 생각되었다. 비히클 또는 실시예 1의 화합물을 함유하는 제제의 점안 후 유사한 국소 반응이 관찰되었으며, 이는 안구 내성에 대한 적정한 비히클 관련 효과를 나타낸다.
2 상에서, 주요 안구 반응은 모든 그룹에서 모든 용량 수준의 비히클 또는 시험 대상 제제의 투여 후 결막 충혈 (1 등급)로 제한되었다. 이 점수는 경미했으며, 3 일간의 치료 기간동안 그룹 간의 발생율과 빈도에 유의미한 차이는 없었다. 중증성은 시험 대상 처리 그룹에 비해 비히클 그룹에서 더 높았다 (2 등급). 이러한 결막 충혈은 지속되었고 다음날 첫 번째 점적 전에 여전히 관찰되었다. 또한 홍채 충혈이 두 고 용량 그룹 토끼 및 하나의 암컷 비히클 그룹의 눈에서 가끔 일방적으로 관찰되었다. 모든 경우 어떤 동물에서도 분비물은 관찰되지 않았다. 드레이즈 조사는 3 일간의 치료 기간 동안 각막의 완전성을 확인했다. 포토모터 반사는 모든 경우 모든 동물에 대해서 정상적이었다. 따라서 요약하면, 제제의 국부 내약성은 3 처리일 동안 어떤 악화도 보이지 않고 수용가능한 것으로 생각되었다. 비히클 또는 실시예 1의 화합물을 함유하는 제제의 점안 후 유사한 국소 반응이 관찰되었으며, 이는 안구 내성에 대한 적정한 비히클 관련 효과를 나타낸다.
변이원성 평가 (박테리아성 역돌연변이 스크린)
연구는 쥐티푸스균(Salmonella typhimurium)의 4 종 히스티딘 의존성 영양요구성 돌연변이체, 균주 TA1535, TA1537, TA98 및 TA100 및 대장균( Escherichia coli)의 1 종 트립토판 의존성 영양요구성 돌연변이체, WP2 uvrA에서 돌연변이를 유도하는 능력에 대해 시험관내에서 실시예 1 및 44의 화합물을 평가하기 위해 Sequani (Ledbury, Herefordshire, UK)에 의해 수행되었다.
돌연변이 스크린은 플레이트 혼입 방법을 사용하여 수행되었고, S-9 믹스 (Aroclor 1254 처리 랫트의 간에서 유래된 간의 포스트-미토콘드리아 분획)의 존재 및 부재 모두에서 수행되었다. 박테리아는 디메틸설폭시드에 용해된 실시예 1 및 44의 화합물에 노출되었으며, 용매는 또한 음성 대조군으로 사용되었다. 양성 대조군 화학 물질은 S9-믹스 부재하의 소듐 아지드 (TA1535 및 TA100), 9-아미노아크리딘 (TA1537), 2-니트로플루오렌 (TA98) 및 4-니트로퀴놀린-N-옥사이드 (WP2 uvrA)와 S-9 믹스 존재하의 2-아미노안트라센 (모든 균주)이었다.
플레이트 혼입 조건하에서 돌연변이 시험에 사용된 실시예 1의 화합물의 용량은 S-9 믹스의 존재 및 부재하의 모든 균주에서 15, 50, 150, 500 또는 1500 ㎍/플레이트였다.
플레이트 혼입 조건하에서 돌연변이 시험에 사용된 실시예 4의 화합물의 용량은 S-9 믹스의 존재 및 부재하의 모든 균주에서 50, 150, 500, 1500 또는 5000 ㎍/플레이트였다.
실시예 1의 화합물은 플레이트 혼입 조건하에서 S9-믹스의 존재 및 부재하의 모든 균주에서 1500 μg/플레이트의 용해도 한계까지 분석되었다.
실시예 44의 화합물은 플레이트 혼입 조건하에서 S9-믹스의 존재 및 부재하의 모든 균주에서 5000 μg/플레이트의 용해도 한계까지 분석되었다.
침전이
- 실시예 1의 화합물에 대해 S-9 믹스 존재하의 TA1537 및 TA98에서 500 ㎍/플레이트, 및 S-9 믹스의 존재 및 부재하의 모든 균주에서 1500 ㎍/플레이트에서 관찰되었고,
- 실시예 44의 화합물에 대해 S-9 믹스 존재 및 부재하의 TA1535 및 S-9 믹스의 부재하의 TA100에서 5000 ㎍/플레이트에서 관찰되었다.
또한,
- 실시예 1의 화합물에 대해 S-9 믹스의 존재하의 TA98에서 500 μg/플레이트 및 1500 μg/플레이트, 및 TA1535에서 1500 μg/플레이트에서 평균 콜로니 수 감소가 있었고,
- 실시예 44의 화합물에 대해 S-9 믹스의 부재하의 TA98에서 1500 μg/플레이트 및 TA98 및 WP2 uvrA에서 5000 μg/플레이트, 및 S-9 믹스의 존재하의 TA1535, TA1537, TA98 및 TA100에서 5000 μg/플레이트에서 평균 콜로니 수 감소가 있었으며,
이는 시험 대상의 박테리아 독성을 나타낸다.
플레이트 혼입 조건하에 S-9 믹스의 존재 또는 부재하에서 실시예 1 및 44의 화합물의 어떤 용량 수준에서도 임의 균주에서 용량 관련 또는 통계적으로 유의적인 관련 수의 증가는 관찰되지 않았다. 이것은 시험 조건하에서 실시예 1의 화합물에 대해 어떤 돌연변이유발 효과도 없다는 것을 나타낸다
가수분해 안정성 연구
본 발명의 화합물의 화학적 안정성은 시험 화합물 농도 1 mg/mL에서 DMSO와 물 (3:1)의 혼합물 중에서 평가할 수 있다.
일반 HPLC 절차
Agilent, Waters X-Select C18, 2.5 μm, 4.6x30 mm 칼럼, 4 분 방법, 5-95% MeCN/물 (0.1% 포름산). 유속 2.5 mL/min. 칼럼 오븐 온도 40 ℃. 검출 254 nm.
샘플 준비
1.0 mg의 시험 화합물 샘플을 750 μL의 DMSO에 용해시켰다. 물 (250 μL)을 천천히 첨가하여 침전이 생기지 않도록 한다.
기록 안정성
시험 용액의 50 μL 분취량을 제거하고 5 μL HPLC 주입에 의해 이중 분석하였다. 시험 화합물의 피크 면적은 해당 UV 기록의 수동 통합 후에 기록하였다.
시험 용액을 교반하면서 60 ℃로 가열하고, 5 및 24 시간 시점에서 HPLC 분석을 위해 50 μL 분취량을 제거하였다. 모든 경우에, 5 μL 주사를 사용하고 샘플은 중복 분석하였다.
시험 화합물의 피크 면적은 후속 두 시점 모두에서 기록되었으며, 시간 경과에 따른 피크 면적 변화%로부터 분해%가 계산되었다.
참조 화합물 B (3-에티닐-5-((4-((4-(3-(3-이소프로필-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드; Cariou, CAM, et al, WO 2014/027209)가 연구의 타당성을 입증하기 위한 대조군으로서 각 안정성 연구에 포함되었다. 본 발명의 화합물과 달리, 이 참조 화합물은 실험 조건하에서 실질적인 분해를 나타내었다.
연구 결과를 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00284
약학 제제의 안정성
1 mg/mL 스톡 용액 20 mL를 다음과 같이 실시예 1의 화합물의 나트륨 (Na) 및 하이드로클로라이드 (HCl) 염으로 이중으로 제조하였다: 각 염의 적절한 양을 4.5% 만니톨 및 3% 폴리옥실 40 스테아레이트를 함유하는 10 mM pH 7.2 포스페이트 완충액과 혼합하였다. 샘플을 초음파처리하여 하기 특성을 갖는 투명한 용액을 수득하였다: 삼투압 (mOsm/kg): 310 (Na), 314 (HCl); pH: 7.00 (Na), 7.05 (HCl). 스톡 용액 0.5 mL를 물 중의 20% DMSO로 1 mL로 희석하고, HPLC에 의한 순도 분석을 위해 주입하였다. 나머지 스톡 용액을 HPLC 바이알에 0.5 mL 분취액으로 나누어 여러 조건에서 2 중으로 보관하였다. 샘플을 1, 2 및 4 주에 HPLC로 분석하기 전에 5 및 25 ℃에서 보관하였다. 별도의 샘플을 40 ℃에서 보관하고 4 주째에 분석하였다. 하기 표에 나타낸 분석 결과, 실시예 1의 화합물은 5 ℃ 용액 중에서 안정한 것을 알 수 있다.
Figure pct00285
약어
AcOH 빙초산
aq 수성
5-ASA 5-아미노살리실산
ATP 아데노신-5'-트리포스페이트
BALF 기관지 폐포성 유출액(bronchoalveolar lavage fluid)
BID 1일 2회(bis in die)
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
br 광폭(broad)
BrdU 5-브로모-2'-데옥시우리딘
BSA 소 혈청 알부민
CatCart® 촉매성 카트리지
CDI 1,1-카보닐-디이미다졸
COPD 만성 폐쇄성 폐 질환
d 이중선
dba 디벤질리덴아세톤
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMEM 듈베코 변성 이글 배지
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
d-U937 세포 PMA 분화 U-937 세포
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
ELISA 효소 결합 면역흡착 어세이
(ES-) 전기분무 이온화, 음성 모드
(ES+) 전기분무 이온화, 양성 모드
Et 에틸
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FACS 형광 활성화 세포 분류
FBS 소태아혈청
FCS 송아지태아혈청
fMLP 포르밀-메티오닐-루실-페닐알라닌
FRET 형광 공명 에너지 전달
GSK3α 글리코겐 신타제 키나제 3α
HBEC 일차 인간 기관지 상피 세포
HBSS 행크스(Hank's) 균형 염 용액
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPMC 하이드록시프로필메틸셀룰로스
h 또는 hr 시간
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸
유로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
HRP 호스래디쉬 퍼옥시다제
HRV 인간 리노바이러스
ICAM-1 세포간 부착 분자 1
IFNγ 인터페론-γ
IL 인터류킨
iPrOAc 이소프로필 아세테이트
JNK c-Jun N-말단 키나제
LC 액체 크로마토그래피
Lck 림프구 특이성 단백질 티로신 키나제
LPS 리포폴리사카라이드
m 다중선
(M+H)+ 프로톤화된 분자 이온
MAPK 미토겐 활성화 단백질 키나제
MAPKAP-K2 미토겐 활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제-2
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min 또는 mins 분
MMAD 질량 중간 공기 역학적 직경
MOI 감염다중도
MPO 미엘로퍼옥시다제
MTT 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨
브로마이드
MS 질량 분광학
m/z 질량 대 전하 비
NMP N-메틸 피롤로디논
NMR 핵자기공명(분광학)
OD 광학밀도
PBMC 말초혈액 단핵세포
PBS 인산염 완충 식염수
Ph 페닐
PHA 파이토헤마글루티닌(phytohaemagglutinin)
PMA 포볼(phorbol) 미리스테이트 아세테이트
pTSA 4-메틸벤젠설폰산(파라-톨루엔설폰산)
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄
헥사플루오로포스페이트
q 사중선(quartet)
rt 또는 RT 실온
RP HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
rpm 분 당 회전
RPMI Rosewell Park Memorial Institute
RSV 호흡기 세포융합 바이러스
s 단일선
sat 또는 satd 포화
SCID 중증 합병성 면역결핍
SCX 고체 지지 양이온 교환(수지)
SDS 소듐 도데실 설페이트
SNAr 친핵성 방향족 치환
Syk 비장 티로신 키나제
t 삼중선
T3P 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
TCID50 50% 조직 배양 감염 용량
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
TGFβ 변형성 성장인자 베타
TIPS 트리이소프로필실릴
TMB 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘
TMS-Cl 트리메틸실릴 클로라이드
TNFα 종양괴사인자 알파
접두사 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 그의 일반적 의미: 노멀, 2차, 이소 및 3차를 지칭한다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체:
    Figure pct00286

    상기 식에서,
    R1A는 각각 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐,
    H, 할로, 시아노,
    각각 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 Het1을 나타내거나,
    또는 R1A 및 R1B는 함께 하기 중에서 선택되는 구조 단편을 나타내고:
    Figure pct00287

    여기에서 파선은 페닐 환에 대한 결합 지점을 나타내고;
    A는 O, S 또는 N(RA2)를 나타내고;
    RA1은 H, C1-4 알킬 또는 하이드록시를 나타내고;
    RA2는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    R1B는 -NRXS(O)2RY1, -C(O)NRXRY, H, 할로, 시아노, -C1-4 알킬렌-CN, -C1-4 알킬렌-OH, -NRXRX1, -C(O)ORX, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRX2S(O)2NRXRY, -NRXP(O)RY1RY2, -NRXC(O)ORY1 또는 할로, 하이드록시, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het1을 나타내고;
    RX 및 RX1은 독립적으로 H, 또는 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 RX 및 RX1은 함께 C2와 C3 사이가 -O- 또는 -N(RX2)-에 의해 차단된 C3-6 n-알킬렌 또는 C4-5 n-알킬렌을 나타내거나, 또는 RX1은 할로, 하이드록시, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het1을 나타내고;
    RY, RY1 및 RY2는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 벤질, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들은 각각 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2, C1-2 알콕시, C(O)OH, C(O)O-(C1-4 알킬) 및 -N(Ra)(Rb) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고/거나, 또는 Het2 그룹은 하나 이상의 옥소 그룹에 의해 치환되거나, 또는
    RY는 H를 나타내거나, 또는
    RX 및 RY는 함께 C2와 C3 사이가 -O-, -S(O)n- 또는 -N(RX2)-에 의해 차단된 C3-6 n-알킬렌 또는 C4-5 n-알킬렌을 나타내고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 메틸 또는 -C(Rc)(Rd)-C1-3 알킬을 나타내고, 후자 그룹의 C1-3 알킬 부분은 하나 이상의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    Ra 및 Rb는 함께 C2와 C3 사이가 -O-, -S(O)m- 또는 -N(RX2)-에 의해 차단된 C3-6 n-알킬렌 또는 C4-5 n-알킬렌을 나타내고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고;
    각각의 RX2는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    R1C 및 R1E는 독립적으로 H, 할로, 시아노 또는 메틸을 나타내되,
    단 R1A, R1B, R1C 및 R1E의 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1D는 트리메틸실릴, C2-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 후자의 7개 그룹은 C1-2 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, -OP(O)(OH)2 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 이들이 결합된 C-원자와 함께, 융합된 페닐 또는 피리딜 환을 형성하고, 이들 두 환은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 시아노 및 할로 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고 ,
    R2 및 R3 중의 하나는 H, 할로, 시아노, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고, 다른 하나는 독립적으로 할로, 시아노, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬을 나타내거나, 또는
    R2 및 R3은 함께 결합하여 C3-5 알킬렌 또는 C3-5 알케닐렌을 형성하고, 이들 2개 그룹은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 시아노 및 할로 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    X1은 N 또는 CH를 나타내고;
    L은 직접 결합 또는 C1-2 알킬렌을 나타내고;
    X2는 CRZ 또는 N을 나타내고;
    X3은 CR5b 또는 N을 나타내고;
    RZ는 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시를 나타내고, 이들 2개 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R4는
    -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
    -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a (여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
    -Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Hetx1 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, Hetx1 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-4 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 후자 그룹의 C1-4 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨),
    -Q22-[C1-4 알킬렌]0-1-페닐 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, 페닐 그룹은 -[C(O)]0-1-C1-4 알킬에 의해 치환되며, 후자 그룹의 C1-4 알킬 부분은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환되고, 페닐 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환됨),
    -S(O)pR6b,
    -[C1-4 알킬렌]0-1-CO2H,
    할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Hetx2,
    -COR6b,
    -CH2OH,
    -CH2OP(O)(OH)2 또는
    -Q4-P(O)(OR9)(R7)을 나타내고;
    Z는 각 경우 독립적으로 O, C(O)N(R8) 또는 N(R8)C(O)를 나타내고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 C1-3 알콕시 또는 C1-3 알킬을 나타내고, 이들 2개 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R5a 및 R5b는 독립적으로 -N(Re)(Rf), C2-3 알키닐, H, 시아노, -C(O)NH2, 하이드록시, 할로 또는 -S(O)0-2-C1-3 알킬을 나타내고;
    R6a는 OR7a, -S(O)0-2R7aa, N(R7b)R7c 또는 CO2H를 나타내고;
    R6b는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 5개 그룹은 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -C1-3 알킬렌-R6e 및 CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    R6b는 -C1-4 알킬렌-Het3을 나타내고, 여기서 Het3 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬 (여기서 C1-3 알킬 그룹은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    p가 1 또는 2인 경우, R6b는 선택적으로 OH를 나타낼 수 있거나, 또는
    p가 2인 경우, R6b는 선택적으로 -N(R7b)R7c 또는 -N(R7b)-C(O)-R7c를 나타낼 수 있고,
    R6e는 각 경우 독립적으로 할로, 하이드록시, -OP(O)(OH)2, C1-3 알콕시, -N(Rg)(Rh) 또는 -CO2H를 나타내고;
    R7a 내지 R7c는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로 원자 또는 -CO2H에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내거나, 또는
    R7a는 P(O)(OH)2 또는 Het3을 나타내고, 후자 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 -[C(O)]0-1-C1-3 알킬, (여기서 C1-3 알킬 그룹은 하나 이상의 R6e에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    R7b 및/또는 R7c는 -[Ca 알킬렌]-[Cb 알킬렌]-OR7d를 나타내거나, 또는
    R7b 및 R7c는 이들이 결합된 N-원자와 함께 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 방향족인 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 1개의 N 원자 (R7b 및 R7c가 부착된 원자) 및, 임의로, O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하고, 할로, 하이드록시, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    a 및 b는 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, 여기서 a와 b의 합계는 2, 3 또는 4이며;
    R7d는 H 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
    R7aa는 -C(R7d)(R7e)-C1-3 알킬렌-OH, 또는 하나 이상의 할로 원자 또는 -CO2H에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
    Q1, Q2, Q22 및 Q3은 독립적으로 -C(O)N(R8)-, -O- 또는 -S(O)2N(R8)-을 나타내거나, 또는 Q1, Q2 및 Q22는 독립적으로 S(O)q를 나타내고,
    Q4는 직접 결합 또는 C1-3 알킬렌을 나타내고;
    n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R6c, R6d, Re, Rf, Rg, Rh 및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내거나, 또는
    R6c 및 R6d는 독립적으로 하이드록시메틸을 나타내고;
    R7은 H, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-7 사이클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 후자의 4개 그룹은 할로, OH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 후자 그룹은 하나 이상의 할로 원자 또는 페닐에 의해 임의로 치환되고, 페닐 그룹은 할로, OH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Hetx1 및 Hetx2는 독립적으로 Het1a 또는 Het3을 나타내고;
    Het1 및 Het1a는 각 경우 독립적으로 완전 방향족이고 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고;
    Het2 및 Het3은 각 경우 독립적으로 완전 포화 또는 부분 불포화되고 모노사이클릭이거나 또는 융합 또는 브릿지된 바이사이클릭이며 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 9-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia, Ib 또는 Ic인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체:
    Figure pct00288

    상기 식에서, R1A 내지 R1E, R2 내지 R4, R5a, R5b, L, X1 및 X2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1A는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-2 알콕시를 나타내거나, 또는 R1A는 H를 나타내는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1B가 -N(H)S(O)2RY1, -N(RXX)S(O)2RY1, -C(O)N(H)RY, -C(O)N(RXX)RY, -S(O)2N(H)RY, -N(H)C(O)RY, -N(H)C(O)RYY 또는 -N(H)S(O)2NRXRY를 나타내는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    RX는 H 또는 메틸을 나타내고;
    RXX는 -CH2CH2-OP(O)(OH)2 또는 -CH2CH2-OH를 나타내고;
    RY 및 RY1은 독립적으로 C1-2 알킬을 나타내거나, 또는
    RY는 H를 나타내거나, 또는
    RX 및 RY는 함께 C2와 C3 사이가 -O- 또는 -N(RX2)-에 의해 임의로 차단된 C4-5 n-알킬렌을 나타내고;
    RYY는 -OP(O)(OH)2 또는 하이드록시에 의해 치환된 C1-3 알킬을 나타내고/거나,
    RX2는 H 또는 메틸을 나타내는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1C 및 R1E 둘 다 H를 나타내는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1D는 트리메틸실릴, C3-5 알킬, C3-5 알키닐 또는 Het2를 나타내고, 후자의 3개 그룹은 시아노, 하이드록시 또는 메톡시에 의해 임의로 치환되고/되거나, Het2 그룹은 메틸 및 할로 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 이들이 결합된 C-원자와 함께, 융합된 페닐 환을 형성하거나, 또는 R2 및 R3은 둘 다 클로로를 나타내는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 직접 결합을 나타내고;
    X2는 CRZ를 나타내고/거나,
    RZ는 H를 나타내는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는
    -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1-CH2-Z]1-3-CH2CH2-R6a,
    -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4 알킬렌]-R6a (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소에 의해 및/또는 하이드록시 및 -N(Rg)(Rh) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
    -Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Hetx1 (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 옥소에 의해 및/또는 하이드록시, -N(Rg)(Rh) 및 -CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Hetx1 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-5 사이클로알킬 및 -C(O)-C1-3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 후자 그룹의 C1-3 알킬 부분은 하이드록시, -N(Rg)(Rh) 및 -CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
    -S(O)1-2R6b,
    메틸 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 Het1a,
    옥소에 의해 임의로 치환된 Het3,
    CO2H,
    -COR6b 또는
    -P(O)(OR9)(R7)을 나타내고;
    Z는 각 경우 독립적으로, C(O)NH, NHC(O) 또는 O를 나타내고;
    R6a는 CO2H, OR7a 또는 N(R7b)R7c를 나타내고;
    R6b는 하이드록시, CO2H, 하이드록시메틸 및 -CH2CH2-N(Rg)(Rh) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het2,
    C1-3 알킬 (예컨대 메틸)을 나타내거나, 또는
    p가 1인 경우, R6b는 선택적으로 OH를 나타낼 수 있거나, 또는
    p가 2인 경우, R6b는 선택적으로 -NH2 또는 -N(H)-C(O)-C1-2 알킬을 나타낼 수 있고;
    R6c 및 R6d는 독립적으로 H, 메틸 또는 하이드록시메틸을 나타내고;
    R7은 H, 하이드록시, 메틸, 에틸 또는 페닐을 나타내고;
    R7a는 하이드록시, 메틸 및 하이드록시메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het3 , 또는
    H, 메틸, 또는 P(O)(OH)2를 나타내고,
    R7b 및 R7c는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내거나, 또는
    R7b는 H 또는 메틸을 나타내고, R7c는 -[C1-2 알킬렌]-CH2-OR7d를 나타내거나, 또는
    R7b 및 R7c는 이들이 결합된 N-원자와 함께 완전 포화 또는 부분 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 1개의 N 원자 (R7b 및 R7c가 부착된 원자) 및, 임의로 O, S 및 N 중에서 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 옥소, 메틸 및 C1-2 하이드록시알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R7d는 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
    R9는 H 또는 에틸을 나타내고;
    Q1, Q2 및 Q3은 독립적으로 C(O)NH, S(O)2, S(O), S(O)2NR8 또는 O를 나타내고;
    R8은 H 또는 메틸을 나타내고/거나;
    Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는,
    화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b는 독립적으로 H 또는 C1-2 알콕시를 나타내거나, 또는 R5a는 OH, 할로, C1-2 알킬, -N(CH3)2, 에티닐 또는 시아노를 나타내는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het1a는 완전 방향족이고 N-원자 및 임의로 N, O 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고/거나;
    Het2 및 Het3은 각 경우 독립적으로 완전 포화 또는 부분 불포화되고 모노사이클릭 또는 브릿지된 바이사이클릭이며 N, O 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A는 H 또는 메톡시를 나타내고;
    R1B는 -N(CH2CH2OH)S(O)2CH3, -N[CH2CH2OP(O)(OH)2]S(O)2CH3 -C(O)N(H)-CH2CH2-OH, -N(H)C(O)CH2OH, -N(H)C(O)CH2OP(O)(OH)2, -N(H)S(O)2CH3 또는 -C(O)NH2를 나타내고;
    R1D는 C4 알킬을 나타내고;
    X1은 CH 또는 N을 나타내고;
    X2는 CRZ를 나타내고;
    RZ는 H를 나타내고;
    R4는
    -Q1-[C(H)(R6c)-CH2-Z]1-3-CH2CH2-R6a,
    -C(O)NH-[CH2CH2CH2-O]-[CH2(CH2)0-1CH2-O]0-1-CH2CH2-R6a,
    -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4 알킬렌]-R6a (여기서 C1-3 알킬렌 그룹은 옥소 및/또는 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환됨),
    Q3-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3 (여기서 Het3 그룹은 할로, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬, 메톡시, C3-4 사이클로알킬, C1-2 하이드록시알킬 및 -C(O)-C1-3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 후자 그룹의 C1-3 알킬 부분은 하이드록시, -N(Rg)(Rh) 또는 -CO2H에 의해 치환됨),
    -C(O)NH-C1-4 알킬렌-Het1a (여기서 C1-4 알킬렌 그룹은 CO2H에 의해 임의로 치환됨),
    -S(O)1-2CH3,
    -S(O)OH,
    -S(O)2NH2,
    -S(O)2NH-C(O)-C1-2 알킬,
    Het1a,
    옥소에 의해 임의로 치환된 Het3,
    CO2H,
    -C(O)-Het3 (여기서 Het3 그룹은 하이드록시, CO2H, 하이드록시메틸 및 -CH2CH2-N(Rg)(Rh) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨),
    -P(O)(O-CH2CH3)(R7) 또는
    -P(O)(OH)(R7)을 나타내고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 H 또는 메톡시를 나타내거나, 또는 R5a는 메틸, 하이드록시, 에티닐, 시아노, 할로 또는 -N(CH3)2를 나타내고;
    R6a는 OR7a 또는 N(R7b)R7c를 나타내고;
    R6c는 H, 메틸 또는 하이드록시메틸을 나타내고, R6d는 H를 나타내거나, 또는 R6c 및 R6d는 둘 다 하이드록시메틸을 나타내고;
    R7은 메틸을 나타내고;
    R7a는
    하이드록시 및 하이드록시메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het3, 또는
    H, 메틸, 또는 P(O)(OH)2를 나타내고;
    R7b 및 R7c는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고;
    R7b는 H 또는 메틸을 나타내고, R7c는 -CH2CH2-OR7d를 나타내거나, 또는
    R7b 및 R7c는 이들이 결합된 N-원자와 함께 완전 포화되고 1개의 N 원자 (R7b 및 R7c가 부착된 원자) 및, 임의로 O, S 및 N 중에서 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 함유하고 플루오로, 하이드록시, 옥소 및 메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고;
    R7d는 H 또는 메틸을 나타내고;
    Q1, Q2 및 Q3은 독립적으로 C(O)NH, S(O)2, S(O), S(O)2NR8 또는 O를 나타내고/거나;
    R8은 메틸을 나타내고/거나;
    Het3은 완전 포화되고 N, O 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a 및 R5b는 둘 다 H를 나타내거나;
    R5a 및 R5b는 둘 다 메톡시를 나타내거나; 또는
    R5a는 시아노 또는 메톡시를 나타내고, R5b는 H를 나타내는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 군 중에서 선택되는 화합물:
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-카바모일-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-카바모일-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-카바모일-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드;
    1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-시아노-4-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
    1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-시아노-4-(2-모르폴리노에톡시)아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
    1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-시아노-4-(3-모르폴리노프로폭시)아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
    1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸설피닐]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
    1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸설포닐]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
    1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-[메틸(3-모르폴리노프로필)설파모일]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-에티닐-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1R)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-1-메틸에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1S)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-1-메틸에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(3,3-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-티오모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(4-하이드록시-1-피페리딜)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
    1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-[메틸(2-모르폴리노에틸)설파모일]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(1-피페리딜)에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    5-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]펜탄산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]벤조산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1S)-1-메틸-2-모르폴리노에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-피페라진-1-일에틸)벤즈아미드;
    3-[2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에톡시]에톡시]프로판산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(4-모르폴리노부틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로필]-2-메톡시벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(1,4-옥사제판-4-일)프로필]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    2-[2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에틸 디하이드로겐 포스페이트;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(디메틸아미노)벤조산;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
    2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)아세트산;
    4-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)부탄산;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아미드;
    (S)-2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산;
    (S)-1-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조일)피롤리딘-2-카복실산;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
    3-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)프로판산;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤젠설폰아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤젠 설폰아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)벤조산;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(디메틸아미노)펜틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-2-메톡시 벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2,2,4-트리메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
    (S)-2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)-3-하이드록시프로판산;
    N-((4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)설포닐)프로피온아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드;
    (S)-2-아미노-6-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)헥산산;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(2-(2-(((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)벤즈아미드;
    6-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)헥산산;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
    3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)프로폭시)프로판산;
    2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
    4-((2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)아미노)-4-옥소부탄산;
    3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)프로판아미도)프로판산;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(3-옥소-3-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)프로필)벤즈아미드;
    N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-카보닐)-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄 설폰아미드;
    N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)설포닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)피페라진-1-일)-4-옥소부탄산;
    (S)-2-아미노-5-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)-페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)피페라진-1-일)-5-옥소펜탄산;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필)-2,6-디메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아미드;
    2-((5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)아미노)-2-옥소에틸 디하이드로겐 포스페이트;
    (R)-4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
    (R)-4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-클로로-벤조산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-에틸-벤조산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(디플루오로메톡시)벤조산;
    6-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-4-메톡시-피리딘-3-카복실산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-하이드록시벤조산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-플루오로-벤조산;
    (2S)-2-아미노-3-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]페닐]프로판산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1R)-1-메틸-2-모르폴리노에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-하이드록시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-N-[2-(4-플루오로-1-피페리딜)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-퀴누클리딘-4-일-벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(퀴누클리딘-4-일메틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-(2-퀴누클리딘-4-일에틸)벤즈아미드;
    1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-(3-메톡시-4-메틸설포닐-아닐리노)-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
    1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-(3-메톡시-4-메틸설피닐-아닐리노)-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
    1-[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]-3-[4-[[2-[3-메톡시-4-(2-모르폴리노에틸설포닐)아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]우레아;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[3-(1-메틸-4-피페리딜)프로필]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[2-(4-피페리딜)에틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시-N-(4-모르폴리노부틸)벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1R)-1-메틸-3-모르폴리노프로필]벤즈아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-N-[(1S)-1-메틸-3-모르폴리노프로필]벤즈아미드;
    2-[5-tert-부틸-2-메톡시-3-[[4-[[2-[3-메톡시-4-[2-(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)에틸카바모일]아닐리노]-4-피리딜]옥시]-1-나프틸]카바모일아미노]-N-메틸설포닐-아닐리노]에틸 디하이드로겐 포스페이트;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]포스핀산;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]포스폰산;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시페닐]메틸-포스핀산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤젠설핀산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(트리플루오로메톡시)벤조산;
    6-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시-피리딘-3-카복실산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메틸-벤조산;
    N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((3-모르폴리노프로필)설포닐)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
    N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤젠설폰아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-하이드록시-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산;
    N-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)아미노)-피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)페닐)메탄설폰아미드;
    5-(tert-부틸)-N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)벤즈아미드;
    4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸)모르폴린 4-옥시드;
    7-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)헵탄산;
    2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미도)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필)-2-메톡시벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2,6-디메톡시벤즈아미드;
    N-(5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-((4-((2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)설포닐)-3-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-(2-하이드록시아세트아미도)-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)벤즈아미드;
    에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
    (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스핀산;
    (5-(tert-부틸)-3-(3-(4-((2-((4-((3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필)설포닐)-3-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2,6-디메톡시벤조산;
    2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2,6-디메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
    4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-3-(N-(2-하이드록시에틸)메틸설폰아미도)-2-메톡시페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시-N-(2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)벤즈아미드;
    5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-(4-((2-((3-메톡시-4-((2-(1-옥시도티오모르폴리노)에틸)-카바모일)페닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)우레이도)벤조산;
    디에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)포스포네이트;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]-에톡시-포스핀산;
    에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(에틸)포스피네이트;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]-에틸-포스핀산;
    에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(페닐)포스피네이트;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]-페닐-포스핀산;
    에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-2-메톡시-3-[메틸(메틸설포닐)아미노]페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산;
    에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸카바모일)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-2-메톡시-3-(메틸카바모일)페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산;
    에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)(메틸)포스피네이트;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸-페닐]메틸-포스핀산;
    에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-에톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-에톡시페닐]메틸-포스핀산;
    에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산;
    에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-클로로페닐)(메틸)포스피네이트;
    [[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-클로로-페닐]메틸-포스핀산;
    에틸 (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-(디메틸아미노)페닐)(메틸)포스피네이트;
    [4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(디메틸아미노)페닐]메틸-포스핀산;
    에틸 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질(메틸)포스피네이트;
    (4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤질)(메틸)포스핀산;
    에틸 (4-((4-((4-(3-(3-(tert-부틸)-5-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)(메틸)포스피네이트;
    [4-[[4-[[4-[[3-tert-부틸-5-(메탄설폰아미도)페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]메틸-포스핀산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조산;
    (2R)-2-아미노-3-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]프로판산;
    (2S)-2-아미노-3-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]프로판산;
    (2R)-2-아미노-4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부탄산;
    (2S)-2-아미노-4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부탄산;
    (2R)-2-아미노-5-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]펜탄산;
    (2S)-2-아미노-5-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]펜탄산;
    (2R)-2-아미노-6-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]헥산산;
    (2R)-2-아미노-7-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]헵탄산;
    (2S)-2-아미노-7-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]헵탄산;
    (2S)-6-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]-2-(메틸아미노)헥산산;
    (2S)-6-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]-2-(디메틸아미노)헥산산;
    (2R)-2-아미노-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산;
    (2S)-2-아미노-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-4-옥소-부탄산;
    (2R)-2-아미노-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-4-옥소-부탄산;
    5-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-3-메톡시-피리딘-2-카복실산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸설파닐-벤조산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸설피닐-벤조산;
    4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메틸설포닐-벤조산;
    2-[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시페닐]아세트산;
    2-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부톡시]아세트산;
    2-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]부틸아미노]아세트산;
    3-[3-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]프로필아미노]프로판산;
    4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸아미노]부탄산;
    (2S)-2-아미노-3-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]메틸]-페닐]프로판산;
    (2R)-2-아미노-3-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]메틸]-페닐]프로판산;
    (2R)-2-아미노-3-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]페닐]프로판산;
    (4S)-4-아미노-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산;
    (3S)-3-아미노-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-4-옥소-부탄산;
    (2S)-2-아미노-6-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-6-옥소-헥산산;
    (2R)-2-아미노-6-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-6-옥소-헥산산;
    (2S)-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-2-(메틸아미노)-5-옥소-펜탄산; 및
    (2S)-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-tert-부틸-3-(메탄설폰아미도)-2-메톡시페닐]카바모일아미노]-1-나프틸]옥시]-2-피리딜]아미노]-2-메톡시벤조일]아미노]에틸]피페라진-1-일]-2-(디메틸아미노)-5-옥소-펜탄산,
    또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조산, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체는 제외되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체를 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제.
  18. (A) 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 및
    (B) 다른 치료제를 포함하고,
    각각의 성분 (A)와 (B)가 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제제화된,
    조합물.
  19. 의약에 사용하기 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체.
  20. 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는 제17항에 따른 약학 제제 또는 제18항에 따른 조합물.
  21. 제20항에 있어서, 염증성 질환이 낭포성 섬유증, 폐 고혈압, 폐 유육종증, 특발성 폐 섬유증, COPD(만성 기관지염과 폐기종을 포함), 천식, 소아 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염 또는 건선, 알러지성 비염, 비염, 부비동염, 결막염, 알러지성 결막염, 건성각결막염(건조안 또는 안구건조증), 녹내장, 당뇨병성 망막증, 황반부종(당뇨병성 황반부종 포함), 망막 중심 정맥 폐쇄(CRVO), 건조 및/또는 함습 연령 관련 황반변성(AMD), 수술 후 백내장 염증, 포도막염(후방, 전방 및 팬(pan) 포도막염 포함), 각막 이식과 각막 윤부 세포 이식 거부증, 글루텐 민감성 장질환 (셀리악병), 호산구성 식도염, 장 이식편 대 숙주질환, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 군에서 선택되는, 화합물, 제제 또는 조합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 염증성 질환이 포도막염, 건성각결막염 (건조안 또는 안구건조증), 크론병 또는 궤양성 대장염인, 화합물, 제제 또는 조합물.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 염증성 질환이 천식 또는 COPD인 화합물, 제제 또는 조합물.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한,
    제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는
    제17항에 따른 약학 제제 또는 제18항에 따른 조합물의 용도.
  25. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 동위원소 유도체, 또는
    제17항에 따른 약학 제제 또는 제18항에 따른 조합물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  26. 다음 단계들을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00289

    (상기 식에서, Z1 및 Z2 중 하나는 화학식 IV의 구조 단편이고, Z1 및 Z2의 다른 하나는 화학식 V의 구조 단편이다:
    Figure pct00290

    Figure pct00291
    );
    (b) 화학식 IIa의 화합물을 적합한 아지드 형성제와 반응시킨 다음, 분리하지 않고, (화학식 Z1-C(O)-N3의) 중간체 아실 아지드의 열적 재배열에 의해 동소에서 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이후 이 화합물을 상기 정의된 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00292

    (상기 식에서, Z1은 상기 정의된 바와 같다);
    (c) 화학식 IIb의 화합물을 상기 정의된 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00293

    (상기 식에서, LG1은 이탈기를 나타내고, Z1은 상기 정의된 바와 같다);
    (d) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00294

    Figure pct00295

    (상기 식에서, LG2는 이탈기를 나타내고, R1A 내지 R1E, R2, R3, X1, R4, R5a, L, X2 및 X3은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다);
    (e) R4는
    -S(O)1-2-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
    -S(O)1-2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a,
    -S(O)1-2R6b,
    (여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 제1항에 기술된 바와 같이 임의로 치환된다)인,
    화학식 I의 화합물인 경우,
    각각 R4가
    -S-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
    -S-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a,
    -S-R6b,
    (여기서 C1-5 알킬렌 그룹은 제1항에 기술된 바와 같이 임의로 치환되고, R6a 내지 R6d는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)인,
    상응하는 화학식 I의 화합물을 산화시키는 단계;
    (f) R4는
    -Q1a-NR8-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
    -Q2a-NR8-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a 또는
    -Q3a-NR8-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3,
    (여기서 C1-5 알킬렌 및 Het3 그룹은 제1항에 기술된 바와 같이 임의로 치환되고, Q1a, Q2a 및 Q3a은 C(O) 또는 S(O)2를 나타낸다)인,
    화학식 I의 화합물인 경우,
    화학식 VIIa의 화합물을 화학식 VIIb, VIIc 또는 VIId의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00296

    (상기 식에서, Qx는 -[C1-4 알킬렌]0- 1C(O)OR4 ' 또는 -S(O)2-LG2를 나타내고, R4'는 H 또는 C1-4 알킬 그룹을 나타내고, R1A 내지 R1E, R2, R3, R5a, L 및 X1 내지 X3은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, LG2는 이탈기를 나타낸다),
    HNR8R8-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0- 1CH2-Z]1-12-CH2(CH2)0- 1CH2-R6a1 VIIb
    HNR8-C(R6c)(R6d)-[C1-5 알킬렌]-R6a1 VIIc
    HNR8-[C1-4 알킬렌]0-1-Het3 VIId
    (상기 식에서, C1-5 알킬렌 및 Het3 그룹은 제1항에 기술된 바와 같이 임의로 치환되고, R6a1은 R6a와 동일한 정의를 가지나, 단 CO2H는 보호된 형태로만 존재하고, R6a, R6c, R6d, R8 및 Het3은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다);
    (g) R4는 -S(O)2-N(R7b)R7c를 나타내는 화학식 I의 화합물인 경우, Qx가 -S(O)2-LG2를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIIa의 화합물을 R7b 및 R7c가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 HN(R7b)R7c의 화합물과 반응시키는 단계;
    (h) R1은 -C(O)NRXRY를 나타내는 화학식 I의 화합물인 경우,
    화학식 VII의 화합물을 화학식 VIIf의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00297

    Figure pct00298

    (상기 식에서, R1A, R1C, R1D, R1E, R2 내지 R4, R5a, L, X1 내지 X3, RX 및 RY는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, RX '는 H 또는 C1-4 알킬을 나타낸다);
    (i) R1A가 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐을 나타내고, 이들 4개 그룹은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, 및 C1-2 알콕시중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고,
    RX 및/또는 RX1은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 할로, 하이드록시 및 C1-2 알콕시중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 C1-6 알킬을 나타내고,
    RY, RY1 및/또는 RY2는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 벤질, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 6개 그룹은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, C1-2 알콕시, C(O)OH, C(O)O-(C1-4 알킬) 및 -N(Ra)(Rb) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고, Het2 그룹은 하나 이상의 옥소 그룹에 의해 임의로 추가 치환되며,
    R1D는 C2-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 7개 그룹은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고;
    R4는 -CH2OP(O)(OH)2를 나타내고,
    R6b는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 5개 그룹은 -OP(O)(OH)2에 의해 치환되고 할로, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -C1-3 알킬렌-R6e 및 CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고,
    R6e는 -OP(O)(OH)2를 나타내거나, 또는
    R7a는 P(O)(OH)2를 나타내는,
    화학식 I의 화합물인 경우,
    각각,
    R1A가 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐을 나타내고, 이들 4개 그룹은 하이드록시에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고,
    RX 및/또는 RX1은 하이드록시에 의해 치환되고 할로, 하이드록시 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 C1-6 알킬을 나타내고,
    RY, RY1 및/또는 RY2는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 벤질, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 6개 그룹은 하이드록시에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 하이드록시, C1-2 알콕시, C(O)OH, C(O)O-(C1-4 알킬) 및 -N(Ra)(Rb) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고, Het2 그룹은 하나 이상의 옥소 그룹에 의해 임의로 추가 치환되고,
    R1D는 C2-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 7개 그룹은 하이드록시에 의해 치환되고 C1-2 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-2 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고;
    R4는 -CH2OH를 나타내고,
    R6b는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐, Het1 또는 Het2를 나타내고, 이들 5개 그룹은 하이드록시에 의해 치환되고 할로, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -C1-3 알킬렌-R6e 및 CO2H 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고,
    R6e는 하이드록시를 나타내거나, 또는
    R7a는 H를 나타내는,
    상응하는 화학식 I의 화합물 상에 하이드록시 그룹을 디-tert-부틸 또는 디벤질 디(C1-4 알킬)포스포르아미다이트와 반응시키고, 이어 산화제와 반응시킨 후, tert-부틸 또는 벤질 보호기를 제거하는 단계; 또는
    (j) O- 또는 N-원자 상에 보호기를 갖는 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호하는 단계.
  27. 다음의 화합물:
    (a) Z2가 제26항에 정의된 바와 같은 화학식 V의 구조 단편을 나타내는 제26항에 정의된 화학식 III의 화합물, 또는 상기 화학식 III의 화합물의 염 또는 보호된 유도체; 또는
    (b) Qx가 -[C1-4 알킬렌]0-1-C(O)O-C1-4 알킬을 나타내는 제26항에 정의된 화학식 VIIa의 화합물, 또는 상기 화학식 VIIa의 화합물의 염 또는 보호된 유도체.
  28. 제27항에 있어서,
    (a) 메틸 4-((4-((4-아미노나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트 또는 메틸 4-((4-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트인, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염 또는 보호된 유도체; 또는
    (b) 메틸 4-((4-((4-(3-(5-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(메틸설폰아미도)-페닐)우레이도)나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트인, 화학식 VIIa의 화합물, 또는 그의 염 또는 보호된 유도체.
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