JP2017533895A - P38キナーゼ阻害剤としての4−(4−(4−フェニルウレイドナフタレン−1−イル)オキシピリジン−2−イル)アミノ安息香酸誘導体 - Google Patents
P38キナーゼ阻害剤としての4−(4−(4−フェニルウレイドナフタレン−1−イル)オキシピリジン−2−イル)アミノ安息香酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017533895A JP2017533895A JP2017517315A JP2017517315A JP2017533895A JP 2017533895 A JP2017533895 A JP 2017533895A JP 2017517315 A JP2017517315 A JP 2017517315A JP 2017517315 A JP2017517315 A JP 2017517315A JP 2017533895 A JP2017533895 A JP 2017533895A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cells
- pharmaceutically acceptable
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 5
- CYLQXWLBYIMEPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-[4-(phenylcarbamoylamino)naphthalen-1-yl]oxypyridin-2-yl]benzoic acid Chemical class C1(=CC=CC=C1)NC(NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)OC1=CC(=NC=C1)C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)N)=O CYLQXWLBYIMEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 270
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- -1 4-((4- (3- (5- (tert-butyl) -2-methoxy-3- (methylsulfonamido) phenyl) ureido) naphthalen-1-yl) oxy) pyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 23
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- YZZSAHFZPPQLMD-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-aminonaphthalen-1-yl)oxypyridin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical group COc1cc(Nc2cc(Oc3ccc(N)c4ccccc34)ccn2)ccc1C(O)=O YZZSAHFZPPQLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000007407 panuveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 claims 1
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 abstract description 35
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 abstract description 35
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 abstract description 25
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 9
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 abstract description 8
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 105
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 48
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 36
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 19
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 18
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 16
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 16
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 14
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 14
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 13
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 11
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101150113453 Gsk3a gene Proteins 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 9
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PFYHAAAQPNMZHO-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OC PFYHAAAQPNMZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 0 *c(cc1)c(cccc2)c2c1O Chemical compound *c(cc1)c(cccc2)c2c1O 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 6
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 5
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 5
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 5
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 5
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 5
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 5
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 5
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 5
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N sotrastaurin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC(C=2C(NC(=O)C=2C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=O)=C(C=CC=C2)C2=N1 OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102100034069 MAP kinase-activated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710141394 MAP kinase-activated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 4
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 4
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 4
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUFJHYRCIHHATF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound O1C(CC(=O)O)CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 MUFJHYRCIHHATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVCPIJKPAKAIIP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[4-heptoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1C(F)(F)F JVCPIJKPAKAIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFXFIEVXAUEHEV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[4-[[5-tert-butyl-3-(methanesulfonamido)-2-methoxyphenyl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxypyridin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=C(C(=C(C=1)NC(NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)OC1=CC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)OC)=O)OC)NS(=O)(=O)C QFXFIEVXAUEHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 3
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 3
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229950006663 filgotinib Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 3
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 229960005289 voclosporin Drugs 0.000 description 3
- BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N voclosporin Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N 0.000 description 3
- 108010057559 voclosporin Proteins 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 description 2
- MVGWUTBTXDYMND-QGZVFWFLSA-N 2-[(3r)-7-[[4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H]1CC(=O)O)CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3OCC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1CCCC1 MVGWUTBTXDYMND-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- BCPQOBQIVJZOFL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methoxy-4-oxochromen-7-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OC)C=C(OCC(O)=O)C=C2O1 BCPQOBQIVJZOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 3-iodobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122216 Adenosine A3 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100022975 Glycogen synthase kinase-3 alpha Human genes 0.000 description 2
- 239000008961 HMPL-004 Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012825 JNK inhibitor Substances 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000490 OECD 405 Acute Eye Irritation/Corrosion Toxicity 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 2
- XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002593 adenosine A3 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 2
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 2
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 108010049611 glycogen synthase kinase 3 alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000004446 light reflex Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- YUPQMVSYNJQULF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1OC YUPQMVSYNJQULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N n,n'-bis[3,5-bis[(e)-n-(diaminomethylideneamino)-c-methylcarbonimidoyl]phenyl]decanediamide Chemical compound NC(N)=N/N=C(\C)C1=CC(C(=N/N=C(N)N)/C)=CC(NC(=O)CCCCCCCCC(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(\C)=N\N=C(N)N)C(\C)=N\N=C(N)N)=C1 PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N 0.000 description 2
- PWDYHMBTPGXCSN-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis[3,5-bis[n-(diaminomethylideneamino)-c-methylcarbonimidoyl]phenyl]decanediamide Chemical compound NC(N)=NN=C(C)C1=CC(C(=NN=C(N)N)C)=CC(NC(=O)CCCCCCCCC(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(C)=NN=C(N)N)C(C)=NN=C(N)N)=C1 PWDYHMBTPGXCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 2
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229950011005 semapimod Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 229950002896 tetomilast Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 2
- 101150005573 uvrA gene Proteins 0.000 description 2
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-ZVYOHNBTSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;hydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-ZVYOHNBTSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- QNOCRUSVMMAKSC-CCEZHUSRSA-N (3e)-1-methyl-3-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)indol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(=O)\C1=C\1C2=CC=CC=C2NC/1=O QNOCRUSVMMAKSC-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JBNWDYGOTHQHOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1-methylindol-3-yl]-n,n-dimethyl-2-oxoacetamide Chemical compound COC1=CC=2N(C)C=C(C(=O)C(=O)N(C)C)C=2C=C1C(=O)N(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 JBNWDYGOTHQHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]amino]-3-methyl-5-naphthalen-2-yl-6-pyridin-4-ylpyrimidin-4-one Chemical compound C([C@H](N)CNC=1N(C(C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N=1)=O)C)C1=CC=CC=C1 RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSAQRJRWCZLOB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=NC(Cl)=C1 FGSAQRJRWCZLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobiphenyl Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOHWECQTFIEIX-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C([N+](=O)[O-])C=C3CC2=C1 XFOHWECQTFIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYXCQXTKOYHGK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-1-methylindol-3-yl)indol-2-one Chemical compound Cn1c(O)c(C2=c3ccccc3=NC2=O)c2ccccc12 XZYXCQXTKOYHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJXJRXPHWXLESY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-4-yl)oxynaphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1OC1=CC=NC(Cl)=C1 SJXJRXPHWXLESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DREIJXJRTLTGJC-JQCLMNFQSA-N 4-[[(1r,3s)-5-hydroxy-2-adamantyl]amino]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C([C@H]1CC(O)(C2)C3)C2C[C@H]3C1NC1=C2C=CNC2=NC=C1C(=O)N DREIJXJRTLTGJC-JQCLMNFQSA-N 0.000 description 1
- ZWANXCDYUMPTGS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[4-[[5-tert-butyl-3-(methanesulfonamido)-2-methoxyphenyl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxypyrimidin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=C(C(=C(C=1)NC(NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)OC1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)OC)=O)OC)NS(=O)(=O)C ZWANXCDYUMPTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- LYPAFUINURXJSG-AWEZNQCLSA-N 5-benzyl-n-[(3s)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N([C@H]1COC2=CC=CC=C2N(C1=O)C)C(=O)C(N=1)=NNC=1CC1=CC=CC=C1 LYPAFUINURXJSG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 6-(N-carbamoyl-2,6-difluoroanilino)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound FC=1C=CC=C(F)C=1N(C(=O)N)C(N=1)=CC=C(C(N)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1F FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical class [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 102100023109 Bile acyl-CoA synthetase Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- VEPBPSGRQRRRBZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cc(C(C)(C)C)cc(NC/[O]=S/C)c1OC Chemical compound CC(C)c1cc(C(C)(C)C)cc(NC/[O]=S/C)c1OC VEPBPSGRQRRRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- FHEIXLLVGYMBCH-UHFFFAOYSA-N CCc(ccc(N)c1)c1OC Chemical compound CCc(ccc(N)c1)c1OC FHEIXLLVGYMBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101100457345 Danio rerio mapk14a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100457347 Danio rerio mapk14b gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 108010015960 EBI-005 Proteins 0.000 description 1
- 229920001780 ECTFE Polymers 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000643956 Homo sapiens Cytochrome b-c1 complex subunit Rieske, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000628954 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001099199 Homo sapiens RalA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109145 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940118135 JNK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BFVQTKQTUCQRPI-YYEZTRBPSA-N LPS with O-antigen Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O5)O)O4)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)O2)NC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)OC([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H]([C@@H](O)COC2[C@H]([C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]([C@@H](O)CO)O2)O)OC([C@H]1O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCCN)[C@@H]([C@@H](O)CO)OC([C@H]1O)O[C@H]1[C@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@]3(O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](OP(O)(=O)OCCN)C3)[C@@H](O)CO)C(O)=O)C2)[C@@H](O)CO)C(O)=O)C[C@](O[C@@H]1[C@@H](O)CO)(OC[C@H]1O[C@@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O2)O)[C@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@H]([C@@H]1OP(O)(O)=O)OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O BFVQTKQTUCQRPI-YYEZTRBPSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700012928 MAPK14 Proteins 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150003941 Mapk14 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102100026932 Mitogen-activated protein kinase 12 Human genes 0.000 description 1
- 102000054819 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026344 Nasal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710092489 Protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 102100022501 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000021063 Respiratory fume inhalation disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- UGPMCIBIHRSCBV-XNBOLLIBSA-N Thymosin beta 4 Chemical compound N([C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O UGPMCIBIHRSCBV-XNBOLLIBSA-N 0.000 description 1
- 102100035000 Thymosin beta-4 Human genes 0.000 description 1
- 241000907897 Tilia Species 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NFXWJYUDIOHFAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;tetradecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O NFXWJYUDIOHFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O acridine;hydron Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3[NH+]=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 1
- 229950004817 amiselimod Drugs 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- NNNDGNSOCBWTJG-UHFFFAOYSA-N aniline;benzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 NNNDGNSOCBWTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073464 benzododecinium bromide Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012018 catalyst precursor Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012916 chromogenic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical class Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000007898 magnetic cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULMFCRUQQCCOH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-4-[[4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]naphthalen-1-yl]oxypyridin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)OC1=CC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)OC DULMFCRUQQCCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- ABASMUXUCSQFKC-PKEKLUKKSA-N mongersen Chemical compound CC1=CN([C@H]2C[C@H](OP(=S)(O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(=S)(O)OC[C@H]4O[C@H](C[C@@H]4OP(=S)(O)OC[C@H]5O[C@H](C[C@@H]5OP(=S)(O)OC[C@H]6O[C@H](C[C@@H]6OP(=S)(O)OC[C@H]7O[C@H](C[C@@H]7O)N8C=CC(=NC8=O)N)n9cnc%10C(=O)NC(=Nc9%10)N)n%11cnc%12c(N)ncnc%11%12)N%13C=CC(=NC%13=O)N)n%14cnc%15C(=O)NC(=Nc%14%15)N)[C@@H](COP(=S)(O)O[C@H]%16C[C@@H](O[C@@H]%16COP(=S)(O)O[C@H]%17C[C@@H](O[C@@H]%17COP(=S)(O)O[C@H]%18C[C@@H](O[C@@H]%18COP(=S)(O)O[C@H]%19C[C@@H](O[C@@H]%19COP(=S)(O)O[C@H]%20C[C@@H](O[C@@H]%20COP(=S)(O)O[C@H]%21C[C@@H](O[C@@H]%21COP(=S)(O)O[C@H]%22C[C@@H](O[C@@H]%22COP(=S)(O)O[C@H]%23C[C@@H](O[C@@H]%23COP(=S)(O)O[C@H]%24C[C@@H](O[C@@H]%24COP(=S)(O)O[C@H]%25C[C@@H](O[C@@H]%25COP(=S)(O)O[C@H]%26C[C@@H](O[C@@H]%26COP(=S)(O)O[C@H]%27C[C@@H](O[C@@H]%27COP(=S)(O)O[C@H]%28C[C@@H](O[C@@H]%28COP(=S)(O)O[C@H]%29C[C@@H](O[C@@H]%29COP(=S)(O)O[C@H]%30C[C@@H](O[C@@H]%30CO)n%31cnc%32C(=O)NC(=Nc%31%32)N)N%33C=C(C)C(=O)NC%33=O)N%34C=C(C)C(=NC%34=O)N)n%35cnc%36C(=O)NC(=Nc%35%36)N)N%37C=CC(=NC%37=O)N)N%38C=CC(=NC%38=O)N)N%39C=CC(=NC%39=O)N)N%40C=CC(=NC%40=O)N)N%41C=C(C)C(=O)NC%41=O)N%42C=C(C)C(=O)NC%42=O)N%43C=CC(=NC%43=O)N)N%44C=C(C)C(=O)NC%44=O)N%45C=CC(=NC%45=O)N)N%46C=CC(=NC%46=O)N)N%47C=CC(=NC%47=O)N)O2)C(=O)N=C1N ABASMUXUCSQFKC-PKEKLUKKSA-N 0.000 description 1
- 229950002917 mongersen Drugs 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPVTUDLRVNVLW-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound COC1=C(N)C=C(C(C)(C)C)C=C1NS(C)(=O)=O XNPVTUDLRVNVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229950008141 ozanimod Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HVBSEBWSHNPPTD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[5-tert-butyl-3-(methanesulfonamido)-2-methoxyphenyl]carbamate Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C(NS(C)(=O)=O)C(OC)=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 HVBSEBWSHNPPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000031339 positive regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000004647 pro-inflammatory pathway Effects 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- GDVXBLGVBZJTCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-hydroxynaphthalen-1-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C(O)C2=C1 GDVXBLGVBZJTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPAUUXQWNYKYRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-chloropyridin-4-yl)oxynaphthalen-1-yl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=NC(Cl)=C1 QPAUUXQWNYKYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Substances [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 108010079996 thymosin beta(4) Proteins 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004258 umeclidinium Drugs 0.000 description 1
- 239000013026 undiluted sample Substances 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/048—Pyridine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
4種のp38MAPKアイソフォーム(それぞれ、α、β、γおよびδ)が同定されており、それぞれ異なった組織発現のパターンを示す。p38MAPKαおよびβアイソフォームは身体全体にわたって偏在し、多くの異なる細胞腫において存在しており、すでに報告さrている多数の低分子量化合物により阻害される。初期に分類される阻害剤は、これらのアイソフォームが組織に広く分布しており、化合物のオフターゲット効果をもたらすことから、非常に毒性が高かった。より近年同定された阻害剤のいくつかはp38MAPKαおよびβアイソフォームに対して改良された選択性を示し、より広い安全域を有する。
p38MAPキナーゼは、ヒトの疾病、例えば、重症の喘息、COPDおよび炎症性腸疾患(IBD)における、慢性的で持続する炎症の開始および維持にかかわるシグナリング経路の多くに中心的な役割を果たすと考えられている。現在、p38MAPキナーゼが一連の炎症性サイトカインにより活性化されること、およびその活性はさらなる炎症性サイトカインの動員および放出をもたらすことを示す多くの文献がある。実際、いくつかの臨床研究におけるデータは、p38MAPキナーゼ阻害剤を用いた治療中の患者における疾患活動性の改善を示している。例えば、Smithは、p38MAPキナーゼ阻害剤の、ヒトPBMCからのTNFα(IL−8ではない)放出に対する阻害作用について記載している(Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404)。
−一般的に副腎皮質ステロイド非感受性であるCOPD患者から得られた細胞および組織(Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404);
−IBD患者からの生検(Docena, G. et al., J. Trans. Immunol., 2010, 162:108-115);および
−インビボ動物モデル(Underwood, D. C. et al., Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902; Nath, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167)。
IBDの正確な原因は不明であるが、過剰かつ制御できない管腔ミクロフローラを構成しているものに対する粘膜炎症反応を相互作用によって促進する、遺伝的要因および環境的要因により制御されていると考えられる。この反応は炎症性好中球、樹状細胞および末梢T細胞の浸潤により介在される。p38は、炎症性細胞において広範に発現していることから、IBDモデルの研究にとって明白な標的となった。IBDの動物モデルおよびIBD患者由来のヒト生検における、p38阻害剤の有効性を調査する研究は、p38がIBD治療の標的となり得ることを示した(Hove, T. ten et al., Gut, 2002, 50:507-512, Docena, G. et al., J. Trans. Immunol,. 2010, 162:108-115)。しかしながら、これらの発見は、p38阻害剤を用いて効果がないと報告している他グループとは完全に一致していない(Malamut G. et al., Dig. Dis. Sci, 2006, 51:1443-1453)。p38α阻害剤BIRB796を用いたクローン病患者における臨床試験は、C反応性タンパク質値が改善した臨床的有用性の可能性を示した。しかしながら、この改善は一過性であり、8週間目までにベースラインに戻った(Schreiber, S. et al., Clin. Gastro. Hepatology, 2006, 4:325-334)。重症クローン病患者におけるCNI−1493、p38およびJnk阻害剤の有効性を調査する小規模な臨床試験は、8週間にわたる臨床スコアの有意な改善を示した(Hommes, D. et al. Gastroenterology. 2002 122:7-14)。
−Curr. Opin. Drug Devel. (2004, 7(5), 600-616);
−J. Med. Chem. (2007, 50, 4016-4026; 2009, 52, 3881-3891; and 2010, 53, 5639-5655);
−Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007, 17, 354-357; 2008, 18, 3251-3255; 2009, 19, 2386-2391; and 2010, 20, 4819-4824);
−Curr. Top. Med. Chem. (2008, 8, 1452-1467);
−Bioorg. Med. Chem. (2010, 18, 5738-5748);
−Eur. J. Pharmacol. (2010, 632, 93-102);
−J. Chem. Inf. Model. (2011, 51, 115-129);および
−Br. J. Pharmacol. (2015, 172, 3805-3816)。
この化合物を以後「本発明の化合物」と呼ぶ。
疑義を避けるために明記すると、式Iの化合物は、天然同位体または非天然同位体のいずれかの所定の原子を含有してもよい。この点において、言及される本発明の実施形態としては以下のものが挙げられる:
(a)式Iの化合物は同位体が濃縮されていない、または該化合物のいずれかの原子に対して同位体で標識化されていない;および
(b)式Iの化合物は同位体が濃縮されている、または該化合物の1つ以上の原子に対して同位体で標識化されている。
特に指定されない限り、本明細書中定義されるアルキル基およびアルコキシ基は直鎖であってもよく、または充分な炭素原子数(すなわち、最低3個)がある場合、分岐鎖であってもよい。言及される特定のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。言及される特定のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
本明細書中、本発明の化合物(式Iの化合物)と言うのは、特に文脈上具体的に示さない限り、化合物および前記化合物の全ての薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および/または互変異性体を言うことを含む意図がある。この点において、言及される溶媒和物は水和物を含む。
(A)上記定義の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、および
(B)別の治療薬、
成分(A)および(B)の各々を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤する。
このように、本発明のこの態様は、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合した、上記定義の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を含んでなる医薬製剤、および別の治療薬を含む医薬製剤を包含する(この製剤を以降「混合製剤」と呼ぶ)。
(i)薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合した、上記定義の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を含む医薬製剤;および
(ii)薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合した、別の治療薬を含む医薬製剤、
成分(i)および(ii)を各々、他のものと併せて投与するのに適切な形態で提供する。
(e)炎症性疾患の治療または予防での使用のための、上記定義の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または医薬製剤もしくは本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤。
上記定義の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤、
の使用。
医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤、
の効果量を対象に投与することを含む、炎症性疾患の治療もしくは予防方法。
医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤、
の効果量を対象に投与することを含む、コルチコステロイド剤の抗炎症作用に対する対象の感作方法。
本明細書中、「炎症性疾患の予防」と言うのは、以前にかかる疾病を患った対象(例えば、その疾病のための治療、例えば、上記(g)に記載の方法に従った治療を以前に受けた対象)の炎症性疾患の再発を予防(または可能性を低減)することを言うことを含む。
(i)その疾病の治療(例えば、上記定義の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤を用いた治療)を以前に受けた対象の炎症性疾患の再発の可能性を低減するのに使用するための、上記定義の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤。
上記定義の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤
の使用。
上記定義の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤
の効果量を前記対象に投与することを含む。
上述した態様(a)および(b)に関して、言及される希釈剤および担体としては、非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適したものが挙げられる。
乾燥粉末製剤を、典型的には、乾燥粉末吸引(DPI)機器を用いて送達する。乾燥粉末の送達系の例としては、スピンヘイラー(SPINHALER)、ディスクヘイラー(DISKHALER)、ターボヘイラー(TURBOHALER)、ディスカス(DISKUS)およびクリックヘイラー(CLICKHALER)が挙げられる。乾燥粉末の送達系の更なる例としては、エクリプス(ECLIPSE)、ネクスト(NEXT)、ロタヘイラー(ROTAHALER)、ハンディヘイラー(HANDIHALER)、エアロライザー(AEROLISER)、シクロヘイラー(CYCLOHALER)、ブリーズヘイラー(BREEZHALER)/ネオヘイラー(NEOHALER)、モノドース(MONODOSE)、フローキャップス(FLOWCAPS)、ツインキャップス(TWINCAPS)、X−キャップス(X−CAPS)、ターボスピン(TURBOSPIN)、エルペンヘイラー(ELPENHALER)、ミアトヘイラー(MIATHALER)、ツイストヘイラー(TWISTHALER)、ノボライザー(NOVOLIZER)、プレスエアー(PRESSAIR)、エリプタ(ELLIPTA)、オリエル(ORIEL)ドライパウダーインヘイラー、ミクロドース(MICRODOSE)、プルビナル(PULVINAL)、イージーヘイラー(EASYHALER)、ウルトラヘイラー(ULTRAHALER)、タイフン(TAIFUN)、プルモジェット(PULMOJET)、オムニヘイラー(OMNIHALER)、ジャイロヘイラー(GYROHALER)、テイパー(TAPER)、コニックス(CONIX)、エクセロベール(XCELOVAIR)およびプロヘイラー(PROHALER)が挙げられる。
好ましくは、眼局所投与のため、本発明に従って投与する組成物を、液剤、懸濁液剤、エマルション剤、および他の剤形として製剤する。製剤の容易さおよび患部である眼に1〜2滴の液剤を点眼することによってこのような組成物を患者が容易に投与することができるので、水性液剤が概して好ましい。しかしながら、該組成物は、懸濁液剤、粘性もしくは半粘性ゲル剤、または他のタイプの固形もしくは半固形組成物であってもよい。懸濁液剤は、水にやや溶けにくい化合物にとって好適であり得る。
(a)水;
(b)界面活性剤(例えば、ステアリン酸ポリオキシル40);
(c)等張化剤(例えば、マンニトール);および
(d)pH6.5〜8の範囲内に目標pHを維持するために選択された適切な緩衝系(例えば、一塩基性二水素リン酸塩および二塩基性一水素リン酸塩の混合物含有リン酸緩衝剤)。
(i)4−((4−((4−(3−(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸は、0.001〜20mg/mL(例えば、0.01〜10mg/mL、0.1〜2mg/mLまたは特に1mg/mL)の範囲の濃度で存在する;
(ii)界面活性剤(例えば、ステアリン酸ポリオキシル40)は、1〜10%w/w(例えば、2.5〜4%w/wなどの2〜5%w/w)または特に3%w/w)で存在する;
(iii)等張化剤(例えば、マンニトール)は、1〜15%w/w(例えば、3〜6%w/wなどの2〜10%w/w)または特に4.5%w/w)で存在する;
(iv)該製剤の成分として使用される緩衝系は、6.5〜8.0の範囲内(例えば、7.0〜7.8または特に7.2〜7.6の範囲内)に目標pHを維持するために選択された水性リン酸緩衝剤(例えば、10mM水性リン酸緩衝剤)である。
−ステロイド(例えばブデソニド、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、フルチカゾンプロピオン酸塩、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸フルチカゾン;更なる例としては、シクレソニド);
−βアゴニスト、特にβ2アゴニスト(例えば、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、フォルモテロール;更なる例としては、ビランテロール、オロダテロール、レプロテロールおよびフェノテロール);および
−キサンチン(例えばテオフィリン)。
−ムスカリン拮抗剤(例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、アクリジニウムおよびダラトロピウム(daratropium)、例えば臭化物塩であるこれらのいずれかのもの);および
−ホスホジエステラーゼ阻害剤。
−5−アミノサリチル酸またはそのプロドラッグ(スルファサラジン、オルサラジンまたはバルサラジドなど);
−コルチコステロイド剤(例えば、プレドニソロン、メチルプレドニゾロンまたはブデソニド);
−免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンまたは6−メルカプトプリン);
−抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴールまたはゴリムマブ);
−抗IL12/IL23抗体(例えば、ウステキヌマブ)または低分子IL12/IL23阻害剤(例えば、アプリモド);
−抗α4β7抗体(例えば、ベドリズマブ);
−Toll様受容体(TLR)遮断薬(例えば、BL−7040:アベシア社(英国ケンブリッジ));
−MAdCAM−1遮断薬(例えば、PF−00547659);
−細胞接着分子α4インテグリンに対する抗体(例えば、ナタリズマブ);
−IL2受容体αサブユニットに対する抗体(例えば、ダクリズマブまたはバシリキシマブ)
−抗Smad7抗体(例えば、モンジャーセン(GED0301:all−P− ambo−2'−デオキシ−P−チオグアニリル−(3'→5')−P−チオチミジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−5−メチル−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオグアニリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−P−チオチミジリル−(3'→5')−P−チオチミジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−Pチオシチジリル−(3'→5')−P−チオチミジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−5−メチル−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−Pチオグアニリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−Pチオアデニリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオグアニリル−(3'→5')−2'−デオキシシチジン));
−スフィンゴシン1リン酸受容体1(S1P1)モジュレーター(例えば、オザニモド(Ozanimod)((S)−5−(3−(1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル)、アミセリモド(amiselimod)(MT1303;2−アミノ−2−{2−[4−(ヘプチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオール)またはAPD334 (2−[7−[4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3(R)−イル]酢酸);
−JAK阻害剤(例えば、トファシチニブ、バリシチニブ(1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−アゼチジンアセトニトリル)、フィルゴチニブ(N−[5−[4−[(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)メチル]フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド)、ペフィシチニブ(4−(((1R,2r,3S,5s,7s)−5−ヒドロキシアダマンタンn−2−イル)アミノ)−1H− ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド)またはR348(例えば、米国特許公開第2014/0206708号参照));
−STAT3阻害剤(例えば、TAK−114:(3E)−1−メチル−3−(2− オキソ−1H−インドール−3−イリデン)インドール−2−オン);
−受容体共役タンパク質−1(RIP1)キナーゼ阻害剤(例えば、GSK2982772);
−Syk阻害剤およびそのプロドラッグ(例えば、ホスタマチニブおよびR-406);
−ホスホジエステラーゼ4阻害剤(例えば、テトミラスト);
−HMPL−004;
−プロバイオティックス;
−微生物叢モジュレーター(例えば、SGM1019);
−デルサラジン;
−セマピモド/CPSI−2364;および
−タンパク質キナーゼC阻害剤(例えば、AEB−071)。
5−アミノサリチル酸またはそのプロドラッグ(スルファサラジン、オルサラジンまたはバルサラジドなど);
コルチコステロイド剤(例えば、プレドニソロン、メチルプレドニゾロンまたはブデソニド);
免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンまたは6−メルカプトプリン);
抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴールまたはゴリムマブ);
抗IL12/IL23抗体(例えば、ウステキヌマブ)または低分子IL12/IL23阻害剤(例えば、アプリモド);
抗α4β7抗体(例えば、ベドリズマブ);
MAdCAM−1遮断薬(例えば、PF−00547659);
細胞接着分子α4インテグリンに対する抗体(例えば、ナタリズマブ);
IL2受容体αサブユニットに対する抗体(例えば、ダクリズマブまたはバシリキシマブ)
JAK3阻害剤(例えばトファシチニブまたはR348);
Syk阻害剤およびそのプロドラッグ(例えば、ホスタマチニブおよびR-406);
ホスホジエステラーゼ4阻害剤(例えば、テトミラスト);
HMPL−004;
プロバイオティックス;
デルサラジン;
セマピモド/CPSI−2364;および
タンパク質キナーゼC阻害剤(例えば、AEB−071)。
コルチコステロイド剤(例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド);
グルココルチコイド作動薬(例えば、マプラコラト);
免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン(voclosporin)、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス);
抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ESBA−105またはゴリムマブ);
抗IL−17A抗体(例えば、セクキヌマブ);
mTOR阻害剤(例えば、シロリムス);
VGX−1027
アデノシンA3受容体作動薬(例えば、CF−101);
リフィテグラスト;
IL1遮断薬(例えば、EBI−005:Hou et al. PNAS 2013, 110(10), 3913-3918);
RGN−259(チモシンβ4);
SI−614;
OTX−101;
JNK阻害剤(例えば、XG−104);
MAPキナーゼシグナル伝達阻害剤(例えば、DA−6034:{[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メトキシ−4−オキソクロメン−7−イル]オキシ}酢酸);
ムチン刺激薬(例えば、レバミピド;2−[(4−クロロベンゾイル)アミノ]−3−(2−オキソ−1H−キノリン−4−イル)プロパン酸);
−MIM−D3(Tavilermide;例えば、米国特許公開第2013/0345395号);
JAK阻害剤(例えば、トファシチニブ、バリシチニブ(1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−アゼチジンアセトニトリル)、フィルゴチニブ(N−[5−[4−[(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)メチル]フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド)、ペフィシチニブ(4−(((1R,2r,3S,5s,7s)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)アミノ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド)またはR348(例えば、米国特許公開第2014/0206708号参照));および
タンパク質キナーゼC阻害剤(例えばAEB−071)。
コルチコステロイド剤(例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド);
グルココルチコイド作動薬(例えば、マプラコラト);
免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン(voclosporin)、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス);
抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ESBA−105またはゴリムマブ);
抗IL−17A抗体(例えば、セクキヌマブ);
mTOR阻害剤(例えば、シロリムス);
VGX−1027
アデノシンA3受容体作動薬(例えば、CF−101);
リフィテグラスト;
JAK3阻害剤(例えばトファシチニブまたはR348);および
タンパク質キナーゼC阻害剤(例えば、AEB−071)。
コルチコステロイド剤(例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド);
免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン(voclosporin)、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス);
抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ESBA−105またはゴリムマブ);
抗IL−17A抗体(例えば、セクキヌマブ);
mTOR阻害剤(例えば、シロリムス);
VGX−1027
JAK阻害剤(例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブまたはR348)(例えば、トファシチニブまたはR348などのJAK3阻害剤);および
タンパク質キナーゼC阻害剤(例えば、AEB−071)。
本発明の化合物は、炎症性疾患に対する単剤療法またはそのような疾患に対する併用療法で用いてもよい。
(i)嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、または、特に、COPD(慢性気管支炎および気腫を包含する)、喘息もしくは小児喘息などの炎症性要素を有する肺疾患または障害;
(ii)アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎または乾癬などの炎症性要素を有する皮膚疾患または障害;
(iii)アレルギー性鼻炎、鼻炎または副鼻腔炎などの炎症性要素を有する鼻疾患または障害;
(iv)結膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を包含する)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮型および/または滲出型加齢黄斑変性(AMD)、術後白内障炎症、または、特に、乾性角結膜炎(ドライアイ、眼球乾燥症としても公知)、ブドウ膜炎(後部、前部および全ブドウ膜炎を包含する)、角膜移植片 および角膜輪部細胞移植拒絶反応などの炎症性要素を有する眼疾患または障害;および
(v)グルテン過敏性腸疾患(小児脂肪便症)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、または、特に、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎などの炎症性要素を有する消化器疾患または障害。
本発明のさらなる態様に従えば、以下を含む式Iの化合物の製造方法を提供する:
(a)式IIの化合物と、
:
(b)式IIaの化合物と、
と好適なアジド形成剤(すなわち、好適な脱離基源およびジフェニルリン酸アジドなどの好適な活性化アジドイオン;例えば、Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157参照)とを、アミン塩基(例えば、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの立体障害性塩基)および好適な有機溶媒(例えば、DMF、THF、1,4ジオキサンまたはそれらの混合物などの極性非プロトン性溶媒)の存在下、例えば環境より低い温度〜室温(例えば、約−5〜5℃の開始温度から反応後室温まで)などの当業者に公知の条件下で反応し、次いで、例えば、室温(15〜30℃など)でアシルアジド中間体(式Z1−C(O)−N3)を分離せずに熱転位反応を(例えば、加熱下で)を行って、次いで反応系中で得た式IIの化合物を、上記式IIIの化合物と反応させることで、式Iの化合物を得る;
(c)式IIbの化合物と、
上記式IIIの化合物とを、例えば室温(例えば、室温〜80℃)などの当業者に公知の条件下で、必要に応じて、アミン塩基(例えば、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの立体障害性塩基)および好適な有機溶媒(例えば、ジクロロメタンまたは酢酸イソプロピルなどのエステルなどの非プロトン性溶媒)の存在下で、反応させる;
(d)式VIの化合物と
式VIIの化合物とを
(e)保護誘導体が式Iの化合物のO原子またはN原子上に保護基を有する場合(疑義を避けるために明記すると、式Iの1つの化合物の保護誘導体は、式Iの別の化合物であってもなくてもよい)、当業者に公知の条件下で、式Iの化合物の保護誘導体の脱保護を行う;
式Iの化合物の保護誘導体の例としては以下のものが挙げられる:
−O原子がベンジル基で保護されており、このベンジル基は、例えばパラジウム触媒(Pd/Cなど)の存在下で、水素化により除去され得るもの;
−カルボン酸のO原子がアルキル基(メチル、エチルまたはtert−ブチル)で保護されており、このアルキル基は塩基加水分解(例えば、メチルまたはエチル基については、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解反応)、または酸加水分解(例えば、tert−ブチルについては、トリフルオロ酢酸などの酸を用いた加水分解反応)により除去し得るもの。
も挙げられる。
と式IXの化合物とを
と反応して製造することができる。
式IXのアミンは、上記(b)に記載の経路により、式IIaのカルボン酸から製造することができ、イソシアネート中間体IIが水で加水分解されて得られたカルバミン酸は二酸化炭素を失うことでIXを生じる。同様に、イソシアネート中間体IIを、t-ブタノールなどのアルコールと反応させて、保護型のIXを生成させることができる。
式VIの化合物は、式Iの化合物と同様に合成してもよい(例えば、選択肢として上記方法(a)〜(c)参照)。例えば、式VIの化合物は、式IIxの化合物と式IIIxの化合物とを反応させることにより製造でき、式IIxおよびIIIxの化合物は、Z1およびZ2のうち1つが上記定義した式IVの構造フラグメントであり、かつ、Z1およびZ2の他方が式Vaの構造フラグメントであることを除いて、式IIおよびIIIの化合物と同様に定義される。
例えば、−CO2H基を以下におけるQxで置換してもよい:
−式Vの構造フラグメント(式Vpの構造フラグメント、および式IIp、IIap、IIbpおよびIIIpの対応する化合物を得るためのものであって、Z1およびZ2をそれぞれZ1pおよびZ2pで置換されており、ここで、Z1pおよびZ2pのうち1つが上記式IVの構造フラグメントであり、Z1pおよびZ2pの他方が式Vpの構造フラグメントである);または
−式VIIの化合物(式VIIpの化合物を得るための)。
において、FG基をNH2に転換し(例えば、スキーム1に関連して上述したようにFGをNH2に転換することにより)、次いで、例えば、式IIbの化合物(式中、Z1は式IVの構造フラグメントである)と反応することにより製造することができる。
(i)式中、Z1が式Vの構造フラグメントである上記定義の式II、IIaもしくはIIbの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体;
(ii)式中、Z2が式Vの構造フラグメントである上記定義の式IIIの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体;
(iii)上記定義の式VIIaの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体;および
(v)上記定義の式XIIIもしくはXIIIbの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体。
R'−C(O)−(式中、R'はH、C1〜8アルキル、フェニルまたはベンジルであり、これらフェニルまたはベンジルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい);または
R''−C(O)−(式中、R''はtert−ブチル、フェニル、ベンジルまたはフルオレニルであり、これらフェニル、ベンジルまたはフルオレニルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい)。
4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル;および
4−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル。
(i)式中、Z2が式Vの構造断片である式IIIの化合物の保護誘導体;または
(ii)式XIIIbの化合物、またはその保護誘導体、
但し、前記化合物は以下のものではない:
4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル;または
4−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル。
(a)以下のものである;または
(b)以下のものでない
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル。
−長期間作用性および/または作用持続性を示すことができる(例えば、BIRB796などの以前開示された他のp38MAPキナーゼ阻害剤と比較して);
−Sykの強力な阻害を示すことができる(Sykに対するIC50が、500nM以下(例えば、350nM以下)を示し得る);
−GSK3αを強く阻害しない(GSK3αに対するIC50が1,000nM以上(例えば、1,500、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000または10,000nM以上)を示し得る);
−キノームのより小さな部位を標的とする、すなわち、KinomeScan選択性スコア低下が示すように、改善された選択性を有する;
−投与間の比較的高い局所薬物濃度を維持することができる(例えば、BIRB796などの以前開示された他のp38MAPキナーゼ阻害剤と比較して高い局所濃度);
−局所的/局部的投与に特に適した特性(例えば、局所的/局部的投与後において、式Iの化合物の標的組織濃度が高く、血漿における濃度が低く、および/または、例えば、高い腎臓または肝臓による除去の結果、血漿から式Iの化合物が急速に除去される)を示すことができる;
−細胞内有糸分裂において、β−カテニン誘導および/または阻害をほとんどまたは全く示さない;
−インビトロ小核試験において、ヒトリンパ球における、小核を含む二核細胞が増加しない;
−チトクロームP450スーパーファミリーのメンバーについて、時間依存的な阻害をほとんどまたは全く示さない;
−例えば、BIRB796などの以前開示されたp38MAPキナーゼ阻害剤と比較して、水の存在下で、化学的安定性の改善を示す(例えば、高温における水性混合物中での加水分解に対する安定性);
−患者に投与後に生じる代謝産物が、安全性(例えば、毒性)に対する懸念をほとんどまたは全く伴わない;
−前臨床における動物種およびヒトの両方において、局所投与後の、眼への刺激性または毒性の低減が示される;
−良好な水溶性および/または細胞透過性を示す;
−少量の可溶化賦形剤を用いて、pH7〜8の範囲の水性液剤により容易に配合できる;
−高い結晶化度を有する;および/または
−固体において、ほとんどまたは全く吸湿性を示さない。
基本手順
全ての出発物質および溶媒を商業的供給源から得たか、または文献引用に従って製造した。特に明記しない限り、全ての反応は撹拌した。有機溶液を、無水硫酸マグネシウムでルーチン的に乾燥した。明記した条件下または水素バルーン下で、ターレスH−Cubeフローリアクターにより水素化を行った。CEM DiscoverおよびSmithcreatorマイクロ波反応器内で、可変出力のマイクロ波照射を用いて一定温度まで加熱してマイクロ波反応を行った。
分析方法
ウォーターズ社Xselect CSH C18、2.5μm、4.6×30mmカラムを用いて0.1%ギ酸水溶液中の0.1%ギ酸MeCN溶液のグラジエントで溶離、またはウォーターズ社Xbridge BEH C18、2.5μm、4.6×30mmのカラムを用いて10mM重炭酸アンモニウム水溶液中のMeCNのグラジエントで溶離してHPLC分析を行った。溶出ピークのUVスペクトルを、アジレント社1100システムのダイオードアレイまたは可変波長検出器のいずれかを用いて測定した。
実施例1
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸
方法1
t−BuOH(10mL)中の4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン (例えば、Ito,Kら.,国際公開第2010/112936号、2010年10月7日参照;1000mg、3.69mmol)および重炭酸ジ-tert-ブチル(750mg、3.44mmol)の混合物を還流下18時間撹拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、ろ過により固体を集めた。固体をジエチルエーテル中で粉砕し、副題の化合物(1002mg)を淡灰色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.37 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)- (ES-)
方法2
2−クロロ−4−フルオロピリジン(33mL、365mmol)をDMSO(600mL)中のtert-ブチル(4-ヒドロキシナフタレン-1-イル)カルバメート(85g、328mmol)とCs2CO3(139g、426mmol)の混合物に添加し、室温で24時間撹拌した。水(1L)を添加し、混合物を1時間撹拌し、それから、沈殿物をろ過で取り出した。反応をさらに85gスケールのナフトールで繰り返した。合わせたリンデン物を水(2L)、エーテル(4×400mL)で洗浄し、70℃、72時間真空下で乾燥して、明灰色固体の副題の化合物(201.6g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)- (ES-)。
方法1
1,4−ジオキサン(30mL)中の上記工程(i)の生成物の懸濁物(2.0g、5.39mmol)、4−アミノ−2−メトキシ安息香酸メチル(1.0g、5.52mmol)、BINAP(300mg、0.482mmol)および炭酸セシウム(3.5g、10.74mmol)を窒素で10分間脱気した。Pd2dba3(200mg、0.218mmol)を添加し、混合物を90℃で一夜加熱した。この混合物をジエチルエーテル(60mL)で希釈してろ過した。それから、ろ液を水(2×100mL)、および飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、赤色泡状物の粗生成物を得た。この粗生成物を、Companion(80gカラム、20〜50%EtOAcのヘキサン溶液)クロマトグラフィーにより精製して、黄色泡状物の副題の化合物(2.34g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+)。
DMF(300mL)中の4−アミノ−2−メトキシ安息香酸メチル(10.8g、59.6mmol)、上記工程(i)の生成物(20.09g、54.2mmol)および炭酸カリウム(15g、109mmol)を10分間N2で脱気した。BrettPhos G3触媒前駆体(1g、1.103mmol)を添加し、混合物を85℃で3時間加熱した。この混合物を冷却し、それから、DCM(500mL)と水(800mL)で分配した。有機層を水(500mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過して、減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥して、灰色固体の副題の化合物(21.7g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+)。
TFA(7mL、91mmol)を上記工程(ii)の生成物(2.34g、4.08mmol)DCM(50mL)溶液に添加し、反応物を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液(100mL)とDCM(60mL)で分配した。有機分を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、淡褐色泡状物の副題の化合物(1.5g)を得た。
LCMS m/z 416 (M+H)+ (ES+)。
クロロギ酸フェニル(0.750mL、5.98mmol)をN−(3−アミノ−5−(tert-ブチル)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(例えば、Cirillo,P.F.ら、国際公開第2002/083628号、2002年10月24日参照;1.5g、5.51mmol) とNaHCO3(1.0g、11.90mmol)とのTHF(15mL)とDCM(15mL)との撹拌溶液に添加し、混合物を2時間撹拌した。この混合物を水(20mL)で洗浄し、有機相を分離して、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させて褐色泡状物を得て、これをシクロヘキサン(20mL)中で撹拌して、無色固体の副題化合物(2.05g)を得た。
LCMS m/z 393 (M+H)+ (ES+); 391 (M-H)- (ES-)。
方法1
トリエチルアミン(20μL、0.143mmol)を上記工程(iv)の生成物(300mg、0.764mmol)と上記工(ii)の生成物(300mg、0.722mmol)とのiPrOAc(15mL)溶液に65℃(ブロック温度)で添加し、混合物を一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して、淡褐色泡状物を得た。この泡状物を2時間、Et2O(10mL)中にスラリーにして得られた固体をろ過により集め、さらに一部のEt2Oで洗浄して、淡桃色固体の副題化合物(433mg)を得た。
LCMS m/z 358 (M+2H)2+ (ES+)。
トリエチルアミン(600μL、4.30mmol)を上記工程(iv)の生成物(9.0g、22.93mmol)と上記工(iii)の生成物(9.0g、21.66mmol)とのiPrOAc(300mL)溶液に65℃(ブロック温度)で添加し、混合物を24時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して、褐色泡状物を得た。粗生成物を、Companion(330gカラム、1〜5%MeOHのDCM溶液)クロマトグラフィーにより精製して、淡桃色固体の副題の化合物(13.2g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 916 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 714 (M+H)+ (ES+)。
方法1
水(3mL)中の水酸化リチウム一水和物(25mg、0.596mmol)水溶液をTHF(2mL)とメタノール(1mL)中の上記工程(v)の生成物(433mg、0.540mmol)の溶液に添加し、混合物を一夜撹拌した。水酸化リチウム一水和物(25mg、0.596mmol)を添加し、撹拌をさらに3日間続けた。この混合物を減圧下濃縮して、THFおよびメタノールを除去し、それから、水(25mL)で希釈した。クエン酸一水和物(250mg、1.190mmol)水(5mL)溶液を添加して得られた沈殿物をろ過により集めて淡桃色固体の表題の化合物(360mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 純度90%
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
THF(300mL)中の上記工程(v)の生成物(33.4g、45.9mmol)の撹拌溶液に、NaOH(6M水溶液)(85.0mL、510mmol)を添加した。MeOH(60ml)を添加し、28時間撹拌を続けた。反応物を真空で濃縮して、黄色固体を得た。この物質を水(200mL)中に懸濁し、6MのHCl(100mL)で酸性にして、白色固体を沈殿させた。この固体をろ過により集めて、水で洗浄した。得られた固体を1時間フリット上で乾燥し、それから、真空下40℃で乾燥して、白色固体の表題の化合物を塩酸塩として得た。
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.13-8.18 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
1H NMR (遊離酸; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.56 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16-8.17 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
酵素結合アッセイ(Kinomescan)
本明細書で開示される化合物のキナーゼ酵素結合活性を、固定されたリガンドに対する活性部位特異的な競合的結合を測定する独占所有権のあるアッセイを使用して決定した(Fabian, M.A.et al., Nature Biotechnol., 2005, 23:329-336)。DiscoverX社(旧Ambit社;米国カリフォルニア州サンディエゴ)によりこれらのアッセイを行うことができる。試験化合物とのインキュベーションにより得られる阻害率は、非阻害のコントロールに対して相対的に算出することができる。
本明細書で開示される化合物の酵素阻害活性は、ドナー蛍光体およびアクセプター蛍光体(Z−LYTE、インビトロジェン社、英国ペイズリー)により標識化された合成ペプチドを用いてFRETにより決定される。
以下の2種類のアッセイが、p38MAPKα阻害を測定するために用いられる。
方法1
p38MAPKαアイソフォーム(MAPK14:インビトロジェン)に対する試験化合物の阻害活性を、下流分子であるMAPKAP−K2の活性化/リン酸化レベルを決定することにより間接的に評価する。p38MAPKαタンパク質(80ng/mL、2.5μL)を、試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mLまたは0.004μg/mLのいずれかを、2.5μL)と室温において2時間混合する。それから、p38α不活性標的MAPKAP−K2(インビトロジェン、600ng/mL)およびFRETペプチド(8μM;MAPKAP−K2のリン酸化標的)の混合溶液(2.5μL)を添加し、次いで、ATP(40μM、2.5μL)の添加によりキナーゼ反応を開始する。この混合物を室温で1時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)による検出の1時間前に、発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を添加する。
この方法は、上記の方法1と同じ工程に従うが、より高濃度のp38MAPKαタンパク質(タンパク質80ng/mLの代わりに200ng/mLのタンパク質の2.5μL)を試験化合物と混合するために用いる(1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mLまたは0.001μg/mLのいずれかで試験した)。
p38MAPKγ(MAPK12:インビトロジェン)に対する本発明の化合物の阻害活性を、本明細書で上記方法と同様に評価する。酵素(800ng/mL、2.5μL)を、試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mLまたは0.004μg/mLいずれかを2.5μL)と室温において2時間インキュベートする。それから、FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適切なATP溶液(2.5μL、400μM)を酵素/化合物の混合物に添加して、この全部を1時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)による検出の1時間前に発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を添加する。
c−SrcおよびSyk酵素(インビトロジェン)に対する本発明の化合物の阻害活性を、本明細書で上記記載のものと同様に評価する。関連する酵素(それぞれ3000ng/mLまたは2000ng/mL、2.5μL)を、試験化合物(1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mLまたは0.001μg/mLのいずれかを、2.5μL)と室温において2時間インキュベートする。それから、FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適切なATP溶液(c−Srcについては2.5μL、800μM、およびSykについては60μMのATP)を酵素/化合物混合物に添加し、混合物を1時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)による検出の1時間前に発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を添加する。
以下の2種類のアッセイを、GSK3α阻害を測定するために用いられる。
方法1
GSK3α酵素アイソフォーム(インビトロジェン)に対する本発明の化合物の阻害活性を、標的ペプチドの活性化/リン酸化のレベルを決定することにより評価する。GSK3−αタンパク質(500ng/mL、2.5μL)を、試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mLまたは0.004μg/mLのいずれかを2.5μL)と室温において2時間混合する。それから、GSK3αのリン酸化標的であるFRETペプチド(8μM、2.5μL)とATP(40μM、2.5μL)を、酵素/化合物の混合物に添加し、得られた混合物を1時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)による検出の1時間前に発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を添加する。
この方法は上記方法1と同じ工程に従うが、GSK3−αタンパク質と試験化合物との混合をより短い時間(2時間の代わりに105分)で行う。加えて、使用する試験化合物濃度は、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mLまたは0.01μg/mLである。
本発明の化合物を、1つ以上の以下のアッセイを用いて試験した。
(a)ジャーカット細胞内のp38MAPKαおよびLckの阻害
実験前に24時間、飢餓培地(RPMI1640+5%FBS)中でジャーカットT細胞を培養した。細胞を回収し、飢餓培地中に10×106細胞/mLで再懸濁し、それから、丸底96ウェルプレート中に1ウェル当たり1×106個の細胞を播種した。刺激前2時間において試験化合物の一連の希釈物を添加した(DMSO終濃度1%)。化合物をプレインキュベーションした後、5分間、H2O2(終濃度0.05%)で細胞を刺激した。2000rpm(3分間、4℃)で遠心分離することにより反応を停止し、それから、上清を除去し、100μLの冷たいfix/perm液(BD Fix/Permキット#554714)を添加した。遠心分離および供給されている1×洗浄用メディウム(BD Fix/Permキット#554714)での洗浄前に、プレートを4℃で20分間インキュベートした。セル・シグナリング・テクノロジー社より供給される(9211s)phospho-p38α(T180/182)、またはR&D(MAB7500)から供給されるphospho-Lck(Y394)について細胞を染色した。暗所において、4℃で1時間インキュベートする前に、洗浄用メディウムで、5μg/mL(R&D)、または1:200(セル・シグナリング・テクノロジー社)に抗体を希釈した。氷冷した洗浄バッファーで3回洗浄を繰り返した後、二次抗体(抗ウサギFITC #F1362、または抗マウスFITC #F2883、ともにシグマ社から)を1:1000の希釈率で添加し、暗所において、4℃で1時間インキュベートした。細胞を冷した洗浄バッファー中で3回洗浄し、それから、冷したPBS緩衝液中で最終洗浄後、150μLの冷PBS中に再懸濁した。BD Accuri C6を用いたフローサイトメトリーにより細胞を分析した。
ヒト単球細胞株であるU937細胞は、48〜72時間、ホルボールミリステートアセテート(PMA;100ng/mL)とインキュベーションすることにより、マクロファージ系細胞に分化する。細胞を終濃度の試験化合物と2時間プレインキュベートし、それから、0.1μg/mLのLPS(大腸菌:0111:B4、シグマ社)で4時間刺激する。サンドイッチELISA(Duo−set、R&Dシステムズ社)によりTNFαおよびIL−8の濃度を決定するために上清を集める。溶媒コントロールと比較することにより、10μg/mLのBIRB796によりひきおこされる阻害に対する割合として、試験化合物の各濃度におけるTNFα産生の阻害を算出する。相対的50%有効濃度(REC50)を、得られた濃度−反応曲線から決定する。IL−8産生阻害を、試験化合物の各濃度において、溶媒コントロールとの比較により算出する。50%阻害濃度(IC50)を、得られた濃度−反応曲線から決定する。
健康な被験者からの末梢血単核細胞(PBMCs)を、密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)を用いて全血から分離する。PBMCを96ウェルプレートに播種し、通常組織培養条件(37℃、5%CO2)下、24時間、1ng/mLのLPS(エシェリキア・コリ(Escherichia Coli)0111:B4、シグマアルドリッチ社)を添加する前に、2時間、所望の濃度の化合物で処理する。上清をサンドイッチELISA(Duo−set、R&Dシステムズ社)によるIL−8およびTNFα濃度の決定のために回収して、蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)で測定する。IL−8およびTNFα産生の50%阻害濃度(IC50)を用量−反応曲線から算出する。
健康な被験者からのPBMCを、密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)を用いて全血から分離する。CD3/CD28モノクローナル抗体(それぞれ、0.3μg/mL イーバイオサイエンス社、および3μg/mL BDファーミンジェン社)の混合物でプレコートされた96ウェルプレートに細胞を添加する。それから、所望の濃度の化合物をウェルに添加し、プレートを正常組織培養条件下3日間放置する。上清を回収し、サンドイッチELISA(Duo−set、R&Dシステムズ社)により、IL−2およびIFNγの放出を決定する。IC50を用量−反応曲線から決定する。
ヒト結腸腺がん細胞株であるHT29細胞を、96ウェルプレートに播種し(24時間)、5ng/mLのIL−1β(アブカム社)を24時間添加する前、2時間、所望の濃度の化合物で前処理する。サンドイッチELISA(Duo−set、R&Dシステムズ社)によるIL−8の定量のために上清を回収する。IC50を用量−反応曲線から決定する。
健康な被験者からのPBMCを、密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)を用いて全血から分離する。細胞を2時間インキュベートし、非付着性細胞を洗浄により取り除く。細胞をマクロファージに分化させるために、細胞を通常組織培養条件下、7日間、5ng/mLのGM−CSF(ペプロテック社)でインキュベートする。それから、24時間の10ng/mLのLPSによる刺激前に、試験化合物を、2時間の前処理のために所望の濃度で細胞に添加する。上清を回収し、サンドイッチELISA(Duo−set、R&Dシステムズ社)によりIL−8およびTNFα放出を測定する。IC50を用量−反応曲線から決定する。
ポリI:Cを、単純RNAウイルス模倣物質としてこれらの試験で使用する。ポリI:C−オリゴフェクタミン混合物(1μg/mLのポリI:C、±2%のオリゴフェクタミン,25μL;それぞれインビボジェン社(カリフォルニア州サンディエゴ)、インビトロジェン(カリフォルニア州カールスバッド))をBEAS2B細胞(ヒト気管支上皮細胞、ATCC)中にトランスフェクトする。細胞を終濃度の試験化合物と2時間プレインキュベートし、細胞表面上のICAM1発現レベルを細胞系ELISAにより測定する。ポリI:Cトランスフェクション後18時間目時点において、細胞をPBS中の4%ホルムアルデヒドで固定し、それから、内在性のペルオキシダーゼをアジ化ナトリウム0.1%および過酸化水素1%含有洗浄バッファー(100μL、PBS中0.05%ツイーン:PBS−ツイーン)の添加によりクエンチする。細胞を洗浄バッファー(3×200μL)で洗浄し、5%ミルク/PBS−ツイーン(100μL)でウェルを1時間ブロッキングした後、該細胞を1%BSA PBS中の抗ヒトICAM−1抗体(50μL;セル・シグナリング・テクノロジー社、マサチューセッツ州ダンバース)と4℃で一夜インキュベートする。
健康な被験者からの末梢血単核細胞(PBMC)を、密度勾配(Histopaque(登録商標)−1077、シグマアルドリッチ社、英国プール)を用いて全血(Quintiles、英国ロンドン)から分離する。PBMC(試料当たり3百万個の細胞)を、引き続き、2%PHA(フィトヘマグルチニン、シグマアルドリッチ社、英国プール)で48時間処理し、次いで、様々な濃度の試験化合物に20時間曝露する。回収の2時間前、PBMCをデメコルチン(0.1μg/mL;インビトロジェン、英国ペーズリー)で処理して細胞を分裂中期で停止する。有糸分裂細胞を観察するために、PBMCをIntraprep(50μL; ベックマン・コールター社、フランス)の添加により透過処理化して固定し、前述したように、抗ホスホヒストン3(0.26ng/L;#9701;セル・シグナリング、マサチューセッツ州ダンバース)およびヨウ化プロピジウム(1mg/mL、シグマアルドリッチ社、英国プール)で染色する(Muehlbauer P.A. and Schuler M.J., Mutation Research, 2003, 537:117-130)。リンパ球をゲーティングしながら、ATTUNEフローサイトメーター(インビトロジェン、英国ペーズリー)を用いて蛍光を観察する。有糸分裂の阻害率を各処理について溶媒(0.5%DMSO)処理と比較して算出する。
ヒトライノウイルスRV16をアメリカ培養細胞系統保存機関(バージニア州マナサス)から得る。ウイルスストックを、細胞の80%が細胞変性になるまで、HRVでHeLa細胞を感染させることにより生成する。
5%FCSおよび1.5mMのMgCl2を含有するDMEM中において、MOIが1になるように、MRC5細胞をHRV16に感染させ、次いで、33℃で1時間インキュベーションして吸着を促進する。上清を吸引し、それから、新しい培地を添加し、次いで、4日間インキュベーションする。必要に応じて、細胞は、化合物またはDMSOと2時間、細胞をプレインキュベートし、ウイルスを洗い流した後、化合物およびDMSOを再び添加する。
96ウェルプレートにおいて成育した正常ヒト気管支上皮細胞(NHBEC)を、15mM塩化マグネシウム含有LHC8培地:RPMI−1640(50:50)中、0.001のMOIにおけるRSV A2(A2株、HPA、英国ソールズベリー)に感染し、吸着のために37℃で1時間インキュベートする。この細胞をPBS(3×200μL)で洗浄し、新しい培地(200μL)を添加し、4日間インキュベーションする。必要に応じて、細胞を化合物またはDMSOと2時間プレインキュベートし、それから、ウイルスを洗い流した後、再び添加する。
分化したU937細胞を2つのプロトコール下(最初の4時間は5%のFCS RPMI1640培地中で、次の24時間は10%のFCS RPMI1640培地中で)で各試験化合物(下記の200μL培地中、終濃度1μg/mLまたは10μg/mL)とプレインキュベートする。上清を新しい培地(200μL)と置換し、MTT原液(10μL、5mg/mL)を各ウェルに添加する。1時間のインキュベーション後、培地を取り除き、DMSO(200μL)を各ウェルに添加し、550nmでその吸光度を測定する前に、プレートを1時間軽く振とうする。細胞生存率のパーセントロスを、溶媒(0.5%DMSO)処理と比較して各ウェルについての算出する。結果として、溶媒に対する薬物処理によるの細胞生存率の見かけの増加を、負のパーセントとして集計する。
腸粘膜生検をIBD患者の結腸の炎症領域から得る。生検材料を小さな切片(2〜3mm)にカットし、無血清培地中、5%CO2/95%O2雰囲気下、37℃で、器官培養チャンバー内のスチールグリッド上に配置する。DMSOコントロールまたは所望の濃度の試験化合物を組織に添加し、器官培養チャンバー内で24時間インキュベートする。R&D ELISAによるIL−6、IL−8、IL−1βおよびTNFα値の決定のために上清を回収する。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害率をDMSOコントロール(100%)について決定したサイトカイン放出と比較して算出する。
ヒト単球細胞株であるU937細胞をPMA(100ng/mL)と48〜72時間のインキュベーションすることにより、マクロファージ型細胞に分化する。それから、細胞を終濃度の試験化合物または溶媒と18時間インキュベートする。試験化合物によるβ−カテニン誘導を培地を4%ホルムアルデヒド溶液に置き換えることにより停止する。内在性の過酸化物の活性をクエンチングバッファー(100μL、0.1%アジ化ナトリウム、0.05%ツイーン−20含有PBS中の1%H2O2)と20分間のインキュベートにより中和する。細胞を洗浄バッファー(200μL;0.05%ツイーン20含有PBS)で洗浄し、ブロッキング溶液(200μL;PBS中の5%ミルク)と1時間インキュベートし、洗浄バッファー(200μL)で再洗浄し、それから、1%BSA/PBS(BD、英国オックスフォード)中の抗β−カテニン抗体溶液(50μL)と一夜インキュベートする。
健康な被験者からのPBMCを、密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)を用いて全血から分離する。それから、メーカーの説明書通りにネガティブ磁気細胞ソーティングを行うことよりリンパ球フラクションから、まずCD4+T細胞を濃縮する(Miltenyi Biotec 130-091-155)。それから、ナイーブCD4+T細胞を製造者指示書(130−045−901)の通りにミクロビーズを用いてCD45RA+細胞のポジティブ磁気セレクションを使用して分離する。96ウェル平底プレート(コーニングコースター社)上の100μl RPMI/10%FBS中に、ウェル当たり2×105細胞で細胞を播種する。25μLの試験化合物を正常培地において適切な濃度(終濃度の8倍)に希釈し、プレート上のウェル2つずつに添加して、0.03ng/mL〜250ng/mLの用量反応範囲にする。DMSOをネガティブコントロールとして添加する。プレートを1μg/mL抗CD3(OKT3; イーバイオサイエンス社)で刺激する前2時間プレインキュベートさせる。72時間後、各ウェル内の培地を10μMのBrdU (ロシェ社)含有する150μLの新培地で置換する。メーカーの説明書(ロシェ社)の通りに100μLの固定/変性溶液を各ウェルに20分間で添加することにより、細胞を固定する。抗BrdU検出抗体の添加前にPBSでプレートを1回洗浄し、室温において90分間インキュベートする。それから、プレートを供給されている洗浄バッファーで穏やかに3回洗浄し、100μLの基質溶液の添加により展開する。50μLの1MのH2SO4の添加により反応を停止し、プレートリーダーで450nmにおける吸光度を測定する(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)。IC50を用量−反応曲線から決定する。
以下のように、外科検体の炎症を起こしているIBD粘膜または外科検体の正常粘膜から、粘膜固有層単核細胞(LPMC)を単離して精製する:
粘膜をメスで外科検体の深層から取り出し、3〜4mmの大きさの切片に切る。マグネチックスターラーを用いて撹拌しながら、HBSS(シグマアルドリッチ社)の1mMのEDTA(シグマアルドリッチ社、英国プール)で組織切片を3回洗浄し、各洗浄の後、上清を捨てることにより上皮組織を取り除く。その後、サンプルをタイプ1Aコラゲナーゼ(1mg/mL;シグマアルドリッチ社)を用いて37℃で撹拌しながら1時間処理する。それから、得られた細胞懸濁液を100μm細胞ストレーナーを用いてろ過し、2回洗浄し、10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地(シグマアルドリッチ社)中に再懸濁して、細胞培養のために使用する。
炎症を起こしたIBD粘膜からの筋線維芽細胞を以下のように単離する:
粘膜を切開して処分し、1mmの大きさの粘膜試料を20%のFBS、1%非必須アミノ酸(インビトロジェン、英国ペーズリー)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、50μg/mLゲンタマイシン、および1μg/mLアンホテリシン(シグマアルドリッチ社)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、シグマアルドリッチ社)中、加湿CO2インキュベーター内において37℃で培養する。樹立された筋線維芽細胞のコロニーを25cm2の培養フラスコに播種し、20%のFBSおよび抗生物質を添加したDMEM中で培養し、少なくとも4回継代することで、刺激実験に用いるために十分な量を得る。
以下のようにヒト末梢血から好中球を単離する:
血液を静脈穿刺により採取し、1:1のEDTA:滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS、Ca+/Mg+非含有)の添加により抗凝固剤処理する。デキストラン(3%w/v)を添加(4部の血液に対して1部のデキストラン溶液)し、血液を室温で約20分間放置する。上清を密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)により慎重に層状にして、遠心分離する(15分、2000rpm、ブレーキなし)。上清を吸引し、(混入した赤血球を溶解するために)60秒より長くならないように滅菌食塩水(0.2%)中に細胞ペレットを再懸濁する。それから、10倍体積のPBSを添加し、細胞を遠心分離する(5分、1200rpm)。細胞をHBSS+(サイトカラシンB(5μg/mL)および1mM CaCl2を含有するハンクス緩衝塩溶液(フェノールレッドなし))において再懸濁して5×106細胞/mLを得る。
1×105個のジャーカット細胞(不死化ヒトTリンパ球)を100μLの培地(10%ウシ胎児血清添加RPMI)をいれた96ウェルプレートの適切な数のウェルに加える。1μLのDMSOコントロール(終濃度1.0%v/v)または試験化合物(終濃度20、5または1μg/mL)をウェルに添加し、37℃、5%CO2でインキュベートする。24時間後、プレートを1200rpmで3分間遠心分離し、上清を廃棄する。それから、細胞をPBS中のヨウ化プロピジウム(PI)150μL(終濃度7.5μg/mL)中に再懸濁し、37℃、5%CO2で15分間インキュベートする。15分後、細胞を、FL3ウインドウを用いてフローサイトメトリー(BD Accuri)により分析する。試験ウェルにおけるPIネガティブ細胞の割合をDMSOコントロールによって標準化して、生存率(%)を算出する。
(i)マウスにおけるLPS誘導性好中球蓄積
LPSチャレンジによる炎症性反応を刺激する前に、示された時間(2〜8時間の範囲内)において、溶媒または試験物質を気管内経路により非絶食Balb/cマウスに投与する。T=0において、マウスを暴露チャンバーに入れ、LPS(7.0mL、0.5mg/mL PBS溶液)に30分間暴露する。更に8時間後に、動物を麻酔し、その気管にカニューレを挿入し、BALFを注入により抽出し、それから、気管カテーテルによりその肺から1.0mLのPBSを引き出す。BALF試料の全白血球数および分化した白血球数をノイバウエル血球計算盤を用いて測定する。BALF試料のサイトスピンスメアを室温において5分間の200rpmで遠心分離することにより調製し、ディフ・クイック染色法(デイドベーリング社)を用いて染色する。細胞を、油浸顕微鏡を用いて計数する。BAL中の好中球数データをmean±S.E.M.(平均値±標準誤差)として示す。好中球蓄積の阻害率を溶媒処理と比較して各処理について算出する。
A/Jマウス(雄、5週齢)を小動物用タバコ煙吸入実験システム(モデルSIS−CS;柴田科学株式会社、東京)を用いて、30分/日、11日間、タバコ煙(空気で希釈した4%タバコ煙)に暴露する。試験物質を最後のタバコ煙暴露後、1日1回、3日間、鼻腔内投与(50%DMSO/PBS溶液35μL)する。最後の投与後12時間で、各動物を麻酔し、気管をカニューレ処置し、気管支肺胞洗浄液(BALF)を集める。肺胞マクロファージおよび好中球の数を抗マウスMOMA2抗体(マクロファージ)または抗マウス7/4抗体(好中球)を用いてFACS分析(EPICS(登録商標)ALTRAII、ベックマン・コールター社、米国カリフォルニア州フラートン)により測定する。
非絶食10〜12週齢、雄、BDF1マウスに、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)での処理による炎症反応の刺激1日前(−1日目)に、溶媒、参照物質(5−ASA)または試験化合物のいずれかを1日2回経管栄養補給により投与する。試験の0日目、DSS(5%w/v)を飲料水で投与し、次いで、溶媒(5mL/kg)、参照物質(100mg/kg)または試験化合物(5mg/kg)を1日2回、7日間、投与する。DSSを含む飲料水を3日毎に補充する。試験中、動物を、毎日体重を量り、そして便を観察し、便の硬さに基づいたスコアとして記録する。6日目の殺処分時に、大腸を取り出し、長さおよび重量を記録する。結腸切片を好中球の浸潤を決定するMPO分析、または疾患の重症度を決定する組織病理学スコアのために採取する。
非絶食10〜12週齢、雄、BDF1マウスに、2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)(15mg/mL:50%エタノール/50%生理的食塩水)での処理による炎症反応の刺激1日前(−1日目)に、溶媒(5mL/kg)、参照物質(ブデソニド2.5mg/kg)または試験化合物(1または5mg/kg)を1日2回、経管栄養補給により投与する。試験0日目、TNBS(200μL)を溶媒、参照物質または試験化合物を、プラスチック・カテーテルを経て1日2回結腸内投与し、2日または4日間続ける。試験中、動物の体重を毎日量り、そして便を観察し、便の硬さに基づいてスコアとして記録する。2日目(または4日目)の殺処分時に、大腸を取り出し、長さおよび重量を記録する。疾患の重篤度を決定する組織病理学スコアのために結腸切片を採取する。
試験0日目、雌、Balb/Cマウスを殺処分し、CD45RBhigh細胞単離(SCID IBD細胞分離プロトコールを用いて)のため脾臓を得る。それから、およそ4×105細胞/mLのCD45RBhigh細胞を雌SCID動物に腹腔内投与する(100μL/マウス)。試験14日目、マウスの体重を量り、体重に基づいた治療群にランダムに分ける。14日目、1日2回、化合物を5mL/kgの用量体積で経管栄養補給により投与する。朝の投与4時間後に動物を検死する試験42日目まで治療を継続する。結腸長さおよび重量を記録し、結腸浮腫の測定などの試験の二次エンドポイントとして使用する。それから、結腸を6つの断面に分割し、このうち4つを組織病理学のスコアリング(主要エンドポイント)に使用し、2つはサイトカイン分析のためにホモジナイズする。示したデータは未処置動物と溶媒投動物との間の誘導域(induction window)の阻害率であり、高阻害は非疾患の、未処置、表現型に近いものを意味する。
雄ルイスラット(6〜8週齢、英国チャールスリバー社)を19〜21℃、12時間の明/暗サイクル(07:00/19:00)で3つのケージ内で飼育し、げっ歯類固形飼料の標準的な食事と水を自由に与える。非絶食ラットの体重を量り、永久標識を付けた尾で個々に識別し、32ゲージ針を用いてLPS(PBS中に調製した大腸菌0111:B4、シグマアルドリッチ社、英国)100ng/動物を、右硝子体液中に(5μL用量体積)単回の硝子体内投与を受ける。未処置ラットにPBSを注射する。試験化合物または溶媒(4%ステアリン酸ポリオキシル40、PBS中の4%マンニトール(pH7.4))をLPS1時間前、LPS投与時、およびLPS投与後1、2および4時間目に、動物の右目に局所経路により投与(10μL)する。投与前、投与する液剤を超音波処理して澄明な液剤を確保する。LPS投与6時間後、ペントバルビトンを過剰投与(心穿刺により)することにより動物を安楽死させる。安楽死直後、手術用顕微鏡下32ゲージ針を用いて前眼房の穿刺によりラットの右眼から10μLの眼房水を集める。眼房水を20μLのPBSで希釈し、Countess 自動セルカウンター (インビトロジェン社)を用いて総細胞数を直ぐに測定する。眼房水収集後、各動物の右眼を摘出し、水晶体周りの前部(前眼部)および後部(後眼部)に解剖する。各切片の重量を量り、滅菌リン酸緩衝食塩水500μL中でホモジナイズし、次いで、4℃、12000rpmで20分間遠心分離する。得られた上清を3つアリコートに分け、R&D DuoSet ELISAによるその後のサイトカイン分析まで−80℃で貯蔵する。
絶食時結腸内模擬液(FaSSCoF)の溶解性の決定
pH6.5におけるFaSSCoF中の本発明の化合物の溶解性を、以前報告された方法(Vertzoni, M., et al. Pharm. Res. 2010, 27, 2187-2196)の変法を用いて決定する。元の方法で使用された胆汁酸塩抽出物(この抽出物はもはや入手できない)の代わりに、変更した方法では、タウロコール酸ナトリウム (0.15g)、グリココール酸(0.15g)、 ウルソデオキシコール酸(0.05g)、コール酸(0.05g)、およびグリコデオキシコール酸(0.05g)の混合物を使用する。これらの5つの胆汁酸をすり鉢とすりこぎを用いて一緒に粉砕して以下に概要を述べるように、FaSSCoFに組み込まれる白色微粉末を得る。
本発明の化合物の全身薬物動態および総結腸組織分布を調査するために、サイライフサイエンス社( インド国プネー、ヒンジャワディ)により試験を行った。特に、化合物の単回経口投与後、雄C57BL/6マウスで薬物動態試験を行った。
D=投与化合物(投薬)
M=測定化合物
Mx=マトリックス
Pl=血漿
Bd=血液
TC=全結腸
hERG阻害試験
本発明の化合物をエッセンバイオサイエンス社(英国ウェリン・ガーデン・シティ)のIonWorks(商標)パッチクランプ電気生理法を用いてヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子(hERG)の阻害について試験した。
急性眼刺激/腐食試験の目的は、アルビノニュージーランド白ウサギ(投与開始の13〜15週;投与群当たり2匹の雄および2匹の雌)の眼に眼の経路により(40μL/眼/点眼の左右両側点眼)、1日4回投与(4時間間隔をおいて)で1治療日(フェーズ1)または3連続治療日(フェーズ2)の後、溶媒(4%w/vポリオキシエチレン40ステアレート/4%w/vマンニトール/リン酸緩衝(pH7.4)液)と比較して、2種類の選択された用量値(0.1および1.0mg/mL)において実施例1の化合物のあり得る刺激性または腐食の可能性について評価することであった。
フェーズ1では、いずれもの用量値においても溶媒、または試験物質、実施例1製剤の点眼後、全群において、眼の反応は主に結膜発赤(グレード1または2)ならびにたまに結膜浮腫(グレード1)および眼脂(グレード1)に限定的であった。これらのスコアは軽微から中度であった。実施例1治療動物と溶媒コントロールとの間の頻度、重症度および発症率の差はなかった。結膜発赤は最も頻発する反応であり、投与開始前でさえ存在した(グレード1)。この局所的反応は、眼の試験の間中、アルビノウサギで自然に発生することが知られており、動物で行われる多くの眼の検査に関連する。結膜浮腫および眼脂は最初の点眼後およびその後の3日間の観察期間にわたって全群で散発性に観察された。加えて、虹彩のうっ血は2つの高用量群ウサギ(1mg/mL)および1つの溶媒群雌の眼において時折および片側で観察された。ドレーズ検査は、単回治療日後角膜の完全性および対光反射が全ての場合の全動物について正常であることを確認した。従って、要約すれば、製剤の局所耐容性は単回投与日後許容可能であると見なされた。同様な局所反応が溶媒または実施例1の化合物を含有する製剤の点眼後に観察され、眼の耐容性に対して中度の溶媒関連効果を示した。
サルモネラ・チフィリウム(Salmonella typhimurium)、TA1535株、TA1537株、TA98株およびTA100株の4種のヒスチジン依存性栄養要求変異体ならびに大腸菌(Escherichia coli)、WP2 uvrAの1種のトリプトファン依存性栄養要求変異体の突然変異を誘導する能力についてインビトロでの実施例1の化合物を評価するためSequani(英国、ヘレフォードシャー、レッドベリー)により試験を行った。
S−9 mixの存在下TA1537およびTA98における500μg/プレートにおいて、およびS−9 mixの非存在下全株における1500μg/プレートにおいて沈殿が観察された。S−9 mixの存在下TA98における500μg/プレートおよび1500μg/プレートにおいてならびにTA1535における1500μg/プレートにおいて平均コロニー数の減少もあり、細菌に対する試験物質の毒性を示した。
1mg/mLの試験化合物の濃度において、DMSOと水の混合物(3:1)中で、本発明の化合物の化学的安定性を評価できる。
アジレント社、Waters X−Select C18、2.5μm、4.6×30mmカラム、4分法、5〜95%MeCN/水(0.1%ギ酸)。流速2.5mL/分。カラムオーブン温度 40℃、検出 254nm。
試験化合物1.0mgをDMSO750μLに溶解する。水(250μL)を沈殿が生じないことを確認しながら、ゆっくりと添加する。
試験液剤のアリコート50μLを取り出し、5μLのHPLC注入により2回繰り返して分析する。試験化合物のピーク面積を対応するUVトレースの手動積分後に記録する。
参照化合物B(3−エチニル−5−((4−((4−(3−(3−イソプロピル−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;Cariou,C.A.M.ら、国際公開第2014/027209号)を、試験を確証するためのコントロールとして各安定性試験に含める。
以下のように実施例1の化合物のナトリウム(Na)および塩酸(HCl)塩の1mg/mL保存溶液20mLを2通り製造した:各塩の適切なアリコートを4.5%マンニトールおよび3%ステアリン酸ポリオキシル40を含有する10mM pH7.2リン酸緩衝剤と混合した。試料を超音波処理し、以下の特性を有する透明な溶液を得た:浸透圧(mOsm(ミリオスモル)/kg):310(Na)、314(HCl);pH:7.00(Na)、7.05(HCl)。保存溶液0.5mLを水中の20%DMSOで1mLまで希釈し、HPLCによる純度分析のため注入した。それから、残りの保存溶液をHPLCバイアル中に0.5mLのアリコートに分割し、2通りで様々な条件において保存した。試料を5および25℃において保存し、1、2および4週間目でHPLCにより分析した。別の試料を40℃において保存し、4週間目で分析した。下表に示す分析は、実施例1の化合物が5℃において溶液中で安定であることを明らかにしている。
AcOH 氷酢酸
aq 水性
5−ASA 5−アミノサリチル酸
ATP アデノシン−5’−三リン酸
BALF 気管支肺胞洗浄液
BID bis in die (1日2回)
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
BOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
br ブロード
BrdU 5−ブロモ−2’−デオキシウリジン
BSA ウシ血清アルブミン
CatCart(登録商標) 触媒カートリッジ
CDI 1,1−カルボニル−ジイミダゾール
COPD 慢性閉塞性肺疾患
d 二重線
dba ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
d−U937細胞 PMA分化U−937細胞
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
(ES−) エレクトロスプレーイオン化、ネガティブモード
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Et エチル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FACS 蛍光活性化細胞選別法
FBS ウシ胎児血清
FCS ウシ胎児血清
fMLP ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン
FRET 蛍光共鳴エネルギー移動
GSK3α グリコーゲン合成酵素キナーゼ3α
HBEC 初代ヒト気管支上皮細胞
HBSS ハンクス液
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
hまたはhr 時間
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HRP ホースラディッシュペルオキシダーゼ
HRV ヒトライノウイルス
ICAM−1 細胞間接着分子1
IFNγ インターフェロンγ
IL インターロイキン
iPrOAc 酢酸イソプロピル
JNK c−Jun N末端キナーゼ
LC 液体クロマトグラフィー
Lck リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ
LPS リポ多糖
m 多重線
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MAPK マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
MAPKAP−K2 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2
mCPBA メタクロロ過安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
minまたはmins 分
MMAD 空気動力学的中央粒子径
MOI 感染多重度
MPO ミエロペルオキシダーゼ
MTT 臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム
MS 質量分析
m/z 質量電荷比
NMP N−メチルピロリジノン(pyrrolodinone)
NMR 核磁気共鳴(分光法)
OD 吸光度
PBMC 末梢血単核球
PBS リン酸緩衝生理食塩水
Ph フェニル
PHA フィトヘマグルチニン
PMA 酢酸ミリスチン酸ホルボール
pTSA 4−メチルベンゼンスルホン酸(パラトルエンベンゼンスルホン酸)
PyBOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸
q 四重線
rtまたはRT 室温
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rpm 回転数/分
RPMI ロズウェルパーク記念研究所
RSV 呼吸器多核体ウイルス
s 一重線
satまたはsatd 飽和
SCID 重症複合免疫不全症
SCX 固相カチオン交換(樹脂)
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SNAr 芳香族求核置換
Syk 脾臓チロシンキナーゼ
t 三重線
T3P 1−プロパンホスホン酸環状無水物
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TCID50 50%培養組織感染量
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TGFβ トランスフォーミング増殖因子β
TIPS トリイソプロピルシリル
TMB 3,3’、5,5’−テトラメチルベンジジン
TMS−Cl 塩化トリメチルシリル
TNFα 腫瘍壊死因子α
接頭語n−、s−、i−、t−およびtert−はその通常の意味を有する:ノーマル、セカンダリー、イソ、およびターシャリー。
Claims (18)
- 4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸である、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体と混合した、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を含む、医薬製剤。
- (A)請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、および
(B)別の治療薬
を含んでなる組合せ製剤であって、
成分(A)および(B)の各々を薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤する、前記組合せ製剤。 - 医薬分野での使用のための請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- 炎症性疾患の治療もしくは予防用途に用いる、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能、な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または請求項3に記載の医薬製剤、または請求項4に記載の組合せ製剤。
- 前記炎症性疾患が嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、COPD(慢性気管支炎および肺気腫を含む)、喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎または乾癬、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイまたは眼球乾燥症)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を含む)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮型および/または滲出型加齢黄斑変性(AMD)、白内障術後炎症、ぶどう膜炎(後部、前部および汎ぶどう膜炎を含む)、角膜移植および角膜縁移植片拒絶、グルテン過敏性腸症(セリアック病)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病および潰瘍性大腸炎から成るリストから選択される、請求項6に記載の使用のための化合物、製剤または組合せ製剤。
- 前記炎症性疾患がぶどう膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイまたは眼球乾燥症)、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項6または請求項7に記載の使用のための化合物、製剤または組合せ製剤。
- 前記炎症性疾患が乾性角結膜炎(ドライアイまたは眼球乾燥症)である、請求項6または請求項7に記載の使用のための化合物、製剤または組合せ製剤。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
請求項3に記載の医薬製剤または請求項4に記載の組合せ製剤の使用であって、
請求項6〜9のいずれか一項に記載の炎症性疾患の治療用薬剤もしくは予防用薬剤製造のための使用。 - 請求項6〜9のいずれか一項に記載の炎症性疾患の治療方法または予防方法であって、前記方法は 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
請求項3に記載の医薬製剤、または請求項4に記載の組合せ製剤
の効果量を、対象に投与することを含む前記方法。 - 、式Iの化合物の製造方法であって、前記方法が:
(a)式IIの化合物と
(b)式IIaの化合物
と適切なアジド形成剤とを反応であって、この反応後、、中間体アシルアジド(式Z1−C(O)−N3)を分離せずに熱転位させることで反応系中で得た式IIの化合物を、次いで、この化合物を上記式IIIの化合物と反応させる;
(c)式IIbの化合物
と上記定義の式IIIの化合物との反応;
(d)式VIの化合物
と式VIIの化合物:
(e)O原子もしくはN原子上に保護基を有する、式Iの化合物の保護誘導体の脱保護反応を含む、前記式Iの化合物の製造方法。 - Z2が請求項12で定義された式Vの構造フラグメントである、請求項12に記載の式IIIの化合物、または前記式IIIの化合物の塩もしくは保護誘導体。
- 前記化合物または保護誘導体が、
4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル;または
4−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル
である、請求項14に記載の式IIIの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体。 - 請求項13に記載の式VIIaの化合物、またはその塩もしくはその保護誘導体。
- 前記化合物が4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチルである、請求項16に記載の式VIIaの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体。
- 、請求項13に記載の式VIIaの化合物の製造方法であって、前記方法が、
(a)式IIpの化合物と
(b)式IIapの化合物
と適切なアジド形成剤との反応であって、この反応後、中間体アシルアジド(式Z1p−C(O)−N3)を分離せずに熱転位反応させることで反応系中で得た式IIの化合物を、次いで、上記式IIIpの化合物とを反応させる;
(c)式IIbpの化合物
と上記定義の式IIIpの化合物との反応;
(d)請求項12に記載の式VIの化合物と式VIIpの化合物との反応
を含む、請求項13に記載の式VIIaの化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1417344.7 | 2014-10-01 | ||
GBGB1417344.7A GB201417344D0 (en) | 2014-10-01 | 2014-10-01 | New compounds |
GB1510694.1 | 2015-06-18 | ||
GBGB1510694.1A GB201510694D0 (en) | 2015-06-18 | 2015-06-18 | New compounds |
PCT/GB2015/052877 WO2016051188A1 (en) | 2014-10-01 | 2015-10-01 | 4-(4-(4-phenylureido-naphthalen-1-yl)oxy-pyridin-2-yl)amino-benzoic acid derivative as p38 kinase inhibitor |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017533895A true JP2017533895A (ja) | 2017-11-16 |
JP2017533895A5 JP2017533895A5 (ja) | 2018-11-08 |
JP6662863B2 JP6662863B2 (ja) | 2020-03-11 |
Family
ID=54337298
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017517316A Expired - Fee Related JP6608918B2 (ja) | 2014-10-01 | 2015-10-01 | P38キナーゼ阻害剤としてのジアリール尿素誘導体 |
JP2017517315A Active JP6662863B2 (ja) | 2014-10-01 | 2015-10-01 | P38キナーゼ阻害剤としての4−(4−(4−フェニルウレイドナフタレン−1−イル)オキシピリジン−2−イル)アミノ安息香酸誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017517316A Expired - Fee Related JP6608918B2 (ja) | 2014-10-01 | 2015-10-01 | P38キナーゼ阻害剤としてのジアリール尿素誘導体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9499486B2 (ja) |
EP (2) | EP3201179A1 (ja) |
JP (2) | JP6608918B2 (ja) |
KR (2) | KR20170063783A (ja) |
CN (2) | CN106999478A (ja) |
AU (2) | AU2015326614B2 (ja) |
BR (2) | BR112017005531A2 (ja) |
CA (1) | CA2961870A1 (ja) |
EA (2) | EA035478B1 (ja) |
MA (2) | MA40775A (ja) |
MX (2) | MX2017004128A (ja) |
WO (2) | WO2016051188A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA019974B1 (ru) | 2007-12-19 | 2014-07-30 | Кансер Рисерч Текнолоджи Лимитед | 8-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДО[2,3-b]ПИРАЗИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
AU2011209586B2 (en) | 2010-02-01 | 2016-01-21 | Cancer Research Technology Limited | 1-(5-tert-butyl-2-phenyl-2h-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro- 4-(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo [4,5-b]pyridin-7-yloxy)-phenyl] -urea and related compounds and their use in therapy |
KR101995274B1 (ko) | 2011-10-03 | 2019-07-02 | 레스피버트 리미티드 | P38 map 키나제 저해제인 1-피라졸릴-3-(4-((2-아닐리노피리미딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일) 우레아 |
EP2578582A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-10 | Respivert Limited | 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors |
GB201214750D0 (en) | 2012-08-17 | 2012-10-03 | Respivert Ltd | Compounds |
WO2014033447A2 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2890460B1 (en) | 2012-08-29 | 2017-02-22 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2890701B1 (en) | 2012-08-29 | 2017-03-29 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014076484A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014140582A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014162121A1 (en) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Topivert Pharma Limited | Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles |
EA030483B1 (ru) | 2013-04-02 | 2018-08-31 | Респайверт Лимитед | Производные мочевины, полезные в качестве ингибиторов киназы |
GB201320729D0 (en) | 2013-11-25 | 2014-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
GB201320732D0 (en) | 2013-11-25 | 2014-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Methods of chemical synthesis |
CN113717162A (zh) | 2013-12-20 | 2021-11-30 | 奥苏拉收购有限公司 | 用作激酶抑制剂的脲衍生物 |
TWI664967B (zh) | 2014-02-14 | 2019-07-11 | 英商瑞斯比維特有限公司 | 新穎化合物(一) |
MA40775A (fr) | 2014-10-01 | 2017-08-08 | Respivert Ltd | Dérivé d'acide 4-(4-(4-phényluréido-naphtalén -1-yl) oxy-pyridin-2-yl) amino-benzoïque utilisé en tant qu'inhibiteur de la kinase p38 |
EP3440073B1 (en) * | 2016-04-06 | 2022-06-08 | Oxular Acquisitions Limited | Kinase inhibitors |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
KR20200067170A (ko) | 2017-10-05 | 2020-06-11 | 풀크럼 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | FSHD의 치료를 위하여 DUX4 및 하류 유전자 발현을 저감시키는 p38 키나제 저해제 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003514808A (ja) * | 1999-11-16 | 2003-04-22 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症剤としての尿素誘導体 |
JP2005507367A (ja) * | 2001-04-13 | 2005-03-17 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 1,4−二置換ベンゾ縮合化合物 |
WO2014027209A1 (en) * | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Respivert Limited | Pyrazolyl-ureas as kinase inhibitors |
JP2017535525A (ja) * | 2014-10-01 | 2017-11-30 | レスピバート・リミテツド | P38キナーゼ阻害剤としてのジアリール尿素誘導体 |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001521934A (ja) | 1997-11-03 | 2001-11-13 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物 |
EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
CA2359244C (en) | 1999-01-13 | 2013-10-08 | Bayer Corporation | .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
AU771273B2 (en) | 1999-03-12 | 2004-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
CA2374737C (en) | 1999-07-09 | 2008-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds |
US6492529B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis |
US6525046B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
TWI304061B (en) | 2000-10-20 | 2008-12-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nitrogen-containing aromatic ring derivatives |
CA2490819A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
CA2445003A1 (en) | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents |
CA2448626A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production |
EP1408950B1 (en) | 2001-07-11 | 2007-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
AU2003210969A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Corporation | Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity |
WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
EP1480973B1 (en) | 2002-02-25 | 2008-02-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
WO2004014870A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes |
WO2004113352A1 (en) | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Amedis Pharmaceuticals Ltd. | Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors |
WO2005005396A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process of making di-aryl urea compounds |
JP2007503393A (ja) | 2003-08-22 | 2007-02-22 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Copd及び肺高血圧の治療方法 |
JP4895811B2 (ja) | 2003-09-11 | 2012-03-14 | ケミア,インコーポレイテッド | サイトカイン阻害剤 |
WO2005044825A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-05-19 | Amedis Pharmaceuticals Ltd. | Silicon compounds and their use |
KR20060110307A (ko) | 2003-11-28 | 2006-10-24 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나아제 의존성 질환의 치료에서의 디아릴 우레아유도체 |
GB0327734D0 (en) * | 2003-11-28 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
GB0423554D0 (en) | 2004-10-22 | 2004-11-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds |
TW200740820A (en) | 2005-07-05 | 2007-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
PE20070795A1 (es) | 2005-10-28 | 2007-08-24 | Lilly Co Eli | Compuestos pirazol-urea-heterociclicos como inhibidores de cinasa |
US7790756B2 (en) * | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
GB0818033D0 (en) | 2008-10-02 | 2008-11-05 | Respivert Ltd | Novel compound |
JP2012504591A (ja) | 2008-10-02 | 2012-02-23 | レスピバート・リミテツド | p38MAPキナーゼ阻害剤 |
MX2011006219A (es) | 2008-12-11 | 2011-06-28 | Respivert Ltd | Inhibidores de la proteina cinasa activada por el mitogeno p38. |
GB0905955D0 (en) | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
MX2011012337A (es) * | 2009-05-21 | 2011-12-08 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Nuevos derivados de pirimidina y su uso en el tratamiento de cancer y de otras enfermedades. |
GB0921731D0 (en) | 2009-12-11 | 2010-01-27 | Respivert Ltd | Theraputic uses |
GB0921730D0 (en) | 2009-12-11 | 2010-01-27 | Respivert Ltd | Method of treatment |
GB201005589D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Respivert Ltd | Novel compounds |
EP2556068B1 (en) | 2010-04-08 | 2019-01-23 | Respivert Limited | P38 map kinase inhibitors |
WO2011124923A2 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Respivert Limited | Novel compounds |
AU2011252739B2 (en) | 2010-05-11 | 2015-05-07 | Breville Pty Limited | Improved espresso machine method and apparatus |
EP2582700B1 (en) | 2010-06-17 | 2016-11-02 | Respivert Limited | Respiratory formulations containing p38 mapk inhibitors |
GB201010193D0 (en) | 2010-06-17 | 2010-07-21 | Respivert Ltd | Medicinal use |
GB201010196D0 (en) | 2010-06-17 | 2010-07-21 | Respivert Ltd | Methods |
KR101995274B1 (ko) | 2011-10-03 | 2019-07-02 | 레스피버트 리미티드 | P38 map 키나제 저해제인 1-피라졸릴-3-(4-((2-아닐리노피리미딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일) 우레아 |
EP2578582A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-10 | Respivert Limited | 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors |
PE20141370A1 (es) | 2011-12-09 | 2014-10-17 | Chiesi Farma Spa | Inhibidores de quinasa |
WO2014033447A2 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
GB201215357D0 (en) | 2012-08-29 | 2012-10-10 | Respivert Ltd | Compounds |
EP2890460B1 (en) | 2012-08-29 | 2017-02-22 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2890701B1 (en) | 2012-08-29 | 2017-03-29 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014076484A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014140582A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014162121A1 (en) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Topivert Pharma Limited | Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles |
EA030483B1 (ru) | 2013-04-02 | 2018-08-31 | Респайверт Лимитед | Производные мочевины, полезные в качестве ингибиторов киназы |
CN113717162A (zh) * | 2013-12-20 | 2021-11-30 | 奥苏拉收购有限公司 | 用作激酶抑制剂的脲衍生物 |
TWI664967B (zh) | 2014-02-14 | 2019-07-11 | 英商瑞斯比維特有限公司 | 新穎化合物(一) |
WO2016051186A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Respivert Limited | N-phenyl-3-quinazolin-6-yl-benzamide derivatives as p38 kinase inhibitors |
-
2015
- 2015-09-30 MA MA040775A patent/MA40775A/fr unknown
- 2015-09-30 MA MA040774A patent/MA40774A/fr unknown
- 2015-10-01 CN CN201580053439.3A patent/CN106999478A/zh active Pending
- 2015-10-01 EA EA201790658A patent/EA035478B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-10-01 KR KR1020177010961A patent/KR20170063783A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-10-01 US US14/872,807 patent/US9499486B2/en active Active
- 2015-10-01 MX MX2017004128A patent/MX2017004128A/es unknown
- 2015-10-01 EP EP15782017.6A patent/EP3201179A1/en not_active Withdrawn
- 2015-10-01 CA CA2961870A patent/CA2961870A1/en active Pending
- 2015-10-01 EA EA201790660A patent/EA032694B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-10-01 MX MX2017004129A patent/MX2017004129A/es active IP Right Grant
- 2015-10-01 AU AU2015326614A patent/AU2015326614B2/en not_active Ceased
- 2015-10-01 EP EP15782018.4A patent/EP3201180A1/en not_active Withdrawn
- 2015-10-01 JP JP2017517316A patent/JP6608918B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-10-01 AU AU2015326543A patent/AU2015326543B2/en not_active Ceased
- 2015-10-01 KR KR1020177011685A patent/KR20170057445A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-10-01 US US14/872,527 patent/US9751837B2/en active Active
- 2015-10-01 WO PCT/GB2015/052877 patent/WO2016051188A1/en active Application Filing
- 2015-10-01 BR BR112017005531A patent/BR112017005531A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-10-01 WO PCT/GB2015/052876 patent/WO2016051187A1/en active Application Filing
- 2015-10-01 JP JP2017517315A patent/JP6662863B2/ja active Active
- 2015-10-01 BR BR112017006073A patent/BR112017006073A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-10-01 CN CN201580053462.2A patent/CN107001274A/zh active Pending
-
2016
- 2016-10-12 US US15/291,359 patent/US9822076B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-24 US US15/604,258 patent/US10125100B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-13 US US16/035,502 patent/US10392346B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-10 US US16/508,253 patent/US10941115B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003514808A (ja) * | 1999-11-16 | 2003-04-22 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症剤としての尿素誘導体 |
JP2005507367A (ja) * | 2001-04-13 | 2005-03-17 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 1,4−二置換ベンゾ縮合化合物 |
WO2014027209A1 (en) * | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Respivert Limited | Pyrazolyl-ureas as kinase inhibitors |
JP2017535525A (ja) * | 2014-10-01 | 2017-11-30 | レスピバート・リミテツド | P38キナーゼ阻害剤としてのジアリール尿素誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6662863B2 (ja) | P38キナーゼ阻害剤としての4−(4−(4−フェニルウレイドナフタレン−1−イル)オキシピリジン−2−イル)アミノ安息香酸誘導体 | |
JP6464384B2 (ja) | キナーゼ阻害剤 | |
KR102413704B1 (ko) | 항염증성 화합물로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 | |
JP2017502033A (ja) | キナーゼインヒビターとして有用な尿素誘導体 | |
EP3201189A1 (en) | N-phenyl-3-quinazolin-6-yl-benzamide derivatives as p38 kinase inhibitors | |
JP2019514861A (ja) | キナーゼ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180928 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180928 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20181203 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190620 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20190702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190930 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200121 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200213 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6662863 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |