JP2017535525A - P38キナーゼ阻害剤としてのジアリール尿素誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
4種のp38MAPKアイソフォーム(それぞれ、α、β、γおよびδ)が同定されており、それぞれ異なった組織発現のパターンを示す。p38MAPKαおよびβアイソフォームは身体全体にわたって偏在し、多くの異なる細胞腫において存在しており、すでに報告されている多数の低分子量化合物により阻害される。初期に分類される阻害剤は、これらのアイソフォームが組織に広く分布しており、化合物のオフターゲット効果をもたらすことから、非常に毒性が高かった。より近年同定された阻害剤のいくつかはp38MAPKαおよびβアイソフォームに対して改良された選択性を示し、より広い安全域を有する。
−一般的に副腎皮質ステロイド非感受性である、COPD患者から得られた細胞および組織(Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404);
−IBD患者からの生検(Docena, G. et al., J. Trans. Immunol., 2010, 162:108-115);および
−インビボ動物モデル(Underwood, D. C. et al., Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902; Nath, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167)。
IBDの正確な原因は不明であるが、過剰かつ制御できない管腔ミクロフローラを構成しているものに対する粘膜炎症反応を相互作用によって促進する、遺伝的要因および環境的要因により制御されていると考えられる。この反応は炎症性好中球、樹状細胞および末梢T細胞の浸潤により介在される。p38は、炎症性細胞において広範に発現していることから、IBDモデルの研究にとって明白な標的となった。IBDの動物モデルおよびIBD患者由来のヒト生検における、p38阻害剤の有効性を調査する研究は、p38がIBD治療の標的となり得ることを示した(Hove, T. ten et al., Gut, 2002, 50:507-512, Docena, G. et al., J. Trans. Immunol,. 2010, 162:108-115)。しかしながら、これらの発見は、p38阻害剤を用いて効果がないと報告している他グループとは完全に一致していない(Malamut G. et al., Dig. Dis. Sci, 2006, 51:1443-1453)。p38α阻害剤BIRB796を用いたクローン病患者における臨床試験は、C反応性タンパク質値が改善した臨床的有用性の可能性を示した。しかしながら、この改善は一過性であり、8週間目までにベースラインに戻った(Schreiber, S. et al., Clin. Gastro. Hepatology, 2006, 4:325-334)。重症クローン病患者におけるCNI−1493、p38およびJnk阻害剤の有効性を調査する小規模な臨床試験は、8週間にわたる臨床スコアの有意な改善を示した(Hommes, D. et al. Gastroenterology. 2002 122:7-14)。
−Curr. Opin. Drug Devel. (2004, 7(5), 600-616);
−J. Med. Chem. (2007, 50, 4016-4026; 2009, 52, 3881-3891; and 2010, 53, 5639-5655);
−Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007, 17, 354-357; 2008, 18, 3251-3255; 2009, 19, 2386-2391; and 2010, 20, 4819-4824);
−Curr. Top. Med. Chem. (2008, 8, 1452-1467);
−Bioorg. Med. Chem. (2010, 18, 5738-5748);
−Eur. J. Pharmacol. (2010, 632, 93-102);
−J. Chem. Inf. Model. (2011, 51, 115-129);および
−Br. J. Pharmacol. (2015, 172, 3805-3816)。
R1Aは、
C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり、これらC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルはC1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはH、ハロ、またはシアノであり、
またはフェニルまたはHet1であり、これらフェニルまたはHet1は、C1〜2アルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはR1AとR1Bは結合することで以下から選択される構造フラグメントであり、
AはO、SまたはN(RA2)であり;
RA1は、H、C1〜4アルキルまたはヒドロキシであり;
RA2は、HまたはC1〜4アルキルであり;
R1Bは、−NRXS(O)2RY1、−C(O)NRXRY、H、ハロ、シアノ、−C1〜4アルキレン−CN、−C1〜4アルキレン−OH、−NRXRX1、−C(O)ORX、−S(O)2NRXRY、−NRXC(O)RY、−NRX2S(O)2NRXRY、−NRXP(O)RY1RY2、−NRXC(O)ORY1またはハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet1であり;
RXおよびRX1は、独立して、Hまたはハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであるか、またはRXおよびRX1は結合することで、−O−もしくは−N(RX2)−がC2とC3の間に割り込んでいるC3〜6n−アルキレンもしくはC4〜5n−アルキレンであるか、またはRX1はハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet1であり;
RY、RY1およびRY2は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2であり、これらC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2は、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2、C1〜2アルコキシ、C(O)OH、C(O)O−(C1〜4アルキル)および−N(Ra)(Rb)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、および/またはこのHet2基は1つ以上のオキソ基で置換されており、
またはRYは、Hであり、
またはRXおよびRYは結合することで、−O−、−S(O)n−もしくは−N(RX2)−がC2とC3の間に割り込んでいるC3〜6n−アルキレンもしくはC4〜5n−アルキレンであり;
RaおよびRbは、独立して、H、メチルもしくは−C(Rc)(Rd)−C1〜3アルキルであり、これら−C(Rc)(Rd)−C1〜3アルキルのC1〜3アルキル部分は1つ以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
またはRaおよびRbは結合することで、−O−、−S(O)m−もしくは−N(RX2)−がC2とC3の間に割り込んでいるC3〜6n−アルキレンもしくはC4〜5n−アルキレンであり;
RcおよびRdは、独立して、Hまたはメチルであり;
各RX2は、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R1CおよびR1Eは、独立して、H、ハロ、シアノまたはメチルであり;
但し、R1A、R1B、R1CおよびR1Eのうち少なくとも1つはH以外であり;
R1Dは、トリメチルシリル、C2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2であり、これらC2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2はC1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2およびR3はそれらが結合しているC原子と結合することで縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成し、これら2つの環はC1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはR2およびR3のうちの1つは、H、ハロ、、シアノ、C1〜3アルキルもしくはC1〜3ハロアルキルであり、他方は、独立して、ハロ、シアノ、C1〜3アルキルもしくはC1〜3ハロアルキルであり、
またはR2およびR3は結合することで、C3〜5アルキレンもしくはC3〜5アルケニレンを形成し、これらC3〜5アルキレンもしくはC3〜5アルケニレンはC1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
X1はNまたはCHであり;
Lは直接結合またはC1〜2アルキレンであり;
X2はCRZまたはNであり;
X3はCR5bまたはNであり;
RZは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシであり、これらC1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよく;
R4は、
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
C1〜5アルキレンがオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよい−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a、
C1〜4アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよく、Hetx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜4アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜4アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Q3−[C1〜4 アルキレン]0〜1−Hetx1、
C1〜4アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよく、フェニル基が、C1〜4アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜4アルキルで置換されており、フェニル基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、−Q22−[C1〜4アルキレン]0〜1−フェニル、
−S(O)pR6b、
−[C1〜4 アルキレン]0〜1−CO2H、
Hetx2基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Hetx2、
−COR6b、
−CH2OH、
−CH2OP(O)(OH)2または
−Q4−P(O)(OR9)(R7)
であり;
Zは、それぞれ独立して、O、C(O)N(R8)またはN(R8)C(O)であり;
R5aおよびR5bは、独立して、C1〜3アルコキシもしくはC1〜3アルキルであり、これらC1〜3アルコキシもしくはC1〜3アルキル1つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、またはR5aおよびR5bは、独立して、−N(Re)(Rf)、C2〜3アルキニル、H、シアノ、−C(O)NH2、ヒドロキシ、ハロもしくは−S(O)0〜2−C1〜3アルキルであり;
R6aは、OR7a、−S(O)0〜2R7aa、N(R7b)R7cもしくはCO2Hであり;
R6bは、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2であり、これらC1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2はハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキレン−R6eおよびCO2Hから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはR6bは、C1〜4アルキレン−Het3であり、Het3基はハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル基が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
または、pが1もしくは2の場合、R6bは代わりにOHであってもよく、
または、pが2の場合、R6bは代わりに−N(R7b)R7cもしくは−N(R7b)−C(O)−R7cであってもよく;
R6eは、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2、C1〜3アルコキシ、−N(Rg)(Rh)もしくは−CO2Hであり;
R7a〜R7cは、独立して、Hもしくは1つ以上のハロ原子もしくは−CO2Hで置換されていてもよいC1〜4アルキルであり、
またはR7aは、P(O)(OH)2もしくはHet3であり、このHet3は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル基が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはR7bおよび/またはR7cは、−[Caアルキレン]−[Cbアルキレン]−OR7dであり、
またはR7bおよびR7cはそれらが結合しているN原子を介して、1個のN原子(R7bおよびR7cが結合している原子)を含み、O、SおよびNから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である4員〜7員複素環基を形成し;
aおよびbは、独立して、1、2および3から選択される整数であり、aとbの合計が2、3または4であり;
R7dは、Hまたは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
R7aaは、−C(R7d)(R7e)−C1〜3アルキレン−OHまたは1つ以上のハロ原子もしくは−CO2Hで置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
Q1、Q2、Q22およびQ3は、独立して、−C(O)N(R8)−、−O−もしくは−S(O)2N(R8)−であるか、またはQ1、Q2およびQ22は、独立してS(O)qであり;
Q4は、直接結合またはC1〜3アルキレンであり;
n、m、pおよびqは、独立して、0、1または2であり;
R6c、R6d、Re、Rf、Rg、RhおよびR8は、独立して、Hまたはメチルであり、
またはR6cおよびR6dは、独立して、ヒドロキシメチルであり;
R7は、H、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、これらC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルはハロ、OH、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R9は、HまたはC1〜4アルキルであり、このC1〜4アルキルは1つ以上のハロ原子またはフェニルで置換されていてもよく、このフェニル基はハロ、OH、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Hetx1およびHetx2は、独立して、Het1aまたはHet3であり;
Het1およびHet1aは、それぞれ独立して、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む完全芳香族である5員もしくは6員複素環基であり;および
Het2およびHet3は、それぞれ独立して、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む単環式複素環基または縮合複素環基もしくは架橋二環式複素環基である完全飽和または部分的不飽和である4員〜9員複素環基であるの化合物;
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を提供し、
この化合物を以下「本発明の化合物」と呼ぶ。
疑義を避けるために明記すると、式Iの化合物は、天然同位体または非天然同位体のいずれかの所定の原子を含有してもよい。この点において、言及される本発明の実施形態としては以下のものが挙げられる:
(a)式Iの化合物は同位体が濃縮されていない、または該化合物のいずれかの原子に対して同位体で標識化されていない;および
(b)式Iの化合物は同位体が濃縮されている、または該化合物の1つ以上の原子に対して同位体で標識化されている。
特に指定されない限り、本明細書中定義されるアルキル基およびアルコキシ基は直鎖であってもよく、または充分な炭素原子数(すなわち、最低3個)がある場合、分岐鎖であってもよい。言及される特定のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。言及される特定のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
特に指定されない限り、本明細書中定義されるアルキレン基は直鎖であってもよく、または充分な炭素原子数(すなわち、最低2個)がある場合には分岐鎖であってもよい。本発明の特定の実施形態では、アルキレンは直鎖アルキレンを表す。
言及されるHet2としては、ピペラジニル(例えば、ピペラジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)およびピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル)が挙げられる。
言及される本発明の実施形態としては、以下のものが挙げられる:
(a)R1Aは、
C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり、これらC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルはC1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはH、ハロ、またはシアノであり、
またはフェニルまたはHet1であり、これらフェニルまたはHet1は、C1〜2アルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはR1AとR1Bは結合することで以下から選択される構造フラグメントとなり:
式中、波線はフェニル環との結合点であり;
(b)RXおよびRX1は、独立して、HまたはC1〜6アルキルであるか、またはRXおよびRX1は結合することで、−O−もしくは−N(RX2)−がC2とC3の間に割り込んでいるC3〜6n−アルキレンもしくはC4〜5n−アルキレンであるか、またはRX1はハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet1であり;
(c)RY、RY1およびRY2は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2であり、これらC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2は、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルコキシ、C(O)OH、C(O)O−(C1〜4アルキル)および−N(Ra)(Rb)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、および/またはこのHet2基は1つ以上のオキソ基で置換されており、
またはRYはHであり
またはRXおよびRYは結合することで、−O−、−S(O)n−もしくは−N(RX2)−がC2とC3の間に割り込んでいるC3〜6n−アルキレンもしくはC4〜5n−アルキレンであり;
(d)R1Dは、トリメチルシリル、C2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2であり、これらC2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2はC1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
(e)X3はCR5bであり;
(f)R4は、
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−O]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
C1〜5 アルキレンがオキソで置換されていてもよい−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜5 アルキレン]−R6a、
Het3基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Q3−[C1〜4アルキレン]0〜1−Het3、
−S(O)pR6b、
−CO2H、
Het1a、
−COR6bまたは
−CH2OHであり;
(g)R6aは、OR7a、N(R7b)R7cまたはCO2Hであり;
(h)R6bは、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2であり、これらC1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2はハロ、ヒドロキシル、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
(i)R7a〜R7cは、独立して、Hもしくは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり、
またはR7aは、P(O)(OH)2であり、
またはR7bおよび/またはR7cは、−[Caアルキレン]−[Cbアルキレン]−OR7dであり、
またはR7bおよびR7cはそれらが結合しているN原子を介して、1個のN原子(R7bおよびR7cが結合している原子)を含み、O、SおよびNから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である4員〜7員複素環基を形成し;
(j)R6cおよびR6dは、独立して、Hまたはメチルであり;および
(k)R5aおよびR5bは、独立して、C1〜3アルコキシもしくはC1〜3アルキルであり、これらC1〜3アルコキシもしくはC1〜3アルキルは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、またはR5aおよびR5bは、独立して、−N(Re)(Rf)、C2〜3アルキニル、H、シアノ、−C(O)NH2、ヒドロキシもしくはハロである。
(a1)R1Aは、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり、これらC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルは−OP(O)(OH)2で置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
(b1)RXまたはRX1は、ハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されているC1〜6アルキルである;
(c1)RY、RY1およびRY2は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2であり、これらC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2は、−OP(O)(OH)2で置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2、C1〜2アルコキシ、C(O)OH、C(O)O−(C1〜4アルキル)および−N(Ra)(Rb)から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Het2基は1つ以上のオキソ基でさらに置換されていてもよい;
(d1)R1Dは、C2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2であり、これらC2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2は−OP(O)(OH)2で置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
(e1)X3は、Nである;
(f1)R4は、
C(O)NHまたはNHC(O)であるZが少なくとも1つ存在する、−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
C1〜5アルキレンがR6eで置換されており、オキソおよび/または1つ以上のR6eでさらに置換されていてもよい−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a、
C1〜4アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよく、Het1a基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい−Q3−[C1〜4アルキレン]0〜1−Het1a、
C1〜4アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されており、Het3基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Q3−[C1〜4アルキレン]0〜1−Het3、
Het3基が、」
C3〜6シクロアルキル、
ハロ、C1〜3アルコキシ、−N(Rg)(Rh)もしくは−CO2Hで置換され、1つ以上のReでさらに置換されていてもよいC1〜3アルキル、または
C1〜3アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−C(O)−C1〜3アルキルで置換されている−Q3−[C1〜4アルキレン]0〜1−Het3であって、
ここでHet3基は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
Het1aは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換され、
Het3は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、
−CH2OP(O)(OH)2;または
−Q4−P(O)(OR9)(R7)(例えば、−P(O)(OR9)(R7))
である;
(g1)R4は、
C1〜4アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよく、Hetx1基がC4アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C4アルキルで置換されており、Hetx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜4アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜4アルキルから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、−Q3−[C1〜4アルキレン]0〜1−Hetx1、
C1〜4アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよく、フェニル基がC1〜4アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜4アルキルで置換されており、フェニル基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、−Q22−[C1〜4アルキレン]0〜1−フェニル、
−C1〜4アルキレン−CO2Hである;
(h1)R6aは、−S(O)0〜2R7aaである;
(i1)R6bは、
C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2であり、これらC1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2は−OP(O)(OH)2、−C1〜3アルキレン−R6eもしくはCO2Hで置換されており、またハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキレン−R6eおよびCO2Hから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、または
−C1〜4アルキレン−Het3であり、このHet3基はハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル基が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
または、pが1もしくは2の場合、R6bは代わりにOHであってもよく、
または、pが2の場合、R6bは代わりに−N(R7b)R7cもしくは−N(R7b)−C(O)−R7cであってもよい;
(j1)R7aは、Het3であり、このHet3はハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル基が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい;
(k1)R7a、R7aa、R7bおよび/または、R7cは、−CO2Hで置換されているC1〜4アルキルである;
(l1)R6cおよび/またはR6dは、ヒドロキシメチルである;
(m1)R5aおよび/またはR5dは、−S(O)0〜2−C1〜3アルキルである。
言及される本発明の他の実施形態としては、以下のものが挙げられる:
(1)X3は、CR5bである;
(2)R4は、
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
C1〜5アルキレンがオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよい−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a、
C1〜4 アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよく、Hetx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Q3−[C1〜4 アルキレン]0〜1−Hetx1、
−S(O)pR6b、
−CO2H、
Hetx2基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Hetx2、
−COR6b、
−CH2OH、
−CH2OP(O)(OH)2または
−Q4−P(O)(OR9)(R7)
である;
(3)R7a〜R7cは、独立して、Hもしくは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよいC1〜4アルキルであるか、
またはR7aは、P(O)(OH)2もしくはHet3であり、このHet3は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル基が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはR7bおよび/またはR7cは、−[Caアルキレン]−[Cbアルキレン]−OR7dであるか、
またはR7bおよびR7cはそれらが結合しているN原子を介して、1個のN原子(R7bおよびR7cが結合している原子)を含んでおり、O、SおよびNから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である4員〜7員複素環基を形成する;
(4)R7aaは、−C(R7d)(R7e)−C1〜3アルキレン−OHまたは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよいC1〜4アルキルである;および
(5)R5aおよびR5bは、独立して、C1〜3アルコキシもしくはC1〜3アルキルであり、これらC1〜3アルコキシもしくはC1〜3アルキルは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、またはR5aおよびR5bは、独立して、−N(Re)(Rf)、C2〜3アルキニル、H、シアノ、−C(O)NH2、ヒドロキシもしくはハロである。
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
C1〜5アルキレンがオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよい−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a、
C1〜4 アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよく、Hetx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜4アルキル(例えば、−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキル)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Q3−[C1〜4 アルキレン]0〜1−Hetx1、
C1〜4アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよく、フェニル基がC1〜4アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜4アルキルで置換されており、フェニル基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、−Q22−[C1〜4アルキレン]0〜1−フェニル、
−S(O)pR6b、
−C1〜4 アルキレン−CO2H(例えば、−CO2H)、
Hetx2基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Hetx2、
−COR6b、
−CH2OH、
−CH2OP(O)(OH)2または
−P(O)(OR9)(R7)。
言及される本発明の実施形態としては、以下の定義の1つ以上が式Iの化合物に適用するものが挙げられる:
(a)R1Aは、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニルであり、これらC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニルは1つ以上のハロ置換基で置換されていてもよく、またはR1AはH、ハロまたはシアノである;
(b)R1Bは、−NRXS(O)2RY1、−C(O)NRXRY、H、ハロ、シアノ、−C1〜2アルキレン−CN、−C1〜2アルキレン−OH、−S(O)2NRXRY、−NRXC(O)RY、−NRX2S(O)2NRXRYまたはハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet1である;
(c)RXは、Hまたはヒドロキシもしくは−OP(O)(OH)2で置換されていてもよいC1〜3アルキル(例えば、RXはHまたはC1〜3アルキルである)である;
(d)RYおよびRY1は、独立して、C1〜4アルキル、C4〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2であり、これらC1〜4アルキル、C4〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2はメチル、ハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2、メトキシ、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)OHおよびC(O)OCH3から選択される1つ以上の置換基(例えば、メチル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)OHおよびC(O)OCH3から選択される1つ以上の置換基)で置換されていてもよく;
またはRYは、Hであり、
またはRXおよびRYは結合することで、−O−もしくは−N(RX2)−がC2とC3の間に割り込んでいてもよいC4〜5n−アルキレンである;
(e)各RX2は、独立して、Hまたはメチルである;
(f)R1CおよびR1Eは、独立して、Hまたはハロである;
(g)R1Dは、トリメチルシリル、C2〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2であり、これら〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2はハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい;
(h)R2およびR3は、それらが結合するC原子を介して結合することで、縮合フェニル環を形成し、この縮合フェニル環は1つ以上のハロ基で置換されていてもよく、
またはR2およびR3のうち1つは、H、ハロ、シアノ、メチルもしくはハロメチルであり、他方はハロ、シアノ、メチルもしくはハロメチルであり、
またはR2およびR3は結合することで、C3〜4アルキレンもしくはC3〜4アルケニレンを形成し、これらC3〜4アルキレンもしくはC3〜4アルケニレンはメチル、ハロメチル、シアノおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい;
(i)X1は、NまたはCHである;
(j)Lは、CH2または、特に、直接結合である;
(k)X2は、Nまたは、特に、CRZである;
(l)RZは、ハロ、シアノ、メチルもしくはメトキシであり、これらメチルもしくはメトキシは、1つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、または特に、RZはHである;
(m)X3は、CR5bである;
(n)R4は、
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1−CH2−Z]1〜6−CH2CH2−R6a、
C1〜4アルキレンがオキソおよび/または1つ以上のR6e(例えば、ハロ、ヒドロキシおよび−N(Rg)(Rh)から選択される1つ以上の置換基)で置換されていてもよい−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜4アルキレン]−R6a、
C1〜4アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6e(例えば、ハロ、ヒドロキシ、−N(Rg)(Rh)および−CO2Hから選択される1つ以上の置換基)で置換されていてもよく、Hetx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C3〜5シクロアルキルおよび−C(O)−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、この−C(O)−C1〜3アルキルのC1〜3アルキル部分は1つ以上のR6e(例えば、ハロ、ヒドロキシ、−N(Rg)(Rh)および−CO2Hから選択される1つ以上の基)で置換されていてもよい−Q3−[C1〜4アルキレン]0〜1−Hetx1、
−S(O)0〜2R6b、
−CO2H、
ハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet1a、
オキソ、ヒドロキシおよびメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet3、
−COR6bまたは
−Q4−P(O)(OR9)(R7)(例えば、−P(O)(OR9)(R7))
(例えば、R4は、
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2−O]1〜6−CH2CH2−R6a、
C1〜4 アルキレン基がオキソで置換されていてもよい−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜4 アルキレン]−R6a、
Het3基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、メトキシおよびC1〜2ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Q3−[C1〜4アルキレン]0〜1−Het3、
−S(O)0〜2R6b、
Het1a、または
CO2Hである)である;
(o)R5aおよびR5bは、独立して、C1〜2アルコキシもしくはC1〜2アルキルであり、これらC1〜2アルコキシもしくはC1〜2アルキルは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、またはR5aおよびR5bは、独立して、−N(CH3)2、C2〜3アルキニル、H、シアノもしくはハロでああり;
(p)R6aは、CO2Hまたは、特に、OR7aもしくはN(R7b)R7cである;
(q)R6bは、
ハロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、CO2Hおよび−C1〜3アルキレン−R6e(式中、R6eは上記定義の通りであるか、または特に、ヒドロキシもしくは−N(Rg)(Rh)である)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet2、
C1〜4アルキル、C4〜6シクロアルキル、または、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはC4〜6シクロアルキル、
または、pが1もしくは2の場合、R6bは代わりにOHであってもよく、
または、pが2の場合、R6bは代わりに−N(H)R7cもしくは−N(H)−C(O)−R7cであってもよく
(例えば、R6bは、C1〜4アルキルまたはC4〜6シクロアルキルであり、これらC1〜4アルキルまたはC4〜6シクロアルキルは、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい);
(r)R7は、H、ヒドロキシ、C1〜3アルキルまたはフェニルである;
(s)R9は、HまたはC1〜3アルキル(例えば、エチル)である;
(t)R7aは、
ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキルおよびC1〜3ヒドロキシアルキルまたは、特に、
H、
1つ以上のハロ原子で置換されていてもよいC1〜3アルキル、もしくは
P(O)(OH)2
から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet3である;
(u)R7b〜R7cは、独立して、Hまたは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよいC1〜3アルキル(例えば、エチルまたは、特に、メチル)であり、
またはR7bは、Hもしくはメチルであり、R7cは、−[C1〜3アルキレン]−CH2−OR7d、
またはR7bおよびR7cはそれらが結合しているN原子を介して、1個のN原子(R7bおよびR7cが結合している原子)を含み、O、SおよびNから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、メトキシ、C1〜3ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である5員〜7員複素環基を形成する;
(v)R7dは、Hまたは1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよいC1〜2アルキルである;
(w)Q1、Q2およびQ3は、独立して、C(O)NR8、S(O)1〜2、S(O)2NR8またはOである(例えば、例えば、Q1、Q2およびQ3は、独立して、O、C(O)NR8もしくはS(O)2NR8、またはQ1およびQ2は独立してS(O)2もしくはS(O)である);
(x)Q4は、CH2または、特に、直接結合である;
(z)R6c、R6dおよびR8は、独立して、Hもしくはメチルであり、またはR6cおよびR6dは、独立して、ヒドロキシメチルである;
(z)Het1およびHet1aは、それぞれ独立して、完全芳香族であり、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員もしくは6員複素環基である;
(aa)Het2およびHet3は、それぞれ独立して、完全飽和または部分的不飽和である5員〜8員(例えば、5員または6員)複素環基であり、該複素環基は単環式複素環基であるかまたは縮合複素環基もしくは架橋二環式複素環基であり、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む。
R7bおよびR7cは両方Hであるか、特に、
R7bおよび/またはR7cは、−[Caアルキレン]−[Cbアルキレン]−OR7dであり、
またはR7bおよびR7cはそれらが結合しているN原子を介して、1個のN原子(R7bおよびR7cが結合している原子)を含み、O、SおよびNから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である4員〜7員複素環基を形成し;
また、R1Bが、−C(O)NRXRY、H、ハロ、シアノ、−C1〜4アルキレン−CN、−C1〜4アルキレン−OH、−NRXRX1、−C(O)ORX、−S(O)2NRXRY、−NRXC(O)RY、−NRXP(O)RY1RY2、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet1である場合には、R7bおよび/またはR7cは、代わりに、Hまたは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよいC1〜4アルキルであってもよい
(例えば、R4が、C1〜5アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよい−C(O)N(R8)−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−N(R7b)R7cである場合、R7bおよび/またはR7cは、−[Caアルキレン]−[Cbアルキレン]−OR7dであるか、またはR7bおよびR7cは、それらが結合しているN原子を介して、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族であり、1個のN原子(R7bおよびR7cが結合している原子)を含み、O、SおよびNから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい4員〜7員複素環基を形成する)。
言及される本発明の実施形態としては、以下の定義の1つ以上が式IおよびIaの化合物に適用するものが挙げられる:
(a)R1Aは、1つ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜2アルコキシ(例えば、メトキシ)であるか、またはR1AはHである;
(b)R1Bは、−N(RXX)S(O)2RY1、−C(O)N(RXX)RY、−N(H)C(O)RYYまたは、特に、−N(H)S(O)2RY1、−C(O)N(H)RY、−S(O)2N(H)RY、−N(H)C(O)RYもしくは−N(H)S(O)2NRXRYであり;
(c)RXXは、−CH2CH2−OP(O)(OH)2または、特に、−CH2CH2−OHである;
(d)RXは、Hまたはメチルである;
(e)RYおよびRY1は、独立して、C1〜2アルキル(例えば、メチル)である;
またはRYは、Hであり、
またはRXおよびRYは結合することで、−O−もしくは−N(RX2)−がC2とC3の間に割り込んでいてもよいC4〜5n−アルキレンである;
(f)RYYは、ヒドロキシまたは−OP(O)(OH)2により置換されているC1〜3アルキル(例えば、ヒドロキシまたは、特に、−OP(O)(OH)2で置換されているメチル)である;
(g)RX2は、Hまたはメチルである;
(h)R1CおよびR1Eは両方、Hである;
(i)R1Dは、トリメチルシリル、C3〜5アルキル(例えば、tert−ブチルなどのC4アルキル)、C3〜5アルキニルまたはHet2であり、これらC3〜5アルキル、C3〜5アルキニルまたはHet2は、シアノ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよく、および/またはHet2基はメチルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい;
(j)R2およびR3は、それらが結合しているC原子と結合することで、縮合フェニル環を形成するか、またはR2およびR3は両方、クロロである;
(k)X1は、Nまたは、特に、CHである;
(l)Lは、直接結合である;
(m)X2は、CRZである;
(n)RZは、Hである;
(o)R4は、
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1−CH2−Z]1〜3−CH2CH2−R6a、
C1〜4アルキレン基がオキソおよび/またはヒドロキシおよび−N(Rg)(Rh)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜4アルキレン]−R6a、
C1〜4アルキレン基がオキソおよび/またはハロ、ヒドロキシ、−N(Rg)(Rh)および−CO2Hから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、Hetx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C3〜5シクロアルキルおよび−C(O)−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、この−C(O)−C1〜3アルキルの基のC1〜3アルキル部分は、ヒドロキシ、−N(Rg)(Rh)および−CO2Hから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、−Q3−[C1〜4アルキレン]0〜1−Hetx1、
−S(O)1〜2R6b、
メチルまたはヒドロキシで置換されていてもよいHet1a、
オキソで置換されていてもよいHet3、
−CO2H、
−COR6bまたは
−P(O)(OR9)(R7)である;
(例えば、R4は、
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2−O]1〜3−CH2CH2−R6a、
C1〜3 アルキレン基がオキソで置換されていてもよい−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜3 アルキレン]−R6a、
Het3基がヒドロキシ、オキソ、メチル、メトキシおよびC1〜2ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、−C(O)NR8−[C1〜4アルキレン]0〜1−Het3、
−S(O)1〜2R6b、
テトラゾリル、または
CO2Hである);
(p)R5aおよびR5bは、独立して、HもしくはC1〜2アルコキシ(例えば、メトキシ)、またはR5aは、OH、ハロ、C1〜2アルキルもしくは、特に、−N(CH3)2、エチニルもしくはシアノである;
(q)Zは、それぞれ独立して、C(O)NH、NHC(O)または、特に、Oである(例えば、存在する全てのZは、C(O)NH、NHC(O)または、特に、Oである)、
(r)R6aは、CO2Hまたは、特に、OR7aもしくはN(R7b)R7cであり;
(s)R6bは、
ヒドロキシ、CO2H、ヒドロキシメチルおよび−CH2CH2−N(Rg)(Rh)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet2、
C1〜3アルキル(例えば、メチル)、
または、pが1の場合、R6bは代わりにOHであってもよく、
または、pが2の場合、R6bは代わりに−NH2もしくは−N(H)−C(O)−C1〜2アルキル(例えば、R6bはC1〜3アルキル(例えば、メチル)である)であってもよい;
(t)R6cおよびR6dは、独立して、H、メチルまたはヒドロキシメチルであり(例えば、R6cはH、メチルもしくはヒドロキシメチルでありR6dはHである、またはR6cおよびR6dは両方ヒドロキシメチルである)、
または、特に、R6cおよびR6dは、独立して、メチルであり、または、特に、Hであり(例えば、R6cおよびR6dは両方Hであるか、またはR6cはメチルでありR6dはHである);
(u)R7は、H、ヒドロキシ、エチル、フェニルまたは、特に、メチルである;
(v)R9は、Hまたはエチルである;
(w)R7aは、
ヒドロキシ、メチルおよびヒドロキシメチルまたは、特に、
H、メチル、またはP(O)(OH)2
から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet3
である;
(x)R7bおよびR7cは、独立して、Hまたはメチルであり、
またはR7bは、Hもしくはメチルであり、R7cは、−[C1〜2アルキレン]−CH2−OR7dであり、
またはR7bおよびR7cはそれらが結合しているN原子を介して、1個のN原子(R7bおよびR7cが結合している原子)を含み、O、SおよびNから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、メチルおよびC1〜2ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和もしくは部分的不飽和である5員〜7員複素環基を形成する;
(y)R7dは、HまたはC1〜2アルキルである;
(z)Q1、Q2およびQ3は、独立して、C(O)NR8、S(O)2、S(O)、S(O)2NR8またはOである;
(aa)R8は、Hまたはメチルである;
(ab)RgおよびRhは、独立して、Hまたはメチルである(例えば、RgおよびRhは両方、Hまたはメチルのどちらかである);
(ac)Het1aは、完全芳香族であり、N原子を含み、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい5員または6員複素環基である(例えば、Het1aは、イミダゾリルまたはテトラゾリルである);
(ad)Het2およびHet3は、それぞれ独立して、完全飽和または部分的不飽和である5員〜8員(例えば、5員もしくは6員単環式基、または8員架橋二環式基)複素環基であり、該基は単環式であるかまたは架橋二環式であり、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む。
(a)R1Aは、Hまたは、特に、メトキシである;
(b)R1Bは、−N(CH2CH2OH)S(O)2CH3、−N[CH2CH2OP(O)(OH)2]S(O)2CH3、−C(O)N(H)−CH2CH2−OH、−N(H)C(O)CH2OH、−N(H)C(O)CH2OP(O)(OH)2または、特に、−N(H)S(O)2CH3もしくは−C(O)NH2である;
(c)R1Dは、tert−ブチルなどのC4アルキルである;
(d)X1は、Nまたは、特に、CHである;
(e)X2は、CRZである;
(f)RZは、Hである;
(g)R4は、
−Q1−[C(H)(R6c)−CH2−Z]1〜3−CH2CH2−R6a、
−C(O)NH−[CH2CH2CH2−O]−[CH2(CH2)0〜1CH2−O]0〜1−CH2CH2−R6a、
C1〜3アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい、−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜4アルキレン]−R6a、
Het3基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル)、メトキシ、C3〜4シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、C1〜2ヒドロキシアルキルおよびC1〜3アルキル部分がヒドロキシ、−N(Rg)(Rh)またはCO2Hで置換されている−C(O)−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Q3−[C1〜4アルキレン」0〜1−Het3、
C1〜4アルキレン基がCO2Hで置換されていてもよい−C(O)NH−C1〜4アルキレン−Het1a、
−S(O)1〜2CH3、
−S(O)OH、
−S(O)2NH2、
−S(O)2NH−C(O)−C1〜2アルキル、
Het1a、
オキソで置換されていてもよいHet3、
CO2H、
Het3基が、ヒドロキシ、CO2H、ヒドロキシメチルおよび−CH2CH2−N(Rg)(Rh)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい−C(O)−Het3、
−P(O)(O−CH2CH3)(R7)または
−P(O)(OH)(R7);
(例えば、R4は、
−Q1−[C(H)(R6c)−CH2−O]1〜3−CH2CH2−R6a(例えば、−Q1−[C(H)(R6c)−CH2−O]1〜2−CH2CH2−R6a)、
C1〜3 アルキレン基がオキソで置換されていてもよい−Q2−C(H)(R6c)−[C1〜3 アルキレン]−R6a、
Het3基がオキソ、メチルおよびメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい−C(O)NH−[C1〜4アルキレン]0〜1−Het3、
−S(O)1〜2CH3、または
CO2Hである)である;
(h)R5aおよびR5bは、独立して、H、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、エチニル、シアノ、ハロまたは−N(CH3)2であり、
または、特に、R5aおよびR5bは、独立して、Hもしくはメトキシであるか、または、R5aはエチニルもしくはシアノである(例えば、R5aおよびR5bは両方がHであり、両方がメトキシであり、または、特に、R5aがシアノもしくはメトキシでありR5bがHである);
(i)R6aは、CO2Hであるか、または、特に、OR7aもしくはN(R7b)R7cである;
(j)R6cはH、メチルもしくはヒドロキシメチルであってR6dはHであるか、またはR6cおよびR6dは両方ヒドロキシメチルである(例えば、R6dはHであり、R6cはメチルまたは、特に、Hである);
(k)R7aは、
ヒドロキシおよびヒドロキシメチルであるか、特に、
H、メチル、もしくはP(O)(OH)2
から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet3、
(例えば、R7aは、Hまたは、特に、メチルである)である;
(l)R7bおよびR7cは、独立して、Hまたはメチルであるか、
またはR7bは、Hもしくはメチルであり、R7cは、−CH2CH2−OR7dであり、
または、特に、R7bおよびR7cはそれらが結合しているN原子を介して、1個のN原子(R7bおよびR7cが結合している原子)を含み、O、SおよびNから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、メチルおよびC1〜2ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和である5員〜7員複素環基を形成する;
(m)R7dは、Hまたはメチルである;
(n)R7は、エチルまたは、特に、メチルである;
(o)Q1、Q2およびQ3は、独立して、S(O)2、S(O)、S(O)2NR8、O、C(O)N(CH3)または、特に、C(O)NHである;
(p)R8は、Hまたは、特に、メチルである;
(q)Het3は、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、完全飽和である5員〜7員(例えば、5員または、特に、6員)複素環基である。
(a)R1Aは、メトキシである;
(b)R1Bは、−N(H)S(O)2CH3である;
(c)R1Dは、tert−ブチルである;
(d)X1は、CHである;
(e)X2は、CHである;
(f)R4は、
−C(O)NH−[CH2CH2−O]1〜2−CH2CH2−OR7aまたは
−P(O)(OH)(R7)である;
(g)R7aは、HまたはP(O)(OH)2である;
(h)R7は、メチルである;
(i)R5aは、メトキシである;
(j)R5bは、Hまたはメチルである。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−カルバモイル−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−カルバモイル−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−カルバモイル−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−シアノ−4−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−シアノ−4−(2−モルホリノエトキシ)アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−シアノ−4−(3−モルホリノプロポキシ)アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルフィニル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルホニル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−[メチル(3−モルホリノプロピル)スルファモイル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−エチニル−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−[(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−(2,2−ジメチルモルホリン−4−イル)エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−モルホリノ−2−オキソ−エチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1R)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1−メチル−エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1S)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1−メチル−エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−チオモルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−メチル−2−モルホリノ−プロピル)ベンズアミド;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−[メチル(2−モルホリノエチル)スルファモイル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
5−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ペンタン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1S)−1−メチル−2−モルホリノ−エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)ベンズアミド;
3−[2−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(4−モルホリノブチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−メチル−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−[2−ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−[2−メトキシエチル(メチル)アミノ]エチル]−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[3−(1−オキソ−1,4−チアジナン−4−イル)プロピル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[3−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)プロピル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)プロピル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(ジメチルアミノ)安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)酢酸;
4−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ブタン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ベンズアミド;
(S)−2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパン酸;
(S)−1−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
3−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)プロパン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(5−(ジメチルアミノ)ペンチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(2,2,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
(S)−2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)−3−ヒドロキシプロパン酸;
N−((4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)スルホニル)プロピオンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−((3R,4R,5S,6R)−2,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)−N−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
(S)−2−アミノ−6−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ヘキサン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(2−(2−(((3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド;
6−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ヘキサン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ベンズアミド;
3−(3−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)プロポキシ)プロパン酸;
リン酸二水素2−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エトキシ)エチル;
4−((2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸;
3−(3−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)プロパンアミド)プロパン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(3−オキソ−3−((2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンズアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((4−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボニル)−3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル) スルホニル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
(S)−2−アミノ−5−(4−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)−フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−オキソペンタン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)−2,6−ジメトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ベンズアミド;
リン酸二水素2−((5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((2−(1−オキシドチオモルホリノ)−エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル;
(R)−4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミド;
(R)−4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−クロロ−安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−エチル−安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(ジフルオロメトキシ)安息香酸;
6−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−4−メトキシ−ピリジン−3−カルボン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−ヒドロキシ−安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−フルオロ−安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1R)−1−メチル−2−モルホリノ−エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−ヒドロキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−(4−フルオロ−1−ピペリジル)エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−キヌクリジン−4−イル−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(キヌクリジン−4−イルメチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−キヌクリジン−4−イルエチル)ベンズアミド;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−(3−メトキシ−4−メチルスルホニル−アニリノ)−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−(3−メトキシ−4−メチルスルフィニル−アニリノ)−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−(2−モルホリノエチルスルホニル)アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[3−(1−メチル−4−ピペリジル)プロピル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(4−ピペリジル)エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ−N−(4−モルホリノブチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1R)−1−メチル−3−モルホリノ−プロピル]ベンズアミド;
リン酸二水素2−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−[[4−[[2−[3−メトキシ−4−[2−(1−オキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチルカルバモイル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]カルバモイルアミノ]−N−メチルスルホニル−アニリノ]エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ホスフィン酸;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ホスホン酸;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゼンスルフィン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(トリフルオロメトキシ)安息香酸;
6−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ピリジン−3−カルボン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメチル−安息香酸;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((3−モルホリノプロピル)スルホニル)フェニル)−アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)アミノ)−ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド;
5−(tert−ブチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンズアミド;
4−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル)モルホリン4−オキシド;
7−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ヘプタン酸;
リン酸二水素2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)−2−メトキシベンズアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((4−((2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)スルホニル)−3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(2−ヒドロキシアセトアミド)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−((2S,3S,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)ベンズアミド;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸;
(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((4−((3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)スルホニル)−3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ安息香酸;
リン酸二水素2−(2−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)エチル;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(N−(2−ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)−カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)安息香酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)ホスホン酸ジエチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−エトキシ−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(エチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−エチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(フェニル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−フェニル−ホスフィン酸;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]カルバモイル−アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルカルバモイル)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(メチルカルバモイル)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メチル−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−エトキシフェニル)(メチル)−ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−エトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−クロロフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−クロロ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)フェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンジル)(メチル)ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[3−tert−ブチル−5−(メタンスルホンアミド)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)安息香酸;
(2R)−2−アミノ−3−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]プロパン酸;
(2R)−2−アミノ−4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ブタン酸;
(2S)−2−アミノ−4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ブタン酸;
(2R)−2−アミノ−5−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ペンタン酸;
(2S)−2−アミノ−5−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ペンタン酸;
(2R)−2−アミノ−6−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ヘキサン酸;
(2R)−2−アミノ−7−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ヘプタン酸;
(2S)−6−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]−2−(メチルアミノ)ヘキサン酸;
(2S)−6−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]−2−(ジメチルアミノ)ヘキサン酸;
(2R)−2−アミノ−5−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸;
(2S)−2−アミノ−4−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−ブタン酸;
(2R)−2−アミノ−4−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−ブタン酸;
5−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メチルスルファニル−安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メチルスルフィニル−安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メチルスルホニル−安息香酸;
2−[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]酢酸;
2−[4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ブトキシ]酢酸;
2−[4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ブチルアミノ]酢酸;
3−[3−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]プロピルアミノ]プロパン酸;
4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチルアミノ]ブタン酸;
(2R)−2−アミノ−3−[4−[[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]メチル]−フェニル]プロパン酸;
(2R)−2−アミノ−3−[4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]フェニル]−プロパン酸;
(4S)−4−アミノ−5−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸;
(3S)−3−アミノ−4−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−ブタン酸;
(2S)−2−アミノ−6−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサン酸;
(2R)−2−アミノ−6−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサン酸;
(2S)−5−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイル−アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−2−(メチルアミノ)−5−オキソ−ペンタン酸;および
(2S)−5−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイル−アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−2−(ジメチルアミノ)−5−オキソ−ペンタン酸、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
5−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシベンゾイル]アミノ]ペンタン酸;
2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)酢酸;
4−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ブタン酸;
(S)−1−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸;
3−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)プロパン酸;
6−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ヘキサン酸;
4−((2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸;
4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
7−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ヘプタン酸;および
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−フルオロ−安息香酸。
(S)−2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−6−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ヘキサン酸;および
(2S)−2−アミノ−3−[4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]フェニル]−プロパン酸。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
(S)−2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)−3−ヒドロキシプロパン酸;
N−((4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)スルホニル)プロピオンアミド;
リン酸二水素2−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エトキシ)エチル;
リン酸二水素2−(2−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)エチル;
リン酸二水素2−((5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((2−(1−オキシドチオモルホリノ)−エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸;
リン酸二水素2−(2−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)エチル;
リン酸二水素2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−メチル−ホスフィン酸;および
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンジル)(メチル)ホスフィン酸。
(a)−Q4−P(O)(OR9)(R7)(例えば、−P(O)(OR9)(R7))
である;または
(b)−Q4−P(O)(OR9)(R7)
でない。
(i)式I、IaまたはIbの化合物が以下である、または
(ii)式I、IaまたはIbの化合物が上記の通りであるが、但し、以下を含むリストから選択される化合物でない:
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ホスフィン酸;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ホスホン酸;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)ホスホン酸ジエチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−エトキシ−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(エチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−エチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(フェニル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−フェニル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(N−メチルメチルスルホンアミド)フェニル)−ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]カルバモイル−アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルカルバモイル)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(メチルカルバモイル)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メチル−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−エトキシフェニル)(メチル)−ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−エトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−クロロフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−クロロ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)フェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンジル(メチル)ホスフィン酸エチル;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンジル)(メチル)ホスフィン酸;および
(4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[3−tert−ブチル−5−(メタンスルホンアミド)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
(i)式I、IaまたはIbの化合物が以下である、または
(ii)式I、IaまたはIbの化合物が上記定義の通りであるが、但し以下でない
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸、
またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体(例えば、その塩酸塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩)。
(B)別の治療薬、
本発明のこの態様では、組合せ製剤は単一の(組み合わせ)医薬製剤またはパーツからなるキット(kit-of-parts)のどちらであってもよい。
(ii)薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体と混合した、別の治療薬を含む医薬製剤、
従って、パーツからなるキットの成分(i)は、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合した上記成分(A)である。同様に、成分(ii)は、薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体と混合した上記成分(B)である。
上記定義の式I、IaまたはIbの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤
の使用。
医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤
の効果量を対象に投与することを含む、炎症性疾患の治療方法もしくは予防方法。
医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤
の効果量を対象に投与することを含む、コルチコステロイド剤の抗炎症作用に対する対象の感作方法。
本明細書中、「炎症性疾患の予防」と言うのは、以前にかかる疾病を患った対象(例えば、その疾病のための治療、例えば、上記(g)に記載の方法に従った治療を以前に受けた対象)の炎症性疾患の再発を予防(または可能性を低減)することを含む。
(i)炎症性疾患の治療(例えば、上記定義の式I、IaまたはIbの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤を用いた治療)を以前に受けた対象において、その疾患の再発の可能性を低減するため使用するための、上記定義の式I、IaまたはIbの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤。
上記定義の式I、IaまたはIbの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤
の使用。
上記定義の式I、IaまたはIbの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
医薬製剤または本発明の態様(a)もしくは(b)と関連して定義された組合せ製剤
の効果量を前記対象に投与することを含む前記方法。
上述した態様(a)および(b)に関して、言及される希釈剤および担体としては、非経口投与、経口投与、局所投与、粘膜投与および直腸投与に適したものが挙げられる。
乾燥粉末製剤を、典型的には、乾燥粉末吸引(DPI)機器を用いて送達する。乾燥粉末の送達系の例としては、スピンヘイラー(SPINHALER)、ディスクヘイラー(DISKHALER)、ターボヘイラー(TURBOHALER)、ディスカス(DISKUS)およびクリックヘイラー(CLICKHALER)が挙げられる。乾燥粉末の送達系の更なる例としては、エクリプス(ECLIPSE)、ネクスト(NEXT)、ロタヘイラー(ROTAHALER)、ハンディヘイラー(HANDIHALER)、エアロライザー(AEROLISER)、シクロヘイラー(CYCLOHALER)、ブリーズヘイラー(BREEZHALER)/ネオヘイラー(NEOHALER)、モノドース(MONODOSE)、フローキャップス(FLOWCAPS)、ツインキャップス(TWINCAPS)、X−キャップス(X−CAPS)、ターボスピン(TURBOSPIN)、エルペンヘイラー(ELPENHALER)、ミアトヘイラー(MIATHALER)、ツイストヘイラー(TWISTHALER)、ノボライザー(NOVOLIZER)、プレスエアー(PRESSAIR)、エリプタ(ELLIPTA)、オリエル(ORIEL)ドライパウダーインヘイラー、ミクロドース(MICRODOSE)、プルビナル(PULVINAL)、イージーヘイラー(EASYHALER)、ウルトラヘイラー(ULTRAHALER)、タイフン(TAIFUN)、プルモジェット(PULMOJET)、オムニヘイラー(OMNIHALER)、ジャイロヘイラー(GYROHALER)、テイパー(TAPER)、コニックス(CONIX)、エクセロベール(XCELOVAIR)およびプロヘイラー(PROHALER)が挙げられる。
好ましくは、眼局所投与のため、本発明に従って投与する組成物を、液剤、懸濁液剤、エマルション剤、および他の剤形として製剤する。製剤の容易さおよび患部である眼に1〜2滴の液剤を点眼することによってこのような組成物を容易に患者が投与することができるので、水性液剤が概して好ましい。しかしながら、該組成物は、懸濁液剤、粘性もしくは半粘性ゲル剤、または他のタイプの固形もしくは半固形組成物であってもよい。懸濁液剤は、水にやや溶けにくい化合物にとって好適であり得る。
(a)水;
(b)界面活性剤(例えば、ステアリン酸ポリオキシル40);
(c)等張化剤(例えば、マンニトール);および
(d)pH6.5〜8の範囲内に目標pHを維持するために選択された適切な緩衝系(例えば、一塩基性二水素リン酸塩および二塩基性一水素リン酸塩の混合物含有リン酸緩衝剤)。
(i)4−((4−((4−(3−(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸は、0.001〜20mg/mL(例えば、0.01〜10mg/mL、0.1〜2mg/mLまたは特に1mg/mL)の範囲の濃度で存在する;
(ii)界面活性剤(例えば、ステアリン酸ポリオキシル40)は、1〜10%w/w(例えば、2.5〜4%w/wなどの2〜5%w/w)または特に3%w/w)で存在する;
(iii)等張化剤(例えば、マンニトール)は、1〜15%w/w(例えば、3〜6%w/wなどの2〜10%w/w)または特に4.5%w/w)で存在する;
(iv)該製剤の成分として使用される緩衝系は、6.5〜8.0の範囲内(例えば、7.0〜7.8または特に7.2〜7.6の範囲内)に目標pHを維持するために選択された水性リン酸緩衝剤(例えば、10mM水性リン酸緩衝剤)である。
−ステロイド(例えばブデソニド、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、フルチカゾンプロピオン酸塩、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸フルチカゾン;更なる例としては、シクレソニド);
−βアゴニスト、特にβ2アゴニスト(例えば、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、フォルモテロール;更なる例としては、ビランテロール、オロダテロール、レプロテロールおよびフェノテロール);および
−キサンチン(例えばテオフィリン)。
−ムスカリン拮抗剤(例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、アクリジニウムおよびダラトロピウム(daratropium)、例えば臭化物塩であるこれらのいずれかのもの);および
−ホスホジエステラーゼ阻害剤。
−5−アミノサリチル酸またはそのプロドラッグ(スルファサラジン、オルサラジンまたはバルサラジドなど);
−コルチコステロイド剤(例えば、プレドニソロン、メチルプレドニゾロンまたはブデソニド);
−免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンまたは6−メルカプトプリン);
−抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴールまたはゴリムマブ);
−抗IL12/IL23抗体(例えば、ウステキヌマブ)または低分子IL12/IL23阻害剤(例えば、アプリモド);
−抗α4β7抗体(例えば、ベドリズマブ);
−Toll様受容体(TLR)遮断薬(例えば、BL−7040:アベシア社(英国ケンブリッジ));
−MAdCAM−1遮断薬(例えば、PF−00547659);
−細胞接着分子α4インテグリンに対する抗体(例えば、ナタリズマブ);
−IL2受容体αサブユニットに対する抗体(例えば、ダクリズマブまたはバシリキシマブ)
−抗Smad7抗体(例えば、モンジャーセン(GED0301:all−P−ambo−2'−デオキシ−P−チオグアニリル−(3'→5')−P−チオチミジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−5−メチル−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオグアニリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−P−チオチミジリル−(3'→5')−P−チオチミジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−Pチオシチジリル−(3'→5')−P−チオチミジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−5−メチル−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−Pチオグアニリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオシチジリル−(3'→5')−2'−デオキシ−Pチオアデニリル−(3'→5')−2'−デオキシ−P−チオグアニリル−(3'→5')−2'−デオキシシチジン));
−スフィンゴシン1リン酸受容体1(S1P1)モジュレーター(例えば、オザニモド(Ozanimod)((S)−5−(3−(1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル)、アミセリモド(amiselimod)(MT1303;2−アミノ−2−{2−[4−(ヘプチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオール)またはAPD334 (2−[7−[4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3(R)−イル]酢酸);
−JAK阻害剤(例えば、トファシチニブ、バリシチニブ(1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−アゼチジンアセトニトリル)、フィルゴチニブ(N−[5−[4−[(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)メチル]フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド)、ペフィシチニブ(4−(((1R,2r,3S,5s,7s)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)アミノ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド)またはR348(例えば、米国特許公開第2014/0206708号参照));
−STAT3阻害剤(例えば、TAK−114:(3E)−1−メチル−3−(2−オキソ−1H−インドール−3−イリデン)インドール−2−オン);
−受容体共役タンパク質−1(RIP1)キナーゼ阻害剤(例えば、GSK2982772);
−Syk阻害剤およびそのプロドラッグ(例えば、ホスタマチニブおよびR-406);
−ホスホジエステラーゼ4阻害剤(例えば、テトミラスト);
−HMPL−004;
−プロバイオティックス;
−微生物叢モジュレーター(例えば、SGM1019);
−デルサラジン;
−セマピモド/CPSI−2364;および
−タンパク質キナーゼC阻害剤(例えば、AEB−071)。
(例えば、胃腸障害(クローン病または潰瘍性大腸炎など)の治療のため、他の治療薬は、例えば、以下のものを含むリストから選択される1つ以上の薬剤であってもよい:
−5−アミノサリチル酸またはそのプロドラッグ(スルファサラジン、オルサラジンまたはバルサラジドなど);
−コルチコステロイド剤(例えば、プレドニソロン、メチルプレドニゾロンまたはブデソニド);
−免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンまたは6−メルカプトプリン);
−抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴールまたはゴリムマブ);
−抗IL12/IL23抗体(例えば、ウステキヌマブ)または低分子IL12/IL23阻害剤(例えば、アプリモド);
−抗α4β7抗体(例えば、ベドリズマブ);
−MAdCAM−1遮断薬(例えば、PF−00547659);
−細胞接着分子α4インテグリンに対する抗体(例えば、ナタリズマブ);
−IL2受容体αサブユニットに対する抗体(例えば、ダクリズマブまたはバシリキシマブ);
−JAK3阻害剤(例えばトファシチニブまたはR348);
−Syk阻害剤およびそのプロドラッグ(例えば、ホスタマチニブおよびR-406);
−ホスホジエステラーゼ4阻害剤(例えば、テトミラスト);
−HMPL−004;
−プロバイオティックス;
−デルサラジン;
−セマピモド/CPSI−2364;および
−タンパク質キナーゼC阻害剤(例えば、AEB−071))。
−コルチコステロイド剤(例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド);
−グルココルチコイド作動薬(例えば、マプラコラト);
−免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン(voclosporin)、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス);
−抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ESBA−105またはゴリムマブ);
−抗IL−17A抗体(例えば、セクキヌマブ);
−mTOR阻害剤(例えば、シロリムス);
−VGX−1027
−アデノシンA3受容体作動薬(例えば、CF−101);
−リフィテグラスト;
−IL1遮断薬(例えば、EBI−005:Hou et al. PNAS 2013, 110(10), 3913-3918);
−RGN−259(チモシンβ4);
−SI−614;
−OTX−101;
−JNK阻害剤(例えば、XG−104);
−MAPキナーゼシグナル伝達阻害剤(例えば、DA−6034:{[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メトキシ−4−オキソクロメン−7−イル]オキシ}酢酸);
−ムチン刺激薬(例えば、レバミピド;2−[(4−クロロベンゾイル)アミノ]−3−(2−オキソ−1H−キノリン−4−イル)プロパン酸);
−MIM−D3(Tavilermide;例えば、米国特許公開第2013/0345395号);
−JAK阻害剤(例えば、トファシチニブ、バリシチニブ(1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−アゼチジンアセトニトリル)、フィルゴチニブ(N−[5−[4−[(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)メチル]フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド)、ペフィシチニブ(4−(((1R,2r,3S,5s,7s)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)アミノ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド)またはR348(例えば、米国特許公開第2014/0206708号参照));および
−タンパク質キナーゼC阻害剤(例えばAEB−071)。
(例えば、眼疾患(ブドウ膜炎および乾性角結膜炎(ドライアイ)など)の治療のための、他の治療薬は、例えば、以下のものを含むリストから選択される1つ以上の薬物であってもよい:
−コルチコステロイド剤(例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド);
−グルココルチコイド作動薬(例えば、マプラコラト);
−免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン(voclosporin)、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス);
−抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ESBA−105またはゴリムマブ);
−抗IL−17A抗体(例えば、セクキヌマブ);
−mTOR阻害剤(例えば、シロリムス);
−VGX−1027
−アデノシンA3受容体作動薬(例えば、CF−101);
−リフィテグラスト;
−JAK3阻害剤(例えばトファシチニブまたはR348);および
−タンパク質キナーゼC阻害剤(例えば、AEB−071))。
−コルチコステロイド剤(例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド);
−免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン(voclosporin)、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス);
−抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ESBA−105またはゴリムマブ);
−抗IL−17A抗体(例えば、セクキヌマブ);
−mTOR阻害剤(例えば、シロリムス);
−VGX−1027
−JAK阻害剤(例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブまたはR348)(例えば、トファシチニブまたはR348などのJAK3阻害剤);および
−タンパク質キナーゼC阻害剤(例えば、AEB−071)。
医療用途
本発明の化合物は、炎症性疾患に対する単剤療法またはそのような疾患に対する併用療法で用いてもよい。
(i)嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、または、特に、COPD(慢性気管支炎および気腫を包含する)、喘息もしくは小児喘息などの炎症性要素を有する肺疾患または障害;
(ii)アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎または乾癬などの炎症性要素を有する皮膚疾患または障害;
(iii)アレルギー性鼻炎、鼻炎または副鼻腔炎などの炎症性要素を有する鼻疾患または障害;
(iv)結膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を包含する)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮型および/または滲出型加齢黄斑変性(AMD)、術後白内障炎症、または、特に、乾性角結膜炎(ドライアイ、眼球乾燥症としても公知)、ブドウ膜炎(後部、前部および全ブドウ膜炎を包含する)、角膜移植片 および角膜輪部細胞移植拒絶反応などの炎症性要素を有する眼疾患または障害;および
(v)グルテン過敏性腸疾患(小児脂肪便症)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、または、特に、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎などの炎症性要素を有する消化器疾患または障害。
本発明のさらなる態様に従えば、式Iの化合物(例えば、式中、R1AおよびR5aの両方がメトキシであり、R1Bが−NHS(O)2CH3であり、R1Dがtert−ブチルであり、X1およびX2の両方がCHであり、R5bがHであり、R4が−CO2Hである)の製造方法を提供し、該方法は以下を含む:
(a)式IIの化合物と、
上記反応を、例えば、当業者に公知の条件下、例えば、適切な有機溶媒(例えば、DMF、THF、1,4−ジオキサン、またはその混合物)などの非プロトン性極性溶媒の存在下で、室温(例えば、15〜30℃)〜約110℃の温度においておこなう;
(b)式IIaの化合物と
好適なアジド形成剤(すなわち、好適な脱離基源およびジフェニルリン酸アジドなどの好適な活性化アジドイオン;例えば、Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157参照)とを、アミン塩基(例えば、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの立体障害性塩基)および好適な有機溶媒(例えば、DMF、THF、1,4ジオキサンまたはそれらの混合物などの極性非プロトン性溶媒)の存在下、例えば室温より低い温度〜室温(例えば、約−5〜5℃の開始温度から反応後室温まで)などの当業者に公知の条件下で反応し、次いで、例えば、室温(15〜30℃など)でアシルアジド中間体(式Z1−C(O)−N3)を分離せずに熱転位反応を(例えば、加熱下で)行って、次いで反応系中で得た式IIの化合物を、上記式IIIの化合物と反応させることで、式Iの化合物を得る;
(c)式IIbの化合物と
上記式IIIの化合物とを、例えば室温(室温〜80℃など)などの当業者に公知の条件下で、必要に応じて、アミン塩基(例えば、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの立体障害性塩基)および好適な有機溶媒(例えば、ジクロロメタンまたは酢酸イソプロピルなどのエステルなどの非プロトン性溶媒)の存在下で反応させる;
(d)式VIの化合物と
式VIIの化合物とを
例えば、高温(例えば、50〜110℃)などの当業者に公知の条件下で(例えば、 J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15686-15696に記載のように)、適切な有機溶媒(例えば、DMF、THF、1,4−ジオキサン、またはその混合物などの非プロトン性極性溶媒)および必要に応じて酸触媒(例えば、パラトルエンスルホン酸などのスルホン酸)の存在下で反応させる;
(e)式中、R4が:
−S(O)1〜2−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
−S(O)1〜2−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a、
−S(O)1〜2R6b、
(式中、C1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい)
である式Iの化合物については、
式Iに対応する化合物であってR4がそれぞれ、
−S−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
−S−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a、
−S−R6b、
(式中、C1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよく、
R6a〜R6dは上記定義の通りである)
である化合物を、例えば、当業者に公知の条件下(例えば、適切な溶媒(ジクロロメタン、メタノールまたはその混合物など)およびメタクロロ過安息香酸などの過酸の存在下、0〜25℃において)で酸化する;
(f)R4が:
−Q1a−NR8−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
−Q2a−NR8−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6aまたは
−Q3a−NR8−[C1〜4 アルキレン]0〜1−Het3、
(式中、C1〜5アルキレン基およびHet3基は上記の通り置換されていてもよく、Q1a、Q2aおよびQ3aはC(O)もしくはS(O)2である)
である式Iの化合物については、
式VIIaの化合物
と式VIIb、VIIcまたはVIIdの化合物
HNR8−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a1 VIIb
HNR8−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a1または VIIc
HNR8−[C1〜4 アルキレン]0〜1−Het3 VIId
(式中、C1〜5アルキレン基およびHet3基は上記の通り置換されていてもよく、R6c、R6d、R8およびHet3は上記定義の通りであり、R6a1は、CO2Hが保護された形態(例えば、C(O)O−C1〜4アルキル)でのみ存在することを除いて上記R6aと同じ定義である)
とを、例えば、(i)R4'がC1〜3アルキル基である場合、適切なルイス酸触媒(例えば、室温でトリメチルアルミニウムなどのトリアルキルアルミニウム試薬)および非プロトン性有機溶媒(例えば、THF)の存在下、または(ii)R4'がHである場合、第三級アミン塩基(例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルピロリドンもしくはN−メチルモルホリンなどの環状アミン)、アミド(ペプチド)カップリング試薬(例えば、T3P、HATU、CDI、BOP、PyBOP、HOAt、HOBtまたはDCCもしくはジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド)、および非プロトン性有機溶媒(例えば、DCMなどの塩素化溶媒、酢酸エチルなどのエステル、DMFなどのジメチルアミンのアミド、またはそのような溶媒のいずれかの混合物)の存在下など、当業者に公知の条件下で反応し、次いで、R6a1がC(O)O−C1〜4アルキルである場合には、必要に応じて、R6a1の脱保護反応させる;
(g)R4が、−S(O)2−N(R7b)R7cである式Iの化合物については、Qxが−S(O)2−LG2である上記定義の式VIIaの化合物とR7bおよびR7cが上記定義した通りである式HN(R7b)R7cの化合物とを、例えば、当業者に公知の条件(例えば、上記(f)に記載の条件)下で反応させる;
(h)R1Bが−C(O)NRXRYである式Iの化合物については、式VIIeの化合物
と式VIIfの化合物
とを、当業者に公知の条件下、例えば、
RX'がHの場合には、適切な溶媒、塩基(例えば、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン)およびHATU、CDI、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド、BOPまたはPyBOPなどのアミド(ペプチド)カップリング試薬の存在下で、必要に応じて、HOBtもしくは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールなどの活性化されたエステル形成剤と組み合わせて反応させ、
RX'がHの場合には、カルボン酸を酸ハロゲン化物(例えば、塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により)に転換し、次いで、適切な溶媒および塩基(例えば、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、式(XI)の化合物と反応させ、または
RX'がC1〜4アルキル(例えば、メチル)の場合、トリアルキルアルミニウム(例えば、トリメチルアルミニウム)および非プロトン性溶媒(例えば、THF)の存在下で反応させる;
(i)R1Aは、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり、これらC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルは、−OP(O)(OH)2で置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
RXおよび/またはRX1は、−OP(O)(OH)2で置換されており、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
RY、RY1および/またはRY2は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2であり、これらC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2は、−OP(O)(OH)2で置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルコキシ、C(O)OH、C(O)O−(C1〜4アルキル)および−N(Ra)(Rb)から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Het2基は1つ以上のオキソ基でさらに置換されていてもよく;
R1Dは、C2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2であり、これらC2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2は−OP(O)(OH)2で置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R4は、−CH2OP(O)(OH)2であり、
R6bは、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2であり、これらC1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2は、−OP(O)(OH)2で置換されており、ハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−C1〜3アルキレン−R6eおよびCO2Hから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R6eは、−OP(O)(OH)2であるか、または
R7aは、P(O)(OH)2である、
式Iの化合物については、式Iに対応する化合物であって、それぞれ、
R1Aは、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルであり、これらC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルはヒドロキシで置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
RXおよび/またはRX1は、ヒドロキシで置換されており、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
RY、RY1および/またはRY2は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2であり、これらC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2は、ヒドロキシで置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルコキシ、C(O)OH、C(O)O−(C1〜4アルキル)および−N(Ra)(Rb)から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Het2基は1つ以上のオキソ基でさらに置換されていてもよく;
R1Dは、C2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2であり、C2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2はヒドロキシで置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R4は、−CH2OHであり、
R6bは、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2であり、これらC1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2は、ヒドロキシで置換されており、ハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−C1〜3アルキレン−R6eおよびCO2Hから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R6eは、ヒドロキシであり、または
R7aは、Hである、
式Iに対応する化合物上のヒドロキシ基と、ジ(C1〜4アルキル)ホスホラミダイトジ−tert−ブチルもしくはジベンジル(例えば、ジエチルホスホラミダイトジ−tert−ブチル(Dunn, D., et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 168-173)またはN,N−ジイソプロピルホスホラミダイトジベンジル(Locher, C.P., et al.、国際公開第2014/014845号、2014年1月23日))とを、当業者に公知の条件下、例えば、活性化剤(例えば、テトラゾールまたは5−メチル−1H−テトラゾール)および非プロトン性有機溶媒(例えば、THFまたはDMF)の存在下で反応させ、次いで、酸化剤(例えば、過酸化水素またはmCPBA)と反応させ、それから、(例えば、tert−ブチル保護基に対しては、トリフルオロ酢酸との反応などの酸触媒加水分解により、ベンジル保護基に対しては、適切な触媒(例えば、Pd/Cなどのパラジウム触媒)の存在下、必要に応じて、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム)の存在下で水素化することで)、tert−ブチルまたはベンジル保護基を除去する;
(j)保護誘導体が式Iの化合物のO原子またはN原子上に保護基を有する、、式Iの化合物の保護誘導体を当業者に公知の条件下で脱保護する(疑義を避けるために明記すると、式Iの1つの化合物の保護誘導体は、式Iの別の化合物であってもなくてもよい)。
−O原子がベンジル基で保護されたものであって、このベンジル基は、例えば、パラジウム触媒(Pd/Cなど)の存在下、水素化することで除去され得るもの;
−酸(例えば、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸またはホスフィン酸)のO原子がアルキル基(メチル、エチルまたはtert−ブチル)で保護されたものであって、該アルキル基は塩基加水分解(例えば、メチルまたはエチル基については、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解反応により)または酸加水分解(例えば、tert−ブチルについては、トリフルオロ酢酸などの酸を用いた加水分解反応により)により除去され得るもの。
式IXの化合物とを、
例えば、当業者に公知の条件下で反応させることで製造し得る。
式IXのアミンは、上記(b)に記載の経路により、式IIaのカルボン酸から製造することができ、イソシアネート中間体IIが水で加水分解されて得られたカルバミン酸が二酸化炭素を失うことでIXを生じる。同様に、イソシアネート中間体IIを、t-ブタノールなどのアルコールと反応させて、保護型のIXを生成させることができる。
スキーム1
Z2が式Vの構造フラグメントである式IIIの化合物、またはZ1が式Vの構造フラグメントである式IXの化合物における、式Vの構造フラグメント中、R4は:
−Q1a−NR8−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−O]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
−Q2a−NR8−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6aまたは
−Q3a−NR8−[C1〜4 アルキレン]0〜1−Het3
であり、式中、C1〜5アルキレン基およびHet3基は、上記の通り置換されていてもよく、本明細書に記載の、式Iの化合物(上記方法(f)参照)および式IIIの他の化合物(例えば、上記スキーム1参照)の製造のための方法と同様に製造してもよく、例えば、XIIIbの化合物と
上記定義の式VIIb、VIIcまたはVIIdの化合物とを、当業者に公知の条件下(例えば、上記方法(f)において記載されたペプチドカップリング条件)で反応させ、次いで、例えば、スキーム1について上記のように、FGをNH2に(必要により)転換してもよい。
(i)R4が:
−O−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、または
−O−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a、
(式中、C1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい)
である式VIIの化合物については、式XIVの化合物
と式XVaまたはXVbの化合物
LG5−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a1 XVa
LG5−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a1 XVb
(式中、C1〜5アルキレン基あは上記の通り置換されていてもよく、LG5はハロ、(ペルフルオロ)アルカンスルホネートまたはアリールスルホネート(例えば、メタンスルホネートまたはp−トルエンスルホネート)などの適切な脱離基であり、R6a1、R6cおよびR6dは上記の定義の通りである)
とを、当業者に公知の条件下(例えば、有機溶媒および好適ないずれかの塩基の存在下)で反応させ、次いで、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去し、
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元し、または
FG1がC(O)O−(C1〜6アルキル)である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させることで、得られたアシルアジドを熱転位(例えば、上記方法(b)参照)させ、および/またはこの基がC(O)O−C1〜4アルキルである場合にはR6a1を脱保護する。
−O−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、または
−O−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a
(式中、C1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい)
である式VIIの化合物については、上記定義の式XIVの化合物と式XVIaまたはXVIbの化合物
HO−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a XVIa
HO−[C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−NR6a XVIb
(式中、C1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよく、R6a1、R6cおよびR6dは上記定義の通りである)
とを、当業者に公知の条件下(例えば、光延条件、すなわち、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステルの存在下)で反応させ、次いで、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去し、
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元し、または
FG1がC(O)O−(C1〜6アルキル)である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位(例えば、上記方法(b)参照)させ、および/またはこの基がC(O)O−C1〜4アルキルである場合にはR6a1を脱保護する。
−S−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
−S−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6aまたは
−S−R6b、
(式中、C1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい)
である式VIIの化合物については、式XVIIの化合物
と上記定義の式XVaまたはXVbの化合物、または式XVIIIの化合物
LG5−R6b XVIII
(式中、LG5およびR6bは上記定義の通りである)
とを、当業者に公知の条件下(例えば、適切な塩基および有機溶媒の存在下)で反応させ、次いで、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去し、
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元し、または
FG1がC(O)O−(C1〜6アルキル)である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位(例えば、上記方法(b)参照)させる。
−S(O)1〜2−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
−S(O)1〜2−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6aまたは
−S(O)1〜2−R6b、
(式中、C1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい)
である式VIIの化合物については、式XIXの化合物
−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6aまたは
−R6b、
(式中、C1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよく、FG1、R5a、X3およびRZは上記定義の通りである(例えば、X3がCR5bであり、FG1、R5a、R5bおよびRZは上記定義の通りである))
を当業者に公知の条件下(例えば、メタクロロ過安息香酸などの過酸の存在下)で酸化し、次いで、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去し、
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元し、または
FG1がC(O)O−(C1〜6アルキル)である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位(例えば、上記方法(b)参照)させる。
と式XXIの化合物
H−S−R6b XXI
(式中、R6bは上記定義の通りである)
と当業者に公知の条件下(例えば、Pd(0)触媒、ヨウ化Cu(I)および適切な塩基の存在下)で反応させ、次いで、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去し、
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元し、または
FG1がC(O)O−(C1〜6アルキル)である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位(例えば、上記方法(b)参照)させる。
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−O]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a
(式中、Q1およびR6aは、上記定義の通りである)
である式VIIの化合物については、式XXIIの化合物
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−O]x−CH2(CH2)0〜1CH2−OH
であり、R5a、X2およびX3は上記定義の通りであり(例えば、X3はCR5bであり、R5a、R5bおよびX2は上記定義の通りである)
と式XXIIIの化合物
LG5−[CH2(CH2)0〜1CH2−O]y−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a XXIII
(式中、xおよびyは0〜11の整数であり、xとyとの合計は0〜11であり、Q1、LG5およびR6aは上記定義の通りである)
とを、当業者に公知の条件下(例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基およびDMFなどの極性有機溶媒の存在下周囲温度において)で反応させる。
−S−[C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−N(R7b)R7c
(式中、C1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい)
である式VIIの化合物については、式XXIVの化合物
−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−LG6
であり、C1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい)
と式HN(R7b)R7c(式中、FG1、R5a、R6c、R6d、R7b、R7c、RZ、X3およびLG6は上記定義の通りである(例えば、X3はCR5bであり、FG1、R5a、R5b、R6c、R6d、R7b、R7c、RZおよびLG6は上記定義の通りである))とを、当業者に公知の条件下(例えば、適切な有機溶媒(例えば、アセトン)および、必要に応じて、ヨウ化物塩(例えば、ヨウ化ナトリウム)などの求核置換用触媒の存在下)で反応させ、次いで、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去し、
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元し、または
FG1がC(O)O−(C1〜6アルキル)である場合、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位(例えば、上記方法(b)参照)させる。
−Q1a−NR8−[CH2(CH2)0〜1CH2−O]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
−Q2a−NR8−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6aまたは
−Q3a−NR8−[C1〜4 アルキレン]0〜1−Het3、
(式中、C1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい)
である式VIIの化合物については、式XXVの化合物
と上記定義の式VIIb、VIIcまたはVIIdの化合物とを、当業者に公知の条件下(例えば、上記方法(f)に関して記載されたペプチドカップリング条件)で反応させ、次いで、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去し、
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元し、または
FG1がC(O)O−(C1〜6アルキル)である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位(例えば、上記方法(b)参照)させる。
(MS+)(-O−S(O)−R6b)s XXVI
(式中、MS+は金属カチオンであり、sは1または2であり(例えば、sが1であり、Mがカリウムもしくは特にナトリウムなどのアルカリ金属である)、R6bは上記定義の通りである)
とを、当業者に公知の条件下(例えば、ヨウ化Cu(I)などの適切な金属触媒;DMSOなどの非プロトン性有機溶媒;アルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH)などの適切な塩基;および、必要に応じて、L−プロリンなどのCu(I)に対する有機リガンドの存在下で、高温(例えば、80〜100℃)において)でカップリング反応し、次いで、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去し、
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元し、または
FG1がC(O)O−(C1〜6アルキル)である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位(例えば、上記方法(b)参照)させる。
HP(O)(OR99)(R7) XXVIa
(式中、R99は1つ以上のハロ原子もしくはフェニルで置換されていてもよいC1〜4アルキル基であり(例えば、R99はエチルである)、R7は上記定義の通りである)
とを、当業者に公知の条件下(例えば、適切な触媒(キサントホスG3パラダサイクルプレ触媒(すなわち、メタンスルホン酸[(4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)−2−(2'−アミノ−1,1'−ビフェニル)]パラジウム(II)またはPd(Ph3P)4)など)、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)およびトルエンなどの非プロトン性有機溶媒の存在下、高温(例えば、80〜100℃)において)で反応させ、次いで、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去し、
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元し、または
FG1がC(O)O−(C1〜6アルキル)である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位(例えば、上記方法(b)参照)させる。
と式XXVIaaの化合物:
P(R7)(OR99)2 XXVIaa
(式中、R7およびR99は上記定義の通りである)
とを反応させ、次いで、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去し、
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元し、または
FG1がC(O)O−(C1〜6アルキル)である場には合、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位(例えば、上記方法(b)参照)させる。
と式XXcのマロン酸エステル
CH2(CO2R4')2 XXc
とを、例えば、当業者に公知の条件下(例えば、臭化Cu(I)および適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下)でカップリング反応させ、次いで、加水分解、脱カルボン酸およびR4'OHで再エステル化して、それから、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去するか、または
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元する。
Hetx3−H XXVIb
(式中、Hetx3は、Hetx2で定義した通りの複素環であり、該複素環が示された水素原子と結合しているN原子(少なくとも1つの互変異性体で)を含む)とを、例えば、塩基(例えば、Cs2CO3)の存在下で反応させ、次いで、NO2(FG1)をNH2に還元する。
とアジドトリブチルスタンナンとを、例えば、非プロトン性極性有機溶媒(例えば、ジメトキシエタン)の存在下、高温において反応させ、次いで、
FG1がNH−PG2である場合には、PG2保護基を除去し、
FG1がNO2である場合には、NO2をNH2に還元し、または
FG1がC(O)O−(C1〜6アルキル)である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位(例えば、上記方法(b)参照)させる。
式中、Qxが−[C1〜4アルキレン]0〜1−C(O)OR4'であり、R4'がC1〜4アルキル基(例えば、C4アルキル基またはメチルなどのC1〜3アルキル基)である式VIIaの化合物を、式Iの化合物(例えば、上記方法(a)〜(d)およびスキーム1参照)または式中、R1AおよびR5aの両方がメトキシであり、R1Bが−NHS(O)2CH3であり、R1Dがtert−ブチルであり、X1およびX2の両方がCHであり、R5bがHであり、R4が−CO2Hである式Ibの化合物の製造のための本明細書に記載の方法と同様にして製造してもよい。
−式Vの構造フラグメント(式Vpの構造フラグメント、および式IIp、IIap、IIbpおよびIIIpに対応する化合物を得るためであって、これらのZ1およびZ2はそれぞれZ1pおよびZ2pで置換されており、ここでZ1pおよびZ2pのうち1つが上記式IVの構造フラグメントであり、Z1pおよびZ2pの他方が式Vpの構造フラグメントである);または
−式VIIの化合物(式VIIpの化合物を得るため)
において、R4は、−[C1〜4アルキレン]0〜1−C(O)OR4'(例えば、−C(O)OR4')で置換されていてもよい。
において、基FGをNH2に転換させたものを(例えば、スキーム1に関連して上記のようにFGをNH2に転換することにより)、次いで、例えば、式中、Z1が式IVの構造フラグメントである式IIbの化合物と反応させるすることにより製造してもよい。
とシアン化物イオン源(例えば、NaCN)とを、例えば、非プロトン性極性有機溶媒(例えば、DMSO)の存在下など、当業者に公知の条件下で反応させることにより製造してもよい。
LG2−CH2−C1〜5アルキル−O−PG XXVIIa
(式中、PGはベンジルなどの保護基であり、LG2は上記定義の通りである)
とを、例えば、塩基(例えば、K2CO3)および極性有機溶媒(例えば、DMF)の存在下で反応させ、次いで、(例えば、ベンジルの場合、パラジウム触媒存在下で水素化することにより)必要に応じてPG保護基を除去する。この脱保護工程をは、式XIIIaを用いて生成した化合物(例えば、式IまたはIIbの化合物)に対して行うこともできる。
とハロゲン化剤(例えば、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジンおよびジメチルホルムアミドの混合物)とを反応させることにより製造できる。
を、例えば、塩化チオニルとの反応などの当業者に公知の条件下で塩素化することにより製造してもよい。
を、反応不活性有機溶媒の存在下で、水素化ホウ素、または水素化アルミニウム系還元剤(例えば、水素化ホウ素または水素化アルミニウムリチウムなどのアルカリ金属水素化物または水素化アルミニウム)と反応させるなどの当業者に公知の条件下で還元することにより製造してもよい。
(i)式中、Z1が式Vの構造フラグメントである上記定義の式II、IIaもしくはIIbの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体;
(ii)式中、Z2が式Vの構造フラグメントである上記定義の式IIIの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体;
(iii)式中、R4が−Q4−P(O)(OR9)(R7)である上記定義の式VIIの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体;
(iv)上記定義の式VIIaの化合物(例えば、式中、Qxが−[C1〜4アルキレン]0〜1−C(O)O−C1〜4アルキル(例えば、−C(O)O−C4アルキルまたは特に−C(O)O−C1〜3アルキル)または−S(O)2−LG2である式VIIaの化合物)、またはその塩もしくは保護誘導体;および
(v)上記定義の式XIIIもしくはXIIIbの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体。
(a)X1は、Nまたは、特に、CHである;
(b)X2は、Nまたは、特に、CHである;
(c)X3は、CR5bである;
(d)Lは、直接結合である;
(e)R5aおよびR5bのうち1つ(例えば、R5b)は、H、ハロ(例えば、クロロ)、メチル、エチル、−N(CH3)2、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは、特に、メトキシであり、R5aおよびR5bのうち他方(例えば、R5a)は、メチル、メトキシまたは、特に、Hである。
(f)R4が−P(O)(OH)(CH3)または−P(O)(OCH2CH3)(CH3)であり、式II、IIa、IIb、IIIおよびXIIIの化合物のみについては、R4が−CO2Hである
ものが挙げられる。
(g)R2およびR3は、それらが結合しているC原子を介して、縮合フェニル環を形成する
ものが挙げられる。
R2およびR3は、それらが結合しているC原子を介して、縮合フェニル環を形成し;
X1、X2およびX3は全て、CHであり;
Lは、直接結合であり;
R5aは、メトキシであり;および
R4は−CO2H、またはその保護体である。
R'−C(O)−(R'はH、C1〜8アルキル、フェニルまたはベンジルであり、これらフェニルまたはベンジルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい);または
R''−C(O)−(式中、R''はtert−ブチル、フェニル、ベンジルまたはフルオレニルであり、これらフェニル、ベンジルまたはフルオレニルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい)。
4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル;
4−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル;および
(4−((2−((4−(エトキシ(メチル)ホスホリル)−3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル。
(i)式中、Z2が式Vの構造フラグメントである式IIIの化合物の保護誘導体;または
(ii)式XIIIbの化合物、またはその保護誘導体、
但し、前記化合物は以下のものではない:
4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル;または
4−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル。
(a)以下のものである;または
(b)以下のものでない
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル。
−長期間作用性および/または作用持続性を示すことができる(例えば、BIRB796などの以前開示された他のp38MAPキナーゼ阻害剤と比較して);
−Sykの強力な阻害を示すことができる(Sykに対するIC50が、500nM以下(例えば、350nM以下)を示し得る);
−GSK3αを強く阻害しない(GSK3αに対するIC50が1,000nM以上(例えば、1,500、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000または10,000nM以上)を示しうる);
−キノームのより小さな部位を標的とする、すなわち、KinomeScan選択性スコア低下が示すように、改善された選択性を有する;
−投与間の比較的高い局所薬物濃度を維持することができる(例えば、BIRB796などの以前開示された他のp38MAPキナーゼ阻害剤と比較して高い局所濃度);
−局所的/局部的投与に特に適した特性(例えば、局所的/局部的投与後において、式Iの化合物の標的組織濃度が高く、血漿における濃度が低く、および/または、例えば、高い腎臓または肝臓による除去の結果、血漿から式Iの化合物が急速に除去される)を示すことができる;
−細胞内有糸分裂において、β-カテニン誘導および/または阻害をほとんどまたは全く示さない;
−細胞毒性低減を示す;
−インビトロ小核試験において、ヒトリンパ球における、小核を含む二核細胞が増加しない;
−チトクロームP450スーパーファミリーのメンバーについて、時間依存的な阻害をほとんどまたは全く示さない;
−例えば、BIRB796などの以前開示されたp38MAPキナーゼ阻害剤と比較して、水の存在下で、化学的安定性の改善を示す(例えば、高温における水性混合物中での加水分解に対する安定性);
−患者に投与後に生じる代謝産物が、安全性(例えば、毒性)に対する懸念をほとんどまたは全く伴わない;
−前臨床における動物種およびヒトの両方において、局所投与後の、眼への刺激性または毒性の低減が示される;
−良好な水溶解性および/または細胞透過性を示す(例えば、良好な水溶解性ならびに細胞内のIL−8および/またはIFNγなどの特定のサイトカイン放出の強力な阻害を示す);
−少量の可溶化賦形剤を用いて、pH7〜8の範囲の水性液剤として容易に調製できる;
−高い結晶化度を有する;および/または
−固体において、ほとんどまたは全く吸湿性を示さない。
基本手順
全ての出発物質および溶媒を商業的供給源から得たか、または文献引用に従って製造した。特に明記しない限り、全ての反応は撹拌しておこなった。有機溶液を、無水硫酸マグネシウムでルーチン的に乾燥した。明記した条件下または水素バルーン下で、ターレスH−Cubeフローリアクターにより水素化を行った。CEM DiscoverおよびSmithcreatorマイクロ波反応器内で、可変出力のマイクロ波照射を用いて一定温度まで加熱してマイクロ波反応を行った。
分析方法
ウォーターズ社Xselect CSH C18、2.5μm、4.6×30mmカラムを用いて0.1%ギ酸水溶液中の0.1%ギ酸MeCN溶液のグラジエントで溶離、またはウォーターズ社Xbridge BEH C18、2.5μm、4.6×30mmのカラムを用いて10mM重炭酸アンモニウム水溶液中のMeCNのグラジエントで溶離してHPLC分析を行った。溶出ピークのUVスペクトルを、アジレント社1100システムのダイオードアレイまたは可変波長検出器のいずれかを用いて測定した。
本発明の化合物の製造
実施例1
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸
方法1
t−BuOH(10mL)中の4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン (例えば、Ito,Kら.、国際公開第2010/112936号、2010年10月07日参照;1000mg、3.69mmol)および重炭酸ジ-tert-ブチル(750mg、3.44mmol)の混合物を還流下18時間撹拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、ろ過により固体を集めた。固体をジエチルエーテル中で粉砕し、副題化合物(1002mg)を淡灰色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.37 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)- (ES-)。
2−クロロ−4−フルオロピリジン(33mL、365mmol)をDMSO(600mL)中のtert-ブチル(4-ヒドロキシナフタレン-1-イル)カルバメート(85g、328mmol)とCs2CO3(139g、426mmol)の混合物に添加し、室温で24時間撹拌した。水(1L)を添加し、混合物を1時間撹拌し、それから、沈殿物をろ過で取り出した。反応をさらに85gスケールのナフトールで繰り返した。合わせたリンデン物を水(2L)、エーテル(4×400mL)で洗浄し、70℃、72時間真空下で乾燥して、明灰色固体の副題化合物(201.6g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)- (ES-)。
方法1
1,4−ジオキサン(30mL)中の上記工程(i)の生成物の懸濁物(2.0g、5.39mmol)、4−アミノ−2−メトキシ安息香酸メチル(1.0g、5.52mmol)、BINAP(300mg、0.482mmol)および炭酸セシウム(3.5g、10.74mmol)を窒素で10分間脱気した。Pd2dba3(200mg、0.218mmol)を添加し、混合物を90℃で一夜加熱した。この混合物をジエチルエーテル(60mL)で希釈してろ過した。それから、ろ液を水(2×100mL)、および飽和塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、赤色泡状物の粗生成物を得た。この粗生成物を、コンパニオン(80gカラム、20〜50%EtOAcのヘキサン溶液)クロマトグラフィーにより精製して、黄色泡状物の副題化合物(2.34g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+)。
DMF(300mL)中の4−アミノ−2−メトキシ安息香酸メチル(10.8g、59.6mmol)、上記工程(i)の生成物(20.09g、54.2mmol)および炭酸カリウム(15g、109mmol)を10分間N2で脱気した。BrettPhos G3触媒前駆体(1g、1.103mmol)を添加し、混合物を85℃で3時間加熱した。この混合物を冷却し、それから、DCM(500mL)と水(800mL)で分配した。有機層を水(500mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過して、減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥して、灰色固体の副題化合物(21.7g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+)。
TFA(7mL、91mmol)を上記工程(ii)の生成物(2.34g、4.08mmol)DCM(50mL)溶液に添加し、反応物を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液(100mL)とDCM(60mL)で分配した。有機分を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、淡褐色泡状物の副題化合物(1.5g)を得た。
LCMS m/z 416 (M+H)+ (ES+)。
クロロギ酸フェニル(0.750mL、5.98mmol)をN−(3−アミノ−5−(tert-ブチル)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(例えば、Cirillo,P.F.ら、国際公開第2002/083628号、2002年10月24日参照;1.5g、5.51mmol)とNaHCO3(1.0g、11.90mmol)とのTHF(15mL)とDCM(15mL)との撹拌溶液に添加し、混合物を2時間撹拌した。この混合物を水(20mL)で洗浄し、有機相を分離して、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させて褐色泡状物を得て、これをシクロヘキサン(20mL)中で撹拌して、無色固体の副題化合物(2.05g)を得た。
LCMS m/z 393 (M+H)+ (ES+); 391 (M-H)- (ES-)。
方法1
トリエチルアミン(20μL、0.143mmol)を上記工程(iv)の生成物(300mg、0.764mmol)と上記工(ii)の生成物(300mg、0.722mmol)とのiPrOAc(15mL)溶液に65℃(ブロック温度)で添加し、混合物を一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して、淡褐色泡状物を得た。この泡状物を2時間、Et2O(10mL)中にスラリーにして得られた固体をろ過により集め、さらに一部のEt2Oで洗浄して、淡桃色固体の副題化合物(433mg)を得た。
LCMS m/z 358 (M+2H)2+ (ES+)。
トリエチルアミン(600μL、4.30mmol)を上記工程(iv)の生成物(9.0g、22.93mmol)と上記工(iii)の生成物(9.0g、21.66mmol)とのiPrOAc(300mL)溶液に65℃(ブロック温度)で添加し、混合物を24時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して、褐色泡状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(330gカラム、1〜5%MeOH/DCM)クロマトグラフィーにより精製して、淡桃色固体の副題化合物(13.2g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 916 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 714 (M+H)+ (ES+)。
方法1
水(3mL)中の水酸化リチウム一水和物(25mg、0.596mmol)水溶液をTHF(2mL)とメタノール(1mL)中の上記工程(v)の生成物(433mg、0.540mmol)の溶液に添加し、混合物を一夜撹拌した。水酸化リチウム一水和物(25mg、0.596mmol)を添加し、撹拌をさらに3日間続けた。この混合物を減圧下濃縮して、THFおよびメタノールを除去し、それから、水(25mL)で希釈した。クエン酸一水和物(250mg、1.190mmol)水(5mL)溶液を添加して得られた沈殿物をろ過により集めて淡桃色固体の表題化合物(360mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 純度90%
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
THF(300mL)中の上記工程(v)の生成物(33.4g、45.9mmol)の撹拌溶液に、NaOH(6M水溶液)(85.0mL、510mmol)を添加した。MeOH(60ml)を添加し、28時間撹拌を続けた。反応物を真空で濃縮して、黄色固体を得た。この物質を水(200mL)中に懸濁し、6MのHCl(100mL)で酸性にして、白色固体を沈殿させた。この固体をろ過により集めて、水で洗浄した。得られた固体を1時間フリット上で乾燥し、それから、真空下40℃で乾燥して、白色固体の表題化合物を塩酸塩として得た。
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.13-8.18 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
1H NMR (遊離酸; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.56 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16-8.17 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.46-2.36 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−カルバモイル−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸
THF(25mL)およびDCM(50mL)中の3−アミノ−5−(tert−ブチル)−2−メトキシベンズアミド(1.32g、5.94mmol)およびNaHCO3(1.5g、17.86mmol)の撹拌溶液にクロロギ酸フェニル(1.0mL、7.97mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応物をDCM(30mL)と水(50mL)で希釈し、有機相を疎水性のフリットにより乾燥し、それから真空で濃縮してワックス状白色固体を得た。固体をシクロヘキサン(40mL)中に3時間でスラリーにし、それから、ろ過により単離してふわふわした白色固体の副題化合物(1.9g)を得た。
LCMS m/z 343 (M+H)+ (ES+)。
65℃(ブロック温度)において、iPrOAc(15mL)中の上記工程(i)の生成物(250mg、0.730mmol)および4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル(上記実施例1(iii)参照;300mg、0.722mmol)の溶液にトリエチルアミン(20μL、0.143mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応物を室温まで冷却すると固形物が沈殿した。固形物をろ過により集め、暗桃色固体の副題化合物(150mg)を得た。ろ液を真空で濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をEt2O中に2時間でスラリーにし、その後、得られた固形物をさらにEt2Oで洗浄しながらろ過により回収して淡桃色固体の第二の収穫生成物(246mg)を得た。
LCMS m/z 333 (M+2H)2+ (ES+)、純度90%。
水(3mL)中の水酸化リチウム一水和物(25mg、0.596mmol)水溶液をTHF(2mL)とメタノール(1mL)中の上記工程(ii)の生成物(396mg、0.537mmol)の溶液に添加し、混合物を一夜撹拌した。水酸化リチウム一水和物(25mg、0.596mmol)を添加し、撹拌をさらに3日間続けた。この混合物を減圧下濃縮して、THFおよびメタノールを除去し、それから、水(25mL)で希釈した。クエン酸(250mg、1.190mmol)水(5mL)溶液を添加して得られた沈殿物をろ過により集めて淡桃色固体の表題化合物(300mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 650 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−カルバモイル−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.62 (ddd, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.46-2.36 (m, 4H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.43 (m, 8H), 3.47-3.36 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+); 843 (M-H)- (ES-)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−カルバモイル−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.62 (ddd, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 8H), 3.47-3.37 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+); 793 (M-H)- (ES-)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 - 2.81 (m, 4H), 2.81 - 2.63 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+)。
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−シアノ−4−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
2−Me−THF(40mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;4.78g、12.19mmol)およびTEA(320μL、2.296mmol)の溶液に4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(例えば、Ito,K.ら、国際公開第2010/112936号、2010年10月7日;3g、11.08mmol)を添加し、65℃(ブロック温度)で20時間加熱した。(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(1g)およびTEA(0.1mL)をさらに添加し、加熱をさらに5時間続けた。得られた固形物をろ過し、iPrOAc、それからエーテルで洗浄して副題化合物(5.711g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 569/571 (M+H)+ (ES+); 567/569 (M-H)- (ES-)。
NMP(5mL)中のNaH(60.2mg、1.505mmol)の溶液に2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタノール(172μL、1.505mmol)を添加した。30分撹拌後、反応混合物に2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(300mg、1.806mmol)を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(10mL)で反応停止し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、0〜10%MeOHのDCM溶液)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物の副題化合物(392mg)を得た。
LCMS m/z 311 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(6mL)中の上記工程(ii)の生成物(390mg、1.194mmol)の溶液にFe粉末(667mg、11.94mmol)を添加し、次いで、NH4Cl(89mg、1.672mmol))水(2mL)溶液を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過して、真空で濃縮した。残渣をDCM(3mL)に溶解し、超音波処理し、ろ過し、真空で濃縮して、褐色油状物の副題化合物(214mg)を得た。
LCMS m/z 281 (M+H)+ (ES+)。純度87%。
上記工程(iii)の生成物(47mg、0.151mmol)、上記工程(i)の生成物(100mg、0.149mmol)、K2CO3(60mg、0.434mmol)、およびブレットホス(BrettPhos)G1プレ触媒(5mg、6.26μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(1mL)を添加し、懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、2時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、水で希釈して微細懸濁液を得た。生成物を10%MeOH:DCM(5×10mL)で抽出した。有機物を分離し、合わせて、乾燥(MgSO4)、ろ過し、溶媒を蒸発させて褐色ガラス状物を得た。粗生成物をコンパニオン(12gカラム、0〜5%MeOH/DCM)のクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得て、これを分取HPLC(バリアン、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、ウォーターズX−Select Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、35〜65%MeCN水溶液)により精製して、無色固体を得た。残渣をDCM(3mL)に希釈し、NaHCO3飽和溶液(3mL)で洗浄し、疎水性のフェーズセパレーターにより分離し、真空で濃縮して表題化合物(18mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 4H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 813 (M+H)+ (ES+); 811 (M-H)- (ES-)。
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−シアノ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
NMP(5mL)中のNaH(60mg、1.500mmol)の溶液に2−モルホリノエタノール(182μL、1.505mmol)を添加した。30分撹拌後、反応混合物に2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(300mg、1.806mmol)を添加した。反応物を室温で3日間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(10mL)で反応停止し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、0〜8%MeOH/DCM溶液)クロマトグラフィーにより精製して、真珠光沢のある赤色結晶固体の副題化合物(285mg)を得た。
LCMS m/z 278 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(6mL)中の上記工程(i)の生成物(280mg、1.010mmol)の溶液にFe粉末(564mg、10.10mmol)を添加し、次いで、NH4Cl(76mg、1.414mmol))水(2mL)溶液を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、真空で濃縮して黄色固体の副題化合物(179mg)を得た。
LCMS m/z 248 (M+H)+ (ES+)。
上記工程(ii)の生成物(179mg、0.680mmol)、(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;255mg、0.689mmol)、K2CO3(190mg、1.377mmol)、およびブレットホスG1プレ触媒(11mg、0.014mmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。tBuOH(3mL)を添加し、懸濁液をさらに3回脱気した。反応物を85℃、16時間、窒素下で加熱した。ブレットホスG1プレ触媒の別のアリコート(11mg、0.014mmol)を添加し、反応混合物をさらに16時間、85℃で加熱した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、セライトでろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、0〜10%MeOH/DCM溶液)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、綿状褐色粉末の副題化合物(213mg)を得た。
LCMS m/z 291 (M+2H)2+ (ES+)、純度86%。
DCM(20mL)中の上記工程(iii)の生成物(213mg、0.366mmol)の溶液にTFA(2mL、26.0mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去して、残渣をDCM(50mL)に再溶解した。溶液をNaHCO3飽和溶液(20mL)で洗浄した。2つの層を疎水性のフェーズセパレーターにより分離した。有機層を真空で濃縮して、綿状褐色固体の副題化合物(179mg)を得た。
LCMS m/z 241 (M+2H)2+ (ES+)。
酢酸イソプロピル(10mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;146mg、0.372mmol)および上記工程(iv)の生成物(179mg、0.372mmol)の混合物にトリエチルアミン(11μL、0.079mmol)を添加し、混合物を70℃(ブロック温度)で夜通し(48時間)加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、0.5〜2%MeOH/DCM溶液、20%MeOH/DCMでフラッシュ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色粉末を得た。粗生成物を分取HPLC(バリアン、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、ウォーターズX−Select Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、桃色油状物を得た。残渣をDCM(3mL)に希釈し、NaHCO3飽和溶液(3mL)で洗浄し、疎水性のフェーズセパレーターにより分離し、真空で濃縮して表題化合物(80mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 1.26 (s, 9H). (DMSOのプロトンおよび水のピーク下4プロトン)
LCMS m/z 390 (M+2H)2+ (ES+) 。
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−シアノ−4−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
NMP(8mL)中のNaH(120mg、3.01mmol)の溶液に3−モルホリノプロパン−1−オール(417μL、3.01mmol)を添加した。30分撹拌後、反応混合物に2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(600mg、3.61mmol)を添加した。反応物を室温で3日間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(10mL)で反応停止し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、0〜5%メタノールのDCM溶液)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、真珠光沢のある赤色ガム状物の副題化合物(765mg)を得た。
LCMS m/z 292 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(9mL)中の上記工程(i)の生成物(760mg、2.61mmol)の溶液にFe粉末(1457mg、26.1mmol)を添加し、次いで、NH4Cl(195mg、3.65mmol))水(3mL)溶液を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過して、真空で濃縮した。得られた残渣を10%MeOHのDCM(3mL)溶液に溶解し、超音波処理してろ過した。溶媒を蒸発させて粘着性黄色ガム状物の副題化合物(544mg)を得た。
LCMS m/z 262 (M+H)+ (ES+); 260 (M-H)- (ES-)。
上記工程(ii)の生成物(72mg、0.276mmol)、N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;200mg、0.299mmol)、K2CO3(120mg、0.868mmol)、およびブレットホスG1プレ触媒(10mg、0.013mmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(2mL)を添加し、懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、17時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、水で希釈して微細懸濁液を得た。生成物を10%MeOH:DCM(5×10mL)で抽出した。有機物を分離し、合わせて、乾燥(MgSO4)、ろ過し、溶媒を蒸発させて褐色ガラス状物を得た。粗生成物をコンパニオン(4gカラム、0〜10%MeOH/DCM)のクロマトグラフィーにより精製し、それから、分取HPLC(Gilson、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、40〜60%MeCN水溶液)により精製して、オフホワイトの固体の表題化合物(8mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.34 (bs, 4H), 1.86 (tt, 2H), 1.25 (s, 9H).
LCMS m/z 397 (M+2H)2+ (ES+), 794 (M+H)+ (ES+)。
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)スルフィニル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
アセトン5mL中の2−メトキシ−4−ニトロベンゼンチオール(500mg、2.70mmol)およびK2CO3(410mg、2.97mmol)の溶液に1−ブロモ−2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタン(562μl、3.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAc(40mL)で希釈し、5重量%NaOH水溶液(40mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、黄色油状物の副題化合物(1.044g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 6H), 3.53 - 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (t, 2H).
LCMS m/z 354 (M+Na)+ (ES+); 純度71%。
DCM(5mL)中の上記工程(i)の生成物(500mg、1.071mmol)の氷冷溶液にmCPBA(218mg、0.974mmol)をゆっくりと添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、それから、mCPBA(35mg、0.156mmol)を添加し、0℃でさらに10分間撹拌を続けた。反応混合物を冷たい状態でろ過し(filtered cold)、直ぐにろ液を亜硫酸水素ナトリウム溶液20%w/w(5mL)で分配した。有機層を分離し、NaHCO3飽和溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、0%〜5%MeOH:EtOAc)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の副題化合物(380mg)を得た。
LCMS m/z 348 (M+H)+ (ES+)。
エタノール(5mL)中の上記工程(ii)の生成物(380mg、1.094mmol)および5%Pd/C(75mg、水との50%ペースト)の懸濁液を水素(5バール)下、2時間撹拌した。Pd/Cの別のアリコート(75mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(5バール)下、17時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮して淡黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、0〜5%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性橙色油状物の副題化合物(110mg)を得た。
LCMS m/z 318 (M+H)+ (ES+);純度93%。
上記工程(iii)の生成物(50mg、0.158mmol)、N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;81mg、0.143mmol)、K2CO3(60mg、0.434mmol)、およびブレットホスG1プレ触媒(4mg、5.01μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(1mL)を添加し、懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、2時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、水で希釈して微細懸濁液を得た。懸濁液をろ過して暗赤色で粘度が高いガム状物を得て、これをDCMで希釈し、NaHCO3(10mL)で洗浄した。有機相をフェーズセパレーターにより分離し、それから、真空で濃縮した。粗生成物をコンパニオン(4gカラム、0〜5%MeOH/DCM)のクロマトグラフィーにより精製し、それから、分取HPLC(ウォーターズ、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、50〜80%MeCN水溶液)により精製して、淡褐色粉末の表題化合物(31mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 6H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 850 (M+H)+ (ES+); 848 (M-H)- (ES-)。
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルホニル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素
アセトン5mL中の2−メトキシ−4−ニトロベンゼンチオール(270mg、1.458mmol)およびK2CO3(222mg、1.604mmol)の溶液に1−ブロモ−2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタン(303μl、1.749mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAc(40mL)で希釈し、5重量%NaOH水溶液(40mL)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性褐色油状物の副題化合物(222mg)を得た。
LCMS m/z 354 (M+H)+ (ES+)。
DCM(5mL)中の上記工程(i)の生成物(222mg、0.670mmol)の氷冷溶液にmCPBA(336mg、1.501mmol)をゆっくりと添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、それから、室温まで温まったら1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、直ぐにろ液を亜硫酸水素ナトリウム溶液20%w/w(5mL)で分配した。有機層を分離し、NaHCO3飽和溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色油状物の副題化合物を得た。
LCMS m/z 364 (M+H)+ (ES+)。
エタノール(5mL)中の上記工程(ii)の生成物(114mg、0.314mmol)および5%Pd/C(水との50%ペースト、40mg)の懸濁液を水素(5バール)下、2時間撹拌した。混合物をろ過し、5%Pd/C(水との50%ペースト、40mg)を再投入し、水素(5バール)下、17時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮して無色油状物の副題化合物(103mg)を得た。
LCMS m/z 334 (M+H)+ (ES+)。
上記工程(iii)の生成物(103mg、0.309mmol)、N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;160mg、0.281mmol)、K2CO3(90mg、0.651mmol)、およびブレットホスG1プレ触媒(6mg、7.51μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(1mL)を添加し、懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、2時間、窒素下で加熱した。反応混合物を水(10mL)で希釈して、白色沈殿物を生成させた。沈殿物をろ過し、DCM(10mL)で希釈し、NaHCO3(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をコンパニオン(4gカラム、1〜4%MeOH/DCM)のクロマトグラフィーにより精製し、それから、分取HPLC(Gilson、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、25〜75%MeCN水溶液)により精製して、オフホワイトの固体の表題化合物(6mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.61 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.52 (m, 2H), 3.36 - 3.34 (m, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 866 (M+H)+ (ES+); 864 (M-H)- (ES-)。
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−[メチル(3−モルホリノプロピル)スルファモイル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素
MeCN(3mL)中のN−メチル−3−モルホリノプロパン−1−アミン(150mg、0.948mmol)およびEt3N(396μL、2.84mmol)の氷冷溶液にMeCN(3mL)中の塩化2−メトキシ−4−ニトロベンゼン−1−スルホニル(239mg、0.948mmol)を滴下した。反応混合物が室温まで温まったら1時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をEtOAc(5mL)で希釈し、ろ過し、真空で濃縮して褐色がかった黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、0〜5%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性黄色油状物の副題化合物(171mg)を得た。
LCMS m/z 374 (M+H)+ (ES+)。
エタノール(5mL)中の上記工程(i)の生成物(171mg、0.458mmol)および5%Pd/C(水との50%ペースト、50mg)の懸濁液を水素(風船)下、17時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、真空で濃縮して淡黄色油状物の副題化合物(146mg)を得た。
LCMS m/z 344 (M+H)+ (ES+); 342 (M-H)- (ES-)。
(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;158mg、0.425mmol)、上記工程(ii)の生成物(146mg、0.425mmol)、K2CO3(176mg、1.275mmol)、およびブレットホスG1プレ触媒(8mg、10.01μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(1mL)を添加し、懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、2時間、窒素下で加熱した。反応混合物を水(10mL)で希釈してろ過した。褐色固体を、コンパニオン(12gカラム、0.5〜5%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡紫色固体の副題化合物(50mg)を得た。
LCMS m/z 678 (M+H)+ (ES+); 676 (M-H)- (ES-)、純度80%。
DCM(1mL)中の上記工程(iii)の生成物(50mg、0.059mmol)にTFA(0.1mL、1.298mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、MeOH中のSCX(10g)カラム上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、淡い黄褐色泡状物の副題化合物(41mg)を得た。
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+), 289 (M+2H)2+ (ES+); 576 (M-H)- (ES-)、純度89%。
酢酸イソプロピル(5mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;28mg、0.071mmol)および上記工程(iv)の生成物(41mg、0.071mmol)の混合物にトリエチルアミン(2μL、0.014mmol)を添加し、混合物を70℃(ブロック温度)で一夜(7時間)加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、それから、分取HPLC(Gilson、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、25〜75%MeCN水溶液)により精製して、オフホワイトの粉末の表題化合物(16mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (bs, 2H), 9.13 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 6H), 1.56 (tt, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 876 (M+H)+ (ES+); 874 (M-H)- (ES-)。
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.93 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.73 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.42 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.10-1.22 (m, 3H)
LCMS m/z 824 (M+H)+ (ES+)。
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−エチニル−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
DMF(30mL)中の2−ブロモ−4−ニトロ安息香酸(2.5g、10.16mmol)、2−モルホリノエタンアミン(1.600mL、12.19mmol)およびヒューニッヒ塩基(5mL、28.6mmol)の混合物にHATU(4.25g、11.18mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、HATU(1g)をさらに添加して2時間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)と水(200mL)とで分配し、有機層をNa2CO3飽和溶液(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過して減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(80gカラム、0〜5%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、固体の副題化合物(2.36g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.77-3.62 (m, 6H), 2.72 (t, 2H), 2.61 (brs, 4H).
LCMS m/z 358/360 (M+H)+ (ES+); 356/358 (M-H)- (ES-)。
Et3N(10mL)およびDMF(25mL)中の上記工程(i)の生成物(2.35g、6.56mmol)、エチニルトリイソプロピルシラン(2.2mL、9.81mmol)およびCuI(0.062g、0.328mmol)の混合物にPd(PPh3)4(0.379g、0.328mmol)を添加し、85℃で4時間加熱した。混合物をエーテル(200mL)と水(200mL)とで分配し、有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過して減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(80gカラム、0〜100%EtOAc/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製し、それから、シリカゲル(80gカラム、0〜3%MeOH/DCM)を用いてさらに精製して固体の副題化合物(1.737g)を得た。
LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+) 2.04分、純度90%。
EtOH(20mL)および水(5mL)中の上記工程(ii)の生成物(1.72g、3.74mmol)、Fe粉末(2g、35.8mmol)およびNH4Cl(100mg、1.869mmol)の混合物を80℃で3時間加熱し、それから、セライトろ過した。ろ液を減圧下蒸発させ、残渣をDCM(100mL)とNaHCO3飽和水溶液(50mL)とで分配した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過して減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(80gカラム、0〜5%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、固体の副題化合物(1.23g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.87 (brs, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.74 (brs 4H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.65-2.52 (brm, 6H), 1.19-1.15 (m, 21H).
LCMS m/z 430 (M+H)+ (ES+)。
DMF(5mL)中の(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;785mg、2.118mmol)、上記工程(iii)の生成物(910mg、2.118mmol)およびK2CO3(600mg、4.34mmol)の混合物にブレットホスG1プレ触媒(68mg、0.085mmol)を添加し、80℃で4時間加熱した。ブレットホスG1プレ触媒(68mg、0.085mmol)をさらに添加し、80℃で20時間撹拌し、それから、EtOAc(100mL)と水(50mL)とで分配した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過して減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲル(80gカラム、EtOAc)クロマトグラフィーにより精製して、黄色泡状物の副題化合物(580mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 3H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 6H), 1.60 (s, 9H), 1.18-1.16 (m, 21H).
LCMS m/z 764 (M+H)+ (ES+)。
DCM(10mL)中の上記工程(iv)の生成物(570mg、0.746mmol)の溶液にTFA(2mL、26.0mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌し、それから、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(50mL)とNaHCO3飽和水溶液(20mL)とで分配し、有機層を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下溶媒を蒸発させて明褐色泡状物の副題化合物(474mg)を得た。
LCMS m/z 664 (M+H)+ (ES+)。
iPrOAc(5mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;167mg、0.425mmol))、上記工程(v)の生成物(235mg、0.354mmol)およびEt3N(15μL、0.108mmol)の混合物を60℃で6時間加熱し、それから、減圧下溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(40gカラム、0〜5%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、泡状物の副題化合物(254mg)を得た。
LCMS m/z 962.5 (M+H)+ (ES+);純度80%。
THF(2mL)中の上記工程(vi)の生成物(250mg、0.208mmol)の撹拌溶液にTBAF(300μL、0.300mmol、1MのTHF溶液)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、それから、EtOAc(50mL)とNaHCO3飽和水溶液(30mL)との間で分配した。有機層を乾燥 (MgSO4)し、ろ過して減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル(40gカラム、0〜5%MeOH/DCM)のクロマトグラフィーにより、それから、分取HPLC(Gilson、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜70%MeCN水溶液)により精製し、泡状物を得て、これをエーテル中スラリーにし、ろ過してから乾燥して固体の表題化合物(91mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.05-8.02 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 6H), 1.27 (s, 9H). 3.33の水ピーク下2H.
LCMS m/z 806 (M+H)+ (ES+); 804 (M-H)- (ES-)。
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.43-3.55 (m, 12H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 831 (M+H)+ (ES+)。
以下の化合物を上記と同様の方法により製造した。1H NMRスペクトルの化学シフトが報告されている場合、これらは、特に規定されない限り、400MHz、室温において得た。
LCMS m/z 413 (M+2H)2+ (ES+)。
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 420 (M+2H)2+ (ES+)。
LCMS m/z 859 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 859 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 813 (M+H)+ (ES+); 811 (M-H)- (ES-)。
LCMS m/z 796 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 828 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 862 (M+H)+ (ES+); 860 (M-H)- (ES-)。
LCMS m/z 810 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 796 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 860 (M+H)+ (ES+)。
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (bs, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.02 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 1.47-1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (塩酸塩) m/z 799 (M+H)+ (ES+); 797 (M-H)- (ES-)。
LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+); 668 (M-H)- (ES-)。
LCMS 782 (M+H)+ (ES+); 780 (M-H)- (ES-)。
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 811 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 859 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 855 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)。
(ab)4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−メチル−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 800 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 814 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 842 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 858 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 874 (M+H)+ (ES+)。
LCMS 826 (M+H)+ (ES+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.98 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.58-3.60 (m, 2H), 水下2H, 3.10 (s, 3H), 2.59-2.63 (m, 4H), DMSO下2H, 1.78 (quint, 2H), 1.64 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS 840 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 810 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 846 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 713 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 825 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 827 (M+H)+ (ES+); 825 (M-H)- (ES-)。
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+); 421 (M+2H)2+ (ES+)。
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (塩酸塩) m/z 757 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (塩酸塩) m/z 785 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 854 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 869 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (塩酸塩) m/z 837 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (塩酸塩) m/z 797 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (ナトリウム塩) m/z 701 (M+H)+ 723 (M+Na)+ (ES+)。
LCMS (塩酸塩) m/z 771 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 856 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 874 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 875.4 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 714 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 853 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 853 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 787 (M+H)+ (ES+)
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 787 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 792 (M+H)+ (ES+); 790 (M-H)- (ES-)
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.89 (q, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.84 (t, 3H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 792 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 787 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 743 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+)
(bp)4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ベンズアミド
LCMS m/z 809 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 838 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 861 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 794 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 844 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (塩酸塩) m/z 414 (M+2H)2+ (ES+)。
LCMS m/z 993 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 863 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (塩酸塩) m/z 813 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 832 (M+H)+ (ES+); 830 (M-H)- (ES-)。
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 829 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (ナトリウム塩) m/z 867 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (塩酸塩) m/z 842 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 842 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 916.4 (M+H)+ (ES+); 914.2 (M-H)- (ES-)。
LCMS m/z 869 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 860 (M+H)+ (ES+); 858 (M-H)- (ES-)。
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 897 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 911 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 940 (M+H)+ (ES+), 471 (M+2H)2+ (ES+)。
LCMS m/z 803 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 847 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 875 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (アンモニウム塩) m/z 904 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 782 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 704/706 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 698 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 736 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 701 (M+H)+ (ES+)。
LCMS m/z 686 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (塩酸塩) m/z 688 (M+H)+ (ES+)。
LCMS (塩酸塩) m/z 862 (M+H)+ (ES+)。
以下の化合物を上記と同様な方法により製造する。
(a)4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1R)−1−メチル−2−モルホリノ−エチル]ベンズアミド
リン酸二水素2−(2−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)エチル
THF(10mL)中の(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル(1.1g、3.88mmol)および5−メチル−1H−テトラゾール(700mg、8.33mmol)の溶液にジ−tert−ブチルジエチルホスホラミダイト(1.6mL、5.75mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物0℃まで冷却し、H2O2(1.6mL、15.66mmol)を添加した。10分後、冷却浴を取り除き、混合物をさらに3時間撹拌した。Na2SO3(10%w/w水溶液20mL)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(25mL)と水(20mL)とで分配した。有機物を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(40gカラム、0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、透明無色油状物の副題化合物(1.2g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.37 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.71 (ddd, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.58 (t, 2H), 3.41 (q, 2H), 1.49 (s, 18H)。
EtOH(10mL)中の上記工程(i)の生成物(1.2g、2.52mmol)の溶液に5%Pd−C、J&Mタイプ39、水との50%w/wペースト(0.3g)を添加し、混合物を水素(5バール)下3時間撹拌した。反応混合物をろ過し(Whatmans GF/F)、ろ液の溶媒を蒸発させて無色油状物の副題化合物(0.8g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 - 3.98 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 6H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 1.50 (s, 18H).
LCMS m/z 342 (M+H)+ (ES+); 発色基なし。
DMF(7mL)中の4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸塩酸塩(上記実施例1参照;600mg、0.815mmol)、上記工程(ii)の生成物(380mg、1.113mmol)およびヒューニッヒ塩基(500μL、2.86mmol)の溶液にHATU(450mg、1.183mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)中に注ぎ入れ、10%MeOH:DCM(6×100mL)で繰り返して分配した。有機物を分離し、合わせて、乾燥(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(40gカラム、2%〜10%MeOH:DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、無色泡状物の副題化合物(510mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 - 8.04 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.67 - 3.47 (m, 8H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.39 (s, 18H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 967 (M+H-tBu)+ (ES+)。
DCM(3mL)中の上記工程(iii)の生成物(510mg、0.439mmol)の溶液にTFA(1mL、12.98mmol)を添加し、反応物を16時間撹拌させた。溶媒を蒸発させて、残渣をトルエンで共沸した。粗生成物をMeOH中のSCX(10g)カラム上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。生成物を豊富に含んだフラクションを真空で濃縮してアンモニウム塩として生成物(380mg)を得た。
[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.24 - 8.03 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 6H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LCMS m/z 911 (M+H)+ (ES+)]。
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.27 - 8.01 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 5H), 3.57 - 3.46 (m, 8H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 911 (M+H)+ (ES+)。
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((3−モルホリノプロピル)スルホニル)フェニル)−アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
アセトン(5mL)中の2−メトキシ−4−ニトロベンゼンチオール(600mg、3.24mmol)およびK2CO3(493mg、3.56mmol)の溶液に3−ブロモプロパン−1−オール(352μl、3.89mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、真空で濃縮し、EtOAc(10mL)で希釈し、5重量%NaOH水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(40gカラム、0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性黄褐色油状物の副題化合物(489mg)を得た。
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)。
氷浴で、AcOH(2mL)およびH2O(2mL)中の上記工程(i)の生成物(489mg、2.010mmol)の溶液にH2O2溶液(H2O中30重量%、616μL、6.03mmol)を滴下した。それから、混合物を20分間還流し、冷却した。氷浴で、H2O2溶液の別のアリコート(H2O中30重量%、616μL、6.03mmol)を滴下した。それから、混合物を20分間還流し、冷却した。NaHCO3を添加して溶液を中和し、次いで、酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して黄色固体を得た。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の副題化合物(259mg)を得た。
LCMS m/z 276 (M+H)+ (ES+)。
ピリジン(1mL)中に上記工程(ii)の生成物(259mg、0.941mmol)を溶解し、塩化メタンスルホニル(95μL、1.223mmol)およびDMAP(3.45mg、0.028mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して油状物を得て、これをDCM(2mL)とHCl(1M、2mL)とで分配した。疎水性のフェーズセパレーターにより相を分離し、有機層を濃縮して油状物の副題化合物(300mg)を得た。この生成物をさらに精製しないで使用した。
DMF(5mL)中の上記工程(iii)の粗生成物(300mg)の溶液にモルホリン(148μL、1.698mmol)およびK2CO3(106mg、0.764mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間、それから、室温で週末にわたって撹拌した。モルホリンの別のアリコート(148μL、1.698mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、それから、K2CO3の別のアリコート(106mg、0.764mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、それから、真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、0〜10%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性黄色油状物を得た。生成物を酢酸エチル(5mL)中に希釈し、水(5mL)、それから、塩水(5mL)で洗浄し、フェーズセパレーターにより乾燥し、真空で濃縮して粘度の高い黄色膜状物の副題化合物(61mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.71 - 3.69 (m, 4H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 6H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
LCMS m/z 345 (M+H)+ (ES+)。
エタノール(2mL)中の上記工程(iv)の生成物(60mg、0.174mmol)および5%Pd/C(水との50%ペースト、20mg)の懸濁液を水素(5バール)下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過して、真空で濃縮した。残渣をエタノール(2mL)中に懸濁し、新しい5%Pd/C(水との50%ペースト、20mg)を添加した。反応混合物を水素(5バール)雰囲気下室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、真空で濃縮して黄色油状物の副題化合物(44mg)を得た。
LCMS m/z 315 (M+H)+ (ES+); 313 (M-H)- (ES-)。
上記工程(v)の生成物(44mg、0.133mmol)、N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;76mg、0.133mmol)、K2CO3(37mg、0.268mmol)、およびブレットホスG3触媒(3mg、3.31μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。tBuOH(2mL)を添加し、懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、24時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、DCMで希釈した。溶液をセライトろ過し、DCMで洗浄して真空で濃縮した。粗生成物をコンパニオン(4gカラム、1〜8%MeOH/DCM)のクロマトグラフィーにより精製して淡橙色油状物を得て、これを分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、35〜65%MeCN水溶液)により精製して、無色固体の表題化合物(23mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (t, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 2.20 - 2.18 (m, 4H), 1.61 (quint, 2H), 1.26 (s, 9H). (水のシグナル下2H)
LCMS m/z 847 (M+H)+ (ES+); 424 (M+2H)2+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
室温において、DMF(5mL)中の2−(ジメチルアミノ)−4−ニトロ安息香酸(244mg、1.161mmol)、2−モルホリノエタンアミン(181mg、1.393mmol)およびヒューニッヒ塩基(912μL、5.22mmol)の撹拌溶液にHATU(662mg、1.741mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌した。反応物を水(25mL)で希釈し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×5mL)で洗浄し、真空でその初めの体積をほぼ半分まで減少させた。得られた溶液をSCX樹脂のプレコンディショニングしたカートリッジ上にロードした。樹脂をMeOHで洗浄し、それから、生成物をMeOH中の1%NH3に入れた。アンモニア溶液を真空で濃縮して、暗橙色油状物の副題化合物(292mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (t, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.47 (t, 2H), 2.41 (bs, 4H)。
MeOH(10mL)中の上記工程(i)の生成物(292mg、0.906mmol)の脱気した溶液に5%Pd/C(水との50%ペースト、200mg)を添加した。反応物をH2で脱気し、H2雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をN2で脱気し、それから、セライトろ過し、ろ液を真空で濃縮して、放置しておくと固化する無色油状物の副題化合物(250mg)を得た。
LCMS m/z 293 (M+H)+ (ES+)。
DMF(4mL)中の上記工程(ii)の生成物(100mg、0.342mmol)、N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;195mg、0.342mmol)、K2CO3(120mg、0.868mmol)、およびブレットホスG1プレ触媒(10mg、0.013mmol)の懸濁液を10分間窒素で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、2時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(20mL)と水(20mL)とで分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を分取HPLC(ウォーターズ、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、35〜65%MeCN水溶液)により精製して、ベージュ色固体を得た。粗生成物を分取HPLC(ウォーターズ、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、ウォーターズX−Select Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により再精製して、白色固体を得た。この固形物をDCM中の10%MeOHとNaHCO3飽和水溶液とで分配した。有機相を疎水性のフリットにより乾燥し、真空で濃縮し、それから、MeCNから再濃縮して白色固体の表題化合物(103mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (t, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14-9.16 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.60 (m, 4H), 3.39 (q, 2H), 310 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.46 (t, 2H), 2.41 (bs, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 825 (M+H)+ (ES+); 413 (M+2H)2+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
MeOH(40mL)中の4−アミノ−2,6−ジメトキシ安息香酸メチル(2g、9.47mmol)の溶液にNaOH溶液50%w/w(4mL、76mmol)を添加した。反応物を60℃(ブロック温度)で16時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、ろ過し、氷冷メタノール(1mL)で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥して淡褐色結晶固体の副題化合物(1.75g)を得た。
LCMS m/z 198 (M+H)+ (ES+)。
1,4−ジオキサン(7mL)および水(3mL)中の上記工程(i)の生成物(0.68g、3.09mmol)の溶液にTEA(900μL、6.46mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、それから、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.4g、6.41mmol)を一度に添加し、反応混合物を16時間撹拌したままにした。有機物の溶媒を蒸発させて、水性残渣を1N HClでpH1まで酸性化した。得られた固体をろ過で取り出し、水(5mL)、イソヘキサン(5mL)で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥して淡褐色固体の副題化合物(550mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.91 (s, 6H), 1.53 (s, 9H)。
DCM(5mL)中の上記工程(ii)の生成物(400mg、1.345mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン(300mg、2.095mmol)およびヒューニッヒ塩基(700μL、4.01mmol)の溶液にHATU(700mg、1.841mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCM(15mL)と水(15mL)とで分配した。有機物を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得て、これをシリカ(4g)上に事前に吸収させて、シリカゲル(12gカラム、2%〜10%MeOH:DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して淡黄色ガラス状物の副題化合物(410mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.48 - 2.25 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 423 (M+H)+ (ES+)。
DCM(10mL)中の上記工程(iii)の生成物(400mg、0.947mmol)の溶液にTFA(2mL、26.0mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH中のSCX(10g)上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。ろ液を真空で濃縮して、淡黄色結晶固体の副題化合物(295mg)を得た。
LCMS m/z 323 (M+H)+ (ES+)。
N−(5−tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;150mg、0.264mmol)、上記工程(iv)の生成物(120mg、0.372mmol)、K2CO3(100mg、0.724mmol)、およびブレットホスG1プレ触媒(5mg、5.64μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(2mL)を添加し、撹拌懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、1時間、窒素下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(25mL)と10%MeOH:DCM(2×20mL)とで分配した。有機物を合わせて、20%w/wNaCl溶液で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて暗色油状物を得た。粗生成物を分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、無色固体の表題化合物(115mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, br, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.87 (dt, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.21 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.48 - 2.17 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 855 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド
DCM(2mL)中の4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,6−ジメトキシ安息香酸(上記実施例22(ii)参照;200mg、0.673mmol)、3−モルホリノプロパン−1−アミン(152μL、1.040mmol)およびヒューニッヒ塩基(350μL、2.004mmol)の溶液にHATU(350mg、0.920mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCM(15mL)と水(15mL)とで分配した。有機物を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得て、これをシリカゲル(12gカラム、2%〜10%MeOH:DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して淡黄色ガラス状物の副題化合物(275mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.63 - 3.46 (m, br, 2H), 3.26 - 3.09 (m, br, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.47 - 2.18 (m, br, 2H), 1.87 - 1.59 (m, br, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 424 (M+H)+ (ES+)。
DCM(5mL)中の上記工程(i)の生成物(295mg、0.697mmol)の溶液にTFA(1mL、12.98mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH中のSCX(5g)上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、淡黄色固体の副題化合物(190mg)を得た。
LCMS m/z 324 (M+H)+ (ES+)。
N−(5−tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;140mg、0.246mmol)、上記工程(ii)の生成物(100mg、0.309mmol)、K2CO3(150mg、1.085mmol)、およびブレットホスG1プレ触媒(5mg、5.64μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(2mL)を添加し、撹拌懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、1時間、窒素下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(25mL)と10%MeOH:DCM(2×50mL)とで分配した。有機物を合わせて、20%w/wNaCl溶液で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて暗色油状物を得た。粗生成物を分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、無色固体の表題化合物(90mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.54 (t, 4H), 3.14 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.46 - 2.21 (m, 6H), 1.58 (p, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 856 (M+H)+ (ES+)。
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;2.5g、6.74mmol)、4−アミノ−2−メトキシベンゾニトリル(1g、6.75mmol)、ブレットホスG1プレ触媒(100mg、0.125mmol)、NaOtBu(1.3g、13.53mmol)を3分間脱気した。tBuOH(20mL)を添加し、混合物を3分間脱気した。反応混合物を75℃で2時間撹拌し、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(80gカラム、0〜5%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製し、それから、シリカゲル(80gカラム、0〜50%EtOAc/イソヘキサンを用いてさらに精製して泡状物の副題化合物(1.087g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 483 (M+H)+ (ES+); 481 (M-H)- (ES-)。
グリム(10mL)中の上記工程(i)の生成物(500mg、1.036mmol)およびアジドトリブチルスタンナン(1.2g、3.61mmol)の混合物を還流下5日間加熱した(週末にわたって溶媒は蒸発した)。残渣を、シリカゲル(80gカラム、0〜100%EtOAc/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(344mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.59 (brs, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 526 (M+H)+ (ES+); 524 (M-H)- (ES-)。
DCM(5mL)中の上記工程(ii)の生成物(339mg、0.645mmol)の溶液にTFA(1mL、12.98mmol)を添加し、室温で5時間撹拌した。減圧下、混合物の溶媒を蒸発させて、粗生成物をMeOH中のSCXカラム上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル(40gカラム、0〜100%EtOAc/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体の副題化合物(196mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.58 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
LCMS m/z 426 (M+H)+ (ES+); 424 (M-H)- (ES-)。
THF(3mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;210mg、0.536mmol)、上記工程(iii)の生成物(190mg、0.447mmol)およびEt3N(81μL、0.581mmol)の混合物を60℃で24時間加熱した。減圧下、混合物の溶媒を蒸発させて、残渣をMeOHを用いて粉砕した。固体をろ過して取り出し(対称尿素)、ろ液をSCXカラム上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル(40gカラム、0〜10%MeOH/DCM)のクロマトグラフィーにより精製し、それから、分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、白色固体の表題化合物(104mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.59 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20-8.19 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 724 (M+H)+ (ES+); 722 (M-H)- (ES-)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド
MeCN(3mL)中のN−メチル−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミン(170mg、0.993mmol)およびEt3N(415μL、2.98mmol)の氷冷溶液にMeCN(3mL)中の塩化2−メトキシ−4−ニトロベンゼン−1−スルホニル(250mg、0.993mmol)を滴下した。反応混合物が室温まで温まったら1時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をEtOAc(5mL)で希釈し、ろ過し、真空で濃縮して褐色がかった黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、0〜10%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性黄色油状物の副題化合物(227mg)を得た。
LCMS m/z 387 (M+H)+ (ES+)。
エタノール(5mL)中の上記工程(i)の生成物(227mg、0.587mmol)および5%Pd/C(水との50%ペースト、150mg)の懸濁液を水素(5バール)下、2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、メタノールで洗浄し、真空で濃縮して淡黄色油状物の副題化合物(162mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 10H), 2.12 (s, 3H), 1.54 (quint., 2H).
LCMS m/z 357 (M+H)+ (ES+); 355 (M-H)- (ES-)。
(iii)4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
DMF(7mL)中の上記工程(ii)の生成物(68mg、0.179mmol)、N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;102mg、0.179mmol)、K2CO3(74mg、0.535mmol)、およびブレットホスG3プレ触媒(5mg、5.52μmol)の懸濁液を10分間窒素で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)で2時間、窒素下で加熱し、室温まで冷却して水(20mL)に添加した。有機層をDCM(20mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をコンパニオン(4gカラム、0〜20%MeOH/DCM)のクロマトグラフィーにより精製し、それから、分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、無色固体の表題化合物(6mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H),9.14 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.25 (bs, 6H), 2.17 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.54 (quint, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 889 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.22 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 6H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.38-0.42 (m, 2H), 0.27-0.30 (m, 2H).
LCMS m/z 851 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
室温において、DMF(2mL)中の4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸塩酸塩(上記実施例1参照;150mg、0.204mmol)、4−(2−アミノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(60mg、0.263mmol)およびヒューニッヒ塩基(150μL、0.859mmol)の撹拌溶液にHATU(120mg、0.316mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌し、それから、水(10mL)に注ぎ入れて、白色固体の沈殿物を得た。固体をろ過により単離し、さらに水で洗浄し、それから、固体を50℃、真空で乾燥した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜5%MeOH/DCM)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(135mg)を得た。
LCMS m/z 910 (M+H)+ (ES+)。
DCM(2mL)中の上記工程(i)の生成物(135mg、0.148mmol)の溶液にTFA(229μL、2.97mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌したままにした。反応物を真空で濃縮して、淡黄色油状物を得た。油状物をDCMに溶解し、NaHCO3溶液で分配し、ゼラチン状沈殿物を得た。水相をデカントして、有機相を水で洗浄した。有機相をMeOHで希釈し、均質な混合物を得て、これを真空で濃縮して白色固体を得た。固体をDMSO(2mL)に溶解し、96ウェルプレートに移した。粗生成物を分取HPLC(ウォーターズ、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、35〜65%MeCN水溶液)により精製して、オフホワイトの固体の表題化合物(68mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.92 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (q, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), DMSO下2H, 1.65 (d, 2H), 1.35-1.48 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.01-1.11 (m, 2H).
LCMS m/z 810 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.07 (brd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 736 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド
DMF(6mL)中の4−アミノ−2−(ベンジルオキシ)安息香酸メチル(149mg、0.580mmol;Azzarito, V. et al., Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 6469-6472)、N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;300mg、0.527mmol)、K2CO3(182mg、1.318mmol)、およびブレットホスG3触媒(25mg、0.028mmol)の混合物を窒素下5分間脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)で4時間加熱した。この混合物を冷却し、それから、EtOAc(50mL)と水(50mL)で分配した。有機層を水(50mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過して、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(40gカラム、0〜80%EtOAc/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、泡状物の副題化合物(342mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.60 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
THF(4mL)およびMeOH(2mL)中の上記工程(i)の生成物(335mg、0.424mmol)の溶液に1M NaOH水溶液(1.5mL、1.500mmol)を添加し、48時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を水(5mL)に溶解し、1M HCl水溶液(10mL)を用いてpH1まで酸性化した。沈殿物をろ過し、水、それからエーテルで洗浄し、真空下乾燥してオフホワイトの固体の副題化合物(288mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.52-7.29 (m, 7H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+)。
DMF(3mL)中の上記工程(ii)の生成物(184mg、0.227mmol)、ヒューニッヒ塩基(100μL、0.573mmol)および3−モルホリノプロパン−1−アミン(40mg、0.277mmol)の混合物にHATU(103mg、0.272mmol)を添加し、6時間撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)と水(20mL)とで分配し、有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(24gカラム、0〜8%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、泡状物の副題化合物(154mg)を得た。
LCMS m/z 902 (M+H)+ (ES+); 900 (M-H)- (ES-)。
EtOH(2mL)およびTHF(3mL)中の上記工程(iii)の生成物(152mg、0.169mmol)および5%Pd/C(30mg)の混合物を水素風船下で24時間水素化し、それから、セライトろ過した。溶媒を蒸発させて、残渣を、エーテルを用いて粉砕し、ろ過し、乾燥して固体を得て、これをMeOH中のSCXカラム上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮し、生成物をシリカゲル(24gカラム、0〜10%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色泡状物の表題化合物(77mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 6H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+); 810 (M-H)- (ES-)。
4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸
65℃(ブロック温度)において、iPrOAc(15mL)中、(3−(tert-ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(例えば、Baker, T. et al.、国際公開第2014/162126号、2014年10月9日参照;319mg、0.880mmol)および4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル(上記実施例1(iii)参照;332mg、0.800mmol)の溶液にトリエチルアミン(25μL、0.179mmol)を添加し、混合物を24時間撹拌した。さらにトリエチルアミン(25μL、0.179mmol)を添加し、温度を75℃まで上昇させ、一夜撹拌を続けた。反応物を室温に冷却し、真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(40gカラム、1〜5%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡桃色ガム状固体の副題化合物(332mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 684 (M+H)+ (ES+)。
THF(15mL)中の上記工程(i)の生成物(332mg、0.486mmol)の撹拌溶液に、NaOH(2M水溶液)(5.0mL、10.00mmol)を添加した。MeOH(5ml)を添加し、一夜撹拌を続けた。反応物を真空で濃縮して、淡桃色固体を得た。この物質を1MのHClで酸性にして、白色固体を沈殿させた。この固体をろ過により集めて、水で洗浄した。得られた固体を真空下40℃で乾燥し、白色固体の4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸塩酸塩(314mg)を得た。
LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.50 (bs, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+)。
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)アミノ)−ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
DMF(4mL)中の1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(250mg、1.461mmol)および2−ヒドロキシピリジン(140mg、1.472mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(625mg、1.918mmol)を添加した。混合物を120℃まで加熱し、一夜撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(15mL)で反応停止した。放置時、混合物から固体がゆっくりと沈殿し、これをさらに水を用いて洗浄しながら、ろ過により取り出した。ろ液をDCMで抽出し、有機相を疎水性のフリットにより乾燥し、真空で濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を、コンパニオン(24gカラム、0.5〜3%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の副題化合物(92mg)を得た。
LCMS m/z 247 (M+H)+ (ES+)。
上記工程(i)の生成物(120mg、0.487mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、Fe粉末(250mg、4.48mmol)を添加し、次いで、NH4Cl(30mg、0.561mmol))水(1mL)溶液を添加した。得られた懸濁液を80℃で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトろ過した。ろ液を真空で濃縮して、緑色固体を得た。物質をEtOAc(5mL)およびDCM(20mL)中で5分間超音波処理し、それから、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して黄色固体の副題化合物(110mg)を得た。
LCMS m/z 217 (M+H)+ (ES+)。
DMF(3mL)中の上記工程(ii)の生成物(36mg、0.166mmol)、N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;100mg、0.162mmol)、K2CO3(70mg、0.506mmol)、およびブレットホスG3プレ触媒(5mg、5.52μmol)の懸濁液を10分間窒素で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、2時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(10mL)と水(10mL)とで分配した。水相を冷却し、EtOAc(5mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(5mL)で洗浄し、それから、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して暗黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜6%MeOH/DCM)クロマトグラフィーにより精製して、淡ベージュ色泡状物の表題化合物(94mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)。
5−(tert−ブチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンズアミド
THF(5mL)およびMeOH(2mL)中の4−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル(上記実施例1(ii)参照;1g、1.940mmol)の撹拌溶液にLiOH(0.065g、2.72mmol)および水(2mL)を添加し、反応物を40℃で一夜撹拌したままにした。反応物を真空で濃縮して、淡褐色泡状物を得た。泡状物を水(5mL)中に懸濁し、1M HCl(6mL)で酸性にすると淡い懸濁液が生成した。固体をろ過により回収し、ろ液がpH2になるまで水で洗浄した。ケーキをイソヘキサンで洗浄し、過剰な水を除去し、乾燥して副題化合物(1g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.38 - 8.04 (m, 2H), 7.91 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.54 (m, 4H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+)
(ii)(4−((2−((3−メトキシ−4−((2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル
DMF(7.5mL)中の上記工程(i)の生成物(1g、1.859mmol)、4−(2−アミノエチル)チオモルホリン1−オキシド塩酸塩(500mg、2.52mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.5mL、8.59mmol)の溶液にHATU(1g、2.63mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)中に注ぎ入れ、DCM 2×(50mL)で分配した。有機物を分離し、合わせて、乾燥(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、2%〜10%MeOH:DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体の副題化合物(800mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.34 - 8.01 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.05 - 2.82 (m, 4H), 2.82 - 2.65 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 646 (M+H)+ (ES+)。
DCM(10mL)中の上記工程(ii)の生成物(800mg、1.239mmol)の溶液にTFA(1mL、12.98mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH中のSCX(10g)上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、淡褐色固体の副題化合物(650mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.35 - 7.98 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.84 (d, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.78 - 2.62 (m, 4H), 2.55 (t, 2H).
LCMS m/z 546 (M+H)+ (ES+)。
THF(10mL)中の5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−((フェノキシカルボニル)アミノ)安息香酸メチル(例えば、Baker, T. et al.、国際公開第2014/162126号、2014年10月9日参照;500mg、1.399mmol)および上記工程(iii)の生成物(650mg、1.191mmol)およびTEA(40μL、0.287mmol)の溶液を60℃(ブロック温度)で16時間加熱した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をシリカゲル(40gカラム、2%〜10%MeOH:DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(625mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.03 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.64 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 809 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)およびMeOH(2mL)中の上記工程(iv)の生成物(620mg、0.766mmol)の撹拌溶液にLiOH(25mg、1.044mmol)および水(2mL)を添加し、反応物を40℃で一夜撹拌したままにした。反応物を真空で濃縮して、淡褐色泡状物を得た。泡状物を水(5mL)中に懸濁し、HCl(100μL、1.170mmol)で酸性化し、得られた溶液はpH1〜2であった。所望の化合物を凍結乾燥により回収して副題化合物(650mg)を得た。
LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+)。
DCM(2mL)中の上記工程(v)の生成物(110mg、0.119mmol)、2−アミノエタノール(20μL、0.331mmol)およびヒューニッヒ塩基(80μL、0.458mmol)の溶液にHATU(75mg、0.197mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水(10mL)中に注ぎ入れ、10%MeOH:DCM(6×10mL)で繰り返して分配した。有機物を分離し、合わせて、乾燥(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、2%〜20%MeOH:DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(80mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.21 - 8.04 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d,1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.80 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 3.39 (q, 4H), 3.04 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.63 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 838 (M+H)+ (ES+)。
4−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル)モルホリン4−オキシド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.62 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09-8.18 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63-6.64 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.74 (m, 4H), H2O下4H, 3.09 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 828 (M+H)+ (ES+)。
7−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ヘプタン酸
室温において、DMF(2mL)中の4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸塩酸塩(上記実施例1参照;150mg、0.204mmol)、7−アミノヘプタン酸メチル塩酸塩(50mg、0.256mmol)およびヒューニッヒ塩基(150μL、0.859mmol)の撹拌溶液にHATU(120mg、0.316mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌した。混合物を水(10mL)に注ぎ入れて、白色固体の沈殿物を得た。固体をろ過により単離し、さらなる水で洗浄し、それから、固体を50℃で乾燥した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜5%MeOH/DCM)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(120mg)を得た。
LCMS m/z 841 (M+H)+ (ES+)。
THF(5mL)中の上記工程(i)の生成物(120mg、0.143mmol)の撹拌溶液に、NaOH(2M水溶液)(1.5mL、3.00mmol)を添加した。MeOH(1ml)を添加し、一夜撹拌を続けた。反応物を真空で濃縮して、黄色固体を得た。この物質を1MのHClで酸性すると、桃色固体が沈殿した。この固体をろ過により集めて、水で洗浄した。得られた固体を真空下40℃で乾燥して白色固体の表題化合物(115mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.11-8.18 (m, 3H), 8.00 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.42-1.56 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.22-1.36 (m, 4H).
LCMS m/z 827 (M+H)+ (ES+)。
リン酸二水素2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル
DMF(1mL)中の4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸塩酸塩(上記実施例1参照;150mg、0.204mmol)、リン酸2−アミノエチルジ−tert−ブチル(100mg、0.395mmol)およびヒューニッヒ塩基(107μL、0.611mmol)の溶液にHATU(108mg、0.285mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物にHATU(20mg)を添加し、混合物をさらに4時間撹拌した。混合物を水(20mL)中に注ぎ入れ、10%MeOH:DCM(5×10mL)で繰り返して分配した。有機物を分離し、合わせて、乾燥(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(4gカラム、0〜10%MeOH/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘度の高い淡褐色油状物の副題化合物(205mg)を得た。
LCMS m/z 935 (M+H)+ (ES+)。
DCM(2mL)中の上記工程(i)の生成物(200mg、0.214mmol)の溶液にTFA(0.2mL、2.60mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、それから、真空で濃縮した。粗生成物をMeOH中のSCX(3g)カラム上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して残渣をアセトニトリル(2mL)を用いて粉砕した。得られた固体をろ過し、真空で乾燥してオフホワイトの固体の表題化合物のアンモニウム塩(77mg)を得た。
1H NMR (アンモニウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS (アンモニウム塩) m/z 823 (M+H)+ (ES+); 821 (M-H)- (ES-)。
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.08 (bs, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.16 - 8.15 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 823 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド
DCM(5mL)およびDMF(1mL)中の4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,6−ジメトキシ安息香酸(上記実施例22(ii)参照;200mg、0.673mmol)、2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エタノール(150mg、1.005mmol)およびヒューニッヒ塩基(400μL、2.290mmol)の溶液にHATU(300mg、0.789mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCM(15mL)と水(15mL)とで分配した。有機物を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得て、これをシリカ(4g)上に事前に吸収させて、シリカゲル(12gカラム、2%〜10%MeOH:DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して副題化合物(190mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.59 - 3.37 (m, 10H), 3.27 (q, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 429 (M+H)+ (ES+)。
DCM(2mL)中の上記工程(i)の生成物(180mg、0.420mmol)の溶液にTFA(350μL、4.54mmol)を添加し、反応物を72時間撹拌したままにした。反応物は、出発物質およびトリフルオロ酢酸エステルの混合物を含有することが分かった。混合物をDCM(2mL)に再溶解し、TFA(1mL)を添加した。反応物を3時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOHおよびK2CO3(200mg、1.447mmol)中、1時間還流し、冷却してろ過した。ろ液を蒸発させて黄色ガム状物の副題化合物(150mg)を得た。
LCMS m/z 329 (M+H)+ (ES+);純度85%@254nm。
方法1
N−(5−tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;150mg、0.264mmol)、上記工程(ii)の生成物(150mg、0.388mmol)、K2CO3(100mg、0.724mmol)、およびブレットホスG1プレ触媒(5mg、5.64μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(2mL)を添加し、撹拌懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、1時間、窒素下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。粗生成物を分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、無色固体の表題化合物(95mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.07 (s, br, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.56 - 3.36 (m, 10H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 861 (M+H)+ (ES+)。
NMP(200mL)中の4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ−安息香酸(下記実施例46参;15g、18.91mmol)、ヒューニッヒ塩基(14mL、80mmol)およびHATU(7.2g、18.94mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。追加のHATU(3.0g)を添加し、10分間撹拌を続けた。2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エタノール(3.7g、24.80mmol)を添加し、反応物を10分間撹拌した。それから、反応物を40℃で2時間加熱してから室温まで冷却し一夜撹拌した。反応物を冷却し、EtOAc(300mL)と水(400mL)とで分配した。水相をEtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機物を水(2×300mL)で洗浄してから乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して黄色泡状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(220gカラム、1〜10%MeOH/DCM)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの泡状物の副題化合物を得た。放置時、合わせた水相から大量の暗色油状物が沈殿した。LCMS分析からこの大部分は生成物であることが分かった。水性物質のほとんどをデカントして油状物をEtOAcで希釈した。一部の油状物のみ可溶化していたので、MeOH(EtOAcの体積の約10分の1)を添加した。得られた溶液を水(10mL)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc中10%MeOHで再抽出し、合わせた有機物を水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮してベージュ色泡状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(220gカラム、1〜10%MeOH/DCM)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの泡状物の副題化合物を得た。2つのバッチをDCM中に合わせて、再濃縮してオフホワイトの泡状物の表題化合物(11.46g)を得た。
LCMS m/z 861 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド
DCM(5mL)およびDMF(1mL)中の4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,6−ジメトキシ安息香酸(上記実施例22(ii)参照;200mg、0.673mmol)、2−(4−(2−アミノエトキシ)ピペラジン−1−イル)エタノール(150mg、0.866mmol)およびヒューニッヒ塩基(400μL、2.290mmol)の溶液にHATU(300mg、0.789mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCM(15mL)と水(15mL)とで分配した。有機物を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得て、これをシリカ(4g)上に事前に吸収させて、シリカゲル(12gカラム、2%〜10%MeOH:DCM、それから、10%7N NH3 MeOH:DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して副題化合物(110mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 12H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 453 (M+H)+ (ES+)。
DCM(1mL)中の上記工程(i)の生成物(110mg、0.243mmol)の溶液にTFA(200μL、2.60mmol)を添加し、反応物を72時間撹拌したままにした。溶媒を蒸発させて、残渣をトルエンで共沸して淡褐色ガム状物の副題化合物(120mg)を得た。
LCMS m/z 353 (M+H)+ (ES+);純度85%@254nm。
N−(5−tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;110mg、0.193mmol)、上記工程(ii)の生成物(110mg、0.190mmol)、K2CO3(150mg、1.085mmol)、およびブレットホスG1プレ触媒(5mg、5.64μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(2mL)を添加し、撹拌懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、16時間、窒素下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。粗生成物を分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、淡い黄褐色固体の表題化合物(35mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (t, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.77 - 7.53 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.40 (s, br, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.48 - 2.21 (m, 8H), 1.27 (s, 9H). 3.32 ppmの水ピーク下4H.
LCMS m/z 885 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)−2−メトキシベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.49 (t, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), H2O下8H, 3.08 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 817 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド
DMF(5mL)中の4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,6−ジメトキシ安息香酸(上記実施例22(ii)参照;300mg、1.009mmol)、N1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(400μL、3.66mmol)およびヒューニッヒ塩基(500μL、2.86mmol)の溶液にHATU(1g、2.63mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCM(15mL)と水(15mL)とで分配した。有機物を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得て、これをシリカ(4g)上に事前に吸収させて、シリカゲル(12gカラム、2%〜20%MeOH:DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して黄色ガム状物を得た。この物質をEtOAc(20mL)に再溶解し、水(20mL)で洗浄した。有機分を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、淡褐色ガラス状物の副題化合物(220mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.03 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). -N(CH3)2 3.32 ppmの水ピークにより不明.
LCMS m/z 368 (M+H)+ (ES+)。
DCM(2mL)中の上記工程(i)の生成物(220mg、0.599mmol)の溶液にTFA(1mL、12.98mmol)を添加し、反応物を16時間撹拌させたままにした。溶媒を蒸発させて副題化合物(200mg)を得た。
LCMS m/z 268 (M+H)+ (ES+)。
N−(5−tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;150mg、0.264mmol)、上記工程(ii)の生成物(200mg、0.404mmol)、K2CO3(200mg、1.447mmol)、およびブレットホスG1プレ触媒(10mg、0.011mmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(2mL)を添加し、撹拌懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、16時間、窒素下で加熱した。ブレットホスG1プレ触媒(100mg、0.113mmol)を添加し、80℃でさらに4時間撹拌を続けた。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。粗生成物を分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、淡褐色固体の表題化合物(30mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 - 8.00 (m, 3H), 7.96 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.51 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.19 (q, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 800 (M+H)+ (ES+)。
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((4−((2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)スルホニル)−3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド
アセトン(10mL)中の2−メトキシ−4−ニトロベンゼンチオール(600mg、3.24mmol)およびK2CO3(493mg、3.56mmol)の溶液に((2−(2−(2−ブロモエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ベンゼン(1310mg、3.89mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAc(10mL)で希釈し、5重量%NaOH水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(40gカラム、0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性黄褐色油状物の副題化合物(1.055g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 8H), 3.23 (t, 2H)。
DCM(5mL)中の上記工程(i)の生成物(500mg、1.227mmol)の氷冷溶液にmCPBA(616mg、2.75mmol)をゆっくりと添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、それから、室温まで温まったら1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、直ぐにろ液を亜硫酸水素ナトリウム溶液20%w/w(5mL)で分配した。有機層を分離し、NaHCO3飽和溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、0〜70%EtOAc/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物の副題化合物(456mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 -7.94 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 3.18 - 3.16 (m, 2H).
LCMS m/z 440 (M+H)+ (ES+)。
エタノール(5mL)中の上記工程(ii)の生成物(456mg、1.038mmol)および5%Pd/C(水との50%ペースト、120mg)の懸濁液を水素(5バール)下、2時間撹拌した。反応混合物をろ過(Whatmans GF/F)し、ろ液の溶媒を蒸発させて部分的に還元された生成物を得た。エタノール(5mL)中のこの粗生成物および5%Pd/C(水との50%ペースト、120mg)の懸濁液を水素(5バール)下、2時間撹拌した。反応混合物をろ過し(Whatmans GF/F)、ろ液の溶媒を蒸発させて粘度の高い橙色油状物の副題化合物(312mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.11 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 6H), 3.38 - 3.34 (m, 4H).
LCMS m/z 320 (M+H)+ (ES+)。
DMF(7mL)中の上記工程(iii)の生成物(67.3mg、0.211mmol)、N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;100mg、0.176mmol)、K2CO3(68.0mg、0.492mmol)、およびブレットホスG3プレ触媒(5mg、5.52μmol)の懸濁液を10分間窒素で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、2時間、窒素下で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、オフホワイトの固体の表題化合物(44mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 6H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 852 (M+H)+ (ES+); 850 (M-H)- (ES-)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(2−ヒドロキシアセトアミド)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド
DMF(20mL)中の5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロアニリン(1.5g、6.69mmol)、2−(ベンジルオキシ)酢酸(1.3g、7.82mmol)およびヒューニッヒ塩基(3.50mL、20.07mmol)の混合物にHATU(2.80g、7.36mmol)を添加した。混合物をエーテル(100mL)と水(100mL)とで分配し、有機層をNaHCO3飽和水溶液(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(80gカラム、0〜20%EtOAc/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の副題化合物(1.99g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
LCMS m/z 373 (M+H)+ (ES+); 371 (M-H)- (ES-)。
EtOH(25mL)および水(7mL)中の上記工程(i)の生成物(1.9g、5.10mmol)、Fe粉末(2.5g、44.8mmol)およびNH4Cl(0.082g、1.531mmol)の混合物を80℃で2時間加熱した。混合物をセライトろ過し、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc(80mL)とNaHCO3飽和水溶液(50mL)とで分配し、有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて油状物の副題化合物(1.75g)を得た。
LCMS m/z 343 (M+H)+ (ES+); 341 (M-H)- (ES-)。
DCM(6mL)およびTHF(3mL)中の上記工程(ii)の生成物(500mg、1.460mmol)およびNaHCO3(370mg、4.40mmol)の混合物にクロロギ酸フェニル(200μL、1.594mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌し、DCM(50mL)と水(40mL)とで分配し、有機層を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過して減圧下溶媒を蒸発させた。次工程で精製しないで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 8H), 7.29-7.20 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LCMS m/z 463 (M+H)+ (ES+) 。
THF(8mL)中の上記工程(iii)の生成物(430mg、0.930mmol)および5%Pd−C(100mg)の混合物を4バール(4×105Pa)で3時間水素化した。溶液をろ過してTHF(8mL)溶液として副題化合物を得て、これを次工程で精製しないで使用した。
LCMS m/z 373 (M+H)+ (ES+); 371 (M-H)- (ES-)。
THF(4mL)中の上記工程(iv)の生成物の溶液にEt3N(25μL、0.179mmol)および4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド(上記実施例32(iii)参照;254mg、0.465mmol)を添加した。混合物を60℃で24時間撹拌してから、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル(40gカラム、0〜15%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して固体を得て、これをMeCNを用いて粉砕し、ろ過し、乾燥して白色固体の表題化合物(50mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18-8.11 (m, 4H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.20-6.15 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 824 (M+H)+ (ES+); 822 (M-H)- (ES-)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−((2S,3S,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.26-8.32 (m, 2H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 3H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 833 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル
方法1
トルエン(15mL)中の1−ヨード−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(1g、3.58mmol)、Et3N(1mL、7.17mmol)、Pd(Ph3P)4(0.166g、0.143mmol)およびメチルホスフィン酸エチル(例えば、Chebib, M. et al.、国際公開第2006/000043号、2006年1月5日;450μL、4.38mmol)の混合物をN2で5分間脱気し、100℃で6時間加熱した。混合物をEtOAc(60mL)と1M HCl水溶液(60mL)とで分配し、有機層を水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過して減圧下溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(80gカラム、50〜100%EtOAc/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体の副題化合物(224mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.80 (dd, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.89-3.79 (m, 1H), 1.80 (d, 3H), 1.29 (t, 3H).
LCMS m/z 260 (M+H)+ (ES+)。
トルエン(100mL)中の1−ヨード−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(15g、53.8mmol)、DIPEA(30mL、172mmol)およびメチルホスフィン酸エチル(9.51mL、64.8mmol)の溶液を、3回、真空で脱気しN2で再充填した。反応混合物を50℃まで温めた。キサントホス(XantPhos)G3プレ触媒(1g、1.056mmol)を添加し、反応物をN2下85℃(内部温度、ブロック温度100℃)で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカ(9.9g)に事前に吸収させて、シリカゲル(40gカラム、50%〜100%EtOAc:イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡い黄褐色固体の副題化合物(10g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.88 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 1.71 (d, 3H), 1.16 (t, 3H).
LCMS m/z 260 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(20mL)中の上記工程(i)の生成物(2.6g、10.03mmol)および5%Pd−C(50mg)の混合物を5バール(5×105Pa)で2時間水素化した。混合物をろ過し、減圧下ろ液の溶媒を蒸発させて淡黄色ガム状物の副題化合物(2.2g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 1H), 6.23-6.18 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.81-3.56 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.11 (t, 3H).
LCMS m/z 230 (M+H)+ (ES+)。
(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;5g、13.48mmol)、上記工程(ii)の生成物(2.6g、11.34mmol)、炭酸カリウム(6g、43.4mmol)、およびブレットホスG3プレ触媒(0.3g、0.331mmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(50mL)を添加し、撹拌懸濁液を3回、N2で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(内部温度)、1時間、N2下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、溶媒を蒸発させて暗色油状物を得た。粗生成物をシリカ(20g)に事前に吸収させて、シリカゲル(120gカラム、2%〜5%MeOH:DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡い黄褐色ガラス状物の副題化合物(6.35g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.27 - 8.11 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 564 (M+H)+ (ES+)。
上記工程(iii)の生成物(6.35g、10.93mmol)をDCM(50mL)中に溶解し、TFA(5mL、64.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をトルエンで共沸した。粗生成物をMeOH中のSCX(60g)カラム上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、暗褐色ガラス状物の副題化合物(5g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 4H), 7.26 (dt, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.11 (t, 3H).
LCMS m/z 464 (M+H)+ (ES+)。
方法1
DMF(7mL)中の上記工程(ii)の生成物(97mg、0.422mmol)、N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;200mg、0.351mmol)、K2CO3(136mg、0.984mmol)、およびブレットホスG3プレ触媒(10mg、0.011mmol)の懸濁液を10分間窒素で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、2時間、窒素下で加熱した。反応物を室温まで冷却し、水(10mL)に添加した。有機層をDCM(10mL)で抽出し、疎水性フェーズセパレーターで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(4gカラム、1〜8%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の薄膜状物(54mg)を得た。有機層をDCM(10mL)中の10%MeOHでさらに抽出し、疎水性フェーズセパレーターで乾燥し、真空で濃縮した。両方のフラクション(カラムおよび2回目の抽出)を合わせて、淡褐色の薄膜状物の表題化合物(94mg)を得た。
LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+);純度76%@254nm。
75℃(ブロック温度)において、THF(50mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;5g、12.74mmol)および上記工程(iv)の生成物(5g、10.25mmol)の温めた溶液にトリエチルアミン(300μL、2.152mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をシリカゲル(120gカラム、2%〜5%MeOH:DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡い黄褐色のガラス状物を得た。この物質をTHF(100mL)中、16時間撹拌した。得られた固体をろ過して取り出し、氷冷THF(5mL)で洗浄して表題化合物(4.88g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 - 8.03 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 7H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).
LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸
1,4−ジオキサン(0.5mL)中の(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル(上記実施例43参照;94mg、0.091mmol)の溶液を室温で1M NaOH水溶液(913μL、0.091mmol)と撹拌した。4時間後、NaOHの別のアリコートを添加し(250μL、1M)、室温で一夜(18時間)撹拌した。反応混合物を45℃で48時間加熱し、それから、真空で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、無色粉末の表題化合物(13mg)を得た。
1H NMR (アンモニウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (bs, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.25 (s, 9H).
LCMS (アンモニウム塩) m/z 734 (M+H)+ (ES+); 732 (M-H)- (ES-)。
1,4−ジオキサン(75mL)および水(8mL)中の(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル(4.88g、6.28mmol)の懸濁液を45℃で16時間水酸化ナトリウム50%w/w(0.5mL、9.47mmol)と撹拌した。LCMSによる分析から30%転換していると分かった。さらに水酸化ナトリウム50%w/w(0.25mL、4.74mmol)を添加し、加熱を48時間まで続けた。反応物を冷却し、酢酸(0.75mL、13.10mmol)を添加した。溶媒を蒸発させて、残渣を逆相C18(88gカラム、15%〜75%MeCN:10mmol重炭酸アンモニウム溶液)を用いたクロマトグラフィーにより精製して遊離酸の表題化合物(4g)を得た。
1H NMR (遊離酸; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (dt, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (遊離酸) m/z 734 (M+H)+ (ES+)。
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.20 - 7.97 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.16 - 6.87 (m, 3H), 6.59 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.45 - 1.03 (m, 12H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 734 (M+H)+ (ES+)。
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((4−((3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)スルホニル)−3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド
DMF(10mL)中の2−メトキシ−4−ニトロベンゼンチオール(950mg、5.13mmol)、K2CO3(850mg、6.15mmol)、および2−(ブロモメチル)−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(1225mg、6.16mmol)の混合物を90℃で12時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(80mL)と水(80mL)とで分配し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)してろ過した。MgSO4ケーキをDCM(100mL)で洗浄し、合わせたろ液の溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を、エーテル(40mL)で粉砕し、ろ過して黄色固体の副題化合物(810mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.57 (t, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (d, 6H), 2.99 (s, 2H).
LCMS m/z 326 (M+Na)+ (ES+)。
DCM(20mL)中の上記工程(i)の生成物(800mg、2.64mmol)の懸濁液にmCPBA(1625mg、6.59mmol)を分けて添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、約10mLまで蒸発させて、シリカゲル(80gカラム、0〜10%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(638mg)を得た。
LCMS m/z 336 (M+H)+ (ES+)。
THF(4mL)およびEtOH(4mL)中の上記工程(ii)の生成物(630mg、1.879mmol)および5%Pd−C(100mg)の混合物を2バール(2×105Pa)で3日間水素化した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて粘度の高い固体の副題化合物(540mg)を得た。
LCMS m/z 306 (M+H)+ (ES+)。
DMF(7mL)中の上記工程(iii)の生成物(107mg、0.351mmol)、N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;200mg、0.351mmol)、K2CO3(136mg、0.984mmol)、およびブレットホスG3プレ触媒(10mg、0.011mmol)の懸濁液を10分間窒素で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、2時間、窒素下で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を、分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、淡い黄褐色の泡状物を得た。生成物を、コンパニオン(4gカラム、1〜10%MeOH/DCM、8%で生成物が溶離する)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、無色粉末の表題化合物(103mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.34 (t, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.44 - 3.43 (m, 8H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 838 (M+H)+ (ES+); 836 (M-H)- (ES-)。
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ安息香酸
DMF(300mL)中の3−ブロモ−2,6−ジメトキシ安息香酸(9.4g、36.0mmol)およびK2CO3(20g、145mmol)の粘度の高い懸濁液に臭化ベンジル(5mL、42.0mmol)を添加した。反応物を70℃(ブロック温度、内部55℃)で2時間加熱した。反応混合物をおよそ20mLまで真空で濃縮してから、ジエチルエーテル(500mL)と20%w/wNaCl溶液(250mL)とで分配した。有機物を分離し、10%v/v880アンモニア水溶液(250mL)、1N HCl(250mL)およびNaHCO3飽和水溶液(250mL)で連続的に洗浄した。有機分を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物(12g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
LCMS m/z 351/353 (M+H)+ (ES+); BP 373/375 (M+Na)+ (ES+)。
液体アンモニア(150mL)中の塩化鉄(III)(50mg、0.308mmol)の溶液にナトリウム(4.5g、196mmol)をおよそ20分かけて分けて添加した。暗灰色懸濁液を10分間還流状態で撹拌してから、−70℃に冷却した後、THF(50mL)中の上記工程(i)の生成物(16g、45.6mmol)を5分かけて滴下した。それから、反応混合物を90分間還流(およそ−30℃)させた後、−50℃に冷却して、NH4Cl(12g、224mmol)を添加した。冷却器を取り除き、反応物を一夜蒸発させた。残渣を1N HCl(200mL)とEt2O(250mL)とで分配した。塩酸塩として所望の生成物が両層中に見られた。水層を分離し、NaOH(10mL、189mmol)を用いてpH8まで塩基性にしてから、Et2O(300mL)で分配した。有機物を分離し、最初のEt2O抽出物と合わせて、NaHCO3飽和溶液で洗浄した。有機物を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させて褐色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(120gカラム、10%〜50%EtOAc:イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体の副題化合物(8g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.86 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.65 (s, 6H).
LCMS m/z 288 (M+H)+ (ES+)。
DMF(150mL)中の(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;11.82g、31.9mmol)、上記工程(ii)の生成物(9.16g、31.9mmol)およびK2CO3(8.81g、63.8mmol)の脱気した混合物にブレットホスG3プレ触媒(1.5g、1.655mmol)を添加した。混合物を85℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(400mL)と水(400mL)とで分配した。有機層を水(2×400mL)および塩水(400mL)で洗浄し、それから、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して褐色泡状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(220gカラム、20〜50%EtOAc/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、橙色泡状物の副題化合物(17.7g)を得た。
LCMS m/z 622 (M+H)+ (ES+)。
DCM(250mL)中の上記工程(iv)の生成物(17.7g、28.5mmol)の溶液にTFA(22mL、286mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。反応物を真空で濃縮して、暗赤色油状物を得た。この油状物をDCM(300mL)中に溶解し、 NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。水相をDCM(100mL)で抽出し、合わせた有機物を疎水性のフリットにより乾燥し、真空で濃縮して褐色泡状物の副題化合物(14.5g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.10 (s, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 4H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.65 (s, 6H).
LCMS m/z 522 (M+H)+ (ES+)。
方法1
DMF(30mL)中のN−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記実施例8(i)参照;2.15g、3.78mmol)、上記工程(ii)の生成物(1.3g、4.52mmol)およびK2CO3(1.05g、7.60mmol)の脱気した混合物にブレットホスG3プレ触媒(200mg、0.221mmol)を添加した。混合物を85℃で2時間加熱し、それから、EtOAc(300mL)と10%食塩溶液(300mL)とで分配した。有機層を分離し、水(200mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過して、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(120gカラム、0〜100%EtOAc/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、泡状物の副題化合物(1.495g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 6H), 7.03-7.01 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 820 (M+H)+ (ES+)。
80℃において、2−Me−THF(300mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;11.2g、28.5mmol)および上記工程(iv)の生成物(14.5g、26.7mmol)の溶液にトリエチルアミン(1mL、7.17mmol)を添加し、混合物を24時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。この粗生成物を、コンパニオン(220gカラム、30〜80%EtOAc/ヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、桃色泡状物の副題化合物(18.9g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 5H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 820 (M+H)+ (ES+)。
方法1
THF(10mL)およびEtOH(10mL)中の上記工程(iii)の生成物(1.485g、1.811mmol)および5%Pd−C(200mg)の混合物を4バール(4×105Pa)で20時間水素化した。5%Pd−C(200mg)をさらに添加し、混合物を5バール(5×105Pa)でさらに8時間、それから、2バール(2×105Pa)で72時間水素化した。混合物を1%NH3/MeOH(20mL)で希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧下蒸発させて、固体を、エーテルを用いて粉砕し、ろ過し、乾燥して固体の表題化合物(1.27g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10-8.18 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 3H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 730 (M+H)+ (ES+)。
THF(100mL)およびEtOH(100mL)中の上記工程(vi)の生成物(18.9g、21.21mmol)およびPd/C(5重量%、5.0g、2.349mmol)の混合物を5バール(5×105Pa)で20時間水素化した。反応物をセライトろ過し、MeOHで洗浄し、ろ液を真空で濃縮して灰色固体の表題化合物(15g)を得た。
LCMS m/z 730 (M+H)+ (ES+)。
リン酸二水素2−(2−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)エチル
(i)リン酸ジ−tert−ブチル2−(2−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)エチル
DMF(20mL)中の4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ安息香酸(上記実施例46参照;1.26g、1.727mmol)、リン酸2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチルジ−tert−ブチル(上記実施例19(ii)参照;2.68mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.8mL、4.58mmol)の撹拌溶液にHATU(0.788g、2.072mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌し、それから、さらにヒューニッヒ塩基(0.8mL、4.58mmol)およびHATU(0.788g、2.072mmol)を添加し、2時間撹拌してからEtOAc(200mL)と水(150mL)とで分配した。有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過して、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(80gカラム、0〜10%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、泡状物の副題化合物(240mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.44 (t, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 1053 (M+H)+ (ES+); 純度75% @ 254 nm。
DCM(5mL)中の上記工程(i)の生成物(230mg、0.164mmol)の溶液にTFA(500μL、6.49mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeCN中のSCXカラム上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。ろ液を真空で濃縮して泡状物を得て、これを、MeCNを用いて粉砕し、ろ過し、乾燥して固体を得た。粗生成物を分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、無色固体のアンモニウム塩として表題化合物(72mg)を得た。
1H NMR (アンモニウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 5H), 3.57 (s, 6H), 3.55 - 3.49 (m, 6H), 3.44 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (アンモニウム塩) m/z 941 (M+H)+ (ES+)。
(A)リン酸ジベンジル(2−(2−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)
THF(15mL)およびDMF(45mL)の混合物中、4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド(上記実施例36参照;5.44g、5.94mmol)および5−メチル−1H−テトラゾール(1.75g、20.81mmol)の溶液にジベンジルジイソプロピルホスホラミダイト(4.00mL、11.93mmol)を滴下し、混合物を室温で22時間撹拌した。反応物0℃まで冷却し、H2O2(3.00mL、26.4mmol)を添加した。反応物を室温まで温めて撹拌を1時間続けた。反応物をEtOAc(300mL)と水(300mL)とで分配した。有機相を亜硫酸水素ナトリウム飽和溶液(150mL)、NaHCO3飽和水溶液(150mL)および塩水(150mL)で洗浄し、それから、乾燥 (MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して淡黄色泡状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(220gカラム、1〜8%MeOH/DCM)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの泡状物の副題化合物(5.69g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 11H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.04 (d, 4H), 4.05-4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 8H), 3.52 (s, 4H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 1121 (M+H)+ (ES+); 561 (M+2H)2+ (ES+)。
方法1
MeOH(150mL)およびTHF(50mL)中の上記工程(A)の生成物(5.69g、4.97mmol)およびPd/C(5重量%、2.3g、1.081mmol)の混合物に重炭酸ナトリウム(837mg、9.96mmol)水(30mL)溶液を添加した。混合物を週末にわたって5バール(5×105Pa)で水素化した。追加のPd/C(500mg)を添加し、H2下一夜撹拌を続けた。追加のPd/C(700mg)を添加し、H2下48時間撹拌を続けた。反応物をセライトろ過し、MeOHで洗浄してろ液を真空で濃縮した。ほとんどの有機溶媒を除去した場合、残った水溶液をMeCNと共沸させた。得られた固体をデシケーター内において50℃でさらに乾燥してベージュ色固体の二ナトリウム塩として表題化合物(4.65g)を得た。
1H NMR (二ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.88 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 3.42-3.50 (m, 8H), 3.25 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
LCMS (二ナトリウム塩) m/z 941 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(6mL)およびTHF(3mL)中の上記工程(A)の生成物(410mg、0.366mmol)およびPd/C(5重量%、50mg、0.023mmol)の混合物に水(3mL)中のNaOH(30mg、0.750mmol)を添加し、得られた混合物を5バール(5×105Pa)で一夜水素化した。反応物をセライトろ過して、MeOHで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、オフホワイトの泡状物を得た。固体を水(1mL)中に溶解し、Dowex樹脂カラム(Na+体、15g)上にロードした。この生成物を水(25mL)で溶離し、水性物質を凍結乾燥して低密度白色固体の一ナトリウム塩として表題化合物(300mg)を得た。
1H NMR (一ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.87 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.53-3.57 (m, 6H), 3.45 (t, 2H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (一ナトリウム塩) m/z 941 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(N−(2−ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド
DMF(8mL)中のN−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(0.5g、1.654mmol)、((2−ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(400mg、1.860mmol)およびK2CO3(0.457g、3.31mmol)の混合物を室温で24時間撹拌し、それから、50℃で48時間加熱した。混合物をエーテル(70mL)と水(60mL)とで分配し、有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過して減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(40gカラム、0〜30%EtOAc/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の副題化合物(618mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (brs, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
THF(15mL)および水(5mL)中の上記工程(i)の生成物(600mg、1.375mmol)、Fe粉末(800mg、14.33mmol)およびNH4Cl(30mg、0.561mmol)の混合物を70℃で2時間加熱した。混合物をセライトろ過し、残渣をEtOAc(50mL)とNaHCO3飽和水溶液(40mL)とで分配した。有機層を塩水(40mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過して減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(40gカラム、0〜35%EtOAc/イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(425mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98-3.87 (br m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 407 (M+H)+ (ES+)。
(iii)(3−(N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)メチルスルホンアミド)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)カルバミン酸フェニル
DCM(10mL)およびTHF(5mL)中の上記工程(ii)の生成物(415mg、1.021mmol)およびNaHCO3(257mg、3.06mmol)の混合物にクロロギ酸フェニル(141μL、1.123mmol)を添加した。混合物を18時間撹拌し、それから、DCM(50mL)と水(50mL)とで分配し、有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下蒸発させて副題化合物を得て、これを次工程で精製しないで使用した。
THF(10mL)中の上記工程(iii)の生成物(537mg、1.02mmol)および5%Pd−C(60mg)の混合物を2バールで3日間水素化した。混合物をろ過して、ろ液を次工程で溶液として精製しないで使用した。
LCMS m/z 437 (M+H)+ (ES+); 435 (M-H)- (ES-)。
THF(5mL)中の上記工程(iv)の生成物(218mg、0.499mmol)の撹拌溶液に4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド(上記実施例32(iii)参照;273mg、0.499mmol)およびトリエチルアミン(25μl、0.179mmol)を添加した。得られた混合物を60℃まで一夜加熱した。混合物を60℃で24時間加熱してから、減圧下溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(バリアン、塩基(0.1%重炭酸アンモニウム)、塩基、ウォーターズX−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、20〜50%MeCN水溶液)により精製して、ベージュ色固体を得た。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜10%MeOH/DCM)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物(61mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.29-8.32 (m, 2H), 8.12-8.17 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (bs, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.84-2.97 (m, 4H), 2.68-2.75 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 888 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)ホスホン酸ジエチル
1−ヨード−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(1.00g、3.58mmol)をトルエン(12mL)と共沸させてから、新しいトルエン(12mL)に溶解した後、DIPEA(1.878mL、10.75mmol)およびホスホン酸ジエチル(0.600mL、4.66mmol)を添加した。混合物を3回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスG3プレ触媒(0.102g、0.108mmol)を添加し、反応物を窒素下100℃(ブロック温度)、90℃(内部温度)で2時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、50〜100%EtOAc/イソヘキサン、70%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ワックス状褐色固体の副題化合物(549mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (dd, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 4.23 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 1.38 (td, 6H).
LCMS m/z 290 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(5mL)中の上記工程(i)の生成物(0.55g、1.902mmol)および5%Pd/C(50mg)の混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、EtOH(2×2mL)で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて緑色固体を得た。この混合物をEtOH(10mL)中に再溶解し、5%Pd/C(50mg)、次いで、濃HCl(1滴)を添加し、混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、EtOH(2×2mL)で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色ガム状物を得た。この混合物をEtOH(10mL)中に再溶解し、5%Pd/C(50mg)、次いで、濃HCl(1滴)を添加し、混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、EtOH(2×2mL)で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲル(DCMでロード、EtOAc/MeOH、0%〜20%)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体の副題化合物(397mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.16 (ddd, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.89 (dqt, 4H), 3.71 (s, 3H), 1.19 (t, 6H).
LCMS m/z 260 (M+H)+ (ES+)。
(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;298mg、0.804mmol)、上記工程(ii)の生成物(250mg、0.964mmol)、炭酸カリウム(222mg、1.607mmol)、およびブレットホスG3プレ触媒(7mg、7.89μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(3mL)を添加し、撹拌懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、16時間、窒素下で加熱した。混合物をろ過し、DCM(2mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ(12gカラム、ドライロード、DCM/MeOH 0〜10%、6%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体の副題化合物(340mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (ddd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.20 (t, 6H)。
DCM(12mL)中の上記工程(iii)の生成物(340mg、0.573mmol)の溶液にTFA(221μL、2.86mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。追加のTFA(221μL、2.86mmol)を添加し、混合物をさらに18時間撹拌した。混合物をDCM(30mL)に希釈し、2M NaOH(20mL)を添加した。相分離カートリッジで相を分離し、有機物を減圧下濃縮して褐色油状物の副題化合物(330mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.24 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 1.19 (t, 6H)。
65℃(ブロック温度)において、THF(10mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;0.262g、0.669mmol)および上記工程(iv)の生成物(0.33g、0.669mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.02mL、0.143mmol)を添加した。混合物を24時間撹拌し、それから、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、0〜10%MeOH/DCM、5%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た。生成物をC18カラム(24gカラム、DMSOでロード、25%〜100%MeCN:10mmol重炭酸アンモニウム溶液)を用いてクロマトグラフィーにより精製して白色固体の表題化合物(170mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (dt, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.94 (dqd, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.20 (t, 6H).
LCMS m/z 793 (M+H)+ (ES+)。
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−エトキシ−ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 9.03 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.63 (dt, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.65 - 6.54 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.06 (t, 3H).
LCMS m/z 765 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(エチル)ホスフィン酸エチル
1−ヨード−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(1g、3.58mmol)をトルエン(12mL)と共沸させてから、新しいトルエン(12mL)に溶解した後、DIPEA(1.878mL、10.75mmol)およびエチルホスフィン酸エチル(例えば、Petnehazy, I. et al., Synth. Commun. 2003, 33, 1665-1674参照;0.569g、4.66mmol)を添加した。混合物を3回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスG3プレ触媒(0.102g、0.108mmol)を添加し、反応物を窒素下100℃(ブロック温度)、90℃(内部温度)で2.5時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗物質を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、50〜100%EtOAc/イソヘキサン、98%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体の副題化合物(0.92g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.79 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (dddq, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.12 (dt, 3H).
LCMS m/z 274 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(10mL)中の上記工程(i)の生成物(0.92g、3.37mmol)および5%Pd/C(50mg)の混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、EtOH(2×2mL)で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色ガム状物を得た。この混合物をEtOH(10mL)中に再溶解し、5%Pd/C(50mg)、次いで、濃HCl(1滴)を添加し、混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、EtOH(2×2mL)で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色ガム状物を得た。この混合物をEtOH(10mL)中に再溶解し、5%Pd/C(50mg)、次いで、濃HCl(1滴)を添加し、混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、EtOH(2×2mL)で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲル(DCMでロード、EtOAc/MeOH、0%〜20%)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、クリーム状固体の副題化合物(459mg)を得た。
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)。
(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;368mg、0.994mmol)、上記工程(ii)の生成物(290mg、1.192mmol)、炭酸カリウム(275mg、1.987mmol)、およびブレットホスG3プレ触媒(8.8mg、9.92μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(3mL)を添加し、撹拌懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、16時間、窒素下で加熱した。混合物をDCM(20mL)、それから、水(20mL)で希釈し、相を相分離カートリッジで分離した。粗生成物を、シリカゲル(24gカラム、ドライロード、DCM/MeOH、0〜10%)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。生成物を、シリカ(24gカラム、ドライロード、PhMe/iPrOH、0〜30%、15%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(304mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (d, 2H), 8.27 - 8.06 (m, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (dt, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 3.65 (ddq, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.12 (t, 3H), 0.91 (dt, 3H).
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+)。
DCM(4mL)中の上記工程(iii)の生成物(305mg、0.528mmol)の溶液にTFA(203μL、2.64mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。追加のTFA(203μL、2.64mmol)を添加し、混合物をさらに16時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をトルエン(5mL)と共沸させて褐色油状物を得た。この残渣をDCM(20mL)に溶解し、1M NaOH(20mL)で洗浄した。水相をDCM(20mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して白色固体の副題化合物(310mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.13 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (d,1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.02 (td, 3H), 0.81 (dtd, 3H).
LCMS m/z 478 (M+H)+ (ES+)。
65℃(ブロック温度)において、THF(10mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;0.255g、0.649mmol)および上記工程(iv)の生成物(0.31g、0.649mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.018mL、0.130mmol)を添加した。混合物を24時間撹拌し、それから、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、0〜10%MeOH/DCM、5%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体を得た。生成物をC18カラム(24gカラム、DMSOでロード、25%〜100%MeCN:10mmol重炭酸アンモニウム溶液)を用いてクロマトグラフィーにより精製して白色固体の表題化合物(233mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.20 - 8.09 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (dddd, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (t, 3H), 0.90 (dt, 3H).
LCMS m/z 777 (M+H)+ (ES+)。
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−エチル−ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 - 8.06 (m, 3H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.72 (dq, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.86 (dt, 3H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(フェニル)ホスフィン酸エチル
1−ヨード−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(1.00g、3.58mmol)をトルエン(12mL)と共沸させてから、新しいトルエン(12mL)に溶解した後、DIPEA(1.9mL、10.88mmol)およびフェニルホスフィン酸エチル(0.79g、4.64mmol)を添加した。混合物を3回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスG3プレ触媒(0.10g、0.106mmol)を添加し、反応物を窒素下100℃(ブロック温度)、90℃(内部温度)で2.5時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、50〜100%EtOAc/イソヘキサン、70%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、褐色ワックス状固体の副題化合物(0.95g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (dd, 1H), 7.91 (dt, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.14 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
LCMS m/z 322 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(10mL)中の上記工程(i)の生成物(0.95g、2.96mmol)および5%Pd/C(50mg)の混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、EtOH(2×2mL)で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色ガム状物を得た。この混合物をEtOH(10mL)中に再溶解し、5%Pd/C(50mg)、次いで、濃HCl(1滴)を添加し、混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、EtOH(2×2mL)で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色ガム状物を得た。この混合物をEtOH(10mL)中に再溶解し、5%Pd/C(50mg)、次いで、濃HCl(1滴)を添加し、混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、EtOH(2×2mL)で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲル(DCMでロード、EtOAc/MeOH、0%〜20%)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体の副題化合物(446mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.70 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 4H), 6.22 (dt, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
LCMS m/z 292 (M+H)+ (ES+)
(iii)(4−((2−((4−(エトキシ(フェニル)ホスホリル)−3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル
(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;279mg、0.752mmol)、上記工程(ii)の生成物(263mg、0.903mmol)、炭酸カリウム(208mg、1.505mmol)、およびブレットホスG3プレ触媒(6.7mg、7.55μmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(3mL)を添加し、撹拌懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、16時間、窒素下で加熱した。混合物をろ過し、DCM(2mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、DCM/MeOH、0〜10%、6%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体を得た。粗生成物を、シリカ(24gカラム、ドライロード、PhMe/iPrOH、0〜30%、11%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(324mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.36 (d, 2H), 8.23 - 8.02 (m, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.48 -7.43 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.23 (t, 3H).
LCMS m/z 627 (M+H)+ (ES+)。
DCM(4mL)中の上記工程(iii)の生成物(325mg、0.519mmol)の溶液にTFA(200μL、2.60mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。追加のTFA(200μL、2.60mmol)を添加し、混合物をさらに16時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M NaOH(20mL)で洗浄した。水相をDCM(20mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して白色固体の副題化合物(270mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.17 (dt, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.92 - 3.70 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
LCMS m/z 526 (M+H)+ (ES+)。
65℃(ブロック温度)において、THF(10mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;0.202g、0.514mmol)および上記工程(iv)の生成物(0.27g、0.514mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.014mL、0.103mmol)を添加した。混合物を24時間撹拌し、それから、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、0〜10%MeOH/DCM、5%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体を得た。生成物をC18カラム(24gカラム、DMSOでロード、25%〜100%MeCN:10mmol重炭酸アンモニウム溶液)を用いてクロマトグラフィーによりさらに精製して白色固体の表題化合物(181mg)を得た。
LCMS m/z 825 (M+H)+ (ES+)。
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−フェニル−ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 9.09 (d, 2H), 8.37 - 8.27 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 5H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 3H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 797 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(N−メチルメチルスルホンアミド)フェニル)−ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル
DMF(10mL)中のN−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(例えば、Cirillo, P. F. et al.、国際公開第2002/083628号、2002年10月24日参照;1.51g、4.99mmol)の溶液に炭酸カリウム(1.035g、7.49mmol)、次いで、ヨードメタン(0.468mL、7.49mmol)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を水(50mL)中に注ぎ入れ、Et2O(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ(24gカラム、ドライロード、イソヘキサン/EtOAc 0〜100%)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(1.51g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LCMS m/z 317 (M+H)+ (ES+)。
EtOAc(10mL)およびEtOH(5mL)中の上記工程(i)の生成物(1.5g、4.74mmol)および5%Pd/C(5g、タイプ39、水との58%w/wペースト)の混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をセライトろ過し、EtOAc(3×25mL)で洗浄してから、減圧下蒸発させてベージュ色固体を得た。残渣をエーテル/イソヘキサン(1:1、300mL)中でスラリーにして、ろ過し、イソヘキサン(50mL)で洗浄して白色固体の副題化合物(1.25g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.73 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
LCMS m/z 287 (M+H)+ (ES+)。
室温において、THF(5mL)およびDCM(15mL)中の上記工程(ii)の生成物(1.25g、4.36mmol)およびNaHCO3(0.733g、8.73mmol)の撹拌溶液にクロロギ酸フェニル(0.55mL、4.38mmol)を10分かけて滴下した。混合物を一夜撹拌し、それから、DCM(50mL)で希釈し、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄してから、、乾燥 (MgSO4)し、蒸発させて固体を得た。生成物をシクロヘキサン/エーテル(1:1、10mL)でスラリーにして、ろ過し、イソヘキサン(3×5mL)で洗浄し、真空下40℃で乾燥し、白色固体の副題化合物(1.65g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.51 (s, 1H), 7.83 - 7.61 (m, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 429 (M+Na)+ (ES+)。
65℃(ブロック温度)において、THF(10mL)中の上記工程(iii)の生成物(152mg、0.373mmol)および(4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル(上記実施例43(iv)参照;160mg、0.345mmol)の溶液にトリエチルアミン(10μL、0.072mmol)を添加し、混合物を24時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物をC18カラム(40gカラム、DMSOでロード、25%〜100%MeCN:10mmol重炭酸アンモニウム溶液)を用いてクロマトグラフィーにより精製して白色固体の表題化合物(107mg)を得た。
LCMS m/z 777 (M+H)+ (ES+)。
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]カルバモイル−アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルカルバモイル)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 7H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 2.82 (d, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 726 (M+H)+ (ES+)。
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(メチルカルバモイル)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.81 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 699 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル
トルエン(6mL)中のメチルホスフィン酸エチル(例えば、Chebib, M. et al.、国際公開第2006/000043号、2006年1月5日参照;504mg、4.66mmol)の溶液に1−ヨード−2−メチル−4−ニトロベンゼン(944mg、3.59mmol)およびDIPEA(1.9mL、10.88mmol)を添加した。混合物を3回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスG3プレ触媒(102mg、0.108mmol)を添加し、混合物をもう3回脱気してから窒素下100℃(ブロック温度)で90分間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗物質を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、50〜100%EtOAc/イソヘキサン、98%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体を得た。残渣をDCM(10mL)中に取り、1M HCl(10mL)で洗浄し、濃縮して褐色油状物を得た。粗物質を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、0〜10%DCM/MeOH)を用いてクロマトグラフィーにより再精製して、黄色油状物の副題化合物(578mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H), 4.01 (ddq, 1H), 3.87 (ddq, 1H), 2.68 (m, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.25 (t, 3H).
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(6mL、103mmol)およびHCl(1滴)中の上記工程(i)の生成物(575mg、2.364mmol)およびPd/C(252mg、0.118mmol)(タイプ87L)の混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、EtOH(2×5mL)および水(5mL)で洗浄し、それから、溶媒を減圧下除去して黄色油状物の副題化合物(490mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 - 7.28 (m, 1H), 6.56 - 6.39 (m, 2H), 3.86 (dp, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
LCMS m/z 214 (M+H)+ (ES+)。
(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;937mg、2.53mmol)、上記工程(ii)の生成物(490mg、2.298mmol)、炭酸カリウム(635mg、4.60mmol)およびブレットホスG3プレ触媒(20mg、0.023mmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(5mL)を添加し、撹拌懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、20時間、窒素下で加熱した。混合物を水(50mL)で希釈し、DCM/IPA(10:1、2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×50mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物を、シリカ(24gカラム、ドライロード、PhMe/IPA 0〜30%、12%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡桃色固体の副題化合物(0.79g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.23 - 8.05 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 - 7.10 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 2H), 2.43 (d, 3H), 1.58 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.20 (t, 3H).
LCMS m/z 548 (M+H)+ (ES+)。
DCM(3.6mL)中の上記工程(iii)の生成物(790mg、1.443mmol)の溶液にTFA(550μL、7.14mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。追加のTFA(550μL、7.14mmol)を添加し、混合物をさらに4時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、2M NaOH(10mL)で洗浄した。水相をDCM(20mL)で抽出し、合わせた有機物を水(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して副題化合物(603mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.22 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 3.80 (dp, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 448 (M+H)+ (ES+)。
75℃において、2−Me−THF(2.5mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;144mg、0.367mmol)および上記工程(iv)の生成物(150mg、0.335mmol)の溶液にトリエチルアミン(11μL、0.079mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。追加のトリエチルアミン(11μL、0.079mmol)を添加し、一夜撹拌を続けた。この溶液を室温に冷却し、真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜6%MeOH/DCM)クロマトグラフィーにより精製して、淡桃色固体の表題化合物(187mg)を得た。
LCMS m/z 746 (M+H)+ (ES+)。
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メチル−フェニル]−メチル−ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.13 (d, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 719 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−エトキシフェニル)(メチル)−ホスフィン酸エチル
DMF(6mL)および水(0.6mL)中の2−ヨード−5−ニトロフェノール(500mg、1.887mmol)および炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol)の混合物にヨードエタン(0.23mL、2.86mmol)を添加し、混合物を65℃(ブロック温度)で3時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水(3×25mL)および塩水(25mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮して黄色固体(0.54g)を得た。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、DCMでロード、イソヘキサン/EtOAc グラジエント0〜50%、12%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の副題化合物(0.54g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 1.55 (t, 3H)。
トルエン(3mL)中のメチルホスフィン酸エチル(例えば、Chebib, M. et al.、国際公開第2006/000043号、2006年1月5日参照;257mg、2.378mmol)の溶液に上記工程(i)の生成物(540mg、1.843mmol)およびDIPEA(0.96mL、5.50mmol)を添加した。混合物を3回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスG3プレ触媒(52mg、0.055mmol)を添加し、混合物をもう3回脱気した。反応物を窒素下100℃(ブロック温度)で2時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。得られたガム状物をDCM(30mL)に溶解し、1M HCl(20mL)を添加し、相を分離した。粗物質を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、50〜100%EtOAc/イソヘキサン、98%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色ガム状物の副題化合物(363mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.02 (dd, 1H), 7.92 (dt, 1H), 7.84 (dd, 1H), 4.29 (qd, 2H), 3.92 (ddq, 1H), 3.72 (ddq, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).
LCMS m/z 274 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(6mL、103mmol)中の上記工程(ii)の生成物(0.36g、1.318mmol)およびPd/C(0.140g、0.066mmol)(タイプ87L)の混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、EtOH(2×5mL)および水(5mL)で洗浄し、それから、溶媒を減圧下除去して黄色油状物の副題化合物(326mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45 - 7.31 (m, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 2H), 3.98 (dddd, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.61 (ddq, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)。
(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;545mg、1.470mmol)、上記工程(iii)の生成物(325mg、1.336mmol)、炭酸カリウム(369mg、2.67mmol)およびブレットホスG3プレ触媒(12mg、0.014mmol)の混合物を、3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。DMF(4mL)を添加し、撹拌懸濁液を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を85℃(ブロック温度)、20時間、窒素下で加熱した。混合物を水(50mL)で希釈し、DCM/IPA(10:1、2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×50mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物を、シリカ(12gカラム、ドライロード、DCM/MeOH 0〜10%、6%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、赤色固体の副題化合物(0.54g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.69 - 7.45 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.50 (m, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.35 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+)。
DCM(2.3mL)中の上記工程(iv)の生成物(540mg、0.935mmol)の溶液にTFA(360μL、4.67mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。追加のTFA(360μL、4.67mmol)を添加し、混合物をさらに4時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、2M NaOH(10mL)で洗浄した。水相をDCM(20mL)で抽出し、合わせた有機物を水(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して白色固体の副題化合物(346mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.12 (dt, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.00 (d,1H), 3.91 (qd, 2H), 3.69 (ddt, 1H), 3.53 (ddq, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.03 (t, 3H).
LCMS m/z 478 (M+H)+ (ES+)。
75℃において、2−Me−THF(2.5mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;126mg、0.321mmol)および上記工程(v)の生成物(140mg、0.293mmol)の溶液にトリエチルアミン(10μL、0.072mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜7%MeOH/DCM)クロマトグラフィーにより精製して、桃色固体の表題化合物(158mg)を得た。
LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+)。
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−エトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)
実施例63
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル
THF(5mL)中の(4−((2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(例えば、Ito, K. et. al、国際公開第2010/067130号、2010年6月17日参照;372mg、1.000mmol)、(4−アミノ−2−エトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル(上記実施例43(ii)参照;275mg、1.201mmol)およびp−TSA一水和物(38.1mg、0.200mmol)の混合物を50℃(ブロック温度、内部温度45℃)で2日間加熱した。46時間後、さらにp−TSA一水和物(38.1mg、0.200mmol)を添加し、混合物をさらに5日間撹拌した。この混合物を冷却し、それから、EtOAc(50mL)と1M HCl(50mL)とで分配した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、淡褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、PhMe/IPA 0〜30%)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体を得た。生成物を、シリカゲル(24gカラム、ドライロード、DCM/MeOH、0〜10%、5%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーによりさらに精製して、ベージュ色固体の副題化合物(382mg)を得た。
LCMS m/z 565 (M+H)+ (ES+)。
DCM(1.65mL)中の上記工程(i)の生成物(380mg、0.673mmol)の溶液にTFA(259μL、3.37mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。追加のTFA(259μL、3.37mmol)を添加し、混合物をさらに16時間撹拌した。さらにTFA(259μL、3.37mmol)を添加し、混合物をさらに4時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、2M NaOH(10mL)で洗浄した。水相をDCM(20mL)で抽出し、合わせた有機物を水(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮してベージュ色固体の副題化合物(254mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.71 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16 - 7.97 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.68 (ddq, 1H), 3.51 (ddq, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.01 (t, 3H).
LCMS m/z 465 (M+H)+ (ES+)。
75℃において、2−Me−THF(2.5mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;93mg、0.237mmol)および上記工程(ii)の生成物(100mg、0.215mmol)の溶液にトリエチルアミン(7μL、0.050mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。追加の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(25mg)を添加し、24時間撹拌を続けた。追加の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(40mg)を添加し、一夜加熱を続けた。得られた固体をろ過して取り出し、2−Me−THF(50mL)で洗浄した。ろ液を真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜5%MeOH/DCM)クロマトグラフィーにより精製して、桃色ガラス状物の表題化合物(97mg)を得た。
LCMS m/z 763 (M+H)+ (ES+)。
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 736 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−クロロフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル
トルエン(5mL)中のメチルホスフィン酸エチル(例えば、Chebib, M. et al.、国際公開第2006/000043号、2006年1月5日参照;530mg、4.90mmol)の溶液に2−クロロ−1−ヨード−4−ニトロベンゼン(835mg、2.95mmol)およびDIPEA(1.5mL、8.59mmol)を添加した。混合物を3回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスG3プレ触媒(84mg、0.088mmol)を添加し、混合物をもう3回脱気した。反応物を窒素下100℃(ブロック温度)で1時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。得られたガム状物をDCM(30mL)に溶解し、1M HCl(20mL)を添加し、相を分離した。有機相を乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、50〜100%EtOAc/イソヘキサン、98%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体の副題化合物(519mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40 (dd, 1H), 8.35 (ddd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 4.00 (ddq, 1H), 3.83 (ddq, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.23 (t, 3H).
LCMS m/z 264 (M+H)+ (ES+)。
上記工程(i)の生成物(200mg、0.759mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、鉄粉末(425mg、7.61mmol)を添加し、次いで、NH4Cl(61mg、1.140mmol))水(1mL)溶液を添加した。得られた懸濁液を80℃で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトろ過した。ろ液を真空で濃縮して、暗褐色固体を得た。この物質を水(5mL)とEtOAc(5mL)とで分配した。水相をEtOAc(2mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して淡褐色油状物の副題化合物(148mg)を得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ: 7.57 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.57 (dt, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.79 - 3.89 (m, 1H), 3.63 - 3.73 (m, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.18 (t, 3H).
LCMS m/z 234 (M+H)+ (ES+)。
(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;140mg、0.377mmol)および上記工程(ii)の生成物(80mg、0.342mmol)の混合物を、均一な溶液が得られるまで、DMF(2mL)中、45℃で撹拌した。新しく粉砕した炭酸カリウム(142mg、1.027mmol)を添加し、混合物を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ブレットホスG3プレ触媒(10mg、0.011mmol)を添加し、撹拌懸濁液を窒素下75℃(内部温度)で1時間加熱した。追加のブレットホスG3プレ触媒を添加し(5mg)、2時間加熱を続けた。反応物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜5%MeOH/DCM)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色ガラス状物の副題化合物(194mg)を得た。
LCMS m/z 568 (M+H)+ (ES+)。
DCM(2mL)中の上記工程(iii)の生成物(194mg、0.342mmol)の溶液にTFA(250μL、3.24mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をDCM(5mL)中に再溶解し、 NaHCO3飽和水溶液(10mL)で分配した。水相をDCM(2×1mL)で抽出し、合わせた有機物を疎水性のフリットにより乾燥してから、真空で濃縮して淡いベージュ色泡状物の副題化合物(158mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 8.14 - 8.18 (m, 2H), 8.09 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62 - 7.64 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 1H), 1.69 (d, 3H), 1.19 (t, 3H).
LCMS m/z 468 (M+H)+ (ES+)。
75℃において、2−Me−THF(2.5mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;128mg、0.326mmol)および上記工程(iv)の生成物(140mg、0.299mmol)の溶液にトリエチルアミン(10μL、0.072mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトろ過し、真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜7%MeOH/DCM)クロマトグラフィーにより精製して、桃色固体の表題化合物(176mg)を得た。
LCMS m/z 766 (M+H)+ (ES+)。
[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−クロロ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 739 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)フェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル
トルエン(6mL)中のメチルホスフィン酸エチル(例えば、Chebib, M. et al.、国際公開第2006/000043号、2006年1月5日参照;356mg、3.30mmol)の溶液に2−フルオロ−1−ヨード−4−ニトロベンゼン(880mg、3.30mmol)およびDIPEA(1.7mL、9.73mmol)を添加した。混合物を3回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスG3プレ触媒(94mg、0.099mmol)を添加し、反応物を窒素下100℃(ブロック温度)で90分間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗物質を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、50〜100%EtOAc/イソヘキサン、98%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体を得た。残渣をDCM(10mL)中に取り、1M HCl(10mL)で洗浄し、濃縮して褐色油状物を得た。粗物質を、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、0〜10%DCM/MeOH)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の副題化合物(514mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.25 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 4.02 (ddq, 1H), 3.85 (ddq, 1H), 1.80 (dd, 3H), 1.21 (t, 3H).
LCMS m/z 248 (M+H)+ (ES+)。
密封管中において、DMF(1mL)中の上記工程(i)の生成物(200mg、0.809mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(132mg、1.618mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(280μL、2.009mmol)を添加し、混合物を70℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、MeOH(5mL)で希釈し、真空で濃縮乾固した。残渣をMeOH中に再溶解し、SCX樹脂のプレコンディショニングしたカートリッジ上にロードした。樹脂をMeOHで洗浄し、それから、生成物をMeOH中の1%NH3に入れた。アンモニア溶液を真空で濃縮して、黄色油状物の副題化合物(147mg)を得た。
LCMS m/z 273 (M+H)+ (ES+)。
EtOH(5mL)中の上記工程(ii)の生成物(147mg、0.491mmol)の溶液に5%Pd/C(50mg、0.023mmol)を添加した。反応物を水素下2時間撹拌した。触媒をろ過して取り除き、溶媒を蒸発させて淡黄色固体の副題化合物(117mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.42 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.69 (bs, 2H), 3.86 - 3.96 (m, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 1.61 (d, 3H), 1.21 (t, 3H).
LCMS m/z 243 (M+H)+ (ES+)。
(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;140mg、0.377mmol)および上記工程(iii)の生成物(100mg、0.343mmol)の混合物を、均一な溶液が得られるまで、DMF(2mL)中、45℃で撹拌した。新しく粉砕した炭酸カリウム(142mg、1.028mmol)を添加し、混合物を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ブレットホスG3プレ触媒(10mg、0.011mmol)を添加し、撹拌懸濁液を窒素下75℃(内部温度)で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、溶媒を蒸発させて暗色油状物を得た。残渣をDCMに溶解し、シリカゲル上に事前に吸収した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜5%MeOH/DCM)クロマトグラフィーにより精製して、淡い黄褐色固体の副題化合物(196mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.13 - 8.187 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.88 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.85 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 1.66 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.22 (t, 3H)
LCMS m/z 577 (M+H)+ (ES+)。
DCM(2mL)中の上記工程(iv)の生成物(95mg、0.135mmol)の溶液にTFA(250μL、3.24mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をDCM(5mL)中に再溶解し、 NaHCO3飽和水溶液(10mL)で分配した。水相をDCM(2×1mL)で抽出し、合わせた有機物を疎水性のフリットにより乾燥してから、真空で濃縮して淡いベージュ色泡状物の副題化合物(74mg)を得た。
LCMS m/z 477 (M+H)+ (ES+)。
75℃において、2−Me−THF(1.5mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;67mg、0.171mmol)および上記工程(v)の生成物(74mg、0.155mmol)の溶液にトリエチルアミン(5μL、0.036mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜7%MeOH/DCM)クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体の表題化合物(90mg)を得た。
LCMS m/z 775 (M+H)+ (ES+)。
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−メチル−ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (ddd,1H), 7.64 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 1.40 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 748 (M+H)+ (ES+)
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 - 7.47 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 747 (M+H)+ (ES+)。
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンジル(メチル)ホスフィン酸エチル
1−(ブロモメチル)−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(240mg、0.975mmol)およびメチル亜ホスホン酸ジエチル(200mg、1.469mmol)を窒素気流下140℃で1時間加熱した。反応混合物を50℃まで冷却し、CHCl3(2mL)で希釈し、それから、さらに0℃に冷却した後、5N HCl(1mL)を添加した。反応混合物を15分間撹拌してから、水(5mL)で希釈し、CHCl3(3×20mL)で抽出した。有機物を合わせて、2N NaOH(10mL)で分配した。有機分を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、褐色油状物の副題化合物(270mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.90 (ddd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 5H), 3.36 (d, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.25 (t, 3H)。
EtOH(2mL)中の上記工程(i)の生成物(270mg、0.988mmol)および5%Pd/C J&Mタイプ87L 50%w/wH2O(100mg、0.023mmol)の混合物を5バール(5×105Pa)で16時間水素化した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下蒸発させて、褐色油状物を得た。粗生成物をMeOH中のSCX(10g)カラム上にロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから、生成物を0.7MアンモニアのMeOH溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、褐色油状物の副題化合物(190mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.83 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.11 (ddd, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.91 (pd, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.91 (dq, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 6H).
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)。
(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(上記実施例1(i)参照;168mg、0.452mmol)および上記工程(ii)の生成物(100mg、0.411mmol)の混合物を、均一な溶液が得られるまで、DMF(2mL)中、45℃で撹拌した。新しく粉砕した炭酸カリウム(170mg、1.233mmol)を添加し、混合物を3回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ブレットホスG3プレ触媒(10mg、0.011mmol)を添加し、撹拌懸濁液を窒素下75℃(内部温度)で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、溶媒を蒸発させて暗色油状物を得た。残渣をDCMに溶解し、シリカゲル上に事前に吸収した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜5%MeOH/DCM)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の副題化合物(229mg)を得た。
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+)。
DCM(2mL)中の上記工程(iii)の生成物(229mg、0.396mmol)の溶液にTFA(500μL、6.49mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をDCM(5mL)中に再溶解し、 NaHCO3飽和水溶液(10mL)で分配した。水相をDCM(2×1mL)で抽出し、合わせた有機物を疎水性のフリットにより乾燥してから、真空で濃縮して淡褐色泡状物の副題化合物(172mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.31 (bs, 1H), 8.16 - 8.18 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62 - 7.65 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.92 (quint, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.96 - 3.10 (m, 2H), 1.24 (d, 3H), 1.18 (t, 3H).
LCMS m/z 478 (M+H)+ (ES+)。
75℃において、2−Me−THF(2mL)中の(5−(tert-ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(上記実施例1(iv)参照;90mg、0.229mmol)および上記工程(iv)の生成物(100mg、0.209mmol)の溶液にトリエチルアミン(7μL、0.050mmol)を添加し、混合物を24時間撹拌した。追加のトリエチルアミン(7μL、0.050mmol)を添加し、一夜加熱を続けた。反応物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(12gカラム、1〜5%MeOH/DCM)クロマトグラフィーにより精製して、淡いベージュ色固体の表題化合物(85mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.09 - 8.12 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 - 7.03 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.91 (quint, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (dd, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (d, 3H), 1.17 (s, 3H). LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンジル)(メチル)ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 - 8.07 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.77 (d, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.97 (d, 3H).
LCMS m/z 748 (M+H)+ (ES+)
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (d, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.76 (d, 3H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 748 (M+H)+ (ES+)。
(4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル
THF(10mL)中、(3−(tert-ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバミン酸フェニル(例えば、Fyfe, M.C.T. et al.、国際公開第2014/162126号、2014年10月9日参照;118mg、0.326mmol)および4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル(上記実施例43(iv)参照;150mg、0.324mmol)の溶液にトリエチルアミン(9μL、0.065mmol)を添加し、混合物を65℃(ブロック温度)で40時間撹拌した。混合物を還流まで加熱し、さらに24時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下濃縮し、シリカゲル(12gカラム、ドライロード、0〜10%MeOH/DCM、6%で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体を得た。生成物をC18カラム(24gカラム、DMSOでロード、25%〜100%MeCN:10mmol重炭酸アンモニウム溶液)を用いてクロマトグラフィーによりさら精製して白色固体の表題化合物(43mg)を得た。
LCMS m/z 733 (M+H)+ (ES+)。
[4−[[4−[[4−[[3−tert−ブチル−5−(メタンスルホンアミド)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.26 (s, 9H)。
以下の化合物を上記と同様な方法により製造する。
(a)4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)安息香酸
酵素結合アッセイ(Kinomescan)
本明細書で開示される化合物のキナーゼ酵素結合活性を、固定されたリガンドに対する活性部位特異的な競合的結合を測定する独占所有権のあるアッセイを使用して決定した(Fabian, M.A.et al., Nature Biotechnol., 2005, 23:329-336)。DiscoverX社(旧Ambit社;米国カリフォルニア州サンディエゴ)によりこれらのアッセイを行うことができる。試験化合物とのインキュベーションによって生じる阻害率は、非阻害のコントロールに対して相対的に算出することができる。
本明細書で開示される化合物の酵素阻害活性は、ドナー蛍光体およびアクセプター蛍光体(Z−LYTE、インビトロジェン社、英国ペイズリー)により標識化された合成ペプチドを用いてFRETにより決定される。
以下の2種類のアッセイが、p38MAPKα阻害を測定するために用いられる。
方法1
p38MAPKαアイソフォーム(MAPK14:インビトロジェン)に対する試験化合物の阻害活性を、下流分子であるMAPKAP−K2の活性化/リン酸化レベルを決定することにより間接的に評価する。p38MAPKαタンパク質(80ng/mL、2.5μL)を、試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mLまたは0.004μg/mLのいずれかを、2.5μL)と室温において2時間混合する。それから、p38α不活性標的MAPKAP−K2(インビトロジェン、600ng/mL)およびFRETペプチド(8μM;MAPKAP−K2のリン酸化標的)の混合溶液(2.5μL)を添加し、次いで、ATP(40μM、2.5μL)の添加によりキナーゼ反応を開始する。この混合物を室温で1時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)による検出の1時間前に、発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を添加する。
この方法は、上記の方法1と同じ工程に従うが、より高濃度のp38MAPKαタンパク質(タンパク質80ng/mLの代わりに200ng/mLのタンパク質の2.5μL)を試験化合物と混合して利用する(1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mLまたは0.001μg/mLのいずれかで試験した)。
p38MAPKγ(MAPK12:インビトロジェン)に対する本発明の化合物の阻害活性を、本明細書で上記方法と同様に評価する。酵素(800ng/mL、2.5μL)を、試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mLまたは0.004μg/mLいずれかを2.5μL)と室温において2時間インキュベートする。それから、FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適切なATP溶液(2.5μL、400μM)を酵素/化合物の混合物に添加して、この全部を1時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)による検出の1時間前に発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を添加する。
c−SrcおよびSyk酵素(インビトロジェン)に対する本発明の化合物の阻害活性を、本明細書で上記記載のものと同様に評価する。関連する酵素(それぞれ3000ng/mLまたは2000ng/mL、2.5μL)を、試験化合物(1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mLまたは0.001μg/mLのいずれかを、2.5μL)と室温において2時間インキュベートする。それから、FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適切なATP溶液(c−Srcについては2.5μL、800μM、およびSykについては60μMのATP)を酵素/化合物混合物に添加し、混合物を1時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)による検出の1時間前に発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を添加する。
以下の2種類のアッセイを、GSK3α阻害を測定するために用いられる。
方法1
GSK3α酵素アイソフォーム(インビトロジェン)に対する本発明の化合物の阻害活性を、標的ペプチドの活性化/リン酸化のレベルを決定することにより評価する。GSK3−αタンパク質(500ng/mL、2.5μL)を、試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mLまたは0.004μg/mLのいずれかを2.5μL)と室温において2時間混合する。それから、GSK3αのリン酸化標的であるFRETペプチド(8μM、2.5μL)とATP(40μM、2.5μL)を、酵素/化合物の混合物に添加し、得られた混合物を1時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)による検出の1時間前に発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を、添加する。
この方法は上記方法1と同じ工程に従うが、GSK3−αタンパク質と試験化合物との混合をより短い時間(2時間の代わりに105分)で行う。加えて、使用する試験化合物濃度は、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mLまたは0.01μg/mLである。
本発明の化合物を、1つ以上の以下のアッセイを用いて試験した。
(a)ジャーカット細胞内のp38MAPKαおよびLckの阻害
実験前に24時間、飢餓培地(RPMI1640+5%FBS)中でジャーカットT細胞を培養した。細胞を回収し、飢餓培地中に10×106細胞/mLで再懸濁し、それから、丸底96ウェルプレート中に1ウェル当たり1×106個の細胞を播種した。刺激前2時間において、試験化合物の一連の希釈物を添加した(DMSO終濃度1%)。化合物をプレインキュベーションした後、5分間、H2O2(終濃度0.05%)で細胞を刺激した。2000rpm(3分間、4℃)で遠心分離することにより反応を停止し、それから、上澄みを除去し、100μLの冷たいfix/perm液(BD Fix/Permキット#554714)を添加した。遠心分離および供給されている1×洗浄用メディウム(BD Fix/Permキット#554714)での洗浄前に、プレートを4℃で20分間インキュベートした。セル・シグナリング・テクノロジー社より供給される(9211s)phospho-p38α(T180/182)、またはR&D(MAB7500)から供給されるphospho-ホLck(Y394)について細胞を染色した。暗所において、4℃で1時間インキュベートする前に、洗浄用メディウムで、5μg/mL(R&D)、または1:200(セル・シグナリング・テクノロジー社)に抗体を希釈した。氷冷した洗浄バッファーで3回洗浄を繰り返した後、二次抗体(抗ウサギFITC #F1362、または抗マウスFITC #F2883、ともにシグマ社から)を1:1000の希釈率で添加し、暗所において、4℃で1時間インキュベートした。細胞を冷した洗浄バッファー中で3回洗浄し、それから、冷PBS緩衝液中で最終洗浄後、150μLの冷PBS中に再懸濁した。BD Accuri C6を用いたフローサイトメトリーにより細胞を分析した。
ヒト単球セルラインであるU937細胞は、48〜72時間、ホルボールミリステートアセテート(PMA;100ng/mL)とインキュベーションすることにより、マクロファージ系細胞に分化する。細胞を終濃度の試験化合物と2時間プレインキュベートし、それから、0.1μg/mLのLPS(大腸菌:0111:B4、シグマ社)で4時間刺激する。サンドイッチELISA(Duo−set、R&Dシステムズ社)によりTNFαおよびIL−8の濃度を決定するために上清を集める。溶媒コントロールと比較することにより、10μg/mLのBIRB796によりひきおこされる阻害に対する割合として、試験化合物の各濃度におけるTNFα産生の阻害を算出する。相対的50%有効濃度(REC50)を、得られた濃度−反応曲線から決定する。IL−8産生阻害を、試験化合物の各濃度において、溶媒コントロールとの比較により算出する。50%阻害濃度(IC50)を、得られた濃度−反応曲線から決定する。
健康な被験者からの末梢血単核細胞(PBMCs)を、密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)を用いて全血から分離する。PBMCを96ウェルプレートに播種し、通常組織培養条件(37℃、5%CO2)下で24時間後、1ng/mLのLPS(エシェリキア・コリ(Escherichia Coli)0111:B4、シグマアルドリッチ社)を添加する前に、2時間所望の濃度の化合物で処理する。上清をサンドイッチELISA(Duo−set、R&Dシステムズ社)によるIL−8およびTNFα濃度の決定のために回収して、蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)で測定した。IL−8およびTNFα産生の50%阻害濃度(IC50)を用量−反応曲線から算出する。
健康な被験者からPBMCを、密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)を用いて全血から分離する。CD3/CD28モノクローナル抗体(それぞれ、0.3μg/mL イーバイオサイエンス社、および3μg/mL BDファーミンジェン社)の混合物でプレコートされた96ウェルプレートに細胞を添加する。それから、所望の濃度の化合物をウェルに添加し、プレートを通常組織培養条件下で3日間放置する。上清を回収し、サンドイッチELISA(Duo−set、R&Dシステムズ社)により、IL−2およびIFNγの放出を測定する。IC50を用量−反応曲線から決定する。
ヒト結腸腺がん細胞株であるHT29細胞を、96ウェルプレートに播種し(24時間)、5ng/mLのIL−1β(アブカム社)を24時間添加する前、2時間、所望の濃度の化合物で前処理する。サンドイッチELISA(Duo−set、R&Dシステムズ社)によるIL−8の定量のために上清を収回収する。IC50を用量−反応曲線から決定する。
健康な被験者からのPBMCを、密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)を用いて全血から分離する。細胞を2時間インキュベートし、非付着性の細胞を洗浄により取り除く。細胞をマクロファージに分化させるために、細胞を通常組織培養条件下で、7日間、5ng/mLのGM−CSF(ペプロテック社)でインキュベートする。それから、24時間の10ng/mLのLPSによる刺激前に、試験化合物を、2時間の前処理のために所望の濃度で細胞に添加する。上清を回収し、サンドイッチELISA(Duo−set、R&Dシステムズ社)によりIL−8およびTNFα放出を測定する。IC50を用量−反応曲線から決定する。
ポリI:Cを、単純RNAウイルス模倣物質としてこれらの試験で使用する。ポリI:C−オリゴフェクタミン混合物(1μg/mLのポリI:C、±2%のオリゴフェクタミン,25μL;それぞれインビボジェン社(カリフォルニア州サンディエゴ)、インビトロジェン(カリフォルニア州カールスバッド))をBEAS2B細胞(ヒト気管支上皮細胞、ATCC)中にトランスフェクトする。細胞を終濃度の試験化合物と2時間プレインキュベートし、細胞表面上のICAM1発現レベルを細胞系ELISAにより測定する。ポリI:Cトランスフェクション後18時間目時点において、細胞をPBS中の4%ホルムアルデヒドで固定し、それから、内在性のペルオキシダーゼをアジ化ナトリウム0.1%および過酸化水素1%含有洗浄バッファー(100μL、PBS中0.05%ツイーン:PBS−ツイーン)の添加によりクエンチする。細胞を洗浄バッファー(3×200μL)で洗浄し、5%ミルク/PBS−ツイーン(100μL)でウェルを1時間ブロッキングした後、該細胞を1%BSA PBS中の抗ヒトICAM−1抗体(50μL;セル・シグナリング・テクノロジー社、マサチューセッツ州ダンバース)と4で一夜インキュベートする。
健康な被験者からの末梢血単核細胞(PBMC)を、密度勾配(Histopaque(登録商標)−1077、シグマアルドリッチ社、英国、プール)を用いて全血(Quintiles、英国ロンドン)から分離する。PBMC(試料当たり3百万個の細胞)を、引き続き、2%PHA(フィトヘマグルチニン、シグマアルドリッチ社、英国プール)で48時間処理し、次いで、様々な濃度の試験化合物に20時間曝露する。回収の2時間前、PBMCをデメコルチン(0.1μg/mL;インビトロジェン、英国ペーズリー)で処理して細胞を分裂中期で停止させる。有糸分裂細胞を観察するために、PBMCをIntraprep(50μL; ベックマン・コールター社、フランス)の添加により透過処理して固定し、前述したように、抗ホスホヒストン3(0.26ng/L;#9701;セル・シグナリング、マサチューセッツ州ダンバース)およびヨウ化プロピジウム(1mg/mL、シグマアルドリッチ社、英国プール)で染色する(Muehlbauer P.A. and Schuler M.J., Mutation Research, 2003, 537:117-130)。リンパ球をゲーティングしながら、ATTUNEフローサイトメーター(インビトロジェン、英国ペーズリー)を用いて蛍光を観察する。有糸分裂の阻害率を各処理について溶媒(0.5%DMSO)処理と比較して算出する。
ヒトライノウイルスRV16をアメリカ培養細胞系統保存機関(バージニア州マナサス)から得る。ウイルスストックを、細胞の80%が細胞変性になるまで、HRVでHeLa細胞を感染させることにより生成する。
5%FCSおよび1.5mMのMgCl2を含有するDMEM中においてMOIが1になるように、MRC5細胞をHRV16に感染させ、次いで、33℃で1時間インキュベーションして吸着を促進する。上清を吸引し、それから、新しい培地を添加し、次いで、4日間インキュベーションする。必要に応じて、細胞は、化合物またはDMSOと2時間、細胞をプレインキュベートし、ウイルスを洗い流した後、化合物およびDMSOを再び添加する。
96ウェルプレートにおいて成育した正常ヒト気管支上皮細胞(NHBEC)を、15mM塩化マグネシウム含有LHC8培地:RPMI−1640(50:50)中、0.001のMOIにおけるRSV A2(A2株、HPA、英国ソールズベリー)に感染し、吸着のために37℃で1時間インキュベートする。この細胞をPBS(3×200μL)で洗浄し、新しい培地(200μL)を添加し、4日間インキュベーションする。必要に応じて、細胞を化合物またはDMSOと2時間プレインキュベートし、それから、ウイルスを洗い流した後、再び添加する。
分化したU937細胞を2つのプロトコール下(最初の4時間は5%のFCS RPMI1640培地中で、次の24時間は10%のFCS RPMI1640培地中で)各試験化合物(下記の200μL培地中、終濃度1μg/mLまたは10μg/mL)とプレインキュベートする。上清を新しい培地(200μL)と置換し、MTT原液(10μL、5mg/mL)を各ウェルに添加する。1時間のインキュベーション後、培地を取り除き、DMSO(200μL)を各ウェルに添加し、550nmでその吸光度を測定する前に、プレートを1時間軽く振とうする。細胞生存率の損失率を、溶媒(0.5%DMSO)処理と比較して各ウェルについて算出する。結果として、溶媒に対する、薬物処理による細胞生存率の見かけの増加を、負のパーセントとして集計する。
腸粘膜生検をIBD患者の結腸の炎症領域から得る。生検材料を小さな切片(2〜3mm)にカットし、無血清培地中、5%CO2/95%O2雰囲気下、37℃で、器官培養チャンバー内のスチールグリッド上に配置する。DMSOコントロールまたは所望の濃度の試験化合物を組織に添加し、器官培養チャンバー内で24時間インキュベートする。R&D ELISAによるIL−6、IL−8、IL−1βおよびTNFα値の決定のために上清を回収する。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害率をDMSOコントロール(100%)について決定したサイトカイン放出と比較して算出する。
ヒト単球細胞株であるU937細胞をPMA(100ng/mL)と48〜72時間のインキュベーションすることより、マクロファージ型細胞に分化する。それから、細胞を終濃度の試験化合物または溶媒と18時間インキュベートする。試験化合物によるβ−カテニン誘導を、培地を4%ホルムアルデヒド溶液に置き換えることにより停止する。内在性の過酸化物の活性をクエンチングバッファー(100μL、0.1%アジ化ナトリウム、0.05%ツイーン20含有PBS中の1%H2O2)と20分間のインキュベートにより中和する。細胞を洗浄バッファー(200μL;0.05%ツイーン−20含有PBS)で洗浄し、ブロッキング溶液(200μL;PBS中の5%ミルク)と1時間インキュベートし、洗浄バッファー(200μL)で再洗浄し、それから、1%BSA/PBS(BD、英国オックスフォード)中の抗β−カテニン抗体溶液(50μL)と一夜インキュベートする。
健康な被験者からのPBMCを、密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)を用いて全血から分離する。それから、メーカーの説明書通りにネガティブ磁気細胞ソーティングを行うことによりリンパ球フラクションから、まずCD4+T細胞を濃縮する(Miltenyi Biotec 130-091-155)。それから、ナイーブCD4+T細胞をメーカーの説明書(130−045−901)の通りにミクロビーズを用いてCD45RA+細胞のポジティブ磁気セレクションを使用して分離する。96ウェル平底プレート(コーニングコースター社)上の100μl RPMI/10%FBS中に、ウェル当たり2×105細胞で細胞を播種する。25μLの試験化合物を正常培地において適切な濃度(終濃度の8倍)に希釈し、プレート上のウェル2つずつに添加して、0.03ng/mL〜250ng/mLの用量反応範囲にする。DMSOをネガティブコントロールとして添加する。プレートを1μg/mL抗CD3(OKT3; イーバイオサイエンス社)で刺激する前2時間プレインキュベートさせる。72時間後、各ウェル内の培地を10μMのBrdU (ロシェ社)含有する150μLの新しい培地で置換する。16時間後、上清を取り除き、プレートを乾燥し、メーカーの説明書(ロシェ社)の通りに100μLの固定/変性溶液を各ウェルに20分間で添加することにより、細胞を固定する。抗BrdU検出抗体の添加前にPBSでプレートを1回洗浄し、室温において90分間インキュベートする。それから、プレートを供給されている洗浄バッファーで穏やかに3回洗浄し、100μLの基質溶液の添加により展開する。50μLの1MのH2SO4の添加により反応を停止し、プレートリーダーで450nmにおける吸光度を測定する(Varioskan(登録商標)Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)。IC50を用量−反応曲線から決定する。
以下のように、外科検体の炎症を起こしたIBD粘膜または外科検体の正常粘膜から、粘膜固有層単核細胞(LPMC)を単離して精製する:
粘膜をメスで外科検体の深層から取り出し、3〜4mmの大きさの切片に切る。マグネチックスターラーを用いて撹拌しながら、HBSS(シグマアルドリッチ社)の1mMのEDTA(シグマアルドリッチ社、英国プール)で組織切片を3回洗浄し、各洗浄の後、上清を捨てることにより上皮組織を取り除く。その後、サンプルをタイプ1Aコラゲナーゼ(1mg/mL;シグマアルドリッチ社)を用いて37℃で撹拌しながら1時間処理する。それから、得られた細胞懸濁液を、100μm細胞ストレーナーを用いてろ過し、2回洗浄し、10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地(シグマアルドリッチ社)中に再懸濁して、細胞培養のために使用する。
炎症を起こしたIBD粘膜からの筋線維芽細胞を以下のように単離する:
粘膜を切開して処分し、1mmの大きさの粘膜試料を20%のFBS、1%非必須アミノ酸(インビトロジェン、英国ペーズリー)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、50μg/mLゲンタマイシン、および1μg/mLアンホテリシン(シグマアルドリッチ社)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、シグマアルドリッチ社)中、加湿CO2インキュベーター内において37℃で培養する。樹立された筋線維芽細胞のコロニーを25cm2の培養フラスコに播種し、20%のFBSおよび抗生物質を添加したDMEM中で培養し、少なくとも4回継代することで、刺激実験に用いるために十分な量を得る。
以下のようにヒト末梢血から好中球を単離する:
血液を静脈穿刺により採取し、1:1のEDTA:滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS、Ca+/Mg+非含有)の添加により抗凝固剤処理する。デキストラン(3%w/v)を添加(4部の血液に対して1部のデキストラン溶液)し、血液を室温で約20分間放置する。上清を密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)により慎重に層状にして、遠心分離する(15分、2000rpm、ブレーキなし)。上清を吸引し、(混入した赤血球を溶解するために)60秒より長くならないように滅菌食塩水(0.2%)中に細胞ペレットを再懸濁する。それから、10倍体積のPBSを添加し、細胞を遠心分離する(5分、1200rpm)。細胞をHBSS+(サイトカラシンB(5μg/mL)および1mM CaCl2を含有するハンクス緩衝塩溶液(フェノールレッドなし))において再懸濁して5×106細胞/mLを得る。
1×105個のジャーカット細胞(不死化ヒトTリンパ球)を、100μLの培地(10%ウシ胎児血清添加RPMI)をいれた96ウェルプレートの適切な数のウェルに加える。1μLのDMSOコントロール(終濃度1.0%v/v)または試験化合物(終濃度20、5または1μg/mL)をウェルに添加し、37℃、5%CO2でインキュベートする。24時間後、プレートを1200rpmで3分間遠心分離し、上清を廃棄する。それから、細胞をPBS中のヨウ化プロピジウム(PI)150μL(終濃度7.5μg/mL)中に再懸濁し、37℃、5%CO2で15分間インキュベートする。15分後、細胞を、FL3ウインドウを用いてフローサイトメトリー(BD Accuri)により分析する。試験ウェルにおけるPIネガティブ細胞の割合をDMSOコントロールによって標準化して、生存率(%)を算出する。
(i)マウスにおけるLPS誘導性の好中球の蓄積
LPSチャレンジによる炎症性反応を刺激する前に、示された時間(2〜8時間の範囲内)において、溶媒または試験物質を気管内経路により非絶食Balb/cマウスに投与する。T=0において、マウスを暴露チャンバーに入れ、LPS(7.0mL、0.5mg/mL PBS溶液)に30分間暴露する。更に8時間後に、動物を麻酔し、その気管にカニューレを挿入し、BALFを注入により抽出し、それから、気管カテーテルにより肺から1.0mLのPBSを引き出す。BALF試料の全白血球数および分化した白血球数を、ノイバウエル血球計算盤を用いて測定する。BALF試料のサイトスピンスメアを室温において5分間の200rpmで遠心分離することにより調製し、ディフ・クイック染色法(デイドベーリング社)を用いて染色する。細胞を、油浸顕微鏡を用いて計数する。BAL中の好中球数データをmean±S.E.M(平均値±標準誤差)として示す。好中球蓄積の阻害率を溶媒処理と比較して各処理について算出する。
A/Jマウス(雄、5週齢)を小動物用タバコ煙吸入実験システム(モデルSIS−CS;柴田科学株式会社、東京)を用いて、30分/日、11日間、タバコ煙(空気で希釈した4%タバコ煙)に暴露する。試験物質を最後のタバコ煙暴露後、1日1回、3日間、鼻腔内投与(50%DMSO/PBS溶液35μL)する。最後の投与後12時間で、各動物を麻酔し、気管をカニューレ処置し、気管支肺胞洗浄液(BALF)を集める。肺胞マクロファージおよび好中球の数を抗マウスMOMA2抗体(マクロファージ)または抗マウス7/4抗体(好中球)を用いてFACS分析(EPICS(登録商標)ALTRAII、ベックマン・コールター社、米国カリフォルニア州フラートン)により測定する。
非絶食10〜12週齢、雄、BDF1マウスに、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)での処理による炎症性反応の刺激1日前(−1日目)に、溶媒、参照物質(5−ASA)または試験化合物のいずれかを1日2回経管栄養補給により投与する。試験の0日目、DSS(5%w/v)を飲料水で投与し、次いで、溶媒(5mL/kg)、参照物質(100mg/kg)または試験化合物(5mg/kg)を1日2回、7日間、投与する。DSSを含む飲料水を3日毎に補充する。試験中、動物を、毎日体重を量り、そして便を観察し、便の硬さに基づいたスコアとして記録する。6日目の殺処分時に、大腸を取り出し、長さおよび重量を記録する。結腸切片を好中球の浸潤を決定するMPO分析または疾患の重症度を決定する組織病理学スコアのために採取する。
非絶食10〜12週齢、雄、BDF1マウスに、2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)(15mg/mL:50%エタノール/50%生理的食塩水)での処理による炎症反応の刺激1日前(−1日目)に、溶媒(5mL/kg)、参照物質(ブデソニド2.5mg/kg)または試験化合物(1または5mg/kg)を1日2回、経管栄養補給により投与する。試験0日目、TNBS(200μL)を溶媒、参照物質または試験化合物をプラスチック・カテーテルを経て1日2回結腸内投与し、2日または4日間続ける。試験中、動物の体重を毎日量り、そして便を観察し、便の硬さに基づいたスコアとして記録する。2日目(または4日目)の殺処分時に、大腸を取り出し、長さおよび重量を記録する。疾患の重篤度を決定する組織病理学スコアのために結腸切片を採取する。
試験0日目、雌、Balb/Cマウスを殺処分し、(SCID IBD細胞分離プロトコールを用いて)CD45RBhigh細胞を単離するため脾臓を採取する。それから、およそ4×105細胞/mLのCD45RBhigh細胞を雌SCID動物に腹腔内投与する(100μL/マウス)。試験14日目、マウスの体重を量り、体重に基づいた治療群にランダムに分ける。14日目、1日2回、化合物を5mL/kgの投与体積で経管栄養補給により投与する。試験42日目まで治療を継続し、朝の投与4時間後に動物を検死する。結腸の長さおよび重量を記録し、結腸浮腫の測定などの試験の二次的な評価項目として使用する。それから、結腸を6つの断面に分割し、このうち4つを組織病理学スコアリング(主要評価項目)に使用し、2つはサイトカイン分析のためにホモジナイズする。示したデータは未処理動物と溶媒投与動物との間の誘導域(induction window)の阻害率であり、阻害率が高ければ高いほど表現型が、非疾患の、または未処理に近いものを意味する。
雄のルイスラット(6〜8週齢、英国チャールスリバー社)を19〜21、12時間の明/暗サイクル(07:00/19:00)で3つのケージ内で飼育し、げっ歯類固形飼料の標準的な餌と水を自由に与える。非絶食ラットの体重を量り、油性マーカーにより尾で個々に識別し、32ゲージ針を用いてLPS(PBS中に調製した大腸菌0111:B4、シグマアルドリッチ社、英国)100ng/動物を、右硝子体液中に(5μL用量体積)単回の硝子体内投与を受ける。未処理ラットにPBSを注射する。試験化合物または溶媒(4%ステアリン酸ポリオキシル40、PBS中の4%マンニトール(pH7.4))をLPS1時間前、LPS投与時、およびLPS投与後1、2および4時間目に、動物の右目に局所経路により投与(10μL)する。投与前、投与する溶液を透明なものとするためにを超音波処理した。LPS投与6時間後、ペントバルビトンを過剰投与(心穿刺により)することにより動物を安楽死させる。安楽死直後、手術用顕微鏡下32ゲージ針を用いて前眼房の穿刺によりラットの右眼から10μLの眼房水を集める。眼房水を20μLのPBSで希釈し、Countess 自動セルカウンター (インビトロジェン社)を用いて総細胞数を直ぐに測定する。眼房水採取後、各動物の右眼を摘出し、水晶体周りの前部(前眼部)および後部(後眼部)に解剖する。各切片の重量を量り、滅菌リン酸緩衝食塩水500μL中でホモジナイズし、次いで、4℃、12000rpmで20分間遠心分離する。得られた上清を3つアリコートに分け、R&D DuoSet ELISAによるその後のサイトカイン分析まで−80℃で保存する。
空腹時人工結腸液(FaSSCoF)における溶解度の測定
pH6.5におけるFaSSCoF中における本発明の化合物の溶解性を、以前報告された方法(Vertzoni, M., et al. Pharm. Res. 2010, 27, 2187-2196)を修正して測定する。元の方法で使用された胆汁酸塩抽出物(この抽出物は現在入手不可)の代わりに、修正した方法では、タウロコール酸ナトリウム (0.15g)、グリココール酸(0.15g)、 ウルソデオキシコール酸(0.05g)、コール酸(0.05g)、およびグリコデオキシコール酸(0.05g)の混合物を使用した。これらの5つの胆汁酸をすり鉢とすりこぎを用いて一緒に摩砕することで、以下に概要を述べるような、FaSSCoFに加える白色微粉末を得た。
本発明の化合物の、全身における薬物動態および全結腸組織における分布を調べるために、サイライフサイエンス社(インド、プネー、ヒンジャワディ)において試験を行った。特に、化合物の単回経口投与した雄C57BL/6マウスで薬物動態試験を行った。
D=投与化合物(投薬)
M=測定化合物
Mx=マトリックス
Pl=血漿
Bd=血液
TC=全結腸
エッセンバイオサイエンス社(英国、ウェリン・ガーデン・シティ)のIonWorks(商標)パッチクランプ電気生理法を用いて、本発明の化合物の、ヒト遅延整流性カリウムイオン(hERG)チャネルにおける阻害について試験した。
急性眼刺激性/腐食性試験
急性眼刺激性/腐食性試験の目的は、アルビノニュージーランド白ウサギ(投与開始の13〜15週;投与群当たり2匹の雄および2匹の雌)の眼に眼経路(40μL/眼/点眼の両側点眼)により、1日4回投与(4時間間隔で)で1治療日(フェーズ1)または3連続治療日(フェーズ2)の後、媒体(4%w/vポリオキシエチレン40ステアレート/4%w/vマンニトール/リン酸緩衝(pH7.4)液)と比較して、2種類の選択された用量値(0.1および1.0mg/mL)において実施例1の化合物の起こり得る刺激性または腐食性の可能性について評価することであった。
フェーズ1では、溶媒、または実施例1の試験物質のいずれの用量値の処方においても、点眼後、全ての群において、眼の反応は、主に結膜発赤(グレード1または2)ならびにたまに結膜浮腫(グレード1)および眼脂(グレード1)に限られていた。これらのスコアは軽度から中度であった。実施例1で処理した動物と溶媒コントロールとの間における、頻度、重症度および発症率の差はなかった。結膜発赤は最も頻発する反応であり、投与開始前でさえ存在した(グレード1)。この局所的反応は、眼の試験の間中、アルビノウサギで自然に発生することが知られており、動物で行われる多くの眼の検査に関連する。結膜浮腫および眼脂は最初の点眼後およびその後の3日間の観察期間にわたって全ての群で散発的に観察された。加えて、虹彩のうっ血は2匹の高用量群ウサギ(1mg/mL)および1つの溶媒群の雌の眼において、時折片側で観察された。ドレーズ検査では、全ての場合の全動物について、単回治療日後における角膜の完全性および対光反射が正常であることを確認した。従って、要約すれば、局所における製剤の耐容性は単回投与日後において許容可能であると見なされた。同様な局所反応が溶媒または実施例1の化合物を含有する製剤の点眼後に観察され、眼の耐容性に対して中度の媒体関連効果を示した。
サルモネラ・チフィリウム(Salmonella typhimurium)、TA1535株、TA1537株、TA98株およびTA100株の4種のヒスチジン依存性栄養要求変異体ならびに大腸菌(Escherichia coli)、WP2 uvrAの1種のトリプトファン依存性栄養要求変異体の突然変異を誘導する能力について、インビトロでの実施例1および44の化合物を評価するため、Sequani(英国、ヘレフォードシャー、レッドベリー)により試験が行われた。
−S−9 mixの存在下および非存在下TA1535、およびS−9 mixの非存在下TA100における5000μg/プレートでの実施例44の化合物について;
沈殿を観察した。
−S−9 mixの非存在下TA98における1500μg/プレートならびにTA98およびWP2 uvrAにおける5000μg/プレートで、S−9 mixの存在下TA1535、TA1537、TA98およびTA100における5000μg/プレートでの実施例44の化合物について、
平均コロニー数の減少もあり、これは細菌に対する試験物質の毒性を示している。
DMSOと水の混合物(3:1)中1mg/mLの試験化合物の濃度において、本発明の化合物の化学的安定性を評価した。
アジレント社、Waters X−Select C18、2.5μm、4.6×30mmカラム、4分法、5〜95%MeCN/水(0.1%ギ酸)。流速2.5mL/分。カラムオーブン温度 40℃、検出 254nm。
試験化合物の1.0mgをDMSO750μLに溶解した。水(250μL)を沈殿が生じないことを確認しながら、ゆっくりと添加した。
試験液剤のアリコート50μLを取り出し、5μLのHPLC注入により2回繰り返して分析した。試験化合物のピーク面積を対応するUVトレースの手動積分後に記録した。
参照化合物B(3−エチニル−5−((4−((4−(3−(3−イソプロピル−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;Cariou,C.A.M.ら、国際公開第2014/027209号)を、試験を確証するためのコントロールとして各安定性試験に含めた。本発明の化合物と対照的に、この参照化合物は実験条件下かなり分解した。
以下のように実施例1の化合物のナトリウム(Na)および塩酸(HCl)塩の1mg/mL保存溶液20mLを2通り製造した:各塩の適切なアリコートを4.5%マンニトールおよび3%ステアリン酸ポリオキシル40を含有する10mM pH7.2リン酸緩衝剤と混合した。試料を超音波処理し、以下の特性を有する透明な溶液を得た:浸透圧(mOsm(ミリオスモル)/kg):310(Na)、314(HCl);pH:7.00(Na)、7.05(HCl)。保存溶液剤0.5mLを水中の20%DMSOで1mLまで希釈し、HPLCによる純度分析のため注入した。それから、残りの保存溶液をHPLCバイアル中に0.5mLのアリコートに分割し、2通りで様々な条件において保存した。試料を5および25℃において保存し、1、2および4週間目でHPLCにより分析した。別の試料を40℃において保存し、4週間目で分析した。下表に示す分析は、実施例1の化合物が5℃において溶液中で安定であることを明らかにしている。
AcOH 氷酢酸
aq 水性
5−ASA 5−アミノサリチル酸
ATP アデノシン−5’−三リン酸
BALF 気管支肺胞洗浄液
BID bis in die (1日2回)
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
BOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
br ブロード
BrdU 5−ブロモ−2’−デオキシウリジン
BSA ウシ血清アルブミン
CatCart(登録商標) 触媒カートリッジ
CDI 1,1−カルボニル−ジイミダゾール
COPD 慢性閉塞性肺疾患
d 二重線
dba ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
d−U937細胞 PMA分化U−937細胞
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
(ES−) エレクトロスプレーイオン化、ネガティブモード
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Et エチル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FACS 蛍光活性化細胞選別法
FBS ウシ胎児血清
FCS ウシ胎児血清
fMLP ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン
FRET 蛍光共鳴エネルギー移動
GSK3α グリコーゲン合成酵素キナーゼ3α
HBEC 初代ヒト気管支上皮細胞
HBSS ハンクス液
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
hまたはhr 時間
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HRP ホースラディッシュペルオキシダーゼ
HRV ヒトライノウイルス
ICAM−1 細胞間接着分子1
IFNγ インターフェロンγ
IL インターロイキン
iPrOAc 酢酸イソプロピル
JNK c−Jun N末端キナーゼ
LC 液体クロマトグラフィー
Lck リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ
LPS リポ多糖
m 多重線
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MAPK マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
MAPKAP−K2 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2
mCPBA メタクロロ過安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
minまたはmins 分
MMAD 空気動力学的中央粒子径
MOI 感染多重度
MPO ミエロペルオキシダーゼ
MTT 臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム
MS 質量分析
m/z 質量電荷比
NMP N−メチルピロリジノン(pyrrolodinone)
NMR 核磁気共鳴(分光法)
OD 吸光度
PBMC 末梢血単核球
PBS リン酸緩衝生理食塩水
Ph フェニル
PHA フィトヘマグルチニン
PMA 酢酸ミリスチン酸ホルボール
pTSA 4−メチルベンゼンスルホン酸(パラトルエンベンゼンスルホン酸)
PyBOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸
q 四重線
rtまたはRT 室温
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rpm 回転数/分
RPMI ロズウェルパーク記念研究所
RSV 呼吸器多核体ウイルス
s 一重線
satまたはsatd 飽和
SCID 重症複合免疫不全症
SCX 固相カチオン交換(樹脂)
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SNAr 芳香族求核置換
Syk 脾臓チロシンキナーゼ
t 三重線
T3P 1−プロパンホスホン酸環状無水物
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TCID50 50%培養組織感染量
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TGFβ トランスフォーミング増殖因子β
TIPS トリイソプロピルシリル
TMB 3,3’、5,5’−テトラメチルベンジジン
TMS−Cl 塩化トリメチルシリル
TNFα 腫瘍壊死因子α
接頭語n−、s−、i−、t−およびtert−はその通常の意味を有する:ノーマル、セカンダリー、イソ、およびターシャリー。
Claims (28)
- 式Iの化合物:
R1Aは、
C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり、これらC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルはC1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはH、ハロ、またはシアノであるか、
フェニルまたはHet1であり、これらフェニルまたはHet1は、C1〜2アルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはR1AとR1Bは結合して以下から選択される構造フラグメントとなり、
式中、波線はフェニル環との結合点であり;
Aは、O、SまたはN(RA2)であり;
RA1は、H、C1〜4アルキルまたはヒドロキシであり;
RA2は、HまたはC1〜4アルキルであり;
R1Bは、−NRXS(O)2RY1、−C(O)NRXRY、H、ハロ、シアノ、−C1〜4アルキレン−CN、−C1〜4アルキレン−OH、−NRXRX1、−C(O)ORX、−S(O)2NRXRY、−NRXC(O)RY、−NRX2S(O)2NRXRY、−NRXP(O)RY1RY2、−NRXC(O)ORY1またはハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet1であり;
RXおよびRX1は、独立して、H、またはハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであるか、またはRXおよびRX1は結合することで−O−もしくは−N(RX2)−がC2とC3の間に割り込んでいるC3〜6n−アルキレンもしくはC4〜5n−アルキレンであり、またはRX1はハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルキルおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet1であり;
RY、RY1およびRY2は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2であり、これらC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2は、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2、C1〜2アルコキシ、C(O)OH、C(O)O−(C1〜4アルキル)および−N(Ra)(Rb)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、および/またはこのHet2基は1つ以上のオキソ基で置換されており、
またはRYは、Hであり、
またはRXおよびRYは結合することで、−O−、−S(O)n−もしくは−N(RX2)−がC2とC3の間に割り込んでいるC3〜6n−アルキレンもしくはC4〜5n−アルキレンであり;
RaおよびRbは、独立して、H、メチルもしくは−C(Rc)(Rd)−C1〜3アルキルであり、これら−C(Rc)(Rd)−C1〜3アルキルのC1〜3アルキル部分は1つ以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
またはRaおよびRbは結合することで、−O−、−S(O)m−もしくは−N(RX2)−がC2とC3の間に割り込んでいるC3〜6n−アルキレンもしくはC4〜5n−アルキレンであり;
RcおよびRdは、独立して、Hまたはメチルであり;
各RX2は、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R1CおよびR1Eは、独立して、H、ハロ、シアノまたはメチルであり;
但し、R1A、R1B、R1CおよびR1Eのうち少なくとも1つはH以外であり;
R1Dは、トリメチルシリル、C2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2であり、これらC2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2C2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2はC1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2およびR3はそれらが結合しているC原子と結合することで、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成し、これら2つの環はC1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはR2およびR3のうちの1つは、H、ハロ、シアノ、C1〜3アルキルもしくはC1〜3ハロアルキルであり、他方は、独立して、ハロ、シアノ、C1〜3アルキルもしくはC1〜3ハロアルキルであるか、
またはR2およびR3は結合することで、C3〜5アルキレンもしくはC3〜5アルケニレンを形成し、これらC3〜5アルキレンもしくはC3〜5アルケニレンはC1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
X1は、NまたはCHであり;
Lは、直接結合またはC1〜2アルキレンであり;
X2は、CRZまたはNであり;
X3は、CR5bまたはNであり;
RZは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシであり、これらC1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよく;
R4は、
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
C1〜5アルキレンがオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよい−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a、
C1〜4 アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよく、Hetx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜4アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜4アルキル)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Q3−[C1〜4アルキレン]0〜1−Hetx1、
C1〜4アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のR6eで置換されていてもよく、フェニル基が、C1〜4アルキル部分が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜4アルキル)で置換されており、フェニル基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、−Q22−[C1〜4アルキレン]0〜1−フェニル、
−S(O)pR6b、
−[C1〜4 アルキレン]0〜1−CO2H、
Hetx2基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Hetx2、
−COR6b、
−CH2OH、
−CH2OP(O)(OH)2または
−Q4−P(O)(OR9)(R7)
であり;
Zは、それぞれ独立して、O、C(O)N(R8)またはN(R8)C(O)であり;
R5aおよびR5bは、独立して、C1〜3アルコキシもしくはC1〜3アルキルであり、これらC1〜3アルコキシもしくはC1〜3アルキルは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、またはR5aおよびR5bは、独立して、−N(Re)(Rf)、C2〜3アルキニル、H、シアノ、−C(O)NH2、ヒドロキシ、ハロもしくは−S(O)0〜2−C1〜3アルキルであり;
R6aは、OR7a、−S(O)0〜2R7aa、N(R7b)R7cもしくはCO2Hであり;
R6bは、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2であり、これらC1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2はハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキレン−R6eおよびCO2Hから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはR6bは、C1〜4アルキレン−Het3であり、Het3基はハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル基が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
または、pが1もしくは2の場合、R6bは代わりにOHであってもよく、
または、pが2の場合、R6bは代わりに−N(R7b)R7cもしくは−N(R7b)−C(O)−R7cであってもよく;
R6eは、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2、C1〜3アルコキシ、−N(Rg)(Rh)もしくは−CO2Hであり;
R7a〜R7cは、独立して、Hもしくは1つ以上のハロ原子もしくは−CO2Hで置換されていてもよいC1〜4アルキルであり、
またはR7aは、P(O)(OH)2もしくはHet3であり、Het3は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル基が1つ以上のR6eで置換されていてもよい−[C(O)]0〜1−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはR7bおよび/またはR7cは、−[Caアルキレン]−[Cbアルキレン]−OR7dであり、
またはR7bおよびR7cはそれらが結合しているN原子を介して、1個のN原子(R7bおよびR7cが結合している原子)を含み、O、SおよびNから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である4員〜7員複素環基を形成し;
aおよびbは、独立して、1、2および3から選択される整数であり、aとbの合計が2、3または4であり;
R7dは、Hまたは1つ以上のハロ原子で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
R7aaは、−C(R7d)(R7e)−C1〜3アルキレン−OHまたは1つ以上のハロ原子もしくは−CO2Hで置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
Q1、Q2、Q22およびQ3は、独立して、−C(O)N(R8)−、−O−もしくは−S(O)2N(R8)−であるか、またはQ1、Q2およびQ22は、独立してS(O)qであり;
Q4は、直接結合またはC1〜3アルキレンであり;
n、m、pおよびqは、独立して、0、1または2であり;
R6c、R6d、Re、Rf、Rg、RhおよびR8は、独立して、Hまたはメチルであるか、
またはR6cおよびR6dは、独立して、ヒドロキシメチルであり;
R7は、H、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、これらC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルはハロ、OH、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R9は、HまたはC1〜4アルキルであり、このC1〜4アルキルは1つ以上のハロ原子またはフェニルで置換されていてもよく、このフェニル基はハロ、OH、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Hetx1およびHetx2は、独立して、Het1aまたはHet3であり;
Het1およびHet1aは、それぞれ独立して、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む完全芳香族である5員もしくは6員複素環基であり;および
Het2およびHet3は、それぞれ独立して、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む単環式複素環基または縮合複素環基もしくは架橋二環式複素環基である完全飽和または部分的不飽和である4員〜9員複素環基である化合物;
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。 - R1Aは、1つ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜2アルコキシであるか、またはR1Aは、Hである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1Bが、−N(H)S(O)2RY1、−N(RXX)S(O)2RY1、−C(O)N(H)RY、−C(O)N(RXX)RY、−S(O)2N(H)RY、−N(H)C(O)RY、−N(H)C(O)RYYまたは−N(H)S(O)2NRXRYである、請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の化合物。
- RXは、Hまたはメチルであり;
RXXは、−CH2CH2−OP(O)(OH)2もしくは−CH2CH2−OHであり;
RYおよびRY1は、独立して、C1〜2アルキルであるか、RYは、Hであり、
またはRXおよびRYは結合して、−O−もしくは−N(RX2)−がC2とC3の間に割り込んでいてもよいC4〜5n−アルキレンであり;
RYYは、ヒドロキシもしくは−OP(O)(OH)2で置換されているC1〜3アルキルであり;および/または
RX2は、Hもしくはメチルである、
請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の化合物。 - R1CおよびR1Eが両方ともHである、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1Dは、トリメチルシリル、C3〜5アルキル、C3〜5アルキニルまたはHet2であり、これらC3〜5アルキル、C3〜5アルキニルまたはHet2はシアノ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよく、および/またはHet2基はメチルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3は、それらが結合しているC原子と結合することで、縮合フェニル環を形成するか、またはR2およびR3は両方ともクロロである、請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の化合物。
- Lは、直接結合であり;
X2は、CRZであり;および/または
RZは、Hである、
請求項1〜請求項8のいずれか一項に記載の化合物。 - R4は、
−Q1−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜3−CH2CH2−R6a、
C1〜4アルキレン基がオキソならびに/またはヒドロキシおよび−N(Rg)(Rh)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜4アルキレン]−R6a、
C1〜4アルキレン基がオキソならびに/またはヒドロキシ、−N(Rg)(Rh)および−CO2Hから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、Hetx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C3〜5シクロアルキルおよびC1〜3アルキル部分がヒドロキシ、−N(Rg)(Rh)および−CO2Hから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい−C(O)−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい−Q3−[C1〜4アルキレン]0〜1−Hetx1、
−S(O)1〜2R6b、
メチルまたはヒドロキシで置換されていてもよいHet1a、
オキソで置換されていてもよいHet3、
CO2H、
−COR6bまたは
−P(O)(OR9)(R7)であり;
Zは、それぞれ独立して、C(O)NH、NHC(O)またはOであり;
R6aは、CO2H、OR7aまたはN(R7b)R7cであり;
R6bは、
ヒドロキシ、CO2H、ヒドロキシメチルおよび−CH2CH2−N(Rg)(Rh)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet2、
C1〜3アルキル(例えば、メチル)、
または、pが1の場合、R6bは代わりにOHであってもよく、
または、pが2の場合、R6bは代わりに−NH2もしくは−N(H)−C(O)−C1〜2アルキルであってもよく;
R6cおよびR6dは、独立して、H、メチル、またはヒドロキシメチルであり;
R7は、H、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはフェニルであり;
R7aは、
ヒドロキシ、メチルおよびヒドロキシメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet3または
H,メチル、もしくはP(O)(OH)2であり;
R7bおよびR7cは、独立して、Hもしくはメチルであるか、
またはR7bは、Hもしくはメチルであり、R7cは、−[C1〜2アルキレン]−CH2−OR7dであるか、
またはR7bおよびR7cはそれらが結合しているN原子を介して、1個のN原子(R7bおよびR7cが結合している原子)を含み、O、SおよびNから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、メチルおよびC1〜2ヒドロキシアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和もしくは部分的不飽和である5員〜7員複素環基を形成し;
R7dは、HもしくはC1〜2アルキルであり;
R9は、Hもしくはエチルであり;
Q1、Q2およびQ3は、独立して、C(O)NH、S(O)2、S(O)、S(O)2NR8もしくはOであり;
R8は、Hもしくはメチルであり;および/または
RgおよびRhは、独立して、Hもしくはメチルである、
請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物。 - R5aおよびR5bは、独立して、HもしくはC1〜2アルコキシであるか、またはR5aは、OH、ハロ、C1〜2アルキル、−N(CH3)2、エチニルもしくはシアノである、請求項1〜請求項10のいずれか一項に記載の化合物。
- Het1aは、N原子を含み、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい完全芳香族の5員または6員複素環基であり;および/または
Het2およびHet3は、それぞれ独立して、完全飽和もしくは部分的不飽和である5員〜8員複素環基であり、前記基は単環式複素環基であるかもしくは架橋二環式複素環基であり、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む、
請求項1〜請求項11のいずれか一項に記載の化合物。 - R1Aは、Hまたはメトキシであり;
R1Bは、−N(CH2CH2OH)S(O)2CH3、−N[CH2CH2OP(O)(OH)2]S(O)2CH3、−C(O)N(H)−CH2CH2−OH、−N(H)C(O)CH2OH、−N(H)C(O)CH2OP(O)(OH)2、−N(H)S(O)2CH3または−C(O)NH2であり;
R1Dは、C4アルキルであり;
X1は、CHまたはNであり;
X2は、CRZであり;
RZは、Hであり;
R4は、
−Q1−[C(H)(R6c)−CH2−Z]1〜3CH2CH2−R6a、
−C(O)NH−[CH2CH2CH2−O]−[CH2(CH2)0〜1CH2−O]0〜1−CH2CH2−R6a、
C1〜3アルキレン基がオキソおよび/または1つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい−Q2−C(R6c)(R6d)−[C1〜4アルキレン]−R6a、
Het3基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキル、メトキシ、C3〜4シクロアルキル、C1〜2ヒドロキシアルキルおよびC1〜3アルキル部分がヒドロキシ、−N(Rg)(Rh)もしくはCO2Hで置換されている−C(O)−C1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいQ3−[C1〜4アルキレン」0〜1−Het3、
C1〜4アルキレン基がCO2Hで置換されていてもよい−C(O)NH−C1〜4アルキレン−Het1a、
−S(O)1〜2CH3、
−S(O)OH、
−S(O)2NH2、
−S(O)2NH−C(O)−C1〜2アルキル、
Het1a、
オキソで置換されていてもよいHet3、
CO2H、
Het3基が、ヒドロキシ、CO2H、ヒドロキシメチルおよび−CH2CH2−N(Rg)(Rh)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい−C(O)−Het3、
−P(O)(O−CH2CH3)(R7)または
−P(O)(OH)(R7)であり;
R5aおよびR5bは、独立して、Hもしくはメトキシであるか、またはR5aは、メチル、ヒドロキシ、エチニル、シアノ、ハロもしくは−N(CH3)2であり;
R6aは、OR7aまたはN(R7b)R7cであり;
R6cはH、メチルもしくはヒドロキシメチルであり、R6dはHであるか、またはR6cおよびR6dは両方ともヒドロキシメチルであり;
R7は、メチルであり;
R7aは、
ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいHet3であるか、または
H,メチル、またはP(O)(OH)2であり;
R7bおよびR7cは、独立して、Hもしくはメチルであるか、
またはR7bは、Hもしくはメチルであり、R7cは、−CH2CH2−OR7dであるか、
またはR7bおよびR7cはそれらが結合しているN原子を介して、1個のN原子(R7bおよびR7cが結合している原子)を含み、O、SおよびNから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、フルオロ、ヒドロキシ、オキソおよびメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい完全飽和である5員〜7員複素環基を形成し;
R7dは、Hまたくはメチルであり、
Q1、Q2およびQ3は、独立して、C(O)NH、S(O)2、S(O)、S(O)2NR8もしくはOであり;および/または
R8は、メチルであり;および/または
Het3は、完全飽和であり、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員〜7員複素環基である、
請求項1〜請求項12のいずれか一項に記載の化合物。 - R5aおよびR5bは両方ともHであり;
R5aおよびR5bは両方ともメトキシであるか;または
R5aはシアノもしくはメトキシであり、R5bはHである、
請求項1〜請求項13のいずれか一項に記載の化合物。 - 4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−カルバモイル−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−カルバモイル−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−カルバモイル−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−シアノ−4−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−シアノ−4−(2−モルホリノエトキシ)アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−シアノ−4−(3−モルホリノプロポキシ)アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルフィニル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルホニル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−[メチル(3−モルホリノプロピル)スルファモイル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−エチニル−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−[(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−(2,2−ジメチルモルホリン−4−イル)エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−モルホリノ−2−オキソ−エチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1R)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1−メチル−エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1S)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1−メチル−エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−(3,3−ジメチルモルホリン−4−イル)エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−チオモルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−メチル−2−モルホリノ−プロピル)ベンズアミド;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−[メチル(2−モルホリノエチル)スルファモイル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(1−ピペリジル)エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
5−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ペンタン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1S)−1−メチル−2−モルホリノ−エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)ベンズアミド;
3−[2−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(4−モルホリノブチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−メチル−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−[2−ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−[2−メトキシエチル(メチル)アミノ]エチル]−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[3−(1−オキソ−1,4−チアジナン−4−イル)プロピル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[3−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)プロピル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)プロピル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
リン酸二水素2−[2−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシベンゾイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エチル;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(ジメチルアミノ)安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)酢酸;
4−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ブタン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ベンズアミド;
(S)−2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパン酸;
(S)−1−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
3−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)プロパン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(5−(ジメチルアミノ)ペンチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(2,2,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
(S)−2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)−3−ヒドロキシプロパン酸;
N−((4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)スルホニル)プロピオンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−((3R,4R,5S,6R)−2,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)−N−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
(S)−2−アミノ−6−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ヘキサン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(2−(2−(((3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N −((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド;
6−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ヘキサン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ベンズアミド;
3−(3−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)プロポキシ)プロパン酸;
リン酸二水素2−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エトキシ)エチル;
4−((2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸;
3−(3−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)プロパンアミド)プロパン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(3−オキソ−3−((2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンズアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((4−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボニル)−3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル) スルホニル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−(4−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン酸;
(S)−2−アミノ−5−(4−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)−フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−オキソペンタン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)−2,6−ジメトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ベンズアミド;
リン酸二水素2−((5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((2−(1−オキシドチオモルホリノ)−エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル;
(R)−4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミド;
(R)−4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−クロロ−安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−エチル−安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(ジフルオロメトキシ)安息香酸;
6−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−4−メトキシ−ピリジン−3−カルボン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−ヒドロキシ−安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−フルオロ−安息香酸;
(2S)−2−アミノ−3−[4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]フェニル]−プロパン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1R)−1−メチル−2−モルホリノ−エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−ヒドロキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−[2−(4−フルオロ−1−ピペリジル)エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−キヌクリジン−4−イル−ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(キヌクリジン−4−イルメチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−(2−キヌクリジン−4−イルエチル)ベンズアミド;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−(3−メトキシ−4−メチルスルホニル−アニリノ)−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−(3−メトキシ−4−メチルスルフィニル−アニリノ)−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−3−[4−[[2−[3−メトキシ−4−(2−モルホリノエチルスルホニル)アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[3−(1−メチル−4−ピペリジル)プロピル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[2−(4−ピペリジル)エチル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ−N−(4−モルホリノブチル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1R)−1−メチル−3−モルホリノ−プロピル]ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−N−[(1S)−1−メチル−3−モルホリノ−プロピル]ベンズアミド;
リン酸二水素2−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−[[4−[[2−[3−メトキシ−4−[2−(1−オキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチルカルバモイル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]カルバモイルアミノ]−N−メチルスルホニル−アニリノ]エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ホスフィン酸;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ホスホン酸;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゼンスルフィン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(トリフルオロメトキシ)安息香酸;
6−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ピリジン−3−カルボン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメチル−安息香酸;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((3−モルホリノプロピル)スルホニル)フェニル)−アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−メチル−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)アミノ)−ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド;
5−(tert−ブチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンズアミド;
4−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル)モルホリン4−オキシド;
7−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)ヘプタン酸;
リン酸二水素2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンズアミド)エチル;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)−2−メトキシベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((4−((2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)スルホニル)−3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(2−ヒドロキシアセトアミド)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−((2S,3S,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)ベンズアミド;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ フェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸;
(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((4−((3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)スルホニル)−3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2,6−ジメトキシ安息香酸;
リン酸二水素2−(2−(2−(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2,6−ジメトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)エチル;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(N−(2−ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−4−((2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)−カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)安息香酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)ホスホン酸ジエチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−エトキシ−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(エチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−エチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(フェニル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−フェニル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(N−メチルメチルスルホンアミド)フェニル)−ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]カルバモイル−アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルカルバモイル)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(メチルカルバモイル)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メチル−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−エトキシフェニル)(メチル)−ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−エトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−クロロフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−クロロ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ジメチルアミノ)フェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンジル(メチル)ホスフィン酸エチル;
(4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンジル)(メチル)ホスフィン酸;
(4−((4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)(メチル)ホスフィン酸エチル;
[4−[[4−[[4−[[3−tert−ブチル−5−(メタンスルホンアミド)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−メチル−ホスフィン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)安息香酸;
(2R)−2−アミノ−3−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]プロパン酸;
(2R)−2−アミノ−4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ブタン酸;
(2S)−2−アミノ−4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ブタン酸;
(2R)−2−アミノ−5−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ペンタン酸;
(2S)−2−アミノ−5−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ペンタン酸;
(2R)−2−アミノ−6−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ヘキサン酸;
(2R)−2−アミノ−7−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ヘプタン酸;
(2S)−2−アミノ−7−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ヘプタン酸;
(2S)−6−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]−2−(メチルアミノ)ヘキサン酸;
(2S)−6−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]−2−(ジメチルアミノ)ヘキサン酸;
(2R)−2−アミノ−5−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸;
(2S)−2−アミノ−4−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−ブタン酸;
(2R)−2−アミノ−4−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−ブタン酸;
5−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メチルスルファニル−安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メチルスルフィニル−安息香酸;
4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メチルスルホニル−安息香酸;
2−[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−フェニル]酢酸;
2−[4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ブトキシ]酢酸;
2−[4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]ブチルアミノ]酢酸;
3−[3−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]プロピルアミノ]プロパン酸;
4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチルアミノ]ブタン酸;
(2S)−2−アミノ−3−[4−[[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]メチル]−フェニル]プロパン酸;
(2R)−2−アミノ−3−[4−[[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]メチル]−フェニル]プロパン酸;
(2R)−2−アミノ−3−[4−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]フェニル]−プロパン酸;
(4S)−4−アミノ−5−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸;
(3S)−3−アミノ−4−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−ブタン酸;
(2S)−2−アミノ−6−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサン酸;
(2R)−2−アミノ−6−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]−カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサン酸;
(2S)−5−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイル−アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−2−(メチルアミノ)−5−オキソ−ペンタン酸;および
(2S)−5−[4−[2−[[4−[[4−[[4−[[5−tert−ブチル−3−(メタンスルホンアミド)−2−メトキシ−フェニル]カルバモイル−アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシ−ベンゾイル]アミノ]エチル]ピペラジン−1−イル]−2−(ジメチルアミノ)−5−オキソ−ペンタン酸、を含むリストから選択される、
請求項1〜請求項14のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または同位体誘導体。 - 但し、前記化合物が、4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物または同位体誘導体でない、請求項1〜請求項15のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合した、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物または同位体誘導体を含んむ医薬製剤。
- (A)請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、および
(B)別の治療薬、
含んでなる組合せ製剤であって、
成分(A)および(B)はそれぞれ、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合して調製されるす、前記組合せ製剤。 - 医薬分野での使用のための請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- 炎症性疾患の治療または予防に用いる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または請求項17に記載の医薬製剤、または請求項18に記載の組合せ製剤。
- 前記炎症性疾患が嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、COPD(慢性気管支炎および肺気腫を含む)、喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎または乾癬、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイまたは眼球乾燥症)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を含む)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮型および/または滲出型加齢黄斑変性(AMD)、白内障術後炎症、ぶどう膜炎(後部、前部および汎ぶどう膜炎を含む)、角膜移植および角膜縁移植片拒絶、グルテン過敏性腸症(セリアック病)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病および潰瘍性大腸炎から成るリストから選択される、請求項20に記載の使用のための化合物、製剤または組合せ製剤。
- 前記炎症性疾患がぶどう膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイまたは眼球乾燥症)、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項20または請求項21に記載の使用のための化合物、製剤または組合せ製剤。
- 前記炎症性疾患が喘息またはCOPDである、請求項20または請求項21に記載の使用のための化合物、製剤または組合せ製剤。
- 請求項20〜23のいずれか一項に記載の炎症性疾患の、治療薬もしくは予防用薬剤製造のための
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
請求項17に記載の医薬製剤または請求項18に記載の組合せ製剤
の使用。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
請求項17に記載の医薬製剤または請求項18に記載の組合せ製剤
の効果量を対象に投与することを含む、請求項20〜23のいずれか一項に記載の炎症性疾患の治療方法もしくは予防方法。 - 式Iの化合物の製造方法であって、前記方法が;
(a)式IIの化合物と
;
(b)式IIaのと
適切なアジド形成剤との反応であって、この反応後、中間体アシルアジド(式Z1−C(O)−N3)を分離せずに熱転位反応させることで反応系中で得た式IIの化合物を、次いで、上記式IIIの化合物とを反応させる;
(c)式IIbの化合物と
上記定義の式IIIの化合物との反応;
(d)式VIの化合物と
式VIIの化合物
との反応;
(e)R4が、
−S(O)1〜2−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
−S(O)1〜2−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a、
−S(O)1〜2R6b、
(式中、C1〜5アルキレン基は請求項1に記載の通り置換されていてもよい)
である式Iの化合物のための、
式Iに対応する化合物であってR4がそれぞれ、
−S−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
−S−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a、
−S−R6b、
(式中、C1〜5アルキレン基は請求項1に記載の通り置換されていてもよく、R6a〜R6dは請求項1〜16のいずれか一項で定義した通りである)
である化合物の、酸化;
(f)R4が、
−Q1a−NR8−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a、
−Q2aNR8−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6aまたは
−Q3a−NR8−[C1〜4 アルキレン]0〜1−Het3、
(式中、C1〜5アルキレン基およびHet3基は請求項1に定義した通り置換されていてもよく、Q1a、Q2aおよびQ3aはC(O)もしくはS(O)2である)
である、式Iの化合物のための、式VIIaの化合物と、
式VIIb、VIIcまたはVIIdの化合物との反応
HNR8−[C(R6c)(R6d)−(CH2)0〜1CH2−Z]1〜12−CH2(CH2)0〜1CH2−R6a1 VIIb
HNR8−C(R6c)(R6d)−[C1〜5アルキレン]−R6a1または VIIc
HNR8−[C1〜4アルキレン]0〜1−Het3 VIId
(式中、C1〜5アルキレン基およびHet3基は請求項1に記載の通り置換されていてもよく、R6a1は、CO2Hが保護された形態で存在すること以外はR6aと同じ定義であり、R6a、R6c、R6d、R8およびHet3は請求項1〜16のいずれか一項で定義した通りである)
;
(g)R4が−S(O)2−N(R7b)R7cである式Iの化合物のための、Qxが−S(O)2−LG2である上記定義の式VIIaの化合物とR7bおよびR7cが請求項1で定義した通りである式HN(R7b)R7cの化合物との反応;
(h)R1が−C(O)NRXRYである式Iの化合物のための、式VIIeの化合物
と式VIIfの化合物
の反応;
(i)R1Aは、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり、これらC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルは−OP(O)(OH)2で置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
RXおよび/またはRX1は、−OP(O)(OH)2で置換されているC1〜6アルキルであり、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
RY、RY1および/またはRY2は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2であり、これらC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2は、−OP(O)(OH)2で置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルコキシ、C(O)OH、C(O)O−(C1〜4アルキル)および−N(Ra)(Rb)から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Het2基は1つ以上のオキソ基でさらに置換されていてもよく;
R1Dは、C2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2であり、これらC2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2は−OP(O)(OH)2で置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R4は、−CH2OP(O)(OH)2であり、
R6bは、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2であり、これらC1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2は、−OP(O)(OH)2で置換されており、ハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−C1〜3アルキレン−R6eおよびCO2Hから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R6eは、−OP(O)(OH)2であるか、または
R7aは、P(O)(OH)2である、
式Iの化合物のための、
それぞれ式Iのに対応する化合物であって、
R1Aは、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルであり、これらC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルはヒドロキシで置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
RXおよび/またはRX1は、ヒドロキシで置換されており、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
RY、RY1および/またはRY2は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2であり、これらC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Het1またはHet2は、ヒドロキシで置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルコキシ、C(O)OH、C(O)O−(C1〜4アルキル)および−N(Ra)(Rb)から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Het2基は1つ以上のオキソ基でさらに置換されていてもよく;
R1Dは、C2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、Het1またはHet2であり、これらはヒドロキシで置換されており、C1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびC1〜2アルコキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R4は、−CH2OHであり、
R6bは、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2であり、これらC1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、Het1もしくはHet2は、ヒドロキシで置換されており、ハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−C1〜3アルキレン−R6eおよびCO2Hから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R6eは、ヒドロキシであり、または
R7aは、Hである、
前記化合物上のヒドロキシ基と、 ジ−tert−ブチルもしくはジベンジル−ジ(C1〜4アルキル)ホスホラミダイトとを反応であって、次いで、酸化剤と反応させ、tert−ブチルもしくはベンジル保護基を除去する;または
(j)O原子もしくはN原子上に保護基を有する、式Iの化合物の保護誘導体の脱保護反応、
を含む、前記方法。 - (a)Z2が請求項26で定義された式Vの構造フラグメントである、請求項26に記載の前記式IIIの化合物、もしくは請求項26に記載の前記式IIIの化合物の塩もしくは保護誘導体;または
(b)Qxが−[C1〜4アルキレン]0〜1−C(O)O−C1〜4アルキル、またである、請求項26に記載の式VIIaの化合物、もしくは請求項26に記載の前記式VIIaの化合物の塩もしくは保護誘導体; である化合物。 - (a)前記化合物または保護誘導体が、
4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチルまたは
4−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチル
である、請求項27に記載の式IIIの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体;または
(b)前記化合物が、4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸メチルである、請求項27に記載の式VIIaの化合物、もしくはその塩または保護誘導体
である化合物。
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