JP6608918B2 - Ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのジアリール尿素誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、特に、抗炎症薬である化合物（例えば、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素（本明細書ではｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と呼ぶ）のファミリー、例えば、そのαキナーゼサブタイプ；Ｓｙｋキナーゼ；およびチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの１つ以上のメンバーの阻害による）に関する。本発明は、単剤療法および併用療法を含む療法、特に、肺（喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）など）、眼（ぶどう膜炎、乾性角結膜炎（眼球乾燥症としても公知のドライアイ）など）および胃腸管（クローン病および潰瘍性大腸炎など）における炎症性疾患を含む炎症性疾患の治療におけるこのような化合物の使用にも関する。
本明細書中の明らかに先行出版された文書の列挙または考察は、該文書が現状技術の一部または共通の常識であるということを肯定すると必ずしも解釈されるべきでない。
４種のｐ３８ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれ、α、β、γおよびδ）が同定されており、それぞれ異なった組織発現のパターンを示す。ｐ３８ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは身体全体にわたって偏在し、多くの異なる細胞腫において存在しており、すでに報告されている多数の低分子量化合物により阻害される。初期に分類される阻害剤は、これらのアイソフォームが組織に広く分布しており、化合物のオフターゲット効果をもたらすことから、非常に毒性が高かった。より近年同定された阻害剤のいくつかはｐ３８ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームに対して改良された選択性を示し、より広い安全域を有する。
ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ヒトの疾病、例えば、重症の喘息、ＣＯＰＤおよび炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における、慢性的で持続する炎症の開始および維持にかかわるシグナリング経路の多くに中心的な役割を果たすと考えられている。現在、ｐ３８ＭＡＰキナーゼが一連の炎症誘発性サイトカインにより活性化されること、およびその活性はさらなる炎症誘発性サイトカインの動員および放出をもたらすことを示す多くの文献がある。実際、いくつかの臨床研究におけるデータは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を用いた治療中の患者における疾患活動性の改善を示している。例えば、Ｓｍｉｔｈは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の、ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα（ＩＬ−８ではない）放出に対する阻害作用について記載している（Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404）。
ＣＯＰＤおよびＩＢＤの治療におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤の使用も提案されてきた。以下の炎症の様々な要因を低下させるためにｐ３８ＭＡＰＫα／βを標的とした低分子阻害剤が効果的であることが確かめられている：
−一般的に副腎皮質ステロイド非感受性である、ＣＯＰＤ患者から得られた細胞および組織（Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404）；
−ＩＢＤ患者からの生検（Docena, G. et al., J. Trans. Immunol., 2010, 162:108-115）；および
−インビボ動物モデル（Underwood, D. C. et al., Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902; Nath, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167）。
Ｉｒｕｓｅｎらも、核内のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性低下による副腎皮質ステロイド非感受性に対するｐ３８ＭＡＰＫα／βの関与の可能性を示唆した（Irusen, E. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2002, 109:649-657）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３を含む一連のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を用いた炎症性疾患の臨床調査について記載されている（Lee, M. R. and Dominguez, C., Current Med. Chem., 2005, 12:2979-2994）。しかしながら、ヒトの長期炎症性疾患の治療におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の利用を妨げる重大な障害は、患者に見られる毒性であった。これは充分深刻であったので、具体的に上記した全てのものを含む、多くの進行中の化合物について進められていた臨床開発が中止された。
ＣＯＰＤは、その根本的な炎症が吸入コルチコステロイド剤の抗炎症作用に対し、実質的に耐性であることが報告されている疾患である。結果として、ＣＯＰＤ治療の優れたストラテジーは、固有の抗炎症作用およびＣＯＰＤ患者の肺組織における吸入コルチコステロイド剤に対する感受性を増大する能力の両方を有する、治療介入を開発することである。Ｍｅｒｃａｄｏらの最近の出版物（2007; American Thoracic Society Abstract A56 ）は、サイレンシングｐ３８ＭＡＰＫγはコルチコステロイド剤に対する感受性を回復する可能性を有することを示している。従って、ＣＯＰＤ治療のためのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の使用においては患者に二重の利点があり得る。
喘息またはＣＯＰＤと診断された多くの患者は制御できない症状および結果的に入院となり得るその病状の悪化に苦しめられ続ける。これは吸入コルチコステロイド剤および長期作用性βアゴニストの組合せ製剤から成る現在利用可能な最先端の治療計画の使用にもかかわらず引き起こされる。この１０年にわたって積み上げられたデータは、肺の疾患の根底にある炎症性成分を効果的に処理できていないことが、悪化が起こる最も可能性のある理由であることを示している。喘息治療において抗炎症薬であるコルチコステロイド剤および特に吸入コルチコステロイド剤の確立された有効性を考慮することで、これらの発見は熱心な研究を促進した。行われた試験により、いくつかの外界からの刺激が患者の肺内のコルチコステロイド剤感受性炎症における変化を引き起こすことが確認された。例としては、喘息およびＣＯＰＤ関連罹患率増加において特定の重要性を有するウイルス介在性上気道感染症（ＵＲＴＩ）に起因する応答が挙げられる。
ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋキナーゼの両方の活性を阻害する化合物がライノウイルス複製に対して有効な薬物であり（Charron, C.E. et al., 国際公開第２０１１／１５８０４２号）、ｐ５９−ＨＣＫを阻害する化合物がインフルエンザウイルス複製に対して有効である（Charron, C.E. et al., 国際公開第２０１１／０７０３６９号）ことが以前に開示されている。ｐ３８ＭＡＰＫの阻害とともに、これらは、慢性呼吸疾患の患者の治療を目的とする化合物における特に興味深い特性である。
特定のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤は呼吸器多核体ウイルスの複製阻害剤としても記載されている（Cass L. et al., 国際公開第２０１１／１５８０３９号）。
ＩＢＤの正確な原因は不明であるが、過剰かつ制御できない管腔ミクロフローラを構成しているものに対する粘膜炎症反応を相互作用によって促進する、遺伝的要因および環境的要因により制御されていると考えられる。この反応は炎症性好中球、樹状細胞および末梢Ｔ細胞の浸潤により介在される。ｐ３８は、炎症性細胞において広範に発現していることから、ＩＢＤモデルの研究にとって明白な標的となった。ＩＢＤの動物モデルおよびＩＢＤ患者由来のヒト生検における、ｐ３８阻害剤の有効性を調査する研究は、ｐ３８がＩＢＤ治療の標的となり得ることを示した（Hove, T. ten et al., Gut, 2002, 50:507-512, Docena, G. et al., J. Trans. Immunol,. 2010, 162:108-115）。しかしながら、これらの発見は、ｐ３８阻害剤を用いて効果がないと報告している他グループとは完全に一致していない（Malamut G. et al., Dig. Dis. Sci, 2006, 51:1443-1453）。ｐ３８α阻害剤ＢＩＲＢ７９６を用いたクローン病患者における臨床試験は、Ｃ反応性タンパク質値が改善した臨床的有用性の可能性を示した。しかしながら、この改善は一過性であり、８週間目までにベースラインに戻った（Schreiber, S. et al., Clin. Gastro. Hepatology, 2006, 4:325-334）。重症クローン病患者におけるＣＮＩ−１４９３、ｐ３８およびＪｎｋ阻害剤の有効性を調査する小規模な臨床試験は、８週間にわたる臨床スコアの有意な改善を示した（Hommes, D. et al. Gastroenterology. 2002 122:7-14）。
Ｔ細胞は胃腸管における炎症の誘導において重要な役割を果たすことが公知である。Ｐｏｗｒｉｅらによる先駆的研究は、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）動物へのナイーブＣＤ４＋細胞の移植が、共生細菌の存在に依存する大腸炎の発症をもたらすことを示した（Powrie F. et al. Int Immunol. 1993 5:1461-71）。さらに、ＩＢＤ患者からの粘膜の研究は、Ｔｈ１（ＩＦＮｇ／ＩＬ−２）またはＴｈ２（ＩＬ５／ＴＧＦｂ）のいずれか（該患者がクローン病であるかまたは潰瘍性大腸炎であるかによって異なる傾向があった）である、ＣＤ４＋細胞の上方制御を示した（Fuss IJ. et al. J Immunol. 1996 157:1261-70）。同様に、ベーチェット病患者の血清中のＴ細胞関連サイトカイン（ＩＬ−１７およびＩＬ−２３）値上昇を報告するいくつかの研究において、Ｔ細胞は眼の炎症性疾患で重要な役割を果たすことが公知である（Chi W. et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 49:3058-64）。これらの所見を支持して、Ｄｉｒｅｓｋｅｎｅｌｉらは、ベーチェット病患者において、末梢血中のＴｈ１７細胞が増加しており、Ｔｒｅｇ細胞を減少していることを示した（Direskeneli H. et al. J Allergy Clin Immunol. 2011 128:665-6）。
Ｔ細胞活性化を阻害する１つのアプローチは、Ｔ細胞受容体シグナル伝達複合体の活性化に関連するキナーゼを標的化することである。ＳｙｋおよびＳｒｃファミリーキナーゼは、ＳｒｃファミリーキナーゼであるＦｙｎおよびＬｃｋが活性化されたＴ細胞受容体の下流となる第一シグナル伝達分子である、この経路内で主要な役割を果たすことが公知である（Barber EK. et al. PNAS 1989, 86:3277-81）。それらは、ＳｙｋファミリーキナーゼであるＺＡＰ−７０の動員を誘導するＴ細胞受容体のチロシンリン酸化を開始する。動物実験は、ＺＡＰ−７０ノックアウトがＳＣＩＤ表現型をもたらすことを示し（Chan AC. et al. Science. 1994, 10;264(5165):1599-601）。
Ｓｙｋ阻害剤ホスタマチニブを用いた関節リウマチ患者の臨床治験において、患者が臨床成績改善ならびにＩＬ−６およびＭＭＰ−３の血清中濃度の減少を示し、Ｓｙｋが抗炎症治療の標的となるの可能性を示した（Weinblatt ME. et al. Arthritis Rheum. 2008 58:3309-18）。Ｓｙｋキナーゼは造血系細胞内、中でも注目すべきはＢ細胞および成熟Ｔ細胞内で広範に発現される。免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）との相互作用により、炎症細胞内のＴ細胞およびＢ細胞増殖制御ならびに免疫受容体シグナルの伝達に重要な役割を果たす。Ｓｙｋ活性化は、ＩＢＤおよび関節リウマチを含む炎症性疾患において増加調節されると一般的に知られている炎症性メディエーターである、ＩＬ−６およびＭＭＰ放出を誘導する（Wang YD. et al World J Gastroenterol 2007; 13: 5926-5932, Litinsky I et al. Cytokine. 2006 Jan 33:106-10）。
炎症誘発性経路の活性を制御する細胞シグナル伝達イベントにおいて重要な役割を果たすことに加えて、キナーゼ酵素はＤＮＡ完全性の維持（Shilo, Y. Nature Reviews Cancer, 2003, 3: 155-168）および細胞分裂の複雑な過程の協調を含む、細胞機能の範囲における活性の調節もすると現在認知されている。実際、特定のキナーゼ阻害剤（いわゆる「オラハルスキー（Ｏｌａｈａｒｓｋｉ）キナーゼ」）は、インビトロにおいて小核形成の頻度を変化させることが分かった（Olaharski, A. J. et al., PLoS Comput. Biol., 2009, 5(7), e1000446; doi: 10.1371/journal.pcbi.1000446）。小核形成は有糸分裂過程の中断に関連したりまたはそれに伴っていたりするので望ましくない。グリコーゲン合成酵素キナーゼ３α（ＧＳＫ３α）の阻害は、小核形成を促進するキナーゼ阻害剤の可能性を増大する特に有意な要素であることが分かった。また、ＲＮＡｉとのキナーゼＧＳＫ３βの阻害は、小核形成を促進することが報告された（Tighe, A. et al., BMC Cell Biology, 2007, 8:34）。
用量の最適化および／または分子の投与経路変更によりＧＳＫ３αなどのオラハルスキーキナーゼ阻害の副作用を減弱する可能性があるかもしれない一方で、ＧＳＫ３αなどのオラハルスキーキナーゼの阻害が低いまたは無視できる、および／または有糸分裂の過程の停止が低いまたは無視できる（例えば、有糸分裂アッセイで測定したとき）さらに治療に有用な分子を同定することは有利であろう。
尿素誘導体を含む様々な化合物が１つ以上のキナーゼを阻害するものとして開示されている。このような化合物の例としては、国際公開第９９／２３０９１号、国際公開第００／０４１６９８号、国際公開第００／０４３３８４号、国際公開第００／０５５１３９号、国際公開第０１／３６４０３号、国際公開第０１／４１１５号、国際公開第０２／０８３６２８号、国際公開第０２／０８３６４２号、国際公開第０２／０９２５７６号、国際公開第０２／０９６８７６号、国際公開第２００３／００５９９９号、国際公開第２００３／０６８２２３号、国際公開第２００３／０６８２２８号、国際公開第２００３／０７２５６９号、国際公開第２００４／０１４８７０号、国際公開第２００４／１１３３５２号、国際公開第２００５／００５３９６号、国際公開第２００５／０１８６２４号、国際公開第２００５／０２３７６１号、国際公開第２００５／０４４８２５号、国際公開第２００６／０１５７７５号、国際公開第２００６／０４３０９０号、国際公開第２００７／００４７４９号、国際公開第２００７／０５３３９４号、国際公開第２０１３／０５０７５６号、国際公開第２０１３／０５０７５７号、国際公開第２０１４／０２７２０９号、国際公開第２０１４／０３３４４６号、国際公開第２０１４／０３３４４７号、国際公開第２０１４／０３３４４８号、国際公開第２０１４／０３３４４９号、国際公開第２０１４／０７６４８４号、国際公開第２０１４／１４０５８２号、国際公開第２０１４／１６２１２１号、国際公開第２０１４／１６２１２２号、国際公開第２０１４／１６２１２６号および国際公開第２０１５／０９２４２３号において見ることができる。さらなる例を以下の出版された論文で見ることができる：
−Curr. Opin. Drug Devel. (2004, 7(5), 600-616)；
−J. Med. Chem. (2007, 50, 4016-4026; 2009, 52, 3881-3891; and 2010, 53, 5639-5655)；
−Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007, 17, 354-357; 2008, 18, 3251-3255; 2009, 19, 2386-2391; and 2010, 20, 4819-4824);
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国際公開第９９／２３０９１号 国際公開第００／０４１６９８号 国際公開第００／０４３３８４号 国際公開第００／０５５１３９号 国際公開第０１／３６４０３号 国際公開第０１／４１１５号 国際公開第０２／０８３６２８号 国際公開第０２／０８３６４２号 国際公開第０２／０９２５７６号 国際公開第０２／０９６８７６号 国際公開第２００３／００５９９９号 国際公開第２００３／０６８２２３号 国際公開第２００３／０６８２２８号 国際公開第２００３／０７２５６９号 国際公開第２００４／０１４８７０号 国際公開第２００４／１１３３５２号 国際公開第２００５／００５３９６号 国際公開第２００５／０１８６２４号 国際公開第２００５／０２３７６１号 国際公開第２００５／０４４８２５号 国際公開第２００６／０１５７７５号 国際公開第２００６／０４３０９０号 国際公開第２００７／００４７４９号 国際公開第２００７／０５３３９４号 国際公開第２０１３／０５０７５６号 国際公開第２０１３／０５０７５７号 国際公開第２０１４／０２７２０９号 国際公開第２０１４／０３３４４６号 国際公開第２０１４／０３３４４７号 国際公開第２０１４／０３３４４８号 国際公開第２０１４／０３３４４９号 国際公開第２０１４／０７６４８４号 国際公開第２０１４／１４０５８２号 国際公開第２０１４／１６２１２１号 国際公開第２０１４／１６２１２２号 国際公開第２０１４／１６２１２６号 国際公開第２０１５／０９２４２３号
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にもかかわらず、新規キナーゼ阻害剤、特に、炎症治療に好適なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤代替物の同定および開発が今だ必要とされている。現在利用可能な治療以上の治療可能性を改善するような、または、特に、優れた治療指数（例えば、少なくとも等しく有効であり、１つ以上の観点で前の薬物より関連のある治療用量において毒性がすくない）を示すような阻害剤を特に必要としている。
驚くべきことに、本発明者らは、特定のアニリン置換ジアリール尿素がｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＳｙｋおよびＳｒｃファミリーキナーゼの１つ以上を阻害し、従って、良好な抗炎症特性を有することを発見した。
このように、本発明の第一態様に従えば、式Ｉ：
Figure 0006608918
（式中：
Ｒ1Aは、
Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルであり、これらＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルはＣ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＨ、ハロ、またはシアノであり、
またはフェニルまたはＨｅｔ1であり、これらフェニルまたはＨｅｔ1は、Ｃ1〜2アルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＲ1AとＲ1Bは結合することで以下から選択される構造フラグメントであり、
Figure 0006608918
式中、波線はフェニル環との結合点であり；
ＡはＯ、ＳまたはＮ（ＲA2）であり；
ＲA1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルまたはヒドロキシであり；
ＲA2は、ＨまたはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ1Bは、−ＮＲXＳ（Ｏ）2ＲY1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲXＲY、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ1〜4アルキレン−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキレン−ＯＨ、−ＮＲXＲX1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲX、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲXＲY、−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲY、−ＮＲX2Ｓ（Ｏ）2ＮＲXＲY、−ＮＲXＰ（Ｏ）ＲY1ＲY2、−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲY1またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ1であり；
ＲXおよびＲX1は、独立して、Ｈまたはハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであるか、またはＲXおよびＲX1は結合することで、−Ｏ−もしくは−Ｎ（ＲX2）−がＣ２とＣ３の間に割り込んでいるＣ3〜6ｎ−アルキレンもしくはＣ4〜5ｎ−アルキレンであるか、またはＲX1はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ1であり；
ＲY、ＲY1およびＲY2は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）および−Ｎ（Ｒa）（Ｒb）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、および／またはこのＨｅｔ2基は１つ以上のオキソ基で置換されており、
またはＲYは、Ｈであり、
またはＲXおよびＲYは結合することで、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−もしくは−Ｎ（ＲX2）−がＣ２とＣ３の間に割り込んでいるＣ3〜6ｎ−アルキレンもしくはＣ4〜5ｎ−アルキレンであり；
ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、メチルもしくは−Ｃ（Ｒc）（Ｒd）−Ｃ1〜3アルキルであり、これら−Ｃ（Ｒc）（Ｒd）−Ｃ1〜3アルキルのＣ1〜3アルキル部分は１つ以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
またはＲaおよびＲbは結合することで、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−もしくは−Ｎ（ＲX2）−がＣ２とＣ３の間に割り込んでいるＣ3〜6ｎ−アルキレンもしくはＣ4〜5ｎ−アルキレンであり；
ＲcおよびＲdは、独立して、Ｈまたはメチルであり；
各ＲX2は、独立して、ＨまたはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ1CおよびＲ1Eは、独立して、Ｈ、ハロ、シアノまたはメチルであり；
但し、Ｒ1A、Ｒ1B、Ｒ1CおよびＲ1Eのうち少なくとも１つはＨ以外であり；
Ｒ1Dは、トリメチルシリル、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2はＣ1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2およびＲ3はそれらが結合しているＣ原子と結合することで縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成し、これら２つの環はＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＲ2およびＲ3のうちの１つは、Ｈ、ハロ、、シアノ、Ｃ1〜3アルキルもしくはＣ1〜3ハロアルキルであり、他方は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ1〜3アルキルもしくはＣ1〜3ハロアルキルであり、
またはＲ2およびＲ3は結合することで、Ｃ3〜5アルキレンもしくはＣ３〜５アルケニレンを形成し、これらＣ3〜5アルキレンもしくはＣ３〜５アルケニレンはＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ1はＮまたはＣＨであり；
Ｌは直接結合またはＣ1〜2アルキレンであり；
Ｘ2はＣＲZまたはＮであり；
Ｘ3はＣＲ5bまたはＮであり；
ＲZは、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシであり、これらＣ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよく；
Ｒ4は、
−Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
Ｃ1〜5アルキレンがオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a、
Ｃ1〜4アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよく、Ｈｅｔx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜4アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜4アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Ｑ3−［Ｃ1〜4 アルキレン］0〜1−Ｈｅｔx1、
Ｃ1〜4アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよく、フェニル基が、Ｃ1〜4アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜4アルキルで置換されており、フェニル基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、−Ｑ22−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−フェニル、
−Ｓ（Ｏ）pＲ6b、
−［Ｃ1〜4 アルキレン］0〜1−ＣＯ2Ｈ、
Ｈｅｔx2基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｈｅｔx2、
−ＣＯＲ6b、
−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2または
−Ｑ4−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）
であり；
Ｚは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）またはＮ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して、Ｃ1〜3アルコキシもしくはＣ1〜3アルキルであり、これらＣ1〜3アルコキシもしくはＣ1〜3アルキル１つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、またはＲ5aおよびＲ5bは、独立して、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、Ｃ2〜3アルキニル、Ｈ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ヒドロキシ、ハロもしくは−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ6aは、ＯＲ7a、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｒ7aa、Ｎ（Ｒ7b）Ｒ7cもしくはＣＯ2Ｈであり；
Ｒ6bは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2はハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキレン−Ｒ6eおよびＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＲ6bは、Ｃ1〜4アルキレン−Ｈｅｔ3であり、Ｈｅｔ3基はハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル基が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
または、ｐが１もしくは２の場合、Ｒ6bは代わりにＯＨであってもよく、
または、ｐが２の場合、Ｒ6bは代わりに−Ｎ（Ｒ7b）Ｒ7cもしくは−Ｎ（Ｒ7b）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7cであってもよく；
Ｒ6eは、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1〜3アルコキシ、−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）もしくは−ＣＯ2Ｈであり；
Ｒ7a〜Ｒ7cは、独立して、Ｈもしくは１つ以上のハロ原子もしくは−ＣＯ2Ｈで置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであり、
またはＲ7aは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2もしくはＨｅｔ3であり、このＨｅｔ3は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル基が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＲ7bおよび／またはＲ7cは、−［Ｃaアルキレン］−［Ｃbアルキレン］−ＯＲ7dであり、
またはＲ7bおよびＲ7cはそれらが結合しているＮ原子を介して、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合している原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシおよびＣ1〜4ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である４員〜７員複素環基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、１、２および３から選択される整数であり、ａとｂの合計が２、３または４であり；
Ｒ7dは、Ｈまたは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ7aaは、−Ｃ（Ｒ7d）（Ｒ7e）−Ｃ1〜3アルキレン−ＯＨまたは１つ以上のハロ原子もしくは−ＣＯ2Ｈで置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ22およびＱ3は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−であるか、またはＱ1、Ｑ2およびＱ22は、独立してＳ（Ｏ）qであり；
Ｑ4は、直接結合またはＣ1〜3アルキレンであり；
ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ6c、Ｒ6d、Ｒe、Ｒf、Ｒg、ＲhおよびＲ8は、独立して、Ｈまたはメチルであり、
またはＲ6cおよびＲ6dは、独立して、ヒドロキシメチルであり；
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、これらＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、またはフェニルはハロ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ9は、ＨまたはＣ1〜4アルキルであり、このＣ1〜4アルキルは１つ以上のハロ原子またはフェニルで置換されていてもよく、このフェニル基はハロ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔx1およびＨｅｔx2は、独立して、Ｈｅｔ1aまたはＨｅｔ3であり；
Ｈｅｔ1およびＨｅｔ1aは、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む完全芳香族である５員もしくは６員複素環基であり；および
Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式複素環基または縮合複素環基もしくは架橋二環式複素環基である完全飽和または部分的不飽和である４員〜９員複素環基であるの化合物；
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を提供し、
この化合物を以下「本発明の化合物」と呼ぶ。
言及される薬学的に許容可能な塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。このような塩を、従来の方法、例えば、必要に応じて、溶媒または塩が不溶性である溶媒中、式Ｉの化合物の遊離酸または遊離塩基を適切な酸または塩基の１当量以上と反応させて、次いで、標準的方法（例えば、真空下、凍結乾燥またはろ過により）を用いて前記溶媒または前記溶媒を除去することにより製造してもよい。例えば、適切なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態の式Ｉの化合物の対イオンを別の対イオンに交換することにより製造してもよい。
薬学的に許容可能な塩の例としては、鉱酸と有機酸から誘導された酸付加塩、および金属から誘導された塩が挙げられる。
疑義を避けるために明記すると、式Ｉの化合物は、天然同位体または非天然同位体のいずれかの所定の原子を含有してもよい。この点において、言及される本発明の実施形態としては以下のものが挙げられる：
（ａ）式Ｉの化合物は同位体が濃縮されていない、または該化合物のいずれかの原子に対して同位体で標識化されていない；および
（ｂ）式Ｉの化合物は同位体が濃縮されている、または該化合物の１つ以上の原子に対して同位体で標識化されている。
本明細書中、「同位体誘導体」と言うのはこれらの２つの実施形態の２番目に関する。本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は同位体が濃縮されている、または１つ以上の安定な同位体で標識化（該化合物の１つ以上の原子に対して）されている。このように、言及される本発明の化合物としては、例えば、同位体が濃縮された、または重水素等のような１つ以上の原子で標識化された式Ｉの化合物が挙げられる。
式Ｉの化合物は互変異性を示してもよい。全ての互変異性体およびその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
特に指定されない限り、本明細書中定義されるアルキル基およびアルコキシ基は直鎖であってもよく、または充分な炭素原子数（すなわち、最低３個）がある場合、分岐鎖であってもよい。言及される特定のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。言及される特定のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
特に指定されない限り、本明細書中定義されるシクロアルキル基は、充分な炭素原子数（すなわち、最低４個）がある場合、部分的環式／非環式であってもよい。
特に指定されない限り、本明細書中定義されるアルキレン基は直鎖であってもよく、または充分な炭素原子数（すなわち、最低２個）がある場合には分岐鎖であってもよい。本発明の特定の実施形態では、アルキレンは直鎖アルキレンを表す。
特に明記されない限り、アリール基の結合点は環構造のいずれかの原子であり得る。しかしながら、アリール基が二環式または三環式である場合、芳香環を介して分子の他の部分と結合する。Ｃ6〜14アリール基としてはフェニル、ナフチル等が挙げられる。言及される本発明の実施形態としては、アリールがフェニルであるものが挙げられる。
疑義を避けるために明記すると、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3またはＮ（Ｒ7b）Ｒ7cと表す複素環基上に存在し得るオキソ置換基は、原子価が許す場合、環内のＣ原子、Ｎ原子および／またはＳ原子（これによりケト基、Ｎ−オキシド基、Ｓ（Ｏ）基および／またはＳ（Ｏ）2基）を含む該複素環内のいずれの適切な原子にも結合し得る。
言及されるＨｅｔ1aとしては、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−４−イル）およびテトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）が挙げられる。
言及されるＨｅｔ2としては、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）およびピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）が挙げられる。
言及されるＨｅｔ3としては、ジヒドロピリジニル（例えば、１、２−ジヒドロピリジン−１−イル）、ホモモルホリニル（例えば、ホモモルホリン−４−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル、ホモピペラジニル（例えば、ホモピペラジン−１−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イルまたはピペリジン−４−イル）、ピラニル（例えば、ピラン−２−イルまたはピラン−３−イル）、ピリジニル（例えば、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、チオモルホリニル（例えば、チオモルホリン−４−イル）およびキヌクリジニル（例えば、キヌクリジン−４−イル）が挙げられる。
特に指定されない限り、「ハロ」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、特に、フルオロまたはクロロを含む。
言及される本発明の実施形態としては、以下のものが挙げられる：
（ａ）Ｒ1Aは、
Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルであり、これらＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルはＣ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＨ、ハロ、またはシアノであり、
またはフェニルまたはＨｅｔ1であり、これらフェニルまたはＨｅｔ1は、Ｃ1〜2アルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＲ1AとＲ1Bは結合することで以下から選択される構造フラグメントとなり：
Figure 0006608918
であり、
式中、波線はフェニル環との結合点であり；
（ｂ）ＲXおよびＲX1は、独立して、ＨまたはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲXおよびＲX1は結合することで、−Ｏ−もしくは−Ｎ（ＲX2）−がＣ２とＣ３の間に割り込んでいるＣ3〜6ｎ−アルキレンもしくはＣ4〜5ｎ−アルキレンであるか、またはＲX1はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ1であり；
（ｃ）ＲY、ＲY1およびＲY2は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）および−Ｎ（Ｒa）（Ｒb）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、および／またはこのＨｅｔ2基は１つ以上のオキソ基で置換されており、
またはＲYはＨであり
またはＲXおよびＲYは結合することで、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−もしくは−Ｎ（ＲX2）−がＣ２とＣ３の間に割り込んでいるＣ3〜6ｎ−アルキレンもしくはＣ4〜5ｎ−アルキレンであり；
（ｄ）Ｒ1Dは、トリメチルシリル、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2はＣ1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｅ）Ｘ3はＣＲ5bであり；
（ｆ）Ｒ4は、
−Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｏ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
Ｃ1〜5 アルキレンがオキソで置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5 アルキレン］−Ｒ6a、
Ｈｅｔ3基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Ｑ3−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3、
−Ｓ（Ｏ）pＲ6b、
−ＣＯ2Ｈ、
Ｈｅｔ1a、
−ＣＯＲ6bまたは
−ＣＨ2ＯＨであり；
（ｇ）Ｒ6aは、ＯＲ7a、Ｎ（Ｒ7b）Ｒ7cまたはＣＯ2Ｈであり；
（ｈ）Ｒ6bは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2はハロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｉ）Ｒ7a〜Ｒ7cは、独立して、Ｈもしくは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであり、
またはＲ7aは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2であり、
またはＲ7bおよび／またはＲ7cは、−［Ｃaアルキレン］−［Ｃbアルキレン］−ＯＲ7dであり、
またはＲ7bおよびＲ7cはそれらが結合しているＮ原子を介して、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合している原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシおよびＣ1〜4ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である４員〜７員複素環基を形成し；
（ｊ）Ｒ6cおよびＲ6dは、独立して、Ｈまたはメチルであり；および
（ｋ）Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して、Ｃ1〜3アルコキシもしくはＣ1〜3アルキルであり、これらＣ1〜3アルコキシもしくはＣ1〜3アルキルは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、またはＲ5aおよびＲ5bは、独立して、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、Ｃ2〜3アルキニル、Ｈ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ヒドロキシもしくはハロである。
言及される本発明の実施形態としては、以下の定義の１つ以上が式Ｉの化合物に適用するものが挙げられる：
（ａ１）Ｒ1Aは、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルであり、これらＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
（ｂ１）ＲXまたはＲX1は、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されているＣ1〜6アルキルである；
（ｃ１）ＲY、ＲY1およびＲY2は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）および−Ｎ（Ｒa）（Ｒb）から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｈｅｔ2基は１つ以上のオキソ基でさらに置換されていてもよい；
（ｄ１）Ｒ1Dは、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
（ｅ１）Ｘ3は、Ｎである；
（ｆ１）Ｒ4は、
Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＮＨＣ（Ｏ）であるＺが少なくとも１つ存在する、−Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
Ｃ1〜5アルキレンがＲ6eで置換されており、オキソおよび／または１つ以上のＲ6eでさらに置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a、
Ｃ1〜4アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよく、Ｈｅｔ1a基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｑ3−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ1a、
Ｃ1〜4アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されており、Ｈｅｔ3基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Ｑ3−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3、
Ｈｅｔ3基が、」
Ｃ3〜6シクロアルキル、
ハロ、Ｃ1〜3アルコキシ、−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）もしくは−ＣＯ2Ｈで置換され、１つ以上のＲeでさらに置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、または
Ｃ1〜3アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜3アルキルで置換されている−Ｑ3−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3であって、
ここでＨｅｔ3基は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1aは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｈｅｔ3は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、
−ＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2；または
−Ｑ4−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）（例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7））
である；
（ｇ１）Ｒ4は、
Ｃ1〜4アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよく、Ｈｅｔx1基がＣ4アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ4アルキルで置換されており、Ｈｅｔx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜4アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜4アルキルから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、−Ｑ3−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔx1、
Ｃ1〜4アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよく、フェニル基がＣ1〜4アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜4アルキルで置換されており、フェニル基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、−Ｑ22−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−フェニル、
−Ｃ1〜4アルキレン−ＣＯ2Ｈである；
（ｈ１）Ｒ6aは、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｒ7aaである；
（ｉ１）Ｒ6bは、
Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｃ1〜3アルキレン−Ｒ6eもしくはＣＯ2Ｈで置換されており、またハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキレン−Ｒ6eおよびＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、または
−Ｃ1〜4アルキレン−Ｈｅｔ3であり、このＨｅｔ3基はハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル基が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
または、ｐが１もしくは２の場合、Ｒ6bは代わりにＯＨであってもよく、
または、ｐが２の場合、Ｒ6bは代わりに−Ｎ（Ｒ7b）Ｒ7cもしくは−Ｎ（Ｒ7b）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7cであってもよい；
（ｊ１）Ｒ7aは、Ｈｅｔ3であり、このＨｅｔ3はハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル基が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
（ｋ１）Ｒ7a、Ｒ7aａ、Ｒ7bおよび／または、Ｒ7cは、−ＣＯ2Ｈで置換されているＣ1〜4アルキルである；
（ｌ１）Ｒ6cおよび／またはＲ6dは、ヒドロキシメチルである；
（ｍ１）Ｒ5aおよび／またはＲ5dは、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜3アルキルである。
特に、言及される本発明の実施形態としては、上記（ｅ１）、（ｇ１）、（ｋ１）および（ｍ１）のうちいずれか１つ以上が適用するものが挙げられる。
言及される本発明の他の実施形態としては、以下のものが挙げられる：
（１）Ｘ3は、ＣＲ5bである；
（２）Ｒ4は、
−Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
Ｃ1〜5アルキレンがオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a、
Ｃ1〜4 アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよく、Ｈｅｔx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Ｑ3−［Ｃ1〜4 アルキレン］0〜1−Ｈｅｔx1、
−Ｓ（Ｏ）pＲ6b、
−ＣＯ2Ｈ、
Ｈｅｔx2基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｈｅｔx2、
−ＣＯＲ6b、
−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2または
−Ｑ4−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）
である；
（３）Ｒ7a〜Ｒ7cは、独立して、Ｈもしくは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであるか、
またはＲ7aは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2もしくはＨｅｔ3であり、このＨｅｔ3は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル基が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＲ7bおよび／またはＲ7cは、−［Ｃaアルキレン］−［Ｃbアルキレン］−ＯＲ7dであるか、
またはＲ7bおよびＲ7cはそれらが結合しているＮ原子を介して、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合している原子）を含んでおり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシおよびＣ1〜4ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である４員〜７員複素環基を形成する；
（４）Ｒ7aaは、−Ｃ（Ｒ7d）（Ｒ7e）−Ｃ1〜3アルキレン−ＯＨまたは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1〜4アルキルである；および
（５）Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して、Ｃ1〜3アルコキシもしくはＣ1〜3アルキルであり、これらＣ1〜3アルコキシもしくはＣ1〜3アルキルは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、またはＲ5aおよびＲ5bは、独立して、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、Ｃ2〜3アルキニル、Ｈ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ヒドロキシもしくはハロである。
特に、言及されるこのような他の実施形態としては、上記（１）〜（５）の全てが適用し、かつ（ａ１）〜（ｄ１）、（ｆ１）、（ｈ１）〜（ｊ１）および（ｌ１）が適用するものが挙げられる。
言及される特定の実施形態としては、式Ｉの化合物で、Ｒ4が以下のものが挙げられる：
−Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
Ｃ1〜5アルキレンがオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a、
Ｃ1〜4 アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよく、Ｈｅｔx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜4アルキル（例えば、−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Ｑ3−［Ｃ1〜4 アルキレン］0〜1−Ｈｅｔx1、
Ｃ1〜4アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよく、フェニル基がＣ1〜4アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜4アルキルで置換されており、フェニル基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、−Ｑ22−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−フェニル、
−Ｓ（Ｏ）pＲ6b、
−Ｃ1〜4 アルキレン−ＣＯ2Ｈ（例えば、−ＣＯ2Ｈ）、
Ｈｅｔx2基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｈｅｔx2、
−ＣＯＲ6b、
−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2または
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）。
言及される本発明の他の実施形態としては、式Ｉの化合物で、Ｒ4が、Ｃ1〜3アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）であるものが挙げられる。
言及される本発明の実施形態としては、以下の定義の１つ以上が式Ｉの化合物に適用するものが挙げられる：
（ａ）Ｒ1Aは、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニルまたはＣ2〜4アルキニルであり、これらＣ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニルまたはＣ2〜4アルキニルは１つ以上のハロ置換基で置換されていてもよく、またはＲ1AはＨ、ハロまたはシアノである；
（ｂ）Ｒ1Bは、−ＮＲXＳ（Ｏ）2ＲY1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲXＲY、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ1〜2アルキレン−ＣＮ、−Ｃ1〜2アルキレン−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲXＲY、−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲY、−ＮＲX2Ｓ（Ｏ）2ＮＲXＲYまたはハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ1である；
（ｃ）ＲXは、Ｈまたはヒドロキシもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されていてもよいＣ1〜3アルキル（例えば、ＲＸはＨまたはＣ1〜3アルキルである）である；
（ｄ）ＲYおよびＲY1は、独立して、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ4〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜4アルキル、Ｃ4〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2はメチル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、メトキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣＨ3から選択される１つ以上の置換基（例えば、メチル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣＨ3から選択される１つ以上の置換基）で置換されていてもよく；
またはＲYは、Ｈであり、
またはＲXおよびＲYは結合することで、−Ｏ−もしくは−Ｎ（ＲX2）−がＣ２とＣ３の間に割り込んでいてもよいＣ4〜5ｎ−アルキレンである；
（ｅ）各ＲX2は、独立して、Ｈまたはメチルである；
（ｆ）Ｒ1CおよびＲ1Eは、独立して、Ｈまたはハロである；
（ｇ）Ｒ1Dは、トリメチルシリル、Ｃ2〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ2〜5アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これら〜5アルキル、Ｃ2〜5アルケニル、Ｃ2〜5アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2はハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
（ｈ）Ｒ2およびＲ3は、それらが結合するＣ原子を介して結合することで、縮合フェニル環を形成し、この縮合フェニル環は１つ以上のハロ基で置換されていてもよく、
またはＲ2およびＲ3のうち１つは、Ｈ、ハロ、シアノ、メチルもしくはハロメチルであり、他方はハロ、シアノ、メチルもしくはハロメチルであり、
またはＲ2およびＲ3は結合することで、Ｃ3〜4アルキレンもしくはＣ3〜4アルケニレンを形成し、これらＣ3〜4アルキレンもしくはＣ3〜4アルケニレンはメチル、ハロメチル、シアノおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
（ｉ）Ｘ1は、ＮまたはＣＨである；
（ｊ）Ｌは、ＣＨ2または、特に、直接結合である；
（ｋ）Ｘ2は、Ｎまたは、特に、ＣＲZである；
（ｌ）ＲZは、ハロ、シアノ、メチルもしくはメトキシであり、これらメチルもしくはメトキシは、１つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、または特に、ＲZはＨである；
（ｍ）Ｘ3は、ＣＲ5bである；
（ｎ）Ｒ4は、
−Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1−ＣＨ2−Ｚ］1〜6−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ6a、
Ｃ1〜4アルキレンがオキソおよび／または１つ以上のＲ6e（例えば、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）から選択される１つ以上の置換基）で置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜4アルキレン］−Ｒ6a、
Ｃ1〜4アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6e（例えば、ハロ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）および−ＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の置換基）で置換されていてもよく、Ｈｅｔx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、Ｃ3〜5シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、この−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜3アルキルのＣ1〜3アルキル部分は１つ以上のＲ6e（例えば、ハロ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）および−ＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の基）で置換されていてもよい−Ｑ３−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔx1、
−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｒ6b、
−ＣＯ2Ｈ、
ハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ1a、
オキソ、ヒドロキシおよびメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ3、
−ＣＯＲ6bまたは
−Ｑ4−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）（例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7））
（例えば、Ｒ4は、
−Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2−Ｏ］1〜6−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ6a、
Ｃ1〜4 アルキレン基がオキソで置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜4 アルキレン］−Ｒ6a、
Ｈｅｔ3基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、メトキシおよびＣ1〜2ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Ｑ3−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3、
−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｒ6b、
Ｈｅｔ1a、または
ＣＯ2Ｈである）である；
（ｏ）Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して、Ｃ1〜2アルコキシもしくはＣ1〜2アルキルであり、これらＣ1〜2アルコキシもしくはＣ1〜2アルキルは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、またはＲ5aおよびＲ5bは、独立して、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ2〜3アルキニル、Ｈ、シアノもしくはハロでああり；
（ｐ）Ｒ6aは、ＣＯ2Ｈまたは、特に、ＯＲ7aもしくはＮ（Ｒ7b）Ｒ7cである；
（ｑ）Ｒ6bは、
ハロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＯ2Ｈおよび−Ｃ1〜3アルキレン−Ｒ6e（式中、Ｒ6eは上記定義の通りであるか、または特に、ヒドロキシもしくは−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）である）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ2、
Ｃ1〜4アルキル、Ｃ4〜6シクロアルキル、または、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜4アルキルもしくはＣ4〜6シクロアルキル、
または、ｐが１もしくは２の場合、Ｒ6bは代わりにＯＨであってもよく、
または、ｐが２の場合、Ｒ6bは代わりに−Ｎ（Ｈ）Ｒ7cもしくは−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7cであってもよく
（例えば、Ｒ6bは、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ4〜6シクロアルキルであり、これらＣ1〜4アルキルまたはＣ4〜6シクロアルキルは、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；
（ｒ）Ｒ7は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルまたはフェニルである；
（ｓ）Ｒ9は、ＨまたはＣ1〜3アルキル（例えば、エチル）である；
（ｔ）Ｒ7aは、
ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3ヒドロキシアルキルまたは、特に、
Ｈ、
１つ以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、もしくは
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2
から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ3である；
（ｕ）Ｒ7b〜Ｒ7cは、独立して、Ｈまたは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1〜3アルキル（例えば、エチルまたは、特に、メチル）であり、
またはＲ7bは、Ｈもしくはメチルであり、Ｒ7cは、−［Ｃ1〜3アルキレン］−ＣＨ2−ＯＲ7d、
またはＲ7bおよびＲ7cはそれらが結合しているＮ原子を介して、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合している原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、メトキシ、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である５員〜７員複素環基を形成する；
（ｖ）Ｒ7dは、Ｈまたは１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ１〜２アルキルである；
（ｗ）Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8、Ｓ（Ｏ）1〜2、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8またはＯである（例えば、例えば、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、独立して、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8もしくはＳ（Ｏ）2ＮＲ8、またはＱ1およびＱ2は独立してＳ（Ｏ）2もしくはＳ（Ｏ）である）；
（ｘ）Ｑ4は、ＣＨ2または、特に、直接結合である；
（ｚ）Ｒ6c、Ｒ6dおよびＲ8は、独立して、Ｈもしくはメチルであり、またはＲ6cおよびＲ6dは、独立して、ヒドロキシメチルである；
（ｚ）Ｈｅｔ1およびＨｅｔ1aは、それぞれ独立して、完全芳香族であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５員もしくは６員複素環基である；
（ａａ）Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、それぞれ独立して、完全飽和または部分的不飽和である５員〜８員（例えば、５員または６員）複素環基であり、該複素環基は単環式複素環基であるかまたは縮合複素環基もしくは架橋二環式複素環基であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。
言及される本発明の他の実施形態としては、Ｒ4が、Ｃ1〜5アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eである−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｎ（Ｒ7b）Ｒ7cである場合には、
Ｒ7bおよびＲ7cは両方Ｈであるか、特に、
Ｒ7bおよび／またはＲ7cは、−［Ｃaアルキレン］−［Ｃbアルキレン］−ＯＲ7dであり、
またはＲ7bおよびＲ7cはそれらが結合しているＮ原子を介して、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合している原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシおよびＣ1〜4ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である４員〜７員複素環基を形成し；
また、Ｒ1Bが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲXＲY、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ1〜4アルキレン−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキレン−ＯＨ、−ＮＲXＲX1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲX、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲXＲY、−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲY、−ＮＲXＰ（Ｏ）ＲY1ＲY2、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ1である場合には、Ｒ7bおよび／またはＲ7cは、代わりに、Ｈまたは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであってもよい
（例えば、Ｒ4が、Ｃ1〜5アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｎ（Ｒ7b）Ｒ7cである場合、Ｒ7bおよび／またはＲ7cは、−［Ｃaアルキレン］−［Ｃbアルキレン］−ＯＲ7dであるか、またはＲ7bおよびＲ7cは、それらが結合しているＮ原子を介して、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族であり、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合している原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシおよびＣ1〜4ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい４員〜７員複素環基を形成する）。
言及される本発明の実施形態としては、式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物であるものが挙げられる、
Figure 0006608918
式中、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｌ、Ｘ1およびＸ2は、上記定義の通りである。
言及される本発明の実施形態としては、以下の定義の１つ以上が式ＩおよびＩａの化合物に適用するものが挙げられる：
（ａ）Ｒ1Aは、１つ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ1〜2アルコキシ（例えば、メトキシ）であるか、またはＲ1AはＨである；
（ｂ）Ｒ1Bは、−Ｎ（ＲXX）Ｓ（Ｏ）2ＲY1、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲXX）ＲY、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＲYYまたは、特に、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2ＲY1、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲY、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）ＲY、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＲYもしくは−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2ＮＲXＲYであり；
（ｃ）ＲXXは、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2または、特に、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨである；
（ｄ）ＲXは、Ｈまたはメチルである；
（ｅ）ＲYおよびＲY1は、独立して、Ｃ1〜2アルキル（例えば、メチル）である；
またはＲYは、Ｈであり、
またはＲXおよびＲYは結合することで、−Ｏ−もしくは−Ｎ（ＲX2）−がＣ２とＣ３の間に割り込んでいてもよいＣ4〜5ｎ−アルキレンである；
（ｆ）ＲYYは、ヒドロキシまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2により置換されているＣ1〜3アルキル（例えば、ヒドロキシまたは、特に、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されているメチル）である；
（ｇ）ＲX2は、Ｈまたはメチルである；
（ｈ）Ｒ1CおよびＲ1Eは両方、Ｈである；
（ｉ）Ｒ1Dは、トリメチルシリル、Ｃ3〜5アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ4アルキル）、Ｃ3〜5アルキニルまたはＨｅｔ2であり、これらＣ3〜5アルキル、Ｃ3〜5アルキニルまたはＨｅｔ2は、シアノ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよく、および／またはＨｅｔ2基はメチルおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
（ｊ）Ｒ2およびＲ3は、それらが結合しているＣ原子と結合することで、縮合フェニル環を形成するか、またはＲ2およびＲ3は両方、クロロである；
（ｋ）Ｘ1は、Ｎまたは、特に、ＣＨである；
（ｌ）Ｌは、直接結合である；
（ｍ）Ｘ2は、ＣＲZである；
（ｎ）ＲZは、Ｈである；
（ｏ）Ｒ4は、
−Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1−ＣＨ2−Ｚ］1〜3−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ6a、
Ｃ1〜4アルキレン基がオキソおよび／またはヒドロキシおよび−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜4アルキレン］−Ｒ6a、
Ｃ1〜4アルキレン基がオキソおよび／またはハロ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）および−ＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、Ｃ3〜5シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、この−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜3アルキルの基のＣ1〜3アルキル部分は、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）および−ＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、−Ｑ３−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔx1、
−Ｓ（Ｏ）1〜2Ｒ6b、
メチルまたはヒドロキシで置換されていてもよいＨｅｔ1a、
オキソで置換されていてもよいＨｅｔ3、
−ＣＯ2Ｈ、
−ＣＯＲ6bまたは
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）である；
（例えば、Ｒ4は、
−Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2−Ｏ］1〜3−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ6a、
Ｃ1〜3 アルキレン基がオキソで置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜3 アルキレン］−Ｒ6a、
Ｈｅｔ3基がヒドロキシ、オキソ、メチル、メトキシおよびＣ1〜2ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3、
−Ｓ（Ｏ）1〜2Ｒ6b、
テトラゾリル、または
ＣＯ2Ｈである）；
（ｐ）Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して、ＨもしくはＣ1〜2アルコキシ（例えば、メトキシ）、またはＲ5aは、ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜2アルキルもしくは、特に、−Ｎ（ＣＨ3）2、エチニルもしくはシアノである；
（ｑ）Ｚは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）または、特に、Ｏである（例えば、存在する全てのＺは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）または、特に、Ｏである）、
（ｒ）Ｒ6aは、ＣＯ2Ｈまたは、特に、ＯＲ7aもしくはＮ（Ｒ7b）Ｒ7cであり；
（ｓ）Ｒ6bは、
ヒドロキシ、ＣＯ2Ｈ、ヒドロキシメチルおよび−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ2、
Ｃ1〜3アルキル（例えば、メチル）、
または、ｐが１の場合、Ｒ6bは代わりにＯＨであってもよく、
または、ｐが２の場合、Ｒ6bは代わりに−ＮＨ2もしくは−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル（例えば、Ｒ6bはＣ1〜3アルキル（例えば、メチル）である）であってもよい；
（ｔ）Ｒ6cおよびＲ6dは、独立して、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルであり（例えば、Ｒ6cはＨ、メチルもしくはヒドロキシメチルでありＲ6dはＨである、またはＲ6cおよびＲ6dは両方ヒドロキシメチルである）、
または、特に、Ｒ6cおよびＲ6dは、独立して、メチルであり、または、特に、Ｈであり（例えば、Ｒ6cおよびＲ6dは両方Ｈであるか、またはＲ6cはメチルでありＲ6dはＨである）；
（ｕ）Ｒ7は、Ｈ、ヒドロキシ、エチル、フェニルまたは、特に、メチルである；
（ｖ）Ｒ9は、Ｈまたはエチルである；
（ｗ）Ｒ7aは、
ヒドロキシ、メチルおよびヒドロキシメチルまたは、特に、
Ｈ、メチル、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）2
から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ3
である；
（ｘ）Ｒ7bおよびＲ7cは、独立して、Ｈまたはメチルであり、
またはＲ7bは、Ｈもしくはメチルであり、Ｒ7cは、−［Ｃ1〜2アルキレン］−ＣＨ2−ＯＲ7dであり、
またはＲ7bおよびＲ7cはそれらが結合しているＮ原子を介して、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合している原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、メチルおよびＣ1〜2ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和もしくは部分的不飽和である５員〜７員複素環基を形成する；
（ｙ）Ｒ7dは、ＨまたはＣ1〜2アルキルである；
（ｚ）Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8またはＯである；
（ａａ）Ｒ8は、Ｈまたはメチルである；
（ａｂ）ＲgおよびＲhは、独立して、Ｈまたはメチルである（例えば、ＲgおよびＲhは両方、Ｈまたはメチルのどちらかである）；
（ａｃ）Ｈｅｔ1aは、完全芳香族であり、Ｎ原子を含み、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５員または６員複素環基である（例えば、Ｈｅｔ1aは、イミダゾリルまたはテトラゾリルである）；
（ａｄ）Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、それぞれ独立して、完全飽和または部分的不飽和である５員〜８員（例えば、５員もしくは６員単環式基、または８員架橋二環式基）複素環基であり、該基は単環式であるかまたは架橋二環式であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む。
さらに、言及される本発明の実施形態としては、式ＩまたはＩａの化合物が式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体（式中、Ｒ1A、Ｒ1B、Ｒ1D、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｘ1およびＸ2は上記定義の通りである）であるものが挙げられる。
Figure 0006608918
言及される本発明の実施形態としては、以下の定義の１つ以上が式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物に適用するものが挙げられる：
（ａ）Ｒ1Aは、Ｈまたは、特に、メトキシである；
（ｂ）Ｒ1Bは、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｎ［ＣＨ2ＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2］Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2または、特に、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である；
（ｃ）Ｒ1Dは、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ4アルキルである；
（ｄ）Ｘ1は、Ｎまたは、特に、ＣＨである；
（ｅ）Ｘ2は、ＣＲZである；
（ｆ）ＲZは、Ｈである；
（ｇ）Ｒ4は、
−Ｑ1−［Ｃ（Ｈ）（Ｒ6c）−ＣＨ2−Ｚ］1〜3−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ6a、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−［ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］−［ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｏ］0〜1−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ6a、
Ｃ1〜3アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい、−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜4アルキレン］−Ｒ6a、
Ｈｅｔ3基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、メトキシ、Ｃ3〜4シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ1〜2ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜3アルキル部分がヒドロキシ、−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）またはＣＯ2Ｈで置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｑ3−［Ｃ1〜4アルキレン」0〜1−Ｈｅｔ3、
Ｃ1〜4アルキレン基がＣＯ2Ｈで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1〜4アルキレン−Ｈｅｔ1a、
−Ｓ（Ｏ）1〜2ＣＨ3、
−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、
Ｈｅｔ1a、
オキソで置換されていてもよいＨｅｔ3、
ＣＯ2Ｈ、
Ｈｅｔ3基が、ヒドロキシ、ＣＯ2Ｈ、ヒドロキシメチルおよび−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ3、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3）（Ｒ7）または
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ7）；
（例えば、Ｒ4は、
−Ｑ1−［Ｃ（Ｈ）（Ｒ6c）−ＣＨ2−Ｏ］1〜3−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ6a（例えば、−Ｑ1−［Ｃ（Ｈ）（Ｒ6c）−ＣＨ2−Ｏ］1〜2−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ6a）、
Ｃ1〜3 アルキレン基がオキソで置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｈ）（Ｒ6c）−［Ｃ1〜3 アルキレン］−Ｒ6a、
Ｈｅｔ3基がオキソ、メチルおよびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3、
−Ｓ（Ｏ）1〜2ＣＨ3、または
ＣＯ2Ｈである）である；
（ｈ）Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して、Ｈ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、エチニル、シアノ、ハロまたは−Ｎ（ＣＨ3）2であり、
または、特に、Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して、Ｈもしくはメトキシであるか、または、Ｒ5aはエチニルもしくはシアノである（例えば、Ｒ5aおよびＲ5bは両方がＨであり、両方がメトキシであり、または、特に、Ｒ5aがシアノもしくはメトキシでありＲ5bがＨである）；
（ｉ）Ｒ6aは、ＣＯ2Ｈであるか、または、特に、ＯＲ7aもしくはＮ（Ｒ7b）Ｒ7cである；
（ｊ）Ｒ6cはＨ、メチルもしくはヒドロキシメチルであってＲ6dはＨであるか、またはＲ6cおよびＲ6dは両方ヒドロキシメチルである（例えば、Ｒ6dはＨであり、Ｒ6cはメチルまたは、特に、Ｈである）；
（ｋ）Ｒ7aは、
ヒドロキシおよびヒドロキシメチルであるか、特に、
Ｈ、メチル、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）2
から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ3、
（例えば、Ｒ7aは、Ｈまたは、特に、メチルである）である；
（ｌ）Ｒ7bおよびＲ7cは、独立して、Ｈまたはメチルであるか、
またはＲ7bは、Ｈもしくはメチルであり、Ｒ7cは、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ7dであり、
または、特に、Ｒ7bおよびＲ7cはそれらが結合しているＮ原子を介して、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合している原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、メチルおよびＣ1〜2ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和である５員〜７員複素環基を形成する；
（ｍ）Ｒ7dは、Ｈまたはメチルである；
（ｎ）Ｒ7は、エチルまたは、特に、メチルである；
（ｏ）Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、独立して、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）または、特に、Ｃ（Ｏ）ＮＨである；
（ｐ）Ｒ8は、Ｈまたは、特に、メチルである；
（ｑ）Ｈｅｔ3は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、完全飽和である５員〜７員（例えば、５員または、特に、６員）複素環基である。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ5bがＨであり、Ｒ5aがＨ以外（例えば、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、エチニル、シアノ、ハロ、または−Ｎ（ＣＨ3）2）である、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物に関する。
本発明の特定の他の実施形態は、Ｒ5aおよびＲ5bが両方、Ｈ以外（例えば、Ｒ5aおよびＲ5bが、独立して、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、エチニル、シアノ、ハロ、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるか、または、特に、Ｒ5aおよびＲ5bが両方ともメトキシである）である、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物に関する。
言及される本発明の特定の実施形態としては、以下の定義の１つ以上が式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物に適用するものが挙げられる：
（ａ）Ｒ1Aは、メトキシである；
（ｂ）Ｒ1Bは、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3である；
（ｃ）Ｒ1Dは、ｔｅｒｔ−ブチルである；
（ｄ）Ｘ1は、ＣＨである；
（ｅ）Ｘ2は、ＣＨである；
（ｆ）Ｒ4は、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−［ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］1〜2−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ7aまたは
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ7）である；
（ｇ）Ｒ7aは、ＨまたはＰ（Ｏ）（ＯＨ）2である；
（ｈ）Ｒ7は、メチルである；
（ｉ）Ｒ5aは、メトキシである；
（ｊ）Ｒ5bは、Ｈまたはメチルである。
言及される本発明の特定の実施形態としては、Ｒ4が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）であり、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｌ、Ｘ2、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ7およびＲ9が上記定義の通りである（例えば、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｌ、Ｘ2、Ｒ5aおよびＲ5bが上記実施形態のいずれかで定義した通りであり、Ｒ7がメチルなどのＣ1〜4アルキルであり、および／またはＲ9がＣ1〜4アルキル（エチルなど）もしくは、特に、Ｈである）、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物のものが挙げられる。
言及される式Ｉ、ＩａおよびＩｂの他の化合物としては、下記の例の化合物が挙げられる。従って、言及される本発明の実施形態としては、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物が以下のリストから選択される化合物であるものが挙げられる：
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−シアノ−４−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−シアノ−４−（２−モルホリノエトキシ）アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロポキシ）アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチルスルフィニル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチルスルホニル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−［メチル（３−モルホリノプロピル）スルファモイル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−エチニル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−エチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−エチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−チオモルホリノエチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノ−プロピル）ベンズアミド；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−［メチル（２−モルホリノエチル）スルファモイル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ペンタン酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］安息香酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリノ−エチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）ベンズアミド；
３−［２−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノブチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）プロピル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）プロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロピル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
リン酸二水素２−［２−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシフェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（ジメチルアミノ）安息香酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）酢酸；
４−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ブタン酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
３−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）プロパン酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）安息香酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）ペンチル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸；
Ｎ−（（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）スルホニル）プロピオンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘキサン酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ベンズアミド；
６−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘキサン酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（３−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）プロポキシ）プロパン酸；
リン酸二水素２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エトキシ）エチル；
４−（（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
３−（３−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）プロパンアミド）プロパン酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−オキソ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル） スルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（４−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）−フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−２，６−ジメトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンズアミド；
リン酸二水素２−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）−エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル；
（Ｒ）−４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−クロロ−安息香酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−エチル−安息香酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸；
６−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−４−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−安息香酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−フルオロ−安息香酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］フェニル］−プロパン酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリノ−エチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−１−ピペリジル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−キヌクリジン−４−イル−ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−４−イルメチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−キヌクリジン−４−イルエチル）ベンズアミド；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−（３−メトキシ−４−メチルスルホニル−アニリノ）−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−（３−メトキシ−４−メチルスルフィニル−アニリノ）−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−（２−モルホリノエチルスルホニル）アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジル）プロピル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−ピペリジル）エチル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−モルホリノブチル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−３−モルホリノ−プロピル］ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−３−モルホリノ−プロピル］ベンズアミド；
リン酸二水素２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−［［４−［［２−［３−メトキシ−４−［２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチルカルバモイル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］カルバモイルアミノ］−Ｎ−メチルスルホニル−アニリノ］エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ホスフィン酸；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ホスホン酸；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゼンスルフィン酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸；
６−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメチル−安息香酸；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（３−モルホリノプロピル）スルホニル）フェニル）−アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド；
４−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）モルホリン４−オキシド；
７−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘプタン酸；
リン酸二水素２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−２−メトキシベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（４−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）ベンズアミド；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸；
（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（４−（（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）スルホニル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシフェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ安息香酸；
リン酸二水素２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホンアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）−カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）安息香酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ホスホン酸ジエチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−エトキシ−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（エチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−エチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−フェニル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］カルバモイル−アミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチル−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−エトキシフェニル）（メチル）−ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−エトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−クロロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−クロロ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（ジメチルアミノ）フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル（メチル）ホスフィン酸エチル；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル）（メチル）ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（トリフルオロメチル）安息香酸；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］プロパン酸；
（２Ｒ）−２−アミノ−４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブタン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブタン酸；
（２Ｒ）−２−アミノ−５−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ペンタン酸；
（２Ｒ）−２−アミノ−６−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ヘキサン酸；
（２Ｒ）−２−アミノ−７−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ヘプタン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−７−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ヘプタン酸；
（２Ｓ）−６−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］−２−（メチルアミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）−６−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］−２−（ジメチルアミノ）ヘキサン酸；
（２Ｒ）−２−アミノ−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブタン酸；
（２Ｒ）−２−アミノ−４−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブタン酸；
５−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチルスルフィニル−安息香酸；
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチルスルホニル−安息香酸；
２−［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］酢酸；
２−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブトキシ］酢酸；
２−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブチルアミノ］酢酸；
３−［３−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］プロパン酸；
４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］ブタン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］メチル］−フェニル］プロパン酸；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−［［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］メチル］−フェニル］プロパン酸；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］フェニル］−プロパン酸；
（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブタン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−６−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサン酸；
（２Ｒ）−２−アミノ−６−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサン酸；
（２Ｓ）−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイル−アミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸；および
（２Ｓ）−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイル−アミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
言及される本発明の代替の実施形態としては、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物が上記定義の通りであるが、但し以下でないものが挙げられる：（ｉ）上記リストから選択される１つの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体；または（ｉｉ）上記リストから選択されるいずれかの２つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の塩の例としては、これに限定されないが、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4およびＨＢｒ塩（例えば、ＨＣｌ塩またはＨＢｒ塩）などの強鉱酸とメタンスルホン酸などの強有機酸との酸付加塩などの全ての薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
言及される式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の具体的な塩としては、塩酸塩および、１つ以上の酸性官能基（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）1〜2またはＰ（Ｏ）部分に直接結合したＯＨを含む官能基）を含む化合物では、ナトリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、Ｎ−メチルグルカミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）−ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール）もしくはベネタミン（Ｎ−ベンジル−２−フェネチルアミン）塩（例えば、ナトリウム塩もしくはアンモニウム塩）が挙げられる。
言及される特定の塩酸塩としては、以下の化合物の塩酸塩が挙げられる：
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
５−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシフェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシベンゾイル］アミノ］ペンタン酸；
２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）酢酸；
４−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ブタン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
３−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）プロパン酸；
６−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘキサン酸；
４−（（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
７−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘプタン酸；および
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−フルオロ−安息香酸。
言及される特定の二塩酸塩としては、以下の化合物の二塩酸塩が挙げられる：
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘキサン酸；および
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］フェニル］−プロパン酸。
言及される特定のナトリウム塩およびアンモニウム塩としては、以下の化合物のナトリウム塩またはアンモニウム塩（例えば、ナトリウム塩、二ナトリウム塩、アンモニウム塩もしくは二アンモニウム塩）が挙げられる：
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸；
Ｎ−（（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）スルホニル）プロピオンアミド；
リン酸二水素２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エトキシ）エチル；
リン酸二水素２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル；
リン酸二水素２−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）−エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸；
リン酸二水素２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル；
リン酸二水素２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（ジメチルアミノ）フェニル］−メチル−ホスフィン酸；および
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル）（メチル）ホスフィン酸。
上記言及される式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の特定の実施形態としては、Ｒ4が以下のものが挙げられる：
（ａ）−Ｑ4−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）（例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7））
である；または
（ｂ）−Ｑ4−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）
でない。
従って、言及される本発明のさらなる実施形態としては、以下のどちらかであるものが挙げられる：
（ｉ）式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物が以下である、または
（ｉｉ）式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物が上記の通りであるが、但し、以下を含むリストから選択される化合物でない：
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ホスフィン酸；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ホスホン酸；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ホスホン酸ジエチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−エトキシ−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（エチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−エチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−フェニル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］カルバモイル−アミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチル−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−エトキシフェニル）（メチル）−ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−エトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−クロロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−クロロ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（ジメチルアミノ）フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル（メチル）ホスフィン酸エチル；
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル）（メチル）ホスフィン酸；および
（４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
［４−［［４−［［４−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
特に、言及される本発明のさらなる実施形態としては、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物の塩が（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル）（メチル）ホスフィン酸のナトリウム塩もしくはアンモニウム塩（ｉ）であるか；それとも（ｉｉ）でないものが挙げられる。
言及される本発明のなおさらなる実施形態としては、以下のものが挙げられる：
（ｉ）式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物が以下である、または
（ｉｉ）式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物が上記定義の通りであるが、但し以下でない
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸、
またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体（例えば、その塩酸塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩）。
化合物、４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸は、化学名４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシフェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ安息香酸としても公知であり得る。
本明細書中、本発明の化合物（式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物）と言うのは、特に文脈上具体的に示さない限り、化合物および前記化合物の全ての、薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物および／または互変異性体を言うことを含む意図がある。この点において、言及される溶媒和物は水和物を含む。
本発明の化合物（式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物）はｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（特に、αサブタイプの）であり、従って、医薬分野で、特に、炎症性疾患の治療用に有用である。従って、言及される本発明のさらなる態様としては以下のものが挙げられる。
（ａ）薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体と混合した、上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を含む医薬製剤。
（ｂ）以下を含んでなる組合せ製剤であって、該組合せ製剤は、成分（Ａ）および（Ｂ）はそれぞれ、薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体と混合して調製される。
（Ａ）上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、および
（Ｂ）別の治療薬、
本発明のこの態様では、組合せ製剤は単一の（組み合わせ）医薬製剤またはパーツからなるキット（kit-of-parts）のどちらであってもよい。
このように、本発明のこの態様は、上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬剤的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、および別の治療薬を含み、薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体と混合した、医薬製剤を包含する（この製剤を以後「混合製剤」と呼ぶ）。
これは以下の成分を含んでなるパーツからなるキットであって、成分（ｉ）および（ｉｉ）がそれぞれ互いに組み合わせて投与するのに適切な形態で提供されるものも包含する。
（ｉ）薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体と混合した、上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を含む医薬製剤；および
（ｉｉ）薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体と混合した、別の治療薬を含む医薬製剤、
従って、パーツからなるキットの成分（ｉ）は、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合した上記成分（Ａ）である。同様に、成分（ｉｉ）は、薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体と混合した上記成分（Ｂ）である。
（ｃ）上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体と、薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体とを混合する工程を含む、上記態様（ａ）の医薬製剤の製造方法。
言及される本発明のこの態様の実施形態としては、前記薬学的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体が、局所的に許容可能な、アジュバント、希釈剤または担体であるもの（および／または前記方法が局所医薬製剤、すなわち、局所投与に適合する医薬製剤のための方法）が挙げられる。
（ｄ）医薬分野での使用（または薬剤もしくは医薬としての使用）のための上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
（ｅ）炎症性疾患の治療または予防に用いる、上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の態様（ａ）もしくは（ｂ）と関連して定義された組合せ製剤。
（ｆ）炎症性疾患の治療薬もしくは予防用薬剤製造のための
上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
医薬製剤または本発明の態様（ａ）もしくは（ｂ）と関連して定義された組合せ製剤
の使用。
（ｇ）上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
医薬製剤または本発明の態様（ａ）もしくは（ｂ）と関連して定義された組合せ製剤
の効果量を対象に投与することを含む、炎症性疾患の治療方法もしくは予防方法。
（ｈ）上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
医薬製剤または本発明の態様（ａ）もしくは（ｂ）と関連して定義された組合せ製剤
の効果量を対象に投与することを含む、コルチコステロイド剤の抗炎症作用に対する対象の感作方法。
言及される本発明のこの態様の実施形態としては、該対象がコルチコステロイド剤の抗炎症作用に対して抵抗性を示すようになったものが挙げられる。
本明細書中、「炎症性疾患の予防」と言うのは、以前にかかる疾病を患った対象（例えば、その疾病のための治療、例えば、上記（ｇ）に記載の方法に従った治療を以前に受けた対象）の炎症性疾患の再発を予防（または可能性を低減）することを含む。
従って、言及される本発明のよりさらなる態様としては以下のものが挙げられる。
（ｉ）炎症性疾患の治療（例えば、上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の態様（ａ）もしくは（ｂ）と関連して定義された組合せ製剤を用いた治療）を以前に受けた対象において、その疾患の再発の可能性を低減するため使用するための、上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の態様（ａ）もしくは（ｂ）と関連して定義された組合せ製剤。
（ｊ）炎症性疾患の治療（例えば、上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の態様（ａ）もしくは（ｂ）と関連して定義された組合せ製剤を用いた治療）を以前に受けた対象において、その疾患の再発の可能性を低減するための薬剤を製造するための
上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
医薬製剤または本発明の態様（ａ）もしくは（ｂ）と関連して定義された組合せ製剤
の使用。
（ｋ）炎症性疾患の治療（例えば、上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の態様（ａ）もしくは（ｂ）と関連して定義された組合せ製剤を用いた治療）を以前に受けた対象における、その疾患の再発の可能性を低減する方法であって、
上記定義の式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な、塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
医薬製剤または本発明の態様（ａ）もしくは（ｂ）と関連して定義された組合せ製剤
の効果量を前記対象に投与することを含む前記方法。
製剤
上述した態様（ａ）および（ｂ）に関して、言及される希釈剤および担体としては、非経口投与、経口投与、局所投与、粘膜投与および直腸投与に適したものが挙げられる。
上記態様（ａ）および（ｂ）の医薬製剤および組合せ製剤は、例えば、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、関節内投与、硝子体内投与、眼周囲投与、眼球後方投与、結膜下投与、眼球鞘下投与、眼投与または関節周辺の投与のためには、特に液剤、エマルジョン剤または懸濁液剤の液体の形態で；経口投与のためには、特に錠剤またはカプセル剤の形態であって、とりわけ、大腸を標的として薬剤を放出するための技術に関する形態で(Patel, M. M. Expert Opin. Drug Deliv. 2011, 8 (10), 1247-1258)；局所、例えば肺または鼻腔内への投与、および経皮投与のためには、特に粉末、点鼻薬、エアゾールの形態で、；眼局所投与のためには、特に、液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、軟膏剤、移植材料／インサート、ゲル剤、ゼリー剤またはリポソーム微粒子薬剤の形態(Ghate, D.； Edelhauser, H. F. Expert Opin. Drug Deliv. 2006, 3 (2), 275-287)で；眼への投与のために、特に生分解性および非生分解性の移植材料、リポソームおよびナノ粒子の形態で (Thrimawithana, T. R. et al. Drug Discov. Today 2011, 16 (5/6), 270-277);例えばバッカル（buccal；口腔内）、舌下、または膣の粘膜に対する、粘膜投与、および直腸投与のためには、例えば座薬または浣腸の形態で、調製することができる。
上述した態様（ａ）および（ｂ）の医薬製剤および組合せ製剤は、都合のよいように、単位剤形で投与することができ、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985) に記載されているような、医薬分野で周知の方法のいずれかによって製造してもよい。非経口投与用の製剤には、賦形剤として、滅菌水または食塩水、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してもよい。経鼻投与用の製剤は、固形でもよく、賦形剤として、例えば、ラクトースまたはデキストランを含有してもよく、あるいは点鼻薬または計量スプレーの形態で使用するために水性液剤でも油性液剤でもよい。バッカル投与では、典型的な賦形剤としては、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファデンプン等が挙げられる。
経口投与に適した医薬製剤および組合せ製剤は、１つ以上の薬学的に許容可能な、担体および／または賦形剤を含有してもよく、固形または液状であってもよい。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンタ、またはポリビニルピロリドン；ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシンといった充填材；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカといった潤滑剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤を用いて製造してもよい。液状の組成物は、懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、砂糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、食用油脂；レシチンまたはアカシアといった乳化剤；アーモンドオイル、ココナッツオイル、タラ肝油、またはピーナッツオイルといった植物油；ブチルヒドロキシアニゾール（ＢＨＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）といった防腐剤などの、従来の添加剤を含んでもよい。液状の組成物は、単位剤形を提供するために、例えばゼラチン中に内包されていてもよい。
固形の経口剤形としては、錠剤、ツーピースハードシェルカプセル剤および軟弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤が挙げられる。そのようなツーピースハードシェルカプセル剤は、例えば、ゼラチンまたはヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から製造されてもよい。
ドライシェル製剤は、典型的には、約４０〜６０％（ｗ／ｗ）の濃度のゼラチン、約２０〜３０％の濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトールまたはプロピレングリコールなど）、および約３０〜４０％の濃度の水から成る。防腐剤、色素、乳白剤および香料といったその他の材料が存在してもよい。液状の充填材料は、溶解、可溶化もしくは分散した固形の薬物（ミツロウ、硬化ヒマシ油またはポリエチレングリコール４０００のような懸濁剤を用いて）または鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオールおよび界面活性剤などの媒体または媒体の組合せ中の液体薬物を含む。
本発明の化合物は、局所的に（例えば、肺、眼または腸に）投与することができる。従って、言及される上記態様（ａ）および（ｂ）の実施形態としては、局所投与に適合する医薬製剤および組合せ製剤が挙げられる。そのような製剤としては、賦形剤（いずれかのアジュバント、希釈剤および／または担体を含む）が局所的に許容可能であるものが挙げられる。
肺への局所投与は、エアゾール製剤を用いることによって達成し得る。エアゾール製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの適切なエアゾールの噴射剤に懸濁または溶解した有効成分を含んでなる。適切なＣＦＣ噴射剤としては、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）が挙げられる。適切なＨＦＣ噴射剤としては、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）が挙げられる。噴射剤は、典型的には、総吸入組成物の４０重量％〜９９．５重量％、例えば４０重量％〜９０重量％を含んでなる。この製剤は、共溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を含む賦形剤を含み得る。他の考え得る賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン等が挙げられる。エアゾール製剤はキャニスターに包装され、適切な用量は計量バルブ（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓもしくは３Ｍによって提供されているもの、あるいは、Ａｐｔａｒ、ＣｏｓｔｅｒもしくはＶａｒｉによって提供されているもの）によって送達される。
肺への局所投与は、水性液剤または懸濁液剤などの加圧しない製剤を用いることによっても達成し得る。これを、ネブライザー、例えば携帯型で持ち運びができるものや家もしくは病院で使用するための（すなわち、持ち運びができない）ものによって投与してもよい。製剤は、水、緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤および共溶媒などの賦形剤を含んでもよい。懸濁液およびエアゾール製剤（加圧されていてもいなくても）は、典型的には、例えば、Ｄ50が０．５〜１０μｍ、例えば約１〜５μｍである微細粉末形態の本発明の化合物を含有する。粒径分布は、Ｄ10、Ｄ50およびＤ90の値を用いて示し得る。粒径分布のＤ50メジアン値は、その分布を２で割ったときのミクロン単位の粒径として定義される。レーザー回折から導き出される測定値は、体積分布としてより正確に記載されるので、この方法を用いて得られたＤ50値は、Ｄｖ50値（体積分布のメジアン）をより意味があるように示す。Ｄｖ値は、本明細書において使用するときには、レーザー回折を用いて測定された粒径分布を言う。同様に、レーザー回折に関連して用いられるＤ10値およびＤ90値は、Ｄｖ10値およびＤｖ90値を意味し、それにより、それぞれ、１０％の分布がＤ10値より低く、９０％の分布がＤ90値より低い粒径を表すと解釈される。
肺への局所投与は、乾燥粉末製剤を用いることによって得てもよい。乾燥粉末製剤は、典型的には質量平均空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）が１〜１０μｍであるかＤ50が０．５〜１０μｍ、例えば、約１〜５μｍの、微細粉末形態である本開示の化合物を含有するだろう。微細粉末形態である本発明の化合物の散剤は、微粒子化処理または同様のサイズリダクション処理によって製造してもよい。微粒子化は、ホソカワアルピネ社製などのジェットミルを用いて行ってもよい。得られた粒径分布は、（例えば、マルバーン・マスターサイザー２０００Ｓ装置を用いて）レーザー回折を用いて測定することができる。この製剤は、通常大きな粒径である、例えば、５０μｍ以上、例えば、１００μｍ以上のＭＭＡＤまたは、４０〜１５０μｍのＤ50である、ラクトース、グルコースまたはマンニトール（好ましくはラクトース）などの、局所的に許容可能な希釈剤を通常含有する。「ラクトース」という語は、本明細書において使用するときには、αラクトース一水和物、βラクトース一水和物、αラクトース無水物、βラクトース無水物および非晶質ラクトースを含むラクトース含有成分をあらわす。ラクトース成分を、微粒子化、ふるい分け、製粉、圧縮、凝集またはスプレー乾燥によって処理してもよい。多様な形態の市販ラクトース、例えば、ラクトヘイル(Ｌａｃｔｏｈａｌｅ)（登録商標）（吸入グレードラクトース；ＤＦＥファーマ社）、インハラック（ＩｎｈａＬａｃ）（登録商標）７０（ふるい分けされた、乾燥粉末吸入用のラクトース；メグレ社）、ファーマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）（登録商標） （ＤＦＥファーマ社）およびレスピトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ）（登録商標） （ふるい分けされた吸入グレードラクトース；ＤＦＥファーマ社)の製品なども包含される。１つの実施形態では、ラクトース成分は、αラクトース一水和物、αラクトース無水物および非晶質ラクトースから成る群から選択される。好ましくは、ラクトースは、αラクトース一水和物である。
乾燥粉末製剤は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムなどの他の賦形剤も含んでもよい。
乾燥粉末製剤を、典型的には、乾燥粉末吸引（ＤＰＩ）機器を用いて送達する。乾燥粉末の送達系の例としては、スピンヘイラー（ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ）、ディスクヘイラー（ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ）、ターボヘイラー（ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ）、ディスカス（ＤＩＳＫＵＳ）およびクリックヘイラー（ＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ）が挙げられる。乾燥粉末の送達系の更なる例としては、エクリプス（ＥＣＬＩＰＳＥ）、ネクスト（ＮＥＸＴ）、ロタヘイラー（ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ）、ハンディヘイラー（ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ）、エアロライザー（ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ）、シクロヘイラー（ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ）、ブリーズヘイラー（ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ）／ネオヘイラー（ＮＥＯＨＡＬＥＲ）、モノドース（ＭＯＮＯＤＯＳＥ）、フローキャップス（ＦＬＯＷＣＡＰＳ）、ツインキャップス（ＴＷＩＮＣＡＰＳ）、Ｘ−キャップス（Ｘ−ＣＡＰＳ）、ターボスピン（ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ）、エルペンヘイラー（ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ）、ミアトヘイラー（ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ）、ツイストヘイラー（ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ）、ノボライザー（ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ）、プレスエアー（ＰＲＥＳＳＡＩＲ）、エリプタ（ＥＬＬＩＰＴＡ）、オリエル（ＯＲＩＥＬ）ドライパウダーインヘイラー、ミクロドース（ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ）、プルビナル（ＰＵＬＶＩＮＡＬ）、イージーヘイラー（ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ）、ウルトラヘイラー（ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ）、タイフン（ＴＡＩＦＵＮ）、プルモジェット（ＰＵＬＭＯＪＥＴ）、オムニヘイラー（ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ）、ジャイロヘイラー（ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ）、テイパー（ＴＡＰＥＲ）、コニックス（ＣＯＮＩＸ）、エクセロベール（ＸＣＥＬＯＶＡＩＲ）およびプロヘイラー（ＰＲＯＨＡＬＥＲ）が挙げられる。
１つの実施形態では、例えば好適なグレードのラクトースと必要に応じてステアリン酸マグネシウムをさらに含んでおり、例えば、エアロライザー（ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ）などの単回投与用デバイスまたはディスカス（ＤＩＳＫＵＳ）などの多数回型投与用デバイスに充填された、微粒子化した乾燥粉末製剤として、本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物を、例えば座薬または浣腸剤の形態で直腸に投与してもよく、水性または油性液剤ならびに懸濁液剤または乳剤が挙げられる。このような組成物は、当業者に周知である以下の標準的な手順で製造される。例えば、座薬は、その有効成分とカカオバターまたは他のグリセリド、例えば、サポサイアー（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）などの従来の座薬基剤とを混合することによって製造できる。この場合、常温では固形であるが直腸温度では液体になることで直腸内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物とを混合する。このような材料はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
概して、点眼薬または眼軟膏薬の形態で眼に局所投与する目的の組成物のため、阻害剤の総量は約０．０００１〜４．０％ｗ／ｗ未満となるだろう。
好ましくは、眼局所投与のため、本発明に従って投与する組成物を、液剤、懸濁液剤、エマルション剤、および他の剤形として製剤する。製剤の容易さおよび患部である眼に１〜２滴の液剤を点眼することによってこのような組成物を容易に患者が投与することができるので、水性液剤が概して好ましい。しかしながら、該組成物は、懸濁液剤、粘性もしくは半粘性ゲル剤、または他のタイプの固形もしくは半固形組成物であってもよい。懸濁液剤は、水にやや溶けにくい化合物にとって好適であり得る。
本発明に従って投与する組成物は、これらに限定されないが、等張化剤、緩衝剤、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒および増粘剤を含む様々な他の成分も含有してもよい。本発明の好ましい医薬組成物は、等張化剤および緩衝剤とともに阻害剤を含む。本発明の医薬組成物は、界面活性剤および／または緩和剤および／または安定化ポリマーを必要に応じてさらに含有してもよい。
眼科用組成物のため、好ましくは天然の涙の張度になるように組成物の張度を調節するために様々な等張化剤を使用してもよい。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、フルクトース、ガラクトースなどの単糖類、および／または、糖アルコールであるマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトール、および水素化デンプン加水分解物などの単純ポリオールをおおよそ生理的張度となるまで該組成物に添加してもよい。等張化剤のこのような量は、添加する特定の薬物に応じて異なる。しかしながら、概して、組成物は、最終的な組成物が眼に許容可能な浸透圧（概して約１５０〜４５０ｍＯｓｍ（ミリオスモル）、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ、最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍ）になるのに十分な量の等張化剤を含む。概して、本発明の等張化剤は、２〜５％（ｗ／ｗ）（例えば、２〜４％（ｗ／ｗ））の範囲で存在する。本発明の好ましい等張化剤としては、単糖類またはＤ−マンニトールなどの糖アルコールが挙げられる。
保存条件下におけるｐＨのドリフトを防止するために、適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を組成物に添加してもよい。使用する薬物に応じて、特定の濃度は異なるが、好ましくは、目標とするｐＨをｐＨ５〜８、より好ましくは目標とするｐＨをｐＨ５〜７、または目標とするｐＨをｐＨ６．５〜７．６の範囲内に維持するように緩衝剤を選ぶ。
より高濃度の阻害剤を送達するために、界面活性剤を必要に応じて使用してもよい。界面活性剤は、阻害剤を可溶化し、ミセル液剤、マイクロエマルション剤、エマルション剤および懸濁液剤などコロイド分散液剤を安定化する働きをする。必要に応じて使用し得る界面活性剤の例としては、ポリソルベート、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトン、およびソルビタンモノラウレートが挙げられる。本発明において使用する好ましい界面活性剤は、１２．４〜１３．２の範囲の親水性／親油性／バランス値「ＨＬＢ値」を有し、トリトンＸ１１４およびチロキサポールなどの眼科用途に許容可能である。
例えば、眼局所投与のため、４−(（４−(（４−(３−(５−(ｔｅｒｔ-ブチル)−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体は以下のものを含んでいてもよい：
（ａ）水；
（ｂ）界面活性剤（例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０）；
（ｃ）等張化剤（例えば、マンニトール）；および
（ｄ）ｐＨ６．５〜８の範囲内に目標ｐＨを維持するために選択された適切な緩衝系（例えば、一塩基性二水素リン酸塩および二塩基性一水素リン酸塩の混合物含有リン酸緩衝剤）。
このような眼局所製剤においては、以下の１つ以上（例えば、全部）が適用されうる：
（ｉ）４−(（４−(（４−(３−(５−(ｔｅｒｔ-ブチル)−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸は、０．００１〜２０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬ、０．１〜２ｍｇ／ｍＬまたは特に１ｍｇ／ｍＬ）の範囲の濃度で存在する；
（ｉｉ）界面活性剤（例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０）は、１〜１０％ｗ／ｗ（例えば、２．５〜４％ｗ／ｗなどの２〜５％ｗ／ｗ）または特に３％ｗ／ｗ）で存在する；
（ｉｉｉ）等張化剤（例えば、マンニトール）は、１〜１５％ｗ／ｗ（例えば、３〜６％ｗ／ｗなどの２〜１０％ｗ／ｗ）または特に４．５％ｗ／ｗ）で存在する；
（ｉｖ）該製剤の成分として使用される緩衝系は、６．５〜８．０の範囲内（例えば、７．０〜７．８または特に７．２〜７．６の範囲内）に目標ｐＨを維持するために選択された水性リン酸緩衝剤（例えば、１０ｍＭ水性リン酸緩衝剤）である。
本発明の眼科用組成物に添加し得る添加剤は、安定化ポリマーとして働く粘滑剤である。安定化ポリマーは、眼の局所用途のためにはイオン性／帯電したポリマーがまず挙げられ、より詳細には、物理的安定性のために（−）１０〜５０ｍＶのゼータ電位を呈することができるその表面上の負電荷を帯び、水中に分散可能（すなわち、水溶性）であるポリマーである。本発明の好ましい安定化ポリマーは、０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）であって、カルボマー、ポリカルボフィルおよびペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）、特にカルボマー９７４ｐ（ポリアクリル酸）などの、架橋ポリアクリレートファミリーである、高分子電解質であるだろう。
担体の粘度を増加させるために、他の化合物を本発明の点眼組成物に添加してもよい。増粘剤の例としては：ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマーなどの多糖類；ビニルポリマーおよびアクリル酸ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
局所眼科用製品は、典型的には複数回投与剤形でパッケージされる。従って、使用中の微生物汚染を防止するために防腐剤が必要とされる。適切な防腐剤としては：塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ベンゾドデシニウムブロマイド、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。このような防腐剤を、典型的には０．００１〜１．０％ｗ／ｖの濃度で使用する。本発明の単位用量組成物は滅菌されているが、通常保存されるものではないので、このような組成物は概して防腐剤を含有しない。
開業医または他の当業者は、本発明の化合物用の適切な投薬量、つまり、いずれかの特定の医薬製剤に含有されるべき本発明の化合物量（単位剤形でもそうでなくても）を決定することができる。
上記（ｂ）に記載した組合せ製剤に関連して言及される本発明の実施形態としては、他の治療薬が、炎症性疾患（例えば、後述する特定の疾病）の治療に好適であると当業者に公知である、１つ以上の治療薬であるものが挙げられる。
例えば、呼吸器疾患（ＣＯＰＤまたは喘息など）治療のため、他の治療薬は、以下のものを含むリストから選択される１つ以上の薬物である：
−ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、フルチカゾンプロピオン酸塩、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸フルチカゾン；更なる例としては、シクレソニド）；
−βアゴニスト、特にβ２アゴニスト（例えば、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、フォルモテロール；更なる例としては、ビランテロール、オロダテロール、レプロテロールおよびフェノテロール）；および
−キサンチン（例えばテオフィリン）。
例えば、呼吸器疾患（ＣＯＰＤまたは喘息など）治療のための、他の治療薬は、以下のものを含むリストから選択される１つ以上の薬物である：
−ムスカリン拮抗剤（例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、アクリジニウムおよびダラトロピウム（daratropium）、例えば臭化物塩であるこれらのいずれかのもの）；および
−ホスホジエステラーゼ阻害剤。
さらに、胃腸障害（クローン病または潰瘍性大腸炎など）の治療に対しては、他の治療剤は、例えば、以下のリストから選択される一つ以上の薬剤であってもよい：
−５−アミノサリチル酸またはそのプロドラッグ（スルファサラジン、オルサラジンまたはバルサラジドなど）；
−コルチコステロイド剤（例えば、プレドニソロン、メチルプレドニゾロンまたはブデソニド）；
−免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンまたは６−メルカプトプリン）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴールまたはゴリムマブ）；
−抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体（例えば、ウステキヌマブ）または低分子ＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤（例えば、アプリモド）；
−抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）；
−Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）遮断薬（例えば、ＢＬ−７０４０：アベシア社（英国ケンブリッジ））；
−ＭＡｄＣＡＭ−１遮断薬（例えば、ＰＦ−００５４７６５９）；
−細胞接着分子α４インテグリンに対する抗体（例えば、ナタリズマブ）；
−ＩＬ２受容体αサブユニットに対する抗体（例えば、ダクリズマブまたはバシリキシマブ）
−抗Ｓｍａｄ７抗体（例えば、モンジャーセン（ＧＥＤ０３０１：ａｌｌ−Ｐ−ａｍｂｏ−２'−デオキシ−Ｐ−チオグアニリル−（３'→５'）−Ｐ−チオチミジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−５−メチル−Ｐ−チオシチジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐ−チオグアニリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３'→５'）−Ｐ−チオチミジリル−（３'→５'）−Ｐ−チオチミジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐチオシチジリル−（３'→５'）−Ｐ−チオチミジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−５−メチル−Ｐ−チオシチジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐチオグアニリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐチオアデニリル−（３'→５'）−２'−デオキシ−Ｐ−チオグアニリル−（３'→５'）−２'−デオキシシチジン））；
−スフィンゴシン１リン酸受容体１（Ｓ１Ｐ１）モジュレーター（例えば、オザニモド（Ozanimod）（（Ｓ）−５−（３−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル）、アミセリモド（amiselimod）（ＭＴ１３０３；２−アミノ−２−｛２−［４−（ヘプチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール）またはＡＰＤ３３４ （２−［７−［４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（Ｒ）−イル］酢酸）；
−ＪＡＫ阻害剤（例えば、トファシチニブ、バリシチニブ（１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−アゼチジンアセトニトリル）、フィルゴチニブ（Ｎ−［５−［４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド）、ペフィシチニブ（４−（（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド）またはＲ３４８（例えば、米国特許公開第２０１４／０２０６７０８号参照））；
−ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＴＡＫ−１１４：（３Ｅ）−１−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）インドール−２−オン）；
−受容体共役タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９８２７７２）；
−Ｓｙｋ阻害剤およびそのプロドラッグ（例えば、ホスタマチニブおよびＲ-４０６）；
−ホスホジエステラーゼ４阻害剤（例えば、テトミラスト）；
−ＨＭＰＬ−００４；
−プロバイオティックス；
−微生物叢モジュレーター（例えば、ＳＧＭ１０１９）；
−デルサラジン；
−セマピモド／ＣＰＳＩ−２３６４；および
−タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えば、ＡＥＢ−０７１）。
（例えば、胃腸障害（クローン病または潰瘍性大腸炎など）の治療のため、他の治療薬は、例えば、以下のものを含むリストから選択される１つ以上の薬剤であってもよい：
−５−アミノサリチル酸またはそのプロドラッグ（スルファサラジン、オルサラジンまたはバルサラジドなど）；
−コルチコステロイド剤（例えば、プレドニソロン、メチルプレドニゾロンまたはブデソニド）；
−免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンまたは６−メルカプトプリン）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴールまたはゴリムマブ）；
−抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体（例えば、ウステキヌマブ）または低分子ＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤（例えば、アプリモド）；
−抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）；
−ＭＡｄＣＡＭ−１遮断薬（例えば、ＰＦ−００５４７６５９）；
−細胞接着分子α４インテグリンに対する抗体（例えば、ナタリズマブ）；
−ＩＬ２受容体αサブユニットに対する抗体（例えば、ダクリズマブまたはバシリキシマブ）；
−ＪＡＫ３阻害剤（例えばトファシチニブまたはＲ３４８）；
−Ｓｙｋ阻害剤およびそのプロドラッグ（例えば、ホスタマチニブおよびＲ-４０６）；
−ホスホジエステラーゼ４阻害剤（例えば、テトミラスト）；
−ＨＭＰＬ−００４；
−プロバイオティックス；
−デルサラジン；
−セマピモド／ＣＰＳＩ−２３６４；および
−タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えば、ＡＥＢ−０７１））。
眼疾患（ブドウ膜炎および乾性角結膜炎（ドライアイ）など）の治療のため、他の治療薬は、例えば、以下のものを含むリストから選択される１つ以上の薬物であってもよい：
−コルチコステロイド剤（例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド）；
−グルココルチコイド作動薬（例えば、マプラコラト）；
−免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン（voclosporin）、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ＥＳＢＡ−１０５またはゴリムマブ）；
−抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えば、セクキヌマブ）；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）；
−ＶＧＸ−１０２７
−アデノシンＡ３受容体作動薬（例えば、ＣＦ−１０１）；
−リフィテグラスト；
−ＩＬ１遮断薬（例えば、ＥＢＩ−００５：Hou et al. PNAS 2013, 110(10), 3913-3918）；
−ＲＧＮ−２５９（チモシンβ４）；
−ＳＩ−６１４；
−ＯＴＸ−１０１；
−ＪＮＫ阻害剤（例えば、ＸＧ−１０４）；
−ＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害剤（例えば、ＤＡ−６０３４：｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メトキシ−４−オキソクロメン−７−イル］オキシ｝酢酸）；
−ムチン刺激薬（例えば、レバミピド；２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−３−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−４−イル）プロパン酸）；
−ＭＩＭ−Ｄ３（Ｔａｖｉｌｅｒｍｉｄｅ；例えば、米国特許公開第２０１３／０３４５３９５号）；
−ＪＡＫ阻害剤（例えば、トファシチニブ、バリシチニブ（１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−アゼチジンアセトニトリル）、フィルゴチニブ（Ｎ−［５−［４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド）、ペフィシチニブ（４−（（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド）またはＲ３４８（例えば、米国特許公開第２０１４／０２０６７０８号参照））；および
−タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ−０７１）。
（例えば、眼疾患（ブドウ膜炎および乾性角結膜炎（ドライアイ）など）の治療のための、他の治療薬は、例えば、以下のものを含むリストから選択される１つ以上の薬物であってもよい：
−コルチコステロイド剤（例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド）；
−グルココルチコイド作動薬（例えば、マプラコラト）；
−免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン（voclosporin）、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ＥＳＢＡ−１０５またはゴリムマブ）；
−抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えば、セクキヌマブ）；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）；
−ＶＧＸ−１０２７
−アデノシンＡ３受容体作動薬（例えば、ＣＦ−１０１）；
−リフィテグラスト；
−ＪＡＫ３阻害剤（例えばトファシチニブまたはＲ３４８）；および
−タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えば、ＡＥＢ−０７１））。
特定の実施形態では、眼疾患（ブドウ膜炎および乾性角結膜炎（ドライアイ）など）の治療のための、他の治療薬は、例えば、以下のものを含むリストから選択される１つ以上の薬物であってもよい：
−コルチコステロイド剤（例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド）；
−免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン（voclosporin）、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ＥＳＢＡ−１０５またはゴリムマブ）；
−抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えば、セクキヌマブ）；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）；
−ＶＧＸ−１０２７
−ＪＡＫ阻害剤（例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブまたはＲ３４８）（例えば、トファシチニブまたはＲ３４８などのＪＡＫ３阻害剤）；および
−タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えば、ＡＥＢ−０７１）。
医療用途
本発明の化合物は、炎症性疾患に対する単剤療法またはそのような疾患に対する併用療法で用いてもよい。
従って、言及される上記態様（ｅ）〜（ｇ）の実施形態は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体）が、治療で利用される、単一の薬学的に許容可能な成分であるものが挙げられる。
しかしながら、上記態様（ｅ）〜（ｇ）の実施形態において、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体）は、１つ以上の他の治療薬も投与されている対象に投与されるる（例えば、１つ以上の他の治療薬が、上記定義した通りに組合せ製剤と関連している場合）。
「炎症性疾患」という語は、本明細書において使用するときは、具体的には、以下のいずれか１つ以上を含む：
（ｉ）嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、または、特に、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および気腫を包含する）、喘息もしくは小児喘息などの炎症性要素を有する肺疾患または障害；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎または乾癬などの炎症性要素を有する皮膚疾患または障害；
（ｉｉｉ）アレルギー性鼻炎、鼻炎または副鼻腔炎などの炎症性要素を有する鼻疾患または障害；
（ｉｖ）結膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮型および／または滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、術後白内障炎症、または、特に、乾性角結膜炎（ドライアイ、眼球乾燥症としても公知）、ブドウ膜炎（後部、前部および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植片 および角膜輪部細胞移植拒絶反応などの炎症性要素を有する眼疾患または障害；および
（ｖ）グルテン過敏性腸疾患（小児脂肪便症）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、または、特に、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎などの炎症性要素を有する消化器疾患または障害。
本明細書において、炎症性要素を有する疾患と言うのは、該疾患の他の（非炎症性）症状または結果があるかないかにかかわらず、炎症を伴う疾患を含む。
本発明のさらなる態様に従えば、式Ｉの化合物（例えば、式中、Ｒ1AおよびＲ5aの両方がメトキシであり、Ｒ1Bが−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3であり、Ｒ1Dがｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ1およびＸ2の両方がＣＨであり、Ｒ5bがＨであり、Ｒ4が−ＣＯ2Ｈである）の製造方法を提供し、該方法は以下を含む：
（ａ）式ＩＩの化合物と、
Figure 0006608918
と式ＩＩＩの化合物との反応であって、
Figure 0006608918
ここでＺ1およびＺ2のうち１つは式ＩＶの構造フラグメントであり、
Figure 0006608918
Ｚ1およびＺ2のうち他方は式Ｖの構造フラグメントであり、
Figure 0006608918
上記式中、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ5a、ＬおよびＸ1〜Ｘ3は、上記定義の通りであり（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、ＬおよびＸ2は上記定義の通りである）、
上記反応を、例えば、当業者に公知の条件下、例えば、適切な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはその混合物）などの非プロトン性極性溶媒の存在下で、室温（例えば、１５〜３０℃）〜約１１０℃の温度においておこなう；
（ｂ）式ＩＩａの化合物と
Figure 0006608918
（式中、Ｚ1は上記定義の通りである）
好適なアジド形成剤（すなわち、好適な脱離基源およびジフェニルリン酸アジドなどの好適な活性化アジドイオン；例えば、Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157参照）とを、アミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの立体障害性塩基）および好適な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１,４ジオキサンまたはそれらの混合物などの極性非プロトン性溶媒）の存在下、例えば室温より低い温度〜室温（例えば、約−５〜５℃の開始温度から反応後室温まで）などの当業者に公知の条件下で反応し、次いで、例えば、室温（１５〜３０℃など）でアシルアジド中間体（式Ｚ1−Ｃ(Ｏ)−Ｎ3）を分離せずに熱転位反応を（例えば、加熱下で）行って、次いで反応系中で得た式ＩＩの化合物を、上記式ＩＩＩの化合物と反応させることで、式Ｉの化合物を得る；
（ｃ）式ＩＩｂの化合物と
Figure 0006608918
（式中、ＬＧ1は適切な脱離基（例えば、イミダゾリル、クロロ、またはフェノキシなどのアリールオキシ）であり、Ｚ1は上記定義した通りである）
上記式ＩＩＩの化合物とを、例えば室温（室温〜８０℃など）などの当業者に公知の条件下で、必要に応じて、アミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの立体障害性塩基）および好適な有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは酢酸イソプロピルなどのエステルなどの非プロトン性溶媒）の存在下で反応させる；
（ｄ）式ＶＩの化合物と
Figure 0006608918
（式中、ＬＧ２は適切な脱離基（例えば、クロロまたはブロモなどのハロ基）であり、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は上記定義の通りである）
式ＶＩＩの化合物とを
Figure 0006608918
（式中、Ｒ4、Ｒ5a、Ｌ、Ｘ2およびＸ3は上記定義の通り（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、ＬおよびＸ2は上記定義の通りである）である）
例えば、高温（例えば、５０〜１１０℃）などの当業者に公知の条件下で（例えば、 J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15686-15696に記載のように）、適切な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはその混合物などの非プロトン性極性溶媒）および必要に応じて酸触媒（例えば、パラトルエンスルホン酸などのスルホン酸）の存在下で反応させる；
（ｅ）式中、Ｒ4が：
−Ｓ（Ｏ）1〜2−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
−Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a、
−Ｓ（Ｏ）1〜2Ｒ6b、
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい）
である式Ｉの化合物については、
式Ｉに対応する化合物であってＲ4がそれぞれ、
−Ｓ−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
−Ｓ−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a、
−Ｓ−Ｒ6b、
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよく、
Ｒ6a〜Ｒ6dは上記定義の通りである）
である化合物を、例えば、当業者に公知の条件下（例えば、適切な溶媒（ジクロロメタン、メタノールまたはその混合物など）およびメタクロロ過安息香酸などの過酸の存在下、０〜２５℃において）で酸化する；
（ｆ）Ｒ4が：
−Ｑ1a−ＮＲ8−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6aまたは
−Ｑ3a−ＮＲ8−［Ｃ1〜4 アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3、
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基およびＨｅｔ3基は上記の通り置換されていてもよく、Ｑ1a、Ｑ2aおよびＱ3aはＣ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2である）
である式Ｉの化合物については、
式ＶＩＩａの化合物
Figure 0006608918
（式中、Ｑxは−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'または−Ｓ（Ｏ）2−ＬＧ2（例えば、Ｑxは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'または−Ｓ（Ｏ）2−ＬＧ2である）であり、Ｒ4'はＨまたはＣ1〜4アルキル基（例えば、Ｃ4アルキル基またはメチルなどのＣ1〜3アルキル基）であり、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5a、Ｌ、Ｘ1〜Ｘ3およびＬＧ2は上記定義の通り（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｌ、Ｘ1、Ｘ2およびＬＧ2は上記定義の通りである）である）
と式ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物
ＨＮＲ8−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a1 ＶＩＩｂ
ＨＮＲ8−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a1または ＶＩＩｃ
ＨＮＲ8−［Ｃ1〜4 アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3 ＶＩＩｄ
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基およびＨｅｔ3基は上記の通り置換されていてもよく、Ｒ6c、Ｒ6d、Ｒ8およびＨｅｔ3は上記定義の通りであり、Ｒ6a1は、ＣＯ2Ｈが保護された形態（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキル）でのみ存在することを除いて上記Ｒ6aと同じ定義である）
とを、例えば、（ｉ）Ｒ４'がＣ１〜３アルキル基である場合、適切なルイス酸触媒（例えば、室温でトリメチルアルミニウムなどのトリアルキルアルミニウム試薬）および非プロトン性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下、または（ｉｉ）Ｒ４'がＨである場合、第三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルピロリドンもしくはＮ−メチルモルホリンなどの環状アミン）、アミド（ペプチド）カップリング試薬（例えば、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔまたはＤＣＣもしくはジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド）、および非プロトン性有機溶媒（例えば、ＤＣＭなどの塩素化溶媒、酢酸エチルなどのエステル、ＤＭＦなどのジメチルアミンのアミド、またはそのような溶媒のいずれかの混合物）の存在下など、当業者に公知の条件下で反応し、次いで、Ｒ6a1がＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルである場合には、必要に応じて、Ｒ6a1の脱保護反応させる；
（ｇ）Ｒ4が、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ7b）Ｒ7cである式Ｉの化合物については、Ｑxが−Ｓ（Ｏ）2−ＬＧ2である上記定義の式ＶＩＩａの化合物とＲ7bおよびＲ7cが上記定義した通りである式ＨＮ（Ｒ7b）Ｒ7cの化合物とを、例えば、当業者に公知の条件（例えば、上記（ｆ）に記載の条件）下で反応させる；
（ｈ）Ｒ1Bが−Ｃ（Ｏ）ＮＲXＲYである式Ｉの化合物については、式ＶＩＩｅの化合物
Figure 0006608918
（式中、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ5a、ＬおよびＸ1〜Ｘ3は上記定義の通り（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、ＬおよびＸ1およびＸ2は上記定義の通りである）であり、ＲX'は、ＨまたはＣ1〜4アルキルである）
と式ＶＩＩｆの化合物
Figure 0006608918
（式中、ＲXおよびＲYは上記定義の通りである）
とを、当業者に公知の条件下、例えば、
ＲX'がＨの場合には、適切な溶媒、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）およびＨＡＴＵ、ＣＤＩ、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、ＢＯＰまたはＰｙＢＯＰなどのアミド（ペプチド）カップリング試薬の存在下で、必要に応じて、ＨＯＢｔもしくは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどの活性化されたエステル形成剤と組み合わせて反応させ、
ＲX'がＨの場合には、カルボン酸を酸ハロゲン化物（例えば、塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により）に転換し、次いで、適切な溶媒および塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、式（ＸＩ）の化合物と反応させ、または
ＲX'がＣ1〜4アルキル（例えば、メチル）の場合、トリアルキルアルミニウム（例えば、トリメチルアルミニウム）および非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で反応させる；
（ｉ）Ｒ1Aは、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルであり、これらＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
ＲXおよび／またはＲX1は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、ハロ、ヒドロキシおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり；
ＲY、ＲY1および／またはＲY2は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）および−Ｎ（Ｒa）（Ｒb）から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｈｅｔ2基は１つ以上のオキソ基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ1Dは、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ4は、−ＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2であり、
Ｒ6bは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、−Ｃ1〜3アルキレン−Ｒ6eおよびＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ6eは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2であるか、または
Ｒ7aは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2である、
式Ｉの化合物については、式Ｉに対応する化合物であって、それぞれ、
Ｒ1Aは、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニルであり、これらＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニルはヒドロキシで置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
ＲXおよび／またはＲX1は、ヒドロキシで置換されており、ハロ、ヒドロキシおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり；
ＲY、ＲY1および／またはＲY2は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は、ヒドロキシで置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）および−Ｎ（Ｒa）（Ｒb）から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｈｅｔ2基は１つ以上のオキソ基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ1Dは、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2はヒドロキシで置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ4は、−ＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ6bは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2は、ヒドロキシで置換されており、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、−Ｃ1〜3アルキレン−Ｒ6eおよびＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ6eは、ヒドロキシであり、または
Ｒ7aは、Ｈである、
式Ｉに対応する化合物上のヒドロキシ基と、ジ（Ｃ1〜4アルキル）ホスホラミダイトジ−ｔｅｒｔ−ブチルもしくはジベンジル（例えば、ジエチルホスホラミダイトジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Dunn, D., et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 168-173）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミダイトジベンジル（Locher, C.P., et al.、国際公開第２０１４／０１４８４５号、２０１４年１月２３日））とを、当業者に公知の条件下、例えば、活性化剤（例えば、テトラゾールまたは５−メチル−１Ｈ−テトラゾール）および非プロトン性有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）の存在下で反応させ、次いで、酸化剤（例えば、過酸化水素またはｍＣＰＢＡ）と反応させ、それから、（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基に対しては、トリフルオロ酢酸との反応などの酸触媒加水分解により、ベンジル保護基に対しては、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒）の存在下、必要に応じて、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下で水素化することで）、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル保護基を除去する；
（ｊ）保護誘導体が式Ｉの化合物のＯ原子またはＮ原子上に保護基を有する、、式Ｉの化合物の保護誘導体を当業者に公知の条件下で脱保護する（疑義を避けるために明記すると、式Ｉの１つの化合物の保護誘導体は、式Ｉの別の化合物であってもなくてもよい）。
式Ｉの化合物の保護誘導体の例として以下のような誘導体が挙げられる；
−Ｏ原子がベンジル基で保護されたものであって、このベンジル基は、例えば、パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃなど）の存在下、水素化することで除去され得るもの；
−酸（例えば、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸またはホスフィン酸）のＯ原子がアルキル基（メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）で保護されたものであって、該アルキル基は塩基加水分解（例えば、メチルまたはエチル基については、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解反応により）または酸加水分解（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルについては、トリフルオロ酢酸などの酸を用いた加水分解反応により）により除去され得るもの。
−アミンのＮ原子がカルバミン酸ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのカルバミン酸基で保護されたものであって、該基は、Ｏ原子からベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を除去するための条件と同様の条件下で除去し得るもの。
Ｒ4が−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−ＣＯ2Ｈである式Ｉの化合物の保護誘導体としては、Ｑxが−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'である（例えば、Ｑxが−［Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'であり、Ｒ4'がＣ１〜４アルキル基（例えば、Ｃ4アルキル基またはメチルなどのＣ1〜3アルキル基である）、上記定義の式ＶＩＩａの化合物も挙げられる。
このように、上記（ｊ）に記載の方法は、例えば、Ｒ4が−Ｑ4−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）であり、Ｒ9がＨである、式Ｉの化合物の製造方法を包含し、該方法は、Ｒ4が−Ｑ4−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）であり、Ｒ9がＣ1〜4アルキル（１つ以上のハロ基または、ハロ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい）である、式Ｉに対応する化合物（例えば、Ｒ4が−Ｑ4−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）であり、Ｒ9がメチルまたはエチルである式Ｉに対応する化合物）の加水分解を含む。該加水分解は、例えば、水性溶媒混合物（例えば、水および、１つ以上の水混和性極性有機溶媒（例えば、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒および／またはエタノールなどのプロトン性溶媒）などの１つ以上の極性有機溶媒を含む溶媒）の存在下で高温（３０〜７０℃または特に４０〜５０℃など）で行う塩基性加水分解（例えば、メチル基またはエチル基に対しては、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解反応による）であってもよい。
式ＩＩの化合物は、当業者に公知の方法に従って、またはそれに類似した方法によって、例えば、上記定義した式ＩＩａの化合物とアジド形成剤とを反応させ、次いで、アシルアジド中間体を転位反応（上記（ｂ）に記載したように；例えば、Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157参照）させることによって製造することができる。
式ＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物と
Figure 0006608918
（式中、ＬＧ1は、上記定義の通りである）
式ＩＸの化合物とを、
Figure 0006608918
（式中、Ｚ1は上記定義の通りである）
例えば、当業者に公知の条件下で反応させることで製造し得る。
式ＩＸのアミンは、上記（ｂ）に記載の経路により、式ＩＩａのカルボン酸から製造することができ、イソシアネート中間体ＩＩが水で加水分解されて得られたカルバミン酸が二酸化炭素を失うことでＩＸを生じる。同様に、イソシアネート中間体ＩＩを、ｔ-ブタノールなどのアルコールと反応させて、保護型のＩＸを生成させることができる。
式中、Ｚ2が式Ｖの構造フラグメントである式ＩＩＩの特定の化合物、または式中、Ｚ1が式Ｖの構造フラグメントである式ＩＸの化合物を、スキーム１で概説した経路を用いて合成してもよく（例えば、国際公開第２００３／０７２５６９号；および国際公開第２００８／０４６２１６号参照）、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ5aおよびＸ1〜Ｘ3は上記定義の通りであり（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｘ1およびＸ2は上記定義の通りである）、ＬＧ3およびＬＧ4は脱離基、例えば、ハロゲンまたはメタンスルホニルであり、ＦＧは実際のまたは潜在的なＮＨ2基、すなわち、ニトロまたは保護されたバリアントであるＮＨ−ＰＧ2などの、ＮＨ2基に容易に転移する基であり、ここでＰＧ2は典型的な保護基（例えば：Greene, T. W.； Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis； Wiley, 4th revised edition, 2006； ISBN-10: 0471697540参照）、例えばカルバミン酸エステルまたはカルボキサミドである。一連の反応は、エーテルＸＩＩを得るためにＸを塩基で処理したときに生成したアロキシドによって、ＸＩのＬＧ3を塩基によりＳNＡｒ置換することから開始する。それから、エーテルＸＩＩに残ったハロゲンまたはメタンスルホニル置換基（ＬＧ4）が、（ｉ）第二のＳNＡｒ反応において式ＶＩＩのアミンにより、または（ｉｉ）バックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリング反応（例えば、国際公開第２００９／０１７８３８号参照）により式ＶＩＩのアミンと、置換することで、所望の化合物（ＦＧがＮＨ2である場合）またはＸＩＩＩ（ＦＧがニトロまたはＮＨ−ＰＧ2である場合）を得る。ＦＧがＸＩＩＩのニトロ基である場合には、典型的には好適な触媒、例えば、パラジウム炭素を用いるか、または、氷酢酸中の鉄などの金属溶解条件を用いる、水素化によりおこなわれる還元反応により、ＮＨ2基とすることができる。あるいは、ＦＧが保護基である場合、脱保護反応によってＮＨ2基とすることができる。一連の反応の最終工程で起きた場合だけを示しているが、ＦＧで表される潜在的なＮＨ2基のアンマスキングは、スキーム１に示した合成経路のいずれの段階でも行い得ることに留意されたい。
スキーム１
Figure 0006608918
同様にして、Ｚ1が式ＩＶの構造フラグメントである式ＩＸのアミンは、式ＸＩＩＩａの化合物における潜在的なＮＨ2基を実在のＮＨ2基へ転換することにより合成してもよい。
Figure 0006608918
（式中、ＦＧ'は、ＮＨ2でないことを除いて上記ＦＧの定義通りであり、Ｒ1A〜Ｒ1Eは上記定義の通りである）
Ｚ2が式Ｖの構造フラグメントである式ＩＩＩの化合物、またはＺ1が式Ｖの構造フラグメントである式ＩＸの化合物における、式Ｖの構造フラグメント中、Ｒ4は：
−Ｑ1a−ＮＲ8−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｏ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6aまたは
−Ｑ3a−ＮＲ8−［Ｃ1〜4 アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3
であり、式中、Ｃ1〜5アルキレン基およびＨｅｔ3基は、上記の通り置換されていてもよく、本明細書に記載の、式Ｉの化合物（上記方法（ｆ）参照）および式ＩＩＩの他の化合物（例えば、上記スキーム１参照）の製造のための方法と同様に製造してもよく、例えば、ＸＩＩＩｂの化合物と
Figure 0006608918
（式中、ＦＧ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5a、Ｌ、Ｘ1〜Ｘ3およびＱxは上記定義の通りである（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、ＦＧ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｌ、Ｘ1、Ｘ2およびＱxは上記定義の通りである））
上記定義の式ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物とを、当業者に公知の条件下（例えば、上記方法（ｆ）において記載されたペプチドカップリング条件）で反応させ、次いで、例えば、スキーム１について上記のように、ＦＧをＮＨ2に（必要により）転換してもよい。
式ＶＩの化合物は、式Ｉの化合物と同様に合成してもよい（例えば、選択肢として上記方法（ａ）〜（ｃ）参照）。例えば、式ＶIの化合物は、式ＩＩｘの化合物と式ＩＩＩｘの化合物とを反応させることにより製造でき、式ＩＩｘおよびＩＩＩｘの化合物は、Ｚ1およびＺ2のうち１つが上記定義した式ＩＶの構造フラグメントであり、かつ、Ｚ1およびＺ2の他方が式Ｖａの構造フラグメントであることを除いて、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物と同様に定義される。
Figure 0006608918
式中、Ｌが直接結合である式ＶＩＩの化合物を、当業者に公知の方法と同様に、例えば、下記のように製造してもよい。
（ｉ）Ｒ4が：
−Ｏ−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、または
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a、
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい）
である式ＶＩＩの化合物については、式ＸＩＶの化合物
Figure 0006608918
（式中、ＦＧ1はＦＧかそれともＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）であり、ＦＧ、Ｒ5a、Ｘ2およびＸ3は上記定義の通りである（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、ＦＧ、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＸ2は上記定義の通りである））
と式ＸＶａまたはＸＶｂの化合物
ＬＧ5−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a1 ＸＶａ
ＬＧ5−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a1 ＸＶｂ
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基あは上記の通り置換されていてもよく、ＬＧ5はハロ、（ペルフルオロ）アルカンスルホネートまたはアリールスルホネート（例えば、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート）などの適切な脱離基であり、Ｒ6a1、Ｒ6cおよびＲ6dは上記の定義の通りである）
とを、当業者に公知の条件下（例えば、有機溶媒および好適ないずれかの塩基の存在下）で反応させ、次いで、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去し、
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元し、または
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させることで、得られたアシルアジドを熱転位（例えば、上記方法（ｂ）参照）させ、および／またはこの基がＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルである場合にはＲ6a1を脱保護する。
（ｉｉ）Ｒ4が：
−Ｏ−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、または
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい）
である式ＶＩＩの化合物については、上記定義の式ＸＩＶの化合物と式ＸＶＩａまたはＸＶＩｂの化合物
ＨＯ−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a ＸＶＩａ
ＨＯ−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−ＮＲ6a ＸＶＩｂ
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよく、Ｒ6a1、Ｒ6cおよびＲ6dは上記定義の通りである）
とを、当業者に公知の条件下（例えば、光延条件、すなわち、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステルの存在下）で反応させ、次いで、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去し、
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元し、または
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位（例えば、上記方法（ｂ）参照）させ、および／またはこの基がＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキルである場合にはＲ6a1を脱保護する。
（ｉｉｉ）Ｒ4が：
−Ｓ−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
−Ｓ−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6aまたは
−Ｓ−Ｒ6b、
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい）
である式ＶＩＩの化合物については、式ＸＶＩＩの化合物
Figure 0006608918
（式中、ＦＧ1、Ｒ5a、Ｘ2およびＸ3は上記定義の通りである（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、ＦＧ1、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＸ2は上記定義の通りである）
と上記定義の式ＸＶａまたはＸＶｂの化合物、または式ＸＶＩＩＩの化合物
ＬＧ5−Ｒ6b ＸＶＩＩＩ
（式中、ＬＧ5およびＲ6bは上記定義の通りである）
とを、当業者に公知の条件下（例えば、適切な塩基および有機溶媒の存在下）で反応させ、次いで、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去し、
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元し、または
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位（例えば、上記方法（ｂ）参照）させる。
（ｉｖ）Ｘ2がＣＲZであり、Ｒ4が：
−Ｓ（Ｏ）1〜2−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
−Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6aまたは
−Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｒ6b、
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい）
である式ＶＩＩの化合物については、式ＸＩＸの化合物
Figure 0006608918
（式中、Ｒは：
−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6aまたは
−Ｒ6b、
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよく、ＦＧ1、Ｒ5a、Ｘ3およびＲZは上記定義の通りである（例えば、Ｘ３がＣＲ５ｂであり、ＦＧ1、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲZは上記定義の通りである））
を当業者に公知の条件下（例えば、メタクロロ過安息香酸などの過酸の存在下）で酸化し、次いで、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去し、
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元し、または
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位（例えば、上記方法（ｂ）参照）させる。
（ｖ）式中、Ｒ4が−Ｓ−Ｒ6bである式ＶＩＩの化合物については、式ＸＸの化合物
Figure 0006608918
（式中、ＬＧ6はハロまたはトリフルオロメタンスルホネートなどの適切な脱離基であり、ＦＧ1、Ｒ5a、Ｘ2およびＸ3は上記定義の通りである（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、ＦＧ1、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＸ2は上記定義の通りである））
と式ＸＸＩの化合物
Ｈ−Ｓ−Ｒ6b ＸＸＩ
（式中、Ｒ6bは上記定義の通りである）
と当業者に公知の条件下（例えば、Ｐｄ（０）触媒、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）および適切な塩基の存在下）で反応させ、次いで、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去し、
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元し、または
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位（例えば、上記方法（ｂ）参照）させる。
（ｖｉ）Ｒ4が：
−Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｏ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a
（式中、Ｑ1およびＲ6aは、上記定義の通りである）
である式ＶＩＩの化合物については、式ＸＸＩＩの化合物
Figure 0006608918
（式中、Ｒ4aは：
−Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｏ］x−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−ＯＨ
であり、Ｒ5a、Ｘ2およびＸ3は上記定義の通りであり（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＸ2は上記定義の通りである）
と式ＸＸＩＩＩの化合物
ＬＧ5−［ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｏ］y−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a ＸＸＩＩＩ
（式中、ｘおよびｙは０〜１１の整数であり、ｘとｙとの合計は０〜１１であり、Ｑ1、ＬＧ5およびＲ6aは上記定義の通りである）
とを、当業者に公知の条件下（例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基およびＤＭＦなどの極性有機溶媒の存在下周囲温度において）で反応させる。
（ｖｉｉ）Ｘ2がＣＲZであり、Ｒ4が：
−Ｓ−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｎ（Ｒ7b）Ｒ7c
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい）
である式ＶＩＩの化合物については、式ＸＸＩＶの化合物
Figure 0006608918
（式中、Ｒ'は：
−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−ＬＧ6
であり、Ｃ1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい）
と式ＨＮ（Ｒ7b）Ｒ7c（式中、ＦＧ1、Ｒ5a、Ｒ6c、Ｒ6d、Ｒ7b、Ｒ7c、ＲZ、Ｘ3およびＬＧ6は上記定義の通りである（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、ＦＧ1、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6c、Ｒ6d、Ｒ7b、Ｒ7c、ＲZおよびＬＧ6は上記定義の通りである））とを、当業者に公知の条件下（例えば、適切な有機溶媒（例えば、アセトン）および、必要に応じて、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウム）などの求核置換用触媒の存在下）で反応させ、次いで、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去し、
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元し、または
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）である場合、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位（例えば、上記方法（ｂ）参照）させる。
（ｖｉｉｉ）Ｒ4が：
−Ｑ1a−ＮＲ8−［ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｏ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
−Ｑ2a−ＮＲ8−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6aまたは
−Ｑ3a−ＮＲ8−［Ｃ1〜4 アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3、
（式中、Ｃ1〜5アルキレン基は上記の通り置換されていてもよい）
である式ＶＩＩの化合物については、式ＸＸＶの化合物
Figure 0006608918
（式中、ＦＧ1、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ6c、Ｒ6d、Ｘ2、Ｘ3およびＱxは上記定義の通りである（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、ＦＧ1、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6c、Ｒ6d、Ｘ2およびＱxは上記定義の通りである））
と上記定義の式ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物とを、当業者に公知の条件下（例えば、上記方法（ｆ）に関して記載されたペプチドカップリング条件）で反応させ、次いで、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去し、
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元し、または
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位（例えば、上記方法（ｂ）参照）させる。
（ｉｘ）式中、Ｒ4が−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ6bである式ＶＩＩの化合物については、上記定義の式ＸＸの化合物と式ＸＸＶＩの化合物
（ＭS+）（-Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ6b）s ＸＸＶＩ
（式中、ＭS+は金属カチオンであり、ｓは１または２であり（例えば、ｓが１であり、Ｍがカリウムもしくは特にナトリウムなどのアルカリ金属である）、Ｒ6bは上記定義の通りである）
とを、当業者に公知の条件下（例えば、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）などの適切な金属触媒；ＤＭＳＯなどの非プロトン性有機溶媒；アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ）などの適切な塩基；および、必要に応じて、Ｌ−プロリンなどのＣｕ（Ｉ）に対する有機リガンドの存在下で、高温（例えば、８０〜１００℃）において）でカップリング反応し、次いで、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去し、
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元し、または
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位（例えば、上記方法（ｂ）参照）させる。
（ｘ）式中、Ｒ4が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）である式ＶＩＩの化合物については、上記定義の式ＸＸの化合物と式ＸＸＶＩａの化合物
ＨＰ（Ｏ）（ＯＲ99）（Ｒ7） ＸＸＶＩａ
（式中、Ｒ99は１つ以上のハロ原子もしくはフェニルで置換されていてもよいＣ1〜4アルキル基であり（例えば、Ｒ99はエチルである）、Ｒ７は上記定義の通りである）
とを、当業者に公知の条件下（例えば、適切な触媒（キサントホスＧ３パラダサイクルプレ触媒（すなわち、メタンスルホン酸［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２'−アミノ−１，１'−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）またはＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4）など）、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）およびトルエンなどの非プロトン性有機溶媒の存在下、高温（例えば、８０〜１００℃）において）で反応させ、次いで、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去し、
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元し、または
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位（例えば、上記方法（ｂ）参照）させる。
（ｘａ）式中、Ｒ4が−ＣＨ2−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）である式ＶＩＩの化合物については、式ＸＸａの化合物
Figure 0006608918
（式中、ＬＧ6は上記定義の通り（例えば、ブロモ）であり、Ｒ5a、Ｘ2、Ｘ3およびＦＧ1は上記定義の通りである（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｘ2、ＦＧ1およびＬＧ6は上記定義の通りである）
と式ＸＸＶＩａａの化合物：
Ｐ（Ｒ7）（ＯＲ99）2 ＸＸＶＩａａ
（式中、Ｒ７およびＲ９９は上記定義の通りである）
とを反応させ、次いで、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去し、
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元し、または
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）である場には合、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位（例えば、上記方法（ｂ）参照）させる。
（ｘｂ）式中、Ｒ4が−［Ｃ0〜3アルキレン］−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'である式ＶＩＩの化合物については、式ＸＸｂの化合物
Figure 0006608918
（式中、ＬＧ6はハロまたはトリフルオロメタンスルホネートなどの適切な脱離基であり、ＦＧ1'はＮＨ−ＰＧ2またはＮＯ2であり、Ｒ5a、Ｘ2およびＸ3は上記定義の通りである（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＸ2は上記定義の通りである））
と式ＸＸｃのマロン酸エステル
ＣＨ2（ＣＯ2Ｒ4'）2 ＸＸｃ
とを、例えば、当業者に公知の条件下（例えば、臭化Ｃｕ（Ｉ）および適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下）でカップリング反応させ、次いで、加水分解、脱カルボン酸およびＲ4'ＯＨで再エステル化して、それから、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去するか、または
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元する。
（ｘｉ）式中、Ｒ4がＨｅｔx2であり、Ｈｅｔx2は上記定義の通り置換されていてもよいＮ結合複素環基である式ＶＩＩの化合物については、式中、ＦＧ1がＮＯ2である上記定義の式ＸＸの化合物と式ＸＸＶＩｂの化合物
Ｈｅｔx3−Ｈ ＸＸＶＩｂ
（式中、Ｈｅｔx3は、Ｈｅｔx2で定義した通りの複素環であり、該複素環が示された水素原子と結合しているＮ原子（少なくとも１つの互変異性体で）を含む）とを、例えば、塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3）の存在下で反応させ、次いで、ＮＯ2（ＦＧ1）をＮＨ2に還元する。
（ｘｉｉ）式中、Ｒ4がテトラゾール−５−イルである式ＶＩＩの化合物については、式ＸＸＶＩｃの化合物
Figure 0006608918
（式中、Ｒ5a、Ｘ2、Ｘ3およびＦＧ1は上記定義の通りである（例えば、Ｘ3はＣＲ5bであり、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｘ2およびＦＧ1は上記定義の通りである））
とアジドトリブチルスタンナンとを、例えば、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、ジメトキシエタン）の存在下、高温において反応させ、次いで、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2である場合には、ＰＧ2保護基を除去し、
ＦＧ1がＮＯ2である場合には、ＮＯ2をＮＨ2に還元し、または
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）である場合には、けん化して対応するカルボン酸を得てから、適切なアジド形成剤と反応させて、得られたアシルアジドを熱転位（例えば、上記方法（ｂ）参照）させる。
式中、ＬがＣ1〜2アルキレンである式ＶＩＩの化合物を、類似の方法により製造してもよい。
式中、Ｑxが−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'であり、Ｒ４'がＣ1〜4アルキル基（例えば、Ｃ4アルキル基またはメチルなどのＣ1〜3アルキル基）である式ＶＩＩａの化合物を、式Ｉの化合物（例えば、上記方法（ａ）〜（ｄ）およびスキーム１参照）または式中、Ｒ1AおよびＲ5aの両方がメトキシであり、Ｒ1Bが−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3であり、Ｒ1Dがｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ1およびＸ2の両方がＣＨであり、Ｒ5bがＨであり、Ｒ4が−ＣＯ2Ｈである式Ｉｂの化合物の製造のための本明細書に記載の方法と同様にして製造してもよい。
例えば、
−式Ｖの構造フラグメント（式Ｖｐの構造フラグメント、および式ＩＩｐ、ＩＩａｐ、ＩＩｂｐおよびＩＩＩｐに対応する化合物を得るためであって、これらのＺ1およびＺ2はそれぞれＺ1pおよびＺ2pで置換されており、ここでＺ1pおよびＺ2pのうち１つが上記式ＩＶの構造フラグメントであり、Ｚ1pおよびＺ2pの他方が式Ｖｐの構造フラグメントである）；または
−式ＶＩＩの化合物（式ＶＩＩｐの化合物を得るため）
において、Ｒ4は、−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'）で置換されていてもよい。
あるいは、式中、Ｑxが−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'）であり、Ｒ４'がＣ1〜4アルキル基（例えば、Ｃ4アルキル基またはメチルなどのＣ1〜3アルキル基）である式ＶＩＩａの化合物を、式ＸＩＩＩｂの化合物
Figure 0006608918
（式中、Ｑｘは−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'）であり、Ｒ４'はＣ1〜4アルキル基（例えば、Ｃ4アルキル基またはメチルなどのＣ1〜3アルキル基）であり、ＦＧは上記定義の通りである）
において、基ＦＧをＮＨ2に転換させたものを（例えば、スキーム１に関連して上記のようにＦＧをＮＨ2に転換することにより）、次いで、例えば、式中、Ｚ1が式ＩＶの構造フラグメントである式ＩＩｂの化合物と反応させるすることにより製造してもよい。
式中、Ｒ6a1がＯＲ7aであり、Ｒ7aがＰ（Ｏ）（ＯＨ）2（またはそのジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルもしくはジ−Ｏ−ベンジル保護誘導体）である式ＶＩＩｂおよびＶＩＩｃの化合物は、式中、Ｒ6a1がＯＲ7aであり、Ｒ7aがＨである式ＶＩＩｂおよびＶＩＩｃに対応する化合物とジエチルホスホラミダイトジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミダイトジベンジルとを、例えば、活性化剤（例えば、テトラゾールまたは５−メチル−１Ｈ−テトラゾール）および非プロトン性有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）の存在下で反応させ、次いで、酸化剤（例えば、過酸化水素またはｍＣＰＢＡ）と反応させてから、必要に応じて、それぞれ、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒）の存在下で、酸（トリフルオロ酢酸など）を用いた加水分解または水素化を行うことによりｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル保護基を除去することで調製することができる。この脱保護工程は式ＶＩＩｂまたはＶＩＩｃを用いて製造された化合物化合物（例えば、式Ｉの化合物）に対して行うこともできる。
官能基の同様な相互変換も式ＸＩＩＩａの化合物の製造に使用してもよい。例えば、式中、Ｒ1Bが−ＣＨ2ＣＮである式ＸＩＩＩａの化合物は、式ＸＸＶＩＩの化合物
Figure 0006608918
（式中、ＦＧ、ＬＧ2、Ｒ1AおよびＲ1C〜Ｒ1Eは上記定義の通りである）
とシアン化物イオン源（例えば、ＮａＣＮ）とを、例えば、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）の存在下など、当業者に公知の条件下で反応させることにより製造してもよい。
また、式中、Ｒ1Bが−ＮＲXＳ（Ｏ）2ＲY1であり、ＲXが１つのヒドロキシにより置換されていてもよい、−ＣＨ2−Ｃ1〜5アルキルである式ＸＩＩＩａの化合物（またはそのＯ−保護誘導体）を、式中、Ｒ1Bが−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2ＲY1である式ＸＩＩＩａの化合物と式ＸＸＶＩＩａの化合物
ＬＧ2−ＣＨ2−Ｃ1〜5アルキル−Ｏ−ＰＧ ＸＸＶＩＩａ
（式中、ＰＧはベンジルなどの保護基であり、ＬＧ2は上記定義の通りである）
とを、例えば、塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3）および極性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で反応させ、次いで、（例えば、ベンジルの場合、パラジウム触媒存在下で水素化することにより）必要に応じてＰＧ保護基を除去する。この脱保護工程をは、式ＸＩＩＩａを用いて生成した化合物（例えば、式ＩまたはＩＩｂの化合物）に対して行うこともできる。
式中、ＬＧ6がハロである式ＸＸＩＶの化合物を、当業者に公知の方法に従って、または同様にして製造でき、例えば、式ＸＸＶＩＩＩの化合物
Figure 0006608918
（式中、Ｒ''は−ＣＨ2−［Ｃ1〜5アルキレン］−ＯＨである）
とハロゲン化剤（例えば、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンおよびジメチルホルムアミドの混合物）とを反応させることにより製造できる。
式ＸＸＶＩＩの化合物を、当業者に公知の方法に従って（または同様にして）製造してもよい。例えば、式中、ＬＧ2がＣｌである式ＸＸＶＩＩの化合物を、対応する式ＸＸＩＸの化合物
Figure 0006608918
（式中、ＦＧ、Ｒ1AおよびＲ1C〜Ｒ1Eは上記定義の通りである）
を、例えば、塩化チオニルとの反応などの当業者に公知の条件下で塩素化することにより製造してもよい。
式ＸＸＩＸの化合物を、例えば、対応する式ＸＸＸの化合物
Figure 0006608918
（式中、ＦＧ、ＲX，Ｒ1AおよびＲ1C〜Ｒ1Eは上記定義の通りである）
を、反応不活性有機溶媒の存在下で、水素化ホウ素、または水素化アルミニウム系還元剤（例えば、水素化ホウ素または水素化アルミニウムリチウムなどのアルカリ金属水素化物または水素化アルミニウム）と反応させるなどの当業者に公知の条件下で還元することにより製造してもよい。
式ＩＩ、ＩＩｘおよびＩＩｂで表される化合物が概して反応中間体であることは当業者であれば理解することができる。これら中間体は、反応系内で生成し、分離せずに式ＩＩＩの化合物と直接反応させることで、式Ｉの化合物を得ることができる。さらに、上記工程の間に適切な保護基を使用することが、化学的に感受性のある官能基、例えば、ヒドロキシル基またはアミノ官能基を有するＺ1およびＺ2基のいずれかにとって、必要であるだろうということは当業者であれば理解できる。
スキーム中で例証した化合物の多くは、市販品から入手する、引用した方法を用いて得る、または、当業者による従来法によりて容易に製造し得る。例えば、Regan, J. et al.; J. Med. Chem. 2003, 46, 4676-4686、国際公開第２０００／０４３３８４号、国際公開第２００７／０５３３４６号、国際公開第２００７／０８７４４８号、国際公開第２００７／０８９５１２号、国際公開第２００９／１１７０８０号および国際公開第２０１４／０２７２０９号参照。
本明細書に記載の新規中間体は本発明の態様を形成する。この態様では、本発明のさらなる態様は以下のものに関する：
（ｉ）式中、Ｚ1が式Ｖの構造フラグメントである上記定義の式ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体；
（ｉｉ）式中、Ｚ2が式Ｖの構造フラグメントである上記定義の式ＩＩＩの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体；
（ｉｉｉ）式中、Ｒ4が−Ｑ4−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）である上記定義の式ＶＩＩの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体；
（ｉｖ）上記定義の式ＶＩＩａの化合物（例えば、式中、Ｑxが−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ4アルキルまたは特に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜3アルキル）または−Ｓ（Ｏ）2−ＬＧ2である式ＶＩＩａの化合物）、またはその塩もしくは保護誘導体；および
（ｖ）上記定義の式ＸＩＩＩもしくはＸＩＩＩｂの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体。
本発明のこれらの態様では、言及される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＸＩＩＩおよびＸＩＩＩｂの化合物の実施形態としては、以下の１つ以上（例えば、全て）が該当するものが挙げられる：
（ａ）Ｘ1は、Ｎまたは、特に、ＣＨである；
（ｂ）Ｘ2は、Ｎまたは、特に、ＣＨである；
（ｃ）Ｘ3は、ＣＲ5bである；
（ｄ）Ｌは、直接結合である；
（ｅ）Ｒ5aおよびＲ5bのうち１つ（例えば、Ｒ5b）は、Ｈ、ハロ（例えば、クロロ）、メチル、エチル、−Ｎ（ＣＨ3）2、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは、特に、メトキシであり、Ｒ5aおよびＲ5bのうち他方（例えば、Ｒ5a）は、メチル、メトキシまたは、特に、Ｈである。
言及される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＶＩＩおよびＸＩＩＩの化合物の他の実施形態としては、上記（ａ）〜（ｅ）の１つ以上が該当し、および／または：
（ｆ）Ｒ4が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ3）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）であり、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩおよびＸＩＩＩの化合物のみについては、Ｒ4が−ＣＯ2Ｈである
ものが挙げられる。
言及される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＶＩＩａ、ＸＩＩＩおよびＸＩＩＩｂの化合物の他の実施形態としては、上記（ａ）〜（ｆ）の１つ以上（例えば、全て）が該当し、および／または：
（ｇ）Ｒ2およびＲ3は、それらが結合しているＣ原子を介して、縮合フェニル環を形成する
ものが挙げられる。
言及される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＶＩＩａ、ＸＩＩＩおよびＸＩＩＩｂの特定の化合物としては、以下の１つ以上（例えば、全て）が該当するものが挙げられる：
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合しているＣ原子を介して、縮合フェニル環を形成し；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は全て、ＣＨであり；
Ｌは、直接結合であり；
Ｒ5aは、メトキシであり；および
Ｒ4は−ＣＯ2Ｈ、またはその保護体である。
式ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＩＩｂの化合物の保護誘導体としては、重要なＮＨ2基（またはＦＧであらわされたＮＨ2）が保護されているものが挙げられる。この点では、このような保護誘導体としては、アミドまたは特にこれらの化合物のカルバメートが挙げられる。例えば、これらの保護誘導体としては、ＮＨ2基のＨ原子が以下のものに置換されている化合物が挙げられる：
Ｒ'−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ'はＨ、Ｃ1〜8アルキル、フェニルまたはベンジルであり、これらフェニルまたはベンジルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）；または
Ｒ''−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ''はｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジルまたはフルオレニルであり、これらフェニル、ベンジルまたはフルオレニルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）。
式中、Ｒ4が−ＣＯ2Ｈである式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＶＩＩおよびＸＩＩＩの化合物の保護誘導体としては、さらに（またはあるいは）カルボキシル部分が保護されているものが挙げられる。この点では、このような保護誘導体としては、このような化合物のエステル（例えば、エチルまたは特にメチルエステルなどのＣ1〜8アルキルエステル）が挙げられる。
式中、Ｚ2が式Ｖの構造フラグメントである式ＩＩＩの化合物を、重要なＮＨ2基および／またはＲ4が−ＣＯ2Ｈである場合にはそのカルボキシル部分において保護され得るてもよいことを当業者は認識することができる。この点では、例えば、Ｚ2が言及される式Ｖの構造フラグメントである式ＩＩＩの化合物の特定の保護誘導体としては以下のものが挙げられる：
４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル；
４−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル；および
（４−（（２−（（４−（エトキシ（メチル）ホスホリル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
言及される式ＩＩＩの特定の化合物は、（４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチルである。
本発明の他の実施形態は以下のいずれかである化合物に関する：
（ｉ）式中、Ｚ2が式Ｖの構造フラグメントである式ＩＩＩの化合物の保護誘導体；または
（ｉｉ）式ＸＩＩＩｂの化合物、またはその保護誘導体、
但し、前記化合物は以下のものではない：
４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル；または
４−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル。
本発明のまたさらなる実施形態は、上記定義の式ＶＩＩａの化合物に関し、但し、前記化合物は以下のいずれかである：
（ａ）以下のものである；または
（ｂ）以下のものでない
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル。
本明細書に記載の本発明の態様（例えば、上記化合物、組合せ、方法および使用）は、本明細書に記載の症状の治療において、これらの症状またはその他の治療用途の先行技術において公知の類似化合物、組合せ、方法（治療）または使用よりも、医師および／または患者にとって、より簡便であり、より有効であり、より毒性が少なく、より良好な選択性を有し、より広範な活性を有し、より強力であり、より副作用が少なく、より良好な薬物動態学的および／または薬力学的特性を有し、より好適な固体形態を有し、より良好長期安定性を有し、または他の有用な薬理学的特性を有し得る。
本発明の化合物は、さらに（または代わりに）、
−長期間作用性および／または作用持続性を示すことができる（例えば、ＢＩＲＢ７９６などの以前開示された他のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と比較して）；
−Ｓｙｋの強力な阻害を示すことができる（Ｓｙｋに対するＩＣ50が、５００ｎＭ以下（例えば、３５０ｎＭ以下）を示し得る）；
−ＧＳＫ３αを強く阻害しない（ＧＳＫ３αに対するＩＣ50が１，０００ｎＭ以上（例えば、１，５００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００または１０，０００ｎＭ以上）を示しうる）；
−キノームのより小さな部位を標的とする、すなわち、ＫｉｎｏｍｅＳｃａｎ選択性スコア低下が示すように、改善された選択性を有する；
−投与間の比較的高い局所薬物濃度を維持することができる（例えば、ＢＩＲＢ７９６などの以前開示された他のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と比較して高い局所濃度）；
−局所的／局部的投与に特に適した特性（例えば、局所的／局部的投与後において、式Ｉの化合物の標的組織濃度が高く、血漿における濃度が低く、および／または、例えば、高い腎臓または肝臓による除去の結果、血漿から式Ｉの化合物が急速に除去される）を示すことができる；
−細胞内有糸分裂において、β-カテニン誘導および／または阻害をほとんどまたは全く示さない；
−細胞毒性低減を示す；
−インビトロ小核試験において、ヒトリンパ球における、小核を含む二核細胞が増加しない；
−チトクロームＰ４５０スーパーファミリーのメンバーについて、時間依存的な阻害をほとんどまたは全く示さない；
−例えば、ＢＩＲＢ７９６などの以前開示されたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と比較して、水の存在下で、化学的安定性の改善を示す（例えば、高温における水性混合物中での加水分解に対する安定性）；
−患者に投与後に生じる代謝産物が、安全性（例えば、毒性）に対する懸念をほとんどまたは全く伴わない；
−前臨床における動物種およびヒトの両方において、局所投与後の、眼への刺激性または毒性の低減が示される；
−良好な水溶解性および／または細胞透過性を示す（例えば、良好な水溶解性ならびに細胞内のＩＬ−８および／またはＩＦＮγなどの特定のサイトカイン放出の強力な阻害を示す）；
−少量の可溶化賦形剤を用いて、ｐＨ７〜８の範囲の水性液剤として容易に調製できる；
−高い結晶化度を有する；および／または
−固体において、ほとんどまたは全く吸湿性を示さない。
実験方法
基本手順
全ての出発物質および溶媒を商業的供給源から得たか、または文献引用に従って製造した。特に明記しない限り、全ての反応は撹拌しておこなった。有機溶液を、無水硫酸マグネシウムでルーチン的に乾燥した。明記した条件下または水素バルーン下で、ターレスＨ−Ｃｕｂｅフローリアクターにより水素化を行った。ＣＥＭ ＤｉｓｃｏｖｅｒおよびＳｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒマイクロ波反応器内で、可変出力のマイクロ波照射を用いて一定温度まで加熱してマイクロ波反応を行った。
プレパックシリカ(２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ)カートリッジを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ コンパニオン（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＲＦシステムなどの自動フラッシュクロマトグラフィシステムでルーチン的に順相カラムクロマトグラフィーを行った。ＳＣＸをスペルコから購入し、使用前に１Ｍの塩酸で処理した。特に明記しない限り、精製される反応混合物を、最初にＭｅＯＨで希釈し、数滴のＡｃＯＨによって酸性にした。この溶液を直接ＳＣＸ上にロードし、ＭｅＯＨで洗浄した。それから、所望の材料を１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液を用いた洗浄によって溶出した。
分析方法
ウォーターズ社Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラムを用いて０．１％ギ酸水溶液中の０．１％ギ酸ＭｅＣＮ溶液のグラジエントで溶離、またはウォーターズ社Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍのカラムを用いて１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液中のＭｅＣＮのグラジエントで溶離してＨＰＬＣ分析を行った。溶出ピークのＵＶスペクトルを、アジレント社１１００システムのダイオードアレイまたは可変波長検出器のいずれかを用いて測定した。
ウォーターズ社Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラムを用いて０．１％ギ酸水溶液中の０．１％ギ酸ＭｅＣＮ溶液のグラジエントで溶離、またはウォーターズ社Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍのカラムを用いて１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液中のＭｅＣＮのグラジエントで溶離してＬＣＭＳ分析を行った。溶出ピークのＵＶおよび質量スペクトルを、アジレント社１２００またはポジティブおよびネガティブイオンエレクトロスプレーを備えた６１２０シングル四重極質量分析計を備えたアジレント社Ｉｎｆｉｎｉｔｙ１２６０ＬＣＭＳのいずれかの可変波長検出器を用いて測定した。
ウォーターズ社Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラムを用いて０．１％ギ酸水溶液中の０．１％ギ酸ＭｅＣＮ溶液のグラジエントで溶離、またはウォーターズ社Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍのカラムを用いて１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液中のＭｅＣＮのグラジエントで溶離して分取ＨＰＬＣを行った。Ｇｉｌｓｏｎ２１５分取ＨＰＬＣまたはＶａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒ分取ＨＰＬＣの可変波長検出器により測定される単一波長のＵＶ、またはポジティブおよびネガティブイオンエレクトロスプレーを備えたＺＱシングル四重極質量分析計、およびウォーターズ社ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＬＣＭＳの二波長検出器により測定される質量および単一波長のＵＶによる検出後、フラクションを集めた。
1Ｈ ＮＭＲ分光測定：ブルカー社ＡｖａｎｃｅＩＩＩ分光計を用いて４００ＭＨｚで、1Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。クロロホルム−ｄ、ジメチルスルホキシド−ｄ6の中心ピークまたはトリメチルシラン内部標準のいずれかを参照として用いた。
本発明の化合物の製造
実施例１
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸
Figure 0006608918
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
方法１
ｔ−ＢｕＯＨ(１０ｍＬ)中の４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−アミン （例えば、Ｉｔｏ，Ｋら．、国際公開第２０１０／１１２９３６号、２０１０年１０月０７日参照;１０００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ)および重炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(７５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ)の混合物を還流下１８時間撹拌した。混合物を水(１５ｍＬ)で希釈し、ろ過により固体を集めた。固体をジエチルエーテル中で粉砕し、副題化合物(１００２ｍｇ)を淡灰色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.37 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)- (ES-)。
方法２
２−クロロ−４−フルオロピリジン（３３ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル(４-ヒドロキシナフタレン-１-イル)カルバメート（８５ｇ、３２８ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（１３９ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、室温で２４時間撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、それから、沈殿物をろ過で取り出した。反応をさらに８５ｇスケールのナフトールで繰り返した。合わせたリンデン物を水（２Ｌ）、エーテル（４×４００ｍＬ）で洗浄し、７０℃、７２時間真空下で乾燥して、明灰色固体の副題化合物（２０１．６ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)- (ES-)。
（ｉｉ）４−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル。
方法１
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物の懸濁物（２．０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を窒素で１０分間脱気した。Ｐｄ2ｄｂａ3(２００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を９０℃で一夜加熱した。この混合物をジエチルエーテル(６０ｍＬ)で希釈してろ過した。それから、ろ液を水（２×１００ｍＬ）、および飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、赤色泡状物の粗生成物を得た。この粗生成物を、コンパニオン(８０ｇカラム、２０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)クロマトグラフィーにより精製して、黄色泡状物の副題化合物(２．３４ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+)。
方法２
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（１０．８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉ）の生成物（２０．０９ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を１０分間Ｎ2で脱気した。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｇ３触媒前駆体（１ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で３時間加熱した。この混合物を冷却し、それから、ＤＣＭ(５００ｍＬ)と水(８００ｍＬ)で分配した。有機層を水(５００ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、ろ過して、減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥して、灰色固体の副題化合物(２１．７ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル
ＴＦＡ（７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を上記工程（ｉｉ）の生成物（２．３４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に添加し、反応物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１００ｍＬ)とＤＣＭ(６０ｍＬ)で分配した。有機分を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、淡褐色泡状物の副題化合物(１.５ｇ)を得た。
LCMS m/z 416 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバメート
クロロギ酸フェニル（０．７５０ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）をＮ−（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ-ブチル)−２−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド（例えば、Ｃｉｒｉｌｌｏ，Ｐ．Ｆ．ら、国際公開第２００２/０８３６２８号、２００２年１０月２４日参照；１．５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ)とＮａＨＣＯ3（１．０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との撹拌溶液に添加し、混合物を２時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発させて褐色泡状物を得て、これをシクロヘキサン（２０ｍＬ）中で撹拌して、無色固体の副題化合物（２．０５ｇ）を得た。
LCMS m/z 393 (M+H)+ (ES+); 391 (M-H)- (ES-)。
（ｖ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル
方法１
トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を上記工程（ｉｖ）の生成物（３００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）と上記工（ｉｉ）の生成物（３００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）とのｉＰｒＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に６５℃（ブロック温度）で添加し、混合物を一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して、淡褐色泡状物を得た。この泡状物を２時間、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中にスラリーにして得られた固体をろ過により集め、さらに一部のＥｔ2Ｏで洗浄して、淡桃色固体の副題化合物（４３３ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 358 (M+2H)2+ (ES+)。
方法２
トリエチルアミン（６００μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を上記工程（ｉｖ）の生成物（９．０ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）と上記工（ｉｉｉ）の生成物（９．０ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）とのｉＰｒＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液に６５℃（ブロック温度）で添加し、混合物を２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して、褐色泡状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(３３０gカラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)クロマトグラフィーにより精製して、淡桃色固体の副題化合物(１３．２ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 916 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 714 (M+H)+ (ES+)。
（ｖｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸
方法１
水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）水溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）中の上記工程（ｖ）の生成物（４３３ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を一夜撹拌した。水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに３日間続けた。この混合物を減圧下濃縮して、ＴＨＦおよびメタノールを除去し、それから、水（２５ｍＬ）で希釈した。クエン酸一水和物（２５０ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）水（５ｍＬ）溶液を添加して得られた沈殿物をろ過により集めて淡桃色固体の表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 純度90%
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
方法２
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の上記工程（ｖ）の生成物（３３．４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（６Ｍ水溶液）（８５．０ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ(６０ｍｌ)を添加し、２８時間撹拌を続けた。反応物を真空で濃縮して、黄色固体を得た。この物質を水（２００ｍＬ）中に懸濁し、６ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性にして、白色固体を沈殿させた。この固体をろ過により集めて、水で洗浄した。得られた固体を１時間フリット上で乾燥し、それから、真空下４０℃で乾燥して、白色固体の表題化合物を塩酸塩として得た。
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.13-8.18 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
この塩酸塩を２．０ｇのまとまりで投入し、ＴＨＦ中に溶解し、ＳＣＸ樹脂のプレコンディショニングしたカートリッジ（樹脂２０ｇ、ＭｅＣＮ中でコンディショニング）上にロードした。この樹脂をＭｅＣＮで洗浄し、それから、この生成物を１％ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液中に入れた。このＮＨ3フラクションを併せて、真空で濃縮して、淡桃色固体の化合物（３０ｇ）を遊離酸として得た。
1H NMR (遊離酸; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.56 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16-8.17 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
この遊離酸（１．０ｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．０５７ｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）水溶液中で懸濁した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を均一になるまで撹拌した。得られた溶液をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮して、淡灰色固体を得た。この物質をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中で懸濁し、これに水（０．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を週末にわたって撹拌した。この懸濁液をろ過して、得られた固体をＭｅＣＮ（２×３ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥して、白色固体の表題化合物をナトリウム塩（９４０ｍｇ）として得た。
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)。
実施例２
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記実施例１（８０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（３０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、ウォーターズＸ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色泡状物を得た。泡状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、それから、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて白色固体の表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.46-2.36 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+)。
実施例３
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸
Figure 0006608918
（ｉ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）カルバメート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシベンズアミド（１．３２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１．５ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にクロロギ酸フェニル（１．０ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を疎水性のフリットにより乾燥し、それから真空で濃縮してワックス状白色固体を得た。固体をシクロヘキサン（４０ｍＬ）中に３時間でスラリーにし、それから、ろ過により単離してふわふわした白色固体の副題化合物（１．９ｇ）を得た。
LCMS m/z 343 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル
６５℃（ブロック温度）において、ｉＰｒＯＡｃ（１５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２５０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）および４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル（上記実施例１（ｉｉｉ）参照；３００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応物を室温まで冷却すると固形物が沈殿した。固形物をろ過により集め、暗桃色固体の副題化合物(１５０ｍｇ)を得た。ろ液を真空で濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をＥｔ2Ｏ中に２時間でスラリーにし、その後、得られた固形物をさらにＥｔ2Ｏで洗浄しながらろ過により回収して淡桃色固体の第二の収穫生成物（２４６ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 333 (M+2H)2+ (ES+)、純度９０％。
（ｉｉｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸
水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）水溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（３９６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を一夜撹拌した。水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに３日間続けた。この混合物を減圧下濃縮して、ＴＨＦおよびメタノールを除去し、それから、水（２５ｍＬ）で希釈した。クエン酸（２５０ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）水（５ｍＬ）溶液を添加して得られた沈殿物をろ過により集めて淡桃色固体の表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 650 (M+H)+ (ES+)。
実施例４
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記実施例３（８０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（３０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、ウォーターズＸ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色泡状物を得た。泡状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、それから、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて白色固体の表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.62 (ddd, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.46-2.36 (m, 4H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+)。
実施例５
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸（上記実施例１参照；８０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミン（３０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、ウォーターズＸ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色泡状物を得た。泡状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、それから、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をコンパニオン（４ｇカラム、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いてクロマトグラフィーにより精製してクリーム状固形物の表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.43 (m, 8H), 3.47-3.36 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+); 843 (M-H)- (ES-)。
実施例６
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸（上記実施例３参照；８０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミン（３０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、ウォーターズＸ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色泡状物を得た。泡状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、それから、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をコンパニオン（４ｇカラム、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いてクロマトグラフィーにより精製してクリーム状固形物の表題化合物（９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.62 (ddd, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 8H), 3.47-3.37 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+); 793 (M-H)- (ES-)。
実施例７
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸（上記実施例１参照；１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）チオモルホリン１−オキシド（３０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７５μＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、それから、沈殿物をろ過により集めて、水（２×３ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキをシリカゲル（１２ｇカラム、２％〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）のクロマトグラフィーにより、それから、分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ社、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、ウォーターズＸ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色固体の表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 - 2.81 (m, 4H), 2.81 - 2.63 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+)。
実施例８
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006608918
（ｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−３−（３−(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；４．７８ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２０μＬ、２．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−アミン（例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．ら、国際公開第２０１０／１１２９３６号、２０１０年１０月７日；３ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃（ブロック温度）で２０時間加熱した。（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（１ｇ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）をさらに添加し、加熱をさらに５時間続けた。得られた固形物をろ過し、ｉＰｒＯＡｃ、それからエーテルで洗浄して副題化合物（５．７１１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 569/571 (M+H)+ (ES+); 567/569 (M-H)- (ES-)。
（ｉｉ）２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−ニトロベンゾニトリル
ＮＭＰ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６０．２ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタノール（１７２μＬ、１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌後、反応混合物に２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物の副題化合物(３９２ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 311 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）５−アミノ−２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゾニトリル
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（３９０ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ粉末（６６７ｍｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（８９ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ））水（２ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過して、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、超音波処理し、ろ過し、真空で濃縮して、褐色油状物の副題化合物（２１４ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 281 (M+H)+ (ES+)。純度８７％。
（ｉｖ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
上記工程（ｉｉｉ）の生成物（４７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉ）の生成物（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、およびブレットホス（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）Ｇ１プレ触媒（５ｍｇ、６．２６μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、水で希釈して微細懸濁液を得た。生成物を１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を蒸発させて褐色ガラス状物を得た。粗生成物をコンパニオン（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得て、これを分取ＨＰＬＣ（バリアン、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、ウォーターズＸ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色固体を得た。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（３ｍＬ）で洗浄し、疎水性のフェーズセパレーターにより分離し、真空で濃縮して表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 4H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 813 (M+H)+ (ES+); 811 (M-H)- (ES-)。
実施例９
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006608918
（ｉ）２−（２−モルホリノエトキシ）−５−ニトロベンゾニトリル
ＮＭＰ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６０ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）の溶液に２−モルホリノエタノール（１８２μＬ、１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌後、反応混合物に２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液)クロマトグラフィーにより精製して、真珠光沢のある赤色結晶固体の副題化合物(２８５ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 278 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）５−アミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２８０ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ粉末（５６４ｍｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（７６ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ））水（２ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、真空で濃縮して黄色固体の副題化合物（１７９ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 248 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（４−（（２−（（３−シアノ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）−ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
上記工程（ｉｉ）の生成物（１７９ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；２５５ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１９０ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ１プレ触媒（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ｔＢｕＯＨ（３ｍＬ）を添加し、懸濁液をさらに３回脱気した。反応物を８５℃、１６時間、窒素下で加熱した。ブレットホスＧ１プレ触媒の別のアリコート（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１６時間、８５℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、綿状褐色粉末の副題化合物(２１３ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 291 (M+2H)2+ (ES+)、純度８６％。
（ｉｖ）５−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２−モルホリノエトキシ）−ベンゾニトリル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（２１３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去して、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解した。溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。２つの層を疎水性のフェーズセパレーターにより分離した。有機層を真空で濃縮して、綿状褐色固体の副題化合物(１７９ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 241 (M+2H)2+ (ES+)。
（ｖ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；１４６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｖ）の生成物（１７９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１１μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃（ブロック温度）で夜通し（４８時間）加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、０．５〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでフラッシュ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色粉末を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、ウォーターズＸ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、桃色油状物を得た。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（３ｍＬ）で洗浄し、疎水性のフェーズセパレーターにより分離し、真空で濃縮して表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 1.26 (s, 9H). (ＤＭＳＯのプロトンおよび水のピーク下４プロトン)
LCMS m/z 390 (M+2H)2+ (ES+) 。
実施例１０
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006608918
（ｉ）２−（３−モルホリノプロポキシ）−５−ニトロベンゾニトリル
ＮＭＰ（８ｍＬ）中のＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に３−モルホリノプロパン−１−オール（４１７μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌後、反応混合物に２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（６００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、０〜５％メタノールのＤＣＭ溶液)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、真珠光沢のある赤色ガム状物の副題化合物(７６５ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 292 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）５−アミノ−２−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリル
ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（７６０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ粉末（１４５７ｍｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（１９５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ））水（３ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過して、真空で濃縮した。得られた残渣を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に溶解し、超音波処理してろ過した。溶媒を蒸発させて粘着性黄色ガム状物の副題化合物（５４４ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 262 (M+H)+ (ES+); 260 (M-H)- (ES-)。
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
上記工程（ｉｉ）の生成物（７２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；２００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ１プレ触媒（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、１７時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、水で希釈して微細懸濁液を得た。生成物を１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を蒸発させて褐色ガラス状物を得た。粗生成物をコンパニオン（４ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のクロマトグラフィーにより精製し、それから、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、４０〜６０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、オフホワイトの固体の表題化合物（８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.34 (bs, 4H), 1.86 (tt, 2H), 1.25 (s, 9H).
LCMS m/z 397 (M+2H)2+ (ES+), 794 (M+H)+ (ES+)。
実施例１１
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルフィニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006608918
（ｉ）（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルファン
アセトン５ｍＬ中の２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタン（５６２μｌ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、５重量％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、黄色油状物の副題化合物(１．０４４ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 6H), 3.53 - 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (t, 2H).
LCMS m/z 354 (M+Na)+ (ES+); 純度71%。
（ｉｉ）２−メトキシ−１−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルフィニル）−４−ニトロベンゼン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（５００ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にｍＣＰＢＡ（２１８ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、それから、ｍＣＰＢＡ（３５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でさらに１０分間撹拌を続けた。反応混合物を冷たい状態でろ過し（filtered cold）、直ぐにろ液を亜硫酸水素ナトリウム溶液２０％ｗ／ｗ（５ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、０％〜５％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の副題化合物(３８０ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 348 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）３−メトキシ−４−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルフィニル）アニリン
エタノール（５ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（３８０ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ、水との５０％ペースト）の懸濁液を水素（５バール）下、２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃの別のアリコート（７５ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気（５バール）下、１７時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮して淡黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性橙色油状物の副題化合物(１１０ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 318 (M+H)+ (ES+)；純度９３％。
（ｉｖ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルフィニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
上記工程（ｉｉｉ）の生成物（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；８１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ１プレ触媒（４ｍｇ、５．０１μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、水で希釈して微細懸濁液を得た。懸濁液をろ過して暗赤色で粘度が高いガム状物を得て、これをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をフェーズセパレーターにより分離し、それから、真空で濃縮した。粗生成物をコンパニオン（４ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のクロマトグラフィーにより精製し、それから、分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、５０〜８０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、淡褐色粉末の表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 6H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 850 (M+H)+ (ES+); 848 (M-H)- (ES-)。
実施例１２
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチルスルホニル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素
Figure 0006608918
（ｉ）（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルファン
アセトン５ｍＬ中の２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール（２７０ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２２２ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタン（３０３μｌ、１．７４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、５重量％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性褐色油状物の副題化合物(２２２ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 354 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）２−メトキシ−１−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）−４−ニトロベンゼン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２２２ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にｍＣＰＢＡ（３３６ｍｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、それから、室温まで温まったら１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、直ぐにろ液を亜硫酸水素ナトリウム溶液２０％ｗ／ｗ（５ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色油状物の副題化合物を得た。
LCMS m/z 364 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）３−メトキシ−４−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）アニリン
エタノール（５ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（１１４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（水との５０％ペースト、４０ｍｇ）の懸濁液を水素（５バール）下、２時間撹拌した。混合物をろ過し、５％Ｐｄ／Ｃ（水との５０％ペースト、４０ｍｇ）を再投入し、水素（５バール）下、１７時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮して無色油状物の副題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 334 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
上記工程（ｉｉｉ）の生成物（１０３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；１６０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ１プレ触媒（６ｍｇ、７．５１μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２時間、窒素下で加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、白色沈殿物を生成させた。沈殿物をろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をコンパニオン（４ｇカラム、1〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のクロマトグラフィーにより精製し、それから、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５〜７５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、オフホワイトの固体の表題化合物（６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.61 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.52 (m, 2H), 3.36 - 3.34 (m, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 866 (M+H)+ (ES+); 864 (M-H)- (ES-)。
実施例１３
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−［メチル（３−モルホリノプロピル）スルファモイル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素
Figure 0006608918
（ｉ）２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のＮ−メチル−３−モルホリノプロパン−１−アミン（１５０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（３９６μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の塩化２−メトキシ−４−ニトロベンゼン−１−スルホニル（２３９ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物が室温まで温まったら１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、真空で濃縮して褐色がかった黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性黄色油状物の副題化合物(１７１ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 374 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）４−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド
エタノール（５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（１７１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（水との５０％ペースト、５０ｍｇ）の懸濁液を水素（風船）下、１７時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、真空で濃縮して淡黄色油状物の副題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 344 (M+H)+ (ES+); 342 (M-H)- (ES-)。
（ｉｉｉ）（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）−ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；１５８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（１４６ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１７６ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ１プレ触媒（８ｍｇ、１０．０１μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２時間、窒素下で加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈してろ過した。褐色固体を、コンパニオン(１２ｇカラム、０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡紫色固体の副題化合物(５０ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 678 (M+H)+ (ES+); 676 (M-H)- (ES-)、純度８０％。
（ｉｖ）４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１０ｇ）カラム上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、淡い黄褐色泡状物の副題化合物(４１ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+), 289 (M+2H)2+ (ES+); 576 (M-H)- (ES-)、純度８９％。
（ｖ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシＮ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド
酢酸イソプロピル（５ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｖ）の生成物（４１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（２μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃（ブロック温度）で一夜（７時間）加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、それから、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５〜７５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、オフホワイトの粉末の表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (bs, 2H), 9.13 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 6H), 1.56 (tt, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 876 (M+H)+ (ES+); 874 (M-H)- (ES-)。
実施例１４
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
室温において、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（上記実施例１参照；１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタンアミン（２７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、それから、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で分配した。有機相を真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、ウォーターズＸ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体を得た。固形物をＮａＨＣＯ3溶液と１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液との間で分配した。有機相を疎水性のフリットにより乾燥して真空で濃縮した。残渣をＭｅＣＮから再濃縮し、残渣を４５℃、真空で乾燥してオフホワイトの固体の表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.93 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.73 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.42 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.10-1.22 (m, 3H)
LCMS m/z 824 (M+H)+ (ES+)。
実施例１５
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−エチニル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）２−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−ニトロベンズアミド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（２．５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（１．６００ｍＬ、１２．１９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（４．２５ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＡＴＵ（１ｇ）をさらに添加して２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配し、有機層をＮａ2ＣＯ3飽和溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過して減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(８０ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、固体の副題化合物(２．３６ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.77-3.62 (m, 6H), 2.72 (t, 2H), 2.61 (brs, 4H).
LCMS m/z 358/360 (M+H)+ (ES+); 356/358 (M-H)- (ES-)。
（ｉｉ）Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−ニトロ−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンズアミド
Ｅｔ3Ｎ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２．３５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、エチニルトリイソプロピルシラン（２．２ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０６２ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．３７９ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で４時間加熱した。混合物をエーテル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配し、有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過して減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(８０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製し、それから、シリカゲル(８０ｇカラム、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてさらに精製して固体の副題化合物(１．７３７ｇ)を得た。
LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+) ２．０４分、純度９０％。
（ｉｉｉ）４−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンズアミド
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（１．７２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（１００ｍｇ、１．８６９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱し、それから、セライトろ過した。ろ液を減圧下蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）とで分配した。有機層を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、ろ過して減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(８０ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、固体の副題化合物(１．２３ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.87 (brs, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.74 (brs 4H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.65-2.52 (brm, 6H), 1.19-1.15 (m, 21H).
LCMS m/z 430 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）（４−（（２−（（４−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−３−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）−ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；７８５ｍｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉｉ）の生成物（９１０ｍｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物にブレットホスＧ１プレ触媒（６８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４時間加熱した。ブレットホスＧ１プレ触媒（６８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、８０℃で２０時間撹拌し、それから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配した。有機層を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、ろ過して減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲル(８０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ)クロマトグラフィーにより精製して、黄色泡状物の副題化合物(５８０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 3H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 6H), 1.60 (s, 9H), 1.18-1.16 (m, 21H).
LCMS m/z 764 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記工程（ｉｖ）の生成物（５７０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌し、それから、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）とで分配し、有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、減圧下溶媒を蒸発させて明褐色泡状物の副題化合物（４７４ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 664 (M+H)+ (ES+)。
（ｖｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンズアミド
ｉＰｒＯＡｃ（５ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；１６７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ））、上記工程（ｖ）の生成物（２３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１５μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間加熱し、それから、減圧下溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(４０ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、泡状物の副題化合物(２５４ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 962.5 (M+H)+ (ES+)；純度８０％。
（ｖｉｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−エチニル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記工程（ｖｉ）の生成物（２５０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢＡＦ（３００μＬ、０．３００ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、それから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、ろ過して減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（４０ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のクロマトグラフィーにより、それから、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製し、泡状物を得て、これをエーテル中スラリーにし、ろ過してから乾燥して固体の表題化合物（９１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.05-8.02 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 6H), 1.27 (s, 9H). 3.33の水ピーク下2H.
LCMS m/z 806 (M+H)+ (ES+); 804 (M-H)- (ES-)。
実施例１６
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0006608918
室温において、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（上記実施例１参照；１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エタノール（２８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、それから、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で分配した。有機相を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、ウォーターズＸ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、淡桃色固体を得た。固体をＮａＨＣＯ3溶液と１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液との間で分配した。有機相を疎水性のフリットにより乾燥して真空で濃縮した。残渣をＭｅＣＮから再濃縮し、残渣を４５℃、真空で乾燥して白色固体の表題化合物（５８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.43-3.55 (m, 12H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 831 (M+H)+ (ES+)。
実施例１７
以下の化合物を上記と同様の方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの化学シフトが報告されている場合、これらは、特に規定されない限り、４００ＭＨｚ、室温において得た。
（ａ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.25-2.46 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 413 (M+2H)2+ (ES+)。
（ｂ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.98 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.55-3.57 (m, 4H), 3.29 (q, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.29-2.34 (m, 6H), 1.65 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
（ｃ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.21 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.79 (d, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.66 (t, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.07 (d, 6H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
（ｄ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08-8.19 (m, 4H), 8.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.34 (bs, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.17 (s, 6H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
（ｅ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.61 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
（ｆ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.17 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2H under water, 3.09 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.73 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 420 (M+2H)2+ (ES+)。
（ｇ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−エチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 6H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.15 (d, 3H).
LCMS m/z 859 (M+H)+ (ES+)。
（ｈ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（1S）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−エチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 6H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.15 (d, 3H).
LCMS m/z 859 (M+H)+ (ES+)。
（ｉ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (brd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 7H), 3.10 (s, 3H), 2.43-2.33 (m, 6H), 1.27 (s, 9H). 2H under water
LCMS m/z 813 (M+H)+ (ES+); 811 (M-H)- (ES-)。
（ｊ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.19 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (t, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.52 (q, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 796 (M+H)+ (ES+)。
（ｋ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12-8.20 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.31 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 4H under DMSO, 1.27 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
（ｌ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−チオモルホリノエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.68-2.69 (m, 4H), 2.63-2.64 (m, 4H), 2H under DMSO, 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 828 (M+H)+ (ES+)。
（ｍ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.43-3.48 (m, 1H), 2H under H2O, 3.10 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.73-1.76 (m, 2H), 1.40 (q, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
（ｎ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノ−プロピル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.12-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (bs 4H), 3.26 (d, 2H), 3.10 (s, 3H), 4H under DMSO, 1.27 (s, 9H), 1.00 (s, 6H)
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
（ｏ）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−［メチル（２−モルホリノエチル）スルファモイル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.33 - 2.31 (m, 4H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 862 (M+H)+ (ES+); 860 (M-H)- (ES-)。
（ｐ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.12-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 8.31 (s, 3H), 2H under H2O, 3.10 (s, 3H), 2.30-2.43 (m, 6H), 1.47-1.58 (m, 4H), 1.35-1.46 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 810 (M+H)+ (ES+)。
（ｑ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.12-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), H2O下2H, 3.10 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), DMSO下4H, 1.71 (bs, 4H), 1.27 (s, 9H)
LCMS m/z 796 (M+H)+ (ES+)。
（ｒ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), H2O下2H, 3.10 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 4H), 2.93-3.01 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 860 (M+H)+ (ES+)。
（ｓ）５−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ペンタン酸
Figure 0006608918
［ＮＭＲ４８］
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (bs, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.02 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 1.47-1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (塩酸塩) m/z 799 (M+H)+ (ES+); 797 (M-H)- (ES-)。
（ｔ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］安息香酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.12 (d,1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (ddd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+); 668 (M-H)- (ES-)。
（ｕ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.75 - 7.58 (m, 6H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 3.35 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.43 (dd, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS 782 (M+H)+ (ES+); 780 (M-H)- (ES-)。
（ｖ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリノ−エチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.39-2.43 (m, 5H), 2.31 (dd, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.16 (d, 3H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
（ｗ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.11-8.18 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H),水下5H, 3.09 (s, 3H), 2.72-2.74 (m, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.35 (bs, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 811 (M+H)+ (ES+)。
（ｘ）３−［２−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシフェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.08-8.18 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 6H), 3.43 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.42-2.45 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 859 (M+H)+ (ES+)。
（ｙ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノブチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.54-3.56 (m, 4H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 6H), 1.43-1.53 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
（ｚ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.22 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.37 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (q, 2H), H2O下2H, 3.10 (s, 3H), 2.37-2.44 (m, 12H), 1.27 (s, 9H)
LCMS m/z 855 (M+H)+ (ES+)。
（ａａ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 水下2H, 3.10 (s, 3H), 2.22-2.40 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.64 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H)
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)。
（ａｂ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H, 回転異性体1), 3.69 (s, 3H, 回転異性体2), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 3H), 3.10-3.23 (bs, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.93 (s, 3H, 回転異性体1), 2.76 (s, 3H, 回転異性体2), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.26-2.38 (bs, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
（ａｃ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 水下2H, 3.10 (s, 3H), DMSO下4H, 2.24 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 800 (M+H)+ (ES+)。
（ａｄ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 水下2H, 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.54-2.57 (m, 2H), DMSO下2H, 2.24 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 814 (M+H)+ (ES+)。
（ａｅ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.55-3.57 (m, 4H), 3.23 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.34-2.40 (m, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 842 (M+H)+ (ES+)。
（ａｆ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃) δ: 9.17 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.63-8.69 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.12-8.13 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.41-3.61 (bm, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (bs, 3H), 2.00-2.46 (bm, 8H), 1.55-1.75 (bm, 2H), 1.30 (s, 9H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
（ａｇ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）プロピル］ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.18 (m, 3H), 7.98 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 水下2H, 3.10 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 2.62-2.73 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 1.67 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 858 (M+H)+ (ES+)。
（ａｈ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）プロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.98 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 水下2H, 3.10 (s, 3H), 3.06-3.08 (m, 4H), 2.83-2.92 (m, 4H), DMSO下2H, 1.66 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 874 (M+H)+ (ES+)。
（ａｉ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.21 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.62-3.64 (m, 2H), 水下2H, 3.10 (s, 3H), 2.67-2.70 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 1.81 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS 826 (M+H)+ (ES+)。
（ａｊ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロピル］ベンズアミド
Figure 0006608918
［ＮＭＲ６５］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.98 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.58-3.60 (m, 2H), 水下2H, 3.10 (s, 3H), 2.59-2.63 (m, 4H), DMSO下2H, 1.78 (quint, 2H), 1.64 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS 840 (M+H)+ (ES+)。
（ａｋ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.96 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.74 (bd, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.60 (bd, 2H), 1.42-1.47 (bm, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.15-1.22 (m, 2H).
LCMS m/z 810 (M+H)+ (ES+)。
（ａｌ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 6H), 1.92-2.01 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 846 (M+H)+ (ES+)。
（ａｍ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（ジメチルアミノ）安息香酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 713 (M+H)+ (ES+)。
（ａｎ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.16 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.70 (bd, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.77 (t, 2H), 1.61 (d, 2H), 1.38 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.06-1.17 (m, 3H).
LCMS m/z 825 (M+H)+ (ES+)。
（ａｏ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98-7.91 (br m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.11-7.05 (br m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 7H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 6H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 827 (M+H)+ (ES+); 825 (M-H)- (ES-)。
（ａｐ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (bd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.18-2.44 (bm, 10H), 2.11 (s, 3H), 1.59 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+); 421 (M+2H)2+ (ES+)。
（ａｑ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 水下2H, 3.10 (s, 3H), 2.24-2.42 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
（ａｒ）２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）酢酸
Figure 0006608918
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.61 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33-8.39 (m, 2H), 8.13-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (塩酸塩) m/z 757 (M+H)+ (ES+)。
（ａｓ）４−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ブタン酸
Figure 0006608918
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 1.73 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (塩酸塩) m/z 785 (M+H)+ (ES+)。
（ａｔ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.14 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.17 - 0.98 (m, 2H).
LCMS m/z 854 (M+H)+ (ES+)。
（ａｕ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.13 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.48 - 2.14 (m, 10H), 2.11 (s, 3H), 1.56 (p, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 869 (M+H)+ (ES+)。
（ａｖ）（Ｓ）−２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
Figure 0006608918
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.48 (s, 1H), 14.29 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.12-8.16 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 (q, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.18-3.31 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (塩酸塩) m/z 837 (M+H)+ (ES+)。
（ａｗ）（Ｓ）−１−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 0006608918
2:1回転異性体混合物. 1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (bs, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.15-8.17 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, 主回転異性体), 8.07 (d, 1H, 副回転異性体), 7.86 (d, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, 主回転異性体), 7.45 (d, 1H, 副回転異性体), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.96-7.05 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, 主回転異性体), 6.79 (d, 1H, 副回転異性体), 6.26 (d, 1H), 4.33 (dd, 1H, 主回転異性体), 4.04 (dd, 1H, 副回転異性体), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H, 主回転異性体), 3.71 (s, 3H, 副回転異性体), 3.49-3.56 (m, 2H, 副回転異性体), 3.23 (t, 2H, 主回転異性体), 3.10 (s, 3H), 2.12-2.26 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (塩酸塩) m/z 797 (M+H)+ (ES+)。
（ａｘ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸
Figure 0006608918
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.22 (s, 9H). -Me水ピークにより不明3.33 ppm
LCMS (ナトリウム塩) m/z 701 (M+H)+ 723 (M+Na)+ (ES+)。
（ａｙ）３−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）プロパン酸
Figure 0006608918
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.76 (bs, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 水下2H, 1.27 (s, 9H).
LCMS (塩酸塩) m/z 771 (M+H)+ (ES+)。
（ａｚ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 - 7.53 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.17 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.47 - 2.20 (m, 10H), 2.16 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 2x -OMe水ピークにより不明.
LCMS m/z 856 (M+H)+ (ES+)。
（ｂａ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル） ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H), 9.14 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 5H), 2.08 (s, 3H), 1.73 (t, 2H), 1.56 - 1.53 (m, 2H), 1.32 (q, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.12 - 1.03 (m, 3H).
LCMS m/z 874 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｂ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル） ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (bs, 2H), 9.13 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.37 (t, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 875.4 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｃ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）安息香酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 714 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｄ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）ペンチル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.13 (bs 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.18 (m, 3H), 7.94 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.17 (t, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｅ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.22 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.29-2.50 (m, 12H), 1.27 (s, 9H), 0.99 (t, 3H).
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｆ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.23 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 2H), 2.34-2.51 (m, 9H), 1.27 (s, 9H), 0.97 (d, 6H).
LCMS m/z 853 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｇ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.24-2.37 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.61 (t, 2H), 1.45-1.54 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｈ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1:1回転異性体混合物. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H, 第一回転異性体), 3.69 (s, 3H, 第二回転異性体), 3.48 (t, 1H), 3.10-3.21 (bm, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (s, 3H, 第一回転異性体), 2.76 (s, 3H, 第二回転異性体), 2.15-2.48 (bm, 10H), 2.15 (s, 3H, 第一回転異性体), 2.08 (s, 3H, 第二回転異性体), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 水下2H, 3.10 (s, 3H), 2.19-2.58 (bm, 6H), 2.01-2.16 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 0.97 (s, 6H).
LCMS m/z 853 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｊ）（Ｓ）−２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05-8.38 (bm, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 787 (M+H)+ (ES+)
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 787 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｋ）Ｎ−（（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）スルホニル）プロピオンアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.14 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.84 (t, 3H).
LCMS m/z 792 (M+H)+ (ES+); 790 (M-H)- (ES-)
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.89 (q, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.84 (t, 3H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 792 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｌ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.21-2.43 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.15 (d, 3H).
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｍ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 4H), 3.42-3.47 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 787 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｎ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (q, 2H), 水下2H, 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 743 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｏ）４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20-8.23 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.87 (s, 3H),水下 2H, 3.01 (s, 3H), 2.22-2.50 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).。
LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+)
（ｂｐ）４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (q, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.19-2.46 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 1.63 (quint, 2H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 809 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｑ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (t, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.10-9.17 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 2.20-2.48 (m, 10H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 838 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｒ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.13-8.19 (m, 3H), 7.98 (d, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (bs, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.08 (d, 1H -主アノマー), 4.64 (s, 1H -副アノマー), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 861 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｓ）４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.42 (q, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.09-1.22 (m, 3H).
LCMS m/z 794 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｔ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル） ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (t, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.55 (m, 12H), 3.10 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 844 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｕ）（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘキサン酸
Figure 0006608918
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.23 (bs, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.39-8.40 (m, 3H), 8.11-8.16 (m, 3H), 8.07 (t, 1H), 8.07-8.48 (bm, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.35-1.58 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (塩酸塩) m/z 414 (M+2H)2+ (ES+)。
（ｂｖ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.07-8.20 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.62 (m, 12H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 993 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｗ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.33 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.47-3.67 (m, 4H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 863 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｘ）６−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘキサン酸
Figure 0006608918
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.96 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10-8.17 (m, 3H), 8.02 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.24-1.34 (m, 11H).
LCMS (塩酸塩) m/z 813 (M+H)+ (ES+)。
（ｂｙ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71-7.67 (d, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.56 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 11H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 832 (M+H)+ (ES+); 830 (M-H)- (ES-)。
（ｂｚ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, br, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+)。
（ｃａ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 - 8.04 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.19 - 1.04 (m, 2H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｂ）３−（３−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）プロポキシ）プロパン酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08-10.01 (bs, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.44 (d, 2H), 1.71 (quint, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 829 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｃ）リン酸二水素２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エトキシ）エチル
Figure 0006608918
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (bs, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 5H), 3.56 - 3.39 (m, 9H), 3.08 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 867 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｄ）４−（（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸
Figure 0006608918
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.11-8.17 (m, 4H), 8.01 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (塩酸塩) m/z 842 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｅ）３−（３−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）プロパンアミド）プロパン酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 3.25 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.29-2.35 (m, 4H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 842 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｆ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−オキソ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 333K) δ 9.27 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.79 (bs, 2H), 4.53 (bs, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 7H), 3.09 (s, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 916.4 (M+H)+ (ES+); 914.2 (M-H)- (ES-)。
（ｃｇ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタン スルホンアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.18 (br, s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 3.58 - 3.47 (br, m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.08 - 3.04 (br, m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 8H), 2.11 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 869 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｈ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル） スルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.34 - 2.13 (m, 10H), 2.10 (s, 3H), 1.58 (quint, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 860 (M+H)+ (ES+); 858 (M-H)- (ES-)。
（ｃｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006608918
回転異性体混合物. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100°C) δ: 9.13 (s, 1H), 8.65-8.88 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.49 (bs, 1H), 3.98-4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53-3.76 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (d, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｊ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.16-8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.6-7.73 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (bs, 2H), 3.46 (bs, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.42 (bs, 2H), 2.38 (bs, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 897 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｋ）４−（４−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 6H), 水下2H, 3.06 (s, 3H), 2.33-2.47 (m, 8H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 911 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｌ）（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）−フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.51 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.11-8.21 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 水下8H, 3.10 (s, 3H), 2.33-2.55 (m, 7H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 940 (M+H)+ (ES+), 471 (M+2H)2+ (ES+)。
（ｃｍ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.24-7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.05 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (d, 6H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 803 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｎ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−２，６−ジメトキシベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.11 (br, s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 - 8.06 (m, 3H), 7.91 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.29 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.30 (d, 6H), 3.13 - 2.95 (m, 5H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 847 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｏ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.97-3.06 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 875 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｐ）リン酸二水素２−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）−エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル
Figure 0006608918
1H NMR (アンモニウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 4H), 7.86 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 4H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (アンモニウム塩) m/z 904 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｑ）（Ｒ）−４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.31 (q, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.41-2.23 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 782 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｒ）（Ｒ）−４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.22 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.65-6.66 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 水下2H, 3.10 (s, 3H), 2.71-2.74 (m, 1H), 2.63 (q, 1H), DMSO下2H, 2.42-2.46 (m, 1H), 2.37 (d, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｓ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−クロロ−安息香酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 704/706 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｔ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−エチル−安息香酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.26 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.89 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).
LCMS m/z 698 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｕ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 - 8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.09 (t, J = 76.2 Hz, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 736 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｖ）６−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−４−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 701 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｗ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−安息香酸
Figure 0006608918
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 686 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｘ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−フルオロ−安息香酸
Figure 0006608918
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (塩酸塩) m/z 688 (M+H)+ (ES+)。
（ｃｙ）（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］フェニル］−プロパン酸
Figure 0006608918
1H NMR (塩酸塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.89 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.97 - 8.44 (bm, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.15 - 8.21 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60 - 7.73 (m, 6H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.02 - 3.14 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (塩酸塩) m/z 862 (M+H)+ (ES+)。
実施例１８
以下の化合物を上記と同様な方法により製造する。
（ａ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（1R）−１−メチル−２−モルホリノ−エチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｂ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｃ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｄ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−１−ピペリジル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｅ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−キヌクリジン−４−イル−ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｆ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｇ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−キヌクリジン−４−イルエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｈ）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−（３−メトキシ−４−メチルスルホニル−アニリノ）−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素
Figure 0006608918
（ｉ）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−（３−メトキシ−４−メチルスルフィニル−アニリノ）−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素
Figure 0006608918
（ｊ）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−（２−モルホリノエチルスルホニル）アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素
Figure 0006608918
（ｋ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジル）プロピル］ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｌ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（4−ピペリジル）エチル］ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｍ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−モルホリノブチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｎ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−３−モルホリノ−プロピル］ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｏ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（1S）−１−メチル−３−モルホリノ−プロピル］ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｐ）リン酸二水素２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−［［４−［［２−［３−メトキシ−４−［２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチルカルバモイル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］カルバモイルアミノ］−Ｎ−メチルスルホニル−アニリノ］エチル
Figure 0006608918
（ｑ）［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ホスフィン酸
Figure 0006608918
（ｒ）［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ホスホン酸
Figure 0006608918
（ｓ）［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸
Figure 0006608918
（ｔ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゼンスルフィン酸
Figure 0006608918
（ｕ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
Figure 0006608918
（ｖ）６−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］-2−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸
Figure 0006608918
（ｗ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメチル−安息香酸
Figure 0006608918
実施例１９
リン酸二水素２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル
Figure 0006608918
（ｉ）（２−（２−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ベンジル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ベンジル（１．１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（７００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホラミダイト（１．６ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物０℃まで冷却し、Ｈ2Ｏ2（１．６ｍＬ、１５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、冷却浴を取り除き、混合物をさらに３時間撹拌した。Ｎａ2ＳＯ3（１０％ｗ／ｗ水溶液２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(２５ｍＬ)と水(２０ｍＬ)とで分配した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(４０ｇカラム、０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、透明無色油状物の副題化合物(１．２ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.37 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.71 (ddd, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.58 (t, 2H), 3.41 (q, 2H), 1.49 (s, 18H)。
（ｉｉ）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（１．２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に５％Ｐｄ−Ｃ、Ｊ＆Ｍタイプ３９、水との５０％ｗ／ｗペースト（０．３ｇ）を添加し、混合物を水素（５バール）下３時間撹拌した。反応混合物をろ過し（Ｗｈａｔｍａｎｓ ＧＦ／Ｆ）、ろ液の溶媒を蒸発させて無色油状物の副題化合物（０．８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 - 3.98 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 6H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 1.50 (s, 18H).
LCMS m/z 342 (M+H)+ (ES+); 発色基なし。
（ｉｉｉ）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（上記実施例１参照；６００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（３８０ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５００μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４５０ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６×１００ｍＬ）で繰り返して分配した。有機物を分離し、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(４０ｇカラム、２％〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、無色泡状物の副題化合物(５１０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 - 8.04 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.67 - 3.47 (m, 8H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.39 (s, 18H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 967 (M+H-tBu)+ (ES+)。
（ｉｖ）リン酸二水素２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（５１０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌させた。溶媒を蒸発させて、残渣をトルエンで共沸した。粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１０ｇ）カラム上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。生成物を豊富に含んだフラクションを真空で濃縮してアンモニウム塩として生成物（３８０ｍｇ）を得た。
［1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.24 - 8.03 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 6H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LCMS m/z 911 (M+H)+ (ES+)］。
アンモニウム塩（２６０ｍｇ）を水（２００μＬ）でＤｏｗｅｘ５０ＷＸ２ Ｎａ+体（２０ｇ）のカラムにロードした。カラムを水（１００ｍＬ）で洗浄してナトリウム塩を溶離した。生成物を豊富に含んだフラクションを凍結乾燥して無色固体の表題化合物のナトリウム塩（２４５ｍｇ）を得た。
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.27 - 8.01 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 5H), 3.57 - 3.46 (m, 8H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 911 (M+H)+ (ES+)。
実施例２０
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（３−モルホリノプロピル）スルホニル）フェニル）−アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006608918
（ｉ）３−（（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）チオ）プロパン−１−オール
アセトン（５ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール（６００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４９３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に３−ブロモプロパン−１−オール（３５２μｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５重量％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(４０ｇカラム、０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性黄褐色油状物の副題化合物(４８９ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）３−（（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）スルホニル）プロパン−１−オール
氷浴で、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（４８９ｍｇ、２．０１０ｍｍｏｌ）の溶液にＨ2Ｏ2溶液（Ｈ2Ｏ中３０重量％、６１６μＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。それから、混合物を２０分間還流し、冷却した。氷浴で、Ｈ2Ｏ2溶液の別のアリコート（Ｈ2Ｏ中３０重量％、６１６μＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。それから、混合物を２０分間還流し、冷却した。ＮａＨＣＯ3を添加して溶液を中和し、次いで、酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して黄色固体を得た。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の副題化合物(２５９ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 276 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）メタンスルホン酸３−（（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）スルホニル）プロピル
ピリジン（１ｍＬ）中に上記工程（ｉｉ）の生成物（２５９ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を溶解し、塩化メタンスルホニル（９５μＬ、１．２２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．４５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して油状物を得て、これをＤＣＭ（２ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）とで分配した。疎水性のフェーズセパレーターにより相を分離し、有機層を濃縮して油状物の副題化合物（３００ｍｇ）を得た。この生成物をさらに精製しないで使用した。
（ｉｖ）４−（３−（（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）スルホニル）プロピル）モルホリン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の粗生成物（３００ｍｇ）の溶液にモルホリン（１４８μＬ、１．６９８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１０６ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間、それから、室温で週末にわたって撹拌した。モルホリンの別のアリコート（１４８μＬ、１．６９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、それから、Ｋ2ＣＯ3の別のアリコート（１０６ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、それから、真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性黄色油状物を得た。生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）中に希釈し、水（５ｍＬ）、それから、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、フェーズセパレーターにより乾燥し、真空で濃縮して粘度の高い黄色膜状物の副題化合物（６１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.71 - 3.69 (m, 4H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 6H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
LCMS m/z 345 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）３−メトキシ−４−（（３−モルホリノプロピル）スルホニル）アニリン
エタノール（２ｍＬ）中の上記工程（ｉｖ）の生成物（６０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（水との５０％ペースト、２０ｍｇ）の懸濁液を水素（５バール）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過して、真空で濃縮した。残渣をエタノール（２ｍＬ）中に懸濁し、新しい５％Ｐｄ／Ｃ（水との５０％ペースト、２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素（５バール）雰囲気下室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、真空で濃縮して黄色油状物の副題化合物（４４ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 315 (M+H)+ (ES+); 313 (M-H)- (ES-)。
（ｖｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（３−モルホリノプロピル）スルホニル）フェニル）−アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
上記工程（ｖ）の生成物（４４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；７６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ３触媒（３ｍｇ、３．３１μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）を添加し、懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２４時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈した。溶液をセライトろ過し、ＤＣＭで洗浄して真空で濃縮した。粗生成物をコンパニオン（４ｇカラム、1〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のクロマトグラフィーにより精製して淡橙色油状物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色固体の表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (t, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 2.20 - 2.18 (m, 4H), 1.61 (quint, 2H), 1.26 (s, 9H). (水のシグナル下2H)
LCMS m/z 847 (M+H)+ (ES+); 424 (M+2H)2+ (ES+)。
実施例２１
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−ニトロベンズアミド
室温において、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）−４−ニトロ安息香酸（２４４ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（１８１ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９１２μＬ、５．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（６６２ｍｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空でその初めの体積をほぼ半分まで減少させた。得られた溶液をＳＣＸ樹脂のプレコンディショニングしたカートリッジ上にロードした。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物をＭｅＯＨ中の１％ＮＨ3に入れた。アンモニア溶液を真空で濃縮して、暗橙色油状物の副題化合物(２９２ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (t, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.47 (t, 2H), 2.41 (bs, 4H)。
（ｉｉ）４−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２９２ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（水との５０％ペースト、２００ｍｇ）を添加した。反応物をＨ2で脱気し、Ｈ2雰囲気下２時間撹拌した。反応混合物をＮ2で脱気し、それから、セライトろ過し、ろ液を真空で濃縮して、放置しておくと固化する無色油状物の副題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 293 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；１９５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ１プレ触媒（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間窒素で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)と水(２０ｍＬ)とで分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空で濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、ベージュ色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、ウォーターズＸ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により再精製して、白色固体を得た。この固形物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨとＮａＨＣＯ3飽和水溶液とで分配した。有機相を疎水性のフリットにより乾燥し、真空で濃縮し、それから、ＭｅＣＮから再濃縮して白色固体の表題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (t, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14-9.16 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.60 (m, 4H), 3.39 (q, 2H), 310 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.46 (t, 2H), 2.41 (bs, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 825 (M+H)+ (ES+); 413 (M+2H)2+ (ES+)。
実施例２２
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）４−アミノ−２，６−ジメトキシ安息香酸ナトリウム
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４−アミノ−２，６−ジメトキシ安息香酸メチル（２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ溶液５０％ｗ／ｗ（４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃（ブロック温度）で１６時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、ろ過し、氷冷メタノール（１ｍＬ）で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥して淡褐色結晶固体の副題化合物（１．７５ｇ）を得た。
LCMS m/z 198 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジメトキシ安息香酸
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（０．６８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（９００μＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、それから、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を１６時間撹拌したままにした。有機物の溶媒を蒸発させて、水性残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。得られた固体をろ過で取り出し、水（５ｍＬ）、イソヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥して淡褐色固体の副題化合物（５５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.91 (s, 6H), 1.53 (s, 9H)。
（ｉｉｉ）（３，５−ジメトキシ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）カルバモイル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（４００ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（３００ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７００μＬ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（７００ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(１５ｍＬ)と水(１５ｍＬ)とで分配した。有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得て、これをシリカ（４ｇ）上に事前に吸収させて、シリカゲル（１２ｇカラム、２％〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を用いてクロマトグラフィーにより精製して淡黄色ガラス状物の副題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.48 - 2.25 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 423 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）４−アミノ−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（４００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１０ｇ）上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。ろ液を真空で濃縮して、淡黄色結晶固体の副題化合物(２９５ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 323 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；１５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｖ）の生成物（１２０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ１プレ触媒（５ｍｇ、５．６４μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、撹拌懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、１時間、窒素下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）と１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）とで分配した。有機物を合わせて、２０％ｗ／ｗＮａＣｌ溶液で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させて暗色油状物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色固体の表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, br, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.87 (dt, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.21 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.48 - 2.17 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 855 (M+H)+ (ES+)。
実施例２３
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）（３，５−ジメトキシ−４−（（３−モルホリノプロピル）カルバモイル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジメトキシ安息香酸（上記実施例２２（ｉｉ）参照；２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、３−モルホリノプロパン−１−アミン（１５２μＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３５０μＬ、２．００４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(１５ｍＬ)と水(１５ｍＬ)とで分配した。有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得て、これをシリカゲル（１２ｇカラム、２％〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を用いてクロマトグラフィーにより精製して淡黄色ガラス状物の副題化合物（２７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.63 - 3.46 (m, br, 2H), 3.26 - 3.09 (m, br, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.47 - 2.18 (m, br, 2H), 1.87 - 1.59 (m, br, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 424 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）４−アミノ−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２９５ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（５ｇ）上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、淡黄色固体の副題化合物(１９０ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 324 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；１４０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１５０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ１プレ触媒（５ｍｇ、５．６４μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、撹拌懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、１時間、窒素下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）と１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）とで分配した。有機物を合わせて、２０％ｗ／ｗＮａＣｌ溶液で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させて暗色油状物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色固体の表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.54 (t, 4H), 3.14 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.46 - 2.21 (m, 6H), 1.58 (p, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 856 (M+H)+ (ES+)。
実施例２４
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006608918
（ｉ）（４−（（２−（（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；２．５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ブレットホスＧ１プレ触媒（１００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１．３ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を３分間脱気した。ｔＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を３分間脱気した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(８０ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製し、それから、シリカゲル(８０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いてさらに精製して泡状物の副題化合物(１．０８７ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 483 (M+H)+ (ES+); 481 (M-H)- (ES-)。
（ｉｉ）（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）−ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
グリム（１０ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（５００ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）およびアジドトリブチルスタンナン（１．２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下５日間加熱した（週末にわたって溶媒は蒸発した）。残渣を、シリカゲル(８０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(３４４ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.59 (brs, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 526 (M+H)+ (ES+); 524 (M-H)- (ES-)。
（ｉｉｉ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−アミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（３３９ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。減圧下、混合物の溶媒を蒸発させて、粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸカラム上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル(４０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体の副題化合物(１９６ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.58 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
LCMS m/z 426 (M+H)+ (ES+); 424 (M-H)- (ES-)。
（ｉｖ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；２１０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉｉ）の生成物（１９０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（８１μＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２４時間加熱した。減圧下、混合物の溶媒を蒸発させて、残渣をＭｅＯＨを用いて粉砕した。固体をろ過して取り出し（対称尿素）、ろ液をＳＣＸカラム上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル（４０ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のクロマトグラフィーにより精製し、それから、分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.59 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20-8.19 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 724 (M+H)+ (ES+); 722 (M-H)- (ES-)。
実施例２５
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006608918
（ｉ）２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のＮ−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン（１７０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（４１５μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の塩化２−メトキシ−４−ニトロベンゼン−１−スルホニル（２５０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物が室温まで温まったら１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、真空で濃縮して褐色がかった黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性黄色油状物の副題化合物(２２７ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 387 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）４−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド
エタノール（５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２２７ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（水との５０％ペースト、１５０ｍｇ）の懸濁液を水素（５バール）下、２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、メタノールで洗浄し、真空で濃縮して淡黄色油状物の副題化合物（１６２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 10H), 2.12 (s, 3H), 1.54 (quint., 2H).
LCMS m/z 357 (M+H)+ (ES+); 355 (M-H)- (ES-)。
（ｉｉｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（６８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；１０２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ３プレ触媒（５ｍｇ、５．５２μｍｏｌ）の懸濁液を１０分間窒素で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）で２時間、窒素下で加熱し、室温まで冷却して水（２０ｍＬ）に添加した。有機層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をコンパニオン（４ｇカラム、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のクロマトグラフィーにより精製し、それから、分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色固体の表題化合物（６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H),9.14 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.25 (bs, 6H), 2.17 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.54 (quint, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 889 (M+H)+ (ES+)。
実施例２６
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
室温において、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（上記実施例１参照；１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２−（４−シクロプロピルピペリジン-1−イル）エタンアミン（３３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、それから、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で分配した。有機相を真空で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、９６ウェルプレートに移した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、ウォーターズＸ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、淡黄色固体を得た。固体をＮａＨＣＯ3溶液と１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液との間で分配した。有機相を疎水性のフリットにより乾燥して真空で濃縮した。残渣をＭｅＣＮから再濃縮し、残渣を４５℃、真空で乾燥してオフホワイトの固体の表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11-8.22 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 6H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.38-0.42 (m, 2H), 0.27-0.30 (m, 2H).
LCMS m/z 851 (M+H)+ (ES+)。
実施例２７
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）４−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温において、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（上記実施例１参照；１５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１５０μＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、それから、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、白色固体の沈殿物を得た。固体をろ過により単離し、さらに水で洗浄し、それから、固体を５０℃、真空で乾燥した。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(１３５ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 910 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（１３５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２２９μＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一夜撹拌したままにした。反応物を真空で濃縮して、淡黄色油状物を得た。油状物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3溶液で分配し、ゼラチン状沈殿物を得た。水相をデカントして、有機相を水で洗浄した。有機相をＭｅＯＨで希釈し、均質な混合物を得て、これを真空で濃縮して白色固体を得た。固体をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、９６ウェルプレートに移した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、オフホワイトの固体の表題化合物（６８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.92 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (q, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), DMSO下2H, 1.65 (d, 2H), 1.35-1.48 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.01-1.11 (m, 2H).
LCMS m/z 810 (M+H)+ (ES+)。
実施例２８
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0006608918
ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（例えば、Baker, T. et al.、国際公開第２０１４／１６２１２６号、２０１４年１０月９日 ；２００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）およびｐＴｓＯＨ一水和物（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を６５℃で１時間加熱した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）とで分配し、有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(４０ｇカラム、０〜６０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）クロマトグラフィーにより精製して、固体の生成物(１８０ｍｇ、純度９５％)を得た。この生成物７５ｍｇを分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.07 (brd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 736 (M+H)+ (ES+)。
実施例２９
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）安息香酸メチル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル（１４９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ；Azzarito, V. et al., Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 6469-6472）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；３００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１８２ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ３触媒（２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下５分間脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）で４時間加熱した。この混合物を冷却し、それから、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)と水(５０ｍＬ)で分配した。有機層を水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、ろ過して、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(４０ｇカラム、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を用いてクロマトグラフィーにより精製して、泡状物の副題化合物(３４２ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.60 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
（ｉｉ）２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）安息香酸塩酸塩
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（３３５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いてｐＨ１まで酸性化した。沈殿物をろ過し、水、それからエーテルで洗浄し、真空下乾燥してオフホワイトの固体の副題化合物（２８８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.52-7.29 (m, 7H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（１８４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）および３−モルホリノプロパン−１−アミン（４０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加し、６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分配し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(２４ｇカラム、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、泡状物の副題化合物(１５４ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 902 (M+H)+ (ES+); 900 (M-H)- (ES-)。
（ｉｖ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（１５２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を水素風船下で２４時間水素化し、それから、セライトろ過した。溶媒を蒸発させて、残渣を、エーテルを用いて粉砕し、ろ過し、乾燥して固体を得て、これをＭｅＯＨ中のＳＣＸカラム上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮し、生成物をシリカゲル(２４ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色泡状物の表題化合物(７７ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 6H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+); 810 (M-H)- (ES-)。
実施例３０
４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸
Figure 0006608918
（ｉ）４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル
６５℃（ブロック温度）において、ｉＰｒＯＡｃ（１５ｍＬ）中、（３−（ｔｅｒｔ-ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（例えば、Baker, T. et al.、国際公開第２０１４／１６２１２６号、２０１４年１０月９日参照；３１９ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）および４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル（上記実施例１（ｉｉｉ）参照；３３２ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２５μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（２５μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、温度を７５℃まで上昇させ、一夜撹拌を続けた。反応物を室温に冷却し、真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン（４０ｇカラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡桃色ガム状固体の副題化合物(３３２ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 684 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（３３２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（５．０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ(５ｍｌ)を添加し、一夜撹拌を続けた。反応物を真空で濃縮して、淡桃色固体を得た。この物質を１ＭのＨＣｌで酸性にして、白色固体を沈殿させた。この固体をろ過により集めて、水で洗浄した。得られた固体を真空下４０℃で乾燥し、白色固体の４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（３１４ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+)。
この塩酸塩１００ｍｇを分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.50 (bs, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+)。
実施例３１
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006608918
（ｉ）１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２５０ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシピリジン（１４０ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（６２５ｍｇ、１．９１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃まで加熱し、一夜撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で反応停止した。放置時、混合物から固体がゆっくりと沈殿し、これをさらに水を用いて洗浄しながら、ろ過により取り出した。ろ液をＤＣＭで抽出し、有機相を疎水性のフリットにより乾燥し、真空で濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を、コンパニオン（２４ｇカラム、０．５〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の副題化合物(９２ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 247 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）１−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
上記工程（ｉ）の生成物（１２０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ粉末（２５０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ））水（１ｍＬ）溶液を添加した。得られた懸濁液を８０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトろ過した。ろ液を真空で濃縮して、緑色固体を得た。物質をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中で５分間超音波処理し、それから、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して黄色固体の副題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 217 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（３６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ３プレ触媒（５ｍｇ、５．５２μｍｏｌ）の懸濁液を１０分間窒素で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)と水(１０ｍＬ)とで分配した。水相を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、それから、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空で濃縮して暗黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）クロマトグラフィーにより精製して、淡ベージュ色泡状物の表題化合物(９４ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)。
実施例３２
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）４−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸メチル（上記実施例１（ｉｉ）参照；１ｇ、１．９４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（０．０６５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加し、反応物を４０℃で一夜撹拌したままにした。反応物を真空で濃縮して、淡褐色泡状物を得た。泡状物を水（５ｍＬ）中に懸濁し、１Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ）で酸性にすると淡い懸濁液が生成した。固体をろ過により回収し、ろ液がｐＨ２になるまで水で洗浄した。ケーキをイソヘキサンで洗浄し、過剰な水を除去し、乾燥して副題化合物（１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.38 - 8.04 (m, 2H), 7.91 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.54 (m, 4H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（１ｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）チオモルホリン１−オキシド塩酸塩（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ ２×（５０ｍＬ）で分配した。有機物を分離し、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、２％〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体の副題化合物(８００ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.34 - 8.01 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.05 - 2.82 (m, 4H), 2.82 - 2.65 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 646 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（８００ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１０ｇ）上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、淡褐色固体の副題化合物(６５０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.35 - 7.98 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.84 (d, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.78 - 2.62 (m, 4H), 2.55 (t, 2H).
LCMS m/z 546 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）安息香酸メチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（フェノキシカルボニル）アミノ）安息香酸メチル（例えば、Baker, T. et al.、国際公開第２０１４／１６２１２６号、２０１４年１０月９日参照；５００ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｉｉ）の生成物（６５０ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃（ブロック温度）で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をシリカゲル(４０ｇカラム、２％〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(６２５ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.03 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.64 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 809 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）−カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）安息香酸塩酸塩
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記工程（ｉｖ）の生成物（６２０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加し、反応物を４０℃で一夜撹拌したままにした。反応物を真空で濃縮して、淡褐色泡状物を得た。泡状物を水（５ｍＬ）中に懸濁し、ＨＣｌ（１００μＬ、１．１７０ｍｍｏｌ）で酸性化し、得られた溶液はｐＨ１〜２であった。所望の化合物を凍結乾燥により回収して副題化合物（６５０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+)。
（ｖｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記工程（ｖ）の生成物（１１０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（２０μＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（８０μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６×１０ｍＬ）で繰り返して分配した。有機物を分離し、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、２％〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(８０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.21 - 8.04 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d,1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.80 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 3.39 (q, 4H), 3.04 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.63 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 838 (M+H)+ (ES+)。
実施例３３
４−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）モルホリン４−オキシド
Figure 0006608918
室温において、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（上記実施例１参照；１５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン４−オキシド（John, V. and Maillard, M.、国際公開第２００３／１０３６５３号；４０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１５０μＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、それから、真空で濃縮して褐色油状物を得た。この粗物質１００ｍｇを分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.62 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09-8.18 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63-6.64 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.74 (m, 4H), H2O下4H, 3.09 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 828 (M+H)+ (ES+)。
実施例３４
７−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘプタン酸
Figure 0006608918
（ｉ）７−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘプタン酸メチル
室温において、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（上記実施例１参照；１５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、７−アミノヘプタン酸メチル塩酸塩（５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１５０μＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、白色固体の沈殿物を得た。固体をろ過により単離し、さらなる水で洗浄し、それから、固体を５０℃で乾燥した。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(１２０ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 841 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）７−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘプタン酸塩酸塩
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（１２０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（１．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ(１ｍｌ)を添加し、一夜撹拌を続けた。反応物を真空で濃縮して、黄色固体を得た。この物質を１ＭのＨＣｌで酸性すると、桃色固体が沈殿した。この固体をろ過により集めて、水で洗浄した。得られた固体を真空下４０℃で乾燥して白色固体の表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.11-8.18 (m, 3H), 8.00 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.42-1.56 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.22-1.36 (m, 4H).
LCMS m/z 827 (M+H)+ (ES+)。
実施例３５
リン酸二水素２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル
Figure 0006608918
（ｉ）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（上記実施例１参照；１５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、リン酸２−アミノエチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０７μＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物にＨＡＴＵ（２０ｍｇ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で繰り返して分配した。有機物を分離し、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させて黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(４ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘度の高い淡褐色油状物の副題化合物(２０５ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 935 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）リン酸二水素２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、それから、真空で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（３ｇ）カラム上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）を用いて粉砕した。得られた固体をろ過し、真空で乾燥してオフホワイトの固体の表題化合物のアンモニウム塩（７７ｍｇ）を得た。
1H NMR (アンモニウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS (アンモニウム塩) m/z 823 (M+H)+ (ES+); 821 (M-H)- (ES-)。
アンモニウム塩（７７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）でＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ２ Ｎａ+体（４ｇ）のカラム上にロードした。カラムを水（１０ｍＬ）で溶離してナトリウム塩を得た。生成物を豊富に含んだフラクションを凍結乾燥して無色固体の表題化合物のナトリウム塩（４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.08 (bs, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.16 - 8.15 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 823 (M+H)+ (ES+)。
実施例３６
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）（４−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−３，５−ジメトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジメトキシ安息香酸（上記実施例２２（ｉｉ）参照；２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エタノール（１５０ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４００μＬ、２．２９０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(１５ｍＬ)と水(１５ｍＬ)とで分配した。有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得て、これをシリカ（４ｇ）上に事前に吸収させて、シリカゲル（１２ｇカラム、２％〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を用いてクロマトグラフィーにより精製して副題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.59 - 3.37 (m, 10H), 3.27 (q, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 429 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）４−アミノ−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（１８０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３５０μＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７２時間撹拌したままにした。反応物は、出発物質およびトリフルオロ酢酸エステルの混合物を含有することが分かった。混合物をＤＣＭ(２ｍＬ)に再溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨおよびＫ2ＣＯ3（２００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）中、１時間還流し、冷却してろ過した。ろ液を蒸発させて黄色ガム状物の副題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 329 (M+H)+ (ES+)；純度８５％＠２５４ｎｍ。
（ｉｉｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド
方法１
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；１５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（１５０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ１プレ触媒（５ｍｇ、５．６４μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、撹拌懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、1時間、窒素下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色固体の表題化合物（９５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.07 (s, br, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.56 - 3.36 (m, 10H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 861 (M+H)+ (ES+)。
方法２
ＮＭＰ（２００ｍＬ）中の４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシフェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ−安息香酸（下記実施例４６参；１５ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．２ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。追加のＨＡＴＵ（３．０ｇ）を添加し、１０分間撹拌を続けた。２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エタノール（３．７ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。それから、反応物を４０℃で２時間加熱してから室温まで冷却し一夜撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)と水(４００ｍＬ)とで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×３００ｍＬ）で洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空で濃縮して黄色泡状物を得た。粗生成物を、コンパニオン（２２０ｇカラム、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの泡状物の副題化合物を得た。放置時、合わせた水相から大量の暗色油状物が沈殿した。ＬＣＭＳ分析からこの大部分は生成物であることが分かった。水性物質のほとんどをデカントして油状物をＥｔＯＡｃで希釈した。一部の油状物のみ可溶化していたので、ＭｅＯＨ（ＥｔＯＡｃの体積の約１０分の１）を添加した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで再抽出し、合わせた有機物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空で濃縮してベージュ色泡状物を得た。粗生成物を、コンパニオン（２２０ｇカラム、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの泡状物の副題化合物を得た。２つのバッチをＤＣＭ中に合わせて、再濃縮してオフホワイトの泡状物の表題化合物（１１．４６ｇ）を得た。
LCMS m/z 861 (M+H)+ (ES+)。
実施例３７
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）（４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバモイル）−３，５−ジメトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジメトキシ安息香酸（上記実施例２２（ｉｉ）参照；２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、２−（４−（２−アミノエトキシ）ピペラジン−１−イル）エタノール（１５０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４００μＬ、２．２９０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(１５ｍＬ)と水(１５ｍＬ)とで分配した。有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得て、これをシリカ（４ｇ）上に事前に吸収させて、シリカゲル（１２ｇカラム、２％〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、それから、１０％７Ｎ ＮＨ3 ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を用いてクロマトグラフィーにより精製して副題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 12H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 453 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）４−アミノ−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド ２ＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（１１０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７２時間撹拌したままにした。溶媒を蒸発させて、残渣をトルエンで共沸して淡褐色ガム状物の副題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 353 (M+H)+ (ES+)；純度８５％＠２５４ｎｍ。
（ｉｉｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；１１０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（１１０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１５０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ１プレ触媒（５ｍｇ、５．６４μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、撹拌懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、１６時間、窒素下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、淡い黄褐色固体の表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (t, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.77 - 7.53 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.40 (s, br, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.48 - 2.21 (m, 8H), 1.27 (s, 9H). 3.32 ppmの水ピーク下4H.
LCMS m/z 885 (M+H)+ (ES+)。
実施例３８
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 0006608918
室温において、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（上記実施例１参照；１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（２２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１２０μＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、それから、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で分配した。有機相を真空で濃縮して、淡黄色油状物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.49 (t, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), H2O下8H, 3.08 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 817 (M+H)+ (ES+)。
実施例３９
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−３，５−ジメトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジメトキシ安息香酸（上記実施例２２（ｉｉ）参照；３００ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４００μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５００μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(１５ｍＬ)と水(１５ｍＬ)とで分配した。有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得て、これをシリカ（４ｇ）上に事前に吸収させて、シリカゲル（１２ｇカラム、２％〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を用いてクロマトグラフィーにより精製して黄色ガム状物を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機分を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、淡褐色ガラス状物の副題化合物(２２０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.03 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). -N(CH3)2 3.32 ppmの水ピークにより不明.
LCMS m/z 368 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）４−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド ビス（トリフルオロ酢酸）塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２２０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌させたままにした。溶媒を蒸発させて副題化合物（２００ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 268 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；１５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（２００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ１プレ触媒（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、撹拌懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、１６時間、窒素下で加熱した。ブレットホスＧ１プレ触媒（１００ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃でさらに４時間撹拌を続けた。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、淡褐色固体の表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 - 8.00 (m, 3H), 7.96 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.51 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.19 (q, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 800 (M+H)+ (ES+)。
実施例４０
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（４−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 0006608918
（ｉ）（２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）スルファン
アセトン（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール（６００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４９３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に（（２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ベンゼン（１３１０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５重量％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を、コンパニオン(４０ｇカラム、０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、粘着性黄褐色油状物の副題化合物(１．０５５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 8H), 3.23 (t, 2H)。
（ｉｉ）１−（（２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（５００ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にｍＣＰＢＡ（６１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、それから、室温まで温まったら１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、直ぐにろ液を亜硫酸水素ナトリウム溶液２０％ｗ／ｗ（５ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物の副題化合物(４５６ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 -7.94 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 3.18 - 3.16 (m, 2H).
LCMS m/z 440 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）２−（２−（２−（（４−アミノ−２−メトキシフェニル）スルホニル）エトキシ）エトキシ）エタノール
エタノール（５ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（４５６ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（水との５０％ペースト、１２０ｍｇ）の懸濁液を水素（５バール）下、２時間撹拌した。反応混合物をろ過（Ｗｈａｔｍａｎｓ ＧＦ／Ｆ）し、ろ液の溶媒を蒸発させて部分的に還元された生成物を得た。エタノール（５ｍＬ）中のこの粗生成物および５％Ｐｄ／Ｃ（水との５０％ペースト、１２０ｍｇ）の懸濁液を水素（５バール）下、２時間撹拌した。反応混合物をろ過し（Ｗｈａｔｍａｎｓ ＧＦ／Ｆ）、ろ液の溶媒を蒸発させて粘度の高い橙色油状物の副題化合物（３１２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.11 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 6H), 3.38 - 3.34 (m, 4H).
LCMS m/z 320 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（４−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（６７．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６８．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ３プレ触媒（５ｍｇ、５．５２μｍｏｌ）の懸濁液を１０分間窒素で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２時間、窒素下で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、オフホワイトの固体の表題化合物（４４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 6H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 852 (M+H)+ (ES+); 850 (M-H)- (ES-)。
実施例４１
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロアニリン（１．５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）酢酸（１．３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３．５０ｍＬ、２０．０７ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（２．８０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をエーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配し、有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(８０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の副題化合物(１．９９ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
LCMS m/z 373 (M+H)+ (ES+); 371 (M-H)- (ES-)。
（ｉｉ）Ｎ−（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（１．９ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（２．５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（０．０８２ｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物をセライトろ過し、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）とで分配し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させて油状物の副題化合物（１．７５ｇ）を得た。
LCMS m/z 343 (M+H)+ (ES+); 341 (M-H)- (ES-)。
（ｉｉｉ）（３−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸フェニル
ＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（５００ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（３７０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の混合物にクロロギ酸フェニル（２００μＬ、１．５９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とで分配し、有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過して減圧下溶媒を蒸発させた。次工程で精製しないで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 8H), 7.29-7.20 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LCMS m/z 463 (M+H)+ (ES+) 。
（ｉｖ）（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸フェニル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（４３０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を４バール（４×１０5Ｐａ）で３時間水素化した。溶液をろ過してＴＨＦ（８ｍＬ）溶液として副題化合物を得て、これを次工程で精製しないで使用した。
LCMS m/z 373 (M+H)+ (ES+); 371 (M-H)- (ES-)。
（ｖ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の上記工程（ｉｖ）の生成物の溶液にＥｔ3Ｎ（２５μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）および４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド（上記実施例３２（ｉｉｉ）参照；２５４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２４時間撹拌してから、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（４０ｇカラム、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いてクロマトグラフィーにより精製して固体を得て、これをＭｅＣＮを用いて粉砕し、ろ過し、乾燥して白色固体の表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18-8.11 (m, 4H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.20-6.15 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 824 (M+H)+ (ES+); 822 (M-H)- (ES-)。
実施例４２
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
室温において、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（上記実施例１参照；１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−５−アミノペンタン−１，２，３，４−テトラオール（３０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１２０μＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。反応物を５０ｍｇスケールで繰り返し、合わせて、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。混合物をＳＣＸ樹脂のプレコンディショニングしたカートリッジ上にロードした。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物をＭｅＯＨ中の１％ＮＨ3に入れた。アンモニア溶液を真空で濃縮して、淡黄色油状物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.26-8.32 (m, 2H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 3H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 833 (M+H)+ (ES+)。
実施例４３
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
（ｉ）（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
方法１
トルエン（１５ｍＬ）中の１−ヨード−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．１６６ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびメチルホスフィン酸エチル（例えば、Chebib, M. et al.、国際公開第２００６／００００４３号、２００６年１月５日；４５０μＬ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2で５分間脱気し、１００℃で６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）とで分配し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過して減圧下溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(８０ｇカラム、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体の副題化合物(２２４ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.80 (dd, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.89-3.79 (m, 1H), 1.80 (d, 3H), 1.29 (t, 3H).
LCMS m/z 260 (M+H)+ (ES+)。
方法２
トルエン（１００ｍＬ）中の１−ヨード−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）およびメチルホスフィン酸エチル（９．５１ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３回、真空で脱気しＮ2で再充填した。反応混合物を５０℃まで温めた。キサントホス（XantPhos）Ｇ３プレ触媒（１ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ2下８５℃（内部温度、ブロック温度１００℃）で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカ（９．９ｇ）に事前に吸収させて、シリカゲル(４０ｇカラム、５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡い黄褐色固体の副題化合物(１０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.88 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 1.71 (d, 3H), 1.16 (t, 3H).
LCMS m/z 260 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）（４−アミノ−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２．６ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で２時間水素化した。混合物をろ過し、減圧下ろ液の溶媒を蒸発させて淡黄色ガム状物の副題化合物（２．２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 1H), 6.23-6.18 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.81-3.56 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.11 (t, 3H).
LCMS m/z 230 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（４−（（２−（（４−（エトキシ（メチル）ホスホリル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；５ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（２．６ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ３プレ触媒（０．３ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、撹拌懸濁液を３回、Ｎ2で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（内部温度）、１時間、Ｎ2下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、溶媒を蒸発させて暗色油状物を得た。粗生成物をシリカ（２０ｇ）に事前に吸収させて、シリカゲル(１２０ｇカラム、２％〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡い黄褐色ガラス状物の副題化合物(６．３５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.27 - 8.11 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 564 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）（４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
上記工程（ｉｉｉ）の生成物（６．３５ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をトルエンで共沸した。粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（６０ｇ）カラム上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、暗褐色ガラス状物の副題化合物(５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 4H), 7.26 (dt, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.11 (t, 3H).
LCMS m/z 464 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
方法１
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（９７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；２００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１３６ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ３プレ触媒（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間窒素で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２時間、窒素下で加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）に添加した。有機層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、疎水性フェーズセパレーターで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、コンパニオン(４ｇカラム、1〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の薄膜状物（５４ｍｇ）を得た。有機層をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨでさらに抽出し、疎水性フェーズセパレーターで乾燥し、真空で濃縮した。両方のフラクション（カラムおよび２回目の抽出）を合わせて、淡褐色の薄膜状物の表題化合物（９４ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+)；純度７６％＠２５４ｎｍ。
方法２
７５℃（ブロック温度）において、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；５ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｖ）の生成物（５ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の温めた溶液にトリエチルアミン（３００μＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をシリカゲル(１２０ｇカラム、２％〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡い黄褐色のガラス状物を得た。この物質をＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１６時間撹拌した。得られた固体をろ過して取り出し、氷冷ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄して表題化合物（４．８８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 - 8.03 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 7H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).
LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+)。
実施例４４
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸
Figure 0006608918
方法１
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例４３参照；９４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（９１３μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）と撹拌した。４時間後、ＮａＯＨの別のアリコートを添加し（２５０μＬ、１Ｍ）、室温で一夜（１８時間）撹拌した。反応混合物を４５℃で４８時間加熱し、それから、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色粉末の表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
1H NMR (アンモニウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (bs, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.25 (s, 9H).
LCMS (アンモニウム塩) m/z 734 (M+H)+ (ES+); 732 (M-H)- (ES-)。
方法２
１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（４．８８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃で１６時間水酸化ナトリウム５０％ｗ／ｗ（０．５ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）と撹拌した。ＬＣＭＳによる分析から３０％転換していると分かった。さらに水酸化ナトリウム５０％ｗ／ｗ（０．２５ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を４８時間まで続けた。反応物を冷却し、酢酸（０．７５ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を蒸発させて、残渣を逆相Ｃ１８（８８ｇカラム、１５％〜７５％ＭｅＣＮ：１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム溶液）を用いたクロマトグラフィーにより精製して遊離酸の表題化合物（４ｇ）を得た。
1H NMR (遊離酸; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (dt, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (遊離酸) m/z 734 (M+H)+ (ES+)。
表題化合物（５０５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中に懸濁した。水酸化ナトリウム０．１Ｎ（６ｍＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）を添加したが、均一な溶液は得られなかった。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の０．７Ｎ ＮＨ3を添加し、得られた溶液をおよそ５ｍＬの体積まで蒸発させた。この溶液をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ２ Ｎａ+体（５０ｇ）カラム上にロードし、カラムを水（１００ｍＬ）で洗浄し、ナトリウム塩として表題化合物を溶離した。
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.20 - 7.97 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.16 - 6.87 (m, 3H), 6.59 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.45 - 1.03 (m, 12H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 734 (M+H)+ (ES+)。
実施例４５
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（４−（（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）スルホニル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 0006608918
（ｉ）２−（ヒドロキシメチル）−２−（（（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）チオ）メチル）プロパン−１，３−ジオール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール（９５０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８５０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、および２−（ブロモメチル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１２２５ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）とで分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）してろ過した。ＭｇＳＯ4ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液の溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を、エーテル（４０ｍＬ）で粉砕し、ろ過して黄色固体の副題化合物(８１０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.57 (t, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (d, 6H), 2.99 (s, 2H).
LCMS m/z 326 (M+Na)+ (ES+)。
（ｉｉ）２−（ヒドロキシメチル）−２−（（（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）スルホニル）メチル）プロパン−１，３−ジオール
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液にｍＣＰＢＡ（１６２５ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を分けて添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、約１０ｍＬまで蒸発させて、シリカゲル(８０ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(６３８ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 336 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）２−（（（４−アミノ−２−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（６３０ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を２バール（２×１０5Ｐａ）で３日間水素化した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて粘度の高い固体の副題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 306 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（４−（（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）スルホニル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（１０７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；２００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１３６ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ３プレ触媒（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間窒素で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２時間、窒素下で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、淡い黄褐色の泡状物を得た。生成物を、コンパニオン(４ｇカラム、1〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、８％で生成物が溶離する)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、無色粉末の表題化合物(１０３ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.34 (t, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.44 - 3.43 (m, 8H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 838 (M+H)+ (ES+); 836 (M-H)- (ES-)。
実施例４６
４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシフェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ安息香酸
Figure 0006608918
（ｉ）３−ブロモ−２，６−ジメトキシ安息香酸ベンジル
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の３−ブロモ−２，６−ジメトキシ安息香酸（９．４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の粘度の高い懸濁液に臭化ベンジル（５ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃（ブロック温度、内部５５℃）で２時間加熱した。反応混合物をおよそ２０ｍＬまで真空で濃縮してから、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）と２０％ｗ／ｗＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）とで分配した。有機物を分離し、１０％ｖ／ｖ８８０アンモニア水溶液（２５０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機分を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物(１２ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
LCMS m/z 351/353 (M+H)+ (ES+); BP 373/375 (M+Na)+ (ES+)。
（ｉｉ）４−アミノ−２，６−ジメトキシ安息香酸ベンジル
液体アンモニア（１５０ｍＬ）中の塩化鉄（ＩＩＩ）（５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウム（４．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）をおよそ２０分かけて分けて添加した。暗灰色懸濁液を１０分間還流状態で撹拌してから、−７０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（１６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。それから、反応混合物を９０分間還流（およそ−３０℃）させた後、−５０℃に冷却して、ＮＨ4Ｃｌ（１２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を添加した。冷却器を取り除き、反応物を一夜蒸発させた。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）とＥｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）とで分配した。塩酸塩として所望の生成物が両層中に見られた。水層を分離し、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を用いてｐＨ８まで塩基性にしてから、Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ）で分配した。有機物を分離し、最初のＥｔ2Ｏ抽出物と合わせて、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄した。有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発させて褐色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(１２０ｇカラム、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体の副題化合物(８ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.86 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.65 (s, 6H).
LCMS m/z 288 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）４−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ安息香酸ベンジル
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；１１．８２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（９．１６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８．８１ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の脱気した混合物にブレットホスＧ３プレ触媒（１．５ｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(４００ｍＬ)と水(４００ｍＬ)とで分配した。有機層を水（２×４００ｍＬ）および塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、それから、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空で濃縮して褐色泡状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(２２０ｇカラム、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、橙色泡状物の副題化合物(１７．７ｇ)を得た。
LCMS m/z 622 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ安息香酸ベンジル
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の上記工程（ｉｖ）の生成物（１７．７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２２ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一夜撹拌した。反応物を真空で濃縮して、暗赤色油状物を得た。この油状物をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、 ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を疎水性のフリットにより乾燥し、真空で濃縮して褐色泡状物の副題化合物（１４．５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.10 (s, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 4H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.65 (s, 6H).
LCMS m/z 522 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ安息香酸ベンジル
方法１
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（上記実施例８（ｉ）参照；２．１５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（１．３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．０５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の脱気した混合物にブレットホスＧ３プレ触媒（２００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で２時間加熱し、それから、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１０％食塩溶液（３００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水(２００ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、ろ過して、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(１２０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、泡状物の副題化合物(１．４９５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 6H), 7.03-7.01 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 820 (M+H)+ (ES+)。
方法２
８０℃において、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；１１．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｖ）の生成物（１４．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。この粗生成物を、コンパニオン(２２０ｇカラム、３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、桃色泡状物の副題化合物(１８．９ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 5H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 820 (M+H)+ (ES+)。
（ｖｉｉ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシフェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ安息香酸
方法１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（１．４８５ｇ、１．８１１ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を４バール（４×１０5Ｐａ）で２０時間水素化した。５％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）をさらに添加し、混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）でさらに８時間、それから、２バール（２×１０5Ｐａ）で７２時間水素化した。混合物を１％ＮＨ3／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧下蒸発させて、固体を、エーテルを用いて粉砕し、ろ過し、乾燥して固体の表題化合物（１．２７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10-8.18 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 3H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 730 (M+H)+ (ES+)。
方法２
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の上記工程（ｖｉ）の生成物（１８．９ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５重量％、５．０ｇ、２．３４９ｍｍｏｌ）の混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で２０時間水素化した。反応物をセライトろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空で濃縮して灰色固体の表題化合物（１５ｇ）を得た。
LCMS m/z 730 (M+H)+ (ES+)。
実施例４７
リン酸二水素２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル
Figure 0006608918
経路１
（ｉ）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシフェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ安息香酸（上記実施例４６参照；１．２６ｇ、１．７２７ｍｍｏｌ）、リン酸２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１９（ｉｉ）参照；２．６８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（０．７８８ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、それから、さらにヒューニッヒ塩基（０．８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７８８ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌してからＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、ろ過して、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(８０ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、泡状物の副題化合物(２４０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.44 (t, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 1053 (M+H)+ (ES+); 純度75% @ 254 nm。
（ｉｉ）リン酸二水素２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２３０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ中のＳＣＸカラム上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。ろ液を真空で濃縮して泡状物を得て、これを、ＭｅＣＮを用いて粉砕し、ろ過し、乾燥して固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、無色固体のアンモニウム塩として表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
1H NMR (アンモニウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 5H), 3.57 (s, 6H), 3.55 - 3.49 (m, 6H), 3.44 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (アンモニウム塩) m/z 941 (M+H)+ (ES+)。
経路２
（Ａ）リン酸ジベンジル（２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（４５ｍＬ）の混合物中、４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド（上記実施例３６参照；５．４４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（１．７５ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の溶液にジベンジルジイソプロピルホスホラミダイト（４．００ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２２時間撹拌した。反応物０℃まで冷却し、Ｈ2Ｏ2（３．００ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温めて撹拌を１時間続けた。反応物をＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)と水(３００ｍＬ)とで分配した。有機相を亜硫酸水素ナトリウム飽和溶液（１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、それから、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、ろ過し、真空で濃縮して淡黄色泡状物を得た。粗生成物を、コンパニオン（２２０ｇカラム、１〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの泡状物の副題化合物（５．６９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 11H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.04 (d, 4H), 4.05-4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 8H), 3.52 (s, 4H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 1121 (M+H)+ (ES+); 561 (M+2H)2+ (ES+)。
（Ｂ）リン酸二水素２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル
方法１
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記工程（Ａ）の生成物（５．６９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５重量％、２．３ｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）の混合物に重炭酸ナトリウム（８３７ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）水（３０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を週末にわたって５バール（５×１０5Ｐａ）で水素化した。追加のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加し、Ｈ2下一夜撹拌を続けた。追加のＰｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加し、Ｈ2下４８時間撹拌を続けた。反応物をセライトろ過し、ＭｅＯＨで洗浄してろ液を真空で濃縮した。ほとんどの有機溶媒を除去した場合、残った水溶液をＭｅＣＮと共沸させた。得られた固体をデシケーター内において５０℃でさらに乾燥してベージュ色固体の二ナトリウム塩として表題化合物（４．６５ｇ）を得た。
1H NMR (二ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.88 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 3.42-3.50 (m, 8H), 3.25 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
LCMS (二ナトリウム塩) m/z 941 (M+H)+ (ES+)。
方法２
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記工程（Ａ）の生成物（４１０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５重量％、５０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物に水（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で一夜水素化した。反応物をセライトろ過して、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、オフホワイトの泡状物を得た。固体を水（１ｍＬ）中に溶解し、Ｄｏｗｅｘ樹脂カラム（Ｎａ+体、１５ｇ）上にロードした。この生成物を水（２５ｍＬ）で溶離し、水性物質を凍結乾燥して低密度白色固体の一ナトリウム塩として表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H NMR (一ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.87 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.53-3.57 (m, 6H), 3.45 (t, 2H), 3.26 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (一ナトリウム塩) m/z 941 (M+H)+ (ES+)。
実施例４８
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホンアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド
Figure 0006608918
（ｉ）Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（０．５ｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．４５７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌し、それから、５０℃で４８時間加熱した。混合物をエーテル（７０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）とで分配し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過して減圧下溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル(４０ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の副題化合物(６１８ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (brs, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
（ｉｉ）Ｎ−（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）メタンスルホンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（６００ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（８００ｍｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物をセライトろ過し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3飽和水溶液（４０ｍＬ）とで分配した。有機層を塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、ろ過して減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(４０ｇカラム、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物(４２５ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98-3.87 (br m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 407 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（３−（Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）メチルスルホンアミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸フェニル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（４１５ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（２５７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物にクロロギ酸フェニル（１４１μＬ、１．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、それから、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下蒸発させて副題化合物を得て、これを次工程で精製しないで使用した。
（ｉｖ）（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホンアミド）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸フェニル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（５３７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ−Ｃ（６０ｍｇ）の混合物を２バールで３日間水素化した。混合物をろ過して、ろ液を次工程で溶液として精製しないで使用した。
LCMS m/z 437 (M+H)+ (ES+); 435 (M-H)- (ES-)。
（ｖ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホンアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉｖ）の生成物（２１８ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド（上記実施例３２（ｉｉｉ）参照；２７３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μｌ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで一夜加熱した。混合物を６０℃で２４時間加熱してから、減圧下溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、ベージュ色固体を得た。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物(６１ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.29-8.32 (m, 2H), 8.12-8.17 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (bs, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.84-2.97 (m, 4H), 2.68-2.75 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 888 (M+H)+ (ES+)。
実施例４９
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ホスホン酸ジエチル
Figure 0006608918
（ｉ）（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ホスホン酸ジエチル
１−ヨード−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）と共沸させてから、新しいトルエン（１２ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１．８７８ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）およびホスホン酸ジエチル（０．６００ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスＧ３プレ触媒（０．１０２ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下１００℃（ブロック温度）、９０℃（内部温度）で２時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、７０％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ワックス状褐色固体の副題化合物（５４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (dd, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 4.23 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 1.38 (td, 6H).
LCMS m/z 290 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ホスホン酸ジエチル
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（０．５５ｇ、１．９０２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて緑色固体を得た。この混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、次いで、濃ＨＣｌ（１滴）を添加し、混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色ガム状物を得た。この混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、次いで、濃ＨＣｌ（１滴）を添加し、混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲル(ＤＣＭでロード、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、０％〜２０％)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体の副題化合物(３９７ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.16 (ddd, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.89 (dqt, 4H), 3.71 (s, 3H), 1.19 (t, 6H).
LCMS m/z 260 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（４−（（２−（（４−（ジエトキシホスホリル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；２９８ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（２５０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ３プレ触媒（７ｍｇ、７．８９μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、撹拌懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、１６時間、窒素下で加熱した。混合物をろ過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ(１２ｇカラム、ドライロード、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜１０％、６％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体の副題化合物（３４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (ddd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.20 (t, 6H)。
（ｉｖ）（４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ホスホン酸ジエチル
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（３４０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２２１μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。追加のＴＦＡ（２２１μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(３０ｍＬ)に希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。相分離カートリッジで相を分離し、有機物を減圧下濃縮して褐色油状物の副題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.24 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 1.19 (t, 6H)。
（ｖ）（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ホスホン酸ジエチル
６５℃（ブロック温度）において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；０．２６２ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｖ）の生成物（０．３３ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間撹拌し、それから、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た。生成物をＣ１８カラム（２４ｇカラム、ＤＭＳＯでロード、２５％〜１００％ＭｅＣＮ：１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム溶液）を用いてクロマトグラフィーにより精製して白色固体の表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (dt, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.94 (dqd, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.20 (t, 6H).
LCMS m/z 793 (M+H)+ (ES+)。
実施例５０
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−エトキシ−ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ホスホン酸ジエチル（上記実施例４９参照；７５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（１５μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃（ブロック温度）で２４時間撹拌した。追加の水酸化ナトリウム５０重量％（１５μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２日間撹拌した。さらに水酸化ナトリウム５０重量％（５４μＬ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３日間撹拌した。酢酸（２７μＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を減圧下濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 9.03 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.63 (dt, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.65 - 6.54 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.06 (t, 3H).
LCMS m/z 765 (M+H)+ (ES+)。
実施例５１
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（エチル）ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
（ｉ）エチル（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ホスフィン酸エチル
１−ヨード−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）と共沸させてから、新しいトルエン（１２ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１．８７８ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）およびエチルホスフィン酸エチル（例えば、Petnehazy, I. et al., Synth. Commun. 2003, 33, 1665-1674参照；０．５６９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスＧ３プレ触媒（０．１０２ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下１００℃（ブロック温度）、９０℃（内部温度）で２．５時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗物質を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、９８％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体の副題化合物（０．９２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.79 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (dddq, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.12 (dt, 3H).
LCMS m/z 274 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）（４−アミノ−２−メトキシフェニル）（エチル）ホスフィン酸エチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（０．９２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色ガム状物を得た。この混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、次いで、濃ＨＣｌ（１滴）を添加し、混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色ガム状物を得た。この混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、次いで、濃ＨＣｌ（１滴）を添加し、混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲル(ＤＣＭでロード、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、０％〜２０％)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、クリーム状固体の副題化合物(４５９ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（４−（（２−（（４−（エトキシ（エチル）ホスホリル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；３６８ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（２９０ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７５ｍｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ３プレ触媒（８．８ｍｇ、９．９２μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、撹拌懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、１６時間、窒素下で加熱した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）、それから、水（２０ｍＬ）で希釈し、相を相分離カートリッジで分離した。粗生成物を、シリカゲル(２４ｇカラム、ドライロード、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０〜１０％)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。生成物を、シリカ(２４ｇカラム、ドライロード、ＰｈＭｅ／ｉＰｒＯＨ、０〜３０％、１５％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物（３０４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (d, 2H), 8.27 - 8.06 (m, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (dt, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 3.65 (ddq, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.12 (t, 3H), 0.91 (dt, 3H).
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（エチル）ホスフィン酸エチル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（３０５ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２０３μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。追加のＴＦＡ（２０３μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と共沸させて褐色油状物を得た。この残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下濃縮して白色固体の副題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.13 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (d,1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.02 (td, 3H), 0.81 (dtd, 3H).
LCMS m/z 478 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（エチル）ホスフィン酸エチル
６５℃（ブロック温度）において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；０．２５５ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｖ）の生成物（０．３１ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間撹拌し、それから、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体を得た。生成物をＣ１８カラム（２４ｇカラム、ＤＭＳＯでロード、２５％〜１００％ＭｅＣＮ：１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム溶液）を用いてクロマトグラフィーにより精製して白色固体の表題化合物（２３３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.20 - 8.09 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (dddd, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (t, 3H), 0.90 (dt, 3H).
LCMS m/z 777 (M+H)+ (ES+)。
実施例５２
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−エチル−ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（エチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例５１参照；１００ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（１０μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃（ホットプレート温度）で２４時間撹拌した。追加の水酸化ナトリウム５０重量％（９．６１μＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した後、さらに水酸化ナトリウム５０重量％（７４μＬ）を添加した。さらに２４時間後、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３日間撹拌した。酢酸（３７μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を減圧下濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 - 8.06 (m, 3H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.72 (dq, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.86 (dt, 3H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)。
実施例５３
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
（ｉ）（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）（フェニル）ホスフィン酸エチル
１−ヨード−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）と共沸させてから、新しいトルエン（１２ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）およびフェニルホスフィン酸エチル（０．７９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスＧ３プレ触媒（０．１０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下１００℃（ブロック温度）、９０℃（内部温度）で２．５時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、７０％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、褐色ワックス状固体の副題化合物（０．９５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (dd, 1H), 7.91 (dt, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.14 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
LCMS m/z 322 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）（４−アミノ−２−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィン酸エチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（０．９５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色ガム状物を得た。この混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、次いで、濃ＨＣｌ（１滴）を添加し、混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色ガム状物を得た。この混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、次いで、濃ＨＣｌ（１滴）を添加し、混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下蒸発させて淡褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲル(ＤＣＭでロード、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、０％〜２０％)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体の副題化合物(４４６ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.70 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 4H), 6.22 (dt, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
LCMS m/z 292 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）（４−（（２−（（４−（エトキシ（フェニル）ホスホリル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；２７９ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（２６３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）、およびブレットホスＧ３プレ触媒（６．７ｍｇ、７．５５μｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、撹拌懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、１６時間、窒素下で加熱した。混合物をろ過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０〜１０％、６％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体を得た。粗生成物を、シリカ(２４ｇカラム、ドライロード、ＰｈＭｅ／ｉＰｒＯＨ、０〜３０％、１１％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物（３２４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.36 (d, 2H), 8.23 - 8.02 (m, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.48 -7.43 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.23 (t, 3H).
LCMS m/z 627 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィン酸エチル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（３２５ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。追加のＴＦＡ（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下濃縮して白色固体の副題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.17 (dt, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.92 - 3.70 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
LCMS m/z 526 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィン酸エチル
６５℃（ブロック温度）において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；０．２０２ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｖ）の生成物（０．２７ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間撹拌し、それから、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体を得た。生成物をＣ１８カラム（２４ｇカラム、ＤＭＳＯでロード、２５％〜１００％ＭｅＣＮ：１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム溶液）を用いてクロマトグラフィーによりさらに精製して白色固体の表題化合物（１８１ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 825 (M+H)+ (ES+)。
実施例５４
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−フェニル−ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ホスフィン酸エチル（上記実施例５３参照；１００ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（１０μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃（ホットプレート温度）で２４時間撹拌した。追加の水酸化ナトリウム５０重量％（１０μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した後、さらに水酸化ナトリウム５０重量％（７４μＬ）を添加した。さらに２４時間後、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３日間撹拌した。酢酸（１００μＬ、１．７４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を減圧下濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 9.09 (d, 2H), 8.37 - 8.27 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 5H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 3H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 797 (M+H)+ (ES+)。
実施例５５
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
（ｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（例えば、Cirillo, P. F. et al.、国際公開第２００２／０８３６２８号、２００２年１０月２４日参照；１．５１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１．０３５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、次いで、ヨードメタン（０．４６８ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水(５０ｍＬ)および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ(２４ｇカラム、ドライロード、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の副題化合物（１．５１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LCMS m/z 317 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）Ｎ−（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（１．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、タイプ３９、水との５８％ｗ／ｗペースト）の混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をセライトろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄してから、減圧下蒸発させてベージュ色固体を得た。残渣をエーテル／イソヘキサン（１：１、３００ｍＬ）中でスラリーにして、ろ過し、イソヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して白色固体の副題化合物（１．２５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.73 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
LCMS m/z 287 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル
室温において、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（１．２５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（０．７３３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にクロロギ酸フェニル（０．５５ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。混合物を一夜撹拌し、それから、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、蒸発させて固体を得た。生成物をシクロヘキサン／エーテル（１：１、１０ｍＬ）でスラリーにして、ろ過し、イソヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥し、白色固体の副題化合物（１．６５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.51 (s, 1H), 7.83 - 7.61 (m, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 429 (M+Na)+ (ES+)。
（ｉｖ）（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
６５℃（ブロック温度）において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（１５２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）および（４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例４３（ｉｖ）参照；１６０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物をＣ１８カラム（４０ｇカラム、ＤＭＳＯでロード、２５％〜１００％ＭｅＣＮ：１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム溶液）を用いてクロマトグラフィーにより精製して白色固体の表題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 777 (M+H)+ (ES+)。
実施例５６
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］カルバモイル−アミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例５５参照；８５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（１０μＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃（ホットプレート温度）で２４時間撹拌した。さらに水酸化ナトリウム５０重量％（１０μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸（１８μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧下除去し、残渣をトルエン（２ｍＬ）と共沸させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)。
実施例５７
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
７５℃（ブロック温度、内部温度６０〜６５℃）において、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）カルバミン酸フェニル（例えば、Fyfe, M.C.T. et. al.、国際公開第２０１４／１６２１２６号、２０１４年１０月９日参照；６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および（４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例４３（ｉｖ）参照；８２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の温めた溶液にトリエチルアミン（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲル（１２ｇカラム、２〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いてクロマトグラフィーにより精製して無色固体の表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 7H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 2.82 (d, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 726 (M+H)+ (ES+)。
実施例５８
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例５７参照；９０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（１９．６４μＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、さらに２４時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸（３５．５μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加してから、混合物を減圧下濃縮し、トルエン（２ｍＬ）と共沸させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.81 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 699 (M+H)+ (ES+)。
実施例５９
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
（ｉ）メチル（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ホスフィン酸エチル
トルエン（６ｍＬ）中のメチルホスフィン酸エチル（例えば、Chebib, M. et al.、国際公開第２００６／００００４３号、２００６年１月５日参照；５０４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼン（９４４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスＧ３プレ触媒（１０２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をもう３回脱気してから窒素下１００℃（ブロック温度）で９０分間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗物質を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、９８％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体を得た。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して褐色油状物を得た。粗物質を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)を用いてクロマトグラフィーにより再精製して、黄色油状物の副題化合物(５７８ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H), 4.01 (ddq, 1H), 3.87 (ddq, 1H), 2.68 (m, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.25 (t, 3H).
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）（４−アミノ−２−メチルフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
ＥｔＯＨ（６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１滴）中の上記工程（ｉ）の生成物（５７５ｍｇ、２．３６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２５２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）（タイプ８７Ｌ）の混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄し、それから、溶媒を減圧下除去して黄色油状物の副題化合物（４９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 - 7.28 (m, 1H), 6.56 - 6.39 (m, 2H), 3.86 (dp, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
LCMS m/z 214 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（４−（（２−（（４−（エトキシ（メチル）ホスホリル）−３−メチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；９３７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）の生成物（４９０ｍｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３５ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびブレットホスＧ３プレ触媒（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、撹拌懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２０時間、窒素下で加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（１０：１、２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水(２×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物を、シリカ(２４ｇカラム、ドライロード、ＰｈＭｅ／ＩＰＡ ０〜３０％、１２％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡桃色固体の副題化合物（０．７９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.23 - 8.05 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 - 7.10 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 2H), 2.43 (d, 3H), 1.58 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.20 (t, 3H).
LCMS m/z 548 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）（４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（７９０ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５５０μＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のＴＦＡ（５５０μＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下濃縮して副題化合物（６０３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.22 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 3.80 (dp, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 448 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
７５℃において、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；１４４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｖ）の生成物（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１１μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（１１μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜撹拌を続けた。この溶液を室温に冷却し、真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)クロマトグラフィーにより精製して、淡桃色固体の表題化合物(１８７ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 746 (M+H)+ (ES+)。
実施例６０
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチル−フェニル］−メチル−ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例５９参照；１８７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（４０μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、室温に冷却し、酢酸（７２μＬ、１．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を減圧下濃縮し、トルエン（２ｍＬ）と共沸させて白色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、オフホワイトの固体を得た。得られた固体を熱いＭｅＣＮ（２ｍＬ）中でスラリーにし、デカントして淡桃色固体の表題化合物（５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.13 (d, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 719 (M+H)+ (ES+)。
実施例６１
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−エトキシフェニル）（メチル）−ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
（ｉ）２−エトキシ−１−ヨード−４−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の２−ヨード−５−ニトロフェノール（５００ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の混合物にヨードエタン（０．２３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃（ブロック温度）で３時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（３×２５ｍＬ)および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、減圧下で濃縮して黄色固体（０．５４ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、ＤＣＭでロード、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ グラジエント０〜５０％、１２％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の副題化合物（０．５４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 1.55 (t, 3H)。
（ｉｉ）（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
トルエン（３ｍＬ）中のメチルホスフィン酸エチル（例えば、Chebib, M. et al.、国際公開第２００６／００００４３号、２００６年１月５日参照；２５７ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に上記工程（ｉ）の生成物（５４０ｍｇ、１．８４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスＧ３プレ触媒（５２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をもう３回脱気した。反応物を窒素下１００℃（ブロック温度）で２時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。得られたガム状物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、相を分離した。粗物質を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、９８％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色ガム状物の副題化合物（３６３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.02 (dd, 1H), 7.92 (dt, 1H), 7.84 (dd, 1H), 4.29 (qd, 2H), 3.92 (ddq, 1H), 3.72 (ddq, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).
LCMS m/z 274 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（４−アミノ−２−エトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
ＥｔＯＨ（６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（０．３６ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１４０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）（タイプ８７Ｌ）の混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄し、それから、溶媒を減圧下除去して黄色油状物の副題化合物（３２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45 - 7.31 (m, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 2H), 3.98 (dddd, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.61 (ddq, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）（４−（（２−（（３−エトキシ−４−（エトキシ（メチル）ホスホリル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；５４５ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉｉ）の生成物（３２５ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびブレットホスＧ３プレ触媒（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加し、撹拌懸濁液を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。それから、反応物を８５℃（ブロック温度）、２０時間、窒素下で加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（１０：１、２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水(２×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物を、シリカ(１２ｇカラム、ドライロード、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０〜１０％、６％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、赤色固体の副題化合物（０．５４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.69 - 7.45 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.50 (m, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.35 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）（４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−エトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の上記工程（ｉｖ）の生成物（５４０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３６０μＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のＴＦＡ（３６０μＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下濃縮して白色固体の副題化合物（３４６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.12 (dt, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.00 (d,1H), 3.91 (qd, 2H), 3.69 (ddt, 1H), 3.53 (ddq, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.03 (t, 3H).
LCMS m/z 478 (M+H)+ (ES+)。
（ｖｉ）（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−エトキシフェニル）（メチル）−ホスフィン酸エチル
７５℃において、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；１２６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および上記工程（ｖ）の生成物（１４０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)クロマトグラフィーにより精製して、桃色固体の表題化合物(１５８ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+)。
実施例６２
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−エトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−エトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例６１参照；１５８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（３２．３μＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、室温に冷却し、酢酸（５８．３μＬ、１．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を減圧下濃縮し、トルエン（２ｍＬ）と共沸させてオフホワイトの固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、淡桃色固体を得た。得られた固体を熱いＭｅＣＮ（２ｍＬ）中でスラリーにし、デカントして淡桃色固体の表題化合物（５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)
実施例６３
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
（ｉ）（４−（（２−（（４−（エトキシ（メチル）ホスホリル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例えば、Ito, K. et. al、国際公開第２０１０／０６７１３０号、２０１０年６月１７日参照；３７２ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−２−エトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例４３（ｉｉ）参照；２７５ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ一水和物（３８．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃（ブロック温度、内部温度４５℃）で２日間加熱した。４６時間後、さらにｐ−ＴＳＡ一水和物（３８．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに５日間撹拌した。この混合物を冷却し、それから、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)と１Ｍ ＨＣｌ(５０ｍＬ)とで分配した。有機層を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、淡褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、ＰｈＭｅ／ＩＰＡ ０〜３０％)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体を得た。生成物を、シリカゲル(２４ｇカラム、ドライロード、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０〜１０％、５％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーによりさらに精製して、ベージュ色固体の副題化合物（３８２ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 565 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）（４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
ＤＣＭ（１．６５ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（３８０ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２５９μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。追加のＴＦＡ（２５９μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。さらにＴＦＡ（２５９μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下濃縮してベージュ色固体の副題化合物（２５４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.71 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16 - 7.97 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.68 (ddq, 1H), 3.51 (ddq, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.01 (t, 3H).
LCMS m/z 465 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
７５℃において、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；９３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｉ）の生成物（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。追加の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（２５ｍｇ）を添加し、２４時間撹拌を続けた。追加の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（４０ｍｇ）を添加し、一夜加熱を続けた。得られた固体をろ過して取り出し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)クロマトグラフィーにより精製して、桃色ガラス状物の表題化合物(９７ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 763 (M+H)+ (ES+)。
実施例６４
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例６３参照；９７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（２０μＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、室温に冷却し、酢酸（３６μＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を減圧下濃縮し、トルエン（２ｍＬ）と共沸させて白色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体を得た。得られた固体を熱いＭｅＣＮ（２ｍＬ）中でスラリーにし、デカントして淡淡黄色固体を得た。上澄みを濃縮して白色固体を得た。両方の固体はＬＣＭＳにより純度９４％であると分かったので、合わせて、逆相フラッシュＣ１８クロマトグラフィー（１２ｇカラム、２５〜１００％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸）により精製して表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 736 (M+H)+ (ES+)。
実施例６５
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−クロロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
（ｉ）（２−クロロ−４−ニトロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
トルエン（５ｍＬ）中のメチルホスフィン酸エチル（例えば、Chebib, M. et al.、国際公開第２００６／００００４３号、２００６年１月５日参照；５３０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロ−１−ヨード−４−ニトロベンゼン（８３５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスＧ３プレ触媒（８４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をもう３回脱気した。反応物を窒素下１００℃（ブロック温度）で１時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。得られたガム状物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機相を乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、９８％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体の副題化合物（５１９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40 (dd, 1H), 8.35 (ddd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 4.00 (ddq, 1H), 3.83 (ddq, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.23 (t, 3H).
LCMS m/z 264 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）（４−アミノ−２−クロロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
上記工程（ｉ）の生成物（２００ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、鉄粉末（４２５ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（６１ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ））水（１ｍＬ）溶液を添加した。得られた懸濁液を８０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトろ過した。ろ液を真空で濃縮して、暗褐色固体を得た。この物質を水(５ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)とで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空で濃縮して淡褐色油状物の副題化合物（１４８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ: 7.57 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.57 (dt, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.79 - 3.89 (m, 1H), 3.63 - 3.73 (m, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.18 (t, 3H).
LCMS m/z 234 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（４−（（２−（（３−クロロ−４−（エトキシ（メチル）ホスホリル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；１４０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｉ）の生成物（８０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の混合物を、均一な溶液が得られるまで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４５℃で撹拌した。新しく粉砕した炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ブレットホスＧ３プレ触媒（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌懸濁液を窒素下７５℃（内部温度）で１時間加熱した。追加のブレットホスＧ３プレ触媒を添加し（５ｍｇ）、２時間加熱を続けた。反応物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色ガラス状物の副題化合物(１９４ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 568 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）（４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−クロロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（１９４ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２５０μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解し、 ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で分配した。水相をＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を疎水性のフリットにより乾燥してから、真空で濃縮して淡いベージュ色泡状物の副題化合物（１５８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 8.14 - 8.18 (m, 2H), 8.09 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62 - 7.64 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 1H), 1.69 (d, 3H), 1.19 (t, 3H).
LCMS m/z 468 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−クロロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
７５℃において、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；１２８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｖ）の生成物（１４０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトろ過し、真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)クロマトグラフィーにより精製して、桃色固体の表題化合物(１７６ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 766 (M+H)+ (ES+)。
実施例６６
［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−クロロ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−クロロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例６５参照；１７６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（３６μＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、室温に冷却し、酢酸（６６μＬ、１．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を減圧下濃縮し、トルエン（２ｍＬ）と共沸させて白色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（６６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 739 (M+H)+ (ES+)。
実施例６７
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
（ｉ）（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
トルエン（６ｍＬ）中のメチルホスフィン酸エチル（例えば、Chebib, M. et al.、国際公開第２００６／００００４３号、２００６年１月５日参照；３５６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に２−フルオロ−１−ヨード−４−ニトロベンゼン（８８０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回、真空下脱気し、窒素で再充填した。キサントホスＧ３プレ触媒（９４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下１００℃（ブロック温度）で９０分間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて褐色ガム状物を得た。粗物質を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、９８％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体を得た。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して褐色油状物を得た。粗物質を、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の副題化合物(５１４ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.25 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 4.02 (ddq, 1H), 3.85 (ddq, 1H), 1.80 (dd, 3H), 1.21 (t, 3H).
LCMS m/z 248 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉ）（２−（ジメチルアミノ）−４−ニトロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
密封管中において、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（１３２ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２８０μＬ、２．００９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ中に再溶解し、ＳＣＸ樹脂のプレコンディショニングしたカートリッジ上にロードした。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物をＭｅＯＨ中の１％ＮＨ3に入れた。アンモニア溶液を真空で濃縮して、黄色油状物の副題化合物(１４７ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 273 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（４−アミノ−２−（ジメチルアミノ）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）の生成物（１４７ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素下２時間撹拌した。触媒をろ過して取り除き、溶媒を蒸発させて淡黄色固体の副題化合物（１１７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.42 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.69 (bs, 2H), 3.86 - 3.96 (m, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 1.61 (d, 3H), 1.21 (t, 3H).
LCMS m/z 243 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）（４−（（２−（（３−（ジメチルアミノ）−４−（エトキシ（メチル）ホスホリル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；１４０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｉｉ）の生成物（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の混合物を、均一な溶液が得られるまで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４５℃で撹拌した。新しく粉砕した炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ブレットホスＧ３プレ触媒（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌懸濁液を窒素下７５℃（内部温度）で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、溶媒を蒸発させて暗色油状物を得た。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲル上に事前に吸収した。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)クロマトグラフィーにより精製して、淡い黄褐色固体の副題化合物(１９６ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.13 - 8.187 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.88 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.85 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 1.66 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.22 (t, 3H)
LCMS m/z 577 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）（４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記工程（ｉｖ）の生成物（９５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２５０μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解し、 ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で分配した。水相をＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を疎水性のフリットにより乾燥してから、真空で濃縮して淡いベージュ色泡状物の副題化合物（７４ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 477 (M+H)+ (ES+)。
（ｖｉ）（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
７５℃において、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；６７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および上記工程（ｖ）の生成物（７４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体の表題化合物(９０ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 775 (M+H)+ (ES+)。
実施例６８
［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（ジメチルアミノ）フェニル］−メチル−ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例６７参照；９０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（１８μＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、室温に冷却し、酢酸（３３μＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を減圧下濃縮し、トルエン（２ｍＬ）と共沸させて白色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体の表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (ddd,1H), 7.64 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 1.40 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 748 (M+H)+ (ES+)
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 - 7.47 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 747 (M+H)+ (ES+)。
実施例６９
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル（メチル）ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
（ｉ）２−メトキシ−４−ニトロベンジル（メチル）ホスフィン酸エチル
１−（ブロモメチル）−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２４０ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）およびメチル亜ホスホン酸ジエチル（２００ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）を窒素気流下１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を５０℃まで冷却し、ＣＨＣｌ3（２ｍＬ）で希釈し、それから、さらに０℃に冷却した後、５Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌してから、水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ3（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で分配した。有機分を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、褐色油状物の副題化合物(２７０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.90 (ddd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 5H), 3.36 (d, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.25 (t, 3H)。
（ｉｉ）４−アミノ−２−メトキシベンジル（メチル）ホスフィン酸エチル
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の上記工程（ｉ）の生成物（２７０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ Ｊ＆Ｍタイプ８７Ｌ ５０％ｗ／ｗＨ2Ｏ（１００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を５バール（５×１０5Ｐａ）で１６時間水素化した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下蒸発させて、褐色油状物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１０ｇ）カラム上にロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、褐色油状物の副題化合物(１９０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.83 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.11 (ddd, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.91 (pd, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.91 (dq, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 6H).
LCMS m/z 244 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｉｉ）（４−（（２−（（４−（（エトキシ（メチル）ホスホリル）メチル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例１（ｉ）参照；１６８ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｉ）の生成物（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の混合物を、均一な溶液が得られるまで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４５℃で撹拌した。新しく粉砕した炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３回、窒素で再充填しながら真空下で脱気した。ブレットホスＧ３プレ触媒（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌懸濁液を窒素下７５℃（内部温度）で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、溶媒を蒸発させて暗色油状物を得た。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲル上に事前に吸収した。粗生成物を、コンパニオン(１２ｇカラム、1〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の副題化合物(２２９ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+)。
（ｉｖ）４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル（メチル）ホスフィン酸エチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記工程（ｉｉｉ）の生成物（２２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解し、 ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で分配した。水相をＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を疎水性のフリットにより乾燥してから、真空で濃縮して淡褐色泡状物の副題化合物（１７２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.31 (bs, 1H), 8.16 - 8.18 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62 - 7.65 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.92 (quint, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.96 - 3.10 (m, 2H), 1.24 (d, 3H), 1.18 (t, 3H).
LCMS m/z 478 (M+H)+ (ES+)。
（ｖ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル（メチル）ホスフィン酸エチル
７５℃において、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（上記実施例１（ｉｖ）参照；９０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｖ）の生成物（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（７μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜加熱を続けた。反応物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を真空でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、コンパニオン（１２ｇカラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)クロマトグラフィーにより精製して、淡いベージュ色固体の表題化合物(８５ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.09 - 8.12 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 - 7.03 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.91 (quint, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (dd, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (d, 3H), 1.17 (s, 3H). LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+)。
実施例７０
（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル）（メチル）ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例６９参照；８５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（１８μＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、室温に冷却し、酢酸（３２μＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を減圧下濃縮し、トルエン（２ｍＬ）と共沸させて淡橙色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、淡褐色固体の表題化合物（５６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 - 8.07 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.77 (d, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.97 (d, 3H).
LCMS m/z 748 (M+H)+ (ES+)
1H NMR (ナトリウム塩; 400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (d, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.76 (d, 3H).
LCMS (ナトリウム塩) m/z 748 (M+H)+ (ES+)。
実施例７１
（４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
Figure 0006608918
（ｉ）（４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（３−（ｔｅｒｔ-ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバミン酸フェニル（例えば、Fyfe, M.C.T. et al.、国際公開第２０１４／１６２１２６号、２０１４年１０月９日参照；１１８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）および４−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例４３（ｉｖ）参照；１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃（ブロック温度）で４０時間撹拌した。混合物を還流まで加熱し、さらに２４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下濃縮し、シリカゲル(１２ｇカラム、ドライロード、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、６％で生成物が溶離した)を用いてクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体を得た。生成物をＣ１８カラム（２４ｇカラム、ＤＭＳＯでロード、２５％〜１００％ＭｅＣＮ：１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム溶液）を用いてクロマトグラフィーによりさら精製して白色固体の表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 733 (M+H)+ (ES+)。
実施例７２
［４−［［４−［［４−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸
Figure 0006608918
１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の（４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル（上記実施例７１参照；４３．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム５０重量％（９．４μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃（ブロック温度）で２４時間加熱した。室温に冷却後、酢酸（２３．７８μＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧下蒸発させ、得られた白色固体をトルエン（２ｍＬ）と共沸させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、塩基（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基、ウォーターズＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色固体を得た。得られた固体を熱いＭｅＣＮ（２ｍＬ）中でスラリーにし、デカントして白色固体の表題化合物（８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.26 (s, 9H)。
実施例７３
以下の化合物を上記と同様な方法により製造する。
（ａ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 0006608918
（ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−３−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0006608918
（ｃ）（２Ｓ）−２−アミノ−３−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0006608918
（ｄ）（２Ｒ）−２−アミノ−４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブタン酸
Figure 0006608918
（ｅ）（２Ｓ）−２−アミノ−４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブタン酸
Figure 0006608918
（ｆ）（２Ｒ）−２−アミノ−５−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ペンタン酸
Figure 0006608918
（ｇ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ペンタン酸
Figure 0006608918
（ｈ）（２Ｒ）−２−アミノ−６−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ヘキサン酸
Figure 0006608918
（ｉ）（２Ｒ）−２−アミノ−７−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ヘプタン酸
Figure 0006608918
（ｊ）（２Ｓ）−２−アミノ−７−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ヘプタン酸
Figure 0006608918
（ｋ）（２Ｓ）−６−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］−２−（メチルアミノ）ヘキサン酸
Figure 0006608918
（ｌ）（２Ｓ）−６−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］−２−（ジメチルアミノ）ヘキサン酸
Figure 0006608918
（ｍ）（２Ｒ）−２−アミノ−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸
Figure 0006608918
（ｎ）（２Ｓ）−２−アミノ−４−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブタン酸
Figure 0006608918
（ｏ）（２Ｒ）−２−アミノ−４−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブタン酸
Figure 0006608918
（ｐ）５−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006608918
（ｑ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチルスルファニル−安息香酸
Figure 0006608918
（ｒ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチルスルフィニル−安息香酸
Figure 0006608918
（ｓ）４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチルスルホニル−安息香酸
Figure 0006608918
（ｔ）２−［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］酢酸
Figure 0006608918
（ｕ）２−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブトキシ］酢酸
Figure 0006608918
（ｖ）２−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブチルアミノ］酢酸
Figure 0006608918
（ｗ）３−［３−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］プロパン酸
Figure 0006608918
（ｘ）４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］ブタン酸
Figure 0006608918
（ｙ）（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］メチル］−フェニル］プロパン酸
Figure 0006608918
（ｚ）（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−［［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］メチル］−フェニル］プロパン酸
Figure 0006608918
（ａａ）（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］フェニル］−プロパン酸
Figure 0006608918
（ａｂ）（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸
Figure 0006608918
（ａｃ）（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブタン酸
Figure 0006608918
（ａｄ）（２Ｓ）−２−アミノ−６−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサン酸
Figure 0006608918
（ａｅ）（２Ｒ）−２−アミノ−６−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサン酸
Figure 0006608918
（ａｆ）（２Ｓ）−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
Figure 0006608918
（ａｇ）（２Ｓ）−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
Figure 0006608918
生物学的試験実験方法
酵素結合アッセイ（Ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ）
本明細書で開示される化合物のキナーゼ酵素結合活性を、固定されたリガンドに対する活性部位特異的な競合的結合を測定する独占所有権のあるアッセイを使用して決定した（Fabian, M.A.et al., Nature Biotechnol., 2005, 23:329-336)。ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社（旧Ａｍｂｉｔ社；米国カリフォルニア州サンディエゴ）によりこれらのアッセイを行うことができる。試験化合物とのインキュベーションによって生じる阻害率は、非阻害のコントロールに対して相対的に算出することができる。
酵素阻害アッセイ
本明細書で開示される化合物の酵素阻害活性は、ドナー蛍光体およびアクセプター蛍光体（Ｚ−ＬＹＴＥ、インビトロジェン社、英国ペイズリー）により標識化された合成ペプチドを用いてＦＲＥＴにより決定される。
ｐ３８ＭＡＰＫα酵素阻害
以下の２種類のアッセイが、ｐ３８ＭＡＰＫα阻害を測定するために用いられる。
方法１
ｐ３８ＭＡＰＫαアイソフォーム（ＭＡＰＫ１４：インビトロジェン）に対する試験化合物の阻害活性を、下流分子であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／リン酸化レベルを決定することにより間接的に評価する。ｐ３８ＭＡＰＫαタンパク質（８０ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を、試験化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬまたは０．００４μｇ／ｍＬのいずれかを、２．５μＬ）と室温において２時間混合する。それから、ｐ３８α不活性標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（インビトロジェン、６００ｎｇ／ｍＬ）およびＦＲＥＴペプチド（８μＭ；ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化標的）の混合溶液（２．５μＬ）を添加し、次いで、ＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）の添加によりキナーゼ反応を開始する。この混合物を室温で１時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）による検出の１時間前に、発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を添加する。
方法２
この方法は、上記の方法１と同じ工程に従うが、より高濃度のｐ３８ＭＡＰＫαタンパク質（タンパク質８０ｎｇ／ｍＬの代わりに２００ｎｇ／ｍＬのタンパク質の２．５μＬ）を試験化合物と混合して利用する（１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．０１μｇ／ｍＬまたは０．００１μｇ／ｍＬのいずれかで試験した)。
ｐ３８ＭＡＰＫγ酵素阻害
ｐ３８ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：インビトロジェン）に対する本発明の化合物の阻害活性を、本明細書で上記方法と同様に評価する。酵素（８００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を、試験化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬまたは０．００４μｇ／ｍＬいずれかを２．５μＬ）と室温において２時間インキュベートする。それから、ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適切なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、４００μＭ）を酵素／化合物の混合物に添加して、この全部を１時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）による検出の１時間前に発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を添加する。
ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ酵素阻害
ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ酵素（インビトロジェン）に対する本発明の化合物の阻害活性を、本明細書で上記記載のものと同様に評価する。関連する酵素（それぞれ３０００ｎｇ／ｍＬまたは２０００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を、試験化合物（１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．０１μｇ／ｍＬまたは０．００１μｇ／ｍＬのいずれかを、２．５μＬ）と室温において２時間インキュベートする。それから、ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適切なＡＴＰ溶液（ｃ−Ｓｒｃについては２．５μＬ、８００μＭ、およびＳｙｋについては６０μＭのＡＴＰ）を酵素／化合物混合物に添加し、混合物を１時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）による検出の１時間前に発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を添加する。
ＧＳＫ３α酵素阻害
以下の２種類のアッセイを、ＧＳＫ３α阻害を測定するために用いられる。
方法１
ＧＳＫ３α酵素アイソフォーム（インビトロジェン）に対する本発明の化合物の阻害活性を、標的ペプチドの活性化／リン酸化のレベルを決定することにより評価する。ＧＳＫ３−αタンパク質（５００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を、試験化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬまたは０．００４μｇ／ｍＬのいずれかを２．５μＬ）と室温において２時間混合する。それから、ＧＳＫ３αのリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）とＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）を、酵素／化合物の混合物に添加し、得られた混合物を１時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）による検出の１時間前に発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を、添加する。
いかなる場合でも、部位特異的プロテアーゼは、非リン酸化ペプチドのみを切断して、ＦＲＥＴシグナルを除去する。各反応のリン酸化レベルは、フルオレセイン発光（アクセプター）に対するクマリン発光（ドナー）の比を用いて算出されるので、高い比は高いリン酸化レベルを示し、低い比は低いリン酸化レベルを示す。各反応の阻害率を、非阻害のコントロールに対して相対的に算出し、それから、濃度−反応曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出する。
方法２
この方法は上記方法１と同じ工程に従うが、ＧＳＫ３−αタンパク質と試験化合物との混合をより短い時間（２時間の代わりに１０５分）で行う。加えて、使用する試験化合物濃度は、１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬまたは０．０１μｇ／ｍＬである。
細胞アッセイ
本発明の化合物を、１つ以上の以下のアッセイを用いて試験した。
（ａ）ジャーカット細胞内のｐ３８ＭＡＰＫαおよびＬｃｋの阻害
実験前に２４時間、飢餓培地（ＲＰＭＩ１６４０＋５％ＦＢＳ）中でジャーカットＴ細胞を培養した。細胞を回収し、飢餓培地中に１０×１０6細胞／ｍＬで再懸濁し、それから、丸底９６ウェルプレート中に１ウェル当たり１×１０6個の細胞を播種した。刺激前２時間において、試験化合物の一連の希釈物を添加した（ＤＭＳＯ終濃度１％）。化合物をプレインキュベーションした後、５分間、Ｈ2Ｏ2（終濃度０．０５％）で細胞を刺激した。２０００ｒｐｍ（３分間、４℃）で遠心分離することにより反応を停止し、それから、上澄みを除去し、１００μＬの冷たいｆｉｘ／ｐｅｒｍ液（ＢＤ Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍキット＃５５４７１４）を添加した。遠心分離および供給されている１×洗浄用メディウム（ＢＤ Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍキット＃５５４７１４）での洗浄前に、プレートを４℃で２０分間インキュベートした。セル・シグナリング・テクノロジー社より供給される（９２１１ｓ）phospho-ｐ３８α（Ｔ１８０／１８２）、またはＲ＆Ｄ（ＭＡＢ７５００）から供給されるphospho-ホＬｃｋ（Ｙ３９４）について細胞を染色した。暗所において、４℃で１時間インキュベートする前に、洗浄用メディウムで、５μｇ／ｍＬ（Ｒ＆Ｄ）、または１：２００（セル・シグナリング・テクノロジー社）に抗体を希釈した。氷冷した洗浄バッファーで３回洗浄を繰り返した後、二次抗体（抗ウサギＦＩＴＣ ＃Ｆ１３６２、または抗マウスＦＩＴＣ ＃Ｆ２８８３、ともにシグマ社から）を１：１０００の希釈率で添加し、暗所において、４℃で１時間インキュベートした。細胞を冷した洗浄バッファー中で３回洗浄し、それから、冷ＰＢＳ緩衝液中で最終洗浄後、１５０μＬの冷ＰＢＳ中に再懸濁した。ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６を用いたフローサイトメトリーにより細胞を分析した。
（ａａ）ｄ−Ｕ９３７細胞内のＬＰＳ誘導性ＴＮＦα／ＩＬ−８の放出
ヒト単球セルラインであるＵ９３７細胞は、４８〜７２時間、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ；１００ｎｇ／ｍＬ）とインキュベーションすることにより、マクロファージ系細胞に分化する。細胞を終濃度の試験化合物と２時間プレインキュベートし、それから、０．１μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌：０１１１：Ｂ４、シグマ社）で４時間刺激する。サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄシステムズ社）によりＴＮＦαおよびＩＬ−８の濃度を決定するために上清を集める。溶媒コントロールと比較することにより、１０μｇ／ｍＬのＢＩＲＢ７９６によりひきおこされる阻害に対する割合として、試験化合物の各濃度におけるＴＮＦα産生の阻害を算出する。相対的５０％有効濃度（ＲＥＣ５０）を、得られた濃度−反応曲線から決定する。ＩＬ−８産生阻害を、試験化合物の各濃度において、溶媒コントロールとの比較により算出する。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、得られた濃度−反応曲線から決定する。
（ｂ）ＰＢＭＣ細胞内の誘導性ＴＮＦα／ＩＬ−８放出
健康な被験者からの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて全血から分離する。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに播種し、通常組織培養条件（３７℃、５％ＣＯ２）下で２４時間後、１ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）０１１１：Ｂ４、シグマアルドリッチ社）を添加する前に、２時間所望の濃度の化合物で処理する。上清をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄシステムズ社）によるＩＬ−８およびＴＮＦα濃度の決定のために回収して、蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）で測定した。ＩＬ−８およびＴＮＦα産生の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を用量−反応曲線から算出する。
（ｃ）ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激されたＰＢＭＣ細胞におけるＩＬ−２およびＩＦＮγの放出
健康な被験者からＰＢＭＣを、密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて全血から分離する。ＣＤ３／ＣＤ２８モノクローナル抗体（それぞれ、０．３μｇ／ｍＬ イーバイオサイエンス社、および３μｇ／ｍＬ ＢＤファーミンジェン社）の混合物でプレコートされた９６ウェルプレートに細胞を添加する。それから、所望の濃度の化合物をウェルに添加し、プレートを通常組織培養条件下で３日間放置する。上清を回収し、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄシステムズ社）により、ＩＬ−２およびＩＦＮγの放出を測定する。ＩＣ５０を用量−反応曲線から決定する。
（ｄ）ＨＴ２９細胞内のＩＬ−１β誘導性ＩＬ−８放出
ヒト結腸腺がん細胞株であるＨＴ２９細胞を、９６ウェルプレートに播種し（２４時間）、５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β（アブカム社）を２４時間添加する前、２時間、所望の濃度の化合物で前処理する。サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄシステムズ社）によるＩＬ−８の定量のために上清を収回収する。ＩＣ５０を用量−反応曲線から決定する。
（ｅ）初代マクロファージにおけるＬＰＳ誘導性ＩＬ−８およびＴＮＦα放出
健康な被験者からのＰＢＭＣを、密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて全血から分離する。細胞を２時間インキュベートし、非付着性の細胞を洗浄により取り除く。細胞をマクロファージに分化させるために、細胞を通常組織培養条件下で、７日間、５ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ（ペプロテック社）でインキュベートする。それから、２４時間の１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳによる刺激前に、試験化合物を、２時間の前処理のために所望の濃度で細胞に添加する。上清を回収し、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄシステムズ社）によりＩＬ−８およびＴＮＦα放出を測定する。ＩＣ５０を用量−反応曲線から決定する。
（ｆ）ＢＥＡＳ２Ｂ細胞におけるのポリＩ：Ｃ誘導性ＩＣＡＭ−１発現
ポリＩ：Ｃを、単純ＲＮＡウイルス模倣物質としてこれらの試験で使用する。ポリＩ：Ｃ−オリゴフェクタミン混合物（１μｇ／ｍＬのポリＩ：Ｃ、±２％のオリゴフェクタミン，２５μＬ；それぞれインビボジェン社（カリフォルニア州サンディエゴ）、インビトロジェン（カリフォルニア州カールスバッド））をＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支上皮細胞、ＡＴＣＣ）中にトランスフェクトする。細胞を終濃度の試験化合物と２時間プレインキュベートし、細胞表面上のＩＣＡＭ１発現レベルを細胞系ＥＬＩＳＡにより測定する。ポリＩ：Ｃトランスフェクション後１８時間目時点において、細胞をＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで固定し、それから、内在性のペルオキシダーゼをアジ化ナトリウム０．１％および過酸化水素１％含有洗浄バッファー（１００μＬ、ＰＢＳ中０．０５％ツイーン：ＰＢＳ−ツイーン）の添加によりクエンチする。細胞を洗浄バッファー（３×２００μＬ）で洗浄し、５％ミルク／ＰＢＳ−ツイーン（１００μＬ）でウェルを１時間ブロッキングした後、該細胞を１％ＢＳＡ ＰＢＳ中の抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（５０μＬ；セル・シグナリング・テクノロジー社、マサチューセッツ州ダンバース）と４で一夜インキュベートする。
細胞をＰＢＳ−ツイーン（３×２００μＬ）で洗浄し、二次抗体（１００μＬ；ＨＲＰ結合型抗ウサギＩｇＧ、ダコ社、デンマーク・グロストルプ ）とインキュベートする。それから、細胞を基質（５０μＬ）と２〜２０分間インキュベートし、次いで、反応停止液（５０μＬ、１Ｎ Ｈ２ＳＯ４）を添加する。ＩＣＡＭ−１シグナルを、分光光度計を用いて、参照波長６５５ｎｍに対する４５０ｎｍにおける吸光度を測定することにより検出する。それから、細胞をＰＢＳ−ツイーン（３×２００μＬ）で洗浄し、クリスタルバイオレット染色（２％ＰＢＳ溶液５０μＬ）および蒸留水中の１％ＳＤＳ溶液（１００μＬ）による溶離後、５９５ｎｍの吸光度を測定することにより各ウェル中の総細胞数を測定する。ＯＤ４５０〜６５５の測定値を各ウェルのＯＤ５９５の測定値で割ることにより細胞数を補正する。溶媒コントロールとの比較することで、ＩＣＡＭ−１発現阻害を試験化合物の各濃度で算出する。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、得られた濃度−反応曲線から決定する。
（ｇ）細胞有糸分裂アッセイ
健康な被験者からの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、密度勾配（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７、シグマアルドリッチ社、英国、プール）を用いて全血（Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓ、英国ロンドン）から分離する。ＰＢＭＣ（試料当たり３百万個の細胞）を、引き続き、２％ＰＨＡ（フィトヘマグルチニン、シグマアルドリッチ社、英国プール）で４８時間処理し、次いで、様々な濃度の試験化合物に２０時間曝露する。回収の２時間前、ＰＢＭＣをデメコルチン（０．１μｇ／ｍＬ；インビトロジェン、英国ペーズリー）で処理して細胞を分裂中期で停止させる。有糸分裂細胞を観察するために、ＰＢＭＣをＩｎｔｒａｐｒｅｐ（５０μＬ; ベックマン・コールター社、フランス）の添加により透過処理して固定し、前述したように、抗ホスホヒストン３（０．２６ｎｇ／Ｌ；＃９７０１；セル・シグナリング、マサチューセッツ州ダンバース）およびヨウ化プロピジウム（１ｍｇ／ｍＬ、シグマアルドリッチ社、英国プール）で染色する（Muehlbauer P.A. and Schuler M.J., Mutation Research, 2003, 537:117-130）。リンパ球をゲーティングしながら、ＡＴＴＵＮＥフローサイトメーター（インビトロジェン、英国ペーズリー）を用いて蛍光を観察する。有糸分裂の阻害率を各処理について溶媒（０．５％ＤＭＳＯ）処理と比較して算出する。
（ｈ）ライノウイルス誘導性ＩＬ−８放出およびＩＣＡＭ−１発現
ヒトライノウイルスＲＶ１６をアメリカ培養細胞系統保存機関（バージニア州マナサス）から得る。ウイルスストックを、細胞の８０％が細胞変性になるまで、ＨＲＶでＨｅＬａ細胞を感染させることにより生成する。
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞をＭＯＩが５になるようにでＨＲＶに感染させ、吸収を促進するために穏やかに振とうしながら３３℃で２時間インキュベートする。それから、細胞をＰＢＳで洗浄し、新鮮な培地を加えて、該細胞をさらに７２時間インキュベートする。上清をＤｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡディベロップメントキット（Ｒ＆Ｄシステムズ社、ミネソタ州ミネアポリス）を用いて、ＩＬ−８濃度アッセイのために回収する。
細胞表面に発現するＩＣＡＭ−１の値をセルベースＥＬＩＳＡにより決定する。感染７２時間後において、細胞をＰＢＳ中４％ホルムアルデヒドで固定する。０．１％アジ化ナトリウムおよび１％の過酸化水素の添加による内在ペルオキシダーゼのクエンチ後、ウェルを洗浄バッファー（ＰＢＳ中の０．０５％ツイーン：ＰＢＳ−ツイーン）で洗浄する。５％ミルク／ＰＢＳ−ツイーンで１時間、ウェルをブロッキングした後、細胞を、５％ＢＳＡ／ＰＢＳ−ツイーン（１：５００）中の抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体と一夜インキュベートする。ウェルを、ＰＢＳ−ツイーンで洗浄し、二次抗体（ＨＲＰ結合型抗ウサギＩｇＧ：ダコ社）とインキュベートする。基質を添加し、分光光度計を用いて６５５ｎｍの参照波長で、ＩＣＡＭ−１シグナルを４５０ｎｍにおいて測定することにより検出する。それから、ウェルをＰＢＳ−ツイーンで洗浄し、クリスタルバイオレット染色および１％ＳＤＳ溶液で溶離した後に、５９５ｎｍでの吸光度を測定することにより各ウェル中の総細胞数を決定する。ＯＤ４５０〜６５５の測定値を各ウェルのＯＤ５９５の測定値で割ることにより細胞数を補正する。ＨＲＶ感染の２時間前および感染していないＨＲＶが洗い流される感染２時間後に化合物を添加する。
（ｉ）ＭＲＣ５細胞におけるＨＲＶ１６誘導性細胞変性効果（ＣＰＥ）の評価
５％ＦＣＳおよび１．５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するＤＭＥＭ中においてＭＯＩが１になるように、ＭＲＣ５細胞をＨＲＶ１６に感染させ、次いで、３３℃で１時間インキュベーションして吸着を促進する。上清を吸引し、それから、新しい培地を添加し、次いで、４日間インキュベーションする。必要に応じて、細胞は、化合物またはＤＭＳＯと２時間、細胞をプレインキュベートし、ウイルスを洗い流した後、化合物およびＤＭＳＯを再び添加する。
上清を吸引し、メチレンブルー溶液（１００μＬ、２％ホルムアルデヒド、１０％のメタノールおよび０．１７５％メチレンブルー）と室温において２時間インキュベートする。洗浄後、蒸留水（１００μＬ）中１％ＳＤＳを各ウェルに添加し、プレートを、６６０ｎｍにおける吸光度を測定する前に、１〜２時間軽く振盪する。各ウェルについて阻害率を算出する。ＩＣ５０値を、試験化合物の連続希釈により得られる濃度−反応曲線から算出する。
（ｊ）一次気管支上皮細胞内のインビトロＲＳＶウイルス負荷
９６ウェルプレートにおいて成育した正常ヒト気管支上皮細胞（ＮＨＢＥＣ）を、１５ｍＭ塩化マグネシウム含有ＬＨＣ８培地：ＲＰＭＩ−１６４０（５０：５０）中、０．００１のＭＯＩにおけるＲＳＶ Ａ２（Ａ２株、ＨＰＡ、英国ソールズベリー）に感染し、吸着のために３７℃で１時間インキュベートする。この細胞をＰＢＳ（３×２００μＬ）で洗浄し、新しい培地（２００μＬ）を添加し、４日間インキュベーションする。必要に応じて、細胞を化合物またはＤＭＳＯと２時間プレインキュベートし、それから、ウイルスを洗い流した後、再び添加する。
細胞をＰＢＳ溶液（５０μＬ）中の４％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＷＢ（３×２００μＬ）（洗浄バッファー、０．５％ＢＳＡ含有ＰＢＳおよび０．０５％ツイーン２０）で洗浄し、ブロッキング溶液（ＰＢＳ中の５％濃縮ミルク）中で１時間インキュベートする。それから、細胞をＷＢ（３×２００μＬ）で洗浄し、ＰＢＳ−ツイーン中の５％ＢＳＡ中、抗ＲＳＶ（２Ｆ７）Ｆ融合タンパク質抗体（４０μＬ; マウスモノクローナル、ロット７９８７６０、カタログＮｏ．ａｂ４３８１２、アブカム社）と室温で１時間インキュベートする。洗浄後、細胞をＰＢＳ−ツイーン中の５％ＢＳＡ（ロット０００５３１７０、カタログＮｏ．Ｐ０４４７、ダコ社）中、ＨＲＰ結合型二次抗体溶液（５０μＬ）とインキュベートし、それから、ＴＭＢ基質（５０μＬ；基質試薬パック、ロット２６９４７２、カタログＮｏ．ＤＹ９９９、Ｒ＆Ｄシステムズ社）を添加する。この反応を２Ｎ Ｈ２ＳＯ４（５０μＬ）の添加により停止し、得られたシグナルをマイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）において比色測定（ＯＤ：４５０ｎｍ、参照波長６５５ｎｍ）により測定する。
それから、細胞を洗浄し、２．５％クリスタルバイオレット溶液（５０μＬ；ロット８６５６、カタログＮｏ．ＰＬ７０００、Ｐｒｏ−Ｌａｂ Ｄｉａｎｏｓｔｉｃｓ）を３０分間適用する。ＷＢで洗浄後、１％ＳＤＳ／蒸留水（１００μＬ）を各ウェルに添加し、５９５ｎｍの吸光度を測定する前に、振盪機上でプレートを１時間軽く振とうする。ＯＤ４５０〜６５５の値をＯＤ５９５の測定値により割ることにより、測定されたＯＤ４５０〜６５５の測定値を細胞数について補正する。各ウェルについて阻害率を算出し、ＩＣ５０値を化合物の連続希釈から作成される濃度−反応曲線から算出する。
（ｋ）細胞生存率アッセイ：ＭＴＴアッセイ
分化したＵ９３７細胞を２つのプロトコール下（最初の４時間は５％のＦＣＳ ＲＰＭＩ１６４０培地中で、次の２４時間は１０％のＦＣＳ ＲＰＭＩ１６４０培地中で）各試験化合物（下記の２００μＬ培地中、終濃度１μｇ／ｍＬまたは１０μｇ／ｍＬ）とプレインキュベートする。上清を新しい培地（２００μＬ）と置換し、ＭＴＴ原液（１０μＬ、５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加する。１時間のインキュベーション後、培地を取り除き、ＤＭＳＯ（２００μＬ）を各ウェルに添加し、５５０ｎｍでその吸光度を測定する前に、プレートを１時間軽く振とうする。細胞生存率の損失率を、溶媒（０．５％ＤＭＳＯ）処理と比較して各ウェルについて算出する。結果として、溶媒に対する、薬物処理による細胞生存率の見かけの増加を、負のパーセントとして集計する。
（ｌ）ヒトの生検アッセイ
腸粘膜生検をＩＢＤ患者の結腸の炎症領域から得る。生検材料を小さな切片（２〜３ｍｍ）にカットし、無血清培地中、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２雰囲気下、３７℃で、器官培養チャンバー内のスチールグリッド上に配置する。ＤＭＳＯコントロールまたは所望の濃度の試験化合物を組織に添加し、器官培養チャンバー内で２４時間インキュベートする。Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡによるＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１βおよびＴＮＦα値の決定のために上清を回収する。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害率をＤＭＳＯコントロール（１００％）について決定したサイトカイン放出と比較して算出する。
（ｍ）ｄ−Ｕ９３７細胞内のβカテニン蓄積
ヒト単球細胞株であるＵ９３７細胞をＰＭＡ（１００ｎｇ／ｍＬ）と４８〜７２時間のインキュベーションすることより、マクロファージ型細胞に分化する。それから、細胞を終濃度の試験化合物または溶媒と１８時間インキュベートする。試験化合物によるβ−カテニン誘導を、培地を４％ホルムアルデヒド溶液に置き換えることにより停止する。内在性の過酸化物の活性をクエンチングバッファー（１００μＬ、０．１％アジ化ナトリウム、０．０５％ツイーン２０含有ＰＢＳ中の１％Ｈ２Ｏ２）と２０分間のインキュベートにより中和する。細胞を洗浄バッファー（２００μＬ；０．０５％ツイーン−２０含有ＰＢＳ）で洗浄し、ブロッキング溶液（２００μＬ；ＰＢＳ中の５％ミルク）と１時間インキュベートし、洗浄バッファー（２００μＬ）で再洗浄し、それから、１％ＢＳＡ／ＰＢＳ（ＢＤ、英国オックスフォード）中の抗β−カテニン抗体溶液（５０μＬ）と一夜インキュベートする。
洗浄バッファー（３×２００μＬ；０．０５％ツイーン２０含有ＰＢＳ）での洗浄後、１％ＢＳＡ／ＰＢＳ（ダコ社、英国ケンブリッジ）中のＨＲＰ結合型二次抗体溶液（１００μＬ）と細胞とをインキュベートし、そのシグナルをＴＭＢ基質（５０μＬ；Ｒ＆Ｄシステムズ、英国アビングドン）を用いた比色測定により測定する（ＯＤ：４５０ｎｍ、参照波長：６５５ｎｍ）。この反応を１Ｎ Ｈ２ＳＯ４溶液（５０μＬ）の添加により停止する。それから、細胞を洗浄バッファーで洗浄し、２％クリスタルバイオレット溶液（５０μＬ）を３０分間適用する。洗浄バッファー（３×２００μＬ）での洗浄後、１％ＳＤＳ（１００μＬ）を各ウェルに添加し、５９５ｎｍにおける吸光度を測定する前に、１時間軽くプレートを振とうする（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）。
ＯＤ４５０〜６５５の測定値をＯＤ５９５の測定値で割ることにより、ＯＤ４５０〜６５５の測定値を細胞数について補正する。各ウェルについて誘導率を溶媒の相対値として算出し、参照化合物Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（１μｇ／ｍＬ）を含む標準コントロールにより得られた誘導を一単位と定義したものと比較して、誘導比を標準化する。
（ｎ）Ｔ細胞増殖
健康な被験者からのＰＢＭＣを、密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて全血から分離する。それから、メーカーの説明書通りにネガティブ磁気細胞ソーティングを行うことによりリンパ球フラクションから、まずＣＤ４＋Ｔ細胞を濃縮する（Miltenyi Biotec 130-091-155）。それから、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞をメーカーの説明書（１３０−０４５−９０１）の通りにミクロビーズを用いてＣＤ４５ＲＡ＋細胞のポジティブ磁気セレクションを使用して分離する。９６ウェル平底プレート（コーニングコースター社）上の１００μｌ ＲＰＭＩ／１０％ＦＢＳ中に、ウェル当たり２×１０５細胞で細胞を播種する。２５μＬの試験化合物を正常培地において適切な濃度（終濃度の８倍）に希釈し、プレート上のウェル２つずつに添加して、０．０３ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの用量反応範囲にする。ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして添加する。プレートを１μｇ／ｍＬ抗ＣＤ３（ＯＫＴ３； イーバイオサイエンス社）で刺激する前２時間プレインキュベートさせる。７２時間後、各ウェル内の培地を１０μＭのＢｒｄＵ （ロシェ社）含有する１５０μＬの新しい培地で置換する。１６時間後、上清を取り除き、プレートを乾燥し、メーカーの説明書（ロシェ社）の通りに１００μＬの固定／変性溶液を各ウェルに２０分間で添加することにより、細胞を固定する。抗ＢｒｄＵ検出抗体の添加前にＰＢＳでプレートを１回洗浄し、室温において９０分間インキュベートする。それから、プレートを供給されている洗浄バッファーで穏やかに３回洗浄し、１００μＬの基質溶液の添加により展開する。５０μＬの１ＭのＨ２ＳＯ４の添加により反応を停止し、プレートリーダーで４５０ｎｍにおける吸光度を測定する（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）。ＩＣ５０を用量−反応曲線から決定する。
（ｏ）ＩＢＤ患者からのＣＤ３／ＣＤ２８刺激ＬＰＭＣ細胞におけるＩＬ−２およびＩＦＮγの放出
以下のように、外科検体の炎症を起こしたＩＢＤ粘膜または外科検体の正常粘膜から、粘膜固有層単核細胞（ＬＰＭＣ）を単離して精製する：
粘膜をメスで外科検体の深層から取り出し、３〜４ｍｍの大きさの切片に切る。マグネチックスターラーを用いて撹拌しながら、ＨＢＳＳ（シグマアルドリッチ社）の１ｍＭのＥＤＴＡ（シグマアルドリッチ社、英国プール）で組織切片を３回洗浄し、各洗浄の後、上清を捨てることにより上皮組織を取り除く。その後、サンプルをタイプ１Ａコラゲナーゼ（１ｍｇ／ｍＬ；シグマアルドリッチ社）を用いて３７℃で撹拌しながら１時間処理する。それから、得られた細胞懸濁液を、１００μｍ細胞ストレーナーを用いてろ過し、２回洗浄し、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマアルドリッチ社）中に再懸濁して、細胞培養のために使用する。
新しく単離したＬＰＭＣ（２×１０５細胞／ウェル）をＤＭＳＯコントロールまたは適切な濃度の化合物の存在下、１μｇ／ｍＬのα−ＣＤ３／α−ＣＤ２８で４８時間刺激する。４８時間後、上清を除去し、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαおよびＩＦＮγの存在を分析する。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害率は、ＤＭＳＯコントロール（１００％）について決定したサイトカイン放出と比較して算出する。
（ｐ）ＩＢＤ患者から単離した筋線維芽細胞からのサイトカイン放出の阻害
炎症を起こしたＩＢＤ粘膜からの筋線維芽細胞を以下のように単離する：
粘膜を切開して処分し、１ｍｍの大きさの粘膜試料を２０％のＦＢＳ、１％非必須アミノ酸（インビトロジェン、英国ペーズリー）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン、および１μｇ／ｍＬアンホテリシン（シグマアルドリッチ社）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、シグマアルドリッチ社）中、加湿ＣＯ２インキュベーター内において３７℃で培養する。樹立された筋線維芽細胞のコロニーを２５ｃｍ２の培養フラスコに播種し、２０％のＦＢＳおよび抗生物質を添加したＤＭＥＭ中で培養し、少なくとも４回継代することで、刺激実験に用いるために十分な量を得る。
ウェルあたり３×１０５細胞で１２ウェルプレートに播種した筋線維芽細胞のサブコンフルエントな単層を、ＤＭＳＯコントロールまたは適切な濃度の化合物の存在下で２４時間培養する前に、３７℃、５％ＣＯ２において２４時間無血清培地中飢餓状態にする。２４時間後、上清を除去し、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡによりＩＬ−８およびＩＬ−６の存在について分析する。試験化合物によるサイトカイン放出の抑制率をＤＭＳＯコントロール（１００％）について決定されたサイトカイン放出と比較して算出する。
（ｑ）ヒト好中球の脱顆粒
以下のようにヒト末梢血から好中球を単離する：
血液を静脈穿刺により採取し、１：１のＥＤＴＡ：滅菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｃａ＋／Ｍｇ＋非含有）の添加により抗凝固剤処理する。デキストラン（３％ｗ／ｖ）を添加（４部の血液に対して１部のデキストラン溶液）し、血液を室温で約２０分間放置する。上清を密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により慎重に層状にして、遠心分離する（１５分、２０００ｒｐｍ、ブレーキなし）。上清を吸引し、（混入した赤血球を溶解するために）６０秒より長くならないように滅菌食塩水（０．２％）中に細胞ペレットを再懸濁する。それから、１０倍体積のＰＢＳを添加し、細胞を遠心分離する（５分、１２００ｒｐｍ）。細胞をＨＢＳＳ＋（サイトカラシンＢ（５μｇ／ｍＬ）および１ｍＭ ＣａＣｌ２を含有するハンクス緩衝塩溶液（フェノールレッドなし））において再懸濁して５×１０６細胞／ｍＬを得る。
５×１０４細胞をＶ底９６穴プレートの各ウェルに添加し、適切な濃度の試験化合物（０．３〜１０００ｎｇ／ｍＬ）または溶媒（ＤＭＳＯ、終濃度０．５％）とインキュベートする（３０分、３７℃）。脱顆粒をｆＭＬＰの添加により刺激する（終濃度１μＭ）。更にインキュベート（３０分、３７℃）した後、細胞を遠心分離（５分、１５００ｒｐｍ）により取り除き、上清を平底９６ウェルプレートに移す。同容量のテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を添加し、１０分後、同体積の硫酸（０．５Ｍ）の添加により反応を停止させ、吸光度を４５０ｎｍ（６５５ｎｍにおけるバックグラウンドを差し引く）において測定する。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を得られた濃度−反応曲線から決定する。
（ｒ）細胞毒性アッセイ
１×１０５個のジャーカット細胞（不死化ヒトＴリンパ球）を、１００μＬの培地（１０％ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ）をいれた９６ウェルプレートの適切な数のウェルに加える。１μＬのＤＭＳＯコントロール（終濃度１．０％ｖ／ｖ）または試験化合物（終濃度２０、５または１μｇ／ｍＬ）をウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後、プレートを１２００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清を廃棄する。それから、細胞をＰＢＳ中のヨウ化プロピジウム（ＰＩ）１５０μＬ（終濃度７．５μｇ／ｍＬ）中に再懸濁し、３７℃、５％ＣＯ２で１５分間インキュベートする。１５分後、細胞を、ＦＬ３ウインドウを用いてフローサイトメトリー（ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ）により分析する。試験ウェルにおけるＰＩネガティブ細胞の割合をＤＭＳＯコントロールによって標準化して、生存率（％）を算出する。
インビボスクリーニング：薬力学および抗炎症作用
（ｉ）マウスにおけるＬＰＳ誘導性の好中球の蓄積
ＬＰＳチャレンジによる炎症性反応を刺激する前に、示された時間（２〜８時間の範囲内）において、溶媒または試験物質を気管内経路により非絶食Ｂａｌｂ／ｃマウスに投与する。Ｔ＝０において、マウスを暴露チャンバーに入れ、ＬＰＳ（７．０ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ ＰＢＳ溶液）に３０分間暴露する。更に８時間後に、動物を麻酔し、その気管にカニューレを挿入し、ＢＡＬＦを注入により抽出し、それから、気管カテーテルにより肺から１．０ｍＬのＰＢＳを引き出す。ＢＡＬＦ試料の全白血球数および分化した白血球数を、ノイバウエル血球計算盤を用いて測定する。ＢＡＬＦ試料のサイトスピンスメアを室温において５分間の２００ｒｐｍで遠心分離することにより調製し、ディフ・クイック染色法（デイドベーリング社）を用いて染色する。細胞を、油浸顕微鏡を用いて計数する。ＢＡＬ中の好中球数データをｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．Ｍ（平均値±標準誤差）として示す。好中球蓄積の阻害率を溶媒処理と比較して各処理について算出する。
（ｉｉ）タバコ煙モデル
Ａ／Ｊマウス（雄、５週齢）を小動物用タバコ煙吸入実験システム（モデルＳＩＳ−ＣＳ；柴田科学株式会社、東京）を用いて、３０分／日、１１日間、タバコ煙（空気で希釈した４％タバコ煙）に暴露する。試験物質を最後のタバコ煙暴露後、１日１回、３日間、鼻腔内投与（５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ溶液３５μＬ）する。最後の投与後１２時間で、各動物を麻酔し、気管をカニューレ処置し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を集める。肺胞マクロファージおよび好中球の数を抗マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）または抗マウス７／４抗体（好中球）を用いてＦＡＣＳ分析（ＥＰＩＣＳ（登録商標）ＡＬＴＲＡＩＩ、ベックマン・コールター社、米国カリフォルニア州フラートン）により測定する。
（ｉｉｉ）マウスのＤＳＳ誘導性大腸炎
非絶食１０〜１２週齢、雄、ＢＤＦ１マウスに、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）での処理による炎症性反応の刺激１日前（−１日目）に、溶媒、参照物質（５−ＡＳＡ）または試験化合物のいずれかを１日２回経管栄養補給により投与する。試験の０日目、ＤＳＳ（５％ｗ／ｖ）を飲料水で投与し、次いで、溶媒（５ｍＬ／ｋｇ）、参照物質（１００ｍｇ／ｋｇ）または試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）を１日２回、７日間、投与する。ＤＳＳを含む飲料水を３日毎に補充する。試験中、動物を、毎日体重を量り、そして便を観察し、便の硬さに基づいたスコアとして記録する。６日目の殺処分時に、大腸を取り出し、長さおよび重量を記録する。結腸切片を好中球の浸潤を決定するＭＰＯ分析または疾患の重症度を決定する組織病理学スコアのために採取する。
（ｉｖ）マウスのＴＮＢＳ誘導性大腸炎
非絶食１０〜１２週齢、雄、ＢＤＦ１マウスに、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）（１５ｍｇ／ｍＬ：５０％エタノール／５０％生理的食塩水）での処理による炎症反応の刺激１日前（−１日目）に、溶媒（５ｍＬ／ｋｇ）、参照物質（ブデソニド２．５ｍｇ／ｋｇ）または試験化合物（１または５ｍｇ／ｋｇ）を１日２回、経管栄養補給により投与する。試験０日目、ＴＮＢＳ（２００μＬ）を溶媒、参照物質または試験化合物をプラスチック・カテーテルを経て１日２回結腸内投与し、２日または４日間続ける。試験中、動物の体重を毎日量り、そして便を観察し、便の硬さに基づいたスコアとして記録する。２日目（または４日目）の殺処分時に、大腸を取り出し、長さおよび重量を記録する。疾患の重篤度を決定する組織病理学スコアのために結腸切片を採取する。
（ｖ）マウスの養子移入
試験０日目、雌、Ｂａｌｂ／Ｃマウスを殺処分し、（ＳＣＩＤ ＩＢＤ細胞分離プロトコールを用いて）ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈ細胞を単離するため脾臓を採取する。それから、およそ４×１０５細胞／ｍＬのＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈ細胞を雌ＳＣＩＤ動物に腹腔内投与する（１００μＬ／マウス）。試験１４日目、マウスの体重を量り、体重に基づいた治療群にランダムに分ける。１４日目、１日２回、化合物を５ｍＬ／ｋｇの投与体積で経管栄養補給により投与する。試験４２日目まで治療を継続し、朝の投与４時間後に動物を検死する。結腸の長さおよび重量を記録し、結腸浮腫の測定などの試験の二次的な評価項目として使用する。それから、結腸を６つの断面に分割し、このうち４つを組織病理学スコアリング（主要評価項目）に使用し、２つはサイトカイン分析のためにホモジナイズする。示したデータは未処理動物と溶媒投与動物との間の誘導域（induction window）の阻害率であり、阻害率が高ければ高いほど表現型が、非疾患の、または未処理に近いものを意味する。
（ｖｉ）ラットのエンドトキシン誘導性ブドウ膜炎
雄のルイスラット（６〜８週齢、英国チャールスリバー社）を１９〜２１、１２時間の明／暗サイクル（０７：００／１９：００）で３つのケージ内で飼育し、げっ歯類固形飼料の標準的な餌と水を自由に与える。非絶食ラットの体重を量り、油性マーカーにより尾で個々に識別し、３２ゲージ針を用いてＬＰＳ（ＰＢＳ中に調製した大腸菌０１１１：Ｂ４、シグマアルドリッチ社、英国）１００ｎｇ／動物を、右硝子体液中に（５μＬ用量体積）単回の硝子体内投与を受ける。未処理ラットにＰＢＳを注射する。試験化合物または溶媒（４％ステアリン酸ポリオキシル４０、ＰＢＳ中の４％マンニトール（ｐＨ７．４））をＬＰＳ１時間前、ＬＰＳ投与時、およびＬＰＳ投与後１、２および４時間目に、動物の右目に局所経路により投与（１０μＬ）する。投与前、投与する溶液を透明なものとするためにを超音波処理した。ＬＰＳ投与６時間後、ペントバルビトンを過剰投与（心穿刺により）することにより動物を安楽死させる。安楽死直後、手術用顕微鏡下３２ゲージ針を用いて前眼房の穿刺によりラットの右眼から１０μＬの眼房水を集める。眼房水を２０μＬのＰＢＳで希釈し、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ 自動セルカウンター （インビトロジェン社）を用いて総細胞数を直ぐに測定する。眼房水採取後、各動物の右眼を摘出し、水晶体周りの前部（前眼部）および後部（後眼部）に解剖する。各切片の重量を量り、滅菌リン酸緩衝食塩水５００μＬ中でホモジナイズし、次いで、４℃、１２０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。得られた上清を３つアリコートに分け、Ｒ＆Ｄ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡによるその後のサイトカイン分析まで−８０℃で保存する。
インビトロおよびインビボスクリーニング結果の要約
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ＫＩＮＯＭＥスキャン（商標）技術を用いたＬｅａｄＨｕｎｔｅｒディスカバーサービス（ＤｉｓｃｏｖｅｒＲｘ社、カリフォルニア州フリーモント）により行われた試験により、実施例１、３６、４４および４７の化合物が、キナーゼＢ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）がその標準的リガンドと結合することに対する有意な効果を有しないことを究明した。さらに、この化合物は、より低い選択性スコア（表１ｂ）により証明されるように、参照化合物、Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（国際公開第２０１０／１１２９３６号）と比較して選択性改善を示した。
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下表３に示すように、本発明の実施例の化合物は、ＰＢＭＣにおいて細胞分裂（有糸分裂）に対する影響を測定する上記アッセイ（ｇ）において、参照化合物（Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；国際公開第２０１０／１１２９３６号）よりも著しく低い活性である。同様に、本発明の実施例の化合物は、上記細胞毒性アッセイ（ｒ）において生存率増加を示す参照化合物より実質的に小さな細胞毒性である（表３）。
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下表４に示すように、実施例１の化合物は硝子体内エンドトキシンＬＰＳで処置したラットの眼の前部と後部両方の低細胞数およびサイトカインＩＬ１β値により示されるように、有意にかつ用量依存的に細胞浸潤減少した（上記アッセイ（ｖｉ）参照）。
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追加試験の概要
空腹時人工結腸液（ＦａＳＳＣｏＦ）における溶解度の測定
ｐＨ６．５におけるＦａＳＳＣｏＦ中における本発明の化合物の溶解性を、以前報告された方法（Vertzoni, M., et al. Pharm. Res. 2010, 27, 2187-2196）を修正して測定する。元の方法で使用された胆汁酸塩抽出物（この抽出物は現在入手不可）の代わりに、修正した方法では、タウロコール酸ナトリウム （０．１５ｇ）、グリココール酸（０．１５ｇ）、 ウルソデオキシコール酸（０．０５ｇ）、コール酸（０．０５ｇ）、およびグリコデオキシコール酸（０．０５ｇ）の混合物を使用した。これらの５つの胆汁酸をすり鉢とすりこぎを用いて一緒に摩砕することで、以下に概要を述べるような、ＦａＳＳＣｏＦに加える白色微粉末を得た。
ＦａＳＳＣｏＦ培地：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス；０．２７５ｇ）およびマレイン酸（０．４４ｇ）を水（３５ｍＬ）に溶解して得た溶液のｐＨを、０．５Ｍ ＮａＯＨ（約１２ｍＬ）で処理することで６．５に調節して、水で５０ｍＬにした。このトリス／マレイン酸緩衝液（約２５ｍＬ）の一部を０．５Ｌ丸底フラスコに入れた後、上記胆汁酸混合物０．００５６５ｇで処理した。ＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中のホスファチジルコリン（０．０１１１ｇ）およびＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中のパルミチン酸（０．００１３ｇ）溶液を添加した。それから、ＤＣＭ臭が感じられない透明な溶液となるまで、減圧下４０℃で蒸発して有機溶媒を除去した。蒸発させた溶液の体積をトリス／マレイン酸緩衝液の残りを添加することにより５０ｍＬに調節して、それから、ＢＳＡ（０．１１５ｇ）を加え、緩やかに撹拌することにより溶解した。
溶解性決定：試験化合物をｐＨ６．５のＦａＳＳＣｏＦ培地に懸濁して２〜１０ｍｇ／ｍＬの最大終濃度を得る。懸濁液を２５℃で２４時間平衡にして、ガラス繊維Ｃフィルターによりろ過した。それから、ろ液を送液および標準品を用いたＨＰＬＣによる定量化に適するように希釈した。様々な体積の標準的な希釈用液および非希釈試料溶液を送液し、標準送液の主要ピークと同じ保持時間に見られるピークの積分により決定されたピーク面積を用いて溶解性を算出した。
ＦａＳＳＣｏＦ溶解性を下表５に示すが、ｐＨ６．５のＦａＳＳＣｏＦ培地において、実施例の化合物の多くが０．０１ｍｇ／ｍＬより大きい溶解性を示し、その上、いくつかは０．１ｍｇ／ｍＬより大きい溶解性を示したことを示した。ほとんど例外なく、ｐＨ６．５のＦａＳＳＣｏＦにおける溶解性は、参照化合物Ａ、３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ-ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチニル−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド｛Ｆｙｆｅ、Ｍ．Ｃ．Ｔ．、国際公開第２０１４／１４０５８２号｝のものに対して優れていた。
Figure 0006608918
Figure 0006608918
薬物動態パラメータの決定
本発明の化合物の、全身における薬物動態および全結腸組織における分布を調べるために、サイライフサイエンス社（インド、プネー、ヒンジャワディ）において試験を行った。特に、化合物の単回経口投与した雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスで薬物動態試験を行った。
表６に記載したデータは、本発明の化合物がかなりの結腸濃度に至ったが、対照的に、全身血漿暴露または血液暴露は非常に低いまたは無視できることを示す。
Figure 0006608918
表６のキー
Ｄ＝投与化合物（投薬）
Ｍ＝測定化合物
Ｍｘ＝マトリックス
Ｐｌ＝血漿
Ｂｄ＝血液
ＴＣ＝全結腸
ｈＥＲＧ阻害試験
エッセンバイオサイエンス社（英国、ウェリン・ガーデン・シティ）のＩｏｎＷｏｒｋｓ（商標）パッチクランプ電気生理法を用いて、本発明の化合物の、ヒト遅延整流性カリウムイオン（ｈＥＲＧ）チャネルにおける阻害について試験した。
Figure 0006608918
表７：本発明の化合物についてのｈＥＲＧ阻害データ
急性眼刺激性／腐食性試験
急性眼刺激性／腐食性試験の目的は、アルビノニュージーランド白ウサギ（投与開始の１３〜１５週；投与群当たり２匹の雄および２匹の雌）の眼に眼経路（４０μＬ／眼／点眼の両側点眼）により、１日４回投与（４時間間隔で）で１治療日（フェーズ１）または３連続治療日（フェーズ２）の後、媒体（４％ｗ／ｖポリオキシエチレン４０ステアレート／４％ｗ／ｖマンニトール／リン酸緩衝（ｐＨ７．４）液）と比較して、２種類の選択された用量値（０．１および１．０ｍｇ／ｍＬ）において実施例１の化合物の起こり得る刺激性または腐食性の可能性について評価することであった。
試験中、予定外の死はなく、試験物質関連の臨床徴候もなかった。さらに、体重に対しても摂食量に対しても影響はなかった。
フェーズ１では、溶媒、または実施例１の試験物質のいずれの用量値の処方においても、点眼後、全ての群において、眼の反応は、主に結膜発赤（グレード１または２）ならびにたまに結膜浮腫（グレード１）および眼脂（グレード１）に限られていた。これらのスコアは軽度から中度であった。実施例１で処理した動物と溶媒コントロールとの間における、頻度、重症度および発症率の差はなかった。結膜発赤は最も頻発する反応であり、投与開始前でさえ存在した（グレード１）。この局所的反応は、眼の試験の間中、アルビノウサギで自然に発生することが知られており、動物で行われる多くの眼の検査に関連する。結膜浮腫および眼脂は最初の点眼後およびその後の３日間の観察期間にわたって全ての群で散発的に観察された。加えて、虹彩のうっ血は２匹の高用量群ウサギ（１ｍｇ／ｍＬ）および１つの溶媒群の雌の眼において、時折片側で観察された。ドレーズ検査では、全ての場合の全動物について、単回治療日後における角膜の完全性および対光反射が正常であることを確認した。従って、要約すれば、局所における製剤の耐容性は単回投与日後において許容可能であると見なされた。同様な局所反応が溶媒または実施例１の化合物を含有する製剤の点眼後に観察され、眼の耐容性に対して中度の媒体関連効果を示した。
フェーズ２では、いずれもの用量値においても溶媒または試験物質製剤の点眼後、全群において、主な眼の反応は結膜発赤（グレード１）に限られた。このスコアは軽度であり、なお、３日の治療期間にわたってグループ間において、発症率および頻度について有意差はなかった。試験物質治療群より溶媒群において重症度が時折高かった（グレード２）。この結膜発赤は持続性があり、翌日の最初の点眼前でも観察された。加えて、虹彩のうっ血は２匹の高用量群ウサギおよび１匹の溶媒群の雌の眼において時折観察された。全場合においていずれの動物にも眼脂は観察されなかった。ドレーズ検査では、３日の治療期間中の角膜の完全性を確認した。対光反射は全ての場合において全動物について正常であった。従って、要約すれば、製剤の局所耐容性は３日の治療日の間、増悪無く、許容可能であると見なされた。同様な局所反応が媒体単独または実施例１の化合物を含有する製剤の点眼後に観察され、眼の耐容性に対して中度の媒体関連効果を示した。
変異原性評価（細菌復帰突然変異スクリーニング）
サルモネラ・チフィリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、ＴＡ１５３５株、ＴＡ１５３７株、ＴＡ９８株およびＴＡ１００株の４種のヒスチジン依存性栄養要求変異体ならびに大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ＷＰ２ ｕｖｒＡの１種のトリプトファン依存性栄養要求変異体の突然変異を誘導する能力について、インビトロでの実施例１および４４の化合物を評価するため、Ｓｅｑｕａｎｉ（英国、ヘレフォードシャー、レッドベリー）により試験が行われた。
プレート法を用いて、Ｓ−９ ｍｉｘ（Ａｒｏｃｌｏｒ １２５４処理ラットの肝臓由来の肝臓ポストミトコンドリア分画）の存在下および非存在下の両方で、突然変異スクリーニングを実施した。ジメチルスルホキシドに溶解した実施例１または実施例４４の化合物に細菌を暴露し、この溶媒はネガティブコントロールとしても使用した。ポジティブコントロールの化学薬品はＳ９ ｍｉｘの非存在下ではアジ化ナトリウム（ＴＡ１５３５およびＴＡ１００）、９−アミノアクリジン（ＴＡ１５３７）、２−ニトロフルオレン（ＴＡ９８）および４−ニトロキノリン−Ｎ−オキシド（ＷＰ２ ｕｖｒＡ）であり、Ｓ−９ ｍｉｘの存在下では２−アミノアントラセン（全株）であった。
プレート法の条件下突然変異試験で使用した実施例１の化合物の用量は、Ｓ−９ ｍｉｘの存在下および非存在下の全株において、１５、５０、１５０、５００または１５００μｇ／プレートであった。
プレート法の条件下突然変異試験で使用した実施例４４の化合物の用量は、Ｓ−９ ｍｉｘの存在下および非存在下の全株において、５０、１５０、５００、１５００または５０００μｇ／プレートであった。
プレート法の条件下、Ｓ−９ ｍｉｘの存在下および非存在下の全株において、１５００μｇ／プレートの溶解度の限界まで実施例１の化合物について分析した。プレート法の条件下、Ｓ−９ ｍｉｘの存在下および非存在下の全株における５０００μｇ／プレートの溶解度の限界まで実施例４４の化合物について分析した。
−Ｓ−９ ｍｉｘの存在下ＴＡ１５３７およびＴＡ９８における５００μｇ／プレート、およびＳ−９ ｍｉｘの非存在下全株における１５００μｇ／プレートにおける実施例１の化合物について；ならびに
−Ｓ−９ ｍｉｘの存在下および非存在下ＴＡ１５３５、およびＳ−９ ｍｉｘの非存在下ＴＡ１００における５０００μｇ／プレートでの実施例４４の化合物について；
沈殿を観察した。
−Ｓ−９ ｍｉｘの存在下ＴＡ９８における５００μｇ／プレートおよび１５００μｇ／プレート、ならびにＴＡ１５３５における１５００μｇ／プレートでの実施例１の化合物について；ならびに
−Ｓ−９ ｍｉｘの非存在下ＴＡ９８における１５００μｇ／プレートならびにＴＡ９８およびＷＰ２ ｕｖｒＡにおける５０００μｇ／プレートで、Ｓ−９ ｍｉｘの存在下ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７、ＴＡ９８およびＴＡ１００における５０００μｇ／プレートでの実施例４４の化合物について、
平均コロニー数の減少もあり、これは細菌に対する試験物質の毒性を示している。
プレート法の条件下、Ｓ−９ ｍｉｘの存在下または非存在下で、実施例１の化合物または実施例４４の化合物のいずれの用量値においても、復帰突然変異体数における、用量依存的なまたは統計的に有意な増加は、いずれの株においても観察されなかった。このことは、試験条件下における、実施例１および４４の化合物について変異原性効果は存在しないことを示している。
加水分解安定性試験
ＤＭＳＯと水の混合物（３：１）中１ｍｇ／ｍＬの試験化合物の濃度において、本発明の化合物の化学的安定性を評価した。
一般的ＨＰＬＣ手順
アジレント社、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラム、４分法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸）。流速２．５ｍＬ／分。カラムオーブン温度 ４０℃、検出 ２５４ｎｍ。
試料作成
試験化合物の１．０ｍｇをＤＭＳＯ７５０μＬに溶解した。水（２５０μＬ）を沈殿が生じないことを確認しながら、ゆっくりと添加した。
記録安定性
試験液剤のアリコート５０μＬを取り出し、５μＬのＨＰＬＣ注入により２回繰り返して分析した。試験化合物のピーク面積を対応するＵＶトレースの手動積分後に記録した。
試験液剤を撹拌しながら６０℃まで加熱し、５および２４時間時点においてＨＰＬＣ分析用にアリコート５０μＬを取り出した。全ての場合において、５μＬ注入を使用し、試料を２回繰り返して分析した。
試験化合物のピーク面積を後続の時点と経過時間に対するピーク面積変化％から算出された分解％との双方で記録した。
参照化合物Ｂ（３−エチニル−５−（（４−（（４−（３−（３−イソプロピル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；Ｃａｒｉｏｕ，Ｃ．Ａ．Ｍ．ら、国際公開第２０１４／０２７２０９号）を、試験を確証するためのコントロールとして各安定性試験に含めた。本発明の化合物と対照的に、この参照化合物は実験条件下かなり分解した。
試験結果を下表に報告する。
Figure 0006608918
医薬製剤の安定性
以下のように実施例１の化合物のナトリウム（Ｎａ）および塩酸（ＨＣｌ）塩の１ｍｇ／ｍＬ保存溶液２０ｍＬを２通り製造した：各塩の適切なアリコートを４．５％マンニトールおよび３％ステアリン酸ポリオキシル４０を含有する１０ｍＭ ｐＨ７．２リン酸緩衝剤と混合した。試料を超音波処理し、以下の特性を有する透明な溶液を得た：浸透圧（ｍＯｓｍ（ミリオスモル）／ｋｇ）：３１０（Ｎａ）、３１４（ＨＣｌ）；ｐＨ：７．００（Ｎａ）、７．０５（ＨＣｌ）。保存溶液剤０．５ｍＬを水中の２０％ＤＭＳＯで１ｍＬまで希釈し、ＨＰＬＣによる純度分析のため注入した。それから、残りの保存溶液をＨＰＬＣバイアル中に０．５ｍＬのアリコートに分割し、２通りで様々な条件において保存した。試料を５および２５℃において保存し、１、２および４週間目でＨＰＬＣにより分析した。別の試料を４０℃において保存し、４週間目で分析した。下表に示す分析は、実施例１の化合物が５℃において溶液中で安定であることを明らかにしている。
Figure 0006608918
略語
ＡｃＯＨ 氷酢酸
ａｑ 水性
５−ＡＳＡ ５−アミノサリチル酸
ＡＴＰ アデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ 気管支肺胞洗浄液
ＢＩＤ ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ （１日２回）
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ｂｒ ブロード
ＢｒｄＵ ５−ブロモ−２’−デオキシウリジン
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣａｔＣａｒｔ（登録商標） 触媒カートリッジ
ＣＤＩ １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＯＰＤ 慢性閉塞性肺疾患
ｄ 二重線
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ｄ−Ｕ９３７細胞 ＰＭＡ分化Ｕ−９３７細胞
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着アッセイ
（ＥＳ−） エレクトロスプレーイオン化、ネガティブモード
（ＥＳ＋） エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡＣＳ 蛍光活性化細胞選別法
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＣＳ ウシ胎児血清
ｆＭＬＰ ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン
ＦＲＥＴ 蛍光共鳴エネルギー移動
ＧＳＫ３α グリコーゲン合成酵素キナーゼ３α
ＨＢＥＣ 初代ヒト気管支上皮細胞
ＨＢＳＳ ハンクス液
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ｈまたはｈｒ 時間
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＲＰ ホースラディッシュペルオキシダーゼ
ＨＲＶ ヒトライノウイルス
ＩＣＡＭ−１ 細胞間接着分子１
ＩＦＮγ インターフェロンγ
ＩＬ インターロイキン
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＪＮＫ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
Ｌｃｋ リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ
ＬＰＳ リポ多糖
ｍ 多重線
（Ｍ＋Ｈ）＋ プロトン化分子イオン
ＭＡＰＫ マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２ マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２
ｍＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎまたはｍｉｎｓ 分
ＭＭＡＤ 空気動力学的中央粒子径
ＭＯＩ 感染多重度
ＭＰＯ ミエロペルオキシダーゼ
ＭＴＴ 臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム
ＭＳ 質量分析
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン（ｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｏｎｅ）
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
ＯＤ 吸光度
ＰＢＭＣ 末梢血単核球
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｈ フェニル
ＰＨＡ フィトヘマグルチニン
ＰＭＡ 酢酸ミリスチン酸ホルボール
ｐＴＳＡ ４−メチルベンゼンスルホン酸（パラトルエンベンゼンスルホン酸）
ＰｙＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸
ｑ 四重線
ｒｔまたはＲＴ 室温
ＲＰ ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｐｍ 回転数／分
ＲＰＭＩ ロズウェルパーク記念研究所
ＲＳＶ 呼吸器多核体ウイルス
ｓ 一重線
ｓａｔまたはｓａｔｄ 飽和
ＳＣＩＤ 重症複合免疫不全症
ＳＣＸ 固相カチオン交換（樹脂）
ＳＤＳ ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＮＡｒ 芳香族求核置換
Ｓｙｋ 脾臓チロシンキナーゼ
ｔ 三重線
Ｔ３Ｐ １−プロパンホスホン酸環状無水物
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＣＩＤ５０ ５０％培養組織感染量
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＧＦβ トランスフォーミング増殖因子β
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル
ＴＭＢ ３，３’、５，５’−テトラメチルベンジジン
ＴＭＳ−Ｃｌ 塩化トリメチルシリル
ＴＮＦα 腫瘍壊死因子α
接頭語ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−およびｔｅｒｔ−はその通常の意味を有する：ノーマル、セカンダリー、イソ、およびターシャリー。

Claims (14)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 0006608918
     式中：
    Ｒ1Aは、
    Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルであり、これらＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルはＣ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    またはＨ、ハロ、またはシアノであるか、
    フェニルまたはＨｅｔ1であり、これらフェニルまたはＨｅｔ1は、Ｃ1〜2アルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    またはＲ1AとＲ1Bは結合して以下から選択される構造フラグメントとなり、
    Figure 0006608918
     、
    式中、波線はフェニル環との結合点であり；
    Ａは、Ｏ、ＳまたはＮ（ＲA2）であり；
    ＲA1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルまたはヒドロキシであり；
    ＲA2は、ＨまたはＣ1〜4アルキルであり；
    Ｒ1Bは、−ＮＲXＳ（Ｏ）2ＲY1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲXＲY、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ1〜4アルキレン−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキレン−ＯＨ、−ＮＲXＲX1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲX、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲXＲY、−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲY、−ＮＲX2Ｓ（Ｏ）2ＮＲXＲY、−ＮＲXＰ（Ｏ）ＲY1ＲY2、−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲY1またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ1であり；
    ＲXおよびＲX1は、独立して、Ｈ、またはハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであるか、またはＲXおよびＲX1は結合することで−Ｏ−もしくは−Ｎ（ＲX2）−がＣ２とＣ３の間に割り込んでいるＣ3〜6 であるｎ−アルキレンもしくはＣ4〜5 であるｎ−アルキレンであり、またはＲX1はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ1であり；
    ＲY、ＲY1およびＲY2は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）および−Ｎ（Ｒa）（Ｒb）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、および／またはこのＨｅｔ2基は１つ以上のオキソ基で置換されており、
    またはＲYは、Ｈであり、
    またはＲXおよびＲYは結合することで、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−もしくは−Ｎ（ＲX2）−がＣ２とＣ３の間に割り込んでいるＣ3〜6 であるｎ−アルキレンもしくはＣ4〜5 であるｎ−アルキレンであり；
    ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、メチルもしくは−Ｃ（Ｒc）（Ｒd）−Ｃ1〜3アルキルであり、これら−Ｃ（Ｒc）（Ｒd）−Ｃ1〜3アルキルのＣ1〜3アルキル部分は１つ以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
    またはＲaおよびＲbは結合することで、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−もしくは−Ｎ（ＲX2）−がＣ２とＣ３の間に割り込んでいるＣ3〜6 であるｎ−アルキレンもしくはＣ4〜5 であるｎ−アルキレンであり；
    ＲcおよびＲdは、独立して、Ｈまたはメチルであり；
    各ＲX2は、独立して、ＨまたはＣ1〜4アルキルであり；
    Ｒ1CおよびＲ1Eは、独立して、Ｈ、ハロ、シアノまたはメチルであり；
    但し、Ｒ1A、Ｒ1B、Ｒ1CおよびＲ1Eのうち少なくとも１つはＨ以外であり；
    Ｒ1Dは、トリメチルシリル、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ 2 はＣ1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ2およびＲ3はそれらが結合しているＣ原子と結合することで、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成し、これら２つの環はＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    またはＲ2およびＲ3のうちの１つは、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ1〜3アルキルもしくはＣ1〜3ハロアルキルであり、他方は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ1〜3アルキルもしくはＣ1〜3ハロアルキルであるか、
    またはＲ2およびＲ3は結合することで、Ｃ3〜5アルキレンもしくはＣ3〜5アルケニレンを形成し、これらＣ3〜5アルキレンもしくはＣ3〜5アルケニレンはＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｘ1は、ＮまたはＣＨであり；
    Ｌは、直接結合またはＣ1〜2アルキレンであり；
    Ｘ2は、ＣＲZまたはＮであり；
    Ｘ3は、ＣＲ5bまたはＮであり；
    ＲZは、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシであり、これらＣ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよく；
    Ｒ4は、
    −Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
    Ｃ1〜5アルキレンがオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a、
    Ｃ1〜4 アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよく、Ｈｅｔx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜4アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜4アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、−Ｑ3−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔx1、
    Ｃ1〜4アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のＲ6eで置換されていてもよく、フェニル基が、Ｃ1〜4アルキル部分が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜4アルキル）で置換されており、フェニル基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、−Ｑ22−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−フェニル、
    −Ｓ（Ｏ）pＲ6b、
    −［Ｃ1〜4 アルキレン］0〜1−ＣＯ2Ｈ、
    Ｈｅｔx2基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｈｅｔx2、
    −ＣＯＲ6b、
    −ＣＨ2ＯＨ、
    −ＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2または
    −Ｑ4−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）
    であり；
    Ｚは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）またはＮ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）であり；
    Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して、Ｃ1〜3アルコキシもしくはＣ1〜3アルキルであり、これらＣ1〜3アルコキシもしくはＣ1〜3アルキルは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよく、またはＲ5aおよびＲ5bは、独立して、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、Ｃ2〜3アルキニル、Ｈ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ヒドロキシ、ハロもしくは−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜3アルキルであり；
    Ｒ6aは、ＯＲ7a、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｒ7aa、Ｎ（Ｒ7b）Ｒ7cもしくはＣＯ2Ｈであり；
    Ｒ6bは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2はハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキレン−Ｒ6eおよびＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    またはＲ6bは、Ｃ1〜4アルキレン−Ｈｅｔ3であり、Ｈｅｔ3基はハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル基が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    または、ｐが１もしくは２の場合、Ｒ6bは代わりにＯＨであってもよく、
    または、ｐが２の場合、Ｒ6bは代わりに−Ｎ（Ｒ7b）Ｒ7cもしくは−Ｎ（Ｒ7b）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7cであってもよく；
    Ｒ6eは、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1〜3アルコキシ、−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）もしくは−ＣＯ2Ｈであり；
    Ｒ7a〜Ｒ7cは、独立して、Ｈもしくは１つ以上のハロ原子もしくは−ＣＯ2Ｈで置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであり、
    またはＲ7aは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2もしくはＨｅｔ3であり、Ｈｅｔ3は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキル基が１つ以上のＲ6eで置換されていてもよい−［Ｃ（Ｏ）］0〜1−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    またはＲ7bおよび／またはＲ7cは、−［Ｃaアルキレン］−［Ｃbアルキレン］−ＯＲ7dであり、
    またはＲ7bおよびＲ7cはそれらが結合しているＮ原子を介して、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合している原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシおよびＣ1〜4ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和、部分的不飽和もしくは完全芳香族である４員〜７員複素環基を形成し；
    ａおよびｂは、独立して、１、２および３から選択される整数であり、ａとｂの合計が２、３または４であり；
    Ｒ7dは、Ｈまたは１つ以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであり；
    Ｒ7aaは、−Ｃ（Ｒ7d）（Ｒ7e）−Ｃ1〜3アルキレン−ＯＨまたは１つ以上のハロ原子もしくは−ＣＯ2Ｈで置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであり；
    Ｑ1、Ｑ2、Ｑ22およびＱ3は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−であるか、またはＱ1、Ｑ2およびＱ22は、独立してＳ（Ｏ）qであり；
    Ｑ4は、直接結合またはＣ1〜3アルキレンであり；
    ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
    Ｒ6c、Ｒ6d、Ｒe、Ｒf、Ｒg、ＲhおよびＲ8は、独立して、Ｈまたはメチルであるか、またはＲ6cおよびＲ6dは、独立して、ヒドロキシメチルであり；
    Ｒ7は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、これらＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、またはフェニルはハロ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ9は、ＨまたはＣ1〜4アルキルであり、このＣ1〜4アルキルは１つ以上のハロ原子またはフェニルで置換されていてもよく、このフェニル基はハロ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔx1およびＨｅｔx2は、独立して、Ｈｅｔ1aまたはＨｅｔ3であり；
    Ｈｅｔ1およびＨｅｔ1aは、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む完全芳香族である５員もしくは６員複素環基であり；および
    Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式複素環基または縮合複素環基もしくは架橋二環式複素環基である完全飽和または部分的不飽和である４員〜９員複素環基である化合物；
    またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体（ただし、前記化合物から、４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または同位体誘導体を除く）。
  2. 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物：
    Figure 0006608918
    Figure 0006608918
     またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体
    （式中、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｌ、Ｘ1およびＸ2は請求項１に記載の通りである）
    である請求項１に記載の化合物。
  3. (a)Ｒ1Aは、１つ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ1〜2アルコキシであるか、またはＲ1Aは、Ｈである；
    （ｂ）Ｒ1Bは、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2ＲY1、−Ｎ（ＲXX）Ｓ（Ｏ）2ＲY1、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲY、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲXX）ＲY、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）ＲY、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＲY、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＲYYまたは−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2ＮＲXＲYである；
    （ｃ）ＲXは、Ｈまたはメチルであり、
    ＲXXは、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2もしくは−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨであり、
    ＲYおよびＲY1は、独立して、Ｃ1〜2アルキルであるか、ＲYは、Ｈであり、
    またはＲXおよびＲYは結合して、−Ｏ−もしくは−Ｎ（ＲX2）−がＣ２とＣ３の間に割り込んでいてもよいＣ4〜5 であるｎ−アルキレンであり、
    ＲYYは、ヒドロキシもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されているＣ1〜3アルキルおよび／または
    ＲX2は、Ｈもしくはメチルである；
    （ｄ）Ｒ1CおよびＲ1Eが両方ともＨである；
    （ｅ）Ｒ1Dは、トリメチルシリル、Ｃ3〜5アルキル、Ｃ3〜5アルキニルまたはＨｅｔ2であり、これらＣ3〜5アルキル、Ｃ3〜5アルキニルまたはＨｅｔ2はシアノ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよく、および／またはＨｅｔ2基はメチルおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
    （ｆ）Ｒ2およびＲ3は、それらが結合しているＣ原子と結合することで、縮合フェニル環を形成するか、またはＲ2およびＲ3は両方ともクロロである；
    （ｇ）Ｌは、直接結合であり、
    Ｘ2は、ＣＲZおよび／または
    ＲZは、Ｈである；
    （ｈ）Ｒ4は、
    −Ｑ1−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜3−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ6a、
    Ｃ1〜4アルキレン基がオキソならびに／またはヒドロキシおよび−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜4アルキレン］−Ｒ6a、
    Ｃ1〜4アルキレン基がオキソならびに／またはヒドロキシ、−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）および−ＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔx1基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、Ｃ3〜5シクロアルキルおよびＣ1〜3アルキル部分がヒドロキシ、−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）および−ＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｑ3−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔx1、
    −Ｓ（Ｏ）1〜2Ｒ6b、
    メチルまたはヒドロキシで置換されていてもよいＨｅｔ1a、
    オキソで置換されていてもよいＨｅｔ3、
    ＣＯ2Ｈ、
    −ＣＯＲ6bまたは
    −Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）（Ｒ7）であり、
    Ｚは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）またはＯであり、
    Ｒ6aは、ＣＯ2Ｈ、ＯＲ7aまたはＮ（Ｒ7b）Ｒ7cであり、
    Ｒ6bは、
    ヒドロキシ、ＣＯ2Ｈ、ヒドロキシメチルおよび−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ2、
    Ｃ1〜3アルキル（例えば、メチル）、
    または、ｐが１の場合、Ｒ6bは代わりにＯＨであってもよく、
    または、ｐが２の場合、Ｒ6bは代わりに−ＮＨ2もしくは−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキルであってもよく、
    Ｒ6cおよびＲ6dは、独立して、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチルであり、
    Ｒ7は、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはフェニルであり、
    Ｒ7aは、
    ヒドロキシ、メチルおよびヒドロキシメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ3または
    Ｈ，メチル、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）2であり、
    Ｒ7bおよびＲ7cは、独立して、Ｈもしくはメチルであるか、
    またはＲ7bは、Ｈもしくはメチルであり、Ｒ7cは、−［Ｃ1〜2アルキレン］−ＣＨ2−ＯＲ7dであるか、
    またはＲ7bおよびＲ7cはそれらが結合しているＮ原子を介して、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合している原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ、オキソ、メチルおよびＣ1〜2ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、完全飽和もしくは部分的不飽和である５員〜７員複素環基を形成し、
    Ｒ7dは、ＨもしくはＣ1〜2アルキルであり、
    Ｒ9は、Ｈもしくはエチルであり、
    Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8もしくはＯであり、
    Ｒ8は、Ｈもしくはメチルおよび／または
    ＲgおよびＲhは、独立して、Ｈもしくはメチルである；
    （ｉ）Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して、ＨもしくはＣ1〜2アルコキシであるか、またはＲ5aは、ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜2アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、エチニルもしくはシアノである；
    および／または
    （ｊ）Ｈｅｔ1aは、Ｎ原子を含み、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい完全芳香族の５員または６員複素環基、および／または
    Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、それぞれ独立して、単環式複素環基であるかもしくは架橋二環式複素環基であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む、完全飽和もしくは部分的不飽和である５員〜８員複素環基である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. （ａ）Ｒ1Aは、Ｈまたはメトキシであり、
    Ｒ1Bは、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｎ［ＣＨ2ＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2］Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、
    Ｒ1Dは、Ｃ4アルキルであり、
    Ｘ1は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ2は、ＣＲZであり、
    ＲZは、Ｈであり、
    Ｒ4は、
    −Ｑ1−［Ｃ（Ｈ）（Ｒ6c）−ＣＨ2−Ｚ］1〜3ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ6a、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−［ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］−［ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｏ］0〜1−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ6a、
    Ｃ1〜3アルキレン基がオキソおよび／または１つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい−Ｑ2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜4アルキレン］−Ｒ6a、
    Ｈｅｔ3基がハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜3アルキル、メトキシ、Ｃ3〜4シクロアルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜3アルキル部分がヒドロキシ、−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）もしくはＣＯ2Ｈで置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＱ3−［Ｃ1〜4アルキレン」0〜1−Ｈｅｔ3、
    Ｃ1〜4アルキレン基がＣＯ2Ｈで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1〜4アルキレン−Ｈｅｔ1a、
    −Ｓ（Ｏ）1〜2ＣＨ3、
    −Ｓ（Ｏ）ＯＨ、
    −Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、
    −Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、
    Ｈｅｔ1a、
    オキソで置換されていてもよいＨｅｔ3、
    ＣＯ2Ｈ、
    Ｈｅｔ3基が、ヒドロキシ、ＣＯ2Ｈ、ヒドロキシメチルおよび−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（Ｒg）（Ｒh）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ3、
    −Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3）（Ｒ7）または
    −Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ7）であり、
    Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して、Ｈもしくはメトキシであるか、またはＲ5aは、メチル、ヒドロキシ、エチニル、シアノ、ハロもしくは−Ｎ（ＣＨ3）2であり、
    Ｒ6aは、ＯＲ7aまたはＮ（Ｒ7b）Ｒ7cであり、
    Ｒ6cはＨ、メチルもしくはヒドロキシメチルであり、Ｒ6dはＨであるか、またはＲ6cおよびＲ6dは両方ともヒドロキシメチルであり、
    Ｒ7は、メチルであり、
    Ｒ7aは、
    ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ3であるか、または
    Ｈ，メチル、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）2であり、
    Ｒ7bおよびＲ7cは、独立して、Ｈもしくはメチルであるか、
    またはＲ7bは、Ｈもしくはメチルであり、Ｒ7cは、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ7dであるか、
    またはＲ7bおよびＲ7cはそれらが結合しているＮ原子を介して、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合している原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、フルオロ、ヒドロキシ、オキソおよびメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい完全飽和である５員〜７員複素環基を形成し；
    Ｒ7dは、Ｈまたはメチルであり、
    Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8もしくはＯであり、
    Ｒ8は、メチル、および／または
    Ｈｅｔ3は、完全飽和であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員〜７員複素環基；
    および／または
    （ｂ）Ｒ5aおよびＲ5bは両方ともＨであり、
    Ｒ5aおよびＲ5bは両方ともメトキシであるか、または
    Ｒ5aはシアノもしくはメトキシであり、Ｒ5bはＨである、
    請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
    １−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−シアノ−４−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
    １−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−シアノ−４−（２−モルホリノエトキシ）アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
    １−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロポキシ）アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
    １−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチルスルフィニル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
    １−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチルスルホニル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
    １−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−［メチル（３−モルホリノプロピル）スルファモイル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−エチニル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−エチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−エチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−チオモルホリノエチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノ−プロピル）ベンズアミド；
    １−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−［メチル（２−モルホリノエチル）スルファモイル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
    ５−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ペンタン酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］安息香酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリノ−エチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）ベンズアミド；
    ３−［２−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノブチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）プロピル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）プロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロピル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
    リン酸二水素２−［２−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシフェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（ジメチルアミノ）安息香酸；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
    ２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）酢酸；
    ４−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ブタン酸；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸；
    （Ｓ）−１−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
    ３−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）プロパン酸；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）安息香酸；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）ペンチル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸；
    Ｎ−（（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）スルホニル）プロピオンアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−２−アミノ−６−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘキサン酸；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ −（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ベンズアミド；
    ６−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘキサン酸；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
    ３−（３−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）プロポキシ）プロパン酸；
    リン酸二水素２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エトキシ）エチル；
    ４−（（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ３−（３−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）プロパンアミド）プロパン酸；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−オキソ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド；
    Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル） スルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−（４−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
    （Ｓ）−２−アミノ−５−（４−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）−フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−２，６−ジメトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンズアミド；
    リン酸二水素２−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）−エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル；
    （Ｒ）−４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−クロロ−安息香酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−エチル−安息香酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸；
    ６−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−４−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−安息香酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−フルオロ−安息香酸；
    （２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］フェニル］−プロパン酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリノ−エチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−１−ピペリジル）エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−キヌクリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−４−イルメチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（２−キヌクリジン−４−イルエチル）ベンズアミド；
    １−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−（３−メトキシ−４−メチルスルホニル−アニリノ）−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
    １−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−（３−メトキシ−４−メチルスルフィニル−アニリノ）−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
    １−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−メトキシ−４−（２−モルホリノエチルスルホニル）アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［３−（１−メチル−４−ピペリジル）プロピル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−ピペリジル）エチル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−モルホリノブチル）ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−３−モルホリノ−プロピル］ベンズアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−３−モルホリノ−プロピル］ベンズアミド；
    リン酸二水素２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−［［４−［［２−［３−メトキシ−４−［２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチルカルバモイル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］カルバモイルアミノ］−Ｎ−メチルスルホニル−アニリノ］エチル；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ホスフィン酸；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ホスホン酸；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゼンスルフィン酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸；
    ６−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメチル−安息香酸；
    Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（３−モルホリノプロピル）スルホニル）フェニル）−アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
    Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
    Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド；
    ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド；
    ４−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル）モルホリン４−オキシド；
    ７−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）ヘプタン酸；
    リン酸二水素２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド）エチル；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−２−メトキシベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチ
    ルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド；
    Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（４−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）ベンズアミド；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸；
    （５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（４−（（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）スルホニル）−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシフェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２，６−ジメトキシ安息香酸；
    リン酸二水素２−（２−（２−（４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジメトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホンアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
    ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−４−（（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）−カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）安息香酸；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ホスホン酸ジエチル；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−エトキシ−ホスフィン酸；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（エチル）ホスフィン酸エチル；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−エチル−ホスフィン酸；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィン酸エチル；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−フェニル−ホスフィン酸；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］カルバモイル−アミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチル−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−エトキシフェニル）（メチル）−ホスフィン酸エチル；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−エトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−クロロフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
    ［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−クロロ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）フェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
    ［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（ジメチルアミノ）フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
    ４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル（メチル）ホスフィン酸エチル；
    （４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンジル）（メチル）ホスフィン酸；
    （４−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）（メチル）ホスフィン酸エチル；
    ［４−［［４−［［４−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−メチル−ホスフィン酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−（トリフルオロメチル）安息香酸；
    （２Ｒ）−２−アミノ−３−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］プロパン酸；
    （２Ｓ）−２−アミノ−３−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］プロパン酸；
    （２Ｒ）−２−アミノ−４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブタン酸；
    （２Ｓ）−２−アミノ−４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブタン酸；
    （２Ｒ）−２−アミノ−５−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ペンタン酸；
    （２Ｓ）−２−アミノ−５−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ペンタン酸；
    （２Ｒ）−２−アミノ−６−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ヘキサン酸；
    （２Ｒ）−２−アミノ−７−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ヘプタン酸；
    （２Ｓ）−２−アミノ−７−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ヘプタン酸；
    （２Ｓ）−６−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］−２−（メチルアミノ）ヘキサン酸；
    （２Ｓ）−６−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］−２−（ジメチルアミノ）ヘキサン酸；
    （２Ｒ）−２−アミノ−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸；
    （２Ｓ）−２−アミノ−４−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブタン酸；
    （２Ｒ）−２−アミノ−４−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブタン酸；
    ５−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチルスルファニル−安息香酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチルスルフィニル−安息香酸；
    ４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メチルスルホニル−安息香酸；
    ２−［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−フェニル］酢酸；
    ２−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブトキシ］酢酸；
    ２−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホ
    ンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］ブチルアミノ］酢酸；
    ３−［３−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］プロピルアミノ］プロパン酸；
    ４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］ブタン酸；
    （２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］メチル］−フェニル］プロパン酸；
    （２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−［［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］メチル］−フェニル］プロパン酸；
    （２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］フェニル］−プロパン酸；
    （４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸；
    （３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブタン酸；
    （２Ｓ）−２−アミノ−６−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサン酸；
    （２Ｒ）−２−アミノ−６−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサン酸；
    （２Ｓ）−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイル−アミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸；および
    （２Ｓ）−５−［４−［２−［［４−［［４−［［４−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］カルバモイル−アミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、を含むリストから選択される、
    請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または同位体誘導体。
  6. 薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合した、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または同位体誘導体を含む医薬製剤。
  7. （Ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、および
    （Ｂ）別の治療薬、
    含んでなる組合せ製剤であって、
    成分（Ａ）および（Ｂ）はそれぞれ、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合して調製される、前記組合せ製剤。
  8. 医薬分野での使用のための請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
  9. 炎症性疾患の治療または予防に用いる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または請求項６に記載の医薬製剤、または請求項７に記載の組合せ製剤。
  10. 前記炎症性疾患が嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎または乾癬、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイまたは眼球乾燥症）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮型および／または滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、白内障術後炎症、ぶどう膜炎（後部、前部および汎ぶどう膜炎を含む）、角膜移植および角膜縁移植片拒絶、グルテン過敏性腸症（セリアック病）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病および潰瘍性大腸炎から成るリストから選択される、請求項９に記載の使用のための化合物、製剤または組合せ製剤。
  11. 前記炎症性疾患が糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイまたは眼球乾燥症）、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項９または請求項１０に記載の使用のための化合物、製剤または組合せ製剤。
  12. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または請求項６に記載の医薬製剤または請求項７に記載の組合せ製剤の使用であって、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の炎症性疾患の治療もしくは予防のための医薬製剤を製造するための使用。
  13. 請求項１に定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、前記方法が；
    （ａ）式ＩＩの化合物と
    Figure 0006608918
     式ＩＩＩの化合物との反応であって、
    Figure 0006608918
     ここでＺ1およびＺ2のうち１つは式ＩＶの構造フラグメントであり、
    Figure 0006608918
     Ｚ1およびＺ2のうち他方は式Ｖの構造フラグメントである
    Figure 0006608918
     （式中、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ5a、ＬおよびＸ1〜Ｘ3は、請求項１〜５のいずれか一項に記載の通りである）；
    （ｂ）式ＩＩａの化合物と
    Figure 0006608918
     （式中、Ｚ1は上記定義通りである）
    適切なアジド形成剤との反応であって、この反応後、中間体アシルアジド（式Ｚ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ3）を分離せずに熱転位反応させることで反応系中で得た式ＩＩの化合物を、次いで、上記式ＩＩＩの化合物とを反応させる；
    （ｃ）式ＩＩｂの化合物と
    Figure 0006608918
     （式中、ＬＧ1は脱離基であり、Ｚ1は上記定義の通りである）
    上記定義の式ＩＩＩの化合物との反応；
    （ｄ）式ＶＩの化合物と
    Figure 0006608918
     （式中、ＬＧ2は脱離基であり、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は請求項１〜５のいずれか一項で定義した通りである）
    式ＶＩＩの化合物
    Figure 0006608918
     （式中、Ｒ4、Ｒ5a、Ｌ、Ｘ2およびＸ3は、請求項１〜５のいずれか一項で定義した通りである）
    との反応；
    （ｅ）Ｒ4が、
    −Ｓ（Ｏ）1〜2−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
    −Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a、
    −Ｓ（Ｏ）1〜2Ｒ6b、
    （式中、Ｃ1〜5アルキレン基は請求項１に記載の通り置換されていてもよい）
    である式Ｉの化合物のための、
    式Ｉに対応する化合物であってＲ4がそれぞれ、
    −Ｓ−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
    −Ｓ−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a、
    −Ｓ−Ｒ6b、
    （式中、Ｃ1〜5アルキレン基は請求項１に記載の通り置換されていてもよく、Ｒ6a〜Ｒ6dは請求項１〜５のいずれか一項で定義した通りである）
    である化合物の、酸化；
    （ｆ）Ｒ4が、
    −Ｑ1a−ＮＲ8−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a、
    −Ｑ2aＮＲ8−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6aまたは
    −Ｑ3a−ＮＲ8−［Ｃ1〜4 アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3、
    （式中、Ｃ1〜5アルキレン基およびＨｅｔ3基は請求項１に定義した通り置換されていてもよく、Ｑ1a、Ｑ2aおよびＱ3aはＣ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2である）
    である、式Ｉの化合物のための、式ＶＩＩａの化合物と、
    Figure 0006608918
     （式中、Ｑxは−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4'もしくは−Ｓ（Ｏ）2−ＬＧ2であり、Ｒ4'はＨもしくはＣ1〜4アルキル基であり、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5a、ＬおよびＸ1〜Ｘ3は請求項１〜５のいずれか一項で定義した通りであり、ＬＧ2は上記の通りである）
    式ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物との反応
    ＨＮＲ8−［Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｚ］1〜12−ＣＨ2（ＣＨ2）0〜1ＣＨ2−Ｒ6a1 ＶＩＩｂ
    ＨＮＲ8−Ｃ（Ｒ6c）（Ｒ6d）−［Ｃ1〜5アルキレン］−Ｒ6a1または ＶＩＩｃ
    ＨＮＲ8−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｈｅｔ3 ＶＩＩｄ
    （式中、Ｃ1〜5アルキレン基およびＨｅｔ3基は請求項１に記載の通り置換されていてもよく、Ｒ6a1は、ＣＯ2Ｈが保護された形態で存在すること以外はＲ6aと同じ定義であり、Ｒ6a、Ｒ6c、Ｒ6d、Ｒ8およびＨｅｔ3は請求項１〜５のいずれか一項で定義した通りである）；
    （ｇ）Ｒ4が−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ7b）Ｒ7cである式Ｉの化合物のための、Ｑxが−Ｓ（Ｏ）2−ＬＧ2である上記定義の式ＶＩＩａの化合物とＲ7bおよびＲ7cが請求項１で定義した通りである式ＨＮ（Ｒ7b）Ｒ7cの化合物との反応；
    （ｈ）Ｒ 1B が−Ｃ（Ｏ）ＮＲXＲYである式Ｉの化合物のための、式ＶＩＩｅの化合物
    Figure 0006608918
     （式中、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ4、Ｒ5a、ＬおよびＸ1〜Ｘ3は請求項１〜５のいずれか一項で定義した通りであり、ＲX'はＨもしくはＣ1〜4アルキルである）
    と式ＶＩＩｆの化合物
    Figure 0006608918
     （式中、ＲXおよびＲYは、請求項１〜５のいずれか一項で定義した通りである）
    の反応；
    （ｉ）Ｒ1Aは、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルであり、これらＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ2〜6アルキニルは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
    ＲXおよび／またはＲX1は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されているＣ1〜6アルキルであり、ハロ、ヒドロキシおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
    ＲY、ＲY1および／またはＲY2は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）および−Ｎ（Ｒa）（Ｒb）から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｈｅｔ2基は１つ以上のオキソ基でさらに置換されていてもよく；
    Ｒ1Dは、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
    Ｒ4は、−ＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2であり、
    Ｒ6bは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換されており、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、−Ｃ1〜3アルキレン−Ｒ6eおよびＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
    Ｒ6eは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2であるか、または
    Ｒ7aは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2である、
    式Ｉの化合物のための、
    それぞれ式Ｉに対応する化合物であって、
    Ｒ1Aは、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニルであり、これらＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニルはヒドロキシで置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
    ＲXおよび／またはＲX1は、ヒドロキシで置換されており、ハロ、ヒドロキシおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり；
    ＲY、ＲY1および／またはＲY2は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2は、ヒドロキシで置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）および−Ｎ（Ｒa）（Ｒb）から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｈｅｔ2基は１つ以上のオキソ基でさらに置換されていてもよく；
    Ｒ1Dは、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2であり、これらはヒドロキシで置換されており、Ｃ1〜2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
    Ｒ4は、−ＣＨ2ＯＨであり、
    Ｒ6bは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2であり、これらＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2は、ヒドロキシで置換されており、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、−Ｃ1〜3アルキレン−Ｒ6eおよびＣＯ2Ｈから選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
    Ｒ6eは、ヒドロキシであり、または
    Ｒ7aは、Ｈである、
    前記化合物上のヒドロキシ基と、 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルもしくはジベンジル−ジ（Ｃ1〜4アルキル）ホスホラミダイトとを反応であって、次いで、酸化剤と反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはベンジル保護基を除去する；または
    （ｊ）Ｏ原子もしくはＮ原子上に保護基を有する、式Ｉの化合物の保護誘導体の脱保護反応、
    を含む、前記方法。
  14. （ａ）Ｚ2が請求項１３で定義された式Ｖの構造フラグメントである、請求項１３に記載の前記式ＩＩＩの化合物、もしくは請求項１３に記載の前記式ＩＩＩの化合物の塩もしくは保護誘導体；
    （式中、Ｒ5aおよびＲ5bのうち１つは、独立して、ハロ、メチル、エチル、−Ｎ（ＣＨ3）2、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ5aおよびＲ5bのうち他方は、独立して、Ｈ、メチルまたはメトキシであり、
    前記保護誘導体は、
    （ｉ）式ＩＩＩのＮＨ2基のＨ原子が以下のものに置換されている化合物が挙げられる：
    Ｒ'−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ'はＨ、Ｃ1〜8アルキル、フェニルまたはベンジルであり、これらフェニルまたはベンジルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）、または
    Ｒ''−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ''はｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジルまたはフルオレニルであり、これらフェニル、ベンジルまたはフルオレニルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）；および／または
    （ｉｉ）Ｒ4が−ＣＯ2Ｈである式ＩＩＩの化合物において、−ＣＯ2Ｈ部分がＣ1〜8アルキルエステルとして保護されている；）
    または
    （ｂ）Ｑxが−［Ｃ1〜4アルキレン］0〜1−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、もしくは前記式ＶＩＩａの化合物の塩；である、請求項１３に記載の式ＶＩＩａの化合物（ただし、下記式ＶＩＩｇの化合物
    Figure 0006608918
     （式中、Ｑ x は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ 1 〜 4 アルキルである）を除く）。
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