KR20170048768A - 지치 유래 신규 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 화합물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)-1, MMP-3, MMP-13의 활성을 저해하고 염증으로 인한 통증을 억제하여 관절염 치료 활성을 갖는 신규 화합물; 상기 신규 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 상기 신규 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 억제용 약학적 조성물; 상기 신규 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품; 및 상기 신규 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 화합물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)-1, MMP-3, MMP-13의 활성을 저해하고 염증으로 인한 통증을 억제하여 관절염 치료 활성을 갖는 신규 화합물; 상기 신규 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 상기 신규 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 억제용 약학적 조성물; 상기 신규 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품; 및 상기 신규 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
관절염이란 세균이나 외상과 같은 다양한 원인에 의해 관절 내에 염증성 변화로 유발되는 질환을 말하는 것으로서 관절염의 발생 빈도는 60세 이상 인구의 약 30% 정도로 추산되고 있고, 외국 통계에 따르면 심장질환 다음으로 자주 발생하고 있는 질병으로 알려져 있다. 뿐만 아니라 최근 보건사회 연구원의 조사에 따르면 우리나라의 경우 50세 이후를 대상으로 당뇨병과 고혈압을 제치고 관절염이 가장 높은 발병율을 보이는 질병으로 보고된 바 있다. 따라서 많은 연구자들은 암이나 심혈관계 질환과 더불어 21세기의 인류의 삶의 질을 저해할 수 있는 가장 중요한 질환으로 관절염이 대두될 것으로 예상하고 있다.
한편, 관절염은 크게 비 염증성 관절염과 염증성 관절염으로 나눌 수 있는데, 비 염증성 관절염으로 골 관절염을, 염증성 관절염으로는 류마티스 관절염을 대표적으로 들 수 있다.
퇴행성 관절염은 관절을 구성하는 연골세포(chondrocytes)에 노화 등의 퇴행이 발생하여 연골세포에서 관절의 기질물질들인 타입 2 콜라겐(type II collagen) 및 프로테오글리칸(proteoglycan) 등의 합성이 저해됨과 동시에 인터루킨-1β 및 종양괴사인자 등의 염증성 사이토카인이 생성됨에 따라 관절기질을 분해하는 연골기질물질 분해효소(matix metalloproteinase; 이하 "MMP"라 함.)의 합성 및 활성이 관절세포에서 증가됨으로 인해 관절조직이 파괴됨으로써 유발되는 질병이다. 또한, 염증성 사이토카인은 지질대사산물인 프로스타글란딘 E2(prostagladin E2; 이하 "PGE2" 라고 함)의 생성을 증가시켜 관절에서 염증반응을 유발시킨다. 또한, 류마티스 관절염은 전신성 염증반응으로 인체 내 많은 조직과 기관(피부, 혈관, 심장, 폐, 근육)들에 영향을 주며, 특히 관절에 영향을 주어 비가역적인 증식성 활막염을 일으키며 이는 관절연골의 파괴와 관절의 강직으로 진행된다. 주요 증상으로는 피로, 무력감, 동통 등이며, 관절염이 진행되면서 발열 및 체력 쇠약을 동반한다. 또한 염증이 일어난 관절 부근에 근육강직(muscle atrophy)과 근육경축(muscle spasm)이 나타나 관절의 움직임에 영향을 준다.
따라서 관절염을 치료하기 위한 목적은 관절의 통증과 염증을 감소시키고, 관절의 변형을 방지할 뿐만 아니라 보다 근본적으로는 관절염을 유발하는 세포 내 작용 메커니즘을 밝히고 그 기작을 제어하는 데 있다. 한편, 현재 임상적으로 사용되고 있는 퇴행성 관절염의 치료는 약물치료제(진통제, 스테로이드제, 비스테로이드계 항염제 등)나 연골보호제(히알루론산, 글루코사민, 콘드로이틴 등)를 이용하거나 수술적 처치(관절경 수술, 경골 근위부 절골술, 관절 부분 치환술, 슬관절 전치환술 등)에 의한다. 그러나 이들 방법은 연골세포 퇴행이나 MMP의 활성 및 합성의 제어 등의 근본적인 원인 제거와는 직접적인 연관성이 없다. 즉, 약물치료제의 경우는 통증이나 염증반응 자체를 비특이적으로 완화시키는 효과만을 가지며, 연골보호제는 단지 연골세포에 영양을 공급해 주거나 충격을 완화시킴으로써 관절을 보호해 주는 역할을 할 뿐이다. 더구나 이러한 약물들은 체중증가, 고혈압 유발, 소화성 궤양 유발 등의 부작용도 나타내기 때문에 선택에 신중을 기하여야 한다. 이에 최근에는 생체 내 적용 시 비교적 부작용이 적으며 관절염의 증상을 완화시킬 수 있는 효과가 뛰어난 새로운 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
이에 대한 종래 기술 중 공개특허 제10-2006-0018536호(공개일자: 2006년 03월 02일)에는 관절보호활성을 유도하는 천연 생약추출물의 제조방법에 관한 것으로, 천마, 황기, 동충하초를 주재료로 하고 여기에 녹용을 혼합하여 열수추출 또는 알콜, 메탄올 및 에틸에테르 분획 추출하여 제조한 관절신경 세포사 억제 활성 추출물을 기재하고 있다.
또한, 공개특허 제10-2010-0115489호(공개일자: 2010년10월28일)에는 열수추출법 또는 알코올추출법으로 추출한 주니퍼베리 추출물, 유럽종 포도껍질 추출물 및 유럽종 포도씨 추출물을 포함하는 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 약학적 조성물을 기재하고 있다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위해 본 발명은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 지치(Lithospermi radix)에서 유래된 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 관절염은 퇴행성 관절염일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 염증성 통증은 만성 염증성 통증 또는 급성 염증성 통증일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 염증성 통증 완화 또는 억제용 약학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 염증성 통증 완화 또는 개선용 건강기능식품은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 더 포함할 수 있다.
본 발명은 생체 내 적용 시 부작용이 적으며, 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)-1, MMP-3, MMP-13의 저해 활성이 뛰어난 신규 화합물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품, 염증성 통증 완화 또는 억제용 약학적 조성물 및 염증성 통증 완화 또는 개선용 건강기능식품을 제공하여 염증으로 인한 통증을 현저히 억제하고 효과적으로 관절염을 예방 또는 치료할 수 있다.
이하 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
상술한 바와 같이, 종래의 약물치료제의 경우는 통증이나 염증반응 자체를 비특이적으로 완화시키는 효과만을 가지며 연골보호제는 단지 연골세포에 영양을 공급해 주거나 충격을 완화시킴으로써 관절을 보호해 주는 역할을 할 뿐이며, 더구나 이러한 약물들은 체중증가, 고혈압 유발, 소화성 궤양 유발 등의 부작용도 나타내기 때문에 선택에 신중을 기해야 하는 문제점이 있었다. 이로 인해, 최근에는 생체내 적용시 비교적 부작용이 적으며 관절염의 증상을 완화시킬 수 있는 효과가 뛰어난 새로운 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
이에 본 발명은 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)-1, MMP-3, MMP-13의 저해 활성이 뛰어난 신규 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공함으로써 상술한 문제의 해결을 모색하였다. 이를 통해, 생체 내 적용 시 부작용이 적으며 연골기질물질 분해효소의 활성을 효과적으로 저해하여 관절염의 증상을 완화 및 예방하는 효과가 뛰어난 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품, 염증성 통증 완화 또는 억제용 약학적 조성물 및 염증성 통증 완화 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 효과가 있다.
본 발명에서 사용되는 용어는 다음과 같이 정의된다.
용어 "연골기질물질 분해효소(Matrix metalloproteinase: MMP)"는 아연-의존 엔도펩티다아제(endopeptidase)로서 세포외기질(extracellular matrix: ECM) 단백질을 분해하는 효소이다. MMP는 형태형성, 혈관신생, 조직 수선, 간경변, 관절염 및 암전이와 같은 다양한 생리학적 및 병리학적 진행과 관련된 조직 재형성(tissue remodeling)에 중요한 역할을 한다.
용어 “예방”이란, 조성물의 투여에 의해 관절염을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료" 또는 "개선"이란, 조성물의 투여에 의해 관절염 증세가 호전되거나 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
용어 “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 황기 추출물과 지치 추출물의 혼합물에 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들을 혼합한 혼합물을 의미한다.
용어 “담체(carrier)”는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 “희석제(diluent)”는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공한다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 지치(Lithospermi radix)에서 유래된 것일 수 있다.
지치에서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 분리 및 정제하는 방법은 통상적으로 식물체에서 성분을 분리 정제할 수 있는 방법이라면 특별히 제한하지는 않으나, 예를 들어, 본 발명의 실시예 2에 기재된 방법으로 분리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 상기 화학식 2로 표시되는 신규 화합물을 천연에서 처음으로 분리하였으며, 1-(1,7-dihydroxynaphthalen-3-yl)-4-methylpent-3-enyl 3-methylbut-2- enoate로 구조를 동정하였고, 이를 Pseudoshikonin I으로 명명하였다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 관절염은 통상적인 비 염증성 관절염과 염증성 관절염이라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 퇴행성 관절염일 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 실시예 4의 표 2에서 확인되는 바와 같이, 연골세포주에서 MMP-1, MMP-2 및 MMP-13의 활성에 대한 IC50 저해농도가 각각 58.7, 60.8, 63.3 μM로서 매우 낮았다. 따라서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 MMP-1, MMP-2 및 MMP-13 저해 활성이 높아 관절염 예방 또는 치료용으로 사용하기 매우 적합하므로, 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 관절염을 예방 또는 치료하는데 현저한 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다.
또한 본 발명의 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 더 포함할 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 통상적인 방법으로 구매 또는 추출할 수 있는 것이라면 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 황기(Astragali radix)에서 분리 정제한 것일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 실시예 3의 표 1에 나타난 바와 같이, 황기의 다른 성분인 칼리코신7-O-β-글루코사이드(비교예 1)와 아스타라갈로사이드 Ⅳ(비교예 2)에 비해 연골세포주에서 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13의 활성 저해가 현저히 높은 것을 확인할 수 있었다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 염증성 통증은 통상적인 염증성 통증이라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 만성 염증성 통증 또는 급성 염증성 통증일 수 있다.
나아가, 상기 염증성 통증 완화 또는 억제용 약학적 조성물은 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 “약학적으로 허용가능한 이의 염”은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 본 발명의 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 숙신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 또는 2의 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸 아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 단백질 또는 펩타이드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001 ~ 100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약학적 조성물은 개별 예방제 또는 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 관절염은 통상적인 비 염증성 관절염과 염증성 관절염이라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 퇴행성 관절염일 수 있다.
또한 상기 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 염증성 통증은 통상적인 염증성 통증이라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 만성 염증성 통증 또는 급성 염증성 통증일 수 있다.
상기 염증성 통증 완화 또는 개선용 건강기능식품은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 더 포함할 수 있다.
본 발명의 “식품학적으로 허용가능한 이의 염”은 식품학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 유용하다. 하나의 예로, 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 푸마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등을 사용할 수 있다. 또한, 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 사용할 수 있다. 그러나 반드시 이로 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염 이외에 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물은 포도당 및 과당 당의 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스 및 올리고당 등의 디사카라이드, 덱스트린 및 사이클로덱스트린 등의 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기 향미제는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품의 종류에는 통상적으로 제조 및/또는 판매되는 것이라면 특별히 제한하지 않는다. 예를 들면, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있고 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 상기 황기 추출물 및 지치 추출물을 함유하는 것 외에는 액체성분에는 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 식품은 상술한 성분 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일쥬스, 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
통상적으로, 건강기능식품에 포함되는 본 발명의 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 및 식품학적으로 허용가능한 이의 염은 전체 식품 중량의 0.1 ~ 50 중량%을, 바람직하게는 1 ~ 40 중량%을 포함할 수 있다. 또한, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수도 있다.
이하 첨부된 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 도면과 하기 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 또한 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
황기 유래 단일 화합물의 분리 및 구조 동정
1-1. 황기의 추출물 제조
건조된 황기(제천산 1년근) 10 ㎏을 한국생약협회에서 구입하여 적당한 크기로 분쇄한 후, 80 중량% 메탄올 수용액 36ℓ를 첨가하고, 25 ℃에서 24시간 동안 추출 후 여과지로 여과하였으며, 이를 감압 농축하여 황기 메탄올 추출물 1,387g을 수득하였다.
1-2. 황기 추출물로부터 유기 용매
분획물의
제조
실시예 1-1의 황기 메탄올 추출물 1,387g을 에틸아세테이트(3ℓ×2)와 물(3ℓ)로 분배 추출하고, 다시 물을 n-부탄올(2.5ℓ×3)로 분배 추출했다. 이후 에틸아세테이트 분배 추출물, 물 분배 추출물 및 n-부탄올 분배 추출물 각각을 감압 농축하여 에틸아세테이트 분획물, 물 분획물 및 n-부탄올 분획물을 제조하였다.
1-3. 유기 용매
분획물로부터
화합물 분리
실시예 1-2의 에틸아세테이트 분획물(57 g)을 실리카겔 컬럼(직경×높이 = 10㎝ ×21㎝)을 이용하여 메틸렌클로라이드-메탄올-물(CH2Cl2-MeOH-H2O;v/v/v,15:3:1→ 12:3:1 → 9:3:1 → 7:3:1 → MeOH, 각 2.5 ℓ)의 용매조건을 사용하여 22개의 분획물을 얻었다(ARE1~22). 1차 실리카겔 컬럼크로마토그래피로부터 총 22개의 소분획(ARE1~22)을 얻었다. 이중 10번 소분획(ARE10, 2.51g)은 다시 ODS 컬럼크로마토그래피를 실시하였다. 컬럼 직경 4.5cm x 높이 12cm 사이즈의 것을 사용하였고, 용출용매는 메탄올과 물 혼합용매 순차적으로 사용한 기울기 용리 방식으로 용출하였다(MeOH/H2O =1:1.8 → 3:1 → MeOH). 이로부터 총 10개의 소분획(ARE10-1~24)을 얻었으며 이중 분획 7번(ARE10-7)로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 1를 얻었다.
[화학식 1]
1-4. 화합물 1의 구조 동정
화학식 1로 표시되는 화합물 1은 NMR 측정 결과, agroastragaloside I로 황기에서 분리 보고된 화합물임을 확인하였으며 이를 표준품과 직접적으로 대조하여 비교 하였다.
<
비교예
1>
황기 유래 물질로 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 사용하였다.
[화학식 3]
<
비교예
2>
황기 유래 물질로 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 사용하였다.
[화학식 4]
지치
유래 단일 화합물의 분리 및 구조 동정
2-1.
지치
추출물 제조 및 제조된 추출물로부터 성분의 분리 정제
지치 1년근(제천산) 시료를 한국생약협회에서 구입하여 조분쇄한 후 추말 현태 시료 4.5 kg을 70% 에탄올을 사용하여 80℃, 1기압에서 2시간 30분씩 총 2회 추출하여 초고압 추출물 제조하였다. 이때 수율은 28.3%였다. 지치 초고압추출물 4g을 고압분취기 및 ODS 카트리지를 이용하여 19개의 소분획물 (HPExt-1~19)을 얻었다. 소분획 HPExt-14 (150 mg)에 대하여 고압분취기를 사용하여 13개의 소분획물 (HPExt-14-1~13)을 얻었으며 그 중 화합물 2(HPE-14-5, 28 mg)를 분리하였다.
2-2. 화합물 2의 구조 동정
화합물 2(Pseudoshikonin I)는 1H-NMR (400 MHz, CD3OD,δH)스펙트럼의 벤젠고리 영역에서 2개의 올레핀 메틴 프로톤(olefin methine proton) [7.42 (1H, s, H-2), (1H, s, H-4),]이 일중선(singlet)으로 관측됨에 따라, 1,2,3.5-4치환 벤젠 고리가 존재함을 확인하였고, 또 다른 올레핀 메틴 프로톤 [7.14 (1H, d, J=3.2 Hz, H-8), 6.69 (1H, d, J=8.8, H-5), 6.54 (1H, dd, J=8.8, 3.2 Hz, H-6)]의 커플링 패턴이 확인됨에 따라 1,2,4-3치환 벤젠 고리가 존재함을 확인하였다. 지방족(aliphatic) 영역에서부터 기인하는 올레핀 메틴 프로톤 [5.69 (1H, m, H-2‘5.11 (1H, m, H-13)]이 관측되어 2중 결합이 두 쌍 존재함을 예상하였다. 또한 산소가 치환된 영역에서 산소화된 메틴 프로톤(oxygenated methine proton) [5.75 (1H, dd, J=6.8, 6.8 Hz, H-11) 시그널이 확인되었고, 2D 데이터인 gCOSY 데이터를 통해 메틸렌(methylene)과 커플링을 이루는 것을 확인하였다. 고자장 영역에서는 메틸렌 (2.55, m, H-12) 및 4급 메틴 4개 [(2.14 (3H, s, H-5'), 1.89 (3H, s, H-4'), 1.74 (3H, s, H-16), 1.56 (3H, s, H-15)]가 보다 저자장에서 관측되었으며 적분 값으로부터 수소의 개수를 결정하였다.
13C-NMR(100MHz,CDCl3,δc)및 DEPT 스펙트럼을 통하여 총 21개의 시그널이 관측되었다. 저자장 영역에서 카르복실기가 결합된 카본 [δc 167.59 (C-1')] 시그널과 2개의 산소화 올레핀 4차 카본(oxygenated olefine quaternary carbon) [δc 158.51 (C-1), 152.62 (C-7)] 시그널, 5개의 올레핀 4차 카본(olefine quaternary carbon) [151.09 (C-9), 147.98 (C-10), 135.67 (C-3'), 128.46 (C-3), 120.27, 119.55 (C-14)] 및 벤젠 고리로부터 기인하는 5개의 올레핀 메틴 카본(olefine methine carbon) [δc 120.27 (C-2), 117.6 (C-8), 117.0 (C-6), 115.9 (C-4), 109.7 (C-5)] 시그널, 2개의 지방족 올레핀 메틴 카본(aliphatic olefine methine carbon) [139.39 (C-2') 112.5 (C-13)]가 관측되어 벤젠과 지방족(체인)의 결합을 예상하였다. 산소가 치환된 자장영역에서 산소화 메틴 카본(oxygenated methine carbon) [69.3 (C-11)] 및 고자장 영역에서 메틸렌 카본(methylene carbon) [34.8 (C-12)], 메틸 카본(methyl carbon) [27.4 (C-5'), 25.9 (C-4'), 20.3 (C-15), 18.0 (C-16)]이 일중선(singlet)으로 관측 되었다. 2D 데이터인 gCOSY를 통해 펜틸기의 결합 순서를 결정하였고, gHMBC를 통해 각 지방족에 쌍으로 메틸기가 결합함을 확인하였다. 각 부분구조의 결합부위를 결정하기 위해 산화가 되어 있는 핵심 시그널(key signal)인 산소화 메탄(oxygenated methane) [69.3 (C-11)]의 결합역할을 확인하기 위해 gHMBC를 측정하였다. gHMBC 스펙트럼으로부터 수소의 5.75 (H-11) 시그널과 탄소의 C-3, 12, 13, 1‘2’의 연관성(correlation)을 관측하여 벤젠과 카르복실기를 포함한 부틸기와 지방족의 펜틸기의 결합위치를 결정하였다.
구조를 종합한 결과, 화합물 2는 천연에서 처음으로 분리한 신규 화합물이었으며, 1-(1,7-dihydroxynaphthalen-3-yl)-4-methylpent-3-enyl 3-methylbut-2-enoate로 구조를 동정하였고 Pseudoshikonin I으로 명명하였다. 화합물 2는 하기 화학식 2로 표시된다.
[화학식 2]
황기 성분의
연골기질물질
분해효소 저해 활성 측정
3-1. 연골세포 배양
SW1353 인간 연골세포주를 ATCC(HTB-94, Rockville, MD, USA)로부터 구입하였다. 인간 유래 SW1353 세포를 측정 목적에 따라 다양한 크기의 세포배양용 플라스크(flask)에 우태아혈청(Fetal bovine serum: FBS, 1456396, Gibcoⓡ Life Technologies)을 함유한 DMEM(Dubecco's Modified Eagle Medium) 배지(1509667, Gibcoⓡ Life Technologies)로 배양기(37℃, 5% CO2)에서 48시간 동안 배양하였으며, 0.25%(w/v) 트립신(Trypsin)-0.53 mM EDTA(ethylene diaminetetraacetic acid) 용액으로 처리하여 2일 간격으로 계대 배양하여 실험에 사용하였다.
3-2. 황기 성분의
연골기질물질
분해효소 저해 활성 측정
실시예 3-1에서 배양한 연골세포에 인터루킨-1 베타(Interleukin-1 beta; IL-1β)를 20 ng/mL로 처리하고, 화합물 1, 비교예 1과 비교예 2의 화합물 40 μM 를 각각 처리하고 5분 내지 30분 후 형광 ELISA로 정량 분석하였다.
구체적으로, 상기 형광 ELISA 정량 분석은 세포 배양액에 MMP-1(71150, AnaSpec Inc.), MMP-2(71151, AnaSpec Inc.), MMP-3(71152, AnaSpec Inc.), MMP-9(71155, AnaSpec Inc.), MMP-13(71156, AnaSpec Inc.) 기질을 처리하여 5분 내지 30분 효소반응 후 흡광도를 520 ㎚에서 측정하였다. 분석 결과 중 연골세포주에서의 MMP 저해 활성(%)은 하기 표 1에 기재하였다.
상기 표 1에서 확인되는 바와 같이, 비교예 1과 2의 화합물을 처리한 연골세포주보다 본 발명의 화합물인 실시예 1의 화합물 1을 처리한 연골세포주에서 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13의 활성 저해가 현저히 높은 것을 확인할 수 있었다.
이로 인해, 본 발명의 화합물 1은 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13 저해 활성이 높아 관절염 예방 또는 치료용으로 사용하기 매우 적합한 것을 확인할 수 있었다.
지치
성분의
연골기질물질
분해효소 저해 활성 측정
상기 실시예 3-1에서 배양한 연골세포에 인터루킨-1 베타(Interleukin-1 beta; IL-1β)를 20 ng/mL로 처리하고, 실시예 2에서 분리된 화합물 2를 농도별로 처리하여 5분 내지 30분 후 형광 ELISA로 정량 분석하여 50% 저해농도인 IC50 값을 구하였다.
구체적으로, 상기 형광 ELISA 정량 분석은 세포 배양액에 MMP-1(71150, AnaSpec Inc.), MMP-2(71151, AnaSpec Inc.), MMP-3(71152, AnaSpec Inc.), MMP-9(71155, AnaSpec Inc.), MMP-13(71156, AnaSpec Inc.) 기질을 처리하여 5분 내지 30분 효소반응 후 흡광도를 520 ㎚에서 측정하였다. 분석 결과 중 연골세포주에서의 MMP 저해 활성 IC50 (μM)은 하기 표 에 기재하였다.
표 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 지치에서 분리한 신규 화합물인 화합물 2을 처리한 연골세포주에서 MMP-1, MMP-2 및 MMP-13의 활성에 대한 IC50 저해농도가 각각 58.7, 60.8, 63.3 μM로서 매우 낮았다.
이로 인해, 본 발명의 화합물 2는 MMP-1, MMP-2 및 MMP-13 저해 활성이 높아 관절염 예방 또는 치료용으로 사용하기 매우 적합한 것을 확인할 수 있었다.
<
실험예
1>
황기와
지치
추출혼합물 1(M16, 7:3 중량비) 조제
하기 비교예 3의 황기 추출물과 비교예 5의 지치추출물 2를 7:3의 중량비로 혼합한 후 농축하여 황기와 지치 추출혼합물 1(M16)을 제조하였다.
<비교예 3>
황기추출물의 제조
황기 건재 시료를 추말로 조분쇄한 다음, 건재 시료에 건재 시료 무게의 15배 용량의 50% 에탄올 넣고 80℃에서 4시간 환류추출 하였다. 환류추출은 동일조건으로 2회 반복으로 실시한 다음 여과하여 농축하여 황기추출물을 제조하였다.
<비교예 4>
지치추출물
1의 제조
지치 건재 시료를 추말로 조분쇄한 다음, 건재 시료에 건재 시료 무게의 15배 용량의 70% 에탄올을 넣고 50℃에서 4시간 환류추출 하였다. 환류추출은 동일조건으로 2회 반복으로 실시한 다음 여과하여 농축하여 지치추출물 1을 제조하였다. 지치추출물 1 역시 화학식 2로 표시되는 신규 화합물을 포함한다.
<비교예 5>
지치추출물
2의 제조
지치 건재 시료를 추말로 조분쇄한 다음, 건재 시료에 건재 시료 무게의 15배 용량의 70% 에탄올을 넣고 80℃에서 4시간 환류추출 하였다. 환류추출은 동일조건으로 2회 반복으로 실시한 다음 여과하여 농축하여 지치추출물 2을 제조하였다. 지치추출물 2 역시 화학식 2로 표시되는 신규 화합물을 포함한다.
<비교예 6>
황기와
지치
추출혼합물 2(7:3 중량비) 조제
상기 비교예 3의 황기추출물과 비교예 4의 지치추출물 1을 7:3의 중량비로 혼합한 후 농축하여 황기와 지치 추출혼합물 2를 제조하였다.
<비교예 7>
황기와
지치
추출혼합물 3(5:5 중량비) 조제
상기 비교예 3의 황기추출물과 비교예 4의 지치추출물 1을 5:5의 중량비로 혼합한 후 농축하여 황기와 지치 추출혼합물 3을 제조하였다.
<비교예 8>
황기와
지치
추출혼합물 4(6:4 중량비) 조제
상기 비교예 3의 황기추출물과 비교예 4의 지치추출물 1을 6:4의 중량비로 혼합한 후 농축하여 황기와 지치 추출혼합물 4를 제조하였다.
<비교예 9>
황기와
지치
추출혼합물 5(8:2 중량비) 조제
상기 비교예 3의 황기추출물과 비교예 4의 지치추출물 1을 8:2의 중량비로 혼합한 후 농축하여 황기와 지치 추출혼합물 5를 제조하였다.
황기 추출물과
지치
추출물의 다양한 혼합비율에 따른 혼합추출물의
연골기질물질
분해효소 저해활성 측정
실시예 3-1에서 배양한 연골세포에 인터루킨-1 베타 (Interleukin-1 beta; IL-1β)를 20 ng/mL로 처리하고, 비교예 3 내지 5의 황기와 지치 개별 에탄올 추출물과 비교예 6 내지 비교예 9의 황기와 지치 추출혼합물을 각각 100 ㎍/㎖를 처리하고 30분 후 형광 ELISA로 정량 분석 하였다. 구체적으로, 상기 형광 ELISA 정량 분석은 세포 배양액에 MMP-1 (71150, AnaSpec Inc.), MMP-3 (71152, AnaSpec Inc.), MMP-13 (71156, AnaSpec Inc.) 기질을 처리하여 30분 효소반응 후 흡광도를 520 nm에서 측정하였다. 분석 결과 중 연골세포주의 MMP 저해 활성(%)은 하기 표 3에 기재하였다.
표 3에서 확인되는 바와 같이, 처리농도 200 ug/ml를 기준으로, 비교예 3, 4 및 5의 황기 및 지치 개별 에탄올 추출물과 비교예 6 내지 9의 황기와 지치 혼합비율별 추출혼합물을 처리한 연골세포주보다 실험예 1의 추출혼합물 M16 (황기와 지치 추출혼합물 1)을 처리한 연골세포주에서 상대적으로 MMP-13에 대한 활성 억제율이 현저히 높았고, 비교예 6의 추출혼합물(황기와 지치 추출혼합물 2)의 MMP-13 활성 억제율이 두 번째로 높은 것을 확인할 수 있었다.
또한 처리농도 200 ug/ml를 기준으로, 실험예 1의 M16은 MMP-3 효소 활성 억제율이 97.4% 로 가장 높았고, 비교예 6의 추출혼합물이 두 번째로 높아 실험예 1과 비교예4 의 추출혼합물이 강력한 억제율을 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
이로 인해, 황기와 지치 추출물을 7:3의 중량비로 혼합한 추출혼합물이 MMP-3 및 MMP-13에 대한 저해 활성이 높아 관절염 예방 또는 치료용으로 사용하기 매우 적합한 것을 확인할 수 있었다.
초산 유도 마우스 통증모델에서의 통증 억제 효과 측정
14시간 절식시킨 6주령 ICR 마우스를 각 실험군별로 분리한 후 실험물질을 100~400 mg/kg 농도로 경구투여 하였다. 경구투여 시간은 오전 10-11시에 1회/1일 경구투여 하였으며, 경구투여 그룹 및 투여량은 체중 측정 결과에 따라 투여량 조절하였다. 경구투여 후, 1시간 뒤 초산 (acetic acid)을 해밀턴 시린지(26 guage)로 취하여 100 ㎕/10 g을 복강 내 투여하여 통증을 유발시켰다. 초산을 복강 내 주사했을 때 나타나는 반응은 비틀림 증후군(writhing syndrome)을 통각의 기준으로 하였다. 주사 후 5분 후부터 15분 동안 나타나는 비틀림(writhing) 횟수를 측정하여 통각의 지표로 하였다.
행동 실험의 Score 결과는 평균 및 표준편차로 나타내며, 그 결과는 비모수 통계법인 One-way ANOVA 및 Tukey's test를 이용하여 검정하고 유의 수준 (p value) 을 표기하였다. 각 군간의 통계처리는 GraphPad PRISM®Version 5.0 (GraphPad Software, 미국)을 사용하여 실시하였다.
초산에 의해 유도되는 말초 급성통증 마우스모델을 이용한 시험 결과, 15분 후에 대조군 (증류수 처리군)의 약 44회 정도의 비틀림 횟수와 비교하여 실험예 1의 황기와 지치 추출혼합물 1(M16)에서 농도 의존적으로 통증억제 효과가 확인되었다.
또한 비교예 3의 황기 추출물과 비교예 5의 지치 추출물을 각각 400mg/kg으로 처리한 군과 비교하여서도 실험예 1의 추출혼합물(M16)을 400mg/kg으로 처리한 군이 통증억제 효과가 유의성 있게 높게 나타난 것을 확인하였다. 따라서 실험예 1의 M16이 말초 급성통증에 대하여 개선 효과가 우수한 것으로 판단된다 (표 4).
Claims (12)
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 지치(Lithospermi radix)에서 유래된 것임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 관절염은 퇴행성 관절염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 억제용 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 염증성 통증은 만성 염증성 통증 또는 급성 염증성 통증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항의 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제1항의 화합물 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 통증 완화 또는 개선용 건강기능식품.
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KR1020150149267A KR101841537B1 (ko) | 2015-10-27 | 2015-10-27 | 지치 유래 신규 화합물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR101841537B1 (ko) |
-
2015
- 2015-10-27 KR KR1020150149267A patent/KR101841537B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
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KR101841537B1 (ko) | 2018-03-26 |
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