KR102331193B1 - 황기 유래 물질을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
황기 유래 물질을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102331193B1 KR102331193B1 KR1020140102537A KR20140102537A KR102331193B1 KR 102331193 B1 KR102331193 B1 KR 102331193B1 KR 1020140102537 A KR1020140102537 A KR 1020140102537A KR 20140102537 A KR20140102537 A KR 20140102537A KR 102331193 B1 KR102331193 B1 KR 102331193B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- arthritis
- mmp
- preventing
- pharmaceutical composition
- compound represented
- Prior art date
Links
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 20
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 11
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 241001061264 Astragalus Species 0.000 abstract description 19
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 abstract description 19
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- -1 needles Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 2
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003042 chondroprotective agent Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RHQRLBAQSA-N 2,3,4,5-tetradeuteriopyridine Chemical compound [2H]C1=CN=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RHQRLBAQSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381826 Aeromonas hydrophila aer1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KUBUCBGUYNAVCE-MMNLPNQFSA-N CC(O)OC([C@@H](CO[C@H]1O[C@@H](CC2)C(C)(C)C(CC3)[C@@]2(C2)[C@]2(CC2)C3[C@](C)(C[C@@H]3O)C2(C)C3[C@@](C)(CC2)OC2C(C)(C)O)O)C1O Chemical compound CC(O)OC([C@@H](CO[C@H]1O[C@@H](CC2)C(C)(C)C(CC3)[C@@]2(C2)[C@]2(CC2)C3[C@](C)(C[C@@H]3O)C2(C)C3[C@@](C)(CC2)OC2C(C)(C)O)O)C1O KUBUCBGUYNAVCE-MMNLPNQFSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@](C(*)C1O)C(CO)O[C@]1[O-] Chemical compound C[C@](C(*)C1O)C(CO)O[C@]1[O-] 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 241000911175 Citharexylum caudatum Species 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000036861 Zinc-dependent endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091006982 Zinc-dependent endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003056 antler Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019206 astragalus extract Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940087603 grape seed extract Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000012676 herbal extract Substances 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008316 intracellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000000177 juniperus communis l. berry Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011883 total knee arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001717 vitis vinifera seed extract Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
- A23L29/035—Organic compounds containing oxygen as heteroatom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/481—Astragalus (milkvetch)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/306—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on bone mass, e.g. osteoporosis prevention
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
본 발명은 황기 유래 물질을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13의 활성을 저해하여 관절염 예방 또는 치료 활성을 갖는 황기 유래 물질을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 황기 유래 물질을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13의 활성을 저해하여 관절염 예방 또는 치료 활성을 갖는 황기 유래 물질을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
관절염이란 세균이나 외상과 같은 다양한 원인에 의해 관절 내에 염증성 변화로 유발되는 질환을 말하는 것으로서 관절염의 발생 빈도는 60세 이상 인구의 약 30% 정도로 추산되고 있고, 외국 통계에 따르면 심장질환 다음으로 자주 발생하고 있는 질병으로 알려져 있다. 뿐만 아니라 최근 보건사회 연구원의 조사에 따르면 우리나라의 경우 50세 이후를 대상으로 당뇨병과 고혈압을 제치고 관절염이 가장 높은 발병율을 보이는 질병으로 보고된 바 있다. 따라서 많은 연구자들은 암이나 심혈관계 질환과 더불어 21세기의 인류의 삶의 질을 저해할 수 있는 가장 중요한 질환으로 관절염이 대두될 것으로 예상하고 있다.
한편, 관절염은 크게 비 염증성 관절염과 염증성 관절염으로 나눌 수 있는데, 비 염증성 관절염으로 골 관절염을, 염증성 관절염으로는 류마티스 관절염을 대표적으로 들 수 있다.
퇴행성 관절염은 관절을 구성하는 연골세포(chondrocytes)에 노화 등의 퇴행이 발생하여 연골세포에서 관절의 기질물질들인 타입 2 콜라겐(type II collagen) 및 프로테오글리칸(proteoglycan) 등의 합성이 저해됨과 동시에 인터루킨-1β 및 종양괴사인자 등의 염증성 사이토카인이 생성됨에 따라 관절기질을 분해하는 연골기질물질 분해효소(matix metalloproteinase; 이하 "MMP"라 함.)의 합성 및 활성이 관절세포에서 증가됨으로 인해 관절조직이 파괴됨으로써 유발되는 질병이다. 또한, 염증성 사이토카인은 지질대사산물인 프로스타글란딘 E2(prostagladin E2; 이하 "PGE2" 라고 함)의 생성을 증가시켜 관절에서 염증반응을 유발시킨다. 또한, 류마티스 관절염은 전신성 염증반응으로 인체 내 많은 조직과 기관(피부, 혈관, 심장, 폐, 근육)들에 영향을 주며, 특히 관절에 영향을 주어 비가역적인 증식성 활막염을 일으키며 이는 관절연골의 파괴와 관절의 강직으로 진행된다. 주요 증상으로는 피로, 무력감, 동통 등이며, 관절염이 진행되면서 발열 및 체력 쇠약을 동반한다. 또한 염증이 일어난 관절 부근에 근육강직(muscle atrophy)과 근육경축(muscle spasm)이 나타나 관절의 움직임에 영향을 준다.
따라서 관절염을 치료하기 위한 목적은 관절의 통증과 염증을 감소시키고, 관절의 변형을 방지할 뿐만 아니라 보다 근본적으로는 관절염을 유발하는 세포 내 작용 메커니즘을 밝히고 그 기작을 제어하는 데 있다. 한편, 현재 임상적으로 사용되고 있는 퇴행성 관절염의 치료는 약물치료제(진통제, 스테로이드제, 비스테로이드계 항염제 등)나 연골보호제(히알루론산, 글루코사민, 콘드로이틴 등)를 이용하거나 수술적 처치(관절경 수술, 경골 근위부 절골술, 관절 부분 치환술, 슬관절 전치환술 등)에 의한다. 그러나 이들 방법은 연골세포 퇴행이나 MMP의 활성 및 합성의 제어 등의 근본적인 원인 제거와는 직접적인 연관성이 없다. 즉, 약물치료제의 경우는 통증이나 염증반응 자체를 비특이적으로 완화시키는 효과만을 가지며, 연골보호제는 단지 연골세포에 영양을 공급해 주거나 충격을 완화시킴으로써 관절을 보호해 주는 역할을 할 뿐이다. 더구나 이러한 약물들은 체중증가, 고혈압 유발, 소화성 궤양 유발 등의 부작용도 나타내기 때문에 선택에 신중을 기하여야 한다. 이에 최근에는 생체내 적용시 비교적 부작용이 적으며 관절염의 증상을 완화시킬 수 있는 효과가 뛰어난 새로운 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
이에 대한 종래 기술 중 공개특허 10-2006-0018536(공개일자: 2006년03월02일)에는 관절보호활성을 유도하는 천연 생약추출물의 제조방법에 관한 것으로, 천마, 황기, 동충하초를 주재료로 하고 여기에 녹용을 혼합하여 열수추출 또는 알콜, 메탄올 및 에틸에테르 분획 추출하여 제조한 관절신경 세포사 억제 활성 추출물을 기재하고 있다.
또한, 공개특허 10-2010-0115489(공개일자: 2010년10월28일)에는 열수추출법 또는 알코올추출법으로 추출한 주니퍼베리 추출물, 유럽종 포도껍질 추출물 및 유럽종 포도씨 추출물을 포함하는 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 약학적 조성물을 기재하고 있다.
따라서 본 발명은 생체내 적용시 부작용이 적으며 연골기질물질 분해효소의 활성을 효과적으로 저해하여 관절염의 증상을 완화 및 예방 효과가 뛰어난 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1 내지 2로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군 중 1종 이상을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 황기(Astragali radix) 유래일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13의 활성을 저해하여 관절염 예방 또는 치료 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 관절염은 퇴행성 관절염일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 2로 표시되는 화합물 및 식품학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군 중 1종 이상을 포함하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 황기(Astragali radix) 유래일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 관절염은 퇴행성 관절염일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 건강기능식품 조성물은 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13의 활성을 저해하여 관절염 예방 또는 개선 활성을 가질 수 있다.
이하, 본 발명의 용어를 설명한다.
본 발명의 "연골기질물질 분해효소(Matrix metalloproteinase: MMP)"는 아연-의존 엔도펩티다아제(endopeptidase)로서 세포외기질(extracellular matrix: ECM) 단백질을 분해하는 효소이다. MMP는 형태형성, 혈관신생, 조직 수선, 간경변, 관절염 및 암전이와 같은 다양한 생리학적 및 병리학적 진행과 관련된 조직 재형성(tissue remodeling)에 중요한 역할을 한다.
또한, 본 발명의 "예방"이란, 조성물의 투여에 의해 관절염을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료" 또는 "개선"이란, 조성물의 투여에 의해 관절염 증세가 호전되거나 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명은 생체내 적용시 부작용이 적으며 연골기질물질 분해효소의 활성을 효과적으로 저해하여 관절염의 증상을 완화 및 예방 효과가 뛰어난 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 효과가 있다.
이하 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
상술한 바와 같이, 종래의 약물치료제의 경우는 통증이나 염증반응 자체를 비특이적으로 완화시키는 효과만을 가지며 연골보호제는 단지 연골세포에 영양을 공급해 주거나 충격을 완화시킴으로써 관절을 보호해 주는 역할을 할 뿐이며, 더구나 이러한 약물들은 체중증가, 고혈압 유발, 소화성 궤양 유발 등의 부작용도 나타내기 때문에 선택에 신중을 기해야 하는 문제점이 있었다. 이로 인해, 최근에는 생체내 적용시 비교적 부작용이 적으며 관절염의 증상을 완화시킬 수 있는 효과가 뛰어난 새로운 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명은 하기 화학식 1 내지 2로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군 중 1종 이상을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공함으로써 상술한 문제의 해결을 모색하였다. 이를 통해, 생체내 적용시 부작용이 적으며 연골기질물질 분해효소의 활성을 효과적으로 저해하여 관절염의 증상을 완화 및 예방 효과가 뛰어난 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 효과가 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 통상적인 방법으로 구매 또는 추출할 수 있는 것이라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 황기(Astragali radix) 유래일 수 있다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 각각의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있으며, 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔 설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이들 각각의 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 동일한 효능을 나타내는 용매화물, 수화물 및 입체 이성질체도 모두 발명의 범주 내로 포함한다.
실험예 2 및 도면 1 내지 4에서 확인되는 바와 같이, 상기 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 관절염의 주요 유발 원인인 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)의 활성을 저해하여 뛰어난 관절염 예방 또는 치료 활성을 확인할 수 있었다.
더불어, 상기 관절염은 통상적인 비 염증성 관절염과 염증성 관절염이라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 퇴행성 관절염일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 단백질 또는 펩타이드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001 ~ 100 ㎎/㎏이다. 본 명세서에서 용어 "약제학적 유효량"은 혈관질환 예방 또는 치료하는 데 충분한 양 및/또는 혈관노화 억제에 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 개별 예방제 또는 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 2로 표시되는 화합물 및 식품학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군 중 1종 이상을 포함하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 통상적인 방법으로 구매 또는 추출할 수 있는 것이라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 황기(Astragali radix) 유래일 수 있다.
실험예 2 및 도면 1 내지 4에서 확인되는 바와 같이, 상기 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 관절염의 주요 유발 원인인 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)의 활성을 저해하여 뛰어난 관절염 예방 또는 치료 활성을 확인할 수 있었다.
게다가, 상기 관절염은 통상적인 비 염증성 관절염과 염증성 관절염이라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 퇴행성 관절염일 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물의 종류에는 통상적으로 제조 및/또는 판매되는 것이라면 특별히 제한하지 않는다. 예를 들면, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있고 통상적인 의미에서의 건강기능식품 조성물을 모두 포함한다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 상기 화학식 1 내지 2로 표시되는 화합물 및 그의 염으로 이루어진 군 중 1종 이상을 함유하는 것 외에는 액체성분에는 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
통상적으로, 건강기능식품 조성물에 포함되는 상기 화학식 1 내지 2로 표시되는 화합물 및 그의 염으로 이루어진 군 중 1종 이상을 포함하는 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 ~ 50 중량%을, 바람직하게는 1 ~ 40 중량%을 포함할 수 있다. 또한, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수도 있다.
이하 첨부된 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 도면과 하기 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 또한 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
[
실시예
]
실시예
1.
황기
유래 단일 화합물의 분리
1-1.
황기의
추출물 제조
건조된 거피 황기 10 ㎏을 적당한 크기로 분쇄한 후, 80 중량% 메탄올 수용액 36ℓ를 첨가하고, 25 ℃에서 24시간 동안 추출 후 여과지로 여과하였으며, 이를 감압 농축하여 황기 메탄올 추출물 1,387g을 수득하였다.
1-2.
황기
추출물로부터 유기 용매
분획물의
제조
실시예 1-1의 황기 메탄올 추출물 1,387g을 에틸아세테이트(3ℓ× 2)와 물(3ℓ)로 분배 추출하고, 다시 물을 n-부탄올(2.5ℓ× 3)로 분배 추출했다. 이후 에틸아세테이트 분배 추출물, 물 분배 추출물 및 n-부탄올 분배 추출물 각각을 감압 농축하여 에틸아세테이트 분획물, 물 분획물 및 n-부탄올 분획물을 제조하였다.
1-3. 유기 용매
분획물로부터
화합물의 제조
실시예 1-2의 에틸아세테이트 분획물(57 g)을 실리카겔 컬럼(직경×높이 = 10㎝ × 21㎝)을 이용하여 메틸렌클로라이드-메탄올-물(CH2Cl2-MeOH-H2O; v/v/v, 15:3:1 → 12:3:1 → 9:3:1 → 7:3:1 → MeOH, 각 2.5 ℓ)의 용매조건을 사용하여 23개의 분획물을 얻었다(E1 ~ E23).
이후 분획물 17번(E17)에 대하여, 역상 실리카겔 컬럼(직경×높이 = 4.5㎝ × 8㎝)과 메탄올-물(MeOH-H2O)를 2.5:1(v/v) 비율로 총 1.5 ℓ 혼합 용매로 분획하여 화합물 AR4 25 ㎎을 얻었다.
이후 분획물 2번 및 3번(E2+E3, 11.7g)에 대하여 실리카겔 컬럼(직경×높이 = 6.5㎝ × 20㎝)을 이용하여 헥산-에틸아세테이트(Hexane-EtOAc; v/v, 1.5:1 → 1:1, 각 1.5 ℓ)의 용매조건을 사용하여 8개의 분획물을 얻었다(AER1 ~ AER8). 그 중 3번 분획(AER3, 890 ㎎)에 대하여, 세파덱스 LH-20의 레진과 90% 메탄올의 용출용매로 분획하여 총 11개의 분획물을 얻었다(AEMR1 ~ AEMR11). 그 중 4번 분획(AEMR4, 53.5 ㎎)을 역상 실리카겔 컬럼(직경×높이 = 1㎝ × 25㎝)과 메탄올-물(1:1; v/v, 1 ℓ)로 분획하여 화합물 AR8 10 ㎎을 얻었다.
비교예
1.
황기 유래 물질로 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 사용하였다.
비교예
2.
황기 유래 물질로 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 사용하였다.
비교예
3.
황기 유래 물질로 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 사용하였다.
비교예
4.
황기 유래 물질로 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 사용하였다.
비교예
5.
황기 유래 물질로 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 사용하였다.
비교예
6.
황기 유래 물질로 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 사용하였다.
비교예
7.
건조된 거피 황기 10 ㎏을 적당한 크기로 분쇄한 후, 50 중량% 에탄올 수용액 36ℓ를 첨가하고, 80 ℃에서 4시간 동안 2회 추출한 후 여과지로 여과하여 황기 에탄올 추출물을 수득하여 사용하였다.
실험예
1:
AR4
및
AR8
의 구조분석.
실시예 1-3의 AR4 및 AR8의 구조는 핵자기공명(NMR) 분석기(Verian 400 ㎒)를 통하여 1H NMR, 13C NMR 및 2D 스펙트럼을 얻어 분자구조를 결정하였다. AR4의 분석 결과 화학구조를 하기와 같은 구조로 결정하였으며, AR8의 분석 결과 화학구조를 하기와 같은 구조로 결정하였다.
AR4:
1) 백색 무정형분말.
2) 1H-NMR(400 ㎒, pyridine-d5): 1.39 (3H, s, 18-CH3), 1.28 (6H, s, 21, 27-CH3), 1.58 (3H, s, 26-CH3), 2.02 (6H, s, 28-CH3, OAc), 1.25 (3H, s, 29-CH3), 0.93 (3H, s, 30-CH3), 0.18 (1H, d, J=4.0 ㎐, H-19a), 0.55 (1H, d, J=4.0 ㎐, H-19b), 1.88 (1H, d, J=9.0 ㎐, H-5), 3.48 (1H, dd, J=3.6, 11.4 ㎐, H-3), 3.77 (1H, ddd, J=4.2, 8.2, 8.2 ㎐, H-6), 4.94 (1H, overlap, H-16), 2.52 (1H, dd, J=7.8 ㎐, H-17), 3.13 (1H, dd, J=10.8, 21.0 ㎐, H-6), 3.87 (1H, dd, J=5.4, 8.7 ㎐, H-24), 4.76 (1H, d, J=7.8 ㎐ , H-1'), 4.94 (1H, d, J=8.0 ㎐, H-1″);
3) 13C-NMR(100 ㎒, pyridine-d5) δ : 32.2(C-1), 30.2(C-2), 88.8(C-3), 42.7(C-4), 52.5(C-5), 79.4(C-6), 34.7(C-7), 46.3(C-8), 21.2(C-9), 28.9(C-10), 26.2(C-11), 33.4(C-12), 45.1(C-13), 46.3(C-14), 45.8(C-15), 73.4(C-16), 58.3(C-17), 21.3(C-18), 29.1(C-19), 87.3 (C-20), 27.2 (C-21), 35.0 (C-22), 26.6(C-23), 81.7(C-24), 71.3(C-25), 28.3 (C-26), 28.7 (C-27), 29.0 (C-28), 16.5(C-29), 19.9(C-30), 105.1(C-1′), 73.1(C-2′), 79.2(C-3′), 69.2(C-4′), 66.7(C-5′), 104.7(C-1″), 75.6(C-2″), 79.3(C-3″), 71.8(C-4″), 78.2(C-5″), 63.1(C-6″), 21.2(COCH3), 170.0(COCH3)
4) 화합물에 대한 구조분석기술
1H-NMR(400 ㎒, Pyridine-d5) 스펙트럼에서 3개의 산소가 치환된 메틴 프로톤[3.48(1H, dd, J=3.6, 11.4 Hz, H-3), 3.77(1H, ddd, J=4.2, 8.2, 8.2 ㎐, H-6), 4.94(1H, overlap, H-16)]이 관측되었고 고자장 영역에서 7개의 singlet 메틸기(1.39, 1.28(×2), 1.58, 1.25, 0.93, 2.02) 및 한 개의 아세탈기(2.02)의 시그널이 관측되었다. 탄소 시그널 역시 고자장 영역에서 7개의 시그널 관측이 되었고, 한 개의 아세틸 카본(21.2)이 관측되었다. 또한 0.18(1H, d, J=4.0 ㎐ H-19a) 및 0.55(1H, d, J=4.0 ㎐, H-19b) 시그널이 관측되어 germinal coupling을 보이는 사이클로프로필(cyclopropyl)기의 메틸이 존재하는 것으로 추정하였다. 당분자로부터 관측되는 두 개의 anomeric 수소 시그널이 관측되었고[4.76(1H, d, J=7.8 ㎐, H-1') 및 4.94 (1H, d, J=8.0 ㎐, H-1″)] 더블렛으로 갈라지는 것으로 보아 결합한 당은 베타 결합함을 예상하였다. 결합한 당의 종류는 탄소 NMR의 케미컬 쉬프트를 비교하여, β-자일로스(β-xylose) 및 β-글루코오스(β-glucose)로 결정하였다. 두 당이 결합된 부위를 확인하기 위해서 HMBC 실험을 진행하였다. 첫 번째 아노머 프로톤인 4.76의 시그널이 88.9의 시그널과 크로스 피크를 확인하여 첫 번째 자일로즈의 당은 아글리콘의 3번 위치에 결합함을 확인하였다. 두 번째 당의 결합위치는 4.94의 프로톤 시그널이 79.4 카본 시그널과 크로스 피크를 확인하여 아글리콘의 6번에 결합함을 확인하였다. 그리고 에스터 카본 시그널(170.0 ppm)이 자일로즈의 2번의 프로톤 시그널(5.52, H-2')과 크로스 피크가 보여 결합부위를 결정하였다.
AR8:
1) 백색 무정형분말.
2) 1H-NMR(400 ㎒, pyridine-d4): 8.11 (1H, s, H-2), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J=8.4, 2.2, H-6’), 6.95 (1H, d, J=8.4 ㎐, H-5’), 6.93 (1H, d, J=2.2 ㎐, H-2’), 6.92 (1H, dd, J=8.8, 2.4, H-6), 6.83 (1H, d, H-2.4 ㎐, H-8), 3.86 (3H, s, OCH3).
3) 화합물에 대한 구조분석기술
분리된 상기 AR8은 백색의 무색정형 분말로 1H-NMR(400 ㎒, methanol-d4) 에서 벤젠고리로부터 기인하는 시그널[8.11(1H, s, H-2), 6.92(1H, dd, J=8.8, 2.4, H-6), 6.83(1H, d, H-2.4 ㎐, H-8)] 및 계산된 각 수소의 커플링 값으로부터 1,2,4-3치환 벤젠고리가 존재함을 알 수가 있으며, 7.03(1H, dd, J=8.4, 2.2, H-6’), 6.95(1H, d, J=8.4 ㎐, H-5’), 6.93(1H, d, J=2.2 ㎐, H-2’)의 시그널로부터 하나의 1,2,4-3치환 벤젠이 더 존재함을 확인하였다. 또한 고자장 영역에서 산소가 치환된 메틸(methoxy)가 관측되었다. 환의 구조에서 매우 저자장으로 이동한 시그널로부터 [8.11 (1H, s, H-2)]의 산소가 치환된 4급 탄소 주변에 수소가 존재함을 예상하였다. 수소 데이터를 종합한 결과 이소플라본의 기본골격을 확인하였으다.
준비예
1. 연골세포 배양
SW1353 human 연골세포주를 ATCC(HTB-94, Rockville, MD, USA)로부터 구입하였다. 인간 유래 SW1353 세포를 측정 목적에 따라 다양한 크기의 세포배양용 플라스크(flask)에 우태아혈청(Fetal bovine serum: FBS, 1456396, Gibcoⓡ Life Technologies)을 함유한 DMEM(Dubecco's Modified Eagle Medium) 배지(1509667, Gibcoⓡ Life Technologies)로 배양기(37℃, 5% CO2)에서 48시간 동안 배양하였으며, 0.25%(w/v) 트립신(Trypsin)-0.53 mM EDTA(ethylene diaminetetraacetic acid) 용액으로 처리하여 2일 간격으로 계대 배양하여 실험에 사용하였다.
실험예
2.
연골기질물질
분해효소 저해 활성 측정
준비예 1에서 배양한 연골세포에 인터루킨-1 베타(Interleukin-1 beta; IL-1β)를 20 ng/mL로 처리하고, AR4 10 μM 및 AR8 40 μM, 비교예 1의 화합물 40 μM, 비교예 2의 화합물 40 μM, 비교예 3의 화합물 20 μM, 비교예 4의 화합물 20 μM, 비교예 5의 화합물 40 μM, 비교예 6의 화합물 40 μM 및 비교예 7의 황기 에탄올 추출물을 100 ㎍/㎖ 또는 200 ㎍/㎖를 처리하고 5분 내지 30분 후 형광 ELISA로 정량 분석하였다.
구체적으로, 상기 형광 ELISA 정량 분석은 세포 배양액에 MMP-1(71150, AnaSpec Inc.), MMP-2(71151, AnaSpec Inc.), MMP-3(71152, AnaSpec Inc.), MMP-9(71155, AnaSpec Inc.), MMP-13(71156, AnaSpec Inc.) 기질을 처리하여 5분 내지 30분 효소반응 후 흡광도를 520 ㎚에서 측정하였다. 분석 결과 중 연골세포주에서의 MMP 저해 활성(%)은 하기 표 1에 기재하였다.
| 구분 | 처리 농도 | MMP-1 | MMP-2 | MMP-3 | MMP-9 | MMP-13 |
| AR4 | 10 μM | 21.3 % | 16.8 % | 18.8 % | 8.2 % | 23.5 % |
| AR8 | 40 μM | 23.5 % | 39.8 % | 13.7 % | 15.9 % | 23.4 % |
| 비교예 1의 화합물 | 40 μM | - | - | 12.6 % | - | 6.5 % |
| 비교예 2의 화합물 | 40 μM | - | - | - | - | - |
| 비교예 3의 화합물 | 20 μM | - | - | - | 11.2 % | 7.1 % |
| 비교예 4의 화합물 | 20 μM | - | - | - | - | - |
| 비교예 5의 화합물 | 40 μM | - | - | - | - | - |
| 비교예 6의 화합물 | 40 μM | - | - | - | - | - |
| 비교예 7의 추출물 (황기 에탄올 추출물) |
200 ㎍/㎖ | 10.5 % | 4.5 % | 11.0 % | 2.8 % | 17.8 % |
표 1에서 확인되는 바와 같이, 비교예 1 내지 6의 화합물 또는 비교예 7의 황기 에탄올 추출물을 처리한 연골세포주보다 본 발명의 화합물인 AR4 또는 AR8을 처리한 연골세포주에서 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13의 활성 저해가 현저히 높은 것을 확인할 수 있었다.
이로 인해, 본 발명의 AR4 및 AR8은 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13 저해 활성이 높아 관절염 예방 또는 치료용으로 사용하기 매우 적합한 것을 확인할 수 있었다.
Claims (12)
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 2]
.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 황기(Astragali radix) 유래인 것을 특징으로 하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13의 활성을 저해하여 관절염 예방 또는 치료 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 관절염은 퇴행성 관절염인 것을 특징으로 하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 식품학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
[화학식 2]
.
- 제6항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 황기(Astragali radix) 유래인 것을 특징으로 하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 제6항에 있어서, 상기 관절염은 퇴행성 관절염인 것을 특징으로 하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 건강기능식품 조성물은 연골기질물질 분해효소(matrix metalloprotease; MMP)-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13의 활성을 저해하여 관절염 예방 또는 개선 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 삭제
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 관절염 예방 및 개선용 의약외품 조성물:
[화학식 2]
.
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140102537A KR102331193B1 (ko) | 2014-08-08 | 2014-08-08 | 황기 유래 물질을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140102537A KR102331193B1 (ko) | 2014-08-08 | 2014-08-08 | 황기 유래 물질을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160019006A KR20160019006A (ko) | 2016-02-18 |
| KR102331193B1 true KR102331193B1 (ko) | 2021-12-08 |
Family
ID=55457938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020140102537A KR102331193B1 (ko) | 2014-08-08 | 2014-08-08 | 황기 유래 물질을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102331193B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100099637A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nuliv Holding Inc. | Use of cycloartane compounds for treating arthritis |
-
2014
- 2014-08-08 KR KR1020140102537A patent/KR102331193B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100099637A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nuliv Holding Inc. | Use of cycloartane compounds for treating arthritis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20160019006A (ko) | 2016-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102432797B1 (ko) | 오리나무 추출물로부터 분리된 화합물 3-5를 함유하는 골격근 근육관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| CA3084139A1 (en) | Composition for preventing or treating neurodegenerative diseases, containing diterpene-based compound | |
| KR20110041711A (ko) | 에피프리에델라놀을 유효성분으로 함유하는 노화 억제용 약학조성물 | |
| KR20090109769A (ko) | 감수 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한디테르페노이드계 화합물들을 유효성분으로 함유하는약학적 조성물 | |
| KR20090014723A (ko) | 상백피 추출물, 이의 분획물 및 상기 분획물에서 분리한２―아릴벤조퓨란계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20080041441A (ko) | 초피 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR101992808B1 (ko) | 플라즈마 처리된 플로리진 유래 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항비만용 조성물 | |
| KR102331193B1 (ko) | 황기 유래 물질을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101841541B1 (ko) | 황기 추출물 및 지치 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR102059160B1 (ko) | 다프난 또는 포볼 다이터펜계 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101786999B1 (ko) | 귀전우로부터 분리된 화합물을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20140039809A (ko) | 소야사포닌 Ａａ를 포함하는 비만 또는 지질 관련 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101038022B1 (ko) | 신규 당 화합물 | |
| KR101440855B1 (ko) | 솔잎 추출물로부터 분리된 공지화합물을 함유하는 암질환 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR101448116B1 (ko) | Ｄｄｍｐ군 소야사포닌을 포함하는 비만 또는 지질 관련 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR100684377B1 (ko) | 비자로부터 얻은 단백질 타이로신 탈인산효소 １ｂ 저해용신규 화합물 | |
| KR101686537B1 (ko) | 귀전우로부터 분리된 화합물을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20070037429A (ko) | 택란 추출물을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방및 치료용 조성물 | |
| AU2016225174B2 (en) | Protoescigenin derivative, process of its preparation, use of said compound and pharmaceutical composition comprising that compound | |
| KR101945859B1 (ko) | 신규한 진세노사이드를 유효성분으로 포함하는 미백용 조성물 | |
| KR20230118224A (ko) | 송악 열매(Hedera rhombea Bean) 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 | |
| El-Askary et al. | Bioactive caffeoylquinic acid derivatives from Convolvulus hystrix Vahl | |
| KR20200125440A (ko) | 방기 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 근위축 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20230046149A (ko) | 양강 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 함유하는 골격근 근육관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR101400735B1 (ko) | 고혈압 예방 또는 개선용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |