KR20170042330A - 활성 제약 성분을 포함한 화학적 생성물의 합성을 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

활성 제약 성분을 포함한 화학적 생성물의 합성을 위한 시스템 및 방법 Download PDF

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티모시 에프. 재미슨
앨런 스튜어트 마이어슨
장-크리스토프 엠. 몽발류
모센 베남
신 이 웡
노폰 위라노파난트
이브 마리 레발로르
토르스텐 스텔저
제 천
앤드리어 아다모
데이빗 알. 스니드
핑 장
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Abstract

활성 제약 성분을 포함한 화학적 생성물의 합성을 위한 시스템 및 방법이 제공된다. 본원에 기재된 특정 시스템 및 방법은, 어느 한 화학적 생성물의 제조로부터 또 다른 화학적 생성물의 제조로 스위칭할 때 유닛 작동들을 유체 연결 또는 차단할 필요 없이 여러 화학적 생성물을 제조할 수 있다.

Description

활성 제약 성분을 포함한 화학적 생성물의 합성을 위한 시스템 및 방법 {SYSTEMS AND METHODS FOR SYNTHESIZING CHEMICAL PRODUCTS, INCLUDING ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS}
<관련 출원>
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에, 2014년 8월 15일에 출원된 동시 계류 중인 미국 가출원 제62/038,039호를 우선권 주장하며, 이 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
<정부 지원>
본 발명은 우주 해상 전쟁 시스템 센터(Space and Naval Warfare Systems Center)에 의해 수여된 협정 제N66001-11-C-4147호 하에 정부 지원으로 만들어졌다. 정부가 본 발명에 대해 특정 권리를 갖는다.
<기술 분야>
활성 제약 성분을 포함한 화학적 생성물의 합성을 위한 시스템 및 방법이 일반적으로 기재되어 있다.
최근에, 제약 및 생명공학 산업은 새로운 화학적 생성물 및 활성 제약 성분의 개발과 관련된 비용의 증가 및 저속 성장 기간을 겪고 있다. 특정 제약 제조와 관계가 있는 개별 공정은 연속식 공정으로 전환되고 있지만, 제약 시설은 일반적으로 복잡한 화학적 생성물을 생성하기 위해 여전히 배치(batch) 또는 반배치(semi-batch) 기술에 의존하고 있다. 통용되고 있는 공정은 전형적으로 단일 특정 활성 제약 성분의 제조에 맞추어져 있으며, 일반적으로 큰 고가의 정적 셋업(setup)을 필요로 한다. 비용의 감소를 포함한 많은 유익을 제공하기 위해 연속 공정이 제안되었지만, 화학적 생성물 및 활성 제약 성분의 복잡한 연속 제조가 가능한 완전한 인프라구조 및 시스템은 존재하지 않는다. 화학적 생성물 (및 일부의 경우, 여러 화학적 생성물)을 단일 연속 자급식 시스템 내에서 합성 및 제형화하는 능력은 여전히 달성하기 힘들다.
활성 제약 성분을 포함한 화학적 생성물의 합성을 위한 시스템 및 방법이 제공된다. 본원에 기재된 특정 시스템 및 방법은, 어느 한 화학적 생성물의 제조로부터 다른 화학적 생성물의 제조로 스위칭(switching)할 때 유닛(unit) 작동을 유체 연결 또는 차단할 필요 없이 여러 화학적 생성물을 제조할 수 있다. 본 발명의 대상은 일부의 경우, 관련 생성물, 특정 문제에 대한 대안적 해결책, 및/또는 하나 이상의 시스템 및/또는 물품의 복수의 상이한 용도를 포함한다.
한 측면에서, 화학적 생성물의 제조를 위한 시스템이 제공된다. 시스템은 일부 실시양태에서, 제1 유닛(unit) 작동, 제1 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 제2 유닛 작동, 및 제1 유닛 작동 및 제2 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 제1 바이패스 도관을 포함하는 제1 모듈; 및 제1 모듈에 직렬로 유체 연결되며, 제3 유닛 작동, 제3 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 제4 유닛 작동, 및 제3 유닛 작동 및 제4 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 제2 바이패스 도관을 포함하는 제2 모듈을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학적 생성물의 제조를 위한 방법이 제공된다. 방법은 일부 실시양태에서, 제1 화학적 반응물을 포함하는 제1 유체를, 병렬로 유체 연결된 화학적 반응기 및 적어도 제2 유닛 작동을 포함하는 제1 모듈을 통해, 그리고 제1 모듈에 직렬로 연결된 제2 모듈로서 병렬로 유체 연결된 적어도 1개의 분리기 및 적어도 제4 유닛 작동을 포함하는 제2 모듈을 통해 수송함으로써, 제1 유체 내 제1 화학적 반응물을 반응시켜 제1 화학적 생성물을 형성시키고 이를 제2 모듈에서부터 수송하고; 후속적으로, 제2 화학적 반응물을 포함하는 제2 유체를 제1 모듈 및 제2 모듈로부터 수송함으로써, 제2 유체 내 제2 화학적 반응물을 반응시켜 제1 화학적 생성물의 형성 없이 제2 화학적 생성물을 형성시켜, 상기 제2 화학적 생성물을 제2 모듈에서부터 수송하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 유체의 수송 단계와 제2 유체의 수송 단계 사이에 제1 및 제2 모듈에 추가의 유닛 작동이 새로이 유체 연결되지 않고, 제1 유체의 수송 단계와 제2 유체의 수송 단계 사이에 제1 및 제2 모듈로부터 유닛 작동이 유체 차단되지 않는다.
또 다른 측면에서, 반응기 시스템 내 섭취가능 제약 조성물의 연속 제조를 위한 방법이 제공된다. 방법은 일부 실시양태에서, 화학적 반응물을 포함하는 투입 유체를 반응기를 통해 수송함으로써, 화학적 반응물을 반응기 내에서 반응시켜 반응기 산출 스트림 내 활성 제약 성분을 생성시키고; 반응기 산출 스트림을 분리기로 수송하고, 반응기 산출 스트림의 또 다른 구성요소의 적어도 일부로부터 활성 제약 성분의 적어도 일부를 분리하여 반응기 산출 스트림보다 더 높은 농도의 활성 제약 성분을 갖는 분리기 생성물 스트림을 생성시키고; 분리기 생성물 스트림을 분리기로부터 제형화기로 수송하고, 여기서 활성 제약 성분을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 제형화기로부터 산출되는 섭취가능 제약 조성물 내 활성 제약 성분의 양은 적어도 약 20 그램/일의 속도로 산출되고, 반응기, 분리기 및 제형화기를 포함한 반응기 시스템은, 약 100 ft3 미만의 부피를 차지하고/거나 약 10 ft2 미만의 밑면적을 차지하는 하우징 내에 함유된다.
본 발명의 다른 이점 및 신규한 특징은 첨부된 도면과 함께 고려될 때 발명의 다양한 비-제한적 실시양태에 대한 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 참조로 포함된 문헌이 불일치 및/또는 비부합된 개시내용을 포함하는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다. 참조로 포함된 둘 이상의 문헌이 서로 불일치 및/또는 비부합된 개시내용을 포함하고 있다면, 더 최근의 효과적인 데이터를 갖는 문헌이 우선할 것이다.
본 발명의 비-제한적 실시양태를, 개략적이며 일정한 비율로 작성하도록 의도된 것은 아닌 첨부된 도면을 들어 예로서 기재할 것이다. 도면에서, 예시된 각각의 동일한 또는 거의 동일한 구성요소는 전형적으로 단일 숫자로 나타낸다. 명료함을 위해, 모든 구성요소가 매 도면에 표기되지는 않으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 발명을 이해하는데 도해가 필요하지 않을 경우 발명의 각 실시양태의 모든 구성요소를 도시하지도 않는다. 도면에서,
도 1은 한 세트의 실시양태에 따른, 화학적 생성물의 제조를 위한 시스템의 개략도이고;
도 2a는 특정 실시양태에 따른, 화학적 생성물의 제조를 위한 시스템의 개략도이고;
도 2b 내지 2e는 일부 실시양태에 따른, 화학적 생성물의 제조를 위한 모듈의 개략도이고;
도 3a 및 3b는 한 세트의 실시양태에 따른, 화학적 생성물의 제조를 위한 시스템의 개략도이고;
도 4a는 한 세트의 실시양태에 따른, 화학적 생성물의 제조를 위한 예시적 시스템의 개략도이고;
도 4b는 도 4a에 예시된 예시적 시스템의 사진이고;
도 5는 일부 실시양태에 따른, 화학적 생성물의 제조를 위한 예시적 시스템의 개략도이고;
도 6은 한 세트의 실시양태에 따른, 화학적 생성물의 제조를 위한 예시적 시스템의 개략도이고;
도 7은 한 세트의 실시양태에 따른, 화학적 생성물의 제조를 위한 예시적 시스템의 개략도이며;
도 8은 일부 실시양태에 따른, 화학적 생성물의 제조를 위한 예시적 시스템의 개략도이다.
활성 제약 성분을 포함한 화학적 생성물의 합성과 관련된 시스템 및 방법이 일반적으로 기재되어 있다.
휴대용, 자급식, 및/또는 용이하게 재구성가능한 화학적 공정으로 화학적 생성물 (예를 들어, 활성 제약 성분 (API))을 제조하는 능력은 일반적으로 여전히 달성하기 힘들다. 예를 들어, 화학적 합성, 정제, 제형화, 및 최종 패키징(packaging) 단계는 전형적으로 대규모 시설 및 고가의 작동을 필요로 한다. 이들 시설은 일반적으로 제조 방법의 개발, 및 화학적 생성물 및 성분의 합성에서부터 완성된 화학적 (예를 들어, 제약) 생성물의 방출까지의 진행을 위해 긴 기간을 필요로 한다. 추가로, 화학적 생성물의 큰 배치(batch)가 품질 제어 시험을 실패할 경우 종종 제조 지연 및 부족이 초래될 수 있다. 추가적으로, 화학적 생성물을 제조하는데 사용되는 시설은 전형적으로 하나의 특정 화학적 생성물의 제조를 위해 고안되며, 추가의 화학적 생성물의 제조를 위해서는 일반적으로 광범위한 분해(disassembly) 및 재조립(reassembly)이 필요하다.
본원에 기재된 특정 시스템 및 방법은 통상적인 화학적 (예를 들어, 제약) 제조 시스템 및 방법에 비해 하나 이상의 이점을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 일부 실시양태는 화학적 생성물을 연속 공정으로 합성하는 능력의 이점을 가질 수 있는 다양한 적용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 활성 제약 성분의 큰 백분율은 전형적으로 별개의 배치 또는 반배치 공정으로 제형화된다. 활성 제약 성분을 연속식으로 합성하는 능력은 신규한 합성 방법의 개발뿐만 아니라 필요한 시설의 밑면적의 유의한 감소를 고려할 수 있게 한다. 또한, 컴팩트한 재구성가능 제조 시스템에서의 연속 유동 합성의 사용은 화학적 생성물 (예를 들어, 활성 제약 성분)의 높은 생산량의 온-디맨드(on-demand) 제조를 고려할 수 있게 한다.
본원에 기재된 특정 실시양태는 휴대용 자급식 시스템 내 화학적 생성물 (예를 들어, 활성 제약 성분)의 합성을 위한 도구 및 관련 기술을 제공한다. 예를 들어 한 세트의 실시양태에서, 다단계 화학적 가공은, 1종 이상의 화학적 생성물의 화학적 합성, 정제, 제형화, 및/또는 최종 패키징을 위해 사용되는 유닛 작동을 포함하는 일련의 모듈을 사용하여 달성될 수 있다. 일부의 경우, 2종 이상의 화학적 생성물의 합성은 제1 화학적 생성물이 합성되는 때와 제2 화학적 생성물이 합성되는 때 사이에 모듈 및/또는 유닛 작동을 연결 또는 차단하지 않고 달성될 수 있다. 즉, 일부 실시양태에서, 제1 화학적 생성물은 제1 기간에 걸쳐 시스템 내에서 합성될 수 있고, 제2 화학적 생성물은, 제1 및 제2 기간 사이에 모듈 또는 유닛 작동을 유체 연결 또는 차단할 필요 없이, 제1 기간과 중첩되지 않는 제2 기간에 시스템 내에서 합성될 수 있다.
또한, 화학적 생성물 (예를 들어, 활성 제약 성분)은 일부의 경우, 비교적 작은 밑면적을 차지하는 시스템에서 높은 생산량으로 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서 공정은 자동화되어, 사용자가 작동을 시작하고 화학적 생성물의 합성을 시스템 전반에 걸쳐 추적할 수 있게 한다. 본원에 기재된 시스템 및 방법은, 공정 중단 또는 셧다운의 필요 없이 작동이 가능하도록 전자 제어부 및/또는 기타 자동화 시스템과 커플링될 수 있다. 본원에 기재된 시스템 및 방법은 일부 실시양태에서 휴대가능하다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 휴대용 시스템은 단지 효과적인 작동을 위한 외부 전원만을 필요로 한다.
본원에 기재된 특정의 발명에 따른 합성 시스템 및 방법의 사용은 전형적인 대규모 배치 시스템에 비해 하나 이상의 이점을 제공한다. 이러한 이점의 비-제한적 예는 어느 한 사용자/조작자가 시스템을 작동하여, 동일한 무중단(uninterrupted) 시스템 내 상이한 위치에서 동시에 다수의 유닛 작동 (예를 들어, 하나 이상의 반응, 하나 이상의 분리 등)을 수행하는 능력을 포함한다. 일반적으로, 배치 시스템은 각 유닛 작동이 물리적으로 및 일시적으로 차단되어야 하여, 본원에 기재된 특정 합성 시스템과 비교해서 훨씬 더 긴 시간, 밑면적, 및 노동력 요건을 필요로 한다. 추가적으로, 본원에 기재된 특정 유닛 작동은 화학적 합성 단계의 단순화 (예를 들어, 보다 짧은 화학적 가공 순서를 얻기 위한 화학물질의 선택, 단순화된 정제 단계를 제공하기 위한 적절한 첨가제 및/또는 용매의 선택, 및/또는 불순물을 제거할 필요 없이 화학적 생성물의 형성)를 고려할 수 있게 한다.
한 세트의 실시양태에서, 1종 이상의 화학적 생성물의 생성과 관련된 시스템 및 방법이 기재되어 있다. 도 1은 한 세트의 실시양태에 따른 시스템(100)의 개략도를 포함하며, 이는 1종 이상의 화학적 생성물을 생성하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스템은 1개 이상의 모듈을 포함한다. 모듈은 적어도 하나의 유닛 작동을 함유할 수 있다. 유닛 작동은 화학적 공정의 단계를 수행하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스템은 직렬로 연결된 복수의 모듈을 포함한다. 예를 들어 특정 실시양태에서, 시스템은 제1 모듈, 및 제1 모듈에 직렬로 유체 연결된 제2 모듈을 포함한다. 도 1에서, 예를 들어, 시스템(100)은 도관(114)을 통해 직렬로 유체 연결된 모듈(102) 및 모듈(104)을 포함한다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 시리즈 내 각각의 모듈은 다단계 화학적 공정의 단일 단계를 수행하는데 사용될 수 있다. 예를 들어 도 1에서, 모듈(102)은 다단계 화학적 합성 공정의 제1 단계를 수행하는데 사용될 수 있고, 모듈(104)은 다단계 화학적 합성 공정의 제2 단계를 수행하는데 사용될 수 있다. 도 1에 2개의 모듈이 예시되어 있지만, 추가의 모듈이 사용될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 시스템은 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 10개, 또는 그 초과의 모듈을 포함한다.
모듈(102)은 특정 실시양태에 따라, 도관(110)을 통해 유체 (일부 실시양태에서, 하기 기재된 바와 같은 화학적 반응물, 화학적 생성물, 및/또는 용매를 포함할 수 있음)를 수용하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모듈(102)은 도관(112)을 통해 임의적 추가 유체 (일부 실시양태에서, 제2 화학적 반응물, 제2 용매 등을 함유할 수 있음)를 수용하도록 구성될 수 있다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 모듈(102)은 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 투입 스트림(들)(110) 및 (112)과 실질적으로 상이한 화학적 조성을 갖는 하나 이상의 산출 스트림을 생성하는 공정을 수행하도록 구성된 유닛 작동을 포함한다. 한 예로서, 일부 실시양태에서 모듈(102)은, 도관(110)을 통해 수용된 화학적 반응물을 반응시켜 화학적 반응 생성물을 형성시키는 반응기를 함유한다. 모듈(102)에 의해 생성된 산출 스트림은 도관(114)을 통해 모듈(102)에서부터 수송될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모듈(104)은 도관(114)을 통해 모듈(102)에 의해 생성된 산출 스트림을 수용하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모듈(104)은 도관(116)을 통해 추가 유체를 수용하도록 구성된다. 일부의 경우 모듈(104)은, 투입 스트림(들)(114) 및 (116)과 실질적으로 상이한 화학적 조성을 갖는 하나 이상의 산출 스트림을 생성하는 공정을 수행하도록 구성될 수 있는 유닛 작동을 함유할 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서 모듈(104)은, 도관(114)을 통해 수용된 화학적 반응물을 반응시켜 화학적 반응 생성물을 형성시키는 반응기를 함유한다. 또 다른 예로서 모듈(104)은, 도관(114)을 통해 수용된 화학적 생성물을 또 다른 구성요소로부터 적어도 부분적으로 분리시키는 분리기를 포함할 수 있다. 모듈(104)에 의해 생성된 산출 스트림은 도관(118)을 통해 모듈(104)에서부터 수송될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학적 생성물의 제조를 위한 시스템은 직렬로 유체 연결된 제1 모듈 및 제2 모듈을 포함한다. 다수의 모듈을 직렬로 연결함으로써, 일련의 화학적 가공 단계를 전체 화학적 합성 공정의 일부로서 수행할 수 있다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 제1 모듈은 화학적 합성 공정의 제1 단계를 수행하는데 사용될 수 있고, 제2 모듈은 화학적 합성 공정의 제2 단계를 수행하는데 사용될 수 있다.
다수의 모듈을 포함하는 예시적 시스템은 도 2a에 개략적으로 예시되어 있다. 도 2a의 예시적 실시양태에서, 시스템(200)은 도관(114)에 의해 제2 모듈(104)에 직렬로 유체 연결된 제1 모듈(102)을 포함한다. 제1 모듈(102)은 제1 유닛 작동(220), 제1 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 제2 유닛 작동(222), 및 제1 유닛 작동 및 제2 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 바이패스 도관(230)을 포함한다. 제2 모듈(104)은 제3 유닛 작동(286), 제3 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 제4 유닛 작동(288), 및 제3 유닛 작동 및 제4 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 바이패스 도관(290)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 유닛 작동 및/또는 바이패스 도관은 1개 이상의 매니폴드에 의해 유체 연결된다. 예를 들어 도 2a의 예시적 실시양태에서, 제1 유닛 작동(220), 제2 유닛 작동(222), 및 바이패스 도관(230)은 매니폴드(210) 및 매니폴드(214)에 의해 유체 연결된다. 또한 도 2a에서, 제3 유닛 작동(286), 제4 유닛 작동(286), 및 바이패스 도관(288)은 매니폴드(280) 및 매니폴드(284)를 통해 유체 연결된다.
일부 실시양태에서, 시스템 내에 추가 모듈이 또한 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 유닛 작동 및/또는 바이패스 도관이 각 모듈 내에서 서로 유체 연결될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 시스템 내 2개 이상의 모듈 (예를 들어, 제1 모듈 및 제2 모듈)은 동일한 유닛 작동 배열을 포함한다.
상기 도입된 바와 같이, 모듈은 병렬로 유체 연결된 2개 이상의 유닛 작동을 포함할 수 있다. 예를 들어 일부의 경우, 모듈은 제1 유닛 작동, 및 제1 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 제2 유닛 작동을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 유닛 작동이란 일반적으로, 유닛 작동에의 스트림 투입물 중 적어도 하나와 실질적으로 상이한 화학적 조성을 갖는 하나 이상의 산출 스트림을 생성하는 기능을 수행하도록 구성된 디바이스를 지칭한다. 일반적으로 산출 스트림은, 산출 스트림 내 적어도 하나의 유체 구성요소의 상대 존재도(abundance)가 투입 스트림 내 상기 구성요소의 상대 존재도와 적어도 5 wt% 상이한 (또는 일부의 경우, 적어도 10 wt% 상이한 또는 적어도 25 wt% 상이한) 경우, 투입 스트림과 실질적으로 상이한 화학적 조성을 갖는다. 특정 유체 구성요소의 wt% 차이는, 산출 스트림 내 유체 구성요소의 wt%와 투입 스트림 내 유체 구성요소의 wt% 간의 차이의 절대값을 계산하고, 계산된 절대값을 투입 스트림 내 유체 구성요소의 wt%로 나눔으로써 결정될 수 있다. 즉, 특정 유체 구성요소의 wt% 차이는 다음과 같이 계산될 수 있다:
Figure pct00001
식 중, Δw는 특정 구성요소의 wt% 차이이고, wo는 산출 스트림 내 유체 구성요소의 wt%이고, wi는 투입 스트림 내 유체 구성요소의 wt%이다.
일부 실시양태에서, 2개 초과의 유닛 작동이 모듈 내에서 병렬로 유체 연결될 수 있다. 예를 들어 일부의 경우, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 10개, 또는 그 초과의 유닛 작동이 모듈 내에서 병렬로 유체 연결될 수 있다. 여러 유닛 작동이 본원에 기재된 특정 모듈에서 사용하기에 적합할 수 있다. 유닛 작동의 비-제한적 예는 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같은 반응기 및 비-반응기 유닛 작동 (예를 들어, 분리기, 혼합기 등)을 포함한다.
일부의 경우 모듈은, 1개 이상의 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 적어도 1개의 바이패스 도관을 포함할 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 모듈은 바이패스 도관, 제1 유닛 작동, 및 제2 유닛 작동을 포함하며, 여기서 각각의 바이패스 도관, 제1 유닛 작동, 및 제2 유닛 작동은 병렬로 서로 유체 연결된다. 바이패스 도관은 임의의 적합한 유형의 도관 (예를 들어, 튜브, 파이프, 채널 등)을 포함할 수 있다. 바이패스 도관은 일반적으로, 바이패스 도관에의 스트림 투입물과 실질적으로 유사한 화학적 조성을 갖는 하나 이상의 산출 스트림을 생성한다. 일부 실시양태에서 바이패스 도관은, 유닛 작동이 모듈에 의해 수행될 필요가 없는 경우에 모듈 내 유닛 작동을 바이패스하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 수행되는 화학적 합성 공정이 단지 4개의 단계만을 포함하고 8개의 모듈이 제공되는 경우, 유체는 화학적 공정을 수행할 필요가 없는 4개의 모듈의 바이패스 도관을 통해 수송될 수 있다.
일부 실시양태에서, 모듈은 2개의 유닛 작동 및 바이패스 도관을 포함한다. 도 2b의 예시적 실시양태에 예시된 바와 같이, 모듈(102)은 병렬로 유체 연결된 2개의 유닛 작동을 포함한다. 예를 들어, 예시적 모듈(102)은 제1 유닛 작동(220), 및 제1 유닛 작동(220)에 병렬로 유체 연결된 제2 유닛 작동(222)을 포함한다. 일부 실시양태에서 모듈은 임의로, 도 2c에 예시 및 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 2개 초과의 유닛 작동을 포함할 수 있다. 도 2b에서, 유닛 작동(220) 및 (222)은 각각 도관(250) 및 (252)을 통해 유입 매니폴드(210), 및 각각 도관(260) 및 (262)을 통해 유출 매니폴드(214)에 유체 연결된다. 모듈(102)은 제1 유닛 작동(220) 및 제2 유닛 작동(222)에 병렬로 유체 연결된 바이패스 도관(230)을 포함한다.
도 2c는 2개 초과의 유닛 작동이 병렬로 유체 연결된 모듈의 예시적 개략도이다. 도 2c의 예시적 실시양태에서, 모듈(102)은 임의적 제3 유닛 작동(224) 및 임의적 제4 유닛 작동(226)을 포함하며, 각각은 제1 유닛 작동(220) 및 제2 유닛 작동(222)에 병렬로 연결된다. 도 2c의 예시적 실시양태에서 모듈(102)은 또한, 제1 유닛 작동(220) 및 제2 유닛 작동(222)에 병렬로 유체 연결된 (및 도 2b에 예시된 바와 같이, 제3 유닛 작동(224) 및 제4 유닛 작동(226)에 병렬로 유체 연결된) 바이패스 도관(230)을 포함한다. 유닛 작동(224) 및 (226)은 각각 도관(254) 및 (256)을 통해 유입 매니폴드(210), 및 각각 도관(264) 및 (266)을 통해 유출 매니폴드(214)에 유체 연결된다.
매니폴드는 본원에 기재된 바와 같이, 유체 및/또는 유체를 수송할 수 있는 1개 이상의 유닛 작동의 선택을 위해 일련의 사전-연결된 도관, 채널, 밸브 등을 포함할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 밸브란 일반적으로, 도관을 유체 연결 및/또는 차단하지 않고 유체의 유동을 안내 및/또는 제어 (예를 들어, 도관의 개방 또는 폐쇄에 의해)하는 디바이스를 지칭함을 이해할 것이다. 밸브의 비-제한적 예는 기계적 밸브, 볼(ball) 밸브, 체크(check) 밸브, 나비형 밸브, 피스톤 밸브, 공압 밸브, 전자 밸브, 및 유압 밸브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 밸브는 2개 이상의 포트 (예를 들어, 2개의 포트 밸브, 3개의 포트 밸브, 4개의 포트 밸브 등)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 매니폴드는 복수의 출구를 포함하며, 복수의 출구 각각은 모듈 내 단일 유닛 작동 또는 단일 바이패스 도관에 유체 연결된다. 일부 실시양태에서, 모듈 내 매니폴드(들)는 유체가 모듈 내 단일 유닛 작동을 통해 선택적으로 수송되도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 작동 동안 모듈 중 적어도 하나 (예를 들어, 적어도 제1 모듈)는, 모듈 내로 수송된 투입 유체의 약 95 wt% 이상, 약 99 wt% 이상, 약 99.9 wt% 이상, 또는 실질적으로 모두가 제1 유닛 작동, 제2 유닛 작동, 및 바이패스 중 단지 하나만을 통해 수송되도록 (및 투입 유체의 약 5 wt% 미만, 약 1 wt% 미만, 약 0.1 wt% 미만, 또는 실질적으로 0 wt%가 각각 모듈 내 나머지 유체 경로를 통해 수송되도록) 작동된다. 예를 들어 조작자는 일부의 경우, 매니폴드(210) 내 적절한 도관 및/또는 밸브를 선정하고, 유체를 입구에서부터 매니폴드(220)에서 유닛 작동(220)으로 수송함으로써 유닛 작동(220)을 선택할 수 있다. 일부 실시양태에서 조작자는, 유체가 바이패스 도관(230)을 통해 수송되도록 매니폴드(210) 내 적절한 도관 및/또는 밸브를 선택할 수 있다.
일부의 경우 모듈은, 선택된 유닛 작동에 추가의 임의적 유체 (예를 들어, 하기 기재된 바와 같은 1종 이상의 시약 및/또는 용매를 포함함)를 첨가하기 위한 임의적 제2 매니폴드를 포함할 수 있다. 예를 들어 도 2d에서 유입 매니폴드(210)는, 일부의 경우, 병렬로 유체 연결된 1개 이상의 유닛 작동으로 유체 (예를 들어, 제1 화학적 반응물)를 수송할 수 있는 도관(110)에 유체 연결된다. 모듈(102)은, 유입 매니폴드(212)를 통해 병렬로 유체 연결된 1개 이상의 유닛 작동으로 제2 유체 (예를 들어, 제2 화학적 반응물)를 수송하기 위한 도관(112)을 포함할 수 있다. 유입 매니폴드(210) 및/또는 유입 매니폴드(212)는, 유닛 작동 중 하나가 화학적 공정의 단계를 수행하기 위해 선택적으로 활성화될 수 있도록 구성될 수 있다. 대안적으로 유입 매니폴드(210) 및/또는 유입 매니폴드(212)는, 유체가 바이패스 도관을 통해 수송될 수 있도록 구성될 수 있다. 예를 들어 일부의 경우 사용자는, 제1 유체가 유닛 작동(220)으로 수송되도록 도관(250)을 선택할 수 있고/거나, 제2 유체가 또한 유닛 작동(220)으로 수송되도록 도관(240)을 선택할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유입 매니폴드(210)로부터 수송된 유체는, 유체를 유닛 작동으로 수송하기 전 유입 매니폴드(212)로부터 수송된 유체와 혼합 (예를 들어, 혼합기에 의해)된다.
일부 실시양태에서, 유체를 수송하는 것은 도관, 유닛 작동, 및/또는 바이패스 도관을 통해 유체를 펌핑 (예를 들어, 펌프를 통해)하는 것을 포함한다. 일부의 경우, 펌프를 사용하지 않고 유체를 수송하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 (예를 들면, 유체가 현탁된 고체를 함유하는 경우), 중력을 통해 유체를 수송하는 것이 유리할 수 있다. 중력을 통해 유체를 수송하는 것의 1가지 이점은, 도관 또는 유닛 작동 내 유체 유동을 폐색할 수 있는 고체의 응집을 방지한다는 것이다.
본원에 기재된 바와 같이 일부 실시양태에서, 모듈(들) 내 유닛 작동 중 적어도 하나는 반응기이다. 예를 들어 도 2b에서, 일부 실시양태에서는 유닛 작동(220) 및/또는 유닛 작동(222)이 반응기이다. 다시 도 2c에서, 일부 실시양태에서는 유닛 작동(224) 및/또는 유닛 작동(226)이 반응기이다. 다시 도 2b에서, 일부 실시양태에서는, 반응기(220)가, 화학적 반응물을 포함하는 도관(250)을 통해 투입 스트림을 수용하고 화학적 생성물 (예를 들어, 화학적 생성물, 중간체 화학적 생성물, 또는 API)을 도관(260)을 통해 출구 스트림으로 산출하도록 구성된다. 이하 도 2d에서, 특정 실시양태에서는, 반응기(220)가 도관(250)을 통해 제1 투입 스트림 및 도관(240)을 통해 제2 투입 스트림을 수용하고, 화학적 생성물을 도관(260)을 통해 출구 스트림으로 산출하도록 구성된다.
일반적으로, 반응기는 화학적 반응을 수행하도록 구성된 용기 (예를 들어, 탱크, 튜브, 코일, 파이프 등)를 포함한다. 반응기는 일부의 경우, 화학적 반응물을 수취하고 (예를 들어, 화학적 반응물을 함유하는 저장기에 유체 연결된 도관으로부터, 또 다른 반응기에 유체 연결된 도관으로부터, 및/또는 비-반응기 유닛 작동에 유체 연결된 도관으로부터), 타겟 화학적 생성물의 중간체를 생성하거나 또는 타겟 화학적 생성물 자체를 생성하도록 구성될 수 있다.
이에 제한되지는 않으나 플러그 유동 반응기, 충전층(packed bed) 반응기 (예를 들어, 촉매 충전층 반응기), 연속 교반 탱크 반응기, 또는 임의의 다른 적합한 반응기 유형을 포함한 임의의 적합한 유형의 반응기가 사용될 수 있다. 예를 들어 특정 실시양태에서, 반응기는 스테인레스강 튜브를 포함하며, 이는 코일링되어 그 크기를 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 금속 비드, 시브(sieve) 및/또는 수지로 충전된다. 특정 실시양태에서, 반응기는 규정된 구조 및 치수 (예를 들어, 내부 직경)의 중합체 튜브 (예를 들어, 퍼플루오로알콕시 (PFA), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌 (ETFE), 폴리에테르 에테르 케톤 (PEEK), 또는 기타 중합체 물질을 포함함)를 포함하며, 이는 (a) 열 전도 및 (b) 다양한 작동 온도 및 압력 하 기계적 응력에 대한 높은 내성을 보장하기 위해 경질 하우징 (예를 들어, 스테인레스강, 알루미늄, 탄화규소 또는 기타 경질 물질) 내에 개재 및 코일링될 수 있다.
일부 실시양태에서, 반응기는 비교적 작은 부피를 갖는다. 비교적 작은 부피를 갖는 반응기의 사용은, 특정 실시양태에 따라, 전체 합성 공정의 이동성(portability)을 유지하는데 도움을 준다. 또한 본 발명자들은 예상외로, 작은 반응기는 비교적 높은 반응물 생산량을 유지하면서 사용될 수 있음을 발견하였다. 특정 실시양태에 따라, 시스템 내 반응기 중 1개 이상 (또는 모두)은 약 1 리터 이하, 약 100 밀리리터 이하, 약 10 밀리리터 이하, 또는 약 5 밀리리터 이하의 부피를 갖는다. 일부의 경우, 시스템 내 반응기 중 1개 이상 (또는 모두)은 마이크로반응기 (예를 들어, 반응기의 부피가 1 밀리리터 미만임)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스템 내 반응기 중 1개 이상 (또는 모두)은 100 마이크로리터 정도, 10 마이크로리터 정도 또는 그 미만의 작은 부피를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학적 반응은 하기 기재된 바와 같이 연속식으로 실시된다. 일부 실시양태에서, 화학적 반응은 반응기 전반에 걸쳐 특정 부피 유속으로 실시될 수 있다. 특정 실시양태에서, 유속은 가변 유속이다. 일부 실시양태에서, 유속은 일정 유속이다. 일부 실시양태에서, 화학적 반응은 약 1×10-8 m3/hr 내지 약 1×10-4 m3/hr 범위의 유속으로 반응기 내에서 실시된다. 특정 실시양태에서, 화학적 반응은 적어도 약 1×10-8 m3/hr, 적어도 약 1×10-7 m3/hr, 적어도 약 1×10-6 m3/hr, 또는 적어도 약 1×10-5 m3/hr의 유속으로 반응기 내에서 실시된다. 기타 유속이 또한 가능하다.
일부의 경우, 반응기가 승압에서 작동되는 것이 유리할 수 있다. 승압에서 반응기를 작동시키면 약 대기압에서 반응기를 작동시키는 것과 비교해서 몇몇 이점이 제공된다. 예를 들어 특정 경우, 승압에서 반응기를 작동시키면 화학적 시약 및/또는 용매 (달리 대기압에서 비등될 수 있음)의 비등을 피할 수 있고, 이로써 그러하지 않을 경우 발생하지 않는 화학적 반응이 수행될 수 있다. 특정 경우, 승압에서 반응기를 작동시키면 반응기 내에서 수행되는 화학적 반응의 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 승압에서 반응기를 작동시키는 것의 또 다른 이점은, 그러하지 않을 경우 시스템을 막고/거나 화학적 생성물의 수율을 감소시키는 시약 및 부산물의 피해가 제거되는 것을 포함한다. 예를 들어, 승압에서 반응기를 작동시키면 생성물의 연소 (예를 들어, 과잉반응에 의함)를 방지할 수 있다. 일부의 경우 예를 들어, 승압에서 반응기를 작동시키면 부산물의 형성을 방지 또는 감소시킬 수 있고, 이로써 모듈 및/또는 유닛 작동 사이에 2차 정제 단계의 필요성이 제거될 수 있다. 일부의 경우, 승압에서 반응기를 작동시키는 것은 유체를 수성상으로 유지시키는 것 (예를 들어, 반응기를 작동시키는데 필요한 부피를 감소시킬 수 있음)을 포함하며, 이로써 그러하지 않을 경우 시스템을 막는 고체의 형성을 방지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스템 내 1개 이상의 반응기는 약 15 psi 내지 약 500 psi의 압력에서 작동될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응기는 약 15 psi 이상, 약 50 psi 이상, 약 100 psi 이상, 약 150 psi 이상, 약 200 psi 이상, 약 250 psi 이상, 약 300 psi 이상, 또는 약 400 psi 이상의 압력에서 작동된다. 일부 실시양태에서 시스템은, 1개 이상의 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 배압 조절기 (예를 들어, 1개 이상의 유닛 작동 내 압력을 조절함)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 반응기는 비교적 높은 온도에서 작동된다. 고온 (예를 들어, 약 40℃ 초과)에서 유닛 작동을 작동시키면 특정 실시양태에 따라 여러 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 승온에서 반응기를 작동시키면 반응기 내에서 수행되는 화학적 반응의 속도를 가속화할 수 있다. 일부의 경우, 고온에서 유닛 작동을 작동시키면 반응기 내 고체의 형성을 억제 또는 실질적으로 방지할 수 있다 (예를 들어, 고체의 융점 초과의 온도에서 유닛 작동을 작동시킴으로써). 일부 실시양태에서, 반응기는 약 20℃ 내지 약 200℃ 범위의 온도에서 작동된다. 특정 실시양태에서, 반응기는 약 20℃ 이상, 약 40℃ 이상, 약 60℃ 이상, 약 90℃ 이상, 약 100℃ 이상, 약 120℃ 이상, 약 130℃ 이상, 약 150℃ 이상, 또는 약 180℃ 이상의 온도에서 작동된다. 다른 온도 범위도 가능할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 유닛 작동 중 하나 이상은 비-반응기 유닛 작동일 수 있다. 예를 들어 다시 도 2a에서, 유닛 작동(220)은 일부 실시양태에서 비-반응기 유닛 작동일 수 있다. 또 다시 도 2c에서, 유닛 작동(224)은 일부 실시양태에서 비-반응기 유닛 작동일 수 있다. 특정 실시양태에서, 비-반응기 유닛 작동(들)은 1개 이상의 반응기 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된다. 비-반응기 유닛 작동은 반응기가 아닌 임의의 유형의 유닛 작동일 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 비-반응기 유닛 작동은 분리기이다. 특정 실시양태에서, 비-반응기 유닛 작동은 혼합기이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 특정 유닛 작동은 분리기일 수 있다. 분리기는 타겟 화학적 생성물의 중간체 및/또는 타겟 화학적 생성물을 적어도 하나의 다른 구성요소 (즉, "제거된 구성요소")로부터 적어도 부분적으로 분리하는데 사용될 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 분리기는 타겟 화학적 생성물 또는 타겟 화학적 생성물의 중간체를 용매, 반응 부산물, 및/또는 불순물로부터 적어도 부분적으로 분리하는데 사용될 수 있다. 분리기는 구성요소의 제거된 부분을 포함하지 않는 생성물 스트림을 생성하기 위해, 제거된 구성요소(들)를 화학적으로 반응시키지 않고, 적어도 하나의 제거된 구성요소의 적어도 일부를 투입 스트림으로부터 제거하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제거된 구성요소는 예를 들어 흡수형 분리기에서 관찰될 수 있는 바와 같이 분리기 내에 보유될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제거된 구성요소는 분리기에서부터 별도의 생성물 스트림으로 수송될 수 있다. 예를 들어 일부의 경우 분리기는, 유체 분리기에 진입하는 타겟 생성물을 포함하는 유체 스트림이 타겟 화학적 생성물 풍부화된 제1 출구 스트림으로 분리기에서 나오고, 제거된 구성요소가 타겟 화학적 생성물 희박한 제2 출구 스트림으로 분리기에서 나오도록 구성될 수 있다. 즉, 제2 출구 스트림은 타겟 화학적 생성물을 공급 스트림 중에 함유된 것보다 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 타겟 화학적 생성물은 바람직한 화학적 생성물을 포함한다.
도 2d에서, 모듈(102)은 분리기(222)를 포함한다. 분리기(222)는 도관(252)을 통해 투입 스트림을 수용하도록 구성될 수 있고, 이는 화학적 반응 생성물 (예를 들어, 타겟 화학적 생성물 또는 타겟 화학적 생성물의 중간체)을 함유할 수 있다. 화학적 반응 생성물은 예를 들어 분리기(222)의 반응기 상류로부터 유래할 수 있다. 분리기(222)는 화학적 반응 생성물을 투입 스트림의 적어도 하나의 다른 구성요소 (예를 들어, 용매)로부터 적어도 부분적으로 분리하도록 구성될 수 있다. 분리 공정은, 투입 스트림 중의 화학적 반응 생성물의 농도를 초과하는 농도로 화학적 반응 생성물을 함유하는 제1 출구 스트림의 생성을 초래할 수 있다. 제1 출구 스트림은 도관(262)을 통해 매니폴드(214)로 수송될 수 있다. 분리 공정은 또한, 투입 스트림 중의 화학적 반응 생성물의 농도보다 더 작은 농도로 화학적 반응 생성물을 함유하거나 또는 화학적 반응 생성물을 함유하지 않는 제2 출구 스트림의 생성을 초래할 수 있다. 제2 출구 스트림은 도관(268)을 통해 예를 들어 용매, 부산물 등을 수집하도록 구성된 폐기물 수집 유닛 등으로 수송될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분리기를 통해 유체를 수송하면 화학적 부산물로부터 화학적 생성물이 적어도 부분적으로 분리된다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 도 2d 내 도관(252)을 통해 수송된 투입 스트림은 화학적 반응 생성물 및 부산물을 함유한다. 이와 같은 일부 실시양태에서 분리기(222)는, 도관(262)을 통해 수송된 제1 출구 스트림이 투입 스트림 중의 화학적 반응 생성물의 농도보다 더 높은 농도의 화학적 반응 생성물을 함유하고, 도관(268)을 통해 수송된 제2 출구 스트림이 투입 스트림 중의 화학적 반응 부산물의 농도보다 더 높은 농도의 화학적 반응 부산물을 함유하도록 작동된다. 일부 실시양태에서, 분리기를 통해 유체를 수송하면 용매로부터 화학적 반응 생성물이 적어도 부분적으로 분리된다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 도 2d 내 도관(252)을 통해 수송된 투입 스트림은 화학적 반응 생성물 및 용매를 함유한다. 이와 같은 일부 실시양태에서 분리기(222)는, 도관(262)을 통해 수송된 제1 출구 스트림이 투입 스트림 중의 화학적 반응 생성물의 농도보다 더 높은 농도의 화학적 반응 생성물을 함유하고, 도관(268)을 통해 수송된 제2 출구 스트림이 투입 스트림 중의 용매의 농도보다 더 높은 농도의 용매를 함유하도록 작동된다.
일부 실시양태에서, 분리기로부터의 제1 출구 스트림 (예를 들어, 도 2d 내 도관(262)을 통해 수송된 제1 출구 스트림) 중에 존재하는 화학적 생성물과, 분리기로부터의 제2 출구 스트림 (예를 들어, 도 2d 내 도관(268)을 통해 수송된 제2 출구 스트림) 중에 존재하는 화학적 생성물의 중량비는 적어도 약 2:1, 적어도 약 3:1, 적어도 약 5:1, 적어도 약 10:1, 적어도 약 50:1, 적어도 약 100:1, 또는 적어도 약 1000:1이다. 특정 실시양태에서, 분리기로부터의 제2 출구 스트림 (예를 들어, 도 2d 내 도관(268)을 통해 수송된 제2 출구 스트림)은 타겟 생성물을 실질적으로 포함하지 않는다.
본원에 기재된 시스템 및 방법에서 임의의 다양한 유형의 분리기가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분리기는 액체-액체 분리기이다. 액체-액체 분리기는 제1 액체와 제2 액체의 혼합물을 수취하고, 혼합물에 비해 제1 액체가 풍부화된 제1 생성물 스트림 및 혼합물에 비해 제2 액체가 풍부화된 제2 생성물 스트림을 생성하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체-액체 분리기는 막 (예를 들어, 막 액체-액체 분리기)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분리기는 내화학성 중합체 물질 (예를 들어, 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), PFA, ETFE, 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 초고분자량 폴리에틸렌 (UHMWPE)), 경질 하우징 (예를 들어, 스테인레스강, 알루미늄) 및 막을 포함한다. 막은 특정 실시양태에서 반투과성일 수 있다 (즉, 막이 1종 이상의 유체의 통과는 허용하지만, 막을 통한 제2 유체의 통과는 거부함). 특정 막-기반 분리기의 경우, 분리는 예를 들어 "유체 분리(Fluid Separation)"라는 제목의 미국 특허 공개 제2007/0144967호 (Guenther 등) 및 "막에 기반한 다상 유체-유동을 위한 마이크로유체 분리기(Microfluidic Separators for Multiphase Fluid-Flow Based On Membranes)"라는 제목의 미국 특허 공개 제2009/0282978호 (Jensen 등)에 기재된 바와 같이, 막과 혼합물 중의 제1 유체와 혼합물 중의 제2 유체 간의 표면 장력에 의존하여 달성될 수 있으며, 이들 각각의 특허는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 분리기는 역삼투 분리기이다. 특정 실시양태에서, 액체-액체 분리기는 액체-액체 중력 분리기 (예를 들어, 침강 액체-액체 분리기)이다. 특정 실시양태에서, 분리기는 정치(settling) 탱크 및/또는 연속 원심분리기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 분리기는 다이아프램(diaphragm)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다이아프램은 내화학성 중합체 물질 (예를 들어, 폴리에틸렌, HDPE, PFA, ETFE, PTFE)을 포함한다. 일부의 경우, 분리기는 자가-튜닝(self-tuning) 압력 조절기를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분리기는 체류 칼럼이다. 체류 칼럼은 체류 칼럼 내로 수송된 공급 스트림의 적어도 하나의 구성요소를 보유하도록 (예를 들어, 흡착, 흡수, 또는 달리 테이크 업(taking up)에 의해) 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 체류 칼럼은 건조 칼럼이다. 특정 실시양태에서, 체류 칼럼은 흡착 매체를 포함한다. 흡착 매체의 비-제한적 예는 탄소-기반 물질 (예를 들어, 목탄)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 탄소-기반 물질은 활성화된 목탄을 포함한다. 기타 흡착 매체가 또한 가능하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 공급 스트림으로부터 제거하고자 하는 구성요소에 기반하여 적합한 흡착 매체를 선택할 수 있을 것이다.
일부 실시양태에서, 승압 (예를 들어, 본원의 다른 부분에 기재된 임의의 승압)에서 분리기를 작동시키는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 승압에서 분리기를 작동시키면, 특정 실시양태에서, 제2 고압 반응기에 진입하기 전 액체를 재가압할 필요 없이, 분리에 이어 즉시 제2 고압 반응을 고려할 수 있게 한다 (예를 들어, 분리된 액체를 분리기에 유체 연결된 반응기로 즉시 수송함).
일부 실시양태에서, 모듈 내 비-반응기 유닛 작동으로서 혼합기가 사용된다. 특정 실시양태에서, 혼합기는 1개 이상의 유닛 작동 (예를 들어, 1개 이상의 반응기 및/또는 1개 이상의 분리기)에 병렬로 유체 연결된다. 예를 들어 도 2e에서, 유닛 작동(222)은 혼합기일 수 있다. 혼합기(222)는 일부 실시양태에서, 도관(252)을 통해 제1 투입 스트림 및 도관(242)을 통해 제2 투입 스트림을 수용하고, 도관(262)을 통해 혼합 출구 스트림을 산출하도록 구성될 수 있다.
임의의 적합한 유형의 혼합기가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 혼합기는 2개 이상의 유체 연결된 도관 사이에 접합부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합기는 가열될 수 있다 (예를 들어, 열 교환기, 예컨대 하기 기재된 임의의 유형의 열 교환기 등을 사용하여). 유체는 일부 실시양태에서 정적 혼합기를 사용하여 혼합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 혼합기는 제1 투입 스트림 및 제2 투입 스트림의 혼합을 용이하게 하기 위한 교반 막대, 임펠러(impeller) 등을 포함한다. 예를 들어 특정 실시양태에서, 혼합기는 Y 접합부, T 접합부, 화살촉형 및/또는 크로스 접합부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합기는 미세혼합기(micromixer) 및/또는 내장형 정적 거대혼합기(macromixer)를 포함한다. 혼합기는 임의의 적합한 물질 (예를 들어, PEEK, PTFE, ETFE, 스테인레스강, 유리 또는 임의의 다른 적합한 물질)로 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 혼합기는 유리 마이크로비드 (예를 들어, 적어도 약 100 ㎛의 평균 직경을 가짐)로 충전된 스테인레스강 튜브로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 모듈은 열 교환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 열 교환기는 유닛 작동 (예를 들어, 반응기 및/또는 1개 이상의 비-반응기 유닛 작동)에 유체 연결 (병렬로 또는 직렬로)된다. 일반적으로, 열 교환기는 반응기 시스템 내 유체로부터 열을 가하고/거나 열을 제거하도록 구성된다. 임의의 적합한 유형의 열 교환기가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 열 교환기는 제2 유체로 열을 교환하도록 구성된 제1 유체 (예를 들어, 제1 유체를 포함하는 제1 도관 및 제2 유체를 포함하는 제2 도관을 접촉시킴으로써)를 포함한다. 예를 들어 특정 실시양태에서, 열 교환기는 이중 파이프 열 교환기이다. 일부 실시양태에서, 열 교환기는 쉘(shell) 및 튜브 열 교환기이다. 특정 실시양태에서, 열 교환기는 플레이트 열 교환기이다. 그 밖의 유형의 열 교환기가 또한 가능하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 공지되어 있을 것이다. 특정 실시양태에서, 열 교환기는 히터 (예를 들어, 전기 히터, 지열 히터, 태양열 히터, 열전 물질 (예를 들어, 펠티어(Peltier) 디바이스) 등)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 열 교환기는 냉각 장치 (예를 들어, 냉각 액체 (예를 들어, 냉매 또는 용매), 열전 물질 (예를 들어, 펠티어 디바이스) 등)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 열 교환기는 열 전달 유체를 사용하지 않고 반응 시스템 내 유체로 열을 전달하고/거나 그로부터 열을 제거하도록 구성된다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 열 교환기는 펠티어 디바이스, 저항 가열 부재 등을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 특정 시스템은 화학적 생성물을 생성하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태는 직렬로 유체 연결된 1개 이상의 모듈을 통해 유체 (예를 들어, 화학적 시약, 용매, 또는 그의 조합)를 수송하는 것을 포함한다. 일부 실시양태는 제1 모듈, 및 제1 모듈에 직렬로 유체 연결된 제2 모듈을 통해 제1 유체 (예를 들어, 화학적 시약, 용매, 또는 그의 조합)를 수송하여 제1 화학적 생성물 (제2 모듈로부터 산출됨)을 형성하는 것을 포함한다.
이와 같은 일부 실시양태에서, 유체는 다단계 화학적 합성의 단계를 수행하기 위해 모듈 내 유닛 작동을 통해 수송된다. 이러한 일부 실시양태는, 모듈의 유입 스트림을 통해 수송된 유체로부터 조성 식별가능한 모듈로부터의 출구 스트림을 생성하는 것을 포함한다. 예를 들어 일부의 경우, 화학적 생성물은 모듈 내 유닛 작동 내에서 반응을 수행함으로써 모듈의 출구 스트림 중 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 출구 스트림은 유닛 작동에서 제1 유체 및 제2 유체를 혼합 및/또는 반응시킴으로써 생성될 수 있다. 일부의 경우, 모듈로부터의 출구 스트림은, 모듈의 유닛 작동에서, 유체 상태의 제2 구성요소 (예를 들어, 용매 및/또는 부산물)로부터 제1 구성요소 (예를 들어, 목적하는 화학적 생성물)를 분리함으로써 생성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 모듈은 반응기를 포함하고, 화학적 반응물로부터 화학적 생성물 (또는 그의 중간체)을 생성하도록 구성된다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 모듈은 유입구를 통해 화학적 반응물을 수용하고, 화학적 반응물과 관련된 화학적 반응을 제공하고, 출구 도관을 통해 타겟 화학적 생성물 (또는 그의 중간체)을 산출하도록 구성된다. 도 2a 및 2b에서, 예를 들어 모듈(102)은, 도관(110)을 통해 화학적 반응물을 함유하는 투입 스트림을 수용하고, 출구 도관(114)을 통해 타겟 화학적 화합물 (또는 그의 중간체)을 함유하는 스트림을 산출하도록 구성될 수 있다.
본원에 기재된 시스템 및 방법에서 임의의 적합한 화학적 시약이 사용될 수 있다. 일반적으로, 시스템에서 사용되는 시약의 유형은 생성하고자 하는 화학적 생성물에 좌우될 것이다. 일부 실시양태에서, 화학적 반응물은 활성 제약 성분의 전구체일 수 있다. 예를 들어, 디펜히드라민 히드로클로라이드를 생성하고자 하는 일부 실시양태에서, 디메틸아미노에탄올이 화학적 시약으로서 사용될 수 있다. 이와 같은 한 공정은 예를 들어 하기 실시예 2에 기재되어 있다. 리도카인을 생성하고자 하는 특정 실시양태에서, 2,6-크실리딘이 화학적 시약으로서 사용될 수 있다. 이와 같은 한 공정은 예를 들어 하기 실시예 3에 기재되어 있다. 디아제팜을 생성하고자 하는 일부 실시양태에서, 5-클로로-2-메틸아미노벤조페논이 화학적 시약으로서 사용될 수 있다. 이와 같은 한 공정은 예를 들어 하기 실시예 4에 기재되어 있다. 플루옥세틴을 생성하고자 하는 일부의 경우, 하기 실시예 5에 기재된 바와 같이 3-클로로프로피오페논이 화학적 시약으로서 사용될 수 있다. 물론, 이에 제한되지는 않으나 디메틸아미노에탄올, 클로로디페닐메탄, 클로로아세틸 클로라이드, 암모니아, 메틸아민, 디에틸아민, 3-클로로프로피오페논, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 4-플루오로벤조트리플루오라이드, 및 브로모아세틸 클로라이드를 포함한 기타 화학적 시약이 또한 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 화학적 반응물을 포함하는 제1 유체는 제1 모듈을 통해 수송된다. 제1 모듈은 화학적 반응기 및 적어도 제2 유닛 작동을 포함할 수 있다. 화학적 반응기 및 제2 유닛 작동은 병렬로 유체 연결될 수 있다. 예를 들어 도 2a에서, 제1 유닛 작동(220)은 반응기를 포함할 수 있고, 유닛 작동(222) (제2 반응기 또는 비-반응기 유닛 작동 (예를 들어, 분리기, 혼합기 등))에 병렬로 유체 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학적 반응물을 포함하는 유체는 제1 모듈 내 화학적 반응기를 통해 수송된다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 화학적 반응물은 제1 모듈의 반응기 내에서 반응하여 화학적 생성물 (또는 그의 중간체)을 생성한다. 일부 실시양태에서, 화학적 생성물은 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같은 활성 제약 성분이다.
본원의 다른 부분에 기재된 화학적 반응기 중 어느 하나를 포함한 임의의 적합한 유형의 반응기가 제1 모듈에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 모듈 내에서 2개 이상의 반응기가 유체 연결될 수 있다. 즉, 일부 실시양태에서, 제1 반응기는 제1 모듈 내 제2 반응기에 병렬로 유체 연결된다. 예를 들어, 또 다시 도 2a에서, 유닛 작동(220) 및 유닛 작동(222)은 일부의 경우 각각 제1 반응기 및 제2 반응기일 수 있다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 제1 반응기는 제1 유형 (예를 들어, 제1 부피 및/또는 구성을 가짐)일 수 있고, 제2 반응기는 제1 유형과 상이한 제2 유형 (예를 들어, 제1 부피 및/또는 구성과 상이한 제2 부피 및/또는 구성을 가짐)일 수 있다. 다수의 반응기를 단일 모듈 내에서 병렬로 배열하면, 주어진 화학적 생성물 제조 공정에 대해 적절한 반응기 유형을 선택할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제1 모듈 내 반응기는 비-반응기 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된다. 상기 기재된 바와 같이, 비-반응기 유닛 작동은 일부의 경우 분리기, 혼합기, 또는 임의의 다른 적합한 비-반응기 유닛 작동일 수 있다. 도 2a에서, 예를 들면, 일부 실시양태에서 유닛 작동(222)은 분리기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유닛 작동(222)은 혼합기일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 유닛 작동(222)은 제2 화학적 반응기일 수 있고, 1개 이상의 추가의 유닛 작동 (도 2a에 도시되지 않음), 예컨대 혼합기 및/또는 분리기가 유닛 작동(220) 및 (222)에 병렬로 유체 연결될 수 있다.
특정 실시양태는, 제1 모듈에 직렬로 유체 연결된 제2 모듈을 통해 제1 유체의 적어도 일부 (예를 들어, 제1 모듈로부터의 유체 산출물의 적어도 일부)를 수송하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 모듈은 분리기, 및 분리기에 병렬로 유체 연결된 적어도 1개의 추가의 유닛 작동을 포함한다. 예를 들어, 도 2a에서, 유닛 작동(286)은 분리기일 수 있으며, 이는 유닛 작동(288)에 병렬로 유체 연결될 수 있다. 유닛 작동(288)은 반응기 또는 비-반응기 유닛 작동 (예를 들어, 혼합기, 추가의 분리기 등)일 수 있다.
본원의 다른 부분에 기재된 분리기 중 어느 하나를 포함한 임의의 적합한 유형의 분리기가 제2 모듈에서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제1 모듈에서부터 수송된 유체의 적어도 일부는 제2 모듈의 분리기를 통해 수송될 수 있다. 예를 들어 도 2a에서, 제1 유체는 도관(110)을 통해 모듈(102) 내로 수송될 수 있다. 모듈(102) 내에서, 제1 유체 내 반응물은 반응하여 (예를 들어, 반응기일 수 있는 유닛 작동(220) 내에서) 제1 화학적 생성물 (또는 화학적 생성물의 전구체)을 생성한다. 화학적 생성물은 도관(114)을 통해 모듈(102)에서부터 수송될 수 있다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 도관(114) 내 유체의 적어도 일부는 모듈(104)로 수송될 수 있다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 도관(114) 내 유체는 모듈(104) 내 분리기 (예를 들어, 분리기일 수 있는 유닛 작동(286))를 통해 수송될 수 있다.
이와 같은 일부 실시양태에서, 제2 모듈의 분리기를 통해 유체를 수송하면 용매가 적어도 부분적으로 제거된다. 예를 들어 도 2a에서, 일부 실시양태에서는, 도관(114)이 화학적 생성물 및 용매를 포함한다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 제2 모듈(104) 내 유닛 작동(286) (분리기일 수 있음)은 용매로부터 화학적 생성물을 적어도 부분적으로 분리하는데 사용될 수 있다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 화학적 생성물의 적어도 일부 (또는 모두)는 도관(118)을 통해 제2 모듈(104)에서부터 수송될 수 있다.
일부 실시양태에서, 분리기를 통해 유체 (예를 들어, 제1 유체 및/또는 제2 유체)를 수송하는 것은 불순물을 적어도 부분적으로 제거하는 것을 포함한다. 예를 들어 도 2a에서, 일부 실시양태에서는, 도관(114)이 화학적 생성물 및 불순물을 포함한다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 제2 모듈(104) 내 유닛 작동(286) (분리기일 수 있음)은 불순물로부터 화학적 생성물을 적어도 부분적으로 분리하는데 사용될 수 있다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 화학적 생성물의 적어도 일부 (또는 모두)는 도관(118)을 통해 제2 모듈(104)에서부터 수송될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 모듈의 분리기를 통해 유체를 수송하는 것은 유체를 화학적 생성물 및 화학적 부산물로 적어도 부분적으로 분리하는 것을 포함한다. 예를 들어 도 2a에서, 일부 실시양태에서는, 도관(114)이 화학적 생성물 및 화학적 부산물 (예를 들어, 모듈(102)의 유닛 작동(220)에서 수행된 반응 동안 생성됨)을 포함한다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 제2 모듈(104) 내 유닛 작동(286) (분리기일 수 있음)은 화학적 부산물로부터 화학적 생성물을 적어도 부분적으로 분리하는데 사용될 수 있다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 화학적 생성물의 적어도 일부 (또는 모두)는 도관(118)을 통해 제2 모듈(104)에서부터 수송될 수 있다.
일부 실시양태에서, 비-반응기 유닛 작동을 통해 유체 (예를 들어, 제1 유체 및/또는 제2 유체)를 수송하는 것은 가열 및/또는 냉각하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유체를 가열 및/또는 냉각하는 것은 열 교환기를 통해 유체를 수송하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 열 교환기는 적어도 1개의 추가의 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된다.
특정 실시양태는, 적어도 1개의 추가의 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 열 교환기 내에서 유체를 가열하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 열 교환기를 통해 유체를 수송하는 것은 유체를 냉각하는 것을 포함한다.
도 2a에서 2개의 모듈이 예시되어 있으나, 시스템은 예를 들어 다단계 화학적 합성의 추가 단계를 수행하기 위해 추가의 모듈을 포함할 수 있다. 예를 들어 화학적 합성 공정의 추가의 화학적 반응 단계를 수행하기 위해, 반응기를 함유하는 추가 모듈이 모듈(102) 및/또는 (104)의 상류 또는 하류에 포함될 수 있다. 또 다른 예로서, 추가의 분리 단계를 수행하기 위해, 추가 분리기를 함유하는 추가 모듈이 모듈(102) 및/또는 (104)의 상류 또는 하류에 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스템은 2종 이상의 화학적 생성물을 생성하도록 구성된다. 상기 기재된 바와 같이 일부 실시양태는, 제1 모듈, 및 제1 모듈에 직렬로 유체 연결된 제2 모듈을 통해 제1 유체 (예를 들어, 화학적 시약, 용매, 또는 그의 조합)를 수송하여 제1 화학적 생성물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 화학적 생성물이 형성된 후, 제2 화학적 반응물을 포함하는 제2 유체를 제1 및 제2 모듈을 통해 수송하여 제2 화학적 생성물 (제2 모듈에서부터 수송될 수 있음)을 형성할 수 있다.
일부의 경우, 시스템은 제1 기간에 걸쳐 제1 화학적 생성물 및 이어서 제2 기간에 걸쳐 제2 화학적 생성물을 생성하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 제1 기간은 제2 기간과 중첩되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제1 기간 동안 제2 화학적 생성물의 생성 없이 제1 화학적 생성물이 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 기간 동안 제1 화학적 생성물의 생성 없이 제2 화학적 생성물이 생성될 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서 시스템은, 제1 화학적 생성물이 해당 기간 동안 제2 화학적 생성물이 형성되지 않는 제1 기간에 걸쳐 형성되고, 제2 화학적 생성물이 해당 기간 동안 제1 화학적 생성물이 형성되지 않는 제2 기간에 걸쳐 형성되도록 작동될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제3, 제4, 제5, 또는 그 이상의 화학적 생성물이 후속 기간 동안 형성될 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서 시스템은, 제1 화학적 생성물이 제1 기간에 걸쳐 형성되고 (해당 기간 동안 제2 및 제3 화학적 생성물은 형성되지 않음), 제2 화학적 생성물이 제2 기간에 걸쳐 형성되고 (해당 기간 동안 제1 및 제3 화학적 생성물은 형성되지 않음), 제3 화학적 생성물이 제3 기간에 걸쳐 형성되도록 (해당 기간 동안 제1 및 제2 화학적 생성물은 형성되지 않음) 작동될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 화학적 생성물은 제2 화학적 생성물 (및/또는 시스템을 사용하여 형성된 추가의 화학적 생성물)과 조성 식별가능하다. 즉, 제2 화학적 생성물은 일부 실시양태에서 제1 화학적 생성물과 상이한 화학식을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성 식별가능한 제1 화학적 생성물 및 제2 화학적 생성물은 직렬로 유체 연결된 동일한 모듈 세트를 사용하여 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시스템은 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 또는 적어도 5종의 조성 식별가능한 화학적 생성물을 생성하도록 구성된다.
일부 실시양태에서, 시스템은 2종 이상 (예를 들어, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종 등)의 조성 식별가능한 생성물을 형성 단계 사이에 시스템으로부터 유닛 작동을 차단하거나 또는 그에 유닛 작동을 유체 연결하지 않고 형성하도록 구성될 수 있다. 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 일부 실시양태는, 제1 및 제2 (및/또는 그 이상의) 모듈을 통해 제1 유체를 수송하여 제1 화학적 생성물을 형성하고, 제1 및 제2 (및/또는 그 이상의) 모듈을 통해 제2 유체를 수송하여 제2 화학적 생성물을 형성하는 것을 포함한다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 제1 유체의 수송 단계와 제2 유체의 수송 단계 사이에 제1 및 제2 모듈에 추가의 유닛 작동이 새로이 유체 연결되지 않는다. 이와 같은 특정 실시양태에서, 제1 유체의 수송 단계와 제2 유체의 수송 단계 사이에 제1 및 제2 모듈로부터 유닛 작동이 유체 차단되지 않는다. 즉, 일부의 경우 시스템은, 시스템 내 모듈로부터 1개 이상의 유닛 작동을 제거하지 않고 및 그에 1개 이상의 유닛 작동을 부가하지 않고 제1 화학적 생성물 및 제2 화학적 생성물이 생성될 수 있도록 구성된다.
한 비-제한적 예로서, 실시예 2 내지 5에는, 해당 기간 사이에 합성 시스템으로부터 유닛 작동이 유체 차단되지 않고 합성 시스템에 새로운 유닛 작동이 새로이 유체 연결되지 않는 별도의 기간에 걸쳐 디펜히드라민 히드로클로라이드, 리도카인, 디아제팜, 및 플루옥세틴을 제조하는 것이 기재되어 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자라면 시스템 내 기존 모듈 및/또는 유닛 작동에 모듈 및/또는 유닛 작동을 새로이 유체 연결하는 것은 시스템 내 기존 모듈/유닛 작동과 새로이-연결된 모듈/유닛 작동 사이에 새로운 물리적 유체 연결을 확립하는 것 (예를 들어, 튜브, 파이프, 또는 기타 도관을 사용하여)을 포함함을 이해할 것이다. 반면, 기존 시스템에 모듈 및/또는 유닛 작동을 새로이 유체 연결하는 것은 단순히, 이미-연결된 유닛 작동/모듈을 통해 유체가 재-라우팅(re-routed)되도록 유체 밸브의 위치를 스위칭하는 것을 포함하는 것이 아니다. 유사하게, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 기존 시스템으로부터 유닛 작동 및/또는 모듈을 유체 차단하는 것은 기존 시스템과 유닛 작동 및/또는 모듈 사이에 물리적 유체 연결을 파단하는 것 (예를 들어, 튜브, 파이프, 또는 기타 도관을 제거함으로써)을 포함함을 이해할 것이다. 반면, 유체가 유닛 작동 또는 모듈에서 떠나서 재-라우팅되도록 유체 밸브의 위치를 스위칭하는 것은 상기 유닛 작동 또는 모듈을 유체 차단하는 것을 구성하지 않는다. 따라서, 일부 실시양태에서 유체는, 모듈 내 1개 이상의 유닛 작동에 유체 연결되고 매니폴드에 유체 연결된 적절한 도관을 선택하고, 유체를 목적하는 유닛 작동을 통해 수송되도록 라우팅함으로써, 시스템 내 유닛 작동을 연결 또는 차단하지 않고 시스템 내 1개 이상의 유닛 작동으로 수송된다.
기존 유체 연결을 제거할 필요 없이 및 새로운 유체 연결을 확립할 필요 없이 다수의 화학적 생성물을 생성하는 능력은 특정 실시양태에 따라 여러 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어 일부의 경우, 제1 및 제2 화학적 생성물 (및 일부의 경우, 추가의 화학적 생성물)은 유닛 작동을 교체하지 않고 연속식으로 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 생성물의 합성과 제2 생성물의 합성 사이의 시간을 단축시킬 수 있다.
화학적 반응물 및/또는 화학적 생성물은 임의의 적합한 형태로 모듈 및/또는 유닛 작동에서부터 및/또는 그 내로 수송될 수 있다. 특정 실시양태에서, 모듈 및/또는 유닛 작동을 통해 수송된 화학적 반응물 및/또는 화학적 생성물 중 하나 이상은 하나 이상의 용질의 형태이다. 특정 실시양태에서, 용질 (예를 들어, 화학적 반응물 및/또는 화학적 생성물)은 비교적 높은 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 화학적 반응물 및/또는 화학적 생성물은 약 1 M 이상의 농도로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학적 반응물 및/또는 화학적 생성물은 화학적 반응물 및/또는 화학적 생성물의 포화 한계에 가까운 양으로 (예를 들어, 포화 한계의 90% 이내, 95% 이내, 또는 99% 이내로) 존재할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 포화 한계란 일반적으로, 용질이 용액으로부터 침전되기 시작 (즉, 고체 상의 용질을 형성)하기 전의 용질의 농도를 지칭한다. 고농도의 용질을 포함하는 유체를 사용할 때의 몇몇 이점에는, 희석 용질을 담체 유체 중에 용해 및/또는 현탁시키는 배치 공정과 비교해서, 생산성 및/또는 가공된 물질 비율의 증가, 및 부산물 (예를 들어, 고체 침전물)의 형성 및 폐기물의 감소가 포함된다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 화학적 생성물 (예를 들어, 섭취가능 제약 조성물)의 임의의 제조 방법은 연속 공정일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학적 생성물 (예를 들어, 섭취가능 제약 조성물)의 연속 제조 방법은, 화학적 반응물을 포함하는 투입 유체를 반응기를 통해 수송하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학적 반응물은 반응기 내에서 반응하여, 반응기 산출 스트림 내 화학적 생성물 (예를 들어, API)을 생성한다. 특정 실시양태에서, 반응기 산출 스트림은 반응기에 직렬로 유체 연결된 분리기로 수송된다. 예를 들어 도 3a에서, 도관(110) 내 화학적 반응물은 반응기를 함유할 수 있는 모듈(102)로 수송될 수 있다. 일부 실시양태에서, 도관(110)으로부터의 화학적 반응물은 모듈(102)의 반응기 내에서 반응하여 화학적 생성물 (예를 들어, API)을 생성할 수 있다. 일부 실시양태는, 반응기 산출 스트림의 또 다른 구성요소 (예를 들어, 용매 등)의 적어도 일부로부터 화학적 생성물 (예를 들어, API)의 적어도 일부를 분리하여 (예를 들어, 분리기 내에서) 반응기 산출 스트림보다 더 높은 농도의 화학적 생성물을 갖는 분리기 산출 스트림을 생성하는 것을 포함한다. 예를 들어 또 다시 도 3a에서, 모듈(102) 내 반응기로부터의 산출 스트림의 적어도 일부는 모듈(104)로 수송될 수 있다. 모듈(104)은 분리기를 함유할 수 있다 (예를 들어, 도 2a와 관련하여 기재된 바와 같음). 일부 실시양태에서, 스트림(114) 내 화학적 생성물의 적어도 일부를 모듈(104) 내 분리기를 사용하여 스트림(114)의 또 다른 구성요소로부터 분리하여, 반응기 산출 스트림(114)보다 더 높은 농도의 화학적 생성물을 함유할 수 있는 산출 스트림(118)을 생성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분리기 생성물 스트림은 하기 기재된 바와 같이 분리기로부터 제형화 시스템으로 수송된다 (예를 들어, 도 3a 및 3b 내 제형화 시스템(302) 참조). 일부 실시양태에서, 분리기 생성물 스트림은 화학적 생성물 (예를 들어, API)을 포함한다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 화학적 생성물 (예를 들어, API)은 용해된 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자라면 연속 공정과 비-연속 공정 (예를 들어, 배치 공정) 간의 차이를 이해할 것이다. 연속 공정이란 일반적으로, 전구체가 시스템에 진입하고, 생성물이 시스템에서 나오며, 시스템 전환이 전환이 발생하는 중의 적어도 일부 동안 모두 달성하도록 고안되는 것인 시스템을 지칭한다. 한 예로서 연속 반응기 시스템에서는, 반응 전구체가 반응기로 진입하고, 반응 생성물은 반응기 내 화학적 반응이 실시되는 중의 적어도 일부 동안 반응기에서 나온다. 또 다른 예로서, 연속 분리기에서는, 전구체가 분리기에 진입하고, 분리된 생성물은 분리기 내 분리가 실시되는 중의 적어도 일부 동안 분리기에서 나온다. 또 다른 예로서, 연속 결정화기에서는, 적어도 부분적으로 비-결정화된 전구체가 결정화기에 진입하고, 결정화된 생성물은 결정화기 내 결정화 공정이 실시되는 중의 적어도 일부 동안 결정화기에서 나온다.
2개 이상의 유닛 작동 (예를 들어, 반응기, 분리기 등)을 포함하는 연속 시스템은 일반적으로, 연속 시스템 내 유닛 작동들 간의 수송이, 유닛 작동이 그의 의도된 기능 (예를 들어, 반응기의 경우 반응, 분리기의 경우 분리 등)을 수행하는 중의 적어도 일부 동안 발생하도록 배열된다. 2개 이상의 제형화 유닛 (예를 들어, 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같은 결정화기 등)을 포함하는 연속 시스템은 일반적으로, 연속 시스템 내 제형화 유닛들 간의 수송이, 제형화 유닛이 그의 의도된 기능 (예를 들어, 결정화기의 경우 결정화 등)을 수행하는 중의 적어도 일부 동안 발생하도록 배열된다. 1개 이상의 유닛 작동 및 1개 이상의 제형화 유닛을 포함하는 연속 시스템은 일반적으로, 연속 시스템 내 유닛 작동들 및/또는 제형화 유닛들 간의 수송이, 제형화 유닛이 그의 의도된 기능을 수행하는 중의 적어도 일부 동안 발생하도록 배열된다. 예를 들면, 연속 반응 및 분리 시스템은 예를 들어 분리기에 유체 연결된 반응기를 포함할 수 있으며, 여기서 반응기로부터의 생성물은, 반응기 내 반응이 실시되는 중 및 분리기 내 분리가 실시되는 중의 적어도 일부 동안 분리기로 수송된다.
일부 실시양태에서, 화학적 생성물의 전구체가 연속 시스템 내로 수송되고, 화학적 생성물이 연속 시스템의 구성요소가 작동하는 중의 적어도 일부 동안 연속 시스템에서부터 수송되어 완성된 화학적 생성물을 생성할 때, 화학적 생성물은 화학적 생성물의 전구체로부터 연속적으로 생성된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자라면 연속 공정의 의미를 임의의 유형의 유닛 작동 및/또는 유닛 작동의 조합으로 일반화할 수 있을 것이다.
특정 실시양태에서, 연속 공정 내 각각의 유닛 작동 및/또는 제형화 유닛 (예를 들어, 반응기, 분리기, 결정화기, 여과기 등)은, 각각의 유닛 작동 및/또는 제형화 유닛의 생성물이 최종 화학적 생성물이 생성될 때까지 어느 한 유닛 작동 및/또는 제형화 유닛으로부터 다른 것으로 실질적으로 연속적으로 수송되도록 연속식으로 작동된다. 특정 실시양태에서, 연속 공정 내 각각의 상류 유닛 작동 및/또는 상류 제형화 유닛에 의해 생성된 타겟 화학적 생성물의 적어도 일부 (예를 들어, 타겟 화학적 생성물의 적어도 약 50 wt%, 적어도 약 75 wt%, 적어도 약 90 wt%, 적어도 약 95 wt%, 또는 실질적으로 모두)는 상류 유닛 작동 및/또는 상류 제형화 유닛에서 나온 후 약 12시간, 약 6시간, 약 1시간, 약 30분, 약 10분, 약 1분, 또는 약 10초의 기간 내에 연속 공정 내 상응하는 하류 유닛 작동 및/또는 하류 제형화 유닛으로 수송된다.
일부 실시양태에서, 화학적 생성물은 하기에 보다 상세히 논의된 바와 같이 활성 제약 성분 (API)이다.
특정 실시양태에 따라, 본원에 기재된 특정 시스템 및 방법은 섭취가능 제약 조성물을 생성하는데 사용될 수 있다. 섭취가능 제약 조성물은, 1개 이상의 제형화 유닛을 함유할 수 있는 제형화기를 사용하여 API로부터 생성될 수 있다. 도 3a에서 시스템(300)은, 특정 실시양태에서, 1개 이상의 모듈 (예를 들어, 본원의 다른 부분에 기재된 모듈 중 어느 하나)에 직렬로 유체 연결된 제형화 시스템(302)을 포함한다. 일반적으로, 제형화기는 API 함유 혼합물에 섭취가능 구성요소 (예를 들어, 부형제, 결합제 등)를 첨가하고/거나 API 함유 혼합물 내 API의 상을 변화시키도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 제형화기는 섭취가능 구성요소 (예를 들어, 부형제)를 첨가한다. 특정 실시양태에서, 제형화기는 활성 제약 성분을 비-섭취가능 형태로부터 섭취가능 형태로 전환시킨다.
또 다시 도 3a에서 시스템(300)은, 직렬로 유체 연결된 모듈(102), 모듈(104), 및 제형화기(302)를 포함하는 예시적 시스템이다. 본원에 기재된 바와 같이 일부 실시양태에서, 모듈(102) 및/또는 모듈(104)은 유닛 작동을 포함한다. 예를 들어, 도 3a 내 모듈(102) 및 (104)은 도 1 및/또는 2a 내 모듈(102) 및 (104)에 상응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가 모듈이 또한 존재할 수 있다.
섭취가능 제약 조성물의 제조 방법은 일부의 경우, 화학적 반응물이 반응기 내에서 반응하여 반응기 산출 스트림 내 활성 제약 성분을 생성하도록, 화학적 반응물을 포함하는 투입 유체를 도관(110)을 경유하여 모듈(102) 내 반응기를 통해 수송하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응기 산출 스트림은 도관(114)을 통해 모듈(104)로 수송된다. 일부 실시양태에서, 모듈(104)은 분리기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 반응기 산출 스트림을 분리기로 수송하고, 반응기 산출 스트림의 또 다른 구성요소의 적어도 일부로부터 반응기 산출 스트림 내 활성 제약 성분의 적어도 일부를 분리하여 분리기 생성물 스트림을 생성하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 분리기 생성물 스트림은 반응기 산출 스트림보다 더 높은 농도의 활성 제약 성분을 갖는다. 특정 실시양태에서, 분리기 생성물 스트림은 도관(118)을 통해 제형화기(302)로 수송되며, 여기서 활성 제약 성분이 섭취가능 제약 조성물로 전환된다.
일부 실시양태에서, 제형화기(302)는 화학적 생성물 (예를 들어, API)을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 섭취가능 제약 조성물은 도관(318)을 통해 제형화 시스템(302)으로부터 산출된다. 제형화기(302)는 1개 이상의 임의적 제형화 유닛 (예를 들어, 침전기, 결정화기, 용해 유닛, 여과기, 혼합기, 및/또는 건조 유닛)을 포함할 수 있다. 예를 들어 일부의 경우, 제형화기는 침전기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형화기는 2개 이상의 침전기 (예를 들어, 제1 침전기 및 제2 침전기)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형화기는 용해 유닛을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제형화기는 여과기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형화기는 건조 유닛을 포함한다. 특정 실시양태에서 제형화기는, 예를 들어 API와 제약상 허용되는 부형제를 혼합하는데 사용될 수 있는 혼합기를 포함한다. 하기 기재된 바와 같이 기타 제형화 유닛이 또한 가능하다.
도 3b는 특정 실시양태에 따른 예시적 제형화기(302)의 개략도이다. 일부 실시양태에서 제형화기는, 침전기에 직렬로 유체 연결된 모듈로부터 유체를 수용하도록 구성된 침전기를 포함한다. 예를 들어 도 3b에서, 제형화기(302)는 임의적 침전기(304)를 포함할 수 있다. 침전기는 예를 들어 침전기의 상류에 위치한 1개 이상의 모듈에 유체 연결될 수 있다. 예를 들어, 도 3b에 예시된 바와 같이, 임의적 침전기(304)는 도관(320)을 통해 투입 액체를 수용하도록 구성될 수 있다. 도관(320)으로부터의 투입물은 예를 들어 1개 이상의 상류 모듈로부터 유래할 수 있다. 예를 들어, 임의적 침전기(304)는 1개 이상의 모듈, 예컨대 도 2a에 예시된 모듈(102) 및/또는 (104)의 하류에 위치할 수 있다.
일부 실시양태에서, 침전기(304)는 도관(322)을 통해 제2 유체를 수용하도록 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 제약 성분을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키는 것은, 활성 제약 성분 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 용액으로부터 활성 제약 성분을 침전시키는 것 (예를 들어, 침전기에서)을 포함한다.
침전기는 액체 상으로부터 고체 상의 침전을 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 침전기는 화학적 생성물을 함유하는 액체 스트림으로부터 화학적 생성물의 침전을 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 예를 들어 도 3b에서, 침전기(304)는 화학적 생성물 (예를 들어, 침전기의 상류에 위치한 모듈, 예컨대 모듈(102) 및/또는 (104) 내에 형성된 화학적 생성물)을 함유하는 액체 투입 스트림을 수용할 수 있다. 침전기(304)는 화학적 생성물이 침전기 내에 침전되어 고체 화학적 생성물을 형성하도록 작동될 수 있다.
특정 실시양태에서, 침전은 핵생성을 통해 고체를 형성하는 것을 포함한다. 핵생성은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 용어이고, 일반적으로 고체 (예를 들어, 비결정질 고체, 결정질 고체, 또는 반결정질 고체)의 형성이 시작되는 것을 지칭하는데 사용된다. 핵생성은 예를 들어 매우 작은 결정을 형성하기 위한 분자 규모의 물질 (예를 들어, 용해된 전구체)의 조합을 포함할 수 있다. 결정은 주어진 결정 물질에 대해 많은 형태, 예컨대 많은 다형체, 용매화물 및 수화물로 존재할 수 있음을 이해하여야 한다.
특정 실시양태에서, 침전기는 결정화기이다 (예를 들어, 침전된 고체는 결정질 고체임). 이와 같은 특정 실시양태에서, 활성 제약 성분을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키는 것은, 활성 제약 성분 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 용액으로부터 활성 제약 성분을 결정화시키는 것 (예를 들어, 결정화기에서)을 포함한다. 예를 들어 또 다시 도 3b에서, 임의적 침전기(304)는 결정화기를 포함할 수 있다. 여러 유형의 결정화기 중 어느 하나가 사용될 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 결정화기는 냉각 결정화기를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 냉각 결정화기는 일반적으로, 유체의 냉각 시 고체 결정이 침전되도록 유체의 온도를 감소시킴으로써 작동된다. 일부의 경우, 냉각 결정화기는 혼합기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화기는 역용매 결정화 (예를 들어, 역용매 제제에 연결되도록 구성된 유입 도관)를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 역용매 결정화란 일반적으로, 유체 중의 용질의 용해도를 감소시키는 1종 이상의 용매를 사용하는 것을 지칭한다. 상기 결정화기 (예를 들어, 역용매 냉각 결정화기)의 조합이 또한 가능하다. 기타 결정화 방법이 또한 사용될 수 있고, 이는 관련 기술분야에 공지되어 있을 것이다. 추가의 결정화 방법 및/또는 결정화기의 비-제한적 예는 반응성 결정화 (예를 들어, 유체의 2종 이상의 구성요소 간의 반응에 의해 고체 결정이 형성됨), 용융 결정화 (예를 들어, 유체가 동일한 또는 상이한 온도에서 결정화를 일으키는 2종 이상의 용질을 포함함), 증발 결정화 (예를 들어, 온도를 변화시켜 유체 중의 용질의 농도를 증가시킴으로써 고체 결정을 형성할 수 있음) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화기는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 결정화기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 결정화기는 스테인레스강 결정화기를 포함한다. 기타 물질이 또한 가능하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 결정화기로서 사용하기에 적절한 물질 (예를 들어, 결정화기 내에 함유된 1종 이상의 용매 및/또는 용액과 화학적으로 상용성인 물질)을 선택할 수 있을 것이다.
일부 실시양태에서, 침전기는 탱크와 같은 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 침전기의 용기는 약 100 mL 내지 약 1 L의 내부 부피를 갖는다. 일부 실시양태에서, 침전기의 용기는 약 100 mL 이상, 약 250 mL 이상, 약 350 mL 이상, 약 500 mL 이상, 또는 약 750 mL 이상의 내부 부피를 갖는다. 특정 실시양태에서, 침전기는 약 1 L 미만, 약 750 mL 미만, 약 500 mL 미만, 약 350 mL 미만, 또는 약 250 mL 미만의 내부 부피를 갖는다.
특정 실시양태에서, 침전 유닛은 혼합기를 포함한다. 임의의 적합한 유형의 혼합기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 침전기는, 침전기 내 유체를 교반 (예를 들어, 용질의 핵생성을 촉진)하는데 사용될 수 있는 임펠러를 포함한다. 임펠러는 임의의 적합한 속도로 회전할 수 있다. 예를 들어 일부의 경우, 프로펠러 임펠러의 회전 속도는 적어도 약 50 rpm, 적어도 약 120 rpm, 적어도 약 200 rpm, 적어도 약 320 rpm, 또는 적어도 약 500 rpm일 수 있다.
침전기는 일부의 경우 특정 온도에서 작동하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 침전기 내 유체의 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 침전기 내 유체의 온도는 약 0℃ 이상, 약 3℃ 이상, 약 5℃ 이상, 약 10℃ 이상, 약 25℃ 이상, 또는 약 50℃ 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 침전기 내 유체의 온도는 약 100℃ 미만, 약 50℃ 미만, 약 25℃ 미만, 약 10℃ 미만, 약 5℃ 미만, 또는 약 3℃ 미만일 수 있다. 일부 실시양태에서, 침전기 및/또는 결정화기에 의한 온도는 작동 동안 변화한다. 예를 들어, 온도는 약 0.1℃/min 이상의 속도로 변화 (예를 들어, 증가 또는 감소)할 수 있다.
일부 실시양태에서, 유체는 특정 유속으로 침전기에 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 유체는 약 0.1 mL/min 내지 약 5 mL/min 범위의 유속으로 침전기에 첨가된다. 일부의 경우 예를 들어, 침전기에 첨가되는 유체는 약 0.1 mL/min 이상, 약 0.3 mL/min 이상, 약 0.5 mL/min 이상, 또는 약 2 mL/min 이상의 유속을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 침전기에 첨가되는 유체는 약 5 mL/min 이하, 약 2 mL/min 이하, 약 0.5 mL/min 이하, 또는 약 0.3 mL/min 이하의 유속을 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 유체는 주어진 시간 (예를 들어, 배치 시간) 동안 침전기 내에 잔류할 수 있다. 일부의 경우, 유체는 약 1시간 이상, 약 2시간 이상, 약 4시간 이상, 약 8시간 이상, 또는 약 24시간 이상 동안 침전기 내에 잔류할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유체는 약 24시간 이하, 약 8시간 이하, 약 4시간 이하, 또는 약 2시간 이하 동안 침전기 내에 잔류할 수 있다.
침전기에는 다양한 용매가 첨가될 수 있다 (예를 들어, 침전기 내 용질의 상대 포화도를 제어하기 위해). 예시적 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, sec-부틸 아세테이트, 아세톤, 이소프로판올, 및/또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 역용매는 헵탄, 이소프로필 에테르, 헥실 아세테이트, 이소펜틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 톨루엔, 4-메틸-2-펜탄온, 이소프로판올, 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제형화기는 여과기를 포함한다. 예를 들어 도 3b에서, 제형화기(302)는 임의적 여과기(306)를 포함한다. 임의적 여과기(306)는 도관(324)을 통해 투입 액체를 수용하도록 구성될 수 있다. 도관(324)으로부터의 투입물은 예를 들어 임의적 침전기(304) 및/또는 1개 이상의 상류 모듈로부터 유래할 수 있다. 예를 들어, 임의적 여과기(306)는 임의적 침전기(304)의 하류에 위치할 수 있다. 일부 실시양태에서, 임의적 여과기(306)는 도 2a에 예시된 모듈(102) 및/또는 (104)과 같은 1개 이상의 모듈의 하류에 위치할 수 있다.
일부 실시양태에서, 여과기(306)는 도관(326)을 통해 제2 유체를 수용하도록 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 제약 성분을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키는 것은, 활성 제약 성분을 포함하는 용액을 여과시키는 것 (예를 들어, 여과기에서)을 포함한다.
여과기는 투입 스트림이 여과기를 통해 수송될 때 투입 스트림 내에 함유된 1종 이상의 구성요소를 보유하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 여과기는 크기-기반 여과를 수행할 수 있다. 예를 들어 여과기는, 액체 및 보다 작은 고체는 통과시키면서 특정 컷오프(cutoff) 크기를 초과하는 단면 치수를 갖는 물질은 보유하도록 구성된 다공성 매체를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 여과기는 보유된 구성요소와 여과기 간의 화학적 상호작용에 기반하여 여과를 수행할 수 있다. 예를 들어, 여과기로의 스트림 투입물은 여과기 내 매체와 화학적으로 상호작용하는 (그에 따라 여과기에 의해 보유됨) 1종 이상의 물질을 함유할 수 있으면서, 투입물의 나머지 구성요소는 매체와 화학적으로 상호작용하지 않을 수 있다 (그에 따라 여과기를 통과할 수 있음).
특정 실시양태에서, 여과기는 막을 포함한다. 여과기 막의 비-제한적 예는 하스텔로이(Hastelloy) 여과 막, 폴리비닐리덴 플루오라이드 막, 폴리테트라히드로플루오라이드 막을 포함할 수 있거나, 또는 다른 것들이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 막 모듈 내 평균 기공 크기는 약 0.1 마이크로미터 내지 약 2 마이크로미터이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 여과기에 사용하기에 적합한 적절한 여과기를 선택할 수 있을 것이다.
특정 실시양태에서, 여과기는 건조기를 포함한다. 예를 들어, 여과기는 PTFE-건조기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 여과기는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 건조기를 포함한다. 기타 건조기가 또한 가능하며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있을 것이다.
일부 실시양태에서 여과기는 특정 온도에서 작동하도록 구성될 수 있다 (예를 들어, 용매를 증발시키기 위해). 예를 들어, 여과기는 약 40℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 작동할 수 있다. 일부 실시양태에서, 여과기는 약 40℃ 이상, 약 50℃ 이상, 약 60℃ 이상, 또는 약 70℃ 이상의 온도에서 작동할 수 있다.
특정 실시양태에서, 여과기는 진공 압력 (예를 들어, 대기압 미만의 압력) 하에 작동할 수 있다. 일부 실시양태에서, 진공 압력은 효과적인 여과를 생성하기에 적합한 수준으로 유지될 수 있다. 진공 압력이 지나치게 낮은 경우에는 모액 및/또는 세척 물질이 충분히 제거되지 못할 것이고, 진공 압력이 지나치게 높은 경우에는 습윤 케이크가 지나치게 건조해서 후속 제형화 유닛으로 전달되지 못할 것이다.
일부 실시양태에서, 화학적 생성물 (예를 들어, 결정)은 특정 시간 동안 여과기 중에 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학적 생성물은 약 10분 이상, 약 1시간 이상, 약 2시간 이상, 또는 약 4시간 이상 동안 여과기 중에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 여과기는 슬러리의 고체 로딩 및 제약학적 활성 성분의 순도의 정확한 제어를 위해 극히 빠른 여과 절차 및 다수의 세척 및 희석 단계를 가능케 하도록 구성될 수 있고, 이는 물질이 연속 통합 공정 내로 전진하는데 있어서 중요할 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스템 임의적 제2 침전기를 포함한다. 임의적 제2 침전기는, 제2 침전기에 직렬로 유체 연결된 모듈 및/또는 또 다른 제형화 유닛으로부터 유체를 수용하도록 구성될 수 있다. 예를 들어 도 3b에서, 제형화기(302)는 임의적 제2 침전기(308)를 포함할 수 있다. 임의적 침전기(304)는 1개 이상의 추가의 구성요소, 예컨대 1개 이상의 상류 모듈 및/또는 1개 이상의 추가의 제형화 유닛에 유체 연결될 수 있다. 예를 들어 도 3b에서, 임의적 제2 침전기(308)는 도관(330)을 통해 투입 액체를 수용하도록 구성될 수 있다. 도관(328)으로부터의 투입물은 예를 들어 1개 이상의 상류 모듈로부터 유래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 침전기는 결정화기일 수 있다. 예를 들어, 제2 침전기는 상기 기재된 결정화기 중 어느 하나일 수 있다.
일부 실시양태에서, 임의적 제2 침전기(308)는 도관(330)을 통해 제2 유체를 수용하도록 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 제약 성분을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키는 것은, 활성 제약 성분 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 용액으로부터 활성 제약 성분을 침전시키는 것 (예를 들어, 제2 침전기에서)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제형화기는 임의적 제2 여과기를 포함한다. 예를 들어 도 3b에서, 시스템(302)은 임의적 제2 여과기(310)를 포함한다. 임의적 제2 여과기(310)는 도관(332)을 통해 투입 액체를 수용하도록 구성될 수 있다. 도관(332)으로부터의 투입물은 예를 들어 임의적 침전기(304) 및/또는 1개 이상의 상류 모듈로부터 유래할 수 있다. 예를 들어, 임의적 제2 여과기(310)는 임의적 침전기(304)의 하류에 위치할 수 있다. 일부 실시양태에서, 임의적 제2 여과기(310)는 도 2a에 예시된 모듈(102) 및/또는 (104)과 같은 1개 이상의 모듈의 하류에 위치할 수 있다.
일부 실시양태에서, 임의적 제2 여과기(310)는 도관(334)을 통해 제2 유체를 수용하도록 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 제약 성분을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키는 것은, 활성 제약 성분을 포함하는 용액을 여과시키는 것 (예를 들어, 제2 여과기에서)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형화기는 용해 유닛을 포함한다. 예를 들어 도 3b에서, 시스템(302)은 임의적 용해 유닛(312)을 포함한다. 임의적 용해 유닛(312)은 도관(336)을 통해 투입 액체를 수용하도록 구성될 수 있다. 도관(336)으로부터의 투입물은 예를 들어 임의적 침전기(304), 임의적 여과기(306), 임의적 제2 침전기(308), 임의적 제2 여과기(310), 및/또는 1개 이상의 상류 모듈로부터 유래할 수 있다. 예를 들어, 임의적 용해 유닛(312)은 임의적 제2 여과기(310)의 하류에 위치할 수 있다. 일부 실시양태에서, 임의적 용해 유닛(312)은 도 2a에 예시된 모듈(102) 및/또는 (104)과 같은 1개 이상의 모듈의 하류에 위치할 수 있다.
용해 유닛은 일부의 경우, 여과기에 직렬로 유체 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서 용해 유닛은 그것이 여과기에 의해 생성된 보전물의 적어도 일부를 수용하도록 유체 연결된다. 용해 유닛은 용해 유닛에 공급된 용매 내에 용해에 공급된 용질을 용해시키도록 구성될 수 있다. 일부의 경우, 용질은 활성 제약 성분일 수 있다.
일부 실시양태에서, 활성 제약 성분을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키는 것은, 활성 제약 성분을 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 제약상 허용되는 담체 중에 용해시키는 것 (예를 들어, 용해 유닛에서)을 포함한다.
예를 들면 용해 유닛은, 예를 들어 여과된 생성물이 보다 유동성이 되어 연속 제조 공정에 사용하기에 보다 적합해지도록, 여과기에서 형성된 여과된 생성물을 희석시키는데 사용될 수 있다. 용해 유닛은 임의의 적합한 유닛, 예컨대 탱크, 또는 생성물이 희석될 수 있는 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 용매를 사용하여) 기타 적합한 챔버를 포함할 수 있다. 용해 유닛에 사용하기에 적합한 유닛의 예는 예를 들어 희석 탱크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형화기는 1개 이상의 추가의 제형화 유닛을 포함한다. 예를 들어 도 3b에서, 제형화기(302)는 추가의 임의적 제형화 유닛(314)을 포함한다. 임의적 제형화 유닛(314)은 특정 실시양태에서, 도관(340)을 통해 투입 액체를 수용하도록 구성된다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 임의적 제형화 유닛(314)은 도관(318)을 통해 섭취가능 제약 조성물을 산출하도록 구성된다.
일부 실시양태에서, 용해 유닛으로부터의 희석된 스트림 산출물은 추가의 임의적 제형화 유닛으로 (예를 들어, 도 3b 내 도관(340)을 통해) 수송될 수 있다. 추가의 임의적 제형화 유닛은, 활성 제약 성분을 함유하는 상류 생성물로부터 섭취가능 생성물을 형성하는데 사용될 수 있다. 추가의 임의적 제형화 유닛은 섭취가능 제약 조성물을 형성하기 위한 다양한 구성요소를 포함할 수 있다. 예를 들어 도 3b에서, 추가의 임의적 제형화 유닛(314)은, 정제, 섭취가능 분말, 캡슐, 주사가능 용액 또는 현탁액, 또는 임의의 다른 적합한 형태의 섭취가능 제약 조성물을 생성하는데 사용되는 압출기 또는 기타 분말 취급 시스템을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 임의적 제형화 유닛은 예를 들어, 코팅된 정제 및/또는 캡슐을 생성하기 위한 코팅기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 임의적 제형화 유닛은 상기 기재된 바와 같은 혼합기이다. 추가의 임의적 제형화 유닛에 의한 가공 후, 섭취가능 제약 조성물 (예를 들어, 정제, 캡슐, 주사가능 용액 및/또는 현탁액 등)은 시스템으로부터 수송될 수 있다. 특정 실시양태에서 추가의 임의적 제형화 유닛(314)은, 섭취가능 제약 조성물을 생성하고 도관(318)을 통해 섭취가능 제약 조성물을 분배하도록 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형화기 내 1개 이상의 제형화 유닛은 추가 유체 (예를 들어, 제2 유체)를 수용하도록 구성될 수 있다. 예를 들어 도 3b에서, 일부 실시양태에서는, 침전기(304)가 도관(322)을 통해 제2 유체를 수용하도록 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 여과기(306), 결정화기(308), 여과기(310), 용해 유닛(312), 및/또는 추가의 제형화 유닛(314)은 각각 도관(326), (330), (334), (338) 및/또는 (342)을 통해 제2 유체를 수용하도록 구성될 수 있다. 제2 유체는 일부의 경우, 본원에 기재된 바와 같은 용매, 부형제, 및/또는 결합제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 침전기(304), 여과기(306), 결정화기(308), 여과기(310), 용해 유닛(312), 및/또는 추가의 제형화 유닛(314)은 각각 도관(326), (330), (334), (338) 및/또는 (342)을 통해 제약학적-함유 혼합물로부터 비-섭취가능 구성요소를 산출하도록 구성된다.
한 구체적 실시양태에서, 제형화기(302)는 직렬로 유체 연결된 다수의 제형화 유닛을 포함한다. 도 3b에서, 시스템은 일부의 경우, 직렬로 유체 연결된 6개의 임의적 제형화 유닛을 포함할 수 있다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 시스템(302)은 직렬로 유체 연결된 침전기(304), 여과기(306), 결정화기(308), 여과기(310), 용해 유닛(312), 및 추가의 제형화 유닛(314)을 포함한다. 침전기(304), 여과기(306), 결정화기(308), 여과기(310), 용해 유닛(312), 및 제형화기(314)는 특정 실시양태에 따라 임의적일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제형화기(302)는 직렬로 유체 연결된 1개 이상의 제형화 유닛 (예를 들어, 1개의 임의적 제형화 유닛, 2개의 임의적 제형화 유닛, 3개의 임의적 제형화 유닛, 4개의 임의적 제형화 유닛, 또는 5개의 임의적 제형화 유닛)의 서브세트(subset)를 포함한다. 예를 들어 특정 실시양태에서, 제형화기(302)는 침전기(304), 여과기(306), 및 용해 유닛(312)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형화기(302)는 결정화기(308), 여과기(310), 및 용해 유닛(312)을 포함한다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 침전기(304)는 여과기(306)에 직렬로 유체 연결될 수 있고, 이와 같은 일부 실시양태에서 침전기(304) 및 여과기(306)는 바이패싱되고, 결정화기(308), 여과기(310) 및 용해 유닛(312)은 도 2a에 예시된 모듈(102) 및/또는 (104)과 같은 1개 이상의 모듈에 유체 연결된다.
일부 실시양태에서, 모듈 및/또는 제형화 유닛을 통해 수송된 유체는 상기 기재된 바와 같이 용매를 포함한다. 적합한 용매의 비-제한적 예는 물, 무기 염 수용액 (예를 들어, 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 암모늄 클로라이드, 및 암모늄 아세테이트), 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디클로로에탄, 디클로로메탄, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 염산, 아세톤, 수산화나트륨 (수용액), 또는 그의 조합을 포함한다. 기타 용매가 또한 가능하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 적절한 용매를 선택할 수 있을 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템은 하우징 내에 함유될 수 있고/거나, 본원에 기재된 방법은 하우징 내에서 수행될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 하우징이란 일반적으로, 장비 부분을 적어도 부분적으로 함유하는 프레임을 지칭한다. 하우징은 임의의 적합한 물질일 수 있다. 하우징 물질의 비-제한적 예는 강철, 철, 알루미늄, 플라스틱 (예를 들어, 폴리아크릴, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리스티렌), 유리, 및/또는 목재를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하우징은 개방형이다 (즉, 하우징은 하우징의 1개 이상의 측면 상에 하나 이상의 개구부를 포함함). 특정 실시양태에서, 하우징은 폐쇄형이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 합성 시스템을 내부에 함유하는 하우징은 비교적 작은 부피를 차지한다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 합성 시스템을 내부에 함유하고 시스템이 기능성 형태로 조립된 하우징은 약 100 ft3 미만 또는 약 50 ft3 미만의 부피를 차지한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 합성 시스템을 내부에 함유하고 시스템이 기능성 형태로 조립된 하우징은 약 10 ft2 미만 또는 약 5 ft2 미만의 밑면적을 차지한다. 비교적 작은 부피 및/또는 비교적 작은 밑면적을 갖는 시스템을 사용하면 특정 실시양태에 따라 여러 이점이 제공될 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 시스템의 컴팩트한 성질은 그것을 비교적 휴대가능하게 하여, 다수의 위치에서 제약 또는 기타 화학적 생성물의 제조를 고려할 수 있게 한다.
일부 실시양태에서 하우징은, 서로 병렬로 유체 연결된 적어도 2개의 유닛 작동을 포함하는 제1 모듈, 서로 병렬로 유체 연결된 적어도 2개의 유닛 작동을 포함하는 제2 모듈, 및 제형화기를 포함하는 기능성 형태로 조립된 시스템을 함유하며, 여기서 하우징은 약 100 ft3 미만 또는 약 50 ft3 미만의 부피를 차지한다. 일부 실시양태에서 하우징은, 서로 병렬로 유체 연결된 적어도 2개의 유닛 작동을 포함하는 제1 모듈, 서로 병렬로 유체 연결된 적어도 2개의 유닛 작동을 포함하는 제2 모듈, 및 제형화기를 포함하는 기능성 형태로 조립된 시스템을 함유하며, 여기서 하우징은 약 10 ft2 미만 또는 약 5 ft2 미만의 밑면적을 차지한다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 하우징 내 제형화기는 적어도 1개의 용해 유닛, 적어도 1개의 침전기, 적어도 1개의 여과기, 및 적어도 1개의 혼합기를 포함한다. 이와 같은 일부 실시양태에서, 하우징 내 제형화기는 적어도 1개의 용해 유닛, 적어도 2개의 침전기, 적어도 2개의 여과기, 및 적어도 1개의 혼합기를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 특정 시스템 및 방법은 활성 제약 성분 ("API")을 합성하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "활성 제약 성분" ("약물"이라고도 지칭됨)이란, 질환, 장애, 또는 그 밖의 임상적으로 인식되는 상태를 치료하기 위해, 또는 예방적 목적을 위해 대상에 투여되고, 질환, 장애, 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위해 대상의 신체에 대해 임상적으로 유의한 효과를 갖는 제제를 지칭한다. 활성 제약 성분은 제한 없이, 미국약전(United States Pharmacopeia, USP), 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill, 2001]; [Katzung, B. (ed.) Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange, 8th edition (September 21, 2000)]; [Physician's Desk Reference (Thomson Publishing)]; 및/또는 [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th ed. (1999) 또는 그의 공개에 이은 18th ed (2006), Mark H. Beers and Robert Berkow (eds.), Merck Publishing Group], 또는 동물의 경우, [The Merck Veterinary Manual, 9th ed., Kahn, C.A. (ed.), Merck Publishing Group, 2005]에 열거된 제제를 포함한다. 바람직하게는 반드시 그러한 것은 아니지만, 활성 제약 성분은 적절한 정부 기관 또는 규제 조직이 인간 또는 동물에 사용하기에 이미 안전하고 효과적인 것으로 간주한 것이다. 예를 들어, 인간 용도를 위해 승인된 약물은 본원에 참조로 포함된 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460 하에 FDA에 의해 열거되어 있고; 수의 용도를 위한 약물은 본원에 참조로 포함된 21 C.F.R. §§ 500 내지 589 하에 FDA에 의해 열거되어 있다. 모든 열거된 약물은 본 발명에 따른 용도에 허용되는 것으로 간주된다.
특정 실시양태에서, 활성 제약 성분은 소분자이다. 예시적 활성 제약 성분은 항암제, 항생제, 항바이러스제, 마취제, 항응고제, 효소 억제제, 스테로이드성 제제, 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 소염제, 항히스타민제, 면역 억제제, 항원, 백신, 항체, 충혈제거제, 진정제, 오피오이드, 통증-완화제, 진통제, 해열제, 호르몬, 프로스타글란딘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "소분자"란 비교적 낮은 분자량을 갖는 천연 또는 인공 생성된 (예를 들어, 화학적 합성을 통해) 분자를 지칭한다. 전형적으로, 소분자는 유기 화합물 (즉, 탄소를 함유함)이다. 소분자는 다수의 탄소-탄소 결합, 입체중심, 및 기타 관능기 (예를 들어, 아민, 히드록실, 카르보닐, 및 헤테로시클릭 고리 등)를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 약 1,000 g/mol 이하, 약 900 g/mol 이하, 약 800 g/mol 이하, 약 700 g/mol 이하, 약 600 g/mol 이하, 약 500 g/mol 이하, 약 400 g/mol 이하, 약 300 g/mol 이하, 약 200 g/mol 이하, 또는 약 100 g/mol 이하이다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 약 100 g/mol 이상, 약 200 g/mol 이상, 약 300 g/mol 이상, 약 400 g/mol 이상, 약 500 g/mol 이상, 약 600 g/mol 이상, 약 700 g/mol 이상, 약 800 g/mol 이상, 또는 약 900 g/mol 이상, 또는 약 1,000 g/mol 이상이다. 상기 범위의 조합 (예를 들어, 약 200 g/mol 이상 및 약 500 g/mol 이하)이 또한 가능하다.
API의 비-제한적 예는 디펜히드라민, 리도카인, 디아제팜, 플루옥세틴, 이부프로펜, 독시사이클린, 및 아트로핀을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본 개시내용에 미루어, 본원에 기재된 합성 방법 및 시스템을 다른 제약 활성 성분에 적용할 수 있을 것이다.
또한 상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 특정 시스템 및 방법은 섭취가능 제약 조성물을 생성하는데 사용될 수 있다. 일반적으로 섭취가능 제약 조성물이란, 활성 제약 성분 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "제약상 허용되는 부형제"란 임의의 유형의 비-독성의, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형화 보조제를 의미한다. 제약상 허용되는 부형제로서의 기능을 할 수 있는 물질의 일부 비-제한적 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 낙화생 오일, 목화씨 오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가(agar); 세제, 예컨대 트윈(Tween) 80; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 물 (예를 들어, 발열원 무함유 물); 등장성 염수; 시트르산, 아세테이트 염, 링거(Ringer) 용액; 에틸 알콜; 및 포스페이트 완충 용액이고, 기타 비-독성 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 제형화기의 판단에 따라 조성물 중에 또한 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 섭취가능 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 1 밀리리터 당 적어도 약 2.5 mg, 적어도 약 5.0 mg, 또는 적어도 약 20 mg의 활성 제약 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 제약 성분은 제약상 허용되는 담체 중에 용해된다. 특정 실시양태에서, 활성 제약 성분은 제약상 허용되는 담체 중에 현탁된다. 특정 실시양태에서, 섭취가능 제약 조성물은 정제, 환제, 또는 액체의 형태이다.
일부 실시양태에서, 시스템은 하루에 적어도 약 1000회 용량의 API를 생성하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 시스템은 하루에 적어도 약 2000회 용량, 하루에 적어도 약 4000회 용량, 하루에 적어도 약 8000회 용량, 하루에 적어도 약 10000회 용량, 또는 하루에 적어도 약 20000회 용량을 생성하도록 구성된다. 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 용어 용량이란 일반적으로, 생물학적 반응을 자극하기 위해 유기체 (예를 들어, 사람, 동물, 식물, 곤충, 및/또는 박테리아)에 투여되는 활성 제약 성분 및/또는 약물 생성물의 양을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시스템은 적어도 약 20 그램/일, 적어도 약 50 그램/일, 적어도 약 100 그램/일, 하루에 적어도 약 200 그램, 또는 하루에 적어도 약 400 그램의 화학적 생성물 (예를 들어, 섭취가능 제약 조성물)을 생성하도록 구성된다.
특정 실시양태에서, 시스템은 작은 밑면적으로 비교적 다량의 활성 제약 성분을 생성하도록 구성된다. 예를 들어 일부의 경우, 시스템은 하루에 1 제곱 피트 밑면적 당 적어도 약 5 그램의 활성 제약 성분을 생성하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스템은 밑면적 당 하루에 적어도 약 7 g/일/ft2, 적어도 약 10 g/일/ft2, 적어도 약 20 g/일/ft2, 적어도 약 30 g/일/ft2, 적어도 약 50 g/일/ft2, 적어도 약 60 g/일/ft2, 적어도 약 70 g/일/ft2, 적어도 약 90 g/일/ft2, 적어도 약 100 g/일/ft2, 적어도 약 120 g/일/ft2, 적어도 약 150 g/일/ft2, 또는 적어도 약 200 g/일/ft2의 활성 제약 성분을 생성하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 시스템은 하루에 하우징 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같음) 1 세제곱 피트 당 적어도 약 1 그램의 활성 제약 성분을 생성하도록 구성된다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 시스템은 하루에 하우징 부피 당 적어도 약 2 g/일/ft3, 적어도 약 3 g/일/ft3, 적어도 약 4 g/일/ft3, 적어도 약 5 g/일/ft3, 적어도 약 7 g/일/ft3, 적어도 약 10 g/일/ft3, 적어도 약 15 g/일/ft3, 적어도 약 20 g/일/ft3, 또는 적어도 약 25 g/일/ft3의 활성 제약 성분을 생성하도록 구성된다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하도록 의도되나, 본 발명의 완전한 범위를 예시하는 것은 아니다.
실시예 1
본 실시예에는, 특정 실시양태에 따라 여러 화학적 반응을 수행하기 위해 다양한 유닛 작동을 함유하는 모듈이 직렬로 배열된 시스템이 기재되어 있다. 실시예 2 내지 5에는, 적절한 모듈 및 유닛 작동 및/또는 바이패스의 선택을 통해 디펜히드라민 히드로클로라이드, 리도카인, 디아제팜, 및 플루옥세틴을 생성하기 위해 도 4a에 예시된 예시적 시스템을 사용하는 것이 예증되어 있다.
하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 화학적 생성물을 생성하기 위해, 유닛 작동 (예를 들어, 반응기 또는 비-반응기 유닛 작동) 또는 바이패스는 특정 화학적 합성 공정을 위해 목적하는 순서의 유닛 작동을 생성하도록 각 모듈에서 선택되었다. 도 4a에서 시스템(400)은, 화학적 합성 시스템에 새로운 유닛 작동을 연결하고/거나 기존 유닛 작동을 차단하는 것이 아니라, 간단히 1개 이상의 밸브를 구동하여 (예를 들어, 매니폴드에서) 기존 유체 연결을 재라우팅함으로써 어느 한 화학적 합성 공정 (예를 들어, 디펜히드라민 히드로클로라이드의 제조 공정)과 또 다른 화학적 합성 공정 (예를 들어, 리도카인의 제조 공정) 간을 스위칭할 수 있도록 작동될 수 있다.
시스템(400)은 직렬로 유체 연결된 5개의 모듈 (도 4a 내 (420), (440), (460), (470) 및 (480))을 포함하였다. 시스템(400)은 또한 10개의 저장기 (도 4a 내 (401), (402), (403), (404), (405), (406), (407), (408), (409) 및 (410))를 포함하였고, 이들은 화학적 합성 공정을 수행하는데 사용되는 화학적 시약 및 용매를 보유하도록 구성되어 있다. 시스템(400)은 또한 직렬로 유체 연결된 침전기(492), 여과기(493), 결정화기(495), 여과기(496), 용해 유닛(497), 및 제형화기(499)를 포함하였다. 침전기(492)는 모듈(480)에 직렬로 유체 연결되어 있다. 시스템은 0.315 m2의 밑면적 및 0.551 m3의 부피를 차지하였다. 도 4b는 예시적 시스템(400)의 사진이다.
모듈(420)은 저장기(401), (402) 및 (403)로부터 각각 도관(411), (412) 및 (413)을 통해 유체를 수용하도록 구성되어 있다. 도관(412) 및 (413)은 매니폴드(421)에 유체 연결된 도관(416)에 접합되어 있다. 도관(411)은, 유닛 작동(423)에의 투입 스트림에 추가 유체를 임의로 첨가하기 위해 도관(422)에 유체 연결되어 있다.
모듈(420)은 매니폴드(421) 및 매니폴드(432)에 의해 병렬로 유체 연결된 10 mL 반응기(423), 5 mL 반응기(426), 30 mL 반응기(429), 및 바이패스 도관(431)을 포함하였다. 매니폴드(421)는, 화학적 합성 공정의 목적하는 단계를 수행하기 위해, 바이패스 도관(431), 및/또는 각각 도관(422), 도관(425) 및 도관(428)을 통해 반응기(423), 반응기(426), 반응기(429) 중 하나 이상을 선택하는데 사용되었다. 도관(424), 도관(427) 및 도관(430)은 유체 연결되어 있고, 유체 (예를 들어 화학적 생성물)를 각각 반응기(423), 반응기(426) 및 반응기(429)로부터 매니폴드(432)로 산출하도록 구성되어 있다.
모듈(440)은 도관(433)을 통해 모듈(420)에 직렬로 유체 연결되어 있고, 1종 이상의 유체를 도관(414)을 통해 모듈(420), 저장기(404)로부터 및/또는 도관(415)을 통해 저장기(405)로부터 수용하도록 구성되어 있다. 도관(414) 및 도관(415)은 각각 도관(445) 및 도관(448)에 유체 연결되어 있다.
모듈(440)은 매니폴드(441) 및 매니폴드(452)에 의해 병렬로 유체 연결된 액체-액체 막 분리기(443), 10 mL 반응기(446), 30 mL 반응기(449), 및 바이패스 도관(451)을 포함하였다. 액체-액체 분리기는 내화학성 중합체 물질 (예를 들어, PFA, ETFE, PTFE), 경질 하우징 (예를 들어, 스테인레스강, 알루미늄, 기타 적합한 물질) 및 반투과성 막 중의 습윤된 부품을 포함하였다. 액체-액체 분리기는 약 0.05 ft2의 밑면적을 가졌다. 반투과성 막은 약 0.5 마이크로미터의 평균 기공 크기를 갖는 PTFE 막이었다. 분리기는 또한, PFA를 포함하는 자가-튜닝 압력 조절기를 포함하였다 (두께 대략 0.002 인치). 반응기는 경질 알루미늄 하우징 내에 내장된 규정된 구조 및 치수의 내부 튜브형 중합체 코일을 포함하였다. 매니폴드(441)는 화학적 합성 공정의 목적하는 단계를 수행하기 위해, 바이패스 도관(451), 및/또는 각각 도관(442), 도관(445) 및 도관(448)을 통해 분리기(443), 반응기(446), 반응기(449) 중 하나 이상을 선택하는데 사용되었다. 도관(444), 도관(447) 및 도관(450)은 유체 연결되어 있고, 제1 유체 (예를 들어, 화학적 생성물)를 각각 분리기(443), 반응기(446) 및 반응기(449)로부터 매니폴드(452)로 산출하도록 구성되어 있다. 도관(453)은 분리기(443)에 유체 연결되어 있고, 분리기(443)로부터 제2 유체를 제거하도록 구성되어 있다.
모듈(460)은 도관(455)을 통해 모듈(440)에 직렬로 유체 연결되어 있고, 1종 이상의 유체를 도관(456)을 통해 모듈(440), 저장기(406)로부터, 및/또는 도관(457)을 통해 저장기(407)로부터 수용하도록 구성되어 있다.
모듈(460)은 매니폴드(461) 및 매니폴드(466)에 의해 병렬로 유체 연결된 혼합기(464) 및 바이패스 도관(462)을 포함하였다. 매니폴드(461)는 화학적 합성 공정의 목적하는 단계를 수행하기 위해, 바이패스 도관(462) 및/또는 도관(463)을 통해 혼합기(464) 중 하나 이상을 선택하는데 사용되었다. 도관(456) 및 도관(457)은 혼합기(464)에 유체 연결되어 있다. 도관(465)은 유체 연결되어 있고, 유체 (예를 들어, 화학적 생성물)를 혼합기(464)로부터 도관(465)을 통해 매니폴드(466)로 산출하도록 구성되어 있다.
모듈(470)은 도관(467)을 통해 모듈(460)에 직렬로 유체 연결되어 있고, 1종 이상의 유체를 도관(458)을 통해 모듈(460), 저장기(408)로부터, 및/또는 도관(459)을 통해 저장기(409)로부터 수용하도록 구성되어 있다. 도관(458) 및 도관(459)는 도관(467)에 유체 연결되어 있다.
모듈(470)은 매니폴드(471) 및 매니폴드(476)에 의해 병렬로 유체 연결된 분리기(474) 및 바이패스 도관(472)을 포함하였다. 매니폴드(471)는 화학적 합성 공정의 목적하는 단계를 수행하기 위해, 바이패스 도관(472) 및/또는 도관(473)을 통해 분리기(474) 중 하나 이상을 선택하는데 사용되었다. 도관(475)은 유체 연결되어 있고, 제1 유체 (예를 들어, 화학적 생성물)를 분리기(474)로부터 도관(475)을 통해 매니폴드(476)로 산출하도록 구성되어 있다. 도관(477)은 분리기(474)에 유체 연결되어 있고, 분리기(474)로부터 제2 유체를 제거하도록 구성되어 있다.
모듈(480)은 도관(491)을 통해 모듈(470)에 직렬로 유체 연결되어 있고, 1종 이상의 유체를 도관(490)을 통해 모듈(470) 및/또는 저장기(410)로부터 수용하도록 구성되어 있다. 도관(491)은 도관(490), 및 매니폴드(476)에 유체 연결된 도관(478)에 유체 연결되어 있다.
모듈(480)은 매니폴드(481) 및 매니폴드(486)에 의해 병렬로 유체 연결된 분리기(484) 및 바이패스 도관(482)을 포함하였다. 매니폴드(481)는 화학적 합성 공정의 목적하는 단계를 수행하기 위해, 바이패스 도관(482) 및/또는 도관(483)을 통해 분리기(484) 중 하나 이상을 선택하는데 사용되었다. 도관(485)은 유체 연결되어 있고, 제1 유체 (예를 들어, 화학적 생성물)를 분리기(484)로부터 도관(485)을 통해 매니폴드(486)로 산출하도록 구성되어 있다. 도관(488)은 분리기(484)에 유체 연결되어 있고, 분리기(484)로부터 제2 유체를 제거하도록 구성되어 있다. 도관(487)은 매니폴드(486)에 유체 연결되어 있다. 침전기(492)는 도관(487)을 통해 모듈(480)에 직렬로 유체 연결되어 있다. 침전기(492)는 400 mL의 최대 부피를 갖는 HDPE 침전기였다.
유체는 직렬로 유체 연결된 침전기(492)에서부터 여과기(493)에서 결정화기(495)에서 여과기(496)에서 용해 유닛(497)에서 제형화 유닛(499)으로 수송되었다. 최종 화학적 생성물 (예를 들어, 섭취가능 제약 조성물)은 도관(498)으로부터 산출되었다.
하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 1종 이상의 화학적 생성물을 생성하기 위해 시스템 내에서 적절한 저장기 및 유닛 작동이 선택되었다. 하기 기재된 바와 같이, 도관, 모듈, 유닛 작동, 또는 저장기를 유체 연결 및/또는 유체 차단하지 않고, 각각의 화학적 합성에 대해 동일한 시스템을 사용하였다.
예시 목적을 위해, 단지 리도카인, 디아제팜, 및 디펜히드라민 클로라이드의 형성에 사용된 모듈만을 도 4a에 도시하였다. 모듈(420), 모듈(440), 모듈(460), 모듈(470) 및 모듈(480)뿐만 아니라 침전기(492), 여과기(493), 결정화기(495), 여과기(496), 용해 유닛(497), 및 제형화 유닛(499)은 예시 목적을 위해 단순화되었고, 도시되지 않은 1개 이상의 추가의 유닛 작동 (예를 들어, 반응기 및/또는 비-반응기 유닛 작동), 1개 이상의 추가의 도관, 및/또는 1개 이상의 추가의 매니폴드를 포함할 수 있음을 주목하여야 한다. 일부 실시양태에서, 도관(487)은 1개 이상의 추가의 모듈 및/또는 제형화기에 유체 연결되어 있다. 시스템(400)에서, 도관(487)은 침전기(492)에 유체 연결되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 용이하게, 여기에 예시되지 않은 1개 이상의 추가의 구성요소의 존재 또는 부재 하에 본 시스템을 사용하여 1종 이상의 추가의 화학적 생성물 (예를 들어, API)의 합성을 수행할 수도 있음을 인지할 것이다.
도 4a와 관련하여, 하기 표 1에는 디펜히드라민 히드로클로라이드, 리도카인, 및 디아제팜의 합성을 위해 각 모듈에서 선택된 유닛 작동이 요약되어 있다. 도 4a와 관련하여, 하기 표 2에는 디펜히드라민 히드로클로라이드, 리도카인, 및 디아제팜의 합성을 위한 각 저장기의 내용물이 요약되어 있다.
<표 1>
Figure pct00002
<표 2>
Figure pct00003
실시예 2
본 실시예에는, 도 4a에 예시 및 실시예 1에 기재된 시스템(400)을 사용한 디펜히드라민 히드로클로라이드의 연속 합성 및 제형화가 기재되어 있다. 여기서, 하기에 보다 상세히 기재 및 표 1에 요약된 바와 같이, 모듈(420)은 10 mL 반응기를 사용하도록 선택되었고, 모듈(440)은 바이패스 도관(451)을 사용하도록 선택되었고, 모듈(460)은 혼합기(464)를 사용하도록 선택되었고, 모듈(470)은 분리기(474)를 사용하도록 선택되었고, 모듈(480)은 바이패스 도관(482)을 사용하도록 선택되었다. 디펜히드라민 히드로클로라이드의 합성은 도 5에 추가로 예시되어 있다. 디펜히드라민 히드로클로라이드 및 리도카인 (실시예 3), 디아제팜 (실시예 4), 또는 플루옥세틴 (실시예 5)의 합성 사이에 시스템에 모듈, 유닛 작동, 및/또는 도관이 유체 연결 및/또는 차단되지 않았음을 주지하는 것이 중요하다. 즉, 시스템에 새로운 모듈, 유닛 작동, 또는 도관이 추가되지 않았고, 시스템으로부터 모듈, 유닛 작동, 또는 도관이 제거되지 않았다. 본 실시예에 이용된 일부 모듈, 유닛 작동, 및/또는 도관은 단순화 목적을 위해 도 4a에 예시되어 있지 않으나, 본원에 기재되어 있다.
또 다시 도 4a에서, 10 mL 반응기(423)는 250 psi의 압력 하에 180℃에서 클로로디페닐메탄과 2-디메틸아미노에탄올을 반응시키도록 선택되었다. 반응이 5시간 초과 후에 완료된 배치 공정 (예를 들어, 유사한 기재에 대해 벤젠 중 125℃)과 비교해서, 반응이 15분 이내에 완료되었음을 주목하여야 한다. 반응기(423)를 통해 4차 암모늄 염을 운반하기 위해 과잉의 2-디메틸아미노-에탄올을 사용하였다. 염산을 켄칭하기 위해 도관(456)을 통해 반응기(423) 이후 140℃로 예열된 3 M의 수산화나트륨 수용액을 주입하였다. 임의의 나머지 2-디메틸아미노에탄올을 제거하기 위해, 헥산 및 물을 동시 주입하여 배압 조절기 (BPR) 이후 조(crude) 디펜히드라민의 추출을 수행하였다. 이어서, 디펜히드라민을 도관(467)에 유체 연결된 추출 효율의 개선을 위한 짧은 충전층 칼럼 (또한 도 5 참조)에 통과시키고, 중력-작동형 액체-액체 분리기(474)의 선택을 통해 수성 폐기물로부터 유기 상을 분리하였다. 그런 다음, 헥산 중의 조 디펜히드라민 (82% 수율)을 활성화된 목탄을 통한 여과 후, 추가의 가공 및 제형화를 위해 침전기(492)로 운송하였다.
과잉의 2-디메틸아미노에탄올 및 고온 (즉, 4차 암모늄 중간체의 융점을 초과하는 온도)의 조합은 가공된 물질이 튜브형 반응기 내에서 유동하도록 유지시켰음을 주목하여야 한다.
하류 공정 내 제1 단계는 염산에 의해 조 디펜히드라민 (예를 들어, 조 유리염기(freebase) 용액)을 침전시켜 염을 형성하는 것이었다. 대략, 300 mL의 조 유리염기 용액을 침전기(492) 내로 펌핑하고, 10℃로 냉각시켰다. 이어서, 디에틸 에테르 중의 염산 용액 (0.5M)을 0.5 mL/min의 속도로 1:1 몰비가 얻어질 때까지 200 rpm으로 교반하면서 첨가하였다. 산의 첨가가 완료된 후, 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 침전된 염을, 하스텔로이 여과 막을 갖는 HDPE-기반 건조기를 포함한 여과기(493)를 통해 여과시켰다. 여과된 물질을 차가운 헥산 100 mL로 세척한 후, 동일한 유닛에서 1시간 동안 실온으로 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 건조된 조 염을 농도가 196.5 mg/mL이도록 60℃의 이소프로판올 중에 용해시켰다. 예열된 이소프로판올의 고압에서의 향류 유동은, 그러하지 않을 경우 용이하게 수행되지 못했을 대량의 디펜히드라민 염의 수송을 가능케 하였다. 그런 다음, 용액을 120 rpm으로 회전하는 프로펠러 유형 임펠러가 구비된 HDPE 결정화기를 포함하는 결정화기(495)에서 결정화시켰다. 이소프로판올로부터 디펜히드라민의 제어된 결정화는, 용액이 고온일 때 이소프로판올은 용매로서 작용하고 냉각 시에도 역용매가 되기 때문에 달성되었다. 전형적으로, 상기와 같은 용액은 유동할 수 있고/거나 이소프로판올은 양호한 역용매로서 작용할 것이라고 예상하지 못했을 것이다. 용액을 1℃/min으로 최종 온도 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 수득된 슬러리를 여과시키고, 70℃의 건조 온도로 여과기(496)에서 건조시켰다. 그런 다음, 정제 및 건조된 결정을 물 중에 용해시켜, 용해 탱크(497) 내 농축물을 얻었다. 이어서, 농축물을 제형화 탱크(499) 중에서 최종 투여 농도 2.5 mg/mL로 희석시켰다. 이와 같은 액체 제형화의 1회 액체 용량은 2.5 mg/mL 농도에서 5.0 ml이다. 최종 투여 형태의 순도는 HPLC를 사용하여 측정하였고, USP 표준에 부합하였다.
실시예 3
본 실시예에는, 도 4a에 예시 및 실시예 1에 기재된 시스템(400)을 사용한 리도카인의 연속 합성 및 제형화가 기재되어 있다. 여기서, 하기에 보다 상세히 기재 및 표 1에 요약된 바와 같이, 모듈(420)은 10 mL 반응기(423)를 사용하도록 선택되었고, 모듈(440)은 30 mL 반응기(449)를 사용하도록 선택되었고, 모듈(460)은 바이패스 도관(462)을 사용하도록 선택되었고, 모듈(470)은 분리기(474)를 사용하도록 선택되었고, 모듈(480)은 바이패스 도관(482)을 사용하도록 선택되었다. 리도카인의 합성은 도 6에 추가로 예시되어 있다.
리도카인의 제조는 도 6에 추가로 예시된 바와 같이, 연속 2-단계 합성 및 1-단계 합성후의 추출/분리 (모두 하나의 연속 유동으로)로 이루어져 있다. 합성 제1 단계는, 120℃에서 10 mL 반응기(423) 내 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 중의 클로로아세틸 클로라이드를 사용한 2,6-크실리딘의 직접 아미드화였다. N-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 중의 클로로아세틸 클로라이드의 시간-의존성 분해는, 양쪽 화학물질의 스트림을 혼합하여 계 내 용액을 형성함으로써 피하였다. 아미드화 시, 이전 단계로부터 발생한 HCl을 켄칭하고 리도카인 중 3급 아민 모이어티를 형성하기 위해 KOH와 디에틸아민의 혼합물을 도입하였다. 혼합물을 130℃의 온도 (디에틸아민 (55℃) 및 몇몇 다른 용매 (메탄올 및 물)의 비점을 충분히 초과함)에서 30 mL 반응기(449)에 첨가하였다. 반응은 5분 이내에 완료되었다 (환류 벤젠 중에서는 4 내지 5시간 또는 환류 톨루엔 중에서는 60분 넘게 필요한 배치 반응과 비교됨).
MeOH 및 H2O의 최적비는 모든 중간체, 부산물 및 최종 생성물을 용해시키는데 중요하였다. 두 반응은 2,6-크실리딘으로부터 리도카인으로의 완전한 전환 (99%, HPLC에 따라)을 도달하기 위해 22.4분이 필요하였다. 극성 용매 NMP의 사용을 통한 2,6-크실리딘과 클로로아세틸 클로라이드 간의 아미드화는 대단히 높은 농도에서 짧은 반응 시간을 허용하여, 작은 밑면적 내에서는 전형적으로 예상되지 못했을 높은 생산성이 초래됨을 주목하여야 한다.
비교적 순수한 리도카인 용액을 하류 작동으로 전달하고 정제를 가능한 간단히 유지하기 위해, 매우 효율적인 추출이 고안되었다. 혼합 나트륨 및 암모늄 클로라이드 수용액 (2 mL/min) 및 헥산 (3 mL/min)을 도관(459) 및 (467)의 크로스 접합부를 통해 토출 스트림 (1.65 mL/min) 내로 주입하였다. 보로실리케이트 비드를 갖는 도관(467)에 유체 연결된 충전층 칼럼 (또한 도 6 참조)을 함유하면 물질 이송이 증가하였고, 분리기(474) 내 인-라인(in-line) 중력 액체-액체 분리 시 헥산 중의 조 리도카인이 수득되었다. 합성/정제 순서는 인-라인 적외선 분광법을 통해 실시간으로 모니터링하였다. 60분 후 정상 상태에 도달하였고, 약 90% 수율의 리도카인이 수득되었으며, 이는 헥산 중의 0.11 M 용액으로서 하류 유닛으로 전달되었다 (3 mL/min).
10℃에서 320 rpm으로 교반되는 프로펠러 임펠러를 사용하여 침전기(492) 내에서 침전을 수행하였다. 250 mL의 조 용액이 침전 유닛 내로 전부 펌핑되면, 디에틸 에테르 중의 0.5 M HCl (82.5 mL)을 0.1 mL/min의 유속으로 첨가하였다. HCl 대 조물질의 몰비는 1.5:1이었다. 8 h의 유지 시간 후 약 95%의 수율 및 93.6%의 순도로 리도카인 히드로클로라이드를 수득하였다.
이어서, 슬러리를 여과기(493) 내로 배수시켰다. 모액 (ML)을 여과한 후, 결정은 ML을 여과하면서 250 mL의 헥산으로 세척하였다. 세척 액체 (WL)가 여과되면, 생성된 여과 케이크를 50℃에서 60 min 동안 여과기 내에서 진공 하에 건조시켰다.
그런 다음, 5℃에서 2 h의 유지 시간으로 역용매 (예를 들어, 헥산) 냉각 결정화 공정 (50℃에서부터 5℃로 냉각시킴)을 사용하여 결정화기(495) 내에서 재결정화를 수행하였다. 아세톤/이소프로판올 (96:4) 혼합물을 용매로서 사용하였다. 1℃/min으로 냉각시키면서 50℃에서 2mL/min의 유속으로 헥산 (40 vol%)을 첨가하였다. 결정화기를 200 rpm으로 프로펠러 임펠러를 사용하여 교반하였다. 초기 농도는 34.6 mg/mL이었다. 5℃에서 2 h의 유지 시간 후, 97.7%의 순도와 함께 87.6%의 수율이 달성되었다.
다음으로, 정제된 결정을 여과기(496) 내로 배수시켰다. ML을 여과한 후, 결정은 ML을 여과하면서 100 mL의 헥산 (결정화기 내로 펌핑됨)으로 세척하였다. WL이 여과되면, 여과 케이크를 여과기(496) 내에서 120 min 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켰다. 건조가 마무리되면, 물 중의 4% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 포함하는 사전혼합 용액 (50 mL)을 첨가하여 결정을 재현탁시키고, 용해 유닛(497) 내에서 200 rpm의 교반 속도로 용해시켰다. 용액을 제형화 탱크(499) 내로 배수시켰다.
초음파 프로브를 사용하여 농도를 확인한 후, 최종 투여량 20 mg/mL로 희석시켰다.
실시예 4
본 실시예에는, 도 4a에 예시 및 실시예 1에 기재된 시스템(400)을 사용한 디아제팜의 연속 합성 및 제형화가 기재되어 있다. 여기서, 하기에 보다 상세히 기재 및 표 1에 요약된 바와 같이, 모듈(420)은 10 mL 반응기(423)를 사용하도록 선택되었고, 모듈(440)은 10 mL 반응기(446)를 사용하도록 선택되었고, 모듈(460)은 바이패스 도관(462)을 사용하도록 선택되었고, 모듈(470)은 분리기(474)를 사용하도록 선택되었고, 모듈(480)은 분리기(484)를 사용하도록 선택되었다. 디아제팜의 합성은 도 7에 추가로 예시되어 있다.
디아제팜의 제조를 위한 합성은 도 7에 추가로 예시된 바와 같은 3-단계 연속 공정을 포함하였다. 10 mL 반응기(423) 및 10 mL 반응기(446)가 선택되었다 (각각 90℃ 및 130℃에서 작동됨). 반응기(446)의 막힘을 방지하여 디아제팜의 높은 생산량을 보장하기 위해 클로로아세틸 클로라이드 대신에 브로모아세틸 클로라이드를 사용함으로써, 광범위한 염 형성을 야기하지 않고 낮은 물 비율 (MeOH/H2O= 9:1)로 매우 효율적인 아민화/분자내 이민 형성이 가능하였다. 최적 조건 하에, 출발 물질의 전환율은 95% 넘게 도달하여, 디아제팜이 78% 수율로 생성되었다 (HPLC). 조 혼합물의 분석을 통해 출발 5-클로로-2-(메틸아미노)벤조페논 중간체 할라이드, 및 그의 가수분해 부가생성물뿐만 아니라 이량체/삼량체를 포함한 몇몇 부산물이 밝혀졌다.
디아제팜은 일반적으로 불충분하게 수용성이고, 또한 디아제팜을 두 연속 단계로 합성하면 유기 용매에 불충분하게 가용성인 몇몇 상이한 염들이 생성됨을 주목하여야 한다. 최적 시약 (예를 들어, 브로모아세틸 클로라이드) 및 최적 용매 조합 (예를 들어, 물, NMP, 및/또는 MeOH)을 사용하면 시스템의 막힘 없이 한 연속 유동으로 디아제팜을 제조하는 것이 가능하였다. 추가적으로, 반응은 10 mL 반응기(446) 내에서 130℃에서 수행되었다 (암모니아 (-33℃) 및 공정에 사용되는 몇몇 다른 용매 (예를 들어, 메탄올 및 물)의 비점을 충분히 초과함). 반응은 5분 이내에 완료되었다 (유사한 기재에 대해 메탄올 중에서 24시간 넘게 필요한 배치 공정과 비교됨).
이들 중 일부는 디아제팜 자체와 매우 유사한 특성 (예를 들어, 용해도, pKa 등)을 갖는 모든 부산물 및 불순물을 효율적으로 제거하기 위해 후속 연속 정제 장치가 고안되었다. 정제 장치는 추출 및 여과로 이루어진 3개의 연속 단계가 조합되었다. 나트륨 클로라이드 수용액 (20 wt%) 및 에틸 아세테이트를 사용한 반응 혼합물의 제1 연속 추출에 의해, 공정에서 생성된 수용성 부산물로부터 디아제팜을 분리하였다. 이어서, 아세틸 아세테이트 추출물을, 활성화된 목탄으로 로딩되고 도관(467)에 유체 연결된 카트리지에 통과시켜, 짙은 색의 부산물 (예를 들어, 이량체 및 삼량체)을 제거하였다. 이 시점에, 실시간 모니터링을 위해 인-라인 규소 적외선 (IR) 프로브를 삽입하였다. 최종적으로, HCl 수용액 (4 M)을 사용한 연속 추출을 수행하여, 디아제팜의 짝산 (물 중)으로부터 유기 불순물 (에틸 아세테이트 중)을 분리하였다. 중력-기반 액체-액체 분리기를 사용하여 연속 분리를 수행하였다. 공정에 의해 물 중의 디아제팜 히드로클로라이드 (0.1 M)가 전달되었고, 이는 진보된 정제를 위해 다음 모듈로 운송되었다.
10℃에서 320 rpm으로 교반되는 프로펠러 임펠러를 사용하여 침전기(492) 내에서 침전을 수행하였다. 250 mL의 조 용액이 침전기 내로 전부 펌핑되면, 28% 암모늄 히드록시드 수용액 (93 mL)을 0.3 mL/min의 유속으로 첨가하였다. 약 95%의 수율 및 96.7%의 순도와 함께 전체 유지 시간은 24 h였다. 침전기로부터의 슬러리를 여과기(493) 내로 배수시켰다. 모액 (ML)을 여과한 후, 결정은 ML을 여과하면서 250 mL의 물 (침전기 내로 펌핑됨)로 세척하였다. 세척 액체 (WL)가 여과되면, 생성된 여과 케이크를 50℃에서 60 min 동안 여과기(493) 내에서 진공 하에 건조시켰다. 25℃에서 2 h의 유지 시간 및 용매로서의 디메틸실록산 (DMSO)으로 역용매 (물) 결정화를 사용하여 결정화기(495) 내에서 재결정화를 수행하였다. 물 (70 vol%)을 2 mL/min의 유속으로 첨가하였다. 결정화기를 200 rpm의 프로펠러 임펠러를 사용하여 교반하였다. 생성된 초기 농도는 21.6 mg/mL이었다. 25℃에서 2 h의 유지 시간 후, 디아제팜이 93.6% (104.3% 순도)로 수득되었다. 다음으로, 슬러리를 여과기(496) 내로 배수시켰다. ML을 여과한 후, 결정은 ML을 여과하면서 100 mL의 물 (결정화기 내로 펌핑됨)로 세척하였다. WL이 여과되면, 생성된 여과 케이크를 여과기(496) 내에서 240 min 동안 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 건조 후, 40 mL의 에탄올을 첨가하여 결정을 재현탁시키고, 용해 유닛(497) 내에서 200 rpm의 교반 속도로 용해시켰다. 용액이 제형화 탱크(499) 내로 배수되었을 때, 농도는 초음파를 사용하여 7.83 mg/mL인 것으로 측정되었고, 이어서 조작자에 의해 최종 용량 농도 5.263 mg/mL로 조절되었다. 조작자는 또한, 농축된 디아제팜/에탄올용액을 물로 희석하여 최종 용량 농도 1 mg/mL (19 vol% 에탄올을 포함함)를 수득할 수 있었다.
실시예 5
본 실시예에는, 실시예 1에 기재된 시스템을 사용한 플루옥세틴의 연속 합성 및 제형화가 기재되어 있다. 하기 기재된 바와 같이, 적절한 반응 단계를 수행하기 위해 시스템(400) (도 8)으로부터 반응기, 유닛 작동, 및 바이패스가 선택되었다.
플루옥세틴 및 디펜히드라민 히드로클로라이드 (실시예 2), 리도카인 (실시예 3), 또는 디아제팜 (실시예 4)의 합성 사이에 시스템에 모듈, 유닛 작동, 및/또는 도관이 유체 연결 및/또는 차단되지 않았음을 주지하는 것이 중요하다. 즉, 시스템에 새로운 모듈, 유닛 작동, 또는 도관이 추가되지 않았고, 시스템으로부터 모듈, 유닛 작동, 또는 도관이 제거되지 않았다. 본 실시예에 이용된 일부 모듈, 유닛 작동, 및/또는 도관은 단순화 목적을 위해 도 4a에 예시되어 있지 않으나, 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 플루옥세틴의 합성 및 제형화에는, 4개의 반응기, 4개의 분리기, 열 교환기, 및 분자 시브 (유체 연결되어 있으나, 도 4a에는 도시되어 있지 않음)를 선택함으로써, 도 4a에 예시된 바와 같은 시스템(400)이 이용되었다.
핵심 난점 극복으로는, 전진형 화학적 상용성 (가압 액체/액체 추출, 250 psi), 추출 효율, 내부 유체 압력의 정확한 제어 (막 분리기에 의한 액체/액체 추출을 가능케 하는 단일 챔버 다중-유입 압력 조절기), 고체 형성의 처리 (알루미네이트, KOH, KF), 반응 용매 중의 물의 존재, 반응 속도의 지연 (최종 단계 중 톨루엔의 존재), 및 하류 가공을 위해 바로 이송가능하고 사용가능한 용액으로서의 조 API의 수득을 위해 반응을 인-라인으로 수행하는 능력이 포함되었다.
도 8에 보다 상세히 예시된 바와 같은 플루옥세틴의 연속 유동 합성은, 5 mL 나선형 반응기 (도 8 내 반응기 I) 내에서 수행된 3-클로로프로피오페논 (톨루엔 중 3 M)의 DIBAL (톨루엔 중 1 M) 환원으로 시작하였다. 3-클로로프로피오페논은 포화에 가까웠다. 환원은 실온에서 순조롭게 진행되었고, 10 min 이내에 0.36 mmol/min 규모 (96% 수율)로 완료되었다.
알루미늄 염은 후속 아민화 반응과 비상용성이어서 제거가 필요하였지만, 그의 켄칭 (4 M HCl 수용액)은 엄청난 양의 고체를 생성하였다. 초음파 트랜스듀서는 염의 빠른 용해 및 그에 따른 연속 작동을 가능케 하였다. 2-단계 인-라인 추출 및 분리 순서는 DIBAL 분해로부터 수성 폐기물 및 기체의 제거를 위해 연속 막 액체-액체 분리기 (SEPm I 및 II, 도 8)로 구현되었다. 4 M HCl 수용액의 제2 스트림을 SEPm II 전에 시스템 내에 주입하여 완전한 켄칭이 가능하였다. 중간체 알콜은 분리 후 91% 수율로 수득되었다.
이어서, 중간체 알콜 (주요 톨루엔 스트림 중 0.75 M)은 반응기 III (도 8)으로 안내되었고, 여기서 그것은 메틸아민 수용액 (11.5 M, 15 당량)과 반응하였다. 세그먼트화-유동 상태는 수성 액적으로부터 톨루엔쪽으로의 메틸아민의 빠른 이송 및 또한 암모늄 염의 용매화를 가능케 하였다. 출발 알콜의 전환율은 140℃로 설정된 10 mL 나선형 반응기 내에서 10 min의 체류 시간 후 93%에 도달하였다 (89% 수율). 반응 온도 140℃는 사용된 몇몇 용매 (예를 들어, 메탄올 및 톨루엔) 및 메틸아민의 비점을 충분히 초과 (및 메틸아민의 임계점에 가까움)한다. 반응은 10분 내에 완료되었다.
제3 분리 단계는 후속 SNAr 반응에 비추어 대조적인 추출의 요건으로 인해 특히 문제였다. 반응기 유출구에서의 유화액의 형성 및 톨루엔 중의 목적하는 아미노알콜의 불량한 용해도로 인해 효율적인 인-라인 분리가 불가능하였고 (추출 후 수율 33%), SNAr은 수혼화성 극성 용매의 사용에 특히 의존적이었으며, 이 경우 소수성 용매는 반응성을 매우 저해하였다. 이에 따라, 추출 용매로서 테트라히드로푸란 (THF)이 사용되었다. 수성 층을 나트륨 클로라이드 (20 wt%)로 이온화시킴으로써, THF는 수불혼화성이 되어, 방향족 치환에 대한 장애를 일으키지 않으면서 아미노알콜이 효율적으로 추출되었다 (인-라인 분리 후 90%). 중간체 아미노알콜의 추출이 실패하거나 또는 막힘이 야기된 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 및 술폴란과 같은 기타 용매를 조사하였다.
추출은 효율적이었지만, THF 중의 H2O 용해도가 무시할만한 정도가 아니었고, 물 및 칼륨 tert-부톡시드의 공존으로 KOH의 침전 및 반응기 IV 내 막힘이 유발되었다. 제7 모듈 내 분자 시브 (MS, 4 Å, 도 8)의 선택으로 이와 같은 결과를 피하였다.
반응기 IIV (10 mL, 140℃)의 바로 상류에서, 건조 및 예열된 아미노알콜 스트림을 칼륨 tert-부톡시드/18-크라운-6 (각각 DMSO 중 0.25 M 및 0.05 M) 및 DMSO 중의 4-플루오로벤조트리플루오라이드 (0.24 M)의 연속 스트림과 접촉시켜 조 플루옥세틴을 얻었다.
반응기 IV의 바로 하류에서, 칼륨 플루오라이드 및 기타 염의 침전을 피하고 BPR의 막힘을 방지하기 위해 BPR 전에 물 스트림을 주입하였다. 이어서, 주요 유출물을 tert-부틸 메틸 에테르 (TBME)의 스트림에 의해 추출하였고, 최종 중력-작동형 액체-액체 분리기를 통해 수성 폐기물로부터 유기 상을 분리하였다. 그런 다음, TBME 중의 조 플루옥세틴을 추가의 가공 및 제형화를 위해 유닛의 상류에서부터 하류로 4.6 mL/min의 유속 및 7.5 mg/mL의 농도로 운송하였다. 압력 조절의 정확한 제어가 중요한 고려사항이었다.
침전기(492) 내에서 320 rpm으로 교반되는 프로펠러 임펠러를 사용하여 3℃에서 침전을 수행하였다. 침전기는 조 용액이 펌핑되기 전 약 50 mg의 플루옥세틴 HCl 시드(seed) 결정으로 로딩하였다. 300 mL의 조 용액이 침전기 내로 펌핑되면, 디에틸 에테르 중의 2 M HCl 용액 (10 mL)을 0.5 mL/min의 유속으로 첨가하였다. 이어서, 용액 중의 플루옥세틴 히드로클로라이드의 용해도를 낮추기 위해 60 mL의 헥산 (역용매)을 0.5 mL의 유속으로 첨가하였다. 생성된 슬러리는 적어도 8시간 동안 용액 상태로 있게 하였다. 그런 다음, 침전된 염은 하스텔로이 여과 막을 갖는 HDPE로 제조된 특수 구성된 여과기/건조기 유닛을 사용하여 여과시켰고, 여과기(493) 내에서 250 mL의 헥산으로 세척하였다. 세척 액체 (WL)가 여과되면, 생성된 여과 케이크를 50℃에서 60 min 동안 여과기(493) 내에서 진공 하에 건조시켰다.
이어서, 건조된 조 염을 50℃의 아세톤 중에 용해시키고, 용액을 120 RPM으로 회전하는 PTFE 프로펠러 유형 임펠러가 구비된 HDPE 결정화기로 결정화기(495) 내에서 결정화시켰다. 5℃에서 2 h의 유지 시간과 함께 2단계 역용매 (헥산) 냉각 결정화 공정 (50℃에서부터 5℃로 냉각시킴)으로 재결정화를 수행하였다. 헥산 (37.5%)을 50℃에서 첨가하고, 1℃/min로 냉각시켰다. 단계 1에서의 농도는 26.3 mg/mL 및 단계 2에서는 21.2 mg/mL이었다. 양쪽 단계의 평균 수율은 각각 93.0 및 102.0%의 순도로 74%였다.
그런 다음, 생성된 슬러리를 70℃에서 여과기(496) 내에서 여과 및 건조시켰다. 이어서, 정제 및 건조된 결정을 용해 유닛(497) 내에서 4 mg/mL의 농도를 얻기 위해 물 중에 용해시켰다. 이와 같은 제형화에 의해, 5 mL는 1회 용량, 즉, 20 mg의 플루옥세틴 히드로클로라이드를 나타낸다. 최종 투여 형태의 순도는 HPLC를 사용하여 측정하였고, USP 표준에 부합하였다.
실시예 6
하기 표 3에는, 실시예 2 내지 5에 기재된 바와 같은 디펜히드라민, 리도카인, 디아제팜, 및 플루옥세틴의 합성에 사용된 시스템의 합성 속도 및 투여량이 요약되어 있다.
전형적으로, 리도카인의 단일 1000 그램 배치 제조는 약 500 리터의 헥산 및 적어도 1000 리터의 배치 반응기를 필요로 할 것이다 (예를 들어, 액체-액체 추출/분리 단계를 위해). 반면, 본원에 기재된 시스템은, 대략 0.551 m3 (551 리터)의 밑면적을 차지하는 완전한 시스템 내 컴팩트한 연속 액체-액체 분리기로 1000 그램의 리도카인의 분리를 지속하였다.
<표 3>
Figure pct00004
본 발명의 몇몇 실시양태가 본원에 기재 및 예시되어 있으나, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본원에 기재된 이점 중 하나 이상 및/또는 결과의 수득 및/또는 기능의 수행을 위해 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 기획할 것이고, 그와 같은 각각의 변형 및/또는 변경은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본원에 기재된 모든 파라미터, 치수, 물질, 및 구성은 예시적인 것으로 여겨지며, 실제 파라미터, 치수, 물질, 및/또는 구성은 본 발명의 교시내용(들)이 사용되는 특정 적용 또는 적용들에 좌우될 것임을 용이하게 인지할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 거의 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 발명의 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 실시양태들은 단지 예로서 제시된 것이고, 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에서 발명은 구체적으로 기재 및 청구된 것 외의 것으로도 실시될 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명은 본원에 기재된 각각의 개별 특징, 시스템, 물품, 물질, 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 둘 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 및/또는 방법의 임의의 조합은, 만약 그러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 및/또는 방법이 서로 불일치하지 않는다면 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 "단수표현"은 명백히 반대로 표시되지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 어구 "및/또는"은 결합된 요소 (즉, 일부의 경우 결합하여 존재하고 일부의 경우 분리적으로 존재하는 요소)들 중 "하나 또는 모두"를 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 기타 요소는 명백히 반대로 표시되지 않는 한, 구체적으로 식별된 요소에 관련되든 관련되지 않든, "및/또는" 어구에 의해 구체적으로 식별되는 요소 외에도 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비-제한적 예로서, 개방형 용어, 예컨대 "포함하는"과 함께 사용되는 경우 "A 및/또는 B"에 대한 기재는, 한 실시양태에서, B 없이 A (임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, A 없이 B (임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, A 및 B 둘 모두 (임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 열거 내 항목을 분리할 때, "또는"이나 "및/또는"은 요소의 수 또는 열거, 및 임의로, 추가의 비열거된 항목 중에서, 총괄적인 것으로, 즉, 적어도 하나를 포함하는 것뿐만 아니라 하나 초과를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "중의 오직 하나" 또는 "중의 정확히 하나", 또는 특허청구범위에서 사용될 때, "로 이루어진"과 같이 오직 명백히 반대로 표시되는 용어만이 요소의 수 또는 열거 중의 정확히 하나의 요소를 포함함을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에 사용되는 용어 "또는"은, "하나", "중의 하나", "중의 오직 하나" 또는 "중의 정확히 하나"와 같은, 배타적인 용어가 선행될 때에만 배타적 대안 (즉, "어느 하나 또는 다른 하나, 그러나 둘 모두는 아님")을 나타내는 것으로 해석되어야 한다. 특허청구범위에서 사용되는 경우, "로 본질적으로 이루어진"은 특허법 분야에서 사용되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 지닐 것이다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 요소의 열거에 관한 어구 "적어도 하나"는 요소의 열거 내 요소들 중 어느 하나 또는 그 초과로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해하여야 하나, 반드시 요소의 열거 내에 구체적으로 열거된 각각의 및 모든 요소 중 적어도 하나를 포함할 필요는 없고, 요소의 열거 내 요소들의 임의의 조합을 배제하지는 않는다. 이와 같은 정의는 또한, 요소가 구체적으로 식별된 요소에 관련되든 관련되지 않든 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 열거 내에서 구체적으로 식별된 요소 이외에 임의로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비-제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는 한 실시양태에서, 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나, B가 존재하지 않고 A (및 임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나, A가 존재하지 않고 B (및 임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나, A, 및 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B (및 임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
특허청구범위 및 상기 명세서 내에서, 모든 이행 어구, 예컨대 "포함하는", "포함한", "지니는", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유하는" 등은 개방형인 것으로, 즉, 포함하나 이에 제한되지는 않음을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 단지 이행 어구 "로 이루어진" 및 "로 본질적으로 이루어진"만이 미국 특허청 특허 심사 지침 매뉴얼, 섹션 2111.03에 기술된 바와 같이 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 이행 어구일 것이다.

Claims (67)

  1. 제1 유닛(unit) 작동, 제1 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 제2 유닛 작동, 및 제1 유닛 작동 및 제2 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 제1 바이패스 도관을 포함하는 제1 모듈; 및
    제1 모듈에 직렬로 유체 연결된 제2 모듈이며, 제3 유닛 작동, 제3 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 제4 유닛 작동, 및 제3 유닛 작동 및 제4 유닛 작동에 병렬로 유체 연결된 제2 바이패스 도관을 포함하는 제2 모듈
    을 포함하는, 화학적 생성물의 제조를 위한 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 제1 유닛 작동이 반응기인 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 제1 유닛 작동이 비-반응기 유닛 작동인 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 유닛 작동이 비-반응기 유닛 작동인 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및/또는 제2 유닛 작동이 분리기인 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 유닛 작동이 반응기인 시스템.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 유닛 작동이 비-반응기 유닛 작동인 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 유닛 작동이 비-반응기 유닛 작동인 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 및/또는 제4 유닛 작동이 분리기인 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 작동 동안, 제1 모듈 내로 수송된 투입 유체의 적어도 약 95%가 제1 유닛 작동, 제2 유닛 작동, 및 바이패스 중 하나를 통해 수송되고, 투입 유체의 5% 미만이 모듈 내 나머지 유닛을 통해 수송되도록 제1 모듈이 작동되는 것인 시스템.
  11. 제2항 또는 제6항에 있어서, 반응기가 약 1 L 이하의 부피를 갖는 것인 시스템.
  12. 제2항 또는 제6항에 있어서, 반응기가 약 100 mL 이하의 부피를 갖는 것인 시스템.
  13. 제2항 또는 제6항에 있어서, 반응기가 약 10 mL 이하의 부피를 갖는 것인 시스템.
  14. 제2항 또는 제6항에 있어서, 반응기가 약 5 mL 이하의 부피를 갖는 것인 시스템.
  15. 제5항 또는 제9항에 있어서, 분리기가 액체-액체 중력 분리기인 시스템.
  16. 제5항 또는 제9항에 있어서, 분리기가 막 액체-액체 분리기인 시스템.
  17. 제2항 또는 제6항에 있어서, 반응기가 약 200 psi 이상의 압력에서 작동되는 것인 시스템.
  18. 제2항 또는 제6항에 있어서, 반응기가 약 60℃ 이상의 온도에서 작동되는 것인 시스템.
  19. 제2항 또는 제6항에 있어서, 반응기가 약 100℃ 이상의 온도에서 작동되는 것인 시스템.
  20. 제2항 또는 제6항에 있어서, 반응기가 약 150℃ 이상의 온도에서 작동되는 것인 시스템.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징 내에 함유된 시스템.
  22. 제21항에 있어서, 하우징이 약 100 ft3 미만의 부피를 차지하는 것인 시스템.
  23. 제21항에 있어서, 하우징이 약 10 ft2 미만의 밑면적을 차지하는 것인 시스템.
  24. 제21항에 있어서, 하우징이 폐쇄형인 시스템.
  25. 제21항에 있어서, 하우징이 개방형인 시스템.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 모듈에 직렬로 유체 연결된 제형화기를 포함하는 시스템.
  27. 제26항에 있어서, 제형화 유닛이 침전기를 포함하는 것인 시스템.
  28. 제26항에 있어서, 제형화 유닛이 여과기를 포함하는 것인 시스템.
  29. 제26항에 있어서, 제형화 유닛이 용해 유닛을 포함하는 것인 시스템.
  30. 제1 화학적 반응물을 포함하는 제1 유체를, 병렬로 유체 연결된 화학적 반응기 및 적어도 제2 유닛 작동을 포함하는 제1 모듈을 통해, 그리고 제1 모듈에 직렬로 연결된 제2 모듈로서 병렬로 유체 연결된 적어도 1개의 분리기 및 적어도 제4 유닛 작동을 포함하는 제2 모듈을 통해 수송함으로써, 제1 유체 내 제1 화학적 반응물을 반응시켜 제1 화학적 생성물을 형성시키고 이를 제2 모듈에서부터 수송하고;
    후속적으로, 제2 화학적 반응물을 포함하는 제2 유체를 제1 모듈 및 제2 모듈을 통해 수송함으로써, 제2 유체 내 제2 화학적 반응물을 반응시켜 제1 화학적 생성물의 형성 없이 제2 화학적 생성물을 형성시켜, 상기 제2 화학적 생성물을 제2 모듈에서부터 수송하는 것
    을 포함하는, 화학적 생성물의 제조 방법이며; 여기서
    제1 유체의 수송 단계와 제2 유체의 수송 단계 사이에 제1 및 제2 모듈에 추가의 유닛 작동이 새로이 유체 연결되지 않고,
    제1 유체의 수송 단계와 제2 유체의 수송 단계 사이에 제1 및 제2 모듈로부터 유닛 작동이 유체 차단되지 않는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 분리기를 통해 제1 유체를 수송하는 것이, 제1 유체를, 제1 화학적 생성물을 함유하는 제1 스트림 및 제1 화학적 부산물을 함유하는 제2 스트림으로 분리하는 것을 포함하는 것인 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 제1 및/또는 제2 화학적 생성물이 활성 제약 성분 (API)인 방법.
  33. 제32항에 있어서, API가 디펜히드라민, 리도카인, 디아제팜, 및/또는 플루옥세틴인 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, API가 정제, 환제, 또는 액체로 하류에서 가공되는 것인 방법.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및/또는 제2 화학적 생성물이 제약상 허용되는 담체 중에 현탁된 1 밀리리터 당 API를 적어도 약 2.5 mg 함유하는 것인 방법.
  36. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및/또는 제2 화학적 생성물이 제약상 허용되는 담체 중에 현탁된 1 밀리리터 당 API를 적어도 약 5.0 mg 함유하는 것인 방법.
  37. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및/또는 제2 화학적 생성물이 제약상 허용되는 담체 중에 현탁된 1 밀리리터 당 API를 적어도 약 20 mg 함유하는 것인 방법.
  38. 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 1 L 이하의 부피를 갖는 것인 방법.
  39. 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 100 mL 이하의 부피를 갖는 것인 방법.
  40. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 10 mL 이하의 부피를 갖는 것인 방법.
  41. 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 5 mL 이하의 부피를 갖는 것인 방법.
  42. 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 반응기가 약 200 psi 이상의 압력에서 작동되는 것인 방법.
  43. 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 반응기가 약 60℃ 이상의 온도에서 작동되는 것인 방법.
  44. 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 반응기가 약 100℃ 이상의 온도에서 작동되는 것인 방법.
  45. 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 반응기가 약 150℃ 이상의 온도에서 작동되는 것인 방법.
  46. 화학적 반응물을 포함하는 투입 유체를 반응기를 통해 수송함으로써, 화학적 반응물을 반응기 내에서 반응시켜 반응기 산출 스트림 내 활성 제약 성분을 생성시키고;
    반응기 산출 스트림을 분리기로 수송하고, 반응기 산출 스트림의 또 다른 구성요소의 적어도 일부로부터 활성 제약 성분의 적어도 일부를 분리하여 반응기 산출 스트림보다 더 높은 농도의 활성 제약 성분을 갖는 분리기 생성물 스트림을 생성시키고;
    분리기 생성물 스트림을 분리기로부터 제형화기로 수송하고, 여기서 활성 제약 성분을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키는 것
    을 포함하는, 반응기 시스템 내 섭취가능 제약 조성물의 연속 제조 방법이며,
    여기서, 제형화기로부터 산출되는 섭취가능 제약 조성물 내 활성 제약 성분의 양은 적어도 약 20 그램/일의 속도로 산출되고,
    반응기, 분리기 및 제형화기를 포함한 반응기 시스템은, 약 100 ft3 미만의 부피를 차지하고/거나 약 10 ft2 미만의 밑면적을 차지하는 하우징 내에 함유된 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 하우징이 약 10 ft2 미만의 밑면적을 차지하는 것인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 하우징이 약 100 ft3 미만의 부피를 차지하는 것인 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징이 폐쇄형인 방법.
  50. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징이 개방형인 방법.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분이 디펜히드라민, 리도카인, 디아제팜, 및/또는 플루옥세틴인 방법.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취가능 제약 조성물이 정제, 환제, 또는 액체인 방법.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 1 L 이하의 부피를 갖는 것인 방법.
  54. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 100 mL 이하의 부피를 갖는 것인 방법.
  55. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 10 mL 이하의 부피를 갖는 것인 방법.
  56. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 5 mL 이하의 부피를 갖는 것인 방법.
  57. 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 200 psi 이상의 압력에서 작동되는 것인 방법.
  58. 제46항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 60℃ 이상의 온도에서 작동되는 것인 방법.
  59. 제46항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 100℃ 이상의 온도에서 작동되는 것인 방법.
  60. 제46항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기가 약 150℃ 이상의 온도에서 작동되는 것인 방법.
  61. 제46항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 분리기 생성물 스트림이 분리기로부터, 침전기, 여과기, 용해 탱크, 및/또는 추가의 제형화 유닛을 포함하는 제형화기로 수송되는 것인 방법.
  62. 제46항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 분리기 생성물 스트림이 활성 제약 성분을 용해된 염으로서 포함하는 것인 방법.
  63. 제46항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키는 것이, 활성 제약 성분 및 제약상 허용되는 용매를 포함하는 용액으로부터 활성 제약 성분을 침전시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  64. 제46항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키는 것이, 활성 제약 성분 및 제약상 허용되는 용매를 포함하는 용액으로부터 활성 제약 성분을 결정화시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  65. 제46항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분을 섭취가능 제약 조성물로 전환시키는 것이, 활성 제약 성분을 제약상 허용되는 용매로 희석시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  66. 제64항에 있어서, 활성 제약 성분을 결정화시키는 것이, 활성 제약 성분을 역용매 냉각 결정화기를 통해 수송하는 것을 포함하는 것인 방법.
  67. 제46항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기 산출 스트림 및/또는 분리기 생성물 스트림이 펌프 없이 수송되는 것인 방법.
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