BR112017002624B1

BR112017002624B1 - Sistemas para a produção de um produto químico

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Publication number: BR112017002624B1
Application number: BR112017002624-4A
Authority: BR
Inventors: Klavs F. Jensen; Timothy F. Jamison; Allan Stuart Myerson; Jean-Christophe M. Monbaliu; Mohsen Behnam; Shin Yee Wong; Nophon Weeranoppanant; Eve Marie Revalor; Torsten Stelzer; Jie Chen; Andrea Adamo; David R. Snead; Ping Zhang
Original assignee: Massachusetts Institute Of Technology
Priority date: 2014-08-15
Filing date: 2015-08-14
Publication date: 2021-04-13
Also published as: AU2019268159A1; KR102482164B1; JP2017530096A; US20180207604A1; MX2021014747A; CA2957410A1; KR20230049755A; EP3180118A4; WO2016025803A1; JP2023123614A; US20200368710A1; US20230201787A1; AU2019268159B2; KR20220044863A; KR20170042330A; WO2016025803A8; CA2957410C; AU2021286269A1; EP3180118A1; JP2020099903A

Abstract

a presente invenção refere-se a sistemas e métodos para a síntese de produtos químicos, incluindo ingredientes farmacêuticos ativos. alguns dos sistemas e métodos descritos no presente documento têm a capacidade de fabricar múltiplos produtos químicos sem a necessidade de conectar ou desconectar de maneira fluida unidades de operação ao passar da produção de um produto químico à produção de um outro produto químico.

Description

PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

[0001] O presente pedido de patente reivindica a prioridade sob o 35 U.S.C. § 119(e) para o Pedido de Patente Provisório Copendente U.S. n°. de série 62/038.039, depositado em 15 de agosto de 2014, o qual é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade para todas as finalidades.

PATROCÍNIO DO GOVERNO

[0002] A presente invenção foi concretizada com suporte do go verno sob Contrato n°. N66001-11-C-4147 concedido pelo Space and Naval Warfare Systems Center. O governo tem determinados direitos na invenção.

CAMPO TÉCNICO

[0003] Sistemas e métodos para a síntese de produtos químicos incluindo ingredientes farmacêuticos ativos são descritos de modo geral.

ANTECEDENTES

[0004] Recentemente, as indústrias farmacêuticas e de biotecno logia experimentaram períodos de crescimento lento e custos aumentados associados com o desenvolvimento de novos produtos químicos e ingredientes farmacêuticos ativos. Embora os processos individuais envolvidos em determinada fabricação de produtos farmacêuticos estejam em transição para processos do tipo contínuo, as instalações farmacêutico ainda se baseiam de modo geral em técnicas descontínuas ou semidescontínuas para a produção de produtos químicos complexos. Os processos atuais são tipicamente adaptados para fabricar um único ingrediente farmacêutico ativo específico e de modo geral requerem configurações grandes, caras e estáticas. Embora os processos contínuos sejam sugeridos para oferecer numerosos bene- fícios, incluindo o custo reduzido, a infraestrutura completa e sistemas com a capacidade de fabricação contínua complexa de produtos químicos e ingredientes farmacêuticos ativos não existem. A capacidade de sintetizar e formular produtos químicos (e, em alguns casos, múltiplos produtos químicos) em um único sistema contínuo autocontido continua sendo elusiva.

SUMÁRIO

[0005] São providos sistemas e métodos para a síntese de produ tos químicos, incluindo ingredientes farmacêuticos ativos. Alguns dos sistemas e métodos descritos no presente documento têm a capacidade de fabricar múltiplos produtos químicos sem a necessidade de conectar ou desconectar de maneira fluida unidades de operação ao passar da produção de um produto químico à produção de um outro produto químico. O objetivo da presente invenção envolve, em alguns casos, produtos relacionados, soluções alternativas para o problema particular, e/ou uma pluralidade de usos diferentes de um ou mais sistemas e/ou artigos.

[0006] Em um aspecto, é provido um sistema para a produção de um produto químico. O sistema pode compreender, em algumas mo-dalidades, um primeiro módulo que compreende uma primeira unidade de operação, uma segunda unidade de operação conectada de maneira fluida à primeira unidade de operação em paralelo, e um primeiro conduto de desvio conectado de maneira fluida à primeira unidade de operação e a segunda unidade de operação em paralelo, e um segundo módulo conectado de maneira fluida ao primeiro módulo em série, em que o segundo módulo compreende uma terceira unidade de operação, uma quarta unidade de operação conectada de maneira fluida à terceira unidade de operação em paralelo, e um segundo conduto de desvio conectado de maneira fluida à terceira unidade de operação e à quarta unidade de operação em paralelo.

[0007] Em um outro aspecto, é provido um método para a produ ção de produtos químicos. O método pode compreender, em algumas modalidades, o transporte de um primeiro fluido que compreende um primeiro reagente químico através de um primeiro módulo que compreende um reator químico e pelo menos uma segunda unidade de operação conectada de maneira fluida em paralelo, e através de um segundo módulo conectado ao primeiro módulo em série, em que o segundo módulo compreende pelo menos um separador, e pelo menos uma quarta unidade de operação conectada de maneira fluida em paralelo, de maneira tal que o primeiro reagente químico dentro do primeiro fluido é reagido para formar um primeiro produto químico que é transportado para fora do segundo módulo e, subsequentemente, o transporte de um segundo fluido que compreende um segundo reagente químico através do primeiro módulo e do segundo módulo de maneira tal que o segundo reagente químico dentro do segundo fluido é reagido para formar um segundo produto químico, sem formar o primeiro produto químico, de maneira tal que o segundo produto químico é transportado para fora do segundo módulo, em que nenhuma unidade de operação adicional é recém-conectada de maneira fluida ao primeiro e ao segundo módulos entre as etapas de transporte do primeiro fluido e de transporte do segundo fluido, e nenhuma unidade de operação é desconectada de maneira fluida dos primeiro e segundo módulos entre as etapas de transporte do primeiro fluido e de transporte do segundo fluido.

[0008] Em um outro aspecto, é provido um método para a produ ção contínua de uma composição farmacêutica ingerível dentro de um sistema de reator. O método pode compreender, em algumas modalidades, o transporte de uma corrente de entrada de fluido que compreende um reagente químico através de um reator de maneira tal que o reagente químico é reagido, dentro do reator, para a produção de um ingrediente farmacêutico ativo dentro de uma corrente de saída do reator, o transporte da corrente de saída do reator a um separador e a separação de pelo menos de uma parcela do ingrediente farmacêutico ativo de pelo menos uma parcela de um outro componente da corrente de saída do reator para a produção de uma corrente do produto do separador que tem uma concentração mais elevada do ingrediente farmacêutico ativo do que a corrente de saída do reator, e o transporte da corrente do produto do separador do separador a um formulador no qual o ingrediente farmacêutico ativo é convertido na composição farmacêutica ingerível, em que a quantidade de ingrediente farmacêutico ativo dentro da composição farmacêutica ingerível que sai do formula- dor é descarregada a uma razão de pelo menos cerca de 20 gra- mas/dia, e em que o sistema de reator, incluindo o reator, o separador e o formulador, são contidos dentro de um invólucro que ocupa um volume menor do que cerca de 100 pés3 e/ou ocupa uma área útil de cobertura menor do que cerca de 10 pés2.

[0009] Outras vantagens e novas características da presente in venção tornar-se-ão aparentes a partir da descrição detalhada a seguir de várias modalidades não limitadoras da invenção quando consideradas em conjunto com as figuras em anexo. Nos casos em que o presente relatório descritivo e um documento incorporado a título de referência incluem uma descrição colidente e/ou inconsistente, o presente relatório descritivo atual deverá prevalecer. Se dois ou mais documentos incorporados a título de referência incluírem uma descrição coli- dente e/ou inconsistente uns com respeito a outros, então o documento que tem a validade mais ampla deverá prevalecer.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00010] As modalidades não limitadoras da presente invenção serão descritos por meio de exemplo em referência às figuras anexas, as quais são esquemáticas e não são se prestam a ser desenhadas em escala. Nas figuras, cada componente idêntico ou quase idêntico ilustrado é representados tipicamente por um único numeral. Para finalidades de clareza, nem todo componente é etiquetado em cada figura, nem todo componente de cada modalidade da invenção é mostrado onde a ilustração não é necessária para permitir que os elementos versados no estado da técnica compreendam a invenção. Nas figuras:

[00011] FIGURA 1 é uma ilustração esquemática de um sistema para a produção de um produto químico, de acordo com um conjunto de modalidades;

[00012] FIGURA 2A é, de acordo com determinadas modalidades, uma ilustração esquemática de um sistema para a produção de um produto químico;

[00013] FIGURAS 2B-E são, de acordo com algumas modalidades, ilustrações esquemáticas dos módulos para a produção de um produto químico;

[00014] FIGURAS 3A-B são ilustrações esquemáticas dos sistemas para a produção de produtos químicos, de acordo com um conjunto de modalidades;

[00015] FIGURA 4A é uma ilustração esquemática de um sistema exemplificador para a produção de um produto químico, de acordo com um conjunto de modalidades;

[00016] FIGURA 4B é uma fotografia do sistema exemplificador ilustrado na FIGURA 4A;

[00017] FIGURA 5 é, de acordo com algumas modalidades, uma ilustração esquemática de um sistema exemplificador para a produção de um produto químico;

[00018] FIGURA 6 é uma ilustração esquemática de um sistema exemplificador para a produção de um produto químico, de acordo com um conjunto de modalidades;

[00019] FIGURA 7 é uma ilustração esquemática de um sistema exemplificador para a produção de um produto químico, de acordo com um conjunto de modalidades; e

[00020] FIGURA 8 é, de acordo com algumas modalidades, uma ilustração esquemática de um sistema exemplificador para a produção de um produto químico.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00021] Sistemas e métodos relacionados à síntese de produtos químicos, incluindo ingredientes farmacêuticos ativos, são descritos de modo geral.

[00022] A capacidade de fabricar produtos químicos (por exemplo, ingredientes farmacêuticos ativos (APIs)) em um processo químico portátil, autocontido e/ou imediatamente reconfigurável continua sendo geralmente elusiva. Por exemplo, a síntese química, a purificação, a formulação, e as etapas de acondicionamento finais requerem tipicamente instalações em grande escala e operações caras. Essas instalações requerem geralmente programações longas para desenvolver métodos de fabricação e prosseguir da síntese de produtos químicos e ingredientes à liberação de um produto químico (por exemplo, farmacêutico) acabado. Além disso, os atrasos e as deficiências na fabricação podem frequentemente resultar quando grandes bateladas de produtos químicos falham nos testes de controle de qualidade. Além disso, as instalações usadas na fabricação de produtos químicos são projetadas tipicamente para a fabricação de um produto químico particular, e requerem em geralmente a desmontagem e a remontagem extensivas a fim de fabricar produtos químicos adicionais.

[00023] Alguns dos sistemas e métodos descritos no presente documento podem propiciar uma ou mais vantagens em relação aos sistemas e métodos de fabricação de produtos químicos (por exemplo, farmacêuticos) tradicionais. Algumas modalidades descritas no presente documento podem ser usadas em uma variedade de aplicações que podem se beneficiar da capacidade de síntese de produtos químicos em um processo contínuo. Por exemplo, uma grande porcentagem de ingredientes farmacêuticos ativos é formulada tipicamente em processos contínuos ou semicontínuos distintos. A capacidade de síntese de ingredientes farmacêuticos ativos de uma maneira contínua pode permitir uma redução significativa nas áreas úteis de cobertura das instalações requeridas, bem como o desenvolvimento de novos métodos de síntese. Além disso, o uso da síntese de fluxo contínuo em um sistema de fabricação reconfigurável compacto pode permitir um rendimento elevado, uma produção em demanda de produtos químicos (por exemplo, ingredientes farmacêuticos ativos).

[00024] Algumas das modalidades descritas no presente documento provêm ferramentas e técnicas relacionadas para a síntese de produtos químicos (por exemplo, ingredientes farmacêuticos ativos) em um sistema autocontido portátil. Por exemplo, em um conjunto de modalidades, o processamento químico de múltiplas etapas pode ser obtido mediante o uso de uma série de módulos que compreendem as unidades de operação usadas para a síntese química, a purificação, a formulação e/ou o acondicionamento final de um ou mais produtos químicos. Em alguns casos, uma síntese de dois ou mais produtos químicos pode ser obtida sem conectar ou desconectar os módulos e/ou as unidades de operação entre o momento em que um primeiro produto químico é sintetizado e o momento em que um segundo produto químico é sintetizado. Isso equivale dizer que, em algumas modalidades, um primeiro produto químico pode ser sintetizado dentro do sistema em um primeiro período de tempo, e um segundo produto químico pode ser sintetizado dentro do sistema em um segundo período de tempo que não se sobrepõe com o primeiro período de tempo, sem a necessidade de conectar ou desconectar de maneira fluida os módulos ou as unidades de operação entre o primeiro e o segundo períodos de tempo.

[00025] Além disso, os produtos químicos (por exemplo, ingredientes farmacêuticos ativos) podem ser sintetizados, em alguns casos, a um rendimento elevado em um sistema que ocupa uma área útil de cobertura relativamente pequena. Em algumas modalidades, o processo é automatizado, permitindo que um usuário inicie uma operação e acompanhe a síntese de produtos químicos por todo o sistema. Os sistemas e os métodos descritos no presente documento podem ser acoplados com controles eletrônicos e/ou outros sistemas de automatização para permitir a operação sem a necessidade de interrupções ou paralisações do processo. Os sistemas e os métodos descritos no presente documento, em algumas modalidades, são portáteis. Em algumas de tais modalidades, os sistemas portáteis requerem somente uma fonte de alimentação elétrica externa para a operação eficaz.

[00026] O uso de alguns dos sistemas e métodos de síntese da invenção descritos no presente documento oferece uma ou mais vantagens em relação aos sistemas descontínuos em grande escala típicos. Os exemplos não limitadores de tais vantagens incluem a capacidade de um usuário/operador operar o sistema, executando múltiplas unidades de operação (por exemplo, uma ou mais reações, uma ou mais separações, etc.) ao mesmo tempo em locais diferentes dentro do mesmo sistema sem interrupções. De modo geral, os sistemas descontínuos devem requerer que cada unidade de operação seja física e temporalmente desconectada, requerendo períodos muito mais longos, área útil de coberturas, e requisitos de força de trabalho, em comparação a alguns dos sistemas de síntese descritos no presente documento. Além disso, algumas das unidades de operação descritas no presente documento podem permitir a simplificação de etapas de síntese química (por exemplo, a seleção de produtos químicos para obter sequências de processamento químico mais curtas, a seleção de aditivos e/ou solventes apropriados para obter etapas de purificação simplificadas, e/ou a formação de produtos químicos sem a necessidade de remover impurezas).

[00027] Em um conjunto de modalidades, são descritos sistemas e métodos relacionados à produção de um ou mais produtos químicos. A FIGURA 1 inclui uma ilustração esquemática do sistema 100 de acordo com um conjunto de modalidades, o qual pode ser usado para produzir um ou mais produtos químicos. Em algumas modalidades, o sistema compreende um ou mais módulos. O módulo pode conter pelo menos uma unidade de operação. A unidade de operação pode ser usada para executar uma etapa de um processo químico. Em algumas modalidades, o sistema compreende uma pluralidade de módulos conectados em série. Por exemplo, em determinadas modalidades, o sistema compreende um primeiro módulo e um segundo módulo conectado de maneira fluida ao primeiro módulo em série. Com referência à FIGURA 1, por exemplo, o sistema 100 compreende o módulo 102 e o módulo 104, conectados de maneira fluida em série através do conduto 114. Em algumas de tais modalidades, cada um dos módulos dentro da série pode ser usado para executar uma única etapa de um processo químico de múltiplas etapas. Por exemplo, com referência à FI-GURA 1, o módulo 102 pode ser usado para executar a primeira etapa em um processo de síntese química de múltiplas etapas, e o módulo 104 pode ser usado para executar a segunda etapa de um processo de síntese química de múltiplas etapas. Embora dois módulos estejam ilustrados na FIGURA 1, módulos adicionais também podem ser usados. Em algumas modalidades, o sistema compreende pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos dez, ou mais módulos.

[00028] O módulo 102 pode ser, de acordo com determinadas modalidades, configurado para receber um fluido (que pode, em algumas modalidades, compreender um reagente químico, um produto químico, e/ou um solvente, tal como descrito a seguir) através do conduto 110. Em algumas modalidades, o módulo 102 pode ser configurado para receber um fluido adicional opcional (que pode, em algumas modalidades, conter um segundo reagente químico, um segundo solvente, etc.) através do conduto 112. Em algumas de tais modalidades, o módulo 102 compreende uma unidade de operação configurada para executar um processo que produz uma ou mais correntes de saída que têm uma composição química substancialmente diferente das correntes de entrada 110 e 112, tal como descrito em mais detalhes a seguir. Como um exemplo, em algumas modalidades, o módulo 102 contém um reator no qual o reagente químico recebido através do conduto 110 é reagido para formar um produto da reação química. A corrente de saída produzida pelo módulo 102 pode ser transportada para fora do módulo 102 através do conduto 114. Em algumas modalidades, o módulo 104 pode ser configurado para receber a corrente de saída produzida pelo módulo 102 através do conduto 114. Em algumas mo-dalidades, o módulo 104 é configurado para receber um fluido adicional através do conduto 116. Em alguns casos, o módulo 104 pode conter uma unidade de operação que pode ser configurada para executar um processo que produza uma ou mais correntes de saída que têm uma composição química substancialmente diferente das correntes de entrada 114 e 116. Por exemplo, em algumas modalidades, o módulo 104 contém um reator no qual um reagente químico recebido através do conduto 114 é reagido para formar um produto da reação química. Como um outro exemplo, o módulo 104 pode compreender um separador em que um produto químico recebido através do conduto 114 é separado pelo menos parcialmente de um outro componente. A corrente de saída produzida pelo módulo 104 pode ser transportada para fora do módulo 104 através do conduto 118.

[00029] Em algumas modalidades, o sistema para a produção de um produto químico compreende um primeiro módulo e um segundo módulo conectados de maneira fluida em série. Com a conexão de múltiplos módulos em série, é possível executar uma série de etapas de processamento químico como parte de um processo de síntese química total. Em algumas de tais modalidades, o primeiro módulo pode ser usado para executar uma primeira etapa do processo de síntese química, e o segundo módulo pode ser usado para executar uma segunda etapa do processo de síntese química.

[00030] Um sistema exemplificador que compreende múltiplos módulos é ilustrado esquematicamente na FIGURA 2A. Na modalidade exemplificadora da FIGURA 2A, o sistema 200 compreende o primeiro módulo 102 conectado de maneira fluida em série pelo conduto 114 ao segundo módulo 104. O primeiro módulo 102 compreende a primeira unidade de operação 220, a segunda unidade de operação 222 conectada de maneira fluida à primeira unidade de operação em paralelo, e o conduto de desvio 230 conectado de maneira fluida à primeira unidade de operação e à segunda unidade de operação em paralelo. O segundo módulo 104 compreende uma terceira unidade de operação 286, uma quarta unidade de operação 288 conectada de maneira fluida à terceira unidade de operação em paralelo, e o conduto de desvio 290 conectado de maneira fluida à terceira unidade de operação e à quarta unidade de operação em paralelo.

[00031] Em algumas modalidades, as unidades de operação e/ou os condutos de desvio são conectados de maneira fluida por um ou mais distribuidores. Por exemplo, na modalidade exemplificadora da FIGURA 2A, a primeira unidade de operação, a segunda unidade de operação 222 e o conduto de desvio são conectados de maneira fluida pelo distribuidor 210 e pelo distribuidor 214. Além disso, na FIGURA 2A, a terceira unidade de operação 286, a quarta unidade de operação 286 e o conduto de desvio 288 são conectados de maneira fluida ao distribuidor 280 e ao distribuidor 284.

[00032] Em algumas modalidades, módulos adicionais também podem ser incluídos dentro do sistema. Em determinadas modalidades, as unidades de operação e/ou os condutos de desvio também podem ser conectados de maneira fluida dentro de cada módulo. Em algumas modalidades, dois ou mais módulos no sistema (por exemplo, o primeiro módulo e o segundo módulo) compreendem arranjos idênticos de unidades de operação.

[00033] Tal como introduzido acima, um módulo pode compreender duas ou mais unidades de operação conectadas de maneira fluida em paralelo. Por exemplo, em alguns casos, o módulo compreende uma primeira unidade de operação e uma segunda unidade de operação conectada de maneira fluida à primeira unidade de operação em paralelo. Tal como descrito no presente documento, uma unidade de operação refere-se de maneira geral a um dispositivo configurado para executar uma função que produza uma ou mais correntes de saída que têm uma composição química substancialmente diferente de pelo menos uma das correntes de entrada para a unidade de operação. De modo geral, uma corrente de saída tem uma composição química substancialmente diferente de uma corrente de entrada quando a abundância relativa de pelo menos um componente fluido dentro da corrente de saída tem pelo menos 5% em peso diferentes (ou, em alguns casos, pelo menos 10% em peso diferentes ou pelo menos 25% em peso diferentes) do que a abundância relativa desse componente na corrente de entrada. A diferença da % em peso de um componente fluido particular pode ser determinada ao calcular o valor absoluto da diferença entre a % em peso do componente fluido dentro da corrente de saída e a % em peso do componente fluido dentro da corrente de entrada, e ao dividir o valor absoluto calculado pela % em peso do componente fluido dentro da corrente de entrada. Em outras palavras, a diferença da % em peso de um componente fluido particular pode ser calculada como:

[00034] onde Δw é a diferença da % em peso do componente particular, wo é a % em peso do componente fluido dentro da corrente de saída, e wi é a % em peso do componente fluido dentro da corrente de entrada.

[00035] Em algumas modalidades, mais de duas unidades de operação podem ser conectadas de maneira fluida em paralelo dentro de um módulo. Por exemplo, em alguns casos, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos dez, ou mais unidades de operação podem ser conectadas de maneira fluida em paralelo dentro de um módulo. Um número de unidades de operação pode ser apropriado para o uso em alguns dos módulos descritos no presente documento. Os exemplos não limitadores de unidades de operação incluem reatores e unidades de operação que não de reator (por exemplo, separadores, misturadores, etc.), tal como descrito em mais detalhes a seguir.

[00036] Em alguns casos, o módulo pode compreender pelo menos um conduto de desvio conectado de maneira fluida a uma ou mais unidades de operação em paralelo. Por exemplo, em algumas modalidades, o módulo compreende um conduto de desvio, uma primeira unidade de operação e uma segunda unidade de operação, em que cada um dentre o conduto do desvio, a primeira unidade de operação e a segunda unidade de operação são conectados de maneira fluida em paralelo. O conduto de desvio pode incluir qualquer tipo apropriado de conduto (por exemplo, um tubo, uma tubulação, um canal, e outros ainda). O conduto de desvio produz em geral uma ou mais correntes de saída que têm uma composição química substancialmente similar à corrente de entrada para o conduto de desvio. Em algumas modalidades, o conduto de desvio pode ser usado para contornar uma unidade de operação dentro de um módulo nos casos em que uma unidade de operação não precisa ser executada pelo módulo. Por exemplo, se o processo de síntese química que está sendo executado incluir somente quatro etapas, e oito módulos são providos, o fluido pode ser transportado através dos condutos de desvio de quatro dos módulos que não são necessários para executar o processo químico.

[00037] Em algumas modalidades, um módulo compreende duas unidades de operação e um conduto de desvio. Tal como ilustrado na modalidade exemplificadora da FIGURA 2B, o módulo 102 compreende duas unidades de operação conectadas de maneira fluida em paralelo. Por exemplo, o módulo exemplificador 102 compreende a primeira unidade de operação 220 e a segunda unidade de operação 222 conectada de maneira fluida à primeira unidade de operação 220 em paralelo. Em algumas modalidades, o módulo pode incluir opcionalmente mais de duas unidades de operação, tal como ilustrado na FIGURA 2C e descrito em mais detalhes a seguir. Com referência à FIGURA 2B, as unidades de operação 220 e 222 são conectadas de maneira fluida através dos condutos 250 e 252, respectivamente, ao distribuidor de entrada 210, e dos condutos 260 e a 262, respectivamente, ao distribuidor de saída 214. O módulo 102 compreende o conduto de desvio 230 conectado de maneira fluida em paralelo à primeira unidade de operação 222 e à segunda unidade de operação 220.

[00038] A FIGURA 2C é uma ilustração esquemática exemplificado- ra de um módulo no qual mais de duas unidades de operação são conectadas de maneira fluida em paralelo. Na modalidade exemplificado- ra da FIGURA 2C, o módulo compreende 102 a terceira unidade de operação opcional 224 e a quarta unidade de operação opcional 226, cada uma delas conectada à primeira unidade de operação 220 e à segunda unidade de operação 222 em paralelo. O módulo 102 na modalidade exemplificadora da FIGURA 2C também compreende também o conduto conectado de maneira fluida em paralelo à primeira unidade de operação 220 e à segunda unidade de operação 222 (e, tal como ilustrado na FIGURA 2B, conectado de maneira fluida em paralelo à terceira unidade de operação 224 e à quarta unidade de operação 226). As unidades de operação 224 e 226 são conectadas de maneira fluida através dos condutos 254 e 256, respectivamente, ao distribuidor de entrada a 210, e dos condutos 264 e a 266, respectivamente, ao distribuidor de saída 214.

[00039] Os distribuidores, tal como descrito no presente documento, podem compreender uma série de condutos, canais, válvulas pré- conectados, ou outros ainda, para selecionar uma ou mais unidades de operação em que um fluido e/ou fluidos podem ser transportados. Um elemento versado no estado da técnica irá compreender que uma válvula refere-se de modo geral a um dispositivo que dirige e/ou controla o fluxo de um fluido (por exemplo, mediante a abertura ou o fechamento de um conduto) conectar e/ou desconectar sem de maneira fluida um conduto. Os exemplos não limitadores das válvulas incluem válvulas mecânicas, válvulas de esfera, válvulas de passagem, válvulas de borboleta, válvulas de pistão, válvulas pneumáticas, válvulas eletrônicas e válvulas hidráulicas. Em algumas modalidades, a válvula compreende duas ou mais portas (por exemplo, válvulas de duas portas, válvulas de três portas, válvulas de quatro portas, etc.).

[00040] Em determinadas modalidades, o distribuidor compreende uma pluralidade de saídas, em que cada saída da pluralidade de saídas é conectada de maneira fluida a uma única unidade de operação ou a um único conduto de desvio dentro do módulo. Em algumas mo- dalidades, o(s) distribuidor(es) dentro do módulo pode(m) ser configu- rado(s) de maneira tal que o fluido é transportado seletivamente através de uma única unidade de operação dentro do módulo. Em algumas modalidades, durante a operação, pelo menos um dos módulos (por exemplo, pelo menos o primeiro módulo) é operado de maneira tal que pelo menos cerca de 95% em peso, pelo menos cerca de 99% em peso, pelo menos cerca de 99,9% em peso, ou substancialmente todo o fluido de entrada transportado para o módulo são transportados através de somente um dentre a primeira unidade de operação, a segunda unidade de operação e o conduto de desvio (ao passo que menos do que cerca de 5% em peso, menos do que cerca de 1% em peso, menos do que cerca de 0,1% em peso, ou substancialmente nenhum, respectivamente, fluido de entrada é transportado através das passagens fluídicas restantes dentro do módulo). Por exemplo, um operador pode, em alguns casos, a selecionar a unidade de operação 220 ao escolher um conduto e/ou válvula no distribuidor 210, transportando o fluido da entrada do distribuidor apropriado 220 à unidade de operação 220. Em algumas modalidades, o operador pode selecionar o conduto e/ou válvula apropriados no distribuidor 210 de maneira tal que o fluido é transportado através do conduto de desvio 230.

[00041] Em alguns casos, um módulo pode compreender um segundo distribuidor opcional para adicionar um fluido opcional adicional (por exemplo, que compreende um ou mais reagentes e/ou solventes, tal como descrito a seguir) a uma unidade de operação selecionada. Por exemplo, com referência à FIGURA 2D, o distribuidor de entrada 210 é conectado de maneira fluida ao conduto 110 que pode, em alguns casos, transportar um fluido (por exemplo, um primeiro reagente químico) a uma ou mais unidades de operação conectadas de maneira fluida em paralelo. O módulo 102 pode compreender o conduto 112 para transportar um segundo fluido (por exemplo, um segundo rea- gente químico) a uma ou mais unidades de operação conectadas de maneira fluida em paralelo através do distribuidor de entrada 212. O distribuidor de entrada 210 e/ou o distribuidor de entrada 212 podem ser configurados de maneira tal que uma das unidades de operação pode ser seletivamente ativada para executar uma etapa de um processo químico. Alternativamente, o distribuidor de entrada 210 e/ou o distribuidor de entrada 212 podem ser configurados de maneira tal que o fluido pode ser transportado através do conduto de desvio. Por exemplo, em alguns casos, um usuário pode selecionar o conduto 250 de maneira tal que um primeiro fluido é transportado à unidade de operação 220 e/ou pode selecionar o conduto 240 de maneira tal que um segundo fluido também é transportado à unidade de operação 220. Em algumas modalidades, um fluido transportado do distribuidor de entrada 210 é misturado (por exemplo, com um misturador) com um fluido transportado do distribuidor de entrada 212 antes de transportar o fluido a uma unidade de operação.

[00042] Em algumas modalidades, o transporte do fluido compreende o bombeamento (por exemplo, através de uma bomba) do fluido através de um conduto, uma unidade de operação e/ou um conduto de desvio. Pode ser vantajoso, em alguns casos, transportar o fluido sem o uso de uma bomba. Por exemplo, pode ser vantajoso, em algumas modalidades (por exemplo, onde o fluido contém sólidos suspensos) transportar o fluido através da gravidade. Uma vantagem de transportar o fluido através da gravidade é a prevenção da aglomeração dos sólidos, que pode obstruir o fluxo de fluido dentro do conduto ou de uma unidade de operação.

[00043] Tal como descrito no presente documento, em algumas modalidades, pelo menos uma das unidades de operação dentro do(s) módulo(s) é um reator. Por exemplo, com referência à FIGURA 2B, em algumas modalidades, a unidade de operação 220 e/ou a unidade de operação 222 consistem em um reator. Com referência à FIGURA 2C, em algumas modalidades, a unidade de operação 224 e/ou a unidade de operação 226 consiste em um reator. Com referência outra vez à FIGURA 2B, em algumas modalidades, o reator 220 é configurado para receber uma corrente de entrada através do conduto 250 que compreende um reagente químico e para descarregar um produto químico (por exemplo, um produto químico, um produto químico intermediário, ou um API) em uma corrente de saída através do conduto 260. Em determinadas modalidades, com referência agora à FIGURA 2D, o reator 220 é configurado para receber uma primeira corrente de entrada através do conduto 250 e uma segunda corrente de entrada através do conduto 240, e para descarregar um produto químico em uma corrente de saída através do conduto 260.

[00044] De modo geral, um reator compreende um vaso (por exemplo, um tanque, um tubo, uma bobina, uma tubulação, ou um outro ainda) configurado para executar uma reação química. Um reator pode ser configurado, em alguns casos, para captar reagente químico (por exemplo, de um conduto conectado de maneira fluida a um reservatório que contém o reagente químico, de um conduto conectado de maneira fluida a um outro reator, e/ou de um conduto conectado de maneira fluida a uma unidade de operação que não o reator) e para produzir um intermediário de um produto químico alvo ou para produzir o próprio produto químico alvo.

[00045] Qualquer tipo apropriado de reator pode ser usado incluindo, mas sem ficar a eles limitado, um reator de fluxo de bujão, um reator de leito compactado (por exemplo, um reator de leito compactado catalítico), um reator de tanque continuamente agitado, ou qualquer outro tipo de reator apropriado. Por exemplo, em determinadas modalidades, o reator compreende um tubo de aço inoxidável, o qual pode ser bobinado para reduzir o seu tamanho. Em algumas modalidades, o reator é compactado com vários materiais tais como grânulos de vidro ou de metal, crivos e/ou resinas. Em determinadas modalidades, o reator compreende um tubo de polímero (por exemplo, que compreende perfluoroalcóoxi(PFA), etileno tetrafluoroetileno (ETFE), poliéter éter cetona (PEEK), ou outros materiais de polímeros) de estruturas e dimensões (por exemplo, o diâmetro interno) definidas, que podem ser bobinados e embutidos em um invólucro rígido (por exemplo, de aço inoxidável, de alumínio, de carboneto de silício ou outros materiais rígidos) para assegurar (a) a condução do calor e (b) uma alta resistência às tensões mecânicas sob várias temperaturas e pressões operacionais.

[00046] Em algumas modalidades, o reator tem um volume relativamente pequeno. O uso de reatores com volumes relativamente pequenos pode, de acordo com determinadas modalidades, ajudar a manter a portabilidade do processo de síntese total. Além disso, foi verificado inesperadamente que os reatores pequenos podem ser usados enquanto mantêm uma efluência de reagente relativamente elevada. De acordo com determinadas modalidades, um ou mais (ou todos) reatores dentro do sistema têm um volume menor do que ou igual a cerca de 1 litro, menor do que ou igual a cerca de 100 mililitros, menor do que ou igual a cerca de 10 mililitros, ou menor do que ou igual a cerca de 5 mililitros. Em alguns casos, um ou mais (ou todos) reatores dentro do sistema podem ser um microrreator (por exemplo, em que o volume do reator é menor do que 1 mililitro). Em algumas modalidades, um ou mais (ou todos) reatores dentro do sistema têm um volume tão pequeno quanto 100 microlitros, tão pequeno quanto 10 microlitros, ou menos.

[00047] Em algumas modalidades, a reação química ocorre de uma maneira contínua, tal como descrito a seguir. Em algumas modalidades, a reação química pode ocorrer a uma vazão volumétrica particular por todo o reator. Em determinadas modalidades, a vazão é uma vazão variável. Em algumas modalidades, a vazão é uma vazão constante. Em algumas modalidades, a reação química ocorre dentro de um reator a uma vazão que varia entre cerca de 1x10-8 m3/h e cerca de 1x10-4 m3/h. m determinadas modalidades, a reação química ocorre dentro de um reator a uma vazão de pelo menos cerca de 1x10-8 m3/h, pelo menos cerca de 1x10-7 m3/h, pelo menos cerca de 1x10-6 m3/h, ou pelo menos cerca de 1x10-5 m3/h. Outras vazões também são possíveis.

[00048] Pode ser vantajoso, em alguns casos, que um reator seja operado a uma alta pressão. A operação de um reator a altas pressões propicia várias vantagens em comparação à operação de um reator a uma pressão próxima da atmosférica. Por exemplo, em determinados casos, os reatores operando a altas pressões podem permitir que reagentes químicos e/ou solventes sejam colocados em ebulição (que de alguma outra maneira podem ser colocados em ebulição à pressão atmosférica), o que pode permitir que sejam executadas reações químicas que não ocorreriam então. Em determinados casos, a operação do reator a uma alta pressão pode aumentar a velocidade de reação da reação química executada dentro do reator. Uma outra vantagem de operar um reator a altas pressões inclui a remoção dos reagentes nocivos e dos subprodutos que devem então entupir o sistema e/ou reduzir o rendimento do produto químico. Por exemplo, a operação de um reator a altas pressões pode impedir a queima de um pro-duto (por exemplo, através de reação em excesso). Em alguns casos, por exemplo, a operação de reatores a altas pressões pode impedir ou reduzir a formação de produtos colaterais, o que pode eliminar a necessidade de etapas secundárias de purificação entre os módulos e/ou as unidades de operação. Em alguns casos, a operação de um reator a altas pressões inclui a manutenção dos líquidos em uma fase aquo- sa (por exemplo, permitindo uma redução do volume requerido para operar o reator), o que pode impedir a formação de sólidos que deve então entupir o sistema.

[00049] Em algumas modalidades, um ou mais reatores dentro do sistema podem ser operados a uma pressão entre cerca de (15 psi) [libras por polegada quadrada] e cerca de (500 psi). Em determinadas modalidades, o reator é operado a uma pressão maior do que ou igual a cerca de (15 psi), maior do que ou igual a cerca de (50 psi), maior do que ou igual a cerca de (100 psi), maior do que ou igual a cerca de (150 psi), maior do que ou igual a cerca de (200 psi), maior do que ou igual a cerca de (250 psi), maior do que ou igual a cerca de 300 psi, ou maior do que ou igual a cerca de (400 psi). Em algumas modalidades, o sistema compreende um regulador de contrapressão (por exemplo, para regular a pressão dentro de uma ou mais unidades de operação) conectado de maneira fluida a uma ou mais unidades de operação em paralelo.

[00050] Em determinadas modalidades, o reator é operado a uma temperatura relativamente alta. A operação da unidade de operação a altas temperaturas (por exemplo, maiores do que cerca de 40°C) pode, de acordo com determinadas modalidades, oferecer um número de vantagens. Por exemplo, a operação de um reator a uma alta temperatura pode acelerar a velocidade de uma reação química executada no reator. Em alguns casos, a operação de uma unidade de operação a uma alta temperatura pode inibir ou substancialmente impedir a formação de um sólido no reator (por exemplo, a operação da unidade de operação a temperaturas acima do ponto de fusão do sólido). Em algumas modalidades, o reator é operado a uma temperatura que varia entre cerca de 20°C e cerca de 200°C. Em determinadas modalidades, o reator é operado a uma temperatura maior do que ou igual a cerca de 20°C, maior do que ou igual a cerca de 40°C, maior do que ou igual a cerca de 60°C, maior do que ou igual a cerca de 90°C, maior do que ou igual a cerca de 100°C, maior do que ou igual a cerca de 120°C, maior do que ou igual a cerca de 130°C, maior do que ou igual a cerca de 150°C, ou maior do que ou igual a cerca de 180°C. Outras faixas de temperatura também podem ser possíveis.

[00051] Em determinadas modalidades, uma ou mais das unidades de operação descritas no presente documento podem ser unidades de operação que não o reator. Por exemplo, com referência outra vez à FIGURA 2A, a unidade de operação 220 pode, em algumas modalidades, ser uma unidade de operação que não o reator. Com referência outra vez à FIGURA 2C, a unidade de operação 224 pode, em algumas modalidades, ser uma unidade de operação que não o reator. Em determinadas modalidades, a(s) unidade(s) de operação que não o reator é(são) conectada(s) de maneira fluida a uma ou mais unidades de operação do reator em paralelo. A unidade de operação que não o reator pode ser qualquer tipo de unidade de operação que não seja um reator. Por exemplo, em algumas modalidades, a unidade de operação que não o reator é um separador. Em determinadas modalidades, a unidade de operação que não o reator é um misturador.

[00052] Em algumas modalidades, algumas das unidades de operação descritas no presente documento podem ser separadores. Os separadores podem ser usados para separar pelo menos parcialmente um intermediário de um produto químico alvo e/ou um produto químico alvo de pelo menos um outro componente (isto é, o "componente removido"). Por exemplo, em algumas modalidades, o separador pode ser usado para separar pelo menos parcialmente um produto químico alvo ou um intermediário do produto químico alvo de um solvente, um subproduto da reação e/ou uma impureza. O separador pode ser configurado para remover pelo menos uma parcela de pelo menos um componente removido de uma corrente de entrada, sem reagir quimi- camente os componentes removidos, para a produção de uma corrente do produto que não inclua a parcela removida do componente. Em algumas modalidades, o componente removido pode ser retido dentro do separador, tal como pode ser observado, por exemplo, em um separador de absorção. Em algumas modalidades, o componente removido pode ser transportado para fora do separador em uma corrente de produto separada. Por exemplo, em alguns casos, o separador pode ser configurado de maneira tal que uma corrente de fluido que compreende um produto-alvo que entra no separador de fluido vai sair do separador em uma primeira corrente de saída enriquecida em um produto químico alvo, e o componente removido sai do separador em uma segunda corrente de saída deficiente no produto químico alvo. Isso equivale dizer que a segunda corrente de saída pode conter o produto químico alvo em uma quantidade menor do que é contido na corrente de alimentação. Em algumas modalidades, o produto químico alvo compreende um produto químico desejável.

[00053] Com referência à FIGURA 2D, o módulo 102 compreende o separador 222. O separador 222 pode ser configurado para receber uma corrente de entrada através do conduto 252, que pode conter um produto da reação química (por exemplo, um produto químico alvo ou um intermediário de um produto químico alvo). O produto da reação química pode ser originário, por exemplo, de um reator a montante do separador 222. O separador 222 pode ser configurado para separar pelo menos parcialmente o produto da reação química de pelo menos um outro componente da corrente de entrada (por exemplo, um solvente). O processo de separação pode resultar na produção de uma primeira corrente de saída que contém o produto da reação química a uma concentração maior do que a concentração do produto da reação química na corrente de entrada. A primeira corrente de saída pode ser transportada através do conduto 262 ao distribuidor 214. O processo de separação também pode resultar na produção de uma segunda corrente de saída que não contém nenhum produto da reação química ou que contém o produto da reação química a uma concentração menor do que a concentração do produto da reação química na corrente de entrada. A segunda corrente de saída pode ser transportada através do conduto 268, por exemplo, a uma unidade de coleta de resíduos configurada para coletar, por exemplo, solventes, subprodutos, etc. Em algumas modalidades, o transporte de um fluido através do separador resulta na separação pelo menos parcial de um produto químico de um subproduto químico. Por exemplo, em algumas modalidades, a corrente de entrada transportada através do conduto 252 na FIGURA 2D contém um produto da reação química e um subproduto. Em algumas de tais modalidades, o separador 222 é operado de maneira tal que a primeira corrente de saída transportada através do conduto 262 contém o produto da reação química a uma concentração mais alta do que a concentração do produto da reação química na corrente de entrada, e a segunda corrente de saída transportada através do conduto 268 contém o subproduto da reação química a uma con-centração mais alta do que a concentração do subproduto da reação química na corrente de entrada. Em algumas modalidades, o transporte de um fluido através do separador resulta na separação pelo menos parcial de um produto da reação química de um solvente. Por exemplo, em algumas modalidades, a corrente de entrada transportada através do conduto 252 na FIGURA 2D contém um produto da reação química e um solvente. Em algumas tais modalidades, o separador 222 é operado de maneira tal que a primeira corrente de saída transportada através do conduto 262 contém o produto da reação química a uma concentração mais alta do que a concentração do produto da reação química na corrente de entrada, e a segunda corrente de saída transportada através do conduto 268 contém o solvente a uma con- centração mais alta do que a concentração do solvente na corrente de entrada.

[00054] Em algumas modalidades, a razão de peso entre o produto químico presente na primeira corrente de saída do separador (por exemplo, a primeira corrente de saída transportada através do conduto 262 na FIGURA 2D) e o produto químico presente na segunda corrente de saída do separador (por exemplo, a segunda corrente de saída transportada através do conduto 268 na FIGURA 2D) é de pelo menos cerca de 2:1, de pelo menos cerca de 3:1, de pelo menos cerca de 5:1, de pelo menos cerca de 10:1, de pelo menos cerca de 50:1, de pelo menos cerca de 100:1, ou de pelo menos cerca de 1000:1. Em determinadas modalidades, a segunda corrente de saída do separador (por exemplo, a segunda corrente de saída transportada através do conduto 268 na FIGURA 2D) não compreende substancialmente nenhum produto-alvo.

[00055] Qualquer um de uma variedade de tipos de separadores pode ser usado nos sistema e métodos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, o separador é um separador de líquido-líquido. O separador de líquido-líquido pode ser configurado para captar uma mistura de um primeiro líquido e um segundo líquido, e produzir uma primeira corrente do produto enriquecida no primeiro líquido em relação à mistura, e uma segunda corrente do produto enriquecida no segundo líquido em relação à mistura. Em algumas modalidades, o separador de líquido-líquido compreende uma membrana (por exemplo, um separador de líquido-líquido de membrana). Em algumas modalidades, o separador compreende materiais poliméricos quimicamente resistentes (por exemplo, polietileno, polietileno de alta densidade (HDPE), PFA, ETFE, politetrafluoroetileno (PTFE), polietile- no de peso molecular ultra-alto (UHMWPE)), um invólucro rígido (por exemplo, aço inoxidável, alumínio) e a membrana. A membrana, em determinadas modalidades, pode ser semipermeável (isto é, a membrana permite a passagem de um ou mais fluidos, mas exclui a passagem de um segundo fluido através da membrana). No caso de determinados separadores à base de membrana, a separação pode ser obtida com base nas forças de tensão superficial entre a membrana, o primeiro fluido em uma mistura, e o segundo fluido na mistura tal como descrito, por exemplo, na Publicação de Patente U.S. n°. 2007/0144967 concedida a Guenter et al. intitulada "Separação de Fluido" e a Publicação de Patente U.S. n°. 2009/0282978 concedida a Jensen et al. intitulada "Separadores Microfluídicos Para Fluxo de Fluido de Múltiplas Fases à Base de Membranas", cada uma das quais é incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade para todas as finalidades. Em algumas modalidades, o separador é um separador de osmose reversa. Em determinadas modalidades, o separador de líquido-líquido é um separador de líquido-líquido por gravidade (por exemplo, um separador de líquido-líquido por sedimentação). Em determinadas modalidades, o separador pode compreender um tanque de sedimentação e/ou uma centrífuga contínua. Em algumas modalidades, o separador compreende um diafragma. Em determinadas modalidades, o diafragma compreende um material polimérico quimicamente resistente (por exemplo, polietileno, HDPE, PFA, ETFE, PTFE). Em alguns casos, o separador pode compreender um regulador de pressão autorregulável.

[00056] Em algumas modalidades, o separador é uma coluna de retenção. A coluna de retenção pode ser configurado para reter (por exemplo, adsorver, absorver, ou então extrair) pelo menos um componente de uma corrente de alimentação transportada para a coluna de retenção. Em algumas modalidades, a coluna de retenção é uma coluna de secagem. Em determinadas modalidades, a coluna de retenção compreende um meio de adsorção. Os exemplos não limitadores de um meio do adsorção incluem um material à base de carbono (por exemplo, carvão de lenha). Em algumas modalidades, o material á base de carbono compreende carvão de lenha ativado. Outros meios de adsorção também são possíveis e os elementos versados no estado da técnica podem selecionar um meio de adsorção apropriado com base no componente desejado a ser removido da corrente de alimentação.

[00057] Pode ser vantajoso, em algumas modalidades, operar o separador a altas pressões (por exemplo, a qualquer uma das altas pressões descritas em outra parte no presente documento). Por exemplo, a operação do separador a altas pressões pode, em determinadas modalidades, permitir que a separação seja seguida imediatamente por uma segunda reação a alta pressão (por exemplo, o transporte imediato do líquido separado a um reator conectado de maneira fluida ao separador) sem a necessidade de repressurizar o líquido antes que ele entre no segundo reator de alta pressão.

[00058] Em algumas modalidades, um misturador é usado como uma unidade de operação que não o reator dentro de um módulo. Em determinadas modalidades, o misturador é conectado de maneira fluida a uma ou mais unidades de operação (por exemplo, um ou mais reatores e/ou um ou mais separadores) em paralelo. Por exemplo, com referência à FIGURA 2E, a unidade de operação 222 pode ser um misturador. O misturador 222 pode ser configurado, em algumas modalidades, para receber uma primeira corrente de entrada através do conduto 252 e uma segunda corrente de entrada através do conduto 242, e para descarregar uma corrente de saída misturada através do conduto 262.

[00059] Qualquer tipo apropriado de misturador pode ser usado. Em algumas modalidades, o misturador compreende uma junção entre dois ou mais condutos conectados de maneira fluida. Em algumas modalidades, o misturador pode ser aquecido (por exemplo, ao usar um trocador de calor, incluindo qualquer um dos tipos de trocadores de calor descritos a seguir, ou outros ainda). O fluido pode ser misturado ao usar misturadores estáticos em algumas modalidades. Em algumas modalidades, o misturador compreende uma barra de agitação, um impulsor, ou outro ainda, para facilitar a misturação da primeira corrente de entrada e da segunda corrente de entrada. Por exemplo, em determinadas modalidades, o misturador compreende uma junção Y, uma junção T, uma cabeça de seta e/ou uma junção transversal. Em algumas modalidades, o misturador compreende um micromisturador e/ou um macromisturador estático embutido. O misturador pode ser construído a partir de qualquer material apropriado (por exemplo, PEEK, PTFE, ETFE, aço inoxidável, vidro ou quaisquer outros materiais apropriados). Em determinadas modalidades, o misturador consiste em um tubo de aço inoxidável compactado com microgrânulos de vidro (por exemplo, com um diâmetro médio de pelo menos cerca de 100 μm).

[00060] Em determinadas modalidades, o módulo compreende um trocador de calor. Em algumas modalidades, o trocador de calor é conectado de maneira fluida (em paralelo, ou em série) a uma unidade de operação (por exemplo, um reator e/ou uma ou mais unidades de operação que não o reator). De modo geral, o trocador de calor é configurado para adicionar calor e/ou para remover calor de um fluido dentro do sistema do reator. Qualquer tipo apropriado de trocador de calor pode ser empregado. Em algumas modalidades, o trocador de calor compreende um primeiro fluido configurado para trocar calor com um segundo fluido (por exemplo, mediante o contato de um primeiro conduto que compreende o primeiro fluido e um segundo conduto que compreende o segundo fluido). Por exemplo, em determinadas modalidades, o trocador de calor é um trocador de calor de tubulação dupla. Em algumas modalidades, o trocador de calor é um trocador de calor de envoltório e do tubo. Em determinadas modalidades, o trocador de calor é um trocador de calor de placa. Outros tipos de trocadores de calor também são possíveis e serão em geral conhecidos pelos elementos versados no estado da técnica. Em determinadas modalidades, o trocador de calor compreende um aquecedor (por exemplo, um aquecedor elétrico, um aquecedor geotérmico, um aquecedor solar, um material termoelétrico (por exemplo, um dispositivo de Peltier), e outros ainda). Em algumas modalidades, o trocador de calor compreende um aparelho de refrigeração (por exemplo, um líquido de refrigeração (por exemplo, um refrigerante ou um solvente), um material ter- moelétrico (por exemplo, um dispositivo de Peltier), e outros ainda). Em algumas modalidades, o trocador de calor é configurado para transferir calor e/ou para remover calor de um fluido dentro do sistema de reação sem o uso de um fluido de transferência de calor. Por exemplo, em algumas modalidades, o trocador de calor compreende um dispositivo de Peltier, um elemento de aquecimento resistivo, e outros ainda.

[00061] Tal como mencionado acima, alguns dos sistemas descritos no presente documento podem ser usados para a produção de produtos químicos. Algumas modalidades compreendem o transporte de um fluido (por exemplo, um reagente químico, um solvente, ou combinações dos mesmos) através de um ou mais módulos conectados de maneira fluida em série. Algumas modalidades compreendem o transporte de um primeiro fluido (por exemplo, um reagente químico, um solvente, ou combinações dos mesmos) através de um primeiro módulo e um segundo módulo conectado de maneira fluida ao primeiro módulo em série para formar um primeiro produto químico (que é descarregado do segundo módulo).

[00062] Em algumas de tais modalidades, o fluido é transportado através de uma unidade de operação dentro do módulo para executar uma etapa de síntese química de múltiplas etapas. Algumas de tais modalidades compreendem a produção de uma corrente de saída de um módulo que é composicionalmente distinguível de um fluido transportado através de uma corrente de entrada do módulo. Por exemplo, em alguns casos, um produto químico pode ser produzido em uma corrente de saída de um módulo mediante a realização de uma reação dentro de uma unidade de operação dentro do módulo. Em algumas modalidades, a corrente de saída pode ser produzida ao misturar e/ou reagir um primeiro fluido e um segundo fluido em uma unidade de operação. Em alguns casos, a corrente de saída do módulo pode ser produzida mediante a separação, em uma unidade de operação do módulo, de um primeiro componente (por exemplo, o produto químico desejado) de um segundo componente (por exemplo, um solvente e/ou um subproduto) em um fluido.

[00063] Em determinadas modalidades, um módulo compreende um reator e é configurado para a produção de um produto químico (ou um intermediário do mesmo) a partir de um reagente químico. Em algumas de tais modalidades, o módulo é configurado para receber um reagente químico através de uma entrada, abrigar uma reação química que envolve o reagente químico, e descarregar um produto químico alvo (ou um intermediário do mesmo) através de um conduto de saída. Com referência às FIGURAS 2A e 2B, por exemplo, o módulo 102 pode ser configurado para receber uma corrente de entrada que contém um reagente químico através do conduto 110 e para descarregar uma corrente que contém um composto químico alvo (ou um intermediário do mesmo) através do conduto de saída 114.

[00064] Qualquer reagente químico apropriado pode ser usado nos sistemas e métodos descritos no presente documento. De modo geral, o tipo de reagente que é empregado no sistema irá depender do pro- duto químico que se deseja produzir. Em algumas modalidades, o reagente químico pode ser um precursor de um ingrediente farmacêutico ativo. Por exemplo, em algumas modalidades em que se deseja produzir o cloridreto de difenidramina, dimetil amino etanol pode ser usado como um reagente químico. Um de tal processo é descrito, por exemplo, no Exemplo 2 a seguir. Em determinadas modalidades em que se deseja produzir a lidocaína, a 2,6-xilidina pode ser usada como um reagente químico. Um de tal processo é descrito, por exemplo, no Exemplo 3 a seguir. Em algumas modalidades em que se deseja produzir o diazepam, a 5-cloro-2-metilaminobenzofenona pode ser usada como um reagente químico. Um de tal processo é descrito, por exemplo, no Exemplo 4 a seguir. Em alguns casos em que se deseja produzir a fluoxetina, a 3-cloropropiofenona pode ser usada como um rea-gente químico, tal como descrito no Exemplo 5 a seguir. Naturalmente, outros reagentes químicos também podem ser usados incluindo, mas sem ficar a eles limitados, dimetil amino etanol, cloro difenil metano, cloreto de cloroacetila, amônia, metilamina, dietilamina, 3-cloropropio- fenona, hidreto de di-isobutil alumínio, 4-fluorobenzotrifluoreto e cloreto de bromoacetila.

[00065] Em algumas modalidades, um primeiro fluido que compreende um primeiro reagente químico é transportado através de um primeiro módulo. O primeiro módulo pode compreender um reator químico e pelo menos uma segunda unidade de operação. O reator químico e a segunda unidade de operação podem ser conectados de maneira fluida em paralelo. Por exemplo, na FIGURA 2A, a primeira unidade de operação 220 pode compreender um reator e pode ser conectada de maneira fluida à unidade de operação 222 (que pode ser um segundo reator ou uma unidade de operação que não o reator (por exemplo, um separador, um misturador, etc.) em paralelo. Em algumas modalidades, o fluido que compreende o reagente químico é transportado atra- vés do reator químico dentro do primeiro módulo. Em algumas de tais modalidades, o reagente químico é reagido, dentro do reator do primeiro módulo, para produzir um produto químico (ou um intermediário do mesmo). Em algumas modalidades, o produto químico é um ingrediente farmacêutico ativo, tal como descrito em mais detalhes a seguir.

[00066] Qualquer tipo apropriado de reator pode ser usado no primeiro módulo, incluindo qualquer um dos reatores químicos descritos em outra parte no presente documento.

[00067] Em algumas modalidades, dois ou mais reatores podem ser conectados de maneira fluida dentro do primeiro módulo. Isso equivale dizer, em algumas modalidades, que um primeiro reator é conectado de maneira fluida em paralelo a um segundo reator dentro do primeiro módulo. Por exemplo, com referência outra vez à FIGURA 2A, a unidade de operação 220 e a unidade de operação 222 podem ser, em alguns casos, o primeiro reator e o segundo reator, respectivamente. Em algumas de tais modalidades, o primeiro reator pode ser de um primeiro tipo (por exemplo, dotado de um primeiro volume e/ou configuração) e o segundo reator pode ser de um segundo tipo que é diferente do primeiro tipo (por exemplo, dotado de um segundo volume e/ou configuração diferente do primeiro volume e/ou configuração). O arranjo de múltiplos reatores em paralelo dentro de um único módulo pode permitir que seja selecionado um tipo de reator que seja apropriado para um determinado processo de produção do produto químico.

[00068] Em determinadas modalidades, o reator dentro do primeiro módulo é conectado de maneira fluida a uma unidade de operação que não o reator em paralelo. Tal como descrito acima, a unidade de operação que não o reator pode ser em alguns casos um separador, um misturador, ou qualquer outra unidade de operação apropriada que não o reator. Com referência à FIGURA 2A, por exemplo, em algumas modalidades a unidade de operação 222 pode ser um separador. Em algumas modalidades, a unidade de operação 222 pode ser um misturador. Em ainda outras modalidades, a unidade de operação 222 pode ser um segundo reator químico, e uma ou mais unidades de operação adicionais (não mostrado na FIGURA 2A), tal como um misturador e/ou um separador, pode ser conectada de maneira fluida às unidades de operação 220 e 222 em paralelo.

[00069] Determinadas modalidades também compreendem o transporte de pelo menos uma parcela do primeiro fluido (por exemplo, pelo menos uma parcela da corrente de saída de fluido do primeiro módulo) através de um segundo módulo conectado de maneira fluida ao primeiro módulo em série. Em algumas modalidades, o segundo módulo compreende um separador e pelo menos uma unidade de operação adicional conectada de maneira fluida ao separador em paralelo. Por exemplo, com referência à FIGURA 2A, a unidade de operação 286 pode ser um separador, que pode ser conectado de maneira fluida à unidade de operação 288 da unidade em paralelo. A unidade de operação 288 pode ser um reator ou uma unidade de operação que não o reator (por exemplo, um misturador, um separador adicional, etc.).

[00070] Qualquer tipo apropriado de separador pode ser usado no segundo módulo, incluindo qualquer um dos separadores descritos em outra parte no presente documento.

[00071] Em determinadas modalidades, pelo menos uma parcela do fluido transportado para fora do primeiro módulo pode ser transportada através do separador do segundo módulo. Por exemplo, com referência à FIGURA 2A, o primeiro fluido pode ser transportado para o módulo 102 através do conduto 110. Dentro do módulo 102, um reagente dentro do primeiro fluido pode ser reagido (por exemplo, dentro da unidade de operação 220, que pode ser um reator) para a produção de um primeiro produto químico (ou um precursor de um produto químico). O produto químico pode ser transportado para fora do módulo 102 através do conduto 114. Em algumas de tais modalidades, pelo menos uma parcela do fluido dentro do conduto 114 pode ser transportada para o módulo 104. Em algumas de tais modalidades, o fluido dentro do conduto 114 pode ser transportado através de um separador dentro do módulo 104 (por exemplo, a unidade de operação 286, que pode ser um separador).

[00072] Em algumas de tais modalidades, o transporte do fluido através do separador do segundo módulo resulta na remoção pelo menos parcial de um solvente. Por exemplo, com referência à FIGURA 2A, em algumas modalidades, o conduto 114 compreende um produto químico e um solvente. Em algumas de tais modalidades, a unidade de operação 286 (que pode ser um separador) dentro do segundo módulo 104 pode ser usada para separar pelo menos parcialmente o produto químico do solvente. Em algumas de tais modalidades, pelo menos uma parcela (ou todo) do produto químico pode ser transportada para fora do segundo módulo 104 através do conduto 118.

[00073] Em algumas modalidades, o transporte do fluido (por exemplo, o primeiro fluido e/ou o segundo fluido) através do separador compreende a remoção pelo menos parcial de uma impureza. Por exemplo, com referência à FIGURA 2A, em algumas modalidades, o conduto 114 compreende um produto químico e uma impureza. Em algumas de tais modalidades, a unidade de operação 286 (que pode ser um separador) dentro do segundo módulo 104 pode ser usada para separar pelo menos parcialmente o produto químico da impureza. Em algumas de tais modalidades, pelo menos uma parcela (ou todo) do produto químico pode ser transportada para fora do segundo módulo 104 através do conduto 118.

[00074] Em algumas modalidades, o transporte do fluido através do separador do segundo módulo compreende a separação pelo menos parcial do fluido em um produto químico e um subproduto químico. Por exemplo, com referência à FIGURA 2A, em algumas modalidades, o conduto 114 compreende um produto químico e um subproduto químico (por exemplo, produzido durante a reação realizada na unidade de operação 220 do módulo 102). Em algumas de tais modalidades, a unidade de operação 286 (que pode ser um separador) dentro do segundo módulo 104 pode ser usada para separar pelo menos parcialmente o produto químico do subproduto químico. Em algumas de tais modalidades, pelo menos uma parcela (ou todo) do produto químico pode ser transportada para fora do segundo módulo 104 através do conduto 118.

[00075] Em algumas modalidades, o transporte do fluido (por exemplo, o primeiro fluido e/ou o segundo fluido) através da unidade de operação que não o reator compreende o aquecimento e/ou o resfriamento. Em algumas modalidades, o aquecimento e/ou o resfriamento do fluido compreendem o transporte do fluido através de um trocador de calor. Em determinadas modalidades, o trocador de calor é conectado de maneira fluida a pelo menos uma unidade de operação adicional em paralelo.

[00076] Determinadas modalidades compreendem o aquecimento do fluido em um trocador de calor conectado de maneira fluida a pelo menos uma unidade de operação adicional em paralelo. Em algumas modalidades, o transporte do fluido através um trocador de calor compreende o resfriamento do fluido.

[00077] Embora dois módulos sejam ilustrados na FIGURA 2A, o sistema pode incluir módulos adicionais, por exemplo, para executar etapas adicionais de uma síntese química de múltiplas etapas. Por exemplo, os módulos adicionais que contêm reatores podem ser incluídos a montante ou a jusante dos módulos 102 e/ou 104, para executar etapas adicionais de reação química do processo de síntese química. Como um outro exemplo, os módulos adicionais que contêm sepa- radores adicionais podem ser incluídos a montante ou a jusante dos módulos 102 e/ou 104, para executar etapas de separação adicionais.

[00078] Em algumas modalidades, o sistema é configurado para a produção de dois ou mais produtos químicos. Tal como descrito acima, algumas modalidades compreendem o transporte de um primeiro fluido (por exemplo, um reagente químico, um solvente, ou combinações dos mesmos) através de um primeiro módulo e um segundo módulo conectado de maneira fluida ao primeiro módulo em série para formar um primeiro produto químico. Em algumas modalidades, depois que o primeiro produto químico foi formado, um segundo fluido que compreende um segundo reagente químico pode ser transportado através dos primeiro e segundo módulos para formar um segundo produto químico (que pode ser transportado para fora do segundo módulo).

[00079] Em alguns casos, o sistema é configurado para a produção de um primeiro produto químico em um primeiro período de tempo e então um segundo produto químico em um segundo período de tempo. Em determinadas modalidades, o primeiro período de tempo não sobrepõe o segundo período de tempo. Em algumas modalidades, o primeiro produto químico pode ser produzido sem produzir o segundo produto químico durante o primeiro período de tempo. Em algumas modalidades, o segundo produto químico pode ser produzido sem produzir o primeiro produto químico durante o segundo período de tempo. Por exemplo, em algumas modalidades, o sistema pode ser operado de maneira tal que o primeiro produto químico é formado em um primeiro período de tempo durante cujo período o segundo produto químico não é formado, e o segundo produto químico é formado em um segundo período de tempo durante cujo período o primeiro produto químico não é formado. Em algumas modalidades, terceiro, quarto, quinto ou mais produtos químicos podem ser formados durante períodos de tempo subsequentes. Por exemplo, em algumas modalidades, o sistema pode ser operado de maneira tal que o primeiro produto químico é formado em um primeiro período de tempo (durante cujo período o segundo e o terceiro produtos químicos não são formados), um segundo produto químico é formado em um segundo período de tempo (durante cujo período o primeiro e o terceiro produtos químicos não são formados), e um terceiro produto químico é formado em um terceiro período de tempo (durante cujo período o primeiro e o segundo produtos químicos não são formados).

[00080] Em algumas modalidades, o primeiro produto químico é composicionalmente distinguível do segundo produto químico (e/ou dos produtos químicos adicionais que são formados ao usar o sistema). Isso equivale dizer que o segundo produto químico pode ter, em algumas modalidades, uma fórmula química diferente daquela do primeiro produto químico. Em algumas modalidades, o primeiro produto químico composicionalmente distinguível e o segundo produto químico podem ser formados ao usar um conjunto idêntico de módulos conectados de maneira fluida em série. Em determinadas modalidades, o sistema é configurado para a produção de pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, ou pelo menos 5 produtos químicos composicionalmente distinguíveis.

[00081] Em algumas modalidades, o sistema pode ser configurado para formar dois ou mais (por exemplo, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, etc.) produtos composicio- nalmente distinguíveis sem conectar de maneira fluida as unidades de operação ou desconectar as unidades de operação do sistema entre as etapas de formação. Por exemplo, tal como descrito acima, algumas modalidades compreendem o transporte de um primeiro fluido através dos primeiro e segundo (e/ou mais) módulos para formar um primeiro produto químico, e o transporte de um segundo fluido através dos primeiro e segundo (e/ou mais) módulos para formar um segundo produto químico. Em algumas de tais modalidades, nenhuma unidade de operação adicional é recém conectada de maneira fluida aos primeiro e segundo módulos entre as etapas de transporte do primeiro fluido e de transporte do segundo fluido. Em determinadas de tais modalidades, nenhuma unidade de operação é desconectada de maneira fluida dos primeiro e segundo módulos entre as etapas de transporte do primeiro fluido e de transporte do segundo fluido. Isso equivale dizer que, em alguns casos, o sistema é configurado de maneira tal que um primeiro produto químico e um segundo produto químico podem ser produzidos sem adicionar uma ou mais unidades de operação e sem remover uma ou mais unidades de operação dos módulos no sistema.

[00082] Como um exemplo não limitador, os Exemplos 2 a 5 descrevem a produção de cloridreto de difenidramina, lidocaína, diazepam e fluoxetina em períodos de tempo separados entre os quais nenhuma unidade de operação é desconectada de maneira fluida do sistema de síntese e nenhuma unidade de operação é recém conectada de maneira fluida ao sistema de síntese.

[00083] Os elementos versados no estado da técnica devem compreender que a conexão recente de maneira fluida de um módulo e/ou unidade de operação a um módulo e/ou unidade de operação existentes dentro de um sistema envolve o estabelecimento de uma nova conexão fluídica física (por exemplo, ao usar um tubo, uma tubulação ou um outro conduto) entre o módulo/unidade de operação recém conectados e um módulo/unidade de operação existentes dentro do sistema. Por outro lado, a conexão recente de maneira fluida de um módulo e/ou unidade de operação a um sistema existente não envolve simplesmente a mudança da posição de uma válvula fluídica de maneira tal que o fluido é redirecionado através de uma unidade de opera- ção/módulo já conectados. Similarmente, um elemento versado no es- tado da técnica deve compreender que a desconexão de maneira fluida de uma unidade de operação e/ou um módulo de um sistema existente envolve a ruptura de uma conexão fluídica física (por exemplo, a remoção de um tubo, uma tubulação ou um outro conduto) entre a unidade de operação e/ou módulo e o sistema existente. Por outro lado, a mudança da posição de uma válvula fluídica de maneira tal que o fluido é redirecionado se afastando de uma unidade de operação ou um módulo não constitui a desconexão de maneira fluida dessa unidade de operação ou módulo. Por conseguinte, em algumas modalidades, um fluido é transportado a uma ou mais unidades de operação no sistema, sem operações de conexão ou desconexão da unidade dentro do sistema, mediante a seleção de um conduto apropriado conectado de maneira fluida a um distribuidor e conectado de maneira fluida a uma ou mais unidade de operação dentro do módulo, e a distribuição do fluido a ser transportado através da unidade de operação desejada.

[00084] A capacidade de produzir múltiplos produtos químicos sem a necessidade de remover as conexões fluídicas existentes e sem a necessidade de estabelecer novas conexões fluídicas pode propiciar um número de vantagens, de acordo com determinadas modalidades. Por exemplo, em alguns casos, primeiro e segundo produtos químicos (e, alguns casos, produtos químicos adicionais) podem ser produzidos de uma maneira contínua sem a substituição de unidades de operação. Em algumas modalidades, a quantidade de tempo entre a síntese de um primeiro produto e a síntese de um segundo produto pode ser reduzida.

[00085] Os reagentes químicos e/ou os produtos químicos podem ser transportados para dentro e/ou fora dos módulos e/ou das unidades de operação de qualquer forma apropriada. Em determinadas modalidades, um ou mais dos reagentes químicos e/ou dos produtos químicos transportados através dos módulos e/ou das unidades de operação estão na forma de um ou mais solutos. Em determinadas modalidades, o soluto (por exemplo, o reagente químico e/ou o produto químico) pode estar presente a uma concentração relativamente elevada. Por exemplo, em algumas modalidades, um reagente químico e/ou um produto químico podem estar presentes a uma concentração maior do que ou igual a cerca de 1 M. Em determinadas modalidades, um reagente químico e/ou um produto químico podem estar presentes em uma quantidade perto do limite de saturação (por exemplo, dentro de 90%, dentro de 95%, ou dentro de 99% do limite de saturação) do reagente químico e/ou do produto químico. Tal como será compreendido pelos elementos versados na técnica, o limite de saturação refere-se de modo geral à concentração de um soluto antes que o soluto comece a precipitar da solução (isto é, formar uma fase sólida do soluto). Várias vantagens do uso de fluidos que compreendem uma alta concentração de solutos, em comparação aos processos descontínuos em que os solutos diluídos são dissolvidos e/ou suspensos em um veículo fluido, incluem a produtividade crescente e/ou taxas de materiais processados e a redução de resíduos e a formação de subprodutos (por exemplo, precipitados sólidos).

[00086] Em determinados aspectos, qualquer um dos métodos para a produção de um produto químico (por exemplo, uma composição farmacêutica ingerível) descritos no presente documento podem ser processos contínuos. Em algumas modalidades, o método para a produção contínua do produto químico (por exemplo, a composição farmacêutica ingerível) compreende o transporte de uma corrente de entrada de fluido que compreende um reagente químico através de um reator. Em determinadas modalidades, um reagente químico é reagido, dentro de um reator, para produzir o produto químico (por exemplo, um API) dentro de uma corrente de saída do reator. Em determinadas modalidades, a corrente de saída do reator é transportada a um sepa- rador conectado de maneira fluida ao reator em série. Por exemplo, com referência à FIGURA 3A, um reagente químico dentro do conduto 110 pode ser transportado ao módulo 102, que pode conter um reator. Em algumas modalidades, o reagente químico do conduto 110 pode ser reagido dentro do reator do módulo 102 para produzir um produto químico (por exemplo, um API). Algumas modalidades compreendem a separação (por exemplo, em um separador) de pelo menos uma parcela do produto químico (por exemplo, um API) de pelo menos uma parcela de um outro componente da corrente de saída do reator (por exemplo, um solvente, etc.) para produzir uma corrente de saída do separador que tem uma concentração mais alta do produto químico do que a corrente de saída do reator. Por exemplo, com referência outra vez à FIGURA 3A, pelo menos uma parcela da corrente de saída do reator dentro do módulo 102 pode ser transportada ao módulo 104. O módulo 104 pode conter um separador (por exemplo, tal como descrito com respeito à FIGURA 2A). Em algumas modalidades, pelo menos uma parcela do produto químico dentro da corrente 114 pode ser separada de um outro componente da corrente 114, ao usar o separador dentro do módulo 104, para produzir uma corrente de saída 118, que pode conter uma concentração mais alta do produto químico do que a corrente de saída 114 do reator.

[00087] Em algumas modalidades, a corrente de produto do separador é transportada do separador a um sistema de formulação, tal como descrito a seguir (vide, por exemplo, o sistema de formulação 302 nas FIGURAS 3A e 3B). Em algumas modalidades, a corrente de produto do separador compreende um produto químico (por exemplo, um API). Em algumas tais modalidades, o produto químico (por exemplo, API) é um sal dissolvido.

[00088] Um elemento versado no estado da técnica irá compreender a diferença entre um processo contínuo e um processo não contí- nuo (por exemplo, um processo descontínuo). Os processos contínuos referem-se de modo geral aos sistemas em que o precursor entra no sistema, o produto sai do sistema, e a transformação do sistema é projetada para obter tudo o que ocorre durante pelo menos uma parcela do tempo durante o qual a transformação ocorre. Como um exemplo, em um sistema de reator contínuo, o precursor da reação entra no reator e o produto da reação sai do reator durante pelo menos uma parcela do tempo que a reação química dentro do reator está ocorrendo. Como um outro exemplo, em um separador contínuo, o precursor entra no separador e o produto separado sai do separador durante pelo menos uma parcela do tempo que a separação dentro do separador está ocorrendo. Como ainda um outro exemplo, em um cristalizador contínuo, o precursor pelo menos parcialmente não cristalizado entra no cristalizador e o produto cristalizado sai do cristalizador durante pelo menos uma parcela do tempo que o processo da cristalização dentro do cristalizador está ocorrendo.

[00089] Os sistemas contínuos que incluem duas ou mais unidades de operação (por exemplo, reatores, separadores, e outros ainda) são arranjados em geral de maneira tal que o transporte entre as unidades de operação dentro do sistema contínuo ocorre durante pelo menos uma parcela do tempo durante o qual as unidades de operação estão executando a sua função pretendida (por exemplo, reação para um reator, separação para um separador, etc.). Os sistemas contínuos que incluem duas ou mais unidades de formulação (por exemplo, cris- talizadores, e outros ainda, tal como descrito em mais detalhes a seguir) são arranjados em geral de maneira tal que o transporte entre as unidades de formulação dentro do sistema contínuo ocorre durante pelo menos uma parcela do tempo durante o qual as unidades da formulação estão executando a sua função pretendida (por exemplo, cristalização para um cristalizador, etc.). Os sistemas contínuos que inclu- em uma ou mais unidades de operação e uma ou mais unidades de formulação são arranjados em geral de maneira tal que o transporte entre as unidades de operação e/ou as unidades de formulação dentro do sistema contínuo ocorre durante pelo menos uma parcela do tempo durante o qual as unidades da formulação estão executando a sua função pretendida. Por exemplo, uma reação contínua e um sistema de separação podem incluir, por exemplo, um reator conectado de maneira fluida a um separador em que o produto do reator é transportado ao separador durante pelo menos uma parcela do tempo durante o qual a reação dentro do reator está ocorrendo e a separação dentro do separador está ocorrendo.

[00090] Em algumas modalidades, um produto químico é produzido continuamente a partir de um precursor do produto químico quando o precursor do produto químico está sendo transportado para o sistema contínuo e o produto químico está sendo transportado para fora do sistema contínuo durante pelo menos partes dos tempos que os componentes do sistema contínuo estão sendo operados para a produção do produto químico acabado.

[00091] Um elemento versado no estado da técnica deve ser capaz de generalizar o significado de um processo contínuo para qualquer tipo de unidade de operação e/ou combinação de unidades de operação.

[00092] Em determinadas modalidades, cada unidade de operação e/ou unidade de formulação dentro do processo contínuo (por exemplo, reator, separador, cristalizador, filtro, etc.) é operada de uma forma contínua tal que os produtos de cada unidade de operação e/ou unidade de formulação são transportados substancialmente continuamente de uma unidade de operação e/ou unidade de formulação à outra até que o produto químico final seja produzido. Em determinadas modalidades, pelo menos uma parte do produto químico alvo (por exemplo, pelo menos cerca de 50% em peso, pelo menos cerca de 75% em peso, pelo menos cerca de 90% em peso, pelo menos cerca de 95% em peso, ou substancialmente todo o produto químico alvo) produzido por cada unidade de operação a montante e/ou unidade de formulação a montante dentro do processo contínuo é transportado para a unidade de operação a jusante e/ou a unidade de formulação a jusante correspondente dentro do processo contínuo dentro de um período de cerca de 12 horas, de cerca de 6 horas, de cerca de 1 hora, de cerca de 30 minutos, de cerca de 10 minutos, de cerca de 1 minuto, ou de cerca de 10 segundos depois que ele sai da unidade de operação a montante e/ou da unidade de formulação a montante.

[00093] Em algumas modalidades, o produto químico é um ingrediente farmacêutico ativo (API), tal como discutido em mais detalhes a seguir.

[00094] De acordo com determinadas modalidades, alguns dos sistemas e métodos descritos no presente documento podem ser usados para produzir uma composição farmacêutica ingerível. A composição farmacêutica ingerível pode ser produzida a partir de um API mediante o uso de um formulador, que pode conter uma ou mais unidades de formulação. Com referência à FIGURA 3A, o sistema 300, em determinadas modalidades, compreende o sistema de formulação 302 conectado de maneira fluida a um ou mais módulos (por exemplo, qualquer um dos módulos descritos em outra parte no presente documento) em série. De modo geral, o formulador é configurado para adicionar um componente ingerível (por exemplo, um excipiente, um aglutinante, etc.) a uma mistura que contém um API e/ou para mudar a fase do API dentro da mistura que contém o API. Em algumas modalidades, o for- mulador adiciona um componente ingerível (por exemplo, um excipien- te). Em determinadas modalidades, o formulador converte um ingrediente farmacêutico ativo em uma forma ingerível a partir de uma forma não ingerível.

[00095] Com referência outra vez à FIGURA 3A, o sistema 300 é um sistema exemplificador que compreende o módulo 102, o módulo 104 e o formulador 302 conectados de maneira fluida em série. Tal como descrito no presente documento, em algumas modalidades, o módulo 102 e/ou o módulo 104 compreendem uma unidade de operação. Por exemplo, os módulos 102 e 104 na FIGURA 3A podem corresponder aos módulos 102 e 104 nas FIGURAS 1 e/ou 2A. Em algumas modalidades, módulos adicionais também podem estar presentes.

[00096] O método para a produção de uma composição farmacêutica ingerível pode compreender, em alguns casos, o transporte de uma corrente de entrada de fluido que compreende um reagente químico através de um reator no módulo 102 através do conduto 110 de maneira tal que o reagente químico é reagido, dentro do reator, para produzir um ingrediente farmacêutico ativo dentro de uma corrente de saída do reator. Em determinadas modalidades, a corrente de saída do reator é transportada através do conduto 114 ao módulo 104. Em algumas mo-dalidades, o módulo 104 compreende um separador. Em determinadas modalidades, o método compreende o transporte da corrente de saída do reator a um separador e a separação de pelo menos uma parcela do ingrediente farmacêutico ativo dentro da corrente de saída do reator de pelo menos uma parcela de um outro componente da corrente de saída do reator para a produção de uma corrente de produto do separador. Em determinadas modalidades, a corrente de produto do separador tem uma concentração mais alta do ingrediente farmacêutico ativo do que a corrente de saída do reator. Em determinadas modalidades, a corrente de produto do separador é transportada através do conduto 118 ao formulador 302, no qual o ingrediente farmacêutico ativo é convertido na composição farmacêutica ingerível.

[00097] Em algumas modalidades, o formulador 302 é configurado para converter um produto químico (por exemplo, um API) em uma composição farmacêutica ingerível. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ingerível é descarregada do sistema de formulação 302 através do conduto 318. O formulador 302 pode compreender uma ou mais unidade de formulação opcionais (por exemplo, um pre- cipitador, um cristalizador, uma unidade de dissolução, um filtro, um misturador e/ou uma unidade de secagem). Por exemplo, em alguns casos, o formulador pode compreender um precipitador. Em algumas modalidades, o formulador compreende dois ou mais precipitadores (por exemplo, um primeiro precipitador e um segundo precipitador). Em algumas modalidades, o formulador compreende uma unidade de dissolução. Em determinadas modalidades, o formulador compreende um filtro. Em algumas modalidades, o formulador compreende uma unidade de secagem. Em determinadas modalidades, o formulador compreende um misturador que pode ser usado, por exemplo, para misturar o API com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Outras unidades de formulação também são possíveis, tal como descrito a seguir.

[00098] A FIGURA 3B é uma ilustração esquemática de um formu- lador exemplificador 302, de acordo com determinadas modalidades. Em algumas modalidades, o formulador compreende um precipitador configurado para receber um fluido de um módulo conectado de maneira fluida em série ao precipitador. Por exemplo, com referência à FIGURA 3B, o formulador 302 pode compreender o precipitador opcional 304. O precipitador pode ser conectado de maneira fluida a um ou mais módulos, por exemplo, posicionado a montante do precipitador. Por exemplo, tal como ilustrado na FIGURA 3B, o precipitador opcional 304 pode ser configurado para receber um líquido de entrada através do conduto 320. A entrada do conduto 320 pode ser originária por exemplo, de um ou mais módulos a montante. Por exemplo, o precipi- tador opcional 304 pode ser posicionado a jusante de um ou mais módulos, tais como os módulos 102 e/ou 104 ilustrados na FIGURA 2A.

[00099] Em algumas modalidades, o precipitador 304 pode ser configurado para receber um segundo fluido através do conduto 322. Em determinadas modalidades, a conversão do ingrediente farmacêutico ativo na composição farmacêutica ingerível compreende a precipitação (por exemplo, em um precipitador) do ingrediente farmacêutico ativo de uma solução que compreende o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[000100] O precipitador pode ser configurado para facilitar a precipitação de uma fase sólida de uma fase líquida. Em determinadas modalidades, o precipitador pode ser configurado para facilitar a precipitação de um produto químico de uma corrente líquida que contém o produto químico. Por exemplo, com referência à FIGURA 3B, o precipi- tador 304 pode receber uma corrente líquida de entrada que contém um produto químico (por exemplo, um produto químico formado dentro de um módulo, tal como o módulo 102 e/ou 104, localizado a montante do precipitador). O precipitador 304 pode ser operado de maneira tal que o produto químico é precipitado dentro do precipitador para formar um produto químico sólido.

[000101] Em determinadas modalidades, a precipitação compreende a formação do sólido através de nucleação. A nucleação é um termo compreendido por um elemento versado no estado da técnica, e é usado em geral para se referir ao começo da formação de um sólido (por exemplo, um sólido amorfo, um sólido cristalino, ou um sólido se- micristalino). A nucleação pode envolver a combinação do material (por exemplo, um precursor dissolvido) na faixa molecular para formar um cristal muito pequeno, por exemplo. Deve ser compreendido que os cristais podem existir em muitas formas, incluindo muitos polimorfos, solvatos e hidratos, para um determinado material de cristal.

[000102] Em determinadas modalidades, o precipitador é um cristali- zador (por exemplo, o sólido precipitado é um sólido cristalino). Em determinadas de tais modalidades, a conversão do ingrediente farmacêutico ativo na composição farmacêutica ingerível compreende a cristalização (por exemplo, em um cristalizador) do ingrediente farmacêutico ativo a partir de uma solução que compreende o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, com referência outra vez à FIGURA 3B, o precipitador opcional 304 pode compreender um cristalizador. Qualquer um de um número de tipos de cristalizadores pode ser usado. Por exemplo, em algumas modalidades, o cristalizador compreende um cristalizador de resfriamento. Tal como será compreendido pelos elementos versados na técnica, um cristalizador de resfriamento opera de modo geral pela diminuição da temperatura de um fluido de maneira tal que os cristais sólidos que precipitam com o resfriamento do fluido. Em alguns casos, o cristalizador de resfriamento compreende um misturador. Em algumas modalidades, o cristalizador compreende uma cristalização com antissolvente (por exemplo, um conduto de entrada configurado para ser conectado a um agente antissolvente). Tal como será compreendido pelos elementos versados na técnica, a cristalização com antissol- vente refere-se de modo geral ao uso de um ou mais solventes que reduzem a solubilidade de um soluto no fluido. As combinações dos cristalizadores acima (por exemplo, cristalizadores de resfriamento com antissolvente) também são possíveis. Outros métodos de cristalização também podem ser usados e serão conhecidos no estado da técnica. Os exemplos não limitadores de métodos de cristalização e/ou cristalizadores adicionais inclui a cristalização reativa (por exemplo, em que a reação entre dois ou mais componentes de um fluido resulta na formação de um cristal sólido) (por exemplo, em que o fluido compreende dois ou mais solutos que passam pela cristalização à mesma temperatura ou a temperaturas diferentes), cristalização com evaporação (por exemplo, em que, ao variar a temperatura para aumentar a concentração de um soluto em um fluido, pode formar um cristal sólido), e outros ainda. Em algumas modalidades, o cristalizador compreende um cristalizador de politetrafluoroetileno (PTFE). Em determinadas modalidades, o cristalizador compreende um cristalizador de aço inoxidável. Outros materiais também são possíveis. Os elementos versados na técnica podem selecionar um material apropriado para ser usado como um cristalizador (por exemplo, um material quimicamente compatível com um ou mais solventes e/ou soluções contidos dentro do cristalizador).

[000103] Em algumas modalidades, o precipitador compreende um vaso tal como um tanque. Em determinadas modalidades, o vaso do precipitador tem um volume interno entre cerca de 100 ml e cerca de 1 litro. Em algumas modalidades, o vaso do precipitador tem um volume interno de pelo menos cerca de 100 ml, de pelo menos cerca de 250 ml, de pelo menos cerca de 350 ml, de pelo menos cerca de 500 ml, ou de pelo menos cerca de 750 ml. Em determinadas modalidades, o precipitador tem um volume interno menor do que cerca de 1 litro, menor do que cerca de 750 ml, menor do que cerca de 500 ml, menor do que cerca de 350 ml, ou menor do que cerca de 250 ml.

[000104] Em determinadas modalidades, a unidade de precipitação compreende um misturador. Qualquer tipo apropriado de misturador pode ser usado. Por exemplo, em algumas modalidades, o precipita- dor compreende um impulsor que pode ser usado para agitar o fluido no precipitador (por exemplo, para promover a nucleação de um soluto). O impulsor pode girar a qualquer velocidade apropriada. Por exemplo, em alguns casos, a velocidade de rotação do impulsor da hélice pode ser de pelo menos cerca de 50 rpm, de pelo menos cerca de 120 rpm, de pelo menos cerca de 200 rpm, de pelo menos cerca de 320 rpm, ou de pelo menos cerca de 500 rpm.

[000105] O precipitador pode ser configurado para operar, em alguns casos, a uma temperatura particular. Por exemplo, a temperatura de um fluido no precipitador pode variar entre cerca de 0°C e cerca de 100°C. Em algumas modalidades, a temperatura de um fluido no pre- cipitador pode ser de pelo menos cerca de 0°C, de pelo menos cerca de 3°C, de pelo menos cerca de 5°C, de pelo menos cerca de 10°C, de pelo menos cerca de 25°C, ou de pelo menos cerca de 50°C. Em determinadas modalidades, a temperatura de um fluido no precipitador pode ser menor do que cerca de 100°C, menor do que cerca de 50°C, menor do que cerca de 25°C, menor do que cerca de 10°C, menor do que cerca de 5°C, ou menor do que cerca de 3°C. Em algumas modalidades, a temperatura com o precipitador e/ou o cristalizador é alterada durante a operação. Por exemplo, a temperatura pode mudar (por exemplo, aumentar ou diminuir) a uma razão maior do que ou igual a cerca de 0,1°C/minuto.

[000106] Em algumas modalidades, um fluido pode ser adicionado ao precipitador a uma vazão particular. Em determinadas modalidades, um fluido é adicionado ao precipitador a uma vazão que varia entre cerca de 0,1 ml/min e cerca de 5 ml/min. Em alguns casos, por exemplo, o fluido adicionado ao precipitador pode ter uma vazão de pelo menos cerca de 0,1 ml/min, de pelo menos cerca de 0,3 ml/min, de pelo menos cerca de 0,5 ml/min, ou de pelo menos cerca de 2 ml/min. Em determinadas modalidades, o fluido adicionado ao precipi- tador pode ter uma vazão menor do que ou igual a cerca de 5 ml/min, menor do que ou igual a cerca de 2 ml/min, menor do que ou igual a cerca de 0,5 ml/min, menor do que ou igual a cerca de 0,3 ml/min.

[000107] Em determinadas modalidades, um fluido pode permanecer no precipitador por uma determinada quantidade de tempo (por exemplo, um período de batelada). Em alguns casos, o fluido pode perma- necer no precipitador por pelo menos cerca de 1 hora, pelo menos cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 4 horas, pelo menos cerca de 8 horas, ou pelo menos cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, o fluido pode permanecer no precipitador por um tempo menor do que ou igual a cerca de 24 horas, menor do que ou igual a cerca de 8 horas, menor do que ou igual a cerca de 4 horas, ou menor do que ou igual a cerca de 2 horas.

[000108] Uma variedade de solventes pode ser adicionada ao preci- pitador (por exemplo, para controlar a saturação relativa de um soluto dentro do precipitador). Os solventes exemplificadores incluem, mas sem ficar a eles limitados, o metanol, o etanol, o acetato de etila, o acetato de butila, o acetato de isopropila, o acetato de propila, o acetato de terc-butila, o acetato de sec-butila, a acetona, o isopropanol, e/ou combinações destes. O antissolvente pode incluir o heptano, o éter isopropílico, o acetato de hexila, o acetato de isopentila, o acetato de pentila, o tolueno, a 4-metil-2-pentanona, o isopropanol, e/ou combinações destes.

[000109] Em determinadas modalidades, o formulador compreende um filtro. Por exemplo, com referência à FIGURA 3B, o formulador 302 compreende o filtro opcional 306. O filtro opcional 306 pode ser configurado para receber um líquido de entrada através do conduto 324. A entrada do conduto 324 pode ser originária, por exemplo, do precipita- dor opcional 304 e/ou um ou mais módulos a montante. Por exemplo, o filtro opcional 306 pode ser localizado a jusante do precipitador opcional 304. Em algumas modalidades, o filtro opcional 306 pode ser localizado a jusante de um ou mais módulos, tais como os módulos 102 e/ou 104 ilustrados na FIGURA 2A.

[000110] Em algumas modalidades, o filtro 306 pode ser configurado para receber um segundo fluido através do conduto 326. Em determinadas modalidades, a conversão do ingrediente farmacêutico ativo na composição farmacêutica ingerível compreende a filtração (por exemplo, em um filtro) de uma solução que compreende o ingrediente farmacêutico ativo.

[000111] O filtro pode ser configurado para reter um ou mais componentes contidos dentro de uma corrente de entrada enquanto a corrente de entrada é transportada através do filtro. Em algumas modalidades, o filtro pode executar a filtração com base no tamanho. Por exemplo, o filtro pode incluir um meio poroso que é configurado para reter o material que tem uma dimensão em seção transversal que excede um determinado tamanho de corte,enquanto permite que os líquidos e sólidos menores passem através do mesmo. Em determinadas modalidades, o filtro pode executar a filtração com base em interações químicas entre o componente retido e o filtro. Por exemplo, a entrada de corrente para o filtro pode conter uma ou mais entidades que interagem quimicamente com um meio dentro do filtro (e, desse modo, serem retidas pelo filtro), ao passo que os componentes restantes da entrada podem não interagir quimicamente com o meio (e, des-se modo, podem ser passados através do filtro).

[000112] Em determinadas modalidades, o filtro compreende uma membrana. Os exemplos não limitadores das membranas de filtro incluem membranas de filtração de Hastelloy, membranas de fluoreto do polivinilideno, membranas de politetraidrofluoreto, ou outras ainda podem ser usadas. Em determinadas modalidades, o tamanho médio de poro dentro dos módulos da membrana fica entre cerca de 0,1 micrô- metro e cerca de 2 micrômetros. Os elementos versados na técnica podem selecionar um filtro apropriado adequado para ser usado no filtro.

[000113] Em determinadas modalidades, o filtro compreende um secador. Por exemplo, o filtro pode compreender um secador de PTFE. Em algumas modalidades, o filtro compreende um secador de polieti- leno de alta densidade (HDPE). Outros secadores também são possíveis e serão conhecidos dos elementos versados na técnica.

[000114] Em algumas modalidades, o filtro pode ser configurado para operar a uma temperatura particular (por exemplo, para a evaporação de um solvente). Por exemplo, o filtro pode operar a uma temperatura que varia entre cerca de 40°C e cerca de 80°C. Em algumas modalidades, o filtro pode operar a uma temperatura de pelo menos de cerca de 40°C, de pelo menos cerca de 50°C, de pelo menos cerca de 60°C, ou de pelo menos cerca de 7°C.

[000115] Em determinadas modalidades, o filtro pode operar sob pressão de vácuo (por exemplo, uma pressão menor do que a pressão atmosférica). Em algumas modalidades, a pressão de vácuo pode ser mantida a um nível apropriado para produzir uma filtração eficaz. Se a pressão de vácuo for demasiadamente baixa, o licor mãe e/ou o material de lavagem não serão removidos de modo suficiente e, se a pressão de vácuo for demasiadamente alta, a torta úmida irá ficar demasiadamente seca para ser transferida a unidades de formulação subsequentes.

[000116] Em algumas modalidades, um produto químico (por exemplo, um cristal) pode estar presente no filtro por uma determinada quantidade de tempo. Em determinadas modalidades, o produto químico pode estar presente no filtro por pelo menos cerca de 10 minutos, por pelo menos cerca de 1 hora, por pelo menos cerca de 2 horas, ou por pelo menos cerca de 4 horas.

[000117] Em algumas modalidades, o filtro descrito no presente documento pode ser configurado para permitir procedimentos de filtração extremamente rápidos e múltiplas etapas de lavagem e diluição para um controle preciso da pureza do ingrediente farmaceuticamente ativo e da carga sólida das pastas, que podem ser importantes na movimentação do material para diante dentro de um processo integrado contí- nuo.

[000118] Em algumas modalidades, o sistema compreende um segundo precipitador opcional. O segundo precipitador opcional pode ser configurado para receber um fluido de um módulo e/ou uma outra unidade de formulação conectados de maneira fluida em série ao segundo precipitador. Por exemplo, com referência à FIGURA 3B, o formu- lador 302 pode compreender o segundo precipitador opcional 308. O precipitador opcional 304 pode ser conectado de maneira fluida a um ou mais componentes adicionais, tais como um ou mais módulos a montante e/ou uma ou mais unidades de formulação adicionais. Por exemplo, com referência à FIGURA 3B, o segundo precipitador opcional 308 pode ser configurado para receber um líquido de entrada através do conduto 330. A entrada do conduto 328 pode ser originária, por exemplo, de um ou mais módulos a montante. Em algumas modalidades, o segundo precipitador pode ser um cristalizador. Por exemplo, o segundo precipitador pode ser qualquer um dos cristalizadores descritos acima.

[000119] Em algumas modalidades, o segundo precipitador opcional 308 pode ser configurado para receber um segundo fluido através do conduto 330. Em determinadas modalidades, a conversão do ingrediente farmacêutico ativo na composição farmacêutica ingerível compreende a precipitação (por exemplo, no segundo precipitador) do ingrediente farmacêutico ativo a partir de uma solução que compreende o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[000120] Em determinadas modalidades, o formulador compreende um segundo filtro opcional. Por exemplo, com referência à FIGURA 3B, o sistema 302 compreende o segundo filtro opcional 310. O segundo filtro opcional 310 pode ser configurado para receber um líquido de entrada através do conduto 332. A entrada do conduto 332 pode ser originária, por exemplo, do precipitador opcional 304 e/ou um ou mais módulos a montante. Por exemplo, o segundo filtro opcional 310 pode ser posicionado a jusante do precipitador opcional 304. Em algumas modalidades, o segundo filtro opcional 310 pode ser posicionado a jusante de um ou mais módulos, tais como os módulos 102 e/ou 104 ilustrados na FIGURA 2A.

[000121] Em algumas modalidades, o segundo filtro opcional 310 pode ser configurado para receber um segundo fluido através do conduto 334. Em determinadas modalidades, a conversão do ingrediente farmacêutico ativo na composição farmacêutica ingerível compreende a filtração (por exemplo, em um segundo filtro) de uma solução que compreende o ingrediente farmacêutico ativo.

[000122] Em algumas modalidades, o formulador compreende uma unidade de dissolução. Por exemplo, com referência à FIGURA 3B, o sistema 302 compreende a unidade de dissolução opcional 312. A unidade de dissolução opcional 312 pode ser configurada para receber um líquido de entrada através do conduto 336. A entrada do conduto 336 pode ser originária, por exemplo, do precipitador opcional 304, do filtro opcional 306, do segundo precipitador opcional 308, do segundo filtro opcional 310 e/ou de um ou mais módulos a montante. Por exemplo, a unidade de dissolução opcional 312 pode ser posicionada a jusante do segundo filtro opcional 310. Em algumas modalidades, a unidade de dissolução opcional 312 pode ser posicionada a jusante de um ou mais módulos, tais como os módulos 102 e/ou 104 ilustrados na FIGURA 2A. A unidade da dissolução pode ser conectada de maneira fluida em série, em alguns casos, ao filtro. Em algumas modalidades, a unidade de dissolução é conectada de maneira fluida de modo que recebe pelo menos uma parcela do material retido produzido pelo filtro. A unidade de dissolução pode ser configurada para dissolver um soluto carregado para a dissolução dentro de um solvente carregado na unidade de dissolução. Em alguns casos, o soluto pode ser um ingrediente farmacêutico ativo.

[000123] Em algumas modalidades, a conversão do ingrediente far-macêutico ativo na composição farmacêutica ingerível compreende a dissolução (por exemplo, em uma unidade de dissolução) do ingrediente farmacêutico ativo em um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um veículo farmaceuticamente aceitável.

[000124] A unidade de dissolução pode ser usada, por exemplo, para diluir o produto filtrado formado no filtro, por exemplo, para tornar o produto filtrado mais fluível, e portanto, mais apropriado para o uso em um processo de fabricação contínuo. A unidade de dissolução pode incluir qualquer unidade apropriada tal como, por exemplo, um tanque ou uma outra câmara apropriada em que o produto pode ser diluído (por exemplo, ao usar solventes, tal como descrito no presente documento). Os exemplos das unidades apropriadas para o uso na unidade de dissolução, por exemplo, incluem tanques de diluição.

[000125] Em algumas modalidades, o formulador compreende uma ou mais unidades de formulação adicionais. Por exemplo, com referência à FIGURA 3B, o formulador 302 compreende a unidade de formulação opcional 314 adicional. A unidade de formulação opcional 314, em determinadas modalidades, é configurada para receber um líquido de entrada através do conduto 340. Em algumas de tais modalidades, a unidade de formulação opcional 314 é configurada para descarregar uma composição farmacêutica ingerível através do conduto 318.

[000126] Em algumas modalidades, uma corrente diluída descarregada de unidade de dissolução pode ser transportada à unidade de formulação opcional adicional (por exemplo, através do conduto 340 na FIGURA 3B). A unidade de formulação opcional adicional pode ser usada para formar um produto ingerível a partir de um produto a mon- tante que contem um ingrediente farmacêutico ativo. A unidade de formulação opcional adicional pode incluir uma variedade de componentes para formar uma composição farmacêutica ingerível. Por exemplo, com referência à FIGURA 3B, a unidade de formulação opcional 314 adicional pode incluir um extrusor ou um outro sistema de manipulação de pó usado para produzir comprimidos, pós ingeríveis, cápsulas, uma solução ou suspensão injetável, ou qualquer outra forma apropriada de composição farmacêutica ingerível. Em determinadas modalidades, a unidade de formulação opcional adicional pode incluir um revestidor, por exemplo, para produzir comprimidos e/ou cápsulas revestidos. Em algumas modalidades, a unidade de formulação opcional adicional é um misturador, tal como descrito acima. Após o processamento pela unidade de formulação opcional adicional, composições farmacêuticas ingeríveis (por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções e/ou suspensões injetáveis, etc.) podem ser transporta-das do sistema. Em determinadas modalidades, a unidade de formulação opcional 314 adicional pode ser configurada para produzir uma composição farmacêutica ingerível e distribuir a composição farmacêutica ingerível através do conduto 318.

[000127] Em algumas modalidades, uma ou mais unidades de formulação no formulador podem ser configuradas para receber um fluido adicional (por exemplo, um segundo fluido). Por exemplo, com referência à FIGURA 3B, em algumas modalidades, o precipitador 304 pode ser configurado para receber um segundo fluido através do conduto 322. Em determinadas modalidades, o filtro 306, o cristalizador 308, o filtro 310, a unidade de dissolução 312 e/ou a unidade de formulação adicional 314 podem ser configurados para receber um segundo fluido através dos condutos 326, 330, 334, 338 e/ou 342, respectivamente. O segundo fluido pode compreender, em alguns casos, um solvente, um excipiente, e/ou um aglutinante, tal como descrito no presente docu- mento. Em algumas modalidades, o precipitador 304, o filtro 306, o cristalizador 308, o filtro 310, a unidade de dissolução 312 e/ou a unidade de formulação adicional 314 são configurados para descarregar um componente não ingerível de uma mistura contendo ingrediente farmacêutico através dos condutos 326, 330, 334, 338 e/ou 342, res-pectivamente.

[000128] Em uma modalidade específica, o formulador 302 compreende múltiplas unidades de formulação que são conectadas de maneira fluida em série. Com referência à FIGURA 3B, o sistema pode compreender, em alguns casos, seis unidades de formulação opcionais, conectadas de maneira fluida em série. Em algumas de tais modalidades, o sistema 302 compreende o precipitador 304, o filtro 306, o cris- talizador 308, o filtro 310, a unidade de dissolução 312 e a unidade de formulação adicional 314 conectados de maneira fluida em série. O precipitador 304, o filtro 306, o cristalizador 308, o filtro 310, a unidade de dissolução 312 e o formulador 314 podem ser opcionais, de acordo com determinadas modalidades. Em outras modalidades, o formulador 302 compreende um subconjunto de uma ou mais unidades de formulação conectadas de maneira fluida em série (por exemplo, uma unidade de formulação opcional, duas unidades de formulação opcionais, três unidades de formulação opcionais, quatro unidades de formulação opcionais ou cinco unidades de formulação opcionais). Por exemplo, em determinadas modalidades, o formulador 302 compreende o preci- pitador 304, o filtro 306 e a unidade de dissolução 312. Em algumas modalidades, o formulador 302 compreende o cristalizador 308, o filtro 310 e a unidade de dissolução 312. Em algumas de tais modalidades, o precipitador 304 pode ser conectado de maneira fluida ao filtro 306 em série, e em algumas de tais modalidades o precipitador 304 e o filtro 306 são contornados e o cristalizador 308, o filtro 310 e a unidade de dissolução 312 são conectados de maneira fluida a um ou mais módulos, tais como os módulos 102 e/ou 104 ilustrados na FIGURA 2A.

[000129] Em algumas modalidades, o fluido transportado através de um módulo e/ou uma unidade de formulação, tal como descrito acima, compreende um solvente. Os exemplos não limitadores de solventes apropriados incluem a água, soluções aquosas de sais inorgânicos (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de amônio e acetato de amônio), isopropanol, etanol, metanol, hexano, heptano, tolueno, acetato de etila, éter dietílico, éter ter-butil metílico, dioxano, tetraidrofurano, clorofórmio, dicloroetano, diclorometano, N-metil-2- pirrolidona, N,N-dimetil formamida, N,N-dimetil acetamida, sulfóxido de dimetila, ácido clorídrico, acetona, hidróxido de sódio (solução aquosa), ou as combinações destes. Outros solventes também são possíveis. Os elementos versados na técnica são capazes de selecionar um solvente apropriado.

[000130] Em algumas modalidades, os sistemas descritos no presente documento podem ser contidos, e/ou os métodos descritos no presente documento podem ser executados, dentro de um invólucro. Tal como será compreendido pelos elementos versados na técnica, um invólucro refere-se de maneira geral a uma armação que encerra pelo menos parcialmente uma parte do equipamento. O invólucro pode ser de qualquer material apropriado. Os exemplos não limitadores de materiais do invólucro incluem o aço, o ferro, o alumínio, o plástico (por exemplo, poliacrílico, policarbonato, polietileno, poliestireno), o vidro e/ou a madeira. Em algumas modalidades, o invólucro é aberto (isto é, o invólucro compreende uma ou mais aberturas em um ou mais lados do invólucro). Em determinadas modalidades, o invólucro é fechado.

[000131] Em algumas modalidades, o invólucro dentro do qual os sistemas de síntese descritos no presente documento são contidos ocupa um volume relativamente pequeno. Por exemplo, em algumas modalidades, o invólucro dentro do qual os sistemas de síntese descritos no presente documento são contidos, quando o sistema é montado de uma forma funcional, ocupa um volume menor do que cerca de 100 pés3 ou menos do que cerca de 50 pés3. Em algumas modalidades, o invólucro dentro do qual os sistemas de síntese descritos no presente documento são contidos, quando o sistema é montado em uma forma funcional, ocupa uma área útil de cobertura menor do que cerca de 10 pés2 ou menos do que cerca de 5 pés2. O uso de sistemas com volumes relativamente pequenos e/ou áreas úteis de cobertura relativamente pequenas pode propiciar um número de vantagens, de acordo com determinadas modalidades. Por exemplo, em algumas modalidades, a natureza compacta do sistema pode tornar o mesmo relativamente portátil, permitindo a produção de ingredientes farmacêuticos ou outros produtos químicos em múltiplos locais.

[000132] Em algumas modalidades, o invólucro contém um sistema montado na forma funcional que compreende um primeiro módulo que compreende pelo menos duas unidades de operação conectadas de maneira fluida em paralelo uma à outra, um segundo módulo que compreende pelo menos duas unidades de operação conectadas de maneira fluida em paralelo uma à outra, e um formulador, em que o invólucro ocupa um volume menor do que cerca de 100 pés3 ou menos do que cerca de 50 pés3. Em algumas modalidades, o invólucro contém um sistema montado na forma funcional que compreende um primeiro módulo que compreende pelo menos duas unidades de operação conectadas de maneira fluida em paralelo uma à outra, um segundo módulo que compreende pelo menos duas unidades de operação conectadas de maneira fluida em paralelo uma à outra, e um formula- dor, em que o invólucro ocupa uma área útil de cobertura menor do que cerca de 10 pés2 ou menos do que cerca de 5 pés2. Em algumas de tais modalidades, o formulador dentro do invólucro compreende pe- lo menos uma unidade de dissolução, pelo menos um precipitador, pelo menos um filtro e pelo menos um misturador. Em algumas de tais modalidades, o formulador dentro do invólucro compreende pelo menos uma unidade de dissolução, pelo menos dois precipitadores, pelo menos dois filtros e pelo menos um misturador.

[000133] Tal como observado acima, alguns dos sistemas e métodos descritos no presente documento podem ser usados para a síntese de um ingrediente farmacêutico ativo ("API"). Tal como usado no presente documento, o termo "ingrediente farmacêutico ativo" (também indicado como um "fármaco"), refere-se a um agente que é administrado a um indivíduo para tratar clinicamente uma doença, um distúrbio ou uma outra condição reconhecida, ou para finalidades profiláticas, e tem um efeito clinicamente significativo no corpo do indivíduo para tratar e/ou prevenir a doença, o distúrbio ou a condição. Os ingredientes farmacêuticos ativos incluem, sem limitação, os agentes listados na United States Pharmacopeia (USP), em The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Goodman and Gilman 10a Ed., McGraw Hill, 2001; Katzung, B. (ed.) Basic and Clinic Pharmacology, McGraw-Hill/ Appleton & Lange, 8a edição (21 de setembro de 2000); em Physician Desk Reference (Thomson Publishing); e/ou Np Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a ed. (1999), ou 18a ed (2006) depois de sua publicação, Mark H. Beers and Robert Berkow (eds.), Merck Publishing Group, ou, no caso de animais, The Merck Veterinary Manual, 9a ed., Kahn, C.A. (ed.), Merck Publishing Group, 2005. De preferência, embora não necessariamente, o ingrediente farmacêutico ativo é aquele que já foi considerado como seguro e eficaz para o uso nos seres humanos ou animais pelo órgão governamental ou corpo regulador apropriado. Por exemplo, os fármacos aprovados para o uso humano são listados pelo FDA sob o 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 a 361, e 440 a 460, incorporado no presente documento a título de referência; os fármacos para o uso veterinário são listados pelo FDA sob o 21 C.F.R. §§ 500 a 589, incorporado no presente documento a título de referência. Todos os fármacos listados são considerados como aceitáveis para o uso de acordo com a presente invenção.

[000134] Em determinadas modalidades, o ingrediente farmacêutico ativo é uma molécula pequena. Os ingredientes farmacêuticos ativos exemplificadores incluem, mas sem ficar a eles limitados, agentes an- ticâncer, antibióticos, agentes antivirais, anestésicos, anticoagulantes, inibidores de uma enzima, agentes esteroidais, agentes anti-inflama- tórios esteroidais ou não esteroidais, anti-histamínicos, agentes imu- nossupressores, antígenos, vacinas, anticorpos, descongestionantes, sedativos, opioides, agentes de alívio da dor, analgésicos, antipiréticos, hormônios, prostaglandinas, etc.

[000135] Tal como usado no presente documento, o termo "molécula pequena" refere-se a moléculas, tanto de ocorrência natural quanto geradas artificialmente (por exemplo, através da síntese química) que têm um peso molecular relativamente baixo. Tipicamente, uma molécula pequena é um composto orgânico (isto é, contém carbono). A molécula pequena pode conter múltiplas ligações carbono-carbono, este- reocentros, e outros grupos funcionais (por exemplo, aminas, hidroxila, carbonilas e anéis heterocíclicos, etc.). Em determinadas modalidades, o peso molecular de uma molécula pequena é de no máximo de cerca de 1.000 g/mol, no máximo de cerca de 900 g/mol, no máximo de cerca de 800 g/mol, no máximo de cerca de 700 g/mol, no máximo de cerca de 600 g/mol, no máximo de cerca de 500 g/mol, no máximo de cerca de 400 g/mol, no máximo de cerca de 300 g/mol, no máximo de cerca de 200 g/mol, ou no máximo de cerca de 100 g/mol. Em determinadas modalidades, o peso molecular de uma molécula pequena é de pelo menos cerca de 100 g/mol, de pelo menos cerca de 200 g/mol, de pelo menos cerca de 300 g/mol, de pelo menos cerca de 400 g/mol, de pelo menos cerca de 500 g/mol, de pelo menos cerca de 600 g/mol, de pelo menos cerca de 700 g/mol, de pelo menos cerca de 800 g/mol, ou de pelo menos cerca de 900 g/mol, ou de pelo menos cerca de 1.000 g/mol. As combinações das faixas acima (por exemplo, pelo menos de cerca de 200 g/mol e no máximo de cerca de 500 g/mol) também são possíveis.

[000136] Os exemplos não limitadores de APIs incluem a difenidra- mina, a lidocaína, o diazepam, a fluoxetina, o ibuprofen, a doxiciclina e a atropina. Os elementos versados no estado da técnica, dado a presente descrição, devem ser capazes de aplicar os métodos de síntese e os sistemas descritos no presente documento a outros ingredientes farmacêuticos ativos.

[000137] Também tal como observado acima, alguns dos sistemas e métodos descritos no presente documento podem ser usados para produzir composições farmacêuticas ingeríveis. De modo geral, as composições farmacêuticas ingeríveis referem-se às composições que incluem um ingrediente farmacêutico ativo e um excipiente farmaceuti- camente aceitável. Tal como usado no presente documento, o termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa uma carga sólida, semissólida ou líquida inerte atóxica, um diluente, um material encap- sulador ou um auxiliar de formulação de qualquer tipo. Alguns exemplos não limitadores dos materiais que podem servir como excipientes farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como a lactose, a glicose e a sacarose; amidos tais como o amido de milho e o amido de batata; a celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose sódica, a metil celulose, a hidroxipropil metil celulose, a etil celulose e o acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipi- entes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como o óleo de amendoim, o óleo de caroço de algodão; óleo de açafrão; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis tais como o propileno glicol; ésteres tais como o oleato de etila e o laurato de etila; ágar; detergentes tais como Tween 80; agentes tampão tais como o hidróxido de magnésio e o hidróxido de alumínio; ácido algínico; água (por exemplo, água livre de pirogênio); solução salina isotônica; ácido cítrico, sais de acetato, solução de Ringer; álcool etílico; e soluções tampão de fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveis atóxicos tais como o lauril sulfato de sódio e o esteara- to de magnésio, assim como agentes corantes, agentes liberadores, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumes, conservantes e antioxidantes, também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.

[000138] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica in- gerível compreende pelo menos cerca de 2,5 mg, pelo menos cerca de 5,0 mg, ou pelo menos cerca de 20 mg de um ingrediente farmacêutico ativo por mililitro de um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o ingrediente farmacêutico ativo é dissolvido no veículo farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, o ingrediente farmacêutico ativo é suspenso no veículo farmaceutica- mente aceitável. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica ingerível está na forma de um comprimido, uma pílula, ou um líquido.

[000139] Em algumas modalidades, o sistema é configurado para a produção de pelo menos cerca de 1.000 doses de API por dia. Em de-terminadas modalidades, o sistema é configurado para a produção de pelo menos cerca de 2.000 doses por dia, pelo menos cerca de 4.000 doses por dia, pelo menos cerca de 8.000 doses por dia, pelo menos cerca de 10.000 doses por dia, ou pelo menos cerca de 20.000 doses por dia. Tal como será compreendido em geral pelo elemento versado na técnica, o termo dose refere-se de maneira geral a uma quantidade de um ingrediente farmacêutico ativo e/ou produto de fármaco que é administrado a um organismo (por exemplo, uma pessoa, um animal, uma planta, um inseto e/ou uma bactéria) para estimular uma resposta biológica. Em determinadas modalidades, o sistema é configurado para a produção de pelo menos cerca de 20 gramas/dia, pelo menos cerca de 50 gramas/dia, pelo menos cerca de 100 gramas/dia, pelo menos cerca de 200 gramas por dia, ou pelo menos cerca de 400 gramas por dia de um produto químico (por exemplo, uma composição farmacêutica ingerível).

[000140] Em determinadas modalidades, o sistema é configurado para a produção de uma quantidade relativamente elevada de um ingrediente farmacêutico ativo em uma área útil de cobertura pequena. Por exemplo, em alguns casos, o sistema pode ser configurado para a produção de pelo menos cerca de 5 gramas de um ingrediente farmacêutico ativo por área da área útil de cobertura em pé quadrado por dia. Em algumas modalidades, o sistema é configurado para a produção de pelo menos cerca de 7 g/dia/pé2, pelo menos cerca de 10 g/ dia/pé2, pelo menos cerca de 20 g/dia/pé2, pelo menos cerca de 30 g/ dia/pé2, pelo menos cerca de 50 g/dia/pé2, pelo menos cerca de 60 g/ dia/pé2, pelo menos cerca de 70 g/dia/pé2, pelo menos cerca de 90 g/ dia/pé2, pelo menos cerca de 100 g/dia/pé2, pelo menos cerca de 120 g/dia/pé2, pelo menos cerca de 150 g/dia/pé2, ou pelo menos cerca de 200 g/dia/pé2 de um ingrediente farmacêutico ativo por dia por área da área útil de cobertura. Em determinadas modalidades, o sistema é configurado para a produção de pelo menos cerca de 1 grama de um ingrediente farmacêutico ativo por pé cúbico de um invólucro (por exemplo, tal como descrito acima) por dia. Por exemplo, em algumas modalidades, o sistema é configurado para a produção de pelo menos cerca de 2 g/dia/pé3, pelo menos cerca de 3 g/dia/pé3, pelo menos cerca de 4 g/dia/pé3, pelo menos cerca de 5 g/dia/pé3, pelo menos cerca de 7 g/dia/pé3, pelo menos cerca de 10 g/dia/pé3, pelo menos cerca de 15 g/dia/pé3, pelo menos cerca de 20 g/dia/pé3, ou pelo menos cerca de 25 g/dia/pé3 de um ingrediente farmacêutico ativo por volume de um invólucro por dia.

[000141] Os exemplos a seguir prestam-se a ilustrar determinadas modalidades da presente invenção, mas não exemplificar o âmbito completo da invenção. EXEMPLO 1

[000142] Este exemplo descreve um sistema no qual os módulos que contêm várias unidades de operação foram arranjados em série para executar múltiplas reações químicas, de acordo com determinadas modalidades. Os Exemplos 2 a 5 demonstram o uso do sistema exemplificador ilustrado na FIGURA 4A para produzir cloridreto de di- fenidramina, lidocaína, diazepam e fluoxetina produto através da seleção dos módulos e das unidades de operação e/ou dos desvios apropriados.

[000143] Tal como descrito em mais detalhes a seguir, para a produção de um produto químico, uma unidade de operação (por exemplo, um reator ou uma unidade de operação que não o reator) ou desvio foi selecionado em cada módulo para a produção da sequência desejada de unidades de operação para um processo de síntese química particular. Com referência à FIGURA 4A, o sistema 400 pode ser operado de maneira tal que é possível alternar entre um processo de síntese química (por exemplo, um processo para a fabricação do cloridrato de difenidramina) e um outro processo de síntese química (por exemplo, um processo para a fabricação da lidocaína) simplesmente mediante o acionamento de uma ou mais válvulas (por exemplo, em um distribuidor) para redirecionar as conexões fluídicas existentes, ao contrário da desconexão das unidades de operação existentes e/ou da conexão de novas unidades de operação ao sistema de síntese química.

[000144] O sistema 400 compreendia cinco módulos (420, 440, 460, 470 e 480 na FIGURA 4A) conectados de maneira fluida em série. O sistema 400 também compreendia 10 reservatórios (401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409 e 410 na FIGURA 4A), que foram configurados para conter os reagentes químicos e os solventes usados para executar os processos de síntese química. O sistema 400 também compreendia o precipitador 492, o filtro 493, o cristalizador 495, o filtro 496, a unidade de dissolução 497 e o formulador 499 conectados de maneira fluida em série. O precipitador 492 foi conectado de maneira fluida em série ao módulo 480. O sistema ocupava uma área útil de cobertura de 0,315 m2 e um volume de 0,551 m3. A FIGURA 4B é uma fotografia do sistema exemplificador 400.

[000145] O módulo 420 é configurado para receber um fluido dos re-servatórios 401, 402 e 403 através dos condutos 411, 412 e 413, res-pectivamente. Os condutos 412 e 413 foram unidos no conduto 416, conectado de maneira fluida ao distribuidor 421. O conduto 411 foi co-nectado de maneira fluida ao conduto 422 para adicionar opcionalmente um fluido adicional à corrente de entrada para a unidade de operação 423.

[000146] O módulo 420 compreendia o reator de 10 ml 423, o reator de 5 ml 426, o reator de 30 ml 429, e o conduto de desvio 431, conectados de maneira fluida em paralelo ao distribuidor 421 e ao distribuidor 432. O distribuidor 421 foi usado para selecionar um ou mais dentre o reator 423, o reator 426 e o reator 429, através do conduto 422, do conduto 425 e do conduto 428, respectivamente, e/ou do conduto de desvio 431, para executar uma etapa desejada de um processo de síntese química. O conduto 424, o conduto 427 e o conduto 430 foram conectados de maneira fluida e configurados para descarregar um fluido (por exemplo um produto químico) do reator 423, do reator 426 e do reator 429, respectivamente, no distribuidor 432.

[000147] O módulo 440 foi conectado de maneira fluida em série ao módulo 420 através do conduto 433, e configurado para receber um ou mais fluidos do módulo 420, do reservatório 404 através do conduto 414 e/ou do reservatório 405 através do conduto 415. O conduto 414 e o conduto 415 foram conectados de maneira fluida ao conduto 445 e ao conduto 448, respectivamente.

[000148] O módulo 440 compreendia o separador de membrana de líquido-líquido 443, o reator de 10 ml 446, o reator de 30 ml 449, e o conduto de desvio 451 conectados de maneira fluida em paralelo pelo distribuidor 441 e pelo distribuidor 452. O separador de líquido-líquido compreendia partes úmidas em materiais poliméricos quimicamente resistentes (por exemplo, PFA, ETFE, PTFE), um invólucro rígido (por exemplo, aço inoxidável, alumínio, outros materiais apropriados) e uma membrana semipermeável. O separador de líquido-líquido tinha uma área útil de cobertura de cerca de 0,05 pé2. A membrana semi- permeável era uma membrana de PTFE com um tamanho médio de poro de cerca de 0,5 mícron. O separador também compreendia um regulador de pressão autoajustável que compreende PFA (cerca de 0,002 polegada de espessura). Os reatores compreendiam uma bobina polimérica tubular interna de estrutura e dimensões definidas embu-tida em um invólucro de alumínio rígido. O distribuidor 441 foi usado para selecionar um ou mais dentre o separador 443, o reator 446, o reator 449, o conduto 442, o conduto 445 e o conduto 448, respectivamente, e/ou o conduto de desvio 451, para executar uma etapa desejada de um processo de síntese química. O conduto 444, o conduto 447 e o conduto 450 foram conectados de maneira fluida e configurados para descarregar um primeiro fluido (por exemplo, um produto químico) do separador 443, do reator 446 e do reator 449, respectivamente, no distribuidor 452. O conduto 453 foi conectado de maneira fluida ao separador 443 e configurado para remover um segundo fluido do separador 443.

[000149] O módulo 460 foi conectado de maneira fluida em série ao módulo 440 através do conduto 455, e configurado para receber um ou mais líquido do módulo 440, reservatório 406 através do conduto 456, e/ou reservatório 407 através do conduto 457.

[000150] Misturador compreendido 464 do módulo 460 e conduto 462 do desvio conectado de maneira fluida em paralelo pelo distribuidor 461 e o distribuidor 466. O distribuidor 461 foi usado selecionar aquele ou mais do misturador 464 através do conduto 463 e/ou con- tornear o conduto 462, executar uma etapa desejada de um processo de síntese química. O conduto 456 e o conduto 457 foram conectados de maneira fluida ao misturador 464. O conduto 465 foi conectado e configurado para output um fluido (por exemplo, um produto químico) do misturador 464 através do conduto de maneira fluida 465 ao distribuidor 466.

[000151] O módulo 470 foi conectado de maneira fluida em série ao módulo 460 através do conduto 467, e configurado para receber um ou mais fluidos do módulo 460, reservatório 408 através do conduto 458, e/ou do reservatório 409 através do conduto 459. O conduto 458 e o conduto 459 foram conectados de maneira fluida ao conduto 467.

[000152] O módulo 470 compreendia o separador 474 e o conduto de desvio 472 conectados de maneira fluida em paralelo pelo distribuidor 471 e pelo distribuidor 476. O distribuidor 471 foi usado para selecionar um ou mais do separador 474 através do conduto 473 e/ou do conduto de desvio 472, para executar uma etapa desejada de um processo de síntese química. O conduto 475 foi conectado de maneira fluida e configurado para descarregar um primeiro fluido (por exemplo, um produto químico) do separador 474 através do conduto 475 no distribuidor 476. O conduto 477 foi conectado de maneira fluida ao separador 474 e configurado para remover um segundo fluido do separador 474.

[000153] O módulo 480 foi conectado de maneira fluida em série ao módulo 470 através do conduto 491 e configurado para receber um ou mais fluidos do módulo 470 e/ou do reservatório 410 através do conduto 490. O conduto 491 foi conectado de maneira fluida ao conduto 478 que foi conectado de maneira fluida ao distribuidor 476 e ao conduto 490.

[000154] O módulo 480 compreendia o separador 484 e o conduto de desvio 482 conectados de maneira fluida em paralelo pelo distribuidor 481 e pelo distribuidor 486. O distribuidor 481 foi usado para selecionar um ou mais do separador 484 através do conduto 483 e/ou do conduto de desvio 482, para executar uma etapa desejada de um processo de síntese química. O conduto 485 foi conectado de maneira fluida e configurado para descarregar um primeiro fluido (por exemplo, um produto químico) do separador 484 através do conduto 485 no distribuidor 486. O conduto 488 foi conectado de maneira fluida ao separador 484 e configurado para remover um segundo fluido do separador 484. O conduto 487 foi conectado de maneira fluida ao distribuidor 486. O precipitador 492 foi conectado de maneira fluida em série ao módulo 480 através do conduto 487. O precipitador 492 era um preci- pitador de HDPE com um volume máximo de 400 ml.

[000155] O fluido foi transportado do precipitador 492 ao filtro 493, ao cristalizador 495, ao filtro 496, à unidade de dissolução 497 e à unidade de formulação 499 conectados de maneira fluida em série. O produto químico final (por exemplo, uma composição farmacêutica ingerí- vel) foi descarregado do conduto 498.

[000156] Tal como descrito em mais detalhes a seguir, os reservatórios e as unidades de operação apropriados foram selecionados no sistema para a produção de um ou mais produtos químicos. O mesmo sistema foi usado para cada síntese química, tal como descrito a seguir, sem conectar de maneira fluida e/ou desconectar de maneira fluida um conduto, um módulo, uma unidade de operação ou um reservatório.

[000157] Para finalidades de ilustração, somente os módulos usados na formação de lidocaína, diazepam e cloreto de difenidramina são mostrados na FIGURA 4A. Deve ser observado que o módulo 420, o módulo 440, o módulo 460, o módulo 470 e o módulo 480, bem como o precipitador 492, o filtro 493, o cristalizador 495, o filtro 496, a unidade de dissolução 497 e a unidade de formulação 499 foram simplificados para finalidades de ilustração e podem compreender uma ou mais unidades de operação adicionais (por exemplo, reatores e/ou unidades de operação que não o reator), um ou mais condutos adicionais e/ou um ou mais distribuidores adicionais, não mostrados. Em algumas modalidades, o conduto 487 foi conectado de maneira fluida a um ou mais módulos adicionais e/ou a um formulador. No sistema 400, o conduto 487 foi conectado de maneira fluida ao precipitador 492. Os elementos versados na técnica devem apreciar de imediato que a síntese de um ou mais produtos químicos adicionais (por exemplo, APIs) também pode ser executada com esse sistema com ou sem um ou mais componentes adicionais não ilustrado neste caso.

[000158] Com referência à FIGURA 4A, a Tabela 1 resume as unidades de operação selecionadas em cada módulo para a síntese de cloridreto de difenidramina, lidocaína e diazepam. Com referência à FIGURA 4A, a Tabela 2 resume os conteúdos de cada reservatório para a síntese de cloridreto de difenidramina, lidocaína e diazepam. Tabela 1.

Tabela 2.

EXEMPLO 2

[000159] Este exemplo descreve a síntese contínua e a formulação do cloridreto de difenidramina ao usar o sistema 400, ilustrado na FIGURA 4A e descrito no Exemplo 1. Aqui, o módulo 420 foi selecionado para usar um reator de 10 ml, o módulo 440 foi selecionado para usar o conduto de desvio 451, o módulo 460 foi selecionado para usar o misturador 464, o módulo 470 foi selecionado para usar o separador 474, e o módulo 480 foi selecionado para usar o conduto de desvio 482, tal como esboçado na Tabela 1 e descrito em mais detalhes a seguir. A síntese do cloridreto de difenidramina é ilustrada ainda na FIGURA 5. É importante observar que nenhum módulo, unidade de operação e/ou conduto foram conectados e/ou desconectados de maneira fluida ao sistema entre a síntese do cloridreto de difenidramina e lidocaína (Exemplo 3), diazepam (Exemplo 4) ou fluoxetina (Exemplo 5). Isso equivale dizer que nenhum módulo, unidade de operação ou conduto novos foram adicionados ao sistema e nenhum módulo, unidade de operação ou conduto foram removidos do sistema. Alguns módulos, unidades de operação e/ou condutos utilizados neste exemplo não são ilustrados na FIGURA 4A para finalidades de simplificação, mas são descritos no presente documento.

[000160] Com referência outra vez à FIGURA 4A, o reator de 10 ml 423 foi selecionado para reagir cloro difenil metano com 2-dimetil amino etanol a 180°C sob uma pressão de 250 psi. Deve ser observado que a reação estava completa dentro de 15 minutos, em comparação a um processo descontínuo (por exemplo, 125°C em benzeno para um substrato similar) em que a reação foi completada em mais de cinco horas. Um excesso de 2-dimetil amino etanol foi usado para carregar o sal de amônio quaternário através do reator 423. 3 M de hidróxido de sódio aquoso, pré-aquecido até 140°C, foram injetados após o reator 423 através do conduto 456 para extinguir o ácido clorídrico. A extração de difenidramina bruta foi executada após um regulador de con- trapressão (BPR) por meio da injeção concomitante de hexano e água, para remover todo o 2-dimetil amino etanol restante. A difenidramina foi passada então através de uma coluna curta de leito compactado para melhorar a eficiência da extração (vide também a FIGURA 5) conectada de maneira fluida ao conduto 467, e a fase orgânica foi separada do resíduo aquoso através da seleção de um separador de líquido-líquido operado por gravidade 474. A difenidramina bruta (rendimento de 82%) em hexano foi então conduzida, após a filtração através de carvão de lenha ativado, até o precipitador 492 para processamento adicional e formulação.

[000161] Deve ser observado de que a combinação de um excesso de 2-dimetil amino etanol e altas temperaturas (isto é, temperaturas maiores do que o ponto de fusão do intermediário de amônio quaternário) permitiu manter o material processado fluindo no reator tubular.

[000162] A primeira etapa no processo a jusante foi a precipitação de difenidramina bruta (por exemplo, uma solução de base livre bruta) com ácido clorídrico para formar um sal. Cerca de 300 ml da solução de base livre bruta bombeados no precipitador 492 e resfriados até 10°C. Uma solução de ácida clorídrico em éter dietílico (0,5M) foi adicionada então a uma razão de 0,5 ml/min enquanto agitada a 200 rpm, até uma razão molar de 1:1 ser obtida. Depois que a adição do ácido estava completa, a pasta foi agitada por uma hora. O sal precipitado foi filtrado através do filtro 493, que compreendia um secador à base de HDPE com uma membrana de filtração de Hastelloy. O material filtrado foi lavado com 100 ml de hexano frio e secado então na mesma unidade sob vácuo à temperatura ambiente por uma hora. O sal cru seco foi dissolvido então em isopropanol a 60°C de modo que a concentração fosse de 196,5 mg/ml. O fluxo em contracorrente do isopropanol pré-aquecido a altas pressões permitiu o transporte de gran-des quantidades de sal de difenidramina que não teria então sido executado facilmente. A solução foi cristalizada então no cristalizador 495 que compreende um cristalizador de HDPE equipado com um propulsor do tipo hélice girando a 120 rpm. A cristalização controlada de di- fenidramina do isopropanol foi obtida porque, uma vez que a solução está quente, o isopropanol age como um solvente, e ainda no resfriamento ele se transforma em um antissolvente. Tipicamente, não se deve esperar que tal solução possa fluir e/ou que o isopropanol sirva como um bom antissolvente. A solução foi resfriada a 1°C/min até uma temperatura final de 5°C. A pasta obtida foi então filtrada e secada em um filtro 496 com uma temperatura de secagem de 70°C. Os cristais purificados e secos foram dissolvidos então em água para obter um concentrado no tanque de dissolução 497. O concentrado foi diluído então até uma concentração de dosagem final de 2,5 mg/ml no tanque de formulação 499. Uma dose do líquido dessa formulação líquida é de 5,0 ml a uma concentração de 2,5 mg/ml. A pureza da forma de dosagem final foi medida ao usar HPLC e conformado ao padrão USP. EXEMPLO 3

[000163] Este exemplo descreve a síntese contínua e a formulação de lidocaína ao usar o sistema 400, ilustrado na FIGURA 4A e descrita no Exemplo 1. Aqui, o módulo 420 foi selecionado para usar o reator de 10 ml 423, o módulo 440 foi selecionado para usar o reator de 30 ml 449, o módulo 460 foi selecionado para usar o conduto de desvio 462, o módulo 470 foi selecionado para usar o separador 474, e o módulo 480 foi selecionado para usar o conduto de desvio 482, tal como esboçado na Tabela 1 e descrito em mais detalhes a seguir. A síntese de lidocaína é ilustrada ainda na FIGURA 6.

[000164] A produção de lidocaína consistiu em uma síntese de duas etapas consecutivas e uma extração/separação pós-sintético de uma etapa, tudo em um fluxo contínuo, tal como ilustrado ainda na FIGURA 6. A primeira etapa da síntese era a amidação direta de 2,6-xilidina com cloreto de cloroacetila em N-metil-2-pirrolidinona (NMP) no reator de 10 ml 423 a 120°C. A decomposição dependente do tempo de cloreto de cloroacetila em N-metil-2-pirrolidinona (NMP) foi evitada ao misturar as correntes de ambos os produtos químicos para formar uma solução in situ. Com a amidação, uma mistura de KOH e dietilamina foi introduzida para extinguir o HCl gerado da etapa anterior e formar a porção de amina terciária em lidocaína. A mistura foi adicionada a uma temperatura de 130°C (bem acima do ponto de ebulição do dietilamina (55°C) e vários outros solventes (metanol e água)) ao reator de 30 ml 449. A reação foi completada dentro de 5 minutos (em comparação a uma reação descontínua que requereu mais de 60 minutos no refluxo de tolueno ou de 4 a 5 horas no refluxo de benzeno).

[000165] A razão ideal entre MeOH e H2O era crítica para dissolver todos os intermediários, produtos colaterais e o produto final. As duas reações requereram 22,4 minutos para atingir a conversão completa (99%, de acordo com HPLC) de 2,6-xilidina em lidocaína. Deve ser observado que a amidação entre 2,6-xilidina e cloreto de cloroacetila através do uso de um solvente polar NMP permitiu por tempos curtos da reação a concentrações não usualmente elevadas, resultando em uma produtividade elevada que tipicamente não se deve esperar dentro de uma área útil de cobertura pequena.

[000166] A fim de aplicar a solução relativamente pura de lidocaína às operações a jusante e de manter a purificação tão simples quanto possível, uma extração altamente eficiente foi projetada. Uma solução aquosa de cloreto do sódio e amônio mista (2 ml/min) e hexano (3 ml/min) foi injetada na corrente de saída (1,65 ml/min) através de uma junção transversal dos condutos 459 e 467. A inclusão de uma coluna de leito compactado conectada de maneira fluida ao conduto 467 (vide também a FIGURA 6) com grânulos de silicato de boro aumentou a transferência de massa, e lidocaína bruta em hexano foi obtida com a separação de líquido-líquido por gravidade em linha no separador 474. A sequência de síntese/purificação foi monitorada em tempo real através de espectroscopia infravermelha em linha. O estado estável foi atingido depois de 60 minutos e o rendimento de cerca de 90% de li- docaína foi obtido e aplicado à unidade a jusante, como uma solução de 0,11 M em hexano (3 ml/min).

[000167] A precipitação foi executada no precipitador 492 a 10°C com um impulsor de hélice agitado a 320 rpm. Uma vez que 250 ml da solução bruta foram bombeados completamente na unidade de precipitação, 82,5 ml de HCl 0,5 M em éter dietílico foram adicionados a uma vazão de 0,1 ml/min. A razão molar entre HCl e petróleo bruto era de 1,5:1. O cloridreto de lidocaína foi obtido depois de um tempo de contenção de 8 horas com um rendimento de cerca de 95% e uma pureza de 93,6%.

[000168] A pasta foi drenada então no filtro 493. Depois que o licor mãe (ML) foi filtrado, os cristais foram lavados com 250 ml de hexano enquanto o ML era filtrado. Uma vez que o líquido de lavagem (WL) foi filtrado, a torta do filtro produzida foi secada sob vácuo no filtro a 50°C por 60 min.

[000169] A recristalização foi executado então no cristalizador 495 ao usar um processo de cristalização com resfriamento (resfriamento de 50°C a 5°C) de antissolvente (por exemplo, hexano) um com um tempo de contenção de 2 horas a 5°C. Uma mistura de aceto- na/isopropanol (96:4) foi usada como solvente. Hexano (40% em volume) foi adicionado com uma vazão de 2 ml/min a 50°C enquanto era resfriado a uma razão de 1°C/min. O cristalizador foi agitado com um impulsor de hélice a 200 rpm. A concentração inicial era de 34,6 mg/ml. Depois de um tempo de contenção de 2 horas a 5°C, um rendimento de 87,6% com uma pureza de 97,7% foi obtido.

[000170] Os cristais purificados foram drenados em seguida no filtro 496. Depois que o ML foi filtrado, os cristais foram lavados com 100 ml de hexano (bombeado no cristalizador) enquanto o ML era filtrado. Uma vez que o WL foi filtrado, a torta do filtro foi secada sob vácuo a 50°C por 120 minutos no filtro 496. Uma vez que a secagem foi completada, 50 ml de uma solução pré-misturada que compreende carbo- ximetil celulose sódica a 4% em água foi adicionada para resuspendes e dissolver os cristais com uma taxa de agitação de 200 rpm na unidade de dissolução 497. A solução foi drenada no tanque de formulação 499.

[000171] A concentração foi verificada ao empregar uma sonda de ultrassom e então diluída até uma dosagem final de 20 mg/ml. EXEMPLO 4

[000172] Este exemplo descreve a síntese contínua e a formulação de diazepam ao usar o sistema 400, ilustrado na FIGURA 4A e descrito no Exemplo 1. Aqui, o módulo 420 foi selecionado para usar o reator de 10 ml 423, o módulo 440 foi selecionado para usar o reator de 10 ml 446, o módulo 460 foi selecionado para usar o conduto de desvio 462, o módulo 470 foi selecionado para usar o separador 474, e o módulo 480 foi selecionado para usar o separador 484, tal como esboçado na Tabela 1 e descrito em mais detalhes a seguir. A síntese de diazepam é ilustrada ainda na FIGURA 7.

[000173] A síntese para a produção de diazepam envolveu um processo contínuo de três etapas, tal como ilustrado ainda na FIGURA 7. O reator de 10 ml 423 e o reator de 10 ml 446 foram selecionados, operados a 90°C e a 130°C, respectivamente. Cloreto de bromoacetila foi utilizado em vez de cloreto de cloroacetila, a fim de impedir o entupimento do reator 446 e assegurar desse modo um rendimento elevado de diazepam, permitindo a aminação altamente eficiente/formação de imina intramolecular a uma baixa razão de água (MeOH/H2O = 9:1) sem causar a formação extensiva de sal. Sob condições ideais, a conversão dos materiais de partida atingiu mais de 95%, produzindo diazepam a um rendimento de 78% (HPLC). A análise da mistura bruta revelou vários produtos colaterais, incluindo os haletos intermediários de 5-cloro-2-(metilamino)benzofenona de partida, e seus adutos da hidrólise e bem como os dímeros/trímeros.

[000174] Deve ser observado que o diazepam é geralmente mal solúvel na água e, além disso, a síntese de diazepam em duas etapas consecutivas gera vários sais diferentes que são mal solúveis em solventes orgânicos. O uso de reagentes ideais (por exemplo, cloreto de bromoacetila) e de combinações de solventes ideais (por exemplo, água, NMP e/ou MeOH) permitiu a produção de diazepam a um fluxo contínuo sem entupimento do sistema. Além disso, a reação foi executada a 130°C no reator de 10 ml 446, bem acima do ponto de ebulição da amônia (-33°C) e vários outros solventes usados no processo (por exemplo, metanol e água). A reação foi completada dentro de cinco minutos (em comparação a um processo descontínuo que requeria mais de 24 horas em metanol para substratos similares).

[000175] A configuração de purificação contínua subsequente foi projetada para remover eficientemente todos os produtos colaterais e impurezas, alguns dos quais têm propriedades muito similares (por exemplo, solubilidade, pKa, etc.) com o próprio diazepam. A configuração de purificação combinou três estágios consecutivos que consistem em extrações e filtrações. Uma primeira extração contínua da mistura de reação com cloreto de sódio aquoso (20% em peso) e acetato de etila separou o diazepam dos produtos colaterais solúveis em água gerados no processo. A seguir, o extrato de acetato de acetila foi passado através de um cartucho conectado de maneira fluida ao conduto 467 e carregado com carvão de lenha ativado para remover os subprodutos de coloração escura (por exemplo, dímeros e trímeros). Neste ponto, uma sonda infravermelha (IR) de silício em linha foi inserida para o monitoramento em tempo real. Finalmente, uma extração contínua com HCl aquoso (4 M) foi executada, separando as impurezas orgânicas (em acetato de etila) do ácido conjugado de diazepam (em água). A separação contínua foi realizada mediante o uso de separa-dores de líquido-líquido baseados na gravidade. O processo resultou em cloridreto de diazepam em água (0,1 M) que foi conduzido ao módulo seguinte para uma purificação avançada.

[000176] A precipitação foi executada no precipitador 492 a 10°C com um impulsor de hélice agitado a 320 rpm. Uma vez que 250 ml da solução bruta foram bombeados integralmente no precipitador, 93 ml de hidróxido de amônio aquoso a 28% foram adicionados com uma vazão de 0,3 ml/min. O tempo de contenção total era de 24 h com um rendimento de cerca de 95% e uma pureza de 96,7%. A pasta do pre- cipitador foi drenada no filtro 493. Depois que o licor mãe (ML) foi filtrado, os cristais foram lavados com 250 ml de água (bombeada no precipitador) enquanto o ML era filtrado. Uma vez que o líquido de la vagem (WL) foi filtrado, a torta do filtro resultante foi secada sob vácuo a 50°C por 60 minutos no filtro 493. A recristalização foi realizada no cristalizador 495 ao usar uma cristalização com antissolvente (água) a 25°C com um tempo de contenção de 2 h e dimetil siloxano (DMSO) como solvente. Água (70% em volume) foi adicionada com uma vazão de 2 ml/min. O cristalizador foi agitado com um impulsor de hélice a 200 rpm. A concentração inicial produzida era de 21,6 mg/ml. Depois de um tempo d contenção de 2 h a 25°C, diazepam foi obtido a 93,6% (pureza de 104,3%). Em seguida, a pasta foi drenada no filtro 496. Depois que o ML foi filtrado, os cristais foram lavados com 100 ml de água (bombeada no cristalizador) enquanto o ML era filtrado. Uma vez que o WL foi filtrado, a torta do filtro resultante foi secada sob vácuo a 60°C por 240 min no filtro 496. Após a secagem, 40 ml de etanol foram adicionados para resuspender e dissolver os cristais com uma taxa de agitação de 200 rpm na unidade de dissolução 497. Quando a solução foi drenada no tanque de formulação 499, a concentração foi medida ao usar ultrassom, igual a 7,83 mg/ml e ajustada então pelo operador até concentração de dose final de 5,263 mg/ml. O operador também pode diluir a solução concentrada de diazepam/etanol com água para obter a concentração de dose final de 1 mg/ml (que compreende eta- nol a 19% em volume). EXEMPLO 5

[000177] Este exemplo descreve a síntese contínua e a formulação de fluoxetina ao usar o sistema descrito no Exemplo 1. Tal como descrito a seguir, os reatores, as unidades de operação e os desvios foram selecionados a partir do sistema 400 (FIGURA 8) para executar as etapas de reação apropriadas.

[000178] É importante observar que nenhum módulo, unidade de operação e/ou conduto foram conectados e/ou desconectados de maneira fluida ao sistema entre a síntese de fluoxetina e cloridreto de di- fenidramina (Exemplo 2), lidocaína (Exemplo 3) ou diazepam (Exemplo 4). Isso equivale dizer que nenhum módulo, unidade de operação ou conduto novos foram adicionados ao sistema e nenhum módulo, unidade de operação ou conduto foram removidos do sistema. Alguns módulos, unidades de operação e/ou condutos utilizados neste exemplo não são ilustrados na FIGURA 4A para finalidades de simplificação, mas são descritos no presente documento. Por exemplo, a síntese e a formulação de fluoxetina utilizaram o sistema 400 tal como ilustrados na FIGURA 4A, mediante a seleção de quatro reatores, quatro separadores, um trocador de calor e um crivo molecular, conectados de maneira fluida, mas não mostrados na FIGURA 4A.

[000179] Os desafios chaves superados incluíram a capacidade de executar reações em linha para a compatibilidade química adiante (extrações pressurizadas de líquido/líquido, 250 psi), eficiência das extrações, controle preciso da pressão de fluido interna (reguladores de pressão de múltiplas entradas de uma só câmara para permitir extrações de líquido/líquido com separadores de membrana), lidando com a formação de sólidos (aluminatos, KOH, KF), a presença da água em solventes da reação, taxas retardadas da reação (presença de tolueno na etapa final), e obtenção do API bruto como uma solução diretamente transferível e utilizável para o processamento a jusante.

[000180] A síntese de fluxo contínua de fluoxetina, tal como ilustrado em mais detalhes na FIGURA 8, começou com uma redução de DIBAL (1M em tolueno) de 3-cloropropiofenona (3 M em tolueno) realizada no reator espiral de 5 ml (reator I na FIGURA 8). A 3-cloropropiofenona estava próxima da saturação. A redução prosseguiu suavemente à temperatura ambiente e foi então concluída dentro de 10 minutos em uma faixa de 0,36 mmol/min (rendimento de 96%).

[000181] Os sais de alumínio não eram compatíveis com a reação de aminação subsequente, requerendo desse modo a remoção; no entan- to, a sua extinção (4 M HCl, aquoso) gerou quantidades copiosas de sólidos. Um transdutor ultrassônico permitiu a dissolução rápida dos sais e desse modo a operação contínua. Uma sequência de extração e separação em linha de dois estágios foi executada com separadores de líquido-líquido de membrana sucessivos (SEPm I e II, FIGURA 8) para remover o resíduo aquoso e gás da decomposição de DIBAL. Uma segunda corrente de 4 M HCl aquoso foi injetada no sistema antes de SEPm II, permitindo a extinção completa. O álcool intermediário foi obtido na pós-separação com um rendimento de 91%.

[000182] O álcool intermediário (0,75 M na corrente de tolueno principal) foi dirigido então ao reator III (FIGURA 8), onde reagiu com meti- lamina aquosa (11,5 M, 15 equivalentes). As condições de fluxo segmentado permitiram a transferência rápida de metilamina das gotas aquosa para o tolueno e também a solvatação dos sais de amônio. A conversão do álcool de partida atingiu 93% depois de 10 minutos do tempo de residência em um reator espiral de 10 ml ajustado a 140°C (rendimento de 89%). A temperatura da reação de 140°C está bem acima do ponto de ebulição da metilamina (e próxima do ponto crítico da metilamina) e vários dos solventes usados (por exemplo, metanol e tolueno). A reação foi completada dentro de 10 minutos.

[000183] A terceira etapa de separação era especialmente desafiadora devido às necessidades contrastantes da extração em vista da reação subsequente de SNAr. A fraca solubilidade do aminoálcool em tolueno desejada e a formação de uma emulsão na saída do reator impossibilitaram a separação em linha eficiente (rendimento de 33% após a extração), enquanto que o SNAr era particularmente dependente do uso de solventes polares miscíveis em água, onde solventes hi- drofóbicos prejudicaram bastante a reatividade. Dessa maneira, o te- traidrofurano (THF) foi usado como um solvente de extração. Com a ionização da camada aquosa com cloreto de sódio (20% em peso), o THF tornou-se imiscível em água, extraindo eficientemente o aminoál- cool (90% após a separação em linha), enquanto não constituiu um problema para a substituição aromática. Outros solventes foram investigados, tais como éter, dimetoxietano, sulfóxido de dimetila (DMSO), dimetil formamida (DMF) e dietil sulfolano, que não conseguiram extrair o aminoálcool intermediário ou então causaram entupimento.

[000184] Embora a extração fosse eficiente, a solubilidade de H2O em THF não era insignificante, e a coexistência de água e ter-butóxido de potássio conduziu à precipitação de KOH e entupimento no reator IV. A seleção de um crivo molecular no sétimo módulo (MS, 4Â, FIGURA 8) contornou esse resultado.

[000185] Imediatamente a montante do reator IIV (10 ml, 140°C), a corrente seca e pré-aquecida de aminoálcool entrou em contato com as correntes consecutivas de terc-butóxido de potássio/18-coroa-6, 0,25 M e 0,05 M em DMSO, respectivamente, e 4-fluorobenzotrifluo- reto em DMSO (0,24 M), resultando a fluoxetina bruta.

[000186] Imediatamente a jusante do reator IV, uma corrente de água foi injetada antes do BPR para evitar a precipitação do fluoreto de potássio e outros sais, e para impedir o entupimento do BPR. O efluente principal foi extraído então por uma corrente de éter ter-butil metílico (TBME) e a fase orgânica foi separada do resíduo aquoso através de um separador de líquido-líquido operado por gravidade final. A fluoxetina bruta em TBME foi então conduzida com uma vazão de 4,6 ml/min e uma concentração de 7,5 mg/ml da unidade a montante à unidade a jusante para processamento adicional e formulação. O controle preciso da regulação da pressão era uma questão importante.

[000187] A precipitação foi executada a 3°C com um impulsor de hélice agitado a 320 rpm no precipitador 492. O precipitador foi carregado com cerca de 50 mg de cristais de semente de HCl de fluoxetina antes que a solução bruta fosse bombeada. Uma vez que 300 ml da solução bruta foram bombeados no precipitador, 10 ml da solução de 2 M HCl em éter dietílico foram adicionados a uma vazão de 0,5 ml/min. Em seguida, 60 ml de hexano (antissolvente) foram adicionados com uma vazão de 0,5 ml para reduzir a solubilidade do cloridreto de fluo- xetina na solução. A pasta resultante pôde permanecer na solução por pelo menos 8 horas. O sal precipitado foi filtrado então ao usar uma unidade especialmente construída de filtro/secador feita de HDPE com uma membrana de filtração de Hastelloy e lavado com 250 ml de hexano no filtro 493. Uma vez que o líquido de lavagem (WL) foi filtrado, a torta do filtro resultante é secada sob vácuo a 50°C por 60 minutos no filtro 493.

[000188] O sal cru seco foi dissolvido então em acetona a 50°C, e a solução foi cristalizada no cristalizador 495 em um cristalizador de HDPE equipado com um impulsor do tipo hélice de PTFE girando a 120 rpm. A recristalização foi executada em um processo de cristalização com resfriamento de antissolvente (hexano) de dois estágios (resfriamento de 50°C a 5°C) com um tempo de contenção de 2 h a 5°C. Hexano (37,5%) foi adicionado a 50°C e então resfriado a uma razão de 1°C/min. A concentração no estágio um era de 26,3 mg/ml e de 21,2 mg/ml no estágio dois. O rendimento médio de ambos os estágios era de 74% com uma pureza de 93,0 e 102,0%, respectivamente.

[000189] A pasta resultante foi então filtrada e secada no filtro 496 a 70°C. Os cristais purificados e secos foram dissolvidos então na água para obter uma concentração de 4 mg/ml na unidade de dissolução 497. Com tal formulação, 5 ml representam uma dose, isto é, 20 mg de cloridreto de fluoxetina. A pureza da forma de dosagem final foi medida ao usar HPLC e conformada ao padrão USP. EXEMPLO 6

[000190] A Tabela 3 resume a dosagem e a taxa de síntese do sistema usado para a síntese de difenidramina, lidocaína, diazepam e fluoxetina, tal como descrito nos Exemplos 2 a 5.

[000191] Tipicamente, uma única produção descontínua de 1.000 gramas de lidocaína deve requerer cerca de 500 litros de hexano e pelo menos um reator de batelada de 1.000 litros (por exemplo, para as etapas de extração/separação de líquido-líquido). Por outro lado, o sistema descrito no presente documento sustentou a separação de 1.000 gramas de lidocaína com um separador de líquido-líquido contínuo compacto em um sistema completo que ocupa uma área útil de cobertura de cerca de 0,551 m3 (551 litros). Tabela 3.

[000192] Embora várias modalidades da presente invenção tenham sido descritas e ilustradas no presente documento, os elementos versados no estado da técnica devem prever de imediato uma variedade de outros meios e/ou estruturas para executar as funções e/ou obter os resultados e/ou uma ou mais das vantagens descritas no presente documento, e cada uma de tais variações e/ou modificações é considerada como estando dentro do âmbito da presente invenção. De modo mais geral, os elementos versados na técnica irão apreciar de imediato que todos os parâmetros, dimensões, materiais e configurações descritos no presente documento são considerados como exemplifica- dores e que os parâmetros, as dimensões, os materiais, e/ou as configurações reais irão depender da aplicação específica ou das aplicações para as quais os ensinamentos da presente invenção são usados. Os elementos versados na técnica irão reconhecer, ou podem verificar ao usar não mais do que a experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da invenção descritas no presente documento. Portanto, deve ser compreendido que as modalidades acima são apresentadas apenas a título de exemplo e que, dentro do âmbito das reivindicações anexas e equivalentes à mesmas, a invenção pode ser praticada de uma outra maneira do que tal como descrito e reivindicado especificamente. A presente invenção é dirigida a cada característica, sistema, artigo, material e/ou método individuais descritos no presente documento. Além disso, qualquer combinação de duas ou mais de tais características, sistemas, artigos, materiais e/ou métodos, se tais características, sistemas, artigos, materiais e/ou métodos não forem mutuamente inconsistentes, é incluída dentro do âmbito da presente invenção.

[000193] Os artigos indefinidos "um" e "uma", tal como usado no presente documento no relatório descritivo e nas reivindicações, a menos que esteja indicado claramente de alguma outra maneira, devem ser compreendidos como significando "pelo menos um".

[000194] A expressão "e/ou", tal como usada no presente documento no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser compreendida como se referindo a "qualquer um ou ambos" os elementos assim conjugados, isto é, os elementos que estão conjugadamente presentes em alguns casos e não conjugadamente presentes em outros casos. Outros elementos podem estar opcionalmente presentes além dos elementos identificados especificamente pela cláusula "e/ou", se estiverem relacionados ou não relacionados aos elementos identificados especificamente, a menos que esteja indicado claramente de alguma outra maneira. Desse modo, como um exemplo não limitador, uma referência a "A e/ou B," quando usada em conjunto com a linguagem de extremidade aberta tal como "compreende", pode se referir, em uma modalidade, a A sem B (opcionalmente incluindo elementos que não B); em uma outra modalidade, a B sem A (opcionalmente incluindo elementos que não A); em ainda uma outra modalidade, A e B (opcio-nalmente incluindo outros elementos); etc.

[000195] Tal como usado no presente documento no relatório descritivo e nas reivindicações, "ou" deve ser compreendido como tendo o mesmo significado que "e/ou" tal como definido acima. Por exemplo, de quando são separados artigos em uma lista, "ou" ou "e/ou" será interpretado como sendo inclusivo, isto é, a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais de um, de um número ou uma lista de elementos e, opcionalmente, artigos não listados adicionais. Somente os termos indicados claramente em contrário, tais como "somente um de" ou "exatamente um de" ou, quando usados nas reivindicações, "que consiste em", farão referência à inclusão de exatamente um elemento de um número ou uma lista de elementos. De modo geral, o termo "ou", tal como usado no presente documento será interpretado somente como indicando alternativas exclusivas (isto é "uma ou outra mas não ambas") quando precedido por termos de exclusividade tais como "qualquer um de", "um de," "somente um de" ou "exatamente um de". "Que consiste essencialmente em", quando usado nas reivindicações, terá seu significado comum tal como usado no campo da lei de patentes.

[000196] Tal como usado no presente documento no relatório descritivo e nas reivindicações, a expressão "pelo menos um", em referência a um lista de um ou mais elementos, deve ser compreendida como se referindo a pelo menos um elemento selecionado de qualquer um ou mais elementos na lista de elementos, mas não incluindo necessariamente pelo menos de cada elemento específico listado dentro da lista de elementos e não excluindo nenhuma combinação de elementos na lista de elementos. Esta definição também permite que os elementos possam estar opcionalmente presentes além dos elementos identificados especificamente dentro da lista de elementos aos quais a expres- são "pelo menos um" se refere, quer estejam relacionados ou não re-lacionados aos elementos identificados especificamente. Desse modo, como um exemplo não limitador, "pelo menos um de A e B" (ou, de modo equivalente, "pelo menos um de A ou B" ou, de modo equivalente, "pelo menos um de A e/ou B") pode se referir, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem nenhum B presente (e opcionalmente incluindo elementos que não B); em uma outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um B, sem nenhum A presente (e opcionalmente incluindo elementos que não A); em ainda uma outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

[000197] Nas reivindicações, bem como no relatório descritivo acima, todas as expressões de transição tais como "que compreende", "que inclui", "que contém", "que tem", "contendo", "envolvendo", "retendo" e outros ainda devem ser compreendidas como sendo de extremidade aberta, isto é, que significam incluindo mas sem ficar limitado a. Somente as expressões de transição "que consiste em" e "que consiste essencialmente em" serão expressões de transição fechadas ou semi- fechadas, respectivamente, tal como indicado Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111.03, da Repartição de Patentes dos Estados Unidos.

Claims

1. Sistema para a produção de um produto químico, carac-terizado pelo fato de que compreende: um primeiro módulo que compreende: uma primeira passagem fluídica contendo uma única unidade de operação que é um reator definindo uma primeira unidade de operação, uma segunda passagem fluídica, a segunda passagem fluí- dica conectada de maneira fluida à primeira passagem fluídica em paralelo, e a segunda passagem fluídica contendo uma única unidade de operação que é um separador definindo uma segunda unidade de operação, e um primeiro conduto de desvio conectado de maneira fluida à primeira passagem fluídica e à segunda passagem fluídica em paralelo; e um segundo módulo conectado de maneira fluida ao primeiro módulo em série, em que o segundo módulo compreende: uma terceira unidade de operação que é um separador, uma quarta unidade de operação conectada de maneira fluida à terceira unidade de operação em paralelo, e um segundo conduto de desvio conectado de maneira fluida à terceira unidade de operação e à quarta unidade de operação em paralelo.

2. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quarta unidade de operação é uma unidade de operação sem o reator.

3. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quarta unidade de operação é um separador.

4. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a terceira unidade de operação é uma única unidade de operação dentro de uma terceira passagem fluídica; e a quarta unidade de operação é uma única unidade de operação dentro de uma quarta passagem fluídica, a quarta passagem fluídica sendo conectada de maneira fluida à terceira passagem fluídi- ca em paralelo.

5. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a terceira unidade de operação é capaz de receber pelo menos uma porção da saída de fluido da primeira unidade de operação, e a quarta unidade de operação é capaz de receber pelo menos uma porção da saída de fluido da primeira unidade de operação.

6. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema é configurado de modo que, durante a operação, pelo menos 95% em peso de um fluido de entrada transportado para o primeiro módulo é transportado através de uma dentre a primeira unidade de operação, a segunda unidade de operação, e o primeiro conduto de desvio, ao passo que menos de 5% em peso do fluido de entrada é transportado através das unidades restantes dentro do primeiro módulo.

7. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o reator é capaz de ser operado a uma pressão maior ou igual a 1,379 MPa.

8. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o reator é capaz de ser operado a uma temperatura maior ou igual a 60° C.

9. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está contido dentro de um compartimento ocupando um volume inferior a 2,83 m3.

10. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema compreende um formulador conectado de maneira fluida ao segundo módulo em série.

11. Sistema para a produção de um produto químico, carac-terizado pelo fato de que compreende: um primeiro módulo que compreende uma primeira unidade de operação que é um reator, uma segunda unidade de operação que é um separador conectado de maneira fluida à primeira unidade de operação em paralelo e um primeiro conduto de desvio conectado de maneira fluida à primeira unidade de operação e à segunda unidade de operação em paralelo ; e um segundo módulo conectado de maneira fluida ao primeiro módulo em série, o segundo módulo compreendendo uma terceira unidade de operação que é um separador, uma quarta unidade de operação conectada de maneira fluida à terceira unidade de operação em paralelo e um segundo conduto de desvio conectado de maneira fluida à terceira unidade operação e à quarta unidade de operação em paralelo; em que o primeiro módulo tem um primeiro arranjo de unidade de operação e o segundo módulo tem um segundo arranjo de unidade de operação que é diferente do primeiro arranjo de unidade de operação.

12. Sistema, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a quarta unidade de operação é uma unidade de operação sem reator.

13. Sistema, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a quarta unidade de operação é um separador.

14. Sistema, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: a terceira unidade de operação é capaz de receber pelo menos uma porção da saída de fluido da primeira unidade de operação, e a quarta unidade de operação é capaz de receber pelo menos uma porção da saída de fluido da primeira unidade de operação.

15. Sistema, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o sistema é configurado de modo que, durante a operação, pelo menos 95% em peso de um fluido de entrada transportado para o primeiro módulo é transportado através de uma dentre a primeira unidade de operação, a segunda unidade de operação e o primeiro conduto de desvio, ao passo que menos de 5% em peso do fluido de entrada é transportado através das unidades restantes dentro do primeiro módulo.

16. Sistema, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o reator é capaz de ser operado a uma pressão maior ou igual a 1,379 MPa.

17. Sistema, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o reator é capaz de ser operado a uma temperatura maior ou igual a 60° C.

18. Sistema, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o sistema está contido dentro de um compartimento ocupando um volume inferior a 2,83 m3.

19. Sistema, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o sistema compreende ainda um formulador conectado de maneira fluida ao segundo módulo em série.

20. Sistema para produção de um produto químico, caracterizado pelo fato de que compreende: um primeiro módulo que compreende uma primeira unidade de operação que é um reator, uma segunda unidade de operação que é um separador conectado de maneira fluida à primeira unidade de operação em paralelo e um primeiro conduto de desvio conectado de maneira fluida à primeira unidade de operação e a segunda unidade de operação em paralelo ; um segundo módulo conectado de maneira fluida ao primeiro módulo em série, o segundo módulo compreendendo uma terceira unidade de operação que é um separador, uma quarta unidade de operação conectada de maneira fluida à terceira unidade de operação em paralelo e um segundo conduto de desvio conectado de maneira fluida à terceira unidade operação e a quarta unidade de operação em paralelo; e um conduto conectado de maneira fluida ao segundo módulo, o conduto contendo difenidramina, lidocaína, diazepam, fluoxetina, ibuprofeno, doxiciclina e/ou atropina.

21. Sistema, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o conduto contém difenidramina, lidocaína, diazepam e/ou fluoxetina.

22. Sistema, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a quarta unidade de operação é uma unidade de operação sem reator.

23. Sistema, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a quarta unidade de operação é um separador.

24. Sistema, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que: a terceira unidade de operação é capaz de receber pelo menos uma porção da saída de fluido da primeira unidade de operação, e a quarta unidade de operação é capaz de receber pelo menos uma porção da saída de fluido da primeira unidade de operação.

25. Sistema, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o sistema é configurado de modo que, durante a operação, pelo menos 95% em peso de um fluido de entrada transpor- tado para o primeiro módulo é transportado através de uma dentre a primeira unidade de operação, a segunda unidade de operação e o primeiro conduto de desvio, ao passo que menos de 5% em peso do fluido de entrada é transportado através das unidades restantes dentro do primeiro módulo.

26. Sistema, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o reator é capaz de ser operado a uma pressão maior ou igual a 1,379 MPa.

27. Sistema, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o reator é capaz de ser operado a uma temperatura maior ou igual a 60° C.

28. Sistema, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que está contido dentro de um compartimento ocupando um volume inferior a 2,83 m3.

29. Sistema, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o sistema compreende ainda um formulador conectado de maneira fluida ao segundo módulo em série.