KR20160014657A - 인플루엔자 바이러스 재배열 - Google Patents

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KR20160014657A
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피터 메이슨
피라다 수파피팟
라울 고밀라
필립 도미쳐
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 재배열 인플루엔자 균주를 제공한다.

Description

인플루엔자 바이러스 재배열{INFLUENZA VIRUS REASSORTMENT}
본 출원은 2013년 6월 6일 출원된 미국 가출원 61/832,091 및 2013년 9월 26일 출원된 유럽 특허 출원 번호 13179013.1의 이익을 주장하며, 이것들 둘 다의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 부분적으로는 생물의학첨단연구개발국(Biomedical Advanced Research and Development Authority; BARDA)에 의해 수여된 수혜 번호 HHSO10020100061C 하에 정부 지원으로 착수되었다. 정부는 본 발명에서 특정 권한 5를 갖는다.
기술분야
본 발명은 인플루엔자 바이러스 재배열의 분야에 있다. 게다가, 그것은 인플루엔자 바이러스로부터 보호하기 위한 백신의 제조에 관한 것이다.
인플루엔자 감염에 대한 가장 효율적인 보호는 순환성 균주에 대한 백신 접종이며 가능한 빨리 백신 생산용 인플루엔자 바이러스를 생산하는 것이 중요하다.
야생형 인플루엔자 바이러스는 종종 계란 및 세포 배양에서 낮은 역가로 성장한다. 백신 생산을 위해 더 잘 성장하는 바이러스 균주를 얻기 위해서, 더 빨리 성장하는 고수율 공여 균주와 함께 순환성 백신 균주를 재배열하는 것이 현재 일반적인 관행이다. 이는 배양 숙주를 순환성 인플루엔자 균주 (백신 균주) 및 고수율 공여 균주로 동시-감염시키고 백신 균주의 헤마글루티닌 (HA) 및 뉴라미니다제 (NA) 세그먼트 및 공여 균주의 다른 바이러스 세그먼트 (즉, PB1, PB2, PA, NP, M1, M2, NS1 및 NS2를 암호화하는 것들)를 함유하는 재배열 바이러스를 선택함으로써 달성될 수 있다. 또 다른 접근법은 역유전학에 의해 인플루엔자 바이러스를 재배열하는 것이다 (예를 들어, 참고문헌 1 및 2 참조).
참고문헌 3 및 4는 백신 균주의 엑토도메인 및 A/Puerto Rico/8/34의 다른 도메인을 포함하는 키메라 HA 세그먼트를 가진 인플루엔자 바이러스가 야생형 백신 균주와 비교하여 계란에서 더 신속하게 성장했다는 것을 보고한다. 참고문헌 5는 A/PR/8/34의 막관통 및 줄기 도메인을 함유하는 키메라 NA 단백질을 가진 인플루엔자 바이러스를 교시한다. 참고문헌 6 및 7은 인플루엔자 A 및 B 바이러스 둘 다의 도메인을 갖는 키메라 HA 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스를 교시한다.
키메라 HA 단백질로의 연구 대부분은 계란에서 실행되었고 참고문헌 3은 [설명된] 키메라 바이러스로 보여지는 개선안은 계란 기질에 매우 특이적일 가능성이 크다"고 교시한다. 세포 배양에서 성장을 테스트한 연구에서 테스트된 바이러스가 세포 배양에서 불량한 성장을 나타냈다는 것을 발견하였다. 그러므로, 특히 세포 배양에서, 고수율 재배열 인플루엔자 바이러스를 제공하는 것은 업계에 여전히 필요하다.
본 발명은 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트를 제공하는데 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 A/Puerto Rico/8/34, A/WSN/33 또는 B/Lee/40이 아닌 제2 인플루엔자 균주의 것이다.
또한 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트가 제공되는데, 엑토도메인은 H1 또는 H5 인플루엔자 균주가 아닌 제1 인플루엔자 A 균주의 것이고, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것이다.
본 발명은 또한 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트를 제공하는데, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 B 균주의 것이고, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 인플루엔자 B 균주 또는 H1 균주 또는 H3 균주가 아닌 인플루엔자 A 균주인 제2 인플루엔자 균주의 것이다. 키메라 헤마글루티닌 세그먼트는 바람직하게 제2 인플루엔자 바이러스의 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 모두를 포함하는데 발명자들이 이러한 키메라 헤마글루티닌 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 세포 배양에서 특히 양호한 HA 수율을 제공한다는 것을 발견하였기 때문이다.
또한 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트가 제공되는데 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것이며, 세그먼트는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 15로 정렬될 때, 다음 중 하나 이상을 포함한다: (a) 뉴클레오타이드 24에 해당하는 위치에서 구아닌, 및/또는 (b) 뉴클레오타이드 38에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 (c) 뉴클레오타이드 40에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는 (d) 뉴클레오타이드 44에 해당하는 위치에서 아데닌; (e) 및/또는 뉴클레오타이드 53에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는 (f) 뉴클레오타이드 63에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 (g) 뉴클레오타이드 66에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는 (h) 뉴클레오타이드 69에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 (i) 뉴클레오타이드 75에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 (j) 뉴클레오타이드 78에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는 (k) 뉴클레오타이드 1637에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 (l) 뉴클레오타이드 1649에 해당하는 위치에서 시토신, 및/또는 (m) 뉴클레오타이드 1655에 해당하는 위치에서 티민, 및/또는 (n) 뉴클레오타이드 1682에 해당하는 위치에서 시토신, 및/또는 (o) 뉴클레오타이드 1697에 해당하는 위치에서 시토신; 및/또는 (p) 뉴클레오타이드 1703에 해당하는 위치에서 구아닌, 및/또는 (q) 뉴클레오타이드 1715에 해당하는 위치에서 티민, 및/또는 (r) 뉴클레오타이드 1729에 해당하는 위치에서 아데닌, 및/또는 (s) 뉴클레오타이드 1733에 해당하는 위치에서 시토신, 및/또는 (t) 뉴클레오타이드 1734에 해당하는 위치에서 시토신, 및/또는 (u) 뉴클레오타이드 1746에 해당하는 위치에서 아데닌, 및/또는 (v) 뉴클레오타이드 1751에 해당하는 위치에서 아데닌. 바람직하게, 키메라 헤마글루티닌은 (a) 내지 (v)의 뉴클레오타이드 모두를 포함한다.
본 발명은 또한 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 헤마글루티닌 세그먼트를 제공하는데, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것이며, 세그먼트는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 3에 해당하는 위치에서 알라닌을 갖지 않고; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산에 해당하는 위치에서 아스파라긴을 갖지 않고; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 11에 해당하는 위치에서 알라닌을 갖지 않고; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 12에 해당하는 위치에서 류신을 갖지 않고; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 13에 해당하는 위치에서 알라닌을 갖지 않고; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 15에 해당하는 위치에서 알라닌을 갖지 않고; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 16에 해당하는 위치에서 아스파르트산을 갖지 않는 단백질을 암호화한다.
일부 양태에서, 키메라 헤마글루티닌 세그먼트는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 3에 해당하는 위치에서 발린; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 4에 해당하는 위치에서 리신; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 11에 해당하는 위치에서 트레오닌; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 12에 해당하는 위치에서 페닐알라닌; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 13에 해당하는 위치에서 트레오닌; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 15에 해당하는 위치에서 트레오닌; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 63으로 정렬될 때 서열 번호: 63의 아미노산 16에 해당하는 위치에서 티로신 중 하나 이상을 갖는 단백질을 암호화할 수도 있다. 키메라 HA 세그먼트는 이 아미노산 모두를 포함할 수도 있는데 이는 이러한 키메라 헤마글루티닌 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 세포 배양에서 특히 양호한 HA 수율을 제공하기 때문에 바람직하다.
키메라 헤마글루티닌 세그먼트는 서열 번호: 110의 5'- NCR 도메인; 및/또는 서열 번호: 111의 CT 도메인; 및/또는 서열 번호: 112의 TM 도메인; 및/또는 서열 번호: 113의 3'- NCR 중 하나 이상을 포함할 수도 있다.
본 발명은 또한 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 헤마글루티닌 세그먼트를 제공하는데 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것이며, 세그먼트는 다음 중 하나 이상 (바람직하게는 모두)를 포함한다: 위치 24에서 구아닌, 위치 38에서 아데닌, 위치 40에서 티민, 위치 53에서 티민, 위치 63에서 아데닌, 위치 66에서 티민, 위치 69에서 아데닌, 위치 75에서 아데닌, 위치 78에서 티민, 위치 1703에서 구아닌, 위치 1715에서 티민, 위치 1729에서 아데닌, 위치 1733에서 시토신, 위치 1734에서 시토신, 위치 1746에서 아데닌, 및/또는 위치 1751에서 아데닌. 이 위치는 모두 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 15로 정렬될 때 서열 번호: 15에서 해당하는 위치에 관한 것이다.
키메라 헤마글루티닌 세그먼트는 105p30 인플루엔자 균주의 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상을 포함할 수도 있으며, 이는 하기 논의된다. 바람직하게, 키메라 헤마글루티닌 세그먼트는 105p30 인플루엔자 균주의 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 모두를 포함하는데 이러한 키메라 헤마글루티닌 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 세포 배양에서 특히 양호한 HA 수율을 제공하기 때문이다.
또한 본 발명의 키메라 HA 세그먼트에 의해 암호화되는 키메라 HA 단백질이 제공된다.
발명자들은 본 발명의 키메라 HA 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 키메라 HA 세그먼트를 포함하지 않는 재배열 인플루엔자 바이러스와 비교하여 같은 시점에서 및 같은 조건 하에서 5배 더 높은 HA 수율을 제공할 수 있다는 것을 발견하였다.
게다가 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 뉴라미니다제 세그먼트가 제공되는데 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 A/Puerto Rico/8/34 또는 A/WSN/33이 아닌 제2 인플루엔자 균주의 것이다.
또한 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 뉴라미니다제 세그먼트가 제공되는데 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인은 제2 인플루엔자 균주의 것이며 제1 및 제2 인플루엔자 균주는 둘 다 인플루엔자 A 균주이거나 둘 다 인플루엔자 B 균주이다.
본 발명은 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 뉴라미니다제 세그먼트를 제공하는데, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것이며, 세그먼트는 다음 중 하나 이상 (바람직하게는 모두)을 포함한다: 뉴클레오타이드 13에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 뉴클레오타이드 35에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 뉴클레오타이드 60에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 뉴클레오타이드 63에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 뉴클레오타이드 65에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 뉴클레오타이드 67에 해당하는 위치에서 시토신; 및/또는 뉴클레오타이드 69에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 뉴클레오타이드 75에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 뉴클레오타이드 83에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는 뉴클레오타이드 89에 해당하는 위치에서 구아닌; 및/또는 뉴클레오타이드 101에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는 뉴클레오타이드 107에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는 뉴클레오타이드 110에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는 뉴클레오타이드 120에 해당하는 위치에서 구아닌; 및/또는 뉴클레오타이드 121에 해당하는 위치에서 시토신; 및/또는 뉴클레오타이드 125에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는 뉴클레오타이드 127에 해당하는 위치에서 티민. 이 위치 모두는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 16으로 정렬될 때 서열 번호: 16에서 해당하는 위치에 관한 것이다.
본 발명은 또한 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 뉴라미니다제 세그먼트를 제공하는데, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것이며, 세그먼트는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 14에 해당하는 위치에서 시스테인을 갖지 않고, 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 15에 해당하는 위치에서 류신을 갖지 않고; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 16에 해당하는 위치에서 발린을 갖지 않고; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 17에 해당하는 위치에서 발린을 갖지 않고; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 19에 해당하는 위치에서 류신을 갖지 않고; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 23에 해당하는 위치에서 이소류신을 갖지 않고; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 34에 해당하는 위치에서 이소류신을 갖지 않는 단백질을 암호화한다.
일부 양태에서, 키메라 뉴라미니다제 세그먼트는 다음 중 하나 이상을 포함하는 단백질을 암호화할 수도 있다: 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 14에 해당하는 위치에서 세린, 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 15에 해당하는 위치에서 이소류신; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 16에 해당하는 위치에서 알라닌; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 17에 해당하는 위치에서 이소류신; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 19에 해당하는 위치에서 이소류신; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호: 64의 아미노산 23에 해당하는 위치에서 메티오닌; 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 64로 정렬될 때 서열 번호:64의 아미노산 34에 해당하는 위치에서 알라닌. 키메라 NA 세그먼트는 이 아미노산 모두를 포함할 수도 있는데 이는 이러한 키메라 헤마글루티닌 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 세포 배양에서 특히 양호한 HA 수율을 제공하기 때문에 바람직하다.
키메라 뉴라미니다제 세그먼트는 서열 번호: 110의 5'- NCR 도메인; 및/또는 서열 번호: 111의 CT 도메인; 및/또는 서열 번호: 112의 TM 도메인; 및/또는 서열 번호: 113의 3'- NCR 중 하나 이상을 포함할 수도 있다.
본 발명은 또한 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 뉴라미니다제 세그먼트를 제공하는데, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것이며, 세그먼트는 다음 중 하나 이상 (바람직하게는 모두)을 포함한다: 위치 13에서 아데닌, 위치 35에서 아데닌, 위치 63에서 아데닌, 위치 65에서 아데닌, 위치 67에서 시토신, 위치 69에서 아데닌, 위치 75에서 아데닌, 위치 83에서 티민, 위치 89에서 구아닌, 위치 101에서 아데닌, 위치 107에서 티민, 위치 110에서 티민, 위치 120에서 구아닌, 위치 121에서 시토신, 위치 125에서 티민, 위치 1385에서 시토신, 위치 1386에서 티민, 위치 1387에서 시토신, 및/또는 위치 1392에서 구아닌. 이 위치들 모두는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 16으로 정렬될 때 서열 번호: 16에서 해당하는 위치에 관한 것이다.
키메라 뉴라미니다제 세그먼트는 105p30 인플루엔자 균주의 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상을 포함할 수도 있으며, 이는 하기 논의된다. 바람직하게, 키메라 헤마글루티닌 세그먼트는 105p30 인플루엔자 균주의 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 모두를 포함하는데 이러한 키메라 뉴라미니다제 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 세포 배양에서 특히 양호한 HA 수율을 제공하기 때문이다.
또한 본 발명의 키메라 NA 세그먼트에 의해 암호화되는 키메라 NA 단백질이 제공된다.
발명자들은 본 발명의 키메라 NA 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 키메라 NA 세그먼트를 포함하지 않는 재배열 인플루엔자 바이러스와 비교하여 같은 시점에서 및 같은 조건 하에서 최대 2배 더 높은 HA 수율을 제공할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 본 발명의 키메라 HA 및/또는 NA 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스를 제공한다. 바람직하게, 재배열 인플루엔자 바이러스는 본 발명의 키메라 HA 및 키메라 NA 세그먼트를 포함하는데 발명자들이 이러한 재배열 인플루엔자 바이러스가 키메라 HA 또는 키메라 NA 세그먼트만을 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스보다 더 빨리 성장하고 더 나은 HA 수율을 제공한다는 것을 발견하였기 때문이다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스를 제공한다:
a) 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 헤마글루티닌 단백질로서 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것인 키메라 헤마글루티닌 단백질; 및/또는 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 뉴라미니다제 단백질로서 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 비-암호화 영역s, 세포질 도메인, 및 막관통 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것인 키메라 뉴라미니다제 단백질; 및
(b) 다음 중 하나 이상:
i. 둘 이상의 다른 공여 균주의 백본 세그먼트
ii. 둘 이상의 공여 균주의 백본 세그먼트로서, PB1 및 PB2 세그먼트는 같은 공여 균주의 것인 백본 세그먼트;
iii. 둘 또는 세 개의 공여 균주의 백본 세그먼트로서, 각 공여 균주는 하나 이상의 백본 세그먼트를 제공하는 백본 세그먼트;
iv. 둘 이상의 공여 균주의 백본 세그먼트로서, PB1 세그먼트는 A/Texas/1/77 인플루엔자 균주의 것이 아닌 백본 세그먼트;
v. 둘 이상의 공여 균주의 백본 세그먼트로서, 적어도 PA, NP, 또는 M 세그먼트는 A/Puerto Rico/8/34의 것이 아닌 백본 세그먼트;
vi. 둘 이상의 공여 균주의 백본 세그먼트로서, HA 세그먼트 및 PB1 세그먼트는 같은 인플루엔자 바이러스 HA 서브타입을 가진 다른 인플루엔자 A 균주의 것인 백본 세그먼트.
이 재배열 인플루엔자 바이러스는 특히 유용한데 발명자들이 둘 이상의 인플루엔자 공여 균주의 백본 세그먼트를 포함하는 인플루엔자 바이러스가 같은 공여 균주의 모든 백본 세그먼트를 함유하는 재배열 인플루엔자 바이러스와 비교하여 배양 숙주에서 더 빠르게 성장할 수 있다는 것을 발견하였기 때문이다. 특히, 발명자들은 두 개의 고수율 공여 균주의 백본 세그먼트를 포함하는 인플루엔자 바이러스가 두 개의 원래의 공여 균주 중 하나로 만들어진 재배열체보다 표적 백신-관련 HA/NA 유전자를 가진 고수율 재배열체를 생산할 수 있다는 것을 발견하였다. 제1 및 제2 인플루엔자 균주는 바람직하게는 둘 다 인플루엔자 A이거나 인플루엔자 B 균주이다.
본 발명은 또한 (a) 본 발명의 재배열 인플루엔자 바이러스 또는 본 발명의 방법에 의해 생산된 재배열 인플루엔자 바이러스로 배양 숙주를 감염시키는 단계; (b) 단계 (a)의 숙주를 배양하여 바이러스를 생산하는 단계; 및 선택적으로 (c) 단계 (b)에서 얻어진 바이러스를 정제하는 단계를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스를 제조하는 방법을 제공한다.
재배열 인플루엔자 바이러스는 백신으로 제형화될 수도 있다. 본 발명은 따라서 백신을 제조하는 방법을 제공하며, (a) 본 발명에 따르는 방법에 의해 재배열 인플루엔자 바이러스를 제조하는 단계 및 (b) 바이러스로부터 백신을 제조하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명의 재배열 인플루엔자 바이러스로부터 백신을 제조하는 방법이 제공된다.
게다가 본 발명의 재배열 인플루엔자 바이러스의 vRNA를 암호화하는 하나 이상의 발현 구조(들)를 포함하는 발현 시스템이 제공된다.
키메라 HA 및 NA 세그먼트
본 발명은 키메라 HA 및 NA 세그먼트를 제공한다.
구조적으로, 인플루엔자 HA 세그먼트는 HA 세그먼트의 신호 펩타이드 (SP), 막관통 (TM), 세포질 도메인 (CT) 및 엑토도메인에 플랭킹된(flanked) 5'- 및 3'- 비-암호화 영역 (NCR)으로 구성된다 (도 4A 참조). HA 엑토도메인은 인플루엔자 백신에서 가장 중요한 인플루엔자 항원인 한편 말단 도메인 (NCR, SP, TM 및 CT)은 항원과 관련하여 훨씬 덜 중요하다. 인플루엔자 NA 세그먼트는 또한 5'- 및 3'- NCR, CT 도메인 및 TM 도메인인 말단 도메인, 뿐만 아니라 엑토도메인을 함유하지만, NA는 신호 펩타이드를 함유하지는 않는다 (도 4C 참조). 말단 도메인은 NA 엑토도메인보다 항원과 관련하여 훨씬 덜 중요하다.
당업자는 어떤 주어진 HA 및 NA 세그먼트 내에서도 말단 도메인의 서열을 쉽게 결정할 수 있다. 게다가, 서열 번호 105-109 및 서열 번호 114-118은 각각 105p30 및 PR8X의 HA 말단 도메인의 서열을 제공한다. 서열 번호 110-114 및 서열 번호 119-122는 각각 105p30 및 PR8X의 말단 도메인의 서열을 제공한다. 이 서열 정보를 사용하여, 당업자는 다른 HA 및 NA 서열에서 해당하는 도메인을 찾을 수 있다.
본 발명의 키메라 HA 세그먼트는 백신 균주의 엑토도메인 및 제2 인플루엔자 바이러스의 말단 도메인 중 하나 이상을 포함한다. 백신 균주는 어떤 인플루엔자 균주일 수 있고 HA 엑토도메인을 제공하는 인플루엔자 균주로서 한정된다. 제2 인플루엔자 균주는 백신 균주와는 다르다. 백신 균주 및 제2 인플루엔자 균주는 바람직하게는 둘 다 인플루엔자 A 균주이거나 둘 다 인플루엔자 B 균주이다.
본 발명의 키메라 NA 세그먼트는 제1 인플루엔자 균주의 엑토도메인 및 제2 인플루엔자 바이러스의 말단 도메인 중 하나 이상을 포함한다. '제2 인플루엔자 균주'는 '제1 인플루엔자 균주'와는 다르다. 제1 및 제2 인플루엔자 균주는 바람직하게는 둘 다 인플루엔자 A 균주이거나 둘 다 인플루엔자 B 균주이다.
키메라 HA 및 NA 세그먼트는 제2 인플루엔자 균주의 말단 도메인 모두를 포함하는 것이 바람직한데 발명자들이 이러한 키메라 HA 및/또는 NA 단백질을 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 세포 배양에서 특히 잘 성장할 수 있다는 것을 나타냈기 때문이다.
'제2 인플루엔자 균주'는 인플루엔자 A 바이러스 HA 서브타입 H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16 또는 H17을 갖는 균주일 수 있다. 그것은 또한 인플루엔자 A 바이러스 NA 서브타입 N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N8 또는 N9을 가질 수도 있다. 제2 인플루엔자 바이러스는 H1 인플루엔자 균주인 것이 바람직한데 발명자들이 이러한 키메라 HA 및/또는 NA 세그먼트를 함유하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 세포 배양에서 특히 잘 성장한다는 것을 발견하였기 때문이다. 더 바람직하게는, 제2 인플루엔자 균주는 105p30 또는 PR8-X이며, 하기 논의된 바와 같다.
키메라 HA 세그먼트가 105p30의 하나 이상의 말단 도메인을 포함하는 경우, 5'- NCR 도메인은 서열 번호: 105의 서열; 및/또는 서열 번호:　106의 SP; 및/또는 서열 번호: 107의 TM 도메인; 및/또는 서열 번호: 108의 CT 도메인; 및/또는 서열 번호: 109의 3'- NCR을 가질 수도 있다. 바람직하게, 키메라 HA 세그먼트는 이 서열들 모두를 함유한다.
키메라 NA 세그먼트가 105p30의 하나 이상의 말단 도메인을 포함하는 경우, 5'- NCR 도메인은 서열 번호: 110의 서열; 및/또는 서열 번호: 71의 CT 도메인; 및/또는 서열 번호: 112의 TM 도메인; 및/또는 서열 번호: 113의 3'- NCR을 가질 수도 있다. 바람직하게, 키메라 NA 세그먼트는 이 서열들 모두를 함유한다.
키메라 HA 세그먼트가 PR8-X의 하나 이상의 말단 도메인을 포함하는 경우, 5'- NCR 도메인은 서열 번호: 114의 서열; 및/또는 서열 번호:　115의 SP; 및/또는 서열 번호: 116의 TM 도메인; 및/또는 서열 번호: 117의 CT 도메인; 및/또는 서열 번호: 118의 3'- NCR을 가질 수도 있다. 바람직하게, 키메라 HA 세그먼트는 이 서열들 모두를 함유한다.
키메라 NA 세그먼트가 PR8-X의 하나 이상의 말단 도메인을 포함하는 경우, 5'- NCR 도메인은 서열 번호: 119의 서열; 및/또는 서열 번호: 120의 CT 도메인; 및/또는 서열 번호: 121의 TM 도메인; 및/또는 서열 번호: 122의 3'- NCR을 가질 수도 있다. 바람직하게, 키메라 NA 세그먼트는 이 서열들 모두를 함유한다.
제2 인플루엔자 균주는 인플루엔자 B 균주일 수 있다.
엑토도메인 및 하나 이상의 말단 도메인은 모두 인플루엔자 A 바이러스 또는 인플루엔자 B 바이러스의 것일 수도 있다. 인플루엔자 A 바이러스의 엑토도메인 및 인플루엔자 B 바이러스의 말단 도메인 중 하나 이상 및 그 반대를 갖는 것도 가능하다. 키메라 HA 또는 키메라 NA 세그먼트의 모든 세그먼트가 인플루엔자 A 균주 또는 인플루엔자 B 균주의 것인 것이 가장 바람직하다.
일부 구체예에서, 본 발명의 키메라 HA 세그먼트는 서열 번호: 7로 정렬될 때, 아미노산 545에 해당하는 위치에서 티로신을 갖지 않는 단백질을 암호화한다.
재배열 바이 러스
본 발명은 본 발명의 키메라 HA 및/또는 NA 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스를 제공한다. 재배열 인플루엔자 바이러스는 백신 균주의 HA 엑토도메인을 포함한다. 백신 균주는 어떤 인플루엔자 균주일 수도 있으며, HA 엑토도메인이 키메라 HA 세그먼트에 포함되는지 여부에 관계없이, HA 엑토도메인을 제공하는 인플루엔자 균주로서 한정된다. NA 세그먼트의 엑토도메인 (키메라 또는 비-키메라 NA 세그먼트에서)은 백신 균주에서 생겨날 수도 있거나 그것은 다른 인플루엔자 균주에서 생겨날 수도 있다.
재배열 인플루엔자 바이러스의 백본 세그먼트 (즉, PB1, PB2, PA, NP, M1, M2, NS1 및 NS2를 암호화하는 것들) 중 하나 이상은 공여 균주에서 생겨날 수도 있는데, 이것은 백본 세그먼트 중 하나 이상을 제공하지만 인플루엔자 HA 세그먼트의 엑토도메인을 제공하지 않는 인플루엔자 바이러스이다. NA 세그먼트의 엑토도메인은 또한 공여 균주에 의해 제공될 수도 있거나 그것은 백신 균주에 의해 제공될 수도 있다. 본 발명의 재배열 인플루엔자 균주는 또한 백신 균주의 백본 세그먼트 중 하나 이상을 포함할 수도 있지만, 모두를 포함하는 것은 아니다.
공여 균주는 키메라 HA 또는 NA 세그먼트의 하나 이상의 말단 도메인을 제공하는 '제2 인플루엔자 균주'와 같을 것일 수도 있다. 이 재배열 인플루엔자 바이러스에서, PA, M 및/또는 NS 세그먼트(들)는 바람직하게는 제2 인플루엔자 바이러스의 것이다. 제2 인플루엔자 바이러스는 또한 공여 균주와 다를 수도 있다.
재배열 인플루엔자 바이러스는 야생형 백신 균주와 비교하여 같은 시점에서 (예를 들어, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간) 및 같은 성장 조건 하에서 세포 배양 및/또는 계란에서 더 높거나 유사한 바이러스 역가로 성장할 수도 있다. 특히, 그것들은 야생형 백신 균주와 비교하여 같은 시점에서 및 같은 성장 조건 하에서 MDCK 세포 (예를 들어, MDCK 33016)에서 더 높거나 유사한 바이러스 역가로 성장할 수 있다. 바이러스 역가는 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법에 의해 결정될 수 있다. 유용하게, 본 발명의 재배열 바이러스는 같은 시점에서 및 같은 조건 하에서 야생형 백신 균주의 바이러스 역가보다 적어도 5% 더 높은, 적어도 10% 더 높은, 적어도 20% 더 높은, 적어도 50% 더 높은, 적어도 100% 더 높은, 적어도 200% 더 높은, 또는 적어도 500% 더 높은 바이러스 역가를 달성할 수도 있다. 이에 더하여, 또는 대안으로, 본 발명의 재배열 인플루엔자 바이러스는 키메라 HA 또는 NA 세그먼트를 갖지 않는다는 점을 제외하고 같은 바이러스 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스의 바이러스 역가보다 적어도 5% 더 높은, 적어도 10% 더 높은, 적어도 20% 더 높은, 적어도 50% 더 높은, 적어도 100% 더 높은, 적어도 200% 더 높은, 또는 적어도 500% 더 높은 바이러스 역가를 달성할 수도 있다.
재배열 인플루엔자 바이러스는 또한 야생형 백신 균주와 비교하여 같은 시점에서 및 같은 성장 조건 하에서 유사한 바이러스 역가로 성장할 수도 있다. 이 맥락에서 유사한 역가는 재배열 인플루엔자 바이러스가 같은 시점에서 및 같은 성장 조건 하에서 야생형 백신 균주로 달성된 바이러스 역가의 3% 이내의 역가 (즉, 야생형 역가 ± 3%)로 성장한다는 것을 의미한다.
재배열 바이러스는 또한 야생형 백신 균주와 비교하여 같은 시점에서 (예를 들어, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간) 및 같은 성장 조건 하에서 세포 배양에서 및/또는 계란에서 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배 또는 적어도 10배 이상의 HA 수율을 제공할 수도 있다.
본 발명의 재배열 바이러스가 단일 공여 균주의 백본 세그먼트를 포함하는 재배열체일 때, 재배열 바이러스는 일반적으로 1:7, 2:6, 3:5, 4:4, 5:3, 6:2 또는 7:1의 비로 공여 균주 및 백신 균주의 세그먼트를 포함할 것이다. 고전적인 재배열체는 보통 다수의 공여 균주의 세그먼트, 특히 6:2의 비를 갖는다. 단지 단일 공여 균주만이 사용되는 경우, 모든 백본 세그먼트는 PR8-X의 것인 것이 바람직한데 이러한 재배열 인플루엔자 바이러스가 세포 배양에서 빠르게 성장하기 때문이다.
본 발명의 재배열 바이러스는 둘 이상의 (즉, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯 개) 공여 균주의 백본 세그먼트를 함유할 수 있다. 재배열 바이러스가 두 개의 공여 균주의 백본 세그먼트를 포함할 때, 재배열 바이러스는 일반적으로 1:1:6, 1:2:5, 1:3:4, 1:4:3, 1:5:2, 1:6:1, 2:1:5, 2:2:4, 2:3:3, 2:4:2, 2:5:1, 3:1:2, 3:2:1, 4:1:3, 4:2:2, 4:3:1, 5:1:2, 5:2:1 또는 6:1:1의 비로 제1 공여 균주, 제2 공여 균주 및 백신 균주의 세그먼트를 포함할 것이다. 재배열 인플루엔자 바이러스는 또한 둘 이상, 예를 들어, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯 개의 공여 균주의 바이러스 세그먼트를 포함할 수도 있다.
재배열 인플루엔자 바이러스가 두 개 또는 세 개의 공여 균주의 백본 세그먼트를 포함하는 경우, 각 공여 균주는 재배열 인플루엔자 바이러스의 백본 세그먼트 중 하나 이상을 제공할 수도 있지만, 공여 균주 중 하나 또는 두 개는 또한 단지 단일 백본 세그먼트만을 제공할 수 있다.
재배열 인플루엔자 바이러스가 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 공여 균주의 백본 세그먼트를 포함하는 경우, 공여 균주 중 하나 이상은 재배열 인플루엔자 바이러스의 백본 세그먼트 중 하나 이상을 제공할 수도 있다. 일반적으로, 재배열 인플루엔자 바이러스는 여섯 개보다 더 많은 백본 세그먼트를 포함할 수 없다. 따라서, 예를 들어, 공여 균주 중 하나가 다섯 개의 바이러스 세그먼트를 제공하면, 재배열 인플루엔자 바이러스는 총 두 개의 다른 공여 균주 중 단 하나의 백본 세그먼트만을 포함할 수 있다.
일반적으로 재배열 인플루엔자 바이러스는 각 백본 세그먼트 중 단 하나만을 함유할 것이다. 예를 들어, 인플루엔자 바이러스가 A/California/07/09의 NP 세그먼트를 포함할 때, 그것은 같은 시점에 또 다른 인플루엔자 균주의 NP 세그먼트를 포함하지 않을 것이다.
재배열 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 A 균주의 HA 엑토도메인을 포함할 것이다. 예를 들어, 재배열 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 A 바이러스 HA 서브타입 H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16 또는 H17을 가질 수도 있다. 이에 더하여, 또는 대안으로, 재배열 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 A 바이러스의 NA 엑토도메인을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 그것은 인플루엔자 A 바이러스 NA 서브타입 N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N8 또는 N9를 가질 수도 있다. 백신 균주가 계절성 인플루엔자 균주이면, 그것은 H1 또는 H3 서브타입을 가질 수도 있다. 본 발명의 한 양태에서, 백신 균주는 H1N1, H3N2 또는 H7N9 균주이다.
재배열 인플루엔자 바이러스는 바람직하게는 공여 균주 PR8-X의 적어도 하나의 백본 세그먼트를 포함한다. 따라서, 본 발명의 인플루엔자 바이러스는 다음으로부터 선택된 하나 이상의 세그먼트를 포함할 수도 있다: 서열 번호: 9의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 PA 세그먼트, 서열 번호: 10의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 PB1 세그먼트, 서열 번호: 11의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 PB2 세그먼트, 서열 번호: 12의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 NP 세그먼트, 서열 번호: 13의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 M 세그먼트, 및/또는 서열 번호: 14의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 NS 세그먼트. 재배열 인플루엔자 바이러스는 이 백본 세그먼트들 모두를 포함할 수도 있다. 이는 특히 바람직한데 발명자들이 이 백본과 결합하여 키메라 HA 및/또는 NA 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 세포 배양에서 특히 잘 성장한다는 것을 나타냈기 때문이다.
대안으로, 또는 이에 더하여, 재배열 인플루엔자 바이러스는 105p30 균주의 하나 이상의 백본 바이러스 세그먼트를 포함할 수도 있다. 따라서, 재배열 인플루엔자 바이러스는 105p30 균주의 하나 이상의 세그먼트를 포함하는 경우에, 바이러스 세그먼트는 다음으로부터 선택된 서열을 가질 수도 있다: 서열 번호: 42의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 PA 세그먼트, 서열 번호: 43의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 PB1 세그먼트, 서열 번호: 44의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 PB2 세그먼트, 서열 번호: 45의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 NP 세그먼트, 서열 번호: 46의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 M 세그먼트, 및/또는 서열 번호: 47의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가진 NS 세그먼트. 재배열 인플루엔자 바이러스는 이 백본 세그먼트들 모두를 포함할 수도 있다.
둘 이상의 인플루엔자 공여 균주의 백본 세그먼트를 가진 재배열 인플루엔자 바이러스는 다른 인플루엔자 균주의 HA 세그먼트 및 PB1 세그먼트를 포함할 수도 있다. 이 재배열 인플루엔자 바이러스에서 PB1 세그먼트는 백신 균주와 같은 인플루엔자 바이러스 HA 서브타입을 가진 공여 바이러스의 것일 수도 있다. 예를 들어, PB1 세그먼트 및 HA 세그먼트는 둘 다 H1 서브타입을 가진 인플루엔자 바이러스의 것일 수도 있다. 재배열 인플루엔자 바이러스는 또한 다른 인플루엔자 바이러스 HA 서브타입을 가진 다른 인플루엔자 균주의 HA 세그먼트 및 PB1 세그먼트를 포함할 수도 있는데, PB1 세그먼트는 H3 HA 서브타입을 가진 인플루엔자 바이러스의 것이 아니고 및/또는 HA 세그먼트는 H1 또는 H5 HA 서브타입을 가진 인플루엔자 바이러스의 것이 아니다. 예를 들어, PB1 세그먼트는 H1 바이러스의 것일 수도 있고 및/또는 HA 세그먼트는 H3 인플루엔자 바이러스의 것일 수도 있다. 재배열체가 하나 이상의 인플루엔자 공여 균주의 바이러스 세그먼트를 함유하는 경우, 추가의 공여 균주(들)는 어떤 공여 균주도 될 수 있다. 예를 들어, 바이러스 세그먼트 중 일부는 A/Puerto Rico/8/34 또는 A/Ann Arbor/6/60 인플루엔자 균주의 것일 수도 있다. A/Ann Arbor/6/60 균주의 바이러스 세그먼트를 함유하는 재배열체는, 예를 들어, 재배열 바이러스가 생 약독화된 인플루엔자 백신에서 사용되어야 하는 경우에, 유리할 수도 있다.
재배열 인플루엔자 바이러스는 또한 둘 이상의 인플루엔자 공여 균주의 백본 세그먼트를 포함할 수도 있는데, PB1 세그먼트는 A/California/07/09 인플루엔자 균주의 것이다. 이 세그먼트는 서열 번호: 24의 서열에 대하여 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. 재배열 인플루엔자 바이러스는 H1 HA 서브타입을 가질 수도 있다. 본 발명의 이 양태에 따르는 재배열 인플루엔자 바이러스는 A/California/07/09의 HA 및/또는 NA 세그먼트를 포함하지 않을 것으로 생각될 것이다.
재배열 인플루엔자 균주는 A/California/4/09 균주의 HA 엑토도메인 및/또는 NA 엑토도메인을 포함할 수도 있다. 따라서, 예를 들어, HA 유전자 세그먼트는 엑토도메인이 서열 번호: 50보다 서열 번호: 70과 더 밀접하게 관련된 (즉, 같은 알고리즘 및 파라미터를 사용하여 서열 번호: 50보다 서열 번호: 70과 비교될 때 더 높은 정도의 서열 동일성을 갖는) H1 헤마글루티닌을 암호화할 수도 있다. 서열 번호: 70 및 50은 80% 동일하다. 유사하게, NA 유전자는 서열 번호: 51보다 서열 번호: 99와 더 밀접하게 관련된 N1 뉴라미니다제를 암호화할 수도 있다. 서열 번호: 99 및 51은 82% 동일하다.
재배열 인플루엔자 바이러스는 또한 A/California/07/09 인플루엔자 균주의 적어도 하나의 백본 바이러스 세그먼트를 포함할 수도 있다. 적어도 하나의 백본 바이러스 세그먼트가 PA 세그먼트일 때 그것은 서열 번호: 23의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 99% 동일성을 가진 서열을 가질 수도 있다. 적어도 하나의 백본 바이러스 세그먼트가 PB1 세그먼트일 때, 그것은 서열 번호: 24의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 99% 동일성을 가진 서열을 가질 수도 있다. 적어도 하나의 백본 바이러스 세그먼트가 PB2 세그먼트일 때, 그것은 서열 번호: 25의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 99% 동일성을 가진 서열을 가질 수도 있다. 적어도 하나의 백본 바이러스 세그먼트가 NP 세그먼트일 때 그것은 서열 번호: 26의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 99% 동일성을 가진 서열을 가질 수도 있다. 적어도 하나의 백본 바이러스 세그먼트가 M 세그먼트일 때 그것은 서열 번호: 27의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 99% 동일성을 가진 서열을 가질 수도 있다. 적어도 하나의 백본 바이러스 세그먼트가 NS 세그먼트일 때 그것은 서열 번호: 28의 서열에 대하여 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 99% 동일성을 가진 서열을 가질 수도 있다.
재배열 인플루엔자 바이러스가 A/Texas/1/77의 PB1 세그먼트를 포함하는 경우, 그것은 바람직하게는 A/Puerto Rico/8/34의 PA, NP 또는 M 세그먼트를 포함하지 않는다. 재배열 인플루엔자 A 바이러스가 A/Puerto Rico/8/34의 PA, NP 또는 M 세그먼트를 포함하는 경우, 그것은 바람직하게는 A/Texas/1/77의 PB1 세그먼트를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명은 A/Texas/1/77의 PB1 세그먼트 및 A/Puerto Rico/8/34의 PA, NP 및 M 세그먼트를 갖는 재배열 인플루엔자 바이러스를 포함하지 않는다. A/Texas/1/77의 PB1 단백질은 서열 번호: 29의 서열을 가질 수도 있고 A/Puerto Rico/8/34의 PA, NP 또는 M 단백질은 각각 서열 번호 30, 31 또는 32의 서열을 가질 수도 있다.
본 발명에 따르는 키메라 HA 및/또는 NA 세그먼트 (바람직하게는 둘 다), 105p30의 NP, PB1 및 PB2 세그먼트 및 PR8-X의 M, NS 및 PA 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 특히 바람직하다. 또한 본 발명에 따르는 키메라 HA 및/또는 NA 세그먼트 (바람직하게는 둘 다), A/California/4/09의 PB1 세그먼트 및 PR8-X의 다른 백본 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 특히 바람직하다. 이러한 재배열 인플루엔자 바이러스가 바람직한데 발명자들이 그것들이 세포 배야에서 매우 잘 성장하고 매우 양호한 HA 수율을 제공한다는 것을 발견했기 때문이다.
백본 바이러스 세그먼트는 특이적 배양 숙주에서의 배양에 최적화된 바이러스 단백질을 암호화할 수도 있다. 예를 들어, 재배열 인플루엔자 바이러스가 포유동물 세포에서 배양되는 경우, 배양 숙주에서 최적의 성장에 바이러스 세그먼트 중 적어도 하나를 적응시키는 것이 유리하다. 예를 들어, 발현 숙주가 개 세포, 예를 들어, MDCK 세포주인 경우, 바이러스 세그먼트는 세포에서 바이러스 성장을 최적화하는 서열을 가진 단백질을 암호화할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 재배열 인플루엔자 바이러스는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 3으로 정렬될 때 서열 번호: 3의 아미노산 389에 해당하는 위치에서 리신, 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 3으로 정렬될 때 서열 번호: 3의 아미노산 559에 해당하는 위치에서 아스파라긴을 갖는 PB2 단백질을 암호화하는 PB2 세그먼트를 포함할 수도 있다. 또한 PA 세그먼트가 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 1로 정렬될 때 서열 번호: 1의 아미노산 327에 해당하는 위치에서 리신, 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 1로 정렬될 때 서열 번호: 1의 아미노산 444에 해당하는 위치에서 아스파르트산, 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 1로 정렬될 때 서열 번호: 1의 아미노산 675에 해당하는 위치에서 아스파르트산을 갖는 PA 단백질을 암호화하는 본 발명에 따르는 재배열 인플루엔자 바이러스가 제공된다. 본 발명의 재배열 인플루엔자 균주는 또한 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 4로 정렬될 때 서열 번호: 4의 아미노산 27에 해당하는 위치에서 트레오닌, 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 4로 정렬될 때 서열 번호: 4의 아미노산 75에 해당하는 위치에서 아스파라긴을 가진 NP 단백질을 암호화하는 NP 세그먼트를 가질 수도 있다. 변종 인플루엔자 균주는 또한 이 돌연변이들 중 둘 이상을 포함할 수도 있다. 변종 인플루엔자 바이러스는 상기 확인된 아미노산 변화 중 두 개를 가진 변종 PB2 단백질, 및/또는 상기 확인된 아미노산 변화 중 셋 모두를 함유하는 PA 단백질, 및/또는 상기 확인된 아미노산 변화 중 두 개를 함유하는 NP 단백질을 함유하는 것이 바람직하다. 인플루엔자 바이러스는 H1 균주일 수도 있다.
대안으로, 또는 이에 더하여, 재배열 인플루엔자 바이러스는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 2로 정렬될 때 서열 번호: 2의 아미노산 200에 해당하는 위치에서 이소류신, 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 2로 정렬될 때 서열 번호: 2의 아미노산 338에 해당하는 위치에서 아스파라긴, 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 2로 정렬될 때 서열 번호: 2의 아미노산 529에 해당하는 위치에서 이소류신, 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 2로 정렬될 때 서열 번호: 2의 아미노산 591에 해당하는 위치에서 이소류신, 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 2로 정렬될 때 서열 번호: 2의 아미노산 687에 해당하는 위치에서 히스티딘, 및/또는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 2로 정렬될 때 서열 번호: 2의 아미노산 754에 해당하는 위치에서 리신을 가진 PB1 단백질을 암호화하는 PB! 세그먼트를 포함할 수도 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 공여 균주의 선택은 재배열되어야 하는 백신 균주에 의존적일 수 있다. 진화적으로 먼 균주 간의 재배열체는 세포 배양에서 잘 복제하지 않을 수도 있기 때문에, 공여 균주 및 백신 균주는 같은 HA 및/또는 NA 서브타입을 가질 수 있다. 하지만, 다른 구체예에서, 백신 균주 및 공여 균주는 다른 HA 및/또는 NA 서브타입을 가질 수 있으며, 이 배열은 백신 균주의 HA 및/또는 NA 세그먼트를 함유하는 재배열 바이러스에 대한 선택을 용이하게 할 수 있다. 그러므로, 105p30 및 PR8-X 균주는 H1 인플루엔자 서브타입을 함유하지만, 이 공여 균주들은 H1 인플루엔자 서브타입을 함유하지 않는 백신 균주에 사용될 수 있다.
따라서, 인플루엔자 바이러스는 105p30 또는 PR8-X 균주의 하나, 둘 셋, 넷, 다섯, 여섯 또는 일곱 개의 바이러스 세그먼트 및 H1 서브타입이 아닌 HA 세그먼트를 포함할 수도 있다. 재배열 공여 균주는 N1 서브타입이 아닌 NA 세그먼트를 더 포함할 수도 있다.
백신 균주로서 사용될 수 있는 균주는 항바이러스 요법에 대하여 저항성 (예를 들어, 오셀타미비르 [8] 및/또는 자나미비르에 대하여 저항성)인 균주를 포함하며, 저항성 유행성 균주를 포함한다 [9].
재배열 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 B 바이러스일 수도 있다. 예를 들어, 재배열 인플루엔자 바이러스는 제1 인플루엔자 B 바이러스의 HA 엑토도메인 및 B/Victoria/2/87-유사 균주인 제2 인플루엔자 B 바이러스의 NP 및/또는 PB2 세그먼트를 포함할 수도 있다. B/Victoria/2/87-유사 균주는 B/Brisbane/60/08일 수도 있다.
재배열 인플루엔자 B 바이러스는 제1 인플루엔자 B 바이러스의 HA 엑토도메인 및 B/Lee/40 또는 B/Ann Arbor/1/66 또는 B/Panama/45/90이 아닌 제2 인플루엔자 B 바이러스의 NP 세그먼트를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 재배열 인플루엔자 B 바이러스는 서열 번호: 80, 100, 103 또는 104의 서열을 갖지 않은 NP 세그먼트를 가질 수도 있다. 재배열 인플루엔자 B 바이러스는 또한 서열 번호: 19, 23, 44 또는 45의 단백질을 암호화하지 않는 NP 세그먼트를 가질 수도 있다. 재배열 인플루엔자 B 바이러스는 제2 인플루엔자 B 바이러스의 NP 및 PB2 세그먼트를 둘 다 포함할 수도 있다. 제2 인플루엔자 B 바이러스는 바람직하게는 B/Victoria/2/87-유사 균주이다. B/Victoria/2/87-유사 균주는 B/Brisbane/60/08일 수도 있다.
재배열 인플루엔자 B 바이러스는 B/Yamagata/16/88-유사 균주의 HA 엑토도메인 및 B/Victoria/2/87-유사 균주의 적어도 하나의 백본 세그먼트를 포함할 수도 있다. 재배열 인플루엔자 B 바이러스는 B/Victoria/2/87-유사 균주의 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯 개의 백본 세그먼트를 포함할 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 재배열 인플루엔자 B 바이러스는 B/Victoria/2/87-유사 균주의 백본 세그먼트 모두를 포함한다. B/Victoria/2/87-유사 균주는 B/Brisbane/60/08일 수도 있다.
재배열 인플루엔자 B 바이러스는 B/Victoria/2/87-유사 균주 및 B/Yamagata/16/88-유사 균주의 바이러스 세그먼트를 포함할 수도 있는데, B/Victoria/2/87-유사 균주 및 B/Yamagata/16/88-유사 균주의 세그먼트의 비는 1:7, 2:6, 4:4, 5:3, 6:2 또는 7:1이다. 7:1, 6:2, 4:4, 3:4 또는 1:7의 비, 특히 4:4의 비가 바람직한데 이러한 재배열 인플루엔자 B 바이러스가 배양 숙주에서 특히 잘 성장하기 때문이다. B/Victoria/2/87-유사 균주는 B/Brisbane/60/08일 수도 있다. B/Yamagata/16/88-유사 균주는 B/Panama/45/90일 수도 있다. 이 구체예에서, 재배열 인플루엔자 B 바이러스는 보통 같은 인플루엔자 B 공여 균주의 모든 백본 세그먼트를 포함하지는 않는다.
재배열 인플루엔자 B 바이러스는 다음을 포함할 수도 있다:
a) 서열 번호: 71의 PA 세그먼트, 서열 번호: 72의 PB1 세그먼트, 서열 번호: 73의 PB2 세그먼트, 서열 번호: 74의 NP 세그먼트, 서열 번호: 76의 NS 세그먼트 및 서열 번호: 75의 M 세그먼트; 또는
b) 서열 번호: 71의 PA 세그먼트, 서열 번호: 78의 PB1 세그먼트, 서열 번호: 73의 PB2 세그먼트, 서열 번호: 74의 NP 세그먼트, 서열 번호: 82의 NS 세그먼트 및 서열 번호: 81의 M 세그먼트; 또는
c) 서열 번호: 71의 PA 세그먼트, 서열 번호: 78의 PB1 세그먼트, 서열 번호: 79의 PB2 세그먼트, 서열 번호: 74의 NP 세그먼트, 서열 번호: 76의 NS 세그먼트 및 서열 번호: 75의 M 세그먼트; 또는
d) 서열 번호: 30의 PA 세그먼트, 서열 번호: 72의 PB1 세그먼트, 서열 번호: 73의 PB2 세그먼트, 서열 번호: 74의 NP 세그먼트, 서열 번호: 76의 NS 세그먼트 및 서열 번호: 75의 M 세그먼트, 또는
e) 서열 번호: 71의 PA 세그먼트, 서열 번호: 72의 PB1 세그먼트, 서열 번호: 73의 PB2 세그먼트, 서열 번호: 74의 NP 세그먼트, 서열 번호: 82의 NS 세그먼트 및 서열 번호: 81의 M 세그먼트.
인플루엔자 B 바이러스가 현재 다른 HA 서브타입을 나타내지는 않지만, 인플루엔자 B 바이러스 균주는 두 가지의 별개의 계통으로 나누어진다. 이 계통들은 1980년대 후반에 나타났고 항원과 관련하여 및/또는 유전적으로 서로 구별될 수 있는 HA를 갖는다. 현재의 인플루엔자 B 바이러스 균주는 B/Victoria/2/87-유사 또는 B/Yamagata/16/88-유사이다. 이 균주들은 보통 항원과 관련하여 구별되지만, 아미노산 서열의 차이가 또한 두 가지의 계통을 구별하기 위해 설명되었는데, 예를 들어, B/Yamagata/16/88-유사 균주는 종종 (항상은 아님) 아미노산 잔기 164에서 결실을 가진 HA 단백질을 가지며, 'Lee40' HA 서열에 관하여 넘버링된다(numbered) [11]. 일부 구체예에서, 본 발명의 재배열 인플루엔자 B 바이러스는 B/Victoria/2/87-유사 균주의 바이러스 세그먼트를 포함할 수도 있다. 그것들은 B/Yamagata/16/88-유사 균주의 바이러스 세그먼트를 포함할 수도 있다. 대안으로, 그것들은 B/Victoria/2/87-유사 균주 및 B/Yamagata/16/88-유사 균주의 바이러스 세그먼트를 포함할 수도 있다.
재배열 인플루엔자 B 바이러스가 둘 이상의 인플루엔자 B 바이러스 균주의 바이러스 세그먼트를 포함하는 경우, 이 바이러스 세그먼트들은 관련된 뉴라미니다제를 갖는 인플루엔자 균주의 것일 수도 있다. 예를 들어, 바이러스 세그먼트를 제공하는 인플루엔자 균주는 둘 다 B/Victoria/2/87-유사 뉴라미니다제를 가질 수도 있거나 [12] 둘 다 B/Yamagata/16/88-유사 뉴라미니다제를 가질 수도 있다. 예를 들어, 두 개의 B/Victoria/2/87-유사 뉴라미니다제는 둘 다 다음 서열 특성 중 하나 이상을 가질 수도 있다: (1) 잔기 27에서 세린이 아니라, 바람직하게는 류신; (2) 잔기 44에서 글루타메이트가 아니라, 바람직하게는 리신; (3) 잔기 46에서 트레오닌이 아니라, 바람직하게는 이소류신; (4)　잔기 51에서 프롤린이 아니라, 바람직하게는 세린; (5) 잔기 65에서 아르기닌이 아니라, 바람직하게는 히스티딘; (6) 잔기 70에서 글리신이 아니라, 바람직하게는 글루타메이트; (7) 잔기 73에서 류신이 아니라, 바람직하게는 페닐알라닌; 및/또는 (8) 잔기 88에서 프롤린이 아니라, 바람직하게는 글루타민. 유사하게, 일부 구체예에서 뉴라미니다제는 잔기 43에서 결실을 가질 수도 있거나, 그것은 트레오닌을 가질 수도 있는데, 잔기 43에서 결실은 NA 유전자의 트리뉴클레오타이드 결실에서 일어나며, B/Victoria/2/87-유사 균주의 특성으로서 보고되었지만, 최근의 균주는 Thr-43을 되찾았다 [12]. 반대로, 물론, 반대의 특성, 예를 들어, S27, E44, T46, P51, R65, G70, L73, 및/또는 P88이 두 개의 B/Yamagata/16/88-유사 뉴라미니다제에 의해 공유될 수도 있다. 이 아미노산들은 'Lee40' 뉴라미니다제 서열에 관하여 넘버링된다 [13]. 재배열 인플루엔자 B 바이러스는 상기 설명된 특성을 가진 NA 세그먼트를 포함할 수도 있다. 대안으로, 또는 이에 더하여, 재배열 인플루엔자 B 바이러스는 상기 설명된 특성을 가진 NA 세그먼트를 가진 인플루엔자 균주의 바이러스 세그먼트 (NA 외에)를 포함할 수도 있다.
B/Victoria/2/87-유사 균주인 인플루엔자 B 바이러스의 백본 바이러스 세그먼트는 B/Yamagata/16/88의 해당 바이러스 세그먼트보다 B/Victoria/2/87의 해당 바이러스 세그먼트에 대하여 더 높은 수준의 동일성 및 그 반대도 가질 수 있다. 예를 들어, B/Panama/45/90 (이것은 B/Yamagata/16/88-유사 균주임)의 NP 세그먼트는 B/Yamagata/16/88의 NP 세그먼트와 99% 동일성 및 B/Victoria/2/87의 NP 세그먼트와 겨우 96% 동일성을 갖는다.
본 발명의 재배열 인플루엔자 B 바이러스가 B/Victoria/2/87-유사 균주의 백본 바이러스 세그먼트를 포함하는 경우, 바이러스 세그먼트는 하기 서열을 가진 단백질을 암호화할 수도 있다. PA 단백질은 서열 번호: 83의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. PB1 단백질은 서열 번호: 84의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. PB2 단백질은 서열 번호: 85의 서열에 대하여 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. NP 단백질은 서열 번호:86의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. M1 단백질은 서열 번호: 87의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. M2 단백질은 서열 번호: 88의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. NS1 단백질은 서열 번호: 89의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. NS2 단백질은 서열 번호: 90의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. 일부 구체예에서, 재배열 인플루엔자 B 바이러스는 또한 이 백본 세그먼트 모두를 포함할 수도 있다.
본 발명의 재배열 인플루엔자 B 바이러스가 B/Yamagata/16/88-유사 균주의 백본 바이러스 세그먼트를 포함하는 경우, 바이러스 세그먼트는 하기 서열을 가진 단백질을 암호화할 수도 있다. PA 단백질은 서열 번호: 91의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. PB1 단백질은 서열 번호: 92의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. PB2 단백질은 서열 번호: 93의 서열에 대하여 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. NP 단백질은 서열 번호: 94의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. M1 단백질은 서열 번호: 95의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. M2 단백질은 서열 번호: 96의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. NS1 단백질은 서열 번호: 97의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다. NS2 단백질은 서열 번호: 98의 서열에 대하여 적어도 97% 동일성, 적어도 98%, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가질 수도 있다.
본 발명은 서열 번호 71-76 또는 77-82의 서열에 대하여 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 바이러스 세그먼트를 가진 공여 균주로 실행될 수 있다. 유전 암호의 퇴화로 인해, 다른 서열을 가진 여러 핵산에 의해 암호화되는 같은 폴리펩타이드를 갖는 것이 가능하다. 예를 들어, 서열 번호: 33 및 34의 핵산 서열은 그것들이 같은 바이러스 단백질을 암호화하더라도 겨우 73% 동일성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 서열 번호 71-76 또는 77-82의 서열과 같은 폴리펩타이드를 암호화하는 바이러스 세그먼트로 실행될 수도 있다.
재배열 인플루엔자 바이러스는 유행기 사이의 (계절성) 인플루엔자 백신 균주인 백신 균주의 세그먼트를 포함할 수도 있다. 그것은 또한 유행성 균주 또는 잠재적 유행성 균주인 백신 균주의 세그먼트를 포함할 수도 있다.
유행성 발생을 유발할 가능성을 제공하는 인플루엔자 균주의 특성은 다음과 같다: (a) 그것은 현재-순환하고 있는 인간 균주의 헤마글루티닌과 비교하여 새로운 헤마글루티닌을 함유한다, 즉, 인간 집단이 균주의 헤마글루티닌에 대하여 면역학적으로 나이브(naive)하도록 10년 이상 동안 인간 집단에서 분명하지 않았거나 (예를 들어, H2), 인간 집단에서 이전에 전혀 나타나지 않았고 (예를 들어, H5, H6 또는 H9, 일반적으로 조류 집단에서만 발견됨); (b) 인간 집단에서 수평으로 전송될 수 있고; (c) 인간에게 병원성이다. 재배열 바이러스가 유행성 인플루엔자, 예를 들어, H5N1 균주에 대하여 면역화하기 위한 백신에서 사용되는 H5 헤마글루티닌 타입을 가진 백신 균주가 바람직하다. 다른 가능한 균주는 H5N3, H9N2, H2N2, H7N1, H7N7 및 H7N9, 및 어떤 다른 최근에 생겨난 잠재적 유행성 균주를 포함한다. 본 발명은 비-인간 동물 집단에서 인간으로 퍼질 수 있거나 퍼진 잠재적 유행성 바이러스 균주, 예를 들어, 돼지-기원 H1N1 인플루엔자 균주에 대하여 보호하기 위한 백신에서 사용되는 재배열 바이러스를 생산하는데 특히 적합하다.
발현 구조
본 발명은 본 발명의 키메라 HA 또는 NA 세그먼트를 암호화하는 발현 구조를 제공한다. 또한 본 발명의 재배열 인플루엔자 바이러스의 바이러스 세그먼트를 암호화하는 발현 구조가 제공된다.
본 발명은 또한 본 발명의 키메라 HA 및/또는 NA 세그먼트의 HA 및/또는 NA 말단 도메인을 암호화하는 발현 구조를 제공한다. 이 발현 구조들은 인플루엔자 백신에 포함되어야 하는 HA 및 NA 엑토도메인이 계절마다 변화하기 때문에 유용하다. 본 발명의 이 양태의 발현 구조는 백본 세그먼트 중 하나 이상을 더 암호화할 수도 있다. 발현 구조에서 말단 도메인을 포함함으로써, 단지 키메라 HA 및/또는 NA 분자를 제공하기 위해 순환성 균주의 HA 및/또는 NA 세그먼트의 엑토도메인을 클로닝하는 것만이 필요하다. 발현 구조는 엑토도메인의 클로닝을 용이하게 하기 때문에 유용한, SP 및 TM 도메인 사이의 제한 부위를 포함할 수도 있다. 엑토도메인은 말단 도메인으로 인 프레임(in frame) 클로닝될 필요가 있지만 이것은 물론 당업자의 능력 내에 있다고 생각된다.
발현 구조는 단방향 또는 양방향 발현 구조일 수도 있다. 하나 이상의 발현 구조가 재배열 인플루엔자 바이러스의 바이러스 세그먼트를 발현시키기 위해 사용되는 경우, 단방향 및/또는 양방향 발현을 사용하는 것이 가능하다.
인플루엔자 바이러스는 감염성을 위해 단백질을 필요로 하기 때문에, 양방향 발현 구조를 사용하는 것이 일반적으로 바람직한데 이것이 숙주 세포에 필요한 발현 구조의 총수를 감소시키기 때문이다. 따라서, 본 발명의 방법은 적어도 하나의 양방향 발현 구조를 활용할 수도 있는데 유전자 또는 cDNA는 업스트림 pol II 프로모터 및 다운스트림 비-내인성 pol I 프로모터 사이에 위치한다. pol II 프로모터로부터 유전자 또는 cDNA의 전사는 단백질로 번역될 수 있는, 캡핑된(capped) 양성 가닥 바이러스 mRNA를 생산하는 한편, 비-내인성 pol I 프로모터로부터의 전사는 음성 가닥 vRNA를 생산한다. 양방향 발현 구조는 양방향 발현 벡터일 수도 있다.
양방향 발현 구조는 같은 구조로부터 다른 방향으로 (즉, 5'에서 3'으로 및 3'에서 5'으로) 발현을 구동하는 적어도 두 개의 프로모터를 함유한다. 두 개의 프로모터는 같은 이중 가닥 DNA의 다른 가닥에 작동 가능하게 결합될 수 있다. 바람직하게, 프로모터 중 하나는 pol I 프로모터이고 다른 프로모터 중 적어도 하나는 pol II 프로모터이다. 이것은 유용한데 pol I 프로모터는 캡핑되지 않은(uncapped) vRNA를 발현시키기 위해 사용될 수 있는 한편 pol II 프로모터는 이후에 단백질로 번역될 수 있는 mRNA를 전사시키기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 같은 구조로부터 RNA 및 단백질의 동시 발현을 허용하기 때문이다. 하나 이상의 발현 구조가 발현 시스템 내에서 사용되는 경우, 프로모터는 내인성 및 비-내인성 프로모터의 혼합물일 수도 있다.
발현 구조에서 사용된 pol I 및 pol II 프로모터는 숙주 세포가 유래된 같은 분류학적 목(order)의 유기체에 대하여 내인성일 수도 있다. 대안으로, 프로모터는 숙주 세포와 다른 분류학적 목의 유기체의 것일 수도 있다. 용어 "목"은 통상적인 분류학적 등급을 나타내며, 목의 예는 영장류(primates), 쥐목(rodentia), 식육류(carnivora), 유대목(marsupialia), 고래목(cetacean), 등이 있다. 인간 및 침팬지는 같은 분류학적 목 (영장류)에 있지만, 인간 및 개는 다른 분류학적 목 (영장류 대 식육류)에 있다. 예를 들어, 인간 pol I 프로모터는 개 세포 (예를 들어, MDCK 세포)에서 바이러스 세그먼트를 발현시키기 위해 사용될 수 있다 [14].
발현 구조는 전형적으로 RNA 전사 종결 서열을 포함할 것이다. 종결 서열은 내인성 종결 서열 또는 숙주 세포에 대하여 내인성이 아닌 종결 서열일 수도 있다. 적합한 종결 서열은 당업자에게 분명할 것이며 RNA 폴리머라제 I 전사 종결 서열, RNA 폴리머라제 II 전사 종결 서열, 및 리보자임을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 게다가, 발현 구조는, 특히 pol II 프로모터에 의해 발현이 제어되는 유전자의 끝에서, mRNA에 대한 하나 이상이 폴리아데닐화 신호를 함유할 수도 있다.
발현 구조는 벡터, 예를 들어, 플라스미드 또는 다른 에피솜 구조일 수도 있다. 이러한 벡터는 전형적으로 적어도 하나의 박테리아 및/또는 진핵생물 복제 기원을 포함할 것이다. 게다가, 벡터는 원핵생물 및/또는 진핵생물 세포에서 선택을 허용하는 선택 가능 마커를 포함할 수도 있다. 이러한 선택 가능 마커의 예는 항생제, 예를 들어, 앰피실린 또는 카나마이신에 대한 저항성을 부여하는 유전자이다. 벡터는 DNA 서열의 클로닝을 용이하게 하기 위한 하나 이상의 다클로닝 부위를 더 포함할 수도 있다.
대안으로서, 발현 구조는 선형 발현 구조일 수도 있다. 이러한 선형 발현 구조는 전형적으로 어떤 증폭 및/또는 선택 서열도 함유하지 않을 것이다. 하지만, 이러한 증폭 및/또는 선택 서열을 포함하는 선형 구조는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 참고문헌 15는 각 바이러스 세그먼트에 대한 개개의 선형 발현 구조를 설명하는 선형 발현 구조를 설명한다. 같은 선형 발현 구조에서 하나 이상, 예를 들어, 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯 개의 바이러스 세그먼트를 포함하는 것이 가능하다. 이러한 시스템은, 예를 들어, 참고문헌 16에서 설명되었다.
발현 구조는 업계에 공지된 방법을 사용하여 발생될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어, 참고문헌 17에서 설명되었다. 발현 구조가 선형 발현 구조인 경우, 단일 제한 효소 부위를 활용하여 숙주 세포로 도입 전에 그것을 선형화하는 것이 가능하다. 대안으로, 적어도 두 개의 제한 효소 부위를 사용하여 벡터로부터 발현 구조를 절제하는 것이 가능하다. 게다가, 핵산 증폭 기술을 사용하여 (예를 들어, PCR에 의해) 선형 발현 구조를 증폭시킴으로써 그것을 얻는 것이 또한 가능하다.
발현 구조는 비-박테리아 발현 구조일 수도 있다. 이는 구조가 그 안에서 암호화된 바이러스 RNA 세그먼트의 진핵생물 세포의 발현을 구동할 수 있지만, 그것은 박테리아의 구조 번식에 필요한 구성요소를 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서 구조는 박테리아 복제 기원 (ori)을 포함하지 않을 것이고, 보통은 박테리아 선택 마커 (예를 들어, 항생제 저항 마커)를 포함하지 않을 것이다. 이러한 발현 구조는 참고문헌 18에서 설명되며 이것은 참고로 포함된다.
발현 구조는 화학적 합성에 의해 제조될 수도 있다. 발현 구조는 화학적 합성에 의해 전적으로 또는 부분적으로 제조될 수도 있다. 화학적 합성에 의해 발현 구조를 제조하는데 적합한 방법은, 예를 들어, 참고문헌 18에서 설명된다.
본 발명의 발현 구조는 당업자에게 공지되어 있는 어떤 기술을 사용하여 숙주 세포로 도입될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 발현 구조는 전기천공, DEAE-덱스트란, 칼슘 포스페이트 침전, 리포솜, 미세주입, 또는 미립자-충격(microparticle-bombardment)을 이용함으로써 숙주 세포에 도입될 수 있다.
발현 구조(들)는 이후에 인플루엔자 바이러스의 번식에 사용되는 같은 세포 타입에 도입될 수 있다. 대안으로, 발현 구조가 도입되는 세포 및 인플루엔자 바이러스의 번식에 사용되는 세포는 다를 수도 있다.
일부 구체예에서, 세포는 세포로 발현 구조(들)의 도입 후 추가될 수도 있으며, 참고문헌 19에서 설명된 바와 같다. 이는 특히 바람직한데 그것이 바이러스의 구조 효율을 더 증가시키고 따라서 바이러스 구조에 필요한 시간을 감소시키기는데 도움이 될 수 있기 때문이다. 추가되는 세포는 발현 구조(a)가 도입되는 세포와 같거나 다른 세포 타입일 수도 있지만, 같은 세포 타입의 세포를 사용하는 것이 바람직한데 이것이 규제 승인을 용이하게 하고 배양 조건의 충돌을 방지하기 때문이다.
본 발명은 또한 본 발명의 발현 구조 중 하나 이상을 포함하는 발현 시스템을 제공한다. 발현 시스템은 본 발명의 재배열 인플루엔자 바이러스의 바이러스 세그먼트 모두를 암호화하는 하나 이상의 발현 구조를 포함할 수도 있다.
발현 시스템은 적어도 둘, 적어도 셋, 적어도 넷, 적어도 다섯, 적어도 여섯, 적어도 일곱, 적어도 여덟, 적어도 아홉, 적어도 열, 적어도 열하나 또는 적어도 열두 개의 발현 구조를 포함할 수도 있다.
역유전학
본 발명은 역유전학 기술을 통해 본 발명의 재배열 인플루엔자 바이러스를 생산하는데 특히 적합하며 바이러스는 본 발명의 발현 구조 중 하나 이상을 포함하는 발현 시스템을 사용하여 배양 숙주에서 생산된다. 이 기술에서, 바이러스는 발현 시스템의 발현 구조(들)로부터 생산되는 것으로 생각된다.
인플루엔자 A 및 B 바이러스에 대한 역유전학은 복제 및 전사를 시작하는데 필요한 네 개의 단백질 (PB1, PB2, PA 및 NP)을 발현시키기 위한 12개의 플라스미드 및 모두 여덟 개의 바이러스 게놈 세그먼트로 실행될 수 있다. 하지만, 구조의 수를 감소시키기 위해, 복수의 RNA 폴리머라제 I 전사 카세트 (바이러스 RNA 합성용)는 단일 플라스미드 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 모두 8개의 인플루엔자 vRNA 세그먼트를 암호화하는 서열)에서 포함될 수 있고, RNA 폴리머라제 II 프로모터를 가진 복수의 단백질-암호화 영역은 또 다른 플라스미드 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 인플루엔자 mRNA 전사물을 암호화하는 서열)에서 포함될 수 있다 [20]. 또한 같은 플라스미드에서 pol I 프로모터의 제어 하에 하나 이상의 인플루엔자 vRNA 세그먼트 및 또 다른 프로모터, 특히 pol II 프로모터의 제어 하에 하나 이상의 인플루엔자 단백질 암호화 영역을 포함하는 것이 가능하다. 이것은 바람직하게는 양방향 플라스미드를 사용함으로써 실행된다.
참고문헌 20 방법의 바람직한 양태는 다음을 수반한다: (a) 단일 발현 구조에서 PB1, PB2 및 PA mRNA-암호화 영역; 및 (b) 단일 발현 구조에서 모두 8개의 vRNA 암호화 세그먼트. 하나의 발현 구조에서 뉴라미니다제 (NA) 및 헤마글루티닌 (HA) 세그먼트 및 또 다른 발현 구조에서 여섯 개의 다른 바이러스 세그먼트를 포함하는 것이 특히 바람직한데 최근에 생겨난 인플루엔자 바이러스 균주가 보통 NA 및/또는 HA 세그먼트에서 돌연변이를 갖고 있기 때문이다. 그러므로, 별개의 발현 구조에서 HA 및/또는 NA 세그먼트를 갖는 것의 이점은 단지 HA 및/또는 NA 서열을 포함하는 벡터만이 대체되어야 한다는 점이다. 따라서, 본 발명의 한 양태에서 백신 균주의 NA 및/또는 HA 세그먼트는 하나의 발현 구조에 포함될 수도 있고 HA 및/또는 NA 세그먼트(들)를 제외한, 본 발명의 공여 균주(들)의 vRNA 암호화 세그먼트는 다른 발현 구조에 포함된다. 따라서 본 발명은 본 발명의 공여 균주의 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯 개의 vRNA 암호화 백본 바이러스 세그먼트를 포함하는 발현 구조를 제공한다. 발현 구조는 기능적 HA 및/또는 NA 단백질을 생산하는 HA 및/또는 NA 바이러스 세그먼트를 포함하지 않을 수도 있다.
공지된 역유전학 시스템은 pol I 프로모터, 박테리아 RNA 폴리머라제 프로모터, 박테리오파지 폴리머라제 프로모터, 등의 원하는 바이러스 RNA (vRNA) 분자를 암호화하는 DNA 분자의 발현을 수반한다. 인플루엔자 바이러스가 생활 주기를 시작하기 위해 바이러스 폴리머라제의 존재를 필요로 하기 때문에, 시스템은 또한 이 단백질들을 제공할 수도 있으며, 예를 들어, 시스템은 두 타입의 DNA의 발현이 완전한 감염성 바이러스의 조립으로 이어지도록 바이러스 폴리머라제 단백질을 암호화하는 DNA 분자를 더 포함한다. 또한 단백질로서 바이러스 폴리머라제를 공급하는 것이 가능하다.
역유전학이 인플루엔자 vRNA의 발현에 사용되는 경우, 서로에 대한 서열 요소의 정확한 간격은 폴리머라제가 복제를 시작하는데 중요하다는 것이 당업자에게 분명해질 것이다. 그러므로 바이러스 RNA를 암호화하는 DNA 분자는 pol I 프로모터 및 종결 서열 사이에 정확하게 위치하는 것이 중요하지만, 이 위치 결정은 물론 역유전학 시스템을 연구하는 당업자들의 범위 내에 있다.
재조합 바이러스를 생산하기 위해, 세포는 비리온을 조립하는데 필요한 바이러스 게놈의 모든 세그먼트를 발현해야 한다. 본 발명의 발현 구조로 클로닝된 DNA는 바람직하게는 바이러스 RNA 및 단백질 모두를 제공하지만, RNA 및 단백질의 일부를 제공하기 위해 헬퍼 바이러스(helper virus)를 사용하는 것이 또한 가능함에도 불구하고, 헬퍼 바이러스를 사용하지 않는 시스템이 바람직하다. 인플루엔자 바이러스는 세그먼트화 바이러스이기 때문에, 바이러스 게놈은 보통 본 발명의 방법에서 하나 이상의 발현 구조를 사용하여 발현될 것이다. 하지만, 단일 발현 구조에서 바이러스 게놈의 하나 이상의 세그먼트 또는 심지어 모든 세그먼트를 조합하는 것이 또한 구상된다.
일부 구체예에서 숙주 세포에서 보조 단백질(accessory protein)의 발현으로 이어지는 발현 구조가 또한 포함될 것이다. 예를 들어, 역유전학 시스템의 일부로서 비-바이러스 세린 프로테아제 (예를 들어, 트립신)을 발현시키는 것이 유리할 수 있다.
세포
본 발명에서 사용되는 배양 숙주는 원하는 바이러스를 생산할 수 있는 어떤 진핵 세포도 될 수 있다. 본 발명은 전형적으로 세포주를 사용할 것이지만, 예를 들어, 1차 세포가 대안으로서 사용될 수도 있다. 세포는 전형적으로 포유동물 또는 조류일 것이다. 적합한 포유동물 세포는 햄스터, 소, 영장류 (인간 및 원숭이 포함) 및 개 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 신장 세포, 섬유아세포, 망막 세포, 폐 세포, 등과 같이, 다양한 세포 타입이 사용될 수도 있다. 적합한 햄스터 세포의 예는 명칭 BHK21 또는 HKCC를 가진 세포주이다. 적합한 원숭이 세포는, 예를 들어, 아프리카 녹색 원숭이(African green monkey) 세포, 예를 들어, Vero 세포주에서와 같은 신장 세포이다 [21-23]. 적합한 개 세포는, 예를 들어, CLDK 및 MDCK 세포주에서와 같은 신장 세포이다.
더 적합한 세포는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: CHO; 293T; BHK; MRC 5; PER.C6 [24]; FRhL2; WI-38; 등. 적합한 세포는, 예를 들어, American Type Cell Culture (ATCC) 컬렉션 [25], Coriell Cell Repositories [26], 또는 European Collection of Cell Cultures (ECACC)로부터 널리 이용 가능하다. 예를 들어, ATCC는 제품 번호 CCL 81, CCL 81.2, CRL 1586 및 CRL-1587 하에 다양한 다른 Vero 세포를 공급하고, 그것은 제품 번호 CCL 34 하에 MDCK 세포를 공급한다. PER.C6은 기탁 번호 96022940 하에 ECACC로부터 이용 가능하다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 세포는 MDCK 세포 [27-29]이며, 바딘 다비(Madin Darby) 개 신장으로부터 유래된다. 원래의 MDCK 세포는 CCL 34로서 ATCC로부터 이용 가능하다. MDCK 세포의 유도체가 사용되는 것이 바람직하다. 이러한 유도체는, 예를 들어, 현탁 배양에서 성장에 대하여 적응된 MDCK 세포 ('MDCK 33016' 또는 '33016-PF', DSM ACC 2219로 기탁됨)를 개시하는 참고문헌 27에서 설명되었다. 게다가, 참고문헌 30은 무혈청 배양에서 현탁액에서 성장하는 MDCK-유래 세포 ('B-702', FERM BP-7449로 기탁됨)를 개시한다. 일부 구체예에서, 사용된 MDCK 세포주는 종양 형성성일 수도 있다. 또한 비-종양 형성성 MDCK 세포를 사용하는 것이 구상된다. 예를 들어, 참고문헌 31은 비 종양 형성성 MDCK 세포를 개시하며, 'MDCK-S' (ATCC PTA-6500), 'MDCK-SF101' (ATCC PTA-6501), 'MDCK-SF102' (ATCC PTA-6502) 및 'MDCK-SF103' (ATCC PTA-6503)을 포함한다. 참고문헌 32는 감염에 대하여 높은 민감성을 가진 MDCK 세포를 개시하며, 'MDCK.5F1' 세포 (ATCC CRL 12042)를 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용된 세포는 바람직하게는 인간에게 투여에 사용될 수 있는 인플루엔자 백신을 생산하는데 적합한 세포이다. 이러한 세포는 백신 제작에 대하여 승인되고 국가 통제 당국에 등록된 세포 은행 시스템으로부터 유래되어야 하고, 백신 생산이 허용된 계대배양의 최대 횟수 내에 있어야 한다 (요약을 위해 참고문헌 27 참조). 백신 제작에 대하여 승인된 적합한 세포의 예는 MDCK 세포 (MDCK 33016와 유사함; 참고문헌 27 참조), CHO 세포, Vero 세포, 및 PER.C6 세포를 포함한다. 본 발명의 방법은 293T 세포를 사용하지 않을 수도 있는데 이 세포들이 백신 제작에 대하여 승인되지 않았기 때문이다.
본 발명의 방법을 실행하기 위해 하나 이상의 세포 타입의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 하지만, 본 발명의 방법은 단일 세포 타입, 예를 들어, 단클론성 세포로 실행된다. 바람직하게, 본 발명의 방법에서 사용된 세포는 단일 세포주의 것이다. 게다가, 같은 세포주가 바이러스의 재배열 및 바이러스의 어떠한 이후의 번식에 사용될 수도 있다.
바람직하게, 세포는 오염물질의 공통 공급원을 방지하기 위해, 혈청의 부재 하에서 배양된다. 진핵세포 배양을 위한 다양한 무혈청 배지가 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 이스코브 배지(Iscove's medium), 초 CHO 배지 (BioWhittaker), EX-CELL (JRH Biosciences)). 게다가, 무단백질 배지가 사용될 수도 있다 (예를 들어, PF-CHO (JRH Biosciences)). 그렇지 않으면, 복제되는 세포는 또한 관례적인 혈청-함유 배지 (예를 들어, 태아 소 혈청이 0.5% 내지 10% 들어있는 MEM 또는 DMEM 배지)에서 배양될 수 있다. 세포는 부착 배양 또는 현탁액에 있을 수도 있다.
바이러스 제조
한 구체예에서, 본 발명은 인플루엔자 바이러스를 생산하는 방법을 제공하는데 (a) 본 발명의 재배열 바이러스로 배양 숙주를 감염시키는 단계; (b) 단계 (a)의 숙주를 배양하여 바이러스를 생산하는 단계; 및 선택적으로 (c) 단계 (b)에서 얻어진 바이러스를 정제하는 단계를 포함한다.
배양 숙주는 세포 또는 부화란일 수도 있다. 세포가 본 발명의 이 양태에서 배양 숙주로서 사용되는 경우, 세포 배양 조건 (예를 들어, 온도, 세포, 밀도, pH 값, 등)이 세포주 및 바이러스가 이용되는 광범위한 대상체에 걸쳐 가변적이며 본 출원의 요구사항에 대하여 적응될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 그러므로 하기 정보는 단지 지침을 나타낸다.
상기 언급된 바와 같이, 세포는 바람직하게는 무혈청 또는 무단백질 배지에서 배양된다.
세포의 증식은 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 실행될 수 있다. 예를 들어, 세포는 원심분리 또는 여과와 같은 일반적인 지원 방법을 사용하는 관류 시스템에서 배양될 수 있다. 더욱이, 세포는 감염 전에 유가 배양(fed-batch) 시스템에서 본 발명에 따라 증식될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 배양 시스템은 세포가 배취 시스템에서 초기에 배양되고 배지에서 영양소 (또는 영양소의 일부)의 고갈은 농축된 영양소의 제어된 공급에 의해 보충되는 유가 배양 시스템으로 불린다. 감염 전에 세포의 증식 중에 배지의 pH 값을 pH 6.6 내지 pH 7.8의 값 및 특히 pH 7.2 내지 pH 7.3의 값으로 조정하는 것이 유리할 수 있다. 세포 배양은 바람직하게는 30 내지 40℃의 온도에서 일어난다. 감염된 세포를 배양할 때 (단계 ii), 세포는 바람직하게는 30℃ 내지 36℃ 또는 32℃ 내지 34℃ 또는 33℃에서 배양된다. 이는 특히 바람직한데, 이 온도 범위에서 감염된 세포의 배양은 백신으로 제형화될 때 개선된 효능을 발생시키는 바이러스의 생산을 초래하는 것으로 나타났기 때문이다 [34].
산소 부분압은 감염 전 배양 중에 바람직하게는 25% 내지 95%의 값 및 특히 35% 내지 60%의 값으로 조정될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 진술된 산소 부분압에 대한 값은 공기의 포화도를 기준으로 한다. 세포의 감염은 배취 시스템에서 바람직하게는 약 8-25x105 세포/mL 및 관류 시스템에서 바람직하게는 약 5-20x106　세포/mL의 세포 밀도에서 발생한다. 세포는 10-8 내지 10, 바람직하게는 0.0001 내지 0.5의 바이러스 용량 (MOI 값, "감염 다중도(multiplicity of infection)"; 감염시 세포 당 바이러스 유닛의 수에 해당함)으로 감염될 수 있다.
바이러스는 부착 배양 또는 현탁액의 세포에서 성장할 수도 있다. 미소담체 배양이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 따라서 세포는 현탁액에서 성장에 대하여 적응될 수도 있다.
본 발명에 따르는 방법은 또한 바이러스 또는 그것들에 의해 생성된 단백질의 수득 및 분리를 포함한다. 바이러스 또는 단백질의 분리 중에, 세포는 분리, 여과 또는 한외여과와 같은 표준 방법에 의해 배양 배지로부터 분리된다. 바이러스 또는 단백질은 이어서 구배 원심분리, 여과, 침전, 크로마토그래피, 등과 같이 당업자에게 충분히 공지되어 있는 방법에 따라 농축되고, 이어서 정제된다. 또한 본 발명에 따르면 바이러스가 정제 중에 또는 후에 비활성화되는 것이 바람직하다. 바이러스 비활성화는 정제 공정 내 어떤 시점에서도, 예를 들어, β-프로피오락톤 또는 포름알데하이드에 의해 발생할 수 있다.
배양 숙주는 계란일 수도 있다. 백신용 인플루엔자 바이러스 성장을 위한 현재의 표준 방법은 SPF 부화란을 사용하며, 바이러스는 계란 내용물 (요막액)로부터 정제된다. 또한 계란을 통해 바이러스를 계대배양하고 이후에 세포 배양에서 그것을 증식시키는 것이 가능하고 그 반대도 가능하다.
백신
본 발명은 백신을 생산하기 위한 방법에 따라 생산된 바이러스를 활용한다.
백신 (특히 인플루엔자 바이러스에 대한 것)은 일반적으로 생 바이러스 또는 비활성화된 바이러스를 기반으로 한다. 비활성화된 백신은 전체 비리온, '분할' 비리온, 또는 정제된 표면 항원을 기반으로 할 수도 있다. 항원은 또한 비로솜의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이 타입의 백신 중 어떤 것을 제조하는데도 사용될 수 있다.
비활성화된 바이러스가 사용된 경우, 백신은 전체 비리온, 분할 비리온, 또는 정제된 표면 항원 (인플루엔자에 대한 것, 헤마글루티닌도 포함하고, 보통은, 뉴라미니다제도 포함함)을 포함할 수도 있다. 바이러스를 비활성화시키기 위한 화학적인 수단은 다음 약제 중 하나 이상의 유효량의 처리를 포함한다: 세제, 포름알데하이드, β-프로피오락톤, 메틸렌 블루, 소랄렌, 카르복시풀러렌 (C60), 2원 에틸아민, 아세틸 에틸렌이민, 또는 이것들의 조합. 예를 들어, UV 광 또는 감마선 조사와 같은, 비-화학적 바이러스 비활성화 방법이 업계에 공지되어 있다.
비리온은 다양한 방법에 의해 바이러스-함유 유동체, 예를 들어, 요막액 또는 세포 배양물 상층액으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 정제 공정은 비리온을 분열시키기 위해 세제를 포함하는 선형 수크로스 구배 용액을 사용하는 띠 원심분리를 수반할 수도 있다. 항원은 이어서, 선택적 희석 후에, 정용여과에 의해 정제될 수도 있다.
분할 비리온은 서브비리온 조제물을 생산하기 위해 정제된 비리온에 세제 (예를 들어, 에틸 에테르, 폴리소르베이트 80, 데옥시콜레이트, 트리-N-부틸 포스페이트, Triton X-100, Triton N101, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, Tergitol NP9, 등)를 처리함으로써 얻어지며, 'Tween-에테르' 분할 공정을 포함한다. 예를 들어, 인플루엔자 바이러스를 분할하는 방법은 업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 참고문헌 35-40, 등을 참고하면 된다. 바이러스의 분할은 전형적으로 감염성 또는 비-감염성 여부에 관계없이, 전체 바이러스를 분할제의 분열 농도로 분열시키거나 단편화함으로써 수행된다. 분열은 바이러스 단백질의 전체적인 또는 부분적인 가용화를 일으키며, 바이러스의 온전함을 변화시킨다. 바람직한 분할제는 비-이온성 및 이온성 (예를 들어, 양이온성) 계면활성제, 예를 들어, 알킬글리코시드, 알킬티오글리코시드, 아실 당, 술포베타인, 베타인, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, N,N-디알킬-글루카미드, Hecameg, 알킬페녹시-폴리에톡시에탄올, NP9, 4원 암모늄 화합물, 사코실, CTAB (세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드), 트리-N-부틸 포스페이트, Cetavlon, 미리스틸트리메틸암모늄 염, 리포펙틴, 리포펙타민, 및 DOT-MA, 옥틸- 또는 노닐페녹시 폴리옥시에탄올 (예를 들어, Triton 계면활성제, 예를 들어, Triton X-100 또는 Triton N101), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터 (Tween 계면활성제), 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 에스터, 등이다. 하나의 유용한 분할 과정은 나트륨 데옥시콜레이트 및 포름알데하이드의 연속적인 효과를 사용하며, 분할은 초기 비리온 정제 중에 (예를 들어, 수크로스 밀도 구배 용액에서) 일어날 수 있다. 따라서 분할 공정은 비리온-함유 물질의 정화 (비-비리온 물질을 제거하기 위해), 수득된 비리온의 농축 (예를 들어, 흡착 방법, 예를 들어, CaHPO4 흡착을 사용하여), 비-비리온 물질로부터 전체 비리온의 분리, 밀도 구배 원심분리 단계 (예를 들어, 나트륨 데옥시콜레이트와 같은 분할제를 함유하는 수크로스 구배를 사용하는)에서 분할제를 사용하여 비리온의 분할, 및 이어서 원하지 않는 물질을 제거하기 위해 여과 (예를 들어, 한외여과)를 수반할 수 있다. 분할 비리온은 유용하게 나트륨 포스페이트-완충된 등장성 나트륨 클로라이드 용액에서 재현탁될 수 있다. 분할 인플루엔자 백신의 예는 BEGRIVAC™, FLUARIX™, FLUZONE™ 및 FLUSHIELD™ 제품이 있다.
정제된 인플루엔자 바이러스 표면 항원 백신은 표면 항원 헤마글루티닌 및, 전형적으로, 뉴라미니다제도 포함한다. 정제된 형태의 이 단백질을 제조하는 공정은 업계에 잘 공지되어 있다. FLUVIRIN™, AGRIPPAL™ 및 INFLUVAC™ 제품은 인플루엔자 서브유닛 백신이다.
비활성화된 항원의 또 다른 형태는 비로솜 (무핵산 바이러스-유사 리포솜 입자)이다 [41]. 비로솜은 세제로 바이러스의 가용화에 이어서 뉴클레오캡시드의 제거 및 바이러스 당단백질을 함유하는 막의 재구성에 의해 제조될 수 있다. 비로솜을 제조하기 위한 대안의 방법은 막에서 바이러스 단백질과 함께 리포솜을 제공하기 위해, 과량의 인지질에 바이러스 막 당단백질을 추가하는 단계를 수반한다.
본 발명의 방법은 또한 생 백신을 생산하기 위해 사용될 수도 있다. 이러한 백신은 보통 비리온-함유 유동체로부터 비리온을 정제함으로써 제조된다. 예를 들어, 유동체는 원심분리에 의해 정화되고, 버퍼 (예를 들어, 수크로스, 칼륨 포스페이트, 및 일나타륨 글루타메이트 함유)로 안정화될 수도 있다. 다양한 형태의 인플루엔자 바이러스 백신이 현재 이용 가능하다 (예를 들어, 참고문헌 42의 17 & 18장 참조). 생 바이러스 백신은 MedImmune의 FLUMIST™ 제품을 포함한다.
바이러스는 약독화될 수도 있다. 바이러스는 온도-민감성일 수도 있다. 바이러스는 저온-적응될 수도 있다. 이 세 가지 특징은 항원으로서 생 바이러스를 사용할 때 특히 유용하다.
HA는 현재의 비활성화된 인플루엔자 백신의 주요 면역원이고, 백신 용량은 전형적으로 SRID에 의해 측정된 HA 수준을 참고하여 표준화된다. 기존의 백신은 전형적으로 균주 당 약 15μg의 HA를 함유하지만, 예를 들어, 아동에게, 유행병 상황에서, 또는 보조지를 사용할 때는 더 적은 용량이 사용될 수 있다. 더 높은 용량 (예를 들어, 3x 또는 9x 용량 [43,44])을 갖는 만큼, ½ (즉, 균주 당 7.5μg HA), ¼ 및 ⅛과 같이 단편화된 용량이 사용된다. 따라서 백신은 인플루엔자 균주 당 0.1 내지 150μg, 바람직하게는 0.1 내지 50μg, 예를 들어, 0.1-20μg, 0.1-15μg, 0.1-10μg, 0.1-7.5μg, 0.5-5μg, 등의 HA를 포함할 수도 있다. 특정 용량은, 예를 들어, 균주 당 약 45, 약 30, 약 15, 약 10, 약 7.5, 약 5, 약 3.8, 약 3.75, 약 1.9, 약 1.5, 등을 포함한다.
생 백신에 대하여, 투여량은 HA 함량 대신에 중간 조직 배양 감염 용량 (TCID50)에 의해 측정되고, 균주 당 106 내지 108 (바람직하게는 106.5-107. 5)의 TCID50이 전형적이다.
본 발명에 사용된 인플루엔자 균주는 야생형 바이러스에서 발견된 천연 HA, 또는 변형된 HA를 가질 수도 있다. 예를 들어, 조류 종에서 바이러스가 고도로 병원성이 되게 하는 결정요인 (예를 들어, HA1/HA2 분열 부위 주위의 초염기성 영역)을 제거하기 위해 HA를 변형시키는 것으로 공지되어 있다. 역유전학의 사용은 이러한 변형을 용이하게 한다.
유행기 사이의 균주에 대하여 면역화하는데 적합할 뿐만 아니라, 본 발명의 조성물은 유행성 또는 잠재적 유행성 균주에 대하여 면역화하는데 특히 유용하다. 본 발명은 인간, 뿐만 아니라 비-인간 동물을 백신 접종하는데 적합하다.
항원이 조성물에 유용하게 포함될 수 있는 다른 균주는 항바이러스 요법에 대하여 저항성 (예를 들어, 오셀타미비르 [45] 및/또는 자나미비르에 대하여 저항성)인 균주이며, 저항성인 유행성 균주를 포함한다 [46].
본 발명의 조성물은 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4개 이상)의 인플루엔자 바이러스 균주의 항원(들)을 포함할 수도 있으며, 적어도 하나의 인플루엔자 균주가 본 발명의 재배열 인플루엔자 균주이면 인플루엔자 A 바이러스 및/또는 인플루엔자 B 바이러스를 포함한다. 항원 중 적어도 둘, 적어도 셋 또는 모두가 본 발명의 재배열 인플루엔자 균주의 것인 조성물이 또한 구상된다. 백신이 인플루엔자의 하나 이상의 균주를 포함하는 경우, 다른 균주는 전형적으로 별개로 성장하고 바이러스가 수득되며 항원이 제조된 후 혼합된다. 따라서 본 발명의 공정은 하나 이상의 인플루엔자 균주의 항원을 혼합하는 단계를 포함할 수도 있다. 3가 백신이 전형적이며, 두 개의 인플루엔자 A 바이러스 균주 및 하나의 인플루엔자 B 바이러스 균주의 항원을 포함한다. 3가 백신이 또한 유용하며 [47], 두 개의 인플루엔자 A 바이러스 균주 및 두 개의 인플루엔자 B 바이러스 균주, 또는 세 개의 인플루엔자 A 바이러스 균주 및 하나의 인플루엔자 B 바이러스 균주의 항원을 포함한다.
약학적 조성물
본 발명에 따라 제작된 백신 조성물은 약학적으로 허용 가능하다. 그것들은 보통 항원 이외에 구성요소들을 포함하는데, 예를 들어, 그것들은 전형적으로 하나 이상의 약학적 담체(들) 및/또는 부형제(들)를 포함한다. 하기 설명된 바와 같이, 보조제가 또한 포함될 수도 있다. 이러한 구성요소들의 철저한 논의는 참고문헌 48에서 이용 가능하다.
백신 조성물은 일반적으로 수성 형태로 되어 있을 것이다. 하지만, 일부 백신은 건식 형태, 예를 들어, 패치(patch) 상의 주입 가능한 고체 또는 건조되거나 폴리머화된 조제물의 형태로 되어 있을 수도 있다.
백신 조성물은 티오머살 또는 2-페녹시에탄올과 같은 보존제를 포함할 수도 있다. 하지만, 백신은 수은 물질이 실질적으로 없는 것 (즉, 5μg/ml 미만), 예를 들어, 티오머살이 없는 것이 바람직하다 [39,49]. 수은을 함유하지 않는 백신이 더 바람직하다. α-토코페롤 숙시네이트는 수은 화합물에 대한 대안으로서 포함될 수 있다 [39]. 보존제가 없는 백신이 특히 바람직하다.
장성을 제어하기 위해, 생리학적 염, 예를 들어, 나트륨 염을 포함하는 것이 바람직하다. 나트륨 클로라이드 (NaCl)가 바람직하며, 이것은 1 내지 20 mg/ml로 존재할 수도 있다. 존재할 수도 있는 다른 염은 칼륨 클로라이드, 칼륨 디하이드로겐 포스페이트, 이나트륨 포스페이트 디하이드레이트, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 등을 포함한다.
백신 조성물은 일반적으로 200 mOsm/kg 내지 400 mOsm/kg, 바람직하게는 240-360 mOsm/kg의 삼투압을 가질 것이고, 더 바람직하게는 290-310 mOsm/kg의 범위 내에 있을 것이다. 삼투압은 이전에 백신 접종에 의해 유발된 통증에 대한 영향이 없는 것으로 보고되었지만 [50], 그럼에도 불구하고 이 범위에서 삼투압을 유지하는 것이 바람직하다.
백신 조성물은 하나 이상의 버퍼를 포함할 수도 있다. 전형적인 버퍼는 다음을 포함한다: 포스페이트 버퍼; 트리스(Tris) 버퍼; 보레이트 버퍼; 숙시네이트 버퍼; 히스티딘 버퍼 (특히 알루미늄 하이드록시드 보조제가 들어있음); 또는 시트레이트 버퍼. 버퍼는 전형적으로 5-20mM 범위에 포함될 것이다.
백신 조성물의 pH는 일반적으로 5.0 내지 8.1, 및 더 전형적으로 6.0 내지 8.0, 예를 들어, 6.5 내지 7.5, 또는 7.0 내지 7.8일 것이다. 그러므로 본 발명의 공정은 포장 전에 벌크(bulk) 백신의 pH를 조정하는 단계를 포함할 수도 있다.
백신 조성물은 바람직하게는 멸균된 것이다. 백신 조성물은 바람직하게는 비-발열원성인데, 예를 들어, 용량 당 <1 EU (내독소 단위, 표준 측정), 및 바람직하게는 용량 당 <0.1 EU를 함유한다. 백신 조성물은 바람직하게는 글루텐이 없다.
본 발명의 백신 조성물은, 특히 분할 또는 표면 항원 백신에 대하여, 세제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터 계면활성제 ('Tween'으로 공지되어 있음), 옥톡시놀 (예를 들어, 옥톡시놀-9 (Triton X-100) 또는 t-옥틸페녹시폴리에톡시에탄올), 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드 ('CTAB'), 또는 나트륨 데옥시콜레이트를 포함할 수도 있다. 세제는 겨우 미량으로만 존재할 수도 있다. 따라서 백신은 각각 1mg/ml 미만의 옥톡시놀-10 및 폴리소르베이트 80을 포함할 수도 있다. 미량 중 다른 잔류 구성요소는 항생제 (예를 들어, 네오마이신, 카나마이신, 폴리믹신 B)일 수 있다.
백신 조성물은 단일 면역화를 위한 물질을 포함할 수도 있거나, 다중 면역화를 위한 물질을 포함할 수도 있다 (즉, '다회수 용량' 키트). 다회수 용량 배치에서 보존제를 포함하는 것이 바람직하다. 다회수 용량 조성물에서 보존제를 포함하는 것에 대한 대안으로서 (또는 이에 더하여), 조성물은 물질의 제거를 위한 무균성 어댑터(adaptor)를 가진 용기에 함유될 수도 있다.
인플루엔자 백신은 전형적으로 약 0.5ml의 투약량으로 투여되지만, 아동에게는 절반 용량 (즉, 약 0.25ml)이 투여될 수도 있다.
조성물 및 키트는 바람직하게는 2℃ 내지 8℃에서 저장된다. 그것들은 냉동되어서는 안 된다. 그것들은 이상적으로 직사광선을 피해서 보관되어야 한다.
숙주 세포 DNA
바이러스가 세포주에서 분리되고 및/또는 성장한 경우, DNA의 어떤 잠재적 발암 활성도 최소화하기 위해서, 최종 백신에서 잔류 세포주 DNA의 양을 최소화하는 것이 표준 관행이다.
따라서 본 발명에 따라 제조된 백신 조성물은 바람직하게는 용량 당 10ng 미만 (바람직하게는 1ng 미만, 및 더 바람직하게는 100pg 미만)의 잔류 숙주 세포 DNA를 함유하지만, 미량의 숙주 세포 DNA가 존재할 수도 있다.
어떠한 잔류 숙주 세포 DNA의 평균 길이는 500bp 미만, 예를 들어, 400bp 미만, 300bp 미만, 200bp 미만, 100bp 미만, 등인 것이 바람직하다.
오염성 DNA는 표준 정제 과정, 예를 들어, 크로마토그래피, 등을 사용하여 백신 제조 중에 제거될 수 있다. 잔류 숙주 세포 DNA의 제거는 뉴클레아제 처리에 의해, 예를 들어, DNase를 사용함으로써 향상될 수 있다. 숙주 세포 DNA 오염을 감소시키는 편리한 방법은 참고문헌 51 & 52에서 개시되어 있으며, 2-단계 처리를 수반하는데, 먼저 바이러스 성장 중에 사용될 수도 있는 DNase (예를 들어, 벤조나제)를 사용하는 단계, 및 이어서 비리온 분열 중에 사용될 수도 있는 양이온성 세제 (예를 들어, CTAB)를 사용하는 단계를 수반한다. 알킬화제, 예를 들어, β-프로피오락톤의 처리는 또한 숙주 세포 DNA를 제거하기 위해 사용될 수 있고, 또한 유리하게는 비리온을 비활성화시키기 위해 사용될 수도 있다 [53].
보조제
본 발명의 조성물은 유리하게는 보조제를 포함할 수도 있으며, 이것은 조성물을 수령하는 대상체에서 유도된 면역 반응 (체액성 및/또는 세포성)을 향상시키는 기능을 할 수 있다. 바람직한 보조제는 수중유 에멀젼을 포함한다. 이러한 다양한 보조제가 공지되어 있고, 그것들은 전형적으로 적어도 하나의 오일 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고, 오일(들) 및 계면활성제(들)는 생분해성(대사성) 및 생체 적합성이다. 에멀젼에서 오일 방울은 일반적으로 지름이 5μm 미만이고, 이상적으로는 1마이크론 미만의 지름을 가지며, 이 작은 크기는 안정한 에멀젼을 제공하기 위해 미세 유동화기로 달성된다. 220nm 미만의 크기를 가진 방울이 바람직한데 그것들이 여과 멸균을 받을 수 있기 때문이다.
에멀젼은 오일, 예를 들어, 동물성 (예를 들어, 어류) 또는 식물성 공급원의 것을 포함할 수 있다. 식물성 오일에 대한 공급원은 견과류, 종자 및 곡물을 포함한다. 땅콩 오일, 대두 오일, 코코넛 오일, 및 가장 흔하게 이용 가능한 올리브 오일이 견과류 오일을 예시한다. 예를 들어, 호호바 콩으로부터 얻어진 호호바 오일(Jojoba oil)이 사용될 수 있다. 종자 오일은 홍화유, 면실유, 해바라기씨유, 참기름 등을 포함한다. 곡물 군에서, 옥수수 오일이 가장 쉽게 이용 가능하지만, 다른 곡물의 오일, 예를 들어, 밀, 귀리, 호밀, 쌀, 테프(teff), 라이밀(triticale) 등이 또한 사용될 수도 있다. 글리세롤 및 1,2-프로판디올의 6-10개의 탄소 지방산 에스터는, 종자 오일에서 자연적으로 발생하지 않으면서, 견과류 및 종자 오일로부터 시작하는 적절한 물질의 가수분해, 분리 및 에스터화에 의해 제조될 수도 있다. 포유동물 젖의 지방 및 오일은 대사 가능성이고 그러므로 본 발명의 실행에서 사용될 수도 있다. 분리, 정제, 사포닌화를 위한 과정 및 동물성 공급원으로부터 순수한 오일을 얻는데 필요한 다른 수단은 업계에 잘 공지되어 있다. 대부분의 어류들은 대사성 오일을 함유하며 이것은 쉽게 회수될 수도 있다. 예를 들어, 대구 간 오일, 상어 간 오일, 및 고래 오일, 예를 들어, 경뇌유(spermaceti)는 본원에서 사용될 수도 있는 여러 어류 오일을 예시한다. 많은 분지형 사슬 오일이 5-탄소 이소프렌 유닛으로 생화학적으로 합성되며 일반적으로 테르페노이드로 불린다. 상어 간 오일은 스쿠알렌, 2,6,10,15,19,23-헥사메틸-2,6,10,14,18,22-테트라코사헥사엔으로 공지되어 있는 분지형, 불포화 테르페노이드를 함유하며, 이것이 본원에서 특히 바람직하다. 스쿠알란, 스쿠알렌의 포화 유사체가 또한 바람직한 오일이다. 스쿠알렌 및 스쿠알란을 포함하는 어류 오일은 상업적 공급원으로부터 쉽게 이용 가능하거나 업계에 공지되어 있는 방법에 의해 얻어질 수도 있다. 또 다른 바람직한 오일은 α-토코페롤이다 (하기 참조).
오일의 혼합물이 사용될 수 있다.
계면활성제는 그것들의 'HLB' (친수성기/친유성기 평형)에 의해 분류될 수 있다. 본 발명의 바람직한 계면활성제는 적어도 10, 바람직하게는 적어도 15, 및 더 바람직하게는 적어도 16의 HLB를 갖는다. 본 발명은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 계면활성제와 함께 사용될 수 있다: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터 계면활성제 (보통 Tween으로 불림), 특히 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80; DOWFAX™ 상표명 하에 판매되는 에틸렌 옥시드 (EO), 프로필렌 옥시드 (PO), 및/또는 부틸렌 옥시드 (BO)의 코폴리머, 예를 들어, 선형 EO/PO 차단 코폴리머; 옥톡시놀, 이것은 반복성 에톡시 (옥시-1,2-에탄디일) 기의 수가 다를 수 있으며, 옥톡시놀-9 (Triton X-100, 또는 t-옥틸페녹시폴리에톡시에탄올)이 특히 흥미롭다; (옥틸페녹시)폴리에톡시에탄올 (IGEPAL CA-630/NP-40); 인지질, 예를 들어, 포스파티딜콜린 (레시틴); 노닐페놀 에톡실레이트, 예를 들어, Tergitol™ NP 시리즈; 라우릴, 세틸, 스테아릴 및 올레일 알콜로부터 유래된 폴리옥시에틸렌 지방 에테르 (Brij 계면활성제로 공지되어 있음), 예를 들어, 트리에틸렌글리콜 모노라우릴 에테르 (Brij 30); 및 소르비탄 에스터 (보통 SPAN으로 공지되어 있음), 예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트 (Span 85) 및 소르비탄 모노라우레이트. 비-이온성 계면활성제가 바람직하다. 에멀젼에 포함되는 바람직한 계면활성제는 Tween 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), Span 85 (소르비탄 트리올레에이트), 레시틴 및 Triton X-100이다.
계면활성제의 혼합물, 예를 들어, Tween 80/Span 85 혼합물이 사용될 수 있다. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (Tween 80) 및 옥톡시놀, 예를 들어, t-옥틸페녹시폴리에톡시에탄올 (Triton X-100)의 조합이 또한 적합하다. 또 다른 유용한 조합은 라우레스 9 플러스 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터 및/또는 옥톡시놀을 포함한다.
계면활성제의 바람직한 양 (중량%)은 다음과 같다: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터 (예를 들어, Tween 80) 0.01 내지 1%, 특히 약 0.1 %; 옥틸- 또는 노닐페녹시 폴리옥시에탄올 (예를 들어, Triton X-100, 또는 Triton 시리즈의 다른 세제) 0.001 내지 0.1 %, 특히 0.005 내지 0.02%; 폴리옥시에틸렌 에테르 (예를 들어, 라우레스 9) 0.1 내지 20 %, 바람직하게는 0.1 내지 10 % 및 특히 0.1 내지 1% 또는 약 0.5%.
백신이 분할 바이러스를 함유하는 경우, 그것이 수상에서 유리 계면활성제를 함유하는 것이 바람직하다. 이는 유리 계면활성제가 항원에 대한 '분할 효과'를 발휘할 수 있으며, 이로 인해 어떤 분할되지 않은 비리온 및/또는 그렇지 않으면 존재할 수도 있는 비리온 응집체를 분열시키기 때문이다. 이는 분할 바이러스 백신의 안전성을 향상시킬 수 있다 [54].
바람직한 에멀젼은 <1μm, 예를 들어, <750nm, <500nm, <400nm, <300nm, <250nm, <220nm, <200nm, 또는 더 작은 평균 방울 크기를 갖는다. 이 방울 크기는 편리하게 미세 유동화와 같은 기술에 의해 달성될 수 있다.
본 발명에 유용한 특이적 수중유 에멀젼 보조제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
● 스쿠알렌, Tween 80, 및 Span 85의 1마이크론 미만의 에멀젼. 에멀젼의 조성물은 부피 기준으로 약 5% 스쿠알렌, 약 0.5% 폴리소르베이트 80 및 약 0.5% Span 85일 수 있다. 중량 측면에서, 이 비율은 4.3% 스쿠알렌, 0.5% 폴리소르베이트 80 및 0.48% Span 85가 된다. 이 보조제는 'MF59'로 공지되어 있으며 [55-57], 참고문헌 58의 10장 및 참고문헌 59의 12장에서 더 상세히 설명된다. MF59 에멀젼은 유리하게 시트레이트 이온, 예를 들어,　10mM 나트륨 시트레이트 버퍼를 포함한다.
● 스쿠알렌, 토코페롤, 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 에멀젼. 에멀젼은 포스페이트 완충된 식염수를 포함할 수도 있다. 이 에멀젼은 부피 기준으로 2 내지 10% 스쿠알렌, 2 내지 10% 토코페롤 및 0.3 내지 3% 폴리소르베이트 80을 가질 수도 있고, 스쿠알렌:토코페롤의 중량비는 바람직하게는 <1 (예를 들어, 0.90)인데 이것이 더 안정한 에멀젼을 제공할 수 있기 때문이다. 스쿠알렌 및 폴리소르베이트 80은 약 5:2의 부피비 또는 약 11:5의 중량비로 존재할 수도 있다. 따라서 세 개의 구성요소 (스쿠알렌, 토코페롤, 폴리소르베이트 80)는 1068:1186:485 또는 대략 55:61:25의 중량비로 존재할 수도 있다. 이러한 한 에멀젼 ('AS03')은 PBS에 Tween 80을 용해시켜서 2% 용액을 제공하고, 이어서 이 용액 90ml을 (DL α 토코페롤 5g 및 스쿠알렌 5ml)의 혼합물과 혼합하고, 이어서 혼합물을 미세 유동화함으로써 만들어질 수 있다. 결과의 에멀젼은 1마이크론 미만의 오일 방울을 가질 수도 있는데, 예를 들어, 100 내지 250nm, 바람직하게는 약 180nm의 평균 지름을 갖는다. 에멀젼은 또한 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A (3d MPL)를 포함할 수도 있다. 이 타입의 또 다른 유용한 에멀젼은, 인간 용량 당, 예를 들어, 하기 논의된 비율로 0.5-10 mg 스쿠알렌, 0.5-11 mg 토코페롤, 및 0.1-4 mg 폴리소르베이트 80을 포함할 수도 있다 [60].
● 스쿠알렌, 토코페롤, 및 Triton 세제 (예를 들어, Triton X-100)의 에멀젼. 에멀젼은 또한 3d-MPL을 포함할 수도 있다 (하기 참조). 에멀젼은 포스페이트 버퍼를 함유할 수도 있다.
● 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), Triton 세제 (예를 들어, Triton X-100) 및 토코페롤 (예를 들어, α-토코페롤 숙시네이트)을 포함하는 에멀젼. 에멀젼은 약 75:11:10의 질량비 (예를 들어, 750μg/ml 폴리소르베이트 80, 110μg/ml Triton X-100 및 100μg/ml α-토코페롤 숙시네이트)로 이 세 개의 구성요소를 포함할 수도 있고, 이 농도는 항원의 이 구성요소들의 어떠한 기여도 포함해야 한다. 에멀젼은 또한 스쿠알렌을 포함할 수도 있다. 에멀젼은 또한 3d-MPL을 포함할 수도 있다 (하기 참조). 수상은 포스페이트 버퍼를 함유할 수도 있다.
● 스쿠알란, 폴리소르베이트 80 및 폴록사머 401 ("Pluronic™ L121")의 에멀젼. 에멀젼은 포스페이트 완충된 식염수, pH 7.4에서 제형화될 수 있다. 이 에멀젼은 무라밀 디펩타이드에 대한 유용한 전달 비히클(vehicle)이고, "SAF-1" 보조제 [61] (0.05-1% Thr-MDP, 5% 스쿠알란, 2.5% Pluronic L121 및 0.2% 폴리소르베이트 80)에서 트레오닐-MDP와 함께 사용되었다. 그것은 또한 "AF" 보조제 [62] (5% 스쿠알란, 1.25% Pluronic L121 및 0.2% 폴리소르베이트 80)에서와 같이 Thr-MDP 없이 사용될 수 있다. 미세 유동화가 바람직하다.
● 스쿠알렌, 수용매, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 친수성 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (12) 세토스테아릴 에테르) 및 소수성 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 소르비탄 에스터 또는 만니드 에스터, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트 또는 'Span 80')를 포함하는 에멀젼. 에멀젼은 바람직하게는 열가역적이고 및/또는 200 nm 미만의 크기를 갖는, 적어도 90%의 오일 방울 (부피 기준)을 갖는다 [63]. 에멀젼은 또한 다음 중 하나 이상을 포함할 수도 있다: 알디톨; 동결방지제 (예를 들어, 당, 예를 들어, 도데실말토시드 및/또는 수크로스); 및/또는 알킬폴리글리코시드. 에멀젼은 TLR4 작용제를 포함할 수도 있다 [64]. 이러한 에멀젼은 동결건조될 수도 있다.
● 스쿠알렌, 폴록사머 105 및 Abil-Care의 에멀젼 [65]. 보조된 백신에서 이 구성요소들의 최종 농도 (중량)는 5% 스쿠알렌, 4% 폴록사머 105 (플루로닉 폴리올) 및 2% Abil-Care 85 (Bis-PEG/PPG-16/16 PEG/PPG-16/16 디메티콘; 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드)이다.
● 0.5-50%의 오일, 0.1-10%의 인지질, 및 0.05-5%의 비-이온성 계면활성제를 가진 에멀젼. 참고문헌 66에서 설명된 바와 같이, 바람직한 인지질 구성요소는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 스핑고미엘린 및 카르디올리핀이다. 1마이크론 미만의 방울 크기가 유리하다.
● 비-대사성 오일 (예를 들어, 백색 광물 오일) 및 적어도 하나의 계면활성제 (예를 들어, 레시틴, Tween 80 또는 Span 80)의 1마이크론 미만의 수중유 에멀젼. 첨가제, 예를 들어 QuilA 사포닌, 콜레스테롤, 사포닌-리포필 컨쥬게이트(conjugate) (예를 들어, GPI-0100, 참고문헌 67에서 설명됨, 글루쿠론산의 카르복시 기를 통해 데스아실사포닌에 지방족 아민의 추가에 의해 생산됨), 디메티이디옥타데실암모늄 브로마이드 및/또는 N,N-디옥타데실-N,N-비스 (2-하이드록시에틸)프로판디아민이 포함될 수도 있다.
● 사포닌 (예를 들어, QuilA 또는 QS21) 및 스테롤 (예를 들어, 콜레스테롤)이 나선형 미셸(micelle)로서 결합된 에멀젼 [68].
● 미네랄 오일, 비-이온성 친유성 에톡실화된 지방 알콜, 및 비-이온성 친수성 계면활성제 (예를 들어, 에톡실화된 지방 알콜 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 차단 코폴리머)를 포함하는 에멀젼 [69].
● 미네랄 오일, 비-이온성 친수성 에톡실화된 지방 알콜, 및 비-이온성 친유성 계면활성제 (예를 들어, 에톡실화된 지방 알콜 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 차단 코폴리머)를 포함하는 에멀젼 [69].
일부 구체예에서, 에멀젼은, 전달 시, 즉석으로 항원과 혼합될 수도 있고, 따라서 보조제 및 항원은 별도로 포장된 또는 분산된 백신에서 사용 시 최종 제형에 대하여 준비되어 있을 수도 있다. 다른 구체예에서, 에멀젼은 제작 중에 항원과 혼합되고, 따라서 조성물은 액체 보조된 형태로 포장된다. 항원은 일반적으로 백신이 두 액체를 혼합함으로써 최종적으로 제조되도록 수성 형태로 되어 있을 것이다. 혼합되는 두 액체의 부피비는 다를 수 있지만 (예를 들어, 5:1 내지 1:5) 일반적으로 약 1:1이다. 구성요소의 농도가 특이적 에멀젼의 상기 설명에서 주어지면, 이 농도들은 전형적으로 희석되지 않은 조성물에 대한 것이며, 따라서 항원 용액과 혼합 후 농도는 감소할 것이다.
백신 조성물의 포장
본 발명의 조성물에 적합한 용기 (또는 키트 구성요소)는 바이알, 주사기 (예를 들어, 일회용 주사기), 비강 스프레이, 등을 포함한다. 이 용기들은 멸균된 것이어야 한다.
조성물/구성요소가 바이알에 위치하는 경우, 바이알은 바람직하게는 유리 또는 플라스틱 물질로 만들어진다. 바이알은 바람직하게는 조성물이 그것에 추가되기 전에 멸균된다.
라텍스-민감성 환자의 문제를 방지하기 위해, 바이알은 바람직하게는 라텍스가 없는 마개로 밀봉되며, 모든 포장 물질에서 라텍스가 없는 것이 바람직하다. 바이알은 백신의 일 회 용량을 포함할 수도 있거나, 그것은 일 회 이상의 용량, 예를 들어,　10회 용량을 포함할 수도 있다 ('다회수 용량' 바이알). 바람직한 바이알은 무색 유리로 만들어진다.
바이알은 미리 채워진 주사기가 캡으로 삽입될 수 있도록 개조된 캡 (예를 들어, 루어 록(Luer lock))을 가질 수 있고, 주사기의 내용물은 바이알로 배출될 수 있고 (예를 들어, 그 안에서 동결건조된 물질을 재구성하기 위해), 바이알의 내용물은 주사기로 다시 제거될 수 있다. 바이알에서 주사기의 제거 후, 바늘이 그때 부착되고 조성물이 환자에게 투여될 수 있다. 캡은 바람직하게는 씰(seal) 또는 커버 내에 위치하며, 씰 또는 커버는 캡이 접근되기 전에 제거되어야 한다. 바이알은, 특히 다회수 용량 바이알에 대하여, 그것의 내용물의 무균성 제거를 허용하는 캡을 가지고 있을 수도 있다.
구성요소가 주사기로 포장되는 경우, 주사기는 그것에 부착된 바늘을 가질 수도 있다. 바늘이 부착되어 있지 않으면, 별도의 바늘이 조립 및 사용되는 주사기와 함께 공급될 수도 있다. 이러한 바늘은 피복될 수도 있다. 안전성 바늘이 바람직하다. 1인치 23 게이지, 1인치 25게이지 및 5/8-인치 25-게이지 바늘이 전형적이다. 기록 관리를 용이하게 하기 위해서 로트(lot) 번호, 인플루엔자 시기 및 내용물의 유통기한이 인쇄될 수도 있는 필-오프(peel-off) 라벨을 가진 주사기가 제공될 수도 있다. 주사기에서 플런져(plunger)는 바람직하게는 플런져가 흡인 중에 뜻하지 않게 제거되는 것을 방지하기 위한 마개를 갖고 있다. 주사기는 라텍스 고무 캡(cap) 및/또는 플런져를 갖고 있을 수도 있다. 일회용 주사기는 백신 조성물의 일 회 용량을 함유한다. 주사기는 일반적으로 바늘의 부착 전에 팁을 밀봉하기 위한 바늘의 부착 전에 팁을 밀봉하기 위한 팁 캡(tip cap)을 갖고 있을 것이며, 팁 캡은 바람직하게는 부틸 고무로 만들어져 있다. 주사기 및 바늘이 별도로 포장되면 그때 바늘은 바람직하게는 부틸 고무 쉴드(shield)가 장착되어 있다. 바람직한 주사기는 상표명 "Tip-Lok"™ 하에 시판되는 것이다.
용기는, 예를 들어, 아동에게 전달을 용이하게 하기 위해 절반 용량 부피를 나타내도록 표시될 수도 있다. 예를 들어, 0.5ml 용량을 함유하는 주사기는 0.25ml 부피를 나타내는 표시를 갖고 있을 수도 있다.
유리 용기 (예를 들어, 주사기 또는 바이알)가 사용되는 경우, 소다 석회 유리 대신에 보로실리케이트로 만들어진 용기를 사용하는 것이 바람직하다.
키트 또는 조성물은 백신의 상세한 설명, 예를 들어, 투여용 설명서, 백신 내 항원의 상세한 설명, 등을 포함하는 전단과 함께 포장될 수도 있다 (예를 들어, 같은 박스에). 설명서는 또한, 예를 들어, 백신 접종 후 과민 반응, 등의 경우에 쉽게 이용 가능한 아드레날린 용액을 유지하기 위한 경고를 함유할 수도 있다.
치료 방법, 백신의 투여
본 발명은 본 발명에 따라 제작된 백신을 제공한다. 이 백신 조성물들은 인간 또는 비-인간 동물 대상체, 예를 들어, 돼지 또는 조류에 투여에 적합하고, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 일으키는 방법을 제공하며, 대상체에게 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 의약으로서 사용되는 본 발명의 조성물을 제공하고, 대상체에서 면역 반응을 일으키기 위한 의약의 제작을 위해 본 발명의 조성물의 사용을 제공한다.
이 방법 및 사용에 의해 발생한 면역 반응은 일반적으로 항체 반응, 바람직하게는 보호적 항체 반응을 포함한다. 항체 반응을 평가하고, 인플루엔자 백신 접종 후 수용력 및 보호를 중화하는 방법이 업계에 잘 공지되어 있다. 인간 연구는 인간 인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌에 대한 항체 역가가 보호와 연관성이 있다는 것을 나타냈다 (약 30-40의 혈청 샘플 헤마글루니틴화-억제 역가는 상동 바이러스에 의한 감염으로부터 대략 50% 보호를 제공한다) [70]. 항체 반응은 전형적으로 헤마글루티닌화 억제, 미세중화법, 단일 방사 면역확산법 (SRID), 및/또는 단일 방사 용혈 (SRH)에 의해 에 의해 측정된다. 이 검정 기술들은 업계에서 잘 공지되어 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 가장 바람직한 면역화 경로는 근육 내 주사 (예를 들어, 팔 또는 다리로)이지만, 다른 이용 가능한 경로는 피하 주사, 비강 내 [71-73], 경구 [74], 피 내 [75,76], 경피성(transcutaneous), 경피성(transdermal) [77], 등을 포함한다.
본 발명에 따라 제조된 백신은 아동 및 성인 둘 다를 치료하기 위해 사용될 수도 있다. 인플루엔자 백신은 현재, 6개월령 부터, 소아 및 성인 면역화에서의 사용에 추천된다. 따라서 인간 대상체는 1살 미만, 1-5살, 5-15살, 15-55살, 또는 적어도 55살일 수도 있다. 백신의 수령에 바람직한 대상체는 노인 (예를 들어, >50살, >60살, 및 바람직하게는 >65살), 어린이 (예를 들어, <5살), 입원한 대상체, 의료계 종사자, 군인 및 군관계자, 임산한 여성, 만성 질환자, 면역 결핍 대상체, 백신 수령 전 7일 내에 항바이러스 화합물 (예를 들어, 오셀타미비르 또는 자나미비르 화합물; 하기 참조)을 섭취한 대상체, 계란 알레르기가 있는 사람 및 해외 여행자이다. 하지만, 백신은 전적으로 이 군에만 적합한 것은 아니며, 집단 내에서 더 일반적으로 사용될 수도 있다. 유행성 균주에 대하여, 모든 연령군에 투여가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 조성물은 효능에 대하여 CPMP 기준 중 1, 2 또는 3을 충족시킨다. 성인 (18-60살)에서, 이 기준은 다음과 같다: (1) >70% 혈청 보호; (2) >40% 혈청 전환; 및/또는 (3) >2.5배의 GMT 증가. 노인 (>60살)에서, 이 기준은 다음과 같다: (1) >60% 혈청 보호; (2)　>30% 혈청 전환; 및/또는 (3) >2배의 GMT 증가. 이 기준은 적어도 50명의 환자로의 공개 연구를 기반으로 한다.
처리는 일 회 용량 일정 또는 다회수 용량 일정에 의한 것일 수 있다. 다회수 용량은 1차 면역화 일정 및/또는 촉진 면역화 일정으로 사용될 수도 있다. 다회수 용량 일정에서 다양한 용량이 같거나 다른 경로, 예를 들어, 비경구 1차 및 점막 촉진, 점막 1차 및 비경구 촉진, 등에 의해 주어질 수도 있다. 일 회 이상의 용량 (전형적으로 2회 용량)의 투여는 면역학적으로 나이브한 환자, 예를 들어, 새로운 HA 서브타입 (유행성 발병에서처럼)에 대한 백신 접종 전에, 또는 그 동안 인플루엔자 백신을 수령한 적이 없는 사람에서 특히 유용하다. 다회수 용량은 전형적으로 적어도 1주 간격 (예를 들어, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 8주, 약 10주, 약 12주, 약 16주, 등)으로 투여될 것이다.
본 발명에 의해 생산된 백신은 다른 백신과 실질적으로 동시에 (예를 들어, 같은 의료 상담 또는 의료 전문가 또는 백신 접종 센터 방문 중에), 예를 들어, 예를 들어, 홍역(measles) 백신, 볼거리(mumps) 백신, 풍진(rubella) 백신, MMR 백신, 수두(varicella) 백신, MMRV 백신, 디프테리아(diphtheria) 백신, 파상풍(tetanus) 백신, 백일해(pertussis) 백신, DTP 백신, 컨쥬게이션된 H.인플루엔재(H.influenzae) 타입 b 백신, 비활성화된 폴리오바이러스(poliovirus) 백신, B형 간염 바이러스(hepatitis B virus) 백신, 수막염(meningococcal) 컨쥬게이트 백신 (예를 들어, 4가 A-C-W135-Y 백신), 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus) 백신, 폐렴 구균(pneumococcal) 컨쥬게이트 백신, 등과 실질적으로 동시에 환자에게 투여될 수도 있다. 폐렴 구균 백신 및/또는 수막염 백신과 실질적으로 동시에 투여는 고령의 환자에서 특히 유용하다.
유사하게, 본 발명의 백신은 바이러스 화합물, 및 특히 인플루엔자 바이러스에 대하여 활성인 항바이러스 화합물 (예를 들어, 오셀타미비르 및/또는 자나미비르)과 실질적으로 동시에 (예를 들어, 같은 의료 상담 또는 의료 전문가 방문 중에) 환자에게 투여될 수도 있다. 이 항바이러스제는 뉴라미니다제 억제제, 예를 들어, (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3(1-에틸프로폭시)-1-사이클로헥센-1-카르복시산 또는 5-(아세틸아미노)-4-[(아미노이미노메틸)-아미노]-2,6-안히드로-3,4,5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토논-2-에논산을 포함하며, 이것들의 에스터 (예를 들어, 에틸 에스터) 및 이것들의 염 (예를 들어, 포스페이트 염)을 포함한다. 바람직한 항바이러스제는 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3(1-에틸프로폭시)-1-사이클로헥센-1-카르복시산, 에틸 에스터, 포스페이트 (1:1)이며, 오셀타미비르 포스페이트 (TAMIFLU™)로도 공지되어 있다.
일반
용어 "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)", 뿐만 아니라 "구성되는"을 포함하는데, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 독점적으로 X로 구성될 수도 있거나 추가적인 것들을 포함할 수도 있다, 예를 들어, X + Y.
단어 "실질적으로"는 "완전히"를 제외하는 것은 아니며, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 전혀 없을 수도 있다. 필요한 경우, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의로부터 생략될 수도 있다.
수치 x에 관하여 용어 "약"은 선택적이며, 예를 들어, x±10%를 의미한다.
본 발명과 함께 사용되는 바람직한 쌍별 정렬 알고리즘은 니들맨-분쉬 글로벌 정렬 알고리즘(Needleman-Wunsch global alignment algorithm)이며 [78], 디폴트(default) 파라미터 (예를 들어, 갭 오프닝 패널티(Gap opening penalty) = 10.0, 및 갭 연장 패널티(Gap extension penalty) = 0.5를 이용하며, EBLOSUM62 스코어링 매트릭스(scoring matrix)를 사용함)를 사용한다. 이 알고리즘은 편의상 EMBOSS 패키지의 니들 툴(needle tool)로 시행된다 [79].
구체적으로 진술되지 않으면, 둘 이상의 구성요소를 혼합하는 단계를 포함하는 공정은 어떤 특정 혼합 순서를 필요로 하지 않는다. 따라서 구성요소는 어떤 순서로도 혼합될 수 있다. 세 개의 구성요소가 있는 경우, 그때 두 개의 구성요소가 서로 혼합될 수 있고, 이어서 조합은 제3 구성요소, 등과 조합될 수도 있다.
방법의 다양한 단계는 동시에 또는 다른 시점에, 같은 또는 다른 지리적 위치, 예를 들어, 국가에서, 및 같은 또는 다른 사람 또는 독립체에 의해 수행될 수도 있다.
동물성 (및 특히 소) 물질이 세포의 배양에 사용되는 경우, 그것들은 전염성 해면 양뇌증 (transmissible spongiform encephalopathy; TSE)이 없고, 특히 광우병 (bovine spongiform encephalopathy; BSE)이 없는 공급원으로부터 얻어져야만 한다. 종합해보면, 동물-유래 물질의 완전한 부재 하에 세포를 배양하는 것이 바람직하다.
화합물이 조성물의 일부로서 신체에 투여되는 경우, 그때 상기 화합물은 대안으로 적합한 프로드러그(prodrug)로 대체될 수도 있다.
두 개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 서열 동일성에 대한 지시대상은, 정렬될 때, 아미노산의 퍼센트가 두 서열의 비교에 있어서 같은 것을 의미한다. 정렬 및 퍼센트 상동성 또는 서열 동일성은 업계에 알려져 있는 소프트웨어 프로그램, 예를 들어, 참고문헌 80의 7.7.18장에서 설명된 것을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직한 정렬 프로그램은 GCG Gap (Genetics Computer Group, Wisconsin, Suite Version 10.1)이며, 바람직하게는 다음과 같은 디폴트 파라미터를 사용한다: 오픈 갭 = 3; 연장 갭 = 1.
도 1 백본-유래 바이러스는 성장 및 HA 수율에서 wt A/Brisbane/10/10 바이러스를 능가한다. (A) HA ELISA에 의해 측정된 HA 수율. y축은 HA 수율 (μg/mL)을 나타낸다. (B) ELISA에 의한 HA 수율의 배수 증가는 A/Brisbane/10/10 WT 바이러스의 것에 대한 HA ELISA 값을 표준화함으로써 계산되었다. y축은 HA 수율의 배수 증가를 나타낸다. (C) 0.5% 기니 피그 RBC를 사용하는 HA 역가. y축은 log2 HA 역가를 나타낸다. (D) FFA 검정에 의해 결정된 감염 후 60시간에 바이러스 역가. y축은 FFU/mL을 나타낸다.
막대는 세 번의 독립적인 실험의 평균 플러스 SEM을 나타낸다. 통계적 유의성은 일원 ANOVA를 사용하여 결정되었다. 각 군의 평균값은 던넷 다중 비교 테스트(Dunnett's multiple comparison test)를 사용하여 WT 바이러스와 비교되었다. *　=　P<0.05, ** = P< 0.01, *** = P<0.001; 흰색 막대는 wt A/Brisbane/10/10의 결과를 나타내고, 점으로 구분된 컬럼은 PR8X 백본의 결과를 나타낸다; 빗금 쳐진 컬럼은 #19 컬럼의 결과를 나타내고 회색 컬럼은 #21 백본의 결과를 나타낸다.
도 2는 야생형 (WT) 또는 역유전학-유래 (RG) B/Brisbane/60/08 균주에 관하여 MDCK 세포에서 다른 재배열 인플루엔자 B 균주의 수율을 비교한다. 테스트된 인플루엔자 B 바이러스의 바이러스 세그먼트는 표 1에서 나탄다. y축은 μg/mL로 HA 수율을 나타낸다.
도 3은 야생형 (WT) 또는 역유전학-유래 (RG) B/Panama/45/90 균주에 관하여 MDCK 세포에서 다른 재배열 인플루엔자 B 균주의 HA 수율을 비교한다. 테스트된 인플루엔자 B 바이러스의 바이러스 세그먼트는 표 1에서 나타난다. y축은 μg/mL로 HA 수율을 나타낸다.
도 4 (A) 키메라 HA 구조의 개략적 다이어그램. 야생형 A/Brisbane/10/10 HA (WT Bris)는 흰색으로 나타난다. H1N1, PR8X (점으로 구분된 부분) 및 105p30 (빗금 쳐진 부분)의 두 개의 연구소 적응 균주의 HA의 말단 영역, 비-암호화 영역 (NCR), 신호 펩타이드 (SP), 막관통 영역 (TM) 및 세포질 도메인 (CT)은 나타난 키메라 HA 세그먼트를 생산하기 위해 A/Brisbane/10/10 엑토도메인에 융합된다. (B) A/Brisbane/10/10 (Bris), PR8X 및 105p30 HA의 말단 영역의 서열 정렬. 파선은 균주들 중에서 보존된 뉴클레오타이드를 나타낸다. 3'NCR은 꽉찬 막대에 의해 신호 펩타이드와 구분된다. 간결하게 하기 위해, 엑토도메인 서열은 생략된다 (./.). 막관통 영역은 파선에 의해 세포질 꼬리와 구분된다. 종결 코돈은 밑줄 그어져 있으며 5'NCR로 이어진다. (C) 키메라 NA 구조의 개략적 다이어그램 및 서열 정렬. 야생형 A/Brisbane/10/10 NA (WT Bris)는 흰색으로 나타난다. PR8X (회색) 및 105 (slanted lines)의 NA의 말단 영역, 비-암호화 영역 (NCR), 세포질 도메인 (CT), 및 막관통 영역 (TM)은 나타난 키메라 NA 세그먼트를 생산하기 위해 A/Brisbane/10/10 엑토도메인에 접목된다. (D) A/Brisbane/10/10 (Bris), PR8X 및 105 NA의 말단 영역의 서열 정렬. 파선은 균주 중에서 보존된 뉴클레오타이드를 나타낸다. 세포질 꼬리는 꽉찬 막대에 의해 3'NCR과 및 파선에 의해 막관통 영역과 구분된다. 간결하게 하기 위해, 엑토도메인 서열은 생략된다 (./.). 종결 코돈은 밑줄 그어져 있으며 5'NCR로 이어진다.
도 5. PR8X(말단) HA/NA 세그먼트는 PR8X(말단) HA 또는 NA 단독보다 HA 수율을 향상시킨다. MDCK 33016PF 세포는 표시된 HA/NA 유전자 세그먼트 조합을 사용하여 PR8X 백본으로 0.001의 MOI에서 감염된다. (A) HA ELISA에 의해 측정되고 WT A/Brisbane/10/10 HA 및 NA 세그먼트를 사용하는 수율과 비교된 배수 증가. y축은 HA 수율의 배수 증가를 나타낸다. (B) 기니 피그의 0.5% 적혈구 세포를 사용하여 결정된 HA 역가. y축은 log2 HA 역가를 나타낸다. (C) FFA 검정에 의해 결정된 감염 60 h 후 바이러스 역가. y축은 FFU/mL을 나타낸다.
막대는 세 번의 독립적인 실험의 평균 플러스 SEM을 나타낸다. 통계적 유의성은 일원 ANOVA를 사용하여 결정되었다. 각 군의 평균값은 던넷 다중 비교 테스트를 사용하여 Bris HA/NA와 비교되었다. * = P<0.05, ** = P< 0.01.
도 6. 키메라 HA/NA 세그먼트는 세 개의 최적화된 백본 모두로 HA 수율을 향상시킨다. MDCK 33016PF 세포는 A/Brisbane/10/10 (Bris) (흰색 컬럼), PR8X (빗금 쳐진 컬럼) 및 105p30 (회색 컬럼)의 말단 영역을 가진 HA 및 NA 유전자 세그먼트를 사용하여 세 개의 최적화된 백본으로부터 유래된 바이러스로 0.001의 MOI에서 감염된다. 상부 패널 (A, B 및 C)은 HA ELISA에 의해 측정되고 WT HA/NA 세그먼트 (Bris)를 사용하여 수율과 비교된 HA 수율의 배수 증가를 나타낸다. y축은 HA 역가의 배수 증가를 나타낸다. 중간 패널 (D, E 및 F)는 HA 검정에 의해 결정된 감염 60 h 후 HA 역가를 나타낸다. y축은 log2 HA 역가를 나타낸다. 하부 패널 (G, H 및 I)은 FFA 검정에 의해 결정된 감염 60 h 후 바이러스 역가를 나타낸다. y축은 FFU/mL을 나타낸다.
막대는 세 번의 독립적인 실험의 평균 플러스 SEM을 나타낸다. 통계적 유의성은 일원 ANOVA를 사용하여 결정되었다. 각 군의 평균값은 던넷 다중 비교 테스트를 사용하여 Bris HA/NA와 비교되었다. * = P<0.05, ** = P< 0.01.
도 7. 키메라 HA 및 NA 세그먼트는 #21 백본으로 HA 수율을 향상시킨다. MDCK 33016PF 세포는 X187 워킹 시드(working seed) (A/Victoria/210/2009 고전적인 재배열체, 흰색 컬럼) 및 표시된 HA 및 NA 유전자 세그먼트 조합을 가진 #21 백본으로부터 유래된 바이러스로 0.001의 MOI에서 감염되었다: WT A/Victoria/210/2009 (Vic, 회색 컬럼), PR8X (점으로 구분된 컬럼) 또는 105 (빗금 쳐진 컬럼)의 말단 영역. (A)는 FFA 검정에 의해 결정된 감염 60 h 후 바이러tm 역가를 나타낸다. y축은 FFU/mL을 나타낸다 (B)는 HA ELISA에 의해 결정된 감염 60 h 후 HA 수율을 나타낸다. y축은 HA 수율 (μg/mL)을 나타낸다.
막대는 두 번의 독립적인 실험의 평균 플러스 SEM을 나타낸다. 통계적 유의성은 일원 ANOVA를 사용하여 결정되었다. 각 군의 평균값은 던넷 다중 비교 테스트를 사용하여 Bris HA/NA와 비교되었다. * = P<0.05.
도 8. 키메라 HA/NA 세그먼트를 가진 #21 백본-유래 바이러스의 향상된 HA 함량. (A) A/Brisbane/10/10 (Bris) (흰색 컬럼), PR8X (빗금 쳐진 컬럼) 및 105p30 (회색 컬럼)의 말단 영역을 가진 HA 및 NA 유전자 세그먼트를 함유하는 #21 유래 바이러스로 0.001의 MOI에서 감염된, MDCK 33016PF 세포의 대규모 배양 (60 mL)의 HA 수율. HA 수율은 수크로스-구배 밀도 원심분리에 의해 농축되고 정제된 후 HPLC에 의해 측정된다. y축은 μg HA/mL 배양을 사용한다. (B) HA의 탈당화 (dHA)는 PNGase를 사용하여 수행되고 바이러스는 이후에 SDS-PAGE에 의해 분리되고 바이러스 단백질은 SYPRO-Ruby를 사용하여 염색된다. (C) 겔 밀도 측정 검정 및 HPLC/BCA 검정에 의해 평가된 바와 같이 표시된 HA 및 NA 세그먼트를 가진 #21의 HA 함량. HA 함량은 분획에서 총 단백질 농도 이상의 (A)로 값들을 나눔으로써 겔 밀도 측정 및 HPLC로 계산되며, BCA 검정에 의해 결정된 바와 같다. 컬럼은 A/Brisbane/10/10 (Bris) (흰색 컬럼), PR8X (빗금 쳐진 컬럼) 및 105p30 (회색 컬럼)의 말단 영역을 가진 HA 및 NA 유전자 세그먼트로의 결과를 나타낸다.
y축은 % HA 함량을 나타낸다. HA 함량 값은 1로 할당된 Bris(말단) HA 및 NA (WT 대조군)의 것과 비교되었다.
막대는 두 번의 독립적인 실험의 평균 플러스 SEM을 나타낸다. 통계적 유의성은 일원 ANOVA를 사용하여 결정되었다. 각 군의 평균값은 던넷 다중 비교 테스트를 사용하여 Bris HA/NA와 비교되었다. * = P<0.05, ** = P<0.001.
재료 및 방법
세포, 바이러스 및 플라스미드
293T 세포 및 현탁 MDCK 33016PF 세포는 상기 설명된 바와 같이 유지된다 [82].
PR8X 및 105p30의 8개의 세그먼트, A/California/07/09의 PB1 세그먼트 및 A/Brisbane/10/10의 HA/NA 세그먼트는 상기 설명된 바와 같이 바이러스 구조를 위해 플라스미드 pKS10에서 클로닝된다 [82]. HA 말단 영역 키메라는 중첩 PCR을 사용하여 생성되고 상기 설명된 바와 같이 pKS10으로 클로닝된다 [82]. 중첩 PCR 및 Quikchange (Agilent) 돌연변이 유발은 NA 말단 영역 키메라를 생성하기 위해 사용된다. 모든 플라스미드는 구조 실험에 사용 전 확인된 서열이다.
MDCK 세포에서 바이러스 성장
MDCK 33016PF 배양물 (1 x 106 세포/ml) 중 10 mL 현탁 배양물은 0.001의 감염 다중도 (MOI)에서 바이러스로 접종되고 TubeSpin™ Bioreactor 50 (TPP)에서 배양된다. 샘플은 감염 0 및 60시간 후 채취되며 가공될 때까지 -80℃에서 냉동된다. 유사한 방법이 125 ml 셰이크 플라스크(shake flask)에서 성장한 배양물 60 mL의 제조에 사용된다. 바이러스 역가는 약간 변형된 상기 설명된 병소-형성 검정을 사용하여 결정된다 [83]. 감염성 병소는 Alexa Fluor® 488-컨쥬게이션된 염소 항-마우스 IgG (Invitrogen)를 사용하여 검출되고, BioSpot™ Analyzer (CTL)로 정량화된다.
HA ELISA
384w 플레이트 (Costar)는 갈란투스 니발리스(Galanthus Nivalis; GNA) 렉틴 (Sigma)으로 하룻밤 동안 코팅된다. 플레이트는 세척 버퍼 (PBS+ 0.05% Tween20)로 네 번 세척되고 10 mM 트리스-HCl+ 150 mM NaCl+3% 수크로스+ 1% BSA, pH 7.68 (차단 버퍼)로 실온에서 1시간 동안 차단된다. 최종 농도 1% Zwittergent 3-14 (Sigma)를 함유하는 샘플의 3배 희석액이 제조되고, 플레이트에 2배수로 추가되며, 셰이커(shaker)에서 37℃에서 30분 동안 배양된다. A/California/07/09 (항원과 관련하여 A/Brisbane/10/10과 유사함)에 대하여 일어나는 모집된 양 항혈청으로부터 정제된 비오티닐화된-IgG가 추가되고 셰이커에서 37℃에서 30분 동안 더 배양된다. 플레이트는 이어서 세척 버퍼로 네 번 세척되고 셰이커에서 37℃에서 30분 동안 세척 버퍼에서 스트렙타비딘-알칼린 포스파타제 (KPL)와 함께 배양된다. 플레이트는 세척 버퍼로 네 번 세척되고 DEA 버퍼 포스파타제 기질 (KPL)에서 1mg/ml p-니트로페닐 포스페이트 pNPP (Sigma)를 사용하여 현상된다. 플레이트는 InfiniteTM 200 PRO 플레이트 리더 (Tecan)를 사용하여 405 nm에서 어둠 속에서 40-50분 배양 후 판독된다. 데이터는 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 분석된다.
헤마글루티닌화 억제 검정
헤마글루티닌화 억제 검정 (HAI)은 A/California/07/09 (IRR)에 대하여 발생한 페릿 항혈청 FR-359 및 닭 적혈구의 0.75% 현탁액 (Lampire Biologicals)를 사용하여 수행된다.
헤마글루티닌화 억제 검정 (HAI)은 인플루엔자 실험실 진단 및 바이러스학적 감시용 세계 보건 기구 매뉴얼(World Health Organization Manual for the Laboratory Diagnosis and Virological Surveillance of Influenza)에서 설명된 바와 같이 수행된다. A/California/07/09 (IRR)에 대하여 발생한 페릿 항혈청 FR-359 및 포스페이트-완충된 식염수 (PBS)에서 제조된 닭 적혈구의 0.75% 현탁액 (Lampire Biologicals)이 사용된다.
수크로스 밀도 구배 분리
수득된 배지의 40 mL은 원심분리 한외여과에 의해 ~16배 농축되고 (300 kD MWCO를 가진 Vivaspin 20, Sartorius-Stedim Biotech) 바이러스가 정제된다. 0.5% 기니 피그 적혈구 세포 (Cleveland Scientific)로 헤마글루티닌화 검정은 그때 모집된 가장 높은 비리온 함량을 가진 분획을 확인하기 위해 수행된다. 모집된 분획의 단백질 함량은 제조사의 지시에 따라 BCA 검정 (Pierce)을 사용하여 결정된다.
역상 HPLC (RP- HPLC )
정제된 비리온은 HPLC에 의해 분석된다. HA1 농도는 A/California/07/09 시약 (NIBSC 제품 번호 09/146 및 09/174)으로부터 정제된 HA1 (HA 성숙 분열 단편)을 사용하여 정량화되고 동일한 방법을 사용하여 제조된다.
SDS-PAGE 및 PNGaseF 탈당화 검정
모집된 바이러스-함유 분획의 동일한 부피가 약간 변형된 참고문헌 3의 프로토콜에 따라 탈당화된다. 샘플은 4-12% Nu-PAGE 기성 겔 (Invitrogen)을 사용하여 분리되고, SYPRO-Ruby 염색 (Sigma)을 사용하여 실온에서 하룻밤 동안 흔들면서 염색되고 실온에서 30분 동안 10% 메탄올에서 흔들면서 탈색된다. 겔은 Chemidoc XRS Imager (BioRad)를 사용하여 스캔되고 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 분석된다.
결과
세 개의 최적화된 백본은 MDCK 세포 배양에서 성장 및 HA 수율에 대하여 현재 백신 시드 바이러스(seed virus)를 능가한다.
인플루엔자 백신을 제작하기 위한 시드 바이러스로서 계란-유래 고성장 재배열체를 사용하는 것의 한계를 극복하기 위해, 세 개의 MDCK 세포-최적화된 백본 (PR8-X, #19 및 #21)이 개발된다. PR8X는 세포-적응된 PR8X 균주의 모든 백본 세그먼트를 함유한다. #19 백본은 세포-적응된 105p30 균주의 PB1, PB2 및 NP, 및 PR8X의 잔류 백본 세그먼트를 함유한다. #21 백본은 A/California/07/09-유사 PB1 및 PR8X의 잔류 백본 세그먼트를 함유한다. 도 1은 WT 바이러스 A/Brisbane/10/10의 HA 수율 (도 1A 및 B) 및 성장 (도 1C)을 이 세 개의 최적화된 백본 (PR8X, #19 및 #21) 및 A/Brisbane/10/10 HA/NA 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스와 비교하는 세 번의 독립적인 실험에서 편집된 데이터를 나타낸다. 모든 재배열 인플루엔자 바이러스는 WT A/Brisbane/10/10 바이러스에 관하여 더 나은 성능을 나타낸다. #21 백본을 가진 바이러스는 ELISA에 의해 가장 높은 HA 수율 증가를 생산하고 (야생형의 7.5배 이상, P　<　0.001) 가장 높은 헤마글루티닌화 (HA) (~10배 이상, P < 0.001) 및 바이러스 역가 (WT의 ~50배 이상, P < 0.05)를 갖는다.
재배열 인플루엔자 B 바이러스의 성장 특성
다양한 인플루엔자 균주의 HA 및 NA 단백질 및 B/Brisbane/60/08 및/또는 B/Panama/45/90의 다른 바이러스 세그먼트를 함유하는 재배열 인플루엔자 B 바이러스가 역유전학에 의해 생산된다. 대조군으로서 해당하는 야생형 인플루엔자 B 균주가 사용된다. 이 바이러스들은 부화된 계란 또는 MDCK 세포에서 배양된다. 다음 인플루엔자 B 균주가 사용된다:
Figure pct00001
결과는 재배열 바이러스 #2, #9, #30, #31, #32, #33, #34 및 #35가 해당 야생형 균주보다 배양 숙주에서 동일하게 또는 더 잘 성장한다는 것을 나타낸다 (도 2 및 3 참조). 이 균주들 중 대부분은 B/Brisbane/60/08의 NP 세그먼트를 포함하고 일부 (특히 가장 잘 성장한 것들)는 B/Brisbane/60/08의 PB2 세그먼트를 더 함유한다. 이 바이러스 모두는 또한 비 7:1, 6:2, 4:4, 3:4 또는 1:7로 B/Victoria/2/87-유사 균주 및 B/Yamagata/16/88-유사 균주의 세그먼트를 함유한다.
세포-적응된 균주의 말단 영역을 가진 키메라 HA 및 NA 세그먼트
PR8X 및 105p30의 HA (NCR, 신호 펩타이드, 막관통 및 세포질 도메인) 및 NA (NCR, 세포질 및 막관통 도메인)의 비-항원성 말단 영역을 각각 A/Brisbane/10/10 HA의 엑토도메인 및 NA 세그먼트와 조합하는 키메라 HA 및 NA 세그먼트가 구성된다. 도 4는 HA (패널 A, B) 및 NA (패널 C, D)의 말단 영역의 구조 및 서열 정렬의 다이어그램을 나타낸다.
PR8X (말단) HA 및 NA 구조는 PR8X 백본으로 HA 수율을 크게 향상시킨다.
A/Brisbane/10/10 (H1N1) wt HA 및 NA 세그먼트, 또는 A/Brisbane/10/10의 엑토도메인 및 PR8X의 다른 도메인 (PR8X(말단))을 포함하는 키메라 HA 및 NA 세그먼트와 조합하여 PR8X 백본을 함유하는 재배열 인플루엔자 바이러스가 구조된다. 다른 구조된 바이러스의 성장 및 HA 수율이 비교된다.
HA 수율 (도 5A)은, HA ELISA에 의해 측정된 바와 같이, WT HA 및 NA 세그먼트를 가진 바이러스보다, PR8X(말단) HA 및 NA 세그먼트를 가진 바이러스에 대하여 4배 이상이다 (P < 0.01). PR8X(말단) HA 세그먼트 및 WT NA 세그먼트를 가진 바이러스는 WT HA 및 NA를 가진 바이러스와 비교하여 HA의 3배 증가를 산출한다 (P < 0.05). PR8X(말단) HA 및 NA 세그먼트를 가진 바이러스는 WT HA 및 NA 세그먼트를 가진 바이러스보다 2배 이상 HA 역가 (P<0.05) 및 4배 이상 바이러스 역가를 갖는다 (도 5B, C). 종합해보면, 이 데이터들은 키메라 PR8X(말단) HA 및 NA 세그먼트를 가진 바이러스가 단지 키메라 PR8X(말단) HA 또는 NA 세그먼트만을 함유하는 바이러스보다 더 많은 HA를 산출한다는 것을 나타낸다.
키메라 HA 및 NA 구조는 모두 세 개의 최적화된 백본으로 HA 수율을 향상시킨다.
발명자들은 그 다음에 PR8X(말단) 또는 105p30(말단) HA/NA 세그먼트가 최적화된 백본 중 셋 모두에서 결과의 바이러스의 성장 및 HA 수율을 향상시키는지 테스트하였다 (도 1A.). ELISA에 의해 측정되고 WT HA 및 NA 세그먼트로부터 수율에 대하여 표준화된 HA 수율은 PR8X 백본을 사용하여 PR8X(말단) HA 및 NA 세그먼트로 ~4배 및 105(말단) HA 및 NA 세그먼트로 ~5배 (P<0.05) 증가시킨다 (도 6A). HA 수율 증가는 PR8X(말단) 및 105(말단) HA 및 NA 구조를 사용하여 HA 역가 및 바이러스 역가의 증가와의 연관성을 증가시킨다 (도 6D, G). #19 백본으로, HA 수율은 WT HA 및 NA 세그먼트를 가진 바이러스보다 PR8X(말단) HA 및 NA 세그먼트로 ~2.5배 이상 (P < 0.05) 및 105(말단) HA 및 NA 세그먼트로 ~3배 이상 (P < 0.05)이다 (도 6B). HA 수율 증가는 바이러스 역가 또는 HA 역가의 증가와 연관성이 없다 (도 6E, H).
#21 백본을 사용할 때, 발명자들은 PR8X(말단) 및 105(말단) HA 및 NA 세그먼트로 WT HA 및 NA 세그먼트를 함유하는 바이러스보다 각각 ~2.5배 (P < 0.01) 및 ~3배 (P < 0.01)의 HA 수율, HA 역가 (2배 (P<0.05)) 및 바이러스 역가의 큰 증가를 발견한다 (도 6C, F, I). 종합해보면, 이 데이터들은 세포-적응된 균주로부터 유래된 말단 영역을 가진 키메라 HA 및 NA 세그먼트가 사용된 백본과 관계없이 HA 수율을 증가시킨다는 것을 나타낸다.
발명자들은 이 결과들이 #21 백본, A/Victoria/210/2009의 HA 및 NA 엑토도메인, 및 WT A/Victoria/210/2009, PR8X 또는 105p30의 말단 영역을 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스를 제조함으로써 특이적 백신 균주에 제한되지 않는다는 것을 확인한다. 결과 (도 7)는 키메라 HA 또는 NA 세그먼트를 포함하는 재배열체가 더 나은 HA 수율을 제공한다는 것을 나타낸다.
WT 또는 키메라 HA 및 NA 세그먼트를 가진 모든 백본으로부터 회수된 바이러스의 서열 분석은 바이러스 구조에 사용된 플라스미드와의 서열 동일성을 확인하였다. 키메라 HA 및 NA 세그먼트를 가진 바이러스가 그것의 올바른 항원성을 유지한다는 것을 확인하기 위해서, 헤마글루티닌화 억제 (HAI) 검정이 A/California/07/2009에 대하여 발생한 페릿 항혈청을 사용하여 수행되며, 이것은 WT A/Brisbane/10/10과 항원과 관련하여 유사하다. 표 2는, 예상된 바와 같이,키메라 HA 및 NA 세그먼트를 가진 바이러스가 항원과 관련하여 WT HA 및 NA 세그먼트를 함유하는 참조 항원과 구별하기 힘들다는 것을 나타낸다 (HAI 검정에서 2배 이내).
세 개의 최적화된 백본으로부터 유래된 바이러스의 항원성 분석 (값은 2배수 실험의 HI 역가의 기하 평균을 나타낸다)
항원 페릿 혈청 FR-359 (H1N1)
A/Brisbane/10/10 2560
PR8X+Bris(말단) HA/NA 1920
PR8X+PR8X(말단) HA/NA 1920
PR8X+105(말단) HA/NA 1920
#19+Bris(말단) HA/NA 1280
#19+PR8X(말단) HA/NA 1280
#19+105(말단) HA/NA 2560
#21+Bris(말단) HA/NA 2560
#21+PR8X(말단) HA/NA 1920
#21+105(말단) HA/NA 1280
IVR165 (H3N2) 10>
키메라 HA/NA 세그먼트를 함유하는 바이러스의 증가된 HA 함량
정제되지 않은 세포 배양물 상층액을 사용하여 관찰된 결과가 정제된 바이러스의 HA 수율을 반영한다는 것을 더 확인하기 위해서, 발명자들은 #21 백본으로부터 유래된 바이러스의 추가적인 특성화를 수행하였으며, 이는 가장 높은 양의 HA를 생산한다 (도 1). 이 때문에, 이 바이러스들의 대규모 증폭 (60 mL)이 수행되고 바이러스는 수크로스 밀도-구배 워심분리를 사용하여 정제되며, 방법에서 설명된 바와 같다. HA1 수율 (60 mL의 원래 배양물 부피로 표준화됨)은 HPLC를 사용하여 결정된다. wt HA/NA 세그먼트를 가진 바이러스와 비교하여, 키메라 PR8X(말단) 및 105p30(말단) HA/NA 세그먼트를 가진 바이러스는 각각 HA 수율의 ~1.8배 증가 (11.3 ug/mL 대 6.2 ug/mL) 및 ~2.2배 증가 (13.6 ug/mL 대 6.2 ug/mL)를 갖는다 (도 8A).
이 정제된 조제물에서 HA 함량은 겔 밀도 측정 또는 BCA 검정에 의한 HA의 HPLC 측정 및 총 단백질 측정의 조합을 사용함으로써 결정된다. 겔 밀도 측정 결정을 위해서, 모집된 분획에 PNGaseF가 처리되고, SDS-PAGE에 의해 분리되고, 이어서 SYPRO-Ruby로 염색되어 밀도 측정에 의한 NP, HA1, M, 및 HA2의 정확한 결정을 허용한다. 도 8B은 염색된 겔에서 이 밴드들의 위치를 나타내고, 도 8C는 PR8X(말단) 및 105(말단) HA 및 NA 세그먼트를 가진 바이러스가 WT HA 및 NA 세그먼트를 함유하는 바이러스와 비교하여 각각 14% (P<0.05) 및 32% (P<0.01) 증가했다는 것을 나타낸다.
HPLC 데이터를 사용하여 HA1 함량을 정량화하기 위해, HPLC에 의해 얻어진 HA1 값 (도 8A)은 모집된 분획의 총 단백질 함량 (BCA 검정에 의해 측정됨)의 분획으로서 표현된다. 도 8C의 결과는 PR8X(말단) 및 105(말단) HA 및 NA 세그먼트를 가진 바이러스가 WT HA 및 NA 함유 바이러스와 비교하여, 각각 29% 및 46 %의 증가된 HA 함량을 갖고 있었다는 것을 나타낸다.
결론적으로, 이 데이터들은 바이러스 구조를 위해 최적화된 이 세 개의 백본의 생산성이 HA 및 NA 세그먼트의 말단 영역을 세포-적응된 균주의 것과 함께 변형시킴으로써 향상될 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명은 단지 예의 방식에 의해서만 설명되었고 변형은 본 발명의 범위 및 사상 내에 유지되면서 이루어질 수도 있다고 이해될 것이다.
서열
서열 번호: 1 (PA, PR8-X)
MEDFVRQCFNPMIVELAEKTMKEYGEDLKIETNKFAAICTHLEVCFMYSDFHFINEQGESIIVELGDPNALLKHRFEIIEGRDRTMAWTVVNSICNTTGAEKPKFLPDLYDYKENRFIEIGVTRREVHIYYLEKANKIKSEKTHIHIFSFTGEEMATKADYTLDEESRARIKTRLFTIRQEMASRGLWDSFRQSERGEETIEERFEITGTMRKLADQSLPPNFSSLENFRAYVDGFEPNGYIEGKLSQMSKEVNARIEPFLKTTPRPLRLPNGPPCSQRSKFLLMDALKLSIEDPSHEGEGIPLYDAIKCMRTFFGWKEPNVVKPHEKGINPNYLLSWKQVLAELQDIENEEKIPKTKNMKKTSQLKWALGENMAPEKVDFDDCKDVGDLKQYDSDEPELRSLASWIQNEFNKACELTDSSWIELDEIGEDVAPIEHIASMRRNYFTSEVSHCRATEYIMKGVYINTALLNASCAAMDDFQLIPMISKCRTKEGRRKTNLYGFIIKGRSHLRNDTDVVNFVSMEFSLTDPRLEPHKWEKYCVLEIGDMLIRSAIGQVSRPMFLYVRTNGTSKIKMKWGMEMRRCLLQSLQQIESMIEAESSVKEKDMTKEFFENKSETWPIGESPKGVEESSIGKVCRTLLAKSVFNSLYASPQLEGFSAESRKLLLIVQALRDNLEPGTFDLGGLYEAIEECLINDPWVLLNASWFNSFLTHALS
서열 번호: 2 (PB1, PR8-X)
MDVNPTLLFLKVPTQNAISTTFPYTGDPPYSHGTGTGYTMDTVNRTHQYSEKGRWTTNTETGAPQLNPIDGPLPEDNEPSGYAQTDCVLEAMAFLEESHPGIFENSCIETMEVVQQTRVDKLTQGRQTYDWTLNRNQPAATALANTIEVFRSNGLTANESGRLIDFLKDVMESMNKEEMGITTHFQRKRRVRDNMTKKMITQRTMGKKKQRLNKRSYLIRALTLNTMTKDAERGKLKRRAIATPGMQIRGFVYFVETLARSICEKLEQSGLPVGGNEKKAKLANVVRKMMTNSQDTELSFTITGDNTKWNENQNPRMFLAMITYMTRNQPEWFRNVLSIAPIMFSNKMARLGKGYMFESKSMKLRTQIPAEMLASIDLKYFNDSTRKKIEKIRPLLIEGTASLSPGMMMGMFNMLSTVLGVSILNLGQKRYTKTTYWWDGLQSSDDFALIVNAPNHEGIQAGVDRFYRTCKLLGINMSKKKSYINRTGTFEFTSFFYRYGFVANFSMELPSFGVSGINESADMSIGVTVIKNNMINNDLGPATAQMALQLFIKDYRYTYRCHRGDTQIQTRRSFEIKKLWEQTRSKAGLLVSDGGPNLYNIRNLHIPEVCLKWELMDEDYQGRLCNPLNPFVSHKEIESMNNAVMMPAHGPAKNMEYDAVATTHSWIPKRNRSILNTSQRGVLEDEQMYQRCCNLFEKFFPSSSYRRPVGISSMVEAMVSRARIDARIDFESGRIKKEEFTEIMKICSTIEELRRQK
서열 번호: 3 (PB2, PR8-X)
MERIKELRNLMSQSRTREILTKTTVDHMAIIKKYTSGRQEKNPALRMKWMMAMKYPITADKRITEMIPERNEQGQTLWSKMNDAGSDRVMVSPLAVTWWNRNGPITNTVHYPKIYKTYFERVERLKHGTFGPVHFRNQVKIRRRVDINPGHADLSAKEAQDVIMEVVFPNEVGARILTSESQLTITKEKKEELQDCKISPLMVAYMLERELVRKTRFLPVAGGTSSVYIEVLHLTQGTCWEQMYTPGGEVRNDDVDQSLIIAARNIVRRAAVSADPLASLLEMCHSTQIGGIRMVDILRQNPTEEQAVDICKAAMGLRISSSFSFGGFTFKRTSGSSVKREEEVLTGNLQTLKIRVHEGYEEFTMVGRRATAILRKATRRLIQLIVSGRDEQSIAEAIIVAMVFSQEDCMIKAVRGDLNFVNRANQRLNPMHQLLRHFQKDARVLFQNWGVEPIDNVMGMIGILPDMTPSIEMSMRGVRISKMGVDEYSSTERVVVSIDRFLRIRDQRGNVLLSPEEVSETQGTEKLTITYSSSMMWEINGPESVLVNTYQWIIRNWETVKIQWSQNPTMLYNKMEFEPFQSLVPKAIRGQYSGFVRTLFQQMRDVLGTFDTAQIIKLLPFAAAPPKQSRMQFSSFTVNVRGSGMRILVRGNSPVFNYNKATKRLTVLGKDAGTLTEDPDEGTAGVESAVLRGFLILGKEDKRYGPALSINELSNLAKGEKANVLIGQGDVVLVMKRKRDSSILTDSQTATKRIRMAIN
서열 번호: 4 (NP, PR8-X)
MASQGTKRSYEQMETDGERQNATEIRASVGKMIGGIGRFYIQMCTELKLSDYEGRLIQNSLTIERMVLSAFDERRNKYLEEHPSAGKDPKKTGGPIYRRVNGKWMRELILYDKEEIRRIWRQANNGDDATAGLTHMMIWHSNLNDATYQRTRALVRTGMDPRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAVKGVGTMVMELVRMIKRGINDRNFWRGENGRKTRIAYERMCNILKGKFQTAAQKAMMDQVRESRNPGNAEFEDLTFLARSALILRGSVAHKSCLPACVYGPAVASGYDFEREGYSLVGIDPFRLLQNSQVYSLIRPNENPAHKSQLVWMACHSAAFEDLRVLSFIKGTKVLPRGKLSTRGVQIASNENMETMESSTLELRSRYWAIRTRSGGNTNQQRASAGQISIQPTFSVQRNLPFDRTTIMAAFNGNTEGRTSDMRTEIIRMMESARPEDVSFQGRGVFELSDEKAASPIVPSFDMSNEGSYFFGDNAEEYDN
서열 번호: 5 (M, PR8-X)
MSLLTEVETYVLSIIPSGPLKAEIAQRLEDVFAGKNTDLEVLMEWLKTRPILSPLTKGILGFVFTLTVPSERGLQRRRFVQNALNGNGDPNNMDKAVKLYRKLKREITFHGAKEISLSYSAGALASCMGLIYNRMGAVTTEVAFGLVCATCEQIADSQHRSHRQMVTTTNPLIRHENRMVLASTTAKAMEQMAGSSEQAAEAMEVASQARQMVQAMRTIGTHPSSSAGLKNDLLENLQAYQKRMGVQMQRFK
서열 번호: 6 (NS, PR8-X)
MDPNTVSSFQVDCFLWHVRKRVADQELGDAPFLDRLRRDQKSLRGRGSTLGLDIKTATRAGKQIVERILKEESDEALKMTMASVPASRYLTDMTLEEMSRDWSMLIPKQKVAGPLCIRMDQAIMDKNIILKANFSVIFDRLETLILLRAFTEEGAIVGEISPLPSLPGHTAEDVKNAVGVLIGGLEWNDNTVRVSETLQRFAWRSSNENGRPPLTPKQKREMAGTIRSEV
서열 번호: 7 (HA, PR8-X)
MKANLLVLLCALAAADADTICIGYHTNNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCRLKGIAPLQLGKCNIAGWLLGNPECDPLLPVRSWSYIVETPNSENGICYPGDFIDYEELREQLSSVSSFERFEIFPKESSWPNHNTNGVTAACSHEGKSSFYRNLLWLTEKEGSYPKLKNSYVNKKGKEVLVLWGIHHPPNSKEQQNLYQNENAYVSVVTSNYNRRFTPEIAERPKVRDQAGRMNYYWTLLKPGDTIIFEANGNLIAPMYAFALSRGFGSGIITSNASMHECNTKCQTPLGAINSSLPYQNIHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNIPSIQSRGLFGAIAGFIEGGWTGMIDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNTVIEKMNIQFTAVGKEFNKLEKRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLEFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCDNECMESVRNGTYDYPKYSEESKLNREKVDGVKLESMGIYQILAIYSTVASSLVLLVSLGAISFWMCSNGSLQCRICI
서열 번호: 8 (NA, PR8-X)
MNPNQKIITIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVFVIREPFISCSHLECRTFFLTQGALLNDKHSSGTVKDRSPYRALMSCPVGEAPSPYNSRFESVAWSASACHDGMGWLTIGISGPDNGAVAVLKYNGIITETIKSWRKKILRTQESECACVNGSCFTIMTDGPSDGLASYKIFKIEKGKVTKSIELNAPNSHYEECSCYPDTDKVMCVCRDNWHGSNRPWVSFDQNLDYQIGYICSGVFGDNPRPEDGTGSCGPVYVDGANGVKGFSYRYGNGVWIGRTKSHSSRHGFEMIWDPNGWTETDSKFSVRQDVVAMTDWSGYSGSFVQHPELTGLDCMRPCFWVELIRGRPKEKTIWTSASSISFCGVNSDTVDWSWPDGAELPFSIDK
서열 번호: 9 (PA, PR8-X)
TTGAACCTGGGACCTTTGATCTTGGGGGGCTATATGAAGCAATTGAGGAGTGCCTGATTAATGATCCCTGGGTTTTGCTTAATGCTTCTTGGTTCAACTCCTTCCTTACACATGCATTGAGTTAGTTGTGGCAGTGCTACTATTTGCTATCCATACTGTCCAAAAAAGTACCTTGTTTCTACT
서열 번호: 10 (PB1, PR8-X)
ATACAAGTCAAAGAGGAGTACTTGAGGATGAACAAATGTACCAAAGGTGCTGCAATTTATTTGAAAAATTCTTCCCCAGCAGTTCATACAGAAGACCAGTCGGGATATCCAGTATGGTGGAGGCTATGGTTTCCAGAGCCCGAATTGATGCACGGATTGATTTCGAATCTGGAAGGATAAAGAAAGAAGAGTTCACTGAGATCATGAAGATCTGTTCCACCATTGAAGAGCTCAGACGGCAAAAATAGTGAATTTAGCTTGTCCTTCATGAAAAAATGCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 11 (PB2, PR8-X)
TAACTGAAGACCCAGATGAAGGCACAGCTGGAGTGGAGTCCGCTGTTCTGAGGGGATTCCTCATTCTGGGCAAAGAAGACAAGAGATATGGGCCAGCACTAAGCATCAATGAACTGAGCAACCTTGCGAAAGGAGAGAAGGCTAATGTGCTAATTGGGCAAGGAGACGTGGTGTTGGTAATGAAACGGAAACGGGACTCTAGCATACTTACTGACAGCCAGACAGCGACCAAAAGAATTCGGATGGCCATCAATTAGTGTCGAATAGTTTAAAAACGACCTTGTTTCTACT
서열 번호: 12 (NP, PR8-X)
ACTGGTGTGGATGGCATGCCATTCTGCCGCATTTGAAGATCTAAGAGTATTAAGCTTCATCAAAGGGACGAAGGTGCTCCCAAGAGGGAAGCTTTCCACTAGAGGAGTTCAAATTGCTTCCAATGAAAATATGGAGACTATGGAATCAAGTACACTTGAACTGAGAAGCAGGTACTGGGCCATAAGGACCAGAAGTGGAGGAAACACCAATCAACAGAGGGCATCTGCGGGCCAAATCAGCATACAACCTACGTTCTCAGTACAGAGAAATCTCCCTTTTGACAGAACAACCATTATGGCAGCATTCAATGGGAATACAGAGGGGAGAACATCTGACATGAGGACCGAAATCATAAGGATGATGGAAAGTGCAAGACCAGAAGATGTGTCTTTCCAGGGGCGGGGAGTCTTCGAGCTCTCGGACGAAAAGGCAGCGAGCCCGATCGTGCCTTCCTTTGACATGAGTAATGAAGGATCTTATTTCTTCGGAGACAATGCAGAGGAGTACGACAATTAAAGAAAAATACCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 13 (M, PR8-X)
CT
서열 번호: 14 (NS, PR8-X)
AGCAAAAGCAGGGTGACAAAAACATAATGGATCCAAACACTGTGTCAAGCTTTCAGGTAGATTGCTTTCTTTGGCATGTCCGCAAACGAGTTGCAGACCAAGAACTAGGTGATGCCCCATTCCTTGATCGGCTTCGCCGAGATCAGAAATCCCTAAGAGGAAGGGGCAGTACTCTCGGTCTGGACATCAAGACAGCCACACGTGCTGGAAAGCAGATAGTGGAGCGGATTCTGAAAGAAGAATCCGATGAGGCACTTAAAATGACCATGGCCTCTGTACCTGCGTCGCGTTACCTAACTGACATGACTCTTGAGGAAATGTCAAGGGACTGGTCCATGCTCATACCCAAGCAGAAAGTGGCAGGCCCTCTTTGTATCAGAATGGACCAGGCGATCATGGATAAGAACATCATACTGAAAGCGAACTTCAGTGTGATTTTTGACCGGCTGGAGACTCTAATATTGCTAAGGGCTTTCACCGAAGAGGGAGCAATTGTTGGCGAAATTTCACCATTGCCTTCTCTTCCAGGACATACTGCTGAGGATGTCAAAAATGCAGTTGGAGTCCTCATCGGAGGACTTGAATGGAATGATAACACAGTTCGAGTCTCTGAAACTCTACAGAGATTCGCTTGGAGAAGCAGTAATGAGAATGGGAGACCTCCACTCACTCCAAAACAGAAACGAGAAATGGCGGGAACAATTAGGTCAGAAGTTTGAAGAAATAAGATGGTTGATTGAAGAAGTGAGACACAAACTGAAGATAACAGAGAATAGTTTTGAGCAAATAACATTTATGCAAGCCTTACATCTATTGCTTGAAGTGGAGCAAGAGATAAGAACTTTCTCGTTTCAGCTTATTTAGTACTAAAAAACACCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 15 (HA, PR8-X)
ACAGGACTAAGGAACATTCCGTCCATTCAATCCAGAGGTCTATTTGGAGCCATTGCCGGTTTTATTGAAGGGGGATGGACTGGAATGATAGATGGATGGTATGGTTATCATCATCAGAATGAACAGGGATCAGGCTATGCAGCGGATCAAAAAAGCACACAAAATGCCATTAACGGGATTACAAACAAGGTGAACACTGTTATCGAGAAAATGAACATTCAATTCACAGCTGTGGGTAAAGAATTCAACAAATTAGAAAAAAGGATGGAAAATTTAAATAAAAAAGTTGATGATGGATTTCTGGACATTTGGACATATAATGCAGAATTGTTAGTTCTACTGGAAAATGAAAGGACTCTGGAATTCCATGACTCAAATGTGAAGAATCTGTATGAGAAAGTAAAAAGCCAATTAAAGAATAATGCCAAAGAAATCGGAAATGGATGTTTTGAGTTCTACCACAAGTGTGACAATGAATGCATGGAAAGTGTAAGAAATGGGACTTATGATTATCCCAAATATTCAGAAGAGTCAAAGTTGAACAGGGAAAAGGTAGATGGAGTGAAATTGGAATCAATGGGGATCTATCAGATTCTGGCGATCTACTCAACTGTCGCCAGTTCACTGGTGCTTTTGGTCTCCCTGGGGGCAATCAGTTTCTGGATGTGTTCTAATGGATCTTTGCAGTGCAGAATATGCATCTGAGATTAGAATTTCAGAGATATGAGGAAAAACACCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 16 (NA, PR8-X)
TATAGGTATGGTAATGGTGTTTGGATAGGAAGGACCAAAAGTCACAGTTCCAGACATGGGTTTGAGATGATTTGGGATCCTAATGGATGGACAGAGACTGATAGTAAGTTCTCTGTGAGGCAAGATGTTGTGGCAATGACTGATTGGTCAGGGTATAGCGGAAGTTTCGTTCAACATCCTGAGCTGACAGGGCTAGACTGTATGAGGCCGTGCTTCTGGGTTGAATTAATCAGGGGACGACCTAAAGAAAAAACAATCTGGACTAGTGCGAGCAGCATTTCTTTTTGTGGCGTGAATAGTGATACTGTAGATTGGTCTTGGCCAGACGGTGCTGAGTTGCCATTCAGCATTGACAAGTAGTCTGTTCAAAAAACTCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 17 (PA, A/California/07/09)
MEDFVRQCFNPMIVELAEKAMKEYGEDPKIETNKFAAICTHLEVCFMYSDFHFIDERGESIIVESGDPNALLKHRFEIIEGRDRIMAWTVVNSICNTTGVEKPKFLPDLYDYKENRFIEIGVTRREVHIYYLEKANKIKSEKTHIHIFSFTGEEMATKADYTLDEESRARIKTRLFTIRQEMASRSLWDSFRQSERGEETIEEKFEITGTMRKLADQSLPPNFPSLENFRAYVDGFEPNGCIEGKLSQMSKEVNAKIEPFLRTTPRPLRLPDGPLCHQRSKFLLMDALKLSIEDPSHEGEGIPLYDAIKCMKTFFGWKEPNIVKPHEKGINPNYLMAWKQVLAELQDIENEEKIPRTKNMKRTSQLKWALGENMAPEKVDFDDCKDVGDLKQYDSDEPEPRSLASWVQNEFNKACELTDSSWIELDEIGEDVAPIEHIASMRRNYFTAEVSHCRATEYIMKGVYINTALLNASCAAMDDFQLIPMISKCRTKEGRRKTNLYGFIIKGRSHLRNDTDVVNFVSMEFSLTDPRLEPHKWEKYCVLEIGDMLLRTAIGQVSRPMFLYVRTNGTSKIKMKWGMEMRRCLLQSLQQIESMIEAESSVKEKDMTKEFFENKSETWPIGESPRGVEEGSIGKVCRTLLAKSVFNSLYASPQLEGFSAESRKLLLIVQALRDNLEPGTFDLGGLYEAIEECLINDPWVLLNASWFNSFLTHALK
서열 번호: 18 (PB1, A/California/07/09)
MDVNPTLLFLKIPAQNAISTTFPYTGDPPYSHGTGTGYTMDTVNRTHQYSEKGKWTTNTETGAPQLNPIDGPLPEDNEPSGYAQTDCVLEAMAFLEESHPGIFENSCLETMEVVQQTRVDKLTQGRQTYDWTLNRNQPAATALANTIEVFRSNGLTANESGRLIDFLKDVMESMNKEEIEITTHFQRKRRVRDNMTKKMVTQRTIGKKKQRLNKRGYLIRALTLNTMTKDAERGKLKRRAIATPGMQIRGFVYFVETLARSICEKLEQSGLPVGGNEKKAKLANVVRKMMTNSQDTEISFTITGDNTKWNENQNPRMFLAMITYITRNQPEWFRNILSMAPIMFSNKMARLGKGYMFESKRMKIRTQIPAEMLASIDLKYFNESTKKKIEKIRPLLIDGTASLSPGMMMGMFNMLSTVLGVSILNLGQKKYTKTIYWWDGLQSSDDFALIVNAPNHEGIQAGVDRFYRTCKLVGINMSKKKSYINKTGTFEFTSFFYRYGFVANFSMELPSFGVSGVNESADMSIGVTVIKNNMINNDLGPATAQMALQLFIKDYRYTYRCHRGDTQIQTRRSFELKKLWDQTQSKVGLLVSDGGPNLYNIRNLHIPEVCLKWELMDDDYRGRLCNPLNPFVSHKEIDSVNNAVVMPAHGPAKSMEYDAVATTHSWIPKRNRSILNTSQRGILEDEQMYQKCCNLFEKFFPSSSYRRPVGISSMVEAMVSRARIDARVDFESGRIKKEEFSEIMKICSTIEELRRQK
서열 번호: 19 (PB2, A/California/07/09)
MERIKELRDLMSQSRTREILTKTTVDHMAIIKKYTSGRQEKNPALRMKWMMAMRYPITADKRIMDMIPERNEQGQTLWSKTNDAGSDRVMVSPLAVTWWNRNGPTTSTVHYPKVYKTYFEKVERLKHGTFGPVHFRNQVKIRRRVDTNPGHADLSAKEAQDVIMEVVFPNEVGARILTSESQLAITKEKKEELQDCKIAPLMVAYMLERELVRKTRFLPVAGGTGSVYIEVLHLTQGTCWEQMYTPGGEVRNDDVDQSLIIAARNIVRRAAVSADPLASLLEMCHSTQIGGVRMVDILRQNPTEEQAVDICKAAIGLRISSSFSFGGFTFKRTSGSSVKKEEEVLTGNLQTLKIRVHEGYEEFTMVGRRATAILRKATRRLIQLIVSGRDEQSIAEAIIVAMVFSQEDCMIKAVRGDLNFVNRANQRLNPMHQLLRHFQKDAKVLFQNWGIESIDNVMGMIGILPDMTPSTEMSLRGIRVSKMGVDEYSSTERVVVSIDRFLRVRDQRGNVLLSPEEVSETQGTEKLTITYSSSMMWEINGPESVLVNTYQWIIRNWEIVKIQWSQDPTMLYNKMEFEPFQSLVPKATRSRYSGFVRTLFQQMRDVLGTFDTVQIIKLLPFAAAPPEQSRMQFSSLTVNVRGSGLRILVRGNSPVFNYNKATKRLTVLGKDAGALTEDPDEGTSGVESAVLRGFLILGKEDKRYGPALSINELSNLAKGEKANVLIGQGDVVLVMKRKRDSSILTDSQTATKRIRMAIN
서열 번호: 20 (NP, A/California/07/09)
MASQGTKRSYEQMETGGERQDATEIRASVGRMIGGIGRFYIQMCTELKLSDYDGRLIQNSITIERMVLSAFDERRNKYLEEHPSAGKDPKKTGGPIYRRVDGKWMRELILYDKEEIRRVWRQANNGEDATAGLTHIMIWHSNLNDATYQRTRALVRTGMDPRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAVKGVGTIAMELIRMIKRGINDRNFWRGENGRRTRVAYERMCNILKGKFQTAAQRAMMDQVRESRNPGNAEIEDLIFLARSALILRGSVAHKSCLPACVYGLAVASGHDFEREGYSLVGIDPFKLLQNSQVVSLMRPN
서열 번호: 21 (M1, A/California/07/09)
MSLLTEVETYVLSIIPSGPLKAEIAQRLESVFAGKNTDLEALMEWLKTRPILSPLTKGILGFVFTLTVPSERGLQRRRFVQNALNGNGDPNNMDRAVKLYKKLKREITFHGAKEVSLSYSTGALASCMGLIYNRMGTVTTEAAFGLVCATCEQIADSQHRSHRQMATTTNPLIRHENRMVLASTTAKAMEQMAGSSEQAAEAMEVANQTRQMVHAMRTIGTHPSSSAGLKDDLLENLQAYQKRMGVQMQRFK
서열 번호: 22 (NS1, A/California/07/09)
MDSNTMSSFQVDCFLWHIRKRFADNGLGDAPFLDRLRRDQKSLKGRGNTLGLDIETATLVGKQIVEWILKEESSETLRMTIASVPTSRYLSDMTLEEMSRDWFMLMPRQKIIGPLCVRLDQAIMEKNIVLKANFSVIFNRLETLILLRAFTEEGAIVGEISPLPSLPGHTYEDVKNAVGVLIGGLEWNGNTVRVSENIQRFAWRNCDENGRPSLPPEQK
서열 번호: 23 (PA, A/California/07/09)
gggggctatatgaagcaatcgaggagtgcctgattaatgatccctgggttttgcttaatgcatcttggttcaactccttcctcacacatgcactgaagtag
서열 번호: 24 (PB1, A/California/07/09)
ACACAAGCCAAAGGGGAATTCTTGAGGATGAACAGATGTACCAGAAGTGCTGCAATCTATTCGAGAAATTTTTCCCTAGCAGTTCATATAGGAGACCGGTTGGAATTTCTAGCATGGTGGAGGCCATGGTGTCTAGGGCCCGGATTGATGCCAGGGTCGACTTCGAGTCTGGACGGATCAAGAAAGAAGAGTTCTCTGAGATCATGAAGATCTGTTCCACCATTGAAGAACTCAGACGGCAAAAATAATGAATTTAACTTGTCCTTCATGAAAAAATGCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 25 (PB2, A/California/07/09)
ctggggtggagtctgctgtcctgagaggatttctcattttgggcaaagaagacaagagatatggcccagcattaagcatcaatgaactgagcaatcttgcaaaaggagagaaggctaatgtgctaattgggcaaggggacgtagtgttggtaatgaaacgaaaacgggactctagcatacttactgacagccagacagcgaccaaaagaattcggatggccatcaattag
서열 번호: 26 (NP, A/California/07/09)
atggcgtctcaaggcaccaaacgatcatatgaacaaatggagactggtggggagcgccaggatgccacagaaatcagagcatctgtcggaagaatgattggtggaatcgggagattctacatccaaatgtgcactgaactcaaactcagtgattatgatggacgactaatccagaatagcataacaatagagaggatggtgctttctgcttttgatgagagaagaaataaatacctagaagagcatcccagtgctgggaaggaccctaagaaaacaggaggacccatatatagaagagtagacggaaagtggatgagagaactcatcctttatgacaaagaagaaataaggagagtttggcgccaagcaaacaatggcgaagatgcaacagcaggtcttactcatatcatgatttggcattccaacctgaatgatgccacatatcagagaacaagagcgcttgttcgcaccggaatggatcccagaatgtgctctctaatgcaaggttcaacacttcccagaaggtctggtgccgcaggtgctgcggtgaaaggagttggaacaatagcaatggagttaatcagaatgatcaaacgtggaatcaatgaccgaaatttctggaggggtgaaaatggacgaaggacaagggttgcttatgaaagaatgtgcaatatcctcaaaggaaaatttcaaacagctgcccagagggcaatgatggatcaagtaagagaaagtcgaaacccaggaaacgctgagattgaagacctcattttcctggcacggtcagcactcattctgaggggatcagttgcacataaatcctgcctgcctgcttgtgtgtatgggcttgcagtagcaagtgggcatgactttgaaagggaagggtactcactggtcgggatagacccattcaaattactccaaaacagccaagtggtcagcctgatgagaccaaatg
서열 번호: 27 (M, A/California/07/09)
atgagtcttctaaccgaggtcgaaacgtacgttctttctatcatcccgtcaggccccctcaaagccgagatcgcgcagagactggaaagtgtctttgcaggaaagaacacagatcttgaggctctcatggaatggctaaagacaagaccaatcttgtcacctctgactaagggaattttaggatttgtgttcacgctcaccgtgcccagtgagcgaggactgcagcgtagacgctttgtccaaaatgccctaaatgggaatggggacccgaacaacatggatagagcagttaaactatacaagaagctcaaaagagaaataacgttccatggggccaaggaggtgtcactaagctattcaactggtgcacttgccagttgcatgggcctcatatacaacaggatgggaacagtgaccacagaagctgcttttggtctagtgtgtgccacttgtgaacagattgctgattcacagcatcggtctcacagacagatggctactaccaccaatccactaatcaggcatgaaaacagaatggtgctggctagcactacggcaaaggctatggaacagatggctggatcgagtgaacaggcagcggaggccatggaggttgctaatcagactaggcagatggtacatgcaatgagaactattgggactcatcctagctccagtgctggtctgaaagatgaccttcttgaaaatttgcaggcctaccagaagcgaatgggagtgcagatgcagcgattcaagtgatcctctcgtcattgcagcaaatatcattgggatcttgcacctgatattgtggattactgatcgtctttttttcaaatgtatttatcgtcgctttaaatacggtttgaaaagagggccttctacggaaggagtgcctgagtccatgagggaagaatatcaacaggaacagcagagtgctgtggatgttgacgatggtcattttgtcaacatagagctagagtaa
서열 번호: 28 (NS, A/California/07/09)
atggactccaacaccatgtcaagctttcaggtagactgtttcctttggcatatccgcaagcgatttgcagacaatggattgggtgatgccccattccttgatcggctccgccgagatcaaaagtccttaaaaggaagaggcaacacccttggcctcgatatcgaaacagccactcttgttgggaaacaaatcgtggaatggatcttgaaagaggaatccagcgagacacttagaatgacaattgcatctgtacctacttcgcgctacctttctgacatgaccctcgaggaaatgtcacgagactggttcatgctcatgcctaggcaaaagataataggccctctttgcgtgcgattggaccaggcgatcatggaaaagaacatagtactgaaagcgaacttcagtgtaatctttaaccgattagagaccttgatactactaagggctttcactgaggagggagcaatagttggagaaatttcaccattaccttctcttccaggacatacttatgaggatgtcaaaaatgcagttggggtcctcatcggaggacttgaatggaatggtaacacggttcgagtctctgaaaatatacagagattcgcttggagaaactgtgatgagaatgggagaccttcactacctccagagcagaaatgaaaagtggcgagagcaattgggacagaaatttgaggaaataaggtggttaattgaagaaatgcggcacagattgaaagcgacagagaatagtttcgaacaaataacatttatgcaagccttacaactactgcttgaagtagaacaagagataagagctttctcgtttcagcttatttaatgataaaaaacacccttgtttctactg
서열 번호: 29 (A/Texas/1/77 PB1)
mdvnptllflkipaqnaisttfpytgdppyshgtgtgytmdtvnrthqysekgkwttntetgapqlnpidgplpednepsgyaqtdcvleamafleeshpgifenscletmevvqqtrvdrltqgrqtydwtlnrnqpaatalantievfrsngltanesgrlidflkdvmesmdkeeieitthfqrkrrvrdnmtkkmvtqrtigkkkqrvnkrsyliraltlntmtkdaergklkrraiatpgmqirgfvyfvetlarsicekleqsglpvggnekkaklanvvrkmmtnsqdtelsftitgdntkwnenqnprmflamityitknqpewfrnilsiapimfsnkmarlgkgymfeskrmklrtqipaemlasidlkyfnestrkkiekirpllidgtaslspgmmmgmfnmlstvlgvsilnlgqkkytkttywwdglqssddfalivnapnhegiqagvdrfyrtcklvginmskkksyinrtgtfeftsffyrygfvanfsmelpsfgvsginesadmsigvtviknnminndlgpataqmalqlfikdyrytyrchrgdtqiqtrrsfelkklweqtrskagllvsdggpnlynirnlhipevclkwelmdedyqgrlcnplnpfvshkeiesvnnavvmpahgpaksmeydavatthswipkrnrsilntsqrgiledeqmyqkccnlfekffpsssyrrpvgissmveamvsraridaridfesgrikkeefseimkicstieelrrqkq
서열 번호: 30 (A/Puerto Rico/8/34 PA)
medfvrqcfnpmivelaektmkeygedlkietnkfaaicthlevcfmysdfhfineqgesiivelgdpnallkhrfeiiegrdrtmawtvvnsicnttgaekpkflpdlydykenrfieigvtrrevhiyylekankiksekthihifsftgeematkadytldeesrariktrlftirqemasrglwdsfrqsergeetieerfeitgtmrkladqslppnfsslenfrayvdgfepngyiegklsqmskevnariepflkttprplrlpngppcsqrskfllmdalklsiedpshegegiplydaikcmrtffgwkepnvvkphekginpnyllswkqvlaelqdieneekipktknmkktsqlkwalgenmapekvdfddckdvgdlkqydsdepelrslaswiqnefnkaceltdsswieldeigedvapiehiasmrrnyftsevshcrateyimkgvyintallnascaamddfqlipmiskcrtkegrrktnlygfiikgrshlrndtdvvnfvsmefsltdprlephkwekycvleigdmlirsaigqvsrpmflyvrtngtskikmkwgmemrrcllqslqqiesmieaessvkekdmtkeffenksetwpigespkgveessigkvcrtllaksvfnslyaspqlegfsaesrklllivqalrdnlepgtfdlgglyeaieeclindpwvllnaswfnsflthals
서열 번호: 31 (A/Puerto Rico/8/34 NP)
masqgtkrsyeqmetdgerqnateirasvgkmiggigrfyiqmctelklsdyegrliqnsltiermvlsafderrnkyleehpsagkdpkktggpiyrrvngkwmrelilydkeeirriwrqanngddataglthmmiwhsnlndatyqrtralvrtgmdprmcslmqgstlprrsgaagaavkgvgtmvmelvrmikrgindrnfwrgengrktriayermcnilkgkfqtaaqkammdqvresrdpgnaefedltflarsalilrgsvahksclpacvygpavasgydferegyslvgidpfrllqnsqvyslirpnenpahks
서열 번호: 32 (A/Puerto Rico/8/34 M)
mslltevetyvlsiipsgplkaeiaqrledvfagkntdlevlmewlktrpilspltkgilgfvftltvpserglqrrrfvqnalngngdpnnmdkavklyrklkreitfhgakeislsysagalascmgliynrmgavttevafglvcatceqiadsqhrshrqmvtttnplirhenrmvlasttakameqmagsseqaaeamevasqarqmvqamrtigthpsssaglkndllenlqayqkrmgvqmqrfk
서열 번호: 33 (PB2, A/New Caledonia/20/1999)
CAGCTGGAGTGGAATCTGCTGTTCTAAGGGGATTCCTCATTCTAGGCAAAGAAGATAGAAGATATGGGCCAGCATTAAGCATCAATGAATTGAGCAACCTTGCGAAAGGGGAAAAAGCTAATGTGCTAATTGGGCAAGGGGACGTAGTGTTGGTAATGAAACGAAAACGGGACTCTAGCATACTTACTGACAGCCAGACAGCGACCAAAAGAATTCGGATGGCCATCAATTAATTTCGAATAATTTAAA
서열 번호: 34 (encodes the same 아미노산 sequence as 서열 번호: 33)
CGGGCGTGGAAAGCGCGGTGCTGCGCGGCTTTCTGATTCTGGGCAAAGAAGATCGCCGCTATGGCCCGGCGCTGAGCATTAACGAACTGAGCAACCTGGCGAAAGGCGAAAAAGCGAACGTGCTGATTGGCCAGGGCGATGTGGTGCTGGTGATGAAACGCAAACGCGATAGCAGCATTCTGACCGATAGCCAGACCGCGACCAAACGCATTCGCATGGCGATTAAC
서열 번호: 35 (PA, A/New Caledonia/20/1999)
TGATCTTGGGGGGCTATATGAAGCAATTGAGGAGTGCCTGATTAATGATCCCTGGGTTTTGCTTAATGCTTCTTGGTTCAACTCCTTCCTAACACATGCATTGAGATAGCTGGGGCAATGCTACTATTTACTATCCATACTGTCCAAAAAA
서열 번호: 36 (PB1, A/New Caledonia/20/1999)
GAGGATGAGCAAATGTATCAGAGGTGCTGCAATTTATTTGAAAAATTCTTCCCAAGTAGCTCATACAGAAGACCAGTTGGAATATCCAGTATGGTAGAGGCTATGGTTTCCAGAGCCCGAATTGATGCACGGATTGATTTCGAATCTGGAAGGATAAAAAAAGAGGAATTCGCTGAGATCATGAAGACCTGTTCCACCATTGAAGACCTCAGACGGCAAAAATAGGGAATTTGGCTTGTCCTTCATGAAAA
서열 번호: 37 (NP, A/New Caledonia/20/1999)
AATTCTGCTGCATTTGAAGATCTAAGAGTGTCAAGCTTCATCAGAGGGACAAGAGTACTTCCAAGGGGGAAGCTCTCCACTAGAGGAGTACAAATTGCTTCAAATGAAAACATGGATGCTATTGTATCAAGTACTCTTGAACTGAGAAGCAGATACTGGGCCATAAGAACCAGAAGTGGAGGGAACACTAATCAACAAAGGGCCTCTGCGGGCCAAATCAGCACACAACCTACGTTTTCTGTGCAGAGAAACCTCCCATTTGACAAAACAACCATCATGGCAGCATTCACTGGGAATACGGAGGGAAGAACATCAGACATGAGGGCAGAAATCATAAAGATGATGGAAAGTGCAAGACCAGAAGAAGTGTCCTTCCAGGGGCGGGGAGTCTTTGAGCTCTCGGACGAAAGGGCAACGAACCCGATCGTGCCCTCCTTTGACATGAGTAATGAAGGATCTTATTTCTTCGGAGACAATGCAGAGGAGTACGACAATTAATGAA
서열 번호: 38 (M, A/New Caledonia/20/1999)
GATGAGTCTTCTAACCGAGGTCGAAACGTACGTTCTCTCTATCGTCCCGTCAGGCCCCCTCAAAGCCGAGATCGCACAGAGACTTGAAAATGTCTTTGCTGGAAAGAATACCGATCTTGAGGCTCTCATGGAATGGCTAAAGACAAGACCAATCCTGTCACCTCTGACTAAGGGGATTTTAGGATTTGTGTTCACGCTCACCGTGCCCAGTGAGCGAGGACTGCAGCGTAGACGCTTTGTCCAAAATGCCCTTAATGGGAATGGGGATCCAAATAATATGGACAGAGCAGTTAAACTGTATCGAAAGCTTAAGAGGGAGATAACATTCCATGGGGCCAAAGAAATAGCACTCAGTTATTCTGCTGGTGCACTTGCCAGTTGTATGGGACTCATATACAACAGGATGGGGGCTGTGACCACCGAATCAGCATTTGGCCTTATATGCGCAACCTGTGAACAGATTGCCGACTCCCAGCATAAGTCTCATAGGCAAATGGTAACAACAACCAACCCATTAATAAGACATGAGAACAGAATGGTTCTGGCCAGCACTACAGCTAAGGCTATGGAGCAAATGGCTGGATCGAGTGAACAAGCAGCTGAGGCCATGGAGGTTGCTAGTCAGGCCAGGCAGATGGTGCAGGCAATGAGAGCCATTGGGACTCATCCTAGCTCTAGCACTGGTCTGAAAAATGATCTCCTTGAAAATTTGCAGGCCTATCAGAAACGAATGGGGGTGCAGATGCAACGATTCAAGTGATCCTCTTGTTGTTGCCGCAAGTATAATTGGGATTGTGCACCTGATATTGTGGATTATTGATCGCCTTTTTTCCAAAAGCATTTATCGTATCTTTAAACACGGTTTAAAAAGAGGGCCTTCTACGGAAGGAGTACCAGAGTCTATGAGGGAAGAATATCGAGAGGAACAGCAGAATGCTGTGGATGCTGACGATGGTCATTTTGTCAGCATAGAGCTAGAGTAAA
서열 번호: 39 (NS, A/New Caledonia/20/1999)
ATGGATTCCCACACTGTGTCAAGCTTTCAGGTAGATTGCTTCCTTTGGCATGTCCGCAAACAAGTTGCAGACCAAGATCTAGGCGATGCCCCATTCCTTGATCGGCTTCGCCGAGATCAGAAGTCTCTAAAGGGAAGAGGCAGCACTCTCGGTCTGAACATCGAAACAGCCACTTGTGTTGGAAAGCAAATAGTAGAGAGGATTCTGAAAGAAGAATCCGATGAGGCATTTAAAATGACCATGGCCTCCGCACTTGCTTCGCGGTACCTAACTGACATGACTATTGAAGAAATGTCAAGGGACTGGTTCATGCTCATGCCCAAGCAGAAAGTGGCTGGCCCTCTTTGTGTCAGAATGGACCAGGCGATAATGGATAAGAACATCATACTGAAAGCGAATTTCAGTGTGATTTTTGACCGGTTGGAGAATCTGACATTACTAAGGGCTTTCACCGAAGAGGGAGCAATTGTTGGCGAAATTTCACCATTGCCTTCTCTTCCAGGACATACTAATGAGGATGTCAAAAATGCAATTGGGGTCCTCATCGGGGGACTTGAATGGAATGATAACACAGTTCGAGTCTCTGAAACTCTACAGAGATTCGCTTGGAGAAGCAGTAATGAGACTGGGGGACCTCCATTCACTCCAACACAGAAACGGAAAATGGCGGGAACAATTAGGTCAGAAGTTTGAAGAAATAAGATGGCTGATTGAAGAAGTGAGGCATAAATTGAAGACGACAGAGAATAGTTTTGAGCAAATAACATTTATGCAAGCATTACAGCTATTGTTTGAAGTGGAACAAGAGATTAGAACGTTTTCGTTTCAGCTTATTTAATGATAA
서열 번호: 40 (HA, A/New Caledonia/20/1999)
CAATCCAGAGGTTTGTTTGGAGCCATTGCCGGTTTCATTGAAGGGGGGTGGACTGGAATGGTAGATGGGTGGTATGGTTATCATCATCAGAATGAGCAAGGATCTGGCTATGCTGCAGATCAAAAAAGTACACAAAATGCCATTAACGGGATTACAAACAAGGTGAATTCTGTAATTGAGAAAATGAACACTCAATTCACAGCTGTGGGCAAAGAATTCAACAAATTGGAAAGAAGGATGGAAAACTTAAATAAAAAAGTTGATGATGGGTTTCTAGACATTTGGACATATAATGCAGAATTGTTGGTTCTACTGGAAAATGAAAGGACTTTGGATTTCCATGACTCCAATGTGAAGAATCTGTATGAGAAAGTAAAAAGCCAATTAAAGAATAATGCCAAAGAAATAGGAAACGGGTGTTTTGAATTCTATCACAAGTGTAACAATGAATGCATGGAGAGTGTGAAAAATGGAACTTATGACTATCCAAAATATTCCGAAGAATCAAAGTTAAACAGGGAGAAAATTGATGGAGTGAAATTGGAATCAATGGGAGTCTATCAGATTCTGGCGATCTACTCAACTGTCGCCAGTTCCCTGGTTCTTTTGGTCTCCCTGGGGGCAATCAGCTTCTGGATGTGTTCCAATGGGTCTTTGCAGTGTAGAATATGCATCTGAGACCAGAATTTCAGAAATATAAGAA
서열 번호: 41 (NA, A/New Caledonia/20/1999)
GAGCAGACGGAGTAAAGGGGTTTTCATACAAATATGGTAATGGTGTTTGGATAGGAAGGACTAAAAGTAACAGACTTAGAAAGGGGTTTGAGATGATTTGGGATCCTAATGGATGGACAGATACCGACAGTGATTTCTCAGTGAAACAGGATGTTGTGGCAATAACTGATTGGTCAGGGTACAGCGGAAGTTTCGTTCAACATCCTGAGTTAACAGGATTGGACTGTATAAGACCTTGCTTCTGGGTTGAGTTAGTCAGAGGACTGCCTAGAGAAAATACAACAATCTGGACTAGTGGGAGCAGCATTTCTTTTTGTGGCGTAAATAGTGATACTGCAAACTGGTCTTGGCCAGACGGTGCTGAGTTGCCGTTCACCATTGACAAGTAG
서열 번호: 42 (PA, 105p30)
TGGAACCTGGGACCTTTGATCTTGGGGGACTATATGAAGCAATTGAGGAGTGCCTGATTAATGATCCCTGGGTTTTGCTTAATGCTTCTTGGTTCAACTCCTTCCTAAAACATGCATTGAGATAGCTGAGGCAATGCTACTATTTGTTATCCATACTGTCCAAAAAAGTA
서열 번호: 43 (PB1, 105p30)
ACACGAGCCAAAGAGGGATACTTGAAGATGAGCAAATGTACCAAAGGTGCTGCAATTTATTTGAAAAATTCTTCCCAAGTAGCTCATACAGAAGACCAGTTGGAATATCCAGTATGGTAGAGGCTATGGTTTCAAGAGCCCGAATTGATGCACGGATTGATTTCGAATCTGGAAGGATAAAGAAAGAGGAATTCGCTGAGATCATGAAGACCTGTTCCACCATTGAAGACCTCAGACGGCAAAAATAGGGAATTTGGCTTGTCCTTCATGAAAAAATGCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 44 (PB2, 105p30)
TAACTGAAGACCCAGATGAAGGCACAGCTGGAGTGGAATCTGCTGTTTTAAGGGGATTCCTCATTCTAGGCAAAGAAGATAGAAGATATGGGCCAGCATTAAGCATCAGTGAATTGAGCAACCTTGCGAAAGGGGAGAAAGCTAATGTGCTAATTGGGCAAGGGGATGTAGTGTTGGTAATGAAACGAAAACGGGACTCTAGCATACTTACTGACAGCCAGACAGCGACCAAAAGAATTCGGATGGCCATCAATTAATTTCGAATAATTTAAAAACGACCTTGTTTCTACT
서열 번호: 45 (NP, 105p30)
GTTGGTGTGGATGGCATGCAATTCTGCTGCATTTGAAGATCTAAGAGTGTCAAGCTTCATCAGAGGGACAAGAGTACTTCCAAGGGGGAAGCTCTCCACTAGAGGAGTACAAATTGCTTCAAATGAAAACATGGATGCTATTGTCTCAAGTACTCTTGAACTGAGAAGCAGATACTGGGCCATAAGAACCAGAAGTGGAGGGAACACCAATCAACAAAGGGCCTCTGCGGGCCAAATCAGCACACAACCTACGTTTTCTGTGCAGAGAAACCTCCCATTTGACAAAACAACCATCATGGCAGCATTCACTGGGAATACAGAGGGAAGAACATCAGACATGCGGGCAGAAATCATAAAGATGATGGAAAGTGCAAGACCAGAAGAAGTGTCCTTCCAGGGACGGGGAGTCTTTGAGCTCTCGGACGAAAGGGCAACGAACCCGATCGTGCCCTCCTTTGACATGAGTAATGAAGGATCTTATTTCTTCGGAGACAATGCAGAGGAGTACGACAATTAATGAAAAATACCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 46 (M, 105p30)
CT
서열 번호: 47 (NS, 105p30)
AGCAAAAGCAGGGTGGCAAAGACATAATGGATTCCCACACTGTGTCAAGCTTTCAGGTAGATTGTTTCCTTTGGCATGTCCGCAAACAAGTTGCAGACCAAGATCTAGGCGATGCCCCCTTCCTTGATCGGCTTCGCCGAGATCAGAAGTCTCTAAAGGGACGAGGCAACACTCTCGGTCTGAACATCGAAACAGCCACTTGTGTTGGAAAGCAAATAGTAGAGAGGATTCTGAAAGAAGAATCCGATGAGACATTTAGAATGACCATGGCCTCCGCACTTGCTTCGCGGTACCTAACTGACATGACTGTTGAAGAAATGTCAAGGGACTGGTTCATGCTCATGCCCAAGCAGAAAGTGGCTGGCCCTCTTTGTGTCAGAATGGACCAGGCGATAATGGATAAGAACATCATACTGAAAGCGAACTTCAGTGTGATTTTTGACCGGTTGGAGAATCTGACATTACTAAGGGCTTTCACCGAAGAGGGAGCAATTGTTGGCGAAATTTCACCATTGCCTTCTTTTCCAGGACATACTAATGAGGATGTCAAAAATGCAATTGGGGTCCTCATCGGGGGACTTGAATGGAATGATAACACAGTTCGAGTCTCTGAAGCTCTACAGAGATTCGCTTGGAGAAGCAGTAATGAGACTGGGGGACCTCCATTCACTACAACACAGAAACGGAAAATGGCGGGAACAATTAGGTCAGAAGTTTGAAGAAATAAGATGGCTGATTGAAGAAGTGAGGCATAAATTGAAGACGACAGAGAGTAGTTTTGAACAAATAACATTTATGCAAGCATTACAGCTATTGTTTGAAGTGGAACAAGAGATTAGAACGTTCTCGTTTCAGCTTATTTAATGATAAAAACACCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 48 (HA, 105p30)
ACAGGACTAAGGAACATCCCATCCATTCAATCCAGAGGTTTGTTTGGAGCAATTGCCGGTTTCATTGAAGGGGGGTGGACTGGAATGGTAGATGGTTGGTATGGTTATCATCATCAGAATGAGCAAGGATCTGGGTATGCTGCAGATCAAAAAAGCACACAAAATGCCATTAACGGGATTACAAACAAGGTGAATTCTGTAATTGAGAAAATGAACACTCAATTCACAGCTGTGGGCAAAGAATTCAACAAATTGGAAAGAAGGATGGAAAACTTAAATAAAAAAGTTGATGATGGGTTTCTAGACATTTGGACCTATAATGCAGAATTGTTGGTTCTACTGGAAAATGAAAGGACTTTGGATTTCCATGACTCCAACGTGAAGAATCTGTATGAGAAAGTAAAAAGCCAATTAAAGAATAATGCCAAAGAAATAGGAAACGGGTGTTTTGAATTCTATCACAAGTGTAACGATGAATGCATGGAGAGTGTGAAAAATGGAACTTATGACTATCCAAAATATTCCGAAGAATCAAAGTTAAACAGAGAGAAAATTGATGGAGTGAAATTGGAATCAATGGGAGTCTATCAGATTCTGGCGATCTACTCAACAGTCGCCAGTTCCCTGGTTCTTTTGGTCTCCCTGGGGGCAATCAGCTTCTGGATGTGTTCCAATGGGTCTTTGCAGTGTAGAATATGCATCTAAGACCAGAATTTCAGAAATATAAGGAAAAACACCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 49 (NA, 105p30)
AATCCAGTGACTGTTGATGGAGCAGACGGAGTTAAGGGGTTTTCATACAAATATGGTAATGGTGTTTGGATAGGAAGGACTAAAAGTAACAGACTTAGAAAGGGGTTTGAGATGATTTGGGATCCTAATGGATGGACAGATACCGACAGTGATTTCTCAGTGAAACAGGATGTTGTGGCAATAACTGATTGGTCAGGGTACAGCGGAAGTTTCGTCCAACATCCTGAGTTAACAGGATTGGACTGTATAAGACCTTGCTTCTGGGTTGAGTTAGTCAGAGGACTGCCTAGAGAAAATACAACAATCTGGACTAGTGGGAGCAGCATTTCTTTTTGTGGCGTTGATAGTGATACTGCAAATTGGTCTTGGCCAGACGGTGCTGAGTTGCCGTTCACCATTGACAAGTAGCTCGTTGAAAAAAACTCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 50 (HA, A/Chile/1/1983)
MKAKLLVLLCALSATDADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDNHNGKLCKLKGIAPLQLGKCSIAGWILGNPECESLFSKKSWSYIAETPNSENGTCYPGYFADYEELREQLSSVSSFERFEIFPKESSWPKHNVTKGVTAACSHKGKSSFYRNLLWLTEKNGSYPNLSKSYVNNKEKEVLVLWGVHHPSNIEDQKTIYRKENAYVSVVSSHYNRRFTPEIAKRPKVRNQEGRINYYWTLLEPGDTIIFEANGNLIAPWYAFALSRGFGSGIITSNASMDECDAKCQTPQGAINSSLPFQNVHPVTIGECPKYVRSTKLRMVTGLRNIPSIQSRGLFGAIAGFIEGGWTGMIDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNSIIEKMNTQFTAVGKEFNKLEKRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCNNECMESVKNGTYDYPKYSEESKLNREKIDGVKLESMGVYQILAIYSTVASSLVLLVSLGAISFWMCSNGSLQCRICI
서열 번호: 51 (NA, A/Chile/1/1983)
MNPNQKIITIGSICMTIGIISLILQIGNIISIWVSHSIQTGSQNHTGICNQRIITYENSTWVNQTYVNINNTNVVAGKDTTSVTLAGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVFVIREPFISCSHLECRTFFLTQGALLNDKHSNGTVKDRSPYRALMSCPIGEAPSPYNSRFESVAWSASACHDGMGWLTIGISGPDDGAVAVLKYNGIITETIKSWRKRILRTQESECVCVNGSCFTIMTDGPSNGPASYRIFKIEKGKITKSIELDAPNSHYEECSCYPDTGTVMCVCRDNWHGSNRPWVSFNQNLDYQIGYICSGVFGDNPRPKDGKGSCDPVTVDGADGVKGFSYRYGNGVWIGRTKSNSSRKGFEMIWDPNGWTDTDSNFLVKQDVVAMTDWSGYSGSFVQHPELTGLDCMRPCFWVELVRGRPREGTTVWTSGSSISFCGVNSDTANWSWPDGAELPFTIDK
서열 번호: 52 (NA, A/California/04/09)
MNPNQKIITIGSVCMTIGMANLILQIGNIISIWISHSIQLGNQNQIETCNQSVITYENNTWVNQTYVNISNTNFAAGQSVVSVKLAGNSSLCPVSGWAIYSKDNSVRIGSKGDVFVIREPFISCSPLECRTFFLTQGALLNDKHSNGTIKDRSPYRTLMSCPIGEVPSPYNSRFESVAWSASACHDGINWLTIGISGPDNGAVAVLKYNGIITDTIKSWRNNILRTQESECACVNGSCFTVMTDGPSNGQASYKIFRIEKGKIVKSVEMNAPNYHYEECSCYPDSSEITCVCRDNWHGSNRPWVSFNQNLEYQIGYICSGIFGDNPRPNDKTGSCGPVSSNGANGVKGFSFKYGNGVWIGRTKSISSRNGFEMIWDPNGWTGTDNNFSIKQDIVGINEWSGYSGSFVQHPELTGLDCIRPCFWVELIRGRPKENTIWTSGSSISFCGVNSDTVGWSWPDGAELPFTIDK
서열 번호: 53 (PA, A/New Caledonia/20/1999)
medfvrqcfnpmivelaekamkeygedpkietnkfaaicthlevcfmysdfhfidergesiivesgdpnallkhrfeiiegrdrimawtvvnsicnttgvekpkflpdlydykenrfieigvtrrevhiyylekankiksekthihifsftgeematkadytldeesrariktrlftirqemasrslwdsfrqsergeetieekfeitgtmrkladqslppnfpslenfrayvdgfepngciegklsqmskevnakiepflrttprplrlpdgplchqrskfllmdalklsiedpshegegiplydaikcmktffgwkepnivkphekginpnylmawkqvlaelqdieneekiprtknmkrtsqlkwalgenmapekvdfddckdvgdlkqydsdepeprslaswvqnefnkaceltdsswieldeigedvapiehiasmrrnyftaevshcrateyimkgvyintallnascaamddfqlipmiskcrtkegrrktnlygfiikgrshlrndtdvvnfvsmefsltdprlephkwekycvleigdmllrtaigqvsrpmflyvrtngtskikmkwgmemrrcllqslqqiesmieaessvkekdmtkeffenksetwpigesprgveegsigkvcrtllaksvfnslyaspqlegfsaesrklllivqalrdnlepgtfdlgglyeaieeclindpwvllnaswfnsflthalk
서열 번호: 54 (PB1, A/New Caledonia/20/1999)
mdvnptllflkvpaqnaisttfpytgdppyshgtgtgytmdtvnrthqysergrwtkntetgapqlnpidgplpkdnepsgyaqtdcvleamafleeshpgifenscietmevvqqtrvdkltqgrqtydwtlnrnqpaatalantievfrsnglianesgrlidflkdvmesmdrdevevtthfqrkrrvrdnvtkkmvtqrtigkkkhkldkrsyliraltlntmtkdaergklkrraiatpgmqirgfvyfvetlarsicekleqsglpvggnekkaklanvvrkmmtnsqdteisftitgdntkwnenqnprmflamityitknqpewfrnilsiapimfsnkmarlgkgymfesksmklrtqipaemlanidlkyfndstkrkiekirpllidgtaslspgmmmgmfnmlstvlgvsilnlgqkrytkttywwdglqssddfalivnapnyagiqagvdrfyrtckllginmskkksyinrtgtfeftsffyrygfvanfsmelpsfgvsgvnesadmsigvtviknnminndlgpataqmalqlfikdyrytyrchrgdtqiqtrrsfeikklwdqtrskagllvsdggpnlynirnlhipevclkwelmdedyqgrlcnpsnpfvshkeiesvnnavmmpahgpaknmeydavatthswvpkrnrsilntsqrgiledeqmyqrccnlfekffpsssyrrpvgissmveamvsraridaridfesgrikkeefaeimktcstiedlrrqk
서열 번호: 55 (PB2, A/New Caledonia/20/1999)
merikelrnlmsqsrtreiltkttvdhmaiikkytsgrqeknpslrmkwmmamkypitadkritemiperneqgqtlwskvndagsdrvmisplavtwwnrngpvastihypkiyktyfekverlkhgtfgpvhfrnqvkirrrvdinpghadlsakeaqdvimevvfpnevgariltsesqltitkekkeelqnckisplmvaymlerelvrktrflpvaggtssvyievlhltqgtcweqmytpggevrnddvdqsliiaarnivrraavsadplasllemchstqiggtrmvdilrqnpteeqavdickaamglrisssfsfggftfkrtsgssvkreeevltgnlqtlkltvhegyeeftmvgkratailrkatrrliqlivsgrdeqsiveaivvamvfsqedcmvkavrgdlnfvnranqrlnpmhqllrhfqkdakvlflnwgiepidnvmgmigilpdmtpstemsmrgvrvskmgvdeysnaervvvsidrflrvrdqrgnvllspeevsetqgtekltitysssmmweingpesvlintyqwiirnwetvkiqwsqnptmlynkmefepfqslvpkairgqysgfvrtlfqqmrdvlgtfdttqiikllpfaaappkqsrmqfssltvnvrgsgmrilvrgnspvfnynkttkrltvlgkdagtltedpdegtagvesavlrgflilgkedrrygpalsinelsnlakgekanvligqgdvvlvmkrkrdssiltdsqtatkrirmain
서열 번호: 56 (NP, A/New Caledonia/20/1999)
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서열 번호: 57 (M1, A/New Caledonia/20/1999)
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서열 번호: 58 (NA, A/New Caledonia/20/1999)
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서열 번호: 59 (PA, A/Wisconsin/67/2005)
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서열 번호: 60 (PB1, A/Wisconsin/67/2005)
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서열 번호: 61 (PB2, A/Wisconsin/67/2005)
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서열 번호: 62 (NP, A/Wisconsin/67/2005)
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서열 번호: 63 (M1, A/Wisconsin/67/2005)
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서열 번호: 64 (M2, A/Wisconsin/67/2005)
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서열 번호: 65 (NS, A/Wisconsin/67/2005)
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서열 번호: 66 (HA, A/Wisconsin/67/2005)
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서열 번호: 67 (NA, A/Wisconsin/67/2005)
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서열 번호: 68 (PA, 105p30)
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서열 번호: 69 (M1, 105p30)
mslltevetyvlsivpsgplkaeiaqrlenvfagkntdlealmewlktrpilspltkgilgfvftltvpserglqrrrfvqnalngngdpnnmdkavklyrklkreitfhgakeialsysagalascmgliynrmgavttesafglicatceqiadsqhkshrqmvtttnplirhenrmvlasttakameqmagsseqaaeamevasqarqmvqamraigthpssstglkndllenlqayqkrmgvqmqrfk
서열 번호: 70 (HA, A/California/04/09)
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서열 번호: 71 (PA, B/Brisbane/60/08)
TTGGGTGTTCGACTTAGAGGGAATGTATTCTGGAATAGAAGAATGTATTAGCAACAACCCTTGGGTAATACAGAGTGTATACTGGTTCAATGAATGGTTGGGCTTTGAAAAGGAGGGGAATAAAGTGTTGGAATCAGTGGATGAAATAATGGATGAATAAAAGGAAATGGTACTCAATTTGGTACTATTTTGTTCATTATGTATCTAAACATCCAATAAAAAGAACCAAGAATCAAAAATGCACGTGTTTCTACT
서열 번호: 72 (PB1, B/Brisbane/60/08)
ATCAGAGGAACATGATTCTTGAGGAACAATGCTACGCTAAATGTTGCAACCTATTTGAGGCCTGTTTTAACAGTGCATCATACAGGAAGCCAGTGGGTCAACATAGCATGCTTGAGGCTATGGCCCACAGATTAAGAATGGATGCACGATTAGATTATGAATCAGGGAGAATGTCAAAGGATGATTTTGAGAAAGCAATGGCTCACCTTGGTGAGATTGGGTACATATAAGCTTCGAAGATGTTTATGGGGTTATTGGTCATCATTGAATACATGCGATACACAAATGATTAAAATGAAAAAAGGCTCGTGTTTCTACT
서열 번호: 73 (PB2, B/Brisbane/60/08)
ATTAAAAGGGAAAATTGAAGATGAAGAAAGGAATAGATCAATGGGTAATGCAGTATTAGCAGGCTTTCTCGTTAGTGGCAAGTATGACCCAGATCTTGGAGATTTCAAAACTATTGAAGAACTTGAAAAGCTGAAACCGGGGGAAAAGGCAAACATCTTACTTTATCAAGGAAAACCAGTTAAAGTAGTTAAAAGGAAAAGGTATAGTGCTTTGTCCAATGACATTTCACAAGGAATTAAGAGACAAAGAATGACAGTTGAGTCTATGGGGTGGGCCTTGAGCTAATATAAATTTATCCATTAATTCAATGAACGCAATTGAGTGAAAAATGCTCGTGTTTCTACT
서열 번호: 74 (NP, B/Brisbane/60/08)
CGTTGTTAGGCCCTCTGTGGCAAGCAAAGTGGTGCTTCCCATAAGCATTTACGCCAAAATACCTCAACTAGGGTTCAATGTTGAAGAGTACTCTATGGTTGGGTACGAAGCCATGGCTCTTTACAATATGGCAACACCTGTGTCCATATTAAGAATGGGAGATGATGCAAAAGATAAATCGCAATTATTCTTCATGTCTTGCTTCGGAGCTGCCTATGAAGACCTGAGAGTTTTGTCTGCATTAACAGGCACAGAATTCAAGCCTAGATCAGCATTAAAATGCAAGGGTTTCCATGTTCCAGCAAAGGAACAGGTAGAAGGAATGGGAGCAGCTCTGATGTCCATCAAGCTCCAGTTTTGGGCTCCGATGACCAGATCTGGGGGGAACGAAGTAGGTGGAGACGGAGGGTCTGGCCAAATAAGCTGCAGCCCAGTGTTTGCAGTGGAAAGACCTATTGCTCTAAGCAAGCAAGCTGTAAGAAGAATGCTGTCAATGAATATTGAGGGACGTGATGCAGATGTCAAAGGAAATCTACTCAAGATGATGAATGACTCAATGGCTAAGAAAACCAGTGGAAATGCTTTCATTGGGAAGAAAATGTTTCAAATATCAGACAAAAACAAAACCAATCCCATTGAAATTCCAATTAAGCAGACCATCCCCAATTTCTTCTTTGGGAGGGACACAGCAGAGGATTATGATGACCTCGATTATTAAGGCAACAAAATAGACACTATGACTGTGATTGTTTCAATACGTTTGGAATGTGGGTGTTTATTCTTATTAAAATAAATATAAAAAATGCTGTTGTTTCTACT
서열 번호: 75 (M, B/Brisbane/60/08)
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서열 번호: 76 (NS, B/Brisbane/60/08)
TGAAATGAAGGATGTGGTTGAAGTGTACAGCAGGCAGTGCTTGTGAATTTAAAATAAAAATCCTCTTGTTACTACT
서열 번호: 77 (PA, B/Panama/45/90)
TTGGGTGTTCGACTTAGAGGGAATGTATTCTGGAATAGAAGAATGTATTAGTAACAACCCTTGGGTAATACAGAGTGCATACTGGTTCAATGAATGGTTGGGCTTTGAAAAGGAGGGGAGTAAAGTATTAGAATCAGTAGATGAAATAATGAATGAATGAAAAAACATAGTACTCAATTTGGTACTATTTTGTTCATTATGTATCTAAACATCCAATAAAAAGAATCGAGAATCAAAAATGCACGTGTTTCTACT
서열 번호: 78 (PB1, B/Panama/45/90)
ACCAGAGGAACATGATTCTTGAGGAACAATGCTACGCTAAGTGTTGCAACCTTTTTGAGGCCTGTTTTAATAGTGCATCATACAGGAAACCAGTAGGTCAGCACAGCATGCTTGAGGCTATGGCCCACAGATTAAGAGTGGATGCACGACTAGATTATGAATCAGGAAGAATGTCAAAGGATGATTTTGAGAAAGCAATGGCTCACCTTGGTGAGATTGGGTACATATAAGCTCCGAAGATGTCTATGGGGTTATTGGTCATCATTGAATACATGTGATAAACAAATGATTAAAATGAAAAAAGGCTCGTGTTTCTACT
서열 번호: 79 (PB2, B/Panama/45/90)
ATTAAAAGGGAAAATTGAAGATGAAGAAAGGAATAGATCAATGGGGAATGCAGTATTAGCGGGCTTTCTCGTTAGTGGCAAGTATGACCCAGATCTTGGAGATTTCAAAACTATTGAAGAACTTGAAAAGCTGAAACCGGGGGAGAAAGCAAACATCTTACTTTATCAAGGAAAGCCCGTTAAAGTAGTTAAAAGGAAAAGATATAGTGCTTTATCCAATGACATTTCACAAGGAATTAAGAGACAAAGAATGACAGTTGAGTCCATGGGGTGGGCCTTGAGCTAATATAAATTTATCCATTAATTCAATAAACACAATTGAGTGAAAAATGCTCGTGTTTCTACT
서열 번호: 80 (NP, B/Panama/45/90)
CGTTGTTAGGCCCTCTGTGGCGAGCAAAGTAGTGCTTCCCATAAGCATTTATGCTAAAATACCTCAACTAGGGTTCAATGTTGAAGAATACTCTATGGTTGGGTATGAAGCCATGGCTCTCTACAATATGGCAACACCTGTTTCCATATTAAGAATGGGAGATGATGCAAAAGATAAATCGCAATTATTCTTCATGTCTTGCTTCGGAGCTGCCTATGAAGACCTGAGAGTTTTGTCTGCATTAACAGGCATAGAATTCAAGCCTAGATCAGCATTAAAATGCAAGGGTTTCCATGTTCCAGCAAAGGAACAGGTGGAAGGAATGGGGGCAGCTCTGATGTCCATCAAGCTCCAGTTTTGGGCTCCAATGACCAGATCTGGAGGGAACGAAGTAGGTGGAGACGGAGGGTCTGGCCAAATAAGTTGCAGCCCAGTGTTTGCAGTAGAAAGACCTATTGCTCTAAGCAAGCAAGCTGTAAGAAGAATGCTTTCAATGAATATTGAGGGACGTGATGCAGATGTCAAAGGAAATCTACTCAAGATGATGAATGACTCAATGGCTAAGAAAACCAATGGAAATGCTTTCATTGGGAAGAAAATGTTTCAAATATCAGACAAAAACAAAACCAATCCCGTTGAAATTCCAATTAAGCAGACCATCCCCAATTTCTTCTTTGGGAGGGACACAGCAGAGGATTATGATGACCTCGATTATTAAAGCAACAAAATAGACACTATGACTGTGATTGTTTCAATACGTTTGGAATGTGGGTGTTTACTCTTATTGAAATAAATATAAAAAATGCTGTTGTTTCTACT
서열 번호: 81 (M, B/Panama/45/90)
GTAATTGAGGGGCTTTCTGCTGAAGAGATAATAAAAATGGGTGAAACAGTTTTGGAGGTAGAAGAATTGCATTAAATTCAATTTTTACTGTATTTCTTGCTATGCATTTAAGCAAATTGTAATCAATGTCAGCAAATAAACTGGAAAAAGTGCGTTGTTTCTACT
서열 번호: 82 (NS, B/Panama/45/90)
TGAAGGATGTGGTTGAAGTGTACAGCAGGCAGTGCTTGTGAATTTAAAATAAAAATCCTCTTGTTACTACT
서열 번호: 83 (PA, B/Brisbane/60/08)
MDTFITRNFQTTIIQKAKNTMAEFSEDPELQPAMLFNICVHLEVCYVISDMNFLDEEGKAYTALEGQGKEQNLRPQYEVIEGMPRTIAWMVQRSLAQEHGIETPKYLADLFDYKTKRFIEVGITKGLADDYFWKKKEKLGNSMELMIFSYNQDYSLSNESSLDEEGKGRVLSRLTELQAELSLKNLWQVLIGEEDVEKGIDFKLGQTISRLRDISVPAGFSNFEGMRSYIDNIDPKGAIERNLARMSPLVSVTPKKLTWEDLRPIGPHIYDHELPEVPYNAFLLMSDELGLANMTEGKSKKPKTLAKECLEKYSTLRDQTDPILIMKSEKANENFLWKLWRDCVNTISNEETSNELQKTNYAKWATGDGLTYQKIMKEVAIDDETMCQEEPKIPNKCRVAAWVQTEMNLLSTLTSKRALDLPEIGPDIAPVEHVGSERRKYFVNEINYCKASTVMMKYVLFHTSLLNESNASMGKYKVIPITNRVVNEKGESFDMLYGLAVKGQSHLRGDTDVVTVVTFEFSSTDPRVDSGKWPKYTVFRIGSLFVSGREKSVYLYCRVNGTNKIQMKWGMEARRCLLQSMQQMEAIVEQESSIQGYDMTKACFKGDRVNSPKTFSIGTQEGKLVKGSFGKALRVIFTKCLMHYVFGNAQLEGFSAESRRLLLLIQALKDRKGPWVFDLEGMYSGIEECISNNPWVIQSVYWFNEWLGFEKEGNKVLESVDEIMDE
서열 번호: 84 (PB1, B/Brisbane/60/08)
MNINPYFLFIDVPVQAAISTTFPYTGVPPYSHGTGTGYTIDTVIRTHEYSNKGKQYISDVTGCTMVDPTNGPLPEDNEPSAYAQLDCVLEALDRMDEEHPGLFQAASQNAMEALMVTTVDKLTQGRQTFDWTVCRNQPAATALNTTITSFRLNDLNGADKGGLIPFCQDIIDSLDRPEMTFFSVKNIKKKLPAKNRKGFLIKRIPMKVKDKITKVEYIKRALSLNTMTKDAERGKLKRRAIATAGIQIRGFVLVVENLAKNICENLEQSGLPVGGNEKKAKLSNAVAKMLSNCPPGGISMTVTGDNTKWNECLNPRIFLAMTERITRDSPVWFRDFCSIAPVLFSNKIARLGKGFMITSKTKRLKAQIPCPDLFSIPLERYNEETRAKLKKLKPFFNEEGTASLSPGMMMGMFNMLSTVLGVAALGIKNIGNKEYLWDGLQSSDDFALFVNAKDEETCMEGINDFYRTCKLLGVNMSKKKSYCNETGMFEFTSMFYRDGFVSNFAMELPSFGVAGVNESADMAIGMTIIKNNMINNGMGPATAQTAIQLFIADYRYTYKCHRGDSKVEGKRMKIIKELWENTKGRDGLLVADGGPNIYNLRNLHIPEIVLKYNLMDPEYKGRLLHPQNPFVGHLSIEGIKEADITPAHGPVKKMDYDAVSGTHSWRTKRNRSILNTDQRNMILEEQCYAKCCNLFEACFNSASYRKPVGQHSMLEAMAHRLRMDARLDYESGRMSKDDFEKAMAHLGEIGYI
서열 번호: 85 (PB2, B/Brisbane/60/08)
MTLAKIELLKQLLRDNEAKTVLKQTTVDQYNIIRKFNTSRIEKNPSLRMKWAMCSNFPLALTKGDMANRIPLEYKGIQLKTNAEDIGTKGQMCSIAAVTWWNTYGPIGDTEGFERVYESFFLRKMRLDNATWGRITFGPVERVRKRVLLNPLTKEMPPDEASNVIMEILFPKEAGIPRESTWIHRELIKEKREKLKGTMITPIVLAYMLERELVARRRFLPVAGATSAEFIEMLHCLQGENWRQIYHPGGNKLTESRSQSMIVACRKIIRRSIVASNPLELAVEIANKTVIDTEPLKSCLAAIDGGDVACDIIRAALGLKIRQRQRFGRLELKRISGRGFKNDEEILIGNGTIQKIGIWDGEEEFHVRCGECRGILKKSKMKLEKLLINSAKKEDMRDLIILCMVFSQDTRMFQGVRGEINFLNRAGQLLSPMYQLQRYFLNRSNDLFDQWGYEESPKASELHGINESMNASDYTLKGIVVTRNVIDDFSSIETEKVSITKNLSLIKRTGEVIMGANDVSELESQAQLMITYDTPKMWEMGTTKELVQNTYQWVLKNLVTLKAQFLLGKEDMFQWDAFEAFESIIPQKMAGQYSGFARAVLKQMRDQEVMKTDQFIKLLPFCFSPPKLRSNGEPYQFLKLVLKGGGENFIEVRKGSPLFSYNPQTEVLTICGRMMSLKGKIEDEERNRSMGNAVLAGFLVSGKYDPDLGDFKTIEELEKLKPGEKANILLYQGKPVKVVKRKRYSALSNDISQGIKRQRMTVESMGWALS
서열 번호: 86 (NP, B/Brisbane/60/08)
MSNMDIDGINTGTIDKTPEEITSGTSGTTRPIIRPATLAPPSNKRTRNPSPERATTSSEDDVGRKTQKKQTPTEIKKSVYNMVVKLGEFYNQMMVKAGLNDDMERNLIQNAHAVERILLAATDDKKTEFQKKKNARDVKEGKEEIDHNKTGGTFYKMVRDDKTIYFSPIRITFLKEEVKTMYKTTMGSDGFSGLNHIMIGHSQMNDVCFQRSKALKRVGLDPSLISTFAGSTVPRRSGATGVAIKGGGTLVAEAIRFIGRAMADRGLLRDIKAKTAYEKILLNLKNKCSAPQQKALVDQVIGSRNPGIADIEDLTLLARSMVVVRPSVASKVVLPISIYAKIPQLGFNVEEYSMVGYEAMALYNMATPVSILRMGDDAKDKSQLFFMSCFGAAYEDLRVL염GTEFKPRSALKCKGFHVPAKEQVEGMGAALMSIKLQFWAPMTRSGGNEVGGDGGSGQISCSPVFAVERPIALSKQAVRRMLSMNIEGRDADVKGNLLKMMNDSMAKKTSGNAFIGKKMFQISDKNKTNPIEIPIKQTIPNFFFGRDTAEDYDDLDY
서열 번호: 87 (M1, B/Brisbane/60/08)
MSLFGDTIAYLLSLTEDGEGKAELAEKLHCWFGGKEFDLDSALEWIKNKRCLTDIQKALIGASICFLKPKDQERKRRFITEPLSGMGTTATKKKGLILAERKMRRCVSFHEAFEIAEGHESSALLYCLMVMYLNPGNYSMQVKLGTLCALCEKQASHSHRAHSRAARSSVPGVRREMQMVSAMNTAKTMNGMGKGEDVQKLAEELQSNIGVLRSLGASQKNGEGIAKDVMEVLKQSSMGNSALVKKYL
서열 번호: 88 (M2, B/Brisbane/60/08)
MLEPFQILTICSFILSALHFMAWTIGHLNQIKRGINMKIRIKGPNKETINREVSILRHSYQKEIQAKETMKEVLSDNMEVLNDHIIIEGLSAEEIIKMGETVLEIEELH
서열 번호: 89 (NS1, B/Brisbane/60/08)
MANNNMTTTQIEVGPGATNATINFEAGILECYERLSWQRALDYPGQDRLNRLKRKLESRIKTHNKSEPESKRMSLEERKAIGVKMMKVLLFMNPSAGIEGFEPYCMKSSSNSNCTKYNWTDYPSTPERCLDDIEEEPEDVDGPTEIVLRDMNNKDARQKIKEEVNTQKEGKFRLTIKRDMRNVLSLRVLVNGTFLKHPNGHKSLSTLHRLNAYDQSGRLVAKLVATDDLTVEDEEDGHRILNSLFERLNEGHSKPIRAAETAVGVLSQFGQEHRLSPEEGDN
서열 번호: 90 (NS2, B/Brisbane/60/08)
MANNNMTTTQIEWRMKKMAIGSSTHSSSVLMKDIQSQFEQLKLRWESYPNLVKSTDYHQKRETIRLVTEELYLLSKRIDDNILFHKTVIANSSIIADMVVSLSLLETLYEMKDVVEVYSRQCL
서열 번호: 91 (PA, B/Panama/45/90)
MDTFITRNFQTTIIQKAKNTMAEFSEDPELQPAMLFNICVHLEVCYVISDMNFLDEEGKSYTALEGQGKEQNLRPQYEVIEGMPRTIAWMVQRSLAQEHGIETPKYLADLFDYKTKRFIEVGITKGLADDYFWKKKEKLGNSMELMIFSYNQDYSLSNESSLDEEGKGRVLSRLTELQAELSLKNLWQVLIGEEDVEKGIDFKLGQTISRLRDISVPAGFSNFEGMRSYIDNIDPKGAIERNLARMSPLVSATPKKLKWEDLRPIGPHIYNHELPEVPYNAFLLMSDELGLANMTEGKSKKPKTLAKECLEKYSTLRDQTDPILIMKSEKANENFLWKLWRDCVNTISNEEMSNELQKTNYAKWATGDGLTYQKIMKEVAIDDETMCQEEPKIPNKCRVAAWVQTEMNLLSTLTSKRALDLPEIGPDVAPVEHVGSERRKYFVNEINCCKASTVMMKYVLFHTSLLNESNASMGKYKVIPITNRVVNEKGESFDMLYGLAVKGQSHLRGDTDVVTVVTFEFSGTDPRVDSGKWPKYTVFRIGSLFVSGREKSVYLYCRVNGTNKIQMKWGMEARRCLLQSMQQMEAIVEQESSIQGYDMTKACFKGDRVNSPKTFSIGTQEGKLVKGSFGKALRVIFTKCLMHYVFGNAQLEGFSAESRRLLLLIQALKDRKGPWVFDLEGMYSGIEECISNNPWVIQSAYWFNEWLGFEKEGSKVLESVDEIMNE
서열 번호: 92 (PB1, B/Panama/45/90)
MNINPYFLFIDVPIQAAISTTFPYTGVPPYSHGTGTGHTIDTVIRTHEYSNKGKQYVSDITGCTMVDPTNGPLPEDNEPSAYAQLDCVLEALDRMDEEHPGLFQAASQNAMEALMVTTVDKLTQGRQTFDWTVCRNQPAATALNTTITSFRLNDLNGADKGGLVPFCQDIIDSLDKPEMTFFSVKNIKKKLPAKNRKGFLIKRIPMKVKDRITRVEYIKRALSLNTMTKDAERGKLKRRAIATAGIQIRGFVLVVENLAKNICENLEQSGLPVGGNEKKAKLSNAVAKMLSNCPPGGISMTVTGDNTKWNECLNPRIFLAMTERITRDSPIWFRDFCSIAPVLFSNKIARLGKGFMITSKTKRLKAQIPCPDLFSIPLERYNEETRAKLKKLKPFFNEEGTASLSPGMMMGMFNMLSTVLGVAALGIKNIGNKEYLWDGLQSSDDFALFVNAKDEETCMEGINDFYRTCKLLGINMSKKKSYCNETGMFEFTSMFYRDGFVSNFAMEIPSFGVAGVNESADMAIGMTIIKNNMINNGMGPATAQTAIQLFIADYRYTYKCHRGDSKVEGKRMKIIKELWENTKGRDGLLVADGGPNIYNLRNLHIPEIVLKYNLMDPEYKGRLLHPQNPFVGHLSIEGIKEADITPAHGPVKKMDYDAVSGTHSWRTKRNRSILNTDQRNMILEEQCYAKCCNLFEACFNSASYRKPVGQHSMLEAMAHRLRVDARLDYESGRMSKDDFEKAMAHLGEIGYI
서열 번호: 93 (PB2, B/Panama/45/90)
MTLAKIELLKQLLRDNEAKTVLKQTTVDQYNIIRKFNTSRIEKNPSLRMKWAMCSNFPLALTKGDMANRIPLEYKGIQLKTNAEDIGTKGQMCSIAAVTWWNTYGPIGDTEGFEKVYESFFLRKMRLDNATWGRITFGPVERVRKRVLLNPLTKEMPPDEASNVIMEILFPKEAGIPRESTWIHRELIKEKREKLKGTMITPIVLAYMLERELVARRRFLPVAGATSAEFIEMLHCLQGENWRQIYHPGGNKLTESRSQSMIVACRKIIRRSIVASNPLELAVEIANKTVIDTEPLKSCLTAIDGGDVACDIIRAALGLKIRQRQRFGRLELKRISGRGFKNDEEILIGNGTIQKIGIWDGEEEFHVRCGECRGILKKSKMRMEKLLINSAKKEDMKDLIILCMVFSQDTRMFQGVRGEINFLNRAGQLLSPMYQLQRYFLNRSNDLFDQWGYEESPKASELHGINELMNASDYTLKGVVVTKNVIDDFSSTETEKVSITKNLSLIKRTGEVIMGANDVSELESQAQLMITYDTPKMWEMGTTKELVQNTYQWVLKNLVTLKAQFLLGKEDMFQWDAFEAFESIIPQKMAGQYSGFARAVLKQMRDQEVMKTDQFIKLLPFCFSPPKLRRNGEPYQFLRLVLKGGGENFIEVRKGSPLFSYNPQTEVLTICGRMMSLKGKIEDEERNRSMGNAVLAGFLVSGKYDPDLGDFKTIEELEKLKPGEKANILLYQGKPVKVVKRKRYSALSNDISQGIKRQRMTVESMGWALS
서열 번호: 94 (NP, B/Panama/45/90)
MSNMDIDGINTGTIDKTPEEITSGTSGTTRPIIRPATLAPPSNKRTRNPSPERATTSSEADVGRKTQKKQTPTEIKKSVYNMVVKLGEFYNQMMVKAGLNDDMERNLIQNAHAVERILLAATDDKKTEFQRKKNARDVKEGKEEIDHNKTGGTFYKMVRDDKTIYFSPIRITFLKEEVKTMYKTTMGSDGFSGLNHIMIGHSQMNDVCFQRSKALKRVGLDPSLISTFAGSTLPRRSGATGVAIKGGGTLVAEAIRFIGRAMADRGLLRDIKAKTAYEKILLNLKNKCSAPQQKALVDQVIGSRNPGIADIEDLTLLARSMVVVRPSVASKVVLPISIYAKIPQLGFNVEEYSMVGYEAMALYNMATPVSILRMGDDAKDKSQLFFMSCFGAAYEDLRVL염GIEFKPRSALKCKGFHVPAKEQVEGMGAALMSIKLQFWAPMTRSGGNEVGGDGGSGQISCSPVFAVERPIALSKQAVRRMLSMNIEGRDADVKGNLLKMMNDSMAKKTNGNAFIGKKMFQISDKNKTNPVEIPIKQTIPNFFFGRDTAEDYDDLDY
서열 번호: 95 (M1, B/Panama/45/90)
MSLFGDTIAYLLSLTEDGEGKAELAEKLHCWFGGKEFDLDSALEWIKNKRCLTDIQKALIGASICFLKPKDQERKRRFITEPLSGMGTTATKKKGLILAERKMRRCVSFHEAFEIAEGHESSALLYCLMVMYLNPGNYSMQVKLGTLCALCEKQASHSHRAHSRAARSSVPGVRREMQMVSAMNTAKTMNGMGKGEDVQKLAEELQSNIGVLRSLGASQKNGEGIAKDVMEVLKQSSMGNSALVKKYL
서열 번호: 96 (M2, B/Panama/45/90)
MLEPFQILSICSFILSALHFMAWTIGHLNQIKRGVNMKIRIKNPNKETINREVSILRHSYQKEIQAKETMKEVLSDNMEVLSDHIVIEGLSAEEIIKMGETVLEVEELH
서열 번호: 97 (NS1, B/Panama/45/90)
MADNMTTTQIEVGPGATNATINFEAGILECYERLSWQRALDYPGQDRLNKLKRKLESRIKTHNKSEPESKRMSLEERKAIGVKMMKVLLFMNPSAGVEGFEPYCMKNPSNSNCPDCNWADYPPTPGKYLDGIEEEPENVGDSTEIVLRDMNNKDARQKIKEEVNTQKEGKFRLTIKRDIRNVLSLRVLVNGTFIKHPNGYKSLSTLHRLNAYDQSGRLVAKLVATDDLTVEDEEDGHRILNSLFERLNEGHSKPIRAAETAVGVLSQFGQEHRLSPEERDN
서열 번호: 98 (NS2, B/Panama/45/90)
MADNMTTTQIEWRMKKMAIGSSTHSSSVLMKDIQSQFEQLKLRWESYPNLVKSTDYHQKRETIRLVTEELYLLSKRIDDNILFHKTVIANSSIIADMIVSLSLLETLYEMKDVVEVYSRQCL
서열 번호: 99 (NA, A/California/04/09)
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서열 번호: 100 (NP, B/Lee/40)
CTGTAGCGAGCAAAGTGGTGCTTCCCATAAGCATTTATGCTAAAATACCTCAACTAGGATTCAATATCGAAGAATACTCTATGGTTGGGTATGAAGCCATGGCTCTTTATAATATGGCAACACCTGTTTCCATATTAAGAATGGGAGATGACGCAAAAGATAAATCTCAACTATTCTTCATGTCGTGCTTCGGAGCTGCCTATGAAGATCTAAGAGTGTTATCTGCACTAACGGGCACCGAATTTAAGCCTAGATCAGCACTAAAATGCAAGGGTTTCCATGTCCCGGCTAAGGAGCAAGTAGAAGGAATGGGGGCAGCTCTGATGTCCATCAAGCTTCAGTTCTGGGCCCCAATGACCAGATCTGGAGGGAATGAAGTAAGTGGAGAAGGAGGGTCTGGTCAAATAAGTTGCAGCCCTGTGTTTGCAGTAGAAAGACCTATTGCTCTAAGCAAGCAAGCTGTAAGAAGAATGCTGTCAATGAACGTTGAAGGACGTGATGCAGATGTCAAAGGAAATCTACTCAAAATGATGAATGATTCGATGGCAAAGAAAACCAGTGGAAATGCTTTCATTGGGAAGAAAATGTTTCAAATATCAGACAAAAACAAAGTCAATCCCATTGAGATTCCAATTAAGCAGACCATCCCCAGTTTCTTCTTTGGGAGGGACACAGCAGAGGATTATGATGACCTCGATTATTAAAGCAATAAAATAGACACTATGGCTGTGACTGTTTCAGTACGTTTGGGATGTGGGTGTTTACTCTTATTGAAATAAATGTAAAA
서열 번호: 101 (NP, B/Ann Arbor/1/66)
MSNMDIDGINTGTIDKTPEEITSGTSGATRPIIKPATLAPPSNKRTRNPSPERATTSSEAIVGRRTQKKQTPTEIKKSVYNMVVKLGEFYNQMMVKAGLNDDMERNLIQNAHAVERILLAATDDKKTEYQKKKNARDVKEGKEEIDHNKTGGTFYKMVRDDKTIYFSPIRITFLKEEVKTMYKTTMGSDGFSGLNHIMIGHSQMNDVCFQRSKALKRVGLDPSLISTFAGSTLPRRSGATGVAIKGGGTLVAEAIRFIGRAMADRGLLRDIRAKTAYEKILLNLKNKCSAPQQKALVDQVIGSRNPGIADIEDLTLLARSMVVVRPSVASKVVLPISINAKIPQLGFNVEEYSMVGYEAMALYNMATPVSILRMGDDAKDKSQLFFMSCFGAAYEDQRVL염GTEFKPRSALKCKGFHVPAKEQVEGMGAALMSIKLQFWAPMTRSGGNEVGGDGGSGQISCSPVFAVERPIALSKQAVRRMLSMNIEGRDADVKGNLLKMMNDSMAKKTNGNAFIGKKMFQISDKNKINPVDIPIKQTIPNFFFGRDTAEDYDDLDY
서열 번호: 102 (NP, B/Ann Arbor/1/66)
MSNMDIDGINTGTIDKTPEEITSGTSGATRPIIKPATLAPPSNKRTRNPSPERAATSSEADVGRRTQKKQTPTEIKKSVYNMVVKLGEFYNQMMVKAGLNDDMERNLIQNAHAAERILLAATDDKKTEFQKKKNARDVKEGKEEIDHNKTGGTFYKMVRDDKTIYFSPIRITFLKEEVKTMYKTTMGSDGFSGLNHIMIGHSQMNDVCFQRSKALKRVGLDPSLISTFAGSTLPRRSGATGVAIKGGGTLVAEAIRFIGRAMADRGLLRDIRAKTAYEKILLNLKNKCSAPQQKALVDQVIGSRNPGIADIEDLTLLARSMVVVRPSVASKVVLPISINAKIPQLGFNVEEYSMVGYEAMALYNMATPVSILRMGDDAKDKSQLFFMSCFGAAYEDQRVL염GTEFKHRSALKCKGFHVPAKEQVEGMGAALMSIKLQFWAPMTRSGGNEVGGDGGSGQISCSPVFAVERPIALSKQAVRRMLSMNIEGRDADVKGNLLKMMNDSMTKKTNGNAFIGKKMFQISDKNKTNPIEIPIKQTIPNFFFGRDTAEDYDDLDY
서열 번호: 103 (NP, B/Ann Arbor/1/66)
ttgtcaggccctctgtagcgagcaaagtggtgcttcccataagcattaatgctaaaatacctcaactagggttcaatgttgaagaatactctatggttgggtatgaagccatggctctttataatatggcaacacctgtttccatattaagaatgggagacgatgcaaaagataaatcacaattattcttcatgtcttgctttggagctgcctatgaagaccaaagagttttgtctgcactaaccggcacagaattcaagcctaggtcagcattaaagtgcaagggtttccacgttccagcaaaggagcaagtggaaggaatgggggcagctctgatgtccatcaagctccagttttgggccccaatgaccagatctggggggaacgaagtaggtggagacggagggtctggtcaaataagttgcagccccgtgtttgcagtagagagacctattgctctaagcaagcaagctgtaagaagaatgctgtcaatgaatattgagggacgtgatgcagatgtcaaaggaaatctactcaagatgatgaatgattcaatggctaagaaaaccaatggaaatgctttcattgggaagaaaatgtttcaaatatcagacaaaaacaaaatcaatcccgttgatattccaattaagcagaccatccccaatttcttctttgggagggacacagcagaggattatgatgacctcgattattaaagcaacaaaatagacactatggctgtgactgtttcagtacgtttggaatgtgggtgtttactcttattgaaataaatgtaaaaaatgctgttgtttctact
서열 번호: 104 (NP, B/Ann Arbor/1/66)
ttgtcaggccctctgtagcgagcaaagtggtgcttcccataagcattaatgccaaaatacctcaactagggttcaatgttgaagaatactctatggttgggtatgaagccatggctctttataatatggcaacacctgtttccatattaagaatgggagacgatgcaaaagataaatcacaattattcttcatgtcttgcttcggagctgcctatgaagaccaaagagttttgtctgcactaacaggcacagaattcaagcataggtcagcattaaagtgcaagggtttccacgttccagcaaaggagcaagtggaaggaatgggggcagctctgatgtccatcaagctccagttttgggctccaatgaccagatctggggggaatgaagtaggtggagacggagggtctggtcaaataagttgcagccccgtgtttgcagtagaaagacctattgctctaagcaagcaagctgtaagaagaatgctgtcaatgaatattgagggacgtgatgcagatgtcaaaggaaatctactcaagatgatgaatgattcaatgactaagaaaaccaatggaaatgctttcattgggaagaaaatgtttcaaatatcagacaaaaacaaaaccaatcccattgagattccaattaagcagaccatccccaatttcttctttgggagggacacagcagaggattatgatgacctcgattattaaagcaacaaaatagacactatggctgtgactgtttcagtacgtttggaatgtgggtgtttacttttattgaaataaatgtaaaaaatgctgttgtttctact
서열 번호: 105 (5'- HA NCR, 105p30)
agcaaaagcaggggaaaataaaagcaaccaaa
서열 번호: 106 (HA SP, 105p30)
atgaaagtaaaactactggttctgttatgtacatttacagctacatatgca
서열 번호: 107 (HA TM 도메인, 105p30)
agattctggcgatctactcaacagtcgccagttccctggttcttttggtctccctgggggcaatcagcttctggatg서열 번호: 108 (HA CT 도메인, 105p30)
tgttccaatgggtctttgcagtgtagaatatgcatctaa
서열 번호: 109 (HA 3'- NCR, 105p30)
gaccagaatttcagaaatataaggaaaaacacccttgtttctact
서열 번호: 110 (NA 5'- NCR, 105p30)
AGCAAAAGCAGGAGTTTAAA
서열 번호: 111 (NA CT, 105p30)
ATGAATCCAAATCAAAAA
서열 번호: 112 (NA TM 도메인, 105p30)
ATAATAACCATTGGATCAATCAGTATAGCAATCGGAATAATTAGTCTAATGTTGCAAATAGGAAATATTATTTCAATATGGGCTAGT
서열 번호: 113 (NA 3'- NCR, 105p30)
ctcgttgaaaaaaactccttgtttctact
서열 번호: 114 (5'- HA NCR, PR8-X)
AGCAAAAGCAGGGGAAAATAAAAACAACCAAA
서열 번호: 115 (HA SP, PR8-X)
ATGAAGGCAAACCTACTGGTCCTGTTATGTGCACTTGCAGCTGCAGATGCA
서열 번호: 116 (HA TM 도메인, PR8-X)
CAGATTCTGGCGATCTACTCAACTGTCGCCAGTTCACTGGTGCTTTTGGTCTCCCTGGGGGCAATCAGTTTCTGGATG
서열 번호: 117 (HA CT 도메인, PR8-X)
TGTTCTAATGGATCTTTGCAGTGCAGAATATGCATCTGA
서열 번호: 118 (HA 3'- NCR, PR8-X)
GATTAGAATTTCAGAGATATGAGGAAAAACACCCTTGTTTCTACT
서열 번호: 119 (NA 5'- NCR, PR8-X)
AGCAAAAGCAGGGGTTTAAA
서열 번호: 120 (NA CT, PR8-X)
ATGAATCCAAATCAGAAA
서열 번호: 121 (NA TM 도메인, PR8-X)
ATAATAACCATTGGATCAATCTGTCTGGTAGTCGGACTAATTAGCCTAATATTGCAAATAGGGAATATAATCTCAATATGGATTAGC
서열 번호: 122 (NA 3'- NCR, PR8-X)
TCTGTTCAAAAAACTCCTTGTTTCTACT
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG Synthetic Genomics Vaccines, Inc. <120> INFLUENZA VIRUS REASSORTMENT <130> P063720WO <140> PCT/IB2014/062030 <141> 2014-06-06 <150> EP13179013.1 <151> 2013-09-26 <150> US61/832,091 <151> 2013-06-06 <160> 143 <170> SeqWin2010, version 1.0 <210> 1 <211> 716 <212> PRT <213> Influenza A Virus <400> 1 Met Glu Asp Phe Val Arg Gln Cys Phe Asn Pro Met Ile Val Glu Leu 1 5 10 15 Ala Glu Lys Thr Met Lys Glu Tyr Gly Glu Asp Leu Lys Ile Glu Thr 20 25 30 Asn Lys Phe Ala Ala Ile Cys Thr His Leu Glu Val Cys Phe Met Tyr 35 40 45 Ser Asp Phe His Phe Ile Asn Glu Gln Gly Glu Ser Ile Ile Val Glu 50 55 60 Leu Gly Asp Pro Asn Ala Leu Leu Lys His Arg Phe Glu Ile Ile Glu 65 70 75 80 Gly Arg Asp Arg Thr Met Ala Trp Thr Val Val Asn Ser Ile Cys Asn 85 90 95 Thr Thr Gly Ala Glu Lys Pro Lys Phe Leu Pro Asp Leu Tyr Asp Tyr 100 105 110 Lys Glu Asn Arg Phe Ile Glu Ile Gly Val Thr Arg Arg Glu Val His 115 120 125 Ile Tyr Tyr Leu Glu Lys Ala Asn Lys Ile Lys Ser Glu Lys Thr His 130 135 140 Ile His Ile Phe Ser Phe Thr Gly Glu Glu Met Ala Thr Lys Ala Asp 145 150 155 160 Tyr Thr Leu Asp Glu Glu Ser Arg Ala Arg Ile Lys Thr Arg Leu Phe 165 170 175 Thr Ile Arg Gln Glu Met Ala Ser Arg Gly Leu Trp Asp Ser Phe Arg 180 185 190 Gln Ser Glu Arg Gly Glu Glu Thr Ile Glu Glu Arg Phe Glu Ile Thr 195 200 205 Gly Thr Met Arg Lys Leu Ala Asp Gln Ser Leu Pro Pro Asn Phe Ser 210 215 220 Ser Leu Glu Asn Phe Arg Ala Tyr Val Asp Gly Phe Glu Pro Asn Gly 225 230 235 240 Tyr Ile Glu Gly Lys Leu Ser Gln Met Ser Lys Glu Val Asn Ala Arg 245 250 255 Ile Glu Pro Phe Leu Lys Thr Thr Pro Arg Pro Leu Arg Leu Pro Asn 260 265 270 Gly Pro Pro Cys Ser Gln Arg Ser Lys Phe Leu Leu Met Asp Ala Leu 275 280 285 Lys Leu Ser Ile Glu Asp Pro Ser His Glu Gly Glu Gly Ile Pro Leu 290 295 300 Tyr Asp Ala Ile Lys Cys Met Arg Thr Phe Phe Gly Trp Lys Glu Pro 305 310 315 320 Asn Val Val Lys Pro His Glu Lys Gly Ile Asn Pro Asn Tyr Leu Leu 325 330 335 Ser Trp Lys Gln Val Leu Ala Glu Leu Gln Asp Ile Glu Asn Glu Glu 340 345 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caaaatggaa gattttgtgc gacaatgctt caatccgatg 60 attgtcgagc ttgcggaaaa aacaatgaaa gagtatgggg aggacctgaa aatcgaaaca 120 aacaaatttg cagcaatatg cactcacttg gaagtatgct tcatgtattc agattttcac 180 ttcatcaatg agcaaggcga gtcaataatc gtagaacttg gtgatccaaa tgcacttttg 240 aagcacagat ttgaaataat cgagggaaga gatcgcacaa tggcctggac agtagtaaac 300 agtatttgca acactacagg ggctgagaaa ccaaagtttc taccagattt gtatgattac 360 aaggagaata gatttatcga aattggagta acaaggagag aagttcacat atactatctg 420 gaaaaggcca ataaaattaa atctgagaaa acacacatcc acattttctc gttcactggg 480 gaagaaatgg ccacaaaggc agactacact ctcgatgaag aaagcagggc taggatcaaa 540 accagactat tcaccataag acaagaaatg gccagcagag gcctctggga ttcctttcgt 600 cagtccgaga gaggagaaga gacaattgaa gaaaggtttg aaatcacagg aacaatgcgc 660 aagcttgccg accaaagtct cccgccgaac ttctccagcc ttgaaaattt tagagcctat 720 gtggatggat tcgaaccgaa cggctacatt gagggcaagc tgtctcaaat gtccaaagaa 780 gtaaatgcta gaattgaacc ttttttgaaa acaacaccac gaccacttag acttccgaat 840 gggcctccct gttctcagcg gtccaaattc ctgctgatgg 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tacaggaact atgcgcaagc ttgccgacca aagtctccca 660 ccgaacttcc ccagccttga aaactttaga gcctatgtag atggattcga gccgaacggc 720 tgcattgagg gcaagctttc ccaaatgtca aaagaagtga acgccaaaat tgaaccattc 780 ttgaggacga caccacgccc cctcagattg cctgatgggc ctctttgcca tcagcggtca 840 aagttcctgc tgatggatgc tctgaaatta agtattgaag acccgagtca cgagggggag 900 ggaataccac tatatgatgc aatcaaatgc atgaagacat tctttggctg gaaagagcct 960 aacatagtca aaccacatga gaaaggcata aatcccaatt acctcatggc ttggaagcag 1020 gtgctagcag agctacagga cattgaaaat gaagagaaga tcccaaggac aaagaacatg 1080 aagagaacaa gccaattgaa gtgggcactc ggtgaaaata tggcaccaga aaaagtagac 1140 tttgatgact gcaaagatgt tggagacctt aaacagtatg acagtgatga gccagagccc 1200 agatctctag caagctgggt ccaaaatgaa ttcaataagg catgtgaatt gactgattca 1260 agctggatag aacttgatga aataggagaa gatgttgccc cgattgaaca tatcgcaagc 1320 atgaggagga actattttac agcagaagtg tcccactgca gggctactga atacataatg 1380 aagggagtgt acataaatac ggccttgctc aatgcatcct gtgcagccat ggatgacttt 1440 cagctgatcc caatgataag caaatgtagg 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caaaatcctc gaatgttcct ggcgatgatt acatatatca ccagaaatca acccgagtgg 1020 ttcagaaaca tcctgagcat ggcacccata atgttctcaa acaaaatggc aagactaggg 1080 aaagggtaca tgttcgagag taaaagaatg aagattcgaa cacaaatacc agcagaaatg 1140 ctagcaagca ttgacctgaa gtacttcaat gaatcaacaa agaagaaaat tgagaaaata 1200 aggcctcttc taatagatgg cacagcatca ctgagtcctg ggatgatgat gggcatgttc 1260 aacatgctaa gtacggtctt gggagtctcg atactgaatc ttggacaaaa gaaatacacc 1320 aagacaatat actggtggga tgggctccaa tcatccgacg attttgctct catagtgaat 1380 gcaccaaacc atgagggaat acaagcagga gtggacagat tctacaggac ctgcaagtta 1440 gtgggaatca acatgagcaa aaagaagtcc tatataaata agacagggac atttgaattc 1500 acaagctttt tttatcgcta tggatttgtg gctaatttta gcatggagct acccagcttt 1560 ggagtgtctg gagtaaatga atcagctgac atgagtattg gagtaacagt gataaagaac 1620 aacatgataa acaatgacct tggacctgca acggcccaga tggctcttca attgttcatc 1680 aaagactaca gatacacata taggtgccat aggggagaca cacaaattca gacaagaaga 1740 tcatttgagt taaagaagct gtgggatcaa acccaatcaa aggtagggct attagtatca 1800 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ttgttcgcac cggaatggat 480 cccagaatgt gctctctaat gcaaggttca acacttccca gaaggtctgg tgccgcaggt 540 gctgcggtga aaggagttgg aacaatagca atggagttaa tcagaatgat caaacgtgga 600 atcaatgacc gaaatttctg gaggggtgaa aatggacgaa ggacaagggt tgcttatgaa 660 agaatgtgca atatcctcaa aggaaaattt caaacagctg cccagagggc aatgatggat 720 caagtaagag aaagtcgaaa cccaggaaac gctgagattg aagacctcat tttcctggca 780 cggtcagcac tcattctgag gggatcagtt gcacataaat cctgcctgcc tgcttgtgtg 840 tatgggcttg cagtagcaag tgggcatgac tttgaaaggg aagggtactc actggtcggg 900 atagacccat tcaaattact ccaaaacagc caagtggtca gcctgatgag accaaatg 958 <210> 27 <211> 982 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 27 atgagtcttc taaccgaggt cgaaacgtac gttctttcta tcatcccgtc aggccccctc 60 aaagccgaga tcgcgcagag actggaaagt gtctttgcag gaaagaacac agatcttgag 120 gctctcatgg aatggctaaa gacaagacca atcttgtcac ctctgactaa gggaatttta 180 ggatttgtgt tcacgctcac cgtgcccagt gagcgaggac tgcagcgtag acgctttgtc 240 caaaatgccc taaatgggaa tggggacccg aacaacatgg atagagcagt taaactatac 300 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360 tcgaaaaggt ctacgaaagc ttttttctca gaaagatgag acttgacaat gccacttggg 420 gccgaataac ttttggccca gttgaaagag taagaaaaag ggtactgcta aaccctctca 480 ccaaggaaat gcctccagat gaagcaagta atgtgataat ggaaatattg ttccctaagg 540 aagcaggaat accaagagaa tctacttgga tacataggga actgataaaa gaaaaaagag 600 aaaaattgaa aggaacaatg ataactccca ttgtactggc atacatgctt gagagagaat 660 tggttgccag aagaaggttc ctgccggtgg caggagcaac atcagctgag ttcatagaaa 720 tgctacactg cttacaaggt gaaaattgga gacaaatata tcacccagga ggaaataaac 780 taactgaatc taggtctcaa tcgatgattg tagcttgtag aaagataatc agaagatcaa 840 tagtcgcatc aaacccatta gagctagctg tagaaattgc aaacaagact gtgatagata 900 ctgaaccttt aaaatcatgt ctgacagcca tagacggagg tgatgtagcc tgtgacataa 960 taagagctgc attaggacta aagatcagac aaagacaaag atttggacga cttgaactaa 1020 agagaatatc aggaagagga ttcaaaaatg atgaagaaat attaatcggg aacggaacaa 1080 tacagaagat tggaatatgg gacggagaag aggagttcca tgtaagatgt ggtgaatgca 1140 ggggaatatt aaaaaagagc aaaatgagaa tggaaaaact actaataaat tcagctaaaa 1200 aggaagacat 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taaaatgcaa gggtttccat 1320 gttccagcaa aggaacaggt ggaaggaatg ggggcagctc tgatgtccat caagctccag 1380 ttttgggctc caatgaccag atctggaggg aacgaagtag gtggagacgg agggtctggc 1440 caaataagtt gcagcccagt gtttgcagta gaaagaccta ttgctctaag caagcaagct 1500 gtaagaagaa tgctttcaat gaatattgag ggacgtgatg cagatgtcaa aggaaatcta 1560 ctcaagatga tgaatgactc aatggctaag aaaaccaatg gaaatgcttt cattgggaag 1620 aaaatgtttc aaatatcaga caaaaacaaa accaatcccg ttgaaattcc aattaagcag 1680 accatcccca atttcttctt tgggagggac acagcagagg attatgatga cctcgattat 1740 taaagcaaca aaatagacac tatgactgtg attgtttcaa tacgtttgga atgtgggtgt 1800 ttactcttat tgaaataaat ataaaaaatg ctgttgtttc tact 1844 <210> 81 <211> 1190 <212> DNA <213> Influenza B Virus <400> 81 agcagaagca cgcactttct taaaatgtcg ctgtttggag acacaattgc ctacctgctt 60 tcattgacag aagatggaga aggcaaagca gaactagcag aaaaattaca ctgttggttc 120 ggtgggaaag aatttgacct agactctgcc ttggaatgga taaaaaacaa aagatgctta 180 actgatatac agaaagcact aattggtgcc tctatctgct ttttaaaacc aaaagaccaa 240 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475 480 Val Arg Arg Met Leu Ser Met Asn Ile Glu Gly Arg Asp Ala Asp Val 485 490 495 Lys Gly Asn Leu Leu Lys Met Met Asn Asp Ser Met Thr Lys Lys Thr 500 505 510 Asn Gly Asn Ala Phe Ile Gly Lys Lys Met Phe Gln Ile Ser Asp Lys 515 520 525 Asn Lys Thr Asn Pro Ile Glu Ile Pro Ile Lys Gln Thr Ile Pro Asn 530 535 540 Phe Phe Phe Gly Arg Asp Thr Ala Glu Asp Tyr Asp Asp Leu Asp Tyr 545 550 555 560 <210> 103 <211> 1842 <212> DNA <213> Influenza B Virus <400> 103 agcagaagca cagcattttc ttgtgaactt caagtaccaa caaaaactga aaatcaaaat 60 gtccaacatg gatattgacg gcatcaacac tggaacaatt gacaaaacac cagaagaaat 120 aacttccgga accagtgggg caaccagacc aatcatcaag ccagcaaccc ttgccccacc 180 aagcaataaa cgaacccgaa acccatcccc agaaagggca accacaagca gcgaagcgat 240 tgtcggaagg agaacccaaa agaaacaaac cccgacagag ataaagaaga gcgtctacaa 300 tatggtagtg aaactgggtg aattctacaa ccagatgatg gtcaaagctg gactcaacga 360 tgacatggag agaaacctaa tccaaaatgc acatgctgtg gaaagaattc tattggctgc 420 tactgatgac aagaaaactg aataccaaaa gaaaaagaat gccagagatg tcaaagaagg 480 gaaagaagaa atagaccaca acaaaacagg aggcaccttt tataagatgg taagagatga 540 taaaaccatc tacttcagcc ctataagaat taccttttta aaagaagagg tgaaaacaat 600 gtacaagacc accatgggga gtgatggttt cagtggacta aatcacatca tgattgggca 660 ttcacagatg aacgatgtct gtttccaaag atcaaaggca ctaaaaagag ttggacttga 720 cccttcatta atcagtactt ttgcaggaag cacactcccc agaagatcag gtgcaactgg 780 tgttgcgatc aaaggaggtg gaactttagt ggcagaagcc attcgattta taggaagagc 840 aatggcagac agagggctat tgagagacat cagagccaag acggcctatg aaaagattct 900 tctgaatctg aaaaacaagt gctctgcgcc ccaacaaaag gctctagttg atcaagtgat 960 cggaagtaga aacccaggga ttgcagacat agaagaccta accctgcttg cccgaagcat 1020 ggtcgttgtc aggccctctg tagcgagcaa agtggtgctt cccataagca ttaatgctaa 1080 aatacctcaa ctagggttca atgttgaaga atactctatg gttgggtatg aagccatggc 1140 tctttataat atggcaacac ctgtttccat attaagaatg ggagacgatg caaaagataa 1200 atcacaatta ttcttcatgt cttgctttgg agctgcctat gaagaccaaa gagttttgtc 1260 tgcactaacc ggcacagaat tcaagcctag gtcagcatta aagtgcaagg gtttccacgt 1320 tccagcaaag gagcaagtgg aaggaatggg ggcagctctg atgtccatca agctccagtt 1380 ttgggcccca atgaccagat ctggggggaa cgaagtaggt ggagacggag ggtctggtca 1440 aataagttgc agccccgtgt ttgcagtaga gagacctatt gctctaagca agcaagctgt 1500 aagaagaatg ctgtcaatga atattgaggg acgtgatgca gatgtcaaag gaaatctact 1560 caagatgatg aatgattcaa tggctaagaa aaccaatgga aatgctttca ttgggaagaa 1620 aatgtttcaa atatcagaca aaaacaaaat caatcccgtt gatattccaa ttaagcagac 1680 catccccaat ttcttctttg ggagggacac agcagaggat tatgatgacc tcgattatta 1740 aagcaacaaa atagacacta tggctgtgac tgtttcagta cgtttggaat gtgggtgttt 1800 actcttattg aaataaatgt aaaaaatgct gttgtttcta ct 1842 <210> 104 <211> 1842 <212> DNA <213> Influenza B Virus <400> 104 agcagaagca cagcattttc ttgtgaactt caagtaccaa caaaaactga aaatcaaaat 60 gtccaacatg gatattgacg gcatcaacac tggaacaatt gacaaaacac cagaagaaat 120 aacttccgga accagtgggg caaccagacc aatcatcaaa ccagcaaccc ttgccccacc 180 aagcaacaaa cgaacccgaa acccatcccc ggaaagggca gccacaagca gtgaagctga 240 tgtcggaagg agaacccaaa agaaacaaac cccgacagag ataaagaaga gcgtctacaa 300 tatggtagtg aaactgggtg aattctacaa ccagatgatg gtcaaagctg gactcaacga 360 tgacatggag agaaacctaa tccaaaatgc acatgctgcg gaaagaattc tattggctgc 420 tactgatgac aagaaaactg aattccaaaa gaaaaagaat gccagagatg tcaaagaagg 480 gaaagaagaa atagaccaca acaaaacagg aggcaccttt tacaagatgg taagagatga 540 taaaaccatc tacttcagcc ctataagaat taccttttta aaagaagagg tgaaaacaat 600 gtacaaaacc accatgggga gtgatggttt cagtggacta aatcacatca tgattgggca 660 ttcacagatg aacgatgtct gtttccaaag atcaaaggca ctaaaaagag ttggacttga 720 cccttcatta atcagtactt ttgcaggaag cacactcccc agaagatcag gtgcaactgg 780 tgttgcgatc aaaggaggtg gaactttagt ggcagaagcc attcgattta taggaagagc 840 aatggcagac agagggctat tgagagacat cagagccaag acggcctatg aaaagattct 900 tctgaatctg aaaaacaagt gctctgcgcc ccaacaaaag gctctagttg atcaagtgat 960 cggaagtaga aatccaggga ttgcagacat agaagaccta accctgcttg cccgaagcat 1020 ggtcgttgtc aggccctctg tagcgagcaa agtggtgctt cccataagca ttaatgccaa 1080 aatacctcaa ctagggttca atgttgaaga atactctatg gttgggtatg aagccatggc 1140 tctttataat atggcaacac ctgtttccat attaagaatg ggagacgatg caaaagataa 1200 atcacaatta ttcttcatgt cttgcttcgg agctgcctat gaagaccaaa gagttttgtc 1260 tgcactaaca ggcacagaat tcaagcatag gtcagcatta aagtgcaagg gtttccacgt 1320 tccagcaaag gagcaagtgg aaggaatggg ggcagctctg atgtccatca agctccagtt 1380 ttgggctcca atgaccagat ctggggggaa tgaagtaggt ggagacggag ggtctggtca 1440 aataagttgc agccccgtgt ttgcagtaga aagacctatt gctctaagca agcaagctgt 1500 aagaagaatg ctgtcaatga atattgaggg acgtgatgca gatgtcaaag gaaatctact 1560 caagatgatg aatgattcaa tgactaagaa aaccaatgga aatgctttca ttgggaagaa 1620 aatgtttcaa atatcagaca aaaacaaaac caatcccatt gagattccaa ttaagcagac 1680 catccccaat ttcttctttg ggagggacac agcagaggat tatgatgacc tcgattatta 1740 aagcaacaaa atagacacta tggctgtgac tgtttcagta cgtttggaat gtgggtgttt 1800 acttttattg aaataaatgt aaaaaatgct gttgtttcta ct 1842 <210> 105 <211> 32 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 105 agcaaaagca ggggaaaata aaagcaacca aa 32 <210> 106 <211> 51 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 106 atgaaagtaa aactactggt tctgttatgt acatttacag ctacatatgc a 51 <210> 107 <211> 77 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 107 agattctggc gatctactca acagtcgcca gttccctggt tcttttggtc tccctggggg 60 caatcagctt ctggatg 77 <210> 108 <211> 39 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 108 tgttccaatg ggtctttgca gtgtagaata tgcatctaa 39 <210> 109 <211> 45 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 109 gaccagaatt tcagaaatat aaggaaaaac acccttgttt ctact 45 <210> 110 <211> 20 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 110 agcaaaagca ggagtttaaa 20 <210> 111 <211> 18 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 111 atgaatccaa atcaaaaa 18 <210> 112 <211> 87 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 112 ataataacca ttggatcaat cagtatagca atcggaataa ttagtctaat gttgcaaata 60 ggaaatatta tttcaatatg ggctagt 87 <210> 113 <211> 29 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 113 ctcgttgaaa aaaactcctt gtttctact 29 <210> 114 <211> 32 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 114 agcaaaagca ggggaaaata aaaacaacca aa 32 <210> 115 <211> 51 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 115 atgaaggcaa acctactggt cctgttatgt gcacttgcag ctgcagatgc a 51 <210> 116 <211> 78 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 116 cagattctgg cgatctactc aactgtcgcc agttcactgg tgcttttggt ctccctgggg 60 gcaatcagtt tctggatg 78 <210> 117 <211> 39 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 117 tgttctaatg gatctttgca gtgcagaata tgcatctga 39 <210> 118 <211> 45 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 118 gattagaatt tcagagatat gaggaaaaac acccttgttt ctact 45 <210> 119 <211> 20 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 119 agcaaaagca ggggtttaaa 20 <210> 120 <211> 18 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 120 atgaatccaa atcagaaa 18 <210> 121 <211> 87 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 121 ataataacca ttggatcaat ctgtctggta gtcggactaa ttagcctaat attgcaaata 60 gggaatataa tctcaatatg gattagc 87 <210> 122 <211> 28 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 122 tctgttcaaa aaactccttg tttctact 28 <210> 123 <211> 83 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 123 agcaaaagca ggggaaaaca aaagcaacaa aaatgaaggc aatactagta gttctgctat 60 atacatttgc aaccgcaaat gca 83 <210> 124 <211> 83 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 124 agcaaaagca ggggaaaata aaaacaacca aaatgaaggc aaacctactg gctcttctag 60 agacatttgc agctgcagat gca 83 <210> 125 <211> 83 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 125 agcaaaagca ggggaaaata aaagcaacca aaatgaaagt aaaactactg gttctgttat 60 gtacatttac agctacatat gca 83 <210> 126 <211> 161 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 126 cagattttgg cgatctattc aactgtcgcc agttcattgg tactggtagt ctccctgggg 60 gcaatcagtt tctggatgtg ctctaatggg tctctacagt gtagaatatg tatttaacat 120 taggatttca gaagcatgag aaaaacaccc ttgtttctac t 161 <210> 127 <211> 162 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 127 cagattctgg cgatctactc aactgtcgcc agttcactgg tgcttttggt ctccctgggg 60 gcaatcagtt tctggatgtg ttctaatgga tctttgcagt gcagaatatg catctgagat 120 tagaatttca gagatatgag gaaaaacacc cttgtttcta ct 162 <210> 128 <211> 162 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 128 cagattctgg cgatctactc aacagtcgcc agttccctgg ttcttttggt ctccctgggg 60 gcaatcagtt tctggatgtg ttctaatggg tctttgcagt gtagaatatg catctaagac 120 cagaatttca gaaatataag gaaaaacacc cttgtttcta ct 162 <210> 129 <211> 17 <212> PRT <213> Influenza A Virus <400> 129 Met Lys Ala Ile Leu Val Val Leu Leu Tyr Thr Phe Ala Thr Ala Asn 1 5 10 15 Ala <210> 130 <211> 17 <212> PRT <213> Influenza A Virus <400> 130 Met Lys Ala Asn Leu Leu Val Leu Leu Cys Ala Leu Ala Ala Ala Asp 1 5 10 15 Ala <210> 131 <211> 17 <212> PRT <213> Influenza A Virus <400> 131 Met Lys Val Lys Leu Leu Val Leu Leu Cys Thr Phe Thr Ala Thr Tyr 1 5 10 15 Ala <210> 132 <211> 38 <212> PRT <213> Influenza A Virus <400> 132 Gln Ile Leu Ala Ile Tyr Ser Thr Val Ala Ser Ser Leu Val Leu Val 1 5 10 15 Val Ser Leu Gly Ala Ile Ser Phe Trp Met Cys Ser Asn Gly Ser Leu 20 25 30 Gln Cys Arg Ile Cys Ile 35 <210> 133 <211> 38 <212> PRT <213> Influenza A Virus <400> 133 Gln Ile Leu Ala Ile Tyr Ser Thr Val Ala Ser Ser Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Val Ser Leu Gly Ala Ile Ser Phe Trp Met Cys Ser Asn Gly Ser Leu 20 25 30 Gln Cys Arg Ile Cys Ile 35 <210> 134 <211> 38 <212> PRT <213> Influenza A Virus <400> 134 Gln Ile Leu Ala Ile Tyr Ser Thr Val Ala Ser Ser Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Val Ser Leu Gly Ala Ile Ser Phe Trp Met Cys Ser Asn Gly Ser Leu 20 25 30 Gln Cys Arg Ile Cys Ile 35 <210> 135 <211> 125 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 135 agcaaaagca ggggtttaaa atgaatccaa accaaaagat aataaccatt ggttcggtct 60 gtataacaat tggaatggct aacttaatat tacaaattgg aaacataatc tcaatatgga 120 ttagc 125 <210> 136 <211> 125 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 136 agcaaaagca ggggtttaaa atgaatccaa atcagaaaat aataaccatt ggatcaatct 60 gtctggtagt cggactaatt agcctaatat tgcaaatagg gaatataatc tcaatatgga 120 ttagc 125 <210> 137 <211> 125 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 137 agcaaaagca ggagtttaaa atgaatccaa atcaaaaaat aataaccatt ggatcaatca 60 gtatagcaat cggaataatt agtctaatgt tgcaaatagg aaatattatt tcaatatggg 120 ctagt 125 <210> 138 <211> 32 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 138 taatttgttc aaaaaaactc cttgtttcta ct 32 <210> 139 <211> 32 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 139 taatctgttc aaaaaaactc cttgtttcta ct 32 <210> 140 <211> 32 <212> DNA <213> Influenza A Virus <400> 140 taactcgttg aaaaaaactc cttgtttcta ct 32 <210> 141 <211> 35 <212> PRT <213> Influenza A Virus <400> 141 Met Asn Pro Asn Gln Lys Ile Ile Thr Ile Gly Ser Ile Ser Ile Ala 1 5 10 15 Ile Gly Ile Ile Ser Leu Ile Leu Gln Ile Gly Asn Ile Ile Ser Ile 20 25 30 Trp Ala Ser 35 <210> 142 <211> 35 <212> PRT <213> Influenza A Virus <400> 142 Met Asn Pro Asn Gln Lys Ile Ile Thr Ile Gly Ser Ile Cys Leu Val 1 5 10 15 Val Gly Leu Ile Ser Leu Ile Leu Gln Ile Gly Asn Ile Ile Ser Ile 20 25 30 Trp Ile Ser 35 <210> 143 <211> 35 <212> PRT <213> Influenza A Virus <400> 143 Met Asn Pro Asn Gln Lys Ile Ile Thr Ile Gly Ser Ile Ser Ile Ala 1 5 10 15 Ile Gly Ile Ile Ser Leu Met Leu Gln Ile Gly Asn Ile Ile Ser Ile 20 25 30 Trp Ala Ser 35

Claims (47)

  1. 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트로서, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 A/Puerto Rico/8/34, A/WSN/33 또는 B/Lee/40이 아닌 제2 인플루엔자 균주의 것이며, 제1 및 제2 인플루엔자 균주는 둘 다 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 균주인 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트.
  2. 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트로서, 엑토도메인은 H1 또는 H5 인플루엔자 균주가 아닌 제1 인플루엔자 A 균주의 것이고, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것이며, 제1 및 제2 인플루엔자 균주는 둘 다 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 균주인 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트.
  3. 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트로서, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 B 균주의 것이고, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 인플루엔자 B 균주 또는 H1 균주 또는 H3 균주가 아닌 인플루엔자 A 균주인 제2 인플루엔자 균주의 것인 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트.
  4. 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트로서, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것이며, 세그먼트는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 15로 정렬될 때
    a) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 24에 해당하는 위치에서 구아닌, 및/또는
    b) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 38에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    c) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 40에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는
    d) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 44에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    e) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 53에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는
    f) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 63에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    g) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 66에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는
    h) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 69에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    i) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 75에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    j) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 78에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는
    k) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1637에 해당하는 위치에서 아데닌, 및/또는
    l) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1649에 해당하는 위치에서 시토신, 및/또는
    m) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1655에 해당하는 위치에서 티민, 및/또는
    n) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1682에 해당하는 위치에서 시토신, 및/또는
    o) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1697에 해당하는 위치에서 시토신, 및/또는
    p) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1703에 해당하는 위치에서 구아닌, 및/또는
    q) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1715에 해당하는 위치에서 티민, 및/또는
    r) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1729에 해당하는 위치에서 아데닌, 및/또는
    s) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1733에 해당하는 위치에서 시토신, 및/또는
    t) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1734에 해당하는 위치에서 시토신, 및/또는
    u) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1746에 해당하는 위치에서 아데닌, 및/또는
    v) 서열 번호: 15의 뉴클레오타이드 1751에 해당하는 위치에서 아데닌
    중 하나 이상을 포함하는 키메라 인플루엔자 헤마글루티닌 세그먼트.
  5. 제4 항에 있어서, 세그먼트는 (a) 내지 (v)의 뉴클레오타이드 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 키메라 헤마글루티닌 세그먼트.
  6. 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호: 105의 5'-　NCR 도메인; 및/또는 서열 번호:　106의 SP; 및/또는 서열 번호: 107의 TM 도메인; 및/또는 서열 번호: 108의 CT 도메인; 및/또는 서열 번호: 109의 3'- NCR 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 키메라 헤마글루티닌 세그먼트.
  7. 제4 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 인플루엔자 균주는 둘 다 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 바이러스인 것을 특징으로 하는 키메라 헤마글루티닌 세그먼트.
  8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인은 모두 제2 인플루엔자 균주의 것인 것을 특징으로 하는 키메라 헤마글루티닌 세그먼트.
  9. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 세그먼트는, SEQ ID NO: 7로 정렬될 때, 아미노산 545에 해당하는 위치에서 티로신을 갖지 않는 단백질을 암호화하는 것을 특징으로 하는 키메라 헤마글루티닌 세그먼트.
  10. 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 뉴라미니다제 세그먼트로서, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 A/Puerto Rico/8/34 또는 A/WSN/33이 아닌 제2 인플루엔자 균주의 것인 키메라 인플루엔자 뉴라미니다제 세그먼트.
  11. 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 인플루엔자 뉴라미니다제 세그먼트로서, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인은 제2 인플루엔자 균주의 것이며 제1 및 제2 인플루엔자 균주는 둘 다 인플루엔자 A 균주 또는 둘 다 인플루엔자 B 균주인 키메라 인플루엔자 뉴라미니다제 세그먼트.
  12. 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 뉴라미니다제 세그먼트로서, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것이며, 세그먼트는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 16으로 정렬될 때
    a) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 13에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    b) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 35에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    c) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 60에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    d) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 63에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    e) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 65에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    f) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 67에 해당하는 위치에서 시토신; 및/또는
    g) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 69에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    h) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 75에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    i) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 83에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는
    j) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 89에 해당하는 위치에서 구아닌; 및/또는
    k) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 101에 해당하는 위치에서 아데닌; 및/또는
    l) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 107에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는
    m) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 110에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는
    n) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 120에 해당하는 위치에서 구아닌; 및/또는
    o) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 121에 해당하는 위치에서 시토신; 및/또는
    p) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 125에 해당하는 위치에서 티민; 및/또는
    q) 서열 번호: 16의 뉴클레오타이드 127에 해당하는 위치에서 티민
    을 포함하는 키메라 뉴라미니다제 세그먼트.
  13. 제12 항에 있어서, 세그먼트는 (a) 내지 (q)의 뉴클레오타이드 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 키메라 뉴라미니다제 세그먼트.
  14. 제10 항 내지 제13 항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호: 110의 5'- NCR 도메인; 및/또는 서열 번호: 111의 CT 도메인; 및/또는 서열 번호: 112의 TM 도메인; 및/또는 서열 번호: 113의 3'- NCR 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 키메라 뉴라미니다제 세그먼트.
  15. 제10 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인은 모두 제2 인플루엔자 균주의 것인 것을 특징으로 하는 키메라 뉴라미니다제 세그먼트.
  16. 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 인플루엔자 균주는 H1 인플루엔자 균주인 것을 특징으로 하는 키메라 헤마글루티닌 세그먼트 또는 키메라 뉴라미니다제 세그먼트.
  17. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항의 키메라 헤마글루티닌 세그먼트에 의해 암호화된 키메라 헤마글루티닌 단백질, 또는 제10 항 내지 제16 항 중 어느 한 항의 키메라 뉴라미니다제 세그먼트에 의해 암호화된 키메라 뉴라미니다제 단백질.
  18. 제1 항 내지 제17 항 중 어느 한 항의 키메라 헤마글루티닌 세그먼트 및/또는 키메라 뉴라미니다제 세그먼트를 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  19. 제18 항에 있어서, 모든 백본 세그먼트는 105p30 및 PR8-X로 구성된 군으로부터 선택되는 인플루엔자 균주의 것인 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  20. a) 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 헤마글루티닌 단백질로서, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것인 키메라 헤마글루티닌 단백질; 및/또는 엑토도메인, 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 가진 키메라 뉴라미니다제 단백질로서, 엑토도메인은 제1 인플루엔자 균주의 것이고 비-암호화 영역, 세포질 도메인, 및 막관통 도메인 중 하나 이상은 제2 인플루엔자 균주의 것인 키메라 뉴라미니다제 단백질; 및
    b) i. 둘 이상의 다른 공여 균주의 백본 세그먼트;
    ii. 둘 이상의 공여 균주의 백본 세그먼트로서, PB1 및 PB2 세그먼트는 같은 공여 균주의 것인 백본 세그먼트;
    iii. 둘 또는 세 개의 공여 균주의 백본 세그먼트로서, 각 공여 균주는 하나 이상의 백본 세그먼트를 제공하는 백본 세그먼트;
    iv. 둘 이상의 공여 균주의 백본 세그먼트로서, PB1 세그먼트는 A/Texas/1/77 인플루엔자 균주의 것이 아닌 백본 세그먼트;
    v. 둘 이상의 공여 균주의 백본 세그먼트로서, 적어도 PA, NP, 또는 M 세그먼트는 A/Puerto Rico/8/34의 것이 아닌 백본 세그먼트;
    vi. 둘 이상의 공여 균주의 백본 세그먼트로서, HA 세그먼트 및 PB1 세그먼트는 같은 인플루엔자 바이러스 HA 서브타입을 가진 다른 인플루엔자 A 균주의 것인 백본 세그먼트.
    vii. 둘 이상의 공여 균주의 백본 세그먼트로서, HA 세그먼트 및 PB1 세그먼트는 같은 인플루엔자 바이러스 HA 서브타입을 가진 다른 인플루엔자 A 균주의 것인 백본 세그먼트
    중 하나 이상;
    을 포함하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  21. 제20 항에 있어서, 키메라 헤마글루티닌의 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 신호 펩타이드, 막관통 도메인 및 세포질 도메인은 모두 제2 인플루엔자 균주의 것이고, 및/또는 키메라 뉴라미니다제 단백질의 5'- 비-암호화 영역, 3'- 비-암호화 영역, 막관통 도메인 및 세포질 도메인은 모두 제2 인플루엔자 균주의 것인 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  22. 제18 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 인플루엔자 균주는 105p30 및 PR8-X로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  23. 제18 항 내지 제22 항 중 어느 한 항에 있어서, 재배열 인플루엔자 바이러스는 쌍별 정렬 알고리즘을 사용하여 서열 번호: 33으로 정렬될 때 서열 번호: 33의 아미노산 95에 해당하는 위치에서 리신을 갖는 M 게놈 세그먼트를 포함하는 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  24. 제18 항, 또는 제20 항 내지 제23 항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자 바이러스는 105p30 및 PR8-X로 구성된 군으로부터 선택되는 공여 균주의 적어도 하나의 백본 바이러스 세그먼트를 포함하는 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  25. 제24 항에 있어서, 적어도 하나의 백본 바이러스 세그먼트는 서열 번호 9-14 또는 서열 번호 17-22로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 대하여 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 가진 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  26. 제24 항 또는 제25 항에 있어서, 적어도 하나의 백본 바이러스 세그먼트는 서열 번호: 17 또는 서열 번호: 20의 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  27. 제24 항 또는 제25 항에 있어서, PB1 및 PB2 바이러스 세그먼트는 서열 번호: 18 및 19의 서열에 대하여 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  28. 제27 항에 있어서, 바이러스는 서열 번호 17-22로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 대하여 적어도 95% 동일성을 가진 바이러스 세그먼트를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  29. 제25 항에 있어서, 바이러스는 서열 번호 9 내지 14의 세그먼트 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  30. 제25 항에 있어서, 바이러스는 서열 번호: 9의 PA 세그먼트, 서열 번호: 13의 M 세그먼트, 서열 번호: 14의 NS 세그먼트, 서열 번호: 18의 PB1 세그먼트, 서열 번호: 19의 PB2 세그먼트, 및 서열 번호: 20의 NP 세그먼트를 포함하는 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  31. 제25 항에 있어서, 바이러스는 서열 번호: 9의 PA 세그먼트, 서열 번호: 13의 M 세그먼트, 서열 번호: 14의 NS 세그먼트, 서열 번호: 52의 PB1 세그먼트, 서열 번호: 11의 PB2 세그먼트, 및 서열 번호: 12의 NP 세그먼트를 포함하는 것을 특징으로 하는 재배열 인플루엔자 바이러스.
  32. 재배열 인플루엔자 A 바이러스를 제조하는 방법으로서 (i) 제18 항 내지 제28 항 중 어느 한 항의 인플루엔자 바이러스를 생산하는데 필요한 바이러스 세그먼트를 암호화하는 하나 이상의 발현 구조(들)를 배양 숙주로 도입하는 단계; 및
    (ii) 재배열 바이러스를 생산하기 위해 배양 숙주를 배양하는 단계
    를 포함하는 방법.
  33. 재배열 인플루엔자 바이러스를 제조하는 방법으로서 (a) 제17 항 내지 제31 항의 재배열 인플루엔자 바이러스 또는 제32 항의 방법에 의해 얻어진 재배열 인플루엔자 바이러스로 배양 숙주를 감염시키는 단계; (b) 단계 (a)의 숙주를 배양하여 바이러스를 생산하는 단계; 및 선택적으로 (c) 단계 (b)에서 얻어진 바이러스를 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 백신을 제조하는 방법으로서, (a) 제32 항 또는 제33 항의 방법에 의해 바이러스를 제조하는 단계; 및 (b) 바이러스로부터 백신을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 제32 항 내지 제34 항 중 어느 한 항에 있어서, 배양 숙주는 부화란인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제32 항 내지 제34 항 중 어느 한 항에 있어서, 배양 숙주는 포유동물 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제36 항에 있어서, 세포는 MDCK, Vero 또는 PerC6 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제37 항에 있어서, 세포는 부착되어 성장하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제37 항에 있어서, 세포는 현탁액에서 성장하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제39 항에 있어서, MDCK 세포는 세포주 MDCK 33016 (DSM ACC2219)인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제34 항 내지 제40 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 바이러스를 비활성화시키는 단계를 수반하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제34 항 내지 제41 항 중 어느 한 항에 있어서, 백신은 전체 비리온 백신인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제34 항 내지 제41 항 중 어느 한 항에 있어서, 백신은 분할 비리온 백신인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제34 항 내지 제41 항 중 어느 한 항에 있어서, 백신은 표면 항원 백신인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제34 항 내지 제41 항 중 어느 한 항에 있어서, 백신은 비로솜 백신인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제34 항 내지 제45 항 중 어느 한 항에 있어서, 백신은 용량 당 10ng 미만의 잔류 숙주 세포 DNA를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제17 항 내지 제31 항 중 어느 한 항의 재배열 인플루엔자 바이러스의 세그먼트를 암호화하는 하나 이상의 발현 구조(들)를 포함하는 발현 시스템.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011056591A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Warf - Wisconsin Alumni Research Foundation High titer recombinant influenza viruses with enhanced replication in vero cells
EP3022296B1 (en) * 2013-07-15 2022-12-28 Wisconsin Alumni Research Foundation High titer recombinant influenza viruses with enhanced replication in mdck or vero cells or eggs
WO2015196150A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Mutations that confer genetic stability to additional genes in influenza viruses
US10633422B2 (en) 2015-06-01 2020-04-28 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Influenza virus replication by inhibiting microRNA lec7C binding to influenza viral cRNA and mRNA
WO2016207853A2 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Seqirus UK Limited Antigenically matched influenza vaccines
US9890363B2 (en) 2015-07-06 2018-02-13 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Influenza virus replication for vaccine development
JP2019510481A (ja) * 2016-02-19 2019-04-18 ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション ワクチン開発のための改善されたｂ型インフルエンザウイルス複製
CN109312310B (zh) * 2016-07-15 2022-08-02 一般财团法人阪大微生物病研究会 重配流感病毒的制备方法
CN108048476B (zh) * 2017-11-21 2020-09-08 浙江迪福润丝生物科技有限公司 一种制备区分免疫和感染动物h9亚型禽流感疫苗株的方法及应用
CN108018300B (zh) 2017-11-21 2020-08-28 浙江迪福润丝生物科技有限公司 区分免疫和感染动物h7亚型禽流感疫苗株及其制备方法和应用
EP4151735A1 (en) * 2018-03-21 2023-03-22 Nature Technology Corporation Viral and non-viral nanoplasmid vectors with improved production
US11241492B2 (en) 2019-01-23 2022-02-08 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Mutations that confer genetic stability to genes in influenza viruses
US11851648B2 (en) 2019-02-08 2023-12-26 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Humanized cell line
US11390649B2 (en) 2019-05-01 2022-07-19 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Influenza virus replication for vaccine development
EP4022046A2 (en) 2019-08-27 2022-07-06 Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) Recombinant influenza viruses with stabilized ha for replication in eggs
CN113527443B (zh) * 2020-04-16 2023-03-07 中国科学院微生物研究所 甲型流感病毒pb1蛋白t细胞表位多肽片段及其应用
JP2024514875A (ja) * 2021-04-15 2024-04-03 バイオーケストラ カンパニー， リミテッド タンパク質発現を増強できるポリヌクレオチド及びその使用
CN114058742B (zh) * 2022-01-18 2022-04-22 广州科方生物技术股份有限公司 一种引物探针组合物、包含其的试剂盒及其检测方法
WO2023234300A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Vlp Therapeutics Japan, Inc. Modified vaccine design developments
CN116144612B (zh) * 2022-12-08 2023-11-10 广州医科大学附属第一医院（广州呼吸中心） 重组乙型流感病毒及其制备方法与应用

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0832638B2 (ja) 1989-05-25 1996-03-29 カイロン コーポレイション サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤
WO1995011700A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Pharmos Corp. Submicron emulsions as vaccine adjuvants
DE19612966B4 (de) 1996-04-01 2009-12-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co. Kg MDCK-Zellen und Verfahren zur Vermehrung von Influenzaviren
DE19612967A1 (de) 1996-04-01 1997-10-02 Behringwerke Ag Verfahren zur Vermehrung von Influenzaviren in Zellkultur, sowie die durch das Verfahren erhältlichen Influenzaviren
TW570803B (en) 1997-04-09 2004-01-11 Duphar Int Res Influenza vaccine
US6080725A (en) 1997-05-20 2000-06-27 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Immunostimulating and vaccine compositions employing saponin analog adjuvants and uses thereof
EP1878424A3 (en) 1999-09-24 2008-04-09 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Novel vaccine
AU3604201A (en) 2000-03-03 2001-09-12 Chemo Sero Therapeut Res Inst Cell usable in serum-free culture and suspension culture and process for producing virus for vaccine by using the cell
GB0024089D0 (en) 2000-10-02 2000-11-15 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
US20040096463A1 (en) 2001-02-23 2004-05-20 Nathalie Garcon Novel vaccine
WO2002074336A2 (en) 2001-02-23 2002-09-26 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Influenza vaccine formulations for intradermal delivery
TWI228420B (en) 2001-05-30 2005-03-01 Smithkline Beecham Pharma Gmbh Novel vaccine composition
WO2005018539A2 (en) * 2003-06-16 2005-03-03 Medimmune Vaccines, Inc. Influenza hemagglutinin and neuraminidase variants
KR20070008625A (ko) 2004-04-05 2007-01-17 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 미세유체화된 수중유 유화액 및 백신 조성물
WO2005113756A1 (en) 2004-05-14 2005-12-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Method
CN101094915A (zh) 2004-05-20 2007-12-26 益得生物医学公司 生产流感疫苗的方法
JP5414178B2 (ja) 2004-12-23 2014-02-12 メディミューン，エルエルシー ウイルス増殖用の非腫瘍形成性ｍｄｃｋ細胞株
US7691368B2 (en) 2005-04-15 2010-04-06 Merial Limited Vaccine formulations
BRPI0612268A2 (pt) 2005-06-21 2009-01-27 Medimmune Vaccines Inc Ácido nucleico isolado, vetor de expressço, mÉtodos para produzir um rna genâmico da influenza, para produzir um vÍrus da influenza recombinante, para gerar um vÍrus de rna segmentado de filamento negativo recombinante nas cÉlulas caninas cultivadas e para gerar partÍculas virais da influenza infecciosa em cÉlulas caninas cultivadas, cÉlula, e, vÍrus
US8703095B2 (en) 2005-07-07 2014-04-22 Sanofi Pasteur S.A. Immuno-adjuvant emulsion
CN101365480B (zh) 2005-11-01 2014-11-05 诺华疫苗和诊断有限两合公司 经由β-丙内酯处理的残留细胞DNA水平降低的细胞衍生病毒疫苗
WO2007052061A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Emulsions with free aqueous-phase surfactant as adjuvants for split influenza vaccines
FR2896162B1 (fr) 2006-01-13 2008-02-15 Sanofi Pasteur Sa Emulsion huile dans eau thermoreversible
WO2007124327A2 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Medimmune Llc. Methods and compositions for expressing negative-sense viral rna in canine cells
KR101151202B1 (ko) 2006-10-12 2012-06-11 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 수중유 에멀젼 애주번트를 포함하는 백신
WO2008068631A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
EP2045323A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Avir Green Hills Biotechnology Research Development Trade Ag Linear expression constructs for production of influenza virus particles
KR101800245B1 (ko) 2009-05-21 2017-11-22 노파르티스 아게 비-내인성 ｐｏｌ ｉ 프로모터를 사용하는 역 유전학
US10272148B2 (en) * 2009-06-24 2019-04-30 Medicago Inc. Chimeric influenza virus-like particles comprising hemagglutinin
CN102666860B (zh) 2009-07-31 2015-06-17 诺华股份有限公司 反向遗传系统
PL2491117T3 (pl) 2009-10-20 2014-05-30 Novartis Ag Udoskonalone sposoby odzyskiwania wirusa wykorzystujące odwrotną genetykę
EP2820126B1 (en) * 2012-03-02 2017-05-17 Seqirus UK Limited Influenza virus reassortment
WO2014019990A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Sanofi Pasteur Production of infectious influenza viruses

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Publication number Publication date
SG11201509985XA (en) 2016-01-28
US20160122726A1 (en) 2016-05-05
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