KR20160007677A - FAK/Pyk2 억제제인 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 유도체 - Google Patents

FAK/Pyk2 억제제인 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 FAK/Pyk2억제제인, 일반식(I)로 표시되는 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 물질을 함유하는 약물조성물, 약물을 제조함에 있어서의 이의 응용 및 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 질환 또는 병증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

FAK/Pyk2 억제제인 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 유도체{2,4-DIAMINO-6,7-DIHYDRO-5H-PYRROLO[2,3]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS FAK/Pyk2 INHIBITORS}
본 발명은 국소부착키나제(FAK/Pyk2)를 억제하는 새로운 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 조성물, 그리고 FAK및/또는 Pyk2를 억제하기 위한 상기 화합물의 응용과 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 병증 또는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
FAK(국소부착키나제)는 다양한 자극체(예를 들면, 인테그린, 사이토카인, 케모카인 및 성장인자)로부터 오는 신호를 변환하여 다양한 세포경로와 과정(세포증식, 세포이동, 세포형태와 세포생존이 포함됨)을 제어하는 비수여체 티로신 키나제이다. FAK는 FAC(국소부착복합물)관련 성장인자와 인테그린에 의해 활성화된다. ECM(세포외기질)과 인테그린의 결합은 FAK의 활성화를 초래한다. 예를 들어 bFGF, EGF 또는 PDGF와 같은 ECM관련 성장인자의 공자극에 의해 FAK의 활성화를 진일보로 증가시킨다. 국소부착복합물의 탈부착은 세포부착과 운동에 대해 매우 중요하다. FAK는 기타 단백질이 인산화되는 것을 방지한다. 그러나 활성화된 FAK는 자기인산화되어 Src키나제와 결합되고, 또한 Src키나제는 FAK의 기타 위치와 기타 FAK결합단백질(예를 들어, Cas와 팍실린(paxillin))을 인산화시킨다. 인산화된 FAK는 복수개의 신호 이벤트의 매개체(mediator)의 도킹위치를 제공하고, 이어서 PI3K/Akt/mTOR와 Grb2/SOS/RAS/Raf/MEK/ERK경로의 활성화를 통하여 세포생장과 생존의 조절에 참여된다. FAK과발현은 다양한 암의 악화와 관련된다.
FAK를 억제하여 다양한 암세포의 종양생장을 억제할 수 있다고 입증된 바이다(Beviglia et al 2003, BioChem J. 373: 201-210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15:357-362, Haider et al 2005, Clin. Cancer Res. 11: 8829-8836, van Nimwegen et al 2005, Cancer Res. 65:4698-4706, Mitra et al 2006, Oncogene 25: 4429-4440). 그러나, 정상인간 섬유아세포 또는 불멸화된 유선세포 중의 FAK에 대한 억제는 부착손실 또는 사멸을 유도하지 않는다(Xu et al 1996 Cell Growth and Diff. 7: 413-418). 이밖에, FAK활성의 손실(키나제가 사멸된 FAK의 FAK-/-세포(FAK-/-cells with kinase-dead FAK)의 재구성)은 마우스의 v-Src종양의 생장을 줄이고 혈관생성을 줄인다. 따라서, FAK에 대한 억제는 과증식성 질환(예:암)을 치료하는 유효적인 치료방법일 수 있다.
Pyk2는 FAK패밀리의 유일한 관련 구성원인 바, 48%의 아미노산 유사성을 갖는다. 비록 Pyk2가 종양생장에서 일으키는 작용이 불명확하지만, 일부분 증거에 따르면, Pyk2는 FAK-제거 마우스 모델에서 보상적 작용을 발휘한다고 밝힌 바이다. 따라서, FAK와 Pyk2의 이중억제는 항-혈관생성작용을 현저하게 확대시킬 수 있다.
본 발명은 새로운 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘(2,4-diamino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3]pyrimidine) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 관한 것으로, 이들은 FAK/Pyk2억제활성을 갖고 있으며, 항 증식 및/또는 사멸 및/또는 항침습 및/또는 항세포운동 및/또는 항혈관생성에 사용될 수 있고 또한 포유동물(바람직하게는 사람) 또는 동물의 병증을 치료하는데 사용될 수 있는바, 예를 들어 종양생장과 암전이의 억제에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물의 제조방법에 대해 공개하였다. 또한 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약물조성물, 및 상기 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물이 항증식 및/또는 사멸 및/또는 항침습 및/또는 항세포운동 및/또는 항혈관생성 작용을 갖는 약물을 제조하는데 있어서의 응용에 대해 공개하였다.
또한, 본 발명은 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물을 이용하여 암과 같은 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 병증 또는 질환을 치료하는 방법에 대해 공개하였다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 관한 것으로,
Figure pat00001
(I)
여기서,
R1와 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐 및 임의로 치환된 알콕시로 구성된 군에서 선택되거나, 혹은 R1, R2는 이들과 연결되는 탄소원자와 함께 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R3와 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -COR7, -SO2R8, -SOR9로 구성된 군에서 선택되며;
R5와 R6는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -COR10, -SO2R11 및 -SOR12로 구성된 군에서 선택되고;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며;
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 및 임의로 치환된 알콕시로 구성된 군에서 선택되고; 또한
R"는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐 및 임의로 치환된 알콕시로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반식(Ia)로 표시될 수도 있는 바,
Figure pat00002
(Ia)
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Rx, Ry 및 R"는 상기의 일반식(I)의 정의와 동일하다. 본 발명의 후술할 내용에 있어서, 일반식(I)이든 일반식(Ia)이든 이들이 대표하는 화합물은 모두 입체이성질체, 위치이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 에피머 및 이들의 혼합물을 포함한다.
한편, 일반식(I) 또는 일반식(Ia)에서, R1와 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되거나; 혹은 R1, R2 는 이들과 연결되는 탄소원자와 함께 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R3와 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 C6-C10아릴-C1-C6알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -COR7, -SO2R8 및 -SOR9로 구성된 군에서 선택되며;
R5와 R6는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -COR10, -SO2R11 및 -SOR12로 구성된 군에서 선택되고;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며;
Rx와 Ry는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되고; 또한
R"는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택된다.
한편, 본 발명은 일반식(I) 또는 일반식(Ia)으로 표시되는 일부 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는바, 여기서, R1과 R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되거나; 혹은 R1, R2는 이들과 연결되는 탄소원자와 함께 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 형성한다.
한편, 본 발명은 일반식(I) 또는 일반식(Ia)로 표시되는 일부 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는 바, 여기서, R5와 R6는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 1-4개 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-15원 헤테로시클릴, 1-4개 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원의 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
한편, 본 발명은 일반식(I) 또는 일반식(Ia)로 표시되는 일부 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는 바, 여기서, R5와 R6은 독립적으로 수소, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, R5와 R6은 독립적으로 수소, 5-7 원 아릴, 치환된 5-7 원 아릴, 하나 또는 복수의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로아릴 및 치환된 5-7원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 또한, 상기 치환된 5-7 원 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되거나 또는 미치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 알콕시에서 선택되는 적어도 하나의 라디칼기로 치환된다.
한편, 본 발명은 일반식(I) 또는 일반식(Ia)로 표시되는 일부 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는 바, 여기서, R3과 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 C6-C10아릴-C1-C6알킬, 1-4개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-15 원의 헤테로시클릴, 1-4개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10 원의 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
한편, 본 발명은 일반식(I) 또는 일반식(Ia)로 표시되는 일부 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는 바, 여기서, R3와 R4는 독립적으로 수소, 아릴, 치환된 아릴, C1-C6 알킬아릴, 치환된 C1-C6 알킬아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, R3와 R4는 독립적으로 수소, 5-7 원 아릴, 치환된 5-7 원 아릴, 치환되거나 또는 미치환된 C1-C6 알킬페닐, 하나 또는 복수의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-7 원 헤테로아릴 및 치환된 5-7 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 또한, 상기 치환된 5-7 원 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로아미노, 헤테로시클로아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, -NR23C(O)R24, -NR23SO2R25, -CONR23R26 및 -SO2NR23R26에서 선택되는 적어도 하나의 라디칼기로 치환되고; 여기서, R23와 R26은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 미치환된 C1-C6 알킬 및 치환되거나 또는 미치환된 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 혹은 R23, R26은 이와 연결되는 질소원자와 함께 치환되거나 또는 미치환된 5-7원 헤테로고리를 형성하며; R24와 R25는 독립적으로 치환되거나 미치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 또는 미치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, R24와 R25는 독립적으로 치환되거나 또는 미치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 또는 미치환된 C3-C6 시클로알킬, 5-7 원 아릴, 치환된 5-7 원의 아릴, 5-7 원의 헤테로아릴 및 치환된 5-7 원의 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
한편, 본 발명은 일반식(I) 또는 일반식(Ia)로 표시되는 일부 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는 바, 여기서, Rx와 Ry는 모두 수소이다.
한편, 본 발명은 일반식(II) 또는 일반식(IIa)로 표시되는 일반식(I)의 화합물의 아계열(sub class) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는 바,
Figure pat00003
(II)
Figure pat00004
(IIa)
여기서,
R1와 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되거나; 혹은 R1, R2는 이와 연결되는 탄소원자와 함께 C3-C4 시클로알킬 또는 치환된 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 모노알킬아미노, 임의로 치환된 디알킬아미노, 임의로 치환된 시클로아미노, 임의로 치환된 헤테로시클로아미노, 임의로 치환된 아릴아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴아미노, -C(O)-R24, -NR23C(O)R24, -NR23SO2R25, -NR23SOR25, -CONR23R26, -SO2NR23R26, -SONR23R26 및 -P(=O)-R25로 구성된 군에서 선택되거나; 혹은 R13R14, R14R15, R15R16, R16R17, R18R19, R19R20, R20R21 및 R21R22는 독립적으로 이들과 연결되는 페닐의 탄소원자와 함께 치환되거나 또는 미치환된 5-8 원 고리(아릴 또는 헤테로아릴을 포함) 또는 헤테로고리를 형성하되; 여기서, R23와 R26은 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 미치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 아릴(예를 들어, C6-10아릴)로 구성된 군에서 선택되거나, 혹은 R23, R26은 이와 연결되는 질소원자와 함께 치환되거나 미치환된 5-7 원의 헤테로고리를 형성하거나, 혹은 R23와 R26 중의 하나는 이와 연결되는 질소원자와 함께 헤테로고리(예를 들어, 5-8 원의 헤테로고리)를 형성하고; R24 및 R25는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다. 일반식(I)와 일반식(Ia)를 막론하고, 이들이 대표하는 화합물은 모두 입체이성질체, 위치이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 에피머 및 이들의 혼합물을 포함한다.
한편, 본 발명은 일반식(II) 또는 일반식(IIa)로 표시되는 일반식(I)의 화합물의 아 계열 혹은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는 바, 여기서, R1과 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되거나; 혹은 R1, R2 는 이들과 연결되는 탄소원자와 함께 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬(또는 C3-C6 시클로알킬, C3-C4 시클로알킬)을 형성하고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 1-4개의 N, O또는 S 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-15 원 헤테로시클릴, 1-4개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10 원의 헤테로아릴, 임의로 치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 임의로 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 임의로 치환된 모노-C1-C6알킬아미노아실, 임의로 치환된 디-C1-C6알킬아미노아실, 1-3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-12원 헤테로시클릴-아실, 임의로 치환된 C1-C6 알킬아미드, 아미노설포닐, 임의로 치환된 모노-C1-C6알킬아미노설포닐, 임의로 치환된 디-C1-C6알킬아미노설포닐, 아미노설피닐(aminofulfinyl), 임의로 치환된 모노-C1-C6알킬아미노설피닐, 임의로 치환된 디-C1-C6알킬아미노설피닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬설폰아미드로 구성된 군에서 선택된다.
한편, 본 발명은 하기 일반식(III) 또는 일반식(IIIa)로 표시되는 일반식(I)의 화합물의 아계열 혹은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는 바,
Figure pat00005
(III)
Figure pat00006
(IIIa)
여기서,
R1와 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로아미노, 헤테로시클로아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, -NR23C(O)R24, -NR23SO2R25, -CONR23R26, -SO2NR23R26에서 선택되고;
R23와 R26은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬에서 선택되고; 또한
R24 와 R25는 독립적으로 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴에서 선택되며; 라디칼기 조합쌍인 R13R14, R14R15, R15R16, R16R17, R18R19, R19R20, R20R21 및 R21R22는 독립적으로 이들과 연결되는 페닐의 탄소원자와 함께, 치환되거나 미치환된 5-8원 고리(아릴 또는 헤테로아릴이 포함됨) 또는 헤테로고리를 형성한다.
본 특허의 하기 내용에서, 일반식(III)와 일반식(IIIa)를 막론하고, 이들이 대표하는 화합물은 모두 입체이성질체, 위치이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 에피머 및 이들의 혼합물을 포함한다.
한편, 본 발명은 하기 일반식(III) 또는 일반식(IIIa)로 표시되는 일반식(I)의 화합물의 아계열 혹은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는 바, 여기서,
R1와 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C1-C6알콕시에서 선택되거나; 혹은 R1, R2는 이들과 연결되는 탄소원자와 함께 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C6-C10아릴, 1-4개의 N, O 또는 S헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-15원의 헤테로시클릴, 1-4개의 N, O 또는 S헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원의 헤테로아릴, 임의로 치환된 모노-C1-C6알킬아미노, 임의로 치환된 디-C1-C6알킬아미노, 임의로 치환된 모노-C1-C6알킬아미노아실, 임의로 치환된 디-C1-C6알킬아미노아실, 1-3개의 N, O 또는 S헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-12원 헤테로시클릴-아실, 임의로 치환된 C1-C6알킬아미드, 아미노설포닐, 임의로 치환된 모노-C1-C6알킬아미노설포닐, 임의로 치환된 디-C1-C6알킬아미노설포닐, 아미노설피닐, 임의로 치환된 모노-C1-C6알킬아미노설피닐, 임의로 치환된 디-C1-C6알킬아미노설피닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬설폰아미드에서 선택된다.
한편, 본 발명은 일반식(II), (IIa), (III) 및 (IIIa)로 표시되는 일부 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는바, 여기서, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, -NR23C(O)R24, -NR23SO2R25, -CONR23R26 및 -SO2NR23R26에서 선택된다. R23-R26의 정의는 상기한 내용과 같다.
한편, 본 발명은 일반식(II), (IIa), (III) 및 (IIIa)로 표시되는 일부 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는 바, 여기서, R18, R19, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 하나 또는 복수의 N, O 또는 S헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-7원 헤테로시클릴에서 선택되거나; 혹은 R18R19, R19R20, R20R21 및 R21R22는 독립적으로 이들과 연결되는 페닐의 탄소원자와 함께 임의로 치환된 5-15(또는 5-10,5-8)원 고리(아릴 또는 헤테로아릴이 포함됨) 또는 헤테로고리를 형성하되, 여기서, 상기 치환된 고리 또는 헤테로고리는 옥소(oxo), 임의로 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 5-7원 헤테로고리-C1-C6알킬로 치환된다.
한편, 본 발명은 하기의 화합물에서 선택되는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였다.
Figure pat00007
.
한편, 본 발명은 본 발명의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물에 대해 제공하였는바, 이는 약물로서 사용된다. 바람직하게는, 상기 약물은 항증식 및/또는 사멸활성을 갖는다.
한편, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약물조성물에 대해 제공하였다. 일부 실시방식에서, 본 발명의 약물조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 보조약을 진일보로 더 포함하되, 예를 들어 방부제, 흡수지연제, 충전재, 점착제, 흡착제, 완충제, 붕괴제, 가용화제, 기타 담체 및 기타 불활성화 성분을 포함한다. 조성물의 조제방법은 본 기술분야에서 숙지된 기술이다.
한편, 본 발명은 FAK 및/또는 Pyk2를 억제하는 방법에 대해 제공하였는 바, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 FAK 및/또는 Pyk2와 접촉시키는 단계를 포함한다.
한편, 본 발명은 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 병증 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 대해 제공하였는바, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 치료유효량으로 이를 수요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 병증 또는 질환은 암, 감염성질환, 염증성질환 또는 자가면역성질환이다. 더욱 바람직하게는, 상기 병증 또는 질환은 암이다. 일부 실시방식에서, 상기 개체는 포유동물이되, 더욱 바람직하게는 사람이다.
한편, 본 발명은 FAK 및/또는 Pyk2를 억제하기 위한 약물조성물을 제조함에 있어서의 본 발명의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물의 응용에 대해 제공하였다. 바람직하게는, 상기 약물조성물은 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 병증 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 더욱 바람직하게는, 상기 병증 또는 질환은 증식성질환이다. 일 실시방식에 있어서, 상기 증식성질환은 암이다. 또 다른 하나의 실시방식에서, 상기 증식성질환은 염증성질환이다.
한편, 본 발명은 약학적 제제에 관한 것으로, 상기 제제는 일반식(I)의 화합물과 일반식(I)과 다른 세포생장 또는 세포독소를 억제하는 적어도 하나의 기타 활성물질을 포함하고, 이러한 활성물질은 선택가능하게 이들의 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 산부가염일 수 있다.
기타 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물의 약물조성물에 관한 것이다. 일부 실시방식에서, 상기 약물조성물은 경구용 제형이다. 일부 실시양태에서, 상기 약물조성물의 제형은 정제, 캡슐, 환제, 분제, 서방성 제형, 용액과 현탁액이고, 비경구 주사를 위한 제형은 무균용액, 현탁액 또는 에멀젼이며, 국소투여를 위한 제형은 연고 또는 크림이며, 혹은 직장투여를 위한 제형은 좌약이다. 기타 실시방식에서, 상기 약물조성물은 정밀한 용량으로 한번 투여에 적합한 단위 제형이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.001 mg/kg체중/일~약 1000 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.5 mg/kg체중/일~약 50 mg/kg체중/일이다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.001 g/일~약 7 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.002-약 6 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.005 g/일~약 5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.01-약 5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.02 g/일~약 5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.05 g/일~약 2.5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.1 g/일~약 1 g/일이다. 기타 실시방식에서, 상기 하한범위보다 낮은 용량수준으로 충분할 수도 있다. 기타 실시방식에서, 상기 상한범위보다 높은 용량수준이 필요할 수도 있다. 일부 실시방식에서, 단일 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 일회씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 다회 용량(multiple doses)으로 일반식(I)의 화합물을 매일 수회 반복 투여한다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 두번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 세번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번 이상씩 투여한다. 일부 실시방식에서, 상기 약물조성물은 포유동물에 투여된다. 기타 실시방식에서, 상기 포유동물은 사람이다. 기타 실시방식에서, 상기 약물조성물은 약물담체, 부형제 및/또는 조제를 더 포함한다. 기타 실시방식에서, 상기 약물조성물은 적어도 하나의 치료제를 더 포함한다. 기타 실시방식에서, 상기 치료제는 세포독성물질, 항혈관형성제와 항종양제로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 항종양제는 알킬화제, 항대사물질, 테니포시드(epidophyllotoxin), 항종양효소계, 토포이소머라아제억제제, 프로카바진, 미토산트론(mitoxantrones), 백금착물, 생체반응조절제와 생장억제제, 호르몬/항호르몬 치료제 및 조혈 성장인자로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 상기 치료제는 택솔(taxol), 보르테조밉(bortezomib)이거나 또는 이들 양자 모두이다. 기타 실시방식에서, 상기 약물조성물의 투여는 기타 치료와 병행한다. 기타 실시방식에서, 상기 기타 치료는 방사성요법, 화학요법 또는 이들의 조합이다. 기타 실시방식에서, 상기 약물조성물은 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 FAK 및/또는 Pyk2를 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 FAK 및/또는 Pyk2를, 상기 키나제를 충분히 억제할 수 있는 량의 조성물과 접촉시켜 상기FAK 및/또는 Pyk2효소를 억제하되, 여기서 상기 조성물은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함한다. 일부 실시방식에서, 본 발명은 FAK 및/또는 Pyk2를 선택적으로 제어하는 방법에 관한 것이다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 FAK 및/또는 Pyk2를 억제하기 위한 약물조성물을 제조함에 있어서의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물의 응용에 관한 것이다.
일부 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 1%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 2%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 3%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 4%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 5%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 10%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 20%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 25%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 30%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 40%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 50%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 60%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 70%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 75%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 80%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 적어도 약 90%가 억제된다. 기타 실시방식에서, 상기 효소는 기본상 완전히 억제된다. 일부 실시방식에서, 상기 접촉은 세포내에서 발생한다. 일부 실시방식에서, 상기 세포는 포유동물세포이다. 일부 실시방식에서, 상기 포유동물세포는 인간세포이다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 이용하여 FAK 및/또는 Pyk2를 억제한다. 기타 실시방식에 따르면, 본 발명은 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 병증을 앓고 있는 개체의 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 개체에 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다. 기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 병증을 치료하기 위한 약물조성물에 있어서의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물의 응용에 관한 것이다.
일부 실시방식에서, 경구, 십이지장, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주사방식이 포함됨), 국소투여(topical administration) 또는 직장투여방식으로 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여한다. 일부 실시방식에서, 상기 약물조성물은 경구제형이다. 기타 실시방식에서, 상기 약물조성물의 제형은 정제, 캡슐, 환제, 분제, 서방성 제형, 용액과 현탁액이고, 비경구 주사를 위한 제형은 무균용액, 현탁액 또는 에멀젼이며, 국소투여를 위한 제형은 연고 또는 크림이거나, 또는 직장투여를 위한 제형은 좌약이다. 기타 실시방식에서, 상기 약물조성물은 정밀한 용량으로 한번 투여하기에 적합한 단위 제형이다. 기타 실시방식에서, 상기 약물조성물은 약물담체, 부형제 및/또는 조제를 더 포함한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.001 mg/kg체중/일~약 1000 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.5 mg/kg체중/일~약 50 mg/kg체중/일이다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.001 g/일~약 7 g/일이다.기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.01 g/일~약 7 g/일이다.기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.02 g/일~약 5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.05 g/일~약 2.5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.1 g/일~약 1 g/일이다. 기타 실시방식에서, 상기 하한범위보다 낮은 용량수준으로도 충분할 수 있다. 기타 실시방식에서, 상기 상한범위보다 높은 용량수준을 필요로 할수도 있다. 기타 실시방식에서, 단일 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 일회씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 다회 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 수차 반복 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 두번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 세번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번 이상씩 투여한다. 일부 실시방식에서, 상기 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 질환을 앓고 있는 개체는 포유동물이다. 기타 실시방식에서, 상기 개체는 사람이다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물의 투여는 기타 치료와 병행된다. 기타 실시방식에서, 상기 기타 치료는 방사성요법, 화학요법 또는 이들의 조합이다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물과 적어도 하나의 치료제를 조합하여 투여한다. 일부 실시방식에서, 상기치료제는 세포독성물질, 항혈관형성제 및 항종양제로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 항종양제는 알킬화제, 항대사물질, 테니포시드, 항종양효소계, 토포이소머라아제억제제, 프로카바진, 미토산트론, 백금착물, 생체반응조절제와 생장억제제, 호르몬/항호르몬 치료제 및 조혈 생장인자로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 상기 치료제는 택솔, 보르테조밉이거나 또는 이들 양자 모두이다. 일부 실시방식에서, 상기 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 질환은 염증성질환, 감염, 자가면역성질환, 중풍, 허혈, 심장병, 신경계통질환, 섬유화질환, 증식성질환, 과증식성질환, 비암성 과증식성질환, 종양(tumor), 백혈병, 신생물(neopalsms), 암(cancer), 악성종양(carcinoma), 대사질환, 악성질환, 혈관재협착, 건선병, 동맥경화증, 류마티스 관절염, 골관절염, 심부전, 만성통증, 신경성통증, 안구건조증, 협각 녹내증 및 광각 녹내증으로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 상기 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 질환은 염증성질환이다. 기타 실시방식에서, 상기 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 질환은 증식성질환이다. 기타 실시방식에서, 상기 FAK 및/또는 Pyk2에 의해 매개된 질환은 종양, 백혈병, 신생물, 암, 악성종양 및 악성질환으로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 뇌암, 유선암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 대장암 또는 백혈병이다. 기타 실시방식에서, 상기 섬유화질환은 경피증, 다발성근염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신염 또는 폐섬유화증이다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여한다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 암세포를 파괴(degrade)하거나, 암세포 생장을 억제하거나 또는 암세포를 사멸하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법에서상기 세포를,효과적으로 암세포를 파괴하거나 암세포 생장을 억제하거나 암세포를 사멸하는 량의 조성물과 접촉시킨다. 상기 조성물은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함한다.
기타 방면에서, 본 발명은 암세포를 파괴하거나 암세포의 생장을 억제하거나 암세포를 사멸하기 위한 약물조성물을 제조함에 있어서 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물의 응용에 관한 것이다.
일부 실시방식에서, 상기 암세포는 뇌암세포, 유선암세포, 폐암세포, 난소암세포, 전립선암세포, 신장암세포 또는 대장암세포를 포함한다. 일부 실시방식에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 치료제와 함께 사용된다. 기타 실시방식에서, 상기 치료제는 택솔, 보르테조밉 또는 이들 양자 모두이다. 기타 실시방식에서, 상기 치료제는 세포독성물질, 항혈관형성제 및 항종양제로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 항종양제는 알킬화제, 항대사물질, 테니포시드, 항종양효소계, 토포이소머라아제억제제, 프로카바진, 미토산트론, 백금착물, 생체반응조절제와 생장억제제, 호르몬/항호르몬치료제 및 조혈생장인자로 구성된 군에서 선택된다. 일부 실시방식에서, 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 1%의 암세포가 파괴되었다.기타 실시방식에서, 2%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 3%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 4%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 5%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 10%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 20%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 25%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 30%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 40%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 50%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 60%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 70%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 75%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 80%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 90%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 100%의 암세포가 파괴되었다. 기타 실시방식에서, 기본상 모든 암세포가 파괴되었다. 일부 실시방식에서, 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 1%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 2%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 3%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 4%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 5%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 10%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 20%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 25%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 30%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 40%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 50%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 60%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 70%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 75%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 80%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 90%의 암세포가 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 100%의 암세포가 모두 사멸되었다. 기타 실시방식에서, 기본상 모든 암세포가 사멸되었다. 일부 실시방식에서, 암세포의 생장이 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 1% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 2% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 3% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 4% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 5% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 10% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 20% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 25% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 30% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 40% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 50% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 60% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 70% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 75% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 80% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 90% 억제되었다. 기타 실시방식에서, 암세포의 생장이 약 100% 억제되었다. 일부 실시방식에서, 투여된 것은 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 개체 증식성질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 개체에 유효량의 약물조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약물조성물은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함한다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 증식성질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물조성물을 제조함에 있어서의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물의 응용에 관한 것이다.
일부 실시방식에서, 상기 증식성질환은 암, 건선병, 재협착, 자가면역성질환 또는 동맥경화증이다. 기타 실시방식에서, 상기 증식성질환은 과증식성질환이다. 기타 실시방식에서, 상기 증식성질환은 종양, 백혈병, 신생물, 암, 악성종양 및 악성질환으로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 뇌암, 유선암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 대장암 또는 백혈병이다. 기타 실시방식에서, 상기 섬유화질환은 경피증, 다발성근염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신염 또는 폐섬유화증이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 뇌암, 유선암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 대장암 또는 백혈병이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 뇌암 또는 부신피질암이다. 기타 실시방식에서, 상기암은 유선암이다. 기타 실시방식에서, 상기암은 난소암이다. 기타 실시방식에서, 상기암은 췌장암이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 전립선암이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 신장암이다. 기타 실시방식에서, 상기암은 대장암이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 골수세포성 백혈병이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 교모세포종이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 여포성 림프종이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 전B세포급성백혈병이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 B형 만성림프구성백혈병이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 중피종이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 소세포계암이다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물의 투여를 기타 치료와 병행한다. 기타 실시방식에서, 상기 기타 치료는 방사성요법, 화학요법 또는 이들의 조합이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물을 적어도 하나의 치료제와 조합하여 투여한다. 기타 실시방식에서, 상기 치료제는 세포독성물질, 항혈관형성제 및 항종양제로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 항종양제는 알킬화제, 항대사물질, 테니포시드, 항종양효소계, 토포이소머라아제억제제, 프로카바진, 미토산트론, 백금착물, 생체반응조절제와 생장억제제, 호르몬/항호르몬치료제 및 조혈생장인자로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 상기 치료제는 택솔, 보르테조밉에서 선택되거나 또는 이들 모두이다. 일부 실시방식에서, 경구, 십이지장, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주사방식이 포함됨), 국소투여(topical administration) 또는 직장투여방식으로 상기 조성물을 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.001 mg/kg체중/일~약 1000 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.5 mg/kg체중/일~약 50 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.001 g/일~약 7 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.01 g/일~약 7 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.02 g/일~약 5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.05 g/일~약 2.5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.1 g/일~약 1 g/일이다. 기타 실시방식에서, 상기 하한범위보다 낮은 용량수준으로 충분할수도 있다. 기타 실시방식에서, 상기 상한범위보다 높은 용량수준을 필요로할 수도 있다. 기타 실시방식에서, 단일 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 일회씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 다회 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 수차례 반복 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 두번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 세번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번 이상씩 투여한다. 일부 실시방식에서, 증식성질환을 앓고 있는 개체는 포유동물이다. 기타 실시방식에서, 상기 개체는 사람이다. 일부 실시방식에서, 유효량의 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는조성물을 투여한다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 개체의 염증성질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 개체에 유효량의 약물조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 약물조성물은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함한다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 염증성질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물조성물을 제조함에 있어서의, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물의 응용에 관한 것이다.
기타 실시방식에서, 염증성질환은 만성염증성질환, 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍성관절염, 골관절염, 유년형관절염, 급성류마티스 관절염, 장병성관절염, 신경성관절염, 건선성관절염, 화농성관절염, 동맥경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 염증성장질환, 과민성대장 증후군, 궤양성 대장염, 역류성 식도염, 국한성장염(Crohn's disease), 위염, 천식, 알레르기, 호흡곤란 증후군, 췌장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유화증, 건선병, 습진 또는 경피증으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물의 투여와 기타 치료를 병행한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물과 적어도 하나의 치료제를 조합하여 투여한다. 일부 실시방식에서, 경구, 십이지장, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주사방식이 포함됨), 국소투여(topical administration) 또는 직장투여방식으로 상기 조성물을 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.001 mg/kg체중/일~약 1000 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.5 mg/kg체중/일~약 50 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.001 g/일~약 7 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.01 g/일~약 7 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.02 g/일~약 5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.05 g/일~약 2.5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.1 g/일~약 1 g/일이다. 기타 실시방식에서, 상기 하한범위보다 낮은 용량수준으로 충분할수도 있다. 기타 실시방식에서, 상기 상한범위보다 높은 용량수준을 필요로 할수도 있다. 기타 실시방식에서, 단일 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 일회씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 다회 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 수차례 반복 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 두번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 식I의 화합물을 매일 세번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번 이상씩 투여한다. 일부 실시방식에서, 염증성질환을 앓고 있는 개체는 포유동물이다. 기타 실시방식에서, 상기 개체는 사람이다. 일부 실시방식에서, 유효량의 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여한다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 개체의 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 개체에 유효량의 약물조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 약물조성물은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함한다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 암을 치료 또는 예방하기 위한 약물조성물을 제조함에 있어서의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물의 응용에 관한 것이다.
기타 실시방식에서, 상기 암은 뇌암, 유선암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 대장암 또는 백혈병이다. 기타 실시방식에서, 상기 섬유화질환은 경피증, 다발성근염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신염 또는 폐섬유화증이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 뇌암, 유선암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 대장암 또는 백혈병이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 뇌암 또는 부신피질암이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 유선암이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 난소암이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 췌장암이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 전립선암이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 신장암이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 대장암이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 골수세포성백혈병이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 교모세포종이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 여포성 림프종이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 전B 세포급성백혈병이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 B형 만성림프구성 백혈병이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 중피종이다. 기타 실시방식에서, 상기 암은 소세포계암이다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물의 투여를 기타 치료와 병행한다. 기타 실시방식에서, 상기 기타치료는 방사성요법, 화학요법 또는 이들의 조합이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물을 적어도 하나의 치료제와 조합하여 투여한다. 기타 실시방식에서, 상기 치료제는 세포독성물질, 항혈관형성제 및 항종양제로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 항종양제는 알킬화제, 항대사물질, 테니포시드, 항종양효소계, 토포이소머라아제억제제, 프로카바진, 미토산트론, 백금착물, 생체반응조절제와 생장억제제, 호르몬/항호르몬치료제 및 조혈생장인자로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 상기 치료제는 택솔, 보르테조밉에서 선택되거나 또는 이들 모두이다. 일부 실시방식에서, 경구, 십이지장, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주사방식이 포함됨), 국소투여(topical administration) 또는 직장투여방식으로 상기 조성물을 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.001 mg/kg체중/일~약 1000 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.5 mg/kg체중/일~약 50 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.001 g/일~약 7 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.01 g/일~약 7 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.02 g/일~약 5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.05 g/일~약 2.5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.1 g/일~약 1 g/일이다. 기타 실시방식에서, 상기 하한범위보다 낮은 용량수준으로 충분할 수도 있다. 기타 실시방식에서, 상기 상한범위보다 높은 용량수준을 필요로 할수도 있다. 기타 실시방식에서, 단일 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 일회씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 다회 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 수차례 반복 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 두번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 세번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번 이상씩 투여한다. 일부 실시방식에서, 암에 걸린 개체는 포유동물이다. 기타 실시방식에서, 상기 개체는 사람이다. 일부 실시방식에서, 유효량의 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여한다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 개체의 체내종양체적을 감소하거나, 종양체적의 증가를 억제하거나, 종양증식을 감소하거나 또는 종양증식을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 개체에 치료유효량의 약물조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 약물조성물은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함한다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물이 약물조성물을 제조함에 있어서의 응용에 관한 것으로서, 상기 약물조성물은 종양체적을 감소하고 종양체적증가를 억제하며 종양증식을 감소하거나 또는 종양증식을 억제하기 위한 것이다.
일부 실시방식에서, 종양체적이 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 1%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 2%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 3%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 4%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 5%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 10%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 20%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 25%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 30%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 40%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 50%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 60%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 70%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 75%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 80%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 85%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 90%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 종양체적은 적어도 95%가 감소되었다. 기타 실시방식에서, 상기 종양은 철저하게 제거되었다. 일부 실시방식에서, 종양체적은 더이상 증가되지 않았다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 1%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 2%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 3%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 4%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 5%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 10%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 20%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 25%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 30%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 40%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 50%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 60%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 70%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 75%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 80%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 90%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 적어도 95%가 저하되었다. 일부 실시방식에서, 종양증식은 저지되었다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물의 투여와 기타 치료를 병행한다. 기타 실시방식에서, 상기 기타 치료는 방사성요법, 화학요법 또는 이들의 조합이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물과 적어도 하나의 치료제를 조합하여 투여한다. 기타 실시방식에서, 상기 치료제는 세포독성물질, 항혈관형성제 및 항종양제로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 항종양제는 알킬화제, 항대사물질, 테니포시드, 항종양효소계, 토포이소머라아제억제제, 프로카바진, 미토산트론, 백금착물, 생체반응조절제와 생장억제제, 호르몬/항호르몬치료제 및 조혈생장인자로 구성된 군에서 선택된다. 기타 실시방식에서, 상기치료제는 택솔, 보르테조밉에서 선택되거나 또는 이들 모두이다. 일부 실시방식에서, 경구, 십이지장, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주사방식이 포함됨), 국소투여(topical administration) 또는 직장투여방식으로 상기 조성물을 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.001 mg/kg체중/일~약 1000 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.5 mg/kg체중/일~약 50 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.001 g/일~약 7 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.01 g/일~약 7 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.02 g/일~약 5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.05 g/일~약 2.5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.1 g/일~약 1 g/일이다. 기타 실시방식에서, 상기 하한범위보다 낮은 용량수준으로 충분할 수도 있다. 기타 실시방식에서, 상기 상한범위보다 높은 용량수준을 필요로 할수도 있다. 기타 실시방식에서, 단일 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 일회씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 다회 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 수차례 반복 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 두번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 세번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번 이상씩 투여한다. 일부 실시방식에서, 암에 걸린 개체는 포유동물이다. 기타 실시방식에서, 상기 개체는 사람이다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 유효량을 투여한다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 환자에 대해 치료효과가 있는 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 치료효과는 다양한 암을 억제하고, 면역성질환 및/또는 염증성질환을 억제하는 효과에서 선택되고, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 약물조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 약물조성물은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함한다. 일부 실시방식에서, 상기 치료효과는 다양한 암을 억제하는 것이다. 기타 실시방식에서, 상기 치료효과는 면역성질환을 억제하는 것이다. 기타 실시방식에서, 상기 치료효과는 염증성질환을 억제하는 것이다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 다양한 암을 억제하고, 면역성질환 및/또는 염증성질환을 억제하기 위한 약물조성물을 제조함에 있어서의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물의 응용에 관한 것이다.
일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물의 투여와 기타 치료를 병행한다. 기타 실시방식에서, 상기 기타 치료는 방사성요법, 화학요법 또는 이들의 조합이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 조성물과 적어도 하나의 치료제를 조합하여 투여한다. 일부 실시방식에서, 경구, 십이지장, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주사방식이 포함됨), 국소투여(topical administration) 또는 직장투여방식으로 상기 조성물을 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.001 mg/kg체중/일~약 1000 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량의 범위는 약 0.5 mg/kg체중/일~약 50 mg/kg체중/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.001 g/일~약 7 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.01 g/일~약 7 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.02 g/일~약 5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.05 g/일~약 2.5 g/일이다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 량은 약 0.1 g/일~약 1 g/일이다. 기타 실시방식에서, 상기 하한범위보다 낮은 용량수준으로 충분할 수도 있다. 기타 실시방식에서, 상기 상한범위보다 높은 용량수준을 필요로할 수도 있다. 기타 실시방식에서, 단일 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 일회씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 다회 용량으로 일반식(I)의 화합물을 매일 수차례 반복 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 두번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 세번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번씩 투여한다. 기타 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물을 매일 네번 이상씩 투여한다. 일부 실시방식에서, 암에 걸린 개체는 포유동물이다. 기타 실시방식에서, 상기 개체는 사람이다. 일부 실시방식에서, 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 유효량을 투여한다.
기타 실시형태에 따르면, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다결정물질, 호변이성질체 또는 전구약물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 특허청구범위에서 특별히 본 발명의 새로운 특징에 대해 진술하였다. 하기의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 본 발명의 원리를 이용한 예시적 실시방식에 대해 진술하였다. 이하의 발명의 내용을 참조하면 본 발명의 특징과 기술적 장점을 더욱 잘 이해할 수 있다.
본 발명에서 바람직한 실시방식에 대해 설명하였으나, 이러한 실시방식은 예시적인 것일 뿐이고. 상기의 본 발명의 실시방식의 변형도 본 발명을 실시할 수 있다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 전제하에서 다양한 변형, 변화 및 대체가 가능한 것은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명한 것이다. 본 발명의 각 측면에 따른 보호범위는 특허청구범위에 의해 결정되고, 이러한 특허청구범위에 속하는 방법과 구성 및 이의 등가적 방법과 구성은 모두 본 특허청구범위에 포함되는 범위 내에 속한다.
본 발명에서 사용되는 장절 제목은 문장의 목적을 표달하기 위한 것이지, 그 주제를 한정하는 것이 아니다. 본원 발명에서 인용된 모든 문헌 또는 일부분 문헌에는 특허, 특허출원, 문장, 서적, 조작수첩 및 논문이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 또한 이들은 모두 인용방식으로 본문에 삽입된다.
일부 화학용어
다른 정의가 있지 않는 한, 본문의 모든 기술적 용어가 갖고 있는 의미는 특허청구범위의 주제에 속하는 기술분야의 통상적인 지식을 가진 자들이 이해하는 의미와 동일하다. 특별한 설명이 없을 경우, 전반 본문에 인용된 모든 특허, 특허출원, 공개자료는 인용방식으로 본문에 삽입된다. 본문에서 용어에 대해 여러개의 정의가 있을 경우, 본장의 정의를 기준으로 한다. URL 또는 기타 이러한 식별자 또는 주소를 인용할 경우, 이러한 식별자는 변환이 가능하여 인터넷상의 구체적 정보와 교환이 가능하고 인터넷 검색 또는 기타 적합한 참조자료 경로를 통해 등가적 정보를 얻을 수 있다. 얻은 참조자료는 이러한 정보의 획득가능성과 대중전파성을 증명한다.
상기 개요와 하기의 상세한 설명은 예시적이고 단지 해석을 위한 것이지, 본 발명의 주제에 대해 어떠한 제한도 하지 않는다. 본원 발명에서, 또 다른 구체적인 설명을 하지 않는 한, 단수（單數）를 사용할 경우 복수도 포함된다. 본문에 또 다른 명확한 설명을 하지 않는 한, 본 명세서와 특허청구범위에서 사용된 단수（單數）형식은 지정된 사물의 복수형식을 포함한다는 것에 유의해야 한다. 또한, 또 다른 설명을 하지 않는 한, 사용된 "또는", "혹은"은 "및/또는"을 의미한다는 것에 유의해야 한다. 이밖에, 사용된 용어 "포괄" 및 기타 형식, 예를 들어 "포함", "내포"와 "함유"는 한정성을 갖지 않는다.
참조문헌(Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York포함)에서 표준화학용어에 대한 정의를 찾을 수 있다. 또 다른 설명을 하지 않는 한, 질량스펙트럼, NMR, IR와 UV/Vis분광스펙트럼 및 약리학방법과 같은 본 기술분야의 기술범위의 통상적인 방법을 사용한다. 구체적인 정의를 제기하지 않는 한, 본문에서 분석화학, 유기합성화학 및 약물 그리고 약물화학에 관한 설명에서 사용되는 용어는 본 기술분야에 공지된 것이다. 화학합성, 화학분석, 약물제조, 제제와 전달, 및 환자에 대한 치료과정에서 표준기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 제조상을 통한 키트의 사용설명, 또는 본 기술분야에 공지된 방식 또는 본 발명의 설명을 통해 반응을 실시하고 정화를 진행한다. 통상적으로, 본 명세서에서 인용 및 검토된 복수의 개요성과 구체적인 문헌에 따른 설명에 의해 본 기술분야의 숙지된 통상적방법에 따라 상기 기술과 방법을 실시할 수 있다. 본 명세서에서, 본 기술분야의 기술자에 의해 라디칼기 및 그 치환기를 선택하여 안정된 구조부분과 화합물을 제공할 수 있다.
왼쪽부터 오른쪽으로 씌어진 통상적인 화학식을 통해 치환기를 설명할 경우, 당해 치환기는 오른쪽으로부터 왼쪽으로 구조식을 쓸때 얻어지는, 화학적으로 동등한 치환기를 포함한다. 예를 들어, CH2O는 OCH2와 동일하다.
또 다른 설명을 하지 않는 한, 사용된 범용화학용어는 예를 들어 "알킬", "아민", "아릴"은 임의로 치환된 형식와 동일하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 발명에서 사용된 "알킬"은 임의로 치환된 알킬을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화합물은 하나 또는 복수의 입체중심을 가질 수 있고, 각 입체중심은 R 또는 S으로 구성되거나 또는 이들이 조합된 형식으로 존재한다. 이와 비슷하게, 본 발명에 따른 상기 화합물은 하나 또는 복수의 이중결합을 가질 수 있고, 각 이중결합은 E(트랜스) 또는 Z(시스)로 구성되거나 또는 이들이 조합된 형식으로 존재한다. 하나의 특정된 입체이성질체, 위치이성질체(regioisomer), 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 에피머는 가능한 모든 입체이성질체, 위치이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 에피머 및 이들의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 화합물은 구성상에서 부동한 모든 입체이성질체, 위치이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 에피머 형식 및 이들의 상응한 혼합물을 포함한다. 특정된 입체이성질체를 전환하거나 또는 특정된 입체이성질체가 원래 상태를 유지하게 하는 기술, 및 입체이성질체 혼합물을 분할하는 기술은 본 기술분야에서 숙지된 것인 바, 본 기술분야의 기술자는 구체적인 정황에 근거하여 적합한 방법을 선택할 수 있다. 예를 들어 Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTI-CAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; and Heller, Acc . Chem . Res. 1990, 23, 128을 참조바람.
본 발명에서 사용된 용어 "부분", "화학부분", "라디칼기", "화학적 라디칼기"는 분자 중의 특정된 단편 또는 관능기를 의미한다. 화학부분은 통상적으로 분자에 삽입 또는 추가된 화학적 독립체로 인지된다.
용어 "결합" 또는 "단일결합"은 결합에 의해 두개의 원자 또는 두개 부분을 연결하여 더욱 큰 구조부분을 얻는 화학결합을 의미한다.
용어 "임의로 선택/임의로" 또는 "임의로 선택되게/임의적으로"는 후술할 사건 또는 상황에 따라 발생하거나 발생하지 않는 것을 의미하고, 상기 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생된 것과 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않은 것을 포함한다. 예를 들어, 하기의 정의에 따르면, "임의로 치환된 알킬"은 "미치환된 알킬"(치환기에 의해 치환되지 않은 알킬) 또는 "치환된 알킬"(치환기에 의해 치환된 알킬)이다. 이밖에, 임의로 치환된 라디칼기는 미치환(예를 들어 CH2CH3), 완전히 치환(예를 들어 CF2CF3), 단일치환(CH2CH2F) 또는 완전히 치환된 것과 단일 치환된 것 사이의 치환정도(예를 들어 CH2CHF2, CF2CH3, CFHCHF2등)이다. 당업자는 하나 또는 복수의 치환기를 포함하는 임의의 라디칼기에 대해, 공간적으로 존재할 수 없거나 및/또는 합성할 수 없는 치환 또는 치환모드(예를 들어, 치환된 알킬은 임의로 치환된 시클로알킬을 포함하고, 반대로, 시클로알킬은 임의로 치환된 알킬을 포함한다고 정의되는바, 이처럼 반복적이다)이다. 따라서, 상기 치환기는 통상적으로 최대분자량은 약 1,000달톤이고, 더욱 바람직하게, 최대분자량은 약 500달톤(대분자 치환기를 현저하게 수요하는 경우 이외에, 예를 들어 폴리펩티드, 다당, 폴리에틸렌 글리콜, DNA 및 RNA등)이다.
본 발명에서 사용된 C1-Cn는 C1-C2, C1-C3,......C1-Cn을 포함한다. 예를 들어, 상기 "C1-C4" 라디칼기는 1-4개 탄소원자를 갖는 것을 의미하는 바, 즉 라디칼기는 1개 탄소원자, 2개 탄소원자, 3개 탄소원자 또는 4개 탄소원자를 포함한다. C1-C2와 C1-C3의 정의는 이와 비슷하다. 따라서, 예를 들어 "C1-C4알킬"은 1-4개 탄소원자를 갖는 알킬을 의미하는바, 즉 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 노말부틸, 이소부틸, 세크부틸 및 터트부틸에서 선택된다. 본 발명에서의 숫자범위, 예를 들어 "1-10"는 지정 범위 중의 각 정수인바. 예를 들어 "1-10개 탄소원자"는 상기 라디칼기가 1개 탄소원자, 2개 탄소원자, 3개 탄소원자, 4개 탄소원자, 5개 탄소원자, 6개 탄소원자, 7개 탄소원자, 8개 탄소원자, 9개 탄소원자 또는 10개 탄소원자를 가질 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "헤테로원자" 또는 "헤테로"는 탄소와 수소를 제외한 원자를 의미한다. 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소, 유황, 인, 규소, 셀렌 및 주석에서 선택되나 이러한 원자에 한정되지 않는다. 2개 또는 더욱 많은 헤테로원자가 있는 실시방식에서, 상기 2개 또는 더욱 많은 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나, 또는 상기 2개 또는 더욱 많은 원자 중의 일부분 또는 전부가 서로 부동할 수 있다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "알킬"은 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 측쇄의 1가 포화탄화수소를 의미하는바, 이는 1-약 10개 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1-약 6개 탄소원자를 갖는다. 구현예에는 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 2-메틸-l-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-l-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-l-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-l-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 노말부틸(normal-butyl), 이소부틸(isobutyl), 세크부틸(sec-butyl), 터트부틸(tert-butyl), 노말펜틸(normal-pentyl), 이소펜틸(isopentyl), 네오펜틸(neo-pentyl), 터트펜틸(tert-pentyl)과 헥실(hexyl), 및 헵틸(heptyl)과 옥틸(octyl) 등과 같은 더욱 긴 알킬라디칼기를 포함하되 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 정의된 라디칼기에 있어서, "알킬"에 숫자범위가 나타날 경우, 예를 들어 "C1-C6알킬" 또는"C1-6알킬"은 1개 탄소원자, 2개 탄소원자, 3개 탄소원자, 4개 탄소원자, 5개 탄소원자 또는 6개 탄소원자로 구성되는 알킬을 의미하고, 본 발명의 알킬은 미지정된 숫자범위를 포함하는 경우도 있다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "알킬렌"은 상기 정의된 1가 알킬에 의해 유도된 2가 라디칼기를 의미한다. 구현예에는 메틸렌(-CH2), 에틸렌(-CH2CH2), 프로필렌(-CH2CH2CH2) 및 이소프로필렌(-CH(CH3)CH2) 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "알케닐"은 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 측쇄의 1가 탄화수소기를 의미하는바, 이는 하나 또는 복수의 C=C 이중결합을 갖고 또는 2-약 10개 탄소원자, 더욱 바람직하게 2-약 6개 탄소원자를 갖는다. 이러한 라디칼기 중의 이중결합은 시스 또는 트랜스형태일 수 있고, 또한 상기 두가지 이성질체를 포함하는 것으로 이해해야할 것이다. 구현예에는 에테닐(CH=CH2), 1-프로페닐(CH2CH=CH2), 이소프로페닐(C(CH3)=CH2), 부테닐 및 1,3-부타디에닐 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 정의된 알케닐에 숫자범위가 나타날 경우, 예를 들어 "C2-C6알케닐" 또는 "C2-6알케닐"은 2개 탄소원자, 3개 탄소원자, 4개 탄소원자, 5개 탄소원자 또는 6개 탄소원자로 구성될 수 있는 알케닐을 의미하고, 본 발명의 알케닐은 미지정된 숫자범위를 포함하는 경우도 있다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "알케닐렌"은 상기 정의된 1가 알케닐에 의해 유도된 2가 라디칼기를 의미한다. 구현예에는 에테닐렌(CH=CH)과 프로페닐렌 이성질체(예를 들어 CH2CH=CH와 C(CH3)=CH) 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "알케닐렌"은 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 1가 탄화수소기를 의미하는바, 이는 하나 또는 복수의 C=C삼중결합을 갖고 또 2-약 10개 탄소원자, 더욱 바람직하게 2-약 6개 탄소원자를 갖는다. 구현예에는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐 및 1,3-부타디닐 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 정의된 알키닐에 숫자범위가 나타날 경우, 예를 들어 "C2-C6알키닐" 또는 "C2-6알키닐"은 2개 탄소원자, 3개 탄소원자, 4개 탄소원자, 5개 탄소원자 또는 6개 탄소원자로 구성될 수 있는 알키닐 라디칼기을 의미하고, 본 발명의 알키닐은 미지정된 숫자범위를 포함하는 경우도 있다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐구조를 의미하고, 상기와 같이, 그중의 하나 또는 복수의 골격쇄탄소원자(적합한 경우, 서로 연결된 수소원자도 포함된다)는 각각 독립적으로 헤테로원자(즉, 탄소 이외의 기타원자, 예를 들어 산소, 질소, 유황, 규소, 인, 주석 또는 이들의 조합)로 교체된다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐"은 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐구조를 의미하는바, 상기와 같이, 그중의 하나 또는 복수의 수소원자는 불소, 염소, 브롬, 요오드원자 또는 이들의 조합으로 교체된다. 일부 실시방식에서, 서로 동일한 할로겐 원자를 이용하여 2개 또는 복수의 수소원자를 교체하고(예를 들어 디플루오로메틸); 기타 실시방식에서 서로 부동한 할로겐원자를 이용하여 2개 또는 복수의 수소원자를 교체한다(예를 들어 1-클로로-1-플루오로-1-요오드 에틸). 할로알킬의 비제한성 구현예는 플루오로메틸과 브로모에틸이다. 할로알케닐의 비제한성 구현예는 브로모에테닐이다. 할로알키닐의 비제한성 구현예는 클로로에티닐이다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "사이클", "시클릭", "고리", 및 "원 고리"는 상기와 같은 임의의 공유결합폐환형 구조를 의미하는바 이는 지환, 헤테로고리, 방향족고리, 헤테로방향족고리 및 폴리시클릭 융합고리 또는 폴리시클릭 비융합고리를 포함한다. 고리는 임의로 치환될 수 있다. 고리는 융합고리계 부분을 형성할 수 있다. 용어 "원"은 고리를 구성하는 골격원자의 개수를 의미한다. 따라서, 예를 들어, 시클로헥산, 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6원 고리이고, 시클로펜탄, 피롤, 테트라히드로푸란 및 티오펜은 5원 고리이다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "융합"은 2개 또는 복수의 고리가 함께 하나 또는 복수의 결합을 갖는 고리구조를 의미한다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "시클로알킬"은 임의로 치환된 1가 포화 탄화수소 고리를 의미하는바 이는 3-약 15개 고리 탄소원자 또는 3-약 10개 고리 탄소원자을 갖고, 치환기인 기타 비고리 탄소원자(예를 들어, 메틸시클로프로필)를 포함할 수 있다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "방향족기"는 평면적인 하나 또는 복수의 고리의 고리부분을 의미하는바, 이는 4n+2n개 전자를 갖는 비편재화된 전자공유결합 체계를 포함하되, 여기서 n는 정수이다. 방향족고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 9개 이상의 원자로 형성될 수 있다. 방향족 화합물은 임의로 치환될 수 있고 단환 또는 융합고리의 다환일 수 있다. 용어인 방향족 화합물은 모든 탄소함유고리(예를 들어 벤젠고리)와 하나 또는 복수의 헤테로원자를 함유하는 고리(예를 들어 피리딘)를 포함한다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "아릴"은 임의로 치환된 방향족 탄화수소기를 의미하는바, 이는 6-약 20개 고리탄소원자 또는 6-10개 고리탄소원자를 갖고, 또한 융합고리와 비융합고리를 포함한다. 융합아릴은 2-4개 방향족고리융합의 고리를 포함하고, 기타 독립적인 고리는 지환, 헤테로고리, 방향족고리, 방향족헤테로고리 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 이밖에, 용어인 아릴은 6 내지 약 12개 고리탄소원자를 함유하는 융합고리와 비융합고리, 및 6 내지 약 10개 고리탄소원자를 함유하는 융합고리와 비융합고리를 더 포함한다. 단환 아릴의 비제한성 구현예는 페닐을 포함하고; 융합고리아릴은 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 아주레닐을 포함하며; 비융합적 비아릴은 비페닐을 포함한다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "헤테로아릴"은 임의로 치환된 1가 아릴를 의미하는바, 이는 약 5 내지 약 20개 또는 5 내지 10개 골격고리원자를 포함하되, 여기서 하나 또는 복수의 고리원자는 헤테로원자이고, 상기 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소, 유황, 인, 규소, 셀렌 및 주석에서 선택되는 헤테로원자이나, 이에 한정되지 않는다. 그 전제는 상기 라디칼기의 고리가 2개의 인접된 O 또는 S원자를 포함하지 않는다는 것이다. 고리에 2개 또는 더욱 많은 헤테로원자가 있는 실시방식에서, 상기 2개 또는 더욱 많은 헤테로원자는 서로 동일하거나 혹은 상기 2개 또는 더욱 많은 헤테로원자 중의 일부 또는 전부는 서로 부동할 수 있다. 용어인 헤테로아릴은 임의로 치환된, 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 1가 융합되거나 또는 비융합된 헤테로아릴을 포함한다. 이밖에, 용어인 헤테로아릴은 5 내지 약 12개 골격고리원자를 함유하는 융합 및 비융합된 헤테로아릴, 및 5 내지 약 10개 골격고리원자를 포함하는 융합 및 비융합된 헤테로아릴을 포함하되, 예를 들어 벤젠고리와 푸란고리이다. 탄소원자 또는 헤테로원자에 의해 헤테로아릴과 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이미다졸은 이의 임의의 탄소원자(이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일) 또는 이의 질소원자(이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일)에 의해 모체분자와 연결된다. 이와 비슷하게, 이미다졸의 임의의 또는 전부의 탄소원자 및/또는 임의의 또는 전부의 헤테로원자에 의해 헤테로아릴라디칼기를 진일보로 치환한다. 융합된 헤테로아릴은 2-4개 방향족헤테로고리가 서로 융합된 융합고리를 포함하고, 기타 독립고리는 지환, 헤테로고리, 방향족고리, 방향족헤테로고리 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 단환헤테로아릴의 비제한성 구현예는 피리딘기를 포함하고; 융합고리 헤테로아릴은 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 아크리디닐(acridinyl)을 포함하고, 비융합된 디헤테로아릴은 비피리디닐(bipyridinyl)을 포함한다. 헤테로아릴의 기타 구현예에는 푸라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 옥사졸일(oxazolyl), 아크리디닐(acridinyl), 페나지닐(phenazinyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조옥사졸일(benzoxazolyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl), 벤조티아디아졸일(benzothiadiazolyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 벤즈옥사디아졸릴(benzoxadiazolyl), 벤조트리아졸일(benzotriazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 인돌일(indolyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 이소인돌일(isoindolyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 인다졸일(indazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리다질(pyridazyl), 피리미딜(pyrimidyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피롤일(pyrrolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 푸리닐(purinyl), 프탈아지닐(phthalazinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 트리아졸일(triazolyl), 테트라졸일(tetrazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 트리아지닐(triazinyl) 및 티아디아졸일(thiadiazolyl) 등 및 그 산화물을 포함하되 이에 한정되지 않는다. 상기 산화물은 예를 들어 피리딜-N-옥사이드(pyridyl-N-oxide)이다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "헤테로시클릴/헤테로고리"는 지방족헤테로고리를 의미한다. 본 발명에서 헤테로고리의 탄소원자 개수를 개시하였을 경우(예를 들어 C3-C6헤테로고리), 상기 고리에는 반드시 적어도 하나의 비탄소원자(헤테로원자)가 존재한다. 예를 들어 "C3-C6헤테로고리"의 명명은 단지 고리 중의 탄소원자의 개수에 관련된 것이지, 고리 중의 원자의 총수에 관련된 것이 아니다. "4-6원 헤테로고리"와 같은 명명은 고리 중에 포함되는 원자총수를 의미한다(즉 4원 고리, 5원 고리 또는 6원 고리, 여기서 적어도 하나의 원자는 탄소원자이고, 적어도 하나의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 2-4개 원자는 탄소원자 또는 헤테로원자이다). 2개 또는 더 많은 헤테로원자를 갖는 헤테로고리에 있어서, 상기 2개 또는 더욱 많은 헤테로원자는 서로 동일하거나 부동할 수 있다. 헤테로고리는 임의로 치환될 수 있다. 본 발명에서의 "헤테로시클릴/헤케로고리"는 약 5 내지 약 20개 또는 5 내지 10개 또는 5-8개 또는5-6개 골격고리원자를 포함하는 것이 바람직하다.
"헤테로시클릴"의 비제한성 구현예에는 아지닐(azinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 티에타닐(thietanyl), 호모피페리디닐(homopiperidinyl), 옥세파닐(oxepanyl), 티에파닐(thiepanyl), 오사제피닐(oxazepinyl), 디아제피닐(diazepinyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl), 2-피로리닐(2-pyrrolinyl), 3-피로리닐(3-pyrrolinyl), 인돌리닐(indolinyl), 2H-피라닐(2H-pyranyl), 4H-피라닐(4H-pyranyl), 디옥사닐(dioxanyl), 1,3-디옥소라닐(1,3-dioxolanyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 디티아닐(dithianyl), 디티오라닐(dithiolanyl), 디히드로피라닐(dihydropyranyl), 디히드로티에닐(dihydrothienyl), 디히드로푸라닐(dihydrofuranyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 3-아자비시클로[3.1.0]헥실(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl), 3-아자비시클로[4. 1.0]헵틸(3-azabicyclo [4. 1.0]heptyl), 3H-인돌릴(3H-indolyl) 및 퀴놀리지닐(quinolizinyl) 등이 포함된다. 상기 용어는 당류의 모든 고리형식을 포함하는바, 단당, 이당 및 올리고당을 포함하되 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "카르보시클릴, 카르보고리"는 지환기를 의미하고, 다시 말하자면 탄소공유결합 폐환형의 모든 구조를 의미하며, 이는 포화(즉 시클로알킬), 부분적 불포화(즉 시클로 알케닐)일 수 있다. 이는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 9개 이상의 원자로 카르보고리를 형성할 수 있다. 카르보고리는 임의로 치환될 수 있다. 본 발명에서의 "카르보시클릴, 카르보고리"는 약 5 내지 약 20개 또는 5 내지 10개 또는 5-8개 또는 5-6개 골격고리원자를 포함하는 것이 바람직하다. 용어인 카르보고리와 헤테로고리의 구별점은 헤테로고리의 고리골격이 탄소와 부동한 적어도 하나의 원자를 포함하는 것이다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "할로겐", "할로" 또는 "할로겐화물"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "알콕시"는 알킬에테르기 O-알킬을 의미하는 바, 이는 O-지방족기와 O-카르보시클릴을 포함하되, 여기서 알킬, 지방족기와 카르보시클릴은 임의로 치환될 수 있고, 또한 그중의 용어인 알킬, 지방족기와 카르보시클릴은 상기와 같이 정의된다. 알콕시의 비제한성 구현예는 메톡시, 에톡시, 노말프로폭시, 이소프로폭시, 노말부톡시, 이소부톡시, 세크부톡시 및 터트부톡시 등을 포함한다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "설피닐"은 2가 라디칼기-S(-O)를 의미한다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "설포닐"은 2가 라디칼기-S(-O)2를 의미한다.
본 발명에서 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "설폰아미드"와 "설폰아미노"는 2가 라디칼기-S(-O)2-NH-와 -NH-S(=O)2를 의미한다.
또 다른 설명이 있지 않는 한, 본 발명에서 치환을 위한 단독적으로 또는 조합하여 사용한 용어 "치환된 알킬", "치환된 시클로알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", "치환된 알콕시", "치환된 아릴", "치환된 알킬아릴", "치환된 헤테로아릴", "치환된 설포닐" 및 "치환된 아미노" 중의 치환기는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐과 C1-C6알콕시, 단환 또는 이환 아릴과 5-7원 헤테로아릴 중의 하나 또는 복수의 치환기이다.
일부 약물용어
본 발명에서 사용된 용어 "KAK 및/또는 Pyk2 억제제"는 본 발명에 따른 상기 FAK 및/또는 Pyk2l 키나제 시험의 측량에 의한, FAK 및/또는 Pyk2 활성에 대한 IC50가 약 100μM보다 작거나 같고 혹은 약 50μM보다 작거나 같은 화합물을 의미한다. "C50"는 효소(예를 들어 FAK 및/또는 Pyk2)의 활성을 최대수준의 절반으로 줄인 억제제농도이다. 본 발명에 따른 상기 화합물이 FAK 및/또는 Pyk2에 대한 억제작용이 이미 발견된 바이다. 본 발명에 따른 상기 FAK 및/또는 Pyk2l 키나제 시험의 측량에 의해, 본 발명의 화합물은 바람직하게 FAK 및/또는 Pyk2 활성에 대한 IC50가 약 10μM보다 작거나 같고, 약 5 μM보다 작거나 같다, 더욱 바람직하게 약 1μM보다 작거나 같고, 가장 바람직하게 약 200 nM보다 작거나 같다.
본 발명에서 사용된 용어 "선택", "선택적으로", "선택성"은 기타 효소와 비교할 때, 본 발명의 화합물이 FAK 및/또는 Pyk2 효소에 대한 IC50값이 더욱 낮음을 의미한다(예를 들어, 적어도 2, 5, 10배 낮거나 또는 더욱 높은 배수로 낮다).
본 발명에서 사용된 관련용어 "피험자", "환자" 또는 "개체"는 질환, 병증 또는 병세 등을 앓고 있는 개체를 의미하되, 포유동물과 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 구현예에는 하기와 같은 포유동물강의 임의의 성원이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 사람, 사람이 아닌 영장류동물(예를 들어 검은 성성이와 기타 원류(猿類) 및 원숭이); 예를 들어 소, 말, 면양, 산양, 돼지 등의 가축; 예를 들어 토끼, 개와 고양이와 같은 반려동물; 예를 들어 랫트, 마우스와 기니피그 등과 같은 설치류동물을 포함하는 실험실동물이다. 사람이 아닌 포유동물의 구현예에는 새류와 물고기류 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 제공된 하나의 관련방법과 조성물의 실시방식에서, 상기 포유동물은 사람이다.
본 발명에 사용된 용어 "치료"와 기타 비슷한 동의어에는 질환 또는 병증증상을 완화, 감소 또는 개선, 기타증상을 예방, 초래된 증상의 잠재적 대사원인을 개선 또는 예방, 질환 또는 병증을 억제, 예를 들어 질환 또는 병증의 발전을 저지, 질환 또는 병증을 완화하여, 질환 또는 병증이 호전되게 하고, 질환 또는 병증에 의해 초래된 증상을 완화시키거나 또는 질환 또는 병증의 증상을 중지시키는 것들이 포함되고, 이밖에, 상기 용어는 예방의 목적을 포함한다. 상기 용어는 치료효과 및/또는 예방효과를 얻는 것을 포함한다. 상기 치료효과는 치료된 잠재적 질환을 치유 또는 개선하는 것이다. 이밖에, 잠재적 질환과 관련된 한가지 또는 여러가지 생리증상에 대한 치유 또는 개선 역시 치료효과에 속하는바 예를 들어, 환자가 잠재적 질환을 영향을 여전히 받고있을 지라도 환자의 병세가 개선되는 것이 발견되는 것이다. 예방효과에 있어서, 특정된 질병의 위험을 받고 있는 환자에게 상기 조성물을 투여할 수 있거나 또는 질병진단이 이루어지지 않았을 지라도 상기 질병의 한가지 또는 여러가지 생리증상이 나타나는 환자에게 상기 조성물을 투여할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "유효량", "치료유효량" 또는 "약학적 유효량"은 복용후 어느 정도에서 치료하고 있는 질환 또는 병증의 하나 또는 여러가지 증상을 완화시킬 수 있는 적어도 하나의 약제 또는 화합물의 량을 의미한다. 그 결과는 징조, 증상 또는 발병원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물체계의 임의의 기타 수요변화이다. 예를 들어, 치료를 위한 "유효량"은 임상적으로 현저한 병증완화효과를 제공할 때 수요되는 본 발명에 공개된 화합물의 조성물의 량이다. 예컨대 조제량 용량증가시험의 기술을 이용하여 임의의 개체 병례에 적합한 유효량을 측정한다.
본 발명에서 사용된 "복용", "투입", "투여" 등은 화합물 또는 조성물을 생물작용을 일으키는 필요한 부위에 전달하는 방법이다. 이러한 방법은 경구투여 경로, 십이지장 경로, 비경구주사(정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 동맥내 주사 또는 점적주사), 국소투여와 직장투여방식을 포함한다. 당업자는 본 발명의 상기 화합물과 방법에 적용되는 투입기술을 숙지하고 있는바, 예를 들어 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 검토된 부분이다. 바람직한 실사방식에 있어서, 본 발명에서 화합물과 조성물은 경구방식으로 투입된다.
본 발명의 제제, 조성물 또는 성분에 사용된 용어 "허용가능한"은 치료를 접수한 피험자의 일반건강정황에 대해 장기적인 유해영향이 없다는 것을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 본 발명 화합물의 생물활성 또는 성질에 영향주지 않는 물질(예를 들어 담체 또는 희석제)을 의미하고, 또한 상대적으로 무독한 것을 의미하며, 즉 상기 물질은 개체에 투입되어 불량한 생물반응 또는 불량한 방식으로 조성물에 포함된 임의의 조성성분과 상호적 작용을 일으키지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "약물조성물"은 적어도 한가지 약학적으로 허용가능한 화학성분을 임의로 혼합한 생물활성화합물을 의미하고, 상기 약학적으로 허용가능한 화학성분은 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제를 포함하되 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "담체"는 상대적으로 무독한 화학화합물 또는 시제를 의미하는바, 이는 화합물을 세포 또는 조직에 도입하기 위한 것이다.
본 발명에 사용된 용어 "아고니스트"는 기타 분자의 활성 또는 수용체 부위의 활성을 증강시키는 분자를 의미하는바, 예를 들어 화합물, 약물, 효소활성제 또는 호르몬조절제이다.
본 발명에서 사용된 용어 "길항제"는 기타분자의 활성 또는 수용체 부위의 활성을 없애거나 억제하는 분자를 의미하는바, 예를 들어 화합물, 약물, 효소억제제 또는 호르몬조절제이다.
본 발명에서 사용된 용어 "조절"은 타겟과 직접적 또는 간접적으로 상호작용하여 타겟을 활성을 개변하는 것을 의미한다. 예를 들어 타겟활성증가, 타겟활성억제, 타겟활성제한 또는 타겟활성연장이 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "조절제"는 타겟과 직접적 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 의미한다. 상기 상호작용은 아고니스트와 길항제의 상호작용을 포함하되 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 지정된 화합물의 유리산과 유리염기의 생물효능을 유지하고 생물학 또는 기타방면에서 불량작용이 없는 염을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물은 산성 또는 염기성 라디칼기를 갖으므로, 임의의 다양한 무기염기 또는 유기염기 및 무기산 또는 유기산과 반응할 수 있기에 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 이하 방법에 의해 제조된다. 본 발명 화합물의 최종분리와 정제과정에서 제조하거나, 또는 본 발명 화합물의 유리염기 형식으로 적합한 유기산 또는 무기산과 단독으로 반응하고, 또한 이렇게 형성된 염을 분리시킨다. 약학적으로 허용가능한 염의 구현예는 본 발명의 상기 화합물과 무기산 또는 유기산 또는 무기염기 또는 유기염기 사이의 반응에 의해 제조된 염을 포함한다. 이러한 염은 아세테이트(acetate), 아크릴레이트(acrylate), 아디페이트(adipate), 알기네이트(alginate), 아스파르트산염(aspartate), 벤조에이트(benzoate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 황산수소염(bisulfate), 중아황산염(bisulfite), 브롬화물(bromide), 부티레이트(butyrate), 부틴-1,4-디오에이트(butyn-1,4-dioate), 장뇌산염(camphorate), 캄파설폰산염(camphorsulfonate), 카프레이트(caprlate), 염소벤조산염(chlorobenzoate), 염화물(chloride), 구연산염(citrate), 시클로펜탄프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 데카노에이트(decanoate), 디글루코네이트(digluconate), 디히드로겐포스페이트(dihydrogenphosphate), 디니트로벤조에이트(dinitrobenzoate), 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵타노에이트(glucoheptanoate), 글리세로인산염(glycerophosphate), 글리콜산염(glycolate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate),헥사인-1,6-디오에이트(hexyne-1,6-dioate), 히드록시벤조산염(hydroxybenzoate), y-히드록시부티르산염(y-hydroxybutyrate), 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 요오드화수소산염(hydroiodide), 2-히드록시에탄설포네이트(2-hydroxyethanesulfonate), 요오드화물(iodide), 이소부티레이트(isobutyrate), 젖산염(lactate), 말레인산염(maleate), 말론산염(malonate), 메탄설폰산염(methanesulfonate), 만델레이트(mandelate), 메타 인산염(metaphosphate), 메톡시벤조산염(methoxybenzoate), 메틸벤조산염(methylbenzoate), 모노수소 인산염(monohydrogenphosphate), 1-나프탈렌 설폰산염(1-napthalenesulfonate), 2-나프탈렌 설폰산염(2-napthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 질산염(nitrate), 팔모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 과황산염(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 인산염(phosphate), 피크르산염(picrate), 피발산염(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 피로황산염(pyrosulfate), 피로인산염(pyrophosphate), 프로피오레이트(propiolate), 프탈레이트(phthalate), 페닐아세테이트(phenyl acetate), 페닐부티레이트(phenyl butyrate), 프로판설포네이트(propanesulfonate), 살리실산염(salicylate), 호박산염(succinate), 황산염(sulfate), 아황산염(sulfite), 수베르산염(suberate), 세바케이트(sebacate), 설포네이트(sulfonate), 주석산염(tartrate), 티오시아네이트(thiocyanate), 토실레이트(tosylate), 언데코네이트(undeconate) 및 크실렌설폰산염(xylenesulfonate)을 포함한다. 기타 산(예를 들어 옥살산(oxalic acid))에 있어서, 비록 상기 산 자체가 약학적으로 허용불가능 할지라도 중간체로서 염의 제조과정에 사용되여 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 얻을수 있다(Berge et al., J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19의 실시예를 참조바람). 이밖에, 본 발명에 따른 유리산 라디칼기를 포함할 수 있는 화합물은 적합한 염기와 반응할 수 있고(예를 들어 약학적으로 허용가능한 금속양이온의 수소산화물, 탄산염 또는 중탄산염), 아미노기와 반응하거나 또는 약학적으로 허용가능한 유기 일차아민(organic primary amine), 이차아민(secondary amine) 또는 삼차아민(tertiary amine)과 반응할 수 있다. 대표적인 알칼리금속염 또는 알칼리토류금속염은 리튬염(lithium salt), 나트륨염(sodium salt), 칼륨염(potassium salt), 칼슘염(calcium salt), 마그네슘염(magnesium salt) 및 알루미늄염(aluminum salt) 등을 포함한다. 알칼리의 설명성 구현예는 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화칼륨(potassium hydroxide), 콜린 히드록시(choline hydroxide), 탄산나트륨(sodium carbonate) 및 IV' (C1- 4알킬)4등을 포함한다. 염기부가염을 형성하기 위한 대표적 유기아민은 에틸아민(ethylamine), 디에틸아민(diethylamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), 에탄올아민(ethanolamine), 디에탄올아민(diethanolamine) 및 피페라진(piperazine) 등을 포함한다. 본 발명의 상기 화합물은 이에 포함될 수 있는 임의의 염기성 질소함유 라디칼기의 4차암모늄을 더 포함한다. 4기화반응(Quaternization)을 통해 수용성 또는 유용성 또는 분산가능한 산물을 얻을 수 있다. 예를 들어 상술한 Berge 등이 발표한 문헌을 참조바람.
본 발명에서 사용된 용어 "용매화합물"은 용매화작용에 의해 형성된 본 발명 화합물과 용매분자의 조합을 의미한다. 일부 정황에서, 용매화합물은 수화물로서, 즉 용매분자는 물분자이고, 본 발명 화합물과 물의 조합으로 수화물을 형성한다.
본 발명에서 사용된 용어 "다결정물질" 또는 "다결정형"은 부동한 결정격자 형태로 존재하는 본 발명의 화합물을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "호변이성질체"는 수소원자 이동 또는 양자이동을 통해 본 발명의 화합물이 상호변환되어 쉽게 얻게되는 이성질체를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물"은 본 발명 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미하되, 이는 수용체에 투여된 후 직접적 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 약물활성을 갖는 이의 대사물질 또는 잔기를 제공할 수 있다. 특히, 바람직한 유도체 또는 전구약물은 환자에게 투여될 경우 본 발명의 화합물의 생체이용률을 제고할 수 있는 화합물들(예를 들어, 경구투여된 화합물이 혈핵속에 더욱 쉽게 흡수되게 할 수 있는 것), 또는 모체 화합물의 생체기관 또는 작용부위 (예를 들어 뇌 또는 림프계통)에로의 전달을 촉진하는 화합물들이다.
본 발명의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물은 에스테르(esters), 탄산염(carbonates), 티오카르보네이트(thiocarbonates), N-아실유도체(N-acyl derivatives), N-아실옥시알킬유도체(N-acyloxyalkyl derivatives), 삼급아민(tertiary amines)의 제4기 유도체(quaternary derivatives), N-마니쉬염기(N-Mannich bases), 시프염기(Schiff base), 아미노산결합물(amino acid conjugates), 인산염 에스테르(phosphate esters), 금속염(metal salts) 및 설포네이트 에스테르(sulfonate esters)를 포함하되 이에 한정되지 않는다. 각종 전구약물 형식은 본 기술분야에서 숙지된 것이다. 예를 들어 Design of Prodrugs , Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology , Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bund-gaard, Ed., 1991, 제5장, 113-191페이지; 및 Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38를 참조하고, 상기 문헌은 인용으로서 본 발명에 삽입된다. 본 발명의 상기 전구약물은 하기의 그룹 중의 물질과 이러한 물질의 조합을 포함하되 이에 한정되지 않는다: 아민에 의해 유도된 전구약물; 아실옥시에스테르(acyloxyalkyl esters), 알콕시카르보닐 옥시알킬에스테르(alkoxycarbonyloxyalkyl esters), 알킬에스테르(alkyl esters), 아릴에스테르(aryl esters) 및 디황화물(disulfide)을 함유하는 에스테르(esters)를 포함하되 이에 한정되지 않는 히드록시전구약물.
본 발명에 사용된 용어 "증강/제고" 등 비슷한 단어는 필요한 효과의 효력을 증가하거나 필요한 효과의 지속시간을 연장하는 것을 의미한다. 따라서, 치료제 효과가 증강되는 것을 나타낼 경우, 용어 "증강"은 기타 치료제가 계통에 작용하는 효력을 증가하거나 지속시간을 연장하는 능력을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "증강효과의 양(작용을 유효하게 증강가능한 양)"은 기타 치료제가 필요한 계통에서 일으키는 효과를 증강할 수 있는 량을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "약물조합", "기타치료 시행", "기타치료제 투여" 등은 한가지가 아닌 활성성분을 혼합 또는 조합하여 진행하는 약물치료를 의미하되, 이는 활성성분의 고정적 조합과 비고정적 조합을 포함한다. 용어 "고정적 조합"은 단일체 또는 단일 제형의 형식으로 환자에게 본 발명에 따른 적어도 한가지 화합물과 적어도 한가지 공동제제를 함께 투여하는 것을 의미한다. 용어 "비고정적 조합"은 단일체의 형식으로 환자에게 본 발명에 따른 적어도 한가지 화합물과 적어도 한가지 공동제제를 함께 투여, 병합 투여하거나 또는 가변적 간격시간에 따라 순차적으로 투여하는 것을 의미하되, 여기서 이러한 투여는 환자체 내에 유효한 수준의 두가지 또는 다양한 화합물을 제공한다. 이러한 투여는 칵테일요법에도 응용가능한 바, 예를 들어 세가지 또는 더욱 다양한 활성성분을 투여한다.
본 발명에서 사용된 용어 "연합투여", "와.....조합하여 투여"와 이들의 동의어 등은 동일한 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 의미하고, 동일하거나 부동한 투여경로 또는 동일하거나 부동한 투여횟수를 통해 약제를 투여하는 치료책략을 포괄하는 것에 목적이 있다. 일부 실시방식에서, 본 발명에 따른 화합물과 기타 약제를 연합투여한다. 이러한 용어는 동물에게 두가지 또는 더욱 많은 약제를 투여하여 동물체 내에 상기 약제 및/또는 기타 대사물질이 동시에 존재하도록 하는 것을 포괄한다. 이러한 용어는 부동한 조성물을 동시에 투여하고, 부동한 시간에 부동한 조성물을 투여 및/또는 부동한 활성성분을 함유하는 한가지 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 실시방식에서, 본 발명의 화합물과 기타 약제를 한가지 조성물에 혼합하여 투여한다.
본 발명에서 사용된 용어 "대사물질"은 화합물대사 시에 형성되는 상기 화합물의 유도체를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "활성대사물질"은 화합물대사 시에 형성되는 상기 화합물의, 활성을 갖는 유도체를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "대사"는 생체가 특정된 물질로 전환되는 모든 과정(가수분해반응과 효소촉매반응이 포함되나 이에 한정되지 않는다)을 의미한다. 따라서, 효소는 화합물을 특이적 구조변화가 발생하도록 할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬P450는 다양한 산화환원반응을 촉매화하고, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 전이효소(uridine diphosphate glucuronyltransferase)는 활성화된 클루쿠론산(glucuronic acid) 분자가 방향족알콜(aromatic alcohols), 지방족알콜(aliphatic alcohols), 카르복실산(carboxylic acids), 아민(amines) 및 유리설프하이드릴기(free sulphydryl groups)로 전이되는 것을 촉매화한다. 대사에 관한 더욱 많은 정보는 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)를 참조할 수 있다.
합성방법과 실시예
본 발명에서 상기 화합물의 합성방법에 대해 제공하였다. 일부 실시방식에서, 하기의 방법에 의해 본 발명에 따른 화합물을 제조할 수 있다. 이하 방법과 실시예는 이러한 방법을 설명하기 위한 것이다. 이러한 공정과 실시예는 어떠한 의미로도 본 발명을 한정하는 것으로 이해해서는 아니 된다. 당업자가 숙지하고 있는 표준합성기술을 사용하여 본 발명에 따른 화합물을 합성할 수 있거나 또는 본 기술분야에서 숙지된 방법과 본 발명에 따른 방법을 조합하여 사용할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물에 있어서, R1과 R2 중의 하나는 수소이고, R5와 R6 중의 하나는 수소이며, R"는 수소인바, 하기 일반식에 나타난 바와 같이, 실시예로서 일반식(I)의 화합물의 제조에 대해 설명한다.
통상적인 합성방법I:
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘의 합성
Figure pat00008
통상적인 합성방법II:
6,7-디히드로-5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘-2,4-디아민의 통상적인 합성단계
Figure pat00009
단계A: 무수에탄올(EtOH, anhydrous ethanol)에 조별(batch)로 금속나트륨(1.5당량)을 첨가한다. 금속나트륨이 완전히 반응하여 없어진 다음, 얻어진 나트륨에톡시드(NaOEt, Sodium ethoxide)용액에 각각 1,1,2-트리카르복실레이트(tricarboxylates)(중간체i, 1.0당량)와 뇨소(urea)(1.0당량)를 첨가한다. 반응액을 환류시켜 밤을 지낸 후 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 회전증발시킨다. 잔류물을 물에 용해하고, 희염산(2 N)으로 pH값이 산성이 되게 조절한다. 용매를 회전증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피(silica gel chromatography)에 의해 잔류물을 정제하여 중간체ii 2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)아세테이트(2-(2,4,6-trihydroxypyrimidin-5-yl)acetates)를 얻는다.
단계B: 중간체ii 2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)아세테이트(1.0당량)의 포스포릴 트리클로리드(POCl3, phosphoryl trichloride)용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민(DIEA, N,N '-diisopropylethylamine)(2.0당량)을 천천히 적하한다. 적하 후, 반응액을 100℃까지 가열하여 1~12시간 동안 계속하여 반응시킨다. 대부분의 포스포릴 트리클로리드를 감압증발시키고, 중탄산나트륨으로 수상의 pH값을 염기성으로 조절하고, 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출하여, 유기상을 병합한다. 포화식염수로 유기상을 세척한 후, 무수황산나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조한다. 용매를 회전증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 중간체 iii인 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)아세테이트(2-(2,4,6-trichloropyrimidin-5-yl)acetates)를 얻는다.
단계C: 0℃에서, 중간체iii인 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)아세테이트(1.0당량)의 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)용액에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAH, diisobutylaluminium hydride)(3.0-4.0당량)를 적하한다. 적하 후, 반응액을 천천히 실온까지 승온시키고 2-12시간 동안 계속하여 반응시킨다. 희염산(1 N)으로 반응을 ?칭(quenching)한 뒤, 에틸아세테이트로 수상을 추출하고, 유기상을 병합한다. 포화식염수로 유기상을 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 회전증발시킨 후, 중간체iv인 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에탄올(2-(2,4,6-trichloropyrimidin-5-yl)ethanols)을 얻되, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 이용한다.
단계D: 중간체iv인 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에탄올(1.0당량)의 디클로로메탄(CH2Cl2, dichloromethane)용액에 메탄설포닐 클로라이드(MsCl, methanesulfonyl chloride)(2.0당량), 트리에틸아민(Et3N, triethyl amine)(2.0당량) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 4-dimethylaminopyridine)을 첨가한다. 실온에서 반응액을 1~12시간동안 교반한 뒤, 용매를 회전증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 중간체v 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에틸 메탄설포네이트(2-(2,4,6-trichloropyrimidin-5-yl)ethyl methanesulfonates)를 얻는다.
단계E: 중간체v(1.0당량) 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에틸 메탄설포네이트의 N-메틸피롤리돈（NMP, N-methyl-2-pyrrolidone）용액에 4-메톡시벤질아민(4-(methoxyphenyl)methanamine)(1.5당량)과 트리에틸아민(10.0당량)을 첨가한다. 반응액을 130℃까지 가열하여 1~3시간 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 물에 투입한다. 에틸아세테이트로 수상을 추출하고, 유기상을 병합한다. 포화식염수로 유기상을 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 회전증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 중간체vi인 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2,4-dichloro-7-(4-methoxybenzyl)6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines)(중간체A1-A3)를 얻는다.
중간체A1
2 , 4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6 , 7-디히드로-5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘
Figure pat00010
단계A: 2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)에틸아세테이트
Figure pat00011
통상적인 합성방법I에 따라, 트리에틸에탄-1,1,2-트리카르복실레이트 (triethyl ethane-1,1,2-tricarboxylate)(10그램, 41 mmol)와 뇨소(2.44그램, 41 mmol)를 원료로 하여 2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)에틸아세테이트(옅은 황색고체, 4.6그램, 수율 35.0 %)를 제조했다.
단계B: 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에틸아세테이트
Figure pat00012
통상적인 합성방법I에 따라, 2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)에틸아세테이트(2.5그램, 12 mmol), 포스포릴 트리클로리드(20밀리리터)와 N,N -디이소프로필에틸아민(4밀리리터)을 원료로 하여 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에틸아세테이트(옅은 황색 오일물질, 860밀리그램, 수율27 %)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 4.20-4.25(q,2H,J = 7.2 Hz),3.94(s,2H),1.27-1.30(t,3H,J = 7.2 Hz).
단계C: 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에탄올
Figure pat00013
통상적인 합성방법I에 따라, 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에틸아세테이트(860밀리그램, 3.2 mmol)와 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.0 M의 헥산용액,10밀리리터, 10 mmol)를 원료로 하여 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에탄올(무색 오일물질, 720밀리그램, 수율99 %)을 제조했다.
단계D:2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에틸 메탄설포네이트
Figure pat00014
통상적인 합성방법I에 따라, 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에탄올(720밀리그램, 3.2 mmol),메탄설포닐 클로라이드(814밀리그램, 7.1 mmol)와 트리에틸아민(1밀리리터)을 원료로 하여 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에틸 메탄설포네이트(옅은 황색 오일물질,66밀리그램, 수율68 %)를 제조했다.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 4.39-4.44(m,2H),3.29-3.36(m,2H),3.08(s,3H).
단계E/중간체A1:
2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘
통상적인 합성방법I에 따라, 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)에틸 메탄설포네이트(480밀리그램, 1.57 mmol)와 4-메톡시벤질아민 (325밀리그램, 2.37 mmol)을 원료로 하여 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(황색고체, 660밀리그램, 수율 68 %)을 제조했다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.18-7.20(dd,2H,J = 2.0 Hz,6.8 Hz),6.86-6.88(dd,2H,J = 2.0 Hz,6.4 Hz),4.53(s,2H),3.80(s,3H),3.54-3.58(t,2H,J = 8.8 Hz),2.95-3.00(t,2H,J = 8.8 Hz).
중간체A2
(±)-2 , 4- 디클로로 -7-(4-메톡시벤질)-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘
Figure pat00015
단계A:(±)-트리에틸프로판1,1,2-트리카르복실레이트
Figure pat00016
500밀리리터의 무수에탄올에 조별로 금속나트륨(9그램,0.39 mol)을 첨가하여, 금속나트륨을 완전히 반응시킨 후, 0℃에서, 얻은 나트륨에톡시드용액에 디에틸 말로네이트(dimethyl malonate)(50그램, 0.31 mol)를 적하하고, 적하 후, 반응액을 계속하여 0℃에서 30분 동안 교반반응시킨 후, 이에 (±)-에틸2-브로모프로파노에이트((±)-ethyl 2-bromopropanoate)(56.5그램, 0.31 mol)를 적하한다. 반응액을 실온으로 승온시킨 뒤 12시간 동안 가열환류시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전증발시키고, 잔류물을 얼음조각에 투입한다. 에틸아세테이트로 수상을 세번 추출하고, 유기상을 병합한다. 포화식염수로 유기상을 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 회전증발시킨 후, 조산물(粗産物)인 (±)-트리에틸프로판1,1,2-트리카르복실레이트(67.8그램,수율83.4 %)를 얻되, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 이용했다.
단계B:(±)-2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)프로파노에이트
Figure pat00017
통상적인 합성방법I에 따라, (±)-트리에틸프로판1,1,2-트리카르복실레이트(14.2그램, 55 mmol), 금속나트륨(1.9그램,83 mmol)과 뇨소(3.3그램,55 mmol)를 원료로 하여 (±)-2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)프로파노에이트(적황색 오일물질,6그램, 수율 48 %)를 제조하되, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 이용한다.
단계C: (±)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로파노에이트
Figure pat00018
통상적인 합성방법I에 따라, (±)-2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)프로파노에이트(6그램,12 mmol), 포스포릴 트리클로리드(30밀리리터)와 N,N '-디이소프로필에틸아민(7.5밀리리터)을 원료로 하여 (±)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로파노에이트(황색 오일액체, 2.3그램, 수율31 %)를 제조했다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 4.31-4.37(m,1H),4.17-4.25(m,2H),1.55-1.57(m,3H),1.22-1.26(m,3H).
단계D: (±)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로판-1-올
Figure pat00019
통상적인 합성방법I에 따라, (±)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로파노에이트(2.3그램, 8 mmol)와 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.0 M의 헥산용액, 10밀리리터, 10 mmol)를 원료로 하여 (±)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로판-1-올(옅은 황색 오일물질, 260밀리그램, 수율 13 %)을 제조한다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 4.17-4.11(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.89-3.83(m,1H),1.54(s,1H),1.40-1.38(d,3H,J = 7.2 Hz).
단계E:(±)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로필 메탄설포네이트
Figure pat00020
통상적인 합성방법I에 따라, 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로판-1-올(260밀리그램, 1.1 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(247밀리그램, 2.1 mmol)와 트리에틸아민(0.2밀리리터)을 원료로 하여 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로필 메탄설포네이트(옅은 황색 오일물질, 300밀리그램, 수율 87 %)를 제조한다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 4.73-4.68(t,1H,J = 9.2 Hz),4.53-4.49(dd,1H,J = 6.8 Hz,10.4 Hz),4.13-4.06(m,1H),3.00(s,3H),1.48-1.46(d,3H,J = 7.2 Hz).
단계F/중간체A2:
(±)-2 , 4- 디클로로 -7-(4-메톡시벤질)-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘
통상적인 합성방법I에 따라, 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로필 메탄설포네이트(300밀리그램, 0.94 mmol), 4-메톡시벤질아민(192밀리그램, 1.4 mmol)과 트리에틸아민(2밀리리터)을 원료로 하여 (±)-2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(황색고체, 190밀리그램, 수율 63 %)을 제조한다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 7.18-7.16(d,2H,J = 8.4 Hz),6.88-6.86(dd,2H,J = 2.0 Hz,6.4 Hz), 4.53(s,2H),3.80(s,3H),3.70-3.65(t,1H,J = 10.0 Hz),3.35-3.34(m,1H),3.11-3.07(q,1H,J = 4.8 Hz),1.31-1.29(m,3H).
중간체A3
(S)-2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pat00021
단계A:(S)-에틸2-(메틸설포닐옥시)프로파노에이트
Figure pat00022
10~15℃에서, L-에틸 락테이트(L-ethyl lactate)(124그램, 1.05 mol)와 트리에틸아민(126그램, 1.25 mol)의 테트라히드로푸란용액에 메탄설포닐 클로라이드(124그램, 1.08 mol)를 대략 2시간 동안 적하한다. 반응액을 실온으로 승온시킨 후, 여과하여, 테트라히드로푸란으로 고체를 세척한다. 물로 여액을 세척한 후 건조, 농축시켜 (S)-에틸2-(메틸설포닐옥시)프로파노에이트(199그램, 수율 96.7 %)를 얻는다.
단계B:(S)-1,1-디벤질2-에틸프로판-1 ,1,2-트리카르복실레이트
Figure pat00023
(S)-에틸-2-(메틸설포닐옥시)프로파노에이트(28.4그램,0.1 mol)의 N,N '-디메틸포름아미드(N,N'-dimethylfromamide)(400밀리리터)용액에 디벤질말로네이트(dibenzyl malonate)(23.5그램, 0.12 mol)와 플로오르화세슘(cesium fluoride)(15.2그램, 0.1 mol)을 첨가하여, 반응화합물을 50℃에서 2일간 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 물에 투입하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하여, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과, 회전건조를 거친 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 산물인 (S)-1,1-디벤질2-에틸프로판-1,1,2-트리카르복실레이트(23그램, 수율 60 %)를 얻는다.
단계C:(S)-2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)말론산
Figure pat00024
(S)-1,1-디벤질2-에틸프로판-1 ,1,2-트리카르복실레이트(23그램, 60 mmol)의 메탄올용액(500밀리리터)에 팔라듐부착 카본(palladium on carbon)(10 %, 2그램)을 첨가하여, 수소기체하에서 반응혼합물을 12시간 교반하고, 촉매를 여과하여 제거하며, 여액을 회전건조시켜 조산물(S)-2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)말론산(10그램, 수율83 %)을 얻는다.
단계D:(S)-에틸2-(2,4,6-트리옥소헥사히드로피리미딘-5-일)프로파노에이트
Figure pat00025
(S)-2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)말론산(5그램, 25 mmol)과 뇨소(1.8그램, 29.4 mmol)를 아세트산무수물(acetic anhydride)(15밀리리터)의 현탁액으로 하여 마이크로웨이브에 의해 60℃까지 가열하여 30분간 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 포화중탄산나트륨수용액으로 반응을 ?칭시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하여, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거친 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 산물(S)- 에틸2-(2,4,6-트리옥소헥사히드로피리미딘-5-일)프로파노에이트(2.85그램, 수율 50 %)를 얻는다.
단계E:(S)-에틸 2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로파노에이트
Figure pat00026
통상적인 합성방법I에 따라, (S)-에틸2-(2,4,6-트리옥소헥사히드로피리미딘-5-일)프로파노에이트(5.6그램,25m mol), 포스포릴 트리클로리드(20밀리리터), N,N'-디이소프로필에틸아민(5밀리리터)으로 염소화반응을 진행하고, 분리정제를 거쳐 산물(S)-에틸2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로파노에이트(황색 오일물질,2.8그램,수율40 %)를 얻는다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 4.30-4.36(q,1H,J = 7.2 Hz),4.16-4.25(m,2H),1.54-1.56(d,3H,J = 7.6 Hz),1.22-1.25(m,3H).
단계F:(S)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로판-1-올
Figure pat00027
통상적인 합성방법I에 따라, (S)-에틸2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로파노에이트(1.0그램, 3.55 mmol)와 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.0 M의 헥산용액,10.6밀리리터, 10.6 mmol)으로 환원반응을 진행하고, 분리정제를 거쳐 산물 (S)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로판-1-올(옅은 황색 오일액체, 200밀리그램, 수율25 %)을 제조했다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 4.13-4.17(m,1H),3.83-3.96(m,2H),1.79(s,1H),1.38-1.40(d,3H,J = 7.2 Hz).
단계G:(S)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로필메탄설포네이트
Figure pat00028
통상적인 합성방법I에 따라, (S)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로판-1-올(200밀리그램, 0.83 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(191밀리그램, 1.66 mmol)와 트리에틸아민(166밀리그램, 1.66 mmol)으로 에스테르화반응을 진행하고, 분리 정제를 거쳐 산물 (S)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로필메탄설포네이트(옅은 황색 오일액체, 185밀리그램, 수율 70 %)를 얻는다.
단계H/중간체A3:(S)-2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘
통상적인 합성방법I에 따라, (S)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로필메탄설포네이트(185밀리그램,0.578 mmol), (4-메톡시벤질)메탄아민((4-methoxyphenyl)methanamine)(120밀리그램,0.867 mmol)과 트리에틸아민(117밀리그램,1.156 mmol)으로 고리화반응을 진행하고, 분리 정제를 거쳐 산물 (S)-2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(황색 오일액체, 120밀리그램, 수율 64 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 7.16-7.19(d,2H,J = 8.8 Hz),6.86-6.88(d,2H,J = 8.4 Hz), 4.54(s,2H), 3.80(s,3H), 3.66-3.71(t,1H,J = 6.0 Hz), 3.33-3.36(m,1H), 3.08-3.12(dd,1H,J = 4.4 Hz,10.0 Hz), 1.29-1.31(d,3H,J = 6.8 Hz).
중간체A4
2,4- 디클로로 -7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘
Figure pat00029
중간체A4는 하기의 방법에 따라 합성된다.
Figure pat00030
단계A:에틸2-(2,4-디클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-일)아세테이트
Figure pat00031
에틸2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)아세테이트(200밀리그램,0.74 mmol)의 N,N '-디메틸포름아미드(5밀리리터) 용액에 (4-메톡시벤질)메탄아민 (112밀리그램, 0.82 mmol)과 N,N '-디이소프로필에틸아민(115밀리그램, 0.89 mmol)을 첨가한다. 반응혼합물을 60℃까지 가열하여, 1시간 교반한 후, 물로 ?칭시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 각각 희염산(1N), 물 및 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거친 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 산물 에틸2-(2,4-디클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-일)아세테이트를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 7.26-7.28(m,2H),6.88-6.90(dd,2H,J = 2.0 Hz,6.4 Hz),6.15(s,1H),4.60-4.62(d,2H,J = 5.2 Hz),4.11-4.16(q,2H,J = 7.2 Hz), 3.81(s,3H),3.60(s,2H),1.21-1.26(t,3H,J = 6.4 Hz).
단계B:2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온
Figure pat00032
에틸2-(2,4-디클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-일)아세테이트(370밀리그램,1.0 mol), 요드화메탄(CH3I, iodomethane)(284밀리그램,2.0 mmol), 탄산칼륨(690밀리그램,5.0 mmol)의 N,N '-디메틸포름아미드(10밀리리터)용액을 밀봉관에 투입하고, 질소기체를 도입하고, 80℃까지 가열하여, 1시간 뒤에 실온으로 냉각하고, 물(100밀리리터)에 투입하며, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거친 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 산물2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온(270밀리그램, 수율77 %)을 얻는다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 7.37-7.39(d,2H,J = 8.8 Hz),6.84-6.86(d,2H,J = 8.8 Hz), 4.86(s,2H), 3.78(s,3H), 1.48(s,6H).
단계C/중간체A4:2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘
질소기체의 보호하에서, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온(270밀리그램, 0.77 mol)의 테트라히드로푸란(THF, tetrahydrofuran)(10밀리리터)의 용액에 디보란(B2H6, diborane)(1 M의 테트라히드로푸란용액, 3.85밀리리터, 3.85 mmol)을 서서히 적하한 후, 가열환류시키며 밤을 넘기고, 실온으로 냉각시킨 후 메탄올(2밀리리터)을 서서히 적하하여 반응을 ?칭시킨다. 대부분 용매를 회전제거하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 분리시켜 산물2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(156밀리그램, 수율 60 %)을 얻는다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 7.16-7.18(d,2H,J = 8.4 Hz),6.86-6.88(d,2H,J = 8.0 Hz),4.56(s,2H),3.81(s,3H),3.23(s,2H),1.37(s,6H).
중간체A5
(R)-2,4- 디클로로 -7-(4-메톡시벤질)-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pat00033
중간체A5는 하기의 방법에 따라 합성된다.
Figure pat00034
단계A: (R)-2-아세톡시 프로파논산
Figure pat00035
0℃에서, (S)-2-아미노프로파논산(60그램,0.67몰)의 초산용액(400밀리리터)에 조별로 NaNO2(93그램,1.34몰)를 첨가한다. 반응액을 실온까지 승온시킨 후, 실온에서 12시간 동안 반응혼합물을 교반한다. 나머지 초산을 회전건조하고 , 물을 첨가하며, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조며, 여과, 회전건조를 거치고, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물(R)-2-아세톡시 프로파논산 (30그램,수율35%)을 얻는다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm, 11.70(s, 2H), 5.02-5.07(q, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.46-1.52(d, 3H).
단계B: (R)-에틸2-히드록시프로파노에이트
Figure pat00036
-40℃에서, (R)-2-아세톡시 프로파논산(30그램, 0.23몰)의 에탄올용액 (500밀리리터)에 설퍼릴 디클로라이드(sulfuryl dichloride)(54그램, 0.45몰)를 천천히 적하한다. 반응액을 실온까지 승온시켜, 실온에서 24시간 동안 반응혼합물을 교반한다. 혼합물 중의 용매를 회전제거하고, 물을 첨가하며, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과, 회전건조를 거치고, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물(R)-에틸2-히드록시프로파노에이트(15그램, 수율58%)를 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm, 4.22-4.27 (m, 3H), 2.87-2.87(q,1H), 1.41-1.43 (d,3H,J=7.6 Hz), 1.30-1.32 (m,3H).
단계C: (R)-에틸2-(메틸설포닐옥시)프로파노에이트
Figure pat00037
10~5℃에서, (R)-에틸2-히드록시프로파노에이트(15그램,0.13몰)와 트리에틸아민(15.4그램,0.15몰)의 테트라히드로푸란용액(300밀리리터)에 메탄설포닐 클로라이드(15그램,0.13몰)를 대략 30분간 적하한다. 반응액을 실온까지 승온시킨 후, 여과하고, 테트라히드로푸란으로 고체를 세척한다. 물로 여액을 세척한 후 건조, 농축시켜 (R)-에틸2-(메틸설포닐옥시)프로파노에이트(15그램,수율60%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm, 5.11-5.14 (q, 1H,), 4.24-4.29 (m, 2H), 2.81-3.17 (q, 3H, J = 7.2Hz), 1.61-1.43 (d, 3H, J = 7.6 Hz), 1.30-1.32 (m, 3H).
단계D: (R)-1,1-디벤질2-에틸 프로판-1,1,2-트리카르복실레이트
Figure pat00038
(R)-에틸2-(메틸설포닐옥시)프로파노에이트(15그램, 0.076몰)의 N,N-디메틸포름아미드(300밀리리터)용액에 디벤질 말로네이트 (21.5그램, 0.076몰)와 플로오르화세슘(11.5그램,0.076몰)을 첨가한다. 50℃에서, 반응화합물을 2일간 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 물에 투입하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거치며, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물(R)-1,1-디벤질2-에틸 프로판-1,1,2-트리카르복실레이트(11그램,수율40%)를 얻었다.
단계E:(R)-2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)말론산
Figure pat00039
(R)-1,1-디벤질2-에틸 프로판-1,1,2-트리카르복실레이트 (11그램, 0.029몰)의 메탄올(200밀리리터)용액에 팔라듐부착 카본(2그램)을 첨가하고, 수소기체하에서 12시간 동안 반응액을 교반하며, 촉매를 여과제거하고, 여액을 회전건조하여 조산물 (R)-2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)말론산(3.5그램, 수율60%)을 얻었다.
단계F: (R)-에틸2-(2,4,6-트리옥소헥사히드로피리미딘-5-일)프로파노에이트
Figure pat00040
(R)-2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)말론산(3.5그램, 0.017몰)과 뇨소(1.03그램, 0.017몰)를 아세트산무수물(20밀리리터)의 현탁액으로, 마이크로웨이브에 의해 60℃까지 가열하여 30분간 교반하고, 실온으로 냉각시키며, 포화중탄산나트륨수용액으로 ?칭시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거치며, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 (R)에틸-2-(2,4,6-트리옥소헥사히드로피리미딘-5-일)프로파노에이트(2.0그램,수율52%)를 얻었다
단계G: (R)-에틸2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로파노에이트
Figure pat00041
통상적인 합성방법I에 따라, (R)-에틸2-(2,4,6-트리옥소헥사히드로피리미딘-5-일)프로파노에이트(2.0그램, 8.87밀리몰), 포스포릴 트리클로리드(50밀리리터), N,N , -디이소프로필에틸아민(5밀리리터)으로 염소화반응을 진행하고, 분리정제를 거쳐 산물 (R)에틸-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로파노에이트(1.0그램, 40%)를 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.30-4.36 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 4.17-4.24 (m, 2H), 1.54-1.56 (d, 3H, J = 7.6 Hz), 1.22-1.25 (m, 3H).
단계H: (R)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로판-1-올
Figure pat00042
통상적인 합성방법I에 따라, (R)-에틸2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로파노에이트 (1.0그램, 3.55밀리몰)와 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.0 M의 헥산용액, 10.6밀리리터, 10.6밀리몰)로 환원반응을 진행하고, 분리정제를 거쳐 산물(R)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로판-1-올(70밀리그램, 10%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.14-4.17 (m, 1H), 3.85-3.97 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.38-1.40 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
단계I: (R)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로필 메탄설포네이트
Figure pat00043
통상적인 합성방법I에 따라, (R)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로판-1-올 (70밀리그램, 0.58밀리몰), 메탄설포닐 클로라이드(67밀리그램, 0.58밀리몰) 및 트리에틸아민(60밀리그램, 1.66밀리몰)을 원료로 하여 (R)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로필 메탄설포네이트 (60밀리그램, 65%) 를 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.69-4.74 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 4.49-4.54 (dd, 1H, J=6.8 Hz, 10.4 Hz), 4.06-4.49 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 1.46-1.48 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
단계J/중간체A5: (R)-2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pat00044
통상적인 합성방법에 따라, (R)-2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)프로필 메탄설포네이트 (60밀리그램, 0.188밀리몰), 4-메톡시벤질아민 (39밀리그램, 0.28밀리몰) 및 트리에틸아민(38밀리그램, 0.375밀리몰)을 원료로 하여 (R)-2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(45밀리그램, 74%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16-7.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.86-6.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66-3.71 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.08-3.12 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 10.0 Hz), 1.29-1.31 (d, 3H, J= 6.8 Hz).
중간체 A6
2',4'- 디크로로 -7'-(4-메톡시벤질)-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]
Figure pat00045
중간체 A6는 하기 도식에 따라 합성하였다:
Figure pat00046
단계 A: 트리에틸 에탄-1,1,2-트리카르복실레이트
Figure pat00047
무수에탄올(1000밀리리터)에 조별로 금속나트륨(23.0그램, 1몰)을 첨가한다. 금속나트륨이 완전히 반응하여 없어진 후, 얼음욕으로 반응액 온도를 0℃까지 낮추고, 디에틸 말로네이트(160.2그램, 1몰)를 적하하여, 0.5시간 동안 계속 교반한 후 실온으로 승온시키며, 에틸2-클로로아세테이트(122.6그램, 1몰)를 첨가하여 1시간동안 계속 교반하고, 3시간 승온환류시킨 후 실온으로 온도를 낮춘다. 에탄올을 회전증발시킨 후 얼음물에 투입한다. 에틸아세테이트로 수상을 세번 추출하고, 유기상을 병합하며, 포화식염수로 유기상을 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전증발시켜 산물 트리에틸 에탄-1,1,2-트리카르복실레이트(옅은 황색 오일물질, 180.0그램, 수율73.1%)를 얻되, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 투입한다.
단계 B: 에틸2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)아세테이트
Figure pat00048
무수에탄올(1500밀리리터)에 조별로 금속나트륨(25.2그램, 1.1몰)을 첨가한다. 금속나트륨이 완전히 반응하여 없어진 후, 얻어진 나트륨에톡시드용액에 각각 트리에틸 에탄-1,1,2-트리카르복실레이트(180.0그램, 0.73몰)와 뇨소(43.9그램, 0.73몰)를 첨가한다. 반응액을 환류하여 밤을 지낸 후 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 회전증발시키며, 잔류물을 물에 용해시키고, 희염산으로 pH값이 산성이 되도록 조절하며, 용매를 회전증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜 산물인 에틸2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)아세테이트(옅은 황색고체, 82.8그램, 수율35.0%)를 얻었다.
단계 C:에틸2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)아세테이트
Figure pat00049
중간체 에틸2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)아세테이트(50.0그램, 0.24 몰)의 포스포릴 트리클로리드(400.0밀리리터)용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(80.0밀리리터)을 천천히 적하한다. 적하 후, 반응액을 100℃까지 가열하여 2시간 동안 계속하여 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 과량의 포스포릴 트리클로리드를 회전증발시키고, 잔여물을 얼음조각에 투입한다. 중탄산나트륨으로 pH값이 약염기성이 되도록 조절한다. 에틸아세테이트로 수상을 세번 추출하고, 유기상을 병합한다. 포화식염수로 유기상을 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 회전증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 산물인 에틸2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)아세테이트(옅은 황색고체, 34.4그램, 수율54.6%)를 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 D:에틸2-(2,4-디클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-일)아세테이트
Figure pat00050
중간체인 에틸2-(2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)아세테이트(43.3그램, 0.16몰)의 N,N-디메틸포름아미드(500.0밀리리터)용액에 4-메톡시벤질아민(24.2그램, 0.17몰)와 N,N-디이소프로필에틸아민(24.9그램, 0.19몰)을 첨가하고, 반응액을 60℃까지 가열하여 1시간 동안 반응시킨다. 물을 첨가하여 반응을 ?칭시키고, 에틸아세테이트로 수상을 세번 추출하고, 유기상을 병합하며, 순차적으로 희염산과 포화식염수로 유기상을 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 회전증발시킨 후, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜 산물인 에틸2-(2,4-디클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-일)아세테이트(옅은 황색고체, 27.1그램, 수율45.6%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (dd, J = 6.0, 3.9 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.63 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
단계 E: 2',4',-디클로로-7'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1.5'-피롤로[2.3.d]피리미딘-6'(7' H)-온
Figure pat00051
질소보호하에서, 40℃에서 중간체인 에틸2-(2,4-디클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-일)아세테이트(27.1그램, 73.2밀리몰)와 연마된 탄산칼륨(101.1그램, 732.4몰)의 N,N-디메틸포름아미드(800.0밀리리터)용액에 1,2-디브로모에탄(1,2-dibromoethane)(27.5그램, 146.4밀리몰)을 적하한다. 적하 후, 반응액을 80℃까지 가열하여 1시간 동안 반응시킨다. 물을 첨가하여 반응을 ?칭시키고, 에틸아세테이트로 수상을 세번 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화식염수로 유기상을 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 회전건조시킨 후, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜 산물인 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1.5-피롤로[2,3-d]피리미딘-6'(7' H)-온(백색고체, 21.2그램, 수율82.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53-7.38 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.14 (qd, J = 4.3, 1.6 Hz, 2H), 1.79 (qd, J = 4.3, 1.6 Hz, 2H).
단계 F중간체A6: 2',4'- 디클로로 -7'-(4-메톡시벤질)-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]
Figure pat00052
질소보호하에서, 중간체인 2',4'-디클로로-7'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1.5'-피롤로[2,3-d]피리미딘-6'(7' H)-온(14.0그램, 40.0밀리몰)의 테트라히드로푸란(200.0밀리리터)용액에 94%보란-메틸 설피드 착물(borane-methyl sulfide complex)(8.2밀리리터, 80.0밀리몰)을 적하한다. 적하 후,반응액을 60℃까지 가열하여 반응시키며 밤을 지낸다. 반응이 완료된 후, 0℃에서 메탄올을 적하하여 반응을 ?칭시키고, 감압농축 후, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜 산물인 2',4'- 디클로로 -7'-(4-메톡시벤질)-6',7'- 디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로 [2,3-d]피리미딘] (백색고체, 8.4그램, 수율62.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.71 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 0.82 (q, J = 4.9 Hz, 2H).
중간체 B1
2-메톡시-4-모폴리노아닐린
Figure pat00053
단계 A: 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)모폴린
Figure pat00054
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠(4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene)(100그램, 0.584 mol)과 모폴린 (60그램, 0.689 mol)의 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide)(60밀리리터)용액에 탄산칼륨(120그램, 0.870 mol)을 첨가하고, 70℃에서 혼합물을 6시간 반응시킨 후 얼음물에 투입하고, 여과하며, 물로 여과물을 세척하고 건조시켜 산물 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)모폴린(100그램, 수율72 %)을 얻었다.
단계 B/중간체 B1: 2-메톡시-4-모폴리노아닐린
4-(3-메톡시-4-니트로페닐)모폴린(100그램, 0.42 mol)의 테트라히드로푸란(2리터)용액에 팔라듐부착 카본 (10 %, 10그램)을 첨가하고, 수소기체 분위기에서 12시간 교반한 후, 촉매를 여과제거하고, 여액을 회전건조시켜, 산물 2-메톡시-4-모폴리노아닐린(87그램, 수율100 %)을 얻었다.
중간체 B2
2-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-모폴리노아닐린
Figure pat00055
단계 A: 5-클로로-2-니트로벤잘데하이드
Figure pat00056
농류산(150밀리리터)을 -20℃로 냉각시키고, 3-클로로벤잘데하이드(3-chlorobenzaldehyde)(15그램, 107 mmol)와 질산칼륨(11.9그램, 117 mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 -10℃이하로 유지한다. 첨가완료 후, 30분간 계속 교반한 다음, 얼음물에 투입하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물인 5-클로로-2-니트로벤잘데하이드(12.0그램, 수율60.6 %)를 얻었다.
단계 B: 2-(5-클로로-2-니트로페닐)-1,3-디옥소란
Figure pat00057
딘스타크(Dean-Stark)장치가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 5-클로로-2-니트로벤잘데하이드(12.0그램, 64.7 mmol), 에틸렌 글리콜(8.0그램, 129.3 mmol), 파라톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid)(0.2그램)과 톨루엔(150밀리리터)을 첨가하여, 8시간 가열환류시킨 후, 디클로로메탄을 첨가하여 희석하고, 포화식염수로 유기상을 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 2-(5-클로로-2-니트로페닐)-1,3-디옥소란(13.4그램, 수율90.0 %)을 얻었다.
단계 C: 4-(3-(1,3-디옥소란-2-일)-4-니트로페닐)모폴린
Figure pat00058
2-(5-클로로-2-니트로페닐)-1,3-디옥소란(13.4그램, 58.4 mmol)을 모폴린(150밀리리터) 중에 용해시킨 용액을 16시간 가열환류시키고, 실온으로 냉각하며, 디클로로메탄을 첨가하여 희석하고, 물로 유기상을 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 4-(3-(1,3-디옥소란-2-일)-4-니트로페닐)모폴린(15.9그램, 수율97.1 %)을 얻었다.
단계 D: 5-모폴리노-2-니트로벤잘데하이드
Figure pat00059
아세톤과 물의 혼합용매(100밀리리터/100밀리리터)에 4-(3-(1,3-디옥소란-2-일)-4-니트로페닐)모폴린(15.9그램, 56.7 mmol)과 파라톨루엔설폰산(2.0그램)을 첨가한 후, 4시간 가열 환류시키고, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석한다. 각각 포화 중탄산나트륨수용액과 포화식염수로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과, 회전건조를 거쳐, 산물 5-모폴리노-2-니트로벤잘데하이드를 얻되, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 이용한다.
단계 E: (5-모폴리노-2-니트로페닐)메탄올
Figure pat00060
5-모폴리노-2-니트로벤잘데하이드를 테트라히드로푸란과 에탄올의 혼합용매(100밀리리터/100밀리리터)에 분산시키고, 수소화 붕소나트륨(sodium borohydride)(4.0그램)을 천천히 첨가하여, 상온에서 1시간 교반하고, 에테르와 포화 염화암모늄(saturated ammonium chloride)의 수용액을 첨가한 다음, 에테르로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 (5-모폴리노-2-니트로페닐)메탄올(8.5그램, 두단계 수율 62.3 %)을 얻었다.
단계 F: 4-(3-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-니트로페닐)모폴린
Figure pat00061
(5-모폴리노-2-니트로페닐)메탄올(3.0그램, 12.6 mmol), 트리에틸아민 (2.54그램, 25.2 mmol) 및 4-N,N '-디메틸피리딘(0.2그램)의 디클로로메탄(100밀리리터)용액에 터트부틸클로로디메틸실란(tert-butylchlorodimethylsilane)(2.83g, 18.9 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하고, 에틸아세테이트로 희석한다. 포화식염수로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물4-(3-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-니트로페닐)모폴린(4.0그램, 수율90.9 %)을 얻었다.
단계 G/중간체 B2: 2-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-모폴리노아닐린
4-(3-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-니트로페닐)모폴린(4.0그램, 0.11 mol)의 메탄올용액(250밀리리터)에 레이니 니켈(Raney Ni)(1.0그램)을 첨가하여, 수소기체 분위기에서 1시간 교반하고, 촉매를 여과제거하며, 여액을 회전건조하여 산물 2-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-모폴리노아닐린(3.48그램, 수율95.1 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 6.72-6.76(m,2H),6.62-6.64(d,1H,J = 8.0 Hz),4.66(s,2H),3.92(s,2H),3.84-3.86(t,4H,J = 4.4 Hz),3.00-3.03(t,4H,J = 4.8 Hz),0.90-0.91(m,9H),0.08-0.09(m,6H).
중간체 B3
2 , 3-디히드로벤조[ b ][1 , 4]디옥신-5-아민
Figure pat00062
단계 A: 3-니트로-1,2-벤젠디올
Figure pat00063
피로카테콜(pyrocatechol)(60그램, 0.54 mol)을 에테르（Ether）(2리터)에 용해시키고, 0℃에서 발연질산(fuming nitric acid)(24밀리리터)을 적하한 후, 천천히 실온까지 승온시키고, 20분간 방치시키며, 얼음물에 투입하고, 에테르로 추출한다. 유기상을 병합하고,희 탄산나트륨수용액(10 %)으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 3-니트로벤젠-1,2-디올(25그램, 수율30 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 10.62(s,1H),7.64-7.67(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.8 Hz),7.23-7.26(m,1H),6.89-6.93(t,1H,J = 8.4 Hz),5.79(br,1H).
단계 B: 5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신
Figure pat00064
3-니트로벤젠-1,2-디올(11그램, 0.071 mol)의 N,N '-디메틸포름아미드 (500밀리리터)용액에 순차적으로 탄산칼륨(29그램, 0.213 mol)과 1,2-디브로모에탄(14.7그램, 0.078 mol)을 첨가한 다음, 110℃까지 가열하여, 2시간 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 물에 투입하며, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신(8그램,수율62 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.48-7.50(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.4 Hz), 7.09-7.12(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.4 Hz),6.88-6.92(t,1H,J = 8.4 Hz), 4.40-4.42(m,2H),4.34-4.36(m,2H).
단계 C/중간체 B3: 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민
5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신(8그램, 0.044 mol)의 메탄올용액 (250밀리리터)에 팔라듐부착 카본(10 %, 2그램)을 첨가하여, 수소기체 분위기에서 교반하여 밤을 지내고, 촉매를 여과제거하고, 여액을 회전건조하며, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목표산물 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민(6.5그램,수율97 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 6.61-6.65(t,1H,J = 8.0 Hz),6.30-6.33(dt,2H,J = 1.2 Hz,2.4 Hz),4.22-4.27(m,4H),3.75(s,2H).
중간체 B4
8-모폴리노-2 , 3-디히드로벤조[ b ][1 , 4]디옥신-5-아민
Figure pat00065
단계 A: N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아세트아미드
Figure pat00066
실온에서, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민(중간체 B3, 4.5그램, 30 mmol)의 에탄올용액(50밀리리터)에 아세트산무수물(3.0그램, 30 mmol)을 천천히 적하한 후, 상온에서 5분 교반하고, 용매를 회전건조하며, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아세트아미드(5.5그램, 수율95 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 9.12(s,1H),7.44-7.46(d,1H,J = 8.0 Hz),6.71-6.75(t,1H,J = 8.0 Hz),6.59-6.61(d,1H,J = 7.6 Hz),4.23-4.30(m,4H),2.06(s,3H).
단계 B: N-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아세트아미드
Figure pat00067
N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아세트아미드(5.5그램, 28.5 mmol)의 클로로프롬용액(20밀리리터)을 -20℃까지 냉각시키고, 브로민 용액(solution of bromine)(1.6밀리리터, 30 mmol)의 클로로프롬용액(5밀리리터)을 천천히 적하하고, 반응액의 온도를 -10℃이하로 유지하고, 모두 적하한 후 0℃에서 10분 교반하며, 신속하게 물로 ?칭시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 병합하고, 각기 포화중탄산나트륨수용액과 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 N-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아세트아미드(5그램, 수율 64%)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 9.23(s,1H),7.46-7.48(d,1H,J = 8.8 Hz),7.04-7.06(d,1H,J = 9.2 Hz),4.32-4.40(m,4H),2.07(s,3H).
단계 C: N-(8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아세트아미드
Figure pat00068
N-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아세트아미드(5그램, 18.4 mmol)의 톨루엔용액(50밀리리터)에 모폴린(1.9그램, 22 mmol), Pd2(dba)3(1.68그램, 1.84 mmol), X-Phos(1.75그램, 3.68 mmol) 및　칼륨　터트-부톡사이드(potassium tert-butoxide)(4.1그램, 36.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉관에 넣어 130℃에서 반응하여 밤을 지내고, 실온으로 냉각시키며, 여과한 뒤, 여액을 회전건조 시키고, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 N-(8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아세트아미드(2그램, 수율40 %)를 얻었다.
단계 D/중간체 B4: 8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민
N-(8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아세트아미드(2그램, 7.19 mmol)의 메탄올용액(100밀리리터)에 농염산(5밀리리터)을 첨가한 뒤, 실온에서 교반하여 밤을 지낸 뒤, 대부분 용매를 회전제거하고, 중탄산나트륨수용액으로 pH값이 7-8가 되도록 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 산물 8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민(1그램,수율60 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 6.38-6.41(d,1H,J = 8.4 Hz),6.27-6.29(d,1H,J = 8.4 Hz),4.28-4.32(m,4H),3.85-3.88(t,4H,J = 4.8 Hz),3.55(s,2H),2.95-2.97(t,4H,J = 4.8 Hz).
중간체 B5
7-아미노-1-에틸-6- 메톡시 -4 , 5- 디히드로 -1 H- 벤조[ b ]아제핀 -2(3 H )-온 히드로클로라이드
Figure pat00069
단계 A: 6-메톡시-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00070
0℃에서, 5-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(5-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one)(8.3그램, 47.15 mmol)의 폴리인산용액(polyphosphoric acid)(100밀리리터)에 조별로 아지드화나트륨(sodium azide)(3.6그램, 55.4 mmol)을30분 내에 첨가한 다음, 실온까지 천천히 승온하여 16시간 계속 교반한 다음, 얼음물에 투입하여, 여과를 거쳐 석출물을 수집한 뒤 이를 건조시켜 산물 6-메톡시-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(6.8그램, 수율75.5 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δppm 9.48(s,1H),7.13-7.17(t,1H,J = 8.0 Hz),6.77-6.79(d,1H,J = 7.6 Hz),6.58-6.60(d,1H,J = 7.6 Hz),3.78(s,3H),2.68-2.72(t,2H,J = 6.8 Hz),2.11-2.14(t,2H,J = 7.2 Hz),1.99-2.05(m,2H).
단계 B: 6-메톡시-7-니트로-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00071
6-메톡시-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(6.8그램, 35.6 mmol)의 아세토니트릴(acetonitrile)용액(50밀리리터)을 -10℃까지 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(trifluoromethanesulfonic anhydride) (15.0밀리리터, 106.8 mmol)을 천천히 적하하여, 20분간 교반한 후, 조별로 질산칼륨(3.94그램, 39.0 mmol)을 첨가하고, 실온까지 천천히 승온시켜 5시간 계속 교반한 뒤, 중탄산나트륨과 얼음물의 용액(100밀리리터)에 투입하고, pH값을 9가 되도록 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 6-메톡시-7-니트로-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(황색고체,4.68그램, 수율55.7%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δppm 10.01(s,1H),7.80-7.83(d,1H,J = 8.8 Hz),6.88-6.90(d,1H,J = 8.8 Hz),3.85(s,3H),2.73-2.77(t,2H,J = 7.2 Hz),2.25-2.27(t,2H,J = 6.8 Hz),2.15-2.20(m,2H).
단계 C: 1-에틸-6-메톡시-7-니트로-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00072
6-메톡시-7-니트로-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(4.5그램, 19.0 mmol)의 N,N '-디메틸포름아미드용액(30밀리리터)을 0℃까지 냉각시키고, 조별로 수산화나트륨(60%의 광물오일 혼합물, 1.15그램, 28.5 mmol)을 천천히 첨가하여, 30분 교반 한 후, 요오드화 에틸(1.84밀리리터, 22.9 mmol)을 천천히 첨가하고, 실온까지 서서히 승온시켜, 2시간 계속 교반한다. 반응완료 후, 얼음물에 투입하여, 여과해서 산물 1-에틸-6-메톡시-7-니트로-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온인 회백색고체(3.77그램, 수율78.5%)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 7.81-7.84(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.8 Hz),7.08-7.10(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.8 Hz),3.76-3.94(s+m,5H),2.89-2.96(m,2H),2.22-2.32(m,4H),1.16-1.26(m,3H).
단계 D/중간체 B5: 7-아미노-1-에틸-6-메톡시-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 히드로클로라이드
1-에틸-6-메톡시-7-니트로-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(4.6그램, 18.0 mmol)의 에탄올(45밀리리터)용액에 팔라듐부착 카본(10 %, 0.45그램)과 히드라진(85 %, 8.78밀리리터, 0.18 mol)을 첨가하여, 90℃까지 가열하여, 6시간 뒤 실온으로 냉각시키고, 대부분 용매를 회전제거하고, 아세톤으로 잔여물을 희석(40밀리리터)하며, 0℃까지 냉각시킨 뒤 농염산을 첨가하고, 용매를 회전제거하여 목표산물 7-아미노-1-에틸-6-메톡시-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 히드로클로라이드(4.3그램, 수율87.7 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 10.65(br,2H),7.64-7.67(d,1H,J = 8.4 Hz),7.07-7.09(d,1H,J = 8.4 Hz), 4.03(s,3H), 3.50-3.82(m,2H), 2.71-2.92(m,2H), 2.24-2.30(m,2H), 2.17-2.22(m,2H), 1.12-1.15(t,3H,J = 7.2 Hz).
중간체 B6
5-아미노이소인돌린-1-온
Figure pat00073
단계 A: 2-(브로모메틸)-4-니트로메틸벤조에이트
Figure pat00074
2-메틸-4-니트로메틸벤조에이트(696밀리그램, 3.57 mmol), 아조비스이소부틸로니트릴(azobisisbutyronitrile)(58.6밀리그램, 0.357 mmol) 및 N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide)(785밀리그램, 4.46 mmol)를 밀봉관에 넣고, 사염화탄소(35밀리리터)를 첨가하고, 질소기체를 도입한 뒤, 80℃까지 가열하여, 22시간 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과제거하고, 여액을 회전건조시켜, 조산물 2-(브로모메틸)-4-니트로메틸벤조에이트인 옅은 갈색고체를 얻되, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 이용한다.
단계 B: 5-니트로이소인돌린-1-온
Figure pat00075
2-(브로모메틸)-4-니트로메틸벤조에이트를 암모늄기체의 메탄올용액(7 N, 5밀리리터)에 용해시키고, 상온에서 2시간 교반한 후 회전건조시켜, 황색고체를 얻고, 에틸아세테이트(15밀리리터)로 연마하고, -20℃까지 냉각하고, 여과하여 산물 5-니트로이소인돌린-1-온인 황색고체를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δppm 9.04(br s,1H), 8.48(d,1H,J = 2.0 Hz), 8.25(dd,1H,J = 2.0 Hz, 8.4 Hz), 7.91(d,1H,J = 8.4 Hz), 4.51(s,2 H).
단계 C/ 중간체 B6: 5-아미노이소인돌린-1-온
5-니트로이소인돌린-1-온(60밀리그램, 0.337 mmol)을 메탄올(20밀리리터)에 용해시키고, 팔라듐부착 카본(10 %, 50밀리그램)을 첨가하여, 수소기체 분위기에서 1시간 교반하고, 촉매를 여과제거하며, 여액을 회전건조시켜 목표산물 5-아미노이소인돌린-1-온(38밀리그램, 수율76.2 %)을 얻었다.
중간체 B7
벤조푸란-7-아민 히드로클로라이드
Figure pat00076
단계 A: 2-히드록시-3-니트로벤잘데하이드
Figure pat00077
0℃에서, 농질산(65 %, 4그램)을 2-히드록시벤즈알데히드(2-hydroxybenzaldehyde)(5.0그램, 41 mmol)의 초산(50밀리리터)용액에 천천히 적하한 후, 천천히 실온까지 승온시켜, 2시간 교반한 후 40℃까지 가열하여, 5시간 계속 교반한 뒤, 얼음(75그램)과 물(500그램)의 혼합물에 투입하여, 여과해서 석출물을 수집한 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물2-히드록시-3-니트로벤잘데하이드(1.8그램, 수율26 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 11.44(s,1H), 10.42(s,1H), 8.34-8.37(dd,1H,J = 2.0 Hz,8.4 Hz), 8.10-8.13(dd,1H,J = 2.0 Hz,7.6 Hz), 7.12-7.16(t,1H,J = 8.0 Hz).
단계 B: 메틸7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pat00078
딘스타크(Dean-Stark)장치가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 2-히드록시-3-니트로벤잘데하이드(2-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde)(4.3그램, 25.7 mmol), 메틸2-브로모말로네이트(dimethyl 2-bromomalonate)(5.95그램, 28.3 mmol), 탄산칼륨(5.32그램, 38.6 mmol) 및 터트-노말부틸 브롬화 암모늄(tetra-n-butylammonium bromide)(0.8그램, 2.5 mmol)의 톨루엔(toluene)용액(100밀리리터)을 첨가하여, 5시간 가열환류시키고, 실온으로 냉각한 후, 용매를 회전건조시킨 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 메틸7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(4.6그램, 수율81 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.31-8.33(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 8.02-8.04(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 7.66(s,1H), 7.46-7.50(t,1H,J = 8.0 Hz), 4.03(s,3H).
단계 C: 7-니트로벤조푸란-2-카르복실산
Figure pat00079
메틸7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(4.12그램, 18.6 mmol)를 에탄올(100밀리리터)에 용해시키고, 수산화칼륨(2.08그램, 37.1 mmol)을 첨가하여, 1시간 가열환류시키고, 실온으로 냉각한 후, 용매를 회전건조시킨다. 물로 잔여물을 희석하고, 농염산으로 pH값을 조절하며, 불용해물이 석출되면, 30분간 교반하여 여과해서 석출물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 산물 7-니트로벤조푸란-2-카르복실산(3.54그램, 수율92 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.28-8.30(dd,1H,J = 0.8 Hz,8.0 Hz), 8.06-8.08(dd,1H,J = 0.8 Hz,7.6 Hz), 7.641-7.642(d,1H,J = 0.4 Hz), 7.47-7.51(m,2H).
단계 D: 7-니트로벤조푸란
Figure pat00080
7-니트로벤조푸란-2-카르복실산(3.54그램, 17.1 mmol)과 산화동(0.16그램, 2 mmol)을 퀴놀린(quinoline)(30밀리리터)에 부유시켜, 170℃까지 가열하여, 1시간 뒤에 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하며, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물7-니트로벤조푸란(2.56그램, 수율92 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.27-8.28(d,1H,J = 2.0 Hz), 8.12-8.17(m,2H), 7.46-7.50(t,1H,J = 8.0 Hz), 7.215-7.220(d,1H,J = 2.0 Hz).
단계 E/중간체 B7: 벤조푸란-7-아민 히드로클로라이드
7-니트로벤조푸란(2.56그램, 15.7 mmol)의 메탄올용액(100밀리리터)에 레이니 니켈(Raney Ni)(약 200밀리그램)과 히드라진하이드레이트(hydrazine hydrate)(2.5그램, 50 mmol)를 첨가하면, 뚜렷한 방열현상이 나타난다. 이 혼합물을 50℃까지 가열하여, 1시간 뒤에 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과제거하며, 여액을 회전건조한다. 에틸아세테이트로 잔여물을 희석하고, 염화수소의 메탄올용액(1 N)을 첨가해서, 불용해물이 석출되면 이를 여과하여 석출물을 수집하고 건조시켜 목표산물 벤조푸란-7-아민 히드로클로라이드(2.025그램, 수율76 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.12-8.13(d,1H,J = 2.0 Hz), 7.57-7.59(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 7.35-7.37(m,1H), 7.24-7.28(t,1H,J = 8.0 Hz), 7.047-7.053(d,1H,J = 2.4 Hz).
중간체 B8
1 , 3-디메틸-1 H- 피라졸-5-아민
Figure pat00081
3-아미노크로토니트릴(3-aminocrotononitrile)(16.5그램, 0.2 mol)의 노말펜타놀(n-pentanol)(40밀리리터)용액에 메틸히드라진(methylhydrazine) (12.9그램, 0.28 mol)을 첨가하여, 3시간 가열환류시키고, 여분의 노말펜타놀과 메틸히드라진을 회전제거한다. 얻어진 잔여물을 헵탄(150밀리리터)으로 연마하고, 여과하여 석출물을 수집하고, 40℃에서 진공건조하여 목표산물 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민(13.5그램, 수율 60.4 %)을 얻었다.
중간체 B9
3,4,5-트리메톡시아닐린
Figure pat00082
단계 A: 1,2,3-트리메톡시-5-니트로벤젠
Figure pat00083
10℃에서, 3,4,5-트리메톡시벤조산(10그램, 47 mmol)을 질산(20밀리리터)과 초산(40밀리리터)의 혼합용매에 조별로 첨가하여, 상온에서 30분 교반한 후, 얼음물에 투입하고, 여과하여 석출물을 수집하고, 물로 세척하며, 에탄올에서 재결정시켜 산물 1,2,3-트리메톡시-5-니트로벤젠(6.64그램, 수율 66.1 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51(s,2H), 3.87(s,6H), 3.77(s,3H).
단계 B/중간체 B9: 3,4,5-트리메톡시아닐린
1,2,3-트리메톡시-5-니트로벤젠(6.64그램, 31.2 mmol)의 에탄올용액(250밀리리터)에 팔라듐부착 카본(10 %, 300밀리그램)과 히드라진하이드레이트(85 %, 5.7밀리리터)를 첨가하고, 대량의 기체가 방출되게 한 후, 혼합물을 1시간 가열환류시키고, 실온으로 냉각시킨 뒤, 용매를 여과, 회전제거시켜 산물 3,4,5-트리메톡시아닐린(백색고체, 5.5그램, 수율96.4 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 5.86(s,2H), 4.82(br,2H), 3.64(s,6H), 3.50(s,3H).
중간체 B10
1-(3-모폴리노프로필)-1 H- 인돌-4-아민
Figure pat00084
단계 A: 1-(3-브로모프로필)-4-니트로-1H-인돌
Figure pat00085
4-니트로인돌(5그램, 31 mmol)을 무수 N,N '-디메틸포름아미드(200밀리리터)에 용해시키고, 연마된 수산화칼륨(1.74그램, 31 mmol)을 조별로 첨가한 후, 1,3-디브로모프로판(1,3-dibromopropane)(18그램, 89 mmol)의 N,N '-디메틸포름아미드용액을 적하하여, 상온에서 12시간 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 산물 1-(3-브로모프로필)-4-니트로-1H-인돌(8.18그램, 수율94 %)을 얻었다.
단계 B: 4-(3-(4-니트로-1H-인돌-1-일)프로필)모폴린
Figure pat00086
1-(3-브로모프로필)-4-니트로-1H-인돌(8.18그램, 28.9 mmol)을 무수 N,N '-디메틸포름아미드(200밀리리터)에 용해시키고, 연마된 탄산칼륨(12그램, 87 mmol)을 조별로 첨가한 다음, 모폴린(12.6그램, 144.8 mmol)의 N,N '-디메틸포름아미드용액을 적하하고, 80℃까지 가열하여, 12시간 교반한 후 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과, 회전건조를 거쳐 산물4-(3-(4-니트로-1H-인돌-1-일)프로필)모폴린을 얻되, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 이용한다.
단계C/중간체B10:1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-4-아민
4-(3-(4-니트로-1H-인돌-1-일)프로필)모폴린의 메탄올용액(100밀리리터)에 팔라듐부착 카본(10 %)을 첨가하여, 수소기체 분위기에서 12시간 교반하고, 촉매를 여과제거하고, 여액을 회전건조시켜 목표산물1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-4-아민인 갈색고체(5그램,두 단계 수율67 %)를 얻었다.
중간체 C1
2-아미노- N- 메틸벤즈아미드
Figure pat00087
이사토산 무수물(isatoic anhydride)(10그램, 61.3 mmol)의 테트라히드로푸란(200밀리리터) 현탁액에 메틸아민의 메탄올용액(40 %, 10밀리리터)을 적하하여, 실온에서 16시간 교반한 후, 용매를 회전건조시켜, 산물2-아미노-N-메틸벤즈아미드(9그램, 수율97.8 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 7.14-7.32(m,2H), 6.60-6.72(m,2H), 6.05(br s,1H), 2.97(d,3H,J = 5.0 Hz).
중간체 C2
4-아미노- N- 메틸벤조[ d ][1 , 3] - 디옥솔-5-카르복스아미드
Figure pat00088
단계 A: 4-니트로벤조[d][1,3]-디옥솔
Figure pat00089
헥산메틸포스포러스 트리아민(hexamethylphosphorous triamide)(100밀리리터)에 수산화나트륨(60 %의 광물오일 혼합물, 1.0그램, 25 mmol)을 첨가한 다음, 3-니트로벤젠-1,2-디올(중간체B3의 합성으로부터 얻어짐, 1.55그램, 10 mmol)의 헥산메틸포스포러스 트리아민(20밀리리터)을 천천히10분 동안 적하한 후, 디요드화메탄(0.94밀리리터, 11.6 mmol)을 첨가하여 30분 계속 교반하고, 얼음물로 ?칭시키며, 에테르로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 4-니트로벤조[d][1,3]-디옥솔(1.32그램, 수율79 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.59-7.62(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.8 Hz), 7.06-7.09(dd,1H,J = 0.8 Hz,8.0 Hz), 6.91-6.96(dt,1H,J = 0.8 Hz,8.4 Hz), 6.219-6.221(d,2H,J = 0.8 Hz).
단계 B: 벤조[d][1,3]디옥솔-4-아민
Figure pat00090
4-니트로벤조[d][1,3]-디옥솔(2.0그램, 12 mmol)의 에탄올용액(80밀리리터)에 레이니 니켈(Raney Ni)(약 0.5그램)을 첨가하여, 수소기체 분위기에서 4시간 교반한 후, 촉매를 여과제거하고, 여액을 회전건조시킨 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 벤조[d][1,3]디옥솔-4-아민(1.04그램, 수율63 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 6.64-6.68(t,1H,J = 8.0 Hz), 6.29-6.35(dt,2H,J = 0.8 Hz,6.4 Hz), 5.90(s,2H), 3.52(br,2H).
단계 C: [1,3]디옥솔[4',5':5,6]벤조[1,2-b]아제트-6(7H)-온
Figure pat00091
클로랄 하이드레이트(chloral hydrate)(1.39그램, 8.4 mmol)와 황산나트륨(6.91그램, 48.7 mmol)의 수용액(23.1밀리리터)에 벤조[d][1,3]디옥솔-4-아민(1.0그램, 7.3 mmol), 히드록실아민 설페이트(hydroxylamine sulfate)(6.24그램, 38 mmol) 및 희염산(1.2 N, 7.7밀리리터)을 첨가하여, 60℃에서 1.5시간 교반한 다음, 25℃에 방치하여 밤을 지낸 뒤, 여과하여 갈색고체를 수집하고, 물로 세척하고 진공건조한 뒤, 이를 메탄 설폰산(methane sulfonic acid)에 용해하고, 45℃까지 가열하여, 30분 뒤에 0℃까지 냉각시키고, 얼음(200그램)에 투입하여, 짙은 적색 고체가 석출되면, 이를 여과하여 수집한 뒤, 건조하여 산물 [1,3]디옥솔[4',5':5,6]벤조[1,2-b]아제트-6(7H)-온(635밀리그램, 수율53 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.68(br s,1H), 7.35-7.37(d,1H,J = 8.0 Hz), 6.59-6.61(d,1H,J = 8.0 Hz), 6.13(s,2H).
단계 D: 4-아미노벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실산
Figure pat00092
수산화나트륨(4.6그램, 115 mmol)의 수용액(35밀리리터)에 [1,3]디옥솔[4',5':5,6]벤조[1,2-b]아제트-6(7H)-온(2.35그램, 14.4mmol)을 첨가하고, 30분 내에 과산화수소용액(30 %, 21밀리리터)을 천천히 적하한 다음, 희염산으로 pH값이 7이 되도록 조절하고, 여과하여 석출물을 수집하고, 이를 건조하여 산물 4-아미노벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실산(1.68그램, 수율64 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.40-7.42(d,1H,J = 8.4 Hz), 6.25-6.27(d,1H,J = 8.4 Hz), 6.04(s,2H).
단계 E/중간체 C2: 4-아미노-N-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복스아미드
메틸아민(0.43그램, 13.9 mmol)의 아세토니트릴 용액(20밀리리터)에 4-아미노벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실산(1.68그램, 9.3 mmol), N,N'-디이소프로필에틸아민(N,N'-diisopropylethylaminne)(3.24mL, 18.6mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HATU,4.28그램, 11.2 mmol)를 첨가한다. 상온에서 혼합물을 12시간 교반한 뒤, 회전건조시키고, 디클로로메탄을 첨가하여 희석하고, 물로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 4-아미노-N-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복스아미드(1.48그램, 수율82 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 6.95-6.98(d,1H,J = 8.4 Hz), 6.24-6.26(d,1H,J = 8.0 Hz), 5.97(s,2H), 2.94-2.95(m,3H).
중간체 C3
(2-아미노페닐)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pat00093
2-아미노벤조산(5.0그램, 36.5 mol)의 테트라히드로푸란용액(50밀리리터)에 N,N'-카르보닐디이미다졸(N,N'-carbonyldiimidazole)( 6.5그램, 40.1 mol)을 첨가하여, 상온에서 1시간 교반한 다음, 피롤리딘(3.5그램, 40.1 mmol)을 첨가하고, 계속 교반하여 밤을 지낸 뒤, 회전건조로 용매를 제거하여, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거쳐 산물(2-아미노페닐)(피롤리딘-1-일)메타논(5.4그램, 수율66 %)을 얻되, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 이용한다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.12-7.21(m,2H), 6.66-6.71(m,2H), 4.62(br s,2H), 3.63(br s,2H), 3.47(br s,2H), 1.87-1.94(m,4H).
중간체 C4
2-아미노- N- 메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00094
단계 A: N-메틸-2-니트로벤젠설폰아미드
Figure pat00095
2-니트로-1-설포닐 클로라이드(2-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride) (30그램, 0.14 mol)의 디클로로메탄용액(500밀리리터)에 메탄아민의 수용액(30 %, 15.3그램)과 트리에틸아민(38밀리리터, 0.27 mol)을 천천히 적하하여, 상온에서 1시간 교반한 뒤, 용매를 회전건조시키고, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리하여 산물 N-메틸-2-니트로벤젠설폰아미드(26그램, 수율90 %)를 얻었다.
단계 B/중간체 C4: 2-아미노-N-메틸벤젠설폰아미드
N-메틸-2-니트로벤젠설폰아미드(26그램, 0.12 mol)의 메탄올용액(500밀리리터)에 팔라듐부착 카본(10 %, 2그램)을 첨가하여, 수소기체 분위기에서 3시간 교반한 후, 촉매를 여과제거하고, 여액을 회전건조하여 목표산물 2-아미노-N-메틸벤젠설폰아미드(22그램, 수율98 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.45-7.48(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.0 Hz), 7.24-7.31(m,2H), 6.81-6.83(dd,1H,J = 0.6 Hz,8.0 Hz), 6.60-6.65(m,1H), 5.89(s,2H), 2.370-2.374(d,3H,J = 1.6 Hz).
중간체 C5
2-아미노- N- 프로필벤젠설폰아미드 히드로클로라이드
Figure pat00096
단계 A: 2-니트로-N-프로필벤젠설폰아미드
Figure pat00097
0℃에서, 프로판-1-아민(propan-1-amine)(2.36그램, 0.04 mol)의 테트라히드로푸란용액(100밀리리터)에 2-니트로-1-술포닐 클로라이드(2-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride)(8.88그램, 0.04 mol)와 트리에틸아민(4.05그램, 0.04 mol)을 천천히 적하하여, 상온에서 4시간 교반한 후 용매를 회전건조시켜 조산물 2-니트로-N-프로필벤젠설폰아미드(9.18그램, 수율 93.9 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11-8.16(m,1H), 7.84-7.89(m,1H), 7.74-7.79(m,2H), 5.26(s,1H), 3.05-3.10(t,2H,J = 6.4 Hz), 1.51-1.60(m,2H), 0.89-0.92(t,3H,J = 7.6 Hz).
단계 B/중간체 C5: 2-아미노-N-프로필벤젠설폰아미드 히드로클로라이드
2-니트로-N-프로필벤젠설폰아미드(8.64그램, 0.035 mol)의 메탄올용액(100밀리리터)에 팔라듐부착 카본(10 %, 3.5그램)을 첨가하여, 수소기체 분위기에서 12시간 교반한 후, 촉매를 여과제거하고, 여액을 회전건조하며, 잔여물을 에테르에 용해하고, 염화수소기체를 불어넣어, 산물 2-아미노-N-프로필벤젠설폰아미드히드로클로라이드(8.61그램, 수율 98.4 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14(br s,3H), 7.50-7.62(m,2H), 7.26-7.30(dt,1H,J = 1.6 Hz,7.6 Hz), 6.88-6.90(d,1H,J = 8.0 Hz), 6.67-6.71(m,1H), 2.61-2.65(t,2H,J = 7.2 Hz), 1.28-1.37(sext,2H,J = 7.2 Hz), 0.72-0.76(t,3H,J = 7.6 Hz).
중간체 C6
2-아미노- N- 시클로부틸벤젠설폰아미드
Figure pat00098
단계 A: N-시클로부틸-2-니트로벤젠설폰아미드
Figure pat00099
0℃에서, 2-니트로-1-술포닐 클로라이드(6.8그램, 30.8 mol)의 디클로로메탄용액(100밀리리터)에 시클로부탄아민(cyclobutanamine)(2.2그램, 31 mmol)과 트리에틸아민(14그램, 138.6 mol)을 천천히 첨가하여, 상온에서 4시간 교반한 후, 용매를 회전건조하고, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리하여 산물 N-시클로부틸-2-니트로벤젠설폰아미드(7그램, 수율 88.9 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.14-8.16(m,1H), 7.84-7.87(m,1H), 7.72-7.74(m,2H), 5.45-5.47(d,1H,J = 8.8 Hz), 3.93-3.99(m,1H), 2.11-2.18(m,2H), 1.84-1.90(m,2H), 1.59-1.69(m,2H).
단계 B/중간체 C6: 2-아미노-N-시클로부틸벤젠설폰아미드
N-시클로부틸-2-니트로벤젠설폰아미드(7그램, 27.3 mmol)의 메탄올용액(100밀리리터)에 팔라듐부착 카본(10 %)을 첨가하여, 수소기체 분위기에서 12시간 교반한 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 회전건조시키며, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리하여 산물 2-아미노-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(6그램, 수율 97.1 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68-7.71(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.0 Hz), 7.27-7.33(m,1H), 6.74-6.82(m,2H), 5.30(s,1H), 5.08(s,2H), 3.70-3.73(m,1H), 1.96-2.04(m,2H), 1.67-1.75(m,2H), 1.48-1.62(m,2H).
중간체 C7
2-아미노- N- 시클로펜틸벤젠설폰아미드
Figure pat00100
단계 A: N-시클로펜틸-2-니트로벤젠설폰아미드
Figure pat00101
0℃에서, 2-니트로-1-술포닐 클로라이드(22.1그램, 100 mol)의 디클로로메탄용액(500밀리리터)에 시클로펜탄아민(9그램, 105.9 mmol)과 트리에틸아민(14그램, 138.6 mol)을 천천히 첨가하여, 상온에서 4시간 교반한 후, 용매를 회전건조시키고, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리정제하여 산물 N-시클로펜틸-2-니트로벤젠설폰아미드(23그램, 수율85.2 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16-8.18(m,1H), 7.84-7.87(m,1H), 7.40-7.78(m,2H), 5.25-5.27(d,1H,J = 7.6 Hz), 3.76-3.81(m,1H), 1.79-1.87(m,2H), 1.62-1.70(m,2H), 1.39-1.58(m,4H).
단계 B/중간체 C7: 2-아미노-N-시클로펜틸벤젠설폰아미드
N-시클로펜틸-2-니트로벤젠설폰아미드(23그램, 85.2 mmol)의 메탄올용액(500밀리리터)에 팔라듐부착 카본(10 %)를 첨가하여, 수소기체 분위기에서 12시간 교반한 후, 촉매를 여과제거하고, 여액을 회전건조시키며, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리정제하여 산물 2-아미노-N-시클로펜틸벤젠설폰아미드(20그램, 수율 97.8 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71-7.74(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 7.30-7.34(m,1H), 6.75-6.82(m,2H), 4.86(br s,3H), 3.50-3.53(m,1H), 1.67-1.69(m,2H), 1.55-1.62(m,2H), 1.42-1.50(m,2H), 1.22-1.36(m,2H).
중간체 C8
2-아미노- N- 시클로헥실벤젠설폰아미드
Figure pat00102
단계 A: N-시클로헥실-2-니트로벤젠설폰아미드
Figure pat00103
0℃에서, 2-니트로-1-술포닐 클로라이드(22.1그램, 100 mol)의 디클로로메탄용액(500밀리리터)에 시클로헥산아민(cyclohexanamine)(11.9그램, 120.2 mmol)과 트리에틸아민(14그램, 138.6 mol)을 천천히 첨가하여, 상온에서 1시간 교반한 후, 용매를 회전건조시키고, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리정제하여 산물 N-시클로헥실-2-니트로벤젠설폰아미드(25.7그램, 수율 90.5 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.16-8.19(m,1H), 7.85-7.87(m,1H), 7.72-7.78(m,2H), 5.24-5.26(d,1H,J = 7.6 Hz), 3.34-3.36(m,1H), 1.77-1.81(m,2H), 1.63-1.69(m,2H), 1.52-1.56(m,1H), 1.17-1.30(m,5H).
단계 B/중간체 C8: 2-아미노-N-시클로헥실벤젠설폰아미드
N-시클로헥실-2-니트로벤젠설폰아미드(25.7그램, 90.5 mmol)의 메탄올용액(500밀리리터)에 팔라듐부착 카본(10 %)을 첨가하여, 수소기체 분위기에서 12시간 교반한 후, 촉매를 여과제거하고, 여액을 회전건조시키며, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리정제하여 산물 2-아미노-N-시클로헥실벤젠설폰아미드(22그램, 수율 95.7 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72-7.74(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 7.27-7.33(m,1H), 6.75-6.82(m,2H), 4.84(s,3H), 3.05-3.07(m,1H), 1.59-1.70(m,4H), 1.46-1.50(m,1H), 1.08-1.22(m,5H).
중간체 C9
N- (2-아미노페닐)아세트아미드
Figure pat00104
0℃에서, 벤젠-1,2-디아민(benzene-1,2-diamine)(100그램, 0.93 mol)의 디클로로메탄(1 L)에 아세트산무수물(87밀리리터, 0.92 mol)를 적하하여, 0℃에서 2시간 교반한 후, 12시간 정치하고, 고체를 여과수집하며, 디클로로메탄과 에테르로 세척하고, 건조하여 산물 N-(2-아미노페닐)아세트아미드(25그램, 수율18 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.14-7.26(m,2H), 7.04-7.08(m,1H), 6.78-6.81(m,2H), 3.86(br s,2H), 2.20(s,3H).
중간체 C10
N- (2-아미노페닐)- N- 메틸메탄설폰아미드
Figure pat00105
단계 A: N-메틸-N-(2-니트로페닐)메탄설폰아미드
Figure pat00106
탄산세슘(cesium carbonate)(20.2그램, 0.065 mol)의 아세토니트릴 용액(500밀리리터)에 N-메틸메탄설폰아미드(5.33그램, 0.049 mol)와 1-플루오로-2-니트로벤젠(4.59그램, 0.033 mol)을 첨가하여, 상온에서 12시간 교반한 후 여과하고, 여액을 회전건조시키며, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리정제시켜 산물 N-메틸-N-(2-니트로페닐)메탄설폰아미드(4.2그램, 수율 56.1%)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92-7.94(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 7.74-7.81(m,2H), 7.57-7.62(m,1H), 3.27(s,3H), 3.03(s,3H).
단계 B/중간체 C10: N-(2-아미노페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
N-메틸-N-(2-니트로페닐)메탄설폰아미드(3.90그램, 0.017 mol)의 메탄올/디클로로메탄용액(100밀리리터)에 팔라듐부착 카본(10 %, 1.5그램)을 첨가하여, 수소기체 분위기에서 8시간 교반한 후, 촉매를 여과제거하고, 여액을 회전건조시키며, 에테르로 잔여물을 세척하여 산물N -(2-아미노페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(3.3그램, 수율 97.4%)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.16-7.18(dd,1H,J = 1.2 Hz,7.6 Hz), 6.99-7.04(m,1H), 6.72-6.75(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 6.53-6.57(m,1H), 5.09(br,2H), 3.06(s,3H), 3.02(s,3H).
중간체 C11
N- (2-(아미노메틸)페닐)- N- 메틸메탄설폰아미드 히드로클로라이드
Figure pat00107
단계 A: N-(2-시아노페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure pat00108
탄산세슘(55.78그램, 171 mmol)의 아세토니트릴용액(500밀리리터)에 N-메틸메탄설폰아미드(14.0그램, 0.128 mol)와 2-플루오로-벤조니트릴(2-fluoro-benzonitrile)(10.37그램, 86 mmol)을 첨가하여, 상온에서 12시간 교반한 후 여과하고, 여액을 회전건조시키며, 물로 잔여물을 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조를 거친 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 산물 N-(2-시아노페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(16.0그램, 수율88.9%)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62-7.73(m,2H), 7.54-7.56(m,1H), 7.45-7.50(m,1H), 3.40(s,3H), 3.14(s,3H).
단계 B/중간체 C11: N-(2-(아미노메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드 히드로클로라이드
N-(2-시아노페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(16.0그램, 76 mmol)의 암모니아 에탄올용액(500밀리리터, 4 mol.L- 1)에 팔라듐부착 카본(10 %, 4그램)을 첨가하여, 수소기체 분위기에서 24시간 교반한 후, 촉매를 여과제거하고, 여액을 회전건조시키며, 잔여물을 에테르에 용해한 후, 염화수소기체를 불어넣어 산물N -(2-(아미노메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드 히드로클로라이드(15.0그램, 수율 90.4 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54-7.55(m,1H), 7.35-7.40(m,1H), 7.28-7.33(m,1H), 7.24-7.26(m,1H), 3.99(br s,2H), 3.25(s,3H), 2.98(s,3H).
통상적인 합성방법 II: 6,7-디히드로-5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘-2,4-디아민의 통상적인 합성단계
Figure pat00109
단계 A: 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(vi,중간체A1-A4, 1.0당량)을 함유하는 무수톨루엔용액에 각각 R5R6NH(중간체B1-B10, 1.0-1.2당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라디움 (Pd2(dba)3, 5-20 mol%), (±)-BINAP/X-Phos (10-20 mol%) 및 탄산세슘/나트륨(칼륨)터트-부톡시드(sodium(potassium)-tert-butoxide)/탄산칼륨(1.5-4.0당량)을 첨가한다. 마이크로웨이브조건하에서 또는 밀봉관내에서 혼합물을 100~150℃까지 몇시간 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 대부분 용매를 회전증발제거하고, 에틸아세테이트로 잔여물을 용해시키며, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 용매를 회전증발건조시킨 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(vii)을 얻었다.
단계 B: 4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(vii, 1.0당량)을 함유하는 무수톨루엔용액에 각각 R3R4NH(중간체C1-C11, 1.0-1.2당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라디움 (Pd2(dba)3, 5-20 mol%), (±)-BINAP/X-Phos(10-20 mol%) 및 탄산세슘/나트륨(칼륨)터트-부톡시드/탄산칼륨(1.5-4.0당량)을 첨가한다. 마이크로웨이브의 조건하에서 또는 밀봉관내에서 혼합물을 100~150℃까지 몇시간 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 대부분 용매를 회전증발제거하며, 에틸아세테이트로 잔여물을 용해하고, 포화식염수로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 용매를 회전증발건조시킨 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4디아민(viii)을 얻었다.
단계 C: 7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4디아민(viii)을 함유하는 무수트리플루오로아세트산 용액에 몇방울의 농류산을 조심스럽게 적하한다. 실온에서 혼합물을 2~12시간 교반한 후, 포화중탄산나트륨수용액으로 ?칭시킨다. 에틸아세테이트로 수상을 추출하고, 유기상을 병합하며, 포화식염수로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 회전건조시킨 뒤, 실라카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4디아민(ix,실시예1-37)을 얻었다.
실시예 1
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N- 메틸벤즈아미드
Figure pat00110
단계 A: 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00111
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체A1, 200밀리그램, 0.65 mmol), 2-메톡시-4-모폴리노아닐린(중간체B1, 160밀리그램, 0.77 mmol), Pd2(dba)3(30밀리그램,0.033 mmol), (±)-BINAP(40밀리그램,0.064 mmol) 및 탄산세슘(315밀리그램, 0.97 mmol)으로 커플링반응을 진행하고, 분리를 거쳐 산물 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(황색고체, 100밀리그램, 수율32 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37-8.39(d,1H,J = 9.6 Hz), 7.38(s,1H), 7.21-7.26(m,2H), 6.86-6.88(dd,2H,J = 2.0 Hz,6.8 Hz), 6.50-6.52(m,2H), 4.54(s,2H), 3.85-3.87(m,7H), 3.80(s,3H), 3.45-3.49(t,2H,J = 8.4 Hz), 3.08-3.11(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.90-2.94(t,2H,J = 8.4 Hz).
단계 B: 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00112
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(100밀리그램, 0.21 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체C1, 40밀리그램, 0.27 mmol), Pd2(dba)3(10밀리그램, 0.011 mmol), (±)-BINAP(15밀리그램, 0.024 mmol) 및 탄산세슘(105밀리그램, 0.322 mmol)으로 커플링반응을 진행하여, 분리를 거쳐 산물 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(황색고체, 60밀리그램, 수율48 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.00(s,1H), 8.63-8.65(d,1H,J = 8.0 Hz), 8.39-8.41(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.38-7.40(m,2H), 7.24-7.26(m,1H), 7.19(s,1H), 6.85-6.90(m,3H), 6.526-6.532(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.47-6.49(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz), 6.22(s,1H), 4.52(s,2H), 3.86-3.88(t+s,7H), 3.80(s,3H), 3.40-3.45(t,2H,J = 8.8 Hz), 3.09-3.11(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.96-2.98(d,3H,J = 5.2 Hz), 2.89-2.93(t,2H,J = 8.8 Hz).
단계 C: 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2방울의 농류산을 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(20밀리그램,0.034 mmol)의 트리플루오로아세트산(TFA, trifluoroacetic acid) 용액(1밀리리터)에 첨가하여, 몇시간 동안 교반한 후, 분리를 거쳐 목표산물2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(황색고체, 14밀리그램, 수율88 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64(s,1H), 8.61-8.63(d,1H,J = 4.8 Hz), 8.55-8.57(d,1H,J = 8.0 Hz), 7.83-7.85(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.65-7.67(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 7.31-7.35(dt,1H,J = 1.2 Hz,8.4 Hz), 7.14(s,1H), 6.88-6.92(dt,1H,J = 0.8 Hz,8.0 Hz), 6.605-6.611(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.56(s,1H), 6.42-6.45(dd,1H,J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 3.80(s,3H), 3.72-3.74(t,4H,J = 4.8 Hz), 3.48-3.53(t,2H,J = 8.8 Hz), 3.05-3.07(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.76-2.81(s+t,5H).
실시예 2
4-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4 - 일아미노)- N- 메틸벤조[ d ] [ 1 , 3]디옥솔-5-카르복스아미드
Figure pat00113
단계 A: 4-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤조[d] [1,3]디옥솔-5-카르복스아미드
Figure pat00114
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(80밀리그램, 0.166 mmol), 4-아미노-N-메틸벤조[d] [1,3]디옥솔-5-카르복스아미드(중간체 C2, 39밀리그램, 0.201 mmol), Pd2(dba)3(30밀리그램, 0.033 mmol), X-Phos(16밀리그램, 0.034 mmol) 및 탄산세슘(108밀리그램, 0.331 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하여 커플링반응을 진행하고, 분리를 거쳐 산물 4-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복스아미드 (황색고체, 20밀리그램, 수율 19 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27-8.29(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.22-7.27(m,3H), 7.09-7.11(d,1H,J = 8.4 Hz), 6.84-6.87(m,2H), 6.65-6.67(d,1H,J = 8.4 Hz), 6.48(s,1H), 6.34-6.36(m,2H), 5.90(s,2H), 4.49(s,2H), 3.81-3.87(m,7H), 3.78-3.80(m,3H), 3.37-3.41(t,2H,J = 8.0 Hz), 3.07-3.08(m,4H), 2.888-2.891(d,3H,J = 1.2 Hz), 2.79-2.83(t,3H,J = 8.0 Hz).
단계 B: 4-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤조[d] [ 1,3]디옥솔-5-카르복스아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 4-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복스아미드(20밀리그램, 0.031 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하고, 반응완료 후, 분리를 거쳐 목표산물4-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복스아미드 (백색고체, 6.3밀리그램, 수율 39 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.29(s,1H), 8.15-8.17(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.12(s,1H), 7.07-7.09(d,1H,J = 8.0 Hz), 6.67-6.69(d,1H,J = 8.0 Hz), 6.46-6.47(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.30-6.33(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.4 Hz), 6.21-6.22(d,1H,J = 4.4 Hz), 5.87(s,2H), 4.41(s,1H), 3.85-3.87(t,4H,J = 4.8 Hz), 3.82(s,3H), 3.61-3.65(t,2H,J = 8.4 Hz), 3.04-3.07(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.90-2.97(m,5H).
실시예 3
(2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pat00115
단계 A: (2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pat00116
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(120밀리그램, 0.25 mmol), (2-아미노페닐)(피롤리딘-1-일)메타논히드로클로라이드(중간체 C3, 68밀리그램, 0.30 mmol), Pd2(dba)3(92밀리그램, 0.101 mmol), (±)-BINAP(62밀리그램, 0.10 mmol) 및 탄산세슘(325밀리그램, 1.0 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하고,분리를 거쳐 산물(황색고체, 60밀리그램, 수율38 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61(s,1H), 8.45-8.47(d,1H,J = 8.4 Hz), 8.37-8.39(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.32-7.38(m,2H), 7.23-7.24(m,2H), 6.92-6.95(t,1H,J = 7.2 Hz), 6.85-6.87(d,2H,J = 8.4 Hz), 6.525-6.531(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.46-6.49(dd,1H,J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 4.52(s,2H), 3.86-3.88(s+m,7H), 3.80(s,3H), 3.61-3.64(t,2H,J = 7.2 Hz), 3.52-3.53(m,2H), 3.39-3.43(t,2H,J = 7.6 Hz), 3.09-3.11(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.80-2.84(t,2H,J = 8.4 Hz), 1.94-1.96(m,2H), 1.85-1.86(m,2H).
단계 B: (2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논
통상적인 합성방법II에 따라, (2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논(80밀리그램, 0.126 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(6밀리리터)에 5방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반한 후, 후처리와 분리를 거쳐 목표산물 (2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논(백색고체, 56밀리그램, 수율86 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58(s,1H), 8.08-8.10(d,1H,J = 8.0 Hz), 7.89-7.91(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.39-7.41(d,1H,J = 7.6 Hz), 7.30-7.32(m,1H), 7.06(s,1H), 6.96-6.99(t,1H,J = 7.6 Hz), 6.59-6.60(d,1H,J = 2.0 Hz), 6.55(s,1H), 6.37-6.40(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz), 3.79(s,3H), 3.71-3.73(t,4H,J = 4.4 Hz), 3.44-3.49(m,6H),3.02-3.05(t,4H,J = 4.4 Hz), 2.67-2.71(t,2H,J = 8.4 Hz), 1.74-1.83(m,4H).
실시예 4
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N- 메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00117
단계 A: 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00118
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(4-chloro-N-(2-methoxy-4-morpholinophenyl)-7-(4-methoxybenzyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine)(100밀리그램, 0.208 mmol), 2-아미노-N-메틸벤젠설폰아미드(중간체C4, 46밀리그램, 0.25 mmol), Pd2(dba)3(38밀리그램, 0.042 mmol), (±)-BINAP(26밀리그램, 0.042 mmol) 및 탄산세슘(136밀리그램, 0.416 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 24시간 교반하고,분리를 거쳐 산물 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠설폰아미드(94밀리그램, 수율72 %)를 얻었다.
단계B:2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠설폰아미드(94밀리그램, 0.149 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(10밀리리터)에 6방울의 농류산을 적하하고, 후처리와 분리를 거쳐 목표산물 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠설폰아미드(백색고체, 65밀리그램, 수율70 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49(m,1H), 8.32(s,1H), 7.75-7.78(m,2H), 7.69-7.71(d,1H,J = 8.0 Hz), 7.47-7.51(t,1H,J = 7.6 Hz), 7.27(s,1H),7.07(m,1H), 6.75(s,1H), 6.63-6.64(d,1H,J = 2.8 Hz), 6.43-6.46(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz), 3.81(s,3H), 3.74-3.76(m,4H), 3.51-3.55(t,2H,J = 8.4 Hz), 3.07-3.09(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.77-2.81(t,2H,J = 8.0 Hz), 2.42-2.43(d,3H,J = 5.2 Hz).
실시예 5
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N- 프로필벤젠설폰아미드
Figure pat00119
단계 A: 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-프로필벤젠설폰아미드
Figure pat00120
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(100밀리그램, 0.207 mmol), 2-아미노-N-프로필벤젠설폰아미드히드로클로라이드(중간체 C6, 62밀리그램, 0.247 mmol), Pd2(dba)3(38밀리그램, 0.042 mmol), (±)-BINAP(26밀리그램, 0.042 mmol) 및 탄산세슘(271밀리그램, 0.831 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하고,분리를 거쳐 산물2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-프로필벤젠설폰아미드(황색고체40밀리그램, 수율29 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31-8.35(m,2H), 7.92(s,1H), 7.84-7.86(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 7.49-7.53(m,1H), 7.23-7.26(m,3H), 7.05-7.09(m,1H), 6.85-6.88(m,2H), 6.52-6.53(d,1H,J = 2.8 Hz), 6.40-6.43(dd,1H,J = 2.8 Hz,8.8 Hz), 4.60-4.63(t,1H,J = 6.0 Hz), 4.52(s,2H), 3.86-3.89(m,7H), 3.80(s,3H),3.41-3.45(t,2H,J = 8.4 Hz), 3.08-3.11(m,4H), 2.78-2.87(m,4H), 1.37-1.43(m,2H), 0.75-0.79(t,3H,J = 7.2 Hz).
단계 B: 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-프로필벤젠설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-프로필벤젠설폰아미드(40밀리그램, 0.061 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(4밀리리터)에 3방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-프로필벤젠설폰아미드(백색고체, 16밀리그램, 수율48 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42-8.44(d,1H,J = 8.8 Hz), 8.28(s,1H), 7.84-7.85(m,1H), 7.77-7.79(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.68-7.70(d,1H,J = 7.6 Hz), 7.43-7.45(m,1H), 7.22(s,1H), 7.02-7.06(t,1H,J = 7.6 Hz), 6.71(s,1H), 6.60-6.61(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.40-6.42(dd,1H,J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 3.79(s,3H), 3.71-3.74(m,4H), 3.49-3.53(m,2H), 3.04-3.06(m,4H), 2.76-2.80(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.68-2.73(m,2H), 1.30-1.35(m,2H), 0.70-0.73(t,3H,J = 7.6 Hz).
실시예 6
N- 시클로부틸 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00121
단계 A: N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00122
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (100밀리그램, 0.208 mmol), 2-아미노-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(중간체 C11, 56밀리그램, 0.248 mmol), Pd2(dba)3(38밀리그램, 0.042 mmol), X-Phos(20밀리그램, 0.042 mmol) 및 탄산세슘(136밀리그램, 0.416 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하고,분리정제를 거쳐 산물 N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(백색고체, 100밀리그램, 수율71 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28-8.35(dd,2H,J = 8.8 Hz,19.2 Hz), 7.83-7.89(m,2H), 7.48-7.52(t,1H,J = 8.0 Hz), 7.25-7.27(m,3H), 7.04-7.08(t,1H,J = 7.6 Hz), 6.86-6.88(m,2H), 6.53(s,1H), 6.38-6.40(d,1H,J = 8.8 Hz), 4.87-4.89(d,1H,J = 8.8 Hz), 4.54(s,2H), 3.86-3.89(m,7H), 3.80(s,3H), 3.71-3.73(m,1H), 3.43-3.47(t,2H,J = 8.4 Hz), 3.08-3.10(m,4H), 2.80-2.84(t,2H,J = 8.0 Hz), 1.95-2.02(m,2H), 1.69-1.76(m,2H), 1.45-1.52(m,2H).
단계 B: N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(100밀리그램, 0.181 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(6밀리리터)에 5방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(백색고체, 39.8밀리그램, 수율49 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42-8.44(d,1H,J = 8.4 Hz), 8.30(s,1H), 8.18-8.20(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.80-7.82(d,1H,J = 8.4 Hz), 7.70-7.72(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.0 Hz), 7.44-7.48(m,1H), 7.02-7.06(m,1H), 6.75(s,1H), 6.62-6.63(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.40-6.43(dd,1H,J = 2.4 Hz, 9.2 Hz), 3.81(s,3H), 3.73-3.76(t,4H,J = 4.4 Hz), 3.52-3.61(m,3H), 3.06-3.08(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.78-2.83(t,2H,J = 8.8 Hz), 1.87-1.90(m,2H), 1.73-1.87(m,2H), 1.45-1.49(m,2H).
실시예 7
N- 시클로펜틸 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00123
단계 A: N-시클로펜틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00124
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(80밀리그램,0.166 mmol), 2-아미노-N-시클로펜틸벤젠설폰아미드(중간체 C12, 48밀리그램, 0.20 mmol), Pd2(dba)3(30밀리그램, 0.033 mmol), X-Phos(16밀리그램,0.034 mmol) 및 탄산세슘(108밀리그램, 0.331 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하고,분리정제를 거쳐 산물 N-시클로펜틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(백색고체, 90밀리그램, 수율79 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32-8.34(d,1H,J = 8.8 Hz), 8.23-8.25(d,1H,J = 8.4 Hz), 7.87-7.89(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 7.82(s,1H), 7.49-7.53(t,1H,J = 8.0 Hz), 7.25-7.26(m,3H), 7.07-7.11(t,1H,J = 8.0 Hz), 6.86-6.88(m,2H), 6.52(s,1H), 6.38-6.40(d,1H,J = 8.8 Hz), 4.53-4.57(m,3H), 3.86-3.89(m,7H), 3.80(s,3H), 3.53-3.54(m,1H), 3.42-3.46(t,2H,J = 8.4 Hz), 3.08-3.10(t,4H,J = 3.6 Hz), 2.79-2.83(t,2H,J = 8.4 Hz), 1.65-1.71(m,2H), 1.49-1.50(m,2H), 1.36-1.40(m,2H), 1.24-1.31(m,2H).
단계 B: N-시클로펜틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, N-시클로펜틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(100밀리그램, 0.146 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(6밀리리터)에 5방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 N-시클로펜틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(백색고체19.6밀리그램, 수율24 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39-8.41(d,1H,J = 8.4 Hz), 8.29(s,1H), 7.87-7.89(d,1H,J = 8.0 Hz), 7.80-7.82(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.73-7.75(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.0 Hz), 7.46-7.47(m,1H), 7.24(s,1H), 7.03-7.07(t,1H,J = 7.6 Hz), 6.75(s,1H), 6.62-6.63(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.40-6.43(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz), 3.81(s,3H), 3.73-3.76(t,4H,J = 5.2 Hz), 3.51-3.55(t,2H,J = 8.4 Hz), 3.43-3.44(m,1H), 3.05-3.08(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.77-2.81(t,2H,J = 8.4 Hz), 1.48-1.60(m,4H), 1.24-1.35(m,4H).
실시예 8
N- 시클로헥실 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00125
단계A:N -시클로헥실-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00126
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(80밀리그램, 0.166 mmol), 2-아미노-N-시클로헥실벤젠설폰아미드(중간체 C13, 51밀리그램, 0.201 mmol), Pd2(dba)3(30밀리그램, 0.033 mmol), X-Phos(16밀리그램, 0.034 mmol) 및 탄산세슘(108밀리그램, 0.331 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물 N-시클로헥실-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(백색고체, 100밀리그램, 수율86 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31-8.33(d,1H,J = 8.0 Hz), 8.20-8.21(m,1H), 7.87-7.89(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.0 Hz), 7.81(s,1H), 7.48-7.52(dt,1H,J = 1.2 Hz,8.8 Hz), 7.24-7.26(m,3H), 7.06-7.10(m,1H), 6.85-6.88(dd,1H,J = 2.0 Hz,6.8 Hz), 6.516-6.523(d,1H,J = 2.8 Hz), 6.36-6.39(dd,1H,J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 4.58-4.60(d,1H,J = 7.6 Hz), 4.53(s,2H), 3.85-3.88(m,7H), 3.80(s,3H), 3.41-3.45(t,2H,J = 8.4 Hz), 3.07-3.10(m,5H), 2.79-2.83(t,2H,J = 8.4 Hz), 1.66-1.68(m,2H), 1.50-1.53(m,2H), 1.24-1.29(m,1H), 1.00-1.14(m,5H).
단계 B: N-시클로헥실-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, N-시클로헥실-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(90밀리그램, 0.129 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 N-시클로헥실-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(백색고체, 20.1밀리그램, 수율27 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32-8.34(d,1H,J = 7.6 Hz), 8.23(s,1H), 7.82-7.88(m,2H), 7.75-7.77(m,1H), 7.46-7.48(m,1H), 7.22(s,1H), 7.05-7.09(t,1H,J = 7.6 Hz), 6.75(s,1H), 6.63(s,1H), 6.39-6.42(d,1H,J = 8.8 Hz), 3.81(s,3H), 3.75-3.76(m,4H), 3.51-3.55(t,2H,J = 8.4 Hz), 3.07-3.08(m,4H), 2.95-2.96(m,1H), 2.78-2.82(t,2H,J = 8.0 Hz), 1.52-1.54(m,4H), 1.40-1.42(m,1H), 0.99-1.08(m,4H), 0.84-0.86(m,1H).
실시예 9
N- (2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure pat00127
단계 A: N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure pat00128
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(120밀리그램, 0.25 mmol), N-(2-아미노페닐)아세트아미드(중간체 C14, 41밀리그램, 0.27 mmol), Pd2(dba)3(46밀리그램, 0.05 mmol), (±)-BINAP(31밀리그램, 0.05 mmol) 및 탄산세슘(163밀리그램, 0.5 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 24시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물 N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드(108밀리그램, 수율51 %)를 얻었다.
단계 B: N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드
통상적인 합성방법II에 따라, N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드(60밀리그램, 0.1 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(10밀리리터)에 5방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물(백색고체, 10밀리그램, 수율21 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 9.75(s,1H), 7.72-7.76(br,1H), 7.42-7.54(m,3H), 7.20(m,3H), 6.63(s,1H), 6.38(br s,1H), 3.81(s,3H), 3.73-3.74(m,5H), 3.52(s,3H), 3.08(m,4H), 2.06(s,3H).
실시예 10
N- (2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)페닐)- N- 메틸메탄설폰아미드
Figure pat00129
단계 A: N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure pat00130
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(100밀리그램, 0.208 mmol), N-(2-아미노페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(중간체 C15, 50밀리그램, 0.25 mmol), Pd2(dba)3(38밀리그램, 0.042 mmol), (±)-BINAP(26밀리그램, 0.042 mmol) 및 탄산세슘(271밀리그램, 0.831 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물 N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(백색고체, 70밀리그램, 수율52 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.36-8.41(dd,2H,J = 8.4 Hz,13.2 Hz), 7.31-7.33(m,2H), 7.27-7.28(m,3H), 7.15(s,1H), 6.99-7.02(m,1H), 6.86-6.88(m,2H), 6.53(s,1H), 6.45-6.47(d,1H,J = 8.8 Hz), 4.52(s,2H), 3.87-3.88(m,7H), 3.79(s,3H), 3.40-3.45(t,2H,J = 8.8 Hz), 3.26-3.27(d,3H,J = 1.6 Hz), 3.09-3.11(m,4H), 2.969-2.973(d,3H,J = 1.6 Hz), 2.82-2.86(t,2H,J = 8.0 Hz).
단계 B: N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(70밀리그램, 0.108 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(6밀리리터)에 5방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(백색고체, 36.4밀리그램, 수율64 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13(m,1H), 7.79(m,1H), 7.51(m,1H), 7.04-7.29(m,4H), 6.61-6.63(m,2H), 6.22(m,1H), 3.81(s,3H), 3.73-3.76(t,4H,J = 4.8 Hz), 3.50-3.54(t,2H,J = 7.6 Hz), 3.17(s,3H), 3.07-3.08(m,7H), 2.71-2.72(m,3H).
실시예 11
N- (2-((2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)메틸)페닐)- N- 메틸메탄설폰아미드
Figure pat00131
단계 A: N-(2-((2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure pat00132
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(120밀리그램, 0.25 mmol), N-(2-(아미노메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드히드로클로라이드(중간체 C16, 62밀리그램, 0.25 mmol), Pd2(dba)3(23밀리그램, 0.025 mmol), X-Phos(31밀리그램, 0.05 mmol) 및 탄산세슘(325밀리그램, 1.0 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 24시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물N-(2-((2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(백색고체, 20밀리그램, 수율12 %)를 얻었다.
단계 B: N-(2-((2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, N-(2-((2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(20밀리그램, 0.303 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(4밀리리터)에 1방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 N-(2-((2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(백색고체, 0.63밀리그램, 수율4 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92-7.94(d,1H,J = 8.0 Hz), 7.78-7.81(m,1H), 7.58-7.62(m,1H), 7.46-7.53(m,2H), 7.33-7.35(m,2H), 6.58-6.60(m,1H), 6.35-6.37(d,1H,J = 8.8 Hz), 4.56(s,1H), 3.81-3.85(m,7 H), 3.56-3.63(m,3H), 3.18(m,2H), 3.04-3.05(m,7H), 2.80-2.84(t,2H,J = 8.4 Hz).
실시예 12
N 2 -(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐 )- N 4 -(6- 메틸피리딘 -2-일)-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -2 , 4-디아민
Figure pat00133
단계 A: N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-N 4-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pat00134
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(100밀리그램, 0.208 mmol), 6-메틸피리딘-2-아민(29밀리그램, 0.266 mmol), Pd2(dba)3(21밀리그램, 0.022 mmol), (±)-BINAP(28밀리그램,0.044 mmol) 및 탄산세슘(144밀리그램, 0.44 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 마이크로웨이버로 125℃까지 가열하고 4시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-N 4-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(40밀리그램, 수율33 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98-8.00(d,1H,J = 8.4 Hz), 7.84(br,1H), 7.47-7.51(t,1H,J = 8.0 Hz), 7.39-7.43(t,1H,J = 8.0 Hz), 7.20-7.22(m,3H), 6.86-6.88(m,2H), 6.65-6.67(m,1H), 6.59-6.61(m,1H), 6.46-6.52(m,3H), 5.89(br s,2H), 4.52(s,2H), 3.86-3.89(m,6H), 3.80(s,3H), 3.48-3.53(m,3H), 3.14-3.16(m,6H), 2.07-2.11(m,3H).
단계 B: N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-N 4-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
통상적인 합성방법II에 따라, N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-N 4-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(40밀리그램, 72.3 mmmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)에 2방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-N 4-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(백색고체, 3.6밀리그램, 수율11.5 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.02-8.04(d,2H,J = 8.4 Hz), 7.50-7.51(m,1H), 7.19(br s,1H), 6.71-6.73(d,1H,J = 7.2 Hz), 6.48-6.51(m,2H), 3.84-3.88(m,7H), 3.64-3.68(t,2H,J = 8.0 Hz), 3.05-3.12(m,6H), 2.31(br,3H).
실시예 13
N 4 -(3 , 4- 디플루오로페닐 )- N 2 -(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -2 , 4-디아민
Figure pat00135
단계 A: N 4-(3,4-디플루오로페닐)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pat00136
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(90밀리그램, 0.187 mmol), 3,4-디플루오로아닐린(29밀리그램, 0.225 mmol), Pd2(dba)3(34밀리그램, 0.037 mmol), (±)-BINAP(23밀리그램, 0.037 mmol) 및 탄산세슘(122밀리그램, 0.374 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물 N 4-(3,4-디플루오로페닐)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(황색고체, 46밀리그램, 수율43 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.29-8.31(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.57-7.58(m,1H), 7.23-7.26(m,2H), 7.15(s,1H), 7.01-7.06(m,1H), 6.92-6.94(m,1H), 6.85-6.87(m,2H), 6.49-6.53(dt,2H,J = 2.4 Hz,8.4 Hz), 5.82(s,1H), 4.52(s,2H), 3.86-3.89(m,7H), 3.80(s,3H), 3.37-3.42(t,2H,J = 8.8 Hz), 3.10-3.12(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.66-2.71(t,2H,J = 8.4 Hz).
단계 B: N 4-(3,4-디플루오로페닐)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
통상적인 합성방법II에 따라, N 4-(3,4-디플루오로페닐)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(46밀리그램, 0.080 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)을 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 N 4-(3,4-디플루오로페닐)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(백색고체, 2.9밀리그램, 수율8 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27(s,1H), 7.82-7.87(m,1H), 7.72-7.74(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.19-7.25(m,2H), 7.12(s,1H), 6.596-6.603(d,1H,J = 2.8 Hz), 6.40-6.41(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.38-6.41(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz), 3.78(s,3H), 3.71-3.74(m,4H), 3.43-3.47(m,2H), 3.03-3.05(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.79-2.83(t,2H,J = 8.4 Hz).
실시예 14
2-(2-(2-( 히드록시메틸 )-4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N- 메틸벤즈아미드
Figure pat00137
단계 A: N-(2-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-모폴리노페닐)-4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00138
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 A1, 1 g, 3.2 mmol), 2-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-모폴리노아닐린(중간체 B2, 1.14 g, 3.5 mmol), Pd2(dba)3(146밀리그램, 0.16 mmol), (±)-BINAP(200밀리그램, 0.32 mmol) 및 탄산세슘(2.08 g, 6.2 mmol)을 마이크로웨이브에 의해 110℃까지 가열, 및 6시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물 N-(2-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-모폴리노페닐)-4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(0.5 g, 수율26.3 %)을 얻었다..
단계 B: 2-(2-(2-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00139
통상적인 합성방법II에 따라, N-(2-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-모폴리노페닐)-4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(500밀리그램, 0.84 mmol),2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체 C1, 151밀리그램, 1 mmol), Pd2(dba)3(192밀리그램, 0.21 mmol), X-Phos(200밀리그램, 0.42 mmol) 및 탄산세슘(546밀리그램, 1.7 mmol)의 톨루엔용액을 마이크로웨이브에 의해 140℃까지 가열하여 4시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물 2-(2-(2-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(417밀리그램, 수율68.8 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.79(s,1H), 8.57-8.61(m,2H), 8.02(s,1H), 7.63-7.71(m,2H), 7.21-7.23(m,3H), 6.96-6.97(d,1H,J = 2.8 Hz), 6.85-6.91(m,4H), 4.72(s,2H), 4.41(s,2H), 3.74-3.77(s+m,7H), 3.32-3.42(m,2H), 3.05-3.07(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.75-2.79(s+m,5H), 0.89(s,9H),0.06(s,6H).
단계 C: 2-(2-(2-(히드록시메틸)-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(2-(2-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(200밀리그램, 0.282 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(2밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
2-(2-(2-(히드록시메틸)-4-모폴리노페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(30밀리그램, 수율22.4 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.69(s,1H), 8.56-8.58(m,2H), 7.94(s,1H), 7.61-7.63(d,1H,J = 6.0 Hz), 7.54-7.57(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.20-7.22(m,1H), 6.92-6.93(d,1H,J = 2.8 Hz), 6.80-6.88(m,2H), 6.51(s,1H), 5.21-5.23(t,1H,J = 5.6 Hz), 4.45-4.46(d,2H,J = 5.2 Hz), 3.73-3.75(t,4H,J = 4.8 Hz), 3.45-3.51(m,2H), 3.03-3.06(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.76-2.80(m,5H).
실시예 15
2-(2-(2 , 3- 디히드로벤조[ b ][1 , 4]디옥신 -5- 일아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N- 메틸벤즈아미드
Figure pat00140
단계 A: 4-클로로-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00141
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 A1, 310밀리그램, 1.0 mmol), 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민(중간체 B3, 151밀리그램, 1.0 mmol), Pd2(dba)3(183밀리그램, 0.2 mmol), (±)-BINAP(124밀리그램, 0.2 mmol) 및 소듐 터트-부톡시드(192밀리그램, 2.0 mmol)를 마이크로웨이브에 의해 100℃까지 가열하여 10분 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물 4-클로로-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(황색고체, 100밀리그램, 수율24 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10-8.12(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.4 Hz), 7.22-7.24(d,2H,J = 8.8 Hz), 6.86-6.88(dd,2H,J = 2.0 Hz,6.8 Hz), 6.78-6.83(t,1H,J = 8.4 Hz), 6.51-6.53(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 6.31-6.33(d,1H,J = 8.0 Hz), 4.54(s,2H), 4.25-4.32(m,7H), 3.80(s,3H), 3.47-3.51(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.91-2.96(t,2H,J = 8.4 Hz).
단계 B: 2-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00142
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(100밀리그램, 0.236 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체 C1, 42밀리그램, 0.280 mmol), Pd2(dba)3(43밀리그램, 0.047 mmol), X-Phos(22밀리그램, 0.046 mmol) 및 탄산세슘(154밀리그램, 0.472 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 2-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(황색고체, 50밀리그램, 수율39 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 10.03(s,1H), 8.62-8.64(d,1H,J = 8.4 Hz), 8.12-8.14(dd,1H,J = 0.8 Hz,8.0 Hz), 7.39-7.42(m,2H), 7.22-7.26(m,2H), 6.85-6.91(m,3H), 6.74-6.79(t,1H,J = 8.4 Hz), 6.48-6.50(dd,1H,J = 1.6 Hz, 8.4 Hz), 6.21-6.22(m,1H), 4.52(s,2H), 4.33-4.35(m,2H), 4.26-4.28(m,2H), 3.78(s,3H), 3.42-3.46(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.971-2.974(d,3H,J = 1.2 Hz), 2.90-2.94(t,2H,J = 8.4 Hz).
단계 C: 2-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(60밀리그램, 0.115 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(6밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 2-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(27밀리그램, 수율69 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 9.18(s,1H), 8.67(s,1H), 7.68-7.70(d,1H,J = 7.6 Hz), 7.36-7.38(m,2H), 7.15-7.16(m,1H), 6.78-6.85(m,2H), 6.74-6.76(m,1H), 6.21-6.32(m,4H), 2.78-2.79(d,3H,J = 4.4 Hz), 벤조[b][1,4]디옥신 고리의 (-CH2CH2-)신호는 듀테로화 클로로포름(Deuterated chloroform)의 나머지 피크에 덮힌다.
실시예 16
N- 메틸 -2-(2-(8- 모폴리노 -2 , 3- 디히드로벤조[ b ][1 , 4]디옥신 - 5- 일아미노 )-6 , 7-디히드로-5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
Figure pat00143
단계 A: 4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-N-(8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00144
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 A1, 200밀리그램, 0.645 mmol), 8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민(중간체 B4, 152밀리그램, 0.644 mmol), Pd2(dba)3(118밀리그램, 0.129 mmol), (±)-BINAP(80밀리그램, 0.129 mmol) 및 소듐 터트-부톡시드(124밀리그램, 1.292 mmol)를 마이크로웨이브에 의해 100℃까지 가열하여 10분 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-N-(8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(황색고체, 200밀리그램, 수율61 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01-8.03(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.21-7.24(d,2H,J = 8.4 Hz), 6.86-6.88(d,2H,J = 8.8 Hz), 6.51-6.54(d,1H,J = 8.8 Hz), 4.54(s,2H), 4.30-4.34(m,4H), 3.86-3.89(m,4H), 3.80(s,3H), 3.46-3.50(m,2H), 3.00-3.03(m,4H), 2.91-2.95(m,2H).
단계 B: 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00145
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-N-(8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(200밀리그램, 0.39 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체 C1, 71밀리그램, 0.47 mmol), Pd2(dba)3(72밀리그램, 0.079 mmol), X-Phos(37밀리그램, 0.078mmol) 및 탄산세슘(274밀리그램, 0.840 mmol)의 톨루엔용액을 마이크로웨이브에 의해 130℃까지 가열하고 2시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(백색고체, 75밀리그램, 수율31 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.03(s,1H), 8.62-8.64(d,1H,J = 8.4 Hz), 8.02-8.04(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.38-7.42(m,2H), 7.23-7.25(m,2H), 7.09(s,1H), 6.85-6.92(m,3H), 6.47-6.50(d,1H,J = 8.8 Hz), 6.27-6.29(d,1H,J = 8.4 Hz), 4.52(s,2H), 4.27-4.34(m,4H), 3.85-3.90(m,4H), 3.80(s,3H), 3.41-3.45(t,2H,J = 8.4 Hz), 3.01-3.03(m,3H), 2.95-2.97(m,4H), 2.89-2.93(t,2H,J = 8.4 Hz).
단계 C: N-메틸-2-(2-(8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(75밀리그램, 0.120 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(6밀리리터)에 5방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 N-메틸-2-(2-(8-모폴리노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(60밀리그램, 수율99 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98(s,1H), 10.68(s,1H), 8.63-8.64(m,2H), 7.66-7.67(d,1H,J = 7.6 Hz), 7.47-7.49(d,1H,J = 6.8 Hz), 7.33-7.37(t,1H,J = 8.0 Hz), 6.93-6.97(t,1H,J = 7.6 Hz), 6.72(br s,1H), 6.42-6.44(d,1H,J = 8.8 Hz), 4.25-4.28(m,4H), 3.71-3.73(t,4H,J = 4.4 Hz), 3.53-3.57(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.92-2.94(t,4H,J = 4.4 Hz), 2.78-2.81(m,5H).
실시예 17
2-(2-(1-에틸-6- 메톡시 -2-옥소-2 , 3 , 4 , 5- 테트라히드로 -1 H- 벤조[b]아제핀 -7- 일아미노 )-6 , 7-디히드로-5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘-4-일아미노)- N- 메틸벤즈아미드
Figure pat00146
단계 A: 7-(4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아미노)-1-에틸-6-메톡시-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00147
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 A1, 310밀리그램, 1.0 mmol), 7-일아미노-1-에틸-6-메톡시-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 히드로클로라이드(중간체 B5, 271밀리그램, 1.0 mmol), Pd2(dba)3(183밀리그램, 0.2 mmol), (±)-BINAP(124밀리그램, 0.2 mmol) 및 탄산세슘(1.304 g, 4.0 mmol)의 톨루엔용액을 마이크로웨이브에 의해 130℃까지 가열하고 2시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물
7-(4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아미노)-1-에틸-6-메톡시-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(황색고체, 100밀리그램, 수율20 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.45-8.48(dd,1H,J = 2.0 Hz,9.2 Hz), 7.48(s,1H), 7.23-7.27(m,2H), 6.96-6.99(d,1H,J = 8.8 Hz), 6.88-6.90(t,2H,J = 2.4 Hz), 4.57(s,2H), 3.79-3.81(m,6H), 3.50-3.54(t,3H,J = 8.4 Hz), 2.94-2.98(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.29(s,3H),1.11-1.17(m,4H), 벤조[b]아제핀 고리의 (-CH2CH2 CH2-)신호는 용매의 나머지 피크에 덮힌다.
단계 B: 2-(2-(1-에틸-6-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00148
통상적인 합성방법II에 따라, 7-(4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아미노)-1-에틸-6-메톡시-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(100밀리그램, 0.197 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체 C1, 35밀리그램, 0.233 mmol), Pd2(dba)3(36밀리그램, 0.039 mmol), (±)-BINAP(24밀리그램, 0.039 mmol) 및 탄산세슘(128밀리그램, 0.393 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물
2-(2-(1-에틸-6-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(백색고체, 30밀리그램, 수율25 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.09(s,1H), 8.58-8.61(d,1H,J = 8.4 Hz), 8.48-8.51(d,1H,J = 9.2 Hz), 7.52-7.53(m,1H), 7.41-7.42(m,2H), 7.27-7.30(m,1H), 7.24-7.26(m,1H), 6.86-6.96(m,3H), 4.54(s,2H), 3.80-3.82(m,6H), 3.45-3.49(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.92-3.00(m,5H), 2.29-2.30(m,2H), 1.59-1.61(m,2H), 1.11-1.15(t,3H,J = 7.2 Hz), 0.94-0.98(t,2H,J = 7.6 Hz).
단계 C: 2-(2-(1-에틸-6-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(2-(1-에틸-6-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(30밀리그램, 0.048 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(6밀리리터)에 3방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
2-(2-(1-에틸-6-메톡시-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(4.7밀리그램, 수율20 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37-8.39(d,1H,J = 8.4 Hz), 8.27-8.29(m,1H), 7.60-7.62(d,1H,J = 7.6 Hz), 7.37-7.39(m,1H), 6.97-6.99(m,2H), 3.77-3.78(m,3H), 3.64-3.68(t,2H,J = 8.0 Hz), 2.90-2.96(m,5H), 2.20-2.24(m,8H), 1.09-1.12(m,3H).
실시예 18
N- 메틸 -2-(2-(1- 옥소이소인돌린 -5- 일아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)벤즈아미드
Figure pat00149
단계 A: 5-(4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아미노)이소인돌린-1-온
Figure pat00150
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 A1, 310밀리그램, 1.0 mmol), 5-아미노이소인돌린-1-온(중간체 B6, 148밀리그램, 1.0 mmol), Pd2(dba)3(183밀리그램, 0.2 mmol), (±)-BINAP(124밀리그램, 0.2 mmol) 및 탄산세슘(654밀리그램, 2.01 mmol)을 마이크로웨이브에 의해 130℃까지 가열하고 3시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물5-(4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아미노)이소인돌린-1-온(황색고체, 80밀리그램, 수율19 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05(s,1H), 7.72-7.73(m,1H), 7.46-7.48(d,2H,J = 8.4 Hz), 7.22-7.24(m,2H), 6.87-6.89(d,2H,J = 6.8 Hz), 6.09(s,1H), 4.54(s,2H), 4.41(s,2H), 3.805-3.809(d,3H,J = 1.6 Hz), 3.54-3.55(m,2H), 2.96-2.97(m,2H).
단계 B: 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(1-옥소이소인돌린-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00151
통상적인 합성방법II에 따라, 5-(4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아미노)이소인돌린-1-온(80밀리그램, 0.190 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체 C1, 34밀리그램, 0.227 mmol), Pd2(dba)3(35밀리그램, 0.038 mmol), X-Phos(18밀리그램, 0.038 mmol) 및 탄산세슘(124밀리그램, 0.380 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(1-옥소이소인돌린-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(황색고체, 10밀리그램, 수율10 %)를 얻었다.
단계 C: N-메틸-2-(2-(1-옥소이소인돌린-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(1-옥소이소인돌린-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(10밀리그램, 0.019 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(3밀리리터)에 2방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물N-메틸-2-(2-(1-옥소이소인돌린-5-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(백색고체, 1.9밀리그램, 수율26 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45-8.47(d,1H,J = 8.8 Hz), 8.12(s,1H), 7.55-7.63(m,3H), 7.40-7.44(t,1H,J = 8.4 Hz), 7.00-7.04(t,1H,J = 8.0 Hz), 4.34(s,2H), 3.65-3.69(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.94-2.98(t,2H,J = 8.0 Hz), 2.90(s,3H).
실시예 19
2-(2-(벤조푸란-7- 일아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4- 일아미노 )- N- 메틸벤즈아미드
Figure pat00152
단계 A: N-(벤조푸란-7-일)-4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00153
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 A1, 310밀리그램, 1.0 mmol), 벤조푸란-7-아민 히드로클로라이드(중간체 B7, 169.6밀리그램, 1.0 mmol), Pd2(dba)3(183밀리그램, 0.2 mmol), (±)-BINAP(124밀리그램, 0.2 mmol) 및 탄산세슘(1.304g, 4.0 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물N-(벤조푸란-7-일)-4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(200밀리그램, 수율49 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35-8.37(dd,1H,J = 2.8 Hz,6.4 Hz), 7.596-7.601(d,1H,J = 2.0 Hz), 7.46(s,1H), 7.20-7.26(m,3H), 6.86-6.88(dd,2H,J = 2.0 Hz,6.4 Hz), 6.768-6.774(d,1H,J = 2.4 Hz), 4.56(s,2H), 3.80(s,3H), 3.49-3.54(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.94-2.98(t,2H,J = 8.4 Hz).
단계 B: 2-(2-(벤조푸란-7-일아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00154
통상적인 합성방법II에 따라, N-(벤조푸란-7-일)-4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(100밀리그램, 0.25 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체 C1, 44밀리그램, 0.293 mmol), Pd2(dba)3(10밀리그램, 0.011 mmol), (±)-BINAP(15밀리그램, 0.049 mmol) 및 포타슘-터트-부톡시드(47밀리그램, 0.489 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물2-(2-(벤조푸란-7-일아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(60밀리그램, 수율47 %)를 얻었다.
단계 C: 2-(2-(벤조푸란-7-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(2-(벤조푸란-7-일아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(60밀리그램, 0.115 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(8밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물2-(2-(벤조푸란-7-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(10밀리그램, 수율22 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73(s,1H), 8.58-8.59(d,1H,J = 4.4 Hz), 8.36-8.39(m,2H), 7.94-7.95(d,1H,J = 2.4 Hz), 7.61-7.63(t,2H,J = 7.6 Hz), 7.32-7.34(d,1H,J = 7.6 Hz), 7.10-7.18(m,2H), 6.956-9.962(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.83-6.87(t,1H,J = 7.6 Hz), 6.65(s,1H), 3.52-3.57(t,2H,J = 8.8 Hz), 2.81-2.85(t,2H,J = 8.8 Hz), 2.77-2.78(d,3H,J = 4.4 Hz).
실시예 20
2-(2-(1 , 3 - 디메틸-1 H- 피라졸 -5- 일아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N- 메틸벤즈아미드
Figure pat00155
단계 A: 4-클로로-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00156
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 A1, 130밀리그램, 0.421 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민(중간체 B8, 56밀리그램, 0.505 mmol), Pd2(dba)3(20밀리그램, 0.022 mmol), (±)-BINAP(26밀리그램, 0.042 mmol) 및 탄산세슘(206밀리그램, 0.632 mmol)의 톨루엔용액을 마이크로웨이브에 의해 130℃까지 가열하고 2.5시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물4-클로로-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(20밀리그램, 수율9.8 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16(s,1H), 6.25-6.27(d,2H,J = 8.4 Hz), 6.95-6.98(d,2H,J = 8.8 Hz), 6.02(s,1H), 4.50(s,2H), 3.79(s,3H), 3.62(s,3H), 3.53-3.57(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.92-2.96(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.14(s,3H).
단계 B: 2-(2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00157
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(75밀리그램, 0.155 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체 C1, 28밀리그램, 0.185 mmol), Pd2(dba)3(28밀리그램, 0.031 mmol), (±)-BINAP(19밀리그램, 0.031 mmol) 및 탄산세슘(76밀리그램, 0.233 mmol)의 톨루엔용액을 마이크로웨이브에서 130℃까지 가열하여 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물2-(2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(50밀리그램, 수율65 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.23(s,1H), 8.47-8.49(d,1H,J = 8.4 Hz), 7.36-7.38(d,1H,J = 8.0 Hz), 7.30-7.34(t,1H,J = 8.0 Hz), 7.19-7.21(d,2H,J = 8.4 Hz), 6.85-6.89(m,3H), 6.37(s,1H), 6.20-6.21(d,1H,J = 3.2 Hz), 6.08(s,1H), 4.46(s,2H), 3.801(s,3H), 3.799(s,3H), 3.43-3.47(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.97-2.98(d,3H,J = 4.8 Hz), 2.89-2.93(t,2H,J = 8.4 Hz).
단계 C: 2-(2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(50밀리그램, 0.1 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)에 3방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물2-(2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(3.8밀리그램, 수율10 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83(s,1H),8.67-8.69(d,2H,J = 8.0 Hz), 8.54(s,1H), 7.71-7.73(m,1H), 7.31-7.32(m,1H), 6.95-6.97(m,1H), 6.72(s,1H), 5.98(s,1H), 3.57-3.60(m,5H), 2.84-2.89(m,5H), 2.05(s,3H).
실시예 21
N- 메틸 -2-(2-(3 , 4 , 5- 트리메톡시페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)벤즈아미드
Figure pat00158
단계A:4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00159
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 A1, 200밀리그램, 0.645 mmol), 3,4,5-트리메톡시아닐린(중간체 B9, 118밀리그램, 0.645 mmol), Pd2(dba)3(118밀리그램, 0.129 mmol), (±)-BINAP(80밀리그램, 0.129 mmol) 및 탄산세슘(421밀리그램, 1.291 mmol)의 톨루엔용액을 마이크로웨이브에서 130℃까지 가열하여 2시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(백색고체, 100밀리그램, 수율68 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19-7.21(d,2H,J = 8.4 Hz), 6.97(s,2H), 6.83-6.87(m,3H), 4.54(s,2H), 3.79-3.80(s+s,12H), 3.39-3.53(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.93-2.97(t,2H,J = 8.4 Hz).
단계 B: 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00160
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(100밀리그램, 0.219 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체 C1, 39밀리그램, 0.26 mmol), Pd2(dba)3(40밀리그램, 0.044 mmol), (±)-BINAP(27밀리그램, 0.043 mmol) 및 탄산세슘(143밀리그램, 0.439 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(황색고체, 30밀리그램, 수율24 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.11(s,1H), 8.63-8.65(d,1H,J = 8.4 Hz), 7.37-7.40(m,1H), 7.17-7.30(m,3H), 6.96(s,2H), 6.85-6.88(m,2H), 6.62-6.69(m,2H), 6.19(s,1H), 6.04(s,1H), 4.53(s,2H), 3.79-3.80(m,6H), 3.72(s,6H), 3.45-3.49(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.92-2.98(m,5H).
단계 C: N-메틸-2-(2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(30밀리그램, 0.053 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(6밀리리터)에 3방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 N-메틸-2-(2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(5.8밀리그램, 수율24 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60(s,1H), 8.60-8.69(m,3H), 7.64-7.66(d,1H,J = 8.0 Hz), 7.30-7.34(t,1H,J = 8.0 Hz), 7.08(s,2H), 6.89-6.93(t,1H,J = 7.6 Hz), 6.65(s,1H), 3.64(s,6H), 3.58(s,3H), 3.51-3.55(t,2H,J = 8.4 Hz), 2.77-2.84(m,5H).
실시예 22
N- 메틸 -2-(2-(1-(3- 모폴리노프로필 )-1 H- 인돌-4- 일아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
Figure pat00161
단계 A: 4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-N-(1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00162
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 A1, 309밀리그램, 1.0 mmol), 1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-4-아민(중간체 B10, 259밀리그램, 1.0 mmol), Pd2(dba)3(183밀리그램, 0.2 mmol), (±)-BINAP(124밀리그램, 0.2 mmol) 및 탄산세슘(652밀리그램, 2.0 mmol)의 톨루엔용액을 마이크로웨이브에 의해 140℃까지 가열하여 3시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-N-(1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(135밀리그램, 수율25.4 %)을 얻었다.
단계 B: 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-4-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00163
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-N-(1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(135밀리그램, 0.254 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체 C1, 38밀리그램, 0.253 mmol), Pd2(dba)3(46밀리그램, 0.050 mmol), X-Phos(24밀리그램, 0.050 mmol) 및 탄산세슘(124밀리그램, 0.380 mmol)의 톨루엔용액을 마이크로웨이브에 의해 140℃까지 가열하고 3.5시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-4-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(100밀리그램, 수율61 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.06(s,1H), 8.68-8.70(d,1H,J = 8.4 Hz), 8.09-8.10(d,1H,J = 6.8 Hz), 7.40-7.42(m,2H), 7.14-7.18(m,1H), 7.02-7.06(m,2H), 6.86-6.93(m,3H), 6.58(s,1H), 6.16(s,1H), 4.55(s,2H), 4.19-4.22(m,2H), 3.80(s,3H), 3.72-3.80(m,5H), 3.44-3.49(m,3H), 2.94-2.99(m,5H), 2.40-2.42(m,4H), 2.22-2.28(m,2H), 1.99-2.04(m,4H).
단계 C:
N-메틸-2-(2-(1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-4-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(7-(4-메톡시벤질)-2-(1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-4-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(100밀리그램, 0.155 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 N-메틸-2-(2-(1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-4-일아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(10밀리그램, 수율12 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.18(s,1H), 8.69-8.72(d,1H,J = 8.4 Hz), 7.95-7.97(d,1H,J = 7.6 Hz), 7.37-7.42(m,2H), 7.13-7.17(m,1H), 7.03-7.05(m,2H), 6.82-6.94(m,2H), 6.51-6.52(d,1H,J = 2.8 Hz), 6.19-6.20(d,1H,J = 4.8 Hz), 4.49(s,1H), 4.18-4.21(t,2H,J = 6.8 Hz), 3.65-3.74(m,7H), 2.99-3.07(m,5H), 2.39-2.40(m,4H), 2.17-2.19(m,2H), 1.95-1.99(m,3H).
실시예 23
(±)-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N- 메틸벤즈아미드
Figure pat00164
단계 A: (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00165
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 A2, 190밀리그램, 0.586 mmol), 2-메톡시-4-모폴리노아닐린(중간체 B1, 146밀리그램, 0.702 mmol), Pd2(dba)3(27밀리그램, 0.03 mmol), (±)-BINAP(36밀리그램, 0.058 mmol) 및 탄산세슘(287밀리그램, 0.88 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 가열하며 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물(±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(황색고체, 100밀리그램, 수율35 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37-8.39(d,1H,J = 9.2 Hz), 7.39(s,1H), 7.20-7.22(dd,2H,J = 2.0 Hz, 6.8 Hz), 6.86-6.88(m,2H), 6.49-6.52(m,2H), 4.54(s,2H), 3.85-3.87(t+s,7H), 3.80(s,3H), 3.57-3.62(t,1H,J = 9.6 Hz), 3.29-3.31(m,1H), 3.08-3.11(m,4H), 3.00-3.03(dd,1H,J = 4.0 Hz,9.6 Hz), 1.24-1.28(m,3H).
단계 B:(±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00166
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(65밀리그램, 0.131 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체 C1, 24밀리그램, 0.16 mmol), Pd2(dba)3(6밀리그램, 0.007 mmol), (±)-BINAP(9밀리그램, 0.014 mmol) 및 탄산세슘(64밀리그램, 0.196 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 가열하며 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물 (±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(황색고체, 55밀리그램, 수율45 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.98(s,1H), 8.61-8.63(d,1H,J = 8.4 Hz), 8.38-8.40(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.38-7.42(m,2H), 7.23-7.25(m,2H), 7.18(s,1H), 6.85-6.92(m,3H), 6.52(s,1H), 6.46-6.48(d,1H,J = 8.8 Hz), 6.15-6.16(d,1H,J = 4.8 Hz), 4.46-4.60(dd,2H,J = 14.8 Hz, 42.8 Hz), 3.86-3.88(t+s,7H), 3.798-3.802(d,3H,J = 1.6 Hz), 3.51-3.53(m,1H), 3.35-3.38(m,1H), 3.09-3.11(t,4H), 2.97-3.00(s+m,4H), 1.28-1.32(m,3H).
단계 C: (±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(55밀리그램, 0.09 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(4밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(황색고체, 5밀리그램, 수율11 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62(br s,1H), 8.63-8.64(d,1H,J = 4.8 Hz), 8.40(br s,1H), 7.71-7.73(d,1H,J = 8.4 Hz), 7.62-7.65(dd,2H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz), 7.31-7.35(t,1H,J = 7.6 Hz), 6.94-6.97(t,1H,J = 7.6 Hz), 6.62-6.63(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.43-6.45(dd,1H,J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 3.80(s,3H), 3.68-3.74(m,5H), 3.31(m,2H), 3.09-3.11(m,5H), 2.76-2.77(d,3H,J = 4.4 Hz), 1.20-1.21(m,3H).
(±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드는 Chiralcel AD-H(4.6 × 150밀리미터, 키랄기술유한회사)칼럼으로 나눌수 있되, 유동상은 0.025 %의 디에틸아민의 에탄올용액/헥산(1 / 1)이다. 2개의 거울상 이성질체의 유지시간은 각각 7.213분과 10.835분이다.
실시예 24
(±)-(2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pat00167
단계 A: (±)-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pat00168
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(70밀리그램,0.141 mmol), (2-아미노페닐)(피롤리딘-1-일)메타논히드로클로라이드(중간체 C3, 39밀리그램, 0.172 mmol), Pd2(dba)3(13밀리그램, 0.014 mmol), (±)-BINAP(18밀리그램, 0.029 mmol) 및 탄산세슘(92밀리그램, 0.282 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 (±)-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논(90밀리그램, 수율98 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63(s,1H), 8.40-8.44(t,2H,J = 8.8 Hz), 7.31-7.38(m,2H), 7.19-7.24(m,3H), 6.93-6.95(dd,1H,J = 0.8 Hz,7.2 Hz), 6.86-6.92(dd,2H,J = 1.6 Hz,20.4 Hz), 6.518-6.524(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.45-6.47(dd,1H,J = 2.0 Hz,8.8 Hz), 4.47-4.58(dd,2H,J = 14.8 Hz, 23.6 Hz), 3.86-3.88(m,7H), 3.80(s,3H), 3.62-3.63(m,2H), 3.50-3.54(m,3H), 3.27-3.28(m,1H), 3.09-3.11(t,4H,J = 4.8 Hz), 2.94-2.98(dd,1H,J = 4.4 Hz,9.6 Hz), 1.84-1.95(m,4H), 1.24-1.27(m,3H).
단계 B:(±)-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논(90밀리그램, 0.138 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(8밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물 (±)-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논(황색고체, 44.4밀리그램, 수율60 %)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67(s,1H), 8.21-8.23(d,1H,J = 8.8 Hz), 7.86-7.88(d,1H,J = 8.0 Hz), 7.42-7.44(d,1H,J = 7.6 Hz), 7.31-7.35(t,1H,J = 8.0 Hz), 7.13(s,1H), 6.97-7.01(t,1H,J = 7.6 Hz), 6.61-6.62(m,2H), 6.39-6.42(dd,1H,J = 2.0 Hz,8.4 Hz), 3.81(s,3H), 3.73-3.76(t,4H,J = 4.4 Hz), 3.62-3.67(t,1H,J = 9.2 Hz), 3.35-3.52(m,5H), 3.01-3.05(m,5H), 1.75-1.87(m,4H), 1.16-1.18(d,3H,J = 6.4 Hz).
실시예 25
(±)-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N- 메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00169
단계 A: (±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00170
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(80밀리그램, 0.161 mmol), 2-아미노-N-메틸벤젠설폰아미드(중간체 C4, 36밀리그램, 0.194 mmol), Pd2(dba)3(15밀리그램, 0.016 mmol), (±)-BINAP(20밀리그램, 0.032 mmol) 및 탄산세슘(105밀리그램, 0.322 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물 (±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠설폰아미드(95밀리그램, 수율91 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32-8.38(dd,2H,J = 8.4 Hz,15.2 Hz), 8.00(s,1H), 7.85-7.87(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.0 Hz), 7.50-7.54(m,1H), 7.22-7.27(m,3H), 7.07-7.10(t,1H,J = 8.0 Hz), 6.86-6.88(m,2H), 6.52-6.53(d,1H,J = 2.4 Hz), 6.40-6.43(dd,1H,J = 1.2 Hz, 8.8 Hz), 4.49-4.60(m,2H), 4.44-4.46(m,1H), 3.87-3.89(m,7H), 3.81(s,3H), 3.54-3.59(m,1H), 3.27-3.28(m,1H), 3.09-3.11(t,4H,J = 4.4 Hz), 2.99-3.02(dd,1H,J = 4.0 Hz,9.6 Hz), 2.59-2.61(d,3H,J = 5.6 Hz), 1.22-1.28(m,3H).
단계 B: (±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠설폰아미드(95밀리그램, 0.147 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(8밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠설폰아미드(54밀리그램, 수율70 %)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48-8.50(d,1H,J = 8.0 Hz), 8.36(s,1H), 7.74-7.79(m,2H), 7.68-7.71(dd,1H,J = 1.6 Hz,7.6 Hz), 7.46-7.48(m,1H), 7.26(s,1H), 7.05-7.09(m,1H), 6.74(s,1H), 6.62-6.63(d,1H,J = 2.8 Hz), 6.42-6.45(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz), 3.81(s,3H), 3.74-3.76(t,4H,J = 4.8 Hz), 3.66-3.67(t,1H), 3.30-3.31(m,1H), 3.05-3.09(m,5H), 2.43-2.45(d,3H,J = 5.2 Hz), 1.16-1.18(d,3H,J = 7.2 Hz).
실시예26
(±)-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N- 프로필벤젠설폰아미드
Figure pat00171
단계A:(±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-프로필벤젠설폰아미드
Figure pat00172
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(70밀리그램,0.141 mmol), 2-아미노-N-프로필벤젠설폰아미드히드로클로라이드(중간체C5,43밀리그램,0.171 mmol), Pd2(dba)3(13밀리그램,0.014 mmol), (±)-BINAP(18밀리그램,0.029 mmol) 및 탄산세슘(138밀리그램,0.423 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물
(±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-프로필벤젠설폰아미드(60밀리그램,수율63 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.30-8.34(dd,2H,J = 4.8 Hz,10.4 Hz),7.96(s,1H),7.85-7.88(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz),7.49-7.54(t,1H,J = 7.6 Hz),7.23-7.25(m,2H),7.07-7.11(t,1H,J = 7.6 Hz),6.86-6.88(d,2H,J = 8.4 Hz),6.518-6.524(d,1H,J = 2.4 Hz),6.38-6.41(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz),4.45-4.60(m,3H),3.86-3.89(m,7H),3.81(s,3H),3.54-3.59(t,1H,J = 9.2 Hz),3.26-3.29(m,1H),3.08-3.11(t,4H,J = 4.8 Hz),2.99-3.02(dd,1H,J = 4.0 Hz,9.6 Hz),2.82-2.90(m,2H),1.36-1.43(m,2H),1.23-1.26(m,3H),0.75-0.79(t,3H,J = 7.2 Hz).
단계B:(±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-프로필벤젠설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-프로필벤젠설폰아미드(60밀리그램,0.089 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(±)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-프로필벤젠설폰아미드(24.5밀리그램,수율49.7 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.42-8.44(d,1H,J = 8.4 Hz),8.35(s,1H),7.85-7.88(t,1H,J = 6.0 Hz),7.76-7.78(d,1H,J = 8.8 Hz),7.68-7.70(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz),7.42-7.46(m,1H),7.24(s,1H),7.02-7.05(m,1H),6.73(s,1H),6.60-6.61(d,1H,J = 2.4 Hz),6.38-6.41(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz),3.79(s,3H),3.71-3.74(t,4H,J = 4.8 Hz),3.63-3.68(t,1H,J = 9.2 Hz),3.25-3.27(m,1H),3.04-3.06(m,5H),2.68-2.76(m,2H),1.32-1.37(q,2H,J = 7.2 Hz),1.14-1.16(d,3H,J = 6.4 Hz),0.71-0.74(t,3H,J = 7.6 Hz).
실시예27
(±)- N- 시클로부틸 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00173
단계A:(±)-N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00174
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(50밀리그램,0.101 mmol), 2-아미노-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(중간체C6,28밀리그램,0.124 mmol), Pd2(dba)3(10밀리그램,0.011 mmol), (±)-BINAP(13밀리그램,0.021 mmol) 및 탄산세슘(66밀리그램,0.202 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물(±)-N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(55밀리그램,수율79.4 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.29-8.32(d,2H,J = 8.8 Hz),7.90(s,1H),7.84-7.86(d,1H,J = 6.4 Hz),7.48-7.52(t,1H,J = 8.0 Hz),7.24-7.26(m,2H),7.05-7.09(t,1H,J = 7.6 Hz),6.87-6.90(m,2H),6.51-6.52(d,1H,J = 2.4 Hz),6.33-6.36(dd,1H,J = 2.8 Hz,8.8 Hz),4.66-4.68(d,1H,J = 5.2 Hz),4.49-4.60(dd,2H,J = 14.8 Hz,29.6 Hz),3.86-3.89(m,7H),3.81(s,3H),3.71-3.73(m,1H),3.55-3.60(t,1H,J = 9.2 Hz),3.27-3.30(m,1H),3.07-3.10(t,4H,J = 4.4 Hz),2.99-3.03(dd,1H,J = 4.0 Hz,9.6 Hz),1.96-2.05(m,2H),1.66-1.75(m,2H),1.30-1.52(m,2H),1.25-1.27(m,3H).
단계B:(±)-N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(55밀리그램,0.08 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(±)-N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(황색고체,41.1밀리그램,수율90.8 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δppm 8.51-8.53(d,1H,J = 8.4 Hz),8.42(s,1H),8.27-8.29(d,1H,J = 8.8 Hz),7.84-7.86(d,1H,J = 8.8 Hz),7.75-7.78(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.4 Hz),7.49-7.52(t,1H,J = 7.2 Hz),7.32(s,1H),7.08-7.12(m,1H),6.83(s,1H),6.68-6.69(d,1H,J = 2.0 Hz),6.45-6.48(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.8 Hz),3.87(s,3H),3.79-3.81(t,4H,J = 4.4 Hz),3.65-3.77(m,2H),3.33-3.35(m,1H),3.12-3.15(m,5H),2.02-2.06(m,1H),1.87-1.92(m,2H),1.77-1.81(m,1H),1.48-1.55(m,2H),1.23-1.25(d,3H,J = 6.4 Hz).
실시예28
(±)- N- 시클로펜틸 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00175
단계A:(±)-N-시클로펜틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00176
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(50밀리그램,0.101 mmol), 2-아미노-N-시클로펜틸벤젠설폰아미드(중간체C7,29밀리그램,0.121 mmol), Pd2(dba)3(10밀리그램,0.011 mmol), (±)-BINAP(13밀리그램,0.021 mmol) 및 탄산세슘(66밀리그램,0.202 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 (±)-N-시클로펜틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(55밀리그램,수율77.9%)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.27-8.30(dd,2H,J = 4.8 Hz,7.6 Hz),7.86-7.89(m,2H),7.50-7.53(t,1H,J = 7.6 Hz),7.23-7.25(m,2H),7.07-7.11(t,1H,J = 7.6 Hz),6.86-6.88(dd,2H,J = 2.0 Hz,6.4 Hz),6.51-6.52(d,1H,J = 2.4 Hz),6.34-6.37(dd,1H,J = 2.8 Hz,8.4 Hz),4.49-4.59(dd,2H,J = 14.8 Hz,26.8 Hz),4.41-4.43(d,1H,J = 7.6 Hz),3.86-3.89(m,7H),3.81(s,3H),3.52-3.59(m,2H),3.28-3.30(m,1H),3.07-3.10(t,4H,J = 4.8 Hz),2.99-3.02(dd,1H,J = 4.4 Hz,9.6 Hz),1.66-1.71(m,2H),1.47-1.50(m,2H),1.22-1.39(7H).
단계B:(±)-N-시클로펜틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-N-시클로펜틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(55밀리그램,0.079 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(±)-N-시클로펜틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(47밀리그램,수율100 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.43-8.45(d,1H,J = 8.8 Hz),8.38(s,1H),7.89-7.91(d,1H,J = 7.6 Hz),7.78-7.81(d,1H,J = 8.8 Hz),7.72-7.75(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz),7.43-7.47(m,1H),7.26(s,1H),7.03-7.07(t,1H,J = 7.6 Hz),6.76(s,1H),6.62-6.63(d,1H,J = 2.4 Hz),6.39-6.42(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz),3.81(s,3H),3.73-3.76(t,4H,J = 4.8 Hz),3.65-3.69(t,1H,J = 9.2 Hz),3.43-3.45(m,1H),3.26-3.30(m,1H),3.06-3.08(m,5H),1.64-1.66(m,1H),1.51-1.56(m,4H),1.16-1.39(m,3H),0.83-0.85(d,3H,J = 8.0 Hz).
실시예29
(±)- N- 시클로헥실 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00177
단계A:(±)-N-시클로헥실-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00178
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(50밀리그램,0.101 mmol), 2-아미노-N-시클로헥실벤젠설폰아미드(중간체C8,31밀리그램,0.121 mmol), Pd2(dba)3(10밀리그램,0.011 mmol), (±)-BINAP(13밀리그램,0.021 mmol) 및 탄산세슘(66밀리그램,0.202 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 (±)-N-시클로헥실-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(55밀리그램,수율97.4 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.25-8.29(t,2H,J = 7.6 Hz),7.88-7.90(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.0 Hz),7.85(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.23-7.27(m,3H),7.08-7.12(t,1H,J = 7.6 Hz),6.86-6.88(m,2H),6.508-6.514(d,1H,J = 2.4 Hz),6.32-6.35(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz),4.49-4.59(dd,2H,J = 14.8 Hz,24.0 Hz),4.37-4.39(d,1H,J = 7.6 Hz),3.86-3.88(m,7H),3.81(s,3H),3.54-3.59(t,1H,J = 9.6 Hz),3.28-3.31(m,1H),3.07-3.09(m,5H),2.99-3.02(dd,1H,J = 4.0 Hz,9.2 Hz),1.68-1.70(m,2H),1.49-1.50(m,2H),1.39-1.43(m,1H),1.26-1.28(m,3H),0.98-1.11(m,5H).
단계B:(±)-N-시클로헥실-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-N-시클로헥실-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(70밀리그램,0.098 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(±)-N-시클로헥실-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(38.3밀리그램,수율65.4 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.32-8.36(m,2H),7.83-7.85(d,1H,J = 8.0 Hz),7.78-7.80(d,1H,J = 8.8 Hz),7.72-7.74(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.21(s,1H),7.03-7.07(t,1H,J = 8.0 Hz),6.73(s,1H),6.597-6.603(d,1H,J = 2.4 Hz),6.35-6.37(dd,1H,J = 2.0 Hz,8.8 Hz),3.79(s,3H),3.71-3.73(t,4H,J = 4.8 Hz),3.63-3.68(t,1H,J = 9.2 Hz),3.05-3.07(m,5H),3.03-3.04(m,1H),1.21-1.61(m,4H),0.94-1.18(m,7 H),0.81-0.83(m,2H).
실시예30
(±)- N- (2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure pat00179
단계A:(±)-N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure pat00180
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(70밀리그램,0.141 mmol), N-(2-아미노페닐)아세트아미드(중간체C9,26밀리그램,0.173 mmol), Pd2(dba)3(15밀리그램,0.016 mmol), (±)-BINAP(20밀리그램,0.032 mmol) 및 탄산세슘(105밀리그램,0.322 mmol)을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물
(±)-N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드(황색고체,80밀리그램,수율93 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.75(s,1H),8.11-8.13(d,1H,J = 8.4 Hz),7.74-7.76(d,1H,J = 8.0 Hz),7.31-7.33(m,1H),7.13-7.26(m,5H),6.86-6.88(d,2H,J = 8.4 Hz),6.49-6.50(d,1H,J = 2.4 Hz),6.37-6.39(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz),4.48-4.58(dd,2H,J = 15.2 Hz,28.4 Hz),3.86-3.89(m,7H),3.80(s,3H),3.51-3.55(t,1H,J = 9.2 Hz),3.07-3.10(m,5H),2.95-2.98(dd,1H,J = 4.0 Hz,9.6 Hz),2.02(s,3H),0.86-0.89(m,3H).
단계B:(±)-N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드(80밀리그램,0.131 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(8밀리리터)에 3방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(±)-N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드(황색고체,45밀리그램,수율70 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.00(s,1H),7.97-7.99(d,1H,J = 8.8 Hz),7.68-7.69(d,1H,J = 7.2 Hz),7.59(s,1H),7.36-7.38(d,1H,J = 8.0 Hz),7.24-7.27(t,1H,J = 7.2 Hz),7.08-7.15(m,2H),6.65-6.66(d,2H,J = 2.4 Hz),6.35-6.37(d,1H,J = 7.6 Hz),3.86(s,3H),3.78-3.81(t,4H,J = 4.4 Hz),3.67-3.71(t,1H,J = 9.2 Hz),3.23(m,1H),3.08-3.10(m,5H),2.12(s,3H),1.12-1.14(d,3H,J = 6.4 Hz).
실시예31
(±)- N- (2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)페닐)- N- 메틸메탄설폰아미드
Figure pat00181
단계A:(±)-N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure pat00182
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(80밀리그램,0.161 mmol), N-(2-아미노페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(중간체C10,39밀리그램,0.195 mmol), Pd2(dba)3(15밀리그램,0.016 mmol), (±)-BINAP(20밀리그램,0.032 mmol) 및 탄산세슘(105밀리그램,0.322 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물
(±)-N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(80밀리그램,수율75 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.38-8.40(d,2H,J = 8.8 Hz),7.32-7.36(t,1H,J = 8.4 Hz),7.20-7.26(m,4H),7.00-7.04(m,1H),6.86-6.88(d,2H,J = 8.8 Hz),6.518-6.524(d,1H,J = 2.4 Hz),6.44-6.46(dd,1H,J = 2.8 Hz,8.8 Hz),4.46-4.60(dd,2H,J = 14.8 Hz,41.6 Hz),3.86-3.89(m,7H),3.80(s,3H),3.52-3.56(t,1H,J = 9.6 Hz),3.27-3.28(m,1H),3.27(s,3H),3.09-3.11(t,4H,J = 4.4 Hz),2.97-3.00(m,4H),1.26-1.27(m,3H).
단계B:(±)-N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(80밀리그램,0.121 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(8밀리리터)에 3방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(±)-N-(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(28.4밀리그램,수율43 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.26-8.28(d,1H,J = 8.0 Hz),7.80-7.82(d,1H,J = 8.8 Hz),7.51-7.53(d,1H,J = 8.4 Hz),7.25-7.26(m,2H),7.17(s,1H),7.03-7.04(m,1H),6.61-6.62(m,2H),6.41-6.43(d,1H,J = 8.0 Hz),3.81(s,3H),3.74-3.75(m,4H),3.66-3.67(m,1H),3.16-3.17(m,1H),3.10(s,3H),3.03-3.07(m,8H),1.20-1.23(t,3H,J = 6.4 Hz).
실시예32
(±)- N- (2-((2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)메틸)페닐)- N- 메틸메탄설폰아미드
Figure pat00183
단계A:(±)-N-(2-((2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure pat00184
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(60밀리그램,0.121 mmol), N-(2-(아미노메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드히드로클로라이드(중간체C11,37밀리그램,0.147 mmol), Pd2(dba)3(13밀리그램,0.014 mmol), (±)-BINAP(15밀리그램,0.024 mmol) 및 탄산세슘(118밀리그램,0.362 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 24시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물
(±)-N-(2-((2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(50밀리그램,수율60.8 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.49-8.51(m,1H),7.65-7.68(t,1H,J = 4.4 Hz),7.32-7.34(m,2H),7.18-7.24(m,3H),6.84-6.86(m,2H),6.516-6.522(d,1H,J = 1.6 Hz),6.44-6.46(d,1H,J = 8.8 Hz),5.19(br,1H),4.87(br s,1H),4.41-4.54(dd,2H,J = 14.4 Hz,40.0 Hz),3.85-3.88(m,7H),3.80(s,3H),3.40-3.41(m,1H),3.30(s,2H),3.06-3.09(m,4H),3.00(s,3H),2.86-2.89(dd,1H,J = 4.0 Hz,8.8 Hz),1.26-1.28(m,3H).
단계B:(±)-N-(2-((2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-N-(2-((2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(50밀리그램,0.074 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(4밀리리터)에 1방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(±)-N-(2-((2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(18.3밀리그램,수율44.5 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.83(s,1H),7.48-7.50(m,1H),7.29-7.36(m,3H),6.89(br,1H),6.54-6.58(m,2H),6.22-6.23(m,2H),4.44-4.78(m,2H),3.77(s,3H),3.69-3.71(t,4H,J = 4.8 Hz),3.55-3.59(t,1H,J = 4.8 Hz),3.20-3.23(m,4H),3.09(s,3H),2.96-2.98(m,5H),1.12-1.14(d,3H,J = 6.0 Hz).
실시예33
(±)- N 2 -(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐 )-5- 메틸 - N 4 -(6- 메틸피리딘 -2-일)-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘-2 , 4-디아민
Figure pat00185
단계A:(±)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-N 4-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pat00186
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(70밀리그램,0.141 mmol), 6-메틸피리딘-2-아민(19밀리그램,0.176 mmol), Pd2(dba)3(13밀리그램,0.014 mmol), (±)-BINAP(18밀리그램,0.029 mmol) 및 탄산세슘(92밀리그램,0.282 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물
(±)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-N 4-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(70밀리그램,수율87 %)을 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.08-8.10(d,1H,J = 8.4 Hz),7.48-7.52(t,1H,J = 8.0 Hz),7.33-7.38(m,2H),7.22-7.25(m,2H),7.12(s,1H),6.86-6.88(d,2H,J = 8.4 Hz),6.70-6.72(d,1H,J = 7.2 Hz),6.50-6.54(m,2H),4.61(s,1H),4.46-4.61(dd,2H,J = 14.8 Hz,44.4 Hz),3.87-3.88(m,7H),3.80(s,3H),3.54-3.59(t,1H,J = 9.2 Hz),3.11-3.14(t,4H,J = 4.4 Hz),2.99-3.02(dd,1H,J = 2.0 Hz,9.2 Hz),2.33(m,4H),1.23-1.26(m,3H).
단계B:(±)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-5-메틸-N 4-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-N 4-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(70밀리그램,0.123 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(±)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-5-메틸-N 4-(6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(43.2밀리그램,수율78.5%)을 얻었다.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.46(s,1H),7.82-7.83(m,1H),7.70-7.71(m,1H),7.44-7.45(m,1H),7.10-7.11(m,1H),6.61-6.73(m,2H),6.40-6.41(m,1H),3.72-3.79(m,7H),3.49-3.51(m,3H),2.97-3.15(m,7H),2.20(m,4H),0.87-0.91(m,3H).
실시예34
(±)- N 4 -(3 , 4- 디플루오로페닐 )- N 2 -(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐 )-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘-2 , 4-디아민
Figure pat00187
단계A:(±)-N 4-(3,4-디플루오로페닐)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pat00188
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(90밀리그램,0.181 mmol), 3,4-디플루오로아닐린(28밀리그램,0.217 mmol),Pd2(dba)3(17밀리그램,0.019 mmol), (±)-BINAP(23밀리그램,0.037 mmol) 및 탄산세슘(120밀리그램,0.368 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 (±)-N 4-(3,4-디플루오로페닐)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(70밀리그램,수율66 %)을 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.27-8.29(d,1H,J = 8.4 Hz),7.58-7.61(m,1H),7.22-7.25(m,2H),7.15(s,1H),7.04-7.06(m,1H),6.93-6.94(m,1H),6.86-6.88(dd,2H,J = 2.0 Hz,6.8 Hz),6.48-6.53(dt,2H,J = 2.8 Hz,8.8 Hz),5.84(s,1H),4.52-4.58(dd,2H,J = 14.4 Hz,24.0 Hz),3.86-3.89(m,7H),3.80(s,3H),3.50-3.55(t,1H,J = 9.2 Hz),3.10-3.12(m,5H),2.94-2.97(dd,1H,J = 4.0 Hz,9.6 Hz),1.13-1.15(d,3H,J = 6.8 Hz).
단계B:(±)-N 4-(3,4-디플루오로페닐)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
통상적인 합성방법II에 따라, (±)-N 4-(3,4-디플루오로페닐)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(70밀리그램,0.119 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(5밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(±)-N 4-(3,4-디플루오로페닐)-N 2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(51.7밀리그램,수율93 %)을 얻었다.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.20(s,1H),7.82-7.88(m,1H),7.73-7.75(d,1H,J = 8.8 Hz),7.21-7.24(m,2H),7.16(s,1H),6.615-6.622(d,1H,J = 2.8 Hz),6.55(s,1H),6.40-6.42(dd,1H,J = 2.0 Hz,8.8 Hz),3.80(s,3H),3.73-3.76(t,4H,J = 4.4 Hz),3.57-3.62(t,1H,J = 8.4 Hz),3.02-3.07(m,5H),1.10-1.12(d,3H,J = 6.8 Hz).
실시예35
( S )-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N- 메틸벤즈아미드
Figure pat00189
단계A:(S)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00190
통상적인 합성방법II에 따라, (S)-2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체A3,120밀리그램,0.37mmol), 2-메톡시-4-모폴리노아닐린(중간체B1,85밀리그램,0.41mmol), Pd2(dba)3(34밀리그램,0.04mmol), (±)-BINAP(46밀리그램,0.74 mmol) 및 탄산세슘(181밀리그램,0.56mmol)의 톨루엔용액을 마이크로웨이브에 의해 가열하며 교반하고, 분리정제를 거쳐 산물 (S)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(88밀리그램,수율48 %)을 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.37-8.40(d,1H,J = 9.6 Hz),7.40(s,1H),7.20-7.25(m,2H),6.83-6.88(m,2H),6.49-6.52(dd,2H,J = 2.8 Hz,6.0 Hz),4.55(s,2H),3.85-3.88(s+m,7H),3.80(s,3H),3.58-3.62(t,1H,J = 9.6 Hz),3.28-3.30(m,1H),3.08-3.11(t,4H,J = 4.8 Hz),3.00-3.03(dd,1H,J = 4.0 Hz,9.6 Hz),1.24-1.27(m,3H).
단계B:(S)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00191
통상적인 합성방법II에 따라, (S)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(88밀리그램,0.18 mmol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체C1,27밀리그램,0.18 mmol), Pd2(dba)3(16밀리그램,0.02 mmol), (±)-BINAP(22밀리그램,0.04 mmol) 및 탄산세슘(87밀리그램,0.27 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130℃까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물
(S)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(50밀리그램,수율46 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 10.00(s,1H),8.61-8.63(d,1H,J = 8.4 Hz),8.39-7.42(d,1H,J = 8.8 Hz),7.38-7.43(m,2H),7.20-7.27(m,3H),6.86-6.93(m,3H),6.46-6.49(m,2H),6.22(s,1H),4.46-4.61(dd,2H,J = 10.8 Hz,43.2 Hz),3.87-3.88(s+m,7H),3.81(s,3H),3.51-3.54(m,1H),3.36(s,1H),3.10-3.12(t,4H,J = 3.2 Hz),2.97-3.01(m,4H),1.27-1.33(m,3H).
단계C:(S)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, (S)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(50밀리그램,0.082 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(10밀리리터)에 4방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(S)-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(20밀리그램, 수율 50 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δppm 10.08(s,1H),8.60-8.63(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.4 Hz),8.24-8.26(d,1H,J = 8.8 Hz),7.38-7.42(m,2H),7.10(s,1H),6.91-6.95(m,1H),6.51-6.52(d,1H,J = 2.4 Hz),6.45-6.48(dd,1H,J = 3.2 Hz,8.8 Hz),6.18-6.19(d,1H,J = 4.4 Hz),4.49(s,1H),3.85-3.89(s+m,7H),3.76-3.81(t,1H,J = 9.2 Hz),3.47-3.49(m,1H),3.20-3.23(dd,1H,J = 4.4 Hz,8.8 Hz),3.09-3.11(t,4H,J = 4.8 Hz),2.98-2.99(d,3H,J = 4.8 Hz),1.38-1.40(d,3H,J = 6.4 Hz).e.e. 측정치 92.70%, HPLC에 의한 측정 (키랄셀 AD-H, x mL 분-1 에서 에탄올/헥산(1/1) 중 0.025% 디에틸아미노; λ=220nm; T =30℃, (R)에난티오머의 경우 tR =7,200 분 및 (S)에난티오머의 경우 tR =10,798 분(major))
실시예36
( S )- N- 시클로부틸 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00192
단계A:(S)-N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00193
통상적인 합성방법II에 따라, (S)-4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(32밀리그램,0.065 mmol), 2-아미노-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(중간체C6,17밀리그램,0.077 mmol), Pd2(dba)3(12밀리그램,0.013 mmol), X-Phos(6밀리그램,0.013 mmol) 및 탄산세슘(42밀리그램,0.129 mmol)의 톨루엔용액을 밀봉관에서 130→까지 가열하여 12시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물
(S)-N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(20밀리그램,수율45 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 8.30-8.32(d,2H,J = 8.4 Hz),7.90(s,1H),7.84-7.86(m,1H),7.48-7.52(t,1H,J = 7.6 Hz),7.24-7.26(m,2H),7.05-7.09(t,1H,J = 7.6 Hz),6.87-6.89(d,2H,J = 8.4 Hz),6.51-6.52(d,1H,J = 2.4 Hz),6.34-6.36(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.4 Hz),4.66-4.68(d,1H,J = 9.2 Hz),4.49-4.60(dd,2H,J = 14.8 Hz,29.2 Hz),3.86-3.89(m,7H),3.81(s,3H),3.71-3.74(m,1H),3.55-3.60(t,1H,J = 9.6 Hz),3.28-3.31(m,1H),3.07-3.10(t,4H,J = 4.8 Hz),3.00-3.03(dd,1H,J = 4.0 Hz,9.2 Hz),1.96-2.02(m,2H),1.66-1.75(m,2H),1.45-1.52(m,2H),1.22-1.24(m,3H).
단계B:(S)-N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
통상적인 합성방법II에 따라, (S)-N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(20밀리그램,0.029 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(10밀리리터)에 3방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
(S)-N-시클로부틸-2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미)노-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드(14밀리그램,수율85 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 8.29-8.31(d,1H,J = 8.4 Hz),8.15-8.17(d,1H,J = 8.8 Hz),8.02(s,1H),7.86-7.88(d,1H,J = 8.0 Hz),7.48-7.52(t,1H,J = 8.0 Hz),7.18(s,1H),7.08-7.12(t,1H,J = 7.6 Hz),6.496-6.501(d,1H,J = 2.0 Hz),6.32-6.35(dd,1H,J = 2.0 Hz,8.8 Hz),4.89-4.90(d,1H,J = 8.8 Hz),4.69(s,1H),3.70-3.88(m,8H),3.38-3.43(m,1H),3.21-3.24(dd,1H,J = 4.0 Hz,8.8 Hz),3.07-3.09(t,4H,J = 4.4 Hz),1.97-2.01(m,2H),1.64-1.75(m,2H),1.42-1.51(m,2H),1.26-1.33(m,3H).
실시예37
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5 , 5-디메틸-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N- 메틸벤즈아미드
Figure pat00194
단계A:4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00195
통상적인 합성방법II에 따라, 2,4-디클로로-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체A4,156밀리그램,0.46 mmol), 2-메톡시-4-모폴리노아닐린(중간체B1,115밀리그램,0.55 mmol), Pd2(dba)3(42밀리그램,0.046 mmol), (±)-BINAP(57밀리그램,0.092 mmol) 및 탄산칼륨(225밀리그램,0.69 mmol)을 마이크로웨이브에 의해 130℃까지 가열하고 3시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(백색고체,86밀리그램,수율37 %)을 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 8.36-8.38(d,1H,J = 9.2 Hz),7.39(s,1H),7.20-7.22(d,2H,J = 8.4 Hz),6.86-6.88(d,2H,J = 8.8 Hz),6.50-6.51(m,2H),4.57(s,2H),3.85-3.87(m,7H),3.80(s,3H),3.16(s,2H),3.08-3.11(t,4H,J = 4.8 Hz),1.35(s,6H).
단계B:2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00196
통상적인 합성방법II에 따라, 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(86밀리그램,0.169 mol), 2-아미노-N-메틸벤즈아미드(중간체C1,51밀리그램,0.338 mmol), Pd2(dba)3(16밀리그램,0.017 mmol), (±)-BINAP(22밀리그램,0.035 mmol) 및 탄산칼륨(110밀리그램,0.338 mmol)의 톨루엔용액을 마이크로웨이브에 의해 150℃까지 가열하여 3시간 교반하며, 분리정제를 거쳐 산물 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(백색고체,70밀리그램,수율67 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 9.76(s,1H),8.52-8.54(d,1H,J = 8.0 Hz),8.36-8.38(d,1H,J = 8.8 Hz),7.37-7.41(t,2H,J = 7.6 Hz),7.23-7.25(m,2H),7.17(s,1H),6.90-6.94(t,1H,J = 6.8 Hz),6.86-6.90(m,2H),6.51-6.52(d,1H,J = 2.8 Hz),6.42-6.44(dd,1H,J = 2.0 Hz,8.8Hz),6.19(m,1H),4.54(s,2H),3.86-3.88(m,7H),3.80(s,3H),3.08-3.10(m,6H),2.97-2.98(d,3H,J = 4.8 Hz),1.46(s,6H).
단계C:2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
통상적인 합성방법II에 따라, 2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(70밀리그램,0.112 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액(3밀리리터)에 5방울의 농류산을 적하하여, 상온에서 몇시간 동안 교반하고, 후처리와 분리정제를 거쳐 목표산물
2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(황색고체,30밀리그램,수율53.3 %)를 얻었다.1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 9.84(s,1H),8.52-8.54(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.8 Hz),8.23-8.25(d,1H,J = 8.8 Hz),7.37-7.41(m,2H),7.09(s,1H),6.96-7.00(m,1H),6.50-6.51(d,1H,J = 2.8 Hz),6.41-6.44(dd,1H,J = 2.8 Hz,8.8 Hz),6.11(s,1H),4.43(s,1H),3.85-3.89(m,7H),3.336-3.339(d,3H,J = 1.2 Hz),3.08-3.11(t,4H,J = 4.8 Hz),2.99-3.00(d,3H,J = 4.8 Hz),1.52(s,6H).
실시예38
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)- N , N- 디메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00197
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δppm 8.53-8.55(dd,1H,J = 0.8 Hz,8.0 Hz),8.41(s,1H),7.74-7.76(d,1H,J = 8.4 Hz),7.66-7.68(m,1H),7.54-7.55(m,1H),7.28(s,1H),7.10-7.14(t,1H,J = 7.2 Hz),6.79(s,1H),6.625-6.631(d,1H,J = 2.4 Hz),6.43-6.46(dd,1H,J = 6.4 Hz,8.8 Hz),3.82(s,3H),3.74-3.76(m,4H),3.47-3.55(m,2H),3.07-3.09(m,4H),2.78-2.82(t,2H,J = 8.4 Hz),2.64(s,6H).
실시예39
N- 부틸-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00198
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 8.41-8.43(d,1H,J = 8.0 Hz),8.27(s,1H),7.79-7.82(m,2H),7.69-7.71(d,1H,J = 8.0 Hz),7.45-7.46(m,1H),7.21(s,1H),7.04-7.06(m,1H),6.72(s,1H),6.61(s,1H),6.40-6.42(d,1H,J = 8.8 Hz),3.79(s,3H),3.72-3.73(m,4H),3.49-3.53(t,2H,J = 8.4 Hz),3.05-3.06(m,4H),2.72-2.80(m,4H),1.27-1.30(m,2H),1.11-1.17(m,2H),0.69-0.73(t,3H,J = 6.8 Hz).
실시예40
N- 이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00199
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 8.38-8.40(d,1H,J = 8.4 Hz),8.23(s,1H),7.78-7.83(m,2H),7.72-7.74(d,1H,J = 8.0 Hz),7.43-7.47(t,1H,J = 7.6 Hz),7.23(s,1H),7.01-7.05(t,1H,J = 7.6 Hz),6.73(s,1H),6.61(s,1H),6.39-6.41(d,1H,J = 8.8 Hz),3.788-3.791(d,3H,J = 1.2 Hz),3.72-3.73(m,4H),3.49-3.53(t,2H,J = 8.4 Hz),3.23-3.28(m,1H),3.05-3.06(m,4H),2.76-2.80(t,2H,J = 8.0 Hz),0.91-0.93(m,6H).
실시예41
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00200
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 8.51-8.53(d,1H,J = 8.4 Hz),8.39(s,1H),7.89-7.91(d,1H,J = 8.8 Hz),7.82-7.84(dd,1H,J = 1.2 Hz,8.0 Hz),7.68(s,2H),7.49-7.53(m,1H),7.29(s,1H),7.09-7.13(m,1H),6.78(s,1H),6.69-6.70(d,1H,J = 2.4 Hz),6.48-6.51(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz),3.88(s,3H),3.80-3.82(t,4H,J = 4.8 Hz),3.57-3.61(t,2H,J = 8.4 Hz),3.13-3.15(t,4H,J = 4.8 Hz),2.83-2.88(t,2H,J = 8.4 Hz).
실시예42
N- 시클로프로필 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6 , 7- 디히드로 -5 H- 피롤로[2,3 -d ]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00201
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 8.49-8.51(d,1H,J = 8.0 Hz),8.19(s,1H),8.14(s,1H),7.79-7.81(d,1H,J = 8.8 Hz),7.73-7.76(dd,1H,J = 1.6 Hz,8.0 Hz),7.47-7.50(t,1H,J = 7.6 Hz),7.25(s,1H),7.05-7.09(t,1H,J = 8.0 Hz),6.75(s,1H),6.627-6.634(d,1H,J = 2.8 Hz),6.42-6.45(dd,1H,J = 2.4 Hz,8.8 Hz),3.81(s,3H),3.74-3.76(t,4H,J = 4.8 Hz),3.50-3.55(t,2H,J = 8.4 Hz),3.07-3.09(t,4H,J = 4.8 Hz),2.78-2.82(t,2H,J = 8.4 Hz),2.07-2.11(m,1H),0.43-0.46(m,2H),0.38-0.39(m,2H).
실시예 43
N -에틸-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00202
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.32 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 -7.05 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 7H), 3.67 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 3.01 - 2.83 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 44
N - 세크부틸 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00203
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 7H), 3.68 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.94 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 45
N -이소부틸-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00204
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.48 (s, 1H), 7.86 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.14-7.47 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.49-6.51 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.54-1.61 (m, 1H), 0.75 (d, J = 5.2 Hz, 6H).
실시예 46
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00205
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 4H), 3.67 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 47
N - 터트부틸 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00206
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.18 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 18.7, 11.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 7H), 3.68 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.92 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.16 (s, 9H).
실시예 48
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)-N-(3-메톡시)프로필-벤젠설폰아미드
Figure pat00207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.51 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.09-3.00 (m, 7H), 2.79 (dd, J = 13.2, 6.5 Hz, 4H), 1.59-1.46 (m, 2H).
실시예 49
N -(2-디메틸아미노)에틸-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00208
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.78 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H).
실시예 50
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)- N -(2-메톡시에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.51 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.79 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
실시예 51
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노) -N -페닐벤젠설폰아미드
Figure pat00210
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 5H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 7H), 3.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 4H), 2.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 52
N -이소프로필-2-(2-(4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.2, 8.1 Hz, 3H), 7.03 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 4H), 2.78 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 53
4-(4-(2-(N-이소프로필- 설파모일 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00212
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 54
2-(2-(4-( 히드록시메틸 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노) -N -이소프로필벤젠설폰아미드
Figure pat00213
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65(t, 2H),, 3.34 - 3.21 (m, 1H), 2.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 55
2-(2-(2- 플루오로 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노) -N -이소프로필벤젠설폰아미드
Figure pat00214
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 14.0, 2.5 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.50 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 2.74 (dd, J = 31.1, 22.6 Hz, 2H), 0.87 (dd, J = 38.0, 6.7 Hz, 6H).
실시예 56
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -6- 모폴리노피리딘 -3- 일아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00215
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.72 (s, 1H), 6.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.80 (s, 1H), 3.69-3.71 (m, 4H), 3.50 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.33-3.36 (m, 4H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.77 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 0.94 (d, 1H, J = 6.8 Hz).
실시예 57
N -이소프로필-2-(2-(6- 모폴리노피리딘 -3- 일아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00216
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.23 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.74 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.67-3.70 (m, 4H), 3.52 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.26-3.31 (m, 5H), 2.78 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.92 (d, 1H, J = 6.4 Hz).
실시예 58
N-이소프로필-2-(2-(3- 모폴리노피리딘 -2-아미노)-6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00217
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.03 - 7.74 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.07 - 3.78 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 59
2-(2-(2- 에톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노) -N -이소프로필벤젠설폰아미드
Figure pat00218
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.68 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 60
N -이소프로필-2-(2-(4- 모폴리노 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00219
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.71 (m, 4H), 3.57 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.31 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.13 - 2.86 (m, 4H), 2.82 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 0.97 - 0.82 (m, 6H).
실시예 61
N -이소프로필-2-(2-(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00220
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.83 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 62
4-(4-(2-(N- 이소프로필설파모일 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pat00221
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.59 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.35 (dq, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 0.91 (dd, J = 18.9, 6.6 Hz, 6H).
실시예 63
N-(4-(4-(2-(N- 이소프로필설파모일 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure pat00222
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.70 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.52 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.80 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 64
N -이소프로필-2-(2-(4-(N- 메틸설파모일 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00223
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 4H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 16.5 Hz, 3H), 0.99 (dd, J = 24.1, 7.1 Hz, 6H).
실시예 65
N -이소프로필-2-(2-(4- 모폴린 -4-카르보닐) 페닐아미노 -6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00224
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 6H), 3.48 (s, 4H), 3.24 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 66
N -이소프로필-2-(2-(2- 메틸 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00225
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.89 (m, 4H), 3.66 (t, J = 8.4 Hz , 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 3.13 (m, 4H), 2.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 67
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00226
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (t, J = 8.8 Hz , 2H), 3.25 - 3.32 (m, 1H), 3.21 - 3.24 (m, 4H), 2.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.97 (m, 4H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 68
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-(피페리딘-1-일) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00227
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.4 Hz , 2H), 3.24 - 3.31 (m, 1H), 3.05 - 3.08 (m, 4H), 2.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.61 - 1.67 (m, 4H), 1.51 - 1.54 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 69
2-(2-(4-(1- 히드록시에틸 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노) -N -이소프로필벤젠설폰아미드
Figure pat00228
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.39 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.86 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 13.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 70
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-(2- 모폴리노에톡시 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00229
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.74 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 29.7, 22.6 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.70 (m, 4H), 3.67 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.41 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.49 (m, 4H), 0.99 (t, J = 11.8 Hz, 6H).
실시예 71
N -이소프로필-2-(2-(4- 트리플루오로메톡시 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00230
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11(s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 3H), 7.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.56 (t, J = 8.4 Hz , 2H), 3.28 - 3.31 (m, 1H), 2.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 72
N -이소프로필-2-(2-(4-(1- 이소프로필아미노 )에틸) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00231
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.17 - 9.23(brs, 2H), 8.86 - 8.89(brs, 1H), 8.32 - 8.38 (brs,1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.40 (m, 1H), 3.57 (t, J = 8.4 Hz , 2H), 3.26 - 3.31 (m, 1H), 2.87 - 2.92 (m, 1H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 73
N -이소프로필-2-(2-(3- 메틸설폰아미드 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00232
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.09 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 6H).
실시예 74
3-(4-2-(N- 이소프로필설파모일 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00233
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.99(s,1H), 8.47(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31(s,1H), 8.20 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 - 7.88 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.56 (t, J = 8.4 Hz , 2H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 75
N -(3-(4-(2-(N- 이소프로필설파모일 ) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure pat00234
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.80(s,1H), 8.90 - 9.00 (brs, 1H), 8.41 - 8.50 (brs, 1H), 8.34 (s,1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 2H), 7.00 - 7.19 (m, 3H), 6.84 - 6.89 (brs, 1H), 3.56 (t, J = 8.4 Hz , 2H), 3.24 - 3.33 (m, 1H), 2.70 - 2.89 (brs, 1H), 2.02 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 76
2-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-이소프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00235
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.23-3.31 (m,1H), 3.05-3.19 (m, 1H), 2.79 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.62-2.75 (m, 8H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 77
2-(2-(4-(1 H -이미다졸-1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)-N-이소프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00236
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.04-7.09 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (s,3H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.21-3.31 (m,1H), 2.81 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예78
N-이소프로필-2-(2-(4- 피롤리딘 -1-카르보닐) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00237
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 17.5, 8.4 Hz, 4H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 2.91 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 4H), 1.00 (t, J = 8.1 Hz, 6H).
실시예 79
2-(2-(4-(4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-이소프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00238
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.78 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.67 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 3.40 (dq, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 12.0, 9.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 2H), 1.02 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 6H).
실시예 80
2-(2-(4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-이소프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00239
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.97-8.05 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.26 (s, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.19 (m, 5H), 2.87 (s, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 81
2-(2-(4-(3- 히드록시피페리딘 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-이소프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00240
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.34 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.37-6.42 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.34-3.45 (m, 2H), 2.63-2.85 (m, 4H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.68-1.74 (m, 1H), 1.38-1.58 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 82
N -이소프로필-2-(2-(4-(1-피페리딘-1-일)에틸) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00241
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.52 - 3.30 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 18.1, 9.7 Hz, 2H), 2.65 - 2.19 (m, 3H), 1.91 - 1.53 (m, 10H), 1.08 - 0.94 (m, 6H).
실시예 83
N-이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-(2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00242
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 7.13 - 6.95 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 19.2 Hz, 6H).
실시예 84
2-(2-(4-(3,5- 디메틸모폴리노 )2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노) -N -이소프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00243
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 5H), 3.65 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.25(t,1.8Hz,6H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 85
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-(2- 모폴리노에틸일아미노 ) 페닐아미노 )-6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00244
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 4H), 3.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 4H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 86
2-(2-(4-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노) -N -이소프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00245
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.543.30 (m, 6H), 2.78 (m, 4H), 2.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.83 (d, 2H), 1.51 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 87
2-(2-(4-(4-( S,S - 디옥소티오 )피페리딘-1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노) -N -이소프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00246
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 - 7.76 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (t, J = 9.3 Hz, 7H), 3.69 (t, J = 9.3 Hz, 6H), 3.42 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 4H), 2.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 88
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-(2H- 테트라졸 -2-일) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00247
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.66 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.73 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 20.2, 11.9 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 89
2-(2-(4-(3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노) -N -이소프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00248
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.13 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 30.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.13 (d, J = 67.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.78 (m, 2H), 1.01 (s, 6H).
실시예 90
2-(2-(4-(2,4-디메틸-1 H -이미다졸-1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노) -N -이소프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00249
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.77 (m, 2H), 7.73 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.55 (m, 3H), 4.65 (s, 1H), 4.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.33 (m, 1H), 3.15 - 2.79 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 3H), 1.01 (dd, J = 17.8, 6.5 Hz, 6H).
실시예 91
N -이소프로필-2-(2-(4- 메틸티아졸 -2- 일아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00250
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.30 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.10 (m, 3H), 1.01 (dd, J = 6.5, 1.4 Hz, 6H).
실시예 92
2-(2-(4-(1,4'- 비피페리딘 -1'-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노) -N -이소프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00251
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (s,1H), 4.43-4.49 (brs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62-3.70 (m, 4H), 3.39-3.44 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 7H), 2.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.06-2.09 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 6H), 1.61-1.65 (m, 2H).
실시예 93
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-(4- 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일) 페닐아미노 )-6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00252
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.50 - 6.37 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.66 (s, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 94
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4- 피라졸 -1-일) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00253
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.37 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 3.73 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.00 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 6H).
실시예 95
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-(4- 모폴리노피페리딘 -1-일) 페닐아미노 )-6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00254
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.46 - 6.32 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87-3.72 (m, 7H), 3.71 - 3.49 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 6H), 2.38 (s, 2H), 1.98 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 96
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일) 페닐아미노 )-6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00255
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.46 - 6.31 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 2.78 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 8H), 2.27 (m, 4H), 1.83 (s, 2H), 1.52 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 97
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-(4-피페라진-1-일)피페리딘-1-일) 페닐아미노 )-6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00256
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.82-9.03 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43-7.58 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.51-6.56 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.21-3.67 (m, 12H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 98
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-(2- 옥소피페리딘 -1-일) 페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00257
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.53 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.68 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 9.8 Hz,2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 99
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4-(2-옥소-3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2 H )-일) 페닐아미노 )-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00258
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.25 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.54-4.61 (m, 2H), 4.43-4.50 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.69 (m, 4H), 3.39-3.44 (m, 1H), 2.92 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.79-2.86 (m, 6H), 2.58-2.62 (m, 1H), 1.82-1.84 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 100
N 4 -(2 - ( 이소프로필설포닐 )페닐)- N 2 - (2 - 메톡시 -4 - 모폴리노페닐 )-6,7 - 디히드로- 5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘- 2,4 -디아민
Figure pat00259
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.53 (s. 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 - 3.76 (m, 4H), 3.51 (t, J = 8.4 Hz , 2H), 3.38 - 3.42 (m, 1H), 3.07 - 3.09 (m, 4H), 2.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 101
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00260
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.77 (ddd, J = 13.5, 9.5, 4.7 Hz, 3H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 -3.71 (m, 4H), 3.67 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 102
( R )-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00261
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 10.08 (s, 1H), 8.60 - 8.63 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz), 8.24 - 8.26 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39 - 7.42 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.91-6.95(m, 1H), 6.50-6.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.45-6.48 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 8.8 Hz), 6.18-6.19 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 4.13 (s, 1H), 3.85-3.89 (s+m, 7H), 3.76-3.81 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.47-3.49 (m, 1H), 3.20-3.23 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.00-3.10 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.90-3.00 (d, 3H, J = 4.8 Hz),1.38-1.40 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
실시예 103
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노) -N -메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00262
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.32 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.11 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 4.71 (s, 1H), 4.49 (q, 1H, J = 4.8 Hz), 3.85-3.88 (m, 7H), 3.35 (s, 2H), 3.07-3.10 (m, 4H), 2.59 (d, 3H, J = 5.2 Hz), 1.47 (s, 6H) .
실시예 104
N - 시클로부틸 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00263
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.50 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.12 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.57 (s, 1H), 3.85-3.87 (m, 7H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.05-3.08 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.41-1.49 (m, 2H).
실시예 105
N -이소프로필-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00264
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.51 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.14 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.27 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 4.58 (s, 1H), 4.29 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.85-3.88 (m, 7H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.06-3.07 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 0.97 (d, 6H), J = 6.8 Hz).
실시예 106
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노) -N -프로필 벤젠설폰아미드
Figure pat00265
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.26 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.14 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 4.61 (s, 1H), 4.46 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 3.85-3.88 (m, 7H), 3.36 (s, 1H), 3.07-3.09 (m, 4H), 2.86 (q, 2H, J = 6.4Hz), 1.47 (s, 6H), 1.28-1.39 (m, 2H), 0.72 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
실시예 107
N -이소부틸-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00266
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.88-7.90 (m, 2H), 7.52 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.14 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.29 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 4.57 (s, 1H), 4.44 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 3.85-3.88 (m, 7H), 3.36 (s, 2H), 3.07-3.09 (m, 4H), 2.70 (t, 2H, J = 6.8Hz), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 0.72 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
실시예 108
N - 시클로펜틸 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00267
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.73 (m, 4H), 3.43 - 3.47 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.02 - 3.05 (m, 4H), 1.55 - 1.69 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.30 - 1.35 (m, 10H).
실시예 109
N - 시클로헥실 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00268
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 - 3.72 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.95 - 3.03 (m, 5H), 1.55 - 1.61 (m, 2H), 1.45 - 1.52 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.19 - 1.24 (m, 2H), 1.05 - 1.12 (m, 2H), 0.94 - 1.09 (m, 2H).
실시예 110
N -부틸-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00269
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 7H), 3.36 (s, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 4H), 2.90 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.31 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 4H), 1.13 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 111
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)- N,N -디메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00270
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.10 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 4.54 (s, 1H), 3.86-3.88 (m, 7H), 3.35 (s, 2H), 3.08-3.10 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 1.48 (s, 2H).
실시예 112
N - 세크 -부틸-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00271
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 7H), 3.35 (s, 2H), 3.17 (dt, J = 14.6, 6.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 4H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 6H), 1.38 - 1.19 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 113
N -에틸-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00272
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.37 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 7H), 3.36 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 114
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)- N -(3-메톡시프로필)벤젠설폰아미드
Figure pat00273
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 7H), 3.36 (s, 2H), 3.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 4H), 3.04 - 2.97 (m, 5H), 1.48 (s, 6H).
실시예 115
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)- N -(2-메톡시에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00274
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.87 (d, J = 9.9 Hz, 7H), 3.41 (s, 2H), 3.26 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 12.5, 7.7 Hz, 9H), 1.48 (s, 6H).
실시예 116
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)- N -페닐벤젠설폰아미드
Figure pat00275
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (m, J = 7.3 Hz, 6H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.88 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 3.38 (s, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).
실시예 117
N - 터트부틸 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00276
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.88 (d, J = 19.0 Hz, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.37 (s, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.16 (d, J = 17.1 Hz, 9H).
실시예118
N -( 시클로프로필메틸 )-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00277
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 7H), 3.41 (s, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 0.082 - 0.072 (m, 1H),0.35 - 0.25 (m, 2H), -0.05 - -0.09 (m, 2H).
실시예 119
N -(2- 히드록시에틸 -2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00278
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 6H), 3.11 (s, 2H), 1.53 (s, 6H).
실시예 120
N -(2-(디메틸아미노)에틸)-2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00279
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.30 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 4.99 (brs, 1H), 3.85-3.88 (m, 7H), 3.37 (s, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 4H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.48 (s, 6H).
실시예 121
2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)페닐)(피로리딘-1-일)메타논
Figure pat00280
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.71 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 7H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.11 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.47 (s, 6H).
실시예 122
N -(2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure pat00281
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.27 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.99 (s, 3H).
실시예 123
N 2 -(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐 )-5,5-디메틸- N 4 -(6- 메틸피리딘 -2-일)-6,7- 디히드로 - 5 H -피롤로[2,3- d]피리미딘2,4 -디아민
Figure pat00282
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.09 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 7H), 3.35 (s, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).
실시예 124
N -(2-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure pat00283
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.08 (m, 3H), 6.53 - 6.40 (m, 2H), 6.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
실시예 125
N 4 -(3,4- 디플루오로 -페닐)-N 2 -(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pat00284
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 12.8, 7.3, 2.7 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 7H), 3.34 (s, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 1.42 (s, 6H).
실시예 126
4-(2-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)- N -메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복스아미드
Figure pat00285
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.80 - 4.60 (s, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 4H), 2.96 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H).
실시예 127
Ｎ -(2-(2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐아미노)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)시클로헥실)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure pat00286
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 7H), 3.38 (s, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (t, 1H), 2.24 - 2.18 (t, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.40 - 1.30 (m, 4H).
실시예 128
2-(2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -5- 일아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)- N -메틸벤즈아미드
Figure pat00287
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 9.87 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.48 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 6.12-6.14 (brs, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.25-4.31 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.99 (d, 3H, J = 5.2 Hz), 1.53 (s, 6H).
실시예 129
2-(-5,5-디메틸-2-(8- 모폴리노 -2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -5- 일아미노 ) -6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)- N -메틸벤즈아미드
Figure pat00288
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 10.97-10.64 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.40 (s, 4H), 2.99 (s, 4H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H).
실시예 130
2-(5,5-디메틸-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)- N -메틸벤즈아미드
Figure pat00289
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 10.14 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H).
실시예 131
2-(2-(벤조푸란-7- 일아미노 )-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)- N -메틸벤즈아미드
Figure pat00290
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 9.91 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.13-6.14 (brs, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.99 (d, 3H, J = 5.2 Hz), 1.54 (s, 6H).
실시예 132
2-(2-(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -5-아미노)-5,5-디메틸-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)- N -메틸벤즈아미드
Figure pat00291
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 10.09 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.53 (brs, 1H), 6.11-6.14 (brs, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.99 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.25 (s, 3H), 1.52(s, 6H).
실시예 133
2-(2-(1 -에틸-6 - 메톡시 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]아제핀 -7- 일아미노)-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)- N -메틸벤즈아미드
Figure pat00292
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 10.35 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.44 (s, 6H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 134
2-(5,5-디메틸-2-(1-(3- 모폴리노프로필 )-1 H -인돌-5- 일아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)- N -메틸벤즈아미드
Figure pat00293
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.04 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 3H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.99 (s, J = 4.6 Hz, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.01 (m, J = 6.3 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H).
실시예 135
2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)- N -메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00294
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.11 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (brs, 2H), 3.96 - 3.77 (m, 7H), 3.56 (s, 2H), 3.17 - 3.00 (m, 4H), 2.59 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 136
N - 터트부틸 -2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00295
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 19.7, 8.1 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 15.0, 7.0 Hz, 3H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 7H), 3.52 (s, 2H), 3.13 - 2.86 (m, 5H), 1.60 - 1.30 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 137
N -이소부틸-2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00296
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.07 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 7H), 3.58 (s, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 4H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 138
N -이소프로필-2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00297
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 16.4, 9.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.6 Hz, 7H), 3.60 (s, 2H), 3.37 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 4H), 1.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.93 (d, 6H), 0.84-0.87 (m, 2H).
실시예 139
N -에틸-2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00298
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.09 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 7H), 3.57 (s, 2H), 3.18 - 2.98 (m, 4H), 2.98 ? 2.87 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.77 (m, 2H).
실시예 140
N - 시클로프로필메틸 -2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00299
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.02 (m, 2H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 7H), 3.61 (s, 2H), 3.19 - 2.95 (m, 4H), 2.84 - 2.59 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 0.74 (m, 2H), 0.34 - 0.13 (m, 2H).
실시예 141
2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)- N -(2-메톡시에틸)-벤젠설폰아미드
Figure pat00300
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.25 - 8.02 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 7H), 3.55 (s, 2H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 9H), 1.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
실시예 142
N -(2- 히드록시에틸 )-2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00301
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 9H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.65 (brs, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.87 (s, 7H), 3.52 (d, J = 18.3 Hz, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.11 (s, 4H), 1.21 (s, 2H), 0.67 (s, 2H).
실시예 143
2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)- N -페닐벤젠설폰아미드
Figure pat00302
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.12 (t, J = 25.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 22.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.99 (t, J = 5.8 Hz, 6H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26 - 6.08 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.1 Hz, 7H), 3.58 (s, 2H), 3.24 - 2.96 (m, 4H), 1.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 144
N -알릴-2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00303
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.10 (dd, J = 14.2, 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.74 - 5.39 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 34.0, 13.6 Hz, 2H), 4.68 - 4.52 (m, 2H), 4.02 - 3.77 (m, 7H), 3.55 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 4H), 3.25 - 2.93 (m, 4H), 1.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 145
N - 시클로펜틸 -2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00304
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 8H), 7.16 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.6 Hz, 7H), 3.70 (s, 2H), 3.83 - 3.53 (m, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 4H), 1.62 (m, 10H), ), 0.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
실시예 146
N - 시클로프로필 -2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00305
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 - 6.36 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.96-4.80(m, 2H), 3.87 (d, J = 10.6 Hz, 7H), 3.56 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.48 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 26.4 Hz, 5H), 0.89 (s, 4H).
실시예 147
N - 세크부틸 -2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00306
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 7H), 3.57 (s, 2H), 3.18 - 2.95 (m, 5H), 1.62 (s, 1H), 1.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 148
2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노) -N -프로필벤젠설폰아미드
Figure pat00307
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 7H), 3.58 (s, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 4H), 2.84 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.33 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 149
N - 시클로헥실 -2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00308
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 13.8, 5.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 7H), 3.60 (s, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 5H), 1.64 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 7H), 1.12 - 0.94 (m, 5H), 0.88 (dd, J = 11.2, 5.1 Hz, 3H).
실시예 150
N - 시클로부틸 -2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00309
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 - 6.15 (m, 1H), 4.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 7H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 4H), 2.12 - 1.86 (m, 4H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.92 - 0.78 (m, 3H).
실시예 151
2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)- N,N -디메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00310
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.16 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 18.2, 9.9 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.87 (d, J = 8.9 Hz, 7H), 3.58 (s, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 1.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.84 (s, 2H).
실시예 152
2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)- N -메틸벤즈아미드
Figure pat00311
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.90 -3.83 (m, 7H), 3.57 (s, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 4H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 153
N 4' - (3,4- 디플루오로페닐 )- N 2' -(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-2',4'-디아민
Figure pat00312
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.45 (m, 1H), 7.14 - 6.93 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.54 - 6.31 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 7H), 3.56 (s, 2H), 3.21 - 2.91 (m, 4H), 1.31 (m,2H), 0.89 (m, 2H).
실시예 154
N 2' -(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐 )- N 4' - (6- 메틸피리딘 -2-일)-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-2',4'-디아민
Figure pat00313
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 21.9, 14.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 - 6.35 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 7H), 3.67 (s, 2H), 3.34 - 2.98 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 0.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
실시예 155
N -(2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure pat00314
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (s, 2H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 156
N -(2-(2'-(2- 메톡시 -4- 모폴리노페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure pat00315
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 )s, 1H), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 - 6.15 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 7H), 3.58 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 4H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.92 - 0.78 (m, 2H).
실시예 157
N - 메틸 -2-(2'-(3,4,5- 트리메톡시페닐아미노 )-6',7'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-4'-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pat00316
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 19.5, 12.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.80 - 4.44 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (s, 3H), 3.62 (m, 7H), 2.58 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 0.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 158
N - 메틸 -2-(2-(4- 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤즈아미드
Figure pat00317
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 10.66 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 22.0, 17.5 Hz, 3H), 7.82 - 7.18 (m, 4H), 6.94 - 6.68 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.49 (dd, J = 23.3, 14.7 Hz, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.82 - 2.56 (m, 5H).
실시예 159
2-(2-(2- 메톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )-N-메틸벤즈아미드
Figure pat00318
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.67 (d, J = 34.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 18.9, 11.7 Hz, 2H), 7.05 - 6.77 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 4.01 - 3.72 (m, 3H), 3.68 - 3.40 (m, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 5H).
실시예 160
2-(2-(2- 메톡시4 - 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤조산
Figure pat00319
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 11.54 - 10.76 (m, 1H), 8.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 6H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.81 (t, 2H).
실시예 161
2-(2-(2- 메톡시4 - 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)벤즈알데히드
Figure pat00320
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.31 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 7H), 3.53 (dd, J = 18.5, 10.1 Hz, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 4H), 2.86 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 162
2-(2-(2- 메톡시4 - 모폴리노페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -5 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)페닐)에탄올
Figure pat00321
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 7H), 3.66 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 163
N 4 -(2-( 디메틸포스포릴 )페닐)N 2 -(2- 메톡시 -4-(4-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pat00322
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.08 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 14.4 Hz, 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8 Hz,2.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61-3.65 (m, 4H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64-2.71 (m, 6H), 2.41-2.58 (m, 4H), 2.34-2.40 (m, 1H),2.31 (s,3H), 1.94 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 1.70-1.74 (m, 2H).
FAK/Pyk2 활성의 생물화학시험
GST 태그를 갖는 FAK는 인비트로젠(Invitrogen)(PV3832)에서 구매하고, GST태그를 갖는 PYK2는 Invitrogen (PV4567)에서 구매한다. ATP존재하에 퍼킨엘머(Perkin Elmer)(TRF0101)에 의한 형광단으로 표지된 ULight-폴리Glu, Ala, Tyr (1:1:1)펩티드 기질의 인산화를 모니터링하여 FAK/PYK2의 활성을 측정한다. Perkin Elmer (AD0066)에 의한 LANCE 유로품 킬레이트로 표지된 항-포스포티로신항체(PY20)에 의해 인산화된 티로신 잔기를 인식한다. 이로써 상기 형광단과 유로품 킬레이트가 긴밀히 접촉(>10nm)되게 함으로서, 인비젼(Envision)(PerkinElmer)에 의해 320 nm에서 여기될 경우, 에너지는 공여체인 유로품 킬레이트로부터 수여체인 형관단으로 전이될 수 있다. 이로써 665 nm에서 발광되고 Envision에 포획될 수 있다. 따라서, 상기 신호의 강도는 FAK/PYK2 활성과 정비례된다.
FAK/PYK2억제제의 억제활성을 측정하기 위하여, 우선, 저장액으로서 1 mM의 화합물을 함유하는 100% DMSO를 제조하고, 96 웰플레이트(Corning, 3897)내에서 3배 정도로 희석하여 12개 부동한 농도의 100X 저장액을 얻었다. 5μl의 농도별 100X저장액을 95μl 1X반응완충액(40mM Tris, pH7.5, 10mM MgCl2, 1mM DTT 和 1mM CHAPS)을 함유하는 웰에 투입하여 5X저장액을 얻었다. 이어서, 2μl의 농도별 5X 저장액을 384웰 OptiPlate (PerkinElmer, 6007299)에 투입한다.
FAK의 실험:상기 반응완충액에서 조제된 4μl 2.5nM FAK, 1ul 8㎍/μl BSA와 1.5μl 666nM ULight-폴리Glu, Ala, Tyr (1:1:1)펩티드 기질을 매개 웰에 투입한다. 그리고, 1.5μl 33.3μM ATP를 투입하여 반응을 일으킨다. 120분 동안 반응한 후, 1X LANCE검출완충액(PerkinElmer, CR97-100)에서 조제된 5μl 40mM EDTA 반응중지 완충액에 의해 반응을 ?칭한다.
PYK2의 실험:상기 반응완충액에서 조제된 5μl 2nM PYK2와 1.5μl 666nM ULight-폴리Glu, Ala, Tyr (1:1:1)펩티드 기질을 매개 웰에 투입한다. 그리고 1.5μl 46.6μM ATP를 투입하여 반응을 일으킨다. 40분 동안 반응한 후, 1X LANCE검출완충액(PerkinElmer, CR97-100)에서 조제된 5㎕ 40mM EDTA 반응중지 완충액에 의해 반응을 ?칭한다.
반응이 퀸칭된 후, 매개 웰에 5㎕ 8nM항-포스포티로신 항체를 투입하고, 60분 동안 배양시켜, 상기 원리에 의해 Envision (PerkinElmer)을 이용하여 플레이트를 검출한다.
표1: 구조식(I)을 갖는 피롤로[2,3-d]피리미딘계 화합물의 생물활성데이터
Figure pat00323
Figure pat00324
Figure pat00325
Figure pat00326
Figure pat00327
Figure pat00328
Figure pat00329
Figure pat00330
Figure pat00331
Figure pat00332
Figure pat00333
Figure pat00334
Figure pat00335
Figure pat00336
Figure pat00337
Figure pat00338
Figure pat00339
Figure pat00340
Figure pat00341
Figure pat00342
Figure pat00343
Figure pat00344
Figure pat00345
Figure pat00346
Figure pat00347
Figure pat00348
Figure pat00349
Figure pat00350
Figure pat00351
Figure pat00352
Figure pat00353
Figure pat00354
Figure pat00355
Figure pat00356
Figure pat00357

Claims (3)

  1. 일반식(IIa)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 또는 호변이성질체.
    Figure pat00358
    (IIa)
    여기서,
    R1와 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 혹은 R1 및 R2는 이들과 연결되는 탄소원자와 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
    R13, R14, R15, R16 및 R17 중에서 4개는 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    R13, R14, R15, R16 및 R17 중에서 1개는 -CONR23R26, -NR23SO2R25, -SO2NR23R26 및 -P(=O)(R25)2로 구성된 군에서 선택되며,
    R18, R19, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원의 헤테로시클릴, N, O 또는 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원의 헤테로아릴, -NR23C(O)R24, -NR23SO2R25, -CONR23R26, 및 -SO2NR23R26로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서
    1) 상기 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 -OH, 모노-C1-C6알킬아미노, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원의 헤테로시클릴로 임의로 치환된 것이고,
    2) 상기 5-10원의 헤테로아릴은 C1-C6알킬 또는 -OH로 임의로 치환된 것이고,
    3) 상기 5-10원의 헤테로시클릴은 독립적으로 -OH, 옥소(oxo), C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노, 디-C1-C6알킬아미노, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원의 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 것이며, 여기에서
    a) 상기 C1-C6알킬은 -OH로 임의로 치환된 것이고,
    b) 상기 5-10원의 헤테로시클릴은 C1-C6알킬로 임의로 치환된 것이며;
    또는 그룹 쌍(pair) R18R19, R19R20, R20R21 및 R21R22 은, 독립적으로, 이들과 연결되는 페닐기의 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-8원의 헤테로고리, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-8원의 헤테로아릴를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로고리 및 헤테로아릴은 옥소 또는 C1-C6알킬로 임의로 치환되고, 상기 C1-C6알킬은 추가로 모노-C1-C6알킬아미노, 디-C1-C6알킬아미노 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-8원의 헤테로고리로 임의로 치환된 것이며;
    R24 및 R25는 독립적으로 C1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R23은 수소, C1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R26은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬은 -OH, C1-C6 알콕시, 모노-C1-C6알킬아미노, 디-C1-C6알킬아미노, C3-C6시클로알킬 또는 C2-C6 알케닐로 임의로 치환된 것이며;
    또는 R23 및 R26이 이들과 연결되는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로시클릴을 형성한다.
  2. 하기에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 호변이성질체:
    Figure pat00359

    Figure pat00360

    Figure pat00361

    Figure pat00362

    Figure pat00363

    Figure pat00364

    Figure pat00365

    Figure pat00366

    Figure pat00367

    Figure pat00368
  3. a)제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 또는 호변이성질체, 및
    b)약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조약을 포함하는,
    FAK(Focal Adhesion Kinase) 및 Pyk2(Prolin-rich Tyrosine Kinase-2) 중 적어도 하나에 의해 매개된 병증 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물로서, 상기 병증 또는 질환은 암 또는 자가면역질환인 것인 약학적 조성물.
KR1020157037254A 2011-01-07 2012-01-07 FAK/Pyk2 억제제인 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 유도체 KR101811938B1 (ko)

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