KR20150136619A - 음향 세포분석기에서 입자 분석 - Google Patents

음향 세포분석기에서 입자 분석 Download PDF

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Abstract

본 발명에서 제공하는 것은 크기에 의해 입자를 분리하는 방법이며, 상기 방법은 흐름 스트림으로 입자를 흐르게 하는 단계; 상기 흐름 스트림에 방사의 음향 방사 압력을 유도하는 단계; 및 크기에 의해 입자를 음향적으로 분리하는 단계를 포함하고, 이런 방법을 수행하기 위한 장치가 또한 공개된다.

Description

음향 세포분석기에서 입자 분석{PARTICLE ANALYSIS IN AN ACOUSTIC CYTOMETER}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2007년 12월 19일자 제출된 미국 가특허출원 제61/008,422호, 2008년 9월 11일에 제출된 미국 특허 출원 제12/283,461호, 2008년 9월 11일에 제출된 미국 출원 제12/283,491호의 이점을 주장하며, 이들 특허 출원의 각각의 전체 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 입자 분석 분야에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반적인 세포분석기 및 음향학에 관한 것이다.
유세포 분석기(flow cytometry)의 개발로 입자로부터 광 스캐터링 강도(light scattering intensity)의 각 종속성(angular dependence)이 입자의 내인성 및 외인성 특성에 관한 정보의 부(wealth of information)를 포함한다는 것이 일찍 밝혀졌다. 예를 들면, Mullaney, et al은 세포 크기 평가를 위해 약 0.5도 내지 약 2도의 전방 광 스캐터(forward light scatter)의 사용을 실험적으로 보여주었다. 동일한 시간 동안, 부수적인 광 빔(incident light beam)에 대한 세포 배향성이 흐름 방향에 수평인 축의 대칭을 갖지 않는 입자에 대한 팝플레이션 해상도(population resolution) 및 기구 민감도(instrument sensitivity)에 영향을 끼치는 인공물(artifacts)이 도입될 수 있다는 것이 또한 밝혀졌다. Loken et al.은 고정된 치킨 크리트로사이트(chicken crythrocytes)의 형태로 비구형 입자들이 디스크-세포 구조의 림-온 또는 페이스-온 일루미네이션(rim-on or face-on illumiation)에 관한 바이모달 스캐터링 분포(bimodal scattering distribution)를 얻는다는 것을 보여주었다. 정액 세포의 복잡한 기하학적 형태에서 명백한 비대칭에 기인한 스캐터링 효과에 의존적인 입자 배향이 또한 보여지고 있다. 여러 연구자들은 유체역학적 외층부 시스템(hydrodynamic sheath system)의 속도 흐름 필드로 비대칭을 도입하는 샘플 노즐을 형태화하는 것으로 입자를 배향하는 수동적인 해결책을 제안하고 있다. 유세포 분석 구분(flow cytometric sorting)의 유효한 X 및 Y 정액 식별에서 가장 중요한 측면은 광학 스캐터링 평면에서 정액의 방향이다. 최근 신규한 노즐 형태는 구분 효율(sorting efficiency)에 극적으로 영향을 미치는 거의 2000 입자/s의 분석율의 광학 스캐터링 평면에서 최대 60%의 정액 헤드의 적절한 방향을 보여주고 있다. 다른 연구자들은 보다 낮은 입자 분석율(대략 400 입자/s)의 코스트에서 스캐닝 유세포 분석기를 이용하여 거대한 어레이의 스캐터링 각 위에서 데이터를 수집하는 것에 의한 입자 비대칭에 주목하고 있다. 시스템은 연속적인 각 스캐터링 데이터 스패닝(spanning) 70도를 보여주고 있지만, 데이터는 비대칭 입자에 대한 수집된 각 스펙트라의 거대한 변화를 초래하는 멋대로의 입자 방향에 상대적으로 취해진다.
음향력(acoustic forces)을 사용하여 생물학적 세포를 분리하는 가장 빠른 대량 규모의 실험의 하나는 Doblhoff et al.에 의해 행해졌다. 그 시스템에서 음향 방사 압력은 20 리터의 바이오반응기로부터 비생존(nonviable) 세포 및 보다 작은 세포의 파편을 제거하기 위한 목적으로 생존(viable) 히브리도마 세포의 선택적 보유를 위해 사용되었다. 그 시스템은 다중-평면 트랜스듀서(multi-planar transducer) 디자인을 기초로 하고 있으며, 세포의 파편 폐기(cellular debris rejection)에 대한 다양한 결과를 갖는 99.5%만큼 높은 활성 세포 보유율(viable cell retention rates)을 보여주었다. 초기 시스템은 높은 전력 공급, 전형적으로 15W를 초과하는 전력 공급을 요구하였고, 이에 따라서 드라이브 트랜스듀서를 위해 냉각 유닛이 필요하였다. 보다 최근에, Feke와 그의 동료들은 음향 방사 압력(acoustic radiation pressure) 및 이차 음향력(secondary acoustic forces) 모두에 의존된 신규한 입자 분리 전략을 개발하였다. 수집 매트릭스(collection matrix)로서 제공된 음향 스탠딩 웨이브(acoustic standing wave)에서 높은-다공성 폴리에스테르 메쉬(입자 크기보다 2배의 포어 크기)(이것에 의해 교점 위치(nodal locations)에서 입자들은 메쉬 내에 갇히게 된다) 및 이차 음향력은 입자 응집체를 형성하였고 메쉬 표면에서 유인력(attractive force)을 창출하였다. 히브리도마 세포의 보유의 유사한 공개 실험에서, 약 95%의 보유 효율이 세포 생존력에서의 무시할 수 있는 효과를 가지고 얻어졌다. 이 시스템은 오직 수백 mW의 공급 전력으로 대략 1.5×108 세포/㎖의 높은 세포 밀도를 얻었다.
본 발명에서 제공하는 것은 크기에 의해 입자를 분리하는 장치 및 방법이다.
본 발명의 구현예는 입자를 음향적으로 조작하고 입자의 흐름을 멈추는 장치를 포함한다. 이 장치는 바람직하게 안에 입자를 함유하는 유체를 흐르게 하기 위한 모세관(capillary), 입자를 음향적으로 조작하는 음향 신호 생성 트랜스듀서, 및 멈춤 흐름 디바이스를 포함한다. 상기 멈춤 흐름 디바이스는 바람직하게 펌프 또는 하나 이상의 밸브이다. 본 구현예는 입자 구분기(sorter), 입자 분별기(fractionator) 및/또는 유세포 분석기를 포함할 수 있다. 본 구현예는 추가로 입자를 분석하는 분석기 및/또는 영상기를 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예는 하나 이상의 입자들을 음향적으로 조작하기 위한 방법을 포함한다. 본 구현예는 바람직하게 안에 입자를 함유하는 유체를 흐르게 하는 단계, 상기 유체에 음향 방사 압력을 적용하고, 하나 이상의 입자를 음향적으로 조작하는 단계, 유체를 멈추게하는 단계, 및 하나 이상의 입자를 검토하는 단계를 포함한다. 본 발명의 본 구현예에서, 하나 이상의 입자를 검토하는 것은 하나 이상의 입자를 분석하고/하거나 하나 이상의 입자를 구분하는 것을 포함한다. 상기 입자들은 유세포 분석기를 통해 흐르게 될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 입자를 음향적으로 조작하고, 입자의 흐름을 반전시키는 장치를 포함한다. 본 장치는 바람직하게 안에 입자를 함유하는 유체를 흐르게 하기 위한 모세관, 입자를 음향적으로 조작하는 음향 신호 생성 트랜스듀서, 및 반전 흐름 디바이스를 포함한다. 상기 반전 흐름 다바이스는 바람직하게 펌프 및/또는 하나 이상의 밸브를 포함한다. 본 구현예의 장치는 입자를 분석하기 위한 분석기 및/또는 영상기를 더 포함할 수 있다. 본 구현예의 장치는 선택적으로 구분기, 분별기 및/또는 유세포 분석기를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하나 이상의 입자를 음향적으로 조작하기 위한 방법을 포함한다. 본 구현예는 안에 입자를 함유하는 유체를 흐르게 하는 단계; 상기 유체에 음향 방사 압력을 적용하고 하나 이상의 입자를 음향적으로 조작하는 단계; 흐름의 방향을 반전시키는 단계; 및 흐름에서 반전된 하나 이상의 입자를 검토하는 단계를 포함한다. 본 구현예에서, 입자를 검토하는 단계는 하나 이상의 입자를 분석하고/하거나 하나 이상의 입자를 구분하는 것을 포함한다. 본 구현예는 또한 유세포 분석기를 통해 유체를 흐르게 하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 흐름 스트림에서 입자를 음향적으로 정렬하고 배향하는 장치를 포함한다. 본 장치는 안에 입자를 포함하는 유체를 흐르게 하는 모세관, 입자를 음향적으로 조작, 정렬 및 배향하는 음향 신호 생성 트랜스듀서 및 입자 분석기를 포함한다. 본 구현예의 장치는 유세포 분석기, 입자 분별기 및/또는 입자 구분기(여기서 구분기는 입자를 크기에 기초하여 구분함)을 포함한다. 상기 장치는 선택적으로 영상기를 포함할 수 있다. 본 구현예의 음향 신호 생성 트랜스듀서는 바람직하게 흐름 축에 대해 극 방향(polar direction)으로 입자를 정렬하거나 또는 흐름 방향으로 입자를 정렬하는 것이 바람직하다. 본 구현예의 입자는 붉은 혈액 세포, 혈소판 또는 정액일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 흐름 스트림을 통해 입자를 흐르게 하는 단계, 입자를 음향 방사 압력에 적용시키는 단계, 입자 분석기의 흐름 스트림에 입자를 음향적으로 정렬하는 단계, 및 입자 분석기의 흐름 스트림에 입자를 음향적으로 배향하는 단계를 포함하는 입자 분석기의 흐름 스트림에서 입자를 음향적으로 정렬하고 배향하는 방법을 포함한다. 본 구현예에서, 입자 분석기는 유세포 분석기일 수 있다. 본 방법은 또한 입자가 비대칭인 비-선대칭 필드(non-axisymmetric field)를 포함한다. 또한, 본 구현예는 선택적으로 입자의 예정된 방향을 선택하는 단계,-여기서 상기 방향은 광학 스캐터링 평면에 있음.-을 포함한다. 본 구현예는 입자의 비대칭에 기초하여 다른 유형의 입자들 사이에서 구별하는 단계를 포함할 수 있다. 본 구현예는 입자 클러서터의 반복가능한 방향을 얻거나 입자를 구분하는 것을 더 포함할 수 있다. 입자의 구분은 크기에 기초하여 입자를 인라인(in-line) 분리하는 예비-분석을 포함할 수 있다. 게다가, 본 구현예는 입자를 흐름 축에 대해 극 방향으로 정렬할 수 있거나 또는 흐름 방향으로 입자를 정렬할 수 있다. 또한, 본 구현예는 선택적으로 입자를 분별화하는 것을 포함할 수 있다. 본 구현예에서, 상기 입자는 선택적으로 붉은 혈액 세포, 혈소판 또는 정액을 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예는 입자를 분석하는 장치를 포함한다. 본 구현예의 장치는 안에 입자를 함유하는 유체를 흐르게 하는 모세관, 상기 모세관에서 비축 대칭 입자들을 음향적으로 배향하는 방사 음향 신호 생성 트랜스듀서, 상기 입자를 호출 지점(interrogation point)을 통해 전송하는 전송 디바이스 및 입자 분석기를 포함하는 것이 바람직하다. 본 구현예에서, 상기 방사 음향 신호 생성 트랜스듀서는 바람직하게 모세관 내의 입자를 정렬하고 모세관에서 입자를 집중화한다. 상기 방사 음향 신호 생성 트랜스듀서는 또한 입자를 정렬하는 음향 필드를 창출할 수 있다. 본 구현예는 또한 입자를 정렬하는 유체역학적 외층부(sheath)를 포함할 수 있다. 본 구현예의 장치는 추가로 영상기를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 입자 분석기에서 입자를 분석하기 위한 방법을 포함한다. 본 방법은 바람직하게 흐름 스트림에서 입자를 흐르게 하는 단계, 상기 흐름 스트림에 방사의 음향 방사 압력을 적용하는 단계, 상기 흐름 스트림에서 비-축 대칭 입자를 음향적으로 배향하는 단계, 상기 입자를 호출 지점을 통해 전송하는 단계, 및 입자를 분석하는 단계를 포함한다. 본 구현예는 또한 흐름 스트림에 입자를 음향 필드 또는 유체역학적 힘으로 정렬하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 또한 흐름 스트림에서 입자들을 집중화하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 유체에서 입자를 분석하는 장치를 포함한다. 본 구현예의 상기 장치는 바람직하게 안에 입자를 함유하는 유체를 흐르게 하는 모세관, 유량에 상관없이 상기 모세관에 입자 집속을 음향적으로 유지하는 음향 신호 생성 트랜스듀서, 및 입자를 분석하기 위한 입자 분석기를 포함한다. 본 장치는 멈춤 흐름 디바이스 및/또는 반전 흐름 디바이스를 더 포함할 수 있다. 본 구현예의 장치는 또한 영상기를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 구현예는 흐름 스트림에서 하나 이상의 입자를 분석하는 방법을 포함한다. 본 구현예는 바람직하게 상기 입자를 란타나이드로 표지화하는 단계, 입자를 흐름 스트림에서 흐르게 하는 단계, 음향 방사 압력을 유량에 상관없이 입자 집속을 유지하기 위해 흐름 스트림에 적용하는 단계, 및 입자를 란타나이드로 분석하는 단계를 포함한다. 본 구현예는 또한 흐름 스트림을 멈추고/멈추거나 반전하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 크기에 의해 입자를 구분하는 장치를 포함한다. 본 장치는 안에 입자를 함유하는 유체를 흐르게 하기 위한 모세관 및 상기 모세관에서 크기에 의해 입자를 음향적으로 구분하고 분리하는 방사의 음향 신호 생성 트랜스듀서를 포함하는 것이 바람직하다. 본 구현예는 유세포 분석기 및/또는 입자 분석기 및/또는 영상기를 더 포함할 수 있다. 본 장치는 또한 입자 구분기를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 구현예는 크기에 의해 입자를 구분하는 방법을 포함한다. 본 방법은 바람직하게 흐름 스트림에서 입자를 흐르게 하는 단계, 상기 흐름 스트림에 방사의 음향 방사 압력을 적용하는 단계, 및 입자를 크기에 의해 음향적으로 구분하고 분리하는 단계를 포함한다. 본 방법은 또한 분리된 입자의 보다 큰 입자들을 유세포 분석기로 전송하는 단계 및 보다 큰 입자를 분석하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다. 본 구현예의 전송 단계는 보다 큰 종속 입자들을 흐름 스트림의 중심 축에 전송하는 것이 바람직하다. 본 구현예는 또한 인라인 구분을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 음향 세포분석기에서의 입자 분석은 분석의 질을 개선시키며, 또한 분석 용량을 예비분석 또는 샘플 제조 및 정제 모두까지 확장한다.
명세서의 일부로 포함되고 형성하는 첨부된 도면은 본 발명의 하나의 이상의 구현예를 설명하며, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하기 위해 제공된다. 상기 도면은 본 발명의 하나 이상의 바람직한 구현예를 설명하기 위한 목적일 뿐 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
도 1은 입자가 모세관의 중심축에 음향적으로 집중되는 라인 드라이브 모세관을 나타낸 본 발명의 구현예이다.
도 2a는 본 발명의 하나의 구현에에 따른 라인 소스에 의해 구동된 원형의 모세관의 단면에서 음향력 포텐셜의 밀도 플롯이다.
도 2b는 본 발명의 하나의 구현예에 따른 안정한 힘 평형 평면에서 방향(lie)에 대한 유도된 입자 회전을 나타낸다.
도 3은 작은 입자들이 음향 필드에 의해 영향을 받지 않고 남아있는 동안 큰 입자가 모세관 축에 전송되는 라인 구동된 음향 분별기를 나타낸 본 발명의 구현예이다.
도 4a 및 4b는 본 발명의 구현예에 따라 음향 필드가 오프되는 경우 랜덤 방향에서 모세관을 통해 흐르는 입자 및 음향 필드의 여기시에 모세관 축과 동시에 정렬된 입자를 나타낸다.
도 5a 내지 5c는 본 발명의 하나의 구현예에 따른 라인 드라이브 모세관에서 대략 1pm 및 대략 10pm인 입자의 선택적인 분별을 보여주고 있다.
도 6은 샘플이 집중화되어 그의 부피가 감소하고, 따라서 유세포 분석기 적용에서 분석 시간을 감소시키는 유세포 분석기로 샘플을 넣는 것을 보여주는 본 발명의 구현예이다.
본 명세서에서 "부정관사(a)"은 하나 이상을 의미한다.
본 명세서에서 "모세관"은 직사각형, 타원형, 편원형, 둥근형, 팔각형, 칠각형, 육각형, 오각형 및 삼각형으로부터 선택된 형태를 갖는 흐름 채널 또는 챔버를 의미한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 음향 방사 압력은 바람직하게 모세관의 중심에 입자를 집속한다. 본 구현예는 단일 세포 또는 입자들이 흐름 스트림에서 분석되거나 처리될 수 있는 방식으로 기본적으로 변화할 수 있다. 본 샘플 전달 구현예는 유세포 분석기의 분석 용량을 개선된 분석 또는 예비분석 또는 샘플 제조 및 정제 모두까지 확장한다.
음향 입자 집속 디바이스의 비제한 구현예는 도 1에 나타내어진다. 본 디바이스는 음향적으로 구동된 모세관(10)을 포함하며, 여기서 흐름 방향에 수평으로 배향된 음향 입자 트랩은 입자/세포(16)와 함께 라인 소스(12)와 유체(18)을 포함한다. 본 구현예는 유체역학적 집속과 관련된 고-속도 외층류(high-velocity sheath flow)을 제거할 수 있고, 고유의 인라인 입자 농도 효과에 기인한 고 입자 분석율을 유지하면서 광학적 호출 지역내에 연장된 입자 전송 시간(extended particle transit times)을 허용할 수 있다. 추가적으로 입자 스트림의 음향 집속은 입자 레지스트레이션(registration)을 유지하면서 입자 스트림을 탈집속하는 것 없이 흐름 방향을 멈추고 반전하는 능력을 제공한다. 증가된 입자 전송 시간은 낮은-전력 광 소스 및 덜 민감한 광학 부품을 사용하는 고-감도 광학 측정에 대한 기회를 제공한다. 흐름 방향과 속도의 제어는 높은 정도의 타겟 재분석을 위해 허용하며, 이것에 의해 시스템 레벨 변동(system level fluctuations)과 관련된 스캐터링 데이터에서 불확실성(uncertainties)을 최소화한다.
음향적으로 구동된 흐름 챔버의 추가적 특성은 비-선대칭력 필드이고, 이것은 흐름 스트림내에서 창출될 수도 있다. 흐름 챔버내에 힘 선대칭은 표준 유체역학적 흐름 시스템으로는 전형적으로 가능하지 않는 비구형의 세포 또는 입자가 스캐터링 기호(signatures)와 일치하도록 배향하며, 이것은 광학 스캐터링 평면 내에 예정된 방향으로 비대칭 입자를 포지셔닝하는 것으로 생성될 수도 있다. 본 구현예에서, 특이 입자 방향과 관련된 광학 스캐터링 데이터는 예를 들면 입자 비대칭에 기초된 다른 유형의 박테리아를 구별할 수 있고, 비정규적 세포 유형, 예를 들면 RBC's 및 정액 세포의 분석 및 구분을 개선시킨다. 비대칭력 필드는 또한 다중 미세구 또는 세포의 유착, 예를 들면, 두개의 입자의 응집로부터의 "아령"형태로 형성된 반복가능한 방향의 입자 클러스터를 얻을 수 있다. 입자 클러스터의 판별(discrimination)은 스캐터링 평면에 상대적인 클러스터의 독특한 유도된 방향에 기인하여 펄스 형태 분석 및 각 스캐터링 해석에 의해 용이하게 만들어질 수 있으며, 예를 들면, 유도된 방향은 흐름 축에 수평이 될 수 있는 '아령'의 중심 축일 수도 있다.
본 발명의 음향적으로 라인-구동된 모세관 구현예는 유세포 분석기의 검출시스템으로 새로운 방식의 입자 및 세포 분석을 할 수도 있고, 인라인 샘플 제조를 위하여 입자 또는 세포 분리에 사용될 수도 있다. 음향 방사 압력의 일차적인 이점은 이것이 높은 체적 처리량으로 상당히 큰 챔버에서 사용될 수 있다는 것이다. 상기 음향 필드는 대부분의 생물학적 입자에 대해 유사하게 행동하며, 따라서 고유적으로 비특이적이며, 이것에 의해 대부분의 생물학적 입자는 동일한 공간 위치에 전달된다. 그러나, 필드의 크기는 매우 크기 의존적이며, 음향 방사 압력, 높은 처리량을 요구하는 적용에서의 우수한 후보, 크기에 기초된 입자들, 예를 들면 범죄과학 분석에서의 질로부터의 정액, 박테리아로부터의 바이러스 또는 세포 파편으로부터 손상되지 않은 세포들의 예비분석 인라인 분리를 만든다. 상기 설명에서, 실린더형 형태를 갖는 라인-구동된 모세관은 음향 집속 디바이스로서 사용될 수 있지만, 입자의 위치에 음향 방사 압력을 사용하는 일반적인 형태(정사각형, 직사각형, 타원, 편원 등) 디바이스는 입자의 분리, 파편 폐기, 입자 배열 및 샘플 정제의 적용에 사용될 수 있다.
음향 방사 압력
음향 방사 압력으로부터 초래된 입자상의 힘은 여기의 빈도(frequency of excitation), 배지 내의 압력 크기(pressure amplitude within the medium) 및 입자와 호스트 배지 사이의 밀도/압축률 콘트라스트(density/compressibility contrast)에 의존한다. 음향 스탠딩 웨이브내에서, 그것은 입자를 교점 또는 비-교점 위치에 전달하는 시간-평균된 드리프트 힘이다. 음향 스탠딩 웨이브에서 구형입자상의 음향 방사력 포텐셜 U에 대한 식은 다음과 같다:
Figure pat00001
여기서, α는 입자 반경이고, β0는 주변 유체의 압축률이고, ρ0는 주변 유체의 밀도이다. 입자의 부재에서 음향력의 압력과 속도는 각각 p와 v로 나타내고, 괄호는 시간 평균된 양에 대응한다. 항 f1 및 f2는 입자의 기계적 특성이 어떻게 백그라운 배지와 다른지를 결정하는 콘트라스트 항이다. 이들은 다음과 같이 나타낸다.
Figure pat00002
Figure pat00003
아래 첨자 ρ는 입자의 고유 특성에 대응한다. 입자상에 작용하는 힘 F는 하기에 의해 힘 포텐셜의 기울기와 관련된다.
Figure pat00004
입자들은 포텐셜 U가 최소로 보이는 위치에 배치되는 것이 바람직하다. 원형 단면 모세관에서, 다이폴(dipole) 유형 방식으로 구동된 경우 최소 포텐셜은 도 1에서 입자 트랩을 형성하는 모세관의 축과 일치된다. 다른 방식들이 존재하고, 선택된 적용을 위한 모세관의 축 이외에 위치에서 입자의 공간 위치선정에 이롭다.
음향 라인-구동된 모세관
음향 방사 압력으로 초래된 힘은 바람직하게 외층부(sheath) 유체에 대한 필요성 없이 유체역학적 집속과 유사한 배열로 입자를 국지화하기 위한 효과적인 수단이다. 본 발명의 라인 구동된 모세관은 외층부 대용물로서 효과적일 수 있다. 라인 접촉보다 넓은 소스 구경을 갖는 모세관은 유사한 결과를 얻을 수 있다. 본 구현예는 약 45도 보다 더 뻗는 모세관의 원주와 나란히 연장된 접촉 길이를 갖는 소스 구경을 갖는 음향적으로 구동된 모세관을 보여주고 있다. 이것은 그의 외부벽과 접촉하는 압전세라믹 소스에 의해 구동된 모세관으로부터 구축될 수도 있다. 구조의 진동은 축 입자 트랩이 형성되는 중심 축과 나란히 국지화된 압력 노드를 창출한다. 본 디바이스의 다이어그램은 도 1에 나타내어진다. 희석 현탁액 중의 입자는 꼭대기로부터 디바이스로 들어가고, 이들이 시스템을 통해 흐르는 바와 같이 이들은 압력 노드로 전달하는 방사력을 경험한다. 본 발명의 구현예에서, 샘플중에 포함된 입자들은 이들이 호출 레이저를 통해 전달되는 바와 같이 동시적으로 집중화되고 단일 파일로 정렬된다. 상기 입자들은 다양한 전달 디바이스(이것으로 제한되는 것은 아니지만, 펌프 및/또는 하나 이상의 밸브 포함)를 통해 호출 레이저를 통과하여 전달된다.
음향 입자 집속의 실행은 바람직하게 입자가 샘플 세포 내에 위치되는 방식으로 기초적인 변화에 기인하여 전개하는 새로운 유세포 분석 기술 및 방법을 허용한다. 다른 유체 속도를 갖는 집중 흐름 스트림은 유체역학적으로 통상적인 외층부-집속된 시스템과 마찬가지로 요구되지 않는다. 음향적으로 집속된 샘플 스트림은 흐름 챔버내에서 입자 스트림의 배열을 강등시킴 없이 멈출 수도 있거나, 느리게 할 수도 있거나, 반전될 수도 있거나 또는 이들의 임의의 조합일 수도 있다. 음향 필드 내에서 증가된 거주 시간은 집속이 사실상 개선된 입자의 스트림을 생성한다. 추가적으로 흐름은 흐름 챔버 내에서 입자의 배열에 나쁘게 영향을 미치지 않으면서 반전될 수 있고, 이것은 스캐터된/형광 기호의 스펙트럼 분석과 같은 연장된 분석 동안 드문 타겟(rare targets)이 반복적으로 분석되거나 멈출수 있게 한다.
본 발명의 독특한 흐름 용량의 하나는 샘플 전달 비율을 선택하는 능력일 수 있다. 통상적인 시스템보다 대략 20 내지 100 배 느릴 수 있는 세포/입자 전송 시간이 느려짐에 따라서, 발광과 같은 더 긴 호출 시간을 요구하는 보다 높은 감도의 광학 측정 및 포토닉 이벤트 측정이 가능하게 된다.
스탠딩 음향 웨이브 필드에서 입자 배향
입자의 알려진 배향은 세포 구조로 현저한 통찰 및 진성 광학 특성을 제공하는 광 스캐터 측정 또는 형광 측정 또는 둘 모두를 할 수 있는 호출 지역을 통해 통과한다. 여러 각의 회전 프리덤의 제거는 전류 광 스캐터 측정의 값을 증가시키고, 이들을 세포/입자의 특정 방향으로 교정하고, 및 측정된 파라미터로 새로운 스캐터 각의 합리적인 참작을 통해 유세포 분석기에 매우 귀중한 툴임을 입증한다. 본 발명의 상기 음향 라인-구동된 모세관 및 음향 방사 압력을 흐름 세포로 인가하는 다른 방법은 비구형 입자에 대한 각 교정된 스캐터링 데이터를 얻기 위해 흐름 방향 및 흐름 축 방향에 대한 극 방향으로 입자를 회전하고 정렬하기 위한 활성 수단이다. 음향적으로 구동된 튜브에서 입자에 의해 경험된 힘은 전형적인 흐름 평면의 단면 내의 비-선대칭성(non-axisymmetric)이다. 음향력 분포는 평면 내에 힘 반사 대칭을 얻는 튜브 축에 집속하는 입자에 대해 사실상 쌍극성(dipolar)이다. 본 방법의 하나의 실예로서 다이폴(dipole) 유형 모드에서 라인 구동된 튜브중의 입자에 대한 음향력 포텐셜 U의 계산은 도 2(a)에서 보여지며, 여기서 음항력 Fu는 다음에 의해 얻어진다.
Figure pat00005
여기서 흐름 방향은 페이지(page)로이다. 평면중의 힘 포텐셜은 중심축을 교차하는 두개의 평면에 대한 반사 대칭을 갖는다. 대칭의 제1평면은 중심 축(20)과 라인 드라이브(22)을 교차하며, 대칭의 제2평면은 제1에 대해 수직에 놓인다. 비록 두개의 대칭 평면이 보여진 2차원 음향력 포텐셜 내에 존재하지만, 오직 하나만이 입자 회전에 대해 안정한 평형(24) 위치를 가져온다. 모든 정규적인 입자는 도 2(b)에서 보여진 바와 같이 흐름 필드 내에 작은 섭동하(under small perturbations)에서 안정한 평형(24)으로 빠르게 회전할 것이다.
제3의 치수를 힘 필드 계산(축 구성요소)으로 병합하는 것은 음향력 필드에 위해 유도된 입자의 회전 프리덤에서 추가적인 제한을 얻는다. 계산은 로드 형태 입자(두개의 동일한 단축들 및 하나의 장축을 갖는 입자)가 전형적으로 모세관의 축으로 이들의 장축을 정렬한다. 양방향 대칭을 갖는 입자들, 예를 들면 붉은 혈액 세포는 전형적으로 하나의 장축을 흐름 축에 수평으로 및 다른 장축을 도 2(a)에서 백색 점 선에 의해 나타낸 안정한 대칭 평면에 수평으로 정렬한다.
세포 및 세포 파편의 음향 분리
본 발명의 하나의 구현예에 따라 음향적으로 구동된 챔버 중에서 발생하는 입자 전달을 위해, 음향력은 현탁 매질내에 입자의 브라운 운동을 극복하기에 충분히 커야만 한다. 입자에 의해 경험된 음향 방사 압력 힘의 크기는 입자의 체적, 음향 필드의 드라이브 레벨, 배지 및 입자의 기계적 특성 및 음향 필드의 공간 기울기에 직접적으로 비례된다. 이런 이유 때문에, (입자 반경의 입방체 관계에 기인)보다 큰 입자는 작은 입자 보다 낮은 압력 폭 및 여기 빈도(보다 작은 기울기)에서 음향 필드로 전달될 수 있다. 이것은 마찬가지로 백그라운 배지에 상대적인 이들의 기계적 특성에서 보다 큰 상대적 차이를 갖는 입자들에 대해서 사실이다.
본 발명의 음향 분리 시스템의 하나의 구현예의 일측면은 이것이 유닛을 가로질러 거의 제로 압력 강하로 클로그-없이(clog-free)(필터없음) 작동할 수 있다는 것이다.
음향 방사력 및 열 입자 운동에서 고유의 크기 의존성에 기인하여, 본 발명의 구현예는 샘플을 입자 크기 및 기계적 콘트라스트에 기초한 흐름 스트림의 전방 말단에서 샘플을 분리할 수 있다. 음향력은 영향을 받지 않고 남아 있는 백그라운드 파편을 선택적으로 수집하기 위한 특정 위치에서 분석 대상물을 집중화하는 것으로 샘플을 정제하는 데 사용된다. 이런 시스템은 입자를 계수하는 것을 크게 감소시키고 데이터 양을 증가시키는 것으로 유세포 분석기에서 높은 입자 백그라운드로 샘플에 대한 분석 시간을 감소시킨다. 예를 들면, Bossuyt는 선택된 용해 방법에 의해 제조된 전혈 샘플 중에 세포의 파편들이 유세포 분석기에서의 CD45 세포 카운팅에서 모든 사건의 최대 80%를 설명하는 스캐터링 사건을 얻을 수 있다는 것을 보여주었다. Macey는 유세포 분석을 위한 림프구를 제조하기 위한 전혈 용해 방법이 잔류 세포 프래그먼트의 존재에 기인하여 나쁜 전방 및 측면 스캐터 해상도를 초래할 수 있다는 것을 확인하였다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 인-라인 정제 디바이스, 예를 들면, 도 3에 보여지는 바와 같이 유세포 분석기의 샘플 입구 바로 전에 위치된 라인-구동된 모세관은 리세이트(lysate) 내에 함유된 세포 파편 및 단백질과 같은 작은 입자들(34)이 영향을 받지 않고 남아 있으면서 큰 입자 대상물(30)(예를 들면, 림프구일 수 있음)을 샘플 스트림의 중심 축(32)으로 전송하는데 사용된다. 이것은 대상 입자보다 덜한 기계적 콘트라스트를 갖는 세포 파편에 대해 특히 사실이다. 샘플 스트림의 중심 코어는 이어서 유세포 분석기로 공급되고, 나머지 리세이트는 샘플로부터 큰 입자 집중상태(large particulate concentration)을 제거 방출시킨다. 샘플 제조의 본 방법은 백그라운드 입자 카운트의 감소가 이로운 임의 유형의 입자/세포 분석을 위한 샘플 정제 단계로서 사용될 수 있다는 것을 주의해야 한다.
스탠딩 음향 웨이브 필드에서 입자 배향
실시예 1:
차별적인 입자 배향을 유도하기 위한 음향 필드의 효과를 보이기 위해, 단일체보다 큰 종횡비를 갖는 입자를 사용하는 실험이 라인 구동된 모세관으로 실시되었다. 하나의 실예에서, 상기 모세관은 유리로 만들어졌으며, 대략 500㎛의 내부 직경 및 대략 1000㎛의 외부 직경을 갖는다. 음향 소스는 모세관의 외면에 부착되어 있고, 모세관의 축에 수평이며 대략 1.78MHz 및 대략 10Vpp에서 작동한다. 탈이온수중의 원형 실린더형 탄소 섬유의 현탁액은 시린지 펌프를 갖는 튜브 아래로 전달시켰다. 이어서 입자를 현미경을 통해 영상화하였다. 상기 섬유들은 보다 큰 장축 크기로 변화할 수 있는 대략 8㎛의 단축 치수를 갖는다.
도 4a는 샘플이 왼쪽에서 오른쪽으로 모세관을 통해 흐르는 것을 보여주고 있다. 섬유는 음향 필드가 존재하지 않는 경우 이들이 유체로 들어가고 시스템을 통해 전달되는 동안 랜덤 방향을 보이고 있다. 모세관의 음향 여기에 의해, 섬유는 도 4b에 보여지는 바와 같이 모세관 축과 일치하고 수평하게 정렬되도록 전달되고 회전되었다. 여기서 보여진 정렬은 모세관축과 나란한 입자의 장축을 정렬하는 음향 방사 압력 힘에 기인하였다.
인라인 샘플 정제 및 분리/집중화를 위한 필드계 입자 크기 선별
음향적으로 구동된 모세관에서 드라이브 전압 및/또는 음향 소스의 여기 빈도를 다양하게 하는 것으로, 크기에 의한 입자들의 2등분 분리가 성취될 수 있다. 이 효과는 입자 반경에 음향력의 입방 의존성에 기인한 보다 작은 입자에 의해 느껴진 감소된 음향력의 결과이다. 적용에서, 모세관의 중심 코어내에 함유된 보다 큰 입자들은 작은 입자들을 함유하는 집중 흐름 필드를 방출하는 보다 작은 동축 모세관으로 공급된다. 정제된 샘플을 추가적인 샘플 제조 단계를 위해 취하거나 유세포 분석기 또는 다른 분석 수단으로 실시간으로 공급될 수 있다. 적용에 따라서, 중심 코어 밖의 유체는 또한 분석을 위해 수집되고 사용되는 가치있는 샘플로 여겨질 수 있다.
실시예 2:
드라이브 레벨의 기능으로서 크기 선택 모세관을 보여주는 예비 실험으로부터 결과를 도 5a 내지 도 5c에 나타내었다. 본 실시예에서, 음향적으로 구동된 모세관은 대략 1.78MHz에서 진동하였다. 대략 1㎛ 직경 형광 구 및 대략 10㎛ 직경의 비-형광 구를 함유한 라텍스 미소구의 현탁액을 구동된 모세관을 통해 펌프해냈다. 입자의 체적 분율은 대략 2.5 x 10- 5이였다. 모세관은 대략 500㎛의 내부직경과 대략 1000㎛의 외부 직경으로 정의된다.
도 5a는 대략 10㎛ 입자들이 큰 원형의 인클루젼(inclusions)으로 보여지고, 대략 1㎛ 입자들인 알갱이의 백그라운드로서 보여지는 형광 현미경을 통해 찍은 사진이다. 대략 1㎛ 입자로부터 형광 신호는 실험의 작동 조건하에서 관찰되기에 너무 낮았다. 대략 7Vpp의 낮은 음향 드라이브 레벨 하(도 5b)에서, 대략 10㎛ 입자들이 빠르게 모세관의 축으로 전달되었다. 대략 1㎛ 입자가 램덤하게 분포하며 남아있었다. 대략 16 Vpp로 드라이브 전압을 이중으로 하는 것은 도 5c에 나타난 바와 같이 모세관의 중심축에 양쪽 크기의 입자의 효율적인 전송을 초래한다. 실린더의 축과 나란한 밝은 선은 그 위치에서 대략 1㎛ 형광 입자의 집중상태에 기인한 형광에서의 크고, 국소적인 증가의 결과였다.
음향적으로 집속된 흐름 챔버에서 광학 스캐터 파라미터에서 반사 대칭의 효과와 같은 음향 집속/배향
본 발명의 구현예는 음향 방사 압력의 결과로서 광학 스캐터링 평면에 정렬된 입자와 관련된 각 스캐터링에 초점을 맞춘다. 유체역학적 외층류(sheath flow)을 흐름 세포 중에 음향적으로 구동된 입자 정렬로의 교체는 개선된 광 스캐터 데이터로 이끌며 입자 형태 및 배향에 의존하는 새로운 파라미터를 얻는다. 유세포 분석에서 RBC's, 정액 세포 및 박테리아와 같은 비대칭 생물학적 입자 배향의 중요성에 덧붙혀, 다중 미소구 또는 세포의 응집으로부터 형성된 복합 형태, 예를 들면, 두개의 입자의 응집에 의한 "아령" 형태는 입자 배향 덕을 본다. 입자 클러스터는 바람직하게 스캐터링 평면에 고정된 그들의 배향을 갖는 것으로 용이하게 식별된다. 반복가능하고 독특한 스캐터링 기호을 얻기 위해 미소구 '더블렛'을 배향하는 것은 이들이 어떻게 스캐터링 평면을 변화시키는지에 따라서 접촉하는 영역의 역 스캐터링 문제의 해결책을 이용함으로써, 데이터 폐기 또는 데이터 승인에 대한 광학 스캐터링 데이터에서 이들의 기여를 분리하는 수단을 제공할 것이다. 흐름 스트림에서 음향적으로 배향된 입자의 적용은 입자의 선택된 배향을 검토하는 것이 세포 형태, 세포 구성의 국지화 또는 다른 입자/세포의 특성을 결정하는데 가치있는 영상화 필드에 적용될 수 있다.
음향적으로 집속된 흐름 챔버에서 슬로우 -흐름, 멈춤-흐름, 및 반전-흐름 조건하에서 강화된 검출 모세관
본 발명의 또 다른 구현예는 슬로우-흐름, 멈춤-흐름, 반전-흐름 및 음향 입자 정렬로 외층류을 교체하는 유세포 분석에서 증가된 분석 시간의 효과에 초점을 맞추고 있다. 첫 번째 경우에서, 샘플 스트림의 흐름을 멈추고 반전하는 능력은 입자가 재분석되게 한다. 상기 흐름은 다양한 멈춤 흐름 및 반전 흐름 장치(이것으로 제한되는 것은 아니지만 펌프 또는 하나 이상의 밸브 포함)를 사용하여 멈추지고/지거나 반전된다. 분석 평면에서 이상점인(outliers) 피크 스프레드(증가된 CV's) 및 데이터 포인트는 레이저 안정성, 입자 정렬의 질, 전자적 잡음, 검출기 잡음, 어세이의 로버스티니드(robustness)(온/오프 비율, 등), 등의 기능인 시스템 의존 수량(system dependent quantites)이다. 한번 이상 중요한 입자를 분석하는 것으로, 데이터 품질이, 특히 일시적 인공물의 경우에서, 개선될 수 있고, 드믄 사건의 분석에서 통계적 불확실성이 최소화될 수 있다.
*인라인 샘플 정제 및 입자 분리를 위한 음향 필드 기초된 입자 크기 선별
음향 집속은 검출 시스템에서 외층류를 대체하는 것으로 입자 또는 세포 분석에 유용하지만, 본 발명의 또 다른 구현예는 음향적으로 구동된 모세관에서 음향력의 적용을 업스트림을 위한 입자 및/또는 세포 분리, 유세포 분석 시스템에서의 인라인 샘플 컨디셔닝 또는 일반적 샘플 제조 및 정제로 확장한다. 도 6은 분석 단계 전에 유세포 분석기의 입구에서 실시간으로 백그라운드 배지에 상대적인 입자 크기 및/또는 기계적 콘트라스트에 의한 샘플을 음향적으로 크기 분별화하고 집중화하는 데 본 발명을 이용하는 것을 나타낸다. 입자 크기/기계적 특성에 기초된 직접적 분별화는 원심분리 및 여과를 포함하는 노동 집약적 샘플 제조 단계에 대한 필요성을 완화한다. 유세포 분석 적용에서, 이것은 전혈 어세이에서 및 특히 세포 용해를 포함하는 노워시 어세이에서 세포 파편, 단백질 및 기타 분자 성분과 관련된 백그라운드를 감소시키는데 유용하다. 샘플을 유세포 분석기로 전달하기 전에 세포 파편 폐기 단계를 포함하는 샘플 제조는 파편으로부터 스캐터/형광과 관련된 인공물을 크게 감소시킬 수 있다.
본 발명은 이들 바람직한 구현예를 참조하여 보다 상세히 설명되고 있지만, 다른 구현예가 동일한 결과를 얻을 수 있다. 본 발명의 변화와 변형은 이 분야의 당업자에게 명백하며, 이런 변형 및 균등물의 모든 것을 포함하는 것으로 이해된다. 본 출원에서 인용된 모든 레퍼런스, 출원, 특허 및 공개물은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
10 모세관
12 라인 소스
16 입자/세포
18 유체
20 중심축
22 라인 드라이브
24 안정한 평형 위치
30 큰 입자 대상물
32 샘플 스트림의 중심축
34 작은 입자

Claims (1)

  1. 흐름 스트림에서 입자를 흐르게 하는 단계;
    상기 흐름 스트림에 방사의 음향 방사 압력을 유도하여 상기 입자를 음향적으로 조작하는 단계; 및
    크기에 의해 상기 입자를 음향적으로 분리하는 단계를 포함하되,
    상기 입자를 분리하는 단계는, 상기 입자들이 크기에 따라 상기 음향 방사 압력의 영향을 받거나 또는 받지 않도록 하여 상기 입자들을 크기로 분류하되,
    상기 음향 방사 압력의 영향을 받는 입자는 상기 음향 방사 압력의 영향을 받지 않는 입자 대비 크기가 상대적으로 큰 것을 특징으로 하는 입자 분리 방법.
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