KR20150104630A - 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법 - Google Patents

헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 A, A', R2, R3, R4 및 R은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물을 포함하는 조성물, 및 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법 {HETEROCYCLE-SUBSTITUTED TETRACYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATMENT OF VIRAL DISEASES}
본 발명은 신규 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물, 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물을 포함하는 조성물, 및 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (HCV)는 주요 인간 병원체이다. 상당한 비율의 이들 HCV-감염된 개체에서 심각한 진행성 간 질환, 예를 들어 간경변증 및 간세포성 암종이 발생하며, 이들은 종종 치명적이다.
최근의 관심은 HCV NS5A의 억제제의 확인에 집중되고 있다. HCV NS5A는 규정된 효소 기능이 결핍된 447개 아미노산 인단백질이다. 이는 인산화 상태에 따라 겔 상에서 56kd 및 58kd 밴드로서 이동한다 (Tanji, et al. J. Virol. 69:3980-3986 (1995)). HCV NS5A는 복제 복합체에 속하고, RNA의 복제로부터 감염성 바이러스의 생산으로의 전환을 담당할 수 있다 (Huang, Y, et al., Virology 364:1-9 (2007)).
멀티시클릭 HCV NS5A 억제제가 보고되어 있다. 미국 특허 공개 번호 US20080311075, US20080044379, US20080050336, US20080044380, US20090202483 및 US2009020478을 참조한다. 융합된 트리시클릭 모이어티를 갖는 HCV NS5A 억제제는 국제 특허 공개 번호 WO 10/065681, WO 10/065668 및 WO 10/065674에 개시되어 있다.
다른 HCV NS5A 억제제 및 HCV 감염된 인간에서 바이러스 부하를 감소시키기 위한 그의 용도가 미국 특허 공개 번호 US20060276511에 개시되어 있다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는
Figure pct00002
이고;
A'는
Figure pct00003
이고;
각 경우의 R1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 할로로부터 선택되고;
각 경우의 R1A는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 할로로부터 선택되거나, 또는 동일한 고리에 부착된 1개의 R1A 기 및 R1 기는 이들이 부착된 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 C3-C7 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1A 기 및 이들이 부착된 공통 탄소 원자는 조합되어 스피로시클릭 C3-C7 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
각 경우의 R1B는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 할로이거나, 또는 동일한 고리에 부착된 R1B 기 및 R1A 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 C3-C7 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 동일한 고리에 부착된 R1B 기 및 R1 기는 조합되어 화학식 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 갖는 가교 기를 형성할 수 있고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐 또는 할로이고;
R3은 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이며, 여기서 상기 티아졸릴 기 및 상기 티아디아졸릴 기는 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에 R6으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 티아졸 기 또는 티아디아졸 기는 C3-C7 시클로알킬 기에 임의로 융합될 수 있고;
각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)-C(R7)2NHC(O)O-R8로부터 선택되고;
R5는 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, C6-C10 아릴, 벤질 및 -O-(C1-C6 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기를 나타내며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 기, 상기 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 상기 C6-C10 아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 모이어티는 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택된, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 할로알킬), C2-C6 알키닐, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C6 알킬렌)m-O-C1-C6 알킬, -N(R6)2, C6-C10 아릴, -(C1-C6 알킬렌)m-(C3-C7 시클로알킬), -O-(C6-C10 아릴), 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, -O-(5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴), 8 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 및 -O-(8 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴)로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기를 나타내며, 여기서 상기 C6-C10 아릴 기, 상기 C3-C7 시클로알킬 기, 상기 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 및 상기 8 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기는 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 -O-C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 및 상기 8 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기는 3 내지 6원 시클로알킬 기와 임의로 융합될 수 있고;
각 경우의 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 4 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 6 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 4 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기, 상기 6 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기 및 상기 C3-C7 시클로알킬 기는 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, -O-C1-C6 알킬, -N(R6)2 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 5개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 기는 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기에 임의로 융합될 수 있고, 여기서 상기 4 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 및 상기 C3-C7 시클로알킬 기는 고리 탄소 원자 상에 스피로시클릭 C3-C6 시클로알킬 기로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 기는 고리 탄소 원자 상에 스피로시클릭 3 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기로 치환될 수 있고, 여기서 공통 탄소 원자에 부착된 2개의 R7 기는 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C7 시클로알킬 기를 형성하고;
각 경우의 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 C6-C10 아릴이고;
각 경우의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물 (또한 본원에서 "헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물"으로 지칭됨) 및 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 HCV 바이러스 복제 또는 레플리콘 활성을 억제하는데, 및 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 HCV NS5A를 억제함으로써 HCV 바이러스 복제를 억제하는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 환자에게 유효량의 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 세부사항은 하기 첨부된 상세한 설명에 기재되어 있다.
이제, 예시적인 방법 및 물질이 기재되지만, 본원에 기재된 것과 유사한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특징은 하기 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 추가로 기재되거나, 또는 그로부터 명백할 것이다.
본 발명은 신규 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물, 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물을 포함하는 조성물, 및 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
정의 및 약어
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 각 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭을 둘 다 사용하여 언급되고 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하면, 구조가 우세하다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지에 관계없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
"환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 침팬지이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 앓는 환자에게 투여시 바람직한 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 유효한 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및/또는 추가의 치료제, 또는 그의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제, 또는 투여되는 모든 작용제의 양이 함께는 유효하지만 조합물의 성분 작용제가 개별적으로는 유효량으로 존재하지 않을 수 있는 전체로서의 조합물을 지칭할 수 있다.
HCV 바이러스 감염 또는 HCV-바이러스 관련 장애와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 HCV 감염의 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 또는 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 함유한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 것일 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다. 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다. 알케닐 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알케닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알키닐 기는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알키닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 선형이다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 -CH2-이다. 용어 "C1-C6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 시클로알킬 또는 시클로알카노일 기에 임의로 융합될 수 있다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 페닐이다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 아릴 기의 고리 탄소로부터 수소 원자의 제거에 의해 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로부터 유도된 2가 기를 지칭한다. 아릴렌 기는 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계로부터 유도될 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴렌 기는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는 나프틸렌 기이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는 페닐렌 기이다. 아릴렌 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 아릴렌 기는 2가이고, 아릴렌 기 상의 이용가능한 결합은 아릴렌 기에 접하는 각각의 기에 연결될 수 있다. 예를 들어, 아릴렌 기가
Figure pct00004
인 기 "A-아릴렌-B"는
Figure pct00005
둘 다를 나타내는 것으로 이해한다.
한 실시양태에서, 아릴렌 기는 시클로알킬 또는 시클로알카노일 기에 임의로 융합될 수 있다. 아릴렌 기의 비제한적 예는 페닐렌 및 나프탈렌을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴렌 기는 비치환된다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는
Figure pct00006
이다.
달리 나타내지 않는 한, 아릴렌 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 포괄한다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐 및 아다만틸을 포함한다. 시클로알킬 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된다. 용어 "3 내지 6-원 시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 시클로알킬 기는 비치환된다. 시클로알킬 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 이러한 시클로알킬 기 (또한 본원에서 "시클로알카노일" 기로 지칭됨)의 예시적인 예는 시클로부타노일:
Figure pct00007
을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 약 4 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 포함하고 적어도 1개의 고리내 이중 결합을 함유하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알케닐은 약 4 내지 약 7개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알케닐은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유한다. 모노시클릭 시클로알케닐의 비제한적 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 시클로알케닐 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 한 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 시클로펜테닐이다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 시클로헥세닐이다. 용어 "4 내지 6-원 시클로알케닐"은 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 시클로알케닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 3개의 F 원자로 치환된다. 할로알킬 기의 비제한적 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 및 -CCl3을 포함한다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 -OH 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 히드록시알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 및 -CH2CH(OH)CH3을 포함한다. 용어 "C1-C6 히드록시알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이고 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고, 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포괄한다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등, 및 그의 모든 이성질체 형태를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티, 예컨대 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 벤젠 고리에 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 헤테로아릴 기의 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자로부터 수소 원자의 제거에 의해 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로부터 유도된 2가 기를 지칭한다. 헤테로아릴렌 기는 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 각각 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계로부터 유도될 수 있다. 헤테로아릴렌 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴렌 기는 고리 탄소 원자를 통해 또는 열린 원자가를 갖는 질소 원자에 의해 연결되고, 헤테로아릴렌의 임의의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴렌"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴렌 기를 포괄한다. 헤테로아릴렌의 비제한적 예는 피리딜렌, 피라지닐렌, 푸라닐렌, 티에닐렌, 피리미디닐렌, 피리도닐렌 (N-치환된 피리도닐로부터 유도된 것 포함), 이속사졸릴렌, 이소티아졸릴렌, 옥사졸릴렌, 옥사디아졸릴렌, 티아졸릴렌, 피라졸릴렌, 티오페닐렌, 푸라자닐렌, 피롤릴렌, 트리아졸릴렌, 1,2,4-티아디아졸릴렌, 피라지닐렌, 피리다지닐렌, 퀴녹살리닐렌, 프탈라지닐렌, 옥시인돌릴렌, 이미다조[1,2-a]피리디닐렌, 이미다조[2,1-b]티아졸릴렌, 벤조푸라자닐렌, 인돌릴렌, 아자인돌릴렌, 벤즈이미다졸릴렌, 벤조티에닐렌, 퀴놀리닐렌, 이미다졸릴렌, 벤즈이미다졸릴렌, 티에노피리딜렌, 퀴나졸리닐렌, 티에노피리미딜렌, 피롤로피리딜렌, 이미다조피리딜렌, 이소퀴놀리닐렌, 벤조아자인돌릴렌, 1,2,4-트리아지닐렌, 벤조티아졸릴렌 등, 및 그의 모든 이성질체 형태를 포함한다. 용어 "헤테로아릴렌"은 또한 부분 포화 헤테로아릴렌 모이어티, 예컨대 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴렌 및 테트라히드로퀴놀릴렌 등을 지칭한다. 헤테로아릴렌 기는 2가이고, 헤테로아릴렌 고리 상의 이용가능한 결합은 헤테로아릴렌 기에 접하는 각각의 기에 연결될 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴렌 기가
Figure pct00008
인 기 "A-헤테로아릴렌-B"는
Figure pct00009
둘 다를 나타내는 것으로 이해한다.
한 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 모노시클릭 헤테로아릴렌 기 또는 비시클릭 헤테로아릴렌 기이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 모노시클릭 헤테로아릴렌 기이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 비시클릭 헤테로아릴렌 기이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 비시클릭이고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴렌이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴렌 기는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴렌이다. 또 다른 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴렌 기는 벤젠 고리에 융합된 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴렌 기를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴렌 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은, 3 내지 약 11개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, S, N 또는 Si이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소, 고리 규소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 4 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이고, 약 7 내지 약 11개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이다. 고리계 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 헤테로시클로알킬 고리 내의 임의의 -NH 기는, 예컨대 예를 들어 -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) 기 등으로서 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호된 헤테로시클로알킬 기는 본 발명의 일부로 간주한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 포괄한다. 헤테로시클로알킬 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리의 비제한적 예는 옥세타닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 델타-락탐, 델타-락톤, 실라시클로펜탄, 실라피롤리딘 등, 및 그의 모든 이성질체를 포함한다. 실릴-함유 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예시적인 예는
Figure pct00010
을 포함한다.
헤테로시클로알킬 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬 기의 예시적인 예는
Figure pct00011
이다.
한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 5-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다. 용어 "3 내지 6-원 모노시클릭 시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "4 내지 6-원 모노시클릭 시클로알킬"은 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "7 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클로알킬"은 7 내지 11개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클로알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알케닐"은 4 내지 10개의 고리 원자 및 적어도 1개의 고리내 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알케닐 기는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 비시클릭이다. 헤테로시클로알케닐 기는 1개 이상의 고리계 치환기 (여기서, "고리계 치환기"는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알케닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클로알케닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로-치환된 디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알케닐 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 5-원 헤테로시클로알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 6-원 헤테로시클로알케닐이다. 용어 "4 내지 6-원 헤테로시클로알케닐"은 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알케닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클로알케닐 기는 비치환된다.
"고리계 치환기"의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -알킬렌-아릴, -아릴렌-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알케닐렌-헤테로아릴, -알키닐렌-헤테로아릴, -OH, 히드록시알킬, 할로알킬, -O-알킬, -O-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-아릴, -O-알킬렌-아릴, 아실, -C(O)-아릴, 할로, -NO2, -CN, -SF5, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-알킬렌-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-알킬렌-아릴, -S-알킬렌-헤테로아릴, -S(O)2-알킬렌-아릴, -S(O)2-알킬렌-헤테로아릴, -Si(알킬)2, -Si(아릴)2, -Si(헤테로아릴)2, -Si(알킬)(아릴), -Si(알킬)(시클로알킬), -Si(알킬)(헤테로아릴), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), -N(Y1)(Y2), -알킬렌-N(Y1)(Y2), -C(O)N(Y1)(Y2) 및 -S(O)2N(Y1)(Y2) (여기서 Y1 및 Y2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 -알킬렌-아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "고리계 치환기"는 또한 고리계 상에서 2개의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소 (각각의 탄소 상의 1개의 H)를 동시에 대체하는 단일 모이어티를 의미할 수 있다. 이러한 모이어티의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등일 수 있고, 이는 예컨대 예를 들어
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와 같은 모이어티를 형성한다.
본원에 사용된 용어 "실릴알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 -Si(Rx)3 기로 대체되며 여기서 각 경우에 Rx는 독립적으로 C1-C6 알킬, 페닐 또는 3 내지 6-원 시클로알킬 기인, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 실릴알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 실릴알킬 기는 -Si(CH3)3 모이어티를 함유한다. 실릴 알킬 기의 비제한적 예는 -CH2-Si(CH3)3 및 -CH2CH2-Si(CH3)3을 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 명시된 기로부터 선택된 기로 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리 및 효능 있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 정제된 형태"는 합성 과정으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터), 천연 공급원으로부터 또는 그의 조합으로부터 화합물을 단리한 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 용어 "실질적으로 정제된 형태"는 또한 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 과정 또는 과정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 화합물을 수득한 후의, 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화 가능하도록 충분한 순도를 갖는 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정한다는 것에 주의해야 한다.
화합물 내의 관능기가 "보호된" 것으로 지칭되는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호기는 통상의 기술자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인지될 것이다.
임의의 치환기 또는 가변기 (예를 들어, R1, m 등)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I에서 1회 초과로 발생하는 경우, 달리 나타내지 않는 한 각각의 경우에 대한 그의 정의는 그 밖의 모든 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 수득하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정)에 의해, 예컨대 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다.
예를 들어, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 산 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디 (C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알킬, α-아미노(C1-C4)알킬렌-아릴, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연 발생 L-아미노산, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 선택됨) 등과 같은 기로 대체함으로써 형성할 수 있다.
헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를, 예를 들어 R-카르보닐-, RO-카르보닐-, NRR'-카르보닐- (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 벤질임), 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1 (여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY2)Y3 (여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬; 카르복시 (C1-C6)알킬; 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임); -C(Y4)Y5 (여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노; 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임) 등과 같은 기로 대체함으로써 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 하기 기: (1) 히드록실 화합물의 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르 (여기서, 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, sec-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬) 또는 아미노로 임의로 치환된, 예를 들어 페닐)로부터 선택됨); (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함한다. 포스페이트 에스테르는, 예를 들어 C1-20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디 (C6- 24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하도록 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트 뿐만 아니라 물 중 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조법이 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTechours., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 실온보다 높은 온도에서 목적하는 양의 목적하는 용매 (유기용매 또는 물, 또는 그의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어 IR 분광분석법은 용매화물 (또는 수화물)로서 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 범위 내에 존재한다. 본원에서 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 한 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학상 허용되는) 염이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염 이외의 것이다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 염 침전에서와 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물을 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 후에 동결건조시킴으로써 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민, 콜린과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
부분입체이성질체 혼합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 또한 키랄 출발 물질을 사용함으로써 또는 염 분해 기술을 이용함으로써 제조할 수 있다. 또한, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물의 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 크로마토그래피 기술을 사용하여 직접 분리할 수도 있다.
헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물, 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들, 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다. 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되도록 의도된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화학식 I의 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수소 원자 중 1개 이상이 중수소로 대체된다.
헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물, 및 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되도록 의도된다.
하기 약어가 하기에서 사용되고, 하기 의미를 갖는다: Ac는 아실이고; AcCl은 아세틸 클로라이드이고; AcOH 또는 HOAc는 아세트산이고; Amphos는 (4-(N,N)-디메틸아미노페닐)-디-tert부틸포스핀이고; Aq는 수성이고; BF3
Figure pct00013
OEt2는 삼플루오린화붕소 에테레이트이고; BOC 또는 Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이고; Boc2O는 Boc 무수물이고; Boc-Pro-OH는 Boc 보호된 프롤린이고; L-Boc-Val-OH는 Boc 보호된 L-발린이고; BOP는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고; n-BuLi는 n-부틸리튬이고; CBZ 또는 Cbz는 카르보벤족시이고; DCM은 디클로로메탄이고; DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이고; 데스-마르틴 시약은 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온이고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고; DME는 디메톡시에탄이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; dppf는 디페닐포스피노페로센이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; EtMgBr은 에틸마그네슘 브로마이드이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; Et2O는 디에틸 에테르이고; Et3N 또는 NEt3는 트리에틸아민이고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고; HRMS는 고해상도 질량 분광측정법이고; KOAc는 아세트산칼륨이고; LCMS는 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법이고; LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라지드이고; LRMS는 저해상도 질량 분광측정법이고; MeI는 아이오도메탄이고; MeOH는 메탄올이고; NBS는 N-브로모숙신이미드이고; NH4OAc는 아세트산암모늄이고; NMM은 N-메틸모르폴린이고; Pd/C는 탄소 상 팔라듐이고; Pd(PPh3)4는 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0)이고; PdCl2(dppf)2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로 팔라듐(II)이고; PdCl2(dppf)2
Figure pct00014
CH2Cl2는 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로 팔라듐(II) 착물이고; 피나콜2B2는 비스(피나콜레이토)디보론이고; PPTS는 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트이고; RPLC는 역상 액체 크로마토그래피이고; 셀렉트-F는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트)이고; SEM-Cl은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드이고; TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이고; TBDMSCl은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; Tf2O는 트리플산 무수물이고; THF는 테트라히드로푸란이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; TosCl은 p-톨루엔술포닐 클로라이드이다.
화학식 I의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00015
상기 식에서, A, A', R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의되어 있다.
한 실시양태에서, R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 할로이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬이다.
한 실시양태에서, R5는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 F이다.
한 실시양태에서, A 및 A'는 각각 5-원 헤테로시클로알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 6-원 헤테로시클로알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00016
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00017
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00018
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00019
이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00020
이고,
여기서 각 경우의 R13은 독립적으로 H, CH3, 또는 F이다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00021
이고, 여기서 R7은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 할로, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 5개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 원자 상에 스피로시클릭 C3-C6 시클로알킬 기로 임의로 치환될 수 있고; R8은 C1-C6 알킬이다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00022
이고,
여기서 R7은 이소프로필, -CF(CH3)2,
Figure pct00023
이고;
R8는 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00024
이다.
한 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00025
로부터 선택되고;
각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00026
이고,
여기서 R7은 이소프로필, -CF(CH3)2,
Figure pct00027
이고;
R8은 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00028
로부터 선택되고,
R4는
Figure pct00029
이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각
Figure pct00030
이고, 여기서 각 경우의 R13은 독립적으로 H, CH3, 또는 F이고; 각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00031
이고,
여기서 R7은 이소프로필, -CF(CH3)2,
Figure pct00032
이고;
R8은 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00033
로부터 선택되고;
각 경우의 R4는 독립적으로
Figure pct00034
이고,
여기서 R7은 이소프로필, -CF(CH3)2,
Figure pct00035
이고;
R8은 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대한 가변기 A, A', R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실질적으로 정제된 형태이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure pct00036
상기 식에서,
R1은 H이고;
R1A는 H이거나, 또는 동일한 고리에 부착된 R1A 기 및 R1 기는 이들이 부착된 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 시클로프로필 기를 형성할 수 있고;
R3은
Figure pct00037
이고;
여기서 R3은 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, -CF3, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시, -O-(할로-치환된 페닐), -OCF3, -C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, 할로-치환된 페닐 및 -CN으로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
각 경우의 R5는 독립적으로 H, 메틸 및 F로부터 선택되고;
각 경우의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 할로, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 5개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 원자 상에 스피로시클릭 C3-C6 시클로알킬 기로 임의로 치환될 수 있고;
각 경우의 R8는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대한 가변기 R1, R1A, R3, R5, R7 및 R8은 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 실질적으로 정제된 형태이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib 또는 Ic 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 Ib>
Figure pct00038
<화학식 Ic>
Figure pct00039
상기 식에서,
R3은
Figure pct00040
이고,
Ra는
<화학식 Ib>
Figure pct00041
또는
<화학식 Ic>
Figure pct00042
또는 그의 제약상 허용되는 염이고,
상기 식에서,
R3은
Figure pct00043
이고,
Ra는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R5은 H 또는 F이고;
각 경우의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택되고, 여기서 상기 테트라히드로피라닐 기는 할로, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 5개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 테트라히드로피라닐 기는 고리 탄소 원자 상에 스피로시클릭 시클로프로필 기로 임의로 치환될 수 있고;
각 경우의 R8은 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물에 대해 각 경우의 R7은 이소프로필, -CF(CH3)2,
Figure pct00044
이고;
각 경우의 R8은 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물에 대해 각 경우의 R7은 이소프로필, -CF(CH3)2,
Figure pct00045
이고;
각 경우의 R8은 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ib 또는 Ic의 화합물에 대해 Ra는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 t-부틸이고; R5는 F이고, 각 경우의 R7은 독립적으로 이소프로필, -CF(CH3)2 또는
Figure pct00046
으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib 또는 Ic의 화합물에 대해 Ra는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; R5은 F이고, 각 경우의 R7은 독립적으로 이소프로필 또는 -CF(CH3)2이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물에 대해 R3은
Figure pct00047
이고,
이들 각각은 2개 이하의 R6 기로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물에 대해 R3은
Figure pct00048
이고,
이들 각각은 2개 이하의 R6 기로 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물에 대한 가변기 R3, R5, R7 및 R8은 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물은 실질적으로 정제된 형태이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물에 대한 가변기 R3, R5, R7 및 R8은 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물은 실질적으로 정제된 형태이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 (a)의 제약 조성물.
(c) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (b)의 제약 조성물.
(d) (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 각각 이들 조합물이 HCV 복제의 억제 또는 HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 효과적이도록 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(e) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (d)의 조합물.
(f) HCV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HCV 복제를 억제하는 방법.
(g) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(h) 화학식 I의 화합물을 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 치료제의 유효량과 조합하여 투여하는 것인 (g)의 방법.
(i) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (h)의 방법.
(j) HCV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HCV 복제를 억제하는 방법.
(k) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명은 또한 (a) 의약; (b) HCV 복제의 억제 또는 (c) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 위한 (i) 의약 중에서, (ii) 의약으로서, 또는 (iii) 의약의 제조에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HCV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 하나 이상의 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(k)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 문단에 기재된 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 부류, 하위부류 또는 특징 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태에서, 화합물은 임의로 적절한 경우에 제약상 허용되는 염 또는 수화물 형태로 사용될 수 있다.
상기 (a) 내지 (k)로서 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태들의 조합으로부터 생성된 실시양태들을 비롯하여 화합물의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물의 비제한적 예는 하기 실시예에 기재된 화합물 1-547 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조:
Figure pct00049
를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물의 용도
헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 환자에서 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 인간 및 수의학 의약에 유용하다. 한 실시양태에서, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 바이러스 복제의 억제제일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 HCV 복제의 억제제일 수 있다. 따라서, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 바이러스 감염, 예컨대 HCV를 치료하는데 유용하다. 본 발명에 따라, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
플라비비리다에 바이러스의 치료 또는 예방
헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 플라비비리다에과의 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 플라비비리다에 감염의 예는 뎅기열, 일본 뇌염, 키아사누르 삼림병, 머레이 밸리 뇌염, 세인트 루이스 뇌염, 진드기-매개 뇌염, 웨스트 나일 뇌염, 황열 및 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 치료되는 플라비비리다에 감염은 C형 간염 바이러스 감염이다.
HCV 감염의 치료 또는 예방
헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 세포-기반 시스템에서 HCV 복제의 억제, HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소, 및 HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산의 억제에 유용하다. 예를 들어, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 수혈, 체액의 교환, 교상, 우발적 주사바늘 찔림, 또는 수술 또는 다른 의학 절차 동안 환자 혈액에 대한 노출과 같은 수단에 의해 HCV에 대한 과거 노출이 의심된 후의 HCV 감염을 치료하는데 유용하다.
한 실시양태에서, C형 간염 감염은 급성 C형 간염이다. 또 다른 실시양태에서, C형 간염 감염은 만성 C형 간염이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 투여되는 양은 환자에서 HCV에 의한 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 효과적이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 투여되는 양은 환자에서 HCV 바이러스 복제 및/또는 바이러스 생산을 억제하는데 효과적이다.
헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 제조 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구인, NS5A 내에 돌연변이를 보유하는 내성 HCV 레플리콘 세포주를 확인하는데 유용하다. 또한, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 HCV 레플리카제에 대한 다른 항바이러스의 결합 부위를 확립하거나 또는 결정하는데 유용하다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 임의의 HCV 유전자형과 관련된 감염을 앓는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. HCV 유형 및 하위유형은 문헌 [Holland et al., Pathology, 30(2):192-195 (1998)]에 기재된 바와 같이 그의 항원성, 바이러스혈증의 수준, 유발된 질환의 중증도 및 인터페론 요법에 대한 반응이 상이할 수 있다. 문헌 [Simmonds et al., J Gen Virol, 74(Pt11):2391-2399 (1993)]에 기재된 명명법이 널리 사용되고, 분리주를 1 내지 6의 여섯 가지 주요 유전자형으로 분류하고 있으며, 이는 2개 이상의 관련된 하위 유형, 예를 들어 1a 및 1b를 갖는다. 추가의 유전자형 7-10 및 11이 제안되었지만, 이러한 분류의 근거가 되는 계통발생학적 근거가 의심스러웠기 때문에 유형 7, 8, 9 및 11 분리주는 유형 6으로, 유형 10 분리주는 유형 3으로 재할당하였다 (문헌 [Lamballerie et al., J Gen Virol, 78(Pt1):45-51 (1997)] 참조). 주요 유전자형은 NS-5 영역에서 서열분석하는 경우에 55 내지 72% (평균 64.5%)의 서열 유사성을 갖고, 유형 내의 하위유형은 75%-86% 유사성 (평균 80%)을 갖는 것으로 정의되었다 (문헌 [Simmonds et al., J Gen Virol, 75(Pt 5):1053-1061 (1994)] 참조).
조합 요법
또 다른 실시양태에서, HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하는 본 발명의 방법은 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 항바이러스제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조절제, 예컨대 면역억제제이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 (i) 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물이 아닌 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하며 투여된 양이 함께 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 효과적인, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
환자에게 본 발명의 조합 요법을 투여하는 경우, 조합물 내의 치료제, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예컨대 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법에서 다양한 활성제의 양은 상이한 양 (상이한 투여량) 또는 동일한 양 (동일한 투여량)일 수 있다. 따라서, 비제한적 예시 목적을 위해, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 추가의 치료제는 단일 투여 단위 (예를 들어, 캡슐, 정제 등) 중의 고정된 양 (투여량)으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 시간 동안 투여되거나, 또는 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 추가의 치료제(들)는 상승작용적으로 작용하고, 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 추가의 치료제(들)는 동일한 조성물 중에 존재한다. 한 실시양태에서, 이 조성물은 경구 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 정맥내 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 피하 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 비경구 투여에 적합하다.
본 발명의 조합 요법 방법을 사용하여 치료하거나 또는 예방할 수 있는 바이러스 감염 및 바이러스-관련 장애는 상기 나열한 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 바이러스 감염은 HCV 감염이다.
적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 추가의 치료제(들)는 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량의 사용 및/또는 조합 요법의 하나 이상의 작용제의 보다 덜 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 하나 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량 또는 보다 덜 빈번한 투여는 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 요법의 독성을 낮출 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 추가의 치료제(들)의 투여는 이러한 작용제에 대한 바이러스 감염의 내성을 억제할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 추가의 치료제의 비제한적 예는 인터페론, 면역조절제, 바이러스 복제 억제제, 안티센스 작용제, 치료 백신, 바이러스 폴리머라제 억제제, 뉴클레오시드 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 바이러스 헬리카제 억제제, 비리온 생산 억제제, 바이러스 진입 억제제, 바이러스 조립 억제제, 항체 요법 (모노클로날 또는 폴리클로날) 및 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는데 유용한 임의의 작용제를 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 복제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS3 프로테아제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS5B 폴리머라제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 인터페론이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV 레플리카제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 안티센스 작용제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 치료 백신이다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 비리온 생산 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 항체 요법이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS2 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS4A 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS4B 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS5A 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS3 헬리카제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV IRES 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV p7 억제제이다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV 진입 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV 조립 억제제이다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제 및 바이러스 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제 및 면역조절제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 폴리머라제 억제제 및 면역조절제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제 및 뉴클레오시드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조절제 및 뉴클레오시드를 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 및 HCV NS5A 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제, 면역조절제 및 뉴클레오시드를 포함한다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제, 바이러스 폴리머라제 억제제 및 면역조절제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 리바비린이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV 폴리머라제 억제제는 VP-19744 (와이어쓰(Wyeth)/비로파마(ViroPharma)), PSI-7851 (파마셋(Pharmasset)), GS-7977 (소포스부비르(sofosbuvir), 길리아드(Gilead)), R7128 (로슈(Roche)/파마셋), PF-868554/필리부비르(filibuvir) (화이자(Pfizer)), VCH-759 (비로켐 파마(ViroChem Pharma)), HCV-796 (와이어쓰/비로파마), IDX-184 (아이데닉스(Idenix)), IDX-375 (아이데닉스), NM-283 (아이데닉스/노파르티스(Novartis)), R-1626 (로슈), MK-0608 (이시스(Isis)/머크(Merck)), INX-8014 (인히비텍스(Inhibitex)), INX-8018 (인히비텍스), INX-189 (인히비텍스), GS 9190 (길리아드), A-848837 (애보트(Abbott)), ABT-333 (애보트), ABT-072 (애보트), A-837093 (애보트), BI-207127 (베링거-잉겔하임(Boehringer-Ingelheim)), BILB-1941 (베링거-잉겔하임), MK-3281 (머크), VCH222 (비로켐), VCH916 (비로켐), VCH716(비로켐), GSK-71185 (글락소 스미스클라인(Glaxo SmithKline)), ANA598 (아나디스(Anadys)), GSK-625433 (글락소 스미스클라인), XTL-2125 (XTL 바이오파마슈티칼스(XTL Biopharmaceuticals)) 및 문헌 [Ni et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 7(4):446 (2004); Tan et al., Nature Reviews, 1:867 (2002); 및 Beaulieu et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 5:838 (2004)]에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 다른 HCV 폴리머라제 억제제는 국제 공개 번호 WO 08/082484, WO 08/082488, WO 08/083351, WO 08/136815, WO 09/032116, WO 09/032123, WO 09/032124 및 WO 09/032125에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 인터페론은 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1 및 PEG-인터페론 알파 접합체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "PEG-인터페론 알파 접합체"는 PEG 분자에 공유적으로 부착된 인터페론 알파 분자이다. 예시적인 PEG-인터페론 알파 접합체는 PEG화 인터페론 알파-2a (예를 들어, 상표명 페가시스(Pegasys)™ 하에 판매됨) 형태의 인터페론 알파-2a (로페론(Roferon)™, 호프만 라-로슈(Hoffman La-Roche), 뉴저지주 너틀리), PEG화 인터페론 알파-2b (예를 들어, 쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corporation)으로부터 상표명 PEG-인트론(Intron)™ 하에 판매됨) 형태의 인터페론 알파-2b (인트론™, 쉐링-플라우 코포레이션으로부터), 인터페론 알파-2b-XL (예를 들어, 상표명 PEG-인트론™ 하에 판매됨), 인터페론 알파-2c (베로포르 알파(Berofor Alpha)™, 베링거 잉겔하임, 독일 잉겔하임), PEG-인터페론 람다 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb) 및 지모제네틱스(ZymoGenetics)), 인터페론 알파-2b 알파 융합 폴리펩티드, 인간 혈액 단백질 알부민과 융합된 인터페론 (알부페론(Albuferon)™, 휴먼 게놈 사이언시스(Human Genome Sciences)), 오메가 인터페론 (인타르시아(Intarcia)), 록테론 제어 방출 인터페론 (바이오렉스(Biolex)/옥토플러스(OctoPlus)), 바이오메드-510 (오메가 인터페론), Peg-IL-29 (지모제네틱스), 록테론 CR (옥토플러스), IFN-α-2b-XL (플라멜 테크놀로지스(Flamel Technologies)), 및 자연 발생 인터페론 알파의 컨센서스 서열의 결정에 의해 정의되는 컨센서스 인터페론 (인페젠(Infergen)™, 암젠(Amgen), 캘리포니아주 싸우전드 오크스)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 항체 요법제는 항체 IL-10 (예컨대, 미국 특허 공개 번호 US2005/0101770에 개시된 것들, 인간 IL-10에 대한 인간화 모노클로날 항체인 인간화 12G8, 인간화 12G8 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 핵산을 함유하는 플라스미드는 각각 기탁 번호 PTA-5923 및 PTA-5922로서 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC)에 기탁되어 있음) 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 바이러스 프로테아제 억제제의 예는 HCV 프로테아제 억제제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 HCV 프로테아제 억제제는 미국 특허 번호 7,494,988, 7,485,625, 7,449,447, 7,442,695, 7,425,576, 7,342,041, 7,253,160, 7,244,721, 7,205,330, 7,192,957, 7,186,747, 7,173,057, 7,169,760, 7,012,066, 6,914,122, 6,911,428, 6,894,072, 6,846,802, 6,838,475, 6,800,434, 6,767,991, 5,017,380, 4,933,443, 4,812,561 및 4,634,697; 미국 특허 공개 번호 US20020068702, US20020160962, US20050119168, US20050176648, US20050209164, US20050249702 및 US20070042968; 및 국제 공개 번호 WO 03/006490, WO 03/087092, WO 04/092161 및 WO 08/124148에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 추가의 HCV 프로테아제 억제제는 SCH503034 (보세프레비르(Boceprevir), 쉐링-플라우), SCH900518 (쉐링-플라우), VX-950 (텔라프레비르(Telaprevir), 버텍스(Vertex)), VX-500 (버텍스), VX-813 (버텍스), VBY-376 (비로베이(Virobay)), BI-201335 (베링거 잉겔하임), TMC-435 (메디비르(Medivir)/티보텍(Tibotec)), ABT-450 (애보트), TMC-435350 (메디비르), ITMN-191/R7227 (인터뮨(InterMune)/로슈), EA-058 (애보트/에난타), EA-063 (애보트/에난타), GS-9132 (길리아드/아킬리온(Achillon)), ACH-1095 (길리아드/아킬리온), IDX-136 (아이데닉스), IDX-316 (아이데닉스), ITMN-8356 (인터뮨), ITMN-8347 (인터뮨), ITMN-8096 (인터뮨), ITMN-7587 (인터뮨), BMS-650032 (브리스톨-마이어스 스큅), VX-985 (버텍스) 및 PHX1766 (페노믹스(Phenomix))을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 HCV 프로테아제 억제제의 추가의 예는 문헌 [Landro et al., Biochemistry, 36(31):9340-9348 (1997); Ingallinella et al., Biochemistry, 37(25):8906-8914 (1998); Llinas-Brunet et al., Bioorg Med Chem Lett, 8(13):1713-1718 (1998); Martin et al., Biochemistry, 37(33):11459-11468 (1998); Dimasi et al., J Virol, 71(10):7461-7469 (1997); Martin et al., Protein Eng, 10(5):607-614 (1997); Elzouki et al., J Hepat, 27(1):42-48 (1997); BioWorld Today, 9(217):4 (November 10, 1998)]; 미국 특허 공개 번호 US2005/0249702 및 US 2007/0274951; 및 국제 공개 번호 WO 98/14181, WO 98/17679, WO 98/17679, WO 98/22496 및 WO 99/07734 및 WO 05/087731에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV 프로테아제 억제제의 추가의 예는 MK-5172 (머크) 및 하기 화합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 HCV 바이러스 복제 억제제는 HCV 레플리카제 억제제, IRES 억제제, NS4A 억제제, NS3 헬리카제 억제제, NS3 프로테아제 억제제, NS5A 억제제, NS5B 억제제, 리바비린, AZD-2836 (아스트라 제네카(Astra Zeneca)), BMS-790052 (브리스톨-마이어스 스큅, 문헌 [Gao et al., Nature, 465:96-100 (2010)] 참조), 비라미딘, A-831 (애로우 테라퓨틱스(Arrow Therapeutics)); 안티센스 작용제 또는 치료 백신을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 HCV NS4A 억제제는 미국 특허 번호 7,476,686 및 7,273,885; 미국 특허 공개 번호 US20090022688; 및 국제 공개 번호 WO 2006/019831 및 WO 2006/019832에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 추가의 HCV NS4A 억제제는 AZD2836 (아스트라 제네카) 및 ACH-806 (아킬리온 파마슈티칼스, 코네티컷주 뉴헤이븐)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 HCV 레플리카제 억제제는 미국 특허 공개 번호 US20090081636에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 치료 백신은 IC41 (인터셀 노파르티스), CSL123 (키론(Chiron)/CSL), GI 5005 (글로브이뮨(Globeimmune)), TG-4040 (트랜스진(Transgene)), GNI-103 (젠이뮨(GENimmune)), 헤파박스 C (비렉스 메디칼(ViRex Medical)), 크론백-C (이노비오(Inovio)/트리펩(Tripep)), 페비PROTM (페비온 바이오텍트(Pevion Biotect)), HCV/MF59 (키론/노파르티스) 및 시바시르 (NABI)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 추가의 치료제의 예는 리토나비르 (애보트), TT033 (베니테크(Benitec)/타세레 바이오(Tacere Bio)/화이자), 시르나-034 (시르나 테라퓨틱스(Sirna Therapeutics)), GNI-104 (젠이뮨), GI-5005 (글로브이뮨), IDX-102 (아이데닉스), 레보비린(Levovirin)™ (ICN 파마슈티칼스(ICN Pharmaceuticals), 캘리포니아주 코스타 메사); 휴맥스 (젠맙(Genmab)), ITX-2155 (이트렉스(Ithrex)/노파르티스), PRO 206 (프로제닉스(Progenics)), 헤파시드-I (나노비로시즈(NanoVirocides)), MX3235 (미제닉스(Migenix)), SCY-635 (사이넥시스(Scynexis)); KPE02003002 (케민 파마(Kemin Pharma)), 레녹타 (비오퀘스트 파마슈티칼스(VioQuest Pharmaceuticals)), IET - 인터페론 증진 요법 (트랜지션 테라퓨틱스(Transition Therapeutics)), 자닥신 (사이클론 파마(SciClone Pharma)), VP 50406™ (비로파마, 인코포레이티드, 펜실베니아주 엑스톤); 타리바비린 (발레안트 파마슈티칼스(Valeant Pharmaceuticals)); 니타족사니드 (로마크(Romark)); 데비오(Debio) 025 (데비오팜(Debiopharm)); GS-9450 (길리아드); PF-4878691 (화이자); ANA773 (아나디스); SCV-07 (사이클론 파마슈티칼스); NIM-881 (노파르티스); 이시스 14803™ (이시스 파마슈티칼스(ISIS Pharmaceuticals), 캘리포니아주 칼스배드); 헵타자임™ (리보자임 파마슈티칼스(Ribozyme Pharmaceuticals), 콜로라도주 볼더); 티모신(Thymosin)™ (사이클론 파마슈티칼스, 캘리포니아주 샌마테오); 맥사민™ (맥심 파마슈티칼스(Maxim Pharmaceuticals), 캘리포니아주 샌디에고); NKB-122 (젠켄 바이오사이언스 인크.(JenKen Bioscience Inc.), 노스 캐롤라이나); 알리니아(Alinia) (로마크 래보러토리즈(Romark Laboratories)), INFORM-1 (R7128 및 ITMN-191의 조합물); 및 미코페놀레이트 모페틸 (호프만-라로슈, 뉴저지주 너틀리)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
HCV 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합 요법에서 사용되는 기타 작용제의 용량 및 투여 요법은 포장 삽입물에서 승인된 용량 및 투여 요법; 환자의 연령, 성별 및 전반적 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당 임상의에 의해 결정될 수 있다. 조합하여 투여하는 경우, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물(들) 및 기타 작용제(들)는 동시에 (즉, 동일한 조성물 중에 또는 개별 조성물로 하나의 투여 직후에 다른 것을 투여함) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 조합물의 성분들이 상이한 투여 스케줄로 제공되는 경우, 예를 들어 하나의 성분은 1일 1회 투여되고 또 다른 성분은 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 제약 조성물이 상이한 경우, 예를 들어 하나는 정제이고 하나는 캡슐인 경우에 특히 유용하다. 따라서, 개별 투여 형태를 포함하는 키트가 유리하다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제가 리바비린 (쉐링-플라우로부터 레베톨(REBETOL) 리바비린으로서 또는 호프만-라 로슈로부터 코페구스(COPEGUS) 리바비린으로서 상업적으로 입수가능함)인 경우에, 이 작용제는 적어도 24주 동안 약 600 내지 약 1400 mg/일의 1일 투여량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 면역조절제, 바이러스 복제 억제제, 안티센스 작용제, 치료 백신, 바이러스 폴리머라제 억제제, 뉴클레오시드 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 바이러스 헬리카제 억제제, 바이러스 폴리머라제 억제제, 비리온 생산 억제제, 바이러스 진입 억제제, 바이러스 어셈블리 억제제, 항체 요법 (모노클로날 또는 폴리클로날) 및 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애의 치료에 유용한 임의의 작용제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 복제 억제제, 뉴클레오시드 및 리바비린으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 조합 요법은 이러한 추가의 치료제의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제 및 리바비린으로부터 선택된 하나의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, HCV 복제 억제제, 뉴클레오시드 및 리바비린으로부터 선택된 2종의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제 및 리바비린과 함께 투여된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린과 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, HCV 복제 억제제, 뉴클레오시드, PEG화 인터페론 및 리바비린으로부터 선택된 3종의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제 및 리바비린으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된 1종의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린과 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된 2종의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린 및 또 다른 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린 및 또 다른 치료제와 함께 투여되며, 여기서 추가의 치료제는 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린 및 바이러스 프로테아제 억제제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린 및 HCV 프로테아제 억제제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린 및 보세프레비르 또는 텔라프레비르와 함께 투여된다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린 및 HCV 폴리머라제 억제제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린과 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 MK-5172와 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 소포스부비르와 함께 투여된다.
조성물 및 투여
헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 그의 활성으로 인해, 수의학적 및 인간 의약에 유용하다. 상기 기재된 바와 같이, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 HCV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다.
환자에게 투여하는 경우, 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 전형적으로 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐 (고체-충전, 반-고체 충전 또는 액체 충전), 구성용 분말, 경구 겔, 엘릭시르, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등과 관련하여 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 담체 물질과 혼합하여 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 임의의 제약상 허용되는 경구 비-독성 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 형태) 등과 조합될 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 0.5 내지 약 95 퍼센트의 본 발명의 조성물로 구성될 수 있다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
또한, 원하는 경우 또는 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 윤활제 중에서, 이들 투여 형태에서 사용하기 위해 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 언급할 수 있다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다. 적절한 경우에 감미제 및 향미제 및 보존제가 또한 포함될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해서 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형 내로 붓고, 냉각되도록 두어 고체화시킨다.
추가로, 본 발명의 조성물은 임의의 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 속도 제어 방출을 제공하여 치료 효과, 즉 항바이러스 활성 등을 최적화하기 위해 지속 방출 형태로 제제화될 수 있다. 지속 방출 형태에 적합한 투여 형태는 다양한 붕해 속도의 층을 함유하는 다층 정제, 또는 활성 성분이 함침되고 정제 형태로 성형된 제어 방출 중합체 매트릭스, 또는 이러한 함침 또는 캡슐화된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 캡슐을 포함한다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 경구로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 정맥내로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물은 설하로 투여된다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물을 포함하는 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 유효량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다.
조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조될 수 있으며, 본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 중량 또는 부피를 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물(들)을 함유할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 중량 또는 부피를 기준으로 약 1% 내지 약 70% 또는 약 5% 내지 약 60%의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물(들)을 함유할 수 있다.
헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절할 것이다. 일반적으로, 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물(들)을 단독으로 또는 조합 요법으로서 투여하는 경우의 총 1일 투여량은 1일당 약 1 내지 약 2500 mg 범위일 수 있지만, 요법의 표적, 환자 및 투여 경로에 따라 반드시 변화가 발생할 것이다. 한 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 10 내지 약 1000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 500 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 100 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 50 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 500 내지 약 1500 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 500 내지 약 1000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 100 내지 약 500 mg/일이다.
본 발명의 조성물은 상기 본원에 나열된 것들로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 치료제; 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 조성물 중의 양은 함께 HCV 감염을 치료하는데 효과적인 것인 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 제약상 허용되는 담체, 및 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 제약상 허용되는 담체, 및 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2종의 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다.
키트
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 소정량의 적어도 하나의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 소정량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 키트를 제공하고, 여기서 소정량의 2종 이상의 활성 성분은 바람직한 치료 효과를 유발한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제가 동일한 용기에 제공된다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 헤테로사이클-치환된 테트라시클릭 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 개별 용기에 제공된다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물은 공지되어 있거나 또는 용이하게 제조되는 출발 물질로부터 유기 합성의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 실시예에 기재되어 있고, 하기 반응식 1-4에 일반화 되어있다. 대안적 합성 경로 및 유사 구조는 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 G3의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
<반응식 1>
Figure pct00053
상기 식에서, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의되어 있고, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 할로, 히드록실 또는 보호된 히드록실 기, 예컨대 메톡시 또는 벤질옥시 기이다.
화학식 G1a의 인돌 화합물 (국제 공개 번호 WO 2012/040923에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)을 진한 HCl/EtOH 용액 중 주석으로 처리하여 화학식 G1의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 G1의 화합물을 산의 존재 하에 화학식 R3CHO의 알데히드와 반응시켜 화학식 G2의 테트라시클릭 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 G2의 화합물을 산화시켜 화학식 G3의 테트라시클릭 화합물을 제공할 수 있다.
하기 반응식 2는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 G5의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
<반응식 2>
Figure pct00054
상기 식에서, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의되어 있고, X는 할로이고, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 할로, 히드록실 또는 보호 히드록실 기, 예컨대 메톡시 또는 벤질옥시 기이다.
화학식 G4a의 화합물 (국제 공개 번호 WO 2012/040923에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)을 할로겐화하여 화학식 G4의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 G4의 화합물을 산의 존재 하에 화학식 G5a의 알데히드와의 반응에 의해, 또는 대안적으로, 염기의 존재 하에 화학식 G5b의 디할로 화합물과의 반응에 의해 화학식 G5의 화합물로 전환할 수 있다.
하기 반응식 3은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 G12의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
<반응식 3>
Figure pct00055
상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의되어 있고, PG는 2급 아미노 보호기이고, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 할로, 히드록실 또는 보호된 히드록실 기, 예컨대 메톡시 또는 벤질옥시 기이다.
화학식 G5의 화합물을 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 화학식 G6의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 G6의 화합물에 화학식 G7의 브로모 화합물 (국제 공개 번호 WO 2012/040923에 기재된 바와 같이 제조함)과의 Pd-매개 커플링을 수행하여 화학식 G8의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 G8의 화합물을 탈보호하고, 바람직한 cap 화합물과의 아미드 커플링에 적용하여 화학식 G9의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 G9의 화합물에 비스(피나콜레이토)디보론과의 Pd-매개 커플링을 적용하여 화학식 G10의 보론산 에스테르 화합물을 제공한다. 이어서, 화학식 G10의 화합물에 화학식 G7의 브로모 화합물 (국제 공개 번호 WO 2012/040923에 기재된 바와 같이 제조함)과의 Pd-매개 커플링을 수행하여 화학식 화학식 G11의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 G11의 화합물을 탈보호하고, 바람직한 cap 화합물과의 아미드 커플링에 적용하여 화학식 G12의 화합물을 제공할 수 있다. 합성 중간체 및 최종 생성물의 부분입체이성질체를 키랄 칼럼으로 SFC 또는 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
하기 반응식 4는 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 G18의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
<반응식 4>
Figure pct00056
상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의되어 있고, PG는 2급 아미노 보호기이고, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 할로, 히드록실 또는 보호된 히드록실 기, 예컨대 메톡시 또는 벤질옥시 기이다.
이어서, 화학식 G7의 화합물을 탈보호하고, 바람직한 cap 화합물과의 아미드 커플링에 적용하여 화학식 G12의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 G1의 화합물을 비스(피나콜레이토)디보론과의 Pd 매개 커플링 반응을 통해 화학식 G14의 화합물로 전환할 수 있다. 이어서, 화학식 G14의 화합물을 2당량의 G13과의 Pd-매개 커플링에 적용하여 화학식 G15의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 G15의 화합물을 산의 존재 하에 화학식 G16의 알데히드와의 반응에 의해 화학식 G17의 화합물로 전환할 수 있다. 이어서, 화학식 G17의 화합물을 산화시켜 화학식 G18의 테트라시클릭 화합물을 제공할 수 있다. G18의 부분입체이성질체를 키랄 칼럼을 사용하여 SFC에 의해 분리할 수 있다.
반응식 1-4에서 고려된 화학식 I의 화합물 중 일부에서, 아미노산 (예컨대, 비제한적으로 프롤린, 4-(R)-플루오로프롤린, 4-(S)-플루오로프롤린, 4,4-디플루오로프롤린, 4,4-디메틸실릴프롤린, 아자-비시클로[2.2.1]헵탄 카르복실산, 아자-비시클로[2.2.2]옥탄 카르복실산, (S)-2-피페리딘 카르복실산, 발린, 알라닌, 노르발린 등)이 구조의 일부로서 포함된다. 이러한 아미노-유래 중간체의 제조에 대한 방법은 유기 화학 문헌 뿐만 아니라 US 2009/0068140 (Banchard) (2009년 3월 9일 공개됨)에 기재되어 있다.
유기 합성 분야의 통상의 기술자는 화학식 I의 화합물에 함유된 융합된 테트라시클릭 코어의 합성이 특정 관능기의 보호 (즉, 특정 반응 조건과의 화학적 상용성의 목적을 위한 유도체화)를 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 이들 화합물의 다양한 관능기에 적합한 보호기 및 그의 도입 및 제거 방법은 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 많은 이들 방법의 개요는 문헌 [Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에서 찾아볼 수 있다.
유기 합성 분야의 통상의 기술자는 또한 화학식 I의 화합물의 융합된 테트라시클릭 코어 합성을 위한 하나의 경로가 부속 치환기의 선택에 따라 보다 바람직할 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 통상의 기술자는 일부 경우에서 관능기 비상용성을 회피하기 위해 반응의 순서가 본원에 제시된 것과 상이할 수 있으며, 이에 따라 합성 경로를 수정할 수 있음을 인지할 것이다.
유기 합성 분야의 통상의 기술자는 화학식 I의 특정한 융합된 테트라시클릭 코어의 합성이 아미드 결합의 구성을 필요로 하는 것을 인지할 것이다. 이러한 아미드 결합의 제조에 유용한 방법은 반응성 카르복시 유도체 (예를 들어, 승온에서 산 할라이드, 또는 에스테르)의 사용, 또는 산과 아민 함유 커플링 시약 (예를 들어, HOBt, EDCI, DCC, HATU, PyBrop)의 사용을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 융합된 테트라시클릭 고리계의 제조에 유용한 멀티시클릭 중간체의 제조는 문헌에, 및 문헌 ["Comprehensive Heterocyclic Chemistry" editions I, II and III, published by Elsevier and edited by A.R. Katritzky & R. JK Taylor]과 같은 개요서에 기재되어 있다. 필요한 치환 패턴의 조작이 또한 문헌 ["Comprehensive Organic Chemistry" published by Elsevier and edited by DH R. Barton and W. D. Ollis; "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" edited by edited by A.R. Katritzky & R. JK Taylor 및 "Comprehensive Organic Transformation" published by Wily-CVH and edited by R. C. Larock]과 같은 개요서에 요약된 바와 같이 이용가능한 화학 문헌에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 규소 원자를 함유할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명에서 고려되는 화합물은 일반적으로 카르바-유사체 방법론을 사용하여 제조될 수 있다. 규소 함유 화합물의 합성에 대한 최근 검토는 문헌 ["Silicon Chemistry: from Atom to Extended Systems", Ed P. Jutzi & U. Schubet; ISBN 978-3-527-30647-3]에서 찾아볼 수 있다. 실릴 함유 아미노산의 제조가 기재된 바 있다. 문헌 [Bolm et al., Angew. Chem. Int Ed., 39:2289 (2000)]을 참조한다. 개선된 세포 업데이트의 설명 (Giralt, J. Am. Chem. Soc., 128:8479 (2006)) 및 실릴 함유 화합물의 감소된 대사 과정 (Johansson et al., Drug Metabolism & Disposition, 38:73 (2009))이 기재된 바 있다.
사용된 출발 물질, 및 상기 반응식 1-5에 제시된 방법을 사용하여 제조된 중간체는 원하는 경우에 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 통상의 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.
통상의 기술자는 공개된 문헌 뿐만 아니라 교과서, 예컨대 문헌 [Zheng, "Formulation and Analaytical Development for Low-dose Oral Drug Products", Wiley, 2009, ISBN]에 기재된 표준 제제화 기술을 인지할 것이다.
실시예
일반적 방법
상업적으로 입수가능한 용매, 시약 및 중간체는 입수한 그대로 사용하였다. 상업적으로 입수가능하지 않은 시약 및 중간체는 하기 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR 스펙트럼은 브루커 아반스 500 (500 MHz) 상에서 얻었고, Me4Si로부터의 ppm 다운필드와 괄호안에 나타낸 양성자 수, 다중도 및 헤르츠 단위의 커플링 상수로 보고하였다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우, 분석은 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 칼럼: 알테크 플레티넘(Altech platinum) C18, 3 마이크로미터, 33 mm x 7mm ID; 구배 유량: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 5-7분 - 95% CH3CN, 7분 - 정지를 사용하여 수행하였다. 체류 시간 및 관찰된 모 이온이 제공되었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 바이오타지, 인크.(Biotage, Inc.)로부터의 사전 패킹된 정상 실리카 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)으로부터의 벌크 실리카를 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 칼럼 크로마토그래피는 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트까지의 헥산/에틸 아세테이트의 구배 용리를 사용하여 수행하였다.
실시예 1
Figure pct00057
화합물 Int-1a를 WO 2012/040923 A1의 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. Zn (80.0 g, 1.23 mol)을 76℃에서 TFA (400 mL) 중 Int-1a (40.0 g, 0.104 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (300 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 조 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10: 1-5: 1)를 사용하여 정제하여 생성 화합물 Int-1b(18.0g, 44.8% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 2
Figure pct00059
화합물 Int-2a를 WO 2012/040923 A1의 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. TFA (120 mL) 중 Int-2a (10 g, 0.029 mol), Zn (20 g, 0.31 mol)의 혼합물을 70℃에서 N2 하에 약 15시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, EtoAc로 추출하였다. 이어서, NaHCO3를 pH = 8까지 천천히 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10: 1-5: 1)를 사용하여 정제하여 Int-2b (5 g, 50% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 3
Figure pct00061
화합물 Int-3a를 WO 2012/040923 A1의 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. 100 mL 플라스크에 Int-3a (4 g, 11.88 mmol), 아연 (7.77 g, 119 mmol), 및 TFA (59.4 mL)를 첨가하였다. 용액을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, EtOAc (200 mL) 및 물 (150 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 2회 더, 포화 NaHCO3로 2회, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (120 g, 헥산/EtOAc 0%에서 30%)를 사용하여 정제하여 Int-3b (2.8 g, 69.6%)를 수득하였다.
실시예 4
Figure pct00062
Int-2a (50 g, 0.15 mol)를 빙조에서 0℃에서 MeCN 및 DMSO (V1:V2 = 1:1) 300 ml 중에 용해시켰다. 셀렉트 F (42 g, 0.12 mol)를 나누어서 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 DCM을 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 Int-4a (24 g, 수율 45%) 24 g을 수득하였다.
실시예 5
Figure pct00063
단계 1
MeOH (100 mL) 중 Int-5a (9 g, 66.7 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (14.8 g, 146.7 mmol) 및 CbzCl (11.3 g, 66.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 HCl (물 중 1N)을 이용하여 pH = 3으로 조정하고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-5b (15 g, 수율 89%)를 수득하였다.
Figure pct00064
단계 2
Int-5b를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 Int-5c를 이성질체 (7 g, 수율 40%) 및 (7 g, 수율 40%)의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00065
칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6 mm I.D.
이동상: CO2 중 이소-프로판올 (0.05% DEA) 5%에서 40%
유량: 2.5 mL/분
파장: 220 nm
단계 3
MeOH (50 mL) 중 생성물 Int-5c (3.5 g, 13 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 0.1 g)를 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, Pd/C를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 목적 화합물 Int-5d를 백색 고체 (1.1 g, 67% 수율)로서 수득하였다.
단계 4
Int-5d (0.87 g, 6.5 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (1.44 g, 14.3 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 메틸 클로로포르메이트 (0.66 mg, 7.1 mmol)를 0℃에서 적가하고; 이어서 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 HCl (물 중 1N)을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고; 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 화합물 Int-5e (1.2 g, 67% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 6
Figure pct00067
단계 1
에탄올 중 화합물 cap 2a (73 g, 0.59 mol)의 용액에 Pd/C (10%, 40 g)를 첨가하고, 반응물을 35℃에서 H2 (50 Psi) 하에 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 cap 2b (76 g, 99% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00068
단계 2
DCM (750 mL) 중 화합물 cap 2b (74.7 g, 0.57 mol)의 용액에 물 (200 mL) 중 NaHCO3 (4.83 g, 57 mmol) 및 KBr (6.84 g, 57 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, TEMPO (0.9 g, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 격렬한 교반 하에 NaClO2 수성 (47.1 g, 0.63 mol, 5% ~ 7%)으로 1시간에 걸쳐 처리하였다. 이어서, 전체 시스템을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 화합물 cap 2c를 연황색 오일 (72.2 g, 99% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00069
단계 3
건조 DCM (160 mL) 중 벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (124 g, 0.38 mol)의 용액에 DBU (57.2 g,.038 mol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 건조 DCM (160 mL) 중 화합물 cap 2c (72.2 g, 0.56 mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 화합물 cap 2d (90 g, 71% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00070
단계 4
MeOH (450 mL) 중 화합물 cap 2d (45 g, 0.135 mol)의 용액에 Pd/C (10%, 30 g)을 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2 (35 psi) 하에 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, Pd/C를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 화합물 cap 2e를 무색 오일 (27.8 g, 100% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00071
단계 5
MeOH (300 mL) 중 화합물 cap 2e (27.8 g, 0.14 mol)의 용액에 물 (100 mL) 중 NaOH (11.05 g, 0.28 mol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 35시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 화합물 cap 2f를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00072
단계 6
H2O (260 mL) 중 화합물 cap 2f (26.2 g, 0.14 mol)의 용액에 0℃에서 NaOH (2.8 g, 0.07 mol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 메틸 클로로포르메이트 (14.4 g, 0.15 mol)를 0℃에서 적가하고; 이어서 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 HCl (1N)을 이용하여 pH = 3으로 조정하고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 화합물 cap 2g (16 g, 53% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00073
단계 7
화합물 cap 2g (16 g)를 SFC를 사용하여 하기 방법에 의해 분리하여 화합물 cap 2 (5.4 g, 34% 수율)를 수득하였다:
기기: 타르(Thar) SFC
칼럼: AY-5, 150x4.6 mm, 5 um
이동상: CO2에 대해 A 및 EtOH (0.05%DEA)에 대해 B
구배: B 5%에서 A에 대해 40
유량: 2.5 mL/분
배압: 100 bar
칼럼 온도: 35℃
파장: 230 nm
화합물 cap 2
Figure pct00074
실시예 7
Figure pct00075
단계 1
건조 DCM (20 mL) 중 벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (1.163 g, 3.52 mmol)의 용액에 DBU (0.534 g, 3.52 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 건조 DCM (20 mL) 중 화합물 cap 3a (1.8 g, 14.08 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 5:1에서 3:1으로 용리)를 사용하여 정제하여 화합물 cap 3b를 백색 고체 (0.15 g, 13% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00076
단계 2
MeOH (100 mL) 중 화합물 cap 3b (3 g, 9.01 mmol)의 용액에 N2 하에 Pd/C (0.6 g)를 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2 (45 psi) 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, Pd/C를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 화합물 cap 3c를 무색 오일 (1.8 g, 99% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00077
단계 3
건조 DCM (40 mL) 중 화합물 cap3c (1.7 g, 8.46 mmol)의 용액에 DIPEA (1.65 g, 12.69 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.964 g, 10.15 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물 cap 3d를 무색 오일 (1.9 g, 87% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00078
단계 4
THF/H2O (20 mL/4mL) 중 화합물 cap 3d (1.9 g, 7.34 mmol)의 용액에 LiOH (0.264 g, 11.00 mL)를 25℃에서 4시간 동안 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 1 N HCl을 첨가하여 용액을 pH 6으로 조정하고, 유기부를 DCM을 사용하여 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 물질을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 화합물 cap 3e를 백색 고체 (1 g, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct00079
단계 5
화합물 cap 3e (1 g)를 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하여 Cap 3 및 Cap 4를 수득하였다.
기기: 타르 SFC
칼럼: AS-H, 150x4.6 mm, 5 um
이동상: CO2에 대해 A 및 EtOH (0.05%DEA)에 대해 B
구배: B 5%에서 A에 대해 40
유량: 2.5 mL/분
배압: 100 bar
칼럼 온도: 35℃
파장: 230 nm
Cap 3 (170 mg, 17% 수율).
Figure pct00080
Cap 4 (230 mg, 23% 수율).
Figure pct00081
실시예 8
Figure pct00082
화합물 cap 5를 국제 출원 번호 WO 2012/041014에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 9
Figure pct00083
화합물 cap 6을 국제 공개 번호 WO 2012/041014에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 10
Figure pct00084
단계 1
화합물 cap 7a를 WO 2012/040923 A1의 실시예 7에서 제조하였다. 화합물 cap 7a (50 g, 0.16 mol)를 TFA/DCM (1:1, 10mL)에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고; 이어서 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 cap 7b (34.4 g, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00085
단계 2
화합물 cap 7c를 WO 2012/040923 A1의 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. CH2Cl2 (5 mL) 중 cap 7b (1.9 g, 9 mmol), cap 7c (1.9 g, 9 mmol) 및 DIPEA (4 mL)의 혼합물에 HATU (3.5 g, 9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, SiO2 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1에서 1:2)를 사용하여 정제하여 화합물 cap 7 (2 g, 54.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 11
Figure pct00087
단계 1
건조 DCM (50 mL) 중 벤질옥시카르보닐-알파-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (3.3 g, 10 mmol)의 용액에 DBU (1.52 g, 10 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 건조 DCM (50 mL) 중 화합물 cap 8a (1.9 g, 14.7 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 화합물 cap 8b (3.6 g, 35% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00088
단계 2
MeOH (50 mL) 중 화합물 cap 8b (3.6 g, 10.8 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 0.2 g)를 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2 (35 psi) 하에 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, Pd/C를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 목적 화합물 cap 8c를 무색 오일 (2 g, 99% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00089
단계 3
MeOH (21 mL) 중 cap 8c (2 g, 10 mmol)의 용액에 물 (7 mL) 중 LiOH-H2O (840 mg, 20 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 화합물 cap 8d를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 4
H2O 중 cap 8d의 용액에 0℃에서 LiOH-H2O (0.42 g, 10 mmol) 및 Na2CO3 (3.2 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 메틸 클로로포르메이트 (1.1 g, 12 mmol)를 0℃에서 적가하고; 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 HCl (1N)을 이용하여 pH = 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 화합물 cap 8e (1.4 g, 52% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00090
단계 5
화합물 cap 8e (1.4 g)를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 cap 8을 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AS-H 250x4.6mm I.D.
이동상: CO2 중 에탄올 (0.05% DEA) 5%에서 40%
유량: 2.35 mL/분
파장: 220 nm
Cap 8 (0.5 g, 35% 수율)
Figure pct00091
실시예 12
Figure pct00092
단계 1
톨루엔/H2O (10:1, 200 mL) 중 10a (10 g, 61 mmol), 시클로프로필보론산 (21 g, 243 mmol), Pd(OAc)2 (683 mg, 3 mmol), Cs2CO3 (79 g, 243 mmol), n-BuPACl2 (79 g, 243 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 약 15시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (100/1~40/1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 10b (2 g, 32%)를 수득하였다.
단계 2
THF (30 mL) 중 10b (1.8 g, 14.4 mmol)의 혼합물에 N2 하에 -78℃에서 n-BuLi (6.3 mL, 15.8 mmol)의 2.5 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, DMF (1.6 g, 21.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (50/1~20/1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 10c (1.5 g, 49%)를 수득하였다.
단계 3
무수 CH3CN (20 mL) 중 10c (0.520 g, 3.4 mmol) 및 Int-1b (1 g, 2.6 mmol)의 혼합물에 실온에서 TFA (0.089 g, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 목적 화합물 10d (0.9 g, 68%)를 수득하였다.
단계 4
건조 톨루엔 (20 mL) 중 10d (0.86 g, 1.65 mmol)의 용액에 DDQ (0.560 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 Na2SO3 수성액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL)로 세척하고, 여과하고, 그 고체 자체가 생성물 10e (0.6 g, 82%)이었다.
단계 5
1,4-디옥산 중 10e (0.6 g, 1.2 mmol)의 용액에 비스 피나콜 보레이트 (0.88 g, 3.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.080 g, 0.12 mmol) 및 KOAc (0.470 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 교반하고, 110℃로 약 15시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 10f (0.6 g, 수율 82%)를 수득하였다.
단계 6
THF/H2O (10:1, 27 mL) 중 10f (614 mg, 1 mmol), Cap 5 (0.933 g, 2.5 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (73 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (0.424 g, 4 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 95℃에서 약 15시간 동안 환류하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (50 mL)로 세척하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 HPLC을 이용하여 정제하여 화합물 10g를 수득하였다.
단계 7
화합물 10g (90 mg, 45%)를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 정제하여 화합물 10을 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AS-H 250x4.6mm I.D.
CO2 중 이소-프로판올 (0.05% DEA) 40%
유량: 2.5mL/분
파장: 340nm
Figure pct00093
실시예 13
Figure pct00094
단계 1
화합물 15a (10 g, 78.7 mmol)를 무수 THF (100 mL) 중에 용해시켰다. LDA (86.6 mL, 173.2 mmol)를 -78℃ 교반 하에 1시간 동안 적가하였다. 이어서, DMF (11.65 g, 157.4 mmol)를 첨가하고, N2 분위기 하에 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (100/1~10/1)로 용리시키면서 정제하여 15b (10.5 g, 85%)를 수득하였다.
단계 2
무수 CH3CN (50 mL) 중 15b (6 g, 38.7 mmol) 및 Int-1b (14.9 g, 38.7 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 15c (13.1 g, 65%)를 수득하였다.
단계 3
건조 톨루엔 (100 mL) 중 15c (10.5 g, 19.96 mmol)의 용액에 DDQ (4.5 g, 19.96 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaS2O3 수성액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (100 mL)로 세척하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 15d (8.8 g, 85%)를 수득하였다.
단계 4
디옥산 (80 mL) 중 15d (8.24 g, 15.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (8.83 g, 34.76 mmol), KOAc (7.7 g, 79 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.15 g, 3.16 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (100/1~10/1)로 용리시키면서 정제하여 15e (8.2 g, 85%)를 수득하였다.
단계 5
THF/H2O/DMF (v/v=5/2/1, 120 mL) 중 15e (8.2 g, 13.4 mmol), Cap 5 (11 g, 29.5 mmol), Na2CO3 (7.1 g, 67 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.47 g, 2.01 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 80℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~1/5)로 용리시키면서 정제하여 15f (9.5 g, 75%)를 수득하였다.
Figure pct00095
단계 6
화합물 15f (4.0 g)를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 화합물 15 및 16 (1.05 g, 32%)을 수득하였다.
기기: 타르 SFC
칼럼: AS-H,
주입 부피: 5
공용매 %: 40
전체 유량: 2.4
공용매: IPA(0.05%DEA)
유량: 2.4 mL/분
파장: 340nm
화합물 15 (1.05 g, 32%).
Figure pct00096
화합물 16 (1.05 g, 32%).
Figure pct00097
실시예 14
Figure pct00098
단계 1
MeOH (100 mL) 중 18a (20.55 g, 0.18 mol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (7.6 g, 0.20 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, TLC를 사용하여 모니터링하였다. 이어서, 아세톤 (20 mL)을 용액에 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 물 (200 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 18b (3.18 g, 15.2%)를 수득하였다.
단계 2
무수 DMF (50 mL) 중 18b (3.18 g, 27.7 mmol)의 용액에 NaH (1.44 g, 36.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, CH3I (9.410 g, 66.26 mmol)를 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (250 mL) 및 물 (150 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 3회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 18c (3.44 g, 96.3% 수율)를 수득하였다.
단계 3
무수 THF (25 mL) 중 18c (1.18 g, 9.15 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (4.40 mL, 10.98 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.34 g, 18.3 mmol)를 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 후, NH4C 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 3회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 18d (0.45 g, 31.5%)를 수득하였다.
단계 4
무수 CH3CN (10 mL) 중 18d (0.45 g, 2.86 mmol) 및 코어1 (0.71g, 1.85 mmol)의 혼합물에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하여 18e (0.90 g, 92.7%)를 수득하였다.
단계 5
건조 톨루엔 (10 mL) 중 18e (0.90 g, 1.71 mmol)의 용액에 DDQ (0.59 g, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaS2O3 수성액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하여 18f (0.60g, 67.4%)를 수득하였다.
단계 6
디옥산 (20 mL) 중 18f (0.60 g, 1.14 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.87 g, 3.43 mmol), KOAc (0.33 g, 3.43 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0.11 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 18g (0.42, 60%)를 수득하였다.
단계 7
THF/H2O (v/v=5/1, 24mL) 중 18g (0.42 g, 0.67 mmol), Cap 5 (0.63 g, 1.7 mmol), Na2CO3 (0.21 g, 2.04mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.068 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 80℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 18f (69 mg, 23%)를 수득하였다.
단계 8
화합물 18을 하기 조건을 사용하여 SFC 분리에 의해 화합물 18f (69 mg)의 정제에 의해 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OJ-H 250x4.6 mm I.D., 5 um
용매: CO2 중 이소-프로판올 (0.05% DEA) 40%
유량: 2.4 mL/분
파장: 340 nm
화합물 18 (20 mg, 58% 수율).
Figure pct00099
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
실시예 15
Figure pct00105
단계 1
21a (2.57 g, 16.7 mmol) 및 Int-4a (5 g, 13.9 mmol)를 톨루엔 50 ml 중에 용해시키고, MSA (촉매 당량)를 여기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH로 세척하였다. 화합물 21b (5.5 g, 81%)를 여과에 의해 수집하였다.
단계 2
21b를 SFC 분리를 사용하여 정제하여 화합물 21c (3.4 g)를 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6mm I.D., 3um
이동상: CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 40%
유량: 2.5mL/분
파장: 220nm
단계 3
디옥산 (120 mL) 중 화합물 21c (3.4 g, 6.9 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.1 g, 8.3 mmol), KOAc (1.35 g, 13.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.25 g, 0.34 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (50/1~10/1)로 용리시키면서 정제하여 생성 화합물 21e (3.7 g, 99%)를 수득하였다.
Figure pct00106
단계 4
THF/H2O (v/v=5:1, 36 mL) 중 화합물 21e (3.7 g, 6.85 mmol), Cap 5 (2.38 g, 7.54 mmol), Na2CO3 (1.45 g, 13.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (258 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 TLC는 반응을 검출하였다. 수상을 분리 깔때기를 통해 분리하고, 유기 상을 진공 하에 농축시키고, SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1/1~1/10)로 용리시키면서 정제하여 목적 화합물 21f (4.2 g, 89%)를 수득하였다.
단계 5
21f (4.2 g, 6.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 g, 7.8 mmol), KOAc (1.3 g, 13 mmol), Pd2(dba)3 (595 mg, 0.65 mmol), X-Phos (618 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2 하에 밀봉하고, 디옥산 (80mL)을 첨가하였다. 이어서, 추가로 N2 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 DCM: MeOH (100/1~50/1)로 용리시키면서 정제하여 21g (4.2 g, 88%)를 수득하였다.
단계 6
THF/H2O (v/v=5:1, 12 mL) 중 21g (260 mg, 0.32 mmol), Cap 5 (84 mg, 0.32 mmol), Na2CO3 (120 mg, 1.1 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.028 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 21 (220 mg, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 16
Figure pct00108
단계 1
EtOAc (200 mL) 중 25a (15 g, 127 mmol) 및 CDI (22 g, 140 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수산화암모늄 (8 mL)으로 처리하고, 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (200 mL), 시트르산 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 진공 하에 제거하여 25b (13 g, 90%)를 수득하였다.
Figure pct00109
단계 2
톨루엔 (150 mL) 중 25b (13 g, 115 mmol)의 혼합물에 라웨슨 시약 (46.5 g, 115 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (100/1~10/1)로 용리시키면서 정제하여 25c (10.8 g, 73%)를 수득하였다.
Figure pct00110
단계 3
DMF (100 mL) 중 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (9.7 g, 52 mmol)의 현탁액을 H2SO4를 사용하여 pH =2로 조정하였다. 혼합물에 25c (4.5 g, 35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 조 생성물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (100/1~10/1)로 용리시키면서 정제하여 25d (3.7 g, 47%)를 수득하였다.
단계 4
THF (50 mL) 중 25d (3 g, 13.3 mmol)의 혼합물에 LiAlH4 (760 mg 20mmol)를 0℃에서 교반하면서 조금씩 첨가한 다음, 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하였다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (100/1~10/1)로 용리시키면서 정제하여 25e (2.1 g, 87%)를 수득하였다.
Figure pct00111
단계 5
DCM (50 mL) 중 25e (2.1 g, 11.4 mmol)의 혼합물에 DMP (4.7 g, 12.5 mmol)를 0℃에서 교반하면서 조금씩 첨가한 다음, 30℃에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 Na2SO3 용액으로 켄칭하였다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (100/1~10/1)로 용리시키면서 정제하여 25f (1.8 g, 87%)를 수득하였다.
Figure pct00112
단계 6
무수 CH3CN (50 mL) 중 25f (1 g, 5.5 mmol) 및 코어 1 (1.9 g, 5 mmol)의 혼합물에 TFA (3 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 25g (1.7 g, 57%)를 수득하였다.
Figure pct00113
단계 7
건조 톨루엔 (50 mL) 중 25g (1.6 g, 2.9 mmol)의 용액에 DDQ (1 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaS2O3 수성액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 mL)로 세척하여 25h (1 g, 67%)를 수득하였다.
단계 8
디옥산 (20 mL) 중 25h (540 mg, 0.98 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (627 mg, 2.46 mmol), KOAc (480 mg, 4.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.1 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 25i (480 mg, 76%)를 수득하였다.
단계 9
THF/H2O (v/v=5/1, 20 mL) 중 25i (480 mg, 0.75 mmol), Cap 5 (697 mg, 1.87 mmol), Na2CO3 (397 mg, 3.75 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (54 mg, 0.075 mmol)의 용액을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 25j (480 mg, 66%)를 수득하였다.
Figure pct00114
단계 10
화합물 25j (240 mg)를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 25 (55 mg, 46%)를 수득하였다.
기기: 타르 SFC
칼럼: 키랄셀 OJ-H, 250x4.6mm, I.D. 5um
이동상: 이소-프로판올 (0.05% DEA) 40%
공용매L: IPA (0.05%DEA)
유량: 2.5 mL/분
파장: 340nm
Figure pct00115
실시예 17
Figure pct00116
단계 1
무수 CH3CN (50 mL) 중 27a (2.7 g, 17.5 mmol) 및 Int-2b (4.0 g, 11.7 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 27b (4.5 g, 80%)를 수득하였다.
단계 2
건조 톨루엔 (50 mL) 중 27b (4.5 g, 9.4 mmol)의 용액에 DDQ (3.2 g, 14.2 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaS2O3 수성액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하여 27c (4.0 g, 88%)를 수득하였다.
단계 3
디옥산 (50 mL) 중 27c (4.0 g, 8.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.6 g, 10.1 mmol), KOAc (2.1 g, 21.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (310 mg, 0.42 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (80 g, EtOAc/석유 에테르 0%에서 5%)를 사용하여 정제하여 27d (4.2 g, 95%)를 수득하였다.
Figure pct00117
단계 4
THF/H2O (v/v=5/1, 120 mL) 중 27d (4.2 g, 8.0 mmol), Cap 5 (3.2 g, 8.4 mmol), Na2CO3 (2.2 g, 21.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (310 mg, 0.42 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 80℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (80 g, EtOAc/헥산 10%에서 50%)를 사용하여 정제하여 27e (4.5 g, 81%)를 수득하였다.
Figure pct00118
단계 5
27e (4.5 g, 6.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 g, 7.8 mmol), KOAc (1.6 g, 16.3 mmol), Pd2(dba)3 (338 mg, 0.33 mmol), X-Phos의 혼합물 (312 mg 0.65 mmol)을 탈기시키고, N2 하에 밀봉하고, 건조 디옥산을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 27f (4.6 g, 90%)를 수득하였다.
Figure pct00119
단계 6
THF/H2O (v/v=5/1, 120 mL) 중 27f (4.6 g, 5.9mmol), Cap 6 (2.0 g, 6.4 mmol), Na2CO3 (1.7 g, 16.0 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (234 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 약 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (3/1~1/2) (100 g, 헥산/EtOAc 30%에서 200%)로 용리시키면서 정제하여 27g (4.0 g, 74%)를 수득하였다.
Figure pct00120
단계 7
27g (4.0 g)의 화합물을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 27h (1.3 g, 32%)를 수득하였다.
기기: 타르 SFC
칼럼: OJ-H, 250x4.6mm, 5um
이동상: CO2 중 이소-프로판올 (0.05%DEA) 40%
유량: 2.4 mL/분
파장: 340nm
단계 8
1,4-디옥산 (15 mL) 중 27h (1.3 g, 1.4 mmol)의 용액에 HCl/1,4-디옥산 (15 mL, 4M)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 27i (1.1 g, 99%)를 수득하였다.
Figure pct00121
단계 9
DMF (5 mL) 중 27i (500 mg, 0.62 mmol), Cap 1 (186 mg, 0.76 mmol) 및 HATU (289 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 DIEA (164 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, LC-MS는 물질이 소모되었음을 판단하였다. 여과한 후, 여과물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 27 (290 mg, 48%)을 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 18
Figure pct00123
단계 1
톨루엔/H2O (88 mL, 톨루엔: H2O = 10:1) 중 31a (2 g, 12.2 mmol), 31b (5 g, 36.6 mmol), Pd(OAc)2 (0.16 g, 0.73 mmol), 카탁시움(cataCXium)® A (0.52 g, 1.46 mmol) 및 Cs2CO3 (12 g, 36.6 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (100/1~40/1)로 용리시키면서 정제하여 31c (2 g, 92% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00124
단계 2
THF (60 mL) 중 31c (1.56 g, 8.76 mmol)의 혼합물에 N2 하에 -78℃에서 n-BuLi 2.5 M 용액 (3.86 mL, 9.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, DMF (0.83 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, SiO2 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 31d (1.8 g, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00125
단계 3
무수 CH3CN (60 mL) 중 31d (2.2 g, 10.7 mmol) 및 코어 2 (3.66 g, 10.7 mmol)의 혼합물에 TFA (0.37 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 31e (4.35 g, 76% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00126
단계 4
건조 톨루엔 (80 mL) 중 31e (4.35 g, 8.2 mmol)의 용액에 DDQ (2.8 g, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 Na2SO3 수성액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (30 mL)로 세척하고, 여과하고, 수집된 고체를 진공 하에 건조시켜 화합물 31f (2.55 g, 59% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00127
단계 5
1,4-디옥산 (70 mL) 중 31f (2.55 g, 4.82 mmol)의 용액에 비스 피나콜 보레이트 (1.35 g, 5.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.35 g, 0.48 mmol) 및 KOAc (0.94 g, 9.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 교반하고, 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 31g (1.7 g, 61% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00128
단계 6
THF/H2O (8:1, 72 mL) 중 31g (1.7 g, 2.95 mmol), Cap 5 (1.1 g, 2.95 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.22 g, 0.3 mmol), Na2CO3 (0.63 g, 5.9 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 75℃에서 약 15시간 동안 환류하였다. 그 후, 용매를 제거하고; 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~1/2)로 용리시키면서 정제하여 31h (1.26 g, 58% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00129
단계 7
1,4-디옥산 (60 mL) 중 31h (1.26 g, 1.7 mmol)의 용액에 비스 피나콜 보레이트 (0.52 g, 2 mmol), Pd2(dba)3 (0.13 g, 0.14 mmol), X-phos (0.13 g, 0.27 mmol) 및 KOAc (0.33 g, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 교반하고, 110℃로 약 15시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~1/2)로 용리시키면서 정제하여 화합물 31i (1.17 g, 82% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00130
단계 8
THF/H2O (8:1, 63 mL) 중 31i (1.17 g, 1.4 mmol), Cap 5 (0.52 g, 1.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.1 g, 0.14 mmol), Na2CO3 (0.3 g, 2.8 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 75℃에서 약 15시간 동안 환류하였다. 그 후, 용매를 제거하고; 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~1/2)로 용리시키면서 정제하여 31j (0.6 g, 43% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00131
단계 9
화합물 31i를 하기 조건을 사용하여 SFC 분리를 사용하여 분리하여 화합물 31을 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OJ-H 250x4.6 mm I.D., 5 um
용매: CO2 중 이소-프로판올 (0.05% DEA) 40%
유량: 2.4 mL/분
파장: 340 nm
화합물 31 (170 mg, 57% 수율).
Figure pct00132
실시예 19
Figure pct00133
단계 1
N2 하에 -78℃에서 THF (50 mL) 중 36a (5 g, 44.2 mmol)의 용액에 LDA (26.5 mL, 53 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, DMF (6.4 g, 88 mmol)를 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (100/1~40/1)로 용리시키면서 정제하여 36b (3.5 g, 57%)를 수득하였다.
Figure pct00134
단계 2
무수 CH3CN (20 mL) 중 36b (2.3 g, 16.3 mmol) 및 코어 2 (3.7 g, 10.9 mmol)의 혼합물에 실온에서 TFA (1 d)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 36c (5 g, 98%)를 수득하였다.
단계 3
건조 톨루엔 (50 mL) 중 36c (4.2 g, 9.01 mmol)의 용액에 DDQ (3.07 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaS2O3 수성액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (50 mL)로 세척하고, 여과하여 36d (3.4 g, 81%)를 수득하였다.
단계 4
1,4-디옥산 (40 mL) 중 36d (3.7 g, 8 mmol)의 용액에 비스 피나콜 보레이트 (2.43 g, 9.57 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (585 mg, 0.8 mmol) 및 KOAc (2.3 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 교반하고, 100℃로 약 15시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 36e (2.3 g, 57.5%)를 수득하였다.
단계 5
THF/H2O (5:1, 54 mL) 중 36e (2.8 g, 4.5 mmol), Cap 5 (2.25 g, 6 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (400 mg, 0.547 mmol) 및 Na2CO3 (1.8 g, 16.6 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 75℃에서 약 15시간 동안 환류하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (50 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 36f (2.9 g, 78.3%)를 수득하였다.
단계 6
36f (2.6 g, 3.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.17 g, 4.6 mmol), KOAc (1.12 g, 11.5 mmol), pd2(dba)3 (351 mg, 0. 38 mmol), x-Phos의 혼합물 (180 mg, 0.38 mmol)을 탈기시키고, N2 하에 밀봉하고, 디옥산을 첨가하였다. 이어서 추가로 N2 퍼징하였다. 혼합물을 120℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 표준 후처리 하에 잔류물을 수득하였고, 이를 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 36g (2.7 g, 91.5%)를 수득하였다.
단계 7
THF/H2O (5:1, 36 mL) 중 36g (2.7 g, 3.51 mmol), Cap 7a (1.22 g, 3.86 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (256 mg, 0.35 mmol) 및 Na2CO3 (1.2 g, 10.5 mmol)의 현탁액을 75℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 환류하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (50 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, DCM: MeOH (5/1~3/1)로 용리시키면서 정제하여 36h (2.0 g, 65.2%)를 수득하였다.
단계 8
36h (2 g)를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 36i를 수득하였다.
칼럼: 키랄 OZ 150x4.6mm I.D., 5um
이동상: CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 50%
유량: 2.0mL/분
파장: 220nm
단계 9
36i (400 mg, 0.45 mmol)를 HCl/디옥산 (15 mL)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2-3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 36j (350 mg, 96.1%)를 수득하였다.
단계 10
DMF (10 mL) 중 36j (100 mg, 0.128 mmol), Cap 2 (32 mg, 0.128 mmol) 및 HATU (50 mg, 0.128 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 용액을 직접 HPLC에 적용하여 36을 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 20
Figure pct00136
단계 1
THF (100 mL) 중 화합물 74a (6.4 g, 40 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (17.6 mL, 44 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 아세톤 (2.5 g, 44 mmol)을 -78℃에서 적가하고, -78℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 조 생성물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~3/1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 74b (1.2 g, 수율: 25%)를 수득하였다.
단계 2
THF (20 mL) 중 화합물 74b (1.1 g 10 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (12 mL, 30 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여기에 DMF (1.4 g, 20 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가 3시간 동안 교반한 후, H2O (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mLx2)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 생성된 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~3/1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 74c (1.05 g, 수율: 75%)를 수득하였다.
단계 3
무수 CH3CN (30 mL) 중 74c (1.4 g, 10 mmol) 및 코어2 (1.7 g, 5 mmol)의 혼합물에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~2/1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 74d (1.6 g, 수율: 67%)를 수득하였다.
Figure pct00137
단계 4
건조 톨루엔 (25 mL) 중 74d (1.2 g, 2.4 mmol)의 용액에 DDQ (0.9 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaS2O3 수성액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 74e (0.6 g, 50%)를 수득하였다.
Figure pct00138
단계 5
디옥산 (20 mL) 중 74e (1.0 g, 2 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.63 g, 2.5 mmol), KOAc (0.6 g, 6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (100/1~4/1)로 용리시키면서 정제하여 74f (0.9 g, 83%)를 수득하였다.
Figure pct00139
단계 6
THF/H2O (v/v=5/1, 20 mL) 중 74f (1.1 g, 2 mmol), Cap 5 (1.2 g, 3.2 mmol), Na2CO3 (0.6 g, 6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 80℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 생성된 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1/1~1/4)로 용리시키면서 정제하여 74g (0.9 g, 64%)를 수득하였다.
Figure pct00140
단계 7
74g (1.05 g, 1.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.5 g,2.0 mmol), KOAc (0.6 g, 6.0 mmol), Pd2(dba)3 (68 mg, 0.075 mmol), X-Phos (72 mg 0.15 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2 하에 밀봉하고, 건조 디옥산을 첨가하였다. 이어서 추가로 N2 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1/1~1/3)로 용리시키면서 정제하여 74h (0.8 g, 69%)를 수득하였다.
Figure pct00141
단계 8
THF/H2O (v/v=5/1, 9 mL) 중 74h (0.8 g, 1 mol), Cap 7a (0.46 g, 1.5 mmol), Na2CO3 (0.3 g, 3 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 약 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 생성된 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1/1~1/4)로 용리시키면서 정제하여 74i (0.7 g, 78%)를 수득하였다.
Figure pct00142
단계 9
1,4-디옥산 (10 mL) 중 74i (0.45 g, 0.5 mmol)의 용액에 HCl/1,4-디옥산 (10 mL, 3M)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 74j (0.4 g, 99%)를 수득하였다.
Figure pct00143
단계 10
DMF (5 mL) 중 74j (400 mg, 0.5 mmol), Cap 2 (123 mg, 0.5 mmol) 및 HATU (195 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 DIEA (600 mg, 5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, LC-MS는 물질이 소모되었음을 판단하였다. 여과한 후, 여과물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 74k (200 mg, 40%)를 수득하였다.
단계 11
화합물 74k (0.26 g)를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 화합물 74 (0.08 g, 61.5%)를 수득하였다.
Figure pct00144
기기: 타르 SFC
칼럼: AS-H, 250x4.6mm, 5um
이동상: CO2에 대해 A 및 이소-프로판올 (0.05%DEA)에 대해 B
구배: B 5%에서 A에 대해 40
유량: 2.5 mL/분
파장: 340nm
Figure pct00145
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
실시예 21
Figure pct00151
단계 1
압력 튜브에 들어 있는 27f (1.6 g, 2.322 mmol, Cap7a (0.881 g, 2.79 mmol), K2CO3 (962 mg, 6.96 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (284 mg, 0.348 mmol), 15 ml 디옥산/ 2 ml H2O의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 진공으로 2회 처리하고, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 생성된 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피를 사용하여, 크로마토그래피 에틸 아세테이트/헥산 (0%에서 100%)으로 용리시키면서 정제하여 305a (1.1 g, 53.2% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00152
단계 2
건조 디옥산 (10 mL) 중 화합물 305a (1100 mg, 1.236 mmol)의 용액에 HCl-디옥산 4M (3.09 mL)을 시린지를 통해 첨가하고, 25℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 305b (1110 mg, 100%)의 HCl 염을 수득하였다.
Figure pct00153
단계 3
305b (200 mg, 0.222 mmol), Cap 8 (54.5 mg, 0.222 mmol), HATU (85 mg, 0.222 mmol), 및 DMF (3mL)를 20 mL 튜브에 첨가하고, 빙수조를 이용하여 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.198 mL, 1.112 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM을 나타내지 않았다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 여기에 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 물 (~5mL)로 세척하여 305c (165 mg, 69.3% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00154
단계 4
SFC 조건:
키랄팩 AS-H, 250x30mmI.D.
이동상: CO2에 대해 A 및 IPA(0.1%NH3
Figure pct00155
H2O)에 대해 B
구배: B 30%
유량: 50mL /분
이성질체 B (305) 40 mg을 수득하였다.
Figure pct00156
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00157
실시예 22
Figure pct00158
단계 1
305b (200 mg, 0.222 mmol), Cap2 (54.5 mg, 0.222 mmol), HATU (85 mg, 0.222 mmol), 및 DMF (3mL)를 20 mL 튜브에 첨가하고, 빙수조에 의해 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.198 mL, 1.112 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM을 나타내지 않았고, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 24g 실리카 칼럼 상에서 CH2Cl2 중 MeOH 0%에서 40% 정제를 사용하여 307a (188 mg, 83% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00159
단계 2
SFC 조건:
칼럼: 키랄팩 AS-H, 250x30mmI.D.
이동상: CO2에 대해 A 및 IPA(0.1%NH3
Figure pct00160
H2O)에 대해 B
구배: B 35%
유량: 60mL /분
이성질체 B (307) 40 mg을 수득하였다.
Figure pct00161
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00162
실시예 23
Figure pct00163
단계 1
건조 디옥산 (10 mL) 중 화합물 27g (300 mg, 0.333 mmol)의 용액에 HCl-디옥산 4M (0.831 mL)을 시린지를 통해 첨가하고, 25℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 목적 생성 화합물 311a (303 mg, 98%)의 HCl 염을 수득하였다.
Figure pct00164
단계 2
HATU (84 mg, 0.222 mmol), 311a (202 mg, 0.222 mmol), Cap 2 (54.4 mg, 0.222 mmol), 및 DMF (3 mL)를 20 mL 튜브에 첨가하고, 빙수조에 의해 0℃로 냉각시키고, 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (143 mg, 1.108 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM을 나타내지 않았고, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 24g 실리카 칼럼 상에서 CH2Cl2 중 MeOH 0%에서 40% 정제를 사용하여 311b (148 mg, 61.6% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00165
단계 3
SFC 조건:
칼럼: 키랄팩 AS-H, 250x30mmI.D.
이동상: CO2에 대해 A 및 B에 대해 IPA (0.1%NH3
Figure pct00166
H2O)
구배: B 40%
유량: 50mL /분
이성질체 B (311) 28 mg을 수득하였다.
Figure pct00167
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 24
Figure pct00170
단계 1
20ml 튜브에 2-시클로부틸티아졸-5-카르브알데히드 (0.619 g, 3.70 mmol), Int-3b (1.0440 g, 3.08 mmol), 아세토니트릴 (15.42 mL), 및 TFA (0.071 mL, 0.925 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, AcCN (~2mL)으로 세척하여 219a (1.38 g, 92% 수율)를 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2
DDQ (0.642 g, 2.83 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중 219a (1.38 g, 2.83 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (~50mL)로 희석하였다. 유기 분획을 포화 Na2S2O3 (20mL) 및 염수 (포화, 20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 DCM/헥산 (~10mL/10mL)으로 추출하고, 여과하여 갈색 고체를 수득하였다. 모액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 이스코 24 g 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여, 0-10%-20% 헥산 중 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 두 배치을 합하여 219b (1.6 g, 116% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
피나콜 디보란 (0.690 g, 2.72 mmol), 아세트산칼륨 (0.667 g, 6.79 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.166 g, 0.226 mmol)를 디옥산 (11.32 mL) 중 219b (1.1 g, 2.264 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 튜브를 3회 탈기시키고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 화합물 219c (1.207 g, 100% 수율)를 함유하는 조 반응 혼합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
디옥산 (2.5 mL) 중 219c (1.207 g, 2.265 mmol)의 반응 혼합물에 압력 튜브 중 Cap 7a (1.057 g, 2.83 mmol), 수성 K2CO3 용액 (6.80 mL, 6.80 mmol) 및 PdCl2dppf (0.185 g, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 탈기시킨 다음 질소로 3회 퍼징하고, 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 상을 시린지에 의해 제거하고, 유기 층을 실리카 겔 (이스코 125g) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥스 중 EtOA (0-50%-85%)로 용리시키면서 정제하여 219d (730 mg, 46.1% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 5
219d (513 mg, 0.734 mmol)를 압력 바이알 중에서 녹이고, 디옥산 (3668 μl) 중 KOAc (216 mg, 2.201 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0.088 mmol), X-Phos (87 mg, 0.183 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (224 mg, 0.880 mmol)을 첨가하고, 질소로 3분 동안 퍼징한 다음, 진공으로 3분 동안 처리하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완결을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매 중 219e의 혼합물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 6
디옥산 중 219e (580 mg, 0.733 mmol)의 혼합물에 Cap7a (348 mg, 1.100 mmol), PdCl2(dppf)2 (53.7 mg, 0.073 mmol), 수성 K2CO3 용액 (2.93 mL, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 분리하였다. 유기 층을 실리카 겔 (50g 수펠코) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여, DCM/EtOAc/MeOH (60/46/4에 이어서 20/72/8)로 용리시키면서 정제하여 219f (360 mg, 54.5% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 7
219f (696 mg, 0.773 mmol)를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분해하였다: 칼럼: 키랄셀 OZ-H, 250x30mmI.D.
이동상: CO2에 대해 A 및 메탄올 (0.1%NH3
Figure pct00171
H2O)에 대해 B
구배: B 50%
유량: 70mL /분
파장: 220 nm
용매를 진공 하에 농축시켜 부분입체이성질체 A 및 부분입체이성질체 B로서의 219g (204 mg, 0.227 mmol, 58.6% 수율)를 수득하였다.
단계 8
219g (204 mg, 0.227 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 염화수소 (1.133 mL, 4.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 219h (182 mg, 88% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 9
219h (46.3 mg, 0.051 mmol), Cap 2 (13.11 mg, 0.053 mmol), HATU (21.30 mg, 0.056 mmol), 및 DMF (1 mL)를 10 mL 튜브에 첨가하고, 빙수조에 의해 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.036 mL, 0.204 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 물 (~5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 수집하고, Et2O 중 ~0.1ml 1M HCl을 첨가함으로써 HCl 염으로 전환시키고, 휘발성 물질을 증발시켜 219 (45.5 mg, 0.041 mmol, 81% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
실시예 25
Figure pct00176
단계 1
디옥산 (140 mL) 중 Int-1b (7.0 g, 18 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (18.4 g, 72 mmol, 4 당량), Pd(dppf)Cl2 (658 mg, 0.9 mmol, 0.05 당량) 및 KOAc (7.1 g, 72 mmol, 4 당량)를 질소 분위기 하에 첨가한 다음, 혼합물을 120℃로 3시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 반응이 완결된 후, 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (100 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (10에서 15% EtOAc/석유 에테르)을 사용하여 정제하여 화합물 415a (5.0 g, 57%)을 수득하였다.
Figure pct00177
단계 2
THF/DMF/H2O (250 mL/50 mL/100 mL) 중 화합물 415a (5.0 g, 10.40 mmol) 및 Cap 5 (8.5 g, 22.88 mmol, 2.2 당량) 및 Na2CO3 (4.4 g, 41.60 mmol, 4.0 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (1.5 g, 2.08 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가한 다음, 혼합물을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS를 사용하여 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (500 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (300 mL), 염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 화합물 415b (3.7 g, 44%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00178
단계 3
NMP (1.0 mL) 중 화합물 415b (50 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 2-시클로헥실티아졸-5-카르브알데히드 (35 mg, 0.18 mmol, 3.0 당량), MP-TsOH (30 mg, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 약 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS를 사용하여 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, DDQ (42 mg, 0.18 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 약 15시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 415를 수득하였다.
Figure pct00179
하기 표의 화합물을 화합물 415에 대해 기재된 유사한 절차를 사용하여 병행 합성에 의해 제조하였다.
하기 표의 화합물 419 및 420을 하기 조건 하에 모 화합물의 SFC 분리로부터 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AS-H, 250x4.6mmI.D.
이동상: CO2 중 40% 에탄올(0.05%DEA)
유량: 2.4mL/분
파장: 210 nm
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00180
Figure pct00181
실시예 26
Figure pct00182
단계 1
ACN (6.0 mL) 중 Int-1b (0.5 g, 1.29 mmol)의 교반 용액에 2-(피라진-2-일)티아졸-5-카르브알데히드 (450 mg, 2.0 당량), MP-TsOH (0.5 g, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 약 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS를 사용하여 모니터링하였다. DCM으로 희석에 이어서 여과한 후, DCM으로 헹구고, 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 100℃에서 2시간 동안 DDQ로 추가로 처리하고, 이 기간 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 수성-NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 칼럼 (0.5% DEA/헥산을 함유하는 EtOAc 0에서 100%) 상에서 정제하여 화합물424a (0.15 g, 15%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00183
단계 2
화합물 424a (105 mg)를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 424b (50 mg, 48%)를 수득하였다.
칼럼: IC-H 250x4.6mm I.D.
이동상: CO2 중 55% 메탄올 (0.2% DEA)
단계 3
디옥산 (2.0 mL) 중 424b (50 mg) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (76 mg, 3 당량) 및 KOAc (39 mg, 4.0 당량)의 용액에 2세대 Pd-XPHOS 전촉매 (7.9 mg, 0.1 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가한 다음, 혼합물을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS를 사용하여 모니터링하였다. 출발 물질이 소모된 후에, 이 혼합물에 Cap 5, Pd(dppf)Cl2
Figure pct00184
CH2Cl2 (8.2 mg, 0.1 당량) 및 1M-K3PO4 (0.4 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LCMS 모니터링에 의해 비스-보로네이트 중간체가 사라질 때까지 100℃에서 추가로 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 424 (5.1 mg, 5.2%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00185
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00186
실시예 27
Figure pct00187
단계 1
ACN (6.0 mL) 중 Int-1b (0.5 g, 1.29 mmol)의 교반 용액에 2-(피라진-2-일)티아졸-5-카르브알데히드 (450 mg, 2.0 당량), MP-TsOH (0.5 g, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 약 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS를 사용하여 모니터링하였다. DCM으로 희석에 이어서 여과한 후, DCM으로 헹구고, 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 100℃에서 2시간 동안 DDQ로 추가로 처리하고, 이 기간 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 수성-NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 칼럼 (0.5% DEA/헥스를 함유하는 EtOAc 0에서 100%) 상에서 정제하여 화합물 401a (0.15 g, 15%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00188
단계 2
디옥산 (2.0 mL) 중 401a (50 mg) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (76 mg, 3 당량) 및 KOAc (39 mg, 4.0 당량)의 용액에 2세대 Pd-XPHOS 전촉매 (7.9 mg, 0.1 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가한 다음, 혼합물을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS를 사용하여 모니터링하였다. 출발 물질이 소모된 후에, 이 혼합물에 Cap 5, Pd(dppf)Cl2
Figure pct00189
CH2Cl2 (8.2 mg, 0.1 당량) 및 1M-K3PO4 (0.4 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LCMS 모니터링에 의해 비스-보로네이트 중간체가 사라질 때까지 100℃에서 추가로 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 401 (9.2 mg, 9.6%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00190
화합물 400 및 402을 하기 조건 하에 모 화합물 401의 SFC 분리로부터 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AS-H, 250x30mmI.D.
용매: CO2 중 EtOH (0.05% DEA) 0에서 40%
화합물 408 및 410을 하기 조건 하에 모 화합물 409의 SFC 분리로부터 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OJ-H, 250x30mmI.D.
용매: CO2 중 iPrOH (0.1%NH3
Figure pct00191
H2O) 0에서 40%
화합물 412 및 414를 하기 조건 하에 모 화합물 413의 SFC 분리로부터 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OJ-H, 250x30mm I.D.
용매: CO2 중 iPrOH (0.1%NH3
Figure pct00192
H2O) 0에서 40%
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00193
실시예 28
Figure pct00194
단계 1
THF (140 mL) 중 화합물 433a (5 g, 20.5 mmol), 시클로프로필 보론산 (2.12 g, 24.7 mmol), K3PO4 (13.1 g, 61.7 mmol), 크산포스 (0.6 g, 1.04 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.23 g,1.04 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 30:1) 및 LCMS에 의해 검출된 반응이 완결되었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL), 물 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 (석유 에테르 /EtOAc = 50:1) 상에서 정제하여 화합물 433b를 오일 (3.48 g, 수율: 83.3%)로서 수득하였다.
단계 2
2-이소프록시프로판 (20 mL) 중 화합물 433b (1 g, 4.9 mmol)의 용액에 N2 하에 -60℃에서 t-BuLi (11.3 mL, 14.7 mmol)의 2.5 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, DMF (1.05 g, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 433c (735 mg, 97.9% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00195
단계 3
무수 CH3CN (15 mL) 중 433c (735 mg, 4.8 mmol) 및 Int-2b (1.33 g, 3.43 mmol)의 혼합물에 25℃에서 TFA (117 mg, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 화합물 433d (1.02 g, 57% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00196
단계 4
건조 톨루엔 (25 mL) 중 화합물 433d (1 g, 1.9 mmol)의 용액에 DDQ (0.65 g, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 Na2S2O3 수성액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL)로 세척하고, 여과하고, 그 고체는 단지 생성물 433e (740 mg, 74.7% 수율)이었다.
Figure pct00197
단계 5
1,4-디옥산 중 화합물 433e (0.74 g, 1.42 mmol)의 용액에 비스 피나콜 보레이트 (0.9 g, 3.56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.1 g, 0.14 mmol) 및 KOAc (0.56 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 교반하고, 110℃로 약 15시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔을 이용하는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 433f (720 mg, 82.7% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00198
단계 6
THF/H2O (8:1, 30 mL) 중 화합물 433f (0.7 g, 1.14 mmol), cap 31 (0.94 g, 2.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (166 mg, 0.23 mmol) 및 Na2CO3 (0.48 g, 4.56 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 약 15시간 동안 환류하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (10 mL)로 세척하고, EtOAc (50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 생성된 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 및 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 5:1→1:1)를 사용하여 정제하여 화합물 433g (0.41 g, 38% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00199
단계 7
화합물 433을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 화합물 433g (0.41 g)로부터 제조하였다.
기기: 타르 SFC
칼럼: OD-3, 150x4.6mm, 3um
이동상: CO2에 대해 A 및 MeOH (0.05%DEA)에 대해 B
구배: A에 대해 40%
유량: 2.5 mL/분
파장: 340nm
화합물 433 (180 mg, 45% 수율).
Figure pct00200
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00201
실시예 29
Figure pct00202
단계 1
SOCl2 (100 mL) 중 509a (10 g, 0.1 mol)의 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 조 509b를 직접 사용하였다.
단계 2
DCM (30 mL) 중 암모니아의 용액에 0℃에서 509b (10 g, 84.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반되도록 한 후, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 509c (8 g, 94.45%)를 수득하였다.
단계 3
무수 THF (100 mL) 중 509c (8 g, 84.74 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (33 g, 84.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 509d (5 g, 53.82%)를 수득하였다.
단계 4
DMF (50 mL) 중 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (12.3 g, 84.74 mmol)의 현탁액에 진한 H2SO4를 첨가하여 pH= 2로 조정하였다. 혼합물에 509d (5 g, 43.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 509e (6.8 g, 74.15%)를 수득하였다.
단계 5
THF (50 mL) 중 509e (6.8 g, 32.22 mmol)의 혼합물에 LiAlH4 (2.45 g, 64.45 mmol)를 0℃에서 교반하면서 조금씩 첨가한 다음, 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~3/1)로 용리시키면서 정제하여 509f (5.2 g, 95.48%)를 수득하였다.
단계 6
DCM (50 mL) 중 509f (5.2 g, 30.76 mmol)의 혼합물에 DMP (13 g, 30.76 mmol)를 0℃에서 교반하면서 조금씩 첨가한 다음, 30℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 포화 Na2SO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 509g (5 g, 97.31%)를 수득하였다.
단계 7
무수 CH3CN (10 mL) 중 509g (1.24 g, 7.46 mmol) 및 코어1 (1.44 g, 3.73 mmol)의 혼합물에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 509h (1 g, 50.16%)를 수득하였다.
단계 8
건조 톨루엔 (10 mL) 중 509h (1 g, 1.86 mmol)의 용액에 DDQ (633 mg, 2.79 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH로 세척하였다. 고체를 수집하여 509i (0.42 g, 42.16%)를 수득하였다.
단계 9
디옥산 (15 mL) 중 509i (0.42 g, 0.786 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.6 g, 2.4 mmol), (0.231 g, 2.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (173 mg, 0.24 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1)로 용리시키면서 정제하여 509j (0.3 g, 60.73%)를 수득하였다.
단계 10
THF/DMF/H2O (v/v=5/1/1, 14 mL) 중 509j (0.3 g, 0.48 mmol), Cap5 (0.534 g, 1.43 mmol), Na2CO3 (0.152 g, 1.43mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (102 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 509k (255 mg, 55.67%)를 수득하였다.
단계 10
509k (250 mg)의 화합물을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 509 (60 mg, 48%) 및 510 (40 mg, 48%)을 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OJ-3 150x4.6mm I.D., 3um
용매: CO2 중 40% 이소-프로판올 (0.05% DEA)
유량: 2.5 mL/분
파장: 220 nm
Figure pct00203
실시예 30
Figure pct00204
단계 1
무수 THF (20 mL) 중 514a (1 g, 7.09 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA (4.6 mL, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 DMF (0.78 g, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반되도록 한 후, NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (0~10/1)로 용리시키면서 정제하여 514b (1 g, 83.4%)를 수득하였다.
단계 2
무수 CH3CN (20 mL) 중 514b (1 g, 5.91 mmol) 및 코어1 (1.47 g, 3.84 mmol)의 혼합물에 TFA (0.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하여 514c (1.5 g, 47.3%)를 수득하였다.
단계 3
건조 톨루엔 (20 mL) 중 514c (1.5 g, 2.78 mmol)의 용액에 DDQ (0.59 g, 4.17 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 재용해시켰다. 유기 층을 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 고체를 MeOH로 세척하고, 수집하여 514d (1.2 g, 80.5%)를 수득하였다.
단계 4
디옥산 (30 mL) 중 514d (1.2 g, 2.23 mmol), 비스 피나콜 보레이트 (1.42 g, 5.6 mmol), KOAc (1.09 g, 11.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0.22 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 514e (1.3 g, 92.8%)를 수득하였다.
단계 5
THF/H2O/DMF (v/v=5/2/1, 32 mL) 중 514e (1.3 g, 2.06 mmol), Cap5 (1.68 g, 4.54 mmol), Na2CO3 (1.09 g, 10.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 반응물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 514f (792 mg, 40%)를 수득하였다.
단계 6
513 (70 mg, 35%) 및 514 (80 mg, 40%)를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 화합물 514f (200 mg)로부터 분리하였다.
주입 부피: 5;
공용매: CO2 중 50% IPA(0.05%DEA);
칼럼: AS-H;
유량: 2.5mL/분
파장: 340nm
Figure pct00205
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 및 적절한 반응물 및/또는 시약을 대체하여 제조하였다.
Figure pct00206
실시예 31
Figure pct00207
단계 1
DCM (125 mL) 중 화합물 521a (15.8 g, 0.083 mol), Et3N (12.1 g, 0.12 mol)의 용액에 0℃에서 부티릴 클로라이드 (10.6 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 조 생성물을 1N HCl, NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기부를 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 증발시켜 화합물 521b (18.5 g, 85.6% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00208
단계 2
화합물 521b를 80-100℃에서 가열한 다음, AlCl3 (28 g, 0.21 mol)을 첨가하고, 온도를 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하고, 조 생성물을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 화합물 521c (8.56 g, 46.3% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00209
단계 3
MeOH (90 mL) 중 화합물 521c (8.56 g, 0.033 mol), 521d (8.85 g, 0.04 mol)의 용액에 AcOH (9 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60-64℃에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 화합물 521e (14 g, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00210
단계 4
CH3SO3H (80 mL) 중 화합물 521e (16 g, 0.037 mol)를 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, MTBE로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, NaHCO3 및 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 521f (9.5 g, 59.7% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00211
단계 5
크실렌 (20 mL) 중 화합물 521f (1 g, 2.42 mmol), 화합물 521g (0.402 g, 2.66 mmol) 및 TosCl (139 mg, 0.73 mmol)을 170℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 그 후에, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 521h (170 mg, 12.8% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00212
단계 6
1,4-디옥산 중 화합물 521h (170 mg, 0.31 mmol)의 용액에 비스 피나콜 보레이트 (165 mg, 0.65 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) 및 KOAc (182 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 교반되도록 하고, 110℃로 약 15시간 동안 가열하였다. 그 후에, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (2:1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 521i (170 mg, 85.4% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00213
단계 7
THF/H2O (5:1, 20 mL) 중 화합물 521i (210 mg, 0.327 mmol), Cap5 (256 mg, 0.687 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0.033 mmol), Na2CO3 (208 mg, 1.96 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 90℃에서 약 15시간 동안 환류하였다. 이어서, 생성된 반응물을 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 화합물 521 (286 mg, 89.9% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00214
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 및 적절한 반응물 및/또는 시약을 대체하여 제조하였다.
Figure pct00215
실시예 32
Figure pct00216
단계 1
톨루엔 (100 mL) 중 522a (5.4 g, 47 mmol)의 혼합물에 라웨슨 시약 (19 g, 47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 522b (10.8 g, 96%)를 수득하였다.
단계 2
DMF (150 mL) 중 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (11.8 g, 63 mmol)의 현탁액에 용액이 ~ pH 2가 될 때까지 진한 H2SO4를 첨가하였다. 혼합물에 522b (5.5 g, 42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 522c (4.3 g, 45%)를 수득하였다.
단계 3
THF (100 mL) 중 522c (4.3 g, 19 mmol)의 혼합물에 LiAlH4 (1.1 g, 28 mmol)를 0℃에서 교반하면서 조금씩 첨가한 다음, 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~3/1)로 용리시키면서 정제하여 522d (3.4 g, 97%)를 수득하였다.
단계 4
DCM (70 mL) 중 522d (3.4 g, 18 mmol)의 혼합물에 DMP (7.6 g, 20 mmol)를 0℃에서 교반하면서 조금씩 첨가한 다음, 30℃에서 5시간 동안 교반한 후, 포화 Na2SO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 522e (3.1 g, 90%)를 수득하였다.
단계 5
무수 CH3CN (60 mL) 중 522e (3 g, 16.4 mmol) 및 코어1 (5.8 g, 14.9 mmol)의 혼합물에 TFA (5 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체 침전물이 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 522f (5.2 g, 58%)를 수득하였다.
단계 6
건조 톨루엔 (80 mL) 중 522f (5.2 g, 9.4 mmol)의 용액에 DDQ (3.2 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하여 522g (3.5 g, 68%)를 수득하였다.
단계 7
디옥산 (50 mL) 중 522g (3 g, 5.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (3.5 g, 13.6 mmol), KOAc (2.6 g, 27 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (349 mg, 0.54 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 522h (2.4 g, 68%)를 수득하였다.
단계 8
THF/H2O (v/v=5/1, 50 mL) 중 522h(2.4 g, 3.7 mmol), Cap 5 (3.5 g, 9.3 mmol), Na2CO3 (1.9 g, 18.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (270 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/2)로 용리시키면서 정제하여 522i (1.8 g, 50% 수율)를 수득하였다.
단계 9
522i (1.8 g)의 화합물을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 522 (0.64 g, 71%) 및 523 (0.6 g, 67%)을 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OJ-H 250x4.6mm I.D., 5um
이동상: CO2 중 40% 에탄올 (0.05% DEA)
유량: 2.5mL/분
파장: 220nm
Figure pct00217
실시예 33
Figure pct00218
단계 1
톨루엔 (100 mL) 중 527a (7 g, 0.55 mol)의 혼합물에 라웨슨 시약 (22.3 g, 55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (15/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 527b (8 g, 97%)를 수득하였다.
단계 2
DMF (500 mL) 중 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (15.8 g, 84 mmol)의 현탁액에 진한 H2SO4를 첨가하여 pH= 2로 조절하였다. 혼합물에 527b (8 g, 56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 527c (7 g, 52%)를 수득하였다.
단계 3
THF (100 mL) 중 527c (7.15 g, 30 mmol)의 혼합물에 LiAlH4 (3.8 g, 30 mmol)를 0℃에서 교반하면서 조금씩 첨가한 다음, 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~3/1)로 용리시키면서 정제하여 527d (4 g, 68%)를 수득하였다.
단계 4
DCM (70 mL) 중 527d (4 g, 16.9 mmol)의 혼합물에 DMP (7.0 g, 18.5 mmol)를 0℃에서 교반하면서 조금씩 첨가한 다음, 30℃에서 5시간 동안 교반한 후, 포화 Na2SO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 527e (3.5 g, 92%)를 수득하였다.
단계 5
무수 CH3CN (15 mL) 중 527e (1.82 g, 7.8 mmol) 및 코어1 (2 g, 5.1 mmol)의 혼합물에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 527f (1.5 g, 52%)를 수득하였다.
단계 6
건조 톨루엔 (15 mL) 중 527f (1 g, 1.8 mmol)의 용액에 DDQ (0.6 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하여 527g (760 mg, 76%)를 수득하였다.
단계 7
527g (760 mg)의 화합물을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 527h (300 mg, 39%)를 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AS-H 250x4.6mm I.D., 5um
이동상: CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 5%에서 40%까지
유량: 2.35mL/분
파장: 220nm
단계 8
디옥산 (20 mL) 중 527h (400 mg, 0.7 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (397 mg, 1.57 mmol), KOAc (350 mg, 3.56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (52 mg, 0.07 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 527i (350 mg, 75%)를 수득하였다.
단계 9
THF/H2O (v/v=5/1, 24 mL) 중 527i (350 mg, 0.53 mmol), Cap 5 (437 mg, 1.17 mmol), Na2CO3 (282 g, 2.67 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0.053 mmol)의 혼합물을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 화합물 527 (60 mg, 11%)을 수득하였다.
Figure pct00219
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 및 적절한 반응물 및/또는 시약을 대체하여 제조하였다.
Figure pct00220
실시예 34
Figure pct00221
단계 1
THF (100 mL) 중 529a (4.13 g, 43.5 mmol)의 용액에 LDA (1M, 87 ml, 87 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 혼합물에 MeI (12.3 g, 87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 한 후에, NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~10/1)로 용리시키면서 정제하여 529b (3.1 g, 65.4%)를 수득하였다.
단계 2
MeOH (110 mL) 중 529b (4.74 g, 43.42 mmol)의 용액에 실온에서 DMSO (4.4 mL), NaOH (1N, 52 mL) 및 H2O2 (30%, 17.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~2/1)로 용리시키면서 정제하여 529c (3 g, 54%)를 수득하였다.
단계 3
THF (80 mL) 중 529c (3 g, 23.6 mmol)의 혼합물에 라웨슨 시약 (11.5 g, 28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~2/1)로 용리시키면서 정제하여 529d (1.7 g, 50.3%)를 수득하였다.
단계 4
DMF (40 mL) 중 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (6.72 g, 35.6 mmol)의 현탁액에 진한 H2SO4를 첨가하여 pH= 2로 조정하였다. 혼합물에 529d (1.7 g, 11.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 529e (400 mg, 14%)를 수득하였다.
단계 5
THF (5 mL) 중 529e (400 mg, 1.67 mmol)의 혼합물에 교반을 포함하는 부분 중 LiAlH4 (127 mg, 3.34 mmol)를 0℃에서 교반하면서 조금씩 첨가한 다음, 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10/1~3/1)로 용리시키면서 정제하여 529f (330 mg, 91%)를 수득하였다.
단계 6
DCM (5 mL) 중 529f (300 mg, 1.52 mmol)의 혼합물에 DMP (1.27 g, 3 mmol)를 0℃에서 교반하면서 조금씩 첨가한 다음, 30℃에서 5시간 동안 교반한 후에 포화 Na2SO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 529g (250 mg, 84%)를 수득하였다.
단계 7
무수 CH3CN (3 mL) 중 529g (125 mg, 0.638 mmol) 및 코어1 (0.2 g, 0.5 mmol)의 혼합물에 TFA (2 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 529h (0.2 g, 69%)를 수득하였다.
단계 8
건조 톨루엔 (5 mL) 중 529h (0.2 g, 0.36 mmol)의 용액에 DDQ (0.11 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 529i (0.15 g, 74%)를 수득하였다.
단계 9
디옥산 (3 mL) 중 529i (0.15 g, 0.27 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.17 g, 0.68 mmol), KOAc (0.13 g, 1.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.054 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1)로 용리시키면서 정제하여 529j (0.12 g, 65%)를 수득하였다.
단계 10
THF/H2O (v/v=5/1, 3 mL) 중 529j (0.12 g, 0.18 mmol), Cap 5 (0.18 g, 0.46 mmol), Na2CO3 (0.1 g, 0.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.037 mmol)의 혼합물을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 529k (60 mg, 33% 수율)를 수득하였다.
단계 11
529k (60 mg)의 화합물을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 529 (20 mg, 67%) 및 530 (20 mg, 67%)을 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OJ-3 150x4.6mm
이동상: CO2 중 에탄올 (0.05% DEA) 5%에서 40%까지
유량: 2.5mL/분
파장: 220nm
Figure pct00222
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 및 적절한 반응물 및/또는 시약을 대체하여 제조하였다.
Figure pct00223
Figure pct00224
실시예 35
Figure pct00225
단계 1
무수 THF (20 ml) 중 533a (1.03 g, 4 mmol)의 용액에 -78℃ 하에 LiHMDS (4.12 ml, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 혼합물에 MeI (1.2 g, 8 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 533b (0.8 g, 76.3%)를 수득하였다.
단계 2
무수 톨루엔 (60 ml) 중 533b (6.9 g, 25.5 mmol)의 용액에 -78℃ 하에 리튬 트리에틸보로히드라이드 (40 ml, 38.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 533c (6.95 g, 100%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
무수 톨루엔 (60 ml) 중 533c (6.95 g, 25.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (3.6 ml, 25.5 mmol) 및 2,6-루티딘 (4.09 g, 38.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 533d (4.26 g, 65.54%)를 수득하였다.
단계 4
무수 DCM (100 ml) 중 Et2Zn (126 ml,0.126 mol)의 용액에 -78℃에서 디아이오도메탄 (65.62 g, 0.252 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반되도록 한 다음, 0℃로 가온하였다. 혼합물에 무수 DCM 10 ml 중 533d (5 g, 15.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반되도록 한 후, 포화 Na2EDTA로 켄칭하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 533e (3.64 g, 100%)를 수득하였다.
단계 5
무수 DCM (50 ml) 중 533e (3.64 g, 15.8 mmol)의 용액에 Boc2O (5.1 g, 23.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 533f (2.13 g, 41.03%)를 수득하였다.
단계 6
MeOH 및 H2O (3:1, 8 ml) 중 533f (0.812 g, 2.45 mmol)의 용액에 NaOH (0.2 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 후, 증발시켜 과량의 MeOH를 제거하였다. 수득된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 3N HCl을 이용하여 pH =2로 조정하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 533g (0.59 g, 100%)을 수득하였다.
단계 7
533g (2.14 g)를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 화합물 533h (1.1 g, 55%) 및 다른 이성질체 (900 mg, 45%)를 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AD-H 250x4.6mm I.D., 5um
이동상: CO2 중 에탄올 (0.05% DEA) 5%에서 40%까지
유량: 2.35mL/분
파장: 220nm"
단계 8
DMF/MeOH (75 mL, V/V = 3:2) 중 533i (5.18 g, 10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.732 g, 1 mmol) 및 TEA (5.6 mL, 40 mmol)의 혼합물을 CO (1 MPa) 하에 80℃에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 533j (3.4 g, 71%)를 수득하였다.
Figure pct00226
단계 9
이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 (52 mL, 67.4 mmol)의 용액을 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 디이소프로필아민 (11 mL, 75 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃에서 THF (100 mL) 중 533j (3.4 g, 7.49 mmol) 및 클로로아세트산 (2.11 g, 22.5 mmol)의 용액에 내부 온도를 9℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안에 이어서 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 2.5M 수성 HCl (50 mL) 및 염수 (15 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 533k (2.23 g, 55%)를 수득하였다.
단계 10
DMF (20 mL) 중 533k (0.775 g, 1.5 mmol), 533h (0.8 g, 3.32 mmol) 및 K2CO3 (0.827 g, 6 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~2/1)로 용리시키면서 정제하여 533l (500 mg, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00227
단계 10
크실렌 30 mL 중 533l (775 mg, 1.5 mmol) 및 NH4OAc (0.8 g, 3.32 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 150℃로 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~2/1)로 용리시키면서 정제하여 533m (200 mg, 41.84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00228
단계 12
MeOH (2 ml) 중 533m (0.2 g, 0.226 mmol)의 용액에 HCl-디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 533n (0.15 g, 97.4%)을 수득하였고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00229
단계 13
DMF (5 mL) 중 533n (90 mg, 0.132 mmol)의 용액에 2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (48 mg, 0.276 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 이어서, DMPEA (70 mg, 0.528 mmol)를 첨가하고, 이어서 HATU (100 mg, 0.264 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0.5시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 533 (50 mg, 38.17%)을 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 36
Figure pct00231
단계 1
화합물 517a를 WO 2012/040923 A1의 실시예 19에서 제조하였다.
500 mL 플라스크에 화합물 517a (30 g, 88.06 mmol), 아연 (60 g, 923 mmol), 및 TFA (300 mL)를 첨가하였다. 용액을 75℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, EtOAc (800 mL) 및 물 (450 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 2회 더, 포화 NaHCO3으로 2회, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0%에서 30%)를 사용하여 정제하여 화합물 517b (16 g, 53.3% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00232
단계 2
AcCN (60 mL) 중 517b (6 g, 18.5 mmol) 및 2-시클로프로필티아졸-5-카르브알데히드 (3.39 g, 22.2 mmol)의 혼합물에 TFA (630 mg, 5.54 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여 백색 고체를 수득하였고, AcCN (100 mL)으로 세척하여 화합물 517c (6.5 g, 78%)를 수득하였다.
단계 3
톨루엔 (100 mL) 중 517c (6.7 g, 14.1 mmol) 및 DDQ (3.84 g, 16.9 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (50/1~20/1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 517d (6.1 g, 91%)를 수득하였다.
단계 4
DMF/MeOH (V/V=1:1, 60 mL) 중 화합물 517d (1 g, 2.1 mmol), TEA (0.6 mL, 4.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.154 g, 0.21 mmol)의 혼합물을 CO (50 psi) 하에 80℃에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (50/1~20/1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 517e (0.57 g, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5
이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물의 용액 (52 mL, 67.4 mmol)을 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 디이소프로필아민 (11 mL, 75 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반되도록 한 후, 0℃에서 THF (100 mL) 중 화합물 517e (3.4 g, 7.49 mmol) 및 클로로아세트산 (2.11 g, 22.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 16시간 동안 가온하였다. 혼합물을 2.5M HCl 용액 (50 mL) 및 염수 (15 mL)로 차례로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 517f (2.23 g, 55%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6
화합물 533h를 실시예 35에서 제조하였다.
DMF (20 mL) 중 화합물 517f (0.722g, 1.53 mmol), 533h (0.442 g, 1.834 mmol) 및 K2CO3 (0.527 g, 3.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 한 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~2/1)로 용리시키면서 정제하여 517h (600 mg, 58%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00233
단계 7
크실렌 30 mL 중 517h (600 mg, 0.886 mmol) 및 NH4OAc (1.3 g, 17.76 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 150℃로 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~2/1)로 용리시키면서 정제하여 517i (282 mg, 48.45%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00234
단계 8
517i (218 mg, 0.43 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (218 mg, 0.858 mmol), KOAc (168 mg, 1.73 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0.043 mmol) 및 x-Phos의 혼합물 (41 mg, 0.0858 mmol)을 탈기시키고, N2 하에 밀봉하고, 건조 디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 이어서 추가로 N2 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 반응물을 여과하고, 여과물을 물 (20 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1/1~0/1)로 용리시키면서 정제하여 517j (310 mg, 96.27%)를 수득하였다.
Figure pct00235
단계 9
THF/DMF/H2O (5:1:1, 32 mL) 중 517j (310 mg, 6.27 mmol), Cap 5 (170 mg, 0.445 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (30 mg, 0.0414 mmol), Na2CO3 (87 mg, 0.818 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 90℃에서 약 15시간 동안 환류하였다. 이어서, 생성된 반응물을 여과하고, 여과물을 물 (150 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트: 메탄올 (50/1~10/1)로 용리시키면서 정제하여 517k (250 mg, 66.14%)를 수득하였다.
Figure pct00236
단계 10
화합물 517k (400 mg)를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 화합물 517l (140 mg, 41%) 및 다른 이성질체 (200 mg, 59%)를 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OJ-3 150x4.6mm I.D., 3um
이동상: CO2 중 에탄올 (0.05% DEA) 40%
유량: 2.5mL/분
파장: 340n
단계 10
MeOH (2 mL) 중 517l (91 mg, 0.1 mmol)의 용액에 HCl-디옥산 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 517m (81 mg, 100% 수율)을 수득하였고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 12
DMF (5 mL) 중 517m (62 mg, 0.076 mmol)의 용액에 2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (20 mg, 0.112 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 이어서, DMPEA (30 mg, 0.228 mmol)를 첨가하고, 이어서 HATU (29 mg, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0.5시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 517 (25 mg, 33.7%)를 수득하였다.
Figure pct00237
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 및 적절한 반응물 및/또는 시약을 대체하여 제조하였다.
Figure pct00238
실시예 37
Figure pct00239
단계 1
톨루엔 (500 mL) 중 화합물 536a (19.3 g, 0.145 mol), 화합물 536b (19 g, 0.16 mol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 용액을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트: 메탄올 (50/1~10/1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 536c (6.4 g, 23%)를 수득하였다.
단계 2
THF (50 mL) 중 화합물 536c (6.4 g, 32.5 mmol)의 용액에 LAH (1.85 g, 48.7 mmol)를 빙조 중에서 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 536d (3.0 g, 60%)를 수득하였다.
단계 3
DCM (10 mL) 중 화합물 536d (0.8 g, 5.16 mmol)의 현탁액에 DMP (3.3 g, 7.74 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가한 다음, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 포화 Na2S2O3, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 536e (0.7 g, 88%)를 수득하였다.
단계 4
무수 CH3CN (15 ml) 중 화합물 536e (0.7 g, 4.58 mmol) 및 코어 2 (1.56 g, 4.57 mmol)의 혼합물에 25℃에서 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH3CN으로 세척하여 화합물 536f (1.3 g, 62%)를 수득하였다.
단계 5
건조 톨루엔 (15 mL) 중 536f (1.35 g, 2.82 mmol)의 용액에 DDQ (0.96 g, 4.24 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH (10 mL)로 세척하고, 여과하여 화합물 536g (1.2 g, 90% 수율)를 수득하였다.
단계 6
디옥산 (20 mL) 중 536g (1.2 g, 2.52 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.71 g, 2.77 mmol), KOAc (617 mg, 6.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (92 mg, 0.126 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20:1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 536h (1.05 g, 79%)를 수득하였다.
단계 7
THF/H2O (v/v=5/1, 30 mL) 중 화합물 536h (1.05 g, 2.00 mmol), Cap 5 (0.9 g, 2.41 mmol), Na2CO3 (0.53 g, 5.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 약 15시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 반응물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (3:1에서 1:1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 536i (1.1 g, 80%)를 수득하였다.
단계 8
건조 1,4-디옥산 (20 mL) 중 화합물 536i (1.1 g, 1.60 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.45 g, 1.76 mmol), KOAc (0.39 g, 4 mmol), Pd2(dba)3 (83 mg, 0.08 mmol), X-Phos (76 mg 0.16 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2 하에 밀봉하였다. 혼합물을 120℃에서 약 15시간 동안 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 10% - 60%)를 사용하여 정제하여 생성물 536j (1.15 g, 92%)를 수득하였다.
단계 9
THF/H2O (v/v=5/1, 20 mL) 중 화합물 536j (0.75 g, 0.96 mmol), Cap 7a (334 mg, 1.06 mmol), Na2CO3 (255 mg, 2.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (35 mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 약 15시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 반응물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (3:1에서 1:3까지)로 용리시키면서 정제하여 화합물 536k (0.6 g, 71%)를 수득하였다.
단계 10
536k (0.6 g)의 화합물을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 536l (0.2 g, 33%)를 수득하였다.
칼럼: 키랄 팩 OZ-H 250x4.6mm I.D., 5um
이동상: CO2 중 에탄올 (0.05% DEA) 5%에서 40%까지
유량: 2.0mL/분
파장: 220nm
단계 10
1,4-디옥산 (10 mL) 중 화합물 536l (0.2 g, 0.22 mmol)의 용액에 HCl/1,4-디옥산 (5 mL, 4M)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 진공 하에 25℃에서 농축시켜 화합물 536m (178 mg, 100%)을 수득하였다.
단계 12
DMF (4 mL) 중 화합물 536m (178 mg, 0.22 mmol), Cap 3 (54 mg, 0.22 mmol) 및 HATU (84 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 DIEA를 천천히 첨가하여 pH를 8-9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반되도록 하였고, LC-MS는 물질이 소모되었음을 판단하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 536 (137 mg, 60%)을 수득하였다.
Figure pct00240
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 및 적절한 반응물 및/또는 시약을 대체하여 제조하였다.
Figure pct00241
실시예 38
Figure pct00242
단계 1
화합물 509g를 실시예 29에서 제조하였다.
무수 CH3CN (20 mL) 중 509g (2 g, 12.2 mmol) 및 코어 2 (2 g, 6.1 mmol)의 혼합물에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하여 538b (2 g, 65.37%)를 수득하였다.
단계 2
건조 톨루엔 (20 mL) 중 538b (2 g, 4.05 mmol)의 용액에 DDQ (1.38 g, 6.07 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc에 재용해시켰다. 유기 층을 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 고체를 MeOH로 세척하고, 수집하여 538c (1.2 g, 60.3%)를 수득하였다.
단계 3
디옥산 (50 mL) 중 538c (1.2 g, 2.44 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.9 g, 3.7 mmol), KOAc (808 mg, 8.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (121 mg, 0.16 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 538d (1.2 g, 91.6%)를 수득하였다.
단계 4
THF/DMF/H2O (v/v=5/1/1, 21 mL) 중 538d (1.2 g, 2. 23 mmol), Cap5 (1.25 g, 3.35 mmol), (0.47 g, 4.46 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (327 mg, 0.45 mmol)의 현탁액을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 반응물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 538e (1.14 g, 74.03%)를 수득하였다.
단계 5
디옥산 (15 mL) 중 538e (1.14g, 1.62mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.618 g, 2.43 mmol), KOAc (0.317 g, 3.24 mmol), Pd2(dba)3 (302 mg, 0.32 mmol) 및 X-phos (298 mg, 0.65 mmol)의 현탁액을 120℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1/1~0/1)로 용리시키면서 정제하여 538f (1.1 g, 85.27%)를 수득하였다.
단계 6
THF/DMF/H2O (v/v=5/1/1, 21 mL) 중 538f (1.1 g, 1.38 mmol), Cap 7a (0.664 g, 2.07 mmol), Na2CO3 (0.293 g, 2.76 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (202 mg, 0.276 mmol)의 현탁액을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 반응물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트: 메탄올 (100/1~50/1)로 용리시키면서 정제하여 538g (0.9 g, 72%)를 수득하였다.
단계 7
538g (900 mg)의 화합물을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 538h (250 mg, 56%)를 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OZ-3 150x4.6mm I.D., 3um
용매: CO2 중 50% 에탄올 (0.05% DEA)
유량: 2.5 mL/분
파장: 270 nm
단계 8
디옥산 5 mL 중 538h (250 mg, 0.276 mmol)의 용액에 HCl-디옥산 (2N) 2 mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였고, LC-MS는 해당 물질로 추정됨을 나타내었다. 용매를 진공 하에 농축시켜 조 538i (200 mg, 90%)를 수득하였다.
단계 9
DMF (3 mL) 중 538i (100 mg, 0.124 mmol), Cap 3 (30 mg, 0.124 mmol) 및 HATU (47 mg, 0.124 mmol))의 혼합물에 DIPEA (80 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 한 후, 용액을 HPLC에 직접 적용하여 538 (90 mg, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00243
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 및 적절한 반응물 및/또는 시약을 대체하여 제조하였다.
Figure pct00244
실시예 39
Figure pct00245
단계 1
화합물 514b를 실시예 30에서 제조하였다.
무수 CH3CN (50 mL) 중 514b (3.4 g, 20.1 mmol) 및 코어 2 (4.47 g, 13.1 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하여 552b (4.84 g, 49%)를 수득하였다.
단계 2
건조 톨루엔 (20 mL) 중 552b (4.84 g, 9.84 mmol)의 용액에 DDQ (3.32 g, 14.75 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc에 재용해시켰다. 유기 층을 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 고체를 MeOH로 세척하고, 수집하여 552c (3.8 g, 79%)를 수득하였다.
단계 3
디옥산 (60 mL) 중 552c (3.8 g, 7.7 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.55 g, 10 mmol), KOAc (2.26 g, 23.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (562 mg, 0.77 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 552d (3.3 g, 80%)를 수득하였다.
단계 4
THF/H2O/DMF (v/v=5/2/1, 48 mL) 중 552d (3.3 g, 6.1 mmol), Cap 5 (2.96 g, 7.97 mmol), Na2CO3 (1.94 g, 18.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (446 mg, 0.61 mmol)의 현탁액을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 반응물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 552e (3.47 g, 81%)를 수득하였다.
단계 5
디옥산 (60 mL) 중 552e (3.47 g, 4.94 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.63 g, 6.42 mmol), KOAc (1.45 g, 14.82 mmol), X-phos (705 mg, 1.48 mmol) 및 Pd2dba3 (458 mg, 0.5 mmol)의 현탁액을 120℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1/1~0/1)로 용리시키면서 정제하여 552f (3.2 g, 82%)를 수득하였다.
단계 6
THF/H2O/DMF (v/v=5/2/1, 64 mL) 중 552f (3.2 g, 4.03 mmol), Cap 6 (1.68 g, 4.83 mmol), Na2CO3 (1.28 g, 12.09 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (292 mg, 0.4 mmol)의 현탁액을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 반응물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트: 메탄올 (100/1~50/1)로 용리시키면서 정제하여 552g (3.06 g, 83%)를 수득하였다.
단계 7
화합물 552h를 하기 조건을 사용하여 SFC 분리에 의해 화합물 552g (3.06 g)로부터 수득하였다.
주입 부피: 5;
공용매: CO2 중 50% EtOH (0.05%DEA);
칼럼: OZ-H;
유량: 2.0mL/분
파장: 220nm
단계 8
디옥산 5 mL 중 552h (800 mg, 0.87 mmol)의 용액에 HCl-디옥산 (2N) 2 mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였고, LC-MS는 이 물질이 추정되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 농축시켜 조 552i (709 mg, 100%)를 수득하였다.
단계 9
DMF (10 mL) 중 552i (150 mg, 0.18 mmol), Cap 3 (48.5 mg, 0.2 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 한 후, 용액을 정제용 HPLC에 직접 적용하여 438 (56 mg, 30%)을 수득하였다.
Figure pct00246
DMF (10 mL) 중 552i (150 mg, 0.18 mmol), Cap 4 (48.5 mg, 0.2 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 한 후, 용액을 HPLC에 직접 적용하여 439 (50 mg, 27%)를 수득하였다.
Figure pct00247
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 및 적절한 반응물 및/또는 시약을 대체하여 제조하였다.
Figure pct00248
실시예 40
Figure pct00249
단계 1
화합물 522e를 실시예 32에서 제조하였다.
무수 CH3CN (50 mL) 중 522e (2.1 g, 11.4 mmol) 및 코어 2 (3.3 g, 10 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물이 투명한 용액이 되었고, 이어서 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하여 557b (2.9 g, 58%)를 수득하였다.
단계 2
건조 톨루엔 (30 mL) 중 557b (2.9 g, 5.7 mmol)의 용액에 DDQ (1.9 g, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 재용해시켰다. 유기 층을 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 고체를 MeOH로 세척하고, 수집하여 557c (1.7 g, 61% 수율)를 수득하였다.
단계 3
디옥산 (50 mL) 중 557c (1.7 g, 3.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.9 g, 3.7 mmol), KOAc (808 mg, 8.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (121 mg, 0.16 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 557d (1.2 g, 67%)를 수득하였다.
단계 4
THF/H2O/DMF (v/v=5/2/1, 30 mL) 중 557d (1.2 g, 2.1 mmol), Cap 5 (892 mg, 2.4 mmol), Na2CO3 (557 mg, 5.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (77 mg, 0.105 mmol)의 현탁액을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 반응물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5/1~1/1)로 용리시키면서 정제하여 557e (3.47 g, 81%)를 수득하였다.
단계 5
디옥산 (60 mL) 중 557e (800 mg, 1.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (330 mg, 1.3 mmol),KOAc (270 mg, 2.7 mmol), X-phos (52 mg, 0.11 mmol) 및 Pd2dba3 (57 mg, 0.05 mmol)의 현탁액을 120℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1/1~0/1)로 용리시키면서 정제하여 557f (0.68 g, 76%)를 수득하였다.
단계 6
THF/H2O/DMF (v/v=5/2/1, 30 mL) 중 557f (680 mg, 0.84 mmol), Cap 7a (291 mg, 0.92 mmol), Na2CO3 (218 mg, 2.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0.04 mmol)의 현탁액을 80℃에서 약 15시간 동안 N2 분위기 하에 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 반응물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트: 메탄올 (100/1~50/1)로 용리시키면서 정제하여 557g (460 mg, 60%)를 수득하였다.
단계 7
557g (460 mg)의 화합물을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 분리하여 557h (170 mg, 74%)를 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OZ-3 150x4.6mm I.D., 3um
이동상: CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 50%
유량: 2.0mL/분
파장: 254nm
단계 8
디옥산 5 mL 중 557h (170 mg, 0.18 mmol)의 용액에 HCl-디옥산 (2N) 2 mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였고, LC-MS는 이 물질이 추정되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 농축시켜 조 557i (144 mg, 97%)를 수득하였다.
단계 9
DMF (10 mL) 중 557i (144 mg, 0.17 mmol), Cap 3 (48.5 mg, 0.2 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 한 후, 용액을 HPLC에 직접 적용하여 443 (90 mg, 51%)을 수득하였다.
Figure pct00250
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 및 적절한 반응물 및/또는 시약을 대체하여 제조하였다.
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
실시예 41
세포-기반 HCV 레플리콘 검정
본 발명의 화합물의 세포-기반 항-HCV 활성을 측정하기 위해, 다양한 레플리콘을 사용하여 2종의 상보적인 검정을 사용하였다. 제1 검정 ("레플리콘 검정 A")에서, 레플리콘 세포를 시험 화합물의 존재 하에 384-웰 편평 바닥 조직 배양 처리된 투명 바닥 플레이트 (코닝 3707)에 2000개 세포/웰로 시딩하였다. 다양한 농도의 시험 화합물, 전형적으로 10회 연속 희석액을 333.3 nM 내지 1.667 nM 범위의 출발 농도로 검정 혼합물에 첨가하였다. DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. 검정 배지 중에서, 태아 소 혈청은 5%였다. 제3일에 배지를 제거하고 세포를 적합한 세척 완충제로 세척함으로써 세포를 수확하였다. 1x 퀴아젠(Qiagen) 용해 완충제 (Cat #1062731)를 첨가하여 세포를 용해시켰다. 레플리콘 RNA 수준을 하기 프라이머 및 프로브로 실시간 PCR (택맨(TaqMan)® EZ RT-PCR, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) 403028)을 사용하여 측정하였다.
Neo 정방향: CCG GCT ACC TGC CCA TTC
Neo 역방향: CCA GAT CAT CCT GAT CGA CAA G
Neo 프로브: FAM-ACA TCG CAT CGA GCG AGC ACG TAC-Tamra
Cyc 프로브: 5'-JOE-CGCGTCTCCTTTGAGCTGTTTGCA-Tamra-3'
Cyc 정방향 프라이머: ACGGCGAGCCCTTGG
Cyc 역방향 프라이머: TTTCTGCTGTCTTTGGGACCT
시클로필린 RNA를 내인성 대조군으로 사용하였고, NS5B와 동일한 반응으로 증폭시켰다 (멀티플렉스 PCR). 실시간 RT-PCR 반응을 하기 프로그램을 사용하여 ABI 프리즘 7900HT 서열 검출 시스템 상에서 수행하였다: 2분 동안 50℃, 30분 동안 60℃, 5분 동안 95℃, 20초 동안 94℃의 40회 사이클, 1분 동안 55℃.
HCV 레플리콘 전체 RNA의 기지의 나노그램 (ng) 양에 대한 선형 회귀 곡선을 사용하여 세포당 HCV 레플리콘 RNA의 양을 정량화하였다. 이는 Neo 프로브 및 프라이머 세트로부터의 사이클 역치 값 (Ct) 대 각각의 HCV 레플리콘 전체 RNA 표준에 대한 log (ng)를 플롯팅함으로써 확립된다. 샘플의 Ct 값을 취하고, 직선 절편을 빼고, 직선의 기울기로 나눔으로써 각각의 레플리콘 샘플에 대한 HCV RNA의 양을 계산하였다. 유사하게, HCV 레플리콘 전체 RNA의 기지의 나노그램 (ng) 양에 대한 선형 회귀 곡선을 사용하여 세포당 시클로필린 mRNA의 양을 정량화하였다. 다시, 이는 시클로필린 프로브 및 프라이머 세트로부터의 사이클 역치 값 (Ct) 대 각각의 HCV 레플리콘 전체 RNA 표준에 대한 log (ng)를 플롯팅함으로써 확립된다.
대안적인 검정 ("레플리콘 검정 B")에서, 5% FBS 중 그라이너 바이오-온(Greiner bio-one)으로부터의 384-웰 콜라겐 코팅된 흑색 플레이트 (Cat # 781946)에 웰당 1000개 세포로 시딩하였다. 본 발명의 억제제를 시딩 24시간 후에 첨가하고, 플레이트를 3일 동안 인큐베이션하였다. 세포를 후속적으로 퀴아젠 용해 완충제 (Cat #1062731)로 용해시켜 RNA를 추출하였다. 어플라이드 바이오시스템즈로부터의 RNA-대-CT 키트 (Cat # 4392656) 및 유전자형-특이적 프라이머 및 프로브를 사용하여 실시간 PCR에 의해 HCV 레플리콘 RNA 수준을 측정하였다. 앰플리콘은 NS5B 내에 위치했다. PCR 프라이머의 서열은 5B.2F, ATGGACAGGCGCCCTGA (서열 1); 5B.2R, TTGATGGGCAGCTTGGTTTC (서열 2)이고; 프로브 서열은 FAM-표지된 CACGCCATGCGCTGCGG (서열 3)이었다. 유전자형 1A를 검출하기 위해, 프라이머 1A F, TGCGGAACCGGTGAGTACA 및 1A R, GCGGGTTTATCCAAGAAAGGA를 사용하였고; 프로브 서열은 FAM-CGGAATTGCCAGGACGACCGG이었다.
실시간 RT-PCR 반응을 하기 프로그램을 사용하여 ABI 프리즘 7900HT 또는 비아7(Viia7) 서열 검출 시스템 상에서 수행하였다: 30분 동안 48℃, 10분 동안 95℃, 15초 동안 95℃의 40회 사이클, 1분 동안 60℃. 50% 유효 농도 (EC50)는 계획된 기준선 CT에 대비해 사이클 역치 (CT) 1의 증가를 달성하는데 필요한 약물 농도이다. EC90은 계획된 기준선 CT에 대비해 3.2의 CT 증가를 달성하는데 필요한 약물 농도이다.
상기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 본 발명의 다양한 화합물에 대해 데이터를 획득하였고, 바로 아래의 표에 나타내었다. 레플리콘 1A, 1AY93H 및 2B에 대한 데이터는 레플리콘 검정 A를 사용하여 획득하였고, 레플리콘 1AQ30D 및 1B에 대한 데이터는 레플리콘 검정 B를 사용하여 획득하였다.
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
주: 블랭크 항목은 데이터가 이용가능하지 않았음을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING <110> Yu, Wensheng Tong, Ling Kozlowski, Joseph A. Selyutin, Oleg Chen, Lei Kim, Jae-Hun Sha, Deyou Rizvi, Razia Shankar, Bandarpalle Hu, Bin Zhong, Bin Wang, Dahai Hao, Jinglai Wei, Wei Ji, Tao Zan, Shuai <120> THIAZOLYL-SUBSTITUTED TETRACYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES <130> 23422 <160> 6 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide Primer <400> 1 cacccaagaa cagggtttgt 20 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide Primer <400> 2 tggccatggg tatgttgtta a 21 <210> 3 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide Primer <400> 3 ttaccgggct ctgccatct 19 <210> 4 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide Primer <400> 4 tgcccgccat catccta 17 <210> 5 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide Primer <400> 5 cgtctgttat gtaaaggatg cgt 23 <210> 6 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide Primer <400> 6 tcctcatcgc cctcccatcc c 21

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00266

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00267
    이고;
    A'는
    Figure pct00268
    이고;
    각 경우의 R1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 할로로부터 선택되고;
    각 경우의 R1A는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 할로로부터 선택되거나, 또는 동일한 고리에 부착된 1개의 R1A 기 및 R1 기는 이들이 부착된 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 C3-C7 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1A 기 및 이들이 부착된 공통 탄소 원자는 조합되어 스피로시클릭 C3-C7 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    각 경우의 R1B는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 할로이거나, 또는 동일한 고리에 부착된 R1B 기 및 R1A 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 C3-C7 시클로알킬 기를 형성할 수 있거나, 또는 동일한 고리에 부착된 R1B 기 및 R1 기는 조합되어 화학식 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 갖는 가교 기를 형성할 수 있고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐 또는 할로이고;
    R3은 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이며, 여기서 상기 티아졸릴 기 및 상기 티아디아졸릴 기는 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에 R6으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 티아졸 기 또는 티아디아졸 기는 C3-C7 시클로알킬 기에 임의로 융합될 수 있고;
    각 경우의 R4는 독립적으로 -C(O)-C(R7)2NHC(O)O-R8로부터 선택되고;
    R5는 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, C6-C10 아릴, 벤질 및 -O-(C1-C6 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기를 나타내며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 기, 상기 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 상기 C6-C10 아릴 기, 또는 상기 벤질 기의 페닐 모이어티는 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 선택된, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R6은 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 할로알킬), C2-C6 알키닐, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C6 알킬렌)m-O-C1-C6 알킬, -N(R6)2, C6-C10 아릴, -(C1-C6 알킬렌)m-(C3-C7 시클로알킬), -O-(C6-C10 아릴), 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, -O-(5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴), 8 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 및 -O-(8 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴)로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기를 나타내며, 여기서 상기 C6-C10 아릴 기, 상기 C3-C7 시클로알킬 기, 상기 4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 및 상기 8 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기는 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 -O-C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 기, 상기 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 및 상기 8 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기는 3 내지 6원 시클로알킬 기와 임의로 융합될 수 있고;
    각 경우의 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 4 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 6 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 4 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기, 상기 6 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 기 및 상기 C3-C7 시클로알킬 기는 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, -O-C1-C6 알킬, -N(R6)2 및 -O-(C1-C6 할로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 5개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 기는 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기에 임의로 융합될 수 있고, 상기 4 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기 및 상기 C3-C7 시클로알킬 기는 고리 탄소 원자 상에 스피로시클릭 C3-C6 시클로알킬 기로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 기는 고리 탄소 원자 상에 스피로시클릭 3 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기로 치환될 수 있고, 여기서 공통 탄소 원자에 부착된 2개의 R7 기는 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C7 시클로알킬 기를 형성하고;
    각 경우의 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 C6-C10 아릴이고;
    각 경우의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이
    Figure pct00269
    이고, 여기서 이들 각각이 2개 이하의 R6 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3이
    Figure pct00270
    이고, 여기서 이들 각각이 2개 이하의 R6 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 A'가 각각 독립적으로
    Figure pct00271
    로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 R4가 독립적으로 -C(O)C(R7)2NHC(O)O-R8인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 각 경우의 R4가 독립적으로 -C(O)CH(R7)-NHC(O)O-(C1-C6 알킬)이고, R7이 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 5개 이하의 C1-C6 알킬 기로 임의로 치환될 수 있거나 또는 상기 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 원자 상에 스피로시클릭 C3-C6 시클로알킬 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00272

    상기 식에서,
    R1은 H이고;
    각각의 R1A는 H이거나, 또는 동일한 고리에 부착된 R1A 기 및 R1 기는 이들이 부착된 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 융합된 시클로프로필 기를 형성할 수 있고;
    R3은
    Figure pct00273
    이고;
    여기서 R3은 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, -CF3, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시, -O-(할로-치환된 페닐), -OCF3, -C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, 할로-치환된 페닐 및 -CN으로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R5는 독립적으로 H, 메틸 및 F로부터 선택되고;
    각 경우의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 할로, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 5개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 원자 상에 스피로시클릭 C3-C6 시클로알킬 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
  8. 제7항에 있어서, 각 경우의 R7이 이소프로필, -CF(CH3)2,
    Figure pct00274
    이고, 각 경우의 R8이 메틸인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00275

    또는
    <화학식 Ic>
    Figure pct00276

    상기 식에서,
    R3은
    Figure pct00277
    이고,
    Ra는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R5은 H 또는 F이고;
    각 경우의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택되며, 여기서 상기 테트라히드로피라닐 기는 할로, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 5개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 테트라히드로피라닐 기는 고리 탄소 원자 상에 스피로시클릭 시클로프로필 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R8은 메틸이다.
  10. 제9항에 있어서, Ra가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 t-부틸이고; R5가 F이고, 각 경우의 R7이 독립적으로 이소프로필, -CF(CH3)2 또는
    Figure pct00278
    로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 상기 명세서에 기재된 임의의 화합물 1-547번 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제3 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  15. HCV 복제의 억제 또는 HCV에 의한 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 HCV 복제를 억제하거나 또는 HCV에 의한 감염을 치료하기 위한 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  16. HCV에 의해 감염된 환자에서 HCV에 의한 감염을 치료하기에 유효한 양의 (i) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 (ii) 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, HCV 복제의 억제 또는 HCV에 의한 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 (i) HCV 복제의 억제 또는 (ii) HCV에 의한 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 환자에 리바비린을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서, HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3종의 추가의 치료제를 상기 환자에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 1 내지 3종의 추가의 치료제가 MK-5172를 포함하는 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 1 내지 3종의 추가의 치료제가 소포스부비르를 포함하는 것인 방법.
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