TW201317230A - 經取代之苯并呋喃化合物及其用於治療病毒性疾病之使用方法 - Google Patents

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Nigel J Liverton
Joerg Habermann
Uwe Koch
Frank Narjes
Peng Li
Xuan-Jia Peng
Richard Soll
Hao Wu
Anandan Palani
Xing Dai
Hong Liu
Shu-Wen He
Qung Dang
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Abstract

本發明係關於適用作C型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制劑之式(I)化合物，該等化合物之合成，及該等化合物用於抑制HCV NS5B聚合酶活性、用於治療或預防HCV感染及用於在基於細胞之系統中抑制HCV病毒複製及/或病毒產生的用途。□

Description

經取代之苯并呋喃化合物及其用於治療病毒性疾病之使用方法
本發明係關於新穎之經取代之苯并呋喃化合物，包含至少一種經取代之苯并呋喃化合物的組合物，及使用該等經取代之苯并呋喃化合物治療或預防患者之HCV感染的方法。
C型肝炎病毒(HCV)感染為一種嚴重之健康問題，其會引起相當大數目之感染個體產生慢性肝病，諸如肝硬化及肝細胞癌。當前針對HCV感染之治療包括單獨使用重組干擾素-α或組合使用重組干擾素-α與核苷類似物病毒唑(ribavirin)進行之免疫療法。
若干種由病毒編碼之酶為治療性干預之假定標靶，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲胺酸蛋白酶(NS3，胺基酸殘基1至180)、解螺旋酶(NS3，全長)、NS3蛋白酶輔因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、鋅金屬蛋白(NS5A)及RNA依賴性RNA聚合酶(NS5B)。
HCV NS5B聚合酶係描述於例如Behrens等人，EMBO J.15(1)12-22(1996)中。NS5B活性拮抗劑已知為HCV複製之抑制劑。參見Carroll等人，J.Biol.Chem..278(14)11979-84(2003)。
顯然且長久以來一直需要研發有效治療HCV感染之治療劑。特定而言，需要研發選擇性地抑制HCV病毒複製且將適用於治療HCV感染患者之化合物。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物 及其醫藥學上可接受之鹽，其中：A為： 其中A可經由基團A之任何環碳原子連接至式(I)之苯并呋喃部分；L為N或CH；M為N或CH；Q為-CH(R4b)；U為-N(R5)-、O、S或-C(R4b)2-；V為-N-或-C(R4a)-；W為-N-或-C(R4)-，或基團-W=V-U-為-NH-C(O)-N(R5)-；Y1及Y2中之一者為-N-或-C(R10)-，且Y1及Y2中之另一者為碳原子且表示與式(I)中所描繪之該苯并呋喃部分的連接點；X及Z各自獨立地為-N-或-C(R10)-； R1表示至多4個視情況存在之環取代基，其可相同或不同，且獨立地選自鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)及-CN；R2為-C(O)N(R6)(R7)；R3為5員或6員雜環烷基或-N(R8)-S(O)n-R9，其中該5員或6員雜環烷基之一個環碳原子可視情況經羰基置換；R4係選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、C1-C6羥烷基、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)r-芳基、-(C1-C6伸烷基)r-(3員至7員單環環烷基)、-(C1-C6伸烷基)r-(4員至7員單環雜環烷基)、-(C1-C6伸烷基)n-(5員或6員單環雜芳基)及-(C1-C6伸烷基)r-(9員或10員雙環雜芳基)，其中該芳基、該3員至7員單環環烷基、該4員至7員單環雜環烷基、該5員或6員單環雜芳基及該9員或10員雙環雜芳基可視情況經至多3個可相同或不同且選自以下之基團取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-S(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6羥烷基及-CN；R4a係選自H、C1-C6烷基、3員至7員環烷基、苯基及5員或6員單環雜芳基，其中該3員至7員環烷基、該苯基及該5員或6員單環雜芳基可視情況經至多2個可相同或不同且選自以下之基團取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵基、-CN、-O-(C1-C6烷基)及-O-(C1-C6鹵烷基)； R4b在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、3員至7員環烷基、苯基及5員或6員單環雜芳基，其中該3員至7員環烷基、該苯基及該5員或6員單環雜芳基可視情況經至多2個可相同或不同且選自以下之基團取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵基、-CN、-O-(C1-C6烷基)及-O-(C1-C6鹵烷基)；R5在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)r-苯基、-(C1-C6伸烷基)r-(3員至7員單環環烷基)、-(C1-C6伸烷基)r-(4員至7員單環雜環烷基)、-(C1-C6伸烷基)r-(5員或6員單環雜芳基)及-(C1-C6伸烷基)r-(9員或10員雙環雜芳基)，其中該苯基、該3員至7員單環環烷基、該4員至7員單環雜環烷基、該5員或6員單環雜芳基及該9員或10員雙環雜芳基可視情況經至多3個可相同或不同且選自以下之基團取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6羥烷基及-CN；R6及R7係各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、3員至7員單環雜環烷基及5員或6員單環雜芳基；且R8係選自H、C1-C6烷基及3員至7員單環環烷基；R9係選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、3員至7員單環雜環烷基及5員或6員單環雜芳基； R10在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)及-CN；n在每次出現時獨立地為1或2；且r在每次出現時獨立地為0或1。
式(I)化合物(在本文中亦稱為「經取代之苯并呋喃化合物」)及其醫藥學上可接受之鹽可適用於例如抑制患者之HCV病毒複製或複製子活性，以及治療或預防HCV感染。 在不受任何特定理論限制的情況下，咸信該等經取代之苯并呋喃化合物藉由抑制HCV NS5B來抑制HCV病毒複製。
因此，本發明提供用於治療或預防患者之HCV感染的方法，其包含投與該患者有效量之至少一種經取代之苯并呋喃化合物。
在下文隨附之[實施方式]中闡述本發明之細節。
儘管在實踐或測試本發明時可使用類似於本文所述方法及材料的任何方法及材料，但目前描述說明性方法及材料。本發明之其他實施例、態樣及特徵進一步描述於隨後描述、實例及隨附申請專利範圍中，或將自隨後描述、實例及隨附申請專利範圍變得顯而易見。
本發明係關於新穎之經取代之苯并呋喃化合物，包含至少一種經取代之苯并呋喃化合物的組合物，及使用該等經取代之苯并呋喃化合物治療或預防患者之HCV感染的方法。
定義與縮寫
本文所用之術語具有其普通意義且該等術語之意義在其每次出現時為獨立的。儘管如此且除非另外規定，否則以下定義適用於整篇說明書及申請專利範圍中。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換用於描述相同結構。若使用化學結構及化學名稱提及化合物且該結構與該名稱之間存在不明確性，則應瞭解以結構為主。除非另外指示，否則不論術語係單獨或與其他術語組合使用，此等定義均適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「羥烷基」、「鹵烷基」、「-O-烷基」等之「烷基」部分。
除非另外指示，否則如本文及本發明通篇所用的下列術語應理解為具有下列含義：
「患者」為人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中，患者為人類。在另一實施例中，患者為黑猩猩。
如本文所用之術語「有效量」意謂活性化合物或醫藥藥劑在組織、系統、動物或人類中引起由研究人員、獸醫、醫學醫師或其他臨床醫師所追求之生物學或醫學反應的量。在一個實施例中，有效量為減輕所治療疾病或病狀之一或多個症狀的「治療有效量」。在另一實施例中，有效量為降低疾病或病狀之一或多個症狀之嚴重度或可能性的「防治有效量」。在另一實施例中，有效量為抑制HCV病毒複製及/或HCV病毒產生之「治療有效量」。該術語在本文中亦包括活性化合物足以抑制HCV NS5B活性且從而引起所追求之反應的量(亦即「抑制有效量」)。當以鹽形式投與活性化合物(亦即活性成分)時，提及活性成分之量係 針對該化合物之游離酸或游離鹼形式。
如本文關於HCV病毒感染或HCV病毒相關病症所用之術語「預防」係指降低HCV感染之可能性。
如本文所用之術語「烷基」係指一個氫原子經一鍵置換之脂族烴基。烷基可為直鏈或分支鏈且含有約1至約20個碳原子。在一個實施例中，烷基含有約1至約12個碳原子。在不同實施例中，烷基含有1至6個碳原子(C1-C6烷基)或約1至約3個碳原子(C1-C3烷基)。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基及新己基。烷基可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。在一個實施例中，烷基為直鏈烷基。在另一實施例中，烷基為分支鏈烷基。除非另外指示，否則烷基未經取代。
如本文所用之術語「烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵且一個氫原子經一鍵置換的脂族烴基。烯基可為直鏈或分支鏈且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，烯基含有約2至約12個碳原子。在另一實施例中，烯基含有約2至約6個碳原子。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯 基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。術語「C2-C6烯基」係指具有2至6個碳原子之烯基。除非另外指示，否則烯基未經取代。
如本文所用之術語「炔基」係指含有至少一個碳碳參鍵且一個氫原子經一鍵置換的脂族烴基。炔基可為直鏈或分支鏈且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，炔基含有約2至約12個碳原子。在另一實施例中，炔基含有約2至約6個碳原子。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。炔基可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。術語「C2-C6炔基」係指具有2至6個碳原子之炔基。除非另外指示，否則炔基未經取代。
如本文所用之術語「伸烷基」係指一個烷基氫原子已經一鍵置換的如上文所定義之烷基。伸烷基之非限制性實例 包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-及-CH2CH(CH3)CH2-。在一個實施例中，伸烷基具有1至約6個碳原子。在另一實施例中，伸烷基為分支鏈伸烷基。在另一實施例中，伸烷基為直鏈伸烷基。在一個實施例中，伸烷基為-CH2-。術語「C1-C6伸烷基」係指具有1至6個碳原子之伸烷基。
如本文所用之術語「芳基」係指包含約6至約14個碳原子之芳族單環或多環系統。在一個實施例中，芳基含有約6至約10個碳原子。芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。在一個實施例中，芳基可視情況稠合至環烷基或環烷醯基上。芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。在一個實施例中，芳基為苯基。除非另外指示，否則芳基未經取代。
如本文所用之術語「環烷基」係指包含約3至約10個環碳原子之非芳族單環或多環系統。在一個實施例中，環烷基含有約5至約10個環碳原子。在另一實施例中，環烷基含有約3至約7個環原子。在另一實施例中，環烷基含有約5至約7個環原子。在另一實施例中，環烷基含有約5至約6個環原子。術語「環烷基」亦涵蓋稠合至芳環(例如苯)或雜芳環上的如上文所定義之環烷基。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降冰片基及金剛烷基。環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。在一個實 施例中，環烷基未經取代。術語「3員至7員環烷基」係指具有3至7個環碳原子之環烷基。除非另外指示，否則環烷基未經取代。環烷基之環碳原子可經官能化為羰基。該環烷基(本文亦稱作「環烷醯基」)之說明性實例包括(但不限於)環丁醯基：
如本文所用之術語「環烯基」係指包含約4至約10個環碳原子且含有至少一個內環雙鍵的非芳族單環或多環系統。在一個實施例中，環烯基含有約4至約7個環碳原子。在另一實施例中，環烯基含有5或6個環原子。單環環烯基之非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1,3-二烯基及其類似基團。環烯基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。環烷基之環碳原子可經官能化為羰基。在一個實施例中，環烯基為環戊烯基。在另一實施例中，環烯基為環己烯基。術語「4員至7員環烯基」係指具有4至7個環碳原子之環烯基。除非另外指示，否則環烯基未經取代。
如本文所用之術語「鹵基」意謂-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指一或多個烷基氫原子已經鹵素置換的如上文所定義之烷基。在一個實施例中，鹵烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，鹵烷基經1 至3個F原子取代。鹵烷基之非限制性實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl及-CCl3。術語「C1-C6鹵烷基」係指具有1至6個碳原子之鹵烷基。
如本文所用之術語「羥烷基」係指如上文所定義之烷基，其中該烷基之一或多個氫原子已經-OH基團置換。在一個實施例中，羥烷基具有1至6個碳原子。羥烷基之非限制性實例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH及-CH2CH(OH)CH3。術語「C1-C6羥烷基」係指具有1至6個碳原子之羥烷基。
如本文所用之術語「雜芳基」係指包含約5至約14個環原子之芳族單環或多環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、N或S且其餘環原子為碳原子。在一個實施例中，雜芳基具有5至10個環原子。在另一實施例中，雜芳基為單環基團且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基為雙環基團且具有9或10個環原子。雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。雜芳基經由環碳原子連接，且雜芳基之任何氮原子可視情況經氧化成相應N-氧化物。術語「雜芳基」亦涵蓋稠合至苯環上的如上文所定義之雜芳基。術語「雜芳基」亦涵蓋含有至少一個選自N、O及S之環雜原子之任何稠合多環系統，其中該稠合多環系統之至少一個環為芳環。舉例而言，術語「9員至10員雙環雜芳基」涵蓋稠合至苯環或吡啶基環上之非芳族5員雜環。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮 (包括N上經取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團，及其所有異構形式。術語「雜芳基」亦指部分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。在一個實施例中，雜芳基為5員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基包含稠合至苯環上之5員至6員雜芳基。除非另外指示，否則雜芳基未經取代。
如本文所用之術語「雜環烷基」係指包含3至約11個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、S、N或Si，且其餘環原子為碳原子。雜環烷基可經由環碳、環矽原子或環氮原子連接。在一個實施例中，雜環烷基為單環基團且具有約3至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環基團且具有約4至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環基團且具有約5至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為雙環基團且具有約7至約11個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環基團且具有5或6個環原子。在一個實施例中，雜環烷 基為單環基團。在另一實施例中，雜環烷基為雙環基團。在環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。雜環烷基環中之任何-NH基團可以經保護形式存在，諸如作為-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基團及其類似基團；該等經保護之雜環烷基係視為本發明之一部分。術語「雜環烷基」亦涵蓋稠合至芳環(例如苯)或雜芳環上的如上文所定義之雜環烷基。雜環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。雜環烷基之氮或硫原子可視情況經氧化為相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。單環雜環烷基環之非限制性實例包括氧雜環丁基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、δ-內醯胺、δ-內酯、矽代環戊烷、矽代吡咯啶及其類似物，及其所有異構體。含矽烷基之雜環烷基的非限制性說明性實例包括：
雜環烷基之環碳原子可經官能化為羰基。該雜環烷基之 說明性實例為：
在一個實施例中，雜環烷基為5員單環雜環烷基。在另一實施例中，雜環烷基為6員單環雜環烷基。術語「3員至7員單環環烷基」係指具有3至7個環原子之單環雜環烷基。術語「4員至7員單環環烷基」係指具有4至7個環原子之單環雜環烷基。術語「5員至7員單環環烷基」係指具有5至7個環原子之單環雜環烷基。術語「7員至11員雙環雜環烷基」係指具有7至11個環原子之雙環雜環烷基。除非另外指示，否則雜環烷基未經取代。
如本文所用之術語「雜環烯基」係指如上文所定義之雜環烷基，其中該雜環烷基含有4至10個環原子及至少一個內環碳碳或碳氮雙鍵。雜環烯基可經由環碳或環氮原子連接。在一個實施例中，雜環烯基具有4至7個環原子。在另一實施例中，雜環烯基為單環基團且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜環烯基為雙環基團。雜環烯基可視情況經一或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」如上文所定義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況經氧化為相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。雜環烯基之非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶 基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、經氟取代之二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代哌喃基及其類似基團。雜環烯基之環碳原子可經官能化為羰基。在一個實施例中，雜環烯基為5員雜環烯基。在另一實施例中，雜環烯基為6員雜環烯基。術語「4員至7員雜環烯基」係指具有4至7個環原子之雜環烯基。除非另外指示，否則雜環烯基未經取代。
如本文所用之術語「環系統取代基」係指連接至芳族或非芳族環系統上之取代基，其例如置換環系統上的一個可用氫。環系統取代基可相同或不同，各自獨立地選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-伸烷基-芳基、-伸芳基-烷基、-伸烷基-雜芳基、-伸烯基-雜芳基、-伸炔基-雜芳基、-OH、羥烷基、鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-伸烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-伸烷基-芳基、醯基、-C(O)-芳基、鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-伸烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-雜芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-伸烷基-芳基、-S-伸烷基-雜芳基、-S(O)2-伸烷基-芳基、-S(O)2-伸烷基-雜芳基、-Si(烷基)2、-Si(芳基)2、-Si(雜芳基)2、-Si(烷基)(芳基)、-Si(烷基)(環烷基)、-Si(烷基)(雜芳基)、環烷基、雜環烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳 基、-O-C(O)-環烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-伸烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)及-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1與Y2可相同或不同且獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、環烷基及-伸烷基-芳基。「環系統取代基」亦可意謂同時置換環系統上兩個相鄰碳原子上之兩個可用氫(每個碳上一個氫)之單個部分。此部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3)2-及其類似基團，其形成諸如以下之部分：
如本文所用之術語「矽烷基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子已經-Si(Rx)3基團置換，其中Rx在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、苯基或3員至6員環烷基。在一個實施例中，矽烷基烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，矽烷基烷基含有-Si(CH3)3部分。矽烷基烷基之非限制性實例包括-CH2-Si(CH3)3及-CH2CH2-Si(CH3)3。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經選自指定群組之基團置換，限制條件為在現有狀況下不超過指定原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，才可容許該等組合存在。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固從而可 以適用純度自反應混合物中分離而持續存在的化合物。
如本文所用之術語「呈實質上純化形式」係指在化合物自合成製程(例如自反應混合物)、天然來源或其組合分離後該化合物之物理狀態。術語「呈實質上純化形式」亦係指在由本文所述或熟練技術人員所熟知的純化製程(例如層析、再結晶及其類似製程)以足以可由本文所述或熟練技術人員所熟知的標準分析技術分析特徵的純度獲得化合物後該化合物之物理狀態。
亦應注意，在本文文本、流程、實例及表中具有不飽和價數之任何碳以及雜原子皆假定具有足夠數目之氫原子以使價數飽和。
當化合物中之官能基稱為「經保護」時，此意謂該基團呈經修飾之形式，以防止在化合物進行反應時經保護位點處發生不期望之副反應。適合保護基將由一般技術者以及藉由參考標準教科書(諸如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(1991),Wiley,New York)來識別。
除非另外指示，否則在任何取代基或變數(例如烷基、R5等)在任何組分或式(I)中出現一次以上時，其定義在每次出現時與其在所有其他處出現時之定義無關。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生的任何產物。
本發明化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。有關 前藥之論述提供於A.C.S.Symposium Series之T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14中；及Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語「前藥」意謂活體內經轉化以提供經取代之苯并呋喃化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的化合物(例如藥物前驅體)。轉化可藉由各種機制(例如，藉由代謝或化學過程)進行，諸如經由在血液中進行水解而轉化。
舉例而言，若經取代之苯并呋喃化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由以諸如以下之基團置換酸基之氫原子而形成之酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及(N-哌啶基)-(C2-C3)烷基、(N-吡咯啶基)-(C2-C3)烷基或(N-嗎啉基)(C2-C3)烷基及其類似基團。
同樣，若經取代之苯并呋喃化合物含有醇官能基，則前藥可藉由以諸如以下之基團置換醇基之氫原子而形成：(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷基、α-胺基(C1-C4)伸烷基-芳基、芳醯基及α-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯基，其中各α-胺醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基產生的基團)，及其類似物。
若經取代之苯并呋喃化合物併有胺官能基，則可藉由以諸如以下之基團置換胺基中之氫原子形成前藥：R-羰基-、RO-羰基-、NRR'-羰基-，其中R及R'各自獨立地為(C1-C10)烷基；(C3-C7)環烷基；苯甲基；天然α-胺醯基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苯甲基；-C(OY2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或單-N-(C1-C6)烷基胺基烷基或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-(C1-C6)烷基胺基(N-嗎啉基)或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基(N-嗎啉基)、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基，及其類似基團。
本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括下列群組：(1)藉由酯化羥基化合物之羥基獲得的羧酸酯，其中酯基之羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或分支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、第二丁基或正丁 基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如視情況經例如鹵素、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或胺基取代之苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如甲烷磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如L-纈胺醯基或L-異白胺醯基)；(4)膦酸酯；及(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步由例如C1-20醇或其反應性衍生物酯化或由2,3-二(C6-24)醯基甘油酯化。
一或多種本發明化合物可以非溶劑合物形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成之溶劑合物形式存在，且本發明意欲涵蓋溶劑合物與非溶劑合物形式。「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵鍵結。在某些情況下，例如當將一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。「水合物」為溶劑分子為水的溶劑合物。
一或多種本發明化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶劑合物之製備一般已知。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述抗真菌氟康唑(fluconazole)於乙酸乙酯以及水中之溶劑合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTechours.,5(1)，論 文12(2004)；及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.,603-604(2001)描述。典型的非限制性方法涉及在高於室溫之溫度下將本發明化合物溶解於所需量之所需溶劑(有機物或水或其混合物)中，且以足以形成晶體之速率冷卻該溶液，接著藉由標準方法分離該等晶體。諸如IR光譜分析之分析技術展示呈溶劑合物(或水合物)形式之晶體中溶劑(或水)之存在。
經取代之苯并呋喃化合物可形成鹽，該等鹽亦在本發明範疇內。除非另外指示，否則本文提及經取代之苯并呋喃化合物應理解為包括提及其鹽。如本文所用之術語「鹽」表示與無機酸及/或有機酸形成之酸鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼鹽。另外，當經取代之苯并呋喃化合物同時含有鹼性部分(諸如(但不限於)吡啶或咪唑)與酸性部分(諸如(但不限於)羧酸)時，可形成兩性離子(「內鹽」)且其包括於如本文所用之術語「鹽」內。在一個實施例中，鹽為醫藥學上可接受(亦即無毒生理學上可接受)之鹽。在另一實施例中，鹽不為醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物之鹽可例如藉由使經取代之苯并呋喃化合物與一定量(諸如等量)之酸或鹼，在介質(諸如會使鹽在其中沈澱之介質)或水性介質中反應，繼而凍乾而形成。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽(「甲磺 酸鹽」)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物。在一個實施例中，式(I)化合物以其二鹽酸鹽形式存在。在另一實施例中，式(I)化合物以其二甲磺酸鹽形式存在。另外，一般認為適用於與鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸已說明於例如以下之文獻：P.Stahl等人，Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.，在其網站上)。此等揭示內容係以引用之方式併入本文中。
例示性鹼鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺，諸如二環己胺、第三丁胺、膽鹼)形成之鹽；及與諸如精胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。鹼性含氮基團可用以下試劑四級化，諸如低碳數烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基溴及苯乙基溴)等。
所有該等酸鹽及鹼鹽意欲皆為在本發明範疇內之醫藥學上可接受之鹽，且所有酸鹽及鹼鹽皆視作與用於本發明之目的之游離形式之相應化合物等效。
非對映異構體混合物可基於其物理化學差異，藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析及/或分步結晶而分離成其個別非對映異構體。對映異構體可如下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏醯基氯(Mosher's acid chloride))反應將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應之純對映異構體。立體化學純化合物亦可藉由使用對掌性起始物質或藉由使用鹽解析技術來製備。同樣，一些經取代之苯并呋喃化合物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基)且視作本發明之一部分。對映異構體亦可使用對掌性層析技術直接分離。
經取代之苯并呋喃化合物亦有可能以不同互變異構形式存在，且所有該等形式涵蓋於本發明範疇內。舉例而言，該等化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括於本發明中。
本發明化合物(包括該等化合物之鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯)之所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體及其類似物)，諸如可因各種取代基上之不對稱碳而存在之彼等物質，包括對映異構形式(其可甚至在不存在不對稱碳下存在)、旋轉 異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式皆涵蓋於本發明之範疇內。若經取代之苯并呋喃化合物併有雙鍵或稠合環，則順式及反式形式以及混合物涵蓋於本發明範疇內。
本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可混合例如成外消旋物或與所有其他立體異構體或其他經選擇立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如由IUPAC 1974標準(IUPAC 1974 Recommendations)所定義之S型或R型組態。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及其類似術語之使用意欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋物或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。
在式(I)之化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可以具有相同原子序數，但原子量或質量數不同於在自然界中主要所見之原子量或質量數的特定同位素人工增濃。本發明意欲包括通式I化合物之所有適合之同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕為自然界中所存在之主要氫同位素。針對氘進行增濃可賦予某些治療優勢，諸如活體內半衰期延長或劑量需求減少，或可提供適用作用於分析生物樣品特徵之標準的化合物。同位素增濃之式(I)化合物可藉由為熟習此項技術者所熟知之習知技術或藉由類似於本文流程及實例中所述之方法的方法，使用適當之同位素增濃試劑及/或中間物在無不當實驗下製備。在一個實施例中，式(I) 化合物之一或多個氫原子經氘置換。
經取代之苯并呋喃化合物以及經取代之苯并呋喃化合物之鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥的多晶型意欲包括於本發明中。
下文使用下列縮寫且其具有以下含義：Ac為醯基；AcOH為乙酸；BOC或Boc為第三丁氧羰基；Boc2O為Boc酸酐；dba為二苯亞甲基丙酮；DCM為二氯甲烷；DMA為N,N-二甲基乙醯胺；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；dppf為二苯膦基二茂鐵；dppm為雙(二苯膦基)甲烷；EDCI為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺；EtOAc為乙酸乙酯；Et2O為乙醚；Et3N為三乙胺；HOBT為1-羥基-1H-苯并三唑；HPLC為高效液相層析；HRMS為高解析度質譜；KOAc為乙酸鉀；LCMS為液相層析/質譜；MeOH為甲醇；PdCl2(dppf)2為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；PE為石油醚；頻哪醇2B2為雙(頻哪醇根基)二硼；p-TsOH為對甲苯磺酸；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；且TLC為薄層層析。
式(I)化合物
本發明提供式(I)之經取代之苯并呋喃化合物： 其中U、V、W、X、Y1、Y2、Z、R1、R2及R3係如上文對於式(I)化合物所定義。
在一個實施例中，A為：
在另一實施例中，A為：
在一個實施例中，U為-N(R5)-。
在另一實施例中，U為-C(R4)2-。
在另一實施例中，U為-CHR4-，其中R4係選自H、吡啶基及苯基，其中該苯基可視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或鹵基取代。
在另一實施例中，U為-N(R5)-。
在一個實施例中，R1表示單個鹵基取代基。
在另一實施例中，R1表示單個F取代基。
在一個實施例中，R2為-C(O)NH-(C1-C6烷基)。
在另一實施例中，R2為-C(O)NH-CH3。
在一個實施例中，R3為-N(R8)-S(O)n-R9且R8及R9各自為C1-C6烷基。
在另一實施例中，R3為-N(R8)-S(O)n-R9且R8及R9各自為甲基。
在另一實施例中，U為-N(R5)-，且R5係選自H；C1-C6羥烷基；-C(O)O-(C1-C6烷基)；6員雜芳基；6員雜環烷基，其可視情況在環碳原子上經一個選自C1-C6烷基、鹵基、-O-(C1-C6烷基)及C1-C6鹵烷基之基團取代，或視情況在環氮原子上經-C(O)O-(C1-C6烷基)取代；苯基，其可視情況經一個選自-O-(C1-C6烷基)、鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6鹵烷基)或-SO2-(C1-C6烷基)之基團取代；及苯甲基，其可視情況經鹵基或C1-C6鹵烷基取代。
在另一實施例中，U為-N(R5)-，且R5係選自H；2-羥乙基；-C(O)O-第三丁基；吡啶基；四氫哌喃基；苯基，其可視情況經甲氧基、F、Cl、-CN、-CF3、-OCF3或-SO2CH3取代；苯甲基，其可視情況經F或-CF3取代；及吡咯啶基，其可視情況在其環氮原子上經-C(O)O-第三丁基取代。
在一個實施例中，對於式(I)化合物，A為：
在一個實施例中，對於式(I)化合物，R1為單個F基團；R2為-C(O)NHCH3；R3為-N(CH3)SO2CH3；且R10在每次出現時獨立地為H或F。
在一個實施例中，式(I)化合物具有式(Ia)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：V為N或-C(R4a)-；W為N或-C(R4)-；X及Z各自獨立地為N或-C(R10)-；Y1及Y2中之一者為-N-或-CH-，且Y1及Y2中之另一者為碳原子且表示與式(I)中所描繪之苯并呋喃部分的連接點；R4係選自H、5員或6員雜芳基及苯基，其中該苯基可視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或鹵基取代；R4a係選自H、甲基及苯基；R5係選自H；C1-C6羥烷基；-C(O)O-(C1-C6烷基)；6員雜芳基；6員雜環烷基，其可視情況在環碳原子上經一個選自C1-C6烷基、鹵基、-O-(C1-C6烷基)及C1-C6鹵烷基之基團取代，或視情況在環氮原子上經-C(O)O-(C1-C6烷基)取代；苯基，其可視情況經一個選自-O-(C1-C6烷基)、鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6鹵烷基)或-SO2-(C1-C6烷基)之基團取代；及苯甲基，其可視情況經鹵基或C1-C6 鹵烷基取代；R8及R9各自為C1-C6烷基；R10在每次出現時獨立地為H或鹵基；且n為1或2。
在一個實施例中，對於式(Ia)化合物，以下基團： 具有以下結構：
在一個實施例中，對於式(Ia)化合物，在一個實施例中，對於式(I)化合物，R5係選自H；2-羥乙基；-C(O)O-第三丁基；吡啶基；四氫哌喃基；苯基，其可視情況經甲氧基、F、Cl、-CN、-CF3、-OCF3或-SO2CH3取代；苯甲基，其可視情況經F或-CF3取代；及吡咯啶基，其可視情況在其環氮原子上經-C(O)O-第三丁基取代。
在一個實施例中，R8及R9各自為甲基。
在一個實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，V為-N-。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，V 為-C(R4a)-。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，V為-C(R4a)-且R4a係選自H、甲基或環丙基。
在一個實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，W為N。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，W為-C(R4b)-。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，W為-C(R4b)-且R4b為吡啶基或苯基，其中該苯基可視情況經一個選自F、Cl或-CF3之基團取代。
在一個實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，U為-N(R5)-，V為-C(R4a)-且W為-C(R4b)-。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，U為-N(R5)-，V為-C(R4a)-且W為N。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，U為-C(R4)2-，V為N且W為N。
在一個實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，X為-C(R10)-。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，X為-CH-。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，X為N。
在一個實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，Z為-C(R10)-。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，Z為-CH-。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，Z為N。
在一個實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，Y1為-CH-。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，Y1為N。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，Y1為碳且為與苯并呋喃基團之連接點。
在一個實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，Y2為-CH-。
在另一實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，Y2為碳且為與苯并呋喃基團之連接點。
在一個實施例中，對於式(I)或(Ia)之化合物，R1為F；R2為-C(O)NHCH3；R3為-N(CH3)SO2CH3；R8及R9各自為甲基；且R10在每次出現時獨立地為H或F。
在一個實施例中，對於式(Ia)化合物，R8及R9各自為甲基且以下基團： 為：
在一個實施例中，式(I)化合物具有式(Ib)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為N或CH；M為N或CH；Q為-CH(R4b)；V為-N-或-C(R4a)-；R4係選自H、5員或6員雜芳基及苯基，其中該苯基可視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或鹵基取代；R4a係選自H、甲基及苯基；R5係選自H；C1-C6羥烷基；-C(O)O-(C1-C6烷基)；6員雜芳基；6員雜環烷基，其可視情況在環碳原子上經一個選自C1-C6烷基、鹵基、-O-(C1-C6烷基)及C1-C6鹵烷基之基團取代，或視情況在環氮原子上經-C(O)O-(C1-C6烷基)取代；苯基，其可視情況經一個選自-O-(C1-C6烷基)、鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6鹵烷基)或-SO2-(C1-C6烷基)之基團取代；及苯甲基，其可視情況經鹵基或C1-C6鹵烷基取代；R8及R9各自為C1-C6烷基； R10在每次出現時獨立地為H或鹵基；且n為1或2。
在一個實施例中，對於式(Ib)化合物，R8及R9各自為甲基。
在一個實施例中，對於式(Ib)化合物，L為-CH。
在一個實施例中，對於式(Ib)化合物，M為-CH。
在一個實施例中，對於式(Ib)化合物，Q為-CH-苯基，其中該苯基視情況經鹵基取代。
在另一實施例中，對於式(Ib)化合物，Q為-CH-(4-氟苯基)。
在一個實施例中，對於式(Ib)化合物，V為N。
在另一實施例中，對於式(Ib)化合物，V為苯基。
在一個實施例中，對於式(Ib)化合物，R8及R9各自為甲基且以下基團： 為：
在本發明之另一實施例中，本發明化合物為如以下實例中所描繪之化合物1至114中之一者，或其醫藥學上可接受 之鹽。
本發明之其他實施例包括以下：
(a)一種醫藥組合物，其包含有效量之式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑。
(b)(a)之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。
(c)(b)之醫藥組合物，其中HCV抗病毒劑為選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(d)一種醫藥組合，其為(i)式(I)化合物與(ii)選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑；其中該式(I)化合物及該第二治療劑各自以使得該組合有效抑制HCV NS5B活性，或有效抑制HCV病毒複製，或有效治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度的量使用。
(e)(d)之組合，其中HCV抗病毒劑為一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(f)一種式(I)化合物之用途，其用於製備用於在有需要之個體中抑制HCV NS5B活性的藥物。
(g)一種式(I)化合物之用途，其用於製備用於在有需要之個體中預防及/或治療HCV感染的藥物。
(h)一種在有需要之個體中治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度的方法，其包含投與該個體有效量之式(I)化合物。
(i)(h)之方法，其中該式(I)化合物與有效量之至少一種選自由以下組成之群的第二治療劑組合投與：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
(j)(i)之方法，其中HCV抗病毒劑為選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(k)一種在基於細胞之系統中抑制HCV病毒複製及/或HCV病毒產生之方法，其包含投與個體有效量之式(I)化合物以及有效量之至少一種選自由以下組成之群的第二治療劑：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
(l)(k)之方法，其中HCV抗病毒劑為選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(m)一種在有需要之個體中抑制HCV NS5B活性的方法，其包含投與該個體(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。
(n)一種在有需要之個體中治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度的方法，其包含投與該個體(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。
本發明亦包括(i)用於如下藥物中，(ii)用作如下藥物，或(iii)用於製備如下藥物的本發明化合物：該藥物用於(a)抑制HCV NS5B活性，或(b)抑制HCV病毒複製，或(c)治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度，或(d)用於醫學中。在此等用途中，本發明化合物可視情況與一或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑之第二治療劑組合使用。
在上文提供之化合物及鹽之實施例中，應瞭解，各實施例可與一或多個其他實施例組合，只要該組合提供穩定化合物或鹽且與對實施例之描述相符即可。應進一步瞭解，上文提供為(a)至(n)之組合物及方法之實施例應理解為包括化合物及/或鹽之所有實施例，包括由實施例之組合產生之該等實施例。
本發明之其他實施例包括上文(a)至(n)中所闡述之醫藥組合物、組合、用途及方法，其中當中所使用之本發明化合物為上文所述之化合物之實施例、態樣、類別、子類或特徵中之一者之化合物。在所有此等實施例中，適當時，化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽或水合物形式使用。
用於製備式(I)化合物之方法
式(I)化合物可自已知或易於製備之起始物質，遵循為熟習有機合成技術者所知之方法製備。適用於製備式(I)化合物之方法係闡述於下文實例中且概括於下文流程1至5中。替代合成路徑及類似結構對於熟習有機合成技術者將為顯 而易見的。涵蓋化合物之所有立體異構體及互變異構形式。
用於合成式(I)化合物之一些市售起始物質及中間物係可用的，其含有完整之稠合多環雙環系統。此等起始物質及中間物可購自諸如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)及Acros Organics Co.(Fair Lawn,NJ)之商業供應商。該等起始物質及中間化合物以收到時之原樣使用。
流程1展示適用於製備式F化合物之方法，該等式F化合物對應於式(I)化合物，其中R1為F；R2為C(O)NHCH3；R3為-N(CH3)SO2CH3；U為-N(R5)-；V為-C(R4a)-；W為N；X及Z各自為-CH-；且Y1及Y2中之一者為-CH-且Y1及Y2中之另一者為與苯并呋喃部分之連接點。
其中R4a及R5係如上文對於式(I)化合物所定義。
以化合物A(X=Cl、Br或I)為起始物，使其與胺(R1=Ar或Alk)偶合，得到式B化合物。可藉由使化合物B中之硝基還原來產生式C化合物，且接著用原酸酯或羧酸使化合物C中之胺基環化，得到化合物D(R=H、Alk或Ar)。使化合物 D與化合物E進行過渡金屬介導之偶合，得到具有通式結構F之目標化合物。
流程2展示適用於製備式F化合物之替代方法，該等式F化合物對應於式(I)化合物，其中R1為F；R2為C(O)NHCH3；R3為-N(CH3)SO2CH3；U為-N(R5)-；V為-C(R4a)-；W為N；X及Z各自為-CH-；且Y1及Y2中之一者為-CH-且Y1及Y2中之另一者為與苯并呋喃部分之連接點。
可藉由使式D化合物與雙(頻哪醇根基)二硼在鈀催化劑存在下反應來使式D化合物轉化成相應酸酯G。可接著使式G化合物與式H之溴化苯并呋喃化合物偶合，得到式F化合物。
流程3展示適用於製備式K化合物之方法，該等式K化合物對應於式(I)化合物，其中R1為F；R2為C(O)NHCH3；R3為-N(CH3)SO2CH3；U為-N(R5)-；V為-C(R4a)-；W 為-C(R4)-；X及Z各自為-CH-；且Y1及Y2中之一者為-CH-且Y1及Y2中之另一者為與苯并呋喃部分之連接點。
可在過渡金屬催化劑或烷基化條件存在下使式I化合物(G=Cl、Br或I)轉化成式J化合物(R5=烷基、芳基或雜芳基)。可接著使式J化合物與式E化合物反應，得到式K化合物。
流程4展示適用於製備式P化合物之方法，該等式P化合物對應於式(I)化合物，其中R1為F；R2為C(O)NHCH3；R3為吡咯啶酮；U為-N(R5)-；V為-C(R4a)-；W為N；X及Z各自為-CH-；且Y1及Y2中之一者為-CH-且Y1及Y2中之另一者為與苯并呋喃部分之連接點。
可使化合物L與4-氯丁醯氯反應，得到化合物M。使M進行鹼催化之水解，得到羧酸化合物N，可使用常用醯胺形成試劑使其與甲胺縮合，得到化合物O。使化合物O與化合物G進行過渡金屬介導之偶合，得到式P之化合物。
流程5展示適用於製備化合物E之方法，該化合物E為適用於製備式(I)化合物之中間物。
可藉由使經溴取代之苯并呋喃化合物Q與雙(頻哪醇根基)二硼在適當鈀催化劑存在下反應來製備中間物酸化合物E。
實例 實例1
製備化合物1
步驟1-合成5-溴-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺
在冰浴下向4-甲氧基苯胺(560 mg，4.6 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液中逐漸添加NaH(273 mg，6.8 mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物30分鐘。在逐滴添加於THF中之4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.0 g，4.6 mmol)後，在30℃至40℃下攪拌混合物隔夜。用水淬滅反應混合物後，用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4乾燥有機相且在真空中濃縮。使用管柱層析(用PE：EtOAc=20：1溶離)純化所得殘餘物，得到5-溴-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺(1.0 g，產率：68.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.34(s,1H),7.98~8.00(m,1H),7.26~7.35(m,2H),6.73~6.82(m,3H),3.78(s,3H)。(M+H)+：323/325。
步驟2-合成5-溴-N 1 -(4-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺
使5-溴-N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺(1.0 g，3.1 mmol)、Fe(518 mg，9.3 mmol)及NH4Cl(993 mg，18.6 mmol)於THF：MeOH：H2O(10 mL：10 mL：10 mL)中之混合物回流3小時。過濾反應混合物後，濃縮濾液，使用管柱層析(用PE：EtOAc=20：1溶離)純化所得殘餘物，得到5-溴-N1-(4-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺(0.6 g，產率：66.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.35(s,1H),7.03(s,1H),6.90~6.92(m,1H),6.76~6.80(m,3H),6.57~6.59(m,1H),4.96(s,1H),3.72(s,3H),4.96(s,2H)。(M+H)+： 293/295。
步驟3-合成6-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑
使5-溴-N1-(4-甲氧基苯基)苯-1,2-二胺(300 mg，1.0 mmol)及p-TsOH(194 mg，1.0 mmol)於CH(OCH3)3(10 mL)中之混合物回流3小時。用EtOAc稀釋反應混合物後，用飽和NaHCO3洗滌混合物，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。使用管柱層析(用PE：EtOAc=12：1溶離)純化所得殘餘物，得到6-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑(180 g，產率：58.1%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.03(s,1H),7.63~7.65(m,2H),7.32~7.36(m,2H),6.94~6.99(m,3H),3.81(s,3H)。(M+H)+：303/305。
步驟4-合成2-(4-氟苯基)-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下向6-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑(85 mg，0.28 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3- 甲醯胺(化合物E，100 mg，0.20 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K3PO4(85 mg，0.4 mmol)。將混合物加熱至100℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型TLC純化所得殘餘物，得到2-(4-氟苯基)-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(45 mg，產率：26.8%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.95(s,1H),8.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.76~7.85(m,4H),7.49~7.56(m,4H),7.13~7.17(m,2H),7.05(d,J=8.0 Hz,2H),5.81(s,1H),3.83(s,3H),2.97(s,3H),2.90(d,J=4.4 Hz,3H),2.82(s,3H)。(M+H)+：599。
下表中所描繪之化合物2至38係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例2
製備化合物39
步驟1-合成2-氯-5-硝基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-胺
在冰浴下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(3.0 g，15.5 mmol)於無水THF(5 mL)中之混合物中逐滴添加於THF中之4-氟苯胺(2.7 g，15.5 mmol)，接著在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物後，使用管柱層析(用PE：EtOAc=40：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-氯-5-硝基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-胺(3.6 g，產率：69.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.58(s,1H),9.09(s,1H),7.50(s,2H),7.05~7.09(m,2H)。MS(M+H)+：345。
步驟2-合成2-氯-N 4 -(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4,5-二胺
使2-氯-5-硝基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-胺(5.0 g，14.9 mmol)、Fe(2.5 g，44.8 mmol)及NH4Cl(4.8 g，89.6 mmol)於THF：MeOH：H2O(20 mL：20 mL：20 mL)中之混合物回流3小時。過濾反應混合物後，濃縮濾液，使用管柱層析(用PE：EtOAc=4：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-氯-N4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4,5-二胺(3.8 g，產率：70.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.70(s,1H),7.55~7.57(m,2H),7.19~7.21(m,1H),7.12~7.14(m,2H)。MS(M+H)+：305。
步驟3-合成2-氯-9-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤
使2-氯-N4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4,5-二胺(1.0 g，3.3 mmol)於HCOOH(10 mL)中之混合物回流3小時。用EtOAc稀釋反應混合物後，用飽和NaHCO3洗滌混合物，乾燥(Na2SO4)，濃縮，使用管柱層析(用PE：EtOAc=4：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-氯-9-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤(460 mg，產率：44.5%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.03(s,1H),8.29(s,1H),7.70~7.72(m,2H),7.39~7.42(m,2H)。MS(M+H)+：315。
步驟4-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5- (9-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
使用實例1中所述之方法製備2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(9-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.46(s,1H),8.45(s,1H),8.34(s,1H),8.00~8.04(m,2H),7.85~7.87(m,2H),7.65(s,1H),7.45~7.47(m,2H),7.17~7.22(m,2H),6.27(s,1H),3.34(s,3H),3.02(d,J=4.4 Hz,3H),2.82(s,3H)。MS(M+H)+：655。
下表中所描繪之化合物40至46係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例3
製備化合物47
步驟1-合成2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
將氫化鈉(2.4 g，95 mmol)溶解於DMF(6 mL)中，在惰性氛圍下向其中緩慢添加丙二酸二乙酯(1.3 g，79 mmol)，在添加完成後，攪拌反應物10分鐘，將於DMF(2 mL)中之5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.0 g，42 mmol)緩慢添加至陰離子中，將反應物在約40℃下維持3小時，之後用水(10 mL)淬滅，用EtOAc萃取，乾燥(Na2SO4)且濃縮，使用管柱層析(用PE：EtOAc=40：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(1.0 g，產率：67.8%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.86(s,1H),8.60(s,1H),5.44(s,1H),4.25~4.30(m,4H),1.25~1.29(m,6H)。(M+H)+：361/363。
步驟2-合成5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶
將2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(1.2 g，3.3 mmol)之混合物添加至7.0 N HCl(10 mL)中且加熱至回流並持續5小時，將反應物冷卻至室溫且用DCM：MeOH=10：1萃取，乾燥(Na2SO4)有機相且濃縮，使用管柱層析(用PE：EtOAc=4：1溶離)純化所得殘餘物，得到5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(0.7 g，產率：89.7%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.76(s,1H),8.40(s,1H),2.80(s,3H)。(M+H)+：217/219。
步驟3-合成2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙烯胺
將5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(1.0，4.6 mmol)溶解於10 mL無水DMF中且在N2下攪拌，逐滴添加DMF-DMA(6.3 mL)。將反應物加熱至90℃，加熱15分鐘後，開始出現深紅色，且使其反應4小時，藉由蒸發移除溶劑，使用管柱層析(用PE：EtOAc=30：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙烯胺(1.2 g，產率：95.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.99~8.03(m,1H),6.08~6.11(m,1H),2.98(s,6H)。(M+H)+：272/274。
步驟4-合成6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在100℃下加熱2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙烯胺(1.0 g，3.7 mmol)及Fe(1.8 g，32.2 mmol)於AcOH(10 mL)中之混合物隔夜。過濾反應混合物後，濃縮濾液，使用管柱層析(用PE：EtOAc=5：1溶離)純化所得殘餘物，得到6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(24 mg，產率：33.3%)。(M+H)+：197/199。
步驟5-合成6-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在室溫下攪拌6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(100 mg，0.51 mmol)、1-氟-4-碘苯(225 mg，1.02 mmol)及Cs2CO3(496 mg，1.52 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液，在N2下添加CuI(催化劑)及(1S,2S)-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(催化劑)，且接著在回流下攪拌混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾後，濃縮濾液，使用製備型TLC(PE：EtOAc=1：1)純化所得殘餘物，得到6-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(80 mg，產率：50.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.54(s,1H),7.65(s,1H),7.90~7.94(m,3H),7.78~7.80(m,1H),7.65~7.67(m,1H),7.54~7.57(m,1H)。(M+H)+：291/293。
步驟5-合成2-(4-氟苯基)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
2-(4-氟苯基)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺之程序類似於實例1之程序。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.84(s,1H),8.55(s,1H),7.90~7.94(m,3H),7.85~7.86(m,1H),7.54~7.57(m,3H),7.26~7.31(m,3H),7.16~7.21(m,2H),5.99~6.00(br,1H),3.13(s,3H),2.98(d,J=4.2 Hz,3H),2.96(s,3H)。(M+H)+：587。
下表中所描繪之化合物48至66係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例4
製備化合物67
步驟1-合成6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚
在N2下將NaH(65 mg，1.63 mmol)添加至6-氯-1H-吲哚(200 mg，1.32 mmol)於無水DMF(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時。接著將1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(500 mg，2.09 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加冰冷NH4Cl(飽和水溶液)且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。使用管柱層析純化粗產物，得到產物6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚(400 mg，產率：97%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.55~7.58(m,3H),7.22(s,1H),7.09~7.17(m,4H),6.57(br s,1H),5.33(s,2H)。(M+H)+：310。
步驟2-合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚
在N2保護下向6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚(0.4 g，1.29 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加KOAc(0.4 g，4.08 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(0.5 g，1.97 mmol)、Pd2(dba)3(20 mg)、X-Phos(20 mg)。在100℃下加熱混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。使用管柱層析(PE：EtOAc=10：1)純化所得殘餘物，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯 甲基)-1H-吲哚(400 mg，產率：77%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.79(s,1H),7.68(d,J=8.0 Hz,1H),6.59(d,J=8.0 Hz,1H),7.53~7.56(m,2H),7.14~7.17(m,3H),6.59(d,J=3.2 Hz,1H),5.44(s,2H),1.35(s,12H)。(M+H)+：402。
步驟3-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-6-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2保護下向5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物H，60 mg，0.13 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚(70 mg，0.17 mmol)及K3PO4．3H2O(70 mg，0.26 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(5 mg)。在80℃下加熱混合物4小時。在真空中濃縮反應混合物，將其懸浮於水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC純化所得殘餘物，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-6-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，產率：58%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.92~7.97(m,2H),7.76(s,1H), 7.70(d,J=8.0 Hz,1H),7.52~7.55(m,3H),7.41(s,1H),7.16~7.25(m,6H),6.62(d,J=2.4 Hz,1H),5.89(br s,1H),5.42(s,2H),2.95(br s,6H),2.51(s,3H)。(M+H)+：650。
下表中所描繪之化合物68至69係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例5
製備化合物70
步驟1-合成5-氯-3-苯基-1H-吲哚
在螺旋帽小瓶中於空氣下，在N2下向5-氯-1H-吲哚(200 mg，1.32 mmol)及溴苯(249 mg，1.58 mmol)於水(4 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2(15 mg)、dppm(25 mg)及LiOH(166 mg，2.96 mmol)。將混合物加熱至110℃且接著攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於1 N HCl(5 mL)與EtOAc(10 mL)之間。分離各層且用EtOAc(100 mL)進一步萃取水層。用H2O、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型TLC(PE：EtOAc=5：1)純化所得殘餘物，得到5-氯-3-苯基-1H-吲哚(150 mg，產率：50.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.10(s,1H),7.80(d,J=4.0 Hz,1H),7.51~7.53(m,2H),7.34~7.38(m,2H),7.20~7.25(m,3H),7.09~7.11(m,1H)。MS(M+H)+：228/230。
步驟2-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(3-苯基-1H-吲哚-5-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(3-苯基-1H-吲哚-5-基)苯并呋喃-3-甲醯胺之程序類似於實例1之程序。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.40(s,1H),7.94~7.98(m,3H),7.79(s,1H),7.66(d,J=8.0 Hz,2H),7.61(s,1H), 7.47(d,J=8.0 Hz,1H),7.40~7.44(m,3H),7.24~7.33(m,2H),7.15~7.17(m,2H),5.86(d,J=4.0 Hz,1H),3.11(s,3H),2.96(d,J=4.0 Hz,3H),2.51(s,3H)。MS(M+H)+：568。
下表中所描繪之化合物71係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例6
製備化合物72與73
步驟1-合成5-溴-3-碘-1H-吲唑
將KOH(4.27 g，76.13 mmol)添加至5-溴-1H-吲唑(5.0 g，25.38 mmol)及I2(12.9 g，50.75 mmol)於DMF(10 mL)中 之溶液中且在室溫下攪拌12小時。用冰水稀釋且用EtOAc(50 mL×3)萃取後，且用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到所需產物5-溴-3-碘-1H-吲唑(8 g，產率：90.0%)。且其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2-合成5-溴-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
在25℃下攪拌5-溴-3-碘-1H-吲唑(8.0 g，24.7 mmol)、Et3N(3.76 g，37.2 mmol)及DMAP(151 mg，1.24 mmol)於無水DCM(70 mL)中之溶液。添加Boc2O(5.95 g，27.3 mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。在真空中移除溶劑且使用管柱層析(PE：EtOAc=50：1)純化所得殘餘物，得到5-溴-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(7.0 g，產率：77.8%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.94(d,J=8.0 Hz,1H),7.58~7.61(m,2H),1.64(s,9H)。MS(M+H)+：423/425。
步驟3-合成5-溴-3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
在N2下向5-溴-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(423 mg，1.0 mmol)及4-氟苯基酸(168 mg，1.2 mmol)於無水乙醇：甲苯(1：10 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(3 mg)及Na2CO3(4 mL，2.0 mmol)。將混合物加熱至100℃且接著攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用EtOAc、 鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到5-溴-3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(20 mg，產率：29%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.03(d,J=8.0 Hz,1H),7.99(d,J=4.0 Hz,1H),7.84~7.88(m,2H),7.56~7.59(m,1H),7.13~7.19(m,2H),1.67(s,9H)。MS(M+H)+：391/393。
步驟4-合成3-(4-氟苯基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
在N2下向5-溴-3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.26 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，128 mg，0.25 mmol)於無水二噁烷(5 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(5 mg)及K3PO4(204 mg，0.77 mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用EtOAc稀釋濾液，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到3-(4-氟苯基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋 喃-5-基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(100 mg，產率：56.8%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.23(d,J=8.0 Hz,1H),8.00~8.05(m,3H),7.90~7.94(m,2H),7.88(s,1H),7.63~7.65(m,1H),7.59(s,1H),7.17~7.22(m,4H),5.85(d,J=4.0 Hz,1H),3.07(s,3H),2.96(d,J=4.8 Hz,3H),2.73(s,3H),1.79(s,9H)。MS(M+H)+：687。
步驟5-合成2-(4-氟苯基)-5-(3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下於0℃下將TFA(1 mL)逐滴添加至3-(4-氟苯基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.07 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物6小時。用NaHCO3(水溶液)稀釋且用EtOAc(50 mL×3)萃取後，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到所需產物2-(4-氟苯基)-5-(3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(30 mg，產率：69.7%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.99(s,1H),7.84~7.91(m,4H),7.80(s,1H),7.53(s,1H),7.42~7.48(m,2H),7.03~7.16(m,4H),5.85(d,J=4.8 Hz,1H),3.01 (s,3H),2.90(d,J=4.8 Hz,3H),2.64(s,3H)。MS(M+H)+：587。
下表中所描繪之化合物74至76係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例7
製備化合物77
步驟1-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
在0℃下於N2保護下將4-氯丁醯氯(670 mg，4.76 mmol)逐滴添加至6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯及Et3N(1.0 mL)於CH2Cl2(10 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮反應混合物，得到所得殘餘物。使所得殘餘物、K2CO3(658 mg，4.76 mmol)及KI(263 mg，1.59 mmol)於CH3CN(10 mL)中之混合物回流16小時。冷卻後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。使用管柱層析(PE：EtOAc=2：1)純化粗產物，得到純5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(280 mg，產率：40%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.32(s,1H),8.04~8.07(m,2H),7.48(s,1H),7.17~7.21(m,2H),4.42~4.43(m,2H),3.82~3.86(m,2H),2.61~2.65(m,2H),2.27~2.31(m,2H),1.40~1.44(m,3H)。MS(M+H)+：446/448。
步驟2-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸
在90℃下攪拌5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(2.5 g，5.80 mmol)及LiOH(0.5 g，21.0 mmol)於二噁烷(30 mL)及水(10 mL)中之溶液1小時。用冰淬滅混合物且用DCM萃取，用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸(2.2 g，產率：91%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.08(s,1H),7.81~7.84(m,2H),7.34(s,1H),6.89~6.93(m,2H),3.79~3.82(m,2H),2.66~2.70(m,2H),2.26~2.31(m,2H)。MS(M+H)+：418/420。
步驟3-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在室溫下攪拌5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸(280 mg，0.67 mmol)、HOBT(150 mg，1.11 mmol)及EDCI(280 mg，1.47 mmol)於無水DMF(2 mL)中之溶液1小時。接著將Et3N(0.2 mL)及CH3NH2(鹽酸鹽，100 mg，1.48 mmol)添加至混合物中，攪拌所得混合物隔夜。移除溶劑後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥且在真空中濃縮。使用管柱層析(PE：EtOAc=1：1)純化所得殘餘物，得到5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 (220 mg，產率：73%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.94(s,1H),7.82~7.86(m,2H),7.32(s,1H),7.09~7.14(m,2H),6.29(s,1H),3.75~3.78(m,2H),2.97(d,J=4.8 Hz,3H),2.56~2.60(m,2H),2.24~2.26(m,2H)。MS(M+H)+：431/433。
步驟4-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2保護下向5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(70 mg，0.16 mmol)、K3PO4．3H2O(108 mg，0.41 mmol)及1-苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(40 mg，0.16 mmol，使用實例4之步驟2中所述之方法，自化合物2之相應溴化物中間物製備)於DMF(1 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)。在100℃下攪拌混合物16小時。過濾混合物且濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(10 mg，產率：11%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.11(s,1H),7.81~7.89(m,3H),7.76(s,1H),7.51~7.54(m,3H), 7.40~7.48(m,4H),7.29~7.31(m,1H),7.10~7.14(m,2H),5.83~5.85(br s,1H),3.12~3.15(m,2H),2.89(d,J=4.8 Hz,3H),2.27~2.31(m,2H),1.73~1.77(m,2H)。MS(M+H)+：545。
實例8
製備化合物78
步驟1-合成6-溴-1-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向5-溴-N1-(3,5-二氟苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(500 mg，0.32 mmol，使用實例1中所述之類似方法製備)於MeOH(15 mL)中之溶液中添加BrCN(750 mg，0.63 mmol)且在60℃下加熱混合物10小時。接著濃縮混合物，用水稀釋，且用DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機物且濃縮，得到粗產物6-溴-1-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(500 mg，產率：93%)，其未經進一步純化即用於下一步。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 6.92~7.00(m,3H),6.78 (s,2H),4.98(s,2H),3.91(s,3H)。(M+H)+：354/356。
步驟2-合成5-(2-胺基-1-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下向6-溴-1-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(77 mg，0.22 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，100 mg，0.2 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K2CO3(41 mg，0.3 mmol)。在100℃下加熱混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且用EtOAc洗滌。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥且濃縮，藉由製備型TLC(DCM：EtOAc=1：1)純化殘餘物，得到5-(2-胺基-1-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(20 mg，產率：18%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.85~7.89(m,2H),7.73(s,1H),7.45(s,1H),7.12(t,J=8.4 Hz,2H),7.06~7.08(m,2H),6.85~6.89(m,1H),6.79(d,J=4.4 Hz,2H),5.90(d,J=4.8 Hz,1H),4.84(s,2H),3.95(s,3H),2.93 (s,3H),2.91(d,J=5.2 Hz,3H),2.75(s,3H)。(M+H)+：650。
下表中所描繪之化合物79係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例9
製備化合物80
步驟1-合成6-溴-1-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向5-溴-N1-(3,5-二氟苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(500 mg，0.32 mmol)於DCM(13 mL)中之溶液中添加三光氣 (835 mg，0.63 mmol)且在40℃下於N2下加熱混合物8小時。接著濃縮混合物且用水稀釋。用DCM萃取後，經Na2SO4乾燥有機物且濃縮，得到粗產物6-溴-1-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(500 mg，產率：93%)，其未經進一步純化即用於下一步。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.92(s,1H),7.06(d,J=5.6 Hz,2H),6.86(s,1H),6.79~6.82(m,2H),3.87(s,3H)。(M+H)+：355/357。
步驟2-合成5-(3-(3,5-二氟苯基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下向6-溴-1-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(77 mg，0.22 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，100 mg，0.2 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K2CO3(41 mg，0.3 mmol)。在100℃下加熱混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且用EtOAc洗滌。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥且濃縮，藉由製備型TLC(DCM：EtOAc=1：1)純化殘餘物，得到5-(3-(3,5-二氟苯 基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(30 mg，產率：21%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.84~7.88(m,2H),7.75(d,J=4.4 Hz,1H),7.45(s,1H),7.12~7.18(m,4H),7.12(s,1H),6.89(s,1H),6.74~6.80(m,1H),5.74(s,1H),3.91(s,3H),2.97(s,3H),2.91(d,J=5.6 Hz,6H)。(M+H)+：651。
下表中所描繪之化合物81至82係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例10
製備化合物83
步驟1-合成(5-溴-2-羥基苯基)(苯基)甲酮
向苯甲酸4-溴苯酯(4 g，14.4 mmol)之熔融物中添加粉末狀三氯化鋁(3.84 g，28.8 mmol)且在150℃下加熱混合物3小時。向殘餘物中添加6 M HCl及EtOAc。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，經由管柱層析(PE：EtOAc=10：1)得到(5-溴-2-羥基苯基)(苯基)甲酮(3.2 g，產率：80%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 10.38(s,1H),7.70~7.72(m,2H),7.63~7.67(m,1H),7.44~7.57(m,3H),7.43(s,1H),6.91(d,J=8.8 Hz,1H)。(M+H)+：277/279。
步驟2-合成(E)-(5-溴-2-羥基苯基)(苯基)甲酮肟
將(5-溴-2-羥基苯基)(苯基)甲酮(2.0 g，7.2 mmol)及鹽酸羥胺(3.52 g，50.6 mmol)於10 mL吡啶及60 mL EtOH中之溶液加熱至回流並持續16小時。在真空中濃縮混合物且將殘餘物懸浮於1 M HCl中，接著用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，經由管柱層析(PE：EtOAc=10：1)得到純(E)-(5-溴-2-羥基苯基)(苯基)甲 酮肟(670 mg，產率：32%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 11.8(s,1H),11.2(s,1H),7.45~7.51(m,3H),7.34~7.41(m,3H),6.89~6.91(m,2H)。(M+H)+：292/294。
步驟3-合成5-溴-3-苯基苯并[d]異噁唑
將DDQ(116 mg，0.51 mmol)及PPh3(135 mg，0.51 mmol)溶解於DCM(5 mL)中且攪拌混合物10分鐘。接著添加(E)-(5-溴-2-羥基苯基)(苯基)甲酮肟(100 mg，0.34 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。最終在真空中濃縮混合物，經由管柱層析(PE：EtOAc=10：1)得到5-溴-3-苯基苯并[d]異噁唑(90 mg，產率：95%)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 8.19(d,J=6.8 Hz,2H),8.06(s,1H),7.78(d,J=8.8 Hz,1H),7.58~7.67(m,4H)。(M+H)+：274/276。
步驟4-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(3-苯基苯并[d]異噁唑-5-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在氮氣下向5-溴-3-苯基苯并[d]異噁唑(90 mg，0.33 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，150 mg，0.30 mmol)及K3PO4．3H2O(159 mg，0.60 mmol)於2 mL二噁烷及0.2 mL水中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)。在100℃下加熱混合物4小時，接著在真空中濃縮且將殘餘物懸浮於水中。用EtOAc萃取混合物且用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥。在製備型TLC(DCM：McOH=30：1)後得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(3-苯基苯并[d]異噁唑-5-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(120 mg，產率：70%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.27~8.29(m,2H),7.94~7.97(m,2H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.63~7.67(m,2H),7.52~7.56(m,3H),7.46~7.48(m,1H),7.20(t,J=8.8 Hz,2H),5.88(brs,1H),3.18(s,3H),2.98(d,J=4.8 Hz,3H),2.60(s,3H)。(M+H)+：570。
實例11
製備化合物84
步驟1-合成5-溴-2-(4-氟苯甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶
在130℃下加熱PPA(2 mL)，且接著在N2保護下添加2-(4-氟苯基)乙酸(400 mg，2.6 mmol)及2-胺基-6-溴吡啶-3-醇(589 mg，3.1 mmol)。在130℃下攪拌4小時後，用冰及NaOH(水溶液)淬滅混合物。接著用EtOAc萃取混合物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(PE：EtOAc=15：1至10：1)純化殘餘物，得到產物5-溴-2-(4-氟苯甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶(200 mg，產率：25%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.61(d,J=8.4 Hz,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,5.6 Hz,2H),7.02(t,J=8.0 Hz,2H),4.28(s,2H)。MS(M+H)+：307/309。
步驟2-合成5-(2-(4-氟苯甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2保護下向5-溴-2-(4-氟苯甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶(100 mg，0.32 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E,，196 mg，0.39 mmol)及K3PO4．3H2O(174 mg，0.65 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(20 mg)。在100℃下攪拌反應混合物16小時。在經矽藻土墊過濾後，濃縮濾液。藉由 鹼性製備型HPLC純化殘餘物，得到產物5-(2-(4-氟苯甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(20 mg，產率：10%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.89~7.93(m,3H),7.78(d,J=8.4 Hz,1H),7.59(s,1H),7.54(d,J=8.4 Hz,1H),7.35(dd,J=8.8,5.6 Hz,2H),7.13(t,J=8.8 Hz,2H),7.00(t,J=8.8 Hz,2H),5.87(d,J=4.8 Hz,1H),4.27(s,2H),3.13(s,3H),2.92(d,J=4.8 Hz,3H),2.78(s,3H)。MS(M+H)+：603。
下表中所描繪之化合物85至87係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例12
製備化合物88
步驟1-合成6-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶
在80℃下加熱5-溴吡啶-2-胺(1.0 g，5.78 mmol)、2-溴苯乙酮(1.4 g，7.03 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液隔夜。在真空中濃縮反應混合物。用水使殘餘物懸浮，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE：EtOAc=5：1至2：1)純化殘餘物，得到產物6-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(800 mg，產率：50%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.27(d,J=0.8 Hz,1H),7.93~7.95(m,2H),7.84(s,1H),7.53(d,J=9.6 Hz,1H),7.42~7.47(m,2H),7.33~7.37(m,1H),7.22~7.25(m,1H)。MS(M+H)+：273/275。
步驟2-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(30 mg，產率：24%)之程序類似於實例1之步驟4。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.38(s,1H),7.89~7.93(m,2H),7.87(s,1H),7.81(d,J=5.6 Hz,2H),7.55~7.58(m,2H),7.47(s,1H),7.27~7.32(m,3H),7.14~7.22(m,4H),3.10(d,J=4.8 Hz,3H),3.04(s,3H),2.98(s,3H)。MS(M+H)+：569。
下表中所描繪之化合物89係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例13
製備化合物90
步驟1-合成6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪
向5-溴吡嗪-2-胺(2.0 g，0.13 mmol)及HBr(水溶液，0.5 mL)於丙-2-醇(50 mL)中之經脫氣溶液中添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(3.9 g，22.9 mmol)。將反應物加熱至80℃並持續10小時。將反應混合物冷卻至室溫且用DCM萃取。用NaHCO3(水溶液)、鹽水洗滌有機物且經Na2SO4乾燥。濃縮後，得到粗產物6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(2.1 g，產率：75%)，其未經純化即用於下一步。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.86(s,1H),8.24(s,1H),7.79(s,1H),7.65(s,1H)。MS(M+H)+：198/200。
步驟2-合成2-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下向6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(80 mg，0.4 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，200 mg，0.2 mmol)於無水DMF(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K3PO4(80 mg，0.38 mmol)。將混合物加熱至80℃且接著攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產物2-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(66 mg，產率：34%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.61(s,1H),8.71(s,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.91~7.95(m,3H),7.61(s,1H),7.21~7.25(m,2H),6.21(s,1H),3.25(s,3H),3.01(s,3H),3.00(s,3H)。MS(M+H)+：494。
實例14
製備化合物91
步驟1-合成6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪
將6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(500 mg，2.52 mmol)及NIS(852 mg，3.79 mmol)於DMF(10 mL)中之經脫氣溶液加 熱至60℃並持續10小時。將反應混合物冷卻至室溫且用DCM萃取。用Na2S2O3(水溶液)、鹽水洗滌有機物且經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由管柱(PE：EtOAc=5：1)純化粗產物，得到6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪(530 mg，產率：65%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.75(s,1H),8.18(s,1H),7.82(s,1H)。MS(M+H)+：324/326。
步驟2-合成6-溴-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
在N2下向6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪(100 mg，0.31 mmol)及4-氟苯基酸(43 mg，0.31 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K2CO3(77 mg，0.56 mmol)。將混合物加熱至100℃隔夜。冷卻至室溫且過濾後，用鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥且濃縮，藉由製備型TLC(PE：EtOAc=5：1)純化殘餘物，得到6-溴-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(50 mg，產率：22%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.06(t,J=6.8 Hz,2H),7.45~7.48(m,1H),7.23(t,J=8.8 Hz,1H),7.07(t,J=8.4 Hz,3H)。MS(M+H)+：292/294。
步驟3-合成2-(4-氟苯基)-5-(3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下向6-溴-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(78 mg，0.27 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，150 mg，0.3 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K3PO4(126 mg，0.6 mmol)。將混合物加熱至100℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：1)純化殘餘物，得到2-(4-氟苯基)-5-(3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(30 mg，產率：18%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.27(s,1H),8.64(s,1H),8.03(s,1H),7.89~7.92(m,3H),7.59~7.62(m,2H),7.52(s,1H),7.20(t,J=8.8 Hz,2H),7.14(t,J=8.8 Hz,2H),5.99(d,J=4.0 Hz,1H),3.17(s,3H),2.95(s,3H),2.92(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：588。
下表中所描繪之化合物92至93係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例15
製備化合物94
步驟1-合成6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪
將6-氯噠嗪-3-胺(5.0 g，38.6 mmol)及HBr(水溶液，0.5 mL)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(15.2 g，77.2 mmol)於丙-2-醇(50 mL)中之經脫氣溶液加熱至90℃並持續10小時。將反應混合物冷卻至室溫且用DCM萃取。用NaHCO3(水溶 液)、鹽水洗滌有機物且經Na2SO4乾燥。濃縮後，得到粗產物6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(4.7 g，產率：80%)，其未經純化即用於下一步。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.90(s,1H),7.85(d,J=9.6 Hz,1H),7.76(s,1H),7.00(d,J=9.6 Hz,1H)。MS(M+H)+：154。
步驟2-合成6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪
將6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(1.0 g，6.51 mmol)及NIS(2.2 g，9.77 mmol)於MeCN(30 mL)中之經脫氣溶液加熱至60℃並持續10小時。將反應混合物冷卻至室溫且用DCM萃取。用Na2S2O3(水溶液)、鹽水洗滌有機物且經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由管柱(PE：EA=5：1)純化粗產物，得到6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪(1.4 g，產率：83%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.83(s,1H),7.80(d,J=4.8 Hz,1H),7.04(d,J=9.6 Hz,1H)。MS(M+H)+：280。
步驟3-合成6-氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪
在N2下向6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪(100 mg，0.36 mmol)及4-(三氟甲基)苯基酸(82 mg，0.43 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K3PO4(98 mg，0.72 mmol)。將混合物加熱至100℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由製備型TLC純化殘餘物，得到6-氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(95 mg，產率：84%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.12(s,2H),8.09(d,J=6.8 Hz,1H),7.98(d,J=9.2 Hz,1H),7.70(d,J=8.0 Hz,2H),7.11(d,J=9.2 Hz,1H)。MS(M+H)+：298。
步驟4-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下向6-氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(71 mg，0.24 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，100 mg，0.2 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K3PO4(63 mg，0.3 mmol)。將混合物加熱至100℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由製備型TLC純化殘餘物，得到2-(4-氟 苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(40 mg，產率：30%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.33(d,J=9.6 Hz,1H),8.05~8.11(m,4H),7.83~7.87(m,2H),7.66(d,J=8.4 Hz,2H),7.62(s,1H),7.57(t,J=5.6 Hz,2H),7.16(d,J=8.8 Hz,1H),5.75(d,J=6.8 Hz,1H),3.21(s,3H),2.91(d,J=4.8 Hz,3H),2.80(s,3H)。MS(M+H)+：638。
下表中所描繪之化合物95係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例16
製備化合物96
步驟1-合成3-氯-6-肼基噠嗪
在N2下向3,6-二氯噠嗪(18 g，120 mmol)及肼(6.4 mL)於1,4-二噁烷(80 mL)之經脫氣溶液中添加Et3N(16.8 mL)。將混合物加熱至100℃隔夜。濃縮反應混合物且接著將其傾注於冰水中。過濾後，收集固體且乾燥得到產物3-氯-6-肼基噠嗪(14.7 g，產率：84%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 8.19(s,1H),7.36(d,J=9.2 Hz,1H),7.05(d,J=9.2 Hz,1H),4.34(s,2H)。MS(M+H)+：145/147。
步驟2-合成N'-(6-氯噠嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯肼
在100℃下加熱4-(三氟甲基)苯甲酸(1.0 g，5.26 mmol)於SOCl2(10 mL)中之經脫氣溶液2小時。濃縮且溶解於DCM(10 mL)中後，在N2下將所得溶液逐滴添加至3-氯-6-肼基噠嗪(836 mg，5.79 mmol)及Et3N(1.14 mL)於DCM(10 mL)中之溶液中。接著將其在25℃下攪拌8小時且接著用H2O稀釋混合物。用DCM萃取後，濃縮有機物，得到產物N'-(6-氯噠嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯肼(1.6 g，產率：96%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 10.83(s,1H),9.35(s,1H),8.08(d,J=8.0 Hz,2H),7.88(d,J=8.0 Hz,2H),7.54(d,J=9.2 Hz,1H),7.10(d,J=9.2 Hz,1H)。MS(M+H)+：317/319。
步驟3-合成6-氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b] 噠嗪
在氮氣下於100℃下攪拌N'-(6-氯噠嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯肼(200 mg，0.63 mmol)於HCOOH(2 mL)中之經攪拌溶液5小時且接著在真空中移除溶劑，得到棕色殘餘物。用NaHCO3(水溶液)洗滌粗產物且濃縮，得到呈棕色固體狀之產物6-氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪(100 mg，53%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.57(d,J=8.0 Hz,2H),8.14(d,J=9.6 Hz,1H),7.77(d,J=8.0 Hz,2H),7.15(d,=9.6 Hz,1H)。MS(M+H)+：299/301。
步驟4-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下向6-氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪(80 mg，0.3 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，100 mg，0.2 mmol)於1,4-二噁烷 (2.0 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K3PO4(70 mg，0.4 mmol)。將混合物加熱至100℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(20 mg，產率：17%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.59(d,J=8.0 Hz,2H),8.13~8.22(m,3H),7.84~7.88(m,2H),7.71(d,J=8.4 Hz,2H),7.60(s,1H),7.42~7.45(m,1H),7.16~7.20(m,2H),5.80(s,1H),3.25(s,3H),2.92(d,J=4.8 Hz,3H),2.86(s,3H)。MS(M+H)+：639。
實例17
製備化合物97
步驟1-合成2-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶
在140℃下攪拌5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸(0.80 g， 3.29 mmol)、2-胺基吡啶-3-醇(0.40 g，3.63 mmol)於PPA(6 mL)中之混合物2小時。將反應混合物添加至水中且鹼化至pH值=8，接著用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由管柱層析(PE：EtOAc=1：2)純化殘餘物，得到產物2-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(600 mg，產率：58%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.59(s,1H),8.18(s,1H),7.90(d,J=6.4 Hz,1H),7.45(s,1H),7.28~7.30(m,1H),4.84~4.88(m,2H),3.32~3.34(m,2H)。MS(M+H)+：317/319。
步驟2-合成2-(5-溴苯并呋喃-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶
向2-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(400 mg，1.26 mmol)及AIBN(20 mg，0.12 mmol)於CCl4(2 mL)中之溶液中添加NBS(250 mg，1.4 mmol)。使反應混合物回流2小時。用水淬滅反應混合物且用CH2Cl2萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE：EtOAc=5：1)純化殘餘物，得到產物2-(5-溴苯并呋喃-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(300 mg，產率：76%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.58(d,J=4.0 Hz,1H),8.33(d,J=1.6 Hz,1H),7.88~7.91(m,2H),7.81~7.83(m,1H),7.28~7.31(m,1H),6.79(d,J=2.0 Hz,1H)。MS(M+H)+：315/317。
步驟3-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-7'-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-[5,5'-聯苯并呋喃]-3-甲醯胺
向2-(5-溴苯并呋喃-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(80 mg，0.25 mmol)於二噁烷(2 mL)中之正攪拌溶液中添加K3PO4．3H2O(160 mg，0.6 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，100 mg，0.20 mmol)，接著在N2保護下添加Pd(dppf)Cl2(5 mg)，且在80℃下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產物2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-7'-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-[5,5'-聯苯并呋喃]-3-甲醯胺(35 mg，產率：30%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.23~8.51(m,1H),8.23(d,J=1.2 Hz,1H),7.83~7.88(m,6H),7.55(s,1H),7.24~7.27(m,1H),7.08~7.13(m,2H),6.23~6.24(br s,1H),3.08(s,3H),2.94(d,J=4.8 Hz,3H),2.65(s,3H)。MS(M+H)+：611。
下表中所描繪之化合物98係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例18
製備化合物99
步驟1-合成6,8-二溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
在100℃下攪拌3,5-二溴吡啶-2-胺(1.8 g，7 mmol)及1-氯丙-2-酮(1.5 g，16 mmol)於EtOH(20 mL)中之混合物48小時。接著在真空中濃縮混合物。藉由層析(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到所需產物6,8-二溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1 g，產率：48.3%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 8.84(s,1H),7.76(s,1H),7.69(s,1H),2.31(s, 3H)。MS(M+H)+：289/291/293。
步驟2-合成6-溴-8-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
在N2下向(1-(第三丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基)酸(300 mg，1.15 mmol)、6,8-二溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1 g，3.45 mmol)及K3PO4(917 mg，3.45 mmol)於無水DMF(5 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(84 mg，0.12 mmol)。將混合物加熱至80℃且接著攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由製備型TLC(PE：EtOAc=2：1)純化殘餘物，得到產物6-溴-8-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，產率：30.7%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 11.86(s,1H),8.02(d,J=1.6 Hz,1H),7.66(d,J=1.6 Hz,1H),7.58~7.60(m,1H),7.47~7.50(m,1H),7.33~7.35(m,1H),7.27(s,1H),7.03~7.17(m,1H),6.49(t,J=2.0 Hz,1H),2.46(s,3H)。MS(M+H)+：326/328。
步驟3-合成5-(8-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，177 mg，0.35 mmol)、6-溴-8-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，0.46 mmol)及K3PO4(281 mg，1.06 mmol)於二噁烷/H2O(1.5 mL/0.4 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(20 mg，0.02 mmol)及X-phos(17 mg，0.04 mmol)。將混合物加熱至80℃且接著攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：1)純化殘餘物，得到所需產物5-(8-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(120 mg，產率：42%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 11.97(s,1H),8.13(d,J=1.2 Hz,1H),7.89~7.93(m,3H),7.90(d,J=1.2 Hz,1H),8.62(d,J=7.2 Hz,2H),7.55(d,J=8.4 Hz,1H),7.42(s,1H),7.08~7.22(m,5H),5.85(d,J=4.8 Hz,1H),3.10(s,3H),2.96(d,J=4.8 Hz,3H),2.88(s,3H),2.56(s,3H)。MS(M+H)+：622。
實例19
製備化合物100
步驟1-合成N 3 -(第三丁基)-6-氯吡啶-2,3-二胺與6-氯吡啶-2,3-二胺
在60℃下攪拌6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(15 g，86.4 mmol)及SnCl2．2H2O(98 g，0.43 mol)於乙酸乙酯/2-甲基丙-2-醇(450 mL/90 mL)中之混合物1小時。接著在60℃下添加NaBH4(1.6 g，43.2 mmol)且在同一溫度下再攪拌所得混合物3小時。添加水且萃取混合物。用NaHCO3溶液及鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(EA：DCM=1：1)純化殘餘物，得到產物N3-(第三丁基)-6-氯吡啶-2,3-二胺(4.0 g，產率：30%)與6-氯吡啶-2,3-二胺(5.0 g，產率：43%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 6.84(d,J=8.0 Hz,1H),6.37(d,J=8.0 Hz,1H),5.99(s,2H),3.98(s,1H),1.20(s,9H),MS(M+H)+：200/202。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 6.65(d,J=8.0 Hz,1H),6.31(d,J=8.0 Hz,1H),5.76(s,2H),4.73(s,2H),MS(M+H)+：144/146。
步驟2-合成1-(第三丁基)-5-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將苯甲醛(266 mg，2.5 mmol)於MeOH(5 mL)中之混合物逐滴添加至N3-(第三丁基)-6-氯吡啶-2,3-二胺(500 mg，2.5 mmol)及NaHSO3(313 mg，3.0 mmol)於MeOH(30 mL)中之混合物中。在100℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物。濃縮濾液且用水及CH2Cl2洗滌殘餘物，接著乾燥殘餘物，得到產物1-(第三丁基)-5-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(300 mg，產率：42%)，其未經進一步純化即直接用於下一步中。
步驟3-合成5-(1-(第三丁基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，176 mg，0.35 mmol)、1-(第三丁基)-5-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(150 mg，0.52 mmol)及K3PO4．3H2O(280 mg，1.10 mmol)於二噁烷/H2O(1 mL/0.1 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(20 mg，0.02 mmol)及 X-phos(17 mg，0.04 mmol)。將混合物加熱至80℃且接著攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：1)純化殘餘物，得到所需產物5-(1-(第三丁基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，產率：46%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.06~8.08(m,1H),7.92~7.99(m,3H),7.52~7.57(m,2H),7.33~7.40(m,5H),7.08~7.12(m,2H),6.68(s,1H),3.11(s,3H),2.93(s,3H),2.84(s,3H),1.58(s,9H)。MS(M+H)+：626。
下表中所描繪之化合物101及102係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例20
製備化合物103
步驟1-合成5-溴-2-苯基-1H-吲哚
向苯乙酮(1.03 g，5.0 mmol)及4-溴苯肼鹽酸鹽(1.12 g，5.0 mmol)於乙醇(5 mL)中之懸浮液中添加幾滴冰乙酸。在80℃下攪拌反應物2小時。蒸發溶劑，得到苯腙中間物，將其添加至聚磷酸(20 g)中。在120℃下攪拌反應混合物2小時。將混合物傾注於碎冰中且接著用1 M NaOH中和且用CH2Cl2萃取。用水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，且蒸發，得到呈淺黃色固體狀之5-溴-2-苯基-1H-吲哚(0.92 g，68%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.29(s,1H),7.68(s,1H),7.57~7.62(m,2H),7.36~7.40(m,2H),7.23~7.29(m,1H),7.18~7.20(m,2H),6.69(s,1H)。MS(M+H)+：272/274。
步驟2-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，147 mg，0.29 mmol)、5-溴-2-苯基-1H-吲哚(80 mg，0.29 mmol)及K3PO4．3H2O(124 mg，0.58 mmol)於DMF(3 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)。將混合物加熱至90℃並持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(30 mg，產率：17.9%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.49(s,1H),7.92~7.95(m,2H),7.78(s,1H),7.62(s,1H),7.53~7.55(m,2H),7.30~7.36(m,3H),7.20~7.24(m,2H),7.14~7.18(m,2H),7.04~7.06(m,1H),6.52(s,1H),5.82(d,J=4.8 Hz,1H),3.00(s,3H),2.88(d,J=4.8 Hz,3H),2.29(s,3H)。MS(M+H)+：568。
實例21
製備化合物104
步驟1-合成5-氯-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向5-氯-1H-吲哚(1.5 g，9.9 mmol)及DMAP(120 mg，0.99 mmol)於無水DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加Boc2O(3.24 g)，且接著在25℃下攪拌混合物。在25℃下攪拌混合物隔夜。藉由真空移除溶劑。藉由管柱層析(PE：EA=50：1)純化殘餘物，得到產物5-氯-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(2.4 g，產率：96%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.98(d,J=8.0 Hz,1H),7.51(d,J=4.0 Hz,1H),7.44(d,J=4.0 Hz,1H),7.16~7.19(m,1H),6.41(d,J=4.0 Hz,1H),1.58(s,12H)。MS(M+H)+：252。
步驟2-合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在N2下向5-氯-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，3.97 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.11 g，4.37 mmol)於無水DMF(10 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dba)3(10 mg)、x-Phos(10 mg)及AcOK(780 mg，7.95 mmol)。將混合物加熱至100℃且接著攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用EA、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由管柱(PE：EA=50：1)純化殘餘物，得到產物5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，產率：73%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.12(d,J=8.0 Hz,1H),8.04(s, 1H),7.74(d,J=12.0 Hz,1H),7.54(d,J=4.0 Hz,1H),6.54(d,J=4.0 Hz,1H),1.65(s,9H),1.35(s,12H)。MS(M+H)+：344。
步驟3-合成5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在N2下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，0.88 mmol)及5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(332 mg，0.96 mmol)於無水DMF(10 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K3PO4(468 mg，1.76 mmol)。將混合物加熱至100℃且接著攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用EA、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由管柱(PE：EA=2：1)純化殘餘物，得到產物5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(400 mg，產率：76.9%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)8.17(d,J=8.0 Hz,1H),7.92~7.96(m,2H),7.78(s,1H),7.60~7.63(m,3H),7.36(d,J=1.6 Hz,1H),7.17(t,J=8.0 Hz,2H),6.58(d,J=4.0 Hz,1H),5.88(d,J=4.0 Hz,1H),3.13(s,3H),2.96 (d,J=4.0 Hz,3H),2.49(s,3H),1.68(s,9H)。(M+H)+：592。
實例22
製備化合物105
步驟1-合成6-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑
向6-溴-1H-吲唑(500 mg，2.54 mmol)及1-氟-4-碘苯(845 mg，3.81 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加Cs2CO3(2.07 g，6.35 mmol)、CuI(48 mg，0.25 mmol)及反-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(50 mg，0.35 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由管柱層析(PE：EtOAc=20：1)純化殘餘物，得到6-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(400 mg，產率：55%)。
步驟2-合成2-(4-氟苯基)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
2-(4-氟苯基)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(150 mg，產率：78%)之程序類似於實例1之程序。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.23(s,1H),7.95~7.92(m,2H),7.85(t,3H),7.77~7.73(m,2H),7.60(s,1H),7.30(dd,J 1 =J 2 =1.2 Hz,1H),7.24~7.19(m,4H),5.82(s,1H),3.08(s,3H),2.96(d,J=5.2 Hz,3H),2.74(s,3H)。(M+H)+：587。
下表中所描繪之化合物106至108係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例23
製備化合物109
步驟1-合成5-(1-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2下向5-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯甲腈(90 mg，0.28 mmol)(使用實例1中所述之類似方法來製備)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物E，144 mg，0.29 mmol)於1,4-二噁烷及H2O(3.0 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(20 mg)及K2CO3(64 mg，0.4 mmol)。在110℃下加熱混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由製備型TLC純化殘餘物，得到化合物32及5-(1-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(20 mg/30 mg，產率：12%/17%)。1H- NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.05~8.08(m,3H),7.69(s,2H),7.53(s,1H),7.40(s,1H),7.27(t,J=8.0 Hz,1H),7.12(t,J=8.4 Hz,2H),6.95(s,1H),6.87(d,J=10.8 Hz,1H),3.11(s,3H),3.07(d,J=4.4 Hz,3H),2.75(s,3H),1.92(s,3H)。MS(M+H)+：644。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.92~7.97(m,1H),7.89~7.91(m,2H),7.71(s,1H),7.51~7.55(m,1H),7.45(s,1H),7.27~7.32(m,1H),7.11(t,J=6.4 Hz,2H),6.95~6.98(m,2H),6.76(d,J=8.0 Hz,1H),6.42(s,1H),6.03(s,1H),2.94(d,J=4.8 Hz,3H),2.93(s,3H),2.79(s,3H),2.35(s,3H)。MS(M+H)+：662。
下表中所描繪之化合物110係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及試劑來製備。
實例24
製備化合物111
步驟1-合成5-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2保護下向6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(177 mg，0.90 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(300 mg，0.60 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(200 μl)中之經脫氣溶液中添加K3PO4(380 mg，1.79 mmol)及二氯化1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵鈀(39 mg，0.06 mmol)。將所得混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌2小時，接著加熱至100℃且攪拌2小時。冷卻反應物，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在真空中蒸發合併之濾液。使用管柱層析(用0%至3% MeOH/DCM溶離)純化所得殘餘物，得到5-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(230 mg，產率：78%)。
步驟2-合成5-(3-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
向2-(4-氟苯基)-5-(11-氟吡啶并[3',2'：4,5]嘧啶并[1,6-a]吲哚-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(210 mg，0.43 mmol)於DCM(10 ml)及MeOH(200 μl)中之溶液中添加NBS(151 mg，0.85 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著加熱至40℃且攪拌2小時。在真空中濃縮。使用管柱層析(用0%至3% MeOH/DCM溶離)純化所得殘餘物，得到5-(3-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(210 mg，產率：86%)。
步驟3-合成化合物111
在N2保護下向5-(3-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(80 mg，0.14 mmol)及(4-氟苯基)酸(29 mg，0.21 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)及水(100 μl)中之經脫氣溶液中添加K3PO4(89 mg，0.42 mmol)及二氯化1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵鈀(14 mg，0.02 mmol)。將所得混合物加熱至85℃且在此溫度下攪拌6小時。冷卻反應物，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在真空中蒸發合併之濾液。使用製備型TLC(用3% MeOH/DCM溶離)純化所得殘餘物， 得到2-(4-氟苯基)-5-(3-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(40 mg，產率：49%)。
實例25
製備化合物112
步驟1-合成2-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2保護下向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(118 mg，0.60 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(300 mg，0.60 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(200 μl)中之經脫氣溶液中添加K3PO4(380 mg，1.79 mmol)及二氯化1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵鈀(39 mg，0.06 mmol)。將所得混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌2小時，接著加熱至100℃且攪拌2小時。冷卻反應物，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在真空中蒸發合併之濾液。使用管柱 層析(用0%至3% MeOH/DCM溶離)純化所得殘餘物，得到2-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(220 mg，產率：75%)。
步驟2-合成5-(3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
向2-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.41 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中添加NBS(94 mg，0.53 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著用水處理且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(用0%至3% MeOH/DCM溶離)純化所得殘餘物，得到5-(3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(198 mg，產率：85%)。
步驟3-合成化合物112
在N2保護下向5-(3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，0.09 mmol)及(4-氟苯基)酸(24 mg，0.18 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)及水(100 μl)中之經脫氣溶液中添加K3PO4(37 mg，0.18 mmol)及二氯化1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵鈀(5.7 mg，0.009 mmol)。將所得混合物加熱至85℃且在此溫度下攪拌6小時。冷卻反應物，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在真空中蒸發合併之濾液。使用製備型TLC(用3% MeOH/DCM溶離)純化所得殘餘物，得到2-(4-氟苯基)-5-(3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(20 mg，產率：39%)。
實例26
製備化合物113
步驟1
將2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(1 g，4.61 mmol)及6-氯噠嗪-3-胺(0.597 g，4.61 mmol)於乙醇(20 mL)中之混合物加熱至回流並持續1.5小時。冷卻反應物。過濾且得到6-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(400 mg，1.615 mmol，35.1%產 率)。
步驟2
在100℃下於二噁烷/H2O(5 mL，4/1)中攪拌6-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(79 mg，0.32 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.26 mmol)、K3PO4．3H2O(113 mg，0.53 mmol)、二氯化1,1'-雙(二-第三丁基膦基)-二茂鐵鈀(12 mg，0.027 mmol)之混合物隔夜。將反應混合物冷卻至25℃，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物113(45 mg，產率：29%)。
實例27
製備化合物114
在100℃下於二噁烷/H2O(5 mL，4/1)中攪拌(E)-2-(4-(第 三丁氧基)苯亞甲基)-5-氯苯并呋喃-3(2H)-酮(131 mg，0.4 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.26 mmol)、K3PO4．3H2O(113 mg，0.53 mmol)、二氯化1,1'-雙(二-第三丁基膦基)-二茂鐵鈀(12 mg，0.027 mmol)之混合物隔夜。將反應混合物冷卻至25℃，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物114(35 mg，產率：20%)。
實例28 量測化合物抑制效能
使用HCV複製子系統對化合物之抑制作用進行量測。使用多種編碼不同HCV基因型或突變之不同複製子。另外，使用不同形式之複製子分析進行效能量測，包括不同量測方式及不同接種形式。參見Jan M.Vrolijk等人，A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C,110 J.VIROLOGICAL METHODS 201(2003)；Steven S.Carroll等人，Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs,278(14)J.BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979(2003)。然而，所有此等測定均具有共同基本原理，且在下文中進行概述。
使用具有編碼穩定性新黴素(neomycin)磷酸轉移酶之複製子的細胞株，因此在分析之前在G418選擇下維持所有細 胞株。使用細胞ELISA分析，用針對由複製子編碼之NS3/4a蛋白酶的抗體來測定效能。參見Caterina Trozzi等人，In Vitro Selection and Characterization of Hepatitis C Virus Serine Protease Variants Resistant to an Active-Site Peptide Inhibitor,77(6)J.Virol.3669(2003)。為了開始分析，在一系列測試化合物稀釋液存在下在不存在G418下接種複製子細胞。通常，對於手動操作以96孔培養盤形式進行分析，或對於自動分析而言，以384孔培養盤形式進行分析。培育複製子細胞及化合物96小時。在分析結束時，將細胞洗去培養基及化合物，且接著溶解細胞。間接地經由基於ELISA之分析，使用對NS3/4A具特異性之抗體來偵測由複製子編碼之NS3/4A蛋白含量來定量RNA。藉由將數據擬合成四參數擬合函數而以佔DMSO對照組之百分比的形式來計算IC50測定結果，且所得數據提供於下表中。
使用此方法得到本發明之所選化合物針對基因型1a及1b之數據且提供於下表中：
經取代之苯并呋喃化合物之用途
經取代之苯并呋喃化合物在人類醫學及獸醫學中適用於治療或預防患者之病毒感染。在一個實施例中，經取代之苯并呋喃化合物可為病毒複製之抑制劑。在另一實施例中，經取代之苯并呋喃化合物可為HCV複製之抑制劑。因此，經取代之苯并呋喃化合物適用於治療諸如HCV之病毒感染。根據本發明，經取代之苯并呋喃化合物可投與需要治療或預防病毒感染之患者。
因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之病毒感染的方法，其包含向該患者投與有效量之至少一種經取代之苯并呋喃化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
治療或預防黃病毒科(Flaviviridae)病毒
經取代之苯并呋喃化合物可適用於治療或預防由黃病毒科病毒引起之病毒感染。
黃病毒科病毒感染的實例包括(但不限於)日本腦炎 (Japanese encephalitis)、卡薩努森林病(Kyasanur Forest disease)、澳洲墨萊溪谷腦炎(Murray Valley encephalitis)、聖路易斯腦炎(St.Louis encephalitis)、蜱傳播腦炎(Tick-borne encephalitis)、西尼羅河腦炎(West Nile encephalitis)、黃熱病(yellow fever)及C型肝炎病毒(HCV)感染。
在一個實施例中，所治療之黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感染。
治療或預防HCV感染
經取代之苯并呋喃化合物適用於抑制HCV(例如HCV NS5B)、治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度以及在基於細胞之系統中抑制HCV病毒複製及/或HCV病毒產生。舉例而言，經取代之苯并呋喃化合物適用於在懷疑過往曾藉由諸如輸血、體液交換、叮咬、意外扎針或在手術或其他醫學程序期間暴露於患者血液的途徑而暴露於HCV後治療HCV感染。
在一個實施例中，C型肝炎感染為急性C型肝炎。在另一實施例中，C型肝炎感染為慢性C型肝炎。
因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之HCV感染的方法，該等方法包含向該患者投與有效量之至少一種經取代之苯并呋喃化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個特定實施例中，所投與之量有效治療或預防患者之HCV感染。在另一特定實施例中，所投與之量有效抑制患者體內HCV病毒複製及/或病毒產生。
經取代之苯并呋喃化合物亦適用於製備抗病毒化合物及對其進行篩選分析。舉例而言，經取代之苯并呋喃化合物適用於鑑別在NS5B內具有突變之抗性HCV複製子細胞株，其係針對更有效抗病毒化合物之優良篩選工具。此外，經取代之苯并呋喃化合物適用於確立或確定其他抗病毒劑與HCV複製酶之結合位點。
本發明之組合物及組合可適用於治療患有與任何HCV基因型有關之感染的患者。HCV類型及亞型在其抗原性、病毒血症程度、所產生疾病之嚴重度及對干擾素療法之反應方面可能有所不同，如Holland等人，Pathology,30(2)：192-195(1998)中所述。廣泛使用Simmonds等人，J Gen Virol,74(第11部分)：2391-2399(1993)中所闡述之命名法，且將分離株分為六個主要基因型1至6，其具有兩個或兩個以上相關亞型，例如1a及1b。已提出其他基因型7至10及11，然而，已對此分類所基於之系譜學基礎提出質疑，且因此類型7、8、9及11分離株已重新指定為類型6，且類型10分離株已重新指定為類型3(參見Lamballerie等人，J Gen Virol,78(第1部分)：45-51(1997))。在NS-5區域中進行定序時，主要基因型已定義為具有55%至72%(平均值為64.5%)之序列相似性，且各類型內之亞型已定義為具有75%至86%相似性(平均值為80%)(參見Simmonds等人，J Gen Virol,75(第5部分)：1053-1061(1994))。
組合療法
在另一實施例中，用於治療或預防HCV感染之本發明方 法可進一步包含投與一或多種不為經取代之苯并呋喃化合物的其他治療劑。
在一個實施例中，其他治療劑為抗病毒劑。
在另一實施例中，其他治療劑為免疫調節劑，諸如免疫抑制劑。
因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之病毒感染的方法，該方法包含向該患者投與：(i)至少一種經取代之苯并呋喃化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)至少一種不同於經取代之苯并呋喃化合物的其他治療劑，其中所投與之量共同有效治療或預防病毒感染。
在向患者投與本發明之組合療法時，可以任何次序(諸如依序、並行、一起、同時及其類似次序)投與該組合中之治療劑或包含治療劑之醫藥組合物。該組合療法中各種活性劑之量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。因此，出於非限制性說明之目的，經取代之苯并呋喃化合物及其他治療劑可以固定量(劑量)存在於單個劑量單位(例如膠囊、錠劑及其類似物)中。
在一個實施例中，在其他治療劑發揮其防治性或治療性作用之時段期間投與至少一種經取代之苯并呋喃化合物，或反之亦然。
在另一實施例中，至少一種經取代之苯并呋喃化合物及其他治療劑以通常在該等藥劑作為單療法用於治療病毒感染時所使用的劑量投與。
在另一實施例中，至少一種經取代之苯并呋喃化合物及 其他治療劑以低於通常在該等藥劑作為單療法用於治療病毒感染時所使用之劑量的劑量投與。
在另一實施例中，至少一種經取代之苯并呋喃化合物與其他治療劑起協同作用且係以低於通常在該等藥劑作為單療法用於治療病毒感染時所使用之劑量的劑量投與。
在一個實施例中，至少一種經取代之苯并呋喃化合物及其他治療劑存在於同一組合物中。在一個實施例中，此組合物適用於經口投與。在另一實施例中，此組合物適用於靜脈內投與。在另一實施例中，此組合物適用於皮下投與。在另一實施例中，此組合物適用於非經腸投與。
可使用本發明之組合治療方法治療或預防之病毒感染及病毒相關病症包括(但不限於)以上列出者。
在一個實施例中，病毒感染為HCV感染。
至少一種經取代之苯并呋喃化合物及其他治療劑可起疊加或協同作用。協同組合可允許使用較低劑量之一或多種藥劑及/或以較低頻率投與組合療法之一或多種藥劑。以較低劑量或較低頻率投與一或多種藥劑可降低療法毒性而不降低療法之功效。
在一個實施例中，投與至少一種經取代之苯并呋喃化合物及其他治療劑可抑制病毒感染對此等藥劑產生抗性。
適用於本發明之組合物及方法中之其他治療劑的非限制性實例包括干擾素、免疫調節劑、病毒複製抑制劑、反義劑、治療性疫苗、病毒聚合酶抑制劑、核苷抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒解螺旋酶抑制劑、病毒粒子產生抑制 劑、病毒進入抑制劑、病毒組裝抑制劑、抗體療法(單株或多株)及任何適用於治療RNA依賴性聚合酶相關病症之藥劑。
在一個實施例中，其他治療劑為病毒蛋白酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為病毒複製抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS3蛋白酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS5B聚合酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為核苷抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為干擾素。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV複製酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為反義劑。
在另一實施例中，其他治療劑為治療性疫苗。
在另一實施例中，其他治療劑為病毒粒子產生抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為抗體療法。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS2抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS4A抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS4B抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS5A抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS3解螺旋酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV IRES抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV p7抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV進入抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV組裝抑制劑。
在一個實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及病毒聚合酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及免疫調節劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含聚合酶抑制劑及免疫調節劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及核苷。
在另一實施例中，其他治療劑包含免疫調節劑及核苷。
在一個實施例中，其他治療劑包含HCV蛋白酶抑制劑及HCV聚合酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含核苷及HCV NS5A抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及核苷。
在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑及免疫調節劑。
在另一實施例中，其他治療劑為病毒唑。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV聚合酶抑制劑包括(但不限於)VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、PSI-7851(Pharmasset)、RG7128(Roche/Pharmasset)、PSI-7977(Pharmasset)、PSI-938(Phatmasset)、PSI-879(Pharmasset)、PSI-661(Pharmasset)、 PF-868554/菲利布韋(filibuvir)(Pfizer)、VCH-759/VX-759(ViroChem Pharma/Vertex)、HCV-371(Wyeth/VirroPharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、IDX-184(Idenix)、IDX-375(Idenix)、NM-283(Idenix/Novartis)、GL-60667(Genelabs)、JTK-109(Japan Tobacco)、PSI-6130(Pharmasset)、R1479(Roche)、R-1626(Roche)、R-7128(Roche)、MK-0608(Isis/Merck)、INX-8014(Inhibitex)、INX-8018(Inhibitex)、INX-189(Inhibitex)、GS 9190(Gilead)、A-848837(Abbott)、ABT-333(Abbott)、ABT-072(Abbott)、A-837093(Abbott)、BI-207127(Boehringer-Ingelheim)、BILB-1941(Boehringer-Ingelheim)、MK-3281(Merck)、VCH-222/VX-222(ViroChem/Vertex)、VCH-916(ViroChem)、VCH-716(ViroChem)、GSK-71185(Glaxo SmithKline)、ANA598(Anadys)、GSK-625433(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)，及以下文獻中所揭示者：Ni等人，Current Opinion in Drug Discovery and Development,7(4)：446(2004)；Tan等人，Nature Reviews,1：867(2002)；及Beaulieu等人，Current Opinion in Investigational Drugs,5：838(2004)。
適用於本發明組合物及方法中之其他HCV聚合酶抑制劑包括(但不限於)核苷化合物，諸如以下文獻中所揭示者：
適用於本發明之組合物及方法中之其他HCV聚合酶抑制劑包括(但不限於)以下專利中所揭示者：國際公開案第WO 08/082484號、第WO 08/082488號、第WO 08/083351號、第WO 08/136815號、第WO 09/032116號、第WO 09/032123號、第WO 09/032124號及第WO 09/032125號。
適用於本發明之組合物及方法中之干擾素包括(但不限於)干擾素α-2a、干擾素α-2b、複合干擾素-1(interferon alfacon-1)及PEG-干擾素α結合物。「PEG-干擾素α結合物」為共價連接至PEG分子上之干擾素α分子。說明性PEG-干擾素α結合物包括干擾素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche,Nutley,New Jersey)，其呈聚乙二醇化之干擾素α-2a形式(例如以商標名PegasysTM出售)；干擾素α-2b(IntronTM，來自Schering-Plough Corporation)，其呈聚乙二醇化之干擾素α-2b形式(例如，以商標名PEG-IntronTM由Schering-Plough Corporation出售)；干擾素α-2b-XL(例如，以商標名PEG-IntronTM出售)；干擾素α-2c(Berofor AlphaTM，Boehringer Ingelheim,Ingelheim,Germany)；PEG-干擾素λ(Bristol-Myers Squibb及ZymoGenetics)；干擾素α-2bα融合多肽(與人類血液蛋白質白蛋白融合之干擾素，AlbuferonTM，Human Genome Sciences)；ω干擾素(Intarcia)；勞克特控制釋放干擾素(Locteron controlled release interferon)(Biolex/OctoPlus)；Biomed-510(ω干擾素)；Peg-IL-29(ZymoGenetics)；勞克特CR(Octoplus)；R-7025(Roche)；IFN-α-2b-XL(Flamel Technologies)；貝樂羅福(belerofon)(Nautilus)；及如由確定天然存在之干擾素α之共同序列所定義的複合干擾素(InfergenTM，Amgen,Thousand Oaks,California)。
適用於本發明之組合物及方法中之病毒蛋白酶抑制劑之 實例包括(但不限於)HCV蛋白酶抑制劑。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑包括(但不限於)以下專利中所揭示者：美國專利第7,494,988號、第7,485,625號、第7,449,447號、第7,442,695號、第7,425,576號、第7,342,041號、第7,253,160號、第7,244,721號、第7,205,330號、第7,192,957號、第7,186,747號、第7,173,057號、第7,169,760號、第7,012,066號、第6,914,122號、第6,911,428號、第6,894,072號、第6,846,802號、第6,838,475號、第6,800,434號、第6,767,991號、第5,017,380號、第4,933,443號、第4,812,561號及第4,634,697號；美國專利公開案第US 20020068702號、第US 20020160962號、第US 20050119168號、第US 20050176648號、第US 20050209164號、第US 20050249702號及第US 20070042968號；及國際公開案第WO 03/006490號、第WO 03/087092號、第WO 04/092161號及第WO 08/124148號。
適用於本發明之組合物及方法中之其他HCV蛋白酶抑制劑包括(但不限於)VX-950(特拉普韋(Telaprevir)，Vertex)、VX-500(Vertex)、VX-813(Vertex)、VBY-376(Virobay)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、TMC-435(Medivir/Tibotec)、ABT-450(Abbott/Enanta)、TMC-435350(Medivir)、RG7227(丹諾普韋(Danoprevir)，InterMune/Roche)、EA-058(Abbott/Enanta)、EA-063(Abbott/Enanta)、GS-9256(Gilead)、IDX-320(Idenix)、ACH-1625(Achillion)、ACH-2684(Achillion)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ACH-1095(Gilead/Achillon)、 IDX-136(Idenix)、IDX-316(Idenix)、ITMN-8356(InterMune)、ITMN-8347(InterMune)、ITMN-8096(InterMune)、ITMN-7587(InterMune)、BMS-650032(Bristol-Myers Squibb)、VX-985(Vertex)及PHX1766(Phenomix)。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)以下文獻中所揭示者：Landro等人，Biochemistry,36(31)：9340-9348(1997)；Ingallinella等人，Biochemistry,37(25)：8906-8914(1998)；Llinàs-Brunet等人，Bioorg Med Chem Lett,8(13)：1713-1718(1998)；Martin等人，Biochemistry,37(33)：11459-11468(1998)；Dimasi等人，J Virol,71(10)：7461-7469(1997)；Martin等人，Protein Eng,10(5)：607-614(1997)；Elzouki等人，J Hepat,27(1)：42-48(1997)；BioWorld Today,9(217)：4(1998年11月10日)；美國專利公開案第US 2005/0249702號及第US 2007/0274951號；及國際公開案第WO 98/14181號、第WO 98/17679號、第WO 98/17679號、第WO 98/22496號及第WO 99/07734號及第WO 05/087731號。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)下列化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽。
適用於本發明之組合物及方法中之病毒複製抑制劑包括(但不限於)HCV複製酶抑制劑、IRES抑制劑、NS4A抑制劑、NS3解螺旋酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B抑制劑、病毒唑、AZD-2836(Astra Zeneca)、偉拉咪定(viramidine)、A-831(Arrow Therapeutics)、EDP-239(Enanta)、ACH-2928(Achillion)、GS-5885(Gilead)；反義劑或治療性疫苗。
適用於在本發明之組合物及方法中作為第二其他治療劑 之病毒進入抑制劑包括(但不限於)PRO-206(Progenics)、REP-9C(REPICor)、SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)及ITX-5061(iTherx)。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV NS4A抑制劑包括(但不限於)以下專利中所揭示者：美國專利第7,476,686號及第7,273,885號；美國專利公開案第US 20090022688號；及國際公開案第WO 2006/019831號及第WO 2006/019832號。適用於在本發明之組合物及方法中作為第二其他治療劑之其他HCV NS4A抑制劑包括(但不限於)AZD2836(Astra Zeneca)、ACH-1095(Achillion)及ACH-806(Achillion)。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV NS5A抑制劑包括(但不限於)ACH-2928(Achillon)、AZD-7295(Astra Zeneca)、A-832(Arrow Therpeutics)、PPI-461(Presidio)、PPI-1301(Presidio)、GS-5885(Gilead)及BMS-790052(Bristol-Myers Squibb)。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV複製酶抑制劑包括(但不限於)美國專利公開案第US20090081636號中所揭示者。
適用於本發明之組合物及方法中之治療性疫苗包括(但不限於)IC41(Intercell Novartis)、CSL123(Chiron/CSL)、GI 5005(Globeimmune)、TG-4040(Transgene)、GNI-103(GENimmune)、HepavaxxC(ViRex Medical)、ChronVac-C(Inovio/Tripep)、PeviPROTM(Pevion Biotect)、HCV/MF59 (Chiron/Novartis)、MBL-HCV1(MassBiologics)、GI-5005(GlobeImmune)、CT-011(CureTech/Teva)及Civacir(NABI)。
適用於本發明之組合物及方法中之其他治療劑之實例包括(但不限於)利托那韋(Ritonavir)(Abbott)、TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、Sirna-034(Sirna Therapeutics)、GNI-104(GENimmune)、GI-5005(GlobeImmune)、IDX-102(Idenix)、LevovirinTM(ICN Pharmaceuticals,Costa Mesa,California)；霍曼克(Humax)(Genmab)、ITX-2155(Ithrex/Novartis)、PRO 206(Progenics)、HepaCide-I(NanoVirocides)、MX3235(Migenix)、SCY-635(Scynexis)；KPE02003002(Kemin Pharma)、萊克塔(Lenocta)(VioQuest Pharmaceuticals)、IET-干擾素增強療法(Transition Therapeutics)、日達仙(Zadaxin)(SciClone Pharma)、VP 50406TM(Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania)；他巴韋林(Taribavirin)(Valeant Pharmaceuticals)；硝唑尼特(Nitazoxanide)(Romark)；Debio 025(Debiopharm)；GS-9450(Gilead)；PF-4878691(Pfizer)；ANA773(Anadys)；SCV-07(SciClone Pharmaceuticals)；NIM-881(Novartis)；ISIS 14803TM(ISIS Pharmaceuticals,Carlsbad,California)；HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals,Boulder,Colorado)；ThymosinTM(SciClone Pharmaceuticals,San Mateo,California)；MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals,San Diego,California)；NKB-122(JenKen Bioscience Inc.,North Carolina)；艾琳娜(Alinia)(Romark Laboratories)、INFORM-1(R7128與ITMN-191之組合)；及黴酚酸嗎啉乙 酯(mycophenolate mofetil)(Hoffman-LaRoche,Nutley,New Jersey)。
本發明之組合療法中所用之其他藥劑用於治療或預防HCV感染之劑量及給藥方案可由臨床醫師在考慮藥品說明書中之批准劑量及給藥方案；患者之年齡、性別及一般健康情況；及病毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重度下確定。在組合投與時，經取代之苯并呋喃化合物與其他藥劑可同時投與(亦即，以同一組合物或以各別組合物接續投與)或依序投與。在按不同給藥時程給與組合之各組分時，例如，一種組分每日投與一次而另一組分每六小時投與一次，或在較佳醫藥組合物不同時，例如一種醫藥組合物為錠劑而另一種醫藥組合物為膠囊，此尤其適用。包含各別劑型之套組因此為有利的。
一般而言，至少一種經取代之苯并呋喃化合物單獨或在以組合療法形式投與時之總日劑量可在每天約1 mg至約2500 mg之範圍內，但必要時可進行變化，視療法之目標、患者及投藥途徑而定。在一個實施例中，劑量為約10毫克/天至約1000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1毫克/天至約500毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1毫克/天至約100毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1毫克/天至約50毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500毫克/天至約1500毫克/天，以 單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500毫克/天至約1000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約100毫克/天至約500毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。
在一個實施例中，當其他治療劑為INTRON-A干擾素α2b(可購自Schering-Plough Corp.)時，對於首次治療，此藥劑係藉由皮下注射以3 MIU(12 mcg)/0.5 mL/TIW投與24週或48週。
在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化之PEG-INTRON干擾素α 2b(可購自Schering-Plough Corp.)時，此藥劑係藉由皮下注射以1.5微克/公斤/週在40微克/週至150微克/週範圍內投與至少24週。
在另一實施例中，當其他治療劑為ROFERON A干擾素α2a(可購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係藉由皮下或肌肉內注射以3 MIU(11.1 mcg/mL)/TIW投與至少48週至52週，或者以6 MIU/TIW投與12週，繼而以3 MIU/TIW投與36週。
在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化之PEGASUS干擾素α 2a(可購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係藉由皮下注射以180 mcg/1 mL或180 mcg/0.5 mL每週一次投與至少24週。
在另一實施例中，當其他治療劑為INFERGEN複合干擾素-1(可購自Amgen)時，此藥劑係藉由皮下注射以9 mcg/TIW投與24週(對於首次治療)且以至多15 mcg/TIW投 與24週(對於無反應或復發治療)。
在另一實施例中，當其他治療劑為病毒唑(可以REBETOL病毒唑購自Schering-Plough或以COPEGUS病毒唑購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係以約600毫克/天至約1400毫克/天之日劑量投與至少24週。
在一個實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自以下之其他治療劑一起投與：干擾素、免疫調節劑、病毒複製抑制劑、反義劑、治療性疫苗、病毒聚合酶抑制劑、核苷抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒解螺旋酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、病毒進入抑制劑、病毒組裝抑制劑、抗體療法(單株或多株)，及任何適用於治療RNA依賴性聚合酶相關病症之藥劑。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑。組合療法可包括此等其他治療劑之任何組合。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一種選自HCV蛋白酶抑制劑、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑之其他治療劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與兩種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與HCV蛋白酶 抑制劑及病毒唑一起投與。在另一特定實施例中，一或多種本發明化合物與聚乙二醇化干擾素及病毒唑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與三種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑。
在一個實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒唑之其他治療劑一起投與。
在一個實施例中，一或多種本發明化合物與一種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑一起投與。
在一個實施例中，一或多種本發明化合物與兩種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及另一治療劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及另一治療劑一起投與，其中該另一治療劑係選自 HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑及病毒複製抑制劑。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及病毒蛋白酶抑制劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及HCV蛋白酶抑制劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及博塞普韋或特拉普韋一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及HCV聚合酶抑制劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與聚乙二醇化干擾素α及病毒唑一起投與。
組合物與投藥
經取代之苯并呋喃化合物因其活性而適用於獸醫學及人類醫學中。如上文所述，經取代之苯并呋喃化合物適用於治療或預防有需要患者之HCV感染。
當向患者投與時，經取代之苯并呋喃化合物可作為包含醫藥學上可接受之載劑或媒劑之組合物中之組分投與。本發明提供醫藥組合物，其包含有效量之至少一種經取代之苯并呋喃化合物及醫藥學上可接受之載劑。在本發明之醫藥組合物及方法中，通常投與活性成分與針對預期之投藥形式(亦即口服錠劑、膠囊(填充固體型、填充半固體型或填充液體型)、供復原用之粉末、口服凝膠劑、酏劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液及其類似物)適當選擇且與習知 醫藥規範相符之適合載劑物質的混合物。舉例而言，為以錠劑或膠囊形式經口投與，活性藥物組分可與任何口服無毒之醫藥學上可接受之惰性載劑組合，該惰性載劑為諸如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液體形式)及其類似物。固體形式製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約0.5%至約95%之本發明組合物。錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊可用作適用於經口投藥之固體劑型。
此外，當必要或需要時，亦可將適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠)、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。在潤滑劑中，可提及硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物以用於此等劑型中。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠及其類似物。適當時，亦可包括甜味劑及調味劑以及防腐劑。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液且可包括用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液。
液體形式製劑亦可包括用於鼻內投藥之溶液。
亦包括固體形式之製劑，其意欲在臨用前轉化為液體形式製劑以供經口或非經腸投與。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
為製備栓劑，首先使低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯之混 合物或可可脂)熔融，且藉由攪拌使活性成分均質分散於其中。接著將熔融均質混合物傾入有適當尺寸之模具中，使其冷卻且從而凝固。
另外，本發明組合物可調配成持續釋放形式以提供任一或多種組分或活性成分的速率控制釋放，從而最佳化治療作用，亦即抗病毒活性及其類似作用。適用於持續釋放之劑型包括含有崩解速率不同之層的層化錠劑，或經活性組分浸漬且成形為錠劑形式之控制釋放聚合物基質，或含有該等經浸漬或囊封之多孔聚合物基質之膠囊。
在一個實施例中，經口投與一或多種經取代之苯并呋喃化合物。
在另一實施例中，靜脈內投與一或多種經取代之苯并呋喃化合物。
在一個實施例中，包含至少一種經取代之苯并呋喃化合物之醫藥製劑呈單位劑型。在該形式中，製劑再分成含有有效量之活性組分的單位劑量。
可分別根據習知混合法、粒化法或塗佈法製備組合物，且在一個實施例中，本發明組合物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%之經取代之苯并呋喃化合物。在各個實施例中，在一個實施例中，本發明組合物可含有以重量或體積計約1%至約70%或約5%至約60%之經取代之苯并呋喃化合物。
單位劑量之製劑中經取代之苯并呋喃化合物之量可自約1 mg變化或調節至約2500 mg。在各個實施例中，該量為 約10 mg至約1000 mg、1 mg至約500 mg、1 mg至約100 mg及1 mg至約100 mg。
為方便起見，總日劑量必要時可分成數份且在一天當中逐份投與。在一個實施例中，日劑量係一次性投與。在另一實施例中，總日劑量經24小時時段以兩次分次劑量投與。在另一實施例中，總日劑量經24小時時段以三次分次劑量投與。在另一實施例中，總日劑量經24小時時段以四次分次劑量投與。
經取代之苯并呋喃化合物之投藥量及投藥頻率應根據臨床醫師在考慮諸如患者年齡、情況及體型以及所治療症狀之嚴重度之因素下所作出之判斷來調整。一般而言，經取代之苯并呋喃化合物之總日劑量在每天約0.1 mg至約2000 mg之範圍內，但必要時可進行變化，視療法之目標、患者及投藥途徑而定。在一個實施例中，劑量為約1毫克/天至約200毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約10毫克/天至約2000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約100毫克/天至約2000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500毫克/天至約2000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。
本發明組合物可進一步包含一或多種選自上文所列者之其他治療劑。因此，在一個實施例中，本發明提供包含以下之組合物：(i)至少一種經取代之苯并呋喃化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)一或多種不為經取代之苯并呋喃 化合物之其他治療劑；及(iii)醫藥學上可接受之載劑，其中組合物中之各量共同有效治療HCV感染。
在一個實施例中，本發明提供組合物，其包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本發明提供如下組合物，其包含式(I)化合物、醫藥學上可接受之載劑及選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。
在另一實施例中，本發明提供如下組合物，其包含式(I)化合物、醫藥學上可接受之載劑及兩種其他治療劑，該兩種其他治療劑係各自獨立地選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群。
套組
在一個態樣中，本發明提供一種套組，其包含治療有效量之至少一種經取代之苯并呋喃化合物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含一定量之至少一種經取代之苯并呋喃化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及一定量之至少一種上列之其他治療劑，其中該兩種或兩種以上活性成分之量產生所需治療作用。在一個實施例中，一或多種經取代之苯并呋喃化合物及一或多種其他治療劑於同一容器中提供。在一個實施例中，一或多種經取代之苯并呋喃化合物及一或多種其他治療劑於各別容器中提供。
本發明不受意欲作為本發明之數個態樣之說明的實例中所揭示之特定實施例限制，且功能相當之任何實施例均在本發明之範疇內。實際上，除本文所示及所描述之修改外，對本發明之各種修改為熟習此項技術者所顯而易知且意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。
本文已引用多個參考文獻，其全部揭示內容係以引用方式併入本文中。

Claims (17)

  1. 一種化合物，其具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A為： 其中A可經由基團A之任何環碳原子連接至式(I)之苯并呋喃部分；L為N或CH；M為N或CH；Q為-CH(R4b)；U為-N(R5)-、O、S或-C(R4b)2-；V為-N-或-C(R4a)-；W為-N-或-C(R4)-，或基團-W=V-U-為-NH-C(O)-N(R5)-；Y1及Y2中之一者為-N-或-C(R10)-，且Y1及Y2中之另一者為碳原子且表示與式(I)中所描繪之該苯并呋喃部分的連接點；X及Z各自獨立地為-N-或-C(R10)-； R1表示至多4個視情況存在之環取代基，其可相同或不同，且獨立地選自鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)及-CN；R2為-C(O)N(R6)(R7)；R3為5員或6員雜環烷基或-N(R8)-S(O)n-R9，其中該5員或6員雜環烷基之一個環碳原子可視情況經羰基置換；R4係選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、C1-C6羥烷基、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)r-芳基、-(C1-C6伸烷基)r-(3員至7員單環環烷基)、-(C1-C6伸烷基)r-(4員至7員單環雜環烷基)、-(C1-C6伸烷基)n-(5員或6員單環雜芳基)及-(C1-C6伸烷基)r-(9員或10員雙環雜芳基)，其中該芳基、該3員至7員單環環烷基、該4員至7員單環雜環烷基、該5員或6員單環雜芳基及該9員或10員雙環雜芳基可視情況經至多3個可相同或不同且選自以下之基團取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-S(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6羥烷基及-CN；R4a係選自H、C1-C6烷基、3員至7員環烷基、苯基及5員或6員單環雜芳基，其中該3員至7員環烷基、該苯基及該5員或6員單環雜芳基可視情況經至多2個可相同或不同且選自以下之基團取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵基、-CN、-O-(C1-C6烷基)及-O-(C1-C6鹵烷基)； R4b在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、3員至7員環烷基、苯基及5員或6員單環雜芳基，其中該3員至7員環烷基、該苯基及該5員或6員單環雜芳基可視情況經至多2個可相同或不同且選自以下之基團取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵基、-CN、-O-(C1-C6烷基)及-O-(C1-C6鹵烷基)；R5在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6伸烷基)r-苯基、-(C1-C6伸烷基)r-(3員至7員單環環烷基)、-(C1-C6伸烷基)r-(4員至7員單環雜環烷基)、-(C1-C6伸烷基)r-(5員或6員單環雜芳基)及-(C1-C6伸烷基)r-(9員或10員雙環雜芳基)，其中該苯基、該3員至7員單環環烷基、該4員至7員單環雜環烷基、該5員或6員單環雜芳基及該9員或10員雙環雜芳基可視情況經至多3個可相同或不同且選自以下之基團取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6羥烷基及-CN；R6及R7係各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、3員至7員單環雜環烷基及5員或6員單環雜芳基；且R8係選自H、C1-C6烷基及3員至7員單環環烷基；R9係選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、3員至7員單環雜環烷基及5員或6員單環 雜芳基；R10在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)及-CN；n在每次出現時獨立地為1或2；且r在每次出現時獨立地為0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為：
  3. 如請求項1之化合物，其中A為：
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為-C(O)NH-(C1-C6烷基)。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中-N(R8)-SO2-R9。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1表示單個鹵基取代基。
  7. 如請求項2之化合物，其中U為-N(R5)-。
  8. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：V為N或-C(R4a)-；W為N或-C(R4)-；X及Z各自獨立地為N或-C(R10)-；Y在每次出現時獨立地為-N-或-C(R10)-，因此該兩個Y基團中之一者為碳原子且表示與式(I)中所描繪之苯并呋喃部分的連接點；R1為H或鹵基；R4係選自H、吡啶基及苯基，其中該苯基可視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或鹵基取代；R4a係選自H、甲基及苯基；R5為H；C1-C6羥烷基；-C(O)O-第三丁基；吡啶基；四氫哌喃基；苯基，其可視情況經-O-(C1-C6烷基)、鹵基、-CN、-CF3、-OCF3或-SO2CH3取代；苯甲基，其可視情況經-CF3取代；及吡咯啶基，其可視情況在其環氮原子上經-C(O)O-第三丁基取代；R8及R9各自為C1-C6烷基；R10在每次出現時獨立地為H或鹵基；且n為1或2。
  9. 如請求項1、2、7及8中任一項之化合物，其中如下基團： 具有以下結構：
  10. 如請求項1至3、7及8中任一項之化合物，其中R1為F；R2為-C(O)NHCH3；R3為-N(CH3)SO2CH3；R8及R9各自為甲基；且R10在每次出現時獨立地為H或F。
  11. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：L為N或CH；M為N或CH；Q為N或-CH(R4b)；V為N或-C(R4a)-；R1為H或鹵基；R4係選自H、吡啶基及苯基，其中該苯基可視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或鹵基取代；R4a係選自H、甲基及苯基；R5為H；C1-C6羥烷基；-C(O)O-第三丁基；吡啶基；四氫哌喃基；苯基，其可視情況經-O-(C1-C6烷基)、鹵基、-CN、-CF3、-OCF3或-SO2CH3取代；苯甲基，其可視情況經-CF3取代；及吡咯啶基，其可視情況在其環氮原子上經-C(O)O-第三丁基取代；且R8及R9各自為C1-C6烷基。
  12. 如請求項1至3、7、8及11中任一項之化合物，其係選自上述說明書中編號為1至114之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑，及有效量之如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該第二治療劑係選自由HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑組成之群。
  16. 一種如請求項1至11中任一項之化合物的用途，其用於製備用於在有需要之患者中抑制HCV NS5B活性或預防及/或治療HCV感染的藥物。
  17. 如請求項16之用途，其中該藥物進一步包含聚乙二醇化干擾素α及病毒唑(ribovirin)或欲與聚乙二醇化干擾素α及病毒唑一起投與。
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