CN103906512A - 四环杂环化合物和其治疗病毒疾病的使用方法 - Google Patents
四环杂环化合物和其治疗病毒疾病的使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制剂的式(I)的化合物、这种化合物的合成方法以及这种化合物抑制HCVNS5B聚合酶活性、治疗或预防HCV感染和在基于细胞的系统中抑制HCV病毒复制和/或病毒产生的用途。
Description
发明领域
本发明涉及新的四环杂环化合物、含有至少一种四环杂环化合物的组合物和使用这种四环杂环化合物来治疗或预防患者HCV感染的方法。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染在相当大数量的感染个体中是引起慢性肝病的严重健康问题，例如肝硬化和肝细胞癌。HCV感染的现行疗法包括：用重组干扰素-α单独的或与核苷类似物利巴韦林联合的免疫治疗方法。
一些病毒编码的酶是治疗干预的假定靶向，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白(NS5A)和依赖于RNA的RNA聚合酶(NS5B)。
例如，Behrens等人在EMBO J.
15(1)12-22(1996)中描述了HCV NS5B聚合酶。已知的是，NS5B活性的拮抗剂是HCV复制的抑制剂。参见，Carroll等人J. Biol. Chem.
278(14)11979-84(2003)。
对于治疗HCV感染的有效疗法，还有明显和长久以来感到的的需要。具体地说，还需要研发选择性抑制HCV病毒复制和用于治疗HCV感染患者的化合物。
本发明概述
在一方面，本发明提供了式(I)的化合物
或其可药用盐，
其中：
Q是：
或 
;
A是苯基、5或6元杂芳基、5至7元单环环烷基或5至7元杂环烷基，每个可以任选被至多四个R5基团取代；
V是N或-C(R4)-；
W是N或-CH-；
X是-(CHR8)n-O-、C(O)-O-，
Y1是N或-C(R5)-；
Y2是N或-C(R5)-；
Z是N、-C(R5)-或-C(O)-，使得当Z是-C(O)-时，应该将式(Q2)中描述的Z和Y1之间的内环双键理解为单键；
R1代表至多4个任选的环取代基，取代基可以相同或不同，并且独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、3至7元单环环烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)和-CN；
R2是-C(O)N(R6)(R7)或-C(O)O-(C1-C6烷基)；
R3是H、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、-N(R11)2、卤素、-CN、-N(R11)2、-C(O)O-(C1-C6烷基)或-N(R9)-S(O)n-R10，其中所述5或6元杂环烷基可以任选其环碳原子中有一个被羰基替换；
R4选自H、卤素、C1-C6烷基、3至7元单环环烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、-C(OH)-C(O)OR11和-O-(C1-C6卤代烷基)；
R5每次出现独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)和-CN，其中所述C1-C6烷基可以任选被-OH或-N(R11)2取代；
R6和R7各自独立地选自氢、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)C(O)OR11、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、苯基、3至7元单环环烷基、3至7元单环杂环烷基和5或6元单环杂芳基；
R8每次出现独立地选自H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、苯基、5或6元单环杂芳基、-N(R11)2、C1-C6卤代烷基、-(C1-C3亚烷基)p-(3至7元单环环烷基)、-(C1-C3亚烷基)p-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)p-N(R11)2、-(C1-C3亚烷基)-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-OC(O)(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-OC(O)-(3至7元单环杂环烷基)、-(C1-C3亚烷基)-NHC(O)(3至7元单环杂环烷基)、-CH(O-(C1-C6烷基))2、-O-(C1-C6卤代烷基)、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-CH2OC(O)CH(NH2)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-CH2NHCH(R11)C(O)OR11、-NR11-(C1-C3亚烷基)-N(R11)2、-NR11-(C1-C3亚烷基)-(3至7元单环杂环烷基)、-NR11-(C1-C6羟烷基)和-CN，或两个R8基团和它们相连接的共用碳原子可以连接形成螺环，该螺环选自3至7元单环环烷基和3至7元单环杂环烷基；
R9选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、苄基、-(C1-C3亚烷基)-(3至7元单环环烷基)和3至7元单环环烷基，其中所述C1-C6烷基可以任选被选自下列的基团取代：-N(R11)2、-OR11、-COOH、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2和3至7元单环杂环烷基，其中所述苄基的苯基部分可以任选被硼酸基团取代；
R10选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、3至7元单环环烷基、3至7元单环杂环烷基和5或6元单环杂芳基，其中所述C1-C6烷基可以任选被选自下列的基团取代：-N(R11)2、-OR11、-COOH、-C(O)N(R11)2和-S(O)2N(R11) 2；
R11每次出现独立地选自H、C1-C6烷基和3至7元单环环烷基；
n每次出现是1、2或3；和
p每次出现是0或1。
例如，式(I)的化合物(本文还称为“四环杂环化合物”)和其可药用盐可以用于抑制HCV病毒复制或复制子活性，并且用于治疗或预防患者的HCV感染。不受任何具体理论的束缚，人们相信，该四环杂环化合物通过抑制HCV
NS5B来抑制HCV病毒复制。
相应地，本发明提供了治疗或预防患者的HCV感染的方法，该方法包括：给予患者有效量的至少一种四环杂环化合物。
在下面所附的详细说明中，列出了本发明的详细内容。
虽然可以在本发明的实践或试验中使用与本文所描述的方法和物质相似的任何方法和物质，但现在描述说明性的方法和物质。利用随后的说明书、实施例和附属权利要求，进一步描述、或从中更清楚地理解本发明的其它实施方案、方面和特征。
本发明的详细说明
本发明涉及新的四环杂环化合物、含有至少一种四环杂环化合物的组合物和使用这种四环杂环化合物来治疗或预防患者HCV感染的方法。
定义和缩写
本文使用的术语具有其常规含义，并且这种术语的含义在每次出现时具有独立性。如果没有另外表明，下列定义适用于整个说明书和权利要求。为了描述相同结构，可互换使用化学名称、通用名称和化学结构。如果化合物涉及使用化学结构和化学名称两者，并且在该结构和名称之间存在分歧，则以结构为准。除非另外指明，这些定义的适用性与是否单独使用术语或与其它术语组合使用无关。由此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“-O-烷基”等等的“烷基”部分。
除非另外指明，否则，本文和整个本公开使用的下列术语应理解为具有下列含义：
“患者”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施方案中，患者是黑猩猩。
本文使用的术语“有效量”是指活性化合物或药剂的数量，该数量可以引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的组织、系统、动物或人的生物或药物响应。在一个实施方案中，有效量是减轻所治疗的疾病或病症的一或多种症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是降低疾病或病症的一或多种症状的严重程度或类似情况的“预防有效量”。在另一个实施方案中，有效量是抑制HCV病毒复制和/或HCV病毒产生的“治疗有效量”。在本文中，该术语还包括足以抑制HCV NS5B活性并由此引起目标响应的活性化合物的数量(即，“抑制有效量”)。当给予盐形式的活性化合物(即，活性成分)时，活性成分的数量是指化合物的游离酸或游离碱形式的数量。
就HCV病毒感染或HCV病毒相关的病症而言，本文使用的术语“预防”是指降低HCV感染的可能性。
本文使用的术语“烷基”是指一个氢原子被键代替的脂肪烃基团。烷基可以是直链或支链烷基，并且含有大约1至大约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有大约1至大约12个碳原子。在不同的实施方案中，烷基含有1至6个碳原子(C1-C6烷基)或大约1至大约3个碳原子(C1-C3烷基)。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可以未被取代，或被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自：卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。 在一个实施方案中，烷基是直链烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链烷基。除非另外指明，否则，烷基是未取代的烷基。
本文使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且一个氢原子被键代替的脂肪烃基团。烯基可以是直链或支链烯基，并且含有大约2至大约大约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基含有大约2至大约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基含有大约2至大约6个碳原子。烯基的非限制性例子包括：乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的烯基，或被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。术语“C2-C6烯基”是指含有2至6个碳原子的烯基。除非另外指明，否则，烯基是未取代的烯基。
本文使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且一个氢原子被键代替的脂肪烃基团。炔基可以是直链或支链炔基，并且含有大约2至大约大约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基含有大约2至大约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基含有大约2至大约6个碳原子。炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可以是未取代的炔基，或被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2，-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。术语“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子的炔基。除非另外指明，否则，炔基是未取代的炔基。
本文使用的术语“亚烷基”是指上面所定义的烷基，其中烷基的一个氢原子被键代替。亚烷基的非限制性例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一个实施方案中，亚烷基具有1至大约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基是支链亚烷基。在另一个实施方案中，亚烷基是直链亚烷基。在一个实施方案中，亚烷基是-CH2-。术语“C1-C6亚烷基”是指1至6个碳原子的亚烷基。
本文使用的术语“芳基”是指含有大约6至大约14个碳原子的芳香单环或多环环系。在一个实施方案中，芳基含有大约6至大约10个碳原子。芳基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，并且如本文下面所定义。在一个实施方案中，芳基可以任选与环烷基或环烷酰基稠合。芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基是苯基。除非另外指明，否则，芳基是未取代的芳基。
本文使用的术语“环烷基”是指含有3至大约10个环碳原子的非芳香单或多环系统。在一个实施方案中，环烷基含有大约5至大约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烷基含有大约3至大约7个环原子。在另一个实施方案中，环烷基含有大约5至大约7个环原子。在另一个实施方案中，环烷基含有大约5至大约6个环原子。术语“环烷基”还包括上面所定义的、与芳基(例如，苯)或杂芳基环稠合的环烷基。单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性例子包括1-萘烷基（1-decalinyl）、降冰片基（Norbornyl）和金刚烷基。环烷基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，并且如本文下面所定义。在一个实施方案中，环烷基是未取代的环烷基。术语“3至7元环烷基”是指含有3至7个环碳原子的环烷基。除非另外指明，否则，环烷基是未取代的环烷基。可以将环烷基的环碳原子功能化为羰基。这种环烷基的说明性例子(本文还称为“环烷酰基”)包括但不局限于环丁酰基（cyclobutanoyl）：
本文使用的术语“环烯基”是指含有4至大约10个环碳原子并且含有至少一个内环双键的非芳香单或多环系统。在一个实施方案中，环烯基含有大约4至大约7个环碳原子。在另一个实施方案中，环烯基含有5或6个环原子。单环环烯基的非限制性例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1,3-二烯基，等等。环烯基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，并且如本文下面所定义。可以将环烷基的环碳原子功能化为羰基。在一个实施方案中，环烯基是环戊烯基。在另一个实施方案中，环烯基是环己烯基。术语“4至7元环烯基”是指含有4至7个环碳原子的环烯基。除非另外指明，否则，环烯基是未取代的环烯基。
本文使用的术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
本文使用的术语“卤代烷基”是指上面所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素取代。在一个实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。在另一个实施方案中，卤代烷基被1至3个F原子取代。卤代烷基的非限制性例子包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。术语“C1-C6卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的卤代烷基。
本文使用的术语“羟烷基”是指上面所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被-OH基团取代。在一个实施方案中，羟烷基具有1至6个碳原子。羟烷基的非限制性例子包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。术语“C1-C6羟烷基”是指具有1至6个碳原子的羟烷基。
本文使用的术语“杂芳基”是指含有大约5至大约14个环原子的芳香单环或多环系统，其中1至4个环原子独立地是O、N或S，其余环原子是碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是单环杂芳基，并且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是双环杂芳基，并且具有9或10个环原子。杂芳基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，并且如本文下面所定义。杂芳基通过环碳原子连接，且杂芳基的任何氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括与苯环稠合的上面所定义的杂芳基。术语“杂芳基”还包括含有至少一个环杂原子的任何稠合的多环系统，其中杂原子选自N、O和S，其中稠合的多环系统的至少一个环是芳香环。例如，术语“9至10元双环杂芳基”包括与苯或吡啶基环稠合的非芳香5元杂环。杂芳基的非限制性例子包括：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等等，和其所有的异构形式。术语“杂芳基”还是指部分饱和的杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基，等等。在一个实施方案中，杂芳基是5元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是6元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基含有与苯环稠合的5至6元杂芳基。除非另外指明，否则，杂芳基是未取代的杂芳基。
本文使用的术语“杂环烷基”是指含有3至大约11个环原子的非芳香饱和单环或多环系统，其中1至4个环原子独立地是O、S、N或Si，其余环原子是碳原子。杂环烷基可以通过环碳、环硅原子或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环烷基是单环杂环烷基，并且具有大约3至大约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环杂环烷基，并且具有大约4至大约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环杂环烷基，并且具有大约5至大约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环杂环烷基，并且具有大约7至大约11个环原子。在又另一个实施方案中，杂环烷基是单环杂环烷基，并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基是单环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环杂环烷基。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。可以保护杂环烷基环中的任何-NH基团，例如，成为-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基团等等；这种保护的杂环烷基被认为是本发明的一部分。术语“杂环烷基”还包括与芳基(例如，苯)或杂芳基环稠合的上面所定义的杂环烷基。杂环烷基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，并且如本文下面所定义。杂环烷基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性例子包括：氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、delta-内酰胺、delta-内酯、硅杂环戊烷、硅杂吡咯烷等等，和其所有的异构体。含有甲硅烷基的杂环烷基的非限制性的说明性例子包括：
可以将杂环烷基的环碳原子功能化为羰基。这种杂环烷基的说明性例子包括：
，
和
。
在一个实施方案中，杂环烷基是5元单环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基是6元单环杂环烷基。术语“3至7元单环环烷基”是指具有3至7个环原子的单环杂环烷基。术语“4至7元单环环烷基”是指具有4至7个环原子的单环杂环烷基。术语“5至7元单环环烷基”是指具有5至7个环原子的单环杂环烷基。术语“7至11元双环杂环烷基”是指具有7至11个环原子的双环杂环烷基。除非另外指明，否则，杂环烷基是未取代的杂环烷基。
本文使用的术语“杂环烯基”是指上述杂环烷基，其中该杂环烷基含有4至10个环原子和至少一个内环碳-碳或碳-氮双键。杂环烯基可以通过环碳或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环烯基具有4至7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基是单环杂环烯基，并且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基是双环杂环烯基。杂环烯基可以任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如上所述。杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。杂环烯基的非限制性例子包括：1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟取代的二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基基，等等。可以将杂环烯基的环碳原子功能化为羰基。在一个实施方案中，杂环烯基是5元杂环烯基。在另一个实施方案中，杂环烯基是6元杂环烯基。术语“4至7元杂环烯基”是指含有4至7个环原子的杂环烯基。除非另外指明，否则，杂环烯基是未取代的杂环烯基。
本文使用的术语“环系取代基”是指与芳香或非芳香环系统连接的取代基团，例如，其取代环系上的可用的氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立地选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-OH、羟烷基、卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-亚烷基-芳基、酰基、-C(O)-芳基、卤素、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、-Si(烷基)2、-Si(芳基)2、-Si(杂芳基)2、-Si(烷基)(芳基)、-Si(烷基)(环烷基)、-Si(烷基)(杂芳基)、环烷基、杂环烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-亚烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)和-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。“环系取代基”还可以是指同时取代环系上的两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个H)的单一部分。这种部分的例子是：亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、-C(CH3)2-等等，其形成下列部分，例如：
本文使用的术语“甲硅烷基烷基”是指如上所述的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子被-Si(Rx)3基团取代，其中Rx每次出现独立地是C1-C6烷基、苯基或3至6元环烷基。在一个实施方案中，甲硅烷基烷基具有1至6个碳原子。在另一个实施方案中，甲硅烷基烷基含有-Si(CH3)3部分。甲硅烷基烷基的非限制性例子包括：-CH2-Si(CH3)3和-CH2CH2-Si(CH3)3。
术语“取代的”是指：指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团取代，条件是，在现有情况下，不超过指定原子的正常价，而且该取代可产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合，但要求这种组合产生稳定化合物。“稳定化合物”或“稳定结构’是指：稳固的足以从反应混合物中稳定分离至有效纯度的化合物。
本文使用的术语“足够纯的形式”是指：从合成过程(例如，从反应混合物中)、天然源或其组合形式中分离化合物之后的化合物的物理状态。术语“足够纯的形式”还是指：利用本文所描述或技术人员众所周知的纯化过程或方法(例如，色谱，重结晶等等)以足够的纯度获得化合物之后的化合物的物理状态，这种足够的纯度利用本文所描述或技术人员众所周知的标准分析技术来表征。
也应注意，在本文的文本、反应路线、实施例和表中，设定带有不饱和原子价的任何碳以及杂原子具有满足原子价的足够的氢原子数目。
当化合物中的官能团被“保护”时，这是指：当该化合物进行反应时，为了在保护位点消除不希望有的副反应，使该基团处于修饰形式。本领域普通技术人员以及参考标准教科书能够辨别合适的保护基，例如，T. W.
Greene等人Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York。
当任何取代基或变量(例如，烷基，R6，Ra，等等)在任何组成部分或在式(I)中出现多于一次时，它在每次出现时的定义与其它出现时的定义无关，除非另外指明。
本文使用的术语“组合物”包括：含有特定数量的具体组分的产品，以及直接或间接地得自于特定数量的具体组分的组合的任何产品。
本文还包括本发明化合物的前体药物和溶剂化物。前体药物的讨论提供于下列文献中：T. Higuchi 和 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of
the A.C.S. Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche,
ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。术语“前体药物”是指：体内转化提供四环杂环化合物或该化合物的可药用盐或溶剂化物的化合物(例如，药物前体物)。这种转化可以通过各种机理产生(例如，代谢或化学过程)，例如，在血液中水解。
例如，如果四环杂环化合物或该化合物的药用盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前体药物可以包括由下列基团取代酸基的氢原子所形成的酯：例如，(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、含有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、含有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、含有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、含有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、含有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、含有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、含有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基（phthalidyl）、4-丁烯内酯基（crotonolactonyl）、γ-丁内酯-4-基（butyrolacton-4-yl）、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如，β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代基(C2-C3)烷基，等等。
类似地，如果四环杂环化合物含有醇官能团，则可以用下列基团取代醇基上的氢原子，形成前体药物：例如，(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、α-氨基(C1-C4)亚烷基-芳基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去碳水化合物的半缩醛式的羟基而产生的该基团)。
如果四环杂环化合物带有胺官能团，可以用下列基团取代氨基的氢原子，形成前体药物：例如，R-羰基-、RO-羰基-、NRR'-羰基-，其中R和R'各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基、天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基、-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基，Y3是(C1-C6)烷基；羧基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C4)烷基或单N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基，Y5是单N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代基；哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，等等。
本发明化合物的可药用酯包括下列酯：(1)通过羟基化合物的羟基的酯化所获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳氧烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，任选被下列取代的苯基：例如，卤素、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或氨基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨基酰基或L-异亮氨基酰基)；(4)膦酸酯，和(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可以进一步被酯化，例如，被C1-20醇或其反应性衍生物或2,3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
一个或多个本发明化合物可以存在未溶剂化形式以及与可药用溶剂的溶剂化形式，例如水、乙醇等等，并认为本发明包括溶剂化和未溶剂化的两种形式。“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合物。这种物理结合包括不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一或多个溶剂分子结合进结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物，等等。“水合物”是指溶剂分子是水的溶剂化物。
一个或多个本发明的化合物可以任选转变为溶剂化物。溶剂化物的制备方法通常是已知的。由此，例如，M. Caira等人J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611(2004)描述了抗真菌药氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中制备溶剂化物的方法。下列文献描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等等的相似制备方法：E. C.
van Tonder等人AAPS PharmSciTechours., 5(1),
article 12(2004)和A. L. Bingham等人Chem. Commun.,
603-604(2001)。典型的非限制性方法包括：在高于室温的条件下，将本发明化合物溶解在需要数量的目标溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并以足以形成晶体的速度冷却该溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术，例如，红外光谱，显示溶剂化物形式(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)
该四环杂环化合物可以形成盐，这种盐也在本发明范围内。应该理解，本文的四环杂环化合物包括其盐，除非另外指明。本文使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当四环杂环化合物含有碱性部分(例如但不局限于：吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不局限于：羧酸)两者时，可以形成两性离子（“内盐”），并且包括在本文使用的术语“盐”的范围之内。在一个实施方案中，盐是可药用(即，无毒的、生理学可接受的)盐。在另一个实施方案中，盐是非可药用盐。例如，在介质(例如，盐能够沉淀于其中的介质)中、或在水介质中，四环杂环化合物与一定数量(例如，相当数量)的酸或碱反应，而后冷冻干燥，可以形成式(I)化合物的盐。
示范性的酸加成盐包括：乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐，等等。在一个实施方案中，式(I)的化合物以其二盐酸盐形式存在。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以其二甲磺酸盐形式存在。另外，例如，通常认为适合于由碱性药学化合物形成药学使用的盐的酸在下列文献中进行了讨论：P.
Stahl等人Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich:
Wiley-VCH; S. Berge等人Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)66(1)1-19;
P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986)33 201-217; Anderson等人The Practice of Medicinal Chemistry (1996),
Academic Press, New York; 和The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.，在他们的网址上)。本文以引证的方式结合这些公开内容。
示范性的碱式盐包括：铵盐，碱金属盐，例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)形成的盐，例如二环己基胺、叔丁胺、胆碱，和与氨基酸形成的盐，例如精氨酸、赖氨酸等等。可以用下列试剂将含有氮的碱性基团季铵化：例如，低级烷基卤(例如，甲基、乙基和丁基的氯、溴和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基、二乙基和二丁基酯)，长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯、溴和碘化物)，芳烷基卤(例如，苄基和苯乙基溴化物)，等等。
在本发明范围内，所有这种酸式盐和碱式盐是可药用盐，并且对于本发明目的来说，所有的酸式和碱式盐相当于相应化合物的游离形式。
基于它们的物理化学差异，利用本领域技术人员众所周知的的方法，例如色谱和/或分级结晶，可以将非对映体混合物分离为其单一非对映体。对映体可以如下分离：通过与合适的旋光性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher's酰基氯)反应，将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，并将单一非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映体。立体化学纯的化合物也可以使用手性起始原料或使用盐拆分技术来制备。同样，一些四环杂环化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳)，并且认为其是本发明的一部分。还可以使用手性色谱技术直接分离对映体。
四环杂环化合物还可以存在各种互变异构形式，并且所有这种形式包括在本发明范围内。例如，该化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明范围内。
本发明化合物(包括该化合物的那些盐、溶剂化物、水合物、酯和前体药物以及前体药物的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体，等等)，例如，由于各个取代基上的不对称碳所产生的立体异构体，包括对映体形式(即使在没有不对称碳的情况下也可以存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映体形式，包括在本发明范围内。如果四环杂环化合物含有双键或稠环，顺式-和反式-形式以及其混合物包括在本发明范围内。
本发明化合物的单一的立体异构体可以例如基本上不含其它异构体，或可以是混合物，例如作为外消旋体的混合物，或与所有其它的或其它选择的立体异构体的混合物。本发明的手性中心可以具有IUPAC
1974 Recommendations所定义的S或R构型。使用术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前体药物”等等，同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂化物、酯和前体药物。
在式(I)的化合物中，原子可以显示它们的天然同位素丰度，或可以将一个或多个原子人工地富集在具有相同原子序数但原子量或质量数不同于自然界中主要存在的原子量或质量数的具体同位素中。本发明包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的各种同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中存在的主要的氢同位素。氘的富集可以得到某些治疗益处，例如，提高体内半衰期或降低剂量要求，或可以提供用作表征生物样品的标准的化合物。不用通过本领域技术人员熟知的传统方法或通过与本文反应路线和实施例所描述方法类似的方法进行过度实验，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体，可以制备同位素富集的式(I)化合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物的一个或多个氢原子被氘取代。
四环杂环化合物的多晶形式和四环杂环化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前体药物的多晶形式包括在本发明范围内。
下面使用下列缩写并且具有下列含义：Ac是酰基；BOC或Boc是叔丁氧羰基；(BPin)2是联硼酸频那醇酯；CDI是N,N-羰基二咪唑；dba是二亚苄基丙酮；DMF是N,N-二甲基甲酰胺；dppf是二苯基膦基二茂铁；EtOAc是乙酸乙酯；HPLC是高效液相色谱；HRMS是高分辩质谱；KOAc是乙酸钾；LCMS是液相色谱/质谱；MeOH是甲醇；Ms是甲磺酰基(-SO2CH3)；NCS是N-氯代琥珀酰亚胺；Pd/C是钯/炭；PdCl2(dppf)2是[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；石油醚是石油醚；PPA是多聚磷酸；PTSA是对甲苯磺酸；TLC是薄层色谱；XPhos是2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯。
式
(I)
的化合物
本发明提供了式(I)的四环杂环化合物：
其中Q、R1、R2和R3如对上面式(I)的化合物所定义。
在一个实施方案中，Q是：
在另一个实施方案中，Q是：
在一个实施方案中，R1每次出现是卤素。
在另一个实施方案中，R1代表单一卤素取代基。
在另一个实施方案中，R1代表单个F取代基。
在一个实施方案中，R2是-C(O)NH-(C1-C6烷基)。
在另一个实施方案中，R2是-C(O)NH-CH3。
在一个实施方案中，R3是-N(R9)-S(O)n-R10，其中R9和R10各自独立地是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，Q是Q1，A是苯基。
在另一个实施方案中，Q是Q1，A是吡啶基。
在一个实施方案中，Q是Q1，V是-CH-。
在另一个实施方案中，Q是Q1，V是N。
在一个实施方案中，Q是Q1，W是N。
在一个实施方案中，Q是Q1，X是-CHR8-O-。
在另一个实施方案中，Q是Q1，X是-CHR8-O-，R8是H、甲基或环丙基。
在另一个实施方案中，Q是Q1，X是-CH2-O-。
在又另一个实施方案中，Q是Q1，X是-CH2CH2-O-。
在另一个实施方案中，Q是Q1，X是-C(O)O-。
在一个实施方案中，Q是Q1，Y1是-CH-。
在另一个实施方案中，Q是Q1，Y1是-N-。
在一个实施方案中，Q是Q1，Y2是-CH-。
在另一个实施方案中，Q是Q1，Y2是-N-。
在一个实施方案中，Q是Q1，Y1是-CH-，Y2是-N-。
在另一个实施方案中，Q是Q1，Y1是-N-，Y2是-CH-。
在一个实施方案中，Q是Q1，Z是-CH-。
在另一个实施方案中，Q是Q1，Z是N。
在一个实施方案中，Q是Q1，Y1、Y2和Z各自是-CH-。
在一个实施方案中，Q是Q1，A是苯基，W是N。
在另一个实施方案中，Q是Q1，A是苯基，W是N，Y1是CH，Y2是CH。
在另一个实施方案中，Q是Q1，A是苯基，W是N，Y1是N，Y2是CH。
在另一个实施方案中，Q是Q1，A是苯基，W是N，Y1是CH，Y2是N。
在一个实施方案中，Q是Q1，A是吡啶基，W是N。
在另一个实施方案中，Q是Q1，A是吡啶基，W是N，Y1是CH，Y2是CH。
在另一个实施方案中，Q是Q1，A是吡啶基，W是N，Y1是N，Y2是CH。
在另一个实施方案中，Q是Q1，A是吡啶基，W是N，Y1是CH，Y2是N。
在一个实施方案中，Q是Q2，A是苯基。
在另一个实施方案中，Q是Q2，A是吡啶基。
在一个实施方案中，Q是Q2，X是-CHR8-O-。
在另一个实施方案中，Q是Q2，X是-CHR8-O-，R8是H、甲基或环丙基。
在另一个实施方案中，Q是Q2，X是-CH2-O-。
在又另一个实施方案中，Q是Q2，X是-CH2CH2-O-。
在另一个实施方案中，Q是Q2，X是-C(O)O-。
在一个实施方案中，Q是Q2，Y1是-CH-。
在另一个实施方案中，Q是Q2，Y1是-N-。
在一个实施方案中，Q是Q2，Y2是-CH-。
在另一个实施方案中，Q是Q2，Y2是-N-。
在一个实施方案中，Q是Q2，Y1是-CH-，Y2是-N-。
在另一个实施方案中，Q是Q2，Y1是-N-，Y2是-CH-。
在一个实施方案中，Q是Q2，Z是-CH-。
在另一个实施方案中，Q是Q2，Z是N。
在一个实施方案中，Q是Q2，Y1、Y2和Z各自是-CH-。
在另一个实施方案中，Q是Q2，A是苯基，Z是CH，Y1是CH，Y2是CH。
在另一个实施方案中，Q是Q2，A是苯基，Z是CH，Y1是N，Y2是CH。
在另一个实施方案中，Q是Q2，A是苯基，Z是CH，Y1是CH，Y2是N。
在另一个实施方案中，Q是Q2，A是苯基，Y1、Y2和Z各自是CH。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)：
或其可药用盐，
其中：
L是N或-CH-；
V是N或-C(R4)-；
X是-(CHR8)n-O-或-C(O)-O-；
R1是H、卤素或C1-C6烷基；
R4是H或卤素；
R5代表单一和任选的卤素取代基；
R8是H、C1-C6烷基或3至7元环烷基；
R9和R10各自是C1-C6烷基；和
n是1或2。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，V是-CH-。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，V是N。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，W是N。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，X是-CHR8-O-。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，X是-CHR8-O-，R8是H、甲基或环丙基。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，X是-CH2-O-。
在又另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，X是-CH2CH2-O-。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物，X是-C(O)O-。
在一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物：
L和V各自是-CH-，X是-CH2-O-。
在另一个实施方案中，对于式(Ia)的化合物：
V是N或-C(R4)-；
R1是F；
R4是H或Cl；
R5代表单一和任选的F取代基；
R8是H、甲基或环丙基；和
R9和R10各自是甲基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)：
或其可药用盐，
其中：
V是N或-CH-；
Y1是N或-C(R5)-；
Y2是N或-CH-；
R1a是H或F；
R3是-N(CH3)S(O)2CH3，或：
R5是H或-O-(C1-C6烷基)；
R5a和R5b各自独立地是H或F；和
R8每次出现是H，或两个R8基团与它们相连接的共用碳原子一起连接形成4至6元单环杂环烷基。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，V是CH。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，V是N。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，Y1是CH，Y2是CH。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，Y1是CH，Y2是N。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，Y1是N，Y2是CH。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，V是N。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R1a是H。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R3是-N(CH3)S(O)2CH3。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R1a是H，R3是-N(CH3)S(O)2CH3。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R8每次出现是H。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R5a是CH，R5b是F。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R5a是F，R5b是H。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，V是CH；R1a是H；R3是-N(CH3)S(O)2CH3；R8每次出现是H。
在一个实施方案中，式(Ib)的化合物是：
, 
,
或其可药用盐。
在一个实施方案中，对于式(I)的化合物，彼此独立地选择变量Q、R1、R2和R3。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是充分纯的形式的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物是下面实施例描述的化合物1-211中的一个化合物，或其可药用盐。
本发明的其它实施方案包括下列实施方案：
(a) 含有有效量的式(I)化合物和药用载体的药物组合物。
(b)
(a)的药物组合物，进一步含有选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二个治疗剂。
(c)
(b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV的直接抑制剂的抗病毒剂，包括但不局限于：NS3和NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
(d) 联用药，其是：(i)式(I)的化合物，和(ii)选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二个治疗剂；其中，式(I)的化合物和第二个治疗剂的各自使用数量，应该使得该联用药能够有效抑制HCV
NS5B活性，或抑制HCV病毒复制，或治疗HCV感染和/或降低HCV感染的症状的类似情况或严重程度。
(e)
(d)的联用药，其中HCV抗病毒剂是选自HCV的直接抑制剂的一或多种抗病毒剂，包括但不局限于：NS3和NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
(f) 式(I)的化合物在制备药物中的用途，这种药物在需要其的个体中用于抑制HCV
NS5B活性。
(g) 式(I)的化合物在制备药物中的用途，这种药物在需要其的个体中用于预防和/或治疗HCV感染。
(h) 在需要的个体中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的症状的类似情况或严重程度的方法，该方法包括：给予个体有效量的式(I)的化合物。
(i)
(h)的方法，其中与有效量的至少一种第二个治疗剂联合给予式(I)的化合物，第二个治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
(j)
(i)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV的直接抑制剂的抗病毒剂，包括但不局限于：NS3和NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
(k) 在基于细胞的系统中抑制HCV病毒复制和/或HCV病毒产生的方法，该方法包括：给予个体有效量的式(I)化合物与有效量的至少一种第二治疗剂的联用药，其中第二治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
(l)
(k)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV的直接抑制剂的抗病毒剂，包括但不局限于：NS3和NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
(m) 在需要的个体中抑制HCV NS5B活性的方法，该方法包括：给予个体(a)、(b)或(c)的药物组合物，或(d)或(e)的联用药。
(n) 在需要的个体中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的症状的类似情况或严重程度的方法，该方法包括：给予个体(a)、(b)或(c)的药物组合物，或(d)或(e)的联用药。
本发明还包括：本发明的化合物(i)用于下面各项，(ii)作为药物用于下面各项，或(iii)用于制备药物，该药物用于下面各项：(a)抑制HCV NS5B活性，(b)抑制HCV病毒复制，或(c)治疗HCV感染和/或降低HCV感染的症状的类似情况或严重程度，或(d)用于医药。在这些应用中，本发明的化合物可以任选与一或多种第二个治疗剂联用，第二个治疗剂选自HCV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂。
在上面提供的化合物和盐的实施方案中，应该理解，每个实施方案可以与一个或多个其它实施方案组合，其组合程度应该使这种组合能够提供稳定化合物或盐，并且与该实施方案的说明一致。应该进一步理解，上面(a)至(n)提供的组合物和方法的实施方案理解为包括该化合物和/或盐的所有实施方案，包括由实施方案的组合所产生的实施方案。
本发明的其它实施方案包括上面(a)至(n)列出的药物组合物、联用药、用途和方法，其中，实施方案中使用的本发明化合物是上述化合物的实施方案、方面、类别、小类或特征之一的化合物。在所有这些实施方案中，视情况而定，可以任选使用可药用盐或水合物形式的化合物。
式
(I)
化合物的制备方法
式(I)的化合物可以按照有机合成领域技术人员已知的方法、由已知或容易制备的起始原料制备。用于制备式(I)化合物的方法列于下面实施例中，并归纳在下面反应路线1-5中。其它合成途径和类似的结构对有机合成领域技术人员是显而易见的。还包括该化合物的所有立体异构体和互变异构形式。
可获得合成式(I)化合物的一些商购的起始原料和中间体，其含有完整稠合多环三环系统。这些起始原料和中间体可从供应商例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)和Acros Organics
Co.(Fair Lawn, NJ)商购。这种起始原料和中间体化合物可以收到时的原样使用。
反应路线1说明了用于制备式F化合物的方法，该化合物相当于式(I)的化合物，其中A是苯基；V是-CH-；W是N；X是-(CH2)n-O-；Y和Z各自是-CH-。
反应路线1
其中Ms是甲磺酰基(-SO2CH3)。
该反应路线描述了通式结构F的化合物的制备方法。从化合物A起始，其与芳族卤化物偶合，可以得到化合物B。用BBr3脱去甲基保护基，产生化合物C，而后用X(CH2)nX(X可以是Cl、Br或I)或CDI将化合物C中的羟基和左侧(氮杂-)吲哚中的氮环化，提供化合物D。利用过渡金属介导，化合物D与化合物E(下面反应路线4描述了制备方法)偶合，提供通式结构F的目标化合物。在一些其它情况下，在过渡金属催化剂的存在下，化合物D可以转变为相应的硼酸酯G，化合物G与化合物H(先前专利进行了描述)偶合，也可以提供通式结构F的目标化合物。
反应路线2说明了用于制备式M化合物的方法，该化合物相当于式(I)的化合物，其中A是苯基；V是-CH-；W是N；X是-CH(环丙基)-O-；Y和Z各自是-CH-。
反应路线2
该反应路线描述了化合物L和M的制备方法。从化合物H(可以使用化合物C的方法来制备)起始，其与NCS反应，可以得到化合物I。在PTSA的存在下，与环丙基甲醛进行环化，产生化合物J。在过渡金属催化剂的存在下，化合物J可以转变为相应的硼酸酯K，化合物K与化合物H偶合，提供目标化合物L。通过催化氢化，将氯还原，化合物L可以转变为化合物M。
反应路线3说明了用于制备式Q化合物的方法，该化合物相当于式(I)的化合物，其中A是苯基；V是N；W是N；X是-(CH2)n-O-；Y和Z各自是-CH-。
反应路线3
该反应路线描述了通式结构Q化合物的制备方法。从化合物N起始，其与2-溴-4-氯-1-甲氧基苯反应，可以得到化合物O。在碱的存在下，化合物O与X(CH2)nX(X可以是Cl、Br或I)进行环化，提供化合物P。利用过渡金属介导，化合物P与化合物E偶合，提供通式结构Q的目标化合物。
反应路线4说明了制备化合物E的方法，其是制备式(I)化合物的中间体。
反应路线4
在合适的钯催化剂的存在下，溴取代的苯并呋喃化合物H与联硼酸频那醇酯反应，可以制备中间体硼酸化合物E。
反应路线5说明了某些式(I)化合物的制备方法。通过二氢吲哚中间体，完成环化。
反应路线5
有机合成领域技术人员可以认识到，合成带有许多反应性官能团(例如-OH和NH2)的化合物，可能需要保护某些官能团(即，为了与具体反应条件化学相容而进行衍生化)。这些化合物的各种官能团的合适保护基和它们的安装与除去方法在有机化学领域为大家所熟知。在下列文献中，可以得到许多这种方法的概述：Greene
& Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd
edition (1999)。
有机合成领域技术人员还会认识到，根据选择的附加取代基，式(I)化合物的一种合成途径可能更合乎需要。另外，相关领域的技术人员可以认识到，在某些情况下，为了避免官能团不相容性，反应顺序可能不同于本文提供的顺序，由此，需要相应地调整合成路线。
可以使用有机合成领域技术人员熟知的方法，或例如使用下面实施例所描述的方法，将式F、M、Q和E的化合物进一步加工，制备全部范围的式(I)的化合物。
如果需要的话，使用传统技术，包括但不局限于：过滤、蒸馏、结晶、色谱和类似方法，可以将使用的起始原料和用上面反应路线1-5所列方法制备的中间体分离和纯化。使用常规方法，包括物理常数和光谱数据，可以表征这种物质。
实施例
一般方法
本文描述的化合物可以使用合适的原料、按照下列反应路线和实施例的方法制备，并且通过下列具体实施例进一步举例说明。然而，不应该将实施例中举例说明的化合物理解为形成本发明所认为的唯一物种。实施例进一步举例说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员容易理解，下列制备程序的条件和工艺的已知变化，可以用来制备这些化合物。所有的温度是摄氏温度，除非另作说明。质谱(MS)是用电喷雾离子-质谱(ESI)测定的。1H NMR光谱是在400-500
MHz下记录的。在试验方法中，以外消旋混合物形式合成本文描述的化合物，除非另作说明。
实施例
1
制备化合物1
步骤
1-
合成
2,6-
二氯吡啶
-3-
醇
在0℃，将H2O2(1.60
g，47.12 mmol)慢慢地加入到化合物2,6-二氯吡啶-3-基硼酸(3 g，15.71 mmol)的CH2Cl2(30 ml)溶液中。在室温下搅拌大约15小时之后，用饱和Na2S2O3水溶液(50 mL)淬灭该混合物，并用1N HCl调节至pH<7。用EtOAc(40 ml x 3)提取该混合物。用盐水(100 mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩溶剂，提供2,6-二氯吡啶-3-醇(2.34 g，产率：91.4%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.4 Hz,
1H), 5.70(br, 1H)。MS(M+H)+:
164/166/168。
步骤
2-
合成
2,6-
二氯
-3-
甲氧基吡啶
向2,6-二氯吡啶-3-醇(16.3 g，0.1 mol)和K2CO3(41.4 g，0.3 mol)的DMF(200 mL)溶液中加入MeI(21.3 g，0.15
mol)。将该混合物在80℃下搅拌2小时。然后，将该混合物用水(200 mL)稀释，并用EtOAc(200
mL x 3)提取。将有机层用盐水(200 mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩溶剂，提供2,6-二氯-3-甲氧基吡啶(17.0 g，产率：96.0%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.12~7.18(m, 2H), 3.86(s, 3H)。MS(M+H)+: 178/180/182。
步骤
3-
合成
2-(6-
氯
-3-
甲氧基吡啶
-2-
基
)-1H-
吲哚
在氮气氛围中，向脱气的化合物2,6-二氯-3-甲氧基吡啶(8.9 g，0.05 mol)、(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(13 g，0.05 mol)和K3PO4(31.8
g，3.0 mol)的DMF(100
mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(3.65 g，5 mmol)。将该混合物在60℃下加热大约15小时。将该反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释，过滤。用水、盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥。真空浓缩之后，将得到的残余物用制备HPLC纯化，提供目标产物2-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲哚(9.0 g，产率：69.8%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.52(s, 1H), 7.65(d, J=7.6 Hz,
1H), 7.38~7.43(m, 2H), 7.07~7.26(m, 4H), 4.03(s, 3H)。MS(M+H)+: 259/261。
步骤
4-
合成
6-
氯
-2-(1H-
吲哚
-2-
基
)
吡啶
-3-
醇
在-78℃，在氮气氛围中，将BBr3(0.4
mL，0.39 mmol)加入到2-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲哚(50 mg，0.19 mmol)的CH2Cl2(0.5
mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。然后，在-78℃，用CH3OH(10
mL)淬灭该混合物。真空浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=2.5：1)，提供6-氯-2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(40 mg，产率：85.1%)，其也使用与实施例1的步骤3类似的方法、由6-氯-2-碘吡啶-3-醇和(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸制备。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 10.09(s, 1H), 9.72(s, 1H), 7.50(d, J=7.9
Hz, 1H), 7.17~7.32(m, 3H), 7.08~7.14(m, 1H), 6.87~6.96(m, 2H)。MS(M+H)+: 245/247。
步骤
5-
含有
/
不含有
2-
氯
-6,11-
二氢吡啶并
[2',3':5,6]
吡喃并
[4,3-b]
吲哚的
2-
氯
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚的合成
在100℃，将6-氯-2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(500 mg，3.05 mmol)的DMF(50 mL)溶液逐滴加入到氯碘甲烷(5.37
g，30.5 mmol)和K2CO3(1.26
g，9.15 mmol)的DMF(50
mL)混合物中。加入之后，将该混合物用水(100 mL)稀释，并用EtOAc(50 mL x 3)提取。将有机层用盐水(50
mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用色谱法纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=30：1)，提供2-氯-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚和2-氯-6,11-二氢吡啶并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b]吲哚的混合物(比例=3：1，80 mg，产率：15.3%)，将其用制备HPLC进一步纯化，提供两个异构体。 MS(M+H)+:
257/259。
在100℃，在搅拌下，向6-氯-2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(480 mg，2.0 mmol)和K2CO3(1.38 g，10.0 mmol)的DMF(50
mL)溶液中逐滴加入氯碘甲烷(386 mg，2.2
mmol)(在DMF(10 mL)中)。加入之后，将该混合物另外搅拌0.5小时。然后，将该混合物用水(100 mL)稀释，并用EtOAc(100 mL x 3)提取。将有机层用盐水(100
mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=3：1)，提供产物2-氯-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(260 mg，产率：50.7%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22~7.27(m, 3H), 7.19(d, J=2.4
Hz, 1H), 7.08~7.12(m, 2H), 5.86(s, 2H)。MS(M+H)+:
257/259。
步骤
6-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)-5-(6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
1)
在氮气氛围中，向脱气的2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(502 mg，1.0 mmol)、2-氯-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(256 mg，1.0 mmol)和K3PO4(636 mg，3.0 mmol)的二噁烷：水(1.5 mL：0.4 mL)溶液中加入Pd2(dba)3(91
mg，0.1 mmol)和X-Phos(91
mg，0.2 mmol)。将该混合物加热至110℃，保持3小时。将该反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释，过滤。用水、盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥。真空浓缩之后，将得到的残余物用制备HPLC纯化，提供目标产物化合物1(275
mg，产率：46.1%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.88~7.94(m, 3H), 7.61~7.63(m, 2H),
7.40(s, 2H), 7.09~7.28(m, 6H), 5.94(s, 2H), 5.86(d, J=4.4 Hz, 1H),
3.29(s, 3H), 2.92(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.65(s, 3H)。MS(M+H)+: 597。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物2-40。
实施例
2
制备化合物41
使用实施例1的步骤5获得的2-氯-6,11-二氢吡啶并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b]吲哚，利用与实施例1的步骤6相似的方法，制备化合物41。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.71(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.88-7.91(m,
2H), 7.52(m, 1H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 1H),
7.19(s, 1H), 7.05-7.19(m, 4H), 5.97(s, 1H), 5.73(s, 2H), 3.08(s, 3H), 2.93(d, J=5.2
Hz, 3H), 2.89(s, 3H)。MS(M+H)+:
597。
实施例
3
制备化合物42
步骤
1-
合成
4-
溴
-2-(1H-
吲哚
-2-
基
)
苯酚
将1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(7.1 g，33 mmol)和苯肼(4.3 g，40 mmol)在45 mL无水乙醇中搅拌。加入乙酸(27滴)，并将该混合物回流5小时。冷却至室温之后，过滤收集沉淀，提供粗品浅黄色固体，在85℃，将其在100 mL二甲苯和50 g多聚磷酸中搅拌8小时。将水加入到热粗品中，而后将该混合物搅拌10分钟，而后倒入水中，并用EtOAc提取。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化(石油醚：EtOAc=10：1)，提供4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚浅黄色粉末(2.1 g，22.1%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 10.08(s, 1H), 9.56(s, 1H), 7.88(s, 1H),
7.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14~7.19(m, 2H),
7.08(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.85~6.88(m, 2H)。MS(M+H)+:
288/290。
步骤
2-
合成
2-(5-
溴
-2-(2-
溴乙氧基
)
苯基
)-1H-
吲哚
向在20 mL THF中的4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(1.44 g，5 mmol)和2-溴乙醇(1.12 g，9 mmol)的混合物中加入DBAD(2.07 g，9
mmol)，而后在室温下、在搅拌下分为几部分加入三苯基膦(2.36 g，9 mmol)。1小时之后，将该反应浓缩至接近干燥，并使用快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc，30:1)，提供粗品2-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)-1H-吲哚(1.98 g，100%)。MS(M+H)+:
394/396/398。
步骤 3- 合成 2- 溴 -6,7- 二氢苯并 [6,7][1,4] 氧杂氮杂䓬并 [4,5-a] 吲哚
在氮气氛围中，将化合物2-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)-1H-吲哚(1.97 g，5 mmol)的30 mL DMF溶液冷却至0℃，并在相同的温度下加入NaH(600 mg，15
mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌。8小时之后，用水淬灭该反应，并用EtOAc提取。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化(石油醚：EtOAc=50：1)，提供2-溴-6,7-二氢苯并[6,7][1,4]氧杂氮杂䓬并[4,5-a]吲哚浅黄色粉末(0.8 g，51%)，其也使用类似于实施例1的步骤5所描述的方法、由4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚和1,2-二溴乙烷制备。 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.96(s, 1H), 7.66(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30~7.33(m,
2H), 7.25~7.27(m, 1H), 7.16(t, J=6.8 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.8 Hz,
1H), 6.91(s, 1H), 4.53~4.55(m, 2H), 4.47~4.49(m, 2H)。MS(M+H)+: 314/316。
步骤 4- 合成 2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-6,7- 二氢苯并 [6,7][1,4] 氧杂氮杂䓬并 [4,5-a] 吲哚
在90℃，在氮气氛围中，将2-溴-6,7-二氢苯并[6,7][1,4]氧杂氮杂䓬并[4,5-a]吲哚(314 mg，1 mmol)、联硼酸频那醇酯(381 mg，1.5 mmol)、KOAc(393 mg，4
mmol)和Pd(dppf)Cl2(73 mg，0.1 mmol)的混合物在10 mL 1,4-二噁烷中搅拌8小时。将该混合物真空浓缩，提供粗品，使用硅胶柱色谱纯化粗品，提供2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢苯并[6,7][1,4]氧杂氮杂䓬并[4,5-a]吲哚(300 mg，产率：83.1%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.35(s, 1H), 7.65~7.69(m, 2H), 7.30(d, J=8.4 Hz,
1H), 7.23(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.14(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.06~7.08(m,
2H), 4.57(t, J=4.2 Hz, 2H), 4.50(t, J=4.2 Hz, 2H), 1.37(s, 12H)。MS(M+H)+: 362。
步骤 5- 合成 5-(6,7- 二氢苯并 [6,7][1,4] 氧杂氮杂䓬并 [4,5-a] 吲哚 -2- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-N- 甲基 -6-(N- 甲基甲磺酰氨基 ) 苯并呋喃 -3- 甲酰胺 ( 化合物 42)
在90℃，在氮气氛围中，将化合物2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢苯并[6,7][1,4]氧杂氮杂䓬并[4,5-a]吲哚(72 mg，0.2 mmol)、5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(91 mg，0.2 mmol)、K3PO4-3H2O(160 mg，0.6 mmol)和Pd(dppf)Cl2(15
mg，0.02 mmol)在2 mL
DMF中的混合物搅拌8小时，然后使用制备HPLC纯化该混合物，提供化合物42(30 mg，产率：24.9%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.92~7.97(m, 3H), 7.81(s, 1H), 7.63~7.65(m, 2H), 7.33(d,
J=8.0 Hz, 2H), 7.12~7.25(m, 5H), 6.97(s, 1H), 6.00(d, J=4.0 Hz,
1H), 4.62(t, J=4.2 Hz, 2H), 4.54(t, J=4.2 Hz, 2H), 3.18(s, 3H),
3.00(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.72(s, 3H)。MS(M+H)+:
610。
实施例
4
化合物43的制备
步骤
1-
合成
((5-
氯
-2-
甲氧基苯基
)
乙炔基
)
三甲基甲硅烷
将2-溴-4-氯-1-甲氧基苯(1 g，4.5 mmol)、CuI(43 mg，0.23 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.16
g，0.23 mmol)在NEt3(10
mL)中的混合物脱气，然后将三甲基乙炔基硅烷(0.5 g，5 mmol)加入到该溶液中，并将该混合物在80℃下搅拌6小时。然后，将该混合物冷却至25℃，并加入到水(50 mL)中。用乙酸乙酯提取该混合物，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将合并的有机层浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=10：1)，提供产物((5-氯-2-甲氧基苯基)乙炔基)三甲基甲硅烷(1 g，产率：90%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.40(s, 1H), 7.21~7.23(m, 1H), 6.76~6.78(d, J=9.2
Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 0.26(s, 9H)。MS(M+H)+:
239/241。
步骤
2-
合成
4-
氯
-2-
乙炔基
-1-
甲氧基苯
将((5-氯-2-甲氧基苯基)乙炔基)三甲基甲硅烷(0.4 g，1.7 mmol)溶于MeOH(1 mL)中，并将K2CO3(0.69
g，5 mol)加入到其中。然后，将该混合物在25℃下搅拌1小时，并加入到水(50 mL)中。用乙酸乙酯提取该混合物，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将合并的有机层浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=10：1)，提供产物4-氯-2-乙炔基-1-甲氧基苯(0.25 g，产率：80%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.43(s, 1H), 7.28~7.29(m, 1H),
6.81~6.85(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.34(s, 1H)。MS(M+H)+:
167/169。
步骤
3-
合成
2-(5-
氯
-2-
甲氧基苯基
)-4-
氟
-1H-
吲哚
将4-氯-2-乙炔基-1-甲氧基苯(255 mg，1.5 mmol)、N-(2-溴-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(400 mg，1.4 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(30 mg，0.04 mmol)在TBAF.3H2O(1.43
g，7 mmol)中的混合物、在110℃下搅拌12小时。将该反应混合物冷却至25℃，并加入到水中，然后用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，获得粗品2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-1H-吲哚(100 mg，产率：20%)。MS(M+H)+: 276/278。
步骤
4-
合成
4-
氯
-2-(4-
氟
-1H-
吲哚
-2-
基
)
苯酚
将2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-1H-吲哚(50 mg，0.2 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，而后在-78℃加入BBr3(150 mg，0.6
mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，而后在25℃下搅拌12小时。将MeOH(1 mL)和水(20
mL)加入到该溶液中。用乙酸乙酯提取该混合物，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。 将合并的有机层浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=5：1)，提供产物4-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)苯酚(10 mg，产率：25%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.54(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.06~7.12(m,
2H), 6.88(s, 1H), 6.79~6.81(m, 1H), 6.70~6.74(m, 1H)。MS(M+H)+: 262/263。
步骤
5-
合成
2-
氯
-11-
氟
-6H-
苯并
[5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
在25℃，向4-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)苯酚(40 mg，0.15 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入K2CO3(40
mg，0.31 mmol)和CH2Br2(53
mg，0.31 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌2小时，并冷却至25℃。加入水(50 mL)，然后用乙酸乙酯提取该混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=10：1)，提供产物2-氯-11-氟-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(50 mg，产率：45%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.68(s, 1H), 7.14~7.23(m, 2H),
7.03~7.09(m, 2H), 6.90(s, 1H), 6.81~6.86(m, 1H), 5.88(s, 2H)。MS(M+H)+: 274/276。
步骤
6-
合成
5-(11-
氟
-6H-
苯并
[5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
43)
将2-氯-11-氟-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(30 mg，0.11 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(55 mg，0.11 mmol)、K3PO4·3H2O(88 mg，0.33
mmol)、Pd2(dba)3(10 mg，0.011 mmol)、X-Phos(11
mg，0.022 mmol)在二噁烷/水(5 mL，4:1)中的混合物、在110℃下搅拌12小时。然后将该混合物冷却至25℃，并将水加入到其中。用乙酸乙酯提取该混合物，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将合并的有机层浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=3：1)，提供产物化合物43(25 mg，产率：40%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 9.94~7.97(m, 2H), 7.83~7.86(m, 2H), 7.62(s, 1H),
7.37~7.40(m, 1H), 7.09~7.24(m, 5H), 6.93(s, 1H), 6.80~6.85(m, 1H), 5.95(s, 2H),
5.85(br, 1H), 3.16(s, 3H), 3.00~3.01(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.78(s, 3H)。MS(M+H)+: 614。
使用上述方法，替代合适的试剂和/或反应物，制备下表描述的化合物44。
实施例
5
制备化合物45
步骤
1-
合成
5-
甲氧基
-1H-
吡咯并
[3,2-b]
吡啶
-1-
甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向在二氯甲烷(200 mL)中的5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(9 g，60.8 mmol)中加入(Boc)2O(9.2
g，91.2 mmol)、DMAP(1.34
g，12.16 mmol)和Et3N(7.37 g，73
mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷提取该反应混合物，并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，得到粗品5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(10 g，产率：56%)。 1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.21(s, 1H),
7.69(s, 1H), 6.65(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.60(d, J=7.6 Hz, 1H),
3.96(s, 3H), 1.63(s, 9H)。MS(M+H)+:
249。
步骤
2-
合成
(1-(
叔丁氧羰基
)-5-
甲氧基
-1H-
吡咯并
[3,2-b]
吡啶
-2-
基
)
硼酸
在-78℃，向5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(3 g，12.08 mmol)的40 mL无水THF溶液中逐滴加入t-BuLi(1.16 g，18.12 mmol)。然后，将该溶液在-78℃搅拌1小时。然后，还在-78℃，将硼酸三异丙基酯(4.55 g，24.17
mmol)逐滴加入到该溶液中。将该混合物在-78℃下搅拌2小时，在低温下，用1M HCl淬灭该反应(pH=3～4)。用EtOAc提取之后，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱纯化所得到的残余物(石油醚：乙酸乙酯=3：1)，提供(1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)硼酸(1.3 g，产率：37%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.10(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46(s,
1H), 6.88~6.84(m, 2H), 6.70(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 1.71(s, 9H)。MS(M+H)+: 293。
步骤
3-
合成
2-(6-
氯
-3-
羟基吡啶
-2-
基
)-5-
甲氧基
-1H-
吡咯并
[3,2-b]
吡啶
-1-
甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向(1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)硼酸(500 mg，1.17 mmol)、NaHCO3(287 mg，3.42
mmol)和6-氯-2-碘吡啶-3-醇(525 mg，2.05 mmol)的1,4-二噁烷(10 mL)的脱气溶液中加入Pd(dppf)Cl2(10
mg)。 将该混合物在70℃下加热5小时，真空浓缩，除去1,4-二噁烷，并用EtOAc提取。用盐水洗涤之后，用Na2SO4干燥，蒸馏除去溶剂。浓缩之后，得到粗品2-(6-氯-3-羟基吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(260 mg，产率：40%)。MS(M+H)+:
376/378。
步骤
4-
合成
6-
氯
-2-(5-
甲氧基
-1H-
吡咯并
[3,2-b]
吡啶
-2-
基
)
吡啶
-3-
醇
向2-(6-氯-3-羟基吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(260 mg，0.69 mmol)的二氯甲烷(6.0
mL)搅拌的溶液中加入TFA(118 mg，1.04
mmol)。将该混合物在室温下搅拌8小时。用水稀释该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机物，并用Na2SO4干燥。浓缩之后，得到粗品6-氯-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(128 mg，产率：67%)。MS(M+H)+:
276/278。
步骤
5-
合成
2-
氯
-10-
甲氧基
-6H-
吡啶并
[2,3-e]
吡啶并
[2',3':4,5]
吡咯并
[1,2-c][1,3]
噁嗪
在氮气氛围中，在100℃，向6-氯-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(200 mg，0.727 mmol)和Cs2CO3(472 mg，1.45 mmol)的DMF(15
mL)搅拌的溶液中逐滴加入氯碘甲烷(192 mg，1.09 mmol)(在DMF(2
mL)中)。将该混合物在100℃下搅拌1小时。用水稀释该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机物，并用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物，提供2-氯-10-甲氧基-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪(110
mg，产率：52%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)7.44(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16(s,
1H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.63(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.81(s, 2H),
3.95(s, 3H)。MS(M+H)+: 288/290。
步骤
6-
合成
2-(4-
氟苯基
)-5-(10-
甲氧基
-6H-
吡啶并
[2,3-e]
吡啶并
[2',3':4,5]
吡咯并
[1,2-c][1,3]
噁嗪
-2-
基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
45)
在氮气氛围中，向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，0.199 mmol)、2-氯-10-甲氧基-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪(64 mg，0.18 mmol)和K3PO4(104 mg，0.398 mmol)的3 mL
1,4-二噁烷和0.2 mL水溶液中加入Pd2(dba)3(10
mg)和X-Phos(10 mg)。将该反应混合物在100℃下加热5小时，浓缩，并用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过制备HPLC，提供化合物45(30 mg，产率：20%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.91(s, 1H), 7.88(d, J=5.6 Hz,
2H), 7.60(s, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40(s, 2H), 7.15~7.10(m, 3H),
6.63(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.90(s, 1H), 5.88(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.33(s,
3H), 2.92(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.62(s, 3H)。MS(M+H)+:
628。
实施例
6
制备化合物46
步骤
1-
合成
2-(3-(
苄氧基
)-6-
氯代吡啶
-2-
基
)-4-
氟
-1H-
吡咯并
[2,3-c]
吡啶
在氮气氛围中，向2,2,2-三氟-N-(5-氟-4-碘吡啶-3-基)乙酰胺(1 g，2.99 mmol，使用类似于实施例4所描述的方法制备)和3-(苄氧基)-2-乙炔基-6-甲基吡啶(735 mg，3.29 mmol)的1,4-二噁烷(20 mL)脱气溶液中加入PPh3(235 mg，0.90
mmol)、CuI(171 mg，0.90
mmol)和K2CO3(827 mg，5.99 mmol)。将该混合物在110℃下加热10小时。将该反应混合物冷却至室温，并过滤。用EtOAc提取滤液，并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=5：1)，提供2-(3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基)-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(500 mg，产率：25%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.94(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.09(s, 1H),
7.48~7.41(m, 6H), 7.32(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25~7.18(m, 1H), 5.31(s, 2H)。MS(M+H)+: 354/356。
步骤
2-
合成
5-(5-(
苄氧基
)-6-(4-
氟
-1H-
吡咯并
[2,3-c]
吡啶
-2-
基
)
吡啶
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气氛围中，向2-(3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基)-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(300 mg，0.85 mmol)和2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(387 mg，0.77 mmol)的1,4-二噁烷(5.0 mL)脱气溶液中加入Pd2(dba)3(10 mg)、X-Phos(10 mg)和K3PO4(452
mg，1.70 mmol)。 将该混合物在100℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，并过滤。用水、盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=2：1)，提供5-(5-(苄氧基)-6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(165 mg，产率：31%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 10.73(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.99(d, J=8.0
Hz, 2H), 7.92(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 7.50~7.45(m, 3H), 7.43~7.40(m,
5H), 7.16(t, J=8.0 Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 5.32(s, 12H), 3.10(s, 3H),
2.91(d, J=4.0 Hz, 3H), 2.80(s, 3H)。MS(M+H)+:
694。
步骤
3-
合成
5-(6-(4-
氟
-1H-
吡咯并
[2,3-c]
吡啶
-2-
基
)-5-
羟基吡啶
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将5-(5-(苄氧基)-6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(150 mg，0.22 mmol)的脱气溶液溶于THF(5 mL)中，并加入10%钯/炭(0.1 g)。将该混合物在室温下、在氢气压力下氢化4小时。过滤该反应混合物，用EtOAc提取滤液，并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物，提供5-(6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(120 mg，产率：92%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 12.00(s, 1H), 11.17(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.52(s, 1H),
8.01(t, J=6.0 Hz,, 3H), 7.91(s, 1H), 7.52(s, 2H), 7.41~7.35(m, 3H),
3.19(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.80(d, J=4.0 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 604。
步骤
4-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2,3-e]
吡啶并
[4',3':4,5]
吡咯并
[1,2-c][1,3]
噁嗪
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
46)
在氮气氛围中，在100℃，向搅拌的5-(6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，0.17 mmol)和Cs2CO3(108 mg，0.33 mmol)的DMF(3
mL)溶液中逐滴加入氯碘代甲烷(35 mg，0.2 mmol)。 将该混合物加热8小时。用水稀释该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机物，并用Na2SO4干燥。使用制备HPLC纯化粗品，获得产物化合物46(30 mg，产率：30%)。 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.61(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(t, J=6.0
Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.60(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53(d J=8.0 Hz,
1H), 7.25~7.19(m, 3H), 6.10(s, 2H), 5.99(s, 1H), 3.37(s, 3H), 3.00(d, J=4.0
Hz, 3H), 2.80(s, 3H)。MS(M+H)+:
616。
使用上述方法，替代合适的试剂和/或反应物，制备下表描述的化合物47。
实施例
7
制备化合物48
步骤
1-
合成
1-((2-(
三甲基甲硅烷基
)
乙氧基
)
甲基
)-1H-
吡咯并
[2,3-b]
吡啶
在氮气保护下，将NaH(4.90 g，203.2
mmol)加入到1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20.0 g，169.3 mmol)的无水DMF(200 mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时。然后，将SEMCl(2-（三甲基硅基）乙氧基甲基氯，42.2 g，253.95
mmol)加入到该反应混合物中，并将该混合物在0℃下搅拌4小时。真空浓缩除去DMF之后，加入冰冷的NH4Cl(饱和水溶液)，并将该混合物用EtOAc提取。 用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压真空浓缩溶剂。使用柱色谱纯化粗品(石油醚：EtOAc=10：1)，提供产物1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(31.2 g，产率：74%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.33(dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.91(dd, J=7.6
Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.08(dd, J=7.6 Hz, 4.8
Hz, 1H), 6.51(d, J=3.6 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 3.53(t, J=8.4 Hz,
2H), 0.90(t, J=8.4 Hz, 2H),-0.08(s, 9H)。MS(M+H)+:
249。
步骤
2-
合成
(1-((2-(
三甲基甲硅烷基
)
乙氧基
)
甲基
)-1H-
吡咯并
[2,3-b]
吡啶
-2-
基
)
硼酸
在氮气保护下，在-70℃，将n-BuLi的己烷溶液(60 mL，150.97 mmol)慢慢地加入到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.0 g，100.65 mmol)的无水THF(200
mL)溶液中。将该混合物在-45℃下搅拌2小时。加入(i-PrO)3B(30.29 g，161.03 mmol)之后，将该混合物搅拌过夜，并升温至室温。然后将该反应混合物用1M
HCl水溶液淬灭，并用EtOAc提取。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压真空浓缩溶剂。使用柱色谱纯化粗品(石油醚：EtOAc=5：1)，提供产物(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)硼酸(14.4 g，产率：49%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.49(dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.07(dd, J=8.0
Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.02(s,
2H), 3.74(t, J=8.4 Hz, 2H), 1.08(t, J=8.4 Hz, 2H), 0.04(s, 9H)。MS(M+H)+: 293。
步骤
3-
合成
6-
氯
-2-(1-((2-(
三甲基甲硅烷基
)
乙氧基
)
甲基
)-1H-
吡咯并
[2,3-b]
吡啶
-2-
基
)
吡啶
-3-
醇
在氮气保护下，向在1,4-二噁烷(120
mL)中的6-氯-2-碘吡啶-3-醇(8.39 g，32.85 mmol)、(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)硼酸(8.00 g，27.38 mmol)和K3PO4·3H2O(22
mg，82.13 mmol)的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(50 mg)。在80℃搅拌过夜之后，将该反应混合物真空浓缩，悬浮在水中，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=5：1)，提供产物6-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(3.01 g，产率：29%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.40(dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.96(dd, J=8.0
Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 1H),
7.17(dd, J=8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 5.85(s, 2H), 3.65(t, J=8.4
Hz, 2H), 0.89(t, J=8.4 Hz, 2H),-0.08(s, 9H)。MS(M+H)+: 376/378。
步骤
4-
合成
6-
氯
-2-(1H-
吡咯并
[2,3-b]
吡啶
-2-
基
)
吡啶
-3-
醇
将6-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(320 mg，1.10 mmol)加入到HCl/1,4-二噁烷(15 mL)中，并将该反应混合物加热至100℃，搅拌10小时。然后，真空浓缩该混合物，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，提供粗品化合物5(200 mg，产率：74%)，其不用进一步纯化就用于下一步。1H-NMR(DMSO-d6 ,
400 MHz)δ 11.59(s, 1H), 11.29(br s, 1H), 8.26(d, J=4.8
Hz, 1H), 8.01(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30(s,
1H), 7.27(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H)。MS(M+H)+: 246/248。
步骤
5-
合成
2-
氯
-6H-
吡啶并
[2,3-e]
吡啶并
[3',2':4,5]
吡咯并
[1,2-c][1,3]
噁嗪
在氮气保护下，在100℃，向在DMF(15
mL)中的氯碘甲烷(2.01 g，11.40
mmol)、K2CO3(338 mg，2.44 mmol)的混合物中逐滴加入6-氯-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(200 mg，0.81 mmol)(在DMF(5
mL)中)。在100℃下搅拌2小时之后，将该反应混合物真空浓缩，悬浮在水中，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用制备TLC纯化粗品(石油醚：EtOAc=8：1)，提供产物2-氯-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪(20
mg，产率：9%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.35(dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H),
7.99(dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.4
Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.13(dd, J=8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.14(s, 2H)。MS(M+H)+: 258/260。
步骤
6-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)-5-(6H-
吡啶并
[2,3-e]
吡啶并
[3',2':4,5]
吡咯并
[1,2-c][1,3]
噁嗪
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
48)
在氮气保护下，向在1,4-二噁烷/水(1.5 mL/0.2 mL)中的2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(40 mg，0.08 mmol)，2-氯-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪(27 mg，0.10 mmol)和K3PO4·3H2O(64
mg，0.24 mmol)的混合物中加入Pd2(dba)3(5
mg)、X-Phos(10 mg)。在80℃搅拌过夜之后，将该反应混合物真空浓缩，悬浮在水中，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=20：1)，提供产物化合物48(30 mg，产率：48%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.34~8.37(m, 1H), 8.04(s, 1H), 7.93~8.00(m, 3H), 7.68(s,
1H), 7.48~7.56(m, 2H), 7.17~7.24(m, 2H), 7.10~7.16(m, 2H), 6.22(s, 2H), 5.96(br
s, 1H), 3.53(s, 3H), 3.00(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.76(s, 3H)。MS(M+H)+: 598。
使用上述方法，替代合适的试剂和/或反应物，制备下表所描述的化合物49和50。
实施例
8
制备化合物51
步骤
1-
合成
2-
氯
-11-
氟
-6-
苯基
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
在100℃，将二溴甲苯(382
mg，1.527 mmol，使用类似于实施例1所描述的方法来制备)的DMF(2 mL)溶液慢慢地加入到化合物6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(200 mg，0.763 mmol)和Cs2CO3(746 mg，2.289 mmol)的混合物(在DMF(10 mL)中)中。10分钟之后，真空浓缩该混合物。将所得到的残余物用水(50
mL)稀释，并用乙酸乙酯(25 mL×3)提取。将有机层用盐水(50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：乙酸乙酯=50：1)，提供2-氯-11-氟-6-苯基-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(187 mg，产率：70.0%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.43(s, 1H), 7.23~7.35(m, 3H), 7.18(s,
1H), 7.10(s, 1H), 7.03~7.08(m, 4H), 6.79(m, 1H), 6.65(d, J=8.4 Hz, 1H)。MS(M+H)+: 351/353。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6-
苯基
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
51)
使用实施例1的步骤所描述的方法，制备化合物51(45
mg，产率：57.0%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.90~7.93(m, 3H), 7.60(s, 1H),
7.04~7.40(m, 12H), 6.81~6.85(m, 1H), 6.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.95(br s,
1H), 3.34(s, 3H), 2.94(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.30(s, 3H)。MS(M+H)+: 691。
实施例
9
制备化合物52
步骤
1-
合成
2-
氯
-11-((2-(
三甲基甲硅烷基
)
乙氧基
)
甲基
)-6,11-
二氢吡啶并
[2',3':5,6]
吡喃并
[4,3-b]-7-
氮杂
-
吲哚
向6-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(1.00 g，2.66 mmol)和聚甲醛(250
mg，8.33 mmol)混合物的1,4-二噁烷溶液中加入HCl/二噁烷(4M，2 mL，8.0 mmol)。将该反应混合物在70℃下搅拌3小时。然后将其真空浓缩，溶于EtOAc中，用Na2CO3(水溶液)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。 使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=8：1)，提供产物2-氯-11-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,11-二氢吡啶并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b]-7-氮杂-吲哚(150 mg，产率：17%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.41(dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H),
7.45(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18~7.10(m, 2H), 7.07(d, J=8.8 Hz,
1H), 6.31(s, 2H), 5.64(s, 2H), 3.70(t, J=8.4 Hz, 2H), 0.96(t, J=8.4
Hz, 2H),-0.09(s, 9H)。MS(M+H)+:
388/390。
步骤
2-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)-5-(11-((2-(
三甲基甲硅烷基
)
乙氧基
)
甲基
)-6,11-
二氢吡啶并
[2',3':5,6]
吡喃并
[4,3-b]-7-
氮杂
-
吲哚
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气保护下，向在1,4-二噁烷/水(2.0 mL/0.2 mL)中的2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(118 mg，0.23 mmol)、2-氯-11-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,11-二氢吡啶并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b]-7-氮杂-吲哚(100 mg，0.26 mmol)和K3PO4·3H2O(187 mg，0.70
mmol)的混合物中加入Pd2(dba)3/X-Phos(10
mg/10 mg)。将该反应混合物在100℃下搅拌4小时。然后将其真空浓缩，悬浮在水中，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=20：1)，提供产物2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[甲基(甲磺酰基)氨基]-5-(11-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6,11-二氢吡啶并[2'',3'':5',6']吡喃并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(80 mg，产率：48%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.38(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.12(s,
1H), 8.04~8.00(m, 2H), 7.79(dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.47(d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17~7.23(m, 2H), 7.14(dd, J=14.8,
8.0 Hz, 1H), 6.38(s, 2H), 6.04(d, J=3.2 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 3.49(t, J=8.4
Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 3.02(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.79(s, 3H), 0.76(t, J=8.4
Hz, 2H), 0.26(s, 9H)。MS(M+H)+:
728。
步骤
3-
合成
5-(6,11-
二氢吡啶并
[2'',3'':5',6']
吡喃并
[3',4':4,5]
吡咯并
[2,3-b]
吡啶
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-[
甲基
(
甲磺酰基
)
氨基
]-1-
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
52)
将2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(11-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,11-二氢吡啶并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b]-7-氮杂-吲哚-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，0.11 mmol)加入到HCl/二噁烷(4M，10 mL)中，并将该反应混合物在80℃下搅拌4小时。然后真空浓缩该混合物，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备HPLC纯化粗品，提供产物化合物52(30 mg，产率：46%)。1H-NMR(DMSO-d6 ,
400 MHz)δ 12.34(br s, 1H), 8.52(d, J=4.8
Hz, 1H), 8.27(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.04~7.95(m, 3H), 7.93(s, 1H), 7.50~7.38(m,
4H), 7.13(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.75(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.99(s, 3H),
2.84(d, J=4.4 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
598。
实施例
10
制备化合物53
步骤
1-
合成
2-
溴
-6H-
苯并
[5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
酮
将羰基二咪唑(490 mg，2
mmol)和DMAP(50 mg)加入到4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(576 mg，2 mmol)的20 mL二氯甲烷溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc
20:1)，提供2-溴-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-酮浅黄色粉末(500 mg，79.6%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.49(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96(s,
1H), 7.70(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41~7.53(m, 3H), 7.22(d, J=8.8 Hz,
1H), 7.07(s, 1H)。MS(M+H)+:
314/316。
步骤
2-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)-5-(6-
氧代
-6H-
苯并
[5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
53)
将2-溴-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-酮(47 mg，0.15 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(51 mg，0.1 mmol)、K3PO4
3H2O(80 mg，0.3 mmol)和Pd(dppf)Cl2(7 mg，0.01
mmol)在2 mL DMF中的混合物、在微波反应器中、在100℃下加热20分钟，而后使用制备HPLC纯化该混合物，提供化合物53(2.7 mg，产率：4.4%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.52(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.92~7.96(m,
3H), 7.70(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.41~7.54(m, 4H), 7.21~7.23(m,
2H), 7.12(s, 1H), 5.89(s, 1H), 3.11(s, 3H), 3.00(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.88(s, 3H)。MS(M+H)+: 610。
实施例
11
制备化合物54
步骤
1-
合成
2-(3-(
苄氧基
)-6-
氯代吡啶
-2-
基
)-4-
氟
-1H-
吲哚
将6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(100 mg，0.38 mmol，使用类似于实施例1所描述的方法制备)、BnBr(97 mg，0.572
mmol)和K2CO3(158 mg，1.146 mmol)在DMF(1
mL)中的混合物、在室温下搅拌过夜。然后，真空浓缩该混合物。将所得到的残余物用水(15
mL)稀释，并用乙酸乙酯(10 mL×3)提取。将有机层用盐水(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EA=3：1)，提供2-(3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基)-4-氟-1H-吲哚(100 mg，产率：74.6%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.64(s, 1H), 7.12~7.48(m, 10H), 6.76(t,
J=8.8 Hz, 1H), 5.33(s, 2H)。MS(M+H)+:
353/355。
步骤
2-
合成
5-(5-(
苄氧基
)-6-(4-
氟
-1H-
吲哚
-2-
基
)
吡啶
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气氛围中，将2-(3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基)-4-氟-1H-吲哚(160 mg，0.454 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(228 mg，0.454 mmol)、K3PO4·H2O(362 mg，1.362
mmol)、Pd2(dba)3(21 mg，0.023 mmol)和X-Phos(22
mg，0.046 mmol)在二噁烷/水(2 mL/0.4 mL)中的混合物、在80℃下搅拌2小时。然后，将该混合物用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯(30
mL×3)提取。将有机层用盐水(20
ml×3)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EA=1：1)，提供5-(5-(苄氧基)-6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(120 mg，产率：38.2%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.97(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.88~7.91(m,
2H), 7.55(s, 1H), 7.33~7.48(m, 7H), 6.69~7.19(m, 5H), 6.65~6.69(m, 1H), 5.83(d,
J=4.4Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.08(s, 3H), 2.91(d, J=4.8Hz, 3H),
2.75(s, 3H)。MS(M+H)+: 693。
步骤
3-
合成
5-(6-(4-
氟
-1H-
吲哚
-2-
基
)-5-
羟基吡啶
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将5-(5-(苄氧基)-6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(120 mg，0.173 mmol)和Pd/C(20
mg)在甲醇(10 mL)中的混合物、在H2氛围中、在室温下搅拌1小时。然后，通过硅藻土过滤该混合物，浓缩，提供5-(6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)-5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(60 mg，产率：57.7%)。1H-NMR(甲醇-d 4, 400 MHz)δ 7.95~8.00(m, 4H), 7.80(s, 1H), 7.37(t, J=8.8 Hz,
2H), 7.22~7.30(m, 4H), 6.64~6.69(m, 1H), 3.23(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.90(s, 3H)。MS(M+H)+: 603。
步骤
4-
合成
5-(11-
氟
-6-
氧代
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
54)
将5-(6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)-5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(60 mg，0.100 mol)和三光气(59 mg，0.199 mmol)在CH3COOH(2 mL)中的混合物、在100℃下搅拌2小时。然后，将该混合物用水(30 mL)稀释，并用乙酸乙酯(15 mL x 3)提取。将有机层用盐水(30
mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备HPLC纯化所得到的残余物，提供化合物54(40 mg，产率：63.5%)。1H-NMR(DMSO-d 6,
400 MHz)δ 8.54(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.20(d, J=8.0
Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.98~8.03(m, 3H), 7.86(s, 1H), 7.88(d, J=8.4 Hz,
1H), 7.44~7.52(m, 1H), 7.40(t, J=8.8 Hz, 3H), 7.27(t, J=8.8 Hz,
1H), 2.92(s, 3H), 2.80(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.50(s, 3H)。MS(M+H)+: 629。
实施例
12
制备化合物55
步骤
1-
合成
6-
氯
-2-(3-
氯
-1H-
吲哚
-2-
基
)
吡啶
-3-
醇
将6-氯-2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(244 mg，1 mmol，如实施例1所述)和NCS(160 mg，1.2 mmol)在丙酮(2 mL)中的混合物、在室温下搅拌1小时。然后浓缩该混合物，并使用制备TLC纯化(石油醚：EtOAc=2：1)，提供6-氯-2-(3-氯-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(180 mg，产率：64.7%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.03(s, 1H), 7.61(d, J=7.6 Hz,
1H), 7.15~7.36(m, 5H), 6.20~6.40(br s, 1H)。MS(M+H)+:
279/281。
步骤
2-
合成
2,12-
二氯
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
将6-氯-2-(3-氯-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(128 mg，0.46 mmol)和Cs2CO3(452 mg，1.39 mmol)的DMF(6
mL)溶液在100℃(内部温度)搅拌，然后逐滴加入氯碘甲烷(173 mg，0.92 mmol)/DMF(1 mL)。根据TLC确定反应完成之后，过滤该混合物，并真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=4：1)，提供2,12-二氯-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(100 mg，产率：75.2%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11~7.31(m, 5H), 5.82(s,
2H)。MS(M+H)+: 291/293。
步骤
3-
合成
5-(12-
氯
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
55)
在氮气氛围中，向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(110 mg，0.22 mmol)、2,12-二氯-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(64 mg，0.22 mmol)和K3PO4(176 mg，0.66 mmol)的二噁烷/水(0.8 mL/0.2 mL)脱气溶液中加入Pd2(dba)3(10
mg，0.01 mmol)和X-Phos(10
mg，0.02 mmol)。将该混合物加热至80℃，而后搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释，过滤。用水、盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=1：1)，提供目标产物化合物55(60 mg，产率：43.2%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.13(s, 1H), 7.94~7.98(m, 2H), 7.65(d, J=8.0 Hz,
1H), 7.58(s, 1H), 7.53(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 1H),
7.28~7.31(m, 2H), 7.11~7.20(m, 3H), 5.85~5.95(br s, 3H), 3.32(s, 3H), 2.96(d, J=4.8
Hz, 3H), 2.72(s, 3H)。MS(M+H)+:
631。
使用类似于上述的方法，替代合适的试剂和/或反应物，制备下表所描述的化合物56和57。
实施例
13
制备化合物58
步骤
1-
合成
6-
氯
-2-(3-
氟
-1H-
吲哚
-2-
基
)
吡啶
-3-
醇
将6-氯-2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(244 mg，1 mmol)和1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(425 mg，1.2 mmol)在丙酮(2 mL)中的混合物、在室温下搅拌1小时。然后浓缩该混合物，并使用制备TLC纯化(石油醚：EtOAc=2：1)，提供目标产物6-氯-2-(3-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(120 mg，产率：46.2%)。1H-NMR(甲醇-d 4, 400 MHz)δ 7.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39~7.44(m, 1H),
7.25~7.34(m, 1H), 6.97~7.20(m, 3H)。MS(M+H)+:
263/265。
步骤
2-
合成
2-
氯
-12-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
将6-氯-2-(3-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(120 mg，0.46 mmol)和Cs2CO3(452 mg，1.39 mmol)的DMF(6
mL)溶液在100℃(内部温度)搅拌，然后逐滴加入氯碘甲烷(173 mg，0.92 mmol)/DMF(1 mL)。根据TLC确定反应完成之后，过滤该混合物，并真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=4：1)，提供2-氯-12-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(60 mg，产率：47.6%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.63(d, J=8.0 Hz, 2H),
7.06~7.28(m, 4H), 5.76(s, 2H)。MS(M+H)+:
275/277。
步骤
3-
合成
5-(12-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
58)
在氮气氛围中，向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(110 mg，0.22 mmol)、2-氯-12-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(60 mg，0.220 mmol)和K3PO4(176
mg，0.66 mmol)的二噁烷/水(0.8 mL/0.2 mL)脱气溶液中加入Pd2(dba)3(10
mg，0.01 mmol)和X-Phos(10
mg，0.02 mmol)。 将该混合物加热至80℃，而后搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释，过滤。用水、盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=1：1)，提供目标产物化合物58(60 mg，产率：44.4%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.94~8.00(m, 3H), 7.66~7.68(m, 2H), 7.46(s, 2H),
7.29~7.35(m, 2H), 7.19(t, J=8.4 Hz, 3H), 6.02(s, 1H), 5.91(s, 2H),
3.39(s, 3H), 2.98(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.70(s, 3H)。MS(M+H)+: 615。
使用上述方法，替代合适的试剂和/或反应物，制备下表描述的化合物59。
实施例
14
制备化合物60
步骤
1-
合成
5-(12-
溴
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将NBS(33 mg，0.19
mmol)加入到化合物1(100 mg，0.17
mmol，如实施例1所述)的THF(1 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，而后使用制备TLC纯化(石油醚：EtOAc=1：1)，提供5-(12-溴-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，产率：88.5%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.27(s, 1H), 8.01~8.04(m, 2H), 7.62~7.67(m, 3H), 7.47(d,
J=8.8 Hz, 1H), 7.31~7.35(m, 2H), 7.16~7.26(m, 3H), 6.06(br s, 1H),
5.97(s, 2H), 3.36(s, 3H), 3.02(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.80(s, 3H)。MS(M+H)+: 675/677。
步骤
2-
合成
5-(12-
氰基
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
60)
在微波照射条件下，将5-(12-溴-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(50 mg，0.07 mmol)和CuCN(14 mg，0.15
mmol)在NMP(2 mL)中的混合物、在180℃下搅拌2小时。然后，通过硅藻土过滤该混合物，并用水(20
mL)稀释。用EtOAc(15 mL×3)提取该混合物。将有机层用盐水(15 mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=2：3)，提供化合物60(40 mg，产率：87.0%)。1H-NMR(DMSO-d 6, 400
MHz)δ 8.48(d, J=4.8 Hz, 1H),
7.98~8.06(m, 4H), 7.71~7.80(m, 4H), 7.31~7.44(m, 4H), 6.36(s, 2H), 3.39(s, 3H),
2.94(s, 3H), 2.80(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
622。
实施例
15
制备化合物61
步骤
1-
合成
2-
溴
-6,6-
二甲基
-6,11-
二氢色烯并
[4,3-b]
吲哚
向4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(200 mg，0.69 mmol)的丙酮(5 mL)溶液中加入PTSA(26 mg，0.14 mmol)，并将其在150℃、在密封管中搅拌。然后除去溶剂，并使用制备TLC纯化粗品，提供目标产物2-溴-6,6-二甲基-6,11-二氢色烯并[4,3-b]吲哚(180 mg，产率：79.3%)。MS(M+H)+:
327/329。
步骤
2-
合成
6,6-
二甲基
-2-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)-6,11-
二氢色烯并
[4,3-b]
吲哚
向烧瓶中加入2-溴-6,6-二甲基-6,11-二氢色烯并[4,3-b]吲哚(100 mg，0.30 mmol)、(BPin)2(联硼酸频那醇酯，116
mg，0.46 mmol)、Pd(dppf)Cl2(10
mg)、AcOK(74 mg，0.76
mmol)和甲苯(1.2 mL)，并在100℃搅拌。TLC证明起始原料完全耗尽。除去溶剂，并使用制备TLC纯化粗品，提供产物6,6-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,11-二氢色烯并[4,3-b]吲哚(80 mg，产率：70.2%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.45(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.65(d, J=7.6 Hz, 1H),
7.57(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21~7.13(m, 2H),
6.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 1.83(s, 6H), 1.39(s, 12H)。MS(M+H)+: 375。
步骤
3-
合成
5-(6,6-
二甲基
-6,11-
二氢色烯并
[4,3-b]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
61)
使用实施例1的步骤6所描述的方法，制备化合物61。 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.89(s, 1H), 7.86(d, J=5.2 Hz, 2H), 7.30(d, J=2.4
Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.43(d, J=8.0
Hz, 1H), 7.22~7.11(m, 5H), 6.95(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.0(s, 1H), 2.96(t, J=8.8
Hz, 9H), 1.78(s, 6H)。MS(M+H)+:
624。
使用上述方法，替代合适的试剂和/或反应物，制备下表描述的化合物62。
实施例
16
制备化合物63
步骤
1-
合成
2-(5-
溴
-2-
甲氧基苯基
)-1H-
吲哚
将1-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酮(10 g，43.6 mmol)、苯肼(7.07
g，65.5 mmol)在PPA(50
mL)中的混合物、在110℃下搅拌2小时。将该反应混合物加入到水中，碱化至pH=7，然后用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱色谱纯化所得到的残余物，提供产物2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-吲哚(10 g，产率：71%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.57(s, 1H), 7.93(d, J=2.4 Hz,
1H), 7.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34~7.42(m, 2H), 7.09~7.21(m, 2H), 6.90(d, J=8.8
Hz, 1H), 4.00(s, 3H)。MS(M+H)+:
302/304。
步骤
2-
合成
2-(2-
甲氧基
-5-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)
苯基
)-1H-
吲哚
向2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-吲哚(1.25 g，3.90 mmol)的甲苯搅拌溶液中加入KOAc(1.15
g，11.7 mmol)和(Bpin)2(1.5
g，5.86 mmol)，然后在氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(150
mg)。将该混合物在90℃下搅拌3小时。真空浓缩该混合物。使用柱色谱纯化所得到的残余物，提供产物2-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲哚(1.0 mg，产率：77%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.51(s, 1H), 8.24(d, J=1.6 Hz,
1H), 7.68~7.71(m, 1H), 7.59(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.0 Hz,
1H), 6.97~7.15(m, 4H), 4.00(s, 3H), 1.33(s, 12H)。MS(M+H)+:
350。
步骤
3-
合成
5-(3-(1H-
吲哚
-2-
基
)-4-
甲氧基苯基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气保护下，向在DMF(20 mL)中的2-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲哚(2.3 g，6.59 mmol)、(2.0
g，4.39 mmol)和K3PO4·3H2O(3.5 mg，13.2
mmol)的混合物中加入Pd(PPh3)4(300 mg)。将该混合物在90℃下加热3小时。加入水，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。 浓缩之后，使用柱色谱纯化所得到的残余物，提供产物5-(3-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(800 mg，产率：31%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.66(s, 1H), 7.89~7.93(m, 3H), 7.78(s,
1H), 7.56(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.32~7.39(m, 2H), 7.03~7.21(m, 5H), 6.91(d, J=1.2
Hz, 1H), 5.83(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.94(d, J=4.8
Hz, 3H), 2.75(s, 3H)。MS(M+H)+:
598。
步骤
4-
合成
2-(4-
氟苯基
)-5-(4-
羟基
-3-(1H-
吲哚
-2-
基
)
苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在0℃，向5-(3-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 g，0.16 mmol)的二氯甲烷(2
mL)溶液中逐滴加入BBr3(0.2 mL)。然后，升温至室温，并搅拌5小时。加入水，用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物，提供产物2-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-3-(1H-吲哚-2-基)苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(30 mg，产率：31%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 9.30(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.79~8.30(m, 2H), 7.54(d, J=7.6
Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.37(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.91~7.19(m, 7H), 6.65(d, J=1.2
Hz, 1H), 6.01(d, J=4.4 Hz, 1H), 2.95(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.61(s,
3H), 2.43(s, 3H)。MS(M+H)+:
584。
步骤
5-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)-5-(6-
苯基
-6,11-
二氢色烯并
[4,3-b]
吲哚
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
63)
在微波条件下，将2-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-3-(1H-吲哚-2-基)苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(50 g，0.08 mmol)、PTSA(3.0
mg，0.017 mmol)和苯甲醛(42 mg，0.41 mmol)在二甲苯(2 mL)中的混合物、在130℃下搅拌2小时。加入水，用EtOAc提取，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物，提供产物化合物63(20
mg，产率：38%)。 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.96(s, 1H), 7.88~7.92(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.65(s, 1H),
7.50(s, 1H), 7.32~7.47(m, 6H), 7.14~7.17(m, 4H), 6.96~6.99(m, 2H), 6.86(s, 1H),
6.55(s, 1H), 5.91(d, J=4.8 Hz, 1H), 3.02(s, 3H), 2.98(d, J=4.8
Hz, 3H), 2.94(s, 3H)。MS(M+H)+:
672。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表所描述的化合物64和65。
实施例
17
制备化合物66
步骤
1-
合成
2-
氯
-7-
氟
-6-(
噻吩
-2-
基
)-6,11-
二氢吡啶并
[2',3':5,6]
吡喃并
[4,3-b]
吲哚
将化合物6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(60 mg，0.224 mmol)、噻吩-2-甲醛(50 mg，0.448 mmol)和PTSA(85
mg，0.448 mmol)在甲苯(1 mL)中的混合物、在60℃下搅拌4小时。然后，将该混合物用水(20 mL)稀释，并用EtOAc(15 mL×3)提取。将有机层用盐水(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=20：1)，提供2-氯-7-氟-6-(噻吩-2-基)-6,11-二氢吡啶并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b]吲哚(40 mg，产率：50.0%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.28(s, 1H), 7.07~7.18(m, 5H), 6.98(d, J=8.4
Hz, 1H), 6.81~6.86(m, 2H), 6.66~6.70(m, 1H)。MS(M+H)+:
357/359。
步骤
2-
合成
5-(7-
氟
-6-(
噻吩
-2-
基
)-6,11-
二氢吡啶并
[2',3':5,6]
吡喃并
[4,3-b]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
66)
在氮气氛围中，向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(110 mg，0.22 mmol)、2-氯-7-氟-6-(噻吩-2-基)-6,11-二氢吡啶并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b]吲哚(78 mg，0.22 mmol)和K3PO4(176
mg，0.66 mmol)的二噁烷/水(0.8 mL/0.2 mL)脱气溶液中加入Pd2(dba)3(10
mg，0.011 mmol)和X-Phos(10 mg，0.022
mmol)。将该混合物加热至80℃，而后搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释，过滤。用水、盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=1：1)，提供目标产物化合物66(65 mg，产率：42.7%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 9.94(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.89~7.91(m, 2H), 7.51(s, 1H),
7.04~7.34(m, 8H), 6.91(s, 1H), 6.85(t, J=4.0 Hz, 1H), 6.68(t, J=9.2
Hz, 1H), 5.81(br s, J=3.6 Hz, 1H), 3.02(s, 3H), 2.93(s, 6H)。MS(M+H)+: 697。
使用上述方法，替代合适的试剂和/或反应物，制备下表描述的化合物67。
实施例
18
制备化合物68
向化合物12(150 mg，0.24
mmol)的MeOH(15 mL)溶液中加入0.5 mL NH3.H2O和兰尼镍(30 mg)。将该混合物用H2(30
psi)脱气，而后在室温下搅拌5小时。然后过滤该混合物，并将滤液真空浓缩，利用制备HPLC，提供纯化合物68(130 mg，产率：86%)。1H-NMR(甲醇-d4,
400 MHz)δ 7.90(dd, J1=5.6 Hz, J2=8.4
Hz, 2H), 7.84(d, J=12.4 Hz, 2H), 7.51(s, 2H), 7.45(d, J=8.4 Hz,
1H), 7.19~7.26(m, 4H), 7.12(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 4.27(s, 2H),
3.25(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.89(s, 3H), 2.87(s, 3H)。MS(M+H)+: 626。
使用上述方法，替代合适的试剂和/或反应物，制备下表描述的化合物69。
实施例
19
制备化合物70
在室温下，向化合物68(50 mg，0.08
mmol)的无水二氯甲烷(1 mL)溶液中加入HCHO(水溶液，0.5 mL)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后逐滴加入Na(CH3COO)3BH(102 mg，0.48 mmol)，并将该反应混合物在室温下再搅拌5小时。而后，用水淬灭该混合物，并用二氯甲烷提取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，利用制备HPLC，提供化合物70(30 mg，产率：58%)。1H-NMR(甲醇-d4, 400 MHz)δ
7.88(dd, J1=5.6 Hz, J2=8.8 Hz, 2H), 7.80(d,
J=18.4 Hz, 2H), 7.46(s, 2H), 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26(s, 1H),
7.14~7.20(m, 3H), 7.04(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.97(s, 2H), 3.89(s, 2H),
3.24(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.85(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.35(s, 6H)。MS(M+H)+: 654。
使用上述方法，替代合适的试剂和/或反应物，制备下表描述的化合物71。
实施例
20
制备化合物72
步骤
1-
合成
2-
氯
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-11-
甲醛
在氮气氛围中，在-78℃，向2-氯-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲腈(500 mg，1.77 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中分为几部分加入DIBAL-H(505 mg，3.55 mmol)，而后将该混合物在-78℃下搅拌6小时。用冰水淬灭该反应混合物，并用EtOAc提取。然后，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，利用柱色谱(石油醚：EtOAc=5：1～2：1)，提供2-氯-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲醛(200 mg，产率：40%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 10.29(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.69(dd, J1=0.8
Hz, J2=7.2 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44(t, J=8.0
Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.05(s,
2H)。MS(M+H)+: 285/287。
步骤
2-
合成
2-(4-
氟苯基
)-5-(11-
甲酰基
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气氛围中，向2-氯-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲醛(31 mg，0.11 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(50 mg，0.10 mmol)和K3PO4·3H2O(53 mg，0.19
mmol)的1,4-二噁烷(1
mL)和水(0.2 mL)溶液中加入X-Phos(5
mg)和Pd2(dba)3(5 mg)。将该混合物在100℃下加热16小时，而后通过硅藻土垫过滤。用EtOAc提取滤液，然后将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，利用制备TLC(二氯甲烷：MeOH=30：1)，提供2-(4-氟苯基)-5-(11-甲酰基-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(50 mg，产率：80%)。MS(M+H)+:
625。
步骤
3-
合成
2-(4-
氟苯基
)-5-(11-(
羟甲基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
72)
在氮气氛围中，在0℃，向2-(4-氟苯基)-5-(11-甲酰基-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(50 mg，0.08 mmol)的MeOH(2
mL)溶液中分为几部分加入NaBH4(12 mg，0.32 mmol，用2 mL MeOH稀释)，而后将该混合物在室温下搅拌1小时。用水淬灭该反应混合物，并用二氯甲烷提取。然后，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，利用制备HPLC，提供化合物72(30 mg，产率：60%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.95~7.99(m, 3H), 7.63(s, 1H), 7.47(dd,
J1=8.4 Hz, J2=14.8 Hz, 2H), 7.37(s, 1H),
7.16~7.20(m, 3H), 7.12(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H),
6.37(brs, 1H), 5.93(s, 2H), 4.81(s, 2H), 3.31(s, 3H), 2.87(d, J=5.2 Hz,
3H), 2.79(s, 3H)。MS(M+H)+:
627。
实施例
21
制备化合物73
步骤
1-
合成
2-
氯
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-11-
甲酸甲酯
将2-氯-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲腈(300 mg，1.06 mmol)在MeOH(4N
HCl，15 mL)中的混合物在80℃下加热过夜。真空浓缩该反应混合物。将所得到的残余物悬浮在水中，并用EtOAc提取。将有机层用盐水(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：乙酸乙酯=5：1)，提供产物2-氯-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸甲酯(120 mg，产率：36%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.98(dd, J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.85(s, 1H),
7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33~7.38(m, 2H), 7.21(d, J=8.0 Hz, 1H),
5.97(s, 2H), 4.03(s, 3H)。MS(M+H)+:
315/317。
步骤
2-
合成
2-(2-(4-
氟苯基
)-3-(
甲基氨基甲酰基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-5-
基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-11-
甲酸甲酯
在氮气氛围中，向2-氯-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸甲酯(40 mg，0.13 mmol)和2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(50 mg，0.10 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)脱气溶液中加入Pd2(dba)3(10
mg)、X-Phos(10 mg)和K3PO4(60 mg，0.23 mmol)。将该混合物加热至100℃，保持2小时。 将该反应混合物冷却至室温，过滤，并用EtOAc洗涤。用水、盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱色谱纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=100：1)，提供产物2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸甲酯(55 mg，产率：84%)。MS(M+H)+: 655。
步骤
3-
合成
2-(2-(4-
氟苯基
)-3-(
甲基氨基甲酰基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-5-
基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-11-
甲酸
向2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸甲酯(160 mg，0.24 mmol)的二噁烷(2
mL)和水(2 mL)溶液中加入LiOH·H2O(30 mg，0.71
mmol)，并将该混合物回流加热2小时。然后除去二噁烷，并将该混合物用水稀释，用1N
HCl调节至pH=3～4，用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用PTLC纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=20：1)，提供2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸(120 mg，产率：76%)。1H-NMR(甲醇-d4, 400 MHz)δ
7.97~8.02(m, 2H), 7.86~7.91(m, 3H), 7.81(s, 1H), 7.74(d, J=8.4 Hz, 1H),
7.59(s, 2H), 7.31~7.36(m, 1H), 7.24~7.29(m, 2H), 6.14(s, 2H), 3.35(s, 3H),
2.96(s, 3H), 2.88(s, 3H)。MS(M+H)+:
641。
步骤
4-
合成
2-(2-(4-
氟苯基
)-3-(
甲基氨基甲酰基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-5-
基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-11-
甲酰胺
(
化合物
73)
将2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸(80 mg，0.13 mmol)、HOBt(20
mg，0.15 mmol)和EDCI(53
mg，0.27 mmol)在DMF(5
mL)中在室温下搅拌。30分钟之后，将氯化铵(20
mg，0.15 mmol)和Et3N(140
mg，1.3 mmol)加入到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂之后，加入水和NaHCO3(水溶液)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤之后，用水洗涤滤饼，干燥，提供化合物73(40 mg，产率：50%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.94~7.97(m, 2H), 7.82~7.86(m, 2H), 7.60~7.64(m, 2H),
7.53~7.55(m, 3H), 7.21~7.31(m, 3H), 6.08(s, 2H), 3.34(s, 3H), 2.95(d, J=4.8Hz,
3H), 2.85(s, 3H)。MS(M+H)+:
640。
实施例
22
制备化合物74
在0℃，向化合物16(50
mg，0.08 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的混合物中加入3-氯苯基过氧甲酸(3-chlorobenzo
peroxoic acid ，50 mg，0.27
mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌16小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(二氯甲烷：EtOAc=5：1)，提供产物化合物74(10 mg，产率：19%)。 1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.11(s, 1H),
7.98(dd,J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.92(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.64(s, 1H),
7.20~7.24(m, 3H), 7.10(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.86(dd, J=10.0
Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 5.96(s, 1H), 3.38(s, 3H), 2.98(d, J=4.8 Hz, 3H),
2.89(s, 3H)。MS(M+H)+: 631。
实施例
23
制备化合物75
步骤
1-
合成
2-(5-
溴
-2-(
氧杂环丙烷
-2-
基甲氧基
)
苯基
)-1H-
吲哚
向4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(1 g，3.48 mmol)的DMF(35 mL)溶液中加入CsF(1.59
g，10.45 mmol)和3-硝基苯磺酸氧杂环丙烷-2-基甲基酯(1.81 g，6.97 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，而后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。使用色谱纯化粗品(石油醚：EA=14：1)，提供化合物2-(5-溴-2-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯基)-1H-吲哚(1 g，产率：84.0%)。1H-NMR(DMSO-d6,
400 MHz)δ 11.33(s, 1H), 7.96(d, J=2.4 Hz,
1H), 7.51(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38~7.44(m, 2H), 7.07~7.12(m, 3H), 6.97(t, J=7.2
Hz, 1H), 4.49~4.53(m, 1H), 3.97~4.01(m, 1H), 3.46~3.49(m, 1H), 2.88(t, J=4.4
Hz, 1H), 2.74~2.76(m, 1H)。MS(M+H)+:
344/346。
步骤
3-
合成
2-
溴
-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
-7-
醇
将化合物2-(5-氯-2-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯基)-1H-吲哚(1 g，2.91 mmol)的二噁烷(50
mL)溶液用Cs2CO3(1.89 g，5.81 mmol)处理，并将所得到的悬浮液回流加热48小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(200 mL)稀释。将该混合物用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥该混合物，并真空浓缩。使用色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EA=10：1)，提供2-溴-7,8-二氢-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚-7-醇(500 mg，产率：50.0%)。1H-NMR(DMSO-d6,
400 MHz)δ 7.40~7.55(m, 4H), 7.13~7.18(m, 2H),
7.04(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 5.43(d, J=4.0 Hz, 1H),
3.78~4.24(m, 4H)。MS(M+H)+:
344/346。
步骤
4-
合成
2-(4-
氟苯基
)-5-(7-
羟基
-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
-2-
基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
75)
使用实施例1的步骤X所描述的方法，制备化合物75(40 mg，产率：54.0%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.80~7.84(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.49~7.55(m, 3H),
7.33~7.37(m, 2H), 7.02~7.16(m, 5H), 6.63(s, 1H), 5.88(d, J=5.2 Hz, 1H),
4.00~4.21(m, 5H), 3.08(s, 3H), 2.86(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.66(s, 3H),
2.46~2.48(m, 1H)。MS(M+H)+:
640。
实施例
24
制备化合物76
步骤
1-
合成
2-
溴
-7-
氟
-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
在氮气氛围中，在-78℃，将DAST(94
mg，0.583 mmol)加入到2-溴-7,8-二氢-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚-7-醇(100 mg，0.29 mmol)的CH2Cl2(1 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。然后，将该混合物用水(30 mL)稀释，并用乙酸乙酯(15 mL x 3)提取。将有机层用盐水(20
mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用p-TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EA=10：1)，提供2-溴-7-氟-7,8-二氢-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚(40 mg，产率：40.0%)。MS(M+H)+: 346/348。
步骤
2-
合成
5-(7-
氟
-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
76)
化合物76(40 mg，产率：54.0%)的制备方法与实施例1的方法相似。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.84~7.85(m, 2H), 7.74(s, 1H),
7.52~7.57(m, 3H), 7.36~7.39(m, 2H), 7.06~7.21(m, 5H), 6.68(s, 1H), 5.83(d, J=4.8
Hz, 1H), 4.80~4.91(m, 1H), 4.37~4.50(m, 2H), 4.04~4.26(m, 2H), 3.11(s, 3H),
2.89(s, 3H), 2.69(s, 3H)。MS(M+H)+:
642。
实施例
25
制备化合物77
步骤
1-
合成
2-
溴
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
-7(8H)-
酮
在0℃，将DMP(742
mg，1.749 mmol)加入到2-溴-7,8-二氢-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚-7-醇(500 mg，1.46 mmol)的CH2Cl2(5 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，用饱和的Na2S2O3和NaHCO3(30 mL，30
mL)稀释该混合物。 用乙酸乙酯(20 mL×3)提取该混合物。将有机层用盐水(30 mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EA=3：1)，提供2-溴-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚-7(8H)-酮(350 mg，产率：70.4%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.55~7.68(m, 2H), 7.53(t, J=6.0
Hz, 1H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.28~7.30(m, 1H), 7.17~7.24(m, 1H), 7.08(t, J=8.4
Hz, 1H), 6.70(d, J=0.8 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.55(s, 2H)。MS(M+H)+: 342/344。
步骤
2-
合成
2-
溴
-7,7-
二氟
-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
在氮气氛围中，在-78℃，将DAST(94
mg，0.58 mmol)加入到2-溴-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚-7(8H)-酮(100 mg，0.292 mmol)的CH2Cl2(1 mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。然后，将该混合物用水(30 mL)稀释，并用乙酸乙酯(15 mL x 3)提取。将有机层用盐水(20
mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EA=10：1)，提供2-溴-7,7-二氟-7,8-二氢-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚(40 mg，产率：37.7%)。MS(M+H)+: 364/366. . 1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.57~7.59(m, 2H), 7.36~7.42(m, 2H),
7.21~7.25(m, 1H), 7.11(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.8 Hz, 1H),
6.64(s, 1H), 4.43(t, J=7.2 Hz, 2H), 4.13(t, J=10.4 Hz, 2H)。MS(M+H)+: 364/366。
步骤
3-
合成
5-(7,7-
二氟
-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
77)
化合物77(40 mg，产率：54.8%)的制备方法与实施例1的方法相似。 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.89~7.91(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.57~7.63(m, 3H),
7.43~7.49(m, 2H), 7.14~7.30(m, 5H), 6.77(s, 1H), 5.85(d, J=4.4 Hz, 1H),
4.55(t, J=10.8 Hz, 2H), 4.26(t, J=10.8 Hz, 2H), 3.16(s, 3H),
2.95(d, J=6.0 Hz, 3H), 2.79(s, 3H)。MS(M+H)+:
660。
实施例
26
制备化合物78
步骤
1-
合成
2-
溴
-7-
甲基
-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
-7-
醇
在氮气氛围中，在0℃，将MgBrCH3(0.12
mL，0.352 mmol)加入到2-溴-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚-7(8H)-酮(60 mg，0.176 mmol)的THF(1
mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后，用饱和NH4Cl(10
mL)淬灭该混合物，并用乙酸乙酯(10 mL×3)提取。将有机层用盐水(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用p-TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EA=3：1)，提供2-溴-7-甲基-7,8-二氢-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚-7-醇(30 mg，产率：47.6%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.56~7.59(m, 2H), 7.36~7.40(m, 2H),
7.18~7.22(m, 1H), 7.08(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.8 Hz, 1H),
6.61(s, 1H), 3.81~4.15(m, 4H), 2.34(s, 1H), 1.24(s, 3H)。MS(M+H)+: 358/360。
步骤
2-
合成
2-(4-
氟苯基
)-5-(7-
羟基
-7-
甲基
-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
-2-
基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
78)
化合物78(30 mg，产率：54.5%)的制备方法与实施例1的步骤6相似。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.90~7.93(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.58~7.64(m, 3H),
7.44~7.48(m, 2H), 7.11~7.26(m, 5H), 6.73(s, 1H), 5.87(d, J=5.2 Hz, 1H),
3.96~4.26(m, 4H), 3.18(s, 3H), 2.97(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.75(s, 3H),
1.34(s, 3H)。MS(M+H)+: 654。
实施例
27
制备化合物79
步骤
1-
合成
2-
溴
-7-(
三氟甲基
)-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
-7-
醇
将2-溴-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚-7(8H)-酮(60 mg，0.18 mmol)、TMSCF3(275
mg，0.194 mmol)和CsF(3 mg，0.018 mmol)在DME(1 mL)中的混合物、在室温下搅拌3小时。然后，用TBAF(5 mL)稀释该混合物，并在室温下搅拌1小时。然后，将该混合物用水(25 mL)稀释，并用乙酸乙酯(20
mL x 3)提取。将有机层用盐水(20 mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EA=3：1)，提供2-溴-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚-7-醇(40 mg，产率：55.6%)。MS(M+H)+:
412/414。
步骤
2-
合成
2-(4-
氟苯基
)-5-(7-
羟基
-7-(
三氟甲基
)-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
-2-
基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
79)
化合物79(30 mg，产率：43.5%)的制备方法与实施例1的方法相似。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.84~7.87(m, 2H), 7.77(s, 1H),
7.41~7.59(m, 5H), 7.09~7.24(m, 5H), 6.71(s, 1H), 5.78(d, J=5.2 Hz, 1H),
4.46~4.57(m, 2H), 4.17 ~4.29(m, 2H), 3.11(s, 3H), 2.90(d, J=5.2 Hz, 3H),
2.73(s, 3H)。MS(M+H)+: 708。
实施例
28
制备化合物80
步骤
1-
合成
N1-(2-
溴
-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
-7-
基
)-N2,N2-
二甲基乙烷
-1,2-
二胺
将N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(39 mg，0.440 mmol)和CH3COOH(26 mg，0.440
mmol)加入到2-溴-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚-7(8H)-酮(100 mg，0.293 mmol)在1,2-二氯乙烷(2 mL)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后，将NaBH(OAc)3(93 mg，0.440
mmol)加入到该混合物中。将该混合物在室温下搅拌2小时。然后，用饱和NaHCO3(30 mL)淬灭该混合物，并用乙酸乙酯(15
mL×3)提取。将有机层用盐水(20
mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用p-TLC纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=1：1)，提供N1-(2-溴-7,8-二氢-6H-苯并[2,3][1,5]氧杂氮杂环辛四烯并[5,4-a]吲哚-7-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.51~7.56(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.29~7.32(m, 1H),
7.16~7.18(m, 1H), 7.06(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.85(d, J=8.8 Hz, 1H),
6.56(s, 1H), 3.86~4.32(m, 4H), 2.81~3.03(m, 5H), 2.59(s, 6H)。MS(M+H)+: 414/416。
步骤
2-
合成
5-(7-((2-(
二甲基氨基
)
乙基
)
氨基
)-7,8-
二氢
-6H-
苯并
[2,3][1,5]
氧杂氮杂环辛四烯并
[5,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
80)
化合物80(50 mg，产率：36.5%)的制备方法与实施例1的方法相似。1H-NMR(甲醇-d4, 400 MHz)δ
7.90~7.94(m, 2H), 7.78(s, 1H), 7.64~7.68(m, 2H), 7.56~7.59(m, 2H), 7.44~7.47(m,
1H), 7.16~7.26(m, 4H), 7.10(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 4.75~4.90(m,
1H), 4.07~4.38(m, 3H), 3.64(s, 3H), 3.53~3.54(m, 2H), 3.14(s, 3H), 2.90~2.98(m,
2H)。MS(M+H)+: 710。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物81-86。
实施例
29
制备化合物87和88
步骤
1-
合成
6-
氯
-2-(4-
氟代二氢吲哚
-2-
基
)
吡啶
-3-
醇
将6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(10 g，38 mmol)和金属Sn(23 g，190 mmol)在CH3CH2OH/浓HCl(60 mL/40 mL)中的混合物、在回流条件下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用饱和NaOH调节至pH=7，并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc提取滤液，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用硅胶色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=10：1)，得到6-氯-2-(4-氟代二氢吲哚-2-基)吡啶-3-醇(8 g，产率：80%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 9.86(s, 1H), 7.10~7.20(m, 3H), 6.33~6.91(m, 2H),
5.15~5.21(m, 1H), 4.61(s, 1H), 3.65~3.71(m, 1H), 3.04~3.11(m, 1H)。MS(M+H)+: 265。
步骤
2-
合成
2-
氯
-11-
氟
-12,12a-
二氢
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
甲酸乙酯
向6-氯-2-(4-氟代二氢吲哚-2-基)吡啶-3-醇(8.53 g，32.31 mmol)和乙醛酸乙酯(6.59
g，64.59 mmol)的THF(80 mL)溶液中加入MsOH(0.31g，3.23mmol)。将该混合物在50℃下搅拌2小时。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。将有机层用盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=10：1)，提供2-氯-11-氟-12,12a-二氢-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(10.2 g，产率：90.3%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.04~7.13(m, 3H), 6.63(d, J=8.0Hz, 1H), 6.55(t, J=8.4Hz,
1H), 6.03(s, 1H), 5.09(d, J=8.8Hz, 1H), 4.22~4.34(m, 2H), 3.73(d, J=16.4Hz,
1H), 3.44~3.51(m, 1H), 1.29(d, J=7.2Hz, 3H)。MS(M+H)+: 349。
步骤
3-
合成
2-
氯
-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
甲酸乙酯
将2-氯-11-氟-12,12a-二氢-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(10.22 g，29.36 mmol)和DDQ(8.67
g，38.17 mmol)的甲苯(80 mL)溶液在80℃下搅拌2小时。然后，将该混合物用水(50 mL)稀释，并用EtOAc(30 mL×3)提取。将有机层用盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=20：1)，提供2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(8.64 g，产率：85%)，其也在碱(例如DBU等等)的存在下、由6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇和2,2-二溴乙酸甲酯制备。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30(s,
1H), 7.09~7.18(m, 3H), 6.78~6.83(m, 1H), 6.52(s, 1H), 3.96~4.09(m, 2H), 1.02(t,
J=7.2 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
347。
步骤
4-
合成
(2-
氯
-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
基
)
甲醇
将2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(3 g，8.73 mmol)和NaBH4(1.58 g，43.67
mmol)的CH3OH/二氯甲烷(30 mL/10 mL)溶液在室温下搅拌2小时。将该混合物倾倒至水中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，提供(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲醇(2.54 g，产率：95.5%)。1H-NMR(DMSO-d6,
400 MHz)δ 7.60(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.4
Hz, 1H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22~7.28(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.94(dd, J=10.4,
8.4 Hz, 1H), 6.78(t, J=4.0 Hz, 1H), 5.29(t, J=6.0 Hz, 1H),
3.71~3.78(m, 1H), 3.61~3.67(m, 1H)。MS(M+H)+:
305。
步骤
5-
合成
5-(11-
氟
-6-(
羟甲基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺：对映异构体
1
和对映异构体
2(
化合物
87
和
88)
消旋的5-(11-氟-6-(羟甲基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺的制备方法与实施例1的步骤6相似。SFC分离之后，获得两个单一对映异构体。柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D., 3um，移动相：60%乙醇(0.05% DEA)／CO2。流速：3
mL/min，波长：220 nm。化合物87：RT=0.541 min，化合物88：RT=2.074分钟。
化合物87，对映异构体1(SFC上的峰1)，1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.02(s, 1H), 7.93~7.97(m, 2H), 7.65(s,
1H), 7.45~7.48(m, 2H), 7.15~7.22(m, 5H), 6.82~6.87(m, 1H), 6.43~6.46(m, 1H),
5.95(brs, 1H), 3.86~4.00(m, 2H), 3.38(s, 3H), 2.98(d, J=4.8 Hz, 3H),
2.71(s, 3H), 2.02(brs, 1H), MS(M+H)+: 645。
化合物88，对映异构体2(SFC上的峰2)，1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.02(s, 1H), 7.93~7.97(m, 2H), 7.65(s,
1H), 7.45~7.48(m, 2H), 7.15~7.22(m, 5H), 6.82~6.87(m, 1H), 6.43~6.46(m, 1H),
5.95(brs, 1H), 3.86~4.00(m, 2H), 3.38(s, 3H), 2.98(d, J=4.8 Hz, 3H),
2.71(s, 3H), 2.02(brs, 1H), MS(M+H)+: 645。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物89-97。
实施例
30
制备化合物98
步骤
1-
合成
2-
氯
-11-
氟
-6-(
氟甲基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
在氮气氛围中，在-78℃，将DAST(64
mg，0.29 mmol)加入到(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲醇(60 mg，0.2 mmol)的CH2Cl2(0.5 mL)溶液中。将该混合物在-78℃搅拌1小时。然后，将该混合物加热到回流，并再搅拌3小时。然后，将该混合物用水(30
mL)稀释，并用CH2Cl2(15 mL×3)提取。将有机层用盐水(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=4：1)，提供2-氯-11-氟-6-(氟甲基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(30 mg，产率：50.0%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.29~7.33(m, 2H), 7.13~7.20(m, 2H), 7.03(d, J=8.4
Hz, 1H), 6.78~6.83(m, 1H), 6.46~6.51(m, 1H), 4.35~4.63(m, 2H)。MS(M+H)+: 307/309。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6-(
氟甲基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
98)
化合物98(25 mg，产率37.9%)的制备方法与实施例1的步骤6相似。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.96(s, 1H), 7.88~7.91(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.45(s, 2H),
7.13~7.18(m, 4H), 7.06(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81(t, J=8.8 Hz, 1H),
6.51~6.56(m, 1H), 5.82(br s, 1H), 4.44~4.71(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.93(d, J=4.8
Hz, 3H), 2.63(s, 3H)。MS(M+H)+:
647。
实施例
31
制备化合物99和化合物100
步骤
1-
合成
6-(2-(
苄氧基
)
乙基
)-2-
氯
-11-
氟
-12,12a-
二氢
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
向3-(苄氧基)丙醛(465 mg，2.83 mmol)和6-氯-2-(4-氟代二氢吲哚-2-基)吡啶-3-醇(500 mg，1.89 mmol)的MeCN(15
mL)溶液中加入TFA(10 mg，0.09
mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。用NaHCO3(水溶液)碱化，而后真空浓缩，使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=10：1)，提供6-(2-(苄氧基)乙基)-2-氯-11-氟-12,12a-二氢-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(540 mg，产率：69%)。 1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.28~7.38(m,
5H), 7.04~7.10(m, 2H), 6.95(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.60(d, J=8.0 Hz,
1H), 6.50(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.93(t, J=7.2 Hz, 1H), 5.02(d, J=8.8
Hz, 1H), 4.55(d, J=2.4 Hz, 1H), 3.62~3.71(m, 3H), 3.40~3.48(m, 1H),
2.19~2.27(m, 2H)。MS(M+H)+:
411。
步骤
2-
合成
6-(2-(
苄氧基
)
乙基
)-2-
氯
-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
向6-(2-(苄氧基)乙基)-2-氯-11-氟-12,12a-二氢-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(500 mg，1.22 mmol)的甲苯(7 mL)溶液中加入DDQ(二氯二氰基苯醌，552 mg，2.43 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌2小时。然后真空浓缩，使用制备HPLC纯化所得到的残余物，提供6-(2-(苄氧基)乙基)-2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(44 mg，产率：9%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.32~7.43(m, 5H), 7.22~7.28(m, 1H), 7.11~7.20(m,
3H),6.80~6.86(m, 1H), 6.65(t, J=6.4 Hz, 1H), 4.48(dd, J=8.0 Hz,
1H), 4.51(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.46(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.55~3.62(m,
1H), 3.25~3.33(m, 1H), 2.15~2.23(m, 1H), 2.02~2.12(m, 1H)。MS(M+H)+: 409。
步骤
3-
合成
5-(6-(2-(
苄氧基
)
乙基
)-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
消旋的5-(6-(2-(苄氧基)乙基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(89 mg，产率：79.0%)的制备方法与实施例1的方法相似。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.01(s, 1H), 7.96(dd, J=8.8, 5.6
Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.46~7.50(m, 1H), 7.31~7.44(m, 6H), 7.14~7.24(m, 5H),
6.80~6.87(m, 1H), 6.70(t, J=6.4 Hz, 1H), 5.95(br s, 1H), 4.47~4.57(m,
2H), 3.62~3.69(m, 1H), 3.31~3.42(m, 4H), 2.99(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.70(s,
3H), 2.20~2.30(m, 1H), 2.08~2.18(m, 1H)。MS(M+H)+:
749。
步骤
4-
合成
5-(11-
氟
-6-(2-
羟乙基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
99
和化合物
100)
在H2保护下，向5-(6-(2-(苄氧基)乙基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(85 mg，0.11 mmol)的MeOH(3 mL)溶液中加入Pd/C(30
mg，10%)。将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去Pd/C，真空浓缩滤液，使用制备TLC纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=20：1)，提供5-(11-氟-6-(2-羟乙基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(60 mg，产率：85%)。SFC分离之后，获得两个对映异构体。柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D., 3um。移动相：60%乙醇(0.05% DEA)/CO2。流速：3mL/min。波长：220nm。化合物99：RT=0.529 min，化合物100：RT=1.909 min。
化合物99，对映异构体1(SFC上的峰1)，1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)(CDCl3, 400 MHz)δ
8.02(s, 1H), 7.96(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.47(q, J=8.8
Hz, 2H), 7.14~7.25(m, 5H), 6.80~6.87(m, 1H), 6.70(dd, J=7.2, 5.2 Hz,
1H), 5.94(br s, 1H), 3.83~3.91(m, 1H), 3.62~3.71(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.00(d, J=5.2
Hz, 3H), 2.72(s, 3H), 2.16~2.26(m, 1H), 2.01~2.12(m, 1H), 1.79(br. s., 1H)。MS(M+H)+: 659。
化合物100，对映异构体2(SFC上的峰2)，1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)(CDCl3, 400 MHz)δ
8.02(s, 1H), 7.96(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.47(q, J=8.8
Hz, 2H), 7.14~7.25(m, 5H), 6.80~6.87(m, 1H), 6.70(dd, J=7.2, 5.2 Hz,
1H), 5.94(br s, 1H), 3.83~3.91(m., 1H), 3.62~3.71(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.00(d, J=5.2
Hz, 3H), 2.72(s, 3H), 2.16~2.26(m, 1H), 2.01~2.12(m, 1H), 1.79(br. s., 1H)。MS(M+H)+: 659。
实施例
32
制备化合物101
步骤
1-
合成
2-(2-
氯
-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
基
)
丙
-2-
醇
在-78℃，在氮气氛围中，向2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(120 mg，0.33 mol)在THF(1 mL)中的混合物中慢慢地加入MeMgBr(0.4 mL，1.2
mmol)。将该混合物在-78℃搅拌2小时。反应完成之后，在室温下用NH4Cl(水溶液，饱和，30
mL)淬灭该混合物，并用EtOAc(20 mL×3)提取。将有机层用盐水(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=3：1)，提供2-(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)丙-2-醇(70 mg，产率：63.6%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.06~7.19(m, 4H), 6.73~6.77(m, 1H), 6.07(s, 1H), 1.26(s,
3H), 1.03(s, 3H)。MS(M+H)+:
333。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6-(2-
羟基丙
-2-
基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
101)
化合物101(40 mg，产率：50.0%)的制备方法与实施例2的步骤2相似。 1H-NMR(CDCl3, 400
MHz)δ 7.97(s, 1H), 7.86~7.89(m, 2H), 7.60(s,
1H), 7.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.34(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23(d, J=10.0
Hz, 1H), 7.11~7.17(m, 4H), 6.78~6.82(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.10(br s, 1H),
3.34(s, 3H), 2.91(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.65(s, 3H), 1.86(s, 1H), 1.33(s,
3H), 1.15(s, 3H)。MS(M+H)+:
673。
实施例
33
制备化合物102
步骤
1-
合成
(2S)-2-((
叔丁氧羰基
)
氨基
)-3-
甲基丁酸
(11-
氟
-2-(2-(4-
氟苯基
)-3-(
甲基氨基甲酰基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-5-
基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
基
)
甲基酯
向5-(11-氟-6-(羟甲基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(30 mg，0.05 mmol，化合物87，单一对映异构体)和N-Boc-L-缬氨酸(20 mg，0.09 mmol)的二氯甲烷溶液中加入EDCI(20 mg，0.10
mmol)、DMAP(8 mg，0.06
mmol)和Et3N(0.01 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水，并用二氯甲烷提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用制备TLC纯化粗品(二氯甲烷：MeOH=40：1)，提供(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基酯(30 mg，产率：76%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.98~8.02(m, 3H), 7.67(s, 1H), 7.46~7.54(m, 2H),
7.19~7.25(m, 5H), 6.84~6.89(m, 1H), 6.62~6.65(m, 1H), 5.98(br s, 1H), 4.91(d, J=8.4
Hz, 1H), 4.42~4.48(m, 1H), 4.30~4.35(m, 1H), 4.18(br s, 1H), 3.38(s, 3H),
3.01(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.72(s, 3H), 1.90~1.95(m, 1H), 1.45(s, 9H),
0.88(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.79(d, J=6.4 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 844。
步骤
2-
合成
(S)-2-
氨基
-3-
甲基丁酸
((S)-11-
氟
-2-(2-(4-
氟苯基
)-3-(
甲基氨基甲酰基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-5-
基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
基
)
甲基酯
(
化合物
102)
向(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基酯(30 mg，0.04 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入TFA(0.5 mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入饱和NaHCO3溶液(20 mL)中，并用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。使用制备TLC纯化粗品(二氯甲烷：MeOH=40：1)，提供产物化合物102(25 mg，产率：94%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.03(s, 1H), 7.95~7.99(m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.53(d, J=8.4
Hz, 1H), 7.46(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19~7.25(m, 5H), 6.84~6.89(m, 1H),
6.63~6.66(m, 1H), 5.95(br s, 1H), 4.41~4.47(m, 1H), 4.32~4.37(m, 1H), 3.39(s,
3H), 3.23(d, J=5.2 Hz, 1H), 3.01(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.74(s, 3H),
1.82~1.91(m, 1H), 0.91(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81(d, J=6.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 744。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物103-104。
实施例
34
制备化合物105和106
步骤
1-
合成
2-
氯
-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
甲酸
将2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(606 mg，1.75 mmol)和LiOH(168 mg，7.00
mmol)在二噁烷/水(6
mL/5mL)中的混合物、在80℃下搅拌2小时。使用TLC监测反应进展。当反应完成时将1N HCl水溶液加入到该混合物中，直到达到pH4为止。用EtOAc(10
mL×3)提取该混合物。将合并的有机层用盐水(30
mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸(590 mg，产率：99%)。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.74(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43~7.56(m, 2H), 7.37(s,
1H), 7.25~7.34(m, 1H), 7.15(s, 1H), 6.92~7.02(m, 1H)。MS(M+H)+: 319。
步骤
2-
合成
2-
氯
-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
甲酰胺
在氮气氛围中，将2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸(60 mg，0.19 mmol)、NH4Cl(20 mg，0.38
mmol)、HOBT(38 mg，0.28
mmol)、EDCI(54 mg，0.28
mmol)和三乙胺(76 mg，0.75
mmol)在DMF(1 mL)中的混合物、在室温下搅拌过夜。然后，将该混合物用水(30
mL)稀释，并用EtOAc(20 mL x 3)提取。将有机层用盐水(30 mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=30：1)，提供2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酰胺(20 mg，产率：33.3%)。1H-NMR(甲醇-d 4, 400 MHz)δ 7.54(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28~7.31(m, 2H),
7.20~7.24(m, 2H), 6.90(s, 1H), 6.82~6.84(m, 1H)。MS(M+H)+:
318。
步骤
3-
合成
11-
氟
-2-(2-(4-
氟苯基
)-3-(
甲基氨基甲酰基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-5-
基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
甲酰胺：两个对映体
(
化合物
105
和
106)
消旋的11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酰胺的制备方法与实施例1的步骤6相似。SFC分离之后，获得化合物105和106。柱：Chiralpak AS-H
150x4.6mm I.D., 5um。移动相：甲醇(0.05% DEA)/CO2，5%至40%。流速：3mL/min。波长：220nm。化合物105：RT=5.010 min，化合物106：RT=6.066 min。
化合物105，对映异构体1(SFC上的峰1)，1H-NMR(DMSO-d 6,
400 MHz)δ 8.55(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.81~8.01(m,
3H), 7.81(s, 1H), 7.68~7.74(m, 2H), 7.57(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(d, J=8.8Hz,
1H), 7.39(t, J=8.8Hz, 2H), 7.20~7.25(m, 1H), 7.08(d, J=5.6Hz,
2H), 6.89~6.94(m, 1H), 3.28(s, 3H), 2.80~2.82(m, 6H)。MS(M+H)+: 658。
化合物106，对映异构体2(SFC上的峰2)，1H-NMR(DMSO-d 6,
400 MHz)δ 8.55(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.81~8.01(m,
3H), 7.81(s, 1H), 7.68~7.74(m, 2H), 7.57(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(d, J=8.8Hz,
1H), 7.39(t, J=8.8Hz, 2H), 7.20~7.25(m, 1H), 7.08(d, J=5.6Hz,
2H), 6.89~6.94(m, 1H), 3.28(s, 3H), 2.80~2.82(m, 6H)。MS(M+H)+: 658。
使用实施例8所描述的方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物107-113。
实施例
35
制备化合物114和115
步骤
1-
合成甲磺酸
(2-
氯
-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
基
)
甲基酯
向(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲醇(1.00 g，3.29 mmol)的无水吡啶(10
mL)室温溶液中逐滴加入0℃的MsCl(1.23
g，10.74 mmol)。然后，在氮气保护下，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应物倒入水中，过滤。用水洗涤滤饼，干燥，提供甲磺酸(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基酯(1.20 g，产率：90.1%)。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 7.37~7.51(m, 2H), 7.28~7.33(m, 2H), 7.18~7.24(d, J=8.4
Hz, 1H), 6.9~6.98(m, 1H), 6.65~6.72(m, 1H), 4.46~4.53(m, 1H), 4.31~4.38(m, 1H),
2.90(s, 3H)。MS(M+H)+: 383。
步骤
2-
合成
6-(
叠氮基甲基
)-2-
氯
-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
在室温下，向甲磺酸(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基酯(5 g，13.08 mmol)的DMF(50
mL)溶液中加入NaN3(4.18 g，39.25 mmol)。在氮气保护下，将该混合物在60℃下搅拌6小时。加入水之后，用EtOAc(20 mL×3)提取该混合物。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，提供6-(叠氮基甲基)-2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(4.2 g，产率：97.4%)。粗品不用纯化就在下一步使用。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 3.62~3.71(m, 1H), 3.72~3.81(m, 1H),
5.28~5.34(t, J=5.6 Hz, 1H), 6.76~6.83(t, J=4.4 Hz, 1H),
6.92~7.00(m, 1H), 7.05~7.13(s, 1H), 7.23~7.31(m, 1H), 7.39~7.51(m, 2H),
7.57~7.67(d, J=8.8 Hz, 1H)。MS(M+H)+:
330。
步骤
3-
合成
5-(6-(
叠氮基甲基
)-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
向在二噁烷/水(10
mL/1 mL)中的6-(叠氮基甲基)-2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(1.4 g，4.25 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.8 g，3.73 mmol)和K3PO4·3H2O(3.4
g，12.75 mmol)的混合物中加入Pd2(dba)3(195 mg，0.21 mmol)和X-Phos(200
mg，0.42 mmol)。 在氮气保护下，将该反应混合物在90℃下搅拌2小时。然后冷却至室温，加入EtOAc，然后通过硅藻土垫过滤。用水和盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥。真空浓缩溶剂，得到5-(6-(叠氮基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺。 粗品不用纯化就在下一步使用。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 2.73(s, 3H), 2.97~3.03(d, J=4.8
Hz, 3H), 3.04~3.15(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.20~3.32(m, 1H), 3.40(s, 3H),
5.93~6.02(m, 1H), 6.33~6.40(m, 1H), 6.81~6.89(m, 1H), 7.14~7.26(m, 5H),
7.45~7.53(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.93~8.01(m, 2H), 8.03(s, 1H)。MS(M+H)+: 670。
步骤
4-
合成
(S)-5-(6-(
氨基甲基
)-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺：两个对映异构体
(
化合物
114
和
115)
在室温下，向5-(6-(叠氮基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(2.8 g，4.1 mmol)的MeOH(25 mL)溶液中加入5%湿润的Pd/C(300 mg)，并在氢气氛围中(30 psi)搅拌过夜。过滤该反应混合物。浓缩滤液，并使用硅胶柱色谱纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=20：1)，提供消旋的5-(6-(氨基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.5 g，产率：62.5%)。SFC分离之后，获得化合物114和115。柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D., 3um。移动相：60%乙醇(0.05% DEA)／CO2。流速：3mL/min。波长：220 nm。化合物114：RT=0.605 min，化合物115：RT=1.393分钟。
化合物114，对映异构体1(SFC上的峰1)，1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.03(s, 1H), 7.93~8.01(m, 2H), 7.67(s,
1H), 7.45~7.53(m, 2H), 7.14~7.26(m, 5H), 6.81~6.89(m, 1H), 6.33~6.40(m, 1H),
5.93~6.02(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.20~3.32(m, 1H), 3.04~3.15(d, J=10.8 Hz,
1H), 2.97~3.03(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.73(s, 3H)。MS(M+H)+: 644。
化合物115，对映异构体1(SFC上的峰1)，1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.03(s, 1H), 7.93~8.01(m, 2H), 7.67(s,
1H), 7.45~7.53(m, 2H), 7.14~7.26(m, 5H), 6.81~6.89(m, 1H), 6.33~6.40(m, 1H),
5.93~6.02(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.20~3.32(m, 1H), 3.04~3.15(d, J=10.8 Hz,
1H), 2.97~3.03(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.73(s, 3H)。MS(M+H)+: 644。
实施例
36
制备化合物116
步骤
1-
合成
2-(((11-
氟
-2-(2-(4-
氟苯基
)-3-(
甲基氨基甲酰基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-5-
基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
基
)
甲基
)
氨基
)
乙酸乙酯
向5-(6-(氨基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(200 mg，0.31 mmol)和2-氧代乙酸乙酯(64 mg，0.62 mmol)的CH2Cl2(4 mL)溶液中加入乙酸(4 mg，0.06 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，而后将NaBH(AcO)3(144
mg，0.68 mmol)加入到该混合物中。搅拌过夜之后，将该混合物用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备HPLC纯化所得到的残余物，得到产物2-(((11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基)氨基)乙酸乙酯(45 mg，产率：20%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.01(s, 1H), 7.96(dd, J=8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.67(s,
1H), 7.50(s, 2H), 7.13~7.25(m, 5H), 6.84(dd, J=9.2, 8.0 Hz, 1H),
6.50(dd, J=7.6, 3.6 Hz, 1H), 5.99(br s, 1H), 4.12(q, J=7.2 Hz,
2H), 3.29~3.44(m, 5H), 3.20(dd, J=12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.00(d, J=4.8
Hz, 3H), 2.86~2.96(m, 1H), 2.67(s, 3H), 1.22(t, J=7.2 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 730。
步骤
2-
合成
2-(((11-
氟
-2-(2-(4-
氟苯基
)-3-(
甲基氨基甲酰基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-5-
基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
基
)
甲基
)
氨基
)
乙酸
(
化合物
116)
向2-(((11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基)氨基)乙酸乙酯(35 mg，0.048 mmol)的1,4-二噁烷/水(3.0 mL/0.5 mL)溶液中加入LiOH·H2O(20
mg，0.45 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后真空浓缩，用HCl(5%水溶液)中和，用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，提供化合物116(30 mg，产率：91%)。1H-NMR(DMSO-d6 , 400
MHz)δ 8.58(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.00~8.07(m,
2H), 7.85(s, 1H), 7.69(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 1H),
7.52(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.20~7.29(m,
1H), 7.09(s, 1H), 6.89~6.97(m, 1H), 6.85(br. s, 1H), 3.19(s, 3H),
3.07(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.83(s, 3H)。MS(M+H)+:
702。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物117-120。
实施例
37
制备化合物121和122
在氮气保护下，将5-(6-(氨基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(200 mg，0.31 mmol)和30%甲醛(1 mL)、AcOH(0.1 mL)和NaBH3CN(96 mg，1.55
mmol)在MeOH(2 mL)中的混合物、在室温下搅拌2小时。然后用水淬灭，并用EtOAc(10 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=20:1)，提供5-(6-((二甲基氨基)甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，产率：48%)。SFC分离之后，获得两个对映异构体。柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D., 3um。移动相：60%乙醇(0.05% DEA)／CO2。流速：3mL/min。波长：220nm。化合物121：RT=0.865 min，化合物122：RT=4.536分钟。
化合物121，对映异构体1(SFC上的峰1)，1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ8.05(s, 1H), 7.92~8.01(m, 2H), 7.68(s,
1H), 7.51(s, 2H), 7.12~7.26(m, 5H), 6.82~6.91(m, 1H), 6.51~6.62(m, 1H),
5.90~5.96(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.02(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.85~2.93(m, 1H),
2.70(s, 3H), 2.55~2.63(m, 1H), 2.28~2.45(m, 6H)。MS(M+H)+:
672。
化合物122，对映异构体2(SFC上的峰2)，1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ8.05(s, 1H), 7.92~8.01(m, 2H), 7.68(s,
1H), 7.51(s, 2H), 7.12~7.26(m, 5H), 6.82~6.91(m, 1H), 6.51~6.62(m, 1H),
5.90~5.96(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.02(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.85~2.93(m, 1H),
2.70(s, 3H), 2.55~2.63(m, 1H), 2.28~2.45(m, 6H)。MS(M+H)+:
672。
实施例
38
制备化合物123
步骤
1-
合成
2-
氯
-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
甲酸
将2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(606 mg，1.75 mmol)和LiOH(168 mg，7.00
mmol)在二噁烷/水(6
mL/5mL)中的混合物、在80℃下搅拌2小时。使用TLC监测反应进展。当反应完成时，用1N HCl水溶液将该混合物调节至pH4-5。用EtOAc(10
mL×3)提取该混合物。将合并的有机层用盐水(30
mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到目标产物2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸(粗品：590 mg，产率：99%)。1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ 7.74(d, J=8.6
Hz, 1H), 7.56~7.43(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.34~7.25(m, 1H), 7.15(s, 1H),
7.02~6.92(m, 1H)。MS(M+H)+:
319。
步骤
2-
合成
(2-
氯
-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-6-
基
)(
吗啉代
)
甲酮
将2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸(300 mg，0.94 mmol)的SOCl2(5 mL)溶液回流2.0小时，然后浓缩该溶液，得到残余物。将残余物、Et3N(0.2 mL)和吗啉(250 mg，2.87 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的混合物、在室温下搅拌过夜。然后，将该混合物用水(30
mL)稀释，并用EtOAc(10 mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=1：1)，提供(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(120 mg，产率：32.9%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ7.37~7.47(s, 1H), 7.24(d, J=4.4, 1H), 7.11~7.20(m,
2H), 6.94(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79~6.86(m, 1H), 6.70~6.75(m, 1H),
3.79~3.90(m, 2H), 3.62~3.73(m, , 4H), 3.51~3.59(m, 1H), 3.36~3.45(m, 1H)。MS(M+H)+: 388。
步骤
3-
合成
2-
氯
-11-
氟
-6-(
吗啉代甲基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
在0℃，向(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(60 mg，0.16 mmol)的THF(2
mL)溶液中加入BH3·SMe2(1 mL，1
mmol)。搅拌过夜之后，加入MeOH和水，并将该混合物用EtOAc(10
mL×3)提取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=2:1)，提供2-氯-11-氟-6-(吗啉代甲基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(50 mg，产率：86.2%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.28~7.34(m, 1H), 7.22~7.26(m, 1H),
7.13~7.22(m, 2H), 7.09(d, J=8.4, 1H), 6.79~6.86(m, 1H), 6.43(t, J=4.8
Hz, 1H), 3.45~3.53(m, 2H), 3.34~3.43(m, 2H), 2.80~2.88(m, 1H), 2.63~2.70(m,
1H), 2.30~2.39(m, 2H), 2.21~2.29(m, 2H)。MS(M+H)+:
374。
步骤
4-
合成
5-(11-
氟
-6-(
吗啉代甲基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
123)
化合物123(35 mg，产率：40%)的制备方法与实施例2的步骤2相似。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.05(s, 1H), 7.91~8.01(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.48~7.54(d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.39~7.47(m, 1H), 7.13~7.26(m, 5H), 6.81~6.89(m, 1H),
6.51(d, J=4.5 Hz, 1H), 5.90~6.00(m, 1H), 3.52~3.60(m, 2H), 3.34~3.51(m,
5H), 3.00(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.88~2.95(m, 1H), 2.67~2.82(m, 4H),
2.39~2.49(m, 2H), 2.27~2.37(m, 2H)。MS(M+H)+:
714。
实施例
39
制备化合物124
将5-(6-(氨基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(70 mg，0.11 mmol)、(S)-1-(甲氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(38 mg，0.22 mmol)、EDCI(12 mg，0.27
mmol)、DMAP(40 mg，0.33
mmol)和三乙胺(33 mg，0.33
mmol)在CH2Cl2(2 mL)中的混合物、在室温下搅拌过夜。然后，使用制备TLC纯化该混合物(CH2Cl2:EtOAc=1:1)，提供(2S)-2-(((11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸甲酯(60 mg，产率：69.0%)。1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ 7.86~8.05(m, 3H), 7.28~7.69(m, 4H), 7.16~7.27(m, 5H),
6.85(d, J=9.2Hz, 1H), 6.60(dd, J=5.2, 7.2Hz, 1H), 5.98~6.25(m,
1H), 4.31(br. s, 1H), 3.65(br. s, 5H), 3.39(s, 5H), 2.97(d, J=3.2 Hz,
3H), 2.72(br. s, 3H), 1.90~2.49(m, 2H), 1.63~1.79(m, 2H)。MS(M+H)+: 799。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物125-127。
实施例
40
制备化合物128
在氮气保护下，在室温下，将5-(6-(氨基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(50 mg，0.08 mmol)和Et3N(11 mg，0.12
mmol)在二氯甲烷(1 mL)中的混合物、在室温下搅拌。然后加入MsCl(11
mg，0.09 mmol)，并将该溶液在室温下搅拌过夜。然后，将该混合物用水(50
mL)稀释，并用EtOAc(10 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=15：1)，提供5-(11-氟-6-(甲基磺酰氨基甲基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(20 mg，产率：35.7%)。1H-NMR(400
MHz, DMSO-d 6)δ 8.55(d, J=4.8
Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.96~8.06(m, 3H), 7.65~7.70(m, 1H), 7.59~7.63(m, 1H),
7.57(t, J=6.4 Hz, 1H), 7.37~7.44(m, 3H), 7.24~7.30(m, 1H), 7.10(s, 1H),
6.91~6.97(m, 1H), 6.77(dd, J=6.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.37(dd, J=14.0,
7.2 Hz, 2H), 3.29(br s, 3H), 2.89(s, 3H), 2.77~2.87(m, 6H)。MS(M+H)+: 722。
实施例
41
制备化合物129和130
在氮气保护下，在室温下，将5-(6-(氨基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(50 mg，0.08 mmol)和吡啶(11 mg，0.14 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中的混合物、在室温下搅拌。然后加入乙酰氯(11
mg，0.14 mmol)，并将该溶液在室温下搅拌1.5小时。然后，将该混合物用水(50 mL)稀释，并用EtOAc(10
mL×3)提取。将合并的有机层用盐水(30
mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=10：1)，提供5-(6-(乙酰胺基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(30 mg，产率：56.3%)。SFC分离之后，获得两个对映异构体。柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D., 3um。移动相：60%乙醇(0.05% DEA)／CO2。流速：3mL/min。波长：220 nm。化合物129：RT=0.449 min，化合物130：RT=1.264分钟。
化合物129，对映异构体1(SFC上的峰1)，1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ8.05(s, 1H), 7.85~7.95(m, 2H), 7.62(s,
1H), 7.39~7.49(m, 2H), 7.10~7.26(m, 5H), 6.82(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.60(t, J=5.2
Hz, 1H), 6.12(d, J=3.6 Hz, 1H), 5.96~6.04(m, 1H), 3.52~3.65(m, 2H),
3.38(s, 3H), 2.93(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.69~2.80(m, 3H), 1.91(s, 3H)。MS(M+H)+: 686。
化合物130，对映异构体2(SFC上的峰2)，1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ8.05(s, 1H), 7.85~7.95(m, 2H), 7.62(s,
1H), 7.39~7.49(m, 2H), 7.10~7.26(m, 5H), 6.82(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.60(t, J=5.2
Hz, 1H), 6.12(d, J=3.6 Hz, 1H), 5.96~6.04(m, 1H), 3.52~3.65(m, 2H),
3.38(s, 3H), 2.93(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.69~2.80(m, 3H), 1.91(s, 3H)。MS(M+H)+: 686。
实施例
42
制备化合物131
步骤
1-
合成
4-
溴
-2-(3-
氯
-1H-
吲哚
-2-
基
)
苯酚
向4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(100 mg，0.35 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入NCS(46 mg，0.35 mmol)，将其在室温下搅拌，直到LCMS证明起始原料完全耗尽为止。用EtOAc提取该反应溶液，并将合并的有机层用水(3 x
10 mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，使用制备TLC纯化粗品，提供目标产物4-溴-2-(3-氯-1H-吲哚-2-基)苯酚(110 mg，产率：98.2%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 9.25(s, 1H), 7.80(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.0
Hz, 1H), 7.40~7.43(m, 1H), 7.20~7.30(m, 2H), 7.12(t, J=4.0 Hz, 1H),
6.86(t, J=6.0 Hz, 1H), 5.93(s, 1H)。MS(M+H)+:
322/324。
步骤
2-
合成
2-
溴
-12-
氯
-6-
环丙基
-6H-
苯并
[5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
将环丙基甲醛(70 mg，1.0
mmol)和PTSA(17 mg，0.1
mmol)加入到4-溴-2-(3-氯-1H-吲哚-2-基)苯酚(110 mg，0.34 mmol)的甲苯(2
mL)溶液中。将该混合物在110℃下搅拌大约15小时。用EtOAc提取该反应溶液，并将合并的有机层用水(3 x
10 mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，使用制备TLC纯化粗品，提供目标产物2-溴-12-氯-6-环丙基-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(40 mg，产率：31.3%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.42(m, 1H), 7.63(t, J=0.4 Hz,
1H), 7.30~7.35(m, 2H), 7.15~7.24(m, 2H), 6.93(m, 1H), 5.62(d, J=0.8 Hz,
1H), 1.36-1.45(m, 1H), 0.50~0.56(m, 4H)。MS(M+H)+:
374/376。
步骤
3-
合成
12-
氯
-6-
环丙基
-2-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)-6H-
苯并
[5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
在氮气氛围中，向2-溴-12-氯-6-环丙基-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(40 mg，0.11 mmol)和频那醇二硼烷(联频哪醇硼酸酯，56 mg，0.22 mmol)的无水DMF(1.5
mL)脱气溶液中加入Pd(dppf)Cl2(10 mg)和KOAc(49 mg，0.50
mmol)。 将该混合物加热至90℃，并搅拌大约15小时。将该反应混合物冷却至室温，并过滤。用水、盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥。真空浓缩之后，使用柱色谱纯化所得到的残余物，用石油醚：EtOAc=4：1洗脱，提供12-氯-6-环丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(40 mg，产率：88.3%)。MS(M+H)+:
422。
步骤
4-
合成
5-(12-
氯
-6-
环丙基
-6H-
苯并
[5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
131)
在密封管中，在微波条件下，在100℃下，将12-氯-6-环丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(40 mg，0.10 mmol)、5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(45 mg，0.10 mmol)、K3PO4-3H2O(80
mg，0.30 mmol)和Pd(dppf)Cl2(7
mg，0.01 mmol)在2 mL
DMF中的混合物加热20分钟，而后使用制备HPLC纯化该混合物，提供化合物131(35 mg，产率：55.1%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.39(s, 1H), 7.96~7.93(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.85(s,
1H), 7.64(d, J=6.8 Hz, 2H), 7.40(d, J=4.4 Hz, 2H), 7.30(d, J=7.2
Hz, 1H), 7.23~7.20(m, 4H), 5.94(s, 1H), 5.77(d, J=7.2 Hz, 1H), 3,29(s,
3H), 3.00(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.62(s, 3H), 1.55~1.50(m, 1H), 0.66~0.60(m,
4H)。MS(M+H)+: 670。
实施例
43
制备化合物132
将Pd/C(10 mg)加入到化合物131(20 mg，0.03 mmol)的MeOH(5 mL)溶液中。将该混合物在H2氛围下(50 psi)搅拌大约15小时。过滤并浓缩之后，使用制备HPLC纯化该混合物，提供化合物132(10 mg，产率：52.6%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.92~7.94(m, 2H), 7.84(s, 1H), 7.80(d, J=2.0
Hz, 1H), 7.63(d, J=10.8 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.0 Hz, 1H),
7.31~7.34(m, 1H), 7.11~7.24(m, 5H), 6.85(s, 1H), 5.94(d, J=4.8 Hz, 1H),
5.81(d, J=7.2 Hz, 1H), 3.16(s, 3H), 2.98(d, J=5.2 Hz, 3H),
2.71(s, 3H), 1.50~1.58(m, 1H), 0.57~0.66(m, 4H)。MS(M+H)+:
636。
实施例
44
制备化合物133
步骤
1-
合成
2-(1H-
苯并
[d]
咪唑
-2-
基
)-4-
氯苯酚
将苯-1,2-二胺(500
mg，4.6 mmol)、5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(1.3 g，6.9 mmol)在PPA(30 mL)中的混合物、在200℃下搅拌5小时。将该混合物倾倒在冰中，并用KOH中和。用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩有机相，提供2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯酚(300 mg，产率：27%)。1H-NMR(DMSO-d6 , 400
MHz)δ 8.20(d, J=2.5 Hz, 1H),
7.73~7.70(m, 2H), 7.44(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.34~7.32(m, 2H), 7.10(d,
J=8.8 Hz, 1H)。MS(M+H)+:
245。
步骤
2-
合成
2-
氯
-6H-
苯并
[e]
苯并
[4,5]
咪唑并
[1,2-c][1,3]
噁嗪
将2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯酚(80 mg，0.33 mmol)、二溴-甲烷(341 mg，1.96 mmol)、K2CO3(137
mg，0.99 mmol)在DMF(6
mL)中的混合物、在80℃下搅拌12小时。加入水(20 mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。真空浓缩之后，使用制备HPLC纯化所得到的残余物，提供2-氯-6H-苯并[e]苯并[4,5]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪(30 mg，产率：36%)。1H-NMR(甲醇-d4,
400 MHz)δ 8.07(d, J=2.1 Hz, 1H),
7.83~7.81(m, 1H), 7.78~7.75(m, 1H), 7.63(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H),
7.54~7.52(m, 2H), 7.30(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.33(s, 2H)。MS(M+H)+: 257。
步骤
3-
合成
5-(6H-
苯并
[e]
苯并
[4,5]
咪唑并
[1,2-c][1,3]
噁嗪
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
133)
在氮气氛围中，向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺(117 mg，0.23 mmol)和2-氯-6H-苯并[e]苯并[4,5]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪(60 mg，0.23 mmol)的二噁烷：水(2 mL：0.5 mL)脱气溶液中加入Pd2(dba)3(21 mg，0.02 mmol)、X-Phos(22
mg，0.05 mmol)和K3PO4(184
mg，0.69 mmol)。 将该混合物加热至100℃，并搅拌大约15小时。将该反应混合物冷却至室温，并过滤。用水、盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥。真空浓缩之后，将得到的残余物用制备HPLC纯化，提供产物化合物133(30
mg，产率：22%)。
1H-NMR(DMSO-d6 ,
400 MHz)δ 8.59(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.14(d, J=1.9
Hz, 1H), 8.08~8.05(m, 3H), 7.77~7.72(m, 2H), 7.69(s, 1H), 7.63(dd, J=8.7,
2.0 Hz, 1H), 7.46(t, J=8.7 Hz, 2H), 7.37~7.30(m, 3H), 6.38(s, 2H),
3.21(s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.87(d, J=4.4 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 597。
使用上述方法，替代合适的试剂和/或反应物，制备下表描述的化合物134-140。
实施例
45
制备化合物141
步骤
1-
合成
5-
溴
-2-
甲氧基烟酰胺
在0℃，将5-溴-2-甲氧基烟酸(5 g，22 mmol)的二氯甲烷(75 mL)溶液用乙二酰氯(10 mL)逐滴处理，然后将该混合物在室温下搅拌4小时。将冰-NH3.H2O的混合物倒入在冰浴内的该反应溶液中，并在0℃下再搅拌10分钟，过滤，将滤饼干燥，提供5-溴-2-甲氧基烟酰胺(4.7 g，产率：94.4%)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ 8.45(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20(d, J=2.4 Hz,
1H), 7.78(br, 2H), 3.94(s, 3H)。MS(M+H)+:
231/233。
步骤
2-
合成
5-
溴
-2-
甲氧基烟亚胺酸（
nicotinimidate
）甲酯
在室温下，向5-溴-2-甲氧基烟酰胺(4.7 g，0.02 mol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中加入三甲基-氧鎓四氟硼酸盐(4.6 g，0.02 mol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。除去溶剂，将所得到的残余物用二氯甲烷(50
mL×2)洗涤，然后干燥，提供5-溴-2-甲氧基烟亚胺酸甲酯(6.1 g，产率91%)。1HNMR(400MHz,
D2O)δ8.46(m, 2H),
4.22(s, 3H), 4.02(s, 3H), 1.93(s, 2H)。MS(M+H)+:
333/335。
步骤
3-
合成反式
-2-(5-
溴
-2-
甲氧基吡啶
-3-
基
)-3a,4,5,6,7,7a-
六氢
-1H-
苯并
[d]
咪唑
在室温下，向5-溴-2-甲氧基烟亚胺酸甲酯(6.1 g，18.5 mmol)的EtOH(100 mL)溶液中加入反式-环己烷-1，2-二胺(2.1 g，18.5 mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌12小时。除去溶剂，并将所得到的残余物用二氯甲烷(50 mL×2)洗涤，然后干燥，提供反式-2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑(4 g，产率70.2%)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ 8.56(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.43(s, J=2.4 Hz,
1H), 4.14(s, 3H), 3.51~3.53(m, 2H), 2.45~2.49(m, 2H), 1.91~1.93(m, 2H),
1.61~1.63(m, 2H), 1.36~1.41(m, 2H), 1.25(s, 1H)。MS(M+H)+:
310/312。
步骤
4-
合成
2-(5-
溴
-2-
甲氧基吡啶
-3-
基
)-4,5,6,7-
四氢
-1H-
苯并
[d]
咪唑
在-78℃，将乙二酰氯(10
mL)的二氯甲烷(10 mL)溶液用DMSO(2
mL)/二氯甲烷(10 mL)逐滴处理，并将该溶液在-78℃下再搅拌10分钟，然后在氮气保护下以一份形式加入反式-2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑(1 g，3.3 mmol)。将该反应溶液在-60℃下搅拌30分钟，用5分钟加入三乙胺，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将得到的溶液用冰冷的1M盐酸溶液(10
mL)处理，分离两个相，用二氯甲烷(2×30
mL)提取水相，并将合并的有机相用pH7磷酸盐缓冲剂水溶液(2×20 mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，提供2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑(0.78 g，产率78.8%)固体。1HNMR(400MHz,
DMSO)δ 14.5(br, 1H), 8.78(d, J=2 Hz,
1H), 8.50(d, J=2 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.15(s, 4H), 2.66(s, 4H). .
MS(M+H)+: 310/312。MS(M+H)+:
308/310。
步骤
5-
合成
5-
溴
-3-(4,5,6,7-
四氢
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-2-
基
)
吡啶
-2-
醇
将2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑(0.8 g，2.6 mmol)的HBr/AcOH(10 mL)溶液加热至100℃，保持12小时。除去溶剂，并将所得到的残余物用二氯甲烷(2×20 mL)洗涤，然后干燥，提供5-溴-3-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-醇(1 g，产率100%)固体。1HNMR(400MHz, DMSO)δ 13.87(br, 2H), 8.40(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.03(d, J=2.7
Hz, 1H), 2.61(s, 4H), 1.76(s, 4H)。MS(M+H)+:
294/296。
步骤
6-
合成
2-
溴
-8,9,10,11-
四氢
-6H-
苯并
[4,5]
咪唑并
[1,2-c]
吡啶并
[3,2-e][1,3]
噁嗪
将5-溴-3-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-醇(0.3 g，1.02 mmol)和碳酸铯(0.663
g，2.04 mmol)的DMF(10
mL)溶液加热至100℃。 然后逐滴加入氯碘甲烷(215 mg，1.22
mmol)，并将该反应混合物在100℃下搅拌30分钟。除去溶剂，使用快速柱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc
3：1)，提供2-溴-8,9,10,11-四氢-6H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]噁嗪(50
mg，产率16%)固体。1HNMR(400MHz,
CDCl3): δ=8.30(d, J=2.4
Hz, 1H), 8.20(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 2.66~2.68(m, 2H),
2.58~2.61(m, 2H), 1.87~1.88(m, 4H)。MS(M+H)+:
306/308。
步骤
7-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)-5-(8,9,10,11-
四氢
-6H-
苯并
[4,5]
咪唑并
[1,2-c]
吡啶并
[3,2-e][1,3]
噁嗪
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
141)
化合物141(80 mg，产率：44.4%)的制备方法与实施例1的方法相似。1HNMR(400MHz,
CDCl3)δ 8.82(s, 1H),
8.55(s, 1H), 8.04~8.08(m, 2H), 7.93(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.45(br, 1H),
7.16~7.20(m, 2H), 6.07(s, 2H), 3.32(s, 3H), 3.04(d, J=4.8 Hz, 3H),
2.90(s, 3H), 2.83(s, 2H)2.69(s, 2H), 1.95~1.96(m, 4H)。MS(M+H)+: 602。
实施例
46
制备化合物142
步骤
1-
合成
2-(5-
溴
-2-
甲氧基苯基
)
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
向2-溴-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酮(500 mg，1.6 mmol)在EtOH(5 mL)中的混合物中加入吡啶-2-胺(153 mg，1.6 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌12小时，而后冷却至25℃。过滤之后，真空干燥固体，提供2-(5-溴-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(30 mg，产率：5%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.54(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.12~8.13(m,
1H), 7.62~7.64(m, 1H), 7.37~7.40(m, 1H), 7.16~7.21(m, 1H), 6.86~6.88(m, 1H),
6.76~6.79(m, 1H), 3.98(s, 3H)。MS(M+H)+:
303/305。
步骤
2-
合成
2-(5-
溴
-2-
甲氧基苯基
)
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
甲醛
在0℃，将POCl3(0.39
g，2.5 mmol)逐滴加入到DMF(0.43
g，6 mmol)中。然后，加入2-(5-溴-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.1 g，0.33 mmol)/DMF(3 mL)。然后升温至25℃，并加热到120℃，搅拌30分钟，在80℃下搅拌2小时，而后冷却至25℃。加入水(20 mL)，用EtOAc(3×50 mL)提取，用NaHCO3水溶液(3×50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=3：1)，提供2-(5-溴-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(100 mg，产率：90%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.85(s, 1H), 9.60(s, 1H), 7.77~7.81(m,
2H), 7.54~7.58(m, 2H), 7.12~7.15(m, 1H), 6.92~6.94(m, 1H), 3.82(s, 3H)。MS(M+H)+: 331/333。
步骤
3-
合成
2-(5-
溴
-2-
羟基苯基
)
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
甲醛
在-78℃，将2-(5-溴-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(0.1 g，3 mmol)溶于二氯甲烷(0.5 mL)中。逐滴加入BBr3(1
mL)，并在此温度下搅拌2小时。 然后升温至25℃，并搅拌10小时。在-78℃，逐滴加入水(20 mL)，用EtOAc(3×50 mL)提取，用NaHCO3水溶液(3×50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。浓缩之后，使用制备-TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=3：1)，提供2-(5-溴-2-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(40 mg，产率：48%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 10.29(s, 1H), 9.76(s, 1H), 7.78~7.79(m,
2H), 7.65~7.69(m, 1H), 7.46~7.48(m, 1H), 7.20~7.22(m, 1H), 7.00~7.02(m, 1H)。MS(M+H)+: 317/319。
步骤
4-
合成
4-
溴
-2-(3-(
羟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-2-
基
)
苯酚
在0℃，将2-(5-溴-2-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(0.19 g，0.63 mmol)溶于MeOH(2 mL)中。分批加入NaBH4(0.072
g，1.9 mmol)。加入之后，将该混合物在25℃下搅拌30分钟，而后逐滴加入水(20 mL)。用EtOAc(3×50 mL)提取，用盐水(50 mL)洗涤。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=3：1)，提供4-溴-2-(3-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯酚(150 mg，产率：85%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.33~8.35(m, 1H), 7.72(s, 1H),
7.62~7.64(m, 1H), 7.31~7.37(m, 2H), 6.92~7.01(m, 2H), 5.20(s, 2H)。MS(M+H)+: 319/321。
步骤
5-
合成
2-
溴
-6H-
色烯并
[4',3':4,5]
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
将4-溴-2-(3-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯酚(0.2 g，0.06 mmol)溶于均三甲苯(1 mL)中。将该混合物在170℃下搅拌6小时，而后冷却至25℃。加入水(20 mL)，用EtOAc(3×50 mL)提取，用盐水(50 mL)洗涤。浓缩之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=1：1)，提供2-溴-6H-色烯并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(100 mg，产率：53.0%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.98~7.99(m, 1H), 7.74~7.76(m, 1H), 7.66~7.68(m, 1H),
7.21~7.28(m, 2H), 6.82~6.90(m, 2H), 5.70(s, 2H)。MS(M+H)+:
301/303。
步骤
6-
合成
5-(6H-
色烯并
[4',3':4,5]
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
142)
化合物142(30 mg，产率：45%)的制备方法与实施例1的方法相似。1H-NMR(甲醇-d4, 400 MHz)δ
8.64~8.66(m, 1H), 7.96~8.02(m, 4H), 7.89(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.71(s, 1H),
7.51~7.58(m, 2H), 7.28~7.32(m, 2H), 7.17~7.19(m, 1H), 5.89(s, 2H), 3.23(s, 3H),
2.94~2.97(m, 6H)。MS(M+H)+:
597。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物143。
实施例
47
制备化合物144
步骤
1-
合成
5-
溴
-2-
甲氧基烟酸
在室温下，向2-甲氧基烟酸(20 g，130.60 mmol)的水(1500
mL)溶液中加入Br2(20 mL，375.45 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，用水洗涤，干燥，提供5-溴-2-甲氧基烟酸(25 g，产率：82%)。1H-NMR(DMSO,
400 MHz)δ 13.33(br s, 1H), 8.47(d, J=2.4
Hz, 1H), 8.21(d, J=2.4 Hz, 1H), 3.90(s, 3H)。MS(M+H)+: 232/234。
步骤
2-
合成
5-
溴
-N,2-
二甲氧基
-N-
甲基烟酰胺
向5-溴-2-甲氧基烟酸(15.0 g，64.65 mmol)的无水DMF(150 mL)溶液中加入HOBT(9.0
g，66.61 mmol)和EDCI(25.0 g，130.41
mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。而后将MeNHOMe.HCl(20.0
g，205.04 mmol)和Et3N(60 mL，415.06
mmol)加入到该混合物中。将该混合物在20℃搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物。然后加入水，并用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用柱色谱纯化粗品(用石油醚：EtOAc=2：1洗脱)，提供5-溴-N,2-二甲氧基-N-甲基烟酰胺(16.5 g，产率：92%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.23(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68(d, J=2.4
Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.33(s, 3H)。MS(M+H)+:
275/277。
步骤
3-
合成
1-(5-
溴
-2-
甲氧基吡啶
-3-
基
)
乙酮
在-78℃，向5-溴-N,2-二甲氧基-N-甲基烟酰胺(5.0 g，18.18 mmol)的THF(50 mL)溶液中逐滴加入MeMgBr(10
mL，30.0 mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌过夜。然后，将该反应混合物加入到NH4Cl溶液中。用EtOAc提取该混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用柱色谱纯化粗品(用石油醚：EtOAc=10：1洗脱)，提供1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(3.0 g，产率：71%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.33(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19(d, J=2.4 Hz,
1H), 4.03(s, 3H), 2.63(s, 3H)。MS(M+H)+:
230/232。
步骤
4-
合成
2-
溴
-1-(5-
溴
-2-
羟基吡啶
-3-
基
)
乙酮
在室温下，向1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(2.0 g，8.69 mmol)的HBr(20 mL，HOAc溶液)溶液中逐滴加入Br2(1.4
g，8.76 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。然后过滤该反应混合物，并收集HBr盐。用Na2CO3溶液悬浮固体，并用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，提供2-溴-1-(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)乙酮(2.0 g，产率：74%)。1H-NMR(DMSO,
400 MHz)δ 12.83(br s, 1H), 8.11~8.13(m, 2H),
4.85(s, 2H)。MS(M+H)+: 295。
步骤
5-
合成
5-
溴
-3-(
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-2-
基
)
吡啶
-2-
醇
将2-溴-1-(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)乙酮(300 mg，1.02 mmol)和2-氨基吡啶(100 mg，1.06 mmol)在EtOH(10 mL)中的混合物回流搅拌过夜。将该反应混合物冷却，过滤，提供5-溴-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶-2-醇(200 mg，产率：67%)。1H-NMR(DMSO,
400 MHz)δ 12.75(br s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.94(d, J=6.8
Hz, 1H), 8.42(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.89~7.96(m, 3H), 7.45(d, J=4.8
Hz, 1H)。MS(M+H)+: 290/292。
步骤
6-
合成
2-(5-
溴
-2-
氯代吡啶
-3-
基
)
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
甲醛
将5-溴-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶-2-醇(500 mg，1.72 mmol)的POCl3(10 mL)溶液在100℃搅拌过夜。然后逐滴加入DMF(10 mL)。将该反应混合物在100℃下搅拌3小时。真空浓缩该反应混合物。将所得到的残余物用水悬浮，加入饱和NaHCO3水溶液，直到溶液达到pH7为止。用EtOAc提取该混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用柱色谱纯化粗品(用二氯甲烷：MeOH=50：1洗脱)，提供2-(5-溴-2-氯代吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(300 mg，产率：51%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 9.87(s, 1H), 9.62(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.61(d, J=2.4
Hz, 1H), 8.12(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84(d, J=9.2 Hz, 1H),
7.63~7.67(m, 1H), 7.21~7.24(m, 2H)。MS(M+H)+:
336/338。
步骤
7-
合成
(2-(5-
溴
-2-
氯代吡啶
-3-
基
)
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
基
)
甲醇
在0℃，向2-(5-溴-2-氯代吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(100 mg，0.29 mmol)的MeOH(5
mL)溶液中加入NaBH4(20 mg，0.53 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用PTLC纯化所得到的残余物(用二氯甲烷：MeOH=30：1洗脱)，提供(2-(5-溴-2-氯代吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(30 mg，产率：29%)。1H-NMR(DMSO, 400 MHz)δ 8.66(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.49(d, J=6.8 Hz,
1H), 8.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.35~7.40(m,
1H), 7.03~7.07(m, 1H), 5.33(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.75(d, J=5.2 Hz,
2H)。MS(M+H)+: 338/340。
步骤
8-
合成
2-
溴
-4-
氮杂
-6H-
色烯并
[4',3':4,5]
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
向(2-(5-溴-2-氯代吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(20 mg，0.06 mmol)的DMF(2
mL)溶液中加入K2CO3(20 mg，0.14 mmol)，并在100℃搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物。将所得到的残余物用水悬浮，并用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用PTLC纯化粗品(用二氯甲烷：MeOH=50：1洗脱)，提供2-溴-4-氮杂-6H-色烯并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(7 mg，产率：39%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.23(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13(d, J=2.4 Hz,
1H), 7.75(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.66(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.27~7.30(m,
1H), 6.90~6.95(m, 1H), 5.93(s, 2H)。MS(M+H)+:
302/304。
步骤
9-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-[
甲基
(
甲磺酰基
)
氨基
]-5-(6H
吡啶并
[1'',2'':1',2']
咪唑并
[4',5':4,5]
吡喃并
[2,3-b]
吡啶
-2-
基
)-1-
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
144)
化合物144(30 mg，产率：45%)的制备方法与实施例1的方法相似。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.21(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14(d, J=2.0
Hz, 1H), 7.94~7.98(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.77(d, J=6.8 Hz, 1H),
7.62~7.65(m, 2H), 7.16~7.27(m, 3H), 6.90~6.94(m, 1H), 6.14(br s, 1H), 5.96(s,
2H), 3.22(s, 3H), 3.03(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.78(s, 3H)。MS(M+H)+: 598。
实施例
48
制备化合物145
步骤
1-
合成
4,7-
二溴
-3,4-
二氢苯并
[b]
氧杂
䓬
-5(2H)-
酮
将化合物7-溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂䓬-5(2H)-酮(100
mg，0.415 mmol)和CuBr2(93 mg，0.415
mmol)在乙酸乙酯/CHCl3(1ml/1ml)中的混合物、在70-80℃、在氮气氛围中搅拌过夜。然后，使用制备TLC纯化该混合物(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，提供化合物4,7-二溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂䓬-5(2H)-酮(58 mg，产率：44.4%)。MS(M+H)+: 319/321/323。
步骤 2- 合成 2- 溴 -6,7- 二氢苯并 [2',3'] 氧杂䓬并 [4',5':4,5] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶
将化合物4,7-二溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂䓬-5(2H)-酮(330
mg，1.031 mmol)和吡啶-2-胺(97 mg，1.031 mmol)的混合物在60℃下搅拌3小时。然后，使用色谱纯化该混合物(石油醚：乙酸乙酯=3：1)，提供2-溴-6,7-二氢苯并[2',3']氧杂䓬并[4',5':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(40 mg，产率：12.3%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.54(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78(d, J=6.8
Hz, 1H), 7.58(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.14~7.24(m, 2H), 6.78~6.88(m, 2H),
4.42(d, J=5.2 Hz, 2H), 3.21(d, J=5.2 Hz, 2H)。MS(M+H)+: 315/317。
步骤 3- 合成 5-(6,7- 二氢苯并 [2',3'] 氧杂䓬并 [4',5':4,5] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-N- 甲基 -6-(N- 甲基甲磺酰氨基 ) 苯并呋喃 -3- 甲酰胺 ( 化合物 145)
化合物145(50 mg，产率：64.9%)的制备方法与实施例1的方法相似。 1H-NMR(DMSO-d6 , 400 MHz)δ 8.62(s, 1H), 8.50(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.36(d, J=6.8
Hz, 1H), 8.06~8.09(m, 2H), 8.02(s, 1H), 7.66(t, J=4.4 Hz, 2H), 7.48(t, J=8.8
Hz, 2H), 7.33~7.43(m, 2H), 7.17(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03(t, J=6.8
Hz, 1H), 4.56(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.44(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.17(s,
3H), 3.01(s, 3H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
611。
实施例
49
制备化合物146
步骤
1-
合成
3-(3-(
苄氧基
)-6-
氯代吡啶
-2-
基
)
丙
-2-
炔
-1-
醇
将化合物3-(苄氧基)-6-氯-2-碘代吡啶(2.5 g，7.2 mmol)、丙-2-炔-1-醇(443 mg，7.9 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(280
mg，0.4 mmol)和CuI(76
mg，0.4 mmol)在Et3N(25
mL)中的混合物、在室温下搅拌6小时。加入水(50
mL)，并将该混合物用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，提供产物化合物3-(3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(1.8 g，产率：90%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.42~7.33(m, 5H), 7.17(s, 2H), 5.18(s,
2H), 4.54(s, 2H)。MS(M+H)+:
274/276。
步骤
2-
合成
(2-(3-(
苄氧基
)-6-
氯代吡啶
-2-
基
)
吡唑并
[1,5-a]
吡啶
-3-
基
)
甲醇
将化合物3-(3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(1.9 g，6.9 mmol)、1-氨基碘代吡啶(2.3 g，10.4 mmol)和DBU(2.2
g，14 mmol)在MeCN(15
mL)中的混合物、在80℃下搅拌2小时。加入水(15 mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，提供产物化合物(2-(3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇(1.2 g，产率：47%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37(d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.29~7.22(m, 3H), 7.21~7.17(m, 3H), 7.02(t, J=8.0 Hz,
1H), 6.76(dt, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 4.77(d, J=6.4 Hz,
2H)。MS(M+H)+: 366/368。
步骤
3-
合成
5-(5-(
苄氧基
)-6-(3-(
羟甲基
)
吡唑并
[1,5-a]
吡啶
-2-
基
)
吡啶
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气氛围中，向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺(452 mg，0.90 mmol)和化合物(2-(3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇(300 mg，0.82 mmol)的二噁烷/水(5 mL/1 mL)脱气溶液中加入Pd2(dba)3(90 mg，0.1 mmol)、X-Phos(95 mg，0.2 mmol)和K3PO4(1.2
g，2.4 mmol)。 在100℃搅拌过夜之后，将该反应混合物冷却至室温，并过滤。用盐水洗涤滤液，并用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：乙酸乙酯=1：2)，提供产物化合物5-(5-(苄氧基)-6-(3-(羟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(300 mg，产率：53%)。 1H-NMR(甲醇-d4, 400
MHz)δ 8.47(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00(dd, J=5.2,
8.8 Hz, 2H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68(d, J=9.2 Hz, 1H),
7.63(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30~7.24(m, 7H), 7.16~7.11(m, 1H), 7.13(dt, J=0.8,
6.8 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.74(s, 2H), 3.29(s, 3H), 2.93(s, 3H), 2.89(s, 3H)。MS(M+H)+: 706。
步骤
4-
合成
2-(4-
氟苯基
)-5-(5-
羟基
-6-(3-(
羟甲基
)
吡唑并
[1,5-a]
吡啶
-2-
基
)
吡啶
-2-
基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将化合物5-(5-(苄氧基)-6-(3-(羟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(250 mg，0.35 mmol)和Pd/C(20 mg)在MeOH(2
mL)中的混合物、在室温下、在H2氛围中搅拌2小时。过滤该混合物，并将滤液真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(EA：MeOH=20：1)，提供产物化合物2-(4-氟苯基)-5-(5-羟基-6-(3-(羟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，产率：46%)。1H-NMR(甲醇-d4, 400 MHz)δ
8.50(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.98(dd, J=5.2, 8.4 Hz, 2H), 7.84(s, 2H),
7.78(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.4
Hz, 1H), 7.29~7.23(m, 3H), 6.93(t, J=6.8 Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 3.26(s,
3H), 2.93(s, 3H), 2.90(s, 3H)。MS(M+H)+:
616。
步骤
5-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-5-(1-
氮杂
-6H-
色烯并
[4',3':3,4]
吡唑并
[1,5-a]
吡啶
-2-
基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
146)
在0℃，将DEAD(158
mg，0.91 mmol)和PPh3(341
mg，1.3 mmol)的THF(1
mL)溶液逐滴加入到化合物2-(4-氟苯基)-5-(5-羟基-6-(3-(羟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(80 mg，0.13 mmol)的THF(1 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。浓缩该混合物，并使用制备HPLC纯化所得到的残余物，提供产物146(30 mg，产率：39%)。1H-NMR(DMSO,
400 MHz)δ 8.81(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.68(d, J=4.8
Hz, 1H), 8.18(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07~8.03(m, 3H), 7.98(s, 1H),
7.46~7.42(m, 5H), 7.04(t, J=6.8 Hz, 1H), 5.65(s, 2H), 3.25(s, 3H),
2.99(s, 3H), 2.85(d, J=4.4 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
598。
实施例
50
制备化合物147
步骤
1-
合成
6-
氨基
-5-
溴
-2-(2,4-
二氟苯基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸乙酯
在氮气氛围中，将2,4-二氟-1-碘苯(2.09 g，8.72 mmol)和Pd(PPh3)4(20 mg)加入到6-氨基-5-溴-2-(三丁基甲锡烷基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(5 g，8.72 mmol，由6-氨基-5-溴代苯并呋喃-3-甲酸乙酯以及LDA和Bu3SnCl制备)的甲苯(10 mL)溶液中，然后将该混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并过滤。用水、盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=6：1)，提供产物6-氨基-5-溴-2-(2,4-二氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(310 mg，产率：9%)。 1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.10(s, 1H),
7.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95~7.01(m, 2H), 6.92(d, J=8.0 Hz, 1H),
4.37(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.33(t, J=7.6 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 396/398。
步骤
2-
合成
5-
溴
-2-(2,4-
二氟苯基
)-6-(
甲基磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸乙酯
在0℃，向6-氨基-5-溴-2-(2,4-二氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(310 mg，0.78 mmol)和吡啶(185 mg，2.35 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(179 mg，1.56 mmol)，然后将该混合物在25℃搅拌过夜。加入10% HCl(水溶液)，然后用用二氯甲烷(30 mL×3)提取该混合物，用Na2SO4干燥，浓缩，提供5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(350 mg，产率：94%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.32(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.64~7.90(m,
1H), 7.06(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.03(d, J=3.0 Hz, 1H), 6.88(s, 1H),
4.38(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.02(s, 3H), 1.33(t, J=7.6 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 474/476。
步骤
3-
合成
5-
溴
-2-(2,4-
二氟苯基
)-6-(
甲基磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸
向5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(653 mg，1.38 mmol)的1,4-二噁烷(10 mL)和水(1 mL)溶液中加入LiOH(289 mg，6.88
mmol)，然后将该混合物在110℃下搅拌。3小时之后，加入10% HCl(水溶液)，直到pH值达到4为止。用EtOAc提取该混合物。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，提供5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸(440 mg，产率：65 %)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.38(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.66~7.94(m,
1H), 7.08(d, J=3.0 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 3.04(s, 3H)。MS(M+H)+: 446/448。
步骤
4-
合成
5-
溴
-2-(2,4-
二氟苯基
)-N-
甲基
-6-(
甲基磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸(440 mg，0.99 mmol)、HOBT(199
mg，1.48 mmol)和EDCI(283
mg，1.48 mmol)的无水DMF(10
mL)溶液在25℃下搅拌。2小时之后，将Et3N(299 mg，2.96
mmol)和MeNH2(200 mg，2.96 mmol)加入到该混合物中，而后搅拌过夜。真空除去溶剂，用水(20
mL)洗涤该混合物，用EtOAc(40 mL×3)提取，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱色谱纯化所得到的残余物(二氯甲烷：EtOAc=2：1)，提供5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(400 mg，产率：88%)。1H-NMR(DMSO-d6,
400 MHz)δ 9.61(s, 1H), 8.19(d, J=3.6 Hz,
1H), 7.97(s, 1H), 7.80~7.86(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.44~7.50(m, 1H), 7.27~7.31(m,
1H), 3.02(s, 3H), 2.75(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
459/461。
步骤
5-
合成
5-
溴
-2-(2,4-
二氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
向5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(653 mg，1.38 mmol)、K2CO3(406 mg，2.94 mmol)的DMF(10
mL)溶液中加入MeI(519 mg，3.66
mmol)，然后将该混合物在80℃下搅拌。3小时之后，真空除去溶剂，用水(20 mL)洗涤该混合物，用二氯甲烷(50
mL×3)提取，用Na2SO4干燥，浓缩，提供5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(118 mg，产率：25%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)8.24(s,
1H), 7.69~7.75(m, 2H), 7.05~7.10(m, 1H), 6.98~7.03(m, 1H), 5.64(d, J=3.0
Hz, 1H), 3.09(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.95(s, 3H)。MS(M+H)+:
473/475。
步骤
6-
合成
2-(2,4-
二氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)-5-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
向脱气的5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(400 mg，0.85 mmol)、(Bpin)2(1 g，4.23
mmol)、KOAc(249 mg，2.54 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)和水(1 mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(5 mg)，然后将该混合物在130℃下搅拌。3小时之后，真空除去溶剂，并将该混合物用水(20 mL)洗涤，用二氯甲烷(50
mL×3)提取，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=2：1)，提供2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(240 mg，产率：54%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)8.26(s, 1H), 7.73(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.05(t, J=6.8
Hz, 1H), 6.96(q, J=6.8 Hz, 1H), 5.96(s, 1H), 3.33(s, 3H), 2.97(s, 3H),
2.93(s, 3H), 1.20(s, 12H)。MS(M+H)+:
521。
步骤
7-
合成
2-(2,4-
二氟苯基
)-5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
147)
化合物147(30 mg，产率：25%)的制备方法与实施例1的步骤6相似。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.12(s, 1H), 7.76~7.81(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.48~7.52(m,
2H), 7.23~7.46(m, 2H), 7.19~7.24(m, 2H), 7.71(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.99(t, J=7.6
Hz, 1H), 6.83(s, 2H), 5.75(d, J=7.2 Hz, 1H), 3.39(s, 3H), 2.96(d, J=4.8
Hz, 3H), 2.74(s, 3H)。MS(M+H)+:
633。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物148-149。
实施例
51
制备化合物150
步骤
1-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟苯基
)-6-(
甲基磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸甲酯
在0℃，将MsCl(4.8
g，41.2 mmol)加入到6-氨基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(5.0 g，13.4 mmol)和吡啶(5.4 g，68.7ml)的无水二氯甲烷(50 mL)溶液中。在室温下搅拌过夜之后，用水稀释该混合物，并用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物，提供5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(5.3 g，产率：83%)。1H-NMR(400
MHz, CDCl3)δ 8.21(s, 1H),
7.99~8.03(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.11~7.16(m, 2H), 6.82(br s, 1H), 3.90(s, 3H),
2.96(s, 3H)。MS(M+H)+: 442/444。
步骤
2-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟苯基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸甲酯
5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(5 g，产率：93%)的制备方法与实施例3的步骤5相似。 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.32(s, 1H), 8.05~8.09(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.17~7.22(m,
2H), 3.96(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.10(s, 3H)。MS(M+H)+:
456/458。
步骤
3-
合成
2-(4-
氟苯基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)-5-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸甲酯
向氮气脱气的5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(4.0 g，8.8 mmol)、KOAc(2.5 g，26.3 mmol)和联硼酸频那醇酯(6.7
g，26.3 mmol)的二噁烷(150
mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(600 mg，0.88 mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌3小时，而后通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，并使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=15：1)，提供2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(2.6 g，产率：60%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.47(s, 1H), 8.05~8.06(m, 2H), 7.60(s,
1H),7.18~725(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.38(s, 3H), 2.97(s, 3H), 1.39(s, 12H)。MS(M+H)+: 504。
步骤
4-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸甲酯
(
化合物
150)
化合物150(2.6 g，产率：53%)的制备方法与实施例1的步骤6相似。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.15(s, 1H), 8.00~8.04(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.43~7.44(m,
2H), 7.12~7.18(m, 4H), 7.03(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.75~6.79(m, 1H), 5.92(s,
2H), 3.86(s, 3H), 3.31(s, 1H), 2.67(s, 3H)。MS(M+H)+:
616。
实施例
52
制备化合物151
步骤
1-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸
向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(60 mg，0.10 mmol)的二噁烷/水(11 mL/5 mL)溶液中加入LiOH·H2O(12.3 mg，0.30
mol)，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。浓缩之后，将所得到的残余物溶于水中，加入1N HCl，直到pH值达到3为止，并用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤。蒸馏除去溶剂，提供5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸(41 mg，产率：70%)。1H-NMR(DMSO-d6,
400 MHz)δ 13.36(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.13~8.16(m,
2H), 8.09(s, 1H), 7.71(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 1H),
7.52(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42~7.46(m, 2H), 7.25~7.27(m, 1H), 7.09(s, 1H),
6.92~6.96(m, 1H), 6.28(s, 2H), 3.30(s, 3H), 2.98(d, 3H)。MS(M+H)+: 602。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-(2-
羟乙基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
151)
化合物151(48 mg，产率：73%)的制备方法与实施例8的步骤2相似。 1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)8.09(s, 1H), 7.98~8.02(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.48~7.54(m, 2H),
7.19~7.25(m, 4H), 7.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83~6.88(m, 1H), 6.38(s, 1H),
6.01(s, 2H), 3.82(t, J=4.4 Hz, 2H), 3.64(t, J=4.4 Hz, 2H),
3.39(s, 3H), 2.75(s, 3H)。MS(M+H)+:
645。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物152-158。
实施例
53
制备化合物159
步骤
1-
合成
N-(5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-3-(
肼羰基
)
苯并呋喃
-6-
基
)-N-
甲基甲磺酰胺
向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸(50 mg，0.08 mmol)的THF(10
mL)溶液中加入CDI(172 mg，0.67
mmol)。1小时之后，将NH2.NH2.H2O(12
mg，0.25 mmol)加入到该反应混合物中。然后，将该混合物在25℃下搅拌2小时。真空除去溶剂之后，使用制备TLC纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=10：1)，提供N-(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(肼羰基)苯并呋喃-6-基)-N-甲基甲磺酰胺(30 mg，产率：59%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.01(s, 1H), 7.95~7.98(m, 2H), 7.69(s,
1H), 7.50(s, 2H), 7.19~7.24(m, 4H), 7.11~7.15(m, 2H), 6.83~6.85(m, 1H), 6.01(s,
2H), 4.14(s, 2H), 3.37(s, 3H), 2.75(s, 3H)。MS(M+H)+:
616。
步骤
2-
合成
N-(5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-3-(1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)
苯并呋喃
-6-
基
)-N-
甲基甲磺酰胺
(
化合物
159)
向N-(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(肼羰基)苯并呋喃-6-基)-N-甲基甲磺酰胺(20 mg，0.03 mmol)和Et3N(1 mL)的MeCN(5
mL)溶液中加入甲亚胺乙酯(6 mg，0.05
mmol)。然后将该混合物在110℃下搅拌2小时。真空除去溶剂之后，使用制备HPLC纯化所得到的残余物，提供化合物159(10
mg，产率：40%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 9.01(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.10(t, J=2.8
Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 7.48(t, J=2.8 Hz, 2H), 7.15~7.23(m, 4H), 7.07(s,
1H), 6.78(t, J=2.8 Hz, 1H), 5.98(s, 2H), 3.29(s, 3H), 2.89(s, 3H)。MS(M+H)+: 626。
实施例
54
制备化合物160
步骤
1-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸(200 mg，0.33 mmol)、HOBT(50
mg，0.37 mmol)和EDCI(140
mg，0.73 mmol)溶于无水DMF(5
mL)中。将得到的溶液搅拌2小时。而后，将NH4Cl(100
mg，1.87 mmol)和Et3N(0.5
mL)加入到该混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水，并用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用柱色谱纯化粗品(二氯甲烷：MeOH=40：1)，提供5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(180 mg，产率：90%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.14(s, 1H), 7.98~8.03(m, 2H), 7.69(s, 1H), 7.48~7.54(m,
2H), 7.19~7.24(m, 4H), 7.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83~6.88(m, 1H), 6.01(s,
2H), 5.70~5.86(m, 2H), 3.39(s, 3H), 2.74(s, 3H)。MS(M+H)+:
601。
步骤
2-
合成
(Z)-N-((
二甲基氨基
)
亚甲基
)-5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(80 mg，0.13 mmol)在DMF-DMA(2
mL)中的溶液、在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩，所得到的残余物不用进一步纯化就用于下一步。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.66(s, 2H), 8.10~8.15(m, 2H), 7.63(s,
1H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10~7.24(m,
5H), 6.82~6.87(m, 1H), 6.00(s, 2H), 3.38(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.08(s, 3H),
2.78(s, 3H)。MS(M+H)+: 656。
步骤
3-
合成
N-(5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-3-(1H-1,2,4-
三唑
-5-
基
)
苯并呋喃
-6-
基
)-N-
甲基甲磺酰胺
(
化合物
160)
向(Z)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(80 mg，0.12 mmol)的HOAc(2
mL)溶液中加入水合肼(0.1 mL)。将该反应混合物在120℃下搅拌3小时。真空浓缩该反应混合物，并使用制备HPLC纯化所得到的残余物，提供化合物160(40 mg，产率：52%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 13.20(br s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.94~7.98(m, 2H), 7.92(s,
1H), 7.54(s, 1H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31~7.34(m, 2H), 7.08~7.14(m,
1H), 7.01~7.05(m, 2H), 6.96(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67~6.72(m, 1H), 5.71(s,
2H), 3.38(s, 3H), 2.80(s, 3H)。MS(M+H)+:
625。
实施例
55
制备化合物161
步骤
1-
合成
(Z)-N-(1-(
二甲基氨基
)
亚乙基
)-5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，0.17 mmol)的DMA-DMA(2
mL)溶液在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩，所得到的残余物不用进一步纯化就用于下一步。
步骤
2-
合成
N-(5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-3-(3-
甲基
-1H-1,2,4-
三唑
-5-
基
)
苯并呋喃
-6-
基
)-N-
甲基甲磺酰胺
(
化合物
161)
向(Z)-N-(1-(二甲基氨基)亚乙基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(110 mg，0.16 mmol)的HOAc(2
mL)溶液中加入水合肼(0.15 mL)。将该反应混合物在120℃下搅拌3小时。真空浓缩该反应混合物，并使用制备HPLC纯化所得到的残余物，提供化合物161(50 mg，产率：47%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 11.86(br s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.01(br s, 2H), 7.61(s,
1H), 7.45(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17(s, 2H),
7.04~7.08(m, 3H), 6.78~6.83(m, 1H), 5.90(s, 2H), 3.36(s, 3H), 2.76(s, 3H),
2.35(s, 3H)。MS(M+H)+: 639。
实施例
56
制备化合物162
步骤
1-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-5-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气保护下，向5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(500 mg，1.44 mmol)、KOAc(423 mg，4.31
mmol)和(BPin)2(730 mg，2.87 mmol)的1,4-二噁烷(8 mL)脱气溶液中加入Pd(dppf)Cl2(30
mg)。将该混合物在140℃下搅拌6小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，并将所得到的残余物浓缩，提供粗品。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=3：1)，提供2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(500 mg，产率：88%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.19(s, 1H), 7.96~8.00(m, 2H),
7.77~7.79(dd, J=8.4 Hz, 1H), 7.48(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11~7.16(m,
2H), 5.95(s, 1H), 3.02~3.04(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.35(s, 12H)。MS(M+H)+: 396。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
162)
化合物162(10 mg，产率：10.5%)的制备方法与实施例1的步骤6相似。 1H-NMR(DMSO-d 6,
400 MHz)δ 8.56(d, J=4.4
Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.20(d, J=10.0 Hz, 1H), 7.95~7.99(m, 3H), 7.76(d, J=8.8
Hz, 1H), 7.67(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.0 Hz, 1H),
7.35~7.39(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.20(s, 2H), 6.89~6.93(dd, J=10 Hz,
1H), 6.22(s, 2H), 2.86(d, J=4.4 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
508。
实施例
57
制备化合物163
步骤
1-
合成
6-
氨基
-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-5-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气保护下，向6-氨基-5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(8 g，22.03 mmol)、KOAc(4.32
g，44.06 mmol)和(BPin)2(27.97 g，110.14
mmol)的1,4-二噁烷(100
mL)脱气溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.8 g)。将该混合物在140℃下搅拌6小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，并将所得到的残余物浓缩，提供粗品。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=3：1)，提供6-氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(6 g，产率：66%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.90~7.95(m, 3H), 7.10(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.67(s,
1H), 5.98(s, 1H), 3.00(d, J=4.4 Hz, 3H), 1.23(s, 12H)。MS(M+H)+: 411。
步骤
2-
合成
6-
氨基
-5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
163)
化合物163(2.4 g，产率：63%)的制备方法与实施例1的步骤6相似。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.94(s, 1H), 7.87~7.90(m, 2H), 6.65(d, J=8.8 Hz,
1H), 7.51(t, J=8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11~7.21(m,
3H), 6.84~6.90(m, 2H), 6.00(s, 1H), 5.90(s, 2H), 3.00(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 523。
实施例
58
制备化合物164
向6-氨基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200 mg，0.38 mmol)、肼甲酸乙酯(42
mg，0.40 mmol)和三甲氧基甲烷(204
mg，1.92 mmol)的10 mL甲醇溶液中加入PTSA(6 mg，0.04 mmol)，并将该混合物在100℃下加热6小时。然后，将该溶液冷却至室温，向该混合物中加入甲醇化钠，而后将该反应混合物再 回流加热16小时。用浓HCl将反应系统的pH值调节至1，而后过滤该混合物，得到黄色固体。利用制备HPLC，获得最终目标化合物164(40 mg，产率：18%)。1H-NMR(甲醇-d4,
400 MHz)δ 7.80~8.01(m, 5H), 7.57(s, 2H),
7.06~7.30(m, 5H), 6.78~6.82(m, 1H), 6.05(s, 2H), 2.97(s, 3H)。MS(M+H)+: 591。
实施例
59
制备化合物165
步骤
1-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-6-
碘代
-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在0℃，在氮气保护下，向6-氨基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(500 mg，0.96 mmol)、CuI(182 mg，0.96
mmol)、KI(238 mg，1.44
mmol)在乙腈(5 mL)中的混合物中加入t-BuONO(亚硝酸叔丁酯，168 mg，1.44 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，并将所得到的残余物浓缩，提供粗品。使用柱色谱纯化粗品(石油醚：EtOAc=1：1)，提供5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘代-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(170 mg，产率：28%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.15(s, 1H), 7.94~8.00(m, 3H), 7.47(d, J=8.4
Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.20(t, J=8.8 Hz,
5H), 6.80~6.87(m, 1H), 6.02(s, 2H), 3.00(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 634。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(1-
甲基
-1H-
吡唑
-5-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
165)
在氮气保护下，向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘代-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，0.16 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(100 mg，0.48 mmol)和K3PO4.3H2O(60 mg，0.45 mmol)的DMF(2
mL)脱气溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20 mg)。将该反应混合物在100℃下搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，并将所得到的残余物浓缩，提供粗品。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=1：2)，提供产物化合物165(15 mg，产率：16%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.12(s, 1H), 7.95(dd, J=8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.51(s,
1H), 7.42(s, 1H), 7.15(t, J=8.8 Hz, 5H), 7.02(d, J=8.0 Hz, 1H),
6.87(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.24(s, 1H),
5.96(s, 1H), 5.88(s, 2H), 3.38(s, 3H), 3.00(d, J=5.2 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 588。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物166-167。
实施例
60
制备化合物168
步骤
1-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟苯基
)-6-(2-
氧代吡咯烷
-1-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸乙酯
在氮气氛围中，将4-氯丁酰基氯(670
mg，4.76 mmol)逐滴加入到0℃的6-氨基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯和Et3N(1.0
mL)的CH2Cl2(10 mL)溶液中。将得到的反应在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩该反应混合物。将所得到的残余物溶于CH3CN(10
mL)中，而后加入K2CO3(658 mg，4.76 mmol)和KI(263
mg，1.59 mmol)，并将该混合物加热至回流，并在此温度下搅拌16小时。冷却至室温之后，用水稀释该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用柱色谱纯化所获得的残余物(用石油醚：EtOAc=2:1洗脱)，提供5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(280 mg，产率：40%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.32(s, 1H), 8.04~8.07(m, 2H), 7.48(s,
1H), 7.17~7.21(m, 2H), 4.42~4.43(m, 2H), 3.82~3.86(m, 2H), 2.61~2.65(m, 2H),
2.27~2.31(m, 2H), 1.40~1.44(m, 3H)。MS(M+H)+:
446/448。
步骤
2-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟苯基
)-6-(2-
氧代吡咯烷
-1-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸
将5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(2.5 g，5.8 mmol)和LiOH(0.5 g，21.0
mmol)的二噁烷(30 mL)和水(10
mL)溶液在90℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷提取，用盐水洗涤有机提取物，用Na2SO4干燥，浓缩，提供5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯并呋喃-3-甲酸(2.2 g，产率：91%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.08(s, 1H), 7.81~7.84(m, 2H), 7.34(s, 1H), 6.89~6.93(m,
2H), 3.79~3.82(m, 2H), 2.66~2.70(m, 2H), 2.26~2.31(m, 2H)。MS(M+H)+: 418/420。
步骤
3-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(2-
氧代吡咯烷
-1-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯并呋喃-3-甲酸(280 mg，0.67 mmol)、HOBT(150 mg，1.11
mmol)和EDCI(280 mg，1.47 mmol)的无水DMF(2
mL)溶液在室温下搅拌1小时。然后，将Et3N(0.2
mL)和CH3NH2(HCl盐，100 mg，1.48 mmol)加入到该混合物中，并将该反应搅拌大约15小时。真空浓缩之后，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机提取物，干燥，真空浓缩，并使用柱色谱纯化所得到的残余物(用石油醚：EtOAc=1：1洗脱)，提供5-溴-2-(4-氟苯基-N-甲基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(220 mg，产率：73%)，其也使用上面步骤1所描述的方法、由6-氨基-5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺和4-氯丁酰基氯制备。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.94(s, 1H), 7.82~7.86(m, 2H), 7.32(s,
1H), 7.09~7.14(m, 2H), 6.29(s, 1H), 3.75~3.78(m, 2H), 2.97(d, J=4.8 Hz,
3H), 2.56~2.60(m, 2H), 2.24~2.26(m, 2H)。MS(M+H)+:
431/433。
步骤
4-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(2-
氧代吡咯烷
-1-
基
)-5-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气保护下，向5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(500 mg，1.16 mmol)和(Bpin)2(900
mg，3.54 mmol)的THF(15
mL)溶液中加入KOAc(400 mg，4.08 mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(80
mg，0.12 mmol)。将该混合物在70℃下加热1小时。向该混合物中加入二氯甲烷和MeOH。通过硅藻土垫过滤该反应混合物。干燥滤液，并真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(二氯甲烷：MeOH=80：1)，提供2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(230 mg，产率：41.5%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.03~8.07(m, 3H), 7.12~7.18(m, 2H),
7.04(s, 1H), 6.17(br s, 1H), 4.06(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.05(d, J=4.8
Hz, 3H), 2.92(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.27~2.35(m, 2H), 1.36(s, 12H)。MS(M+H)+: 479。
步骤
5-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(2-
氧代吡咯烷
-1-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
168)
化合物168(30 mg，产率：45%)的制备方法与实施例1的步骤6相似。 1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.97(s, 1H),
7.89~7.93(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.40~7.42(m, 2H), 7.11~7.19(m, 4H), 7.04~7.07(m,
1H), 6.77~6.82(m, 1H), 5.92(s, 2H), 5.85(br s, 1H), 3.83(t, J=7.2 Hz,
2H), 2.95(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.26(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.01~2.06(m,
2H)。MS(M+H)+: 591。
制备化合物168的方法II
步骤
1-
合成
11-
氟
-2-(
三甲基甲锡烷基
)-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
向2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(3.0 g，10.92 mmol)的甲苯(80
mL)脱气溶液中加入(Me3Sn)2(5.4 g，16.40 mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(250
mg，0.41 mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌3.5小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物。真空浓缩滤液，并使用氧化铝柱色谱纯化(石油醚：EtOAc=30：1)，提供11-氟-2-(三甲基甲锡烷基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(3.7 g，产率84%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.35~7.31(m, 2H), 7.26~7.16(m, 2H),
7.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.4 Hz, 1H), 5.91(s, 2H),
0.45~0.31(m, 9H)。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(2-
氧代吡咯烷
-1-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
168)
向11-氟-2-(三甲基甲锡烷基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(60 mg，0.14 mmol)、5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(50 mg，0.11 mmol)的DMF(4 mL)溶液中加入Pd(PPh3)4。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该反应混合物。真空浓缩滤液。将所得到的残余物悬浮在水中，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用制备HPLC纯化所得到的残余物，提供5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(20 mg，产率：29.2%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.97(s, 1H), 7.89~7.93(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.40~7.42(m,
2H), 7.11~7.19(m, 4H), 7.05(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77~6.82(m, 1H), 5.92(s,
2H), 5.85(br s, 1H), 3.83(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.95(d, J=4.8 Hz,
3H), 2.26(t, J=8.4 Hz, 2H), 2.00~2.06(m, 2H)。MS(M+H)+: 591。
使用上述方法II，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物169-170。
实施例
61
制备化合物171
步骤
1-
合成
11-
氟
-2-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)-6H-
苯并
[5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
11-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚的制备方法与实施例3的步骤4相似，使用实施例4所描述的2-氯-11-氟-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚。MS(M+H)+:
366。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6H-
苯并
[5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(2-
氧代吡咯烷
-1-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
171)
化合物171的制备方法与实施例3的步骤5相似，使用11-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚和实施例60所描述的5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯并呋喃-3-甲酰胺。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.93~7.97(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.77~7.78(m, 1H), 7.51(s,
1H), 7.31~7.34(m, 1H), 7.08~7.22(m, 5H), 6.91(s, 1H), 6.80~6.85(m, 1H), 5.93(s,
3H), 3.32~3.35(m, 2H), 2.99~3.00(m, 3H), 2.45~2.49(m, 2H), 1.88~1.96(m, 2H)。MS(M+H)+: 590。
实施例
62
制备化合物172
步骤
1-
合成
(5-
溴
-2-(4-
氟苯基
)-3-(
甲基氨基甲酰基
)
苯并呋喃
-6-
基
)
氨基甲酸
2-
氯乙基酯
将氯甲酸2-氯乙基酯(189
mg，0.83 mmol)加入到6-氨基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200 mg，0.55 mmol)和C5H5N(131 mg)的CH2Cl2(3 mL)溶液中，而后将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌12小时。真空浓缩该混合物。用EtOAc提取所得到的残余物，浓缩，获得(5-溴-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)氨基甲酸（乙基）2-氯乙基酯(158 mg，产率：61%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.38(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.87~7.91(m,
2H),7.38(s, 1H), 7.19~7.21(m, 2H), 5.79(s, 1H), 4.46~4.49(m, 2H), 3.76~3.79(m,
2H), 2.99(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
469/471。
步骤
2-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(2-
氧代噁唑烷
-3-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将(5-溴-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)氨基甲酸2-氯乙基酯(1.00 g，2.10 mmol)加入到KI(0.40
g，2.10 mmol)和K2CO3(0.75
g，6.30 mmol)的DMF(20
mL)混合物中，并将该混合物在氮气保护下、在110℃下搅拌2小时。真空浓缩之后，用水和EtOAc洗涤所得到的残余物，提供5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(408 mg，产率：45%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.58(s, 1H), 7.51(m, 2H), 7.19(s, 1H),
7.11~7.13(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.83~6.88(m, 1H), 4.37~7.41(m, 2H),
4.12~4.14(m, 2H), 3.00(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
433/435。
步骤
3-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(2-
氧代噁唑烷
-3-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
172)
在氮气氛围中，将Pd2(dba)3(10 mg，0.01 mmol)和X-Phos(11
mg，0.02 mmol)加入到5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，0.23 mmol)、11-氟-2-(三甲基甲锡烷基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(140 mg，0.35 mmol)的混合物(在二噁烷/水(4 mL/0.2 mL)中)中。 然后，将该反应混合物加热至100℃，保持1小时，并过滤。将所得到的残余物用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的有机相，并真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=1：2)，提供5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(32 mg，产率：24%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.01(s, 1H), 7.94~7.98(m, 2H), 7.58(s,
1H), 7.51(m, 2H), 7.19~7.23(m, 4H), 7.11~7.13(d, J=8.0 Hz, 1H),
6.83~6.88(m, 1H), 6.12(s, 1H), 6.00(s, 2H), 4.37~7.41(m, 2H), 4.12~4.14(m, 2H),
3.00(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
593。
实施例
63
制备化合物173
步骤
1-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(2-
氧代噁唑烷
-3-
基
)-5-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
向用氮气脱气的、5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(500 mg，1.2 mmol)、KOAc(352 mg，3.6 mmol)和联硼酸频那醇酯(913 mg，3.6 mmol)的THF(10 mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(67 mg，0.12 mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌1小时，而后通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，并使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=15：1)，提供2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(397 mg，产率：69%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.58(s, 1H), 7.50~7.53(m, 3H), 7.19(s,
1H), 7.11~7.13(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.83~6.88(m, 1H), 4.39(t, J=4.4
Hz, 2H), 4.13(t, J=4.4 Hz, 2H), 3.00(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.39(s,
12H)。MS(M+H)+: 481。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6H-
嘧啶并
[4',5':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(2-
氧代噁唑烷
-3-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
173)
在氮气氛围中，将Pd2(dba)3(14 mg，0.015 mmol)和X-Phos(14
mg，0.03 mmol)加入到2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(73 mg，0.15 mmol)、2-氯-11-氟-6H-嘧啶并[4',5':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(50 mg，0.18 mmol)和K3PO4·3H2O(121 mg，0.45
mmol)在二噁烷/水(3
mL/0.5 mL)的混合物中。然后，将该反应混合物加热至100℃，保持1小时，并过滤。用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=1：2)，提供5-(11-氟-6H-嘧啶并[4',5':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(43 mg，产率：42%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.63(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.00~8.04(m, 2H), 7.56(s, 1H),
7.46(s, 1H), 7.32~7.35(m, 1H), 7.15~7.20(m, 3H), 6.87~6.91(m, 1H), 6.03(s, 2H),
5.97~6.00(m, 1H), 4.54(t, 2H), 4.24(t, 2H), 3.06(d, J=4.8Hz, 3H)。MS(M+H)+: 594。
使用上述方法，替代合适的试剂和/或反应物，制备下表描述的化合物174。
实施例
64
制备化合物175
步骤
1-
合成
6-(3-
氯丙磺酰氨基
)-5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在0℃，向6-氨基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(70 mg，0.13 mmol)和Et3N(0.1 mL)的CH2Cl2(2
mL)溶液中逐滴加入3-氯丙烷-1-磺酰氯(140 mg，0.92 mmol)。将该反应混合物在12℃下搅拌16小时。浓缩该反应混合物，提供6-(3-氯丙磺酰氨基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(90 mg，产率：100%)，其不用进一步纯化就在下一步中直接使用。
步骤
2-
合成
6-(1,1-
二氧化异噻唑烷
-2-
基
)-5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
175)
将6-(3-氯丙磺酰氨基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(90 mg，0.15 mmol)和K2CO3(63
mg，0.45 mmol)的CH3CN(3
mL)溶液回流16小时。向该反应混合物中加入水，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用制备HPLC纯化所得到的残余物，提供化合物175(20 mg，产率：20%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.98(s, 1H), 7.89~7.92(m, 2H), 7.83(s,
1H), 7.59(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10~7.19(m,
4H), 7.04~7.06(m, 1H), 6.76~6.81(m, 1H), 5.93(s, 2H), 5.88~5.90(br s, 1H),
3.63~3.66(m, 2H), 3.07~3.11(m, 2H), 2.93(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.25~2.29(m,
2H)。MS(M+H)+: 627。
实施例
65
制备化合物176
在密封管中，向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘代-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(50 mg，0.08 mmol)、氮杂环丁烷-2-酮(17 mg，0.23 mmol)和K2CO3(22 mg，0.16 mmol)的1 mL
1,4-二噁烷溶液中加入CuI(10 mg)和N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(10 mg)。将该混合物在100℃下加热10小时，浓缩，并用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过制备TLC，提供化合物176(10 mg，产率：22%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.01(s, 1H), 7.89(d, J=5.6 Hz,
2H), 7.79(s, 1H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H),
7.23(s, 1H), 7.17~7.10(m, 3H), 7.05(d, J=8 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.0
Hz, 1H), 5.94(s, 2H), 5.85(d, J=4.0 Hz, 1H), 3.25(t, J=4.4 Hz,
2H), 2.92(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.89((t, J=4.4 Hz, 2H)。MS(M+H)+: 577。
实施例
66
制备化合物177
步骤
1-
合成
6-(3-(2-
氯乙基
)
脲基
)-5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在80℃，向6-氨基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，0.19 mmol)的THF溶液中加入1-氯-2-异氰酸基乙烷(60 mg，0.57 mmol)。然后，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc提取该混合物，用盐水洗涤，干燥，浓缩，提供6-(3-(2-氯乙基)脲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(80 mg，产率：66.5%)，其不用进一步纯化。MS(M+H)+: 628。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(2-
氧代咪唑烷
-1-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
向6-(3-(2-氯乙基)脲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(80 mg，0.13 mmol)的CH3CN(2 mL)溶液中加入K2CO3(50
mg，0.36 mmol)，并回流搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物。将所得到的残余物用水悬浮，并用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用PTLC纯化粗品(用二氯甲烷：MeOH=50：1洗脱)，提供化合物177(20 mg，产率：26.6%)。1H-NMR(DMSO-d 6,
400 MHz)δ 8.56(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.02(dd, J1 =8.8Hz,
J2 =5.6 Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.68(d, J=8.4
Hz, 1H), 7.57(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41(t, J=8.8
Hz, 2H), 7.23~7.28(m, 1H), 7.10(s, 1H), 6.94(dd, J1 =J2 =8.0
Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 6.25(s, 2H), 3.84(t, J=8.4 Hz, 2H), 3.32(t, J=8.4
Hz, 2H), 2.83(s, 3H)。MS(M+H)+:
592。
实施例
67
制备化合物178
步骤
1-
合成
1-(2-
氯乙基
)-3-
甲脲
在0℃，向1-氯-2-异氰酰乙烷(5 g，47 mmol)的THF(120 mL)溶液中加入2M CH3NH2(38 mL)（在THF中）。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，提供1-(2-氯乙基)-3-甲脲(6 g，产率：92%)，其不用纯化就用于下一步。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 5.48(s, 1H), 5.21(s, 1H), 3.56~3.59(m,
2H), 3.47~3.52(m, 2H), 2.74(s, 3H)。MS(M+H)+:
137。
步骤
2-
合成
1-
甲基咪唑烷
-2-
酮
将1-(2-氯乙基)-3-甲基脲(3 g，22 mmol)溶于THF(80 mL)中，并向得到的溶液中加入NaH(2.2
g，55 mmol)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌18小时，用MeOH淬灭，过滤，用Na2SO4干燥滤液，真空浓缩，提供1-甲基咪唑烷-2-酮(1.5 g，产率：68%)。MS(M+H)+: 101。
步骤
3-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(3-
甲基
-2-
氧代咪唑烷
-1-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
178)
在氮气氛围中，向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘代-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200 mg，0.3 mmol)、1-甲基咪唑烷-2-酮(63 mg，0.6 mmol)和Cs2CO3(206
mg，0.6 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)溶液中加入(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(20 mg)和CuI(20 mg)。在密封管中，将该反应混合物在100℃加热过夜，真空浓缩，除去1,4-二噁烷，通过制备HPLC纯化，提供化合物178(20 mg，产率：10%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.90~7.95(m, 3H), 7.49(s, 1H), 7.45(d, J=8.4 Hz,
1H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04~7.14(m, 4H), 7.76~7.81(m, 1H),
6.76~6.81(m, 1H), 5.91(s, 2H), 5.85(brs, 1H), 3.62~3.66(m, 2H), 3.26~3.30(m,
2H), 2.94(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.68(s, 3H)。MS(M+H)+:
606。
实施例
68
制备化合物179
步骤
1-
合成
6-(3-(2-
氯乙酰基
)
脲基
)-5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气氛围中，向6-氨基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200 mg，0.38 mmol)的THF(15
mL)溶液中逐滴加入2-氯乙酰基异氰酸酯(100
mg，0.78 mmol)的THF(1
mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，所得到的残余物是6-(3-(2-氯乙酰基)脲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(203 mg，产率：81 %)，其不用进一步纯化。MS(M+H)+:
642。
步骤
2-
合成
6-(2,4-
二氧化咪唑烷
-1-
基
)-5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
179)
在0℃，向6-(3-(2-氯乙酰基)脲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(140 mg，0.22 mmol)的DMF(10
mL)溶液中加入NaH(26 mg，0.65
mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应，并减压除去溶剂。将所得到的残余物用水稀释，并用CH2Cl2/MeOH(10：1)提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，提供粗品。使用制备HPLC纯化粗品，获得化合物179(65 mg产率：50%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.08(s, 1H), 7.95(t, J=7.2 Hz,
2H), 7.63(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.49(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4
Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 7.07(d, J=6.4 Hz,
2H), 6.84(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.55(d, J=4.4 Hz, 1H), 5.92(s, 2H),
4.32(s, 2H), 3.00(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
606。
实施例
69
制备化合物180
在氮气氛围中，向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘代-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(150 mg，0.24 mmol)和Zn(CN)2(28
mg，0.24 mmol)的DMSO(3.0
mL)脱气溶液中加入Pd(PPh3)4(20 mg)。 将该混合物在100℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入水。然后过滤该悬浮液，使用制备HPLC纯化收集物，提供化合物180(50 mg，产率：40%)。1H-NMR(DMSO, 400 MHz)δ 8.60(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.00(t, J=4.4
Hz, 2H), 7.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.4
Hz, 1H), 7.41(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.23(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18(s,
1H), 6.91(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.27(s, 2H). .2.82(s, 3H)。MS(M+H)+: 533。
实施例
70
制备化合物181
将6-氰基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(50 mg，0.09 mmol)和Raney镍(10 mg)的二氯甲烷/MeOH(10 mL，V/V=3：1)溶液在室温下、在氢气氛围中氢化10小时。过滤之后，浓缩滤液，提供粗品。使用制备HPLC纯化粗品，提供化合物181(10 mg，产率：20%)。1H-NMR(DMSO, 400 MHz)δ 8.55(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.04(t, J=7.6 Hz,
2H), 7.99(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 1H),
7.60(t, J=8.4 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(t, J=8.8
Hz, 2H), 7.31(s, 1H), 7.29(m, 1H), 6.95(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.29(s, 2H),
4.18(s, 2H), 2.85(d, J=4.4 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
537。
实施例
71
制备化合物182
向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘代-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，0.15 mmol)和Et3N(36
mg，0.36 mmol)的DMSO(5
mL)和MeOH(2 mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(10
mg)。将该反应混合物在CO氛围(30
psi)中、在80℃下搅拌10小时，浓缩，并用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过制备HPLC，提供化合物182(30 mg，产率：36%)。1H-NMR(DMSO,
400 MHz)δ 8.56(d, J=4.0 Hz, 1H),
8.03~8.01(m, 2H), 7.93(s, 1H), 7.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.4
Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.24(d, J=8.0
Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.92(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.24(s, 2H), 5.73(s, 1H),
3.58(s, 3H), 2.83(d, J=4.5 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
566。
实施例
72
制备化合物183
步骤
1-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-3-(
甲基氨基甲酰基
)
苯并呋喃
-6-
甲酸
5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-甲酸(30 mg，产率：45%)的制备方法与实施例38的步骤1相似。MS(M+H)+: 552。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N3-
甲基苯并呋喃
-3,6-
二甲酰胺
(
化合物
183)
在氮气氛围中，在室温下，将5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-甲酸(50 mg，0.09 mmol)、EDCI(25 mg，0.13
mmol)、HOBT(20 mg，0.13
mmol)、NH4Cl(24 mg，0.45 mmol)和Et3N(45
mg，0.45 mmol)的THF(3
mL)脱气溶液搅拌2小时。用EtOAc提取该反应混合物，并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用制备HPLC纯化粗品，提供化合物183(20 mg，产率：40%)。1H-NMR(DMSO,
400 MHz)δ 8.50(d, J=5.2 Hz, 1H),
7.98~7.99(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.63(d, J=4.0
Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43~7.47(m, 2H), 7.37(t, J=8.8
Hz, 2H), 7.18~7.21(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.89(t, J=9.2 Hz, 1H), 6.20(s,
2H), 2.80(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
551。
实施例
73
制备化合物184
步骤
1-
合成
4-
甲基苯磺酸
2,2-
二氟乙基酯
在0℃，向化合物2,2-二氟乙醇(1 g，12.2 mmol)的CH2Cl2(15 mL)溶液中加入TsCl(3.5 g，18.3
mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，将HCl水溶液加入到该混合物中，将该混合物调节至pH<7，并将该混合物分离。用EtOAc提取水相，并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=15：1)，提供4-甲基苯磺酸2,2-二氟乙基酯(2.5 g，产率：86.8%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.78(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35(d, J=8.0
Hz, 2H), 5.75~ 6.04(m, 1H), 4.10~4.18(m, 2H), 2.44(s, 3H)。MS(M+H)+: 267。
步骤
2-
合成
5-
溴
-6-(N-(2,2-
二氟乙基
)
甲基磺酰氨基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将化合物4-甲基苯磺酸2,2-二氟乙基酯(0.3 g，1.25 mmol)、5-溴-6-(N-(2,2-二氟乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.55 g，1.25 mmol)、K2CO3(0.35 g，2.5 mmol)和KI(0.25 g，0.15 mmol)在DMF(10
mL)中的混合物、在80℃回流搅拌2小时。真空浓缩该混合物，用水洗涤所得到的残余物，过滤，提供5-溴-6-(N-(2,2-二氟乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(440 mg，产率：70.2%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.18(s, 1H), 7.86~7.89(m, 2H), 7.66~7.72(m, 1H),
7.18~7.22(m, 2H), 5.92~6.23(m, 1H), 5.78(s, 1H), 4.12~4.32(m, 1H), 3.71~3.89(m,
1H), 3.09(s, 3H), 2.98(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
505/507。
步骤
3-
合成
6-(N-(2,2-
二氟乙基
)
甲基磺酰氨基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-5-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气氛围中，向5-溴-6-(N-(2,2-二氟乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(2 g，4 mmol)、(Bpin)2(3 g，6
mmol)和KOAc(1.2 g，6
mmol)的二噁烷/水(100/10
mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.4 g，0.3 mmol)。将该混合物在80℃、在回流下搅拌4小时。然后过滤，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用快速凝胶色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=4：1)，提供6-(N-(2,2-二氟乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.63 g，产率：74.0%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.32(s, 1H), 7.93(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.17(t, J=8.4
Hz, 2H), 5.92~5.98(m, 1H), 4.20~4.31(m, 1H), 3.77(br s, 1H), 3.02(d, J=4.8
Hz, 3H), 2.98(s, 3H), 1.36(s, 12H)。MS(M+H)+:
553。
步骤
4-
合成
6-(N-(2,2-
二氟乙基
)
甲基磺酰氨基
)-5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
(
化合物
184)
化合物184(150 mg，产率：62.5%)的制备方法与实施例1的步骤6相似。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.01(s, 1H), 7.91~7.95(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.50(s, 2H),
7.16~7.23(m, 4H), 7.09~7.11(m, 1H), 6.82~6.86(m, 1H), 5.86~ 6.23(m, 4H),
4.05~4.16(m, 2H), 2.97(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.86(s, 3H)。MS(M+H)+: 665。
使用上述方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下表描述的化合物185-204。对于一些化合物，例如化合物204，在最后两步使用化合物163进行甲磺酰化和烷基化。
实施例
74
制备化合物205
步骤
1-
合成
5-
溴
-6-(N-(4-
氯苄基
)
甲基磺酰氨基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
将5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(0.55 g，1.25 mmol)、1-氯-4-(氯甲基)苯(0.24 g，1.5 mmol)、K2CO3(0.35
g，2.5 mmol)和KI(0.25
g，0.15 mmol)的DMF(10
mL)溶液在80℃下搅拌2小时。真空浓缩该混合物，并用水洗涤所得到的残余物，过滤，提供白色固体5-溴-6-(N-(4-氯苄基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其不用进一步纯化。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.14(s, 1H), 7.81~7.84(m, 2H),
7.15~7.25(m, 7H), 5.79(br s, 1H), 5.15(d, J=7.4 Hz, 1H), 4.55(d, J=7.4
Hz, 1H), 3.10(s, 3H), 2.96(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 565/567。
步骤
2-
合成
6-(N-(4-
氯苄基
)
甲基磺酰氨基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-5-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气氛围中，向5-溴-6-(N-(4-氯苄基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.71 g，1.25 mmol)、(Bpin)2(0.95 g，3.75
mmol)和KOAc(0.37 g，3.75 mmol)的二噁烷/水(25 mL/3 mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.14
g，0.19 mmol)。 将该混合物在100℃、在回流下搅拌8小时。然后过滤，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用快速凝胶色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=4：1)，提供6-(N-(4-氯苄基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.27(s, 1H), 7.85~7.88(m, 2H), 7.19(br s, 5H), 7.13(t, J=8.0
Hz, 2H), 5.95(s, 1H), 4.81~5.08(m, 2H), 2.97~2.99(m, 6H), 1.39(s, 12H)。MS(M+H)+: 613。
步骤
3-
合成
6-(N-(4-
氯苄基
)
甲基磺酰氨基
)-5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气氛围中，向6-(N-(4-氯苄基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(0.15 g，0.25 mmol)、2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(0.09 g，0.33 mmol)和K3PO4·3H2O(0.15
g，0.56 mmol)的二噁烷/水(6 mL/12滴)溶液中加入Pd2(dba)3(12 mg，0.013 mmol)和X-Phos(12
mg，0.026 mmol)。 将该混合物在100℃、在回流下搅拌2小时。然后过滤，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用快速凝胶色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=2：1)，提供6-(N-(4-氯苄基)甲基磺酰氨基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.90(s, 1H), 7.82~7.86(m, 2H), 7.39(s,
2H), 7.04~7.19(m, 10H), 6.76~6.80(m, 1H), 5.95(s, 2H), 5.86(s, 1H),
4.66~4.78(m, 2H), 2.89(d, J=4.0 Hz, 3H), 2.74(s, 3H)。MS(M+H)+: 725。
步骤
4-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-(4-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)
苄基
)
甲基磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气氛围中，向6-(N-(4-氯苄基)甲基磺酰氨基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.12 g，0.17 mmol)、(Bpin)2(0.11 g，0.42
mmol)和KOAc(0.049 g，0.5 mmol)的二噁烷/水(6 mL/12 滴)溶液中加入Pd2(dba)3(0.016 g，0.02 mmol)和X-Phos(0.016
g，0.03 mmol)。 将该混合物在110℃、在回流下搅拌2小时。然后过滤，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用快速凝胶色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EtOAc=1：1)，提供5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.91~7.96(m, 3H), 7.66~7.68(m, 2H),
7.46~7.47(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.15~7.21(m, 6H), 7.09~7.11(m, 1H),6.77~6.87(m,
1H), 6.01(s, 2H), 5.89(s, 1H), 4.67~4.88(m, 2H), 2.97(d, J=4.0 Hz, 3H),
2.81(s, 3H), 1.28(s, 12H)。MS(M+H)+:
817。
步骤
5-
合成
(4-((N-(5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-3-(
甲基氨基甲酰基
)
苯并呋喃
-6-
基
)
甲基磺酰氨基
)
甲基
)
苯基
)
硼酸
(
化合物
205)
将5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(0.12 g，0.15 mmol)和NaIO4(0.16 g，0.74
mmol)的THF/水(12
mL/4 mL)溶液在室温下搅拌24小时。过滤该混合物，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用制备HPLC纯化所得到的残余物，提供化合物205。1H-NMR(甲醇-d4,
400 MHz)δ 8.00(s, 2H), 7.77~7.79(m, 2H),
7.53~7.66(m, 1H), 7.51~7.52(m, 1H), 7.22~7.44(m, 6H), 7.11~7.14(m, 1H),
6.99~7.01(m, 1H), 6.91~6.93(m, 1H), 6.82~6.86(m, 1H), 6.14(s, 2H), 4.84~4.86(m,
1H), 4.50~4.58(m, 1H), 3.17~3.20(m, 3H), 2.93(s, 3H)。MS(M+H)+: 735。
实施例
75
制备化合物206
在密封管中，将5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(500 mg，0.814 mmol)和乙醛酸乙酯(323µl，1.627 mmol)的混合物在115℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩，然后施加到2-EP柱(30mm
x 250mm)上，用30% IPA/CO2洗脱。产生108 mg(18.5 %)的2-(11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-12-基)-2-羟基醋酸乙酯(化合物206)白色固体。LC-MS(ES, m/z)C36H30F2N4O8S:
716；实测值：717[M+H]+。
实施例
76
制备化合物207
将2-(11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-12-基)-2-羟基醋酸乙酯(233 mg，0.325 mmol)和氢氧化锂(54.5
mg，2.276 mmol)在THF(1 mL)、水(0.5 mL)和MeOH(0.5 mL)中的混合物、在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。使用EP柱(30mm x 250mm)纯化所得到的残余物，用60%
IPA/CO2洗脱。产生128 mg(57.2%)的2-(11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-12-基)-2-羟基乙酸(化合物207)白色固体。LC-MS(ES, m/z)C34H26F2N4O8S
: 688；实测值：689[M+H]+。
实施例
77
制备化合物208
在-78℃，在氮气氛围中，向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，0.163 mmol)的THF(2
mL)溶液中加入正丁基锂(0.203 mL，0.325
mmol)。10分钟之后，将氯甲酸乙酯(61.8
mg，0.569 mmol)加入到该反应混合物中。将该反应混合物加热至室温，并在氮气氛围中搅拌过夜。将该反应混合物用5 ml水淬灭，并用3x10 mL乙酸乙酯提取。合并有机层，用2x5 mL饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(20-100%)洗脱硅胶色谱，产生38 mg(34 %)的(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-羰基)(甲基)氨基甲酸乙酯(化合物208)白色固体。LC-MS(ES, m/z)C35H28F2N4O7S:
686；实测值：687[M+H]+。
实施例
78
制备化合物209
将5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(260 mg，0.423 mmol)和草酸甲酯酰氯(311 mg，2.54 mmol)在CCl4(6 mL)中的混合物回流加热5小时。真空浓缩该反应。使用硅胶柱纯化所得到的残余物，用乙酸乙酯/己烷(20-100%)洗脱。产生58 mg(17.6 %)2-(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰氨基)-2-氧代乙酸甲酯(化合物209)白色固体。LC-MS(ES, m/z)C35H26F2N4O8S
: 700; 实测值：701[M+H]+。
实施例
79
制备化合物210
向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(500 mg，0.81 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入乙酰氯(174µl，2.44 mmol)和((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基甲硅烷(495µl，2.44 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，并加入Et3N(5
mL)。硅胶色谱(用0-5%
MeOH/二氯甲烷洗脱)，提供N-乙酰基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(500 mg，产率：94%)。MS(M+H)+: 657。
实施例
80
制备化合物211
步骤
1-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(
甲基磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在0℃，向在二氯甲烷(30
mL)中的6-氨基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1000 mg，1.914 mmol)和吡啶(1.548
mL，19.14 mmol)的混合物中逐滴加入甲磺酰氯(0.741 mL，9.57
mmol)。使该混合物达到室温，并搅拌过夜。用NaHCO3淬灭该反应混合物，并加入20 mL二氯甲烷。析出碎固体，过滤该混合物，并用水洗涤。将粗品固体真空干燥，得到粗品5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1100 mg，96 %产率)。
步骤
2-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-(2-
吗啉代乙基
)
甲基磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
向微波管中加入5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，0.167 mmol)、4-(2-碘代乙基)吗啉-4-鎓氯化物(139 mg，0.500 mmol)、K2CO3(57.5
mg，0.416 mmol)和DMF(4 mL)。将该混合物在150℃下加热1小时。将该反应冷却，并通过过滤器将DMF溶液直接加载到C18柱上，使用ISCO纯化(0至100%水/乙腈)，得到5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(化合物211，25 mg，21%产率)。MS(M+H)+: 714。
实施例
81
制备化合物2
步骤
1-
合成
3-(4-
氟苯基
)-3-
氧代丙酸乙酯
将碳酸二乙酯(130 g，1.1
mol)溶于NaH(60%，在油中，50.2
g，1.3 mol)的无水四氢呋喃(1.5升)悬浮液中，而后在70℃逐滴加入1-(4-氟苯基)乙酮(150 g，1.09 mol)。将得到的混合物在70℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温之后，倒入HCl(1N)中。用EtOAc提取该混合物，用无水Na2SO4干燥有机相，并真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(用石油醚/EtOAc=50/1洗脱)，提供3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(217 g，产率：95%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.92~7.97(m, 2H), 7.07~7.13(m, 2H),
4.14~4.20(m, 2H), 3.93(s, 2H), 1.22(d, J=7.2 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 211。
步骤
2-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟苯基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸乙酯
将3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(130 g，0.6 mol)、4-溴苯酚(311 g，1.8 mol)和FeCl3·6H2O(19.5 g，0.09
mol)的DCE(700 mL)溶液加热至回流，而后在氮气氛围中逐滴加入2-(叔丁基过氧)-2-甲基丙烷(193 g，1.32 mol)。回流6小时之后，将该混合物冷却至室温，用饱和NaHSO3淬灭，并用二氯甲烷提取。用水、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚/二氯甲烷=15/1)，提供粗品，从冷的MeOH中结晶，提供5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(37 g，产率：14.3%)固体。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.12(s, 1H), 7.97~8.01(m, 2H), 7.37(d, J=4.0 Hz,
1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11(t, J=8.0 Hz, 2H), 4.32~4.38(m,
2H), 1.36(t, J=8.0 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
363/365。
步骤
3-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟苯基
)-6-
硝基苯并呋喃
-3-
甲酸乙酯
在-15℃，向5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(50 g，137.6 mmol)的CHCl3(500
mL)溶液中逐滴加入发烟HNO3(50 mL)，并将该混合物搅拌0.5小时。将该反应混合物倒入冰水中，并用CH2Cl2提取。 用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，除去大部分溶剂之后，将所得到的残余物用石油醚/二氯甲烷(20/1)结晶，提供产物5-溴-2-(4-氟苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(35 g，产率：66%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.36(s, 1H), 8.02~8.04(m, 3H),
7.13~7.18(m, 2H), 4.36~4.41(m, 2H), 1.37(t, J=4.0 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 408/410。
步骤
4-
合成
6-
氨基
-5-
溴
-2-(4-
氟苯基
)
苯并呋喃
-3-
甲酸乙酯
将5-溴-2-(4-氟苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(52 g，127 mmol)、铁屑(21.3 g，382.2 mmol)和NH4Cl(41 g，764.4
mmol)在MeOH/THF/水(2/2/1，500 mL)中的混合物回流搅拌3小时。过滤并浓缩之后，使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚/EtOAc/二氯甲烷=20：1：20)，提供6-氨基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(40 g，产率：82%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.01(s, 1H), 7.94~7.98(m, 2H), 7.08(t, J=8.0 Hz,
2H), 6.83(s, 1H), 4.32~4.36(m, 2H), 4.18(s, 2H), 1.35(t, J=8.0 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 378/380。
步骤
5-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟
-
苯基
)-6-
甲磺酰基氨基
-
苯并呋喃
-3-
甲酸乙酯
在0℃，将MsCl(31.7
g，277.5 mmol)加入到6-氨基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(35 g，92.5 mmol)和吡啶(60
mL)的二氯甲烷(300 mL)溶液中。在室温下搅拌过夜之后，用水稀释该混合物，并用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，用EtOAc结晶，使所得到的残余物纯化，提供纯产物5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(35 g，产率：82%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.27(s, 1H), 8.01~8.05(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.15~7.19(m,
2H), 6.87(s, 1H), 4.38~4.43(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.40(t, J=40 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 456/458。
步骤
6-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟
-
苯基
)-6-
甲磺酰基氨基
-
苯并呋喃
-3-
甲酸
向5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(53 g，0.23 mol)的二噁烷/水(5/1，600 mL)溶液中加入LiOH·H2O(25
g，1.17 mol)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。浓缩之后，将所得到的残余物溶于水中，加入1N
HCl，直到pH值达到3为止，并用EtOAc提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤。除去溶剂，提供产物5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸(48 g，产率：96%)。1H-NMR(DMSO-d 6,
400 MHz)δ 13.49(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.30(s, 1H),
8.12~8.17(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.45~7.50(m, 2H), 3.16(s, 3H)。MS(M+H)+: 428/430。
步骤
7-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟
-
苯基
)-6-
甲磺酰基氨基
-
苯并呋喃
-3-
甲酸甲基酰胺
将5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸(33 g，77 mmol)、HOBT(15.6 g，115.5 mmol)和EDCI(22.2
g，115.5 mmol)的DMF(250 mL)溶液在室温下搅拌。2小时之后，将Et3N(50 mL)和CH3NH2(HCl盐，17.7 g，231 mmol)加入到该混合物中，并将该混合物搅拌过夜。除去溶剂之后，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤合并的有机层，并真空浓缩。用EtOAc洗涤所得到的残余物，提供产物5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(32 g，产率：94%)。1H-NMR(DMSO-d 6, 400
MHz)δ 9.55(br s, 1H), 8.46~8.48(m, 1H),
8.12~8.17(m, 2H), 7.96(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.45~7.50(m, 2H), 3.16(s, 3H),
2.93(d, J=8.4 Hz, 3H)。MS(M+H)+:
441/443。
步骤
8-
合成
5-
溴
-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气保护下，将CH3I(31.6 g，223 mmol)加入到5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(32 g，74 mmol)、K2CO3(25.6
g，186 mmol)和KI(246
mg，1.5 mmol)的DMF(150
mL)混合物中。将该混合物在80～90℃下搅拌过夜。真空浓缩之后，用水(200 mL)和EtOAc(200
mL)洗涤所得到的残余物，提供产物5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(31.5 g，94%)。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.16(s, 1H), 7.88~7.92(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.18~7.23(m,
2H), 5.78(br s, 1H), 3.34(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.00(d, J=4.8 Hz, 3H)。MS(M+H)+: 455/457。
步骤
9-
合成
2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)-5-(4
，
4
，
5
，
5-
四甲基
-1
，
3
，
2-
二氧杂硼杂环戊烷
-2-
基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气氛围中，向5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.0 g，2.2 mmol)和频那醇二硼烷(联频哪醇硼酸酯，2.79 g，11.0 mmol)的1,4-二噁烷(25 mL)脱气溶液中加入KOAc(647 mg，6.6 mmol)，并在室温下搅拌4小时。然后加入Pd(dppf)Cl2(60 mg)，并将该混合物再搅拌30分钟。然后，将该混合物放进预先加热的油浴(130℃)中，并在氮气氛围中再搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。浓缩之后，使用柱色谱纯化粗品硼酸酯(石油醚/EtOAc=5/1至2/1)，获得2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺白色固体(700 mg，产率：64%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 8.17(s, 1H), 7.87~7.91(m, 2H), 7.52(s,
1H), 7.11(t, J=7.6 Hz, 2H), 5.81(d, J=2.8 Hz, 1H), 3.30(s, 3H),
2.97(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.90(s, 3H), 1.31(s, 12H)。MS(M+H)+: 503。
步骤
10-
合成
4-
氟
-1H-
吲哚
-1-
甲酸叔丁基酯
向4-氟-1H-吲哚(5 g，0.11 mol)和DMAP(150 mg，3%Wt)的THF(50 mL)溶液中逐滴加入(Boc)2O(8.5
g，0.04 mol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。真空除去有机溶剂，使用柱色谱纯化所得到的残余物(纯石油醚)，提供4-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(8.3 g，产率：96%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55(d, J=3.6
Hz, 1H), 7.23(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.66(d, J=3.6 Hz, 1H), 1.67(s, 9H)。MS(M+H)+: 236。
步骤
11-
合成
(1-(
叔丁氧羰基
)-4-
氟
-1H-
吲哚
-2-
基
)
硼酸
在0℃，向二异丙胺(7.5
mL，0.11 mol)的THF(35
mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(21 mL，0.055 mol)。将该混合物在0℃下搅拌40分钟。然后，将该混合物冷却至-78℃。慢慢地逐滴加入4-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(5 g，0.02 mol)/THF(13 mL)。加入之后，将该混合物在-78℃下搅拌2小时。然后，加入硼酸三异丙基酯(3.29 g，0.03 mol)。将该混合物在-78℃下再搅拌40分钟。使用TLC监测反应进展。当反应完成时，用1N HCl将该混合物调节至pH=6。用EtOAc(25 mL x 3)提取之后，用盐水(50
mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将获得的固体用EtOAc和石油醚重结晶，提供(1-(叔丁氧羰基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)硼酸(4.5 g，产率：76.7%，其在高温下不稳定，处理，保存在冷藏箱中)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.77(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57(s,
1H), 7.44(s, 2H), 7.24(m, 1H), 6.90(m, 1H), 1.66(s, 9H)。MS(M+H)+: 280。
步骤
12-
合成
6-
氯
-2-
碘吡啶
-3-
醇
将6-氯代吡啶-3-醇(5.0 g，38.6 mmol)溶于水(50 mL)中，并在氮气氛围中放置。加入Na2CO3(8.2
g，77.4 mmol)，而后加入碘(9.8
g，38.8 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物倒入1M Na2S2O3中，用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，提供产物6-氯-2-碘吡啶-3-醇(7.0 g，产率：70.9%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ 7.17(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4
Hz, 1H)。MS(M+H)+: 256/258。
步骤
13-
合成
6-
氯
-2-(4-
氟
-1H-
吲哚
-2-
基
)
吡啶
-3-
醇
将(1-(叔丁氧羰基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)硼酸(5 g，18.0 mmol)、6-氯-2-碘吡啶-3-醇(3.82 g，15.0 mol)和NaHCO3(3.78 g，45.0
mol)在1,4-二噁烷(76
mL)和水(7 mL)中的混合物、在室温下搅拌15分钟。然后，在氮气氛中，加入Pd(PPh3)2Cl2(527 mg，0.75 mmol)，并将该混合物在100℃、在氮气氛围中加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50
mL)稀释，过滤，并真空浓缩。将所得到的残余物用水(60 mL)和EtOAc(30 mL)稀释，分离各层，并用EtOAc(3×30 mL)提取水层。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚/EtOAc=20/1～3/1)，提供6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(3 g，产率：76.5%)。1H-NMR(MeOD,
400 MHz)δ 7.36(s, 1H), 7.23~7.27(m, 2H),
7.03~7.11(m, 2H), 6.63~6.68(m, 1H)。MS(M+H)+:
263/265。
步骤
14-
合成
2-
氯
-11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
将6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(2 g，7.6 mmol)和Cs2CO3(7.46 g，22.89 mmol)的DMF(100
mL)溶液在100℃(内部温度)搅拌15分钟，而后逐滴加入氯碘甲烷(2.85 g，15.3
mmol)/DMF(2 mL)。反应完成之后，过滤该混合物，并真空浓缩。将所得到的残余物用水(50
mL)稀释，并用乙酸乙酯(30 mL x 3)提取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用柱色谱纯化所得到的残余物(石油醚：EA=10：1)，提供2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(1.8 g，产率：86.1%)。1H-NMR(DMSO-d 6, 400
MHz)δ 7.64(d, J=8.8 Hz, 1H),
7.39~7.46(m, 2H), 7.21~7.25(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.88~6.92(m, 1H), 6.18(s, 2H)。MS(M+H)+: 275/277。
步骤
15-
合成
5-(11-
氟
-6H-
吡啶并
[2',3':5,6][1,3]
噁嗪并
[3,4-a]
吲哚
-2-
基
)-2-(4-
氟苯基
)-N-
甲基
-6-(N-
甲基甲磺酰氨基
)
苯并呋喃
-3-
甲酰胺
在氮气氛围中，向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg，0.199 mmol)、2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(56 mg，0.199 mmol)和K3PO4·3H2O(159 mg，0.597
mmol)的二噁烷/水(0.8
mL/0.2 mL)脱气溶液中加入Pd2(dba)3(9 mg，0.01 mmol)和X-Phos(9
mg，0.02 mmol)。 将该混合物在80℃下加热1小时。然后，将该混合物用水(30 mL)稀释，并用EtOAc(15
mL x 3)提取。将有机层用盐水(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使用制备TLC纯化所得到的残余物(石油醚/EtOAc=1:1.5)，提供纯产物5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3':5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(60 mg，48.8%)。1H-NMR(CDCl3,
400 MHz)δ: 7.99(s, 1H), 7.93~7.96(m, 2H), 7.65(s,
1H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.17~7.21(m, 4H), 7.10(d, J=8.0 Hz, 1H),
6.81~6.85(m, 1H), 5.98(s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.98(d, J=4.8 Hz, 3H),
2.72(s, 3H)。MS(M+H)+: 615。
实施例
82
测定化合物的抑制效能
使用HCV复制子系统，测定化合物的抑制作用。使用编码各种HCV基因型或突变的一些不同的复制子。另外，使用各种形式的复制子试验，包括各种测定方法和各种涂覆形式，进行效能测定。参见Jan
M. Vrolijk等人，A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. VIROLOGICAL METHODS 201(2003); Steven S. Carroll等人，Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs, 278(14)J. BIOLOGICAL CHEMISTRY
11979(2003)。不过，所有这些测定的基本原理是共同的，并在下面介绍。
使用稳定的、编码复制子携带细胞系的新霉素磷酸转移酶，因此，在试验之前，所有细胞系保持在G418选择下。使用细胞ELISA试验，利用复制子编码的NS3/4a蛋白酶的抗体，测定效能。参见Caterina Trozzi等人，In Vitro Selection and Characterization of Hepatitis C Virus Serine Protease Variants Resistant to an Active-Site Peptide Inhibitor, 77(6)J. Virol. 3669(2003)。为了引发试验，在系列稀释的试验化合物的存在下，在没有G418的情况下，涂覆复制子细胞。典型地，对于手工操作，利用96孔板进行试验，或对于自动试验，利用384孔板进行试验。将复制子细胞和化合物培养96小时。在试验的最后，将细胞洗涤，使其不含介质和化合物，然后，将细胞溶解。通过基于ELISA的试验，使用NS3/4A的特异性抗体，通过检测复制子编码的NS3/4A蛋白水平，间接地定量RNA。将数据与四参数拟合函数拟合，以DMSO对照物的百分数形式计算IC50测定数据，获得的数据提供于下表中。
使用这种方法，获得选择的本发明化合物针对基因型1a和1b的数据，并且提供于下表中：
四环杂环化合物的用途
该四环杂环化合物可用于治疗或预防患者的病毒感染的人和兽用医药。在一个实施方案中，该四环杂环化合物可以是病毒复制的抑制剂。在另一个实施方案中，该四环杂环化合物可以是HCV复制的抑制剂。相应地，该四环杂环化合物可用于治疗病毒感染，例如，HCV。按照本发明，可以将该四环杂环化合物给予需要治疗或预防病毒感染的患者。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者病毒感染的方法，该方法包括：给予患者有效量的至少一种四环杂环化合物或其可药用盐。
治疗或预防黄热病毒
该四环杂环化合物可用于治疗或预防病毒的黄病毒科所引起的病毒感染。黄热病毒的例子是登革热、日本脑炎、科萨努尔森林病、澳洲墨莱溪谷脑炎、圣路易斯脑炎、蜱传播的脑炎、西尼罗河脑炎、黄热病和丙型肝炎病毒(HCV)感染。
在一个实施方案中，所治疗的黄热病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
治疗或预防
HCV
感染
在基于细胞的系统中，该四环杂环化合物可用于抑制HCV(例如，HCV NS5B)、治疗HCV感染和/或降低HCV感染的症状的类似情况或严重程度，以及抑制HCV病毒复制和/或HCV病毒产生。例如，在怀疑过往接触过HCV之后，例如，通过输血、体液更换、叮咬、偶然的针刺或在手术或其它医学过程期间接触患者血液途径，该四环杂环化合物可用于治疗HCV感染。
在一个实施方案中，丙型肝炎感染是急性丙型肝炎。在另一个实施方案中，丙型肝炎感染是慢性丙型肝炎。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者HCV感染的方法，该方法包括：给予患者有效量的至少一种四环杂环化合物或其可药用盐。在一个具体实施方案中，给药数量可有效治疗或预防患者的HCV感染。在另一个具体实施方案中，给药数量对在患者中抑制HCV病毒复制和/或病毒产生是有效的。
该四环杂环化合物也可用于抗病毒化合物的制备和筛选试验。例如，该四环杂环化合物可用于鉴定在NS5A内携带突变的耐受性HCV复制子细胞系，对于更有效的抗病毒化合物来说，其是出色的筛选工具。此外，该四环杂环化合物可用于建立或确定其它抗病毒剂与HCV复制酶的结合位点。
本发明的组合物和联用药可用于治疗患有与任何HCV基因型相关的感染的患者。HCV类型和亚型在抗原性、病毒血的水平、产生的疾病的严重程度和对干扰素疗法的响应方面有差别，如Holland等人(Pathology, 30(2):192-195(1998))所述。Simmonds等人(J Gen Virol,
74(Pt11):2391-2399(1993))列出的名称被普遍地使用，并且将分离物分为六个主要基因型，1至6，同时具有两个或多个相关的亚型，例如，1a和1b。已经提出了其它基因型7-10和11，然而，由于对这种赖以作为分类基础的种系发生基础已经产生疑问，因此，将基因型7、8、9和11分离物再指定为基因型6，而基因型10分离物再指定为基因型3(参见Lamballerie等人, J
Gen Virol, 78(Pt1):45-51(1997))。主要基因型已经被定义为：当在NS-5区域排序时，序列相似性在55和72%(平均64.5%)之间，类型内的亚型具有75%-86%的相似性(平均80%)(参见Simmonds等人，J Gen Virol, 75(Pt
5):1053-1061(1994))。
联合治疗
在另一个实施方案中，本发明的治疗或预防HCV感染的方法可以进一步包括：给予一或多种其它治疗剂，这种治疗剂不是四环杂环化合物。
在一个实施方案中，其它治疗剂是抗病毒剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是免疫调节剂，例如，免疫抑制剂。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者病毒感染的方法，该方法包括：给予患者：(i)至少一种四环杂环化合物或其可药用盐，和(ii)至少一种不同于四环杂环化合物的其它治疗剂，其中给药数量共同对治疗或预防病毒感染是有效的。
当给予患者本发明的联合治疗时，含有治疗剂的联用药或药物组合物或多种组合物中的治疗剂，可以以任何顺序给予，例如，顺序、并行、一起、同时给予，等等。在这种联合治疗中，各种活性物的数量可以不同(不同剂量)或相同(相同剂量)。由此，非限制性地举例来说，可以在单一剂量单位(例如，胶囊剂、片剂等等)中存在固定数量的四环杂环化合物和其它治疗剂。
在一个实施方案中，当其它治疗剂产生其预防或治疗效果时，在此期间给予至少一种四环杂环化合物，反之亦然。
在另一个实施方案中，当这种药剂作为治疗病毒感染的单疗法使用时，给予常用剂量的至少一种四环杂环化合物和其它治疗剂。
在另一个实施方案中，当这种药剂作为治疗病毒感染的单疗法使用时，给予至少一种四环杂环化合物和其它治疗剂的剂量比常用剂量低。
在又另一个实施方案中，当这种药剂作为治疗病毒感染的单疗法使用时，至少一种四环杂环化合物和其它治疗剂协同地起作用，并且给予的剂量比常用剂量低。
在一个实施方案中，至少一种四环杂环化合物和其它治疗剂存在于相同组合物中。在一个实施方案中，这种组合物适合于口服给药。在另一个实施方案中，这种组合物适合于静脉内给药。在另一个实施方案中，这种组合物适合于皮下给药。在又另一个实施方案中，这种组合物适合于肠胃外给药。
可以使用本发明的联合治疗方法治疗或预防的病毒感染和病毒相关的病症包括但不局限于上列那些病症。
在一个实施方案中，病毒感染是HCV感染。
至少一种四环杂环化合物和其它治疗剂可以有加合作用或协同作用。协同作用的联用药可以使用更低剂量的一或多种药剂，和/或，联合治疗的一或多种药剂的给药频率更低。低剂量或低频率给予的一或多种药剂可以降低疗法的毒性，同时不会降低疗法的效果。
在一个实施方案中，给予至少一种四环杂环化合物和其它治疗剂可以抑制病毒感染对这些药剂的抗性。
在本发明组合物和方法中使用的其它治疗剂的非限制性例子包括：干扰素、免疫调节剂、病毒复制抑制剂、反义药剂、治疗疫苗、病毒聚合酶抑制剂、核苷抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、病毒体产生抑制剂、病毒进入抑制剂、病毒组装抑制剂、抗体疗法、(单克隆或多克隆抗体疗法)和用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的任何药剂。
在一个实施方案中，其它治疗剂是病毒蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是病毒复制抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS3蛋白酶抑制剂。
在又另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS5B聚合酶抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是核苷抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是干扰素。
在又一个实施方案中，其它治疗剂是HCV复制酶抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是反义药剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是治疗疫苗。
在进一步实施方案中，其它治疗剂是病毒体产生抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是抗体疗法。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS2抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS4A抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS4B抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS5A抑制剂。
在又一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS3解旋酶抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV IRES抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV p7抑制剂。
在进一步实施方案中，其它治疗剂是HCV侵入抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV组装抑制剂。
在一个实施方案中，其它治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和病毒聚合酶抑制剂。
在又另一个实施方案中，其它治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和免疫调节剂。
在又一个实施方案中，其它治疗剂包含聚合酶抑制剂和免疫调节剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和核苷。
在另一个实施方案中，其它治疗剂包含免疫调节剂和核苷。
在一个实施方案中，其它治疗剂包含HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂包含核苷和HCV NS5A抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和核苷。
在进一步实施方案中，其它治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂和免疫调节剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是利巴韦林。
本发明组合物和方法使用的HCV聚合酶抑制剂包括但不局限于：VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、PSI-7851(Pharmasset)、RG7128(Roche/Pharmasset)、GS-7977(Gilead)、PSI-938(Pharmasset)、PSI-879(Pharmasset)、PSI-661(Pharmasset)、PF-868554/filibuvir(Pfizer)、VCH-759/VX-759(Vir
Chem Pharma/Vertex)、HCV-371(Wyeth/VirroPharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、IDX-184(Idenix)、IDX-375(Idenix)、NM-283(Idenix/Novartis)、GL-60667(Genelabs)、JTK-109(Japan
Tobacco)、PSI-6130(Pharmasset)、R1479(Roche)、R-1626(Roche)、R-7128(Roche)、MK-0608(Isis/Merck)、INX-8014(Inhibitex)、INX-8018(Inhibitex)、INX-189(Inhibitex)、GS
9190(Gilead)、A-848837(Abbott)、ABT-333(Abbott)、ABT-072(Abbott)、A-837093(Abbott)、BI-207127(Boehringer-Ingelheim)、BILB-1941(Boehringer-Ingelheim)、MK-3281(Merck)、VCH-222/VX-222(Vir
Chem/Vertex)、VCH-916(Vir Chem)、VCH-716(Vir Chem)、GSK-71185(Glaxo
SmithKline)、ANA598(Anadys)、GSK-625433(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)和公开在下列文献中的那些：Ni等人，Current Opinion in Drug Discovery and Development, 7(4):446(2004);
Tan等人，Nature Reviews, 1:867(2002); 和Beaulieu等人，Current Opinion in Investigational Drugs, 5:838(2004)。
本发明组合物和方法使用的其它HCV聚合酶抑制剂包括但不局限于：公开在国际专利申请公开WO
08/082484、WO 08/082488、WO 08/083351、WO
08/136815、WO 09/032116、WO 09/032123、WO
09/032124和WO 09/032125中的那些。
本发明组合物和方法使用的干扰素包括但不局限于：干扰素alfa-2a、干扰素alfa-2b、干扰素alfacon-1和石油醚G-干扰素alpha共轭物。“PEG-干扰素alpha共轭物”是与石油醚G分子共价连接的干扰素alpha分子。说明性的石油醚G-干扰素alpha共轭物包括：聚乙二醇化的干扰素alpha-2a形式的干扰素alpha-2a(RoferonTM, Hoffman La-Roche, Nutley,
New Jersey)(例如，以商标名PegasysTM销售的干扰素)，聚乙二醇化的干扰素alpha-2b形式的干扰素alpha-2b(IntronTM，Schering-Plough Corporation)(例如，以商标名石油醚G-IntronTM销售的干扰素，Schering-Plough
Corporation)，干扰素alpha-2b-XL(例如，以商标名石油醚G-IntronTM销售的干扰素)，干扰素alpha-2c(Berofor AlphaTM，Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany)，石油醚G-干扰素lambda(Bristol-Myers
Squibb and ZymoGenetics)，干扰素alfa-2b alpha融合多肽，与人类血液蛋白白蛋白融合的干扰素(AlbuferonTM, Human Genome
Sciences)，Omega干扰素(Intarcia)，Locteron控制释放干扰素(Biolex/OctoPlus)，Biomed-510(omega干扰素)，Peg-IL-29(ZymoGenetics)，Locteron
CR(Octoplus)，R-7025(Roche)，IFN-α-2b-XL(Flamel
Technologies)，belerofon(Nautilus)和测定天然存在的干扰素alpha的共有序列所定义的复合干扰素(InfergenTM,
Amgen, Thousand Oaks, California)。
本发明组合物和方法使用的抗体治疗药剂包括但不局限于：IL-10的特异性抗体(例如，公开在美国专利申请公开US2005/0101770中的那些抗体，人源化的12G8，针对人类IL-10的人源化的单克隆抗体，含有编码人源化12G8轻和重链的核苷酸的质粒，American Type Culture Collection(ATCC)储存，储存编号分别为PTA-5923和PTA-5922)，等等)。
本发明组合物和方法使用的病毒蛋白酶抑制剂的例子包括但不局限于：HCV蛋白酶抑制剂。
本发明组合物和方法使用的HCV蛋白酶抑制剂包括但不局限于公开在下列文献中的那些：美国专利7,494,988、7,485,625、7,449,447、7,442,695、7,425,576、7,342,041、7,253,160、7,244,721、7,205,330、7,192,957、7,186,747、7,173,057、7,169,760、7,012,066、6,914,122、6,911,428、6,894,072、6,846,802、6,838,475、6,800,434、6,767,991、5,017,380、4,933,443、4,812,561和4,634,697；美国专利申请公开US20020068702、US20020160962、US20050119168、US20050176648、US20050209164、US20050249702和US20070042968；和国际专利申请公开WO
03/006490、WO 03/087092、WO 04/092161和WO
08/124148。
本发明组合物和方法使用的其它HCV蛋白酶抑制剂的例子包括但不局限于：VX-950(Telaprevir,
Vertex)、VX-500(Vertex)、VX-813(Vertex)、VBY-376(Virobay)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、TMC-435(Medivir/Tibotec)、ABT-450(Abbott/Enanta)、TMC-435350(Medivir)、RG7227(Danoprevir,
InterMune/Roche)、乙酸乙酯-058(Abbott/Enanta)、乙酸乙酯-063(Abbott/Enanta)、GS-9256(Gilead)、IDX-320(Idenix)、ACH-1625(Achillion)、ACH-2684(Achillion)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ACH-1095(Gilead/Achillon)、IDX-136(Idenix)、IDX-316(Idenix)、ITMN-8356(InterMune)、ITMN-8347(InterMune)、ITMN-8096(InterMune)、ITMN-7587(InterMune)、BMS-650032(Bristol-Myers
Squibb)、VX-985(Vertex)和PHX1766(Phenomix)。
本发明组合物和方法使用的HCV蛋白酶抑制剂的其它例子包括但不局限于公开在下列文献中的那些：Landro等人，Biochemistry, 36(31):9340-9348(1997)；Ingallinella等人，Biochemistry, 37(25):8906-8914(1998)；Llinàs-Brunet等人，Bioorg Med Chem Lett,
8(13):1713-1718(1998)；Martin等人，Biochemistry, 37(33):11459-11468(1998)；Dimasi等人，J Virol, 71(10):7461-7469(1997)；Martin等人，Protein Eng, 10(5):607-614(1997)；Elzouki等人，J Hepat, 27(1):42-48(1997)；BioWorld Today, 9(217):4(1998年11月10日)；美国专利申请公开US2005/0249702和US
2007/0274951；和国际专利申请公开WO 98/14181、WO 98/17679、WO
98/17679、WO 98/22496和WO 99/07734和WO
05/087731。
本发明组合物和方法使用的HCV蛋白酶抑制剂的进一步的例子包括但不局限于下列化合物：
和其可药用盐。
本发明组合物和方法使用的病毒复制抑制剂包括但不局限于：HCV复制酶抑制剂、IRES抑制剂、NS4A抑制剂、NS3解旋酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、利巴韦林、AZD-2836(Astra Zeneca)、利巴韦林前体(viramidine)、A-831(Arrow Therapeutics)、EDP-239(Enanta)、ACH-2928(Achillion)、GS-5885(Gilead)；反义药剂或治疗疫苗。
在本发明组合物和方法中用作第二个额外治疗剂的病毒进入抑制剂包括但不局限于：PRO-206(Progenics)、REP-9C(REPICor)、SP-30(Samaritan
Pharmaceuticals)和ITX-5061(iTherx)。
本发明组合物和方法使用的HCV NS4A抑制剂包括但不局限于公开在下列文献中的那些：美国专利7,476,686和7,273,885；美国专利申请公开US20090022688；和国际专利申请公开WO 2006/019831和WO
2006/019832。在本发明组合物和方法中用作第二个额外治疗剂的其它HCV NS4A抑制剂包括但不局限于：AZD2836(Astra Zeneca)、ACH-1095(Achillion)和ACH-806(Achillion)。
本发明组合物和方法使用的HCV NS5A抑制剂包括但不局限于：ACH-2928(Achillon)、AZD-7295(Astra Zeneca)、A-832(Arrow
Therpeutics)、PPI-461(Presidio)、PPI-1301(Presidio)、GS-5885(Gilead)和BMS-790052(Bristol-Myers Squibb)。
本发明组合物和方法使用的HCV复制酶抑制剂的例子包括但不局限于：公开在美国专利申请公开US20090081636中的那些HCV复制酶抑制剂。
本发明组合物和方法使用的治疗疫苗的例子包括但不局限于：IC41(Intercell Novartis)、CSL123(Chiron/CSL)、GI
5005(Globeimmune)、TG-4040(Transgene)、GNI-103(GENimmune)、Hepavaxx
C(ViRex Medical)、ChronVac-C(Inovio/Tripep)、PeviPROTM(Pevion Biotect)、HCV/MF59(Chiron/Novartis)、MBL-HCV1(MassBiologics)、GI-5005(GlobeImmune)、CT-011(CureTech/Teva)和Civacir(NABI)。
本发明组合物和方法使用的其它治疗剂的例子包括但不局限于：利托那韦(Abbott)、TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、Sirna-034(Sirna Therapeutics)、GNI-104(GENimmune)、GI-5005(GlobeImmune)、IDX-102(Idenix)、LevovirinTM(ICN
Pharmaceuticals, Costa Mesa, California)；Humax(Genmab)、ITX-2155(Ithrex/Novartis)、PRO
206(Progenics)、HepaCide-I(NanoVirocides)、MX3235(Migenix)、SCY-635(Scynexis)；KPE02003002(Kemin Pharma)、Lenocta(VioQuest
Pharmaceuticals)、IET-Interferon
Enhancing Therapy(Transition Therapeutics)、Zadaxin(SciClone
Pharma)、VP 50406TM(Viropharma,
Incorporated, Exton, Pennsylvania)；Taribavirin(Valeant
Pharmaceuticals)；Nitazoxanide(Romark)；Debio 025(Debiopharm)；GS-9450(Gilead)；PF-4878691(Pfizer)；ANA773(Anadys)；SCV-07(SciClone Pharmaceuticals)；NIM-881(Novartis)；ISIS
14803TM(ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California)；HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder,
Colorado)；ThymosinTM(SciClone
Pharmaceuticals, San Mateo, California)；MaxamineTM(Maxim
Pharmaceuticals, San Diego, California)；NKB-122(JenKen
Bioscience Inc., North Carolina)；Alinia(Romark
Laboratories)、INFORM-1(R7128和ITMN-191的联用药)；和麦考酚酸莫酯(Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey)。
在用于治疗或预防HCV感染的本发明的联合治疗中使用的其它药剂的剂量和给药方案，可以考虑包装说明书认可的剂量和给药方案、患者的年龄、性别和常规健康状态以及病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重程度，由临床医师确定。当联合给药时，可以同时给予(即，在相同组合物中，或在一个接一个的独立的组合物中)或顺序给予四环杂环化合物和其它药剂。尤其当按照不同的给药计划给予联用药的组分时这种方法特别有用，例如，每天给予一次一种组分，每六个小时给予另一种组分，或当优选的药物组合物不同的时候使用，例如，一种是片剂，一种是胶囊剂。因此，优选含有独立剂型的试剂盒。
通常，单独的至少一种四环杂环化合物或当以联合治疗形式给药时，它的总日剂量可以在每天大约1至大约2500 mg的范围，尽管根据治疗靶向、患者和给药途径，必然会出现变化。在一个实施方案中，剂量为大约10至大约1000 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为大约1至大约500
mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在又另一个实施方案中，剂量为大约1至大约100 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在又一个实施方案中，剂量为大约1至大约50
mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为大约500至大约1500 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为大约500至大约1000
mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在又一个实施方案中，剂量为大约100至大约500 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。
在一个实施方案中，当其它治疗剂是INTRON-A干扰素alpha
2b(从Schering-Plough Corp.商购)时，皮下注射给予该药剂，3MIU(12
mcg)/0.5ml/TIW，第一次治疗给药24周或48周。
在另一个实施方案中，当其它治疗剂是聚乙二醇化石油醚G-INTRON干扰素alpha
2b(从Schering-Plough Corp.商购)时，皮下注射给予该药剂，1.5 mcg/kg/周，在40至150 mcg/周范围之内，至少给药24周。
在另一个实施方案中，当其它治疗剂是ROFERON A干扰素alpha
2a(从Hoffmann-La Roche商购)时，皮下或肌内注射给予该药剂，3MIU(11.1
mcg/ml)/TIW，至少给药48至52周，或者，6MIU/TIW，给药12周，而后3MIU/TIW，给药36周。
在又另一个实施方案中，当其它治疗剂是聚乙二醇化石油醚GASUS干扰素alpha
2a(从Hoffmann-La Roche商购)时，皮下注射给予该药剂，180 mcg/1ml或180 mcg/0.5ml，一周一次，至少给药24周。
在又一个实施方案中，当其它治疗剂是INFERGEN干扰素alphacon-1(从Amgen商购)时，皮下注射给予该药剂，对于第一次治疗，9 mcg/TIW，给药24周，对于非应答或复发治疗，达到15 mcg/TIW，给药24周。
在进一步实施方案中，当其它治疗剂是利巴韦林(从Schering-Plough商购的REBETOL利巴韦林，或从Hoffmann-La
Roche获得的COPEGUS利巴韦林)时，以大约600至大约1400 mg/天的日剂量给予该药剂，至少给药24周。
在一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种选自下列的其它治疗剂一起给予：干扰素，免疫调节剂，病毒复制抑制剂，反义药剂，治疗疫苗，病毒聚合酶抑制剂，核苷抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，病毒解旋酶抑制剂，病毒聚合酶抑制剂，病毒体产生抑制剂，病毒进入抑制剂，病毒组装抑制剂，抗体治疗(单克隆或多克隆抗体)和用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的任何药剂。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种其它治疗剂一起给予，这种其它治疗剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷、干扰素、聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林。联合治疗可以包括这些其它治疗剂的任何联用形式。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一种其它治疗剂一起给予，这种其它治疗剂选自HCV蛋白酶抑制剂、干扰素、聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林。
在又另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与两种其它治疗剂一起给予，这种其它治疗剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷、干扰素、聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与HCV蛋白酶抑制剂和利巴韦林一起给予。在另一个具体实施方案中，一或多种本发明的化合物与聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林一起给予。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与三种其它治疗剂一起给予，这种其它治疗剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷、干扰素、聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林。
在一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种其它治疗剂一起给予，这种其它治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种其它治疗剂一起给予，这种其它治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种其它治疗剂一起给予，这种其它治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和利巴韦林。
在一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一种其它治疗剂一起给予，这种其它治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林一起给予。
在一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与两种其它治疗剂一起给予，这种其它治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素和病毒复制抑制剂。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和另一种治疗剂一起给予。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和另一种治疗剂一起给予，其中另一种治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂和病毒复制抑制剂。
在又另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和病毒蛋白酶抑制剂一起给予。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和HCV蛋白酶抑制剂一起给予。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和波普瑞韦(boceprevir)或特拉匹韦(telaprevir)一起给予。
在进一步的实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和HCV聚合酶抑制剂一起给予。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与聚乙二醇化的干扰素alpha和利巴韦林一起给予。
组合物和给药
由于四环杂环化合物的活性，它们可用于兽用和人用医药。如上所述，四环杂环化合物可在需要其的患者中用于治疗或预防HCV感染。
当给予患者时，四环杂环化合物可以作为含有药用载体或赋形剂的组合物的组分给予。本发明提供了含有有效量的至少一种四环杂环化合物和可药用载体的药物组合物。在本发明的药物组合物和方法中，活性组分典型地在与合适的载体物质的混合物中给予，可以根据目标给药形式合适地选择载体物质，即，口服片剂，胶囊剂(固体填充、半固体填充或液体填充的胶囊剂)，构成用的粉剂，口服凝胶剂，酏剂，可分散的颗粒剂，糖浆剂，混悬剂，等等，并且符合常规药学实践。例如，片剂或胶囊剂形式用于口服给药形式，活性药物组分可以结合任何口服无毒的药用惰性载体，例如乳糖，淀粉，蔗糖，纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，滑石粉，甘露糖醇，乙醇(液体形式)，等等。固体形式制剂包括：粉剂，片剂，可分散的颗粒剂，胶囊剂，扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含大约0.5%至大约95%的本发明组合物。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以作为适合于口服给药的固体剂型使用。
此外，当要求或需要时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂结合进混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯胶，海藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇和蜡。在用于这些剂型的润滑剂当中，可以提及硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，等等。崩解剂包括淀粉，甲基纤维素，胍尔豆胶，等等。如果合适的话，也可以包括甜味剂、调味剂和防腐剂。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且可以包括肠胃外注射用的水或水-丙二醇溶液。
液体形式制剂还可以包括鼻内给药溶液。
还包括固体形式制剂，在使用之前不久，将其转变为口服或肠胃外给药用的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡(例如，脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后，将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模型中，冷却，因而固化。
另外，可以将本发明的组合物配制成为持续释放形式，控制任何一或多种组分或活性组分的释放速率，达到最佳治疗效果，即，抗病毒活性，等等。持续释放的合适剂型包括：含有崩解速率不同的层的分层片剂，或用活性组分浸渍并且制成片剂形式的控制释放的聚合物基体，或含有这种浸渍的或包封的多孔聚合物基体的胶囊剂。
在一个实施方案中，口服给予一或多种四环杂环化合物。
在另一个实施方案中，静脉内给予一或多种四环杂环化合物。
在一个实施方案中，含有至少一种四环杂环化合物的药物制剂是单位剂型。在这种形式中，将制剂再分成含有有效量活性组分的单位剂量。
可以按照常规混合、造粒或包衣法分别制备组合物，在一个实施方案中，本发明组合物可以含有大约0.1%至大约99%的四环杂环化合物(按重量或体积计算)。在各种实施方案中，本发明组合物在一个实施方案中可以含有大约1%至大约70%或大约5%至大约60%的四环杂环化合物(按重量或体积计算)。
在制剂的单位剂量中，四环杂环化合物的数量可以不同，或在大约1 mg至大约2500 mg之间调节。在各种实施方案中，数量为大约10 mg至大约1000 mg、1 mg至大约500 mg、1 mg至大约100 mg和1 mg至大约100 mg。
如果需要的话，为方便起见，可以将总日剂量分开，并在当天期间分为几部分给药。在一个实施方案中，以一份形式给予日剂量。在另一个实施方案中，在24小时内，以两个分开剂量形式给予总的日剂量。在另一个实施方案中，在24小时内，以三个分开剂量形式给予总的日剂量。在又另一个实施方案中，在24小时内，以四个分开剂量形式给予总的日剂量。
按照临床医师的判断，考虑年龄、患者的状况和重量以及所治疗症状的严重程度等因素，调节四环杂环化合物的给药数量和频率。通常，四环杂环化合物的总日剂量在每天大约0.1至大约2000 mg的范围，尽管根据治疗靶向、患者和给药途径，必然会出现变化。在一个实施方案中，剂量为大约1至大约200 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为大约10至大约2000
mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为大约100至大约2000 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在又另一个实施方案中，剂量为大约500至大约2000
mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。
本发明的组合物可以进一步包含一或多种选自本文上面列出的其它治疗剂。相应地，在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其含有：(i)至少一种四环杂环化合物或其可药用盐；(ii)一或多种其它治疗剂，这种治疗剂不是四环杂环化合物；和(iii)可药用载体，其中组合物中的数量共同有效治疗HCV感染。
在一个实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物和可药用载体的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物、可药用载体和第二个治疗剂的组合物，第二个治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物、可药用载体和两种（wto）其它治疗剂的组合物，这种其它治疗剂各自独立地选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
试剂盒
在一方面，本发明提供了试剂盒，其包含：治疗有效量的至少一种四环杂环化合物或所述化合物的可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个方面，本发明提供了试剂盒，其包含：一定数量的至少一种四环杂环化合物或所述化合物的可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物，以及一定数量的至少一种上面列出的其它治疗剂，其中两种或多种活性组分的数量产生目标治疗效果。在一个实施方案中，一或多种四环杂环化合物和一或多种其它治疗剂提供于相同容器中。 在一个实施方案中，一或多种四环杂环化合物和一或多种其它治疗剂提供于分开的容器中。
本发明不受实施例公开的具体实施方案的限制，这些实施例只是作为本发明的几个方面的举例说明，并且功能等效的任何实施方案在本发明范围之内。实际上，除了本文所示和所描述的那些之外，本发明的各种改进对本领域技术人员来说是显而易见的，并且落在附加权利要求的范围之内。
本文提到许多参考文献，本文以引证的方式结合其全部公开内容。
Claims (16)
1.下式的化合物：
或其可药用盐，
其中：
Q是：
A是苯基、5或6元杂芳基、5至7元单环环烷基或5至7元杂环烷基，每个基团可以任选被至多四个R5基团取代；
V是N或-C(R4)-；
W是N或-CH-；
X是-(CHR8)n-O-、-C(O)-O-；
Y1是N或-C(R5)-；
Y2是N或-C(R5)-；
Z是N、-C(R5)-或-C(O)-，于是当Z是-C(O)-时，则应该将式(Q2)描述的Z和Y1之间的内环双键理解为单键；
R1代表至多4个任选的环取代基，取代基可以相同或不同，并且独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、3至7元单环环烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)和-CN；
R2是-C(O)N(R6)(R7)或-C(O)O-(C1-C6烷基)；
R3是H、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、-N(R11)2、卤素、-CN、-N(R11) 2、-C(O)O-(C1-C6烷基)或-N(R9)-S(O)N-R10，其中所述5或6元杂环烷基可以任选其环碳原子中有一个被羰基替换；
R4选自H、卤素、C1-C6烷基、3至7元单环环烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、-C(OH)-C(O)OR11和-O-(C1-C6卤代烷基)；
R5每次出现独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)和-CN，其中所述C1-C6烷基可以任选被-OH或-N(R11)2取代；
R6和R7各自独立地选自氢、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)C(O)OR11、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、苯基、3至7元单环环烷基、3至7元单环杂环烷基和5或6元单环杂芳基；
R8每次出现独立地选自H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、苯基、5或6元单环杂芳基、-N(R11)2、C1-C6卤代烷基、-(C1-C3亚烷基)p-(3至7元单环环烷基)、-(C1-C3亚烷基)p-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)p-N(R11)2、-(C1-C3亚烷基)-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-OC(O)(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-OC(O)-(3至7元单环杂环烷基)、-(C1-C3亚烷基)-NHC(O)(3至7元单环杂环烷基)、-CH(O-(C1-C6烷基))2、-O-(C1-C6卤代烷基)、-C(O)OR11、-C(O)N(R11) 2、-CH2OC(O)CH(NH2)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-CH2NHCH(R11)C(O)OR11、-NR11-(C1-C3亚烷基)-N(R11)2、-NR11-(C1-C3亚烷基)-(3至7元单环杂环烷基)、-NR11-(C1-C6羟烷基)和-CN，或两个R8基团和它们相连接的共用碳原子可以连接形成螺环，该螺环选自3至7元单环环烷基和3至7元单环杂环烷基；
R9选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、苄基、-(C1-C3亚烷基)-(3至7元单环环烷基)和3至7元单环环烷基，其中所述C1-C6烷基可以任选被选自下列的基团取代：-N(R11)2、-OR11、-COOH、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2和3至7元单环杂环烷基，其中所述苄基的苯基部分可以任选被硼酸基团取代；
R10选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、3至7元单环环烷基、3至7元单环杂环烷基和5或6元单环杂芳基，其中所述C1-C6烷基可以任选被选自下列的基团取代：-N(R11)2、-OR11、-COOH、-C(O)N(R11) 2和-S(O)2N(R11)2；
R11每次出现独立地选自H、C1-C6烷基和3至7元单环环烷基；
n每次出现是1、2或3；和
p每次出现是0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R2是-C(O)NH-(C1-C6烷基)。
3.权利要求1或2的化合物，其中R9和R10各自独立地是C1-C6烷基。
4.权利要求1-3的任一项的化合物，其中R1在每次出现时是卤素。
5.权利要求1-4的任一项的化合物，其中Q是Q1，A是苯基，W是N，Y在每次出现时是CH。
6.权利要求1的化合物，具有下式：
或其可药用盐，
其中：
L是N或-CH-；
V是N或-C(R4)-；
X是-(CHR8)n-O-或-C(O)-O-；
R1是H、卤素或C1-C6烷基；
R4是H或卤素；
R5代表单一和任选的卤素取代基；
R8是H、C1-C6烷基或3至7元环烷基；
R9和R10各自是C1-C6烷基；和
n是1或2。
7.权利要求6的化合物，其中
V是N或-C(R4)-；
R1是F；
R4是H或Cl；
R5代表单一和任选的F取代基；
R8是H、甲基或环丙基；
R9和R10各自是甲基。
8.权利要求7的化合物，其中L和V各自是-CH-，X是-CH2-O-。
9.权利要求1的化合物，具有下式：
或其可药用盐，
其中：
V是N或-CH-；
Y1是N或-C(R5)-；
Y2是N或-CH-；
R1a是H或F；
R3是-N(CH3)S(O)2CH3，或：
R5是H或-O-(C1-C6烷基)；
R5a和R5b各自独立地是H或F；和
R8每次出现是H，或两个R8基团与它们相连接的共用碳原子一起连接形成4至6元单环杂环烷基。
10.权利要求1的化合物，其是上述说明书中化合物编号1-211的任何一个化合物，或其可药用盐。
11.药物组合物，其含有：(i)药用载体，和(ii)有效量的权利要求1-10的任一项的化合物或其可药用盐。
12.权利要求11的药物组合物，进一步含有选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二个治疗剂。
13.权利要求12的药物组合物，其中第二个治疗剂选自：HCV
NS3和NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
14.权利要求1-10的任一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在需要其的患者中用于抑制HCV NS5B活性，或用于预防和/或治疗HCV感染。
15.治疗感染HCV的患者的方法，该方法包括：给予患者权利要求1-10的任一项的化合物或其可药用盐，其数量是预防和/或治疗患者的HCV感染的有效量。
16.权利要求15的方法，进一步包括：给予所述患者有效量的至少一种第二个治疗剂，其中第二个治疗剂选自HCV NS3和NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCV
NS5B聚合酶抑制剂。
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| WO2011106992A1 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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