KR20150042830A

KR20150042830A - 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제

Info

Publication number: KR20150042830A
Application number: KR20157006290A
Authority: KR
Inventors: 비. 나라시물루 나이두; 마노즈 파텔; 스탠리 단드레아; 지젠 바바라 젱; 티모씨 피. 콘놀리; 데이비드 알. 랭리; 케빈 피즈; 종유 왕; 마이클 에이. 월커; 존 에프. 카다우
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2012-08-16
Filing date: 2013-08-12
Publication date: 2015-04-21
Also published as: IL237154A; EP2888266A1; US20140051692A1; AU2013302873A1; EP2888266B1; CN104583214A; BR112015003175A2; EA201590358A1; SG11201500887QA; ES2619960T3; JP2015524841A; MX2015001899A; AU2013302873B2; WO2014028384A1; CN104583214B; JP6214657B2; IL237154A0; CA2882077A1; TW201412750A; US8906929B2

Abstract

본 개시내용은 일반적으로 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료하기 위한, 조성물을 비롯한 화학식 (I)의 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 HIV의 신규 억제제, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 HIV 감염의 치료에서의 이들 화합물의 사용 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제 {INHIBITORS OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS REPLICATION}

본 개시내용은 일반적으로 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 HIV의 신규 억제제, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 HIV 감염의 치료에서의 이들 화합물의 사용 방법을 제공한다.

인간 면역결핍 바이러스 (HIV)는 면역계의 파괴 및 생명을 위협하는 기회 감염의 퇴치에 대한 불능을 특징으로 하는 치명적인 질환인 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)을 유발하는 병인체로서 확인되어 있다. 최근의 통계는 전세계 3천 3백 3십만명의 사람들이 바이러스에 감염된 것으로 나타낸다 (UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2010). 이미 감염된 다수의 개인 이외에도, 바이러스는 계속 확산되고 있다. 1998년부터의 추정치는 상기 년도에서만 6백만명에 가까운 신규 감염을 나타낸다. 동일한 연도에서, 대략 2백 5십만명의 HIV 및 AIDS와 관련된 사망이 있었다.

현재, 감염을 퇴치하는데 이용가능한 다수의 항바이러스성 약물이 존재한다. 이들 약물은 그들이 표적화하는 바이러스 단백질 또는 그의 작용 방식을 기준으로 하여 클래스로 나뉘어질 수 있다. 특히, 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르 아타자나비르 다루나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 로피나비르 및 티프라나비르는 HIV에 의해 발현되는 아스파르틸 프로테아제의 경쟁적 억제제이다. 지도부딘, 디다노신, 스타부딘, 라미부딘, 잘시타빈, 엠트리시타빈, 테노포비르 및 아바카비르는 바이러스 cDNA 합성을 중단시키는 기질 모방체로서 거동하는 뉴클레오시(티)드 역전사효소 억제제이다. 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈 및 에트라비린은 비-경쟁적 (또는 무경쟁적) 메카니즘을 통해 바이러스 cDNA의 합성을 억제한다. 엔푸비르티드 및 마라비록은 숙주 세포로의 바이러스의 진입을 억제한다. HIV 인테그라제 억제제, 랄테그라비르 (MK-0518, 이센트레스(Isentress)®)는 또한 치료 경험 환자에서의 사용을 승인받았고, 억제제의 이러한 클래스가 상이한 클래스의 HIV 억제제를 함유하는 조합 요법의 일부로서 매우 효과적이라는 것이 명백하다.

단독으로 사용되면, 이들 약물은 바이러스 복제를 감소시키는데 효과적이다: 그러나, 바이러스가 단독요법으로서 사용되는 모든 공지된 작용제에 대한 내성을 용이하게 발생시키기 때문에, 효과는 단지 일시적이다. 반면에, 조합 요법은 다수의 환자에서의 바이러스 감소 및 내성 출현의 억제 둘 다에 매우 효과적인 것으로 증명되어 있다. 조합 요법이 광범위하게 이용가능한 미국에서, HIV-관련된 사망자의 수는 극적으로 감소하고 있다 (Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860).

불행히도, 모든 환자가 반응하지는 않고, 다수가 상기 요법에 실패한다. 실제로, 초기 연구는 궁극적으로 대략 30-50%의 환자가 억제 조합물 중 1종 이상의 약물에 실패한다는 것을 시사한다. 대부분의 경우에서의 치료 실패는 바이러스 내성의 출현에 의해 유발된다. 바이러스 내성은 다시 바이러스 폴리머라제와 연관된 비교적 높은 바이러스 돌연변이율과 조합된 감염의 과정 동안의 HIV-1의 복제율, 및 그의 HIV-감염된 개인의 처방된 의약 복용에서의 고수의 결여에 의해 유발될 수 있다. 명백하게, 바람직하게는 현재 승인된 약물에 대해 이미 내성인 바이러스에 대한 활성을 갖는 신규 항바이러스의 필요성이 존재한다. 다른 중요한 인자들은 개선된 안정성 및 다수의 현재 승인된 약물보다 더 편리한 투여 요법을 포함한다.

HIV 복제를 억제하는 화합물이 개시되어 있다. WO2007131350, WO2009062285, WO2009062288, WO2009062289, WO2009062308, WO2010130034, WO2010130842, WO2011015641, WO2011076765, WO2012003497, WO2012003498, WO2012033735, WO2012065963 및 WO2012066442 참조.

본 발명은, 예를 들어 화합물이 신규하고 HIV의 치료에 유용하다는 기술적 이점을 제공한다. 추가로, 화합물은, 예를 들어 그의 작용 메카니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일 또는 생체이용률 중 하나 이상과 관련하여, 제약 용도를 위한 이점을 제공한다.

본 발명은 제약상 허용되는 염을 비롯한 화학식 I의 화합물, 그의 제약 조성물, 및 HIV 인테그라제를 억제하고 HIV 또는 AIDS에 감염된 이들을 치료하는데 있어서의 그의 용도를 포괄한다.

본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;

R²는 수소 또는 알킬이고;

R³은 수소, 알킬 또는 할로이고;

R⁴는 시클로알킬 또는 Ar³이거나;

또는 R⁴는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 또는 호모모르폴리닐이고, 0-3개의 알킬 치환기로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 알킬이고;

Ar¹은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고;

Ar²는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 CON(R⁵)₂로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;

Ar³은 페닐, 크로마닐 또는 디히드로벤족사지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;

X¹은 CH, CH₂, O, S 또는 NR⁵이고;

X²는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;

X³은 CH, CH₂, CH₂O, O, S 또는 NR⁵이다.

본 발명의 또 다른 측면은

R¹이 수소 또는 알킬이고;

R²가 수소 또는 알킬이고;

R³이 수소, 알킬 또는 할로이고;

R⁴가 시클로알킬 또는 Ar³이거나;

또는 R⁴가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 또는 호모모르폴리닐이고, 0-3개의 알킬 치환기로 치환되고;

R⁵가 수소 또는 알킬이고;

Ar¹이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고;

Ar²가 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;

Ar³이 페닐, 크로마닐 또는 디히드로벤족사지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;

X¹이 CH₂, O, S 또는 NR⁵이고;

X²가 알킬렌 또는 알케닐렌이고;

X³이 CH, CH₂, O, S 또는 NR⁵인

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R¹이 알킬이고; R²가 알킬이고; R³이 수소이고; R⁴가 Ar³이거나 또는 0-3개의 알킬 치환기로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 또는 호모모르폴리닐이고; Ar¹이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고; Ar²가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고; Ar³이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 디히드로벤족사지닐이고; X¹이 CH₂ 또는 O이고; X²가 알킬렌 또는 알케닐렌이고; X³이 CH, CH₂ 또는 O인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R¹이 알킬이고; R²가 알킬이고; R³이 수소이고; R⁴가 Ar³이거나 또는 0-1개의 알킬 치환기로 치환된 피페리디닐이고; Ar¹이 페닐이고; Ar²가 페닐이고; Ar³이 0-1개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된 디히드로벤족사지닐이고; X¹이 CH₂ 또는 O이고; X²가 알킬렌 또는 알케닐렌이고; X³이 CH, CH₂ 또는 O인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R¹이 알킬이고; R²가 알킬이고; R³이 수소이고; R⁴가 Ar³이거나 또는 0-1개의 알킬 치환기로 치환된 피페리디닐이고; Ar¹이 페닐이고; Ar²가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 CON(R⁵)₂로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고; Ar³이 0-1개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된 디히드로벤족사지닐이고; X¹이 CH₂ 또는 O이고; X²가 알킬렌 또는 알케닐렌이고; X³이 CH, CH₂ 또는 O인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R¹이 알킬이고, R²가 알킬이고, R³이 수소인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R⁴가 Ar³이거나 또는 0-3개의 알킬 치환기로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 또는 호모모르폴리닐인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R⁴가 Ar³인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R⁴가 0-3개의 알킬 치환기로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 또는 호모모르폴리닐인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R⁴가 0-3개의 알킬 치환기로 치환된 피페리디닐인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 Ar¹이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 Ar¹이 페닐인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 Ar²가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 CON(R⁵)₂로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 Ar²가 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 CON(R⁵)₂로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 Ar³이 페닐, 크로마닐 또는 디히드로벤족사지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 Ar³이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 X¹이 CH₂ 또는 O이고; X²가 알킬렌 또는 알케닐렌이고; X³이 CH, CH₂ 또는 O인 화학식 I의 화합물이다.

달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 2가 알킬 기를 의미한다. "알케닐렌"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 2가 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 모노시클릭 고리계를 의미한다. "히드록시알킬," "알콕시" 및 치환된 알킬 모이어티를 갖는 기타 용어는 알킬 모이어티에 대한, 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 이성질체를 포함한다. "알킬렌옥시"는 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 2가 알킬 기, 예를 들어 -CH₂CH₂CH₂O-를 의미한다. "알케닐렌옥시"는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 2가 알켄옥시 기, 예를 들어 -CH=CHCH₂O-를 의미한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로"는 할로로 정의된 치환기로 모노할로 내지 퍼할로로 치환된 모든 할로겐화 이성질체, 예를 들어 "할로알킬", "할로알콕시", "할로페닐" 및 "할로페녹시"를 포함한다. "아릴"은 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 치환기를 포함한다. 다중 고리계 (예를 들어, 비시클릭 고리계) 상의 가변성 위치에서의 결합에 대해 화학 도면으로 도시된 치환기는 이들이 부착된 것으로 그려진 고리에 대한 결합을 의도한다. 괄호 및 다중괄호형 용어는 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하려는 것으로 의도된다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.

본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 작용한다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.

본 발명의 화합물의 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체의 제조 및 분리 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.

본 발명은 본원의 화합물에서 나타내는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 ¹³C 및 ¹⁴C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 다른 경우에 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 다양한 잠재적 용도, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변경하는 잠재력을 가질 수 있다.

생물학적 방법

HIV 복제의 억제. 재조합 NL-Rluc 바이러스는 NL4-3으로부터의 nef 유전자의 섹션을 레닐라(Renilla) 루시페라제 유전자로 대체하여 구축하였다. NL-RLuc 바이러스는 2개의 플라스미드, pNLRLuc 및 pVSVenv의 공동-형질감염에 의해 제조하였다. pNLRLuc는 PvuII 부위에서 pUC18로 클로닝된 NL-Rluc DNA를 함유하는 반면에, pVSVenv는 LTR 촉진제에 연결된 VSV G 단백질에 대한 유전자를 함유한다. 형질감염은 제조업체에 따라 인비트로젠(Invitrogen) (캘리포니아주 칼즈배드)으로부터의 리포펙타민 플러스(LipofectAMINE PLUS) 키트를 사용하여 293T 세포에서 1:3 비의 pNLRLuc 대 pVSVenv에서 수행하고, 생성된 위형 바이러스는 MT-2 세포에서 적정하였다. 감수성 분석을 위해, 적정된 바이러스를 사용하여 화합물의 존재 하에 MT-2 세포를 감염시키고, 5일의 인큐베이션 후에 세포를 처리하고, 발현된 루시페라제의 양에 의해 바이러스 성장에 대해 정량화하였다. 이는 바이러스 성장의 정도 및 결과적으로, 시험 화합물의 항바이러스 활성을 정량화하기 위한 간단하고 쉬운 방법을 제공한다. 루시페라제는 프로메가(Promega) (위스콘신주 매디슨)로부터의 이중 루시페라제 키트를 사용하여 정량화하였다.

화합물에 대한 바이러스의 감수성은 화합물의 연속 희석액의 존재 하에 인큐베이션함으로써 측정하였다. 50% 유효 농도 (EC₅₀)는 (Fa) = 1/[1+ (ED₅₀/약물 농도)^m]인 중간 효과 방정식의 지수 형태를 사용함으로써 계산하였다 (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990). 화합물의 항-바이러스 활성은 10% FBS, 또는 45mg/ml 인간 혈청 알부민/10% FBS의 2가지의 혈청 조건 하에서 평가하고, 2회 이상의 실험으로부터의 결과를 사용하여 EC₅₀ 값을 계산하였다. 하기 표 1에 제시된 항-바이러스 활성은 10% FBS에서 결정하였다.

<표 1>

제약 조성물 및 사용 방법

본 발명의 화합물은 HIV 복제를 억제한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 HIV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 AIDS 또는 HIV 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.

본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 출아 또는 성숙 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 작용제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 HIV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈 및 지도부딘, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 델라비르딘, 에파비렌즈 및 네비라핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 프로테아제 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 아타자나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 포삼프레나비르, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 융합 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 HIV 융합 억제제가 엔푸비르티드 또는 T-1249, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 부착 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 CCR5 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 CCR5 억제제가 Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 및 UK-427,857, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 CXCR4 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 CXCR4 억제제가 AMD-3100 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 출아 또는 성숙 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 출아 또는 성숙 억제제가 PA-457 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 인테그라제 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 출아 또는 성숙 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 1종 이상의 다른 작용제, 및 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 뉴클레오시드 HIV 전사효소 억제제가 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈 및 지도부딘, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 델라비르딘, 에파비렌즈 및 네비라핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 프로테아제 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 아타자나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 포삼프레나비르, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 융합 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 HIV 융합 억제제가 엔푸비르티드 또는 T-1249, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 부착 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 CCR5 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 CCR5 억제제가 Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, 및 UK-427,857, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 CXCR4 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 CXCR4 억제제가 AMD-3100 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 출아 또는 성숙 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 출아 또는 성숙 억제제가 PA-457 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 인테그라제 억제제인 조성물이다.

화학식 I의 화합물을 1종 이상의 항-HIV제와 함께 투여하는 것을 지칭하는 "조합", "공투여", "공동" 및 유사 용어들은, 그 요소들이 AIDS 및 HIV 감염 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같은 항레트로바이러스 조합 요법 또는 고활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)의 일부라는 것을 의미한다.

"치료 유효량"은 AIDS 및 HIV 감염 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 의미있는 환자 이익을 제공하는데 요구되는 작용제의 양을 의미한다. 일반적으로, 치료의 목적은 바이러스 로드의 억제, 면역 기능의 회복 및 보존, 개선된 삶의 질, 및 HIV-관련된 이환율 및 사망률의 감소이다.

"환자"는 HIV 바이러스에 감염되고, AIDS 및 HIV 감염 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같은 요법에 적합한 사람을 의미한다.

"치료", "요법", "치료법", "HIV 감염", "ARC", "AIDS" 및 관련 용어들은 AIDS 및 HIV 감염 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물로서 제공되고, 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 치료 유효량은 의미있는 환자 이익을 제공하는데 필요되는 양이다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 공지된 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말 뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 비롯한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 조성물은 통상의 제제화 기술을 사용하여 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대, 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대, 물 및 알콜)이 일반적으로 조성물에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)] 참조.

고체 조성물은 통상적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 클래스의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25-1000 mg/단위이다.

액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 클래스의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 1-100 mg/mL이다.

본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하며; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 항레트로바이러스제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 용량은 1일에 1-100 mg/체중 kg일 것이다. 일반적으로, 보다 많은 화합물이 경구로 요구되고, 보다 적은 화합물이 비경구로 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.

본 발명은 또한 화합물이 조합 요법으로 제공되는 방법을 포괄한다. 즉, 화합물은 AIDS 및 HIV 감염의 치료에 유용한 다른 작용제와 함께, 그러나 개별적으로 사용될 수 있다. 이들 작용제의 일부는 HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 세포 융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 출아 및 성숙 억제제, 면역조절제 및 항감염제를 포함한다. 이들 조합 방법에서, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 다른 작용제와 함께 1일 1-100 mg/체중 kg의 1일 용량으로 제공될 것이다. 다른 작용제는 일반적으로 치료적으로 사용되는 양으로 제공될 것이다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.

합성 방법

본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 특정 실시양태 섹션에서의 방법을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에서 제시된 화학식 넘버링 및 가변기 넘버링은 특허청구범위 또는 명세서의 나머지에서의 구조 또는 가변기 넘버링과 별개이고, 이와 혼동되어서는 안된다. 반응식에서의 가변기는 단지 본 발명의 일부 화합물의 제조 방법만을 예시하는 것으로 한다. 본 개시내용은 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 실시예는 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않아야 하며, 상기 실시예 이외의 첨부된 특허청구범위에서의 언급, 및 특허청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형이 그 안에 포괄되는 것으로 의도된다.

반응식 및 실시예에 사용된 약어는 일반적으로 관련 기술분야에서 사용되는 관례를 따른다. 명세서 및 실시예에 사용된 화학적 약어는 하기와 같이 정의된다: "KHMDS"는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드; "HATU"는 O-(t-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, "MeOH"는 메탄올; "Ar"은 아릴; "TFA"는 트리플루오로아세트산, "DMSO"는 디메틸술폭시드; "h"는 시간; "rt"는 실온 또는 체류 시간 (문맥이 나타낼 것임); "min"은 분; "EtOAc"는 에틸 아세테이트; "THF"는 테트라히드로푸란; "Et₂O"는 디에틸 에테르; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘; "DCM"은 디클로로메탄, "DCE"는 1,2-디클로로에탄; "ACN"은 아세토니트릴; "DME"는 1,2-디메톡시에탄; "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민, "DEAD"는 디에틸 아조디카르복실레이트, 및 "DIAD"는 디이소프로필 아조디카르복실레이트이다.

본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "¹H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z"는 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.

일부 화합물은 반응식 I에 따라 적절하게 치환된 헤테로사이클 I-1로부터 합성될 수 있고, 화합물 I-1 및 I-2는 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 반응에 의해 합성된다. 중간체 I-3은 관련 기술분야에 공지된 절차에 의해 또는 화합물 I-1 및 화합물 I-2를 사용하여 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 I-3은 통상의 기술자에게 공지된 조건을 사용하여 I-4 중간체를 통해 중간체 I-5로 변환될 수 있다. 중간체 I-5는 데이비스(Davis) 산화를 비롯한 관련 기술분야에 공지된 반응에 의해 중간체 I-6으로 산화될 수 있다. 중간체 I-6은 데스-마르틴(Dess-Martin) 산화를 비롯한 공지된 조건에 의해 중간체 I-7로 산화될 수 있다. 중간체 I-7은 촉매 키랄 리간드의 존재 하에 공지된 조건을 사용하여 키랄 중간체 I-8로 환원될 수 있다. 중간체 I-8은 3급-부틸 아세테이트 및 과염소산을 비롯한 공지된 조건에 의해 중간체 I-9로 전환될 수 있다. 아릴 기의 중간체 I-9로의 순차적 커플링은 스즈키 커플링을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 조건을 사용하여 중간체 10 및 11을 제공할 수 있다. 보로네이트 또는 보론산 커플링 시약은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 반응에 의해 제조된다 (예를 들어, PCT 출원 WO20090662285).

중간체 I-11은 폐환 복분해를 비롯한 관련 기술분야에 공지된 조건에 의해 중간체 I-12로 전환될 수 있다. 중간체 I-12의 가수분해는 생성물 I-13을 제공할 수 있으며, 이는 관련 기술분야에 공지된 조건을 사용하여 I-14로 전환될 수 있다.

<반응식 I>

중간체 I-4는 반응식 II에 개요된 바와 같이 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 최종 화합물 II-5 및 II-6으로 변환될 수 있다.

<반응식 II>

중간체 II-5는 반응식 III에 개요된 바와 같이 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 최종 화합물 III-4 및 III-6으로 변환될 수 있다.

<반응식 III>

중간체 I-4는 반응식 IV에 개요된 바와 같이 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 최종 화합물 IV-5 및 IV-6으로 변환될 수 있다.

<반응식 IV>

중간체 V-1은 반응식 V에 개요된 바와 같이 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 최종 화합물 V-4 및 V-5로 변환될 수 있다.

<반응식 V>

본원에 기재된 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적절한 용매계를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상의 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 실험 섹션에서 언급된 정제용 HPLC 정제는 이동상 A: 9:1 H₂O/아세토니트릴 (10 mM NH₄OAc 함유) 및 이동상 B: 9:1 아세토니트릴/H₂O (10 mM NH₄OAc 함유), 또는 이동상 A: 95:5 H₂O/MeOH (20 mM NH₄OAc 함유) 및 이동상 B: 95:5 MeOH/H₂O (20 mM NH₄OAc 함유)를 사용하여 C18 정제용-칼럼 (5 μm) 상에서의 구배 용리에 의해 수행하였다.

중간체 1

3-(3-브로모페닐)-3-옥소프로판니트릴: 아세토니트릴 (21.86 mL, 419 mmol)을 THF (150 mL) 중 60% NaH (7.25 g, 181 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 메틸 3-브로모벤조에이트 (30 g, 140 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물에 이어서 1N HCl (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 포화 NaHCO₃ 용액 (200 mL)으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(3-브로모페닐)-3-옥소프로판니트릴 (29 g, 129 mmol, 93% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

중간체 2

3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-5-아민: 에탄올 (600 mL) 중 3-(3-브로모페닐)-3-옥소프로판니트릴 (35 g, 156 mmol) 및 히드라진 수화물 (11.34 mL, 234 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-5-아민 (30 g, 126 mmol, 81% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

중간체 3

메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트: 3-lit 3구 플라스크에 기계식 교반기 및 가열 맨틀을 장착하였다. o-크실렌 (1500 mL) 중 3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-5-아민 (84.9 g, 357 mmol), 디메틸 2-아세틸숙시네이트 (73.8 g, 392 mmol) 및 토스산 1수화물 (1.357 g, 7.13 mmol)의 현탁액을 3.5시간 동안 환류가열하였다 (측정된 내부 온도는 135℃임). 가열을 중단하고, 반응물을 헥산 (1000 mL)으로 희석하고, 밤새 천천히 냉각되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 헥산으로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (132.21 g, 334 mmol, 94% 수율)를 백색 분말 고체로서 수득하였다.

중간체 4

2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트: POCl₃ (450 ml) 중 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (133 g, 354 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 (62.7 ml, 495 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 가열 (120℃ 오일 조)하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (3 x 300 mL)으로부터 건조시키고, EtOAc (600 mL) 중에 현탁된 잔류물을 차가운 온도를 유지하는 속도로 얼음 물에 부었다. 이어서, 유화액을 희석 (EtOAc, 300 mL)하고, 합한 층을 여과지를 통해 끌어 당겨 고체를 수집하였다. 고체를 조 물질 EtOAc로 세척한 다음, 공기 건조시켰다. 여과된 고체를 EtOAc 및 헥산 (각각 500 mL) 중에 현탁시키고, 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (121.7 g, 300 mmol, 85% 수율)를 연녹색 고체로서 수득하였다.

중간체 5

메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트: 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (1 g, 2.53 mmol) 및 NaI (1.519 g, 10.14 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (25 mL) 및 수성 Na₂S₂O₃ (25 mL)으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로 연화처리하여 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (1 g, 2.057 mmol, 81% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

중간체 6

메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트: THF (8 mL) 중 0.9M KHMDS/THF (2.55 mL, 2.297 mmol)의 교반된 용액에 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (859 mg, 1.767 mmol)의 THF (10 mL) 용액을 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사지리딘 (600 mg, 2.297 mmol)의 THF (10 mL) 용액을 생성된 적색 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 오렌지색 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 밝은색 고체를 수득하였다. 이 고체를 소량의 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (600 mg, 1.195 mmol, 67.6% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.

중간체 7

메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트: CH₂Cl₂ (100 mL) 중 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (2.6 g, 5.18 mmol)의 혼합물에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.196 g, 5.18 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트 (1.7 g, 3.40 mmol, 65.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

중간체 8

(S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트: 무수 톨루엔 (100 mL) 중 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트 (1.7 g, 3.40 mmol)의 교반된 황색 용액에 1.1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤/톨루엔 (1.236 mL, 1.360 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -35℃로 냉각시키고, 카테콜보란/톨루엔의 용액 (1.166 mL, 4.76 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 -15℃로 천천히 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하고, EtOAc (600 mL) 및 포화 Na₂CO₃ (100 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하고, 유기 상을 포화 Na₂CO₃ (2 X 100 mL)으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (1 g, 1.992 mmol, 58.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

중간체 9

(S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: CH₂Cl₂ (30 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (1 g, 1.992 mmol) 및 t-부틸 아세테이트 (21.00 mL)의 교반된 용액에 70% 과염소산 (0.513 mL, 5.97 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃ (50 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 액체를 수득하였다. 이를 실리카 겔 칼럼 상에서 용리액으로서 10-50% EtOAc/Hex를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (800 mg, 1.433 mmol, 72.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 10

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (5 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (350 mg, 0.627 mmol), 4-알릴-5-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (231 mg, 0.690 mmol) 및 2M Na₂CO₃ (0.627 mL, 1.254 mmol)의 혼합물을 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (50.7 mg, 0.044 mmol)을 첨가하고, 추가로 5분 동안 계속 탈기시켰다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 5-50% EtOAc/헥산을 사용하여 바이오타지에 의해 정제하여 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (260 mg, 0.406 mmol, 64.8% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.

중간체 11

2-(3-(부트-3-엔-1-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란: 무수 DMF (60 mL) 중 1-브로모-3-(부트-3-엔-1-일)벤젠 (2.5 g, 11.84 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란 (3.31 g, 13.03 mmol), 아세트산칼륨 (3.49 g, 35.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 탈기시켰다. 탈기된 용액에 PdCl₂(dppf) (0.867 g, 1.184 mmol)를 첨가하고, 추가로 5분 동안 계속 탈기시킨 후, 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (2 X 100 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 0-15% EtOAc/헥산을 사용하여 바이오타지에 의해 정제하여 2-(3-(부트-3-엔-1-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2 g, 7.75 mmol, 65.4% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

중간체 12

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (1 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (75 mg, 0.117 mmol), 2-(3-(부트-3-엔-1-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (45.4 mg, 0.176 mmol) 및 2N Na₂CO₃ (0.117 mL, 0.234 mmol)의 혼합물을 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (9.48 mg, 8.20 μmol)을 첨가하고, 추가로 5분 동안 계속 탈기시켰다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (2X 25 mL)로 추출하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 바이오타지 (0-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (50 mg, 0.072 mmol, 61.7% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.

중간체 13 및 14

DCE (2 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (40 mg, 0.058 mmol) 및 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) 2세대 촉매 (4.91 mg, 5.79 μmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 시스 및 트랜스 에스테르를 수득하였다.

중간체 13

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22Z)-32-클로로-4-메틸-28-옥사-5,7,8,25-테트라아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.1¹⁵,¹⁹.0²,⁷.0²⁹,³³]헥사트리아콘타-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-테트라데카엔-3-일]아세테이트: 제1 용리 시스 이성질체.

중간체 14

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22E)-32-클로로-4-메틸-28-옥사-5,7,8,25-테트라아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.1¹⁵,¹⁹.0²,⁷.0²⁹,³³]헥사트리아콘타-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-테트라데카엔-3-일]아세테이트: 제2 용리 트랜스 이성질체.

실시예 1 및 2

시스 (중간체 13) 및 트랜스 (중간체 14) 이성질체 둘 다를 MeOH (2.000 mL) 중 1N NaOH (0.174 mL, 0.174 mmol)로 50℃에서 3시간 동안 개별적으로 가수분해하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

실시예 1

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22Z)-32-클로로-4-메틸-28-옥사-5,7,8,25-테트라아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.1¹⁵,¹⁹.0²,⁷.0²⁹,³³]헥사트리아콘타-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-테트라데카엔-3-일]아세트산: 시스 이성질체 (1.4 mg, 2.049 μmol, 3.54% 수율).

실시예 2

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22E)-32-클로로-4-메틸-28-옥사-5,7,8,25-테트라아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.1¹⁵,¹⁹.0²,⁷.0²⁹,³³]헥사트리아콘타-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-테트라데카엔-3-일]아세트산: 트랜스 이성질체 (1.9 mg, 2.78 μmol, 4.8% 수율).

중간체 15

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (2 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (120 mg, 0.188 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (61.9 mg, 0.281 mmol) 및 2M Na₂CO₃ (0.188 mL, 0.375 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물을 통해 N₂를 버블링하여 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (15.17 mg, 0.013 mmol)을 첨가하고, 추가로 5분 동안 계속 탈기시켰다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (2 X 50 mL)로 추출하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 바이오타지 (10-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (90 mg, 0.138 mmol, 73.5% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

중간체 16

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3'-(알릴옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (2 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (90 mg, 0.138 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (38.1 mg, 0.276 mmol)에 이어서 3-브로모프로프-1-엔 (0.017 mL, 0.207 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 바이오타지 (5-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3'-(알릴옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (40 mg, 0.058 mmol, 41.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 출발 물질 28 mg을 또한 회수하였다.

중간체 17

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[32-클로로-4-메틸-20,28-디옥사-5,7,8,25-테트라아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.1¹⁵,¹⁹.0²,⁷.0²⁹,³³]헥사트리아콘타-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-테트라데카엔-3-일]아세트산: DCE (2 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3'-(알릴옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (40 mg, 0.058 mmol) 및 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (4.90 mg, 5.77 μmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 MeOH (2.0 mL) 중 1N NaOH (0.173 mL, 0.173 mmol)로 50℃에서 3시간 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (10 mg, 0.015 mmol, 26.6% 수율)을 시스 및 트랜스 이성질체의 분리불가능한 혼합물로서 수득하였다. 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 3

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{32-클로로-4-메틸-20,28-디옥사-5,7,8,25-테트라아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.1¹⁵,¹⁹.0²,⁷.0²⁹,³³]헥사트리아콘타-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,29,32-트리데카엔-3-일}아세트산: EtOAc (1 mL) 중 중간체 17 (10 mg, 0.015 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.634 mg, 1.536 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 벌룬 수소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 어떠한 목적 생성물도 형성되지 않은 것으로 나타냈기 때문에, MeOH 0.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 벌룬 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 소량의 개방 형태 및 출발 물질과 함께 주요 성분으로서 목적 생성물을 나타냈다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 3 (4.5 mg, 6.55 μmol, 42.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 18

디메틸 (2-(부트-3-엔-1-일)페닐)보로네이트: 이 중간체를 문헌 [Kuznetsov, N.Yu.; Russ.Chem.Bull., Int.Ed., 2005, 54(3), 678-683]에 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1-브로모-2-(부트-3-엔-1-일)벤젠 (1 g, 4.74 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, N₂의 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. BuLi (3.26 mL, 5.21 mmol)를 한번에 모두 첨가하였다. 이 담황색 용액을 15분 동안 교반하였으며, 이 때 B(OMe)₃ (0.794 mL, 7.11 mmol)을 한번에 모두 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 0℃로 가온되도록 하였다. 이 온도에 도달한 후, TMS-Cl (0.787 mL, 6.16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 1.2 g을 무색 오일로서 수득하였다. 쿠겔로 증류 (1mm, 100-150℃)로 3개의 분획 (원래 플라스크 잔류물, 제1 벌브 및 제2 벌브)을 수득하였다. 제1 벌브는 60 mg을 수득하였으며, 이는 목적 생성물 (90% 순도; 무색 액체, 이는 정치시 결정화됨)인 것으로 나타났다. 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.

중간체 19

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 2-5ml 마이크로웨이브 튜브에 DMF (1 ml) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.060 g, 0.094 mmol), 디메틸 (2-(부트-3-엔-1-일)페닐)보로네이트 (0.029 g, 0.141 mmol) 및 2.0 M 수성 K₂CO₃ (0.094 ml, 0.188 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 10분 동안 폭기하고, Pd(Ph₃P)₄ (10.83 mg, 9.38 μmol)로 처리한 다음, 15분 동안 폭기하였다. 반응관을 밀봉한 다음, 2.5시간 동안 가열 (90℃, 가열 블록)하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, Et₂O (20 mL)로 희석하고, 물에 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일 (~80 mg)을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.039 g, 0.056 mmol, 60.2% 수율)를 수득하였다.

중간체 20

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[33-클로로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트: DCE (2 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.039 g, 0.056 mmol) 및 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (4.79 mg, 5.64 μmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 전체 혼합물을 파스퇴르 피펫 중 실리카 겔의 작은 플러그 상에 로딩하고, CH₂Cl₂ (~5 mL)에 이어서 개별적으로 헥산 중 20% EtOAc (~ 5mL)로 용리시켰다. 이후에 용리액을 감압 하에 농축시켜 점착성 오일을 수득하였다. 정제를 위해 오일을 정제용 HPLC 상에 로딩하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 물을 함유하는 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물 (0.0099 g, 0.015 mmol, 26.5% 수율)을 황색 필름으로서 수득하였다.

실시예 4

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(33-클로로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세트산: MeOH (1.0 mL) 중 중간체 20 (0.0099 g, 0.015 mmol) 및 1N NaOH (0.045 mL, 0.045 mmol)의 용액을 18시간 동안 가열 (50℃ 오일 조)하면서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 활성탄으로 처리하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 백색 잔류물을 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (0.0065 g, 8.98 mmol, 58.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 21

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 2-5ml 마이크로웨이브 튜브에 1,4-디옥산 (3.0 ml) 및 물 (0.75 ml) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.240 g, 0.375 mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (0.124 g, 0.563 mmol) 및 2M 수성 K₂CO₃ (0.375 ml, 0.750 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 10분 동안 폭기하고, Pd(Ph₃P)₄ (0.043 g, 0.038 mmol)로 처리한 다음, 15분 동안 폭기하였다. 반응관을 밀봉하고, 90분 동안 가열 (90℃, 가열 블록)하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (5 mL) 및 Et₂O로 추출하였다. 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시킨 다음, 바이오타지 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5% - 55% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트를 수득하였다.

중간체 22

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-메틸-2-(2'-(펜트-4-엔-1-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 건조 아세톤 (5 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.058 g, 0.089 mmol) 및 K₂CO₃ (0.042 g, 0.304 mmol)의 용액을 5-브로모펜트-1-엔 (0.026 g, 0.174 mmol)으로 처리하고, 반응물을 16시간 동안 가열 (70℃ 오일 조)하면서 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (5 mL)에 취하고, 1N HCl (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5% - 50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물, (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-메틸-2-(2'-(펜트-4-엔-1-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.031 g, 0.040 mmol, 45.4% 수율)를 투명한 필름으로서 단리하였다.

중간체 23

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[35-클로로-4-메틸-21,31-디옥사-5,7,8,28-테트라아자헵타시클로[26.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³²,³⁶]옥타트리아콘타-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,25,32,35-테트라데카엔-3-일]아세테이트: DCE (2 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-메틸-2-(2'-(펜트-4-엔-1-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.039 g, 0.054 mmol) 및 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (4.59 mg, 5.41 μmol)의 혼합물을 질소로 폭기한 다음, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 전체 혼합물을 파스퇴르 피펫 중 실리카 겔의 작은 플러그 상에 로딩하고, CH₂Cl₂ (~5 mL)에 이어서 개별적으로 헥산 중 20% - 50% EtOAc (각각의 단계에서 ~ 5mL, 10% 단계)에 의해 용리시켰다. 이후에 용리액을 감압 하에 농축시켜 점착성 오일을 수득하였다. 생성물 (0.020 g, 0.029 mmol, 53.4% 수율)을 즉시 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 24

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{35-클로로-4-메틸-21,31-디옥사-5,7,8,28-테트라아자헵타시클로[26.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³²,³⁶]옥타트리아콘타-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,32,35-트리데카엔-3-일}아세테이트: MeOH (2 mL) 및 CH₂Cl₂ (0.5 mL) 중 중간체 23 (0.020 g, 0.029 mmol)의 용액을 10 중량% Pd/C (3.07 mg, 0.029 mmol)로 처리하고, 밀봉된 플라스크를 2회 배기시키고 수소 기체 (벌룬)로 역충전하였다. 반응물을 14.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여러 번의 MeOH로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 백색 필름을 수득하였으며, 이를 즉시 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 5

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{35-클로로-4-메틸-21,31-디옥사-5,7,8,28-테트라아자헵타시클로[26.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³²,³⁶]옥타트리아콘타-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,32,35-트리데카엔-3-일}아세트산: MeOH (1 mL) 중 중간체 24 (0.020 g, 0.029 mmol)의 용액을 1N NaOH (0.086 mL, 0.086 mmol)로 처리하고, 반응물을 10시간 동안 가열 (50℃ 가열 블록)한 다음, 실온으로 냉각시키고, 1M HCl (0.086 mL, 0.086 mmol)로 켄칭하였다. 반응물을 물 (1.5 mL)로 희석하여 혼탁한 현탁액을 생성하였다. 생성물을 CH₂Cl₂ (3 x 1 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O로부터 1회 건조시켜 실시예 5 (0.0021 g, 2.81 μmol, 9.78% 수율)를 백색 분말 고체로서 수득하였다.

중간체 25

4-알릴-7-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진: 건조 DMF (5 mL) 중 7-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (0.503 g, 1.802 mmol, 문헌 WO20100130034) 및 K₂CO₃ (0.504 g, 3.65 mmol)의 용액을 N₂로 5분 동안 폭기한 다음, 알릴 브로마이드 (0.8 mL, 9.17 mmol)로 처리하였다. 반응관을 밀봉한 다음, 22시간 동안 가열 (70℃)하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 (4g SiO₂, 5% (3 CV), 5-40% (15 CV), 40% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.430 g, 1.347 mmol, 74.8% 수율)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.

중간체 26

(2-(부트-3-엔-1-일)페닐)보론산: 문헌 [Li, W., Nelson, D. P., Jensen, M. S., Hoerrner, R. S., Cai, D., Larsen, R. D., Reider, P. J. J. Org. Chem., 2002, 67, 5394-5397]. 건조 THF (44.8 ml) 중 1-브로모-2-(부트-3-엔-1-일)벤젠 (9.46 g, 44.8 mmol)의 용액을 냉각 (-78℃)시키고, 헥산 중 2.5 M n-BuLi (19.7 ml, 49.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 트리이소프로필 보레이트 (51.5 ml, 224 mmol)로 처리하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 이어서, 반응물을 2.0 N 수성 HCl (240 mL)로 켄칭하고, Et₂O (120 mL)로 희석하고, 층을 수분 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 제거한 다음, 여과물 층을 분리하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 연황색 오일을 수득하였으며, 이를 부분적으로 정치하여 고체화하였다. 이들 고체를 헥산으로 연화처리한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 오일로 농축시키고, 새로운 헥산 (~15 mL) 중에 용해시키고, 16시간 동안 보관 (-40℃)하였다. 고체의 제2 수확물을 수집하고, 소량의 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 수확물 둘 다를 합하여 목적 생성물 (5.46 g, 31.0 mmol, 69.2% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.

중간체 27

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (4 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.100 g, 0.179 mmol), 4-알릴-7-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (0.060 g, 0.188 mmol) 및 2.0 M 수성 Na₂CO₃ (0.179 mL, 0.358 mmol)의 용액을 N₂로 5분 동안 폭기하고, Pd(Ph₃P)₄ (0.014 g, 0.013 mmol)로 처리하고, 2분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 6시간 동안 가열 (90℃)하였다. 반응물을 여과 (0.45 μm 시린지 팁 필터)하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.033 g, 0.053 mmol, 29.5% 수율)을 황색 유성 필름으로서 수득하였다.

중간체 28

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (3.0 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.033 g, 0.053 mmol), (2-(부트-3-엔-1-일)페닐)보론산 (0.019 g, 0.106 mmol) 및 2.0 M 수성 Na₂CO₃ (0.066 mL, 0.132 mmol)의 용액을 N₂로 15분 동안 폭기한 다음, Pd(Ph₃P)₄ (4.28 mg, 3.70 μmol)로 처리하고, 5분 동안 폭기한 다음, 5시간 동안 가열 (90℃)하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.016 g, 0.024 mmol, 44.8% 수율)을 황색 필름으로서 수득하였다.

중간체 29

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[32-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트: DCE (10 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.024 g, 0.036 mmol)의 용액을 N₂ 분위기 하에 가열 (70℃)한 다음, 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (2.2 mg, 3.6 μmol)로 처리하였다. 반응물을 90분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, 조 중간체를 즉시 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 30

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{32-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세테이트: MeOH (5 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[32-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트 (0.023 g, 0.036 mmol)의 용액을 10 중량% Pd/C (4 mg, 0.04 mmol)로 처리하고, 3회 배기시키고 수소로 역충전한 다음, 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 여과 (0.45 μm 시린지 팁 필터)하고, 여과물 용액을 즉시 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 6

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{32-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산: MeOH (~2 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{32-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세테이트 (0.023 g, 0.036 mmol)의 용액을 1.0 N 수성 NaOH (0.360 ml, 0.360 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 가열 (70℃ 오일 조)한 다음, 온도를 50℃로 낮추고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

중간체 31

4-알릴-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진: 건조 DMF (5 mL) 중 7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (0.488 g, 1.774 mmol, 문헌 WO20100130034 내의 관련 화합물에 대해 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 K₂CO₃ (0.490 g, 3.55 mmol)의 용액을 N₂로 5분 동안 폭기하고, 알릴 브로마이드 (0.773 mL, 8.87 mmol)로 처리한 다음, 22시간 동안 가열 (70℃)하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척한 다음, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO₂, 0% (3 CV), 0 - 40% (10 CV), 40% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물의 풍부한 분획을 바이오타지 (0% (3 CV), 0 - 40% (15 CV), 40% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 재정제하여 목적 생성물 (0.345 g, 0.938 mmol, 52.9% 수율)을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.

중간체 32

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-7-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 건조 DMF (3 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.100 g, 0.179 mmol), 4-알릴-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (0.062 g, 0.197 mmol) 및 2.0 M Na₂CO₃ (0.179 mL, 0.358 mmol)의 용액을 N₂로 10분 동안 폭기하고, Pd(Ph₃P)₄ (0.014 g, 0.013 mmol)로 처리하고, 5분 동안 폭기한 다음, 48시간 동안 가열 (90℃)하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과 (0.45 μm 시린지 팁 필터)하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.028 g, 0.045 mmol, 25.2% 수율)을 황색 유성 필름으로서 수득하였다.

중간체 33

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-7-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 건조 DMF (2.5 ml) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-7-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.028 g, 0.045 mmol), (2-(부트-3-엔-1-일)페닐)보론산 (0.016 g, 0.090 mmol) 및 2.0 M 수성 Na₂CO₃ (0.056 ml, 0.113 mmol)의 용액을 N₂로 15분 동안 폭기한 다음, Pd(Ph₃P)₄ (3.7 mg, 3.2 μmol)로 처리하고, 추가로 5분 동안 폭기한 다음, 16시간 동안 가열 (90℃)하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과 (0.45 μm 시린지 팁 필터)하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

중간체 34

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,32-디메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트: 건조 DCE (5 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-7-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.030 g, 0.045 mmol)의 용액을 가열 (70℃ 오일 조)한 다음, 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (3 mg, 5 μmol)로 처리하였다. 반응물을 90분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 중간체를 즉시 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 35

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,32-디메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세테이트: MeOH (4 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,32-디메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트의 용액을 10 중량% Pd/C (5 mg, 0.05 mmol)로 처리하고, 3회 배기시키고 수소 퍼징한 다음, 18시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 여과 (0.45 μm 시린지 팁 필터)하고, 필름으로 농축시키고, 잔류물을 즉시 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 7

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,32-디메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산: MeOH (2 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,32-디메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세테이트 (0.029 g, 0.045 mmol)의 용액을 NaOH (0.225 mL, 0.225 mmol)로 처리하고, 혼합물을 11시간 동안 가열 (70℃)한 다음, 추가로 50℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.0041 g, 6.5 μmol, 14.4% 수율)을 수득하였다.

중간체 36

6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-4-온: 1,4-디옥산 (100 mL) 중 6-브로모크로만-4-온 (3.75 g, 16.52 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (4.40 g, 17.34 mmol) 및 KOAc (4.86 g, 49.5 mmol)의 혼합물을 N₂로 15분 동안 폭기하였다. 이어서, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) CH₂Cl₂ 착물 (0.674 g, 0.826 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 폭기하고, 16시간 동안 가열 (95℃)하였다. 반응물을 냉각시키고, Et₂O (250 mL)로 희석하고, 물 (2 x 100 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 (120 g SiO₂, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.626 g, 13.23 mmol, 80% 수율)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다.

중간체 37

4-알릴-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-4-올: 건조 THF (20 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-4-온 (1.21 g, 4.41 mmol)의 차가운 (-78℃) 용액을 Et₂O 중 1.0 M 알릴마그네슘 브로마이드 (6.62 ml, 6.62 mmol)를 2분에 걸쳐 적가함으로써 처리하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 90분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH₄Cl (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 Et₂O (50 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 (40 g SiO₂, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.864 g, 2.73 mmol, 61.9% 수율)을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.

중간체 38

2-(4-알릴크로만-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란: DCE (30 ml) 중 4-알릴-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-4-올 (1.80 g, 5.69 mmol) 및 트리에틸실란 (7.27 ml, 45.5 mmol)의 교반된 용액을 TFA (14.03 ml, 182 mmol)를 주위 온도에서 신속하게 첨가함으로써 처리하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃ (200 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 (80 g SiO₂, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.942 g, 3.14 mmol, 55.1% 수율)을 점성 투명한 오일로서 수득하였다.

중간체 39

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴크로만-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (3.74 ml) 중 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.375 g, 0.374 mmol), 2-(4-알릴크로만-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.123 g, 0.411 mmol) 및 2.0 M Na₂CO₃ (0.374 ml, 0.747 mmol)의 용액을 N₂로 10분 동안 폭기하고,Pd(Ph₃P)₄ (0.030 g, 0.026 mmol)로 처리하고, 5분 동안 폭기한 다음, 16시간 동안 가열 (90℃)하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 (40 g SiO₂, 0% (3 CV), 0-40% (15 CV), 60% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 재정제 (40 g SiO₂, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)하여 목적 생성물 (0.431 g, 0.713 mmol, 44.6% 수율)을 수득하였다.

중간체 40

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴크로만-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (3 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴크로만-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.070 g, 0.116 mmol) 및 (2-(부트-3-엔-1-일)페닐)보론산 (0.041 g, 0.232 mmol)의 용액을 2.0 M 수성 Na₂CO₃ (0.145 mL, 0.289 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 N₂로 10분 동안 폭기한 다음, Pd(Ph₃P)₄ (9 mg, 8 μmol)로 처리하고, 5분 동안 폭기한 다음, 90분 동안 가열하면서 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 여과 (0.45 μm 시린지 팁 필터)하고, 바이오타지 칼럼 크로마토그래피 (4g SiO₂, 헥산 중 5% - 45% EtOAc, 15 CV)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.052 g, 0.078 mmol, 67.5% 수율)을 투명한 필름으로서 수득하였다.

중간체 41

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4-메틸-29-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트: DCE (5.0 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴크로만-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.054 g, 0.082 mmol)의 용액을 가열 (70℃)한 다음, 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (5 mg, 8 μmol)로 처리하였다. 반응물을 90분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 즉시 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 42

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4-메틸-29-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세테이트: MeOH (5 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4-메틸-29-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트 (0.051 g, 0.082 mmol)의 용액을 10 중량% Pd/C (9 mg, 0.08 mmol)로 처리한 다음, 3회 배기시키고 수소 기체로 충전하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 (0.45μm 시린지 팁 필터)하고, 여과물 용액을 즉시 다음 단계에서 직접 사용하였다.

실시예 8-11

MeOH (2 mL) 중 조 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4-메틸-29-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세테이트 (0.052 g, 0.082 mmol)의 용액을 1.0 M 수성 NaOH (0.4 mL, 0.4 mmol)로 처리하고, 5시간 동안 가열 (70℃)한 다음, 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4종의 생성물을 수득하였다. 주: 혼합물을 2종의 부분입체이성질체 뿐만 아니라 2종의 비-유사체 부분입체이성질체로 분해하였다.

실시예 8

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4-메틸-29-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산: 제1 용리 부분입체이성질체 (0.009 g, 0.014 mmol, 17.5% 수율).

실시예 9

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4-메틸-29-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로 [24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산: 제2 용리 부분입체이성질체 (0.0099 g, 0.016 mmol, 19.6% 수율).

실시예 10

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4-메틸-28-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0²⁹,³³]펜타트리아콘타-1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-트리데카엔-3-일}아세트산: 제1 용리 비-유사체 부분입체이성질체 (0.0015 g, 2.3 μmol, 2.9% 수율).

실시예 11

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4-메틸-28-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0²⁹,³³]펜타트리아콘타-1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-트리데카엔-3-일}아세트산: 제2 용리 비-유사체 부분입체이성질체 (0.002 g, 3 μmol, 3.6% 수율).

중간체 43

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴크로만-6-일)-2-(2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (7 ml) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴크로만-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.430 g, 0.711 mmol), (2-히드록시페닐)보론산 (0.196 g, 1.423 mmol) 및 2.0 M 수성 Na₂CO₃ (1.1 ml, 2.1 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 폭기하고, Pd(Ph₃P)₄ (0.058 g, 0.050 mmol)로 처리한 다음, 5분 동안 폭기하였다. 반응물을 90분 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, Et₂O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 (24 g SiO₂, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.360 g, 0.572 mmol, 80% 수율)을 연황색 유리질 고체로서 수득하였다.

중간체 44

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴크로만-6-일)-2-(2'-(알릴옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 건조 THF (12 ml) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴크로만-6-일)-2-(2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.350 g, 0.567 mmol)의 용액을 알릴 알콜 (0.116 ml, 1.700 mmol), Ph₃P (0.446 g, 1.700 mmol) 및 DEAD (0.269 ml, 1.700 mmol)로 순차적으로 처리하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 (24 g SiO₂, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 농축 후의 잔류물을 Et₂O (20 mL)에 취하고, 물 (2 x 20 mL)로 세척하여 잔류 알릴 알코올을 제거한 다음, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (0.4 g, 0.6 mmol, 정량)을 점성의 투명한 오일로서 수득하였다.

중간체 45

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트: DCE (275 ml) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴크로만-6-일)-2-(2'-(알릴옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.373 g, 0.567 mmol)의 용액을 가열 (70℃)한 다음, 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (0.025 g, 0.040 mmol)로 처리하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반한 다음, 추가의 촉매 (0.025 g, 0.040 mmol)를 첨가하고, 온도를 높이고 (80℃), 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, 반응물을 바이오타지 (24 g SiO₂, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.300 g, 0.476 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.

중간체 46-47

MeOH (3 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트 (0.196 g, 0.311 mmol)의 현탁액을 CH₂Cl₂ (4 mL)로 처리하고, 용해가 일어날 때까지 교반하였다. 용액을 탄소상 10 중량% 팔라듐 (0.040 g, 0.038 mmol)으로 처리한 다음, 반응물을 3회 배기시키고 수소 (벌룬)로 역충전하였다. 반응물을 5시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 진공 펌프 하에 16시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 개별의 부분입체이성질체로 분해하였다.

중간체 46

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26R)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일]아세테이트: 먼저 용리된 부분입체이성질체 (0.0544 g, 0.086 mmol, 55.3% 수율).

중간체 47

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26S)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일]아세테이트: 이후에 용리된 부분입체이성질체 (0.0479 g, 0.076 mmol, 48.7% 수율).

실시예 12

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26R)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일]아세트산: MeOH (1.5 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26R)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일]아세테이트 (먼저 용리된 부분입체이성질체, 0.045 g, 0.071 mmol)의 용액을 1.0 M 수성 NaOH (0.4 mL, 0.400 mmol)로 처리하고, 혼합물을 2.5시간 동안 가열 (65℃)한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂과 물 (각각 10 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 필름을 Et₂O로부터 2회 건조시켜 목적 생성물 (0.031 g, 0.050 mmol, 70.5% 수율)을 회백색 유리질 고체로서 수득하였다.

실시예 13

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26S)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일]아세트산: MeOH (2 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26S)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일]아세테이트 (이후에 용리된 부분입체이성질체, 0.048 g, 0.076 mmol)의 용액을 1.0 M 수성 NaOH (0.380 mL, 0.380 mmol)로 처리하고, 혼합물을 2.5시간 동안 가열 (65℃)한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂와 물 (각각 10 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O 중에 현탁시키고, 진공 여과에 의해 수집하여 목적 생성물 (0.033 g, 0.052 mmol, 68.1% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 14-15

MeOH (1.0 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트 (0.053 g, 0.084 mmol)의 현탁액을 1.0 M 수성 NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 (75℃)한 다음, THF (~2 mL)를 첨가하고, 반응물을 45분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, 나머지 수현탁액을 1.0 N HCl (0.6 mL)로 처리하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 x 2 mL)로 추출한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 개별의 부분입체이성질체로 분해하였다.

실시예 14

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26S)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세트산: 먼저 용리된 부분입체이성질체 (0.0213 g, 0.034 mmol, 40.7% 수율).

실시예 15

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26R)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세트산: 이후에 용리된 부분입체이성질체 (0.007 g, 0.011 mmol, 13.37% 수율).

중간체 46

4-알릴-8-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진: 건조 DMF (5 mL) 중 8-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (0.507 g, 1.613 mmol, 문헌 WO20100130034) 및 K₂CO₃ (0.512 g, 3.70 mmol)의 용액을 N₂로 5분 동안 폭기한 다음, 알릴 브로마이드 (0.8 mL, 9.17 mmol)로 처리하였다. 반응관을 밀봉한 다음, 22시간 동안 가열 (70℃)하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO₂, 0% (3 CV); 0 - 40% (15 CV), 40% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.396 g, 1.241 mmol, 77% 수율)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.

중간체 49

(S)-메틸 2-(7-(4-알릴-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (3 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.160 g, 0.287 mmol) 및 4-알릴-8-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (0.108 g, 0.287 mmol)의 용액을 2.0 M 수성 Na₂CO₃ (0.358 mL, 0.717 mmol)으로 처리하고, N₂로 10분 동안 폭기하고, Pd(Ph₃P)₄ (0.033 g, 0.029 mmol)로 처리하고, 5분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 9.5시간 동안 가열 (90℃)한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 1:1 물 / 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 칼럼 크로마토그래피 (4g SiO₂, 0% - 70%, 22 CV, 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.102 g, 0.104 mmol, 36.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 50

(S)-메틸 2-(7-(4-알릴-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (4.0 mL) 중 (S)-메틸 2-(7-(4-알릴-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.102 g, 0.164 mmol), (2-(부트-3-엔-1-일)페닐)보론산 (0.058 g, 0.327 mmol) 및 2.0 N Na₂CO₃ (0.204 mL, 0.409 mmol)의 용액을 N₂로 15분 동안 폭기한 다음, Pd(Ph₃P)₄ (0.013 g, 0.011 mmol)로 처리하고, 5분 동안 폭기한 다음, 3시간 동안 가열 (90℃)하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 1:1 물 / 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 칼럼 크로마토그래피 (4g SiO₂, 0% (6 CV), 0% - 50% (15 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 호박색 오일로서 수득하였다.

중간체 51

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[31-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트: DCE (20 mL) 중 (S)-메틸 2-(7-(4-알릴-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.112 g, 0.166 mmol)의 용액을 가열 (70℃ 오일 조)한 다음, 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (7.30 mg, 0.012 mmol)로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 추가의 촉매 (7.30 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 바이오타지 크로마토그래피 (4g 칼럼, 0% (6 CV), 0% - 60% (15 CV); 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.062 g, 0.090 mmol, 54.5% 수율)을 담갈색 필름으로서 수득하였다.

중간체 52

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{31-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세테이트: MeOH (5 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[31-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트 (0.063 g, 0.097 mmol)의 용액을 10 중량% Pd / C (0.002 g, 0.019 mmol)로 처리하고, 밀봉된 플라스크를 3회 배기시키고 수소 기체로 플러싱한 다음, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 여과 (0.45 μm 시린지 팁 필터)하고, 농축시키고, 반응물을 즉시 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 16

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{31-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산: MeOH (2 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{31-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세테이트 (0.063 g, 0.097 mmol)의 용액을 NaOH (0.24 mL, 0.48 mmol)로 처리하고, 반응물을 2.5시간 동안 가열 (70℃ 오일 조)하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.0278 g, 0.044 mmol, 45.2% 수율)을 수득하였다.

중간체 53

4-알릴-5-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진: 건조 DMF (5 mL) 중 5-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (0.504 g, 1.426 mmol, 문헌 WO20100130034) 및 K₂CO₃ (0.504 g, 3.65 mmol)의 용액을 N₂로 5분 동안 폭기한 다음, 알릴 브로마이드 (0.8 mL, 9.17 mmol)로 처리하였다. 반응관을 밀봉한 다음, 22시간 동안 가열 (70℃)한 다음, 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 바이오타지 크로마토그래피 (4 g SiO₂, 0% (3 CV), 0 - 40% (15 CV), 40% (2 CV); 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.403 g, 1.201 mmol, 84% 수율)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.

중간체 54

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (3 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-아이오도-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.160 g, 0.287 mmol) 및 4-알릴-5-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (0.096 g, 0.287 mmol)의 용액을 2.0 M 수성 Na₂CO₃ (0.358 mL, 0.717 mmol)으로 처리하고, N₂로 10분 동안 폭기하고, Pd(Ph₃P)₄ (0.033 g, 0.029 mmol)로 처리하고, 5분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 16시간 동안 가열 (90℃)하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 1:1 물 / 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 칼럼 크로마토그래피 (4g 이스코(Isco) SiO₂, 0% (5 CV), 0% - 80% (15 CV), EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 반-정제된 생성물 (0.122 g, 0.143 mmol, 49.9% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.

중간체 55

(2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (4 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.092 g, 0.143 mmol), (2-(부트-3-엔-1-일)페닐)보론산 (0.050 g, 0.286 mmol) 및 2.0 M 수성 Na₂CO₃ (0.179 mL, 0.358 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 폭기하고, Pd(Ph₃P)₄ (0.012 g, 10.01 μmol)로 처리하고, 5분 동안 폭기한 다음, 5시간 동안 가열 (90℃)하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 (이스코 4 g SiO₂, 0% (5 CV), 0-60% (20 CV), 60% (5 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.099 g, 0.143 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.

중간체 56

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[33-클로로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트: DCE 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-알릴-5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.099 g, 0.143 mmol)의 용액을 가열 (70℃)한 다음, 호베이다-그럽스 2 세대 촉매 (6.30 mg, 10.03 μmol)로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 추가의 호베이다-그럽스 2세대 촉매(7.30 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 (이스코 4g SiO₂, 0% (5 CV), 0-60% (15 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.069 g, 0.104 mmol, 73% 수율)을 수득하였다.

중간체 57

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{33-클로로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세테이트: MeOH (3 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[33-클로로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세테이트 (0.051 g, 0.077 mmol)의 용액을 3회 배기시키고 수소 기체 (벌룬)로 역충전하고, 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 여과 (0.45 μm 시린지 팁 필터)하였다. 여과물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

실시예 17

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{33-클로로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산: MeOH (2.0 ml) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{33-클로로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세테이트 (0.051 g, 0.077 mmol)의 용액을 1.0 N 수성 NaOH (0.385 ml, 0.385 mmol)로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 (70℃)하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.0023 g, 3.4 μmol, 4.5% 수율)을 수득하였다.

중간체 58

메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트. THF (50 mL) 중 0.91M KHMDS/THF (95 mL, 95 mmol)의 교반된 용액에 THF (300 mL) 중 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (25 g, 63.3 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 1시간 후, THF (100mL) 중 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사지리딘 (24.8 g, 95 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이 적색 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 오렌지색 용액을 포화 수성 NH₄Cl (400 mL)로 켄칭하고, EtOAc (400 mL)로 희석하고, 분리 깔때기를 사용하여 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 헥산으로 연화처리하고, 이어서 에테르 (5 x 50 mL)로 연화처리하여 황색 고체: 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (벤젠술폰아미드와 1:1 착물로서) 21 g을 수득하였다.

중간체 59

메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트. CH₂Cl₂ (700 mL) 중 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (12.9 g, 31.4 mmol) 및 벤젠술폰아미드 (2.96 g, 18.85 mmol)의 교반된 분리불가능한 혼합물에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (13.3 g, 31.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 교반하였으며, 이 때 반응이 TLC (1:1 헥산/EtOAc)에 의해 완결된 것으로 보였다. 반응물을 냉장고에 2시간 동안 배치한 다음, 중간 크기의 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 갈색 균질 용액을 포화 수성 Na₂CO₃ 140 mL로 처리하고, 30분 동안 신속하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 분리 깔때기 중 추가의 포화 수성 Na₂CO₃으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 또 다른 CH₂Cl₂ 1L의 보조 하에서의 실리카 겔 170g을 통해 여과하였다. 담황색 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 고체 9.5g을 수득하였으며, 이를 추가의 건조 후에 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트 8.43g (66%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

중간체 60

(S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트. 무수 톨루엔 (400 mL) 중 메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트 (14 g, 34.3 mmol)의 교반된 용액에 1.1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤/톨루엔 (12.5 mL, 13.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -35℃로 냉각시킨 다음, 카테콜보란/톨루엔의 4.17M 용액 (11.7 mL, 48 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 -15℃로 천천히 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 포화 수성 Na₂CO₃ (50 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 Na₂CO₃ (5 X 100 mL), 0.1N HCl (1 x 100mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여 목적 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 12 g (77%)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 61

(S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트. DCM (330 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (7.81 g, 19.02 mmol), t-부틸아세테이트 (160 mL)의 혼합물에 과염소산 (3.43 mL, 57.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO₃ (고체 NaHCO₃의 첨가에 의해 pH=7-8로 조절됨)으로 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 ~ 7g을 오일로서 수득하였다. CH₂Cl₂로 용리시키는 실리카 겔 70 g을 통해 여과하여 (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (5.71 g, 12.23 mmol, 64.3% 수율)를 수득하였다.

중간체 62

tert-부틸 4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: N₂ 분위기 하에, 3N MeMgBr/에테르 (1.67 mL, 5.02 mmol)를 에테르 (20 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (4g, 20.08 mmol)의 냉각된 (-25℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 포화 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 또 다른 에테르 20 mL를 첨가하고, 혼합물을 분리 깔때기에 분배하였다. 유기 상을 따로 모아두고, 수성 상을 또 다른 에테르 20 mL로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득한 다음, 이를 0-50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 tert-부틸 4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (4.30 g, 18.0 mmol, 90% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 63

tert-부틸 4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: DMF (50 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (4.30 g, 20.0 mmol)의 혼합물에 NaH (60 중량%) (1.60 g, 39.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 때, 알릴 브로마이드 (8.64 mL, 100 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일을 수득한 다음, 이를 0-25% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 3.1 g (61%)을 무색 오일로서 단리하였다.

중간체 64

4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드: tert-부틸 4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (3.10 g, 12.1 mmol) 및 4N HCl/디옥산 (15 mL, 60.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시켜 4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드 2.2 g (95%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

중간체 65

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트. (S)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (10.9 g, 23.3 mmol)를 DMF (100 mL) 중에 용해시켰다. N₂로 플러싱한 후, 4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘

HCl (7.34 g, 35.0 mmol) 및 휘니그 염기 (12.22 mL, 70.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응이 완결되도록 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 50℃에서 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 0.01N HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 헥산 약 600 mL 중에 용해시키고, 18시간 동안 동결기에서 냉각시켜 결정질 고체를 수득하였다. 여과하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 6.5 g을 수득하였다. 여과물을 바이오타지 (10-50% EtOAc)에 의해 정제하여 또 다른 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 5.71 g을 수득하였다. 목적 생성물의 합한 수율은 12.21 g (89%)이었다.

중간체 66

2-(2-(부트-3-엔-1-일)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온. 보론산을 문헌 [Kuznetsov, N.Yu.; Russ.Chem.Bull., Int.Ed., 2005, 54(3), 678-683]에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성하였다. 1-브로모-2-(부트-3-엔-1-일)벤젠 (953 mg, 4.51 mmol)을 건조 THF (5 mL) 중에 용해시키고, N₂ 분위기 하에 배치하고, -90℃로 냉각시켰다. t-BuLi (5.31 mL, 9.02 mmol)의 1.7M 펜탄 용액을 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이 담황색 용액을 15분 동안 교반하였으며, 이 때 트리메틸 보레이트 (716 μL, 6.41 mmol)를 한번에 모두 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 0℃로 가온되도록 하였다. 이 온도에 30분 동안 도달한 후, TMS-Cl (710 μL, 5.55 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 ~800 mg을 수득하였으며, 이는 목적 보로네이트 생성물 2-(부트-3-엔-1-일)페닐)보론산 396 mg을 함유하는 것으로 추정되었다. 조 보로네이트의 MIDA 보로네이트로의 전환율을 문헌 [Gillis, E.P.; and Burke, M.D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14084-14085]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 2-(부트-3-엔-1-일)페닐)보론산 (396 mg, 2.25 mmol)을 톨루엔 4 mL 중에 용해시켰다. 이를 DMSO 2 mL 중 2,2'-(메틸아잔디일)디아세트산의 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 톨루엔으로 충전된 딘-스타크 트랩에 장착하였다. 반응 혼합물을 물을 공비 제거하면서 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 톨루엔을 제거하였다. 잔류물을 N₂의 스트림으로 18시간 동안 처리하여 잔류 DMSO를 날려보냈다. 생성된 갈색 오일을 바이오타지 크로마토그래피 (Et₂O/MeCN 0-60% 구배)에 의해 정제하여 2-(2-(부트-3-엔-1-일)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (446 mg, 1.55 mmol, 69.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 67

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트. DMF (5 mL) 중 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (250 mg, 0.427 mmol)의 용액에 2-(2-(부트-3-엔-1-일)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (147 mg, 0.512 mmol), 2M 탄산나트륨 (0.427 mL, 0.854 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (35 mg, 0.030 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N₂로 플러싱하고, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (3x)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이를 바이오타지 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 233 mg (86% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 68

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z)-4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (116 mg, 0.182 mmol)를 DCE (150 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 N₂ 분위기 하에 오일 조에서 75℃로 가열하였다. 반응 플라스크가 75℃에 도달한 후, 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (11.45 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 황색 반응 혼합물은 녹색으로 변하였다. 85℃에서 2시간 동안 계속 교반하였으며, 이 때 반응이 TLC (4:1 헥산/EtOAc) 및 HPLC (E/Z 이성질체의 ~4:1 혼합물)에 의해 완결된 것으로 보였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 바이오타지 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물 84 mg을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 18

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 중간체 68 (82 mg, 0.135 mmol)을 MeOH (6 mL) 중에 용해시키고, 1N NaOH 0.4 mL로 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 가수분해가 완결되도록 유도하기 위해, 또 다른 1N NaOH 0.4 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 메탄올을 제거하고, 잔류물을 0.1N HCl과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 65 mg (77% 수율, 95% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. 2종의 올레핀 이성질체는 각각 78:22 E/Z의 비 또는 대략 4:1 E/Z로 존재한다.

실시예 19

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 실시예 18 (15 mg, 0.025 mmol)을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 용액을 N₂로 간략히 플럭싱한다. 10% Pd/C (2.68 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 벌룬 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 90% 순도 생성물 12 mg을 백색 고체로서 단리하였다. 이는 추가로 0-10% MeOH/DCM로 용리시키면서 바이오타지 크로마토그래피 (4g)에 의해 정제하여 목적 생성물 7 mg (44% 수율, 95%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 69

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트. 25 ml 마이크로웨이브 튜브에 1,4-디옥산 (12.00 ml) 및 물 (3ml) 중 중간체 65, 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (1.128 g, 5.12 mmol) 및 2.0 M 수성 탄산칼륨 (3.42 mL, 6.83 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 10분 동안 폭기하고, (Ph₃P)₄Pd (0.395 g, 0.342 mmol)로 처리한 다음, N₂로 1분 동안 폭기하였다. 반응관을 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 튜브에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척한 다음, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 (헥산 중 0% - 40% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 1.98 g (97%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.

중간체 70

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-(알릴옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: THF (2 mL) 중 중간체 69 (80 mg, 0.134 mmol), 프로프-2-엔-1-올 (23.28 mg, 0.401 mmol), 트리페닐포스핀 (105 mg, 0.401 mmol)의 혼합물에 DIAD (0.078 mL, 0.401 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 20% EtOac/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 80 mg 오일을 단리하였다. 이어서, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 50 mg (58.6%)을 회백색 고체로서 단리하였다.

중간체 71

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로 [25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: DCE (60 mL) 중 중간체 70 (50 mg, 0.078 mmol), 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (9.81 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 48 mg (100%)을 회백색 고체로서 단리하였다.

실시예 20

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: MeOH (2 mL) 중 중간체 71 (48 mg, 0.079 mmol), 1 N NaOH (0.393 mL, 0.393 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 정제용 HPLC (NH₄OAc/CH₃CN) (35%-65% B)에 의해 정제하여 목적 생성물 30 mg (71%, 95% 순도)을 백색 고체로서 단리하였다.

실시예 21

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: MeOH 중 실시예 20 (30 mg, 0.050 mmol), 10% Pd/C (5.35 mg, 5.03 μmol)의 혼합물을 H₂ 벌룬 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 28 mg (93%)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 72

(2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-(부트-3-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트. 중간체 72를 중간체 69 및 부트-3-엔-2-올을 사용하여 중간체 70의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 73

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로 [25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: DCE (60 mL) 중 중간체 72 (50 mg, 0.077 mmol), 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (9.60 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 47 mg (98%)을 회백색 고체로서 단리하였다. NMR: 2종의 이성질체의 1:1 혼합물.

실시예 22 및 23

MeOH (2 mL) 중 중간체 73 (47 mg, 0.075 mmol), NaOH (0.393 mL, 0.393 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 정제용 HPLC (NH₄OAc/CH₃CN)에 의해 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다.

실시예 22

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 제1 용리 화합물, 백색 고체 (18 mg, 37%).

실시예 23

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 제2 화합물, 백색 고체 (15 mg, 31%).

실시예 24

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 24를 실시예 23을 사용하여 실시예 21의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 25

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 25를 실시예 22를 사용하여 실시예 21의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 74

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트. 중간체 74를 중간체 69 및 3-부텐-1-올을 사용하여 중간체 70의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 75

중간체 75를 중간체 74를 사용하여 중간체 71의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다. 생성물은 2종의 이성질체 (트랜스/시스)의 혼합물이고, 비는 1:4이다.

실시예 26

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,28-디메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산: 실시예 26을 중간체 75를 사용하여 실시예 20의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 27

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,28-디메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 실시예 27을 실시예 26을 사용하여 실시예 21의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 76

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(2'-((R)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: THF (2 mL) 중 중간체 69 (50 mg, 0.084 mmol), (S)-펜트-4-엔-2-올 (21.58 mg, 0.251 mmol), 트리페닐포스핀 (65.7 mg, 0.251 mmol)의 혼합물에 DIAD (0.049 mL, 0.251 mmol)를 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 76 40 mg (72%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 77

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: DCE (40 mL) 중 중간체 76 (38 mg, 0.057 mmol), 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (7.14 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 35 mg (100%)을 담녹색 고체로서 단리하였다. 이는 시스/트랜스 이성질체의 혼합물이다.

중간체 78

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트. MeOH (2 mL) 중 중간체 77 (34 mg, 0.053 mmol), 10% Pd/C (5.66 mg, 5.32 μmol)의 혼합물을 H₂ 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축시켜 목적 생성물 30 mg (88%)을 담녹색 고체로서 수득하였다.

실시예 28

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: MeOH (2 mL) 중 중간체 78 (35 mg, 0.055 mmol), 1N NaOH (273 μl, 0.273 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 20 mg (56%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 79

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: THF (2 mL) 중 중간체 69 (50 mg, 0.084 mmol), (R)-펜트-4-엔-2-올 (21.58 mg, 0.251 mmol), 트리페닐포스핀 (65.7 mg, 0.251 mmol)의 혼합물에 DIAD (0.049 mL, 0.251 mmol)를 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 55 mg (99%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 80

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트. DCE (60 mL) 중 중간체 79 (60 mg, 0.090 mmol), 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (11.28 mg, 0.018 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 40 mg (70%)을 담녹색 고체로서 단리하였다. 이는 시스/트랜스 이성질체의 혼합물이고, 비는 1: 4이다.

중간체 81

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 81을 중간체 80을 사용하여 중간체 78의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 29

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 29를 중간체 81을 사용하여 실시예 28의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 82

(2-(펜트-4-엔-1-일)페닐)보론산: 이 화합물을 문헌 [Watson, I.D.G.; Ritter, S.; Toste, F.D. J.Am.Chem.Soc. 2009, 131, 2056-2057]에 기재된 절차를 따라 제조하였다. 1-브로모-2-(펜트-4-엔-1-일)벤젠 (480 mg, 2.132 mmol)을 톨루엔 (8 mL) 및 THF (2 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 트리이소프로필 보레이트 (0.490 mL, 2.132 mmol)를 첨가하였다. N₂ 분위기 하에서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 수동 시린지를 사용하여 n-부틸리튬 (0.853 mL, 2.132 mmol) (헥산 중 2.5 M)을 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 거의 무색의 용액을 -78℃에서 60분 동안 교반한 다음, -20℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 2 N HCl 10 mL로 켄칭하고, 실온으로 가온하기 위해 교반되도록 하였다. 수성 층을 에테르로 추출하였다. 유기 상을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 5-50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지 정제하여 목적 생성물 (65 mg, 0.342 mmol, 16.04% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

중간체 83

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(2'-(펜트-4-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 65 (159 mg, 0.272 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 N₂로 플러싱하면서, 중간체 82 (62 mg, 0.326 mmol), 탄산나트륨 (0.272 mL, 0.544 mmol) 및 (Ph₃P)₄Pd (21.99 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N₂로 플러싱하고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (3x)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이를 바이오타지 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물 121 mg (68%)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 84

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(24E)-4,28-디메틸-27-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 84를 중간체 83을 사용하여 중간체 68의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다. 이는 시스/트랜스 생성물의 혼합물이다.

중간체 85

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,28-디메틸-27-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일}아세트산: 중간체 85를 중간체 84를 사용하여 실시예 18의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 30

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,28-디메틸-27-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 실시예 30을 중간체 85를 사용하여 실시예 19의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 86

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-클로로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 86을 중간체 65 및 5-클로로-2-히드록시페닐보론산을 사용하여 중간체 69의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 87

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-(알릴옥시)-5'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 86 (205 mg, 0.296 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 고체 탄산칼륨 (82 mg, 0.593mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 3-브로모프로프-1-엔 (0.051 mL, 0.593 mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 192 mg (83% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 88

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[17-클로로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 88을 중간체 87을 사용하여 중간체 71의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 31

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[17-클로로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 실시예 31을 중간체 88을 사용하여 실시예 20의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 32

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{17-클로로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 실시예 32를 실시예 31을 사용하여 실시예 21의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 89

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-히드록시-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (5 mL) 중 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.375 g, 0.640 mmol), 2-히드록시-5-메틸페닐보론산 (0.195 g, 1.281 mmol) 및 2.0 M 수성 Na₂CO₃ (0.961 ml, 1.921 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 폭기하고, Pd(Ph₃P)₄ (0.052 g, 0.045 mmol)로 처리한 다음, 5분 동안 폭기하였다. 반응물을 7시간 동안 가열 (85℃)하면서 교반한 다음, 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, Et₂O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 (40 g SiO₂, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.303 g, 0.494 mmol, 77% 수율)을 연황색 유리질 고체로서 수득하였다.

중간체 90

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-(알릴옥시)-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 90을 중간체 89를 사용하여 중간체 87의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 91

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,17,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 91을 중간체 90을 사용하여 중간체 71의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 33 및 34

실시예 20의 제조 절차를 따른 중간체 91의 비누화로 실시예 33 및 34를 수득하였다.

실시예 33

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,17,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산:

실시예 34

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,17,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산:

실시예 35

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산:

실시예 35를 실시예 33을 사용하여 실시예 21의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 92

3-브로모-4-(부트-3-엔-1-일)피리딘: 이 화합물을 문헌 [Zhang, Z; Dwoskin, L and Crooks, P. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 2667-2669]에 따라 제조하였다.

중간체 93 (60)

(4-(부트-3-엔-1-일)피리딘-3-일)보론산: 톨루엔 (4 mL) 및 THF (1 mL) 중 중간체 92 (200 mg, 0.943 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (0.282 mL, 1.226 mmol)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 2.5M BuLi (0.490 mL, 1.226 mmol)를 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이 기간 동안에, 반응물 색상은 황색으로부터 오렌지색으로 변하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 15분 동안 0℃로 가온하였고, 용액은 다시 연황색이 되었다. 여기에 2N HCl (5 mL)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용액은 슬러리 (pH는 ~3으로 밝혀짐)가 되었다. 이어서, 이를 에테르로 희석하고, 유기 층을 버렸다. 수성 층을 1N NaOH를 사용하여 pH=7로 조절하고, 백색 ppt가 형성되었다. 이어서, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 150 mg 오일을 수득하였으며, 이를 CH₃CN 2 mL로 연화처리하고, 형성된 백색 고체를 건조시켜 목적 생성물 (150 mg, 0.847 mmol, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 94

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-(4-(부트-3-엔-1-일)피리딘-3-일)페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 마이크로웨이브 튜브에 DMF (2 mL) 중 중간체 65 (200 mg, 0.342 mmol), 중간체 93 (121 mg, 0.683 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨 (0.342 mL, 0.683 mmol)을 첨가하고, 질소로 1분 동안 폭기하고, (Ph₃P)₄Pd (39.5 mg, 0.034 mmol)로 처리한 다음, N₂로 1분 동안 폭기하였다. 반응관을 밀봉하고, 마이크로웨이브 튜브에서 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척한 다음, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 30% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 220 mg (100%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 95

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: DCE (150mL) 중 중간체 94 (190 mg, 0.298 mmol), (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드 (18.67 mg, 0.030 mmol), 토스산 (56.7 mg, 0.298 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 잔류물을 10 mL 포화 NaHCO₃에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 200 mg 황색 오일을 수득하였으며, 이어서 이를 30% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 150 mg (83%)을 백색 고체, 및 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 단리하였다.

실시예 36 및 37

MeOH (2 mL) 중 중간체 95 (100 mg, 0.164 mmol), 수산화나트륨 (0.820 mL, 0.820 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 1N HCl을 사용하여 pH= 6으로 조절하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 100 mg 백색 고체를 수득하였다. 이 혼합물 20 mg을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 36 및 37을 수득하였다.

실시예 36

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 주요 이성질체 (19 mg) 및 백색 고체.

실시예 37

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z)-4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 부차 이성질체 (1 mg).

실시예 38

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: MeOH (2 mL) 중 실시예 36 및 37 (60 mg, 0.101 mmol), 토스산 (19.16 mg, 0.101 mmol), Pd/C (10.72 mg, 10.07 μmol)의 혼합물을 H₂ 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 정제용 HPLC (CH₃CN/TFA 시스템)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 1 N NaOH를 사용하여 pH = 6으로 조절하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 26.5 mg (42%)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 96

tert-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: CH₂Cl₂ (50 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (4.5 g, 21.10 mmol)의 용액에 t-BuOK (3.08 g, 27.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 MeI (3.96 mL, 63.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 바이오타지 (0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 7.92 mmol, 37.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 97

(E)-tert-부틸 4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: THF (50 mL) 중 디에틸 알릴포스포네이트 (2.82 g, 15.84 mmol)의 용액에 1.6 M MeLi (9.90 mL, 15.84 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, HMPT (9.68 mL, 52.8 mmol)에 이어서 THF (10 mL) 중 (E)-tert-부틸 4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 7.16 mmol, 54.3% 수율)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 (0-20% EtOAc/헥산; 80g 칼럼)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 7.16 mmol, 54.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 98

(E)-4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘

HCl: (E)-tert-부틸 4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 7.16 mmol) 및 4M HCl/디옥산 (8.95 ml, 35.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 고체를 에테르/헥산으로 연화처리하고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 (E)-4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘

HCl (1.2 g, 6.39 mmol, 89% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

중간체 99

(S,E)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-(4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 61 (207 mg, 0.444 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, (E)-4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘

HCl (100 mg, 0.533 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.233 mL, 1.332 mmol)로 처리하였다. 담갈색의 균질한 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 50℃에서 농축시키고, EtOAc 50 mL와 0.1 N HCl 5 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (5mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이어서, 이를 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 219 mg (81%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 100

메틸 (2S)-2-(2-{3-[2-(부트-3-엔-1-일)페닐]페닐}-7-{4-[(1E)-부타-1,3-디엔-1-일]-4-메틸피페리딘-1-일}-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 디옥산 (1.6 mL), 물 (0.4 mL) 중 중간체 26 (56.8 mg, 0.258 mmol), 중간체 99 (100 mg, 0.172 mmol), 2.0 M 수성 K₂CO₃ (0.172 mL, 0.344 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하고, (Ph₃P)₄Pd (19.87 mg, 0.017 mmol)로 처리한 다음, N₂하에 1분 동안 폭기하였다. 반응관을 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 튜브에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척한 다음, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 (헥산 중 0% - 20% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 75 mg (69%)을 회백색 발포체로서 단리하였다.

중간체 101 및 102

DCE (75 mL) 중 중간체 100 (75 mg, 0.119 mmol), 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (14.85 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다.

중간체 101

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z,25E)-4,27-디메틸-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-도데카엔-3-일]아세테이트: 20 mg (25%, 90% 순도)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 102

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E,25E)-4,27-디메틸-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-도데카엔-3-일]아세테이트: 62 mg (78%, 90% 순도)을 백색 고체로서 단리하였다.

실시예 39

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z,25E)-4,27-디메틸-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-도데카엔-3-일]아세트산: MeOH (2 mL) 중 중간체 101 (20 mg, 0.033 mmol), NaOH (0.165 mL, 0.165 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 10.8 mg (53%)을 백색 고체로서 단리하였다.

실시예 40

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E,25E)-4,27-디메틸-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-도데카엔-3-일]아세트산: 실시예 40을 중간체 102를 사용하여 실시예 39의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 41

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: MeOH (5 mL), DCM (0.5 mL) 중 실시예 40 (32 mg, 0.054 mmol), Pd/C (5.76 mg, 5.42 μmol)의 혼합물을 H₂ 벌룬 하에 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 2.2 mg (6.5%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 103

(S,E)-메틸 2-(7-(4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-클로로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 마이크로웨이브 튜브에 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (S,E)-메틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-(4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (100 mg, 0.172 mmol), (5-클로로-2-히드록시페닐)보론산 (44.5 mg, 0.258 mmol) 및 2.0 M 수성 K₂CO₃ (0.086 mL, 0.172 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 1분 동안 폭기하고, Pd(PPh₃)₄ (19.87 mg, 0.017 mmol)로 처리한 다음, 1분 동안 폭기하였다. 반응관을 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 튜브에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 40% 완결을 나타냈다. 추가의 Pd(PPh₃)₄ 10 mg을 첨가하고, 90℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척한 다음, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 (헥산 중 0% - 40% EtOAc)에 의해 여과하여 생성물 80 mg (74%)을 회백색 발포체로서 단리하였다.

중간체 104

(S,E)-메틸 2-(2-(2'-(알릴옥시)-5'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-7-(4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: (S,E)-메틸 2-(7-(4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-클로로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (90 mg, 0.143 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 고체 K₂CO₃ (39.5 mg, 0.286 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 3-브로모프로프-1-엔 (0.024 mL, 0.286 mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S,E)-메틸 2-(2-(2'-(알릴옥시)-5'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-7-(4-(부타-1,3-디엔-1-일)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (90 mg, 0.134 mmol, 94% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 105

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z,25E)-17-클로로-4,27-디메틸-21-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-도데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 105를 중간체 104를 사용하여 중간체 101의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다. 이는 트랜스/시스 이성질체의 5:3 혼합물이다.

실시예 42 및 43

MeOH (2mL) /THF (1 mL) 중 중간체 105 (80 mg, 0.078 mmol), NaOH (0.390 mL, 0.390 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH=5로 조절하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 63 mg (76%) 백색 고체를 수득하였다. 이것의 20 mg을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다.

실시예 42

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z,25E)-17-클로로-4,27-디메틸-21-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-도데카엔-3-일]아세트산: 4.1 mg을 백색 고체로서 단리하였다.

실시예 43

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E,25E)-17-클로로-4,27-디메틸-21-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-도데카엔-3-일]아세트산: 1.1 mg을 단리하였다.

실시예 44 및 45

MeOH (5 mL) 중 실시예 42 및 43 (40 mg, 0.040 mmol), Pd/C (4.24 mg, 3.99 μmol)의 혼합물을 파르 진탕기를 사용하여 60 psi에서 6시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 이를 여과하고, 정제용 HPLC (CH₃CN/NH₄OAc)에 의해 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다.

실시예 44

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{17-클로로-4,27-디메틸-21-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 12 mg (43%, 90% 순도)을 백색 고체로서 단리하였다.

실시예 45

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(25E)-17-클로로-4,27-디메틸-21-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,25-운데카엔-3-일]아세트산: 2 mg (7%, 90% 순도)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 106

(2-(부트-3-엔-1-일)피리딘-3-일)보론산: 톨루엔 (4 mL) 및 THF (1 mL) 중 3-브로모-2-(부트-3-엔-1-일)피리딘 (문헌 [Zhang, Z; Dwoskin, L and Crooks, P. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 2667-2669, 550 mg, 2.59 mmol]) 및 트리이소프로필 보레이트 (0.775 mL, 3.37 mmol)의 교반 용액에 2.5 M n-BuLi (1.349 mL, 3.37 mmol)를 -78℃에서 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이 기간 동안에, 반응물 색상은 황색으로부터 오렌지색으로 변하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 15분 동안 가온하였다. 이어서, 이를 2 N HCl (5 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 용액은 슬러리 (pH는 ~3으로 밝혀짐)가 되었다. 이어서, 이를 에테르로 희석하고, 에테르 층을 버렸다. 수성 층을 pH = 7-8로 조절하였다. 백색 혼탁물을 형성하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 450 mg (98%)을 백색 발포체로서 수득하였다.

중간체 107

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-(2-(부트-3-엔-1-일)피리딘-3-일)페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 107을 중간체 65 및 106을 사용하여 중간체 94의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 108

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8,19-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 108을 중간체 107을 사용하여 중간체 95의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 109

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8,19-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세테이트: MeOH (2 mL) 중 중간체 108 (32 mg, 0.052 mmol), Pd/C (5.58 mg, 5.25 μmol)의 혼합물을 H₂ 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 30 mg (93%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 46

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8,19-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: MeOH (2 mL) 중 중간체 109 (30 mg, 0.049 mmol), NaOH (0.245 mL, 0.245 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 여과하고, 정제용 HPLC (NH₄OAc/CH₃CN)에 의해 정제하여 목적 생성물 25 mg (81%)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 110

(S)메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 110 (73)을 중간체 65 및 4-플루오로-2-히드록시페닐보론산을 사용하여 중간체 69 (31)의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 111

(S)-메틸 2-(2-(2'-(알릴옥시)-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 111을 중간체 110을 사용하여 중간체 87의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 112

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z)-18-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 112를 중간체 111을 사용하여 중간체 71의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다. 이는 트랜스/시스 이성질체의 혼합물이다.

실시예 47 및 48

실시예 20의 제조 절차를 따른 중간체 112의 비누화로 2종의 화합물을 수득하였다.

실시예 47

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z)-18-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산:

실시예 48

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-18-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산:

실시예 49

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{18-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 실시예 49를 실시예 47 및 48을 사용하여 실시예 21의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 113

(S)-메틸 2-(7-(4-(부트-3-엔-1-일)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-(4-(부트-3-엔-1-일)피리딘-3-일)페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 113을 중간체 65 및 중간체 93을 사용하여 중간체 94의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 114

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-4,27-디메틸-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 114를 중간체 113을 사용하여 중간체 95의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다. 이는 시스/트랜스 이성질체의 혼합물이다.

실시예 50 (39) 및 51 (40)

실시예 20의 제조 절차를 따른 중간체 114의 가수분해는 2종의 화합물을 제공하였다.

실시예 50

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-4,27-디메틸-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산:

실시예 51

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z)-4,27-디메틸-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산:

실시예 52

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 실시예 52를 실시예 50 및 51의 혼합물을 사용하여 실시예 21의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 115

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(5'-메틸-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: THF (5 ml) 중 중간체 89 (600 mg, 0.979 mmol), (R)-펜트-4-엔-2-올 (253 mg, 2.94 mmol), 트리페닐포스핀 (514 mg, 1.958 mmol), DEAD (0.310 mL, 1.958 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 희석하였다. 유기부를 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 500 mg을 오일로서 단리하였다.

중간체 116

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: DCE (750 mL) 중 중간체 115 (600 mg, 0.881 mmol), (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드 (55.2 mg, 0.088 mmol), 아이오딘화구리 (I) (168 mg, 0.881 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 농축시켜 600 mg 암녹색 고체를 수득하였다.

생성물은 시스/트랜스 생성물의 혼합물이다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 53 (42) 및 54 (43)

MeOH (2 mL) 중 중간체 116 (40 mg, 0.061 mmol), NaOH (0.613 mL, 0.613 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다.

실시예 53

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24E)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산: 17.6 mg (44%)을 백색 고체로서 단리하였다.

실시예 54

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24Z)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산: 1.8 mg (4.5%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 117

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: MeOH (30 mL) 중 중간체 116 (700 mg, 1.072 mmol)의 조 혼합물에 NaBH₄ (203 mg, 5.36 mmol)를 1시간 내에 5회 첨가하였다. 1시간 후, 이를 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 800 mg 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 이를 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 480 mg (68%)을 백색 고체로서 단리하였다.

실시예 55

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 55를 중간체 117을 사용하여 실시예 28의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 118

3-브로모-4-(부트-3-엔-2-일옥시)피리딘: THF (1 mL) 중 3-브로모피리딘-4-올 (0.6 g, 3.45 mmol), 부트-3-엔-2-올 (0.746 g, 10.35 mmol), 트리페닐포스핀 (2.71 g, 10.35 mmol), DIAD (2.011 mL, 10.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 EtOac로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1 g 오일을 수득하였으며, 이어서 이를 30% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 750 mg (95%)을 오일로서 단리하였다.

중간체 119

(2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-(4-(부트-3-엔-2-일옥시)피리딘-3-일)페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 마이크로웨이브 튜브에 DMF (2 mL) 중 중간체 65 (100 mg, 0.171 mmol), (4-(부트-3-엔-2-일옥시)피리딘-3-일)보론산 (49.4 mg, 0.256 mmol) (중간체 118을 사용하여 중간체 93의 제조 절차를 따름으로써 제조함), 2.0 M 수성 탄산나트륨 (0.171 mL, 0.342 mmol)을 첨가하고, 질소로 1분 동안 폭기하고, (Ph₃)₄Pd (19.74 mg, 0.017 mmol)로 처리한 다음, N₂로 1분 동안 폭기하였다. 반응관을 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 튜브에서 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 30% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 80 mg (72%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 120 및 121

DCE (100 mL) 중 중간체 119 (100 mg, 0.153 mmol), (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드 (9.58 mg, 0.015 mmol), 토스산 (29.1 mg, 0.153 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다.

중간체 120

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R,23E)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: 5.9 mg (6%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 121

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,23E)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: 5 mg (5%)을 백색 고체로서 단리하였다.

실시예 56

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 실시예 56을 중간체 120을 사용하여 실시예 20의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 57

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 실시예 57을 중간체 121을 사용하여 실시예 20의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 122

(2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-(부트-3-엔-2-일옥시)-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 122를 중간체 89 및 부트-3-엔-2-올을 사용하여 중간체 70의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 123

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,17,22,27-테트라메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 123을 중간체 122를 사용하여 중간체 71의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 58 및 59

MeOH (2 mL) 중 중간체 123 (116 mg, 0.182 mmol), NaOH (0.908 mL, 0.908 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다.

실시예 58

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,17,22,27-테트라메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 11.8 mg (10%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 59

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,27-테트라메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 10.3 mg (8.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 60

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,17,22,27-테트라메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 60을 실시예 58을 사용하여 실시예 21의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 61

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,27-테트라메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 61을 실시예 59를 사용하여 실시예 21의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 124

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-플루오로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 124를 중간체 65 및 5-플루오로-2-히드록시페닐보론산을 사용하여 중간체 69의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 125

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-(알릴옥시)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 125를 중간체 124를 사용하여 중간체 87의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 126

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[17-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 126을 중간체 125를 사용하여 중간체 71의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

이는 시스/트랜스 이성질체의 혼합물이다.

실시예 62

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[17-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 실시예 62를 중간체 126을 사용하여 실시예 20의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 127

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{17-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세테이트: 중간체 127을 중간체 126을 사용하여 중간체 78의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 63

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{17-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 실시예 63을 중간체 127을 사용하여 실시예 28의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 128

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-((S)-헥스-5-엔-2-일옥시)-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 128을 중간체 89 및 (R)-헥스-5-엔-2-올을 사용하여 중간체 78의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 129

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,29-테트라메틸-21,28-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[27.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]펜타트리아콘타-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,25-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 129를 중간체 128을 사용하여 중간체 116의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

이는 시스/트랜스 생성물의 혼합물이다.

실시예 64

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,29-테트라메틸-21,28-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[27.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]펜타트리아콘타-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,25-운데카엔-3-일]아세트산: 실시예 64를 중간체 129를 사용하여 실시예 20의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 130

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,29-테트라메틸-21,28-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[27.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]펜타트리아콘타-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 130을 중간체 129를 사용하여 중간체 117의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 65

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,29-테트라메틸-21,28-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[27.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]펜타트리아콘타-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 65를 중간체 130을 사용하여 실시예 28의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 131

(4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)보론산: DCM (2 mL) 중 (4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐)보론산 (100 mg, 0.499 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BBr₃ (0.142 mL, 1.497 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 150 mg (97% 수율, 60% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다.

중간체 132

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-클로로-2'-히드록시-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 132를 중간체 65 및 131을 사용하여 중간체 89의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 133

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-클로로-5'-메틸-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 133을 중간체 132 및 (R)-펜트-4-엔-2-올을 사용하여 중간체 115의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 134

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-클로로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 134를 중간체 133을 사용하여 중간체 116의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

이는 시스/트랜스 이성질체의 혼합물이다.

실시예 66

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-클로로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산: 실시예 66을 중간체 134를 사용하여 실시예 20의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 135

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-클로로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 135를 중간체 134를 사용하여 중간체 117의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 67

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-클로로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 67을 중간체 135를 사용하여 실시예 28의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 136

(2-플루오로-6-히드록시-3-메틸페닐)보론산: (2-플루오로-6-메톡시-3-메틸페닐)보론산 (200 mg, 1.087 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BBr₃ (0.308 mL, 3.26 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 185 mg (95%)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 137

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-플루오로-6'-히드록시-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 137을 중간체 65 및 136을 사용하여 중간체 89의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 138

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-플루오로-3'-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 138을 중간체 137 및 (R)-펜트-4-엔-2-올을 사용하여 중간체 115의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

이는 시스/트랜스 혼합물의 혼합물이다.

중간체 139

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 139를 중간체 138을 사용하여 중간체 116의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

생성물은 시스/트랜스 생성물의 혼합물이었다.

실시예 68 및 69

실시예 20의 제조 절차를 따른 중간체 139의 비누화로 2종의 화합물을 수득하였다.

실시예 68

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24E)-16-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산:

실시예 69

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24Z)-16-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산:

중간체 140

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 140을 중간체 139을 사용하여 중간체 117의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 70

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 70을 중간체 140을 사용하여 실시예 20의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 141

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-시아노-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 141을 중간체 65 및 5-시아노-2-히드록실페닐보론산을 사용하여 중간체 89의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 142

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-시아노-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 142를 중간체 141 및 (R)-펜트-4-엔-2-올을 사용하여 중간체 115의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 143

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-이소시아노-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 142를 중간체 142를 사용하여 중간체 116의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

생성물은 시스/트랜스 이성질체의 혼합물이었다.

실시예 71 및 72

MeOH (1 mL) 중 중간체 143 (12 mg, 0.018 mmol), NaOH (0.090 mL, 0.090 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다.

실시예 71

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-이소시아노-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산: 3.3 mg (27%)을 백색 고체로서 단리하였다.

실시예 72

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-카르바모일-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산: 1.5 mg (12%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 144

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-이소시아노-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: MeOH (1 mL) 중 중간체 143 (40 mg, 0.060 mmol), Pd/C (0.641 mg, 6.03 μmol)의 혼합물을 H₂ 벌룬 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 25 mg (62%)을 백색 고체로서 단리하였다.

실시예 73

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-시아노-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 73을 중간체 144를 사용하여 실시예 28의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 145

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-히드록시-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 145를 중간체 65 및 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 사용하여 중간체 89의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 146

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(4'-메틸-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 146을 중간체 145 및 (R)-펜트-4-엔-2-올을 사용하여 중간체 115의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 147

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 147을 중간체 146을 사용하여 중간체 116의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

생성물은 시스/트랜스 이성질체의 혼합물이다.

중간체 148

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 148을 147을 사용하여 중간체 117의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 74

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 74를 중간체 148을 사용하여 실시예 28의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 149

2-브로모-4,5-디메틸페놀: DCM (10 mL) 중 3,4-디메틸페놀 (2 g, 16.37 mmol)의 혼합물을 브로민 (0.843 mL, 16.37 mmol)에 -78℃에서 적가하고, 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 아황산나트륨 용액을 첨가한 다음, 이를 실온에서 5분 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2 g 오일을 수득하였다. 이어서, 이를 5% EtOAc/헥산으로 정제하여 목적 생성물 800 mg (24%)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 150

(S)-1-브로모-4,5-디메틸-2-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠: THF (5ml) 중 중간체 149 (200 mg, 0.995 mmol), (R)-펜트-4-엔-2-올 (171 mg, 1.989 mmol), 트리페닐포스핀 (522 mg, 1.989 mmol), (Z)-디에틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (346 mg, 1.989 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 농축시키고, 3% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 220 mg (82%)을 오일로서 단리하였다.

중간체 151

(S)-2-(4,5-디메틸-2-(펜트-4-엔-2-일옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란: THF (2 mL) 중 중간체 150 (120 mg, 0.446 mmol)의 혼합물에 2.5M n-BuLi (0.214 mL, 0.535 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 이를 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (100 mg, 0.535 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 0.108 g (45%)을 오일로서 수득하였다.

중간체 152

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4',5'-디메틸-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (1.5 mL) 중 중간체 65 (50 mg, 0.085 mmol), 중간체 151 (108 mg, 0.171 mmol), Na₂CO₃ (0.107 mL, 0.213 mmol)의 혼합물을 진공 하에, N₂로 3회 역충전하였다. 이어서, (Ph₃P)₄Pd (9.87 mg, 8.54 μmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브 튜브에서 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기부를 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 150 mg 오일을 수득한 다음, 이를 25% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 80 mg(94%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 153

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 153을 중간체 152를 사용하여 중간체 116의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

생성물은 시스/트랜스 이성질체의 혼합물이다.

실시예 75

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산: 실시예 75를 중간체 153을 사용하여 실시예 20의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 154

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 154를 중간체 153을 사용하여 중간체 117의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 76

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 76을 중간체 154를 사용하여 실시예 28의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 155

(2-히드록시-6-메틸페닐)보론산: 중간체 155를 (2-메톡시-6-메틸페닐)보란디올을 사용하여 중간체 136의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 156

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-히드록시-6'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 156을 중간체 65 및 155를 사용하여 중간체 89의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 157

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(2'-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 157을 중간체 156 및 (R)-펜트-4-엔-2-올을 사용하여 중간체 115의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 158

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,16,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 158을 중간체 157을 사용하여 중간체 116의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

생성물은 시스/트랜스 이성질체의 혼합물이다.

중간체 159

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,16,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 159를 중간체 158을 사용하여 중간체 117의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 77

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,16,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 77을 중간체 159를 사용하여 실시예 28의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 160

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-히드록시-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 160을 중간체 65 및 (4-플루오로-2-히드록시-5-메틸페닐)보론산을 사용하여 중간체 89의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 161

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-5'-메틸-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 161을 중간체 161 및 (R)-펜트-4-엔-2-올을 사용하여 중간체 115의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 162

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 162을 중간체 161을 사용하여 중간체 116의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

생성물은 시스/트랜스 이성질체의 혼합물이다.

실시예 78

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산: 실시예 78을 중간체 162를 사용하여 실시예 20의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 163

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 163을 중간체 162를 사용하여 중간체 117의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

실시예 79

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 79를 중간체 163을 사용하여 실시예 28의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

중간체 164

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-히드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트. DMF (1 mL) 중 (2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (106 mg, 0.512 mmol), (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (150 mg, 0.256 mmol), Na₂CO₃ (0.320 mL, 0.640 mmol)의 혼합물을 3회 배기시키고 N₂로 역충전하였다. 여기에 (Ph₃P)₄Pd (29.6 mg, 0.026 mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브 튜브에서 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기부를 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 150 mg 오일을 수득하였으며, 이를 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-히드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 89 mg (52%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 165

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: THF (2 mL) 중 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-히드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (89 mg, 0.133 mmol), (R)-펜트-4-엔-2-올 (34.5 mg, 0.400 mmol), 트리페닐포스핀 (105 mg, 0.400 mmol) 및 DEAD (69.7 mg, 0.400 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기부를 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 100 mg 황색 오일을 수득하였으며, 이를 30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 74 mg (75%)을 오일로서 단리하였다.

중간체 166

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,28-트리메틸-17-(트리플루오로메틸)-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: ClCH₂CH₂Cl (80 mL) 중 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (74 mg, 0.101 mmol), (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드 (6.31 mg, 10.07 μmol), 아이오딘화구리 (I) (19.18 mg, 0.101 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 20% EtOac/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24Z)-4,22,28-트리메틸-17-(트리플루오로메틸)-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트 50 mg (70%)을 회백색 고체로서 단리하였다. 생성물은 시스/트랜스 생성물의 혼합물이다.

중간체 167

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,28-트리메틸-17-(트리플루오로메틸)-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: MeOH (2 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24Z)-4,22,28-트리메틸-17-(트리플루오로메틸)-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트 (50 mg, 0.071 mmol), 10%Pd/C (7.53 mg, 7.07 μmol)의 혼합물을 H₂ 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 농축시키고, 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,28-트리메틸-17-(트리플루오로메틸)-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트 38 mg을 회백색 고체로서 단리하였다.

실시예 80

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,28-트리메틸-17-(트리플루오로메틸)-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: MeOH (2 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,28-트리메틸-17-(트리플루오로메틸)-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트 (38 mg, 0.054 mmol), NaOH (0.268 mL, 0.268 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 168

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-플루오로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.24 g, 0.41 mmol, 1 당량), (5-플루오로-2-히드록시페닐)보론산 (96 mg, 0.62 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(PPh₃)₄ (47 mg, 0.041 mmol, 0.1 당량)에 DMF (질소로 10분 동안 폭기함으로써 탈기된 4.1 mL)를 첨가하였다. Na₂CO₃ (2 M 수용액 0.41 mL, 0.82 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% 아세톤)에 의해 정제하여 생성물을 황색 발포체 (0.19 g, 75%)로서 수득하였다.

중간체 169

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-플루오로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: THF (1.54 mL) 중 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-플루오로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.19 g, 0.31 mmol, 1 당량), (R)-펜트-4-엔-2-올 (0.095 mL, 0.92 mmol, 3 당량) 및 PPh₃ (0.16 g, 0.62 mmol, 2 당량)의 용액에 DEAD (0.098 mL, 0.62 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 에테르로 희석하고, 물로 세척하엿다. 에테르 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 발포체 (0.17 g, 81%)로서 수득하였다.

중간체 170

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: DCE (50 mL) 중 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-플루오로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.17 g, 0.25 mmol, 1 당량)의 용액을 80℃로 가열하였다. 호베이다 그럽스 2세대 촉매 (31 mg, 0.05 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 연녹갈색 용액을 1.5시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 암색 잔류물을 MeOH (5 mL)에 취하고, NaBH₄ (13 mg, 0.35 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 무색 필름 (62 mg, 38%)으로서 수득하였다.

실시예 81

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: MeOH (0.85 mL) 및 물 (0.09 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트 (62 mg, 0.094 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH

H₂O (79 mg, 1.88 mmol, 20 당량)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, DMF (1 mL)를 첨가하여 우윳빛 백색의 불투명한 용액을 가용화하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 페닐, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5분 유지함; 유량: 20 mL/분. 생성물 (13.7 mg, 22%)을 단리하였다.

중간체 171

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-클로로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 168과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 및 (5-클로로-2-히드록시페닐)보론산으로부터 제조하여 69% 수율을 얻었다.

중간체 172

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-클로로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 169과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-클로로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트로부터 제조하여 94% 수율을 얻었다.

중간체 172

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 170과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-클로로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트로부터 제조하여 47% 수율을 얻었다.

실시예 82

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 81과 동일한 절차를 사용하여 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트로부터 제조하여 47% 수율을 얻었다.

중간체 173

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 168과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 및 (4-플루오로-2-히드록시페닐)보론산으로부터 제조하여 69% 수율을 얻었다.

중간체 174

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 169와 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트로부터 제조하여 95% 수율을 얻었다.

중간체 175

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 170과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트로부터 제조하여 21% 수율을 얻었다.

실시예 83

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산:

실시예 81과 동일한 절차를 사용하여 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트로부터 제조하여 47% 수율을 얻었다.

중간체 176

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 168과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 및 (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산으로부터 제조하여 75% 수율을 얻었다.

중간체 177

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 169와 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-플루오로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트로부터 제조하여 80% 수율을 얻었다.

실시예 84

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 중간체 170 및 실시예 81과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트로부터 제조하여 12% 수율을 얻었다.

중간체 178

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-클로로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 168과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 및 (2-클로로-6-히드록시페닐)보론산으로부터 제조하여 81% 수율을 얻었다.

중간체 179

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-클로로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 169와 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-클로로-6'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트로부터 제조하여 83% 수율을 얻었다.

중간체 180

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 170과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-클로로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트로부터 제조하여 32% 수율을 얻었다.

실시예 85

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 81과 동일한 절차를 사용하여 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트로부터 제조하여 32% 수율을 얻었다.

중간체 181

(S)-1-브로모-4-클로로-2-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠: THF (6.4 mL) 중 2-브로모-5-클로로페놀 (0.40 g, 1.93 mmol, 1 당량), (R)-펜트-4-엔-2-올 (0.397 mL, 3.86 mmol, 2 당량) 및 PPh₃ (1.01 g, 3.86 mmol, 2 당량)의 용액에 DEAD (0.61 mL, 3.86 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응물을 에테르로 희석하고, 1 N NaOH로 세척하였다. 에테르 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일 (0.49 g, 92%)로서 수득하였다.

중간체 182

(S)-2-(4-클로로-2-(펜트-4-엔-2-일옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란: THF 중 (S)-1-브로모-4-클로로-2-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠 (0.49 g, 1.78 mmol, 1 당량)의 용액을 -78℃ (IPA/CO₂)로 냉각시켰다. nBuLi (헥산 중 1.6 M 용액 1.33 mL, 2.13 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 어떠한 색 변화도 관찰되지 않았다. 30분 동안 교반한 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.44 mL, 3.13 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황갈색 오일 (0.59 g, ~100%)로서 수득하였다.

중간체 183

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-클로로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 168과 동일한 절차를 사용하여 (S)-2-(4-클로로-2-(펜트-4-엔-2-일옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트로부터 제조하여 92% 수율을 얻었다.

중간체 184

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 170과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-클로로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트로부터 제조하여 57% 수율을 얻었다.

실시예 86

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 81과 동일한 절차를 사용하여 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트로부터 제조하여 82% 수율을 얻었다.

중간체 185

(S)-4-브로모-3-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤조니트릴: THF (25 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (1.0 g, 5.00 mmol, 1 당량) 및 (S)-펜트-4-엔-2-올 (0.52 g, 6.00 mmol, 1.2 당량)의 용액에 NaH (광유 중 60% 현탁액 0.24 g, 6.00 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 상당한 발포와 함께 느린 기체 발생이 관찰되었다. 5시간 후, 에테르로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 에테르 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일 (0.94 g, 71%)로서 수득하였다.

중간체 186

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-시아노-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: THF (3.4 mL) 중 (S)-4-브로모-3-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤조니트릴 (0.136 g, 0.51 mmol, 1.5 당량)의 용액에 리케 아연 (THF 중 10 g/100 mL 슬러리 0.67 mL, 1.03 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 아연산염 용액을 여과하고, THF (1.7 mL) 중 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.20 g, 0.34 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃의 포화 수용액으로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일 (0.14 g, 59%)로서 수득하였다.

중간체 187

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-시아노-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: 중간체 170과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-시아노-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트로부터 제조하여 16% 수율을 얻었다.

실시예 87

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-시아노-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 실시예 81과 동일한 절차를 사용하여 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-시아노-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트로부터 제조하여 19% 수율을 얻었다.

중간체 188 및 189

2-브로모-4-클로로-5-메틸페놀 및 2-브로모-4-클로로-3-메틸페놀: AcOH (69 mL) 중 4-클로로-3-메틸페놀 (2.2 g, 15.4 mmol, 1 당량)의 용액에 물 (8 mL) 중 브로민 (0.80 mL, 15.4 mmol, 1 당량)의 용액과 약간의 AcOH (브로민을 가용화하기 위함)를 함께 천천히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 취하고, 1 N NaS₂O₃ 및 NaHCO₃의 포화 수용액으로 세척하였다. 에테르 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물의 분리불가능한 혼합물을 무색 오일 (2.7 g, 79%)로서 2:1 비로 수득하였다.

2-브로모-4-클로로-5-메틸페놀:

및 2-브로모-4-클로로-3-메틸페놀:

중간체 190 및 191

(S)-1-브로모-5-클로로-4-메틸-2-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠 및 (S)-2-브로모-4-클로로-3-메틸-1-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠: 중간체 7a와 동일한 절차를 사용하여 2-브로모-4-클로로-5-메틸페놀 및 2-브로모-4-클로로-3-메틸페놀의 2:1 혼합물로부터 제조하여 생성물의 분리불가능한 혼합물을 90% 수율 및 2:1 비로 수득하였다.

(S)-1-브로모-5-클로로-4-메틸-2-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠:

및 (S)-2-브로모-4-클로로-3-메틸-1-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠:

중간체 192 및 193

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-클로로-4'-메틸-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 및 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3'-클로로-2'-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 182 및 168과 동일한 절차를 사용하여 (S)-1-브로모-5-클로로-4-메틸-2-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠 및 (S)-2-브로모-4-클로로-3-메틸-1-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠의 2:1 혼합물로부터 제조하여 생성물의 분리불가능한 혼합물을 98% 수율 및 2:1 비로 수득하였다. (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-클로로-4'-메틸-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트.

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3'-클로로-2'-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트.

실시예 88, 89 및 90

중간체 170 및 실시예 81과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-클로로-4'-메틸-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 및 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3'-클로로-2'-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트의 2:1 혼합물로부터 제조하여 3종의 화합물을 수득하였다.

실시예 88

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-클로로-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 5% 수율.

실시예 89

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-클로로-4,16,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 2% 수율.

실시예 90

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-17-클로로-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 2% 수율. 반전된 입체화학은 미츠노부 반응의 초기의 부차적인 이중 반전 부산물로서 생성될 것이고, 이행된다.

중간체 194 및 195

2-브로모-4-플루오로-5-메틸페놀 및 2-브로모-4-플루오로-3-메틸페놀: 중간체 188 및 189와 동일한 절차를 사용하여 4-플루오로-3-메틸페놀로부터 제조하여 59% 수율 및 2:1 비를 얻었다.

2-브로모-4-플루오로-5-메틸페놀:

및 2-브로모-4-플루오로-3-메틸페놀:

중간체 196 및 197

(S)-1-브로모-5-플루오로-4-메틸-2-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠 및 (S)-2-브로모-4-플루오로-3-메틸-1-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠:

중간체 185와 동일한 절차를 사용하여 2-브로모-4-플루오로-5-메틸페놀 및 2-브로모-4-플루오로-3-메틸페놀의 2:1 혼합물로부터 제조하여 생성물의 분리불가능한 혼합물을 88% 수율 및 2:1 비로 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

중간체 198 및 199

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-플루오로-4'-메틸-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 및 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3'-플루오로-2'-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 182 및 168과 동일한 절차를 사용하여 (S)-1-브로모-5-플루오로-4-메틸-2-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠 및 (S)-2-브로모-4-플루오로-3-메틸-1-(펜트-4-엔-2-일옥시)벤젠의 2:1 혼합물로부터 제조하여 생성물의 분리불가능한 혼합물을 63% 수율 및 2:1 비로 수득하였다. (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-플루오로-4'-메틸-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트.

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3'-플루오로-2'-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트.

실시예 91

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-플루오로-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: 중간체 170 및 실시예 81과 동일한 절차를 사용하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(5'-플루오로-4'-메틸-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 및 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3'-플루오로-2'-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트의 2:1 혼합물로부터 제조하여 9% 수율을 얻었다.

중간체 200

에틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트: 중간체 4의 절차에 따라 제조하였다.

중간체 201

에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트: DMF (150 ml) 중 에틸 2-(2-(3-브로모페닐)-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (28 g, 68.5 mmol)의 혼합물을 4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘

HCl (14.3 g, 74.6 mmol) 및 휘니그 염기 (35.9 ml, 206 mmol)로 처리하고, 혼합물을 16시간 동안 가열 (60℃ 오일 조)하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완결을 나타냈다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, Et₂O로 희석하고, 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 바이오타지 (5-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (32.6 g, 61.8 mmol, 90% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다.

중간체 202

에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트: THF (150 mL) 중 1M KHMDS/THF (49.3 mL, 49.3 mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (20 g, 37.9 mmol)의 THF 용액 (100 mL)을 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사지리딘 (12.88 g, 49.3 mmol)의 THF 용액 (100 mL)을 첨가하고, -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 암색 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 바이오타지 (5-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (17 g, 31.3 mmol, 82% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. 불순물은 NMR에 의해 존재했다. 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 203

에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트: 건조 DCM (500 mL) 중 에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (32 g, 58.9 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (24.97 g, 58.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 밝은 오렌지색-적색 용액을 90분 동안 적가하였다. 임의의 미반응 데스-마르틴 시약을 켄칭하기 위해, 반응물을 포화 Na₂S₂O₃ 포화 용액 (100 mL) 및 포화 NaHCO₃ (100 mL)과 함께 25분 동안 교반함으로써 켄칭하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 2개의 유기 성분을 개별적으로 염수로 세척한 다음, 합하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 바이오타지 (5-40%) EtOAc/헥산을 통해 정제하여 에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트 (22.6 g, 41.7 mmol, 70.9% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

중간체 204

(S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트: 무수 톨루엔 (800 mL) 중 에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트 (22 g, 40.6 mmol)의 교반된 황색 용액에 1M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤/톨루엔 (16.25 mL, 16.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -35℃로 냉각시키고, 카테콜보란 (7.11 mL, 56.9 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 -15℃로 천천히 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS가 대략 60% 전환율을 나타내기 때문에, 혼합물을 -35℃로 냉각시키고, 카테콜보란 3.5 mL를 첨가하고, -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 때, LCMS는 반응의 완결을 나타냈다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (1L) 및 포화 Na₂CO₃ (300 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하고, 유기 상을 매번 30분 동안 격렬히 교반하면서 포화 Na₂CO₃ (2 X 200 mL)으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 (S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (17 g, 31.3 mmol, 77% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

중간체 205

(S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DCM (250 mL) 및 t-부틸 아세테이트 (175 mL) 중 (S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (8.5 g, 15.64 mmol)의 교반된 용액에 과염소산 (4.03 mL, 46.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO₃ (50 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 액체를 수득하였다. 이를 용리액으로서 10-50% EtOAc/Hex를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 (S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (5 g, 8.34 mmol, 53.3% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 출발 물질 3 g을 또한 회수하였다.

중간체 206

2-브로모-4-메틸-1-((3-메틸펜트-4-엔-2-일)옥시)벤젠: THF (20 mL) 중 2-브로모-4-메틸페놀 (1 g, 5.35 mmol) 및 3-메틸펜트-4-엔-2-올 (2.68 g, 26.7 mmol)의 용액에 Ph₃P (7.01 g, 26.7 mmol)에 이어서 DEAD (4.23 mL, 26.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (2 X 50 mL)로 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 바이오타지 (0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-4-메틸-1-((3-메틸펜트-4-엔-2-일)옥시)벤젠 (860 mg, 3.19 mmol, 59.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 트랜스/시스 이성질체의 대략 2:1 혼합물이다.

중간체 207

4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-2-((3-메틸펜트-4-엔-2-일)옥시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란: THF (15.200 mL) 중 2-브로모-4-메틸-1-((3-메틸펜트-4-엔-2-일)옥시)벤젠 (820 mg, 3.05 mmol)의 용액에 1.6M n-BuLi/THF (2.285 mL, 3.66 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.746 mL, 3.66 mmol)을 첨가하고, 30분 후, 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3시간 후, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 208

(2S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(5'-메틸-2'-((3-메틸펜트-4-엔-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (5mL) 중 ((S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (300 mg, 0.500 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-2-((3-메틸펜트-4-엔-2-일)옥시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (316 mg, 1.001 mmol) 및 2.0 M 수성 Na₂CO₃ (0.751 mL, 1.501 mmol)의 용액을 10분 동안 탈기시켰다. Pd(Ph₃P)₄ (40.5 mg, 0.035 mmol)를 첨가하고, 탈기를 추가로 5분 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완결을 나타냈다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL)로 희석하고, Et₂O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 (0-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(5'-메틸-2'-((3-메틸펜트-4-엔-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (260 mg, 0.367 mmol, 73.3% 수율)를 점성 오일 (부분입체이성질체의 분리불가능한 혼합물)로서 수득하였다.

중간체 209

에틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트: DCE (200 mL) 중 (2S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(5'-메틸-2'-((3-메틸펜트-4-엔-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (250 mg, 0.353 mmol) 및 CuI (67.2 mg, 0.353 mmol)의 혼합물에 (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드 (22.10 mg, 0.035 mmol)를 70℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완결을 나타냈다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 210

에틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세테이트: MeOH (10 mL) 중 에틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트 (250 mg, 0.367 mmol)의 혼합물에 NaBH₄ (69.5 mg, 1.836 mmol) (기체 발생)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 NaBH₄ (2X 70 mg)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 92, 93, 94 및 95

MeOH (4 mL) 중 에틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세테이트 (100 mg, 0.146 mmol)의 용액에 1N NaOH (0.439 mL, 0.439 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4종의 부분입체이성질체를 수득하였다.

실시예 92

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 부분입체이성질체 1, 제1 용리 (2.1 mg, 3.21 μmol, 2.190% 수율).

실시예 93

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 부분입체이성질체 2, 제2 용리 (7.3 mg, 0.011 mmol, 7.61% 수율).

실시예 94

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 부분입체이성질체 3, 제3 용리 (7 mg, 10.69 μmol, 7.30% 수율).

실시예 95

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 부분입체이성질체 4, 제4 용리 (19.9 mg, 0.030 mmol, 20.75% 수율).

중간체 211

tert-펜틸 아세테이트: DCM (100 mL) 중 2-메틸부탄-2-올 (10 g, 113 mmol)의 용액에 DMAP (0.693 g, 5.67 mmol) 및 TEA (17.39 mL, 125 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (15.56 mL, 125 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO₃ (100 mL), 1N HCl (100 mL), 10% NaOH (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 암색 오일을 수득하였으며, 이를 단경로 증류 (생성물을 90-95℃에서 증류함)에 의해 증류하여 tert-펜틸 아세테이트 (8 g, 61.5 mmol, 54.2% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 212

메틸 (2S)-2-히드록시-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: DCM (3 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트 (88 mg, 0.134 mmol)의 용액에 TFA (0.311 mL, 4.03 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 바이오타지 (0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 (2S)-2-히드록시-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트 (60 mg, 0.100 mmol, 74.6% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다.

중간체 213

메틸 (2S)-2-[(2-메틸부탄-2-일)옥시]-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트: DCM (2 mL) 및 tert-펜틸 아세테이트 (0.692 mL, 5.85 mmol) 중 메틸 (2S)-2-히드록시-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트 (50 mg, 0.084 mmol)의 교반된 용액에 70 중량% 과염소산 (0.022 mL, 0.251 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO₃ (5 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 액체를 수득하였다. 이를 용리액으로서 10-50% EtOAc/Hex를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 메틸 (2S)-2-[(2-메틸부탄-2-일)옥시]-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트 (10 mg, 0.015 mmol, 17.90% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다.

출발 물질 35 mg이 또한 회수되었다.

실시예 96

(2S)-2-[(2-메틸부탄-2-일)옥시]-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: MeOH (1 mL) 중 메틸 (2S)-2-[(2-메틸부탄-2-일)옥시]-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트 (10 mg, 0.015 mmol)의 용액에 1N NaOH (0.150 mL, 0.150 mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (2S)-2-[(2-메틸부탄-2-일)옥시]-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산 (6.4 mg, 9.77 μmol, 65.4% 수율)을 수득하였다.

중간체 214

1-메틸시클로부탄올: 문헌: PCT 2010009195: 디에틸 에테르 (400 mL) 중 시클로부타논 (5 g, 71.3 mmol)의 용액에 3M MeMgBr/디에틸 에테르 (47.6 mL, 143 mmol)를 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고, 에테르로 2회 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 1-메틸시클로부탄올 (6.1 g, 70.8 mmol, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 215

1-메틸시클로부틸 아세테이트: DCM (50 mL) 중 1-메틸시클로부탄올 (6.2 g, 72.0 mmol)의 용액에 DMAP (0.440 g, 3.60 mmol) 및 TEA (15.05 mL, 108 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (13.46 mL, 108 mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO₃ (100 mL), 1N HCl (100 mL), 10% NaOH (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 1-메틸시클로부틸 아세테이트 (8 g, 62.4 mmol, 87% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 97

(2S)-2-(1-메틸시클로부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산: DCM (2 mL) 및 1-메틸시클로부틸 아세테이트 (599 mg, 4.68 mmol) 중 메틸 (2S)-2-히드록시-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세테이트 (40 mg, 0.067 mmol)의 교반된 용액에 70 중량% 과염소산 (0.017 mL, 0.200 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO₃ (5 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 페이스트를 수득하였다. 이어서, 조 물질을 MeOH (1 mL) 중 1N NaOH (0.334 mL, 0.334 mmol)로 75℃에서 3시간 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (2S)-2-(1-메틸시클로부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산 (15.8 mg, 0.024 mmol, 36.2% 수율)을 수득하였다.

중간체 216

(S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: (S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.38 g, 0.63 mmol, 1 당량), (4-플루오로-2-히드록시페닐)보론산 (148 mg, 0.95 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(PPh₃)₄ (73 mg, 0.063 mmol, 0.1 당량)에 DMF (질소로 10분 동안 폭기함으로써 탈기된 6.3 mL)를 첨가하였다. Na₂CO₃ (2 M 수용액 0.63 mL, 1.27 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색 유리 (0.27 g, 68%)로서 수득하였다.

중간체 217

(S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: THF (2.1 mL) 중 (S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.27 g, 0.43 mmol, 1 당량), (R)-펜트-4-엔-2-올 (0.132 mL, 1.28 mmol, 3 당량) 및 PPh₃ (0.23 g, 0.86 mmol, 2 당량)의 용액에 DIAD (0.166 mL, 0.86 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 무색 유리 (0.29 g, 97%)로서 수득하였다.

중간체 218

(S)-에틸-2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 톨루엔 (29 mL) 중 (S)-에틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.10 g, 0.14 mmol, 1 당량)의 용액을 30분 동안 환류가열하여 용매를 탈기시켰다. 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(이소프로폭시)-5-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 디클로라이드 (0.5 mg, 0.0007 mmol, 0.005 당량)를 첨가하였다. 연녹색 황색 용액을 18시간 동안 환류하였다. 추가의 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(이소프로폭시)-5-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 디클로라이드 (5 mg, 0.007 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 3시간 후, 2-메르캅토니코틴산 (5 mg, 0.2 당량)을 첨가하고, 반응물을 열로부터 제거하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황갈색 유리 (33 mg, 34%)로서 수득하였다.

실시예 98

(S)-2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세트산: MeOH (1.0 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 (S)-에틸-2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4'-플루오로-2'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (32 mg, 0.048 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH

H₂O (60 mg, 1.43 mmol, 30 당량)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이어서 반응을 여과하고, 하기 조건을 갖는 정제용 HPLC를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 페닐, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지함; 유량: 20 mL/분. 생성물 (7 mg, 23%)을 단리하였다.

중간체 219

메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트: DMF (84 mL) 중 메틸 2-(2-브로모-7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (중간체 4의 절차에 따라 3-브로모-1H-피라졸-5-아민으로부터 제조됨; 13.4 g, 41.9 mmol, 1 당량), 4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘 (7.16 g, 46.1 mmol, 1.1 당량) 및 DIEA (17.6 mL, 101 mmol, 2.4 당량)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물에 첨가하고, 에테르 (x2)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (17.7 g, 97%)를 수득하였다.

중간체 220

메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트: THF (200mL) 중 메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (17.7 g, 40.5 mmol, 1 당량)의 용액을 -78℃ (IPA/CO₂)로 냉각시켰다. KHMDS (THF 중 0.91 M 용액 72 mL, 64.9 mmol, 1.6 당량)를 ~2분에 걸쳐 적가하였다. 반응물은 짙은 오렌지색으로 변하였다. 30분 후, 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사지리딘 (15.9 g, 60.8 mmol, 1.2 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응물은 현저히 어두워졌다. 30분 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨에 첨가하고, 에테르 (x2)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이를 DCM (200 mL) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (20.6 g, 48.6 mmol, 1.2 당량)에 취하였다. 30분 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨에 첨가하고, DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트 (9.2 g, 50%)를 수득하였다.

중간체 221

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 톨루엔 (200 mL) 중 메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-옥소아세테이트 (9.20 g, 20.3 mmol, 1 당량) 및 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 (톨루엔 중 1 M 용액 12.2 mL, 12.2 mmol, 0.6 당량)의 용액을 -25℃ (MeCN/CO₂)로 냉각시켰다. 이어서, 카테콜보란 (톨루엔 중 50% 용액 6.8 mL, 28.4 mmol, 1.4 당량)을 첨가하고, 온도를 -15℃ 내지 -25℃에서 18시간 동안 유지하였다. 이 시점에서, 추가의 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 (톨루엔 중 1 M 용액 4 mL, 4 mmol, 0.2 당량) 및 카테콜보란 (톨루엔 중 50% 용액 3 mL, 12.5 mmol, 0.6 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10% 수성 K₂CO₃ (100mL) 및 EtOAc (100 mL)로 켄칭하고, 냉각 조로부터 제거하였다. 45분 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 첨가하고, 에테르 (x4)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다. 이를 DCM (50 mL) 및 tBuOAc (150 mL)에 취하였다. 이 용액에 70% 과염소산 (3.7 mL, 60.9 mmol, 3 당량)을 첨가하여 혼탁한 오렌지색 용액을 수득하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨에 조심스럽게 첨가하고, DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (3.56 g, 34%)를 수득하였다.

(S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-히드록시아세테이트 (4.53 g, 49%)를 회수하였다.

중간체 222

5'-브로모-2',6-디플루오로-[1,1'-비페닐]-2-올: (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산 (50 mg, 0.321 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh₃)₄ (37.1 mg, 0.032 mmol, 0.1 당량) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 401 μl, 0.802 mmol, 2.5 당량)을 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에서 톨루엔 (2 mL)과 혼합하였다. MeOH (1.00 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-아이오도벤젠 (96 mg, 0.321 mmol, 1.0 당량)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하였다. TLC는 출발 물질이 사라지고 신규 스팟이 생성되었다는 것을 나타냈다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 12 g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 30% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 5'-브로모-2',6-디플루오로-[1,1'-비페닐]-2-올 (81 mg, 89%)을 수득하였다.

중간체 223

5-브로모-2,2'-디플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-1,1'-비페닐: 5'-브로모-2',6-디플루오로-[1,1'-비페닐]-2-올 (520 mg, 1.82 mmoL, 1.0 당량)을 THF (6 mL) 중 (R)-펜트-4-엔-2-올 (314 mg, 3.65 mmol, 2.0 당량) 및 Ph₃P (957 mg, 3.65 mmol, 2.0 당량)와 혼합하였다. 이 용액에 DEAD (1661 μl, 3.65 mmol, 2.0 당량)를 적가하고, 밤새 교반하였다. 용액을 실리카 겔과 혼합하고, 농축시키고, 0-10% EtOAc/헥산을 사용하여 40 g 이스코 칼럼에 의해 정제하여 5-브로모-2,2'-디플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-1,1'-비페닐 (500 mg, 78%)을 수득하였다.

중간체 224

2-(2',6-디플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란: 5-브로모-2,2'-디플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-1,1'-비페닐 (300 mg, 0.849 mmol, 1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (324 mg, 1.274 mmol, 1.5 당량), 아세트산칼륨 (167 mg, 1.699 mmol, 2.0 당량) 및 디옥산 (8494 μl)의 혼합물을 진공/질소 퍼징에 의해 탈산소화시키고, Pd(dppf)Cl₂

CH₂Cl₂ (34.7 mg, 0.042 mmol, 0.05 당량)로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 환류 온도에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

중간체 225

(2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2',6-디플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 상기 조 생성물의 용액에 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (100 mg, 0.196 mmol, 1.0 당량), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (16.03 mg, 0.020 mmol, 0.1 당량), DMF (0.5 mL) 및 2 M K₃PO₄ (0.294 mL, 0.589 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 실리카 겔로 농축시키고, 24 g 이스코 칼럼 상에서 정제하여 (2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2',6-디플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (100 mg, 72.5% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.

중간체 226

메틸 (2S)-[(22S)-13,16-디플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1^6,9.1^10,14.0^2,7.0^15,20]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19,24-운데카엔-3-일][(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아세테이트: DCE (70 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2',6-디플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (100 mg, 0.142 mmol, 1.0 당량)의 용액에 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (8.92 mg, 0.014 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 99

(2S)-[(22S)-16-클로로-4,13,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1^6,9.1^10,14.0^2,7.0^15,20]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-데카엔-3-일][(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아세트산: 최종 단계로부터의 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 알켄이 완전히 환원될 때까지 이 용액에 수소화붕소나트륨 (28.0 mg, 0.741 mmol, 5 당량)을 여러 배치로 첨가하였다. 반응물을 0.5 M HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 회색 고체로 농축시켰다. 이 고체를 메탄올 (1.5 mL), THF (1 mL) 및 물 (0.8 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 LiOH (89 mg, 3.70 mmol, 25 당량)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 용액을 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지함; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (2S)-[(22S)-16-클로로-4,13,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1^6,9.1^10,14.0^2,7.0^15,20]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-데카엔-3-일][(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아세트산 (6.7 mg, 10.11 μmol, 7% 수율)을 수득하였다.

중간체 227

5'-브로모-6-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-올: (2-클로로-6-히드록시페닐)보론산 (250 mg, 1.450 mmol, 1 당량), Pd(PPPh₃)₄ (168 mg, 0.145 mmol, 0.1 당량) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 1.8 ml, 3.63 mmol, 2.5 당량)을 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에서 톨루엔 (2 mL)과 혼합하였다. MeOH (1.00 mL) 중 4-브로모-2-아이오도-1-메틸벤젠 (431 mg, 1.450 mmol, 1.0 당량)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 12 g 칼럼 상에 로딩하고, 30% EtOAc/헥산에서 정제하여 5'-브로모-6-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-올 (345 mg, 80%)을 수득하였다.

중간체 228

5-브로모-2'-클로로-2-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-1,1'-비페닐: 5'-브로모-6-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-올 (540 mg, 1.82mmol, 1.0 당량)을 THF (6 ml) 중 (R)-펜트-4-엔-2-올 (313 mg, 3.63 mmol, 2.0 당량) 및 Ph₃P (952 mg, 3.63 mmol, 2.0 당량)와 혼합하였다. 이 용액에 DEAD (1653 μl, 3.63 mmol, 2.0 당량)를 적가하고, 밤새 교반하였다. 용액을 실리카 겔과 혼합하고, 농축시키고, 0-10% EtOAc/hex을 사용하여 40 g 이스코 칼럼에 의해 정제하여 5-브로모-2'-클로로-2-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-1,1'-비페닐 (350 mg, 52.7%)을 수득하였다.

중간체 229

2-(2'-클로로-6-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란: 5-브로모-2'-클로로-2-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-1,1'-비페닐 (400 mg, 1.094 mmol, 1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (417 mg, 1.641 mmol, 1.5 당량), 아세트산칼륨 (215 mg, 2.188 mmol, 2.0 당량) 및 디옥산 (1.1 ml)의 혼합물을 진공/질소 퍼징에 의해 탈산소화시키고, Pd(dppf)Cl₂

CH₂Cl₂ (44.7 mg, 0.055 mmol, 0.05 당량)로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

중간체 230

(2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-클로로-6-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 이전 단계의 조 반응 혼합물에 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (130 mg, 0.254 mmol, 1.0 당량), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (21 mg, 0.025 mmol, 0.1 당량), DMF (2 mL) 및 2 M K₃PO₄ (0.382 mL, 0.763 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 실리카 겔로 농축시키고, 24 g 이스코 칼럼 상에서 정제하여 (2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-클로로-6-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (120 mg, 0.168 mmol, 66%)를 연황색 오일로서 수득하였다.

중간체 231

메틸 (2S)-[(22S)-16-클로로-4,13,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1^6,9.1^10,14.0^2,7.0^15,20]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19,24-운데카엔-3-일][(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아세테이트: DCE (7 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-클로로-6-메틸-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (100 mg, 0.140 mmol, 1.0 당량)의 용액에 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (8.76 mg, 0.014 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 회색 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 100 및 101

이전 단계로부터의 조 생성물을 2 mL 메탄올 중에 용해시켰다. 알켄이 환원될 때까지 이 용액에 수소화붕소나트륨 (27.5 mg, 0.728 mmol, 5 당량)을 여러 배치로 첨가하였다. 반응물을 0.5 M HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 회색 고체로 농축시켰다. 이 고체를 1.5 mL 메탄올, 1 mL THF 및 0.8 mL 물 중에 재용해시켰다. 이 용액에 LiOH (89 mg, 3.70 mmol, 25 당량)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 용액을 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 함유한 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지함; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 2종의 회전장애이성질체를 수득하였다.

실시예 100

(2S)-[(22S)-16-클로로-4,13,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1^6,9.1^10,14.0^2,7.0^15,20]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-데카엔-3-일][(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아세트산:

실시예 101

중간체 232

5'-브로모-6-클로로-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-올: (2-클로로-6-히드록시페닐)보론산 (250 mg, 1.450 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh₃)₄ (168 mg, 0.145 mmol, 0.1 당량) 및 수성 Na₂CO₃ (2 M, 1.8 mL, 3.63 mmol, 2.5 당량)을 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에서 톨루엔 (3 mL)과 혼합하였다. MeOH (1.50 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-아이오도벤젠 (436 mg, 1.450 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 12 g 칼럼 상에 로딩하고, 30% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하여 5'-브로모-6-클로로-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-올 (400 mg, 91% 수율)을 수득하였다.

중간체 233

5-브로모-2'-클로로-2-플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-1,1'-비페닐: 5'-브로모-6-클로로-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-올 (750mg, 2.49 mmol, 1.0당량)을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 (R)-펜트-4-엔-2-올 (428 mg, 4.97 mmol, 2.0 당량) 및 PPh₃ (1305 mg, 4.97 mmol, 2.0 당량)과 혼합하였다. 이 용액에 DEAD (2266 μl, 4.97 mmol, 2.0 당량)를 적가하고, 밤새 교반하였다. 용액을 실리카 겔과 혼합하고, 농축시키고, 0-10% EtOAc/헥산을 사용하여 40 g 이스코 칼럼에 의해 정제하여 5-브로모-2'-클로로-2-플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-1,1'-비페닐 (385 mg, 42%)을 수득하였다.

중간체 234

2-(2'-클로로-6-플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란: 5-브로모-2'-클로로-2-플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-1,1'-비페닐 (220 mg, 0.595 mmol, 1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (227 mg, 0.893 mmol, 1.5 당량), 아세트산칼륨 (117 mg, 1.190 mmol, 2.0 당량) 및 1,4-디옥산 (6 mL)의 혼합물을 진공/질소 퍼징에 의해 탈산소화시키고, Pd(dppf)Cl₂

CH₂Cl₂ (24.30 mg, 0.030 mmol, 0.05 당량)로 처리하였다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 질소 하에 환류 온도에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각키시고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 235

(2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-클로로-6-플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 상기 조 생성물의 3.0 mL 용액에 (S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-브로모-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (150 mg, 0.294 mmol, 1.0 당량), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (24.05 mg, 0.029 mmol, 0.1 당량), DMF (3 mL) 및 2 M K₃PO₄ (442 μl, 0.883 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 실리카 겔로 농축시키고, 24 g 이스코 칼럼 상에서 정제하여 (2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-클로로-6-플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (100 mg, 0.139 mmol, 47%)를 연황색 오일로서 수득하였다.

중간체 236

메틸 (2S)-[(22S)-16-클로로-13-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1^6,9.1^10,14.0^2,7.0^15,20]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19,24-운데카엔-3-일][(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아세테이트: DCE (83 mL) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-클로로-6-플루오로-6'-((S)-펜트-4-엔-2-일옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (120 mg, 0.167 mmol, 1.0 당량)의 용액에 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (10.45 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 그대로 사용하였다.

실시예 102

(2S)-[(22S)-16-클로로-13-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1^6,9.1^10,14.0^2,7.0^15,20]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-데카엔-3-일][(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아세트산: 최종 단계로부터의 잔류물을 2 mL 메탄올 중에 용해시켰다. 알켄이 환원될 때까지 이 용액에 수소화붕소나트륨 (32.8 mg, 0.868 mmol, 5.0 당량)을 여러 배치로 첨가하였다. 반응물을 0.5 M HCl에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 회색 고체로 농축시키고, 이를 1.5 mL 메탄올, 1 mL THF 및 0.8 mL 물 중에 재용해시켰다. 이 용액에 LiOH (89 mg, 3.70 mmol, 25 당량)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 237

(2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(5'-메틸-2'-((2-메틸부트-3-엔-1-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트. 건조 THF (5 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{2-[3-(2-히드록시-5-메틸페닐)페닐]-5-메틸-7-[4-메틸-4-(프로프-2-엔-1-일옥시)피페리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}아세테이트 (0.297 g, 0.485 mmol)의 용액을 2-메틸부트-3-엔-1-올 (0.167 g, 1.939 mmol), Ph₃P (0.509 g, 1.939 mmol) 및 DEAD (0.307 ml, 1.939 mmol)로 순차적으로 처리하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, Et₂O (2 x 20 mL)로 추출하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO₂, 0-100% (38.1 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.300 g, 0.419 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.

중간체 238

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(24E/Z)-4,17,23,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트. DCE (110 ml) 중 (2S)-메틸 2-(7-(4-(알릴옥시)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-2-(5'-메틸-2'-((2-메틸부트-3-엔-1-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트 (0.300 g, 0.441 mmol)의 용액을 가열 (85℃)한 다음, 호베이다-그럽스 2세대 촉매 (0.019 g, 0.031 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 바이오타지 (12 g SiO₂, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.203 g, 0.311 mmol, 70.6% 수율)을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.

중간체 239

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,23,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세테이트. MeOH (4 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(24E/Z)-4,17,23,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트 (0.203 g, 0.311 mmol)의 용액을 10 중량% Pd/C (0.033 g, 0.031 mmol)로 처리한 다음, 3회 배기시키고 H₂ 기체 (벌룬)로 역충전하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반한 다음, 반응물을 여과 (0.45 μm 시린지 팁 필터)하고, 농축시켜 목적 생성물 (0.191 g, 0.292 mmol, 94% 수율)을 연황색 오일 및 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.

실시예 103 및 104

MeOH (2 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,23,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세테이트 (0.191 g, 0.292 mmol)의 용액을 5.0 M NaOH (0.3 mL, 1.458 mmol)로 처리하여 농후한 점착성 침착물을 생성하고, 따라서 THF (2 mL)를 첨가한 다음, 용액을 2시간 동안 가열 (75℃)하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, CH₂Cl₂ (15 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl (5 mL)에 이어서 염수로 세척하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다.

실시예 103

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,23,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산 (먼저 용리된 부분입체이성질체, 0.0125 g, 0.019 mmol, 13.24% 수율).

실시예 104

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,23,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산 (이후에 용리된 부분입체이성질체, 0.015 g, 0.023 mmol, 15.57% 수율).

실시예 105

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산: MeOH (1.5 mL) 중 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세테이트 (8 mg, 0.012 mmol), NaOH (0.061 mL, 0.061 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 이를 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 1.4 mg (18%)을 단리하였다.

중간체 240

tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: N₂ 하에서의 실온에서의 THF (5 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산 (0.750 g, 3.08 mmol)의 현탁액을 BH₃ SMe₂의 2M THF 용액 (1.541 mL, 3.08 mmol)으로 처리하였다. 18시간 후, 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 1N NaOH 5 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 700 mg (99%)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 241

tert-부틸 4-((알릴옥시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: DMA (3 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (479 mg, 2.089 mmol)의 용액에 60 중량% 수소화나트륨 (125 mg, 3.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 즉시 황색으로 변하였다. 5분 동안 교반하고, 3-브로모프로프-1-엔 (1263 mg, 10.44 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, EtOAc와 포화 수성 NH₄Cl 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (3x), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-((알릴옥시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 471 mg (75%)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 242

4-((알릴옥시)메틸)-4-메틸피페리딘: tert-부틸 4-((알릴옥시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.114 mmol)를 25 mL RBF에 배치하였다. HCl/에테르의 2N 용액을 첨가 (7 mL)하고, 용기를 격막으로 밀봉하였다. 무색의 균질 용액을 24시간 동안 교반하였다. 분취액을 제거하고, ¹H NMR에 의해 분석하였으며, 이는 반응이 완결된 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-((알릴옥시)메틸)-4-메틸피페리딘 221 mg (96%)을 백색 점착성 고체로서 수득하였다.

중간체 240

(S)-메틸 2-(7-(4-((알릴옥시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(3-브로모페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: 중간체 61 (558 mg, 1.195 mmol)을 DMF (100 mL) 중에 용해시켰다. N₂로 플러싱한 후, 4-((알릴옥시)메틸)-4-메틸피페리딘, 히드로클로라이드 및 휘니그 염기 (0.626 mL, 3.59 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 이어서, 이를 물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 230 mg 오일을 수득하였으며, 이어서 이를 정제용 HPLC (NH₄OAc/CH₃CN, 90%-100%B)에 의해 정제하여 목적 생성물 200 mg (28%)을 백색 고체로서 단리하였다.

중간체 241

(S)-메틸 2-(7-(4-((알릴옥시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-(2'-(부트-3-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트: DMF (2 mL) 중 (2-(부트-3-엔-1-일)페닐)보론산 (66.1 mg, 0.300 mmol), 중간체 240 (120 mg, 0.200 mmol), 2.0 M 수성 K₂CO₃ (0.200 mL, 0.400 mmol)의 혼합물. 반응물을 질소로 10분 동안 폭기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23.13 mg, 0.020 mmol)으로 처리한 다음, 질소로 1분 동안 폭기하였다. 반응관을 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 튜브에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척한 다음, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 (헥산 중 0% - 20% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 100 mg (77%)을 회백색 발포체로서 단리하였다.

중간체 242

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-4,28-디메틸-26-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세테이트: DCE (100 mL) 중 중간체 241 (80 mg, 0.123mmol), (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드 (7.70 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 바이오타지에 의해 정제하여 목적 생성물 75 mg (98%)을 오일로서 수득하였다. 이는 이성질체의 혼합물이었다.

중간체 243

메틸 (2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,28-디메틸-26-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세테이트: MeOH (1 mL) 중 중간체 242 (75 mg, 0.120 mmol), 10%Pd/C (12.82 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 70 mg (98%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 106

(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,28-디메틸-26-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산: 실시예 104를 중간체 243을 사용하여 실시예 26의 제조 절차를 따름으로써 제조하였다.

본 개시내용은 상기 예시적인 실시예로 제한되지 않고, 그의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 한 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않아야 하며, 첨부된 특허청구범위에서의 언급, 및 특허청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형이 그 안에 포괄되는 것으로 의도되는 것이 바람직하다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;
R²는 수소 또는 알킬이고;
R³은 수소, 알킬 또는 할로이고;
R⁴는 시클로알킬 또는 Ar³이거나;
또는 R⁴는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 또는 호모모르폴리닐이고, 0-3개의 알킬 치환기로 치환되고;
R⁵는 수소 또는 알킬이고;
Ar¹은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
Ar²는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 CON(R⁵)₂로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar³은 페닐, 크로마닐 또는 디히드로벤족사지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
X¹은 CH, CH₂, O, S 또는 NR⁵이고;
X²는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
X³은 CH, CH₂, CH₂O, O, S 또는 NR⁵이다.
제1항에 있어서, R¹이 알킬이고; R²가 알킬이고; R³이 수소이고; R⁴가 Ar³이거나 또는 0-3개의 알킬 치환기로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 또는 호모모르폴리닐이고; Ar¹이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고; Ar²가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 CON(R⁵)₂로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고; Ar³이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 디히드로벤족사지닐이고; X¹이 CH₂ 또는 O이고; X²가 알킬렌 또는 알케닐렌이고; X³이 CH, CH₂ 또는 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제2항에 있어서, R¹이 알킬이고; R²가 알킬이고; R³이 수소이고; R⁴가 0-1개의 알킬 치환기로 치환된 피페리디닐이고; Ar¹이 페닐이고; Ar²가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 CON(R⁵)₂로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고; X¹이 CH₂ 또는 O이고; X²가 알킬렌 또는 알케닐렌이고; X³이 CH, CH₂ 또는 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹이 알킬이고, R²가 알킬이고, R³이 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R⁴가 0-3개의 알킬 치환기로 치환된 피페리디닐인 화합물.
제1항에 있어서, Ar¹이 페닐인 화합물.
제1항에 있어서, Ar²가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 CON(R⁵)₂로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서, Ar³이 크로마닐 또는 디히드로벤족사지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
제1항에 있어서, X¹이 CH₂ 또는 O이고; X²가 알킬렌 또는 알케닐렌이고; X³이 CH, CH₂ 또는 O인 화합물.
제1항에 있어서,
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22Z)-32-클로로-4-메틸-28-옥사-5,7,8,25-테트라아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.1¹⁵,¹⁹.0²,⁷.0²⁹,³³]헥사트리아콘타-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-테트라데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22E)-32-클로로-4-메틸-28-옥사-5,7,8,25-테트라아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.1¹⁵,¹⁹.0²,⁷.0²⁹,³³]헥사트리아콘타-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-테트라데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{32-클로로-4-메틸-20,28-디옥사-5,7,8,25-테트라아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.1¹⁵,¹⁹.0²,⁷.0²⁹,³³]헥사트리아콘타-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,29,32-트리데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(33-클로로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{35-클로로-4-메틸-21,31-디옥사-5,7,8,28-테트라아자헵타시클로[26.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³²,³⁶]옥타트리아콘타-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,32,35-트리데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{32-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,32-디메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4-메틸-29-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4-메틸-29-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4-메틸-28-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0²⁹,³³]펜타트리아콘타-1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-트리데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4-메틸-28-옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[23.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0²⁹,³³]펜타트리아콘타-1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-트리데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26R)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26S)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26S)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(26S)-4-메틸-21,29-디옥사-5,7,8-트리아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-테트라데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{31-플루오로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{33-클로로-4-메틸-29-옥사-5,7,8,26-테트라아자헵타시클로[24.6.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰.0³⁰,³⁴]헥사트리아콘타-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-트리데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,28-디메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,28-디메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,28-디메틸-27-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[17-클로로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{17-클로로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,17,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[4,17,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z)-4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z,25E)-4,27-디메틸-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-도데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E,25E)-4,27-디메틸-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-도데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z,25E)-17-클로로-4,27-디메틸-21-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-도데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E,25E)-17-클로로-4,27-디메틸-21-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-도데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{17-클로로-4,27-디메틸-21-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(25E)-17-클로로-4,27-디메틸-21-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,25-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-26-옥사-1,5,7,8,19-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z)-18-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-18-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{18-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23E)-4,27-디메틸-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(23Z)-4,27-디메틸-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,27-디메틸-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24E)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24Z)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8,17-펜타아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,17,22,27-테트라메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,27-테트라메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-4,17,22,27-테트라메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,27-테트라메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[17-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{17-플루오로-4,27-디메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,29-테트라메틸-21,28-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[27.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]펜타트리아콘타-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,25-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,29-테트라메틸-21,28-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[27.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]펜타트리아콘타-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-클로로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-클로로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24E)-16-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24Z)-16-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-이소시아노-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-카르바모일-4,22,27-트리메틸-21,26-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[25.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]트리트리아콘타-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-시아노-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,16,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,22,28-트리메틸-17-(트리플루오로메틸)-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-시아노-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-클로로-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-클로로-4,16,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22R)-17-클로로-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-플루오로-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,22,23,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-[(2-메틸부탄-2-일)옥시]-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(1-메틸시클로부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-[(2-메틸부탄-2-일)옥시]-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-[(22S)-16-클로로-4,13,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1^6,9.1^10,14.0^2,7.0^15,20]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-데카엔-3-일][(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아세트산;
(2S)-[(22S)-16-클로로-4,13,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1^6,9.1^10,14.0^2,7.0^15,20]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-데카엔-3-일][(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아세트산;
(2S)-[(22S)-16-클로로-4,13,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1^6,9.1^10,14.0^2,7.0^15,20]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-데카엔-3-일][(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아세트산;
(2S)-[(22S)-16-클로로-13-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1^6,9.1^10,14.0^2,7.0^15,20]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-데카엔-3-일][(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,23,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,17,23,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24E)-4,18,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산; 및
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-{4,28-디메틸-26-옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일}아세트산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-16-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-플루오로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24E)-16-플루오로-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S,24E)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-운데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-펜타메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-18-클로로-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산; 및
(2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-17-시아노-4,22,28-트리메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, (2S)-2-(tert-부톡시)-2-[(22S)-4,17,22,28-테트라메틸-21,27-디옥사-1,5,7,8-테트라아자헥사시클로[26.2.2.1⁶,⁹.1¹⁰,¹⁴.0²,⁷.0¹⁵,²⁰]테트라트리아콘타-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-데카엔-3-일]아세트산;

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
치료량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV 감염의 치료에 유용한 조성물.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법.
제13항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 출아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.