MX2015001899A - Inhibidores de la replicacion del virus de la inmunodeficiencia humana. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere en general, a compuestos de la Fórmula I, que incluyen composiciones y métodos para tratar la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La invención proporciona inhibidores novedosos del VIH, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de una infección por VIH. (ver Fórmula).

Description

INHIBIDORES DE LA REPLICACIÓN DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Campo de la Invención La invención se refiere, en general, a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (V1H). La invención proporciona inhibidores novedosos del V1H, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de una infección por VIH.

Antecedentes de la Invención El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha sido identificado como el agente etiológico responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad mortal caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario y por la incapacidad de combatir infecciones oportunistas que ponen en riesgo la vida. Las estadísticas recientes indican que 33.3 millones de personas en todo el mundo están infectadas con el virus (Informe sobre la epidemia mundial del SIDA en 2010, del UNAIDS). Además de la gran cantidad de personas ya infectadas, el virus continúa expandiéndose. Se calcula que en 1998 había cerca de 6 millones de nuevas infecciones tan solo en ese año. Ese mismo año, hubo aproximadamente 2.5 millones de muertes asociadas Ref . 253972 con el HIV y SIDA.

Actualmente, existen varios fármacos antivirales disponibles para combatir la infección. Estos fármacos pueden dividirse en clases en función de la proteína viral a la que se dirigen o su modo de acción. En particular, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, darunavir, amprenavir, fosamprenavir , lopinavir y tipranavir son inhibidores competitivos de la aspartil proteasa expresada por el V1H. Zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina, emtricitibina, tenofovir y abacavir son inhibidores núcleos(t)idos de la transcriptasa inversa que se comportan como imitadores del sustrato para detener la síntesis del cADN viral. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, nevirapina, delavirdina, efavirenz y etravirine, inhiben la síntesis del cADN viral mediante un mecanismo no competitivo. Enfuvirtida y maraviroc inhiben la entrada del virus a la célula huésped. También se ha aprobado un inhibidor de la integrasa del V1H, raltegravir (MK-0518, Isentress®) , para usar en el tratamiento de pacientes ya tratados, y es claro que esta clase de inhibidores es muy eficaz como parte de un régimen combinado que contiene inhibidores de VIH de diferentes clases.

Si se utilizan solos, estos fármacos son eficaces para reducir la replicación viral. Sin embargo, el efecto es solo temporal, ya que el virus desarrolla fácilmente resistencia a todos los agentes conocidos que se usan en la monoterapia. Por otro lado, la terapia de combinación ha demostrado ser muy eficaz tanto para reducir el virus como para suprimir el surgimiento de resistencia en varios pacientes. En los EE. UU., donde la terapia de combinación está ampliamente disponible, la cantidad de muertes relacionadas con el V1H ha disminuido considerablemente (Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl . J. Med . 1998, 338, 853-860).

Desafortunadamente, no todos los pacientes responden a esta terapia, la cual falla en una gran cantidad de pacientes. De hecho, existen estudios iniciales que sugieren que aproximadamente el 30-50 % de los pacientes en última instancia no responden al menos a un fármaco en la combinación supresora. En la mayoría de los casos, el tratamiento no funciona debido al surgimiento de la resistencia viral. A su vez, la resistencia viral es causada por la tasa de replicación del V1H-1 durante la infección en combinación con la tasa de mutación viral relativamente elevada asociada a la polimerasa viral y el hecho de que las personas infectadas por VIH no cumplen con el régimen de medicaciones recetadas. Claramente, es necesario hallar nuevos agentes antivirales, preferentemente, con actividad contra virus que ya son resistentes a los fármacos aprobados actualmente. Otros factores importantes incluyen una mejor seguridad y un régimen de dosis más conveniente que muchos de los fármacos aprobados actualmente.

Se han descrito compuestos que inhiben la replicación del V1H. Véanse W0200713135 0, W02009062285, W02009062288 , W02009062289, W02009062308 , W02010130034, W02 010130842 , W02011015641, W02011076765 , W02012003497, W02 012003498, W02 0120337 35, W02012065963 y W02 012066442 .

La invención brinda ventajas téenicas, por ejemplo, los compuestos son novedosos y útiles para el tratamiento del V1H. Además, los compuestos brindan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, fijación, eficacia de inhibición, selectividad de la diana, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad.

Descripción Detallada de la Invención La invención abarca compuestos de la Fórmula I, lo que incluye sales farmacéuticamente aceptables, sus composiciones farmacéuticas y su uso para inhibir la integrasa del VIH y tratar a aquellos infectados por VIH o SIDA.

Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I I en donde: R1 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo o halo; R4 es cicloalquilo o Ar3; o R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo u homomorfolinilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes de alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; Ar2 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o trizainilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y CON(R5)2; Ar3 es fenilo, cromanilo o dihidrobenzoxazinilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; X1 es CH, CH2, O, S O NR5; X es alquileno o alquenileno; y X3 es CH, CH2 , CH2O, 0, S O NR5 ; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo o halo; R4 es cicloalquilo o Ar3; o R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo u homomorfolinilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes de alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; Ar2 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o trizainilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; Ar3 es fenilo, cromanilo o dihidrobenzoxazinilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; X1 es CH2, 0, S O NR5; X2 es alquileno o alquenileno; y X3 es CH, CH2, O, S O NR5; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es alquilo; R2 es alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es Ar3 o es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo u homomorfolinilo sustituidos con 0-3 sustituyentes de alquilo; Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; Ar3 es dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; X1 es CH2 u O; X2 es alquileno o alquenileno; y X3 es CH, C¾ u 0; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es alquilo; R2 es alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es Ar3 o es piperidinilo sustituido con 0-1 sustituyente de alquilo; Ar1 es fenilo; Ar2 es fenilo; Ar3 es dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 sustituyente de halo o alquilo; X1 es C¾ u 0; X2 es alquileno o alquenileno; y X3 es CH, CH2 u O; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es alquilo; R2 es alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es Ar3 o es piperidinilo sustituido con 0-1 sustituyente de alquilo; Ar1 es fenilo; Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y C0N(R5)2; Ar3 es dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 sustituyente de halo o alquilo; X1 es CH2 u O; X2 es alquileno o alquenileno; y X3 es CH, CH2 o 0; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es alquilo, R2 es alquilo, y R3 es hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde R4 es Ar3 o es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo u homomorfolinilo sustituidos con 0-3 sustituyentes de alquilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde R4 es Ar3.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo u homomorfolinilo sustituidos con 0-3 sustituyentes de alquilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde R4 es piperidinilo sustituido con 0-3 sustituyentes de alquilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde Ar1 es fenilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y C0N(R5)2.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde Ar2 es piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o trizainilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y CON(R5)2- Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde Ar3 es fenilo, cromanilo o dihidrobenzoxazinilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde Ar3 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I, en donde X1 es (¾ u O; X2 es alquileno o alquenileno; y X3 es CH, CH2 u O.

A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace doble. "Alquileno" significa un grupo alquilo divalente lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos. "Alquenileno" significa un grupo alqueno divalente lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace doble. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclicos compuesto por 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquilo", "alcoxi" y otros términos con una porción alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos por 1 a 6 átomos de carbono para la porción alquilo. "Alquilenoxi" significa un grupo alquiloxi divalente de cadena lineal o ramificada compuesto por 1 a 6 carbonos, por ejemplo, CH2CH2CH2O-. "Alquenilenoxi" significa un grupo alquenoxi divalente de cadena lineal o ramificada compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace doble, por ejemplo, CH=CHCH20-. "Halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Halo" incluye todos los isómeros halogenados de monohalo sustituido por perhalo sustituido en los sustituyentes definidos con halo, por ejemplo, "haloalquilo", "haloalcoxi", "halofenilo" y "halofenoxi. " "Arilo" incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. Los sustituyentes que, según se ilustra mediante representaciones químicas, se unen en posiciones variables en un sistema de anillos múltiple (por ejemplo, un sistema de anillos bicíclico) pretenden unirse al anillo donde, según el dibujo, se ligan. Los términos parentéticos y multiparentéticos tienen como fin aclarar las relaciones de enlace para las personas del oficio de nivel medio. Por ejemplo, un término como ((R)alquilo) significa un sustituyente alquilo sustituido adicionalmente con el sustituyente R.

La invención incluye todas las formas de sales de los compuestos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen de manera considerable a la actividad fisiológica ni a la toxicidad de los compuestos y, como tales, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden obtener de acuerdo con téenicas orgánicas habituales que emplean reactivos disponibles en el comercio. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y zinc.

Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos, incluso enantiómeros y diastererómeros. Los métodos para realizar y separar estereoisómeros son conocidos en el estado de la téenica. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. La invención incluye atropisómeros e isómeros rotativos.

Se pretende que la invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la invención rotulados de manera isotópica se pueden preparar mediante téenicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado rotulado de manera isotópica en lugar de un reactivo no rotulado. Los compuestos pueden tener una variedad de usos posibles, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de isótopos estables, es posible que estos compuestos tengan el potencial de modificar favorablemente propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.

Métodos biológicos Inhibición de la replicación del VIH. Se construyó un virus NL-Rluc recombinante, en el cual se reemplazó una sección del gen nef de NL4-3 por el gen Renilla Luciferasa. El virus NL-RLuc se preparó mediante la cotransfección de dos plásmidos: pNLRLuc y pVSVenv. El pNLRLuc contiene el ADN de NL-Rluc clonado en pUC18 en el sitio PvuII, mientras que pVSVenv contiene el gen de la proteína G de VSV ligada a un promotor LTR. Se realizaron transíecciones en una relación 1:3 entre pNLRLuc y pVSVenv en células 293T usando el kit LipofectAMINE PLUS de Invitrogen (Carlsbad, CA), de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y el virus pseudotipo generado se tituló en células MT-2. Para los análisis de susceptibilidad, el virus titulado se usó para infectar células MT-2 en presencia de un compuesto, y después de 5 días de incubación, las células se procesaron y se cuantificaron para determinar la replicación viral mediante la cantidad de luciferasa expresada. Esto proporciona un método simple y sencillo para cuantificar el alcance de la replicación viral y, en consecuencia, de la actividad antiviral de los compuestos de prueba. La luciferasa se cuantificó usando el kit Dual Luciferase de Promega (Madison, WI).

La susceptibilidad de los virus a los compuestos se determinó mediante la incubación en presencia de diluciones en serie del compuesto. La concentración eficaz al 50% (EC50) se calculó usando la forma exponencial de la ecuación del efecto de la media, en donde (Fa) = 1/[1+ (ED5o/conc. farmacológica)m] (Johnson VA, Byington RT. Ensayo de infectividad. En Techniques in HIV Research ed. Aldovini A, Walker BD.71-76. Nueva York: Stockton Press.1990). La actividad antiviral de los compuestos se evaluó en dos condiciones séricas, FBS al 10% o 45 mg/ml de albúmina sérica humana/FBS al 10 %, y se usaron los resultados de al menos dos experimentos para calcular los valores EC50· La actividad antiviral que se indica en la Tabla 1 se determinó en 10 % de FBS.

Tabla 1. n.d. = no determinado Composición farmaceutica y métodos de uso Los compuestos de esta invención inhiben la replicación del V1H. En consecuencia, otro aspecto de la invención es un método para tratar la infección por V1H en un paciente humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I para la fabricación de un medicamento a fin de tratar el SIDA o una infección por V1H.

Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección por V1H en un paciente humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o de una infección por VIH, seleccionado del grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la unión al VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la aparición o maduración del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el agente es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el agente es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del V1H.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del V1H se selecciona del grupo que consiste en delavirdina, efavirenz y nevirapina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el agente es un inhibidor de la proteasa del VIH.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el agente es un inhibidor de la fusión del VIH.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el inhibidor de la fusión del VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el agente es un inhibidor de la unión al VIH.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el agente es un inhibidor de CCR5.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el inhibidor de CCR5 se selecciona del grupo que consiste en Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 y UK-427,857, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el agente es un inhibidor de CXCR4.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el agente es un inhibidor de la aparición o maduración del V1H.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el inhibidor de la aparición o maduración es PA-457 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el agente es un inhibidor de la integrasa del V1H.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o de una infección por VIH, seleccionado del grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del V1H, inhibidores de la fusión del V1H, inhibidores de la unión al VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la aparición o maduración del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el inhibidor nucleósido de la transcriptasa del VIH se selecciona del grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el agente es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo que consiste en delavirdina, efavirenz y nevirapina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el agente es un inhibidor de la proteasa del VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el inhibidor de la proteasa del V1H se selecciona del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el agente es un inhibidor de la fusión del V1H.

Otro aspecto de la invención es el método de la composición, en donde el inhibidor de la fusión del VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el agente es un inhibidor de la unión al VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el agente es un inhibidor de CCR5.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el inhibidor de CCR5 se selecciona del grupo que consiste en Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 y UK-427,857, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el agente es un inhibidor de CXCR4.

Otro aspecto de la invención es un método, en donde el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el agente es un inhibidor de la aparición o maduración del V1H.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el inhibidor de la aparición o maduración es PA-457 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición, en donde el agente es un inhibidor de la integrasa del V1H.

"Combinación", "coadministración", "concurrente" y términos similares que se refieren a la administración de un compuesto de la Fórmula I con al menos un agente contra el VIH significan que los componentes forman parte de una terapia antirretroviral de combinación o de una terapia antirretroviral altamente activa (HAART, por sus siglas en inglés), según la interpretación de los médicos que trabajan en el ámbito del SIDA y de la infección por VIH.

"Terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de agente necesario para proporcionar un beneficio significativo al paciente, según la interpretación de los médicos que trabajan en el ámbito del SIDA y de la infección por VIH. En general, los objetivos del tratamiento son la supresión de la carga viral, la restauración y la conservación de la función inmunitaria, una mejor calidad de vida y la reducción de la morbilidad y mortalidad relacionadas con el VIH.

"Paciente" significa una persona infectada con el virus del VIH, adecuada para recibir terapia, según la interpretación de los médicos que trabajan en el ámbito del SIDA y de la infección por V1H.

"Tratamiento", "terapia", "régimen", "infección por V1H", "ARC", "SIDA" y términos relacionados se usan según la interpretación de los médicos que trabajan en el ámbito del SIDA y de la infección por VIH.

Por lo general, los compuestos de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o su sal y un portador farmacéuticamente aceptables, y pueden contener excipientes convencionales. Una cantidad terapéuticamente eficaz es la que se necesita para proporcionar un beneficio significativo al paciente. Los portadores farmacéuticamente aceptables son los portadores convencionales que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y líquidas habituales que incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas y polvos, así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se elaboran usando téenicas de formulación habituales, y por lo general, para las composiciones se usan excipientes (como agentes de fijación y humectantes) y vehículos (como agua y alcoholes) convencionales. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).

Con frecuencia, las composiciones sólidas se formulan en unidades de dosis, y se prefieren las composiciones que proporcionan de alrededor de 1 a 1000 mg del ingrediente activo por dosis. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg. Por lo general, hay otros agentes antirretrovirales presentes en un intervalo de unidad que son similares a los agentes de esa clase que se usa en el ámbito clínico. Por lo general, es 0.25-1000 mg/unidad.

Con frecuencia, las composiciones líquidas están en intervalos de unidad de dosis. Por lo general, las composiciones líquidas están en un intervalo de unidad de dosis de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. Por lo general, hay otros agentes antirretrovirales presentes en un intervalo de unidad que son similares a los agentes de esa clase que se usa en el ámbito clínico. Por lo general, es 1-100 mg/ml.

La invención abarca todos los modos de administración convencionales; se prefieren los métodos orales y parenterales . Por lo general, el régimen de dosificación es similar al de otros agentes antirretrovirales que se usan en el ámbito clínico. Habitualmente, la dosis diaria es de 1-100 mg/kg de peso corporal diario. Por lo general, es necesaria una mayor cantidad de compuesto cuando se administra de manera oral, y una menor cantidad cuando se administra de manera parenteral. Sin embargo, el régimen de dosificación específico lo determinará un médico usando el criterio médico sensato.

La invención también abarca métodos en donde el compuesto se suministra en una terapia de combinación. Esto quiere decir que el compuesto puede usarse junto con otros agentes, pero en forma separada de ellos, para el tratamiento del SIDA y de la infección por V1H. Algunos de estos agentes incluyen inhibidores de la unión al V1H, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la fusión de células del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la aparición y maduración, inmunomoduladores y antiinfecciosos. Habitualmente, en estos métodos de combinación, el compuesto de la Fórmula I se administra en una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal diario junto con otros agentes. Por lo general, los otros agentes son administran en cantidades que se usan con fines terapéuticos. Sin embargo, el régimen de dosificación específico lo determinará un médico usando el criterio médico sensato.

Métodos de síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden obtener mediante varios métodos conocidos en el estado de la téenica, que incluyen los de los siguientes esquemas de reacción y la sección específica de modalidades. La numeración de las estructuras y la numeración de las variables que se indican en los esquemas de reacción de síntesis son diferentes de la numeración de las estructuras o de las variables en las reivindicaciones o en el resto de la descripción, y no deben confundirse con ellas. Las variables en estso esquemas de reacción solo tienen por objeto ilustrar cómo se realizan algunos de los compuestos de la presente invención. La invención no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y los ejemplos deben considerarse, en todo sentido, ilustrativos y no restrictivos. Debe hacerse referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores; por ello, se pretende que todos los cambios que se encuentren dentro del significado y intervalo de equivalencia de las reivindicaciones estén incluidos en ellas.

En general, las abreviaturas que se emplean en los esquemas de reacción y ejemplos respetan las convenciones usadas en el estado de la técnica. Las abreviaturas químicas que se usan en la descripción y en los ejemplos se definen de la siguiente manera: "KHMDS" para bis (trimetilsilil)amida de potasio; "DMF" para N,N-dimetilformamida ; "HATU" para hexafluorofosfato de 0-(t- azabenzotriazol-1-il) -N,N,N',N'-tetrametiluronio, "MeOH" para metanol; "Ar" para arilo; "TFA" para ácido trifluoroacético, "DMSO" para dimetilsulfóxido; "h" para horas; "rt" para temperatura ambiente o tiempo de retención (según el contexto) ; "min" para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano; "Et20" para dietiléter; "DMAP" para 4-dimetilaminopiridina; "DCM" para diclorometano , "DCE" para 1.2-dicloroetano ; "ACN" para acetonitrilo; "DME" para 1 .2-dimetoxietano; "HOBt" para hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; "DIEA" para diisopropiletilamina, "DEAD" para azodicarboxilato de dietilo y "DIAD" para azodicarboxilato de diisopropilo.

Las abreviaturas que se usan en la presente se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" ¡ para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "1" para litro o litros, "mi" para mililitro o mililitros, "ml" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." ; para concentrado, "sat" para saturado, "MW" para peso molecular, "mp" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "esp. de masa" para espectrometría de masa, "ESI" para espectrosocía de masa por ionización de electrospray, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masa de alta resolución, "LCMS" para cromatografía de líquidos/espectrometría de masa, "HPLC" para cromatografía de líquidos de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tic" para cromatografía de capa delgada, "NMR" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "1H" para protón, "d" para delta, "s" para singulete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuarteto, "m" para multipleto, "br" para amplio, "Hz" para hertz, y "a", "b", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones esteroquímicas conocidas por las personas del oficio de nivel medio.

Algunos compuestos se pueden sintetizar de un heterociclo 1-1 sustituido de manera adecuada de acuerdo con el Esquema de reacción I. Los compuestos 1-1 y 1-2 están disponibles en el comercio o se pueden sintetizar mediante reacciones conocidas en el estado de la téenica. Los intermediarios 1-3 se pueden preparar mediante un procedimiento conocido en el estado de la técnica o como se indica en los siguientes ejemplos usando el compuesto 1-1 y el compuesto 1-2. Los Intermediarios 1-3 se pueden transformar en Intermediarios 1-5 mediante los Intermediarios 1-4 usando las condiciones conocidas por las personas del oficio de nivel medio. Los Intermediarios 1-5 se pueden oxidar en los Intermediarios 1-6 mediante las reacciones conocidas en el estado de la téenica, que incluyen la oxidación de Davis. Los Intermediarios 1-6 se pueden oxidar en los Intermediarios 1-7 mediante las condiciones conocidas, que incluyen la oxidación de Dess-Martin. Los Intermediarios 1-7 se pueden reducir en los Intermediarios quirales 1-8 mediante las condiciones conocidas en presencia de ligandos quirales catalíticos. Los Intermediarios 1-8 se pueden convertir en los Intermediarios 1-9 mediante las condiciones conocidas, que incluyen acetato de butilo terciario y ácido perclórico. El acoplamiento secuencial de los grupos arilo con los Intermediarios 1-9 mediante las condiciones conocidas en el estado de la técnica, que incluyen el acoplamiento de Suzuki, pueden generar los Intermediarios 10 y 11. Los reactivos de acoplamiento de boronato o ácido borónico están disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante reacciones conocidas en el estado de la técnica (por ejemplo, solicitud PCT W020090662285) . Los Intermediarios 1-11 se pueden convertir en los Intermediarios 1-12 mediante las condiciones conocidas en el estado de la técnica, que incluyen metátesis con cierre de anillo. La hidrólisis de los Intermediarios 1-12 puede generar los productos 1-13 que se pueden convertir en 1-14 mediante las condiciones conocidas en el estado de la técnica .

Esquema de reacción I . 1 El Intermediario 1-4 se puede transformar en los compuestos finales II-5 y II-6 mediante los métodos conocidos en el estado de la téenica, como se indica en el Esquema de reacción II.

Esquema de reacción II _ - Los Intermediarios II-5 se pueden transformar en los compuestos finales III-4 y III-6 mediante los métodos conocidos en el estado de la téenica, como se indica en el Esquema de reacción III.

Esquema de reacción III Los Intermediarios 1-4 se pueden transformar en los compuestos finales IV-5 y IV-6 mediante los métodos conocidos en el estado de la técnica, como se indica en el Esquema de reacción IV.

Esquema de reacción IV I Los Intermediarios V-l se pueden transformar en los compuestos finales V-4 y V-5 mediante los métodos conocidos en el estado de la téenica, como se indica en el Esquema de reacción V.

Esquema de reacción V Los compuestos descritos en la presente se purificaron mediante los métodos conocidos por las personas del oficio de nivel medio mediante cromatografía de fase normal en columna de gel de sílice usando sistemas de solventes adecuados. Las purificaciones mediante HPLC preparativa mencionadas en esta sección de experimentación se realizaron mediante elución en gradiente en columnas preparativas C18 (5 mm) usando la fase móvil A: 9:1 de H20/acetonitrilo con 10 mM de NH4OAC y la fase móvil B : A: 9:1 de acetonitrilo/H20 con: 10 mM de NH4OAC o fase móvil A: 95:5 de H20/Me0H con 20 mM de NH4OAc y fase móvil B: 95:5 de Me0H/H2O con 20 mM de NH4OAc.

Intermediario 1 3 - (3 -bromofen.il) -3-oxopropanonitrilo: Se agregó acetonitrilo (21.86 mi, 419 mmol) a una suspensión agitada de 60 % de NaH (7.25 g, 181 mmol) en THF (150 mi). Luego, se agregó 3-bromobenzoato de metilo (30 g, 140 mmol), y la mezcla se calentó a 75 °C durante 4 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agregó agua y después HCl 1 N (200 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 mi), se lavó con una solución saturada de NaHCC (200 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener 3- (3-bromofenil)-3-oxopropanonitrilo (29 g, 129 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 8.09 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.83 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.08 (S, 2H).

Intermediario 2 3- (3-bromofenil) -lH-pirazol-5-amina : Una mezcla de 3- (3-bromofenil)-3-oxopropanonitrilo (35 g, 156 mmol) e hidrato de hidrazina (11.34 mi, 234 mmol) en etanol (600 mi) se sometió a reflujo durante 16 h. Luego la mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El producto crudo se diluyó con diclorometano y se agitó durante 5 min. Los sólidos se filtraron y se secaron para obtener 3-(3-bromofenil)-1H- pirazol-5-amina (30 g, 126 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 12.02 (br. s.; 0.4H), 11.66 (br. s., 0.6H), 7.86 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 1H), , 5.78 (br. s., 1H), 5.08 (br. s., 1.2H), 4.68 (br. s., 0.8H). i LCMS (M+H) = 240.1.

Intermediario 3 . 2- (2- (3-bromofenil) - 7 -hidroxi - 5 -met ilpirazolo [1 , 5- a] pirimidin- 6- il) acetato de metilo : Un matraz de tres cuellos de 3 1 se equipó con un agitador mecánico y un manto de calor. Una suspensión de 3-(3-bromofenil)-1H-pirazol-5-amina (84.9 g, 357 mmol), 2-acetilsuccinato de dimetilo (73.8 g, 392 mmol) y ácido tósico monohidrato (1.357 g, 7.13 mmol) en o-xileno (1500 mi) se calentó a reflujo (135 °C, temperatura interna medida) durante 3.5 h. El calor se detuvo, y la reacción se diluyó con hexanos (1000 mi) y se enfrió lentamente durante la noche. Los sólidos se recolectaron mediante filtración. La torta de filtro se lavó con hexanos y secó al vacío durante la noche para obtener 2- (2-(3-bromofenil)-7-hidroxi-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (132.21 g, 334 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco en polvo. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d: 12.47 (s, 1H), 8.18 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (dt, J=7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). LCMS (M+H) = 376.4.

Intermediario 4 2- (2- (3 -bromof enil) - 7-cloro-5-metilpirazolo [1, 5 a] pirimidin-6-il) acetato: Una mezcla de 2-(2-(3-bromofenil)- 7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (133 g, 354 mmol) y N,N-dimetilanilina (62.7 mi, 495 mmol) en POCI3 (450 mi) se calentó (baño de aceite a 120 °C) durante 2.5 h. La reacción se enfrió y luego se concentró a presión reducida. El residuo se secó de tolueno (3 x 300 mi), se suspendió en EtOAc (600 mi) y se vertió en agua helada a una velocidad que mantenía la temperatura fría. Luego la emulsión se diluyó (EtOAc, 300 mi), y las capas combinadas se filtraron a través de un papel de filtro para recolectar los sólidos. Los sólidos se lavaron con varias porciones de EtOAc y luego se secaron al aire. Los sólidos filtrados se suspendieron en EtOAc y hexanos (500 mi de cada uno), se agitaron durante 10 min y luego se filtraron. La torta de filtro se lavó con hexanos y se secó al vacío para obtener 2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (121.7 g, 300 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido verde pálido. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.25 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LC/MS (085-04, M+H) = 396.1.

Intermediario 5 2- (2- (3-bromofenil) - 7-yodo-5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 6 -il) acetato de metilo : Se suspendieron 2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (1 g, 2.53 mmol) y Nal (1.519 g, 10.14 mmol) en acetonitrilo (10 mi), y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 5 h. Despues de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (25 mi) y Na2S2Ü3 acuoso (25 mi), se secó (a2SO4), se filtró y se concentró. Luego el crudo se trituró con acetato de etilo/hexano para obtener 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetato de metilo (1 g, 2.057 mol, 81 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d: 8.20 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J=1.8 , 1.3 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LCMS (M+H) = 486.1.

Intermediario 6 2- (2- (3-bromofenil) -7-yodo-5-metilpirazolo [1,5-a] pirimidin-6-il) -2-hidroxiacetato de metilo : A una solución agitada de KHMDS 0.9 M/THF (2.55 mi, 2.297 mmol) en THF (8 mi) a -78 °C, se agregó por goteo una solución de 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (859 mg, 1.767 mmol) en THF (10 mi) durante 5 in. Después de 30 min, se agregó una solución de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (600 mg, 2.297 mmol) en THF (10 mi) a la mezcla de reacción roja resultante y se agitó durante 30 min más a -78 °C. Luego, la mezcla de reacción naranja resultante se inactivó con NH4C1 saturado (50 mi), se diluyó con EtOAc (200 mi), se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un sólido transparente. Este sólido se trituró con una pequeña cantidad de acetato de etilo, y los sólidos se filtraron, se lavaron con hexanos y se secaron en alto vacío para obtener 2- (2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (600 mg, 1.195 mmol, 67.6 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d: 8.21 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (br. s., 1H), 2.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 504.05.

Intermediario 7 2- (2- (3 -bromofenil) - 7 -yodo-5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2 -oxoacetato de metilo: A una mezcla de 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (2.6 g, 5.18 mmol) en CH2CI2 (100 mi), se agregó periodinano de Dess-Martin (2.196 g, 5.18 mmol), y la mezcla resultante se agitó at temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 mi), se lavó con solución saturada de NaHCC (100 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-70 % EtOAc/hexano) para obtener el 2- (2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2- oxoacetato de metilo deseado (1.7 g, 3.40 mmol, 65.6 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN *H (500 MHz, CDC13) d: 8.21 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=1.7, 1.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). LCMS (M+H) = 501.0.

Intermediario 8 2- (2- (3-bromofenil) - 7 -yodo- 5 -metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2-hidroxiacetato de (S) -metilo: A una solución amarilla agitada de 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo (1.7 g, 3.40 mmol) en tolueno anhidro (100 mi), se agregó (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo [1,2-c] [1,3,2]oxazaborolo 1.1 M/tolueno (1.236 mi, 1.360 mmol). La mezcla se enfrió a -35 °C, y se agregó una solución de catecolborano/tolueno (1.166 mi, 4.76 mmol) durante 5 min. Después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó lentamente a -15 °C, se agitó durante 2 h más y se diluyó con EtOAc (600 mi) y Na2CC>3 saturado (100 mi). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min, y la fase orgánica se lavó con Na2C03 saturado (2 x 100 mi), se secó (Na2SC>4), se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-100 % EtOAc/hexano) para obtener el 2-(2-(3- bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de (S)-metilo deseado (1 g, 1.992 mmol, 58.6 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d: 8.21 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (br. s., 1H), 2.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 504.05.

Intermediario 9 2- (2- (3 -bromofenil) - 7 -yodo- 5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6- il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: A una solución agitada de 2- (2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de (S)-metilo (1 g, 1.992 mmol) en CH2CI2 (30 mi) y acetato de t-butilo (21.00 i) a temperatura ambiente, se agregó 70 % de ácido perclórico (0.513 mi, 5.97 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (100 mi), se inactivó cuidadosamente con NaHCCh saturado (50 mi), y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un líquido amarillo. Se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice usando (10-50 % EtOAc/Hex como eluyente) ppaarraa oobbtteenneerr 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (800 mg, 1.433 mmol, 72.0 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d: 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS (M+H) = 560.15.

Intermediario 10 2- (7- (4 -alil -5-cloro-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -2- (3 -bromofenil) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin- 6 - il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo: Una mezcla de 2- (2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a] irimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (350 mg, 0.627 mmol), 4-alil-5-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (231 mg, 0.690 mmol) y Na2CÜ32 M (0.627 mi, 1.254 mmol) en DMF (5 mi) se desgasificó durante 15 min. Luego se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (50.7 mg, 0.044 mmol), y la desgasificación continuó durante 5 min más. Luego la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agregó agua (10 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. Luego el crudo se purificó mediante Biotage usando 5-50 % EtOAc/hexano para obtener 2-(7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (260 mg, 0.406 mmol, 64.8 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d: 8.00 (t, <7=1.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd, <7=8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, <7=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, <7=8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.06 (dd, <7=17.2, 10.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, <7=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, <7=10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.71 (dd, <7=12.2, 6.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 641.3.

Intermediario 11 2- (3- (but-3-en-l -il) fenil) -4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolano A una solución de l-bromo-3-(but-3-en-1- il)benceno (2.5 g, 11.84 mmol) en DMF anhidro (60 mi), se agregaron bis (pinacolato)diborano (3.31 g, 13.03 mmol), acetato de potasio (3.49 g, 35.5 mmol), y la mezcla se desgasificó durante 15 min. A la solución desgasificada, se agregó PdCl2 (dppf ) ( 0.867 g, 1.184 mmol), y la desgasificación continuó durante 5 min más, después de lo cual la reacción se calentó a 90 °C durante 3 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agregó agua (50 mi), y la mezcla se extrajo con éter (2 x 100 mi), se lavó con salmuera (50 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Luego el crudo se purificó mediante Biotage usando 0-15 % EtOAc/hexano para obtener 2-(3-(but-3-en-1-il)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2 g, 7.75 mmol, 65.4 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. RMN ? (500 MHz, CDC13) d: 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 5.89 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.07 (dq, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.38 (s, 12H).

Intermediario 12 2- (7- (4 -alil -5-cloro-3 , 4 -dihidro-2H- benzo[b] [1, 4] oxazin-6-il) -2- (3 '- (but-3-en-l -il) - [1, 17-bifenil] -3-il) - 5 -metilpirazolo [1 , 5 - a] pirimidin- 6 - il) -2- (terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo: Una mezcla de 2-(7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (75 mg, 0.117 mmol), 2-(3-(but-3-en-1-il)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (45.4 mg, 0.176 mmol) y Na2CC»32 N (0.117 mi, 0.234 mmol) en DMF (1 mi) se desgasificó durante 15 min. Luego se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (9.48 mg, 8.20 pmol), y la desgasificación continuó durante 5 min más. Luego la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con éter (2 x 25 mi), se lavó con salmuera (15 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. Luego el crudo se purificó mediante Biotage (0-15 % EtOAc/hexano) para obtener 2-(7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-(3'-(but-3-en-l-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (50 mg, 0.072 mmol, 61.7 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDC13) d: 8.05 (t, <7=1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.45 (dd, <J=4.6, 2.5 Hz, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, <7=5.0 Hz, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.11 -6.00 (m, 1H), 5.91 (ddt, <7=17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 17.2, 1.6 Hz , 1H) , 5.26 (dd, J=10.2, 1.6 Hz; 1H) , 5.12 -5.07 (m, 2H) , 5.04 - 5.00 (m, 1H) , 4.27 (t, <7=4.4 Hz, 2H) , 3.79 - 3.72 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.63 (dd, <7=15.1, 6.1 Hz, 1H) , 3.28 - 3.17 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.83 - 2.78 (m, 2H) , 2.49 - 2.41 (m, 2H) , 1.20 (s, 9H) . LCMS (M+H) = 691.5.

Intermediarios 13 y 14 Una mezcla de 2-(7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-6-il)-2-(3'-(but-3-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (40 mg, 0.058 mmol) y catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (4.91 mg, 5.79 mmo?) en DCE (2 mi) se calentó a 85 °C durante 2 h. Luego la mezcla se enfrió, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener los ásteres cis y trans.

Intermediario 13 (2Sj -2- (terc-butoxi) -2- [ (22Z) -32-cloro-4-metil-28-oxa- 5, 7,8,25-tetraazaheptaciclo [23, b, 2 , l6, 9.11 °, 4.1 5, 19.02 , 7.029, 33] hexatr iaconta-1 (3D, 2,4, 6(36), 8, 10 (35), 11, 13, 15 (34), 16, 18, 22, 29,32 -tetr adecaen- 3-il] acetato de metilo: Isómero cis que se eluyó en primer lugar. RMN 2H (400 MHz, CDC13) d: 8.08 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.17 (d, J=7. 0 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.78 - 5.60 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.55 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (dd, J=15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.58 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+H) = 663.4.

Intermediario 14 iaconta-1 (3D , 2 , 4 , 6 (36) , 8 , 10 (35) , 11 , 13 , 15 (34) , 16, 18, 22, 29, 32-tetradecaen-3 - il] acetato de metilo" Isómero trans que se eluyó en segundo lugar. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d: 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.72 (dt, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (, 2H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 5.83 - 5.65 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.31 - 4.06 (m, 2H), 3.85 (dd, J=15.6, 6.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.39 - 3.18 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+H) 663.4.

Ejemplos 1 y 2 Los isómeros cis (Intermediario 13) y trans (Intermediario 14) se hidrolizaron por separado con NaOH 1 N (0.174 mi, 0.174 mmol) en MeOH (2.000 mi) a 50 °C durante 3 h y se purificaron mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado.

Ejemplo 1 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2 - [ (22Z) -32 -cloro-4 -metil -28 -oxa - 5 , 7, 8, 25-tetraazaheptaci cío [23 , 6 , 2 , l 6 , 9. 1 °, 4. 1 5 , 9. 0 , 7.0 9, ] he xatriaconta - 1 (3D , 2 , 4 , 6 (36) , 8 , 10 (35) , 11 , 13 , 15 (34) , 16 , 18 , 22, . 29, 32-tetradecaen- 3 - il ] acetico : Isómero cis (1.4 mg, 2.049 mmo?, 3.54 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz,, CDC13) d: 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.89 6.85 (m, 1H), 5.76 - 5.62 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.52 (d, «7=15.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.46 (dd, J=15.4, 6. 7 Hz, 1H), 3.27 (br . s., 2H), 3.00 (dt, J=1.5, 3.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 2H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 649.4.

Ejemplo 2 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22E) -32-cloro-4· me il -28 -oxa- 5 , 1 , 8,25-tetraazaheptaciclo [23 , 6 , 2 , l 6 , 9.1 °, 4.1 5 , 9.02 , 7.029 , ] he xatriaconta- 1 (3D ,2,4, 6(36), 8, 10(35), 11, 13, 15(34), 16, 18, 22,29,32-tetradecaen-3 -il] acetico : Isómero trans (1.9 mg, 2.78 mmo?, 4.8 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDC13) d: 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H) , 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 3H), 5.78 - 5.66 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.10 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=14.9, 6.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H) , 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.71 (dt, «7=14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 1.21 (s, 9H). LCMS (M+H) = 649.4.

Intermediario 15 2- (7- (4-alil -5-cloro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -2- (3 ' -hidroxi- [1, 1 ' -bifenil ] -3- il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (23) -metilo: Una mezcla de 2-(7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (120 mg, 0.188 mmol), 3- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (61.9 mg, 0.281 mmol) y Na2CC>32 M (0.188 i, 0.375 mmol) en DMF (2 mi) se desgasificó durante 15 min haciendo burbujear N2 a través de la mezcla de reacción. Se agregó tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (15.17 mg, 0.013 mmol), y la desgasificación continuó durante 5 min más. Luego la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agregó agua, y la mezcla se sextrajo con éter (2 x 50 mi), se lavó con salmuera (25 mi), se secó (Na2SC>4), se filtró y se concentró. Luego el residuo se purificó mediante Biotage (10-40 % EtOAc/hexano) para obtener 2-(7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-(31-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3- il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (90 mg, 0.138 mmol, 73.5 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN ¾ (500MHz, CDC13) d: 8.02 (t, «7=1.6 Hz, 1H), 7.82 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (t, «7=8.1 Hz, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (ddd, «J=8.0, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.42 (dd, «7=8.1, 2.3 Hz, 2H), 6.39 - 6.35 (m, 1H), 6.10 - 5.98 (m, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.18 (t, «7=4.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 653.4.

Intermediario 16 2- (7- (4-alil -5-cloro-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -2- (3 ' - (aliloxi) - [1, 1 ' -bifenil ] - 3-il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxí) acetato de (2S) -metilo: A una solución de 2-(7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-6-il)-2-(3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (90 mg, 0.138 mmol) en DMF (2 mi), se agregó K2CO3 (38.1 mg, 0.276 mmol) y luego 3-bromoprop-1-eno (0.017 mi, 0.207 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 16 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con éter (50 mi), se lavó con salmuera, se secó (Na2SC>4), se filtró y se concentró. Luego el crudo se purificó mediante Biotage (5-30 % EtOAc/hexano) para obtener 2-(7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-(31-(aliloxi)-[1,1'-bifenil]-3-i1)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (40 mg, 0.058 mmol, 41.9 % de rendimiento) como un sólido blanco. También se recuperaron 28 mg del material de inicio. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d: 8.05 (t, .7=1.6 Hz, 1H), 7.84 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.45 (t, .7=7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, .7=7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.17 - 6.00 (m, 2H), 5.50 - 5.44 (m, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 3H), 5.25 (dd, J=10.2, 1.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.62 (dt, J=5.3, 1.4 Hz, 2H), 4.27 (t, .7=4.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.19 (s, 9H). LCMS (M+H) 693.4.

Intermediario 17 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [32-cloro-4-metil- 20.28-dioxa-5 , 7, 8, 25-tetraazaheptaciclo [23 , 6 , 2 , l 6, 9. l 0, 4. l S, 1 9. 02 , 7 02 9, 3 3 ] hexatr iaconta-1 (3D , 2 , 4 , 6 (36) , 8 , 10 (35) , 11 , 13 , 15 (34) , 16 , 18 , 22 , 29 , 32-tetradecaen-3-il] acetico: Una mezcla de 2-(7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-(31-(aliloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (40 mg, 0.058 mmol) y catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (4.90 mg, 5.77 pinol) en DCE (2 mi) se calentó a 50 °C durante 5 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla se trató con NaOH 1 N (0.173 mi, 0.173 mmol) en MeOH (2.0 mi) a 50 °C durante 3 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado (10 mg, 0.015 mmol, 26.6 % de rendimiento) como una mezcla inseparable de isómeros cis y trans. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (M+H) = 651.3.

Ejemplo 3 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- { 32-cloro-4-metil 20.28-dioxa-5, 7, 8, 25- tetraazaheptaciclo [23 , 6 , 2 , 16/9.-7í. i °, i 4.-7L i 5, 9. 0 , 7. O* 9, ] hexatria cor ta- 1 (3D , 2, 4, 6 (36) , 8, 10 (35) , 11, 13, 15 (34) , 16, 18, 29, 32-tridecaen- 3 -il} acetico: A una solución del Intermediario 17 (10 mg, 0.015 mmol) en EtOAc (1 mi), se agregó 10 % de Pd/C (1.634 mg, 1.536 mmo?), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 1 h. En este momento, la LCMS indicó que no se había formado el producto deseado, por lo que se agregaron 0.5 mi de MeOH, y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 2 h. En ese momento, la LCMS indicó el producto deseado como el componente principal junto con una pequeña cantidad de material de inicio y forma abierta. Luego la mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 3 (4.5 mg, 6.55 pmol, 42.6 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d: 8.12 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 3H), 6.82 (d, <7=8.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 4H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 3.20 (ddd, J=14.3, 11.1, 3.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.97 (dt, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 653.3.

Intermediario 18 (2 - (but - 3 - en - 1 - il ) feni l ) boronato de dimetilo : Este intermediario se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito por Kuznetsov, N .Yu .; Russ . Chem . Bull . , ed . int ., 2005, 54 (3), 678-683. Se disolvió 1-bromo -2-(but -3-en- 1-i1)benceno (1 g, 4.74 mmol) en THF (5 mi) y se enfrió a -78 °C en una atmósfera de N2. Se agregó BuLi (3.26 mi, 5.21 mmol) de una sola vez. Esta solución de color amarillo claro se agitó durante 15 min, en cuyo momento se agregó B (OMe)3 (0.794 mi, 7.11 mmol) de una sola vez.

Esta mezcla se agitó y se calentó a 0 °C. Una vez que alcanzó esta temperatura, se agregó TMS-C1 (0.787 mi, 6.16 mmol) , y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener 1.2 g del producto crudo como un aceite incoloro. La destilación de Kugelrohr (1 mm, 100-150 °C) produjo tres fracciones (residuo del matraz original, primer bulbo y segundo bulbo) . El primer bulbo produjo 60 mg que parecieron ser el producto deseado (90 % puro; líquido incoloro que se cristalizó en reposo) . Se usó en las siguientes reacciones sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz , CDCI3) d: 7.31 (td, J=1.7, 7.0 Hz, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H ), 5.86-5.92 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 2H), 3.64 (s, 6H) , 2.72-2.76 (t, J=7.4 Hz , 2H), 2.38 (dt, J= 1.1, 7.4 Hz, 2H).

Intermediario 19 2- (7- (4-alil-5-cloro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -2- (2 ' - (but-3-en-l- il) - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo: A un tubo de 2-5 mi para microondas, se agregaron 2-(7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)cetato de (2S)-metilo (0.060 g, 0.094 mmol), (2-(but-3-en-l-il)fenil)boronato de dimetilo (0.029 g, 0.141 mmol) y K2CO3 acuoso 2.0 M (0.094 mi, 0.188 mmol) en DMF (1 mi). La reacción se roció con nitrógeno durante 10 minutos, se trató con Pd(Ph3P)4 (10.83 mg, 9.38 mmo?) y luego se roció durante 15 min. El tubo de reacción se selló y luego se calentó (90 °C, bloque de calentamiento) durante 2.5 h. La reacción se enfrió, se diluyó con Et20 (20 mi) y se lavó con agua, y luego con salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un aceite naranja (~80 mg). El crudo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage, y las fracciones del producto se agruparon y se concentraron a presión reducida para obtener 2- (7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il) -2- (2 ' - (but-3-en-l-il) - [1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.039 g, 0.056 mmol, 60.2 % de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d: 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.25 (t, J=3.4 Hz, 2H), 6.93-7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.97-6.10 (m, 1H), 5.69 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.32 (m, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.23 (m, J=10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.81-4.94 (m, 2H), 4.25 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.19 (q, J=3.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.17 (s, 9H). LCMS (M+H) = 691.5.

Intermediario 20 (2S) -2- ( terc-butoxi ) -2- [33 -cloro-4-metil-29 -oxa- 5, 7, 8,26-tetraazaheptaci clo [24 , 6 , 2 , l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °.0 °, 4] hex atriaconta- 1 (32) ,2,4,6(36) , 8,10 (35) ,11,13,15(20) ,16,18,23,30,33- tetradecaen - 3 -il] acetato de metilo: Una mezcla de 2-(7- (4-alil-5-cloro-3 ,4-dihidro- 2H-benzo [b][1,4]oxazin-6-il)-2- (2'-(but-3-en-1-il )-[1,1 ' -bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (tere-butoxi )acetato de (2S)-metilo (0.039 g, 0.056 mmol) y catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (4.79 mg, 5.64 pmol) en DCE (2 mi) se calentó a 50 °C durante 1 h. La reacción se enfrió, y luego la mezcla entera se cargó sobre un tapón pequeño de gel de sílice en una pipeta Pasteur, y se eluyó con CH2CI2 (~5 mi) y luego por separado con 20 % de EtOAc en hexanos (~ 5 mi). El último eluyente se concentró a presión reducida para obtener un aceite gomoso. El aceite se cargó en HPLC preparativa para la purificación. La fracción de producto se concentró a presión reducida, y el residuo que contenía agua se disolvió en CH2CI2, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto (0.0099 g, 0.015 mmol, 26.5 % de rendimiento) como una película amarilla. RMN 1H (500 MHz, CDC13) d: 7.98 (s, 1H) , 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.90- 6.97 (m, 2H), 5.57-5.63 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.30-4.41 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H) , 3.34-3.43 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.63 (t, J=8.3 Hz, 2H) , 2.34-2.40 (m, 5H), 1.21 (s, 9H). LCMS (M+H) = 663.3.

Ejemplo 4 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (33 -cloro-4-metil -29-oxa-5, 7 , 8 , 26-tetraazaheptaciclo [24, b, 2, l 6, 9. l l 0, 4. O2 , 7. 0 S, °. 03 °, 3 4] hexatri aconta- 1 (32) , 2 , 4 , 6 (36) , 8 , 10 (35) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18, 23, 30, 33-tetradecaen-3 -il] acetico: Una solución del Intermediario 20 (0.0099 g, 0.015 mmol) y NaOH 1 N (0.045 mi, 0.045 mmol) en MeOH (1.0 mi) se agitó mientras se calentaba (baño de aceite a 50 °C) durante 18 h. La reacción se enfrió, se concentró a presión reducida, y el residuo se dividió en CH2Cl2 y HCl 1 N. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (1 mi), se trató con carbón activado, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo blanco se secó al vacío para obtener el producto deseado (0.0065 g, 8.98 mmol, 58.3 %) como un sólido blanco. RMN ¾ (500 MHz, MeOD) d: 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 5.63-5.71 (m, 1H), 5.50-5.59 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.87 (s, 12H), 4.59 (dd, J=14.9, 9.1 Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H) , 3.48-3.55 (th, 1H) , 3.35-3.45 (m, 2H) , 2.83-2.86 (th , 3H) , 2.48-2.61 (m, 2H) , 2.28-2.42 (m 1H) , 2.16-2.27 (th, 1H) , 1.28-1.35 (m, 2H) , 1.17-1.22 (m, 9H) . LCMS (M+H) = 649.

Intermediario 21 2- (7- (4-alil-5-cloro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il) -2- (2 ' -hidroxi - [1,1' -bifenil ] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5 - a] pirimidin- 6 - il) -2- (terc-butoxi) acetato de 2S -metilo A un tubo de 2-5 mi para microondas, se agregaron 2- (7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-6-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.240 g, 0.375 mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0.124 g, 0.563 mmol) y K2CO3 acuoso 2 M (0.375 mi, 0.750 mmol) en 1.4-dioxano (3.0 mi) y agua (0.75 mi). La reacción se roció con nitrógeno durante 10 minutos, se trató con Pd(Ph3P)4 (0.043 g, 0.038 mmol) y luego se roció durante 15 min. El tubo de reacción se selló y se calentó (90 °C, bloque de calentamiento) durante 90 min. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (5 mi) y se extrajo con Et20. La capa etérea se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se adsorbió en gel de sílice y luego se purificó mediante cromatografía de columna Biotage (5 % - 55 % de EtOAc en hexanos). Las fracciones del producto se agruparon y se concentraron a presión reducida para obtener 2-(7-(4-alil- 5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-(21-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-i1)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin- 6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo. RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.94 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95-7.02 (m, 5H), 6.88-6.92 (m, 1H), 5.96-6.10 (m, 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.29-5.37 (m, 1H), 5.24 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 4.24 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (dd, J=15.2, 6.1 Hz, 1H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.17 (s, 9H). LCMS (M+H) 653.4.

Intermediario 22 2- (7- (4-alil -5-cloro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -5-metil -2- (2 ' - (pent-4-en-l-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil] -3-il)pirazolo [1, 5 - a] pirimidin- 6 - il) -2- (terc- butoxi) acetato de (2S) -metilo: Una solución de 2-(7-(4-alil- 5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-6-il)-2-(21-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin- 6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.058 g, 0.089 mmol) y K2CO3 (0.042 g, 0.304 mmol) en acetona seca (5 mi) se trató con 5-bromopent-1-eno (0.026 g, 0.174 mmol), y la reacción se agitó mientras se calentaba (baño de aceite a 70 °C) durante 16 h. La reacción se enfrió y luego se concentró a presión reducida. El residuo se absorbió en CH2CI2 (5 mi), se lavó con HCl 1 N (5 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage (5 % - 50% de EtOAc en hexanos). Las fracciones de producto se agruparon y se concentraron a presión reducida. El producto, 2-(7-(4-alil-5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-metil-2-(21-(pent-4-en-l-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.031 g, 0.040 mmol, 45.4 % de rendimiento) se aisló como una película transparente. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.36 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J=1. 8 , 1.6 Hz, 1H), 7.03 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.03 (ddt, U=16.9, 10.5, 6.0 Hz, 1H), 5.74 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.24 (d, U=10.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 2H) , 4.26 (t, J=4.4 Hz, 2H) , 3.96 (t, J= 6.4 Hz, 2H) , 3.78 - 3.69 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.64 - 3.55 (m, 1H) , 3.20 (q, J=4.2 Hz , 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.11 (q, J=6.9 Hz, 2H) , 1.83 - 1.71 (m, 2H) , 1.63 (s, 1H) , 1.17 (s, 9H) . LCMS (M+H) = 721.5.

Intermediario 23 (2S) -2- ( terc-butoxi ) -2- [35-cloro-4 -metil -21.31-dioxa - 5 , 7 , 8,28-tetraazaheptaciclo [26 , 6 ,2 , l6 , 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °.0 , 6] oc tatriaconta- 1 (34) , 2, 4, 6 (38) , 8, 10 (37) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18,25, 32,35-tetradecaen-3 - il] acetato de metilo: Una mezcla de 2-(7- (4-alil-5-cloro-3, 4-dihidro- 2H-benzo [b] [1,4]oxazin-6-il)-5-metil -2-(2 '-(pent-4-en-1-iloxi)- [1, 1 ' -bifenil]-3-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.039 g, 0.054 mmol) y catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (4.59 mg, 5.41 mmo?) en DCE (2 mi) se roció con nitrógeno y luego se calentó a 50 °C durante 3 h. La reacción se enfrió, y luego la mezcla entera se cargó sobre un tapón pequeño de gel de sílice en una pipeta Pasteur, y se eluyó con CH2CI2 (~5 mi) y luego por separado con 20 % - 50 % de EtOAc en hexanos (~5 mi cada etapa, 10 % en etapas). El último eluyente se concentró a presión reducida para obtener un aceite gomoso. El producto (0.020 g, 0.029 mmol, 53.4 % de rendimiento) se usó de inmediato en la siguiente etapa. LCMS (M+H) = 693.4.

Intermediario 24 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- {35-cloro-4 -metil -21.31 -dioxa-5, 7 , 8, 28-tetraazaheptaciclo [2 , 6 , 2 , 16, 9. l 0, 4. 02 , 7. 01 s, °. 0 2 , 6] octatr iaconta-1 (34) , 2, 4, 6 (38) , 8, 10 (37) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18, 32, 35-tridecaen-3 -il} acetato de metilo : Una solución del Intermediario 23 (0.020 g, 0.029 mmol) en MeOH (2 mi) y CH2CI2 (0.5 mi) se trató con 10 % en peso de Pd/C (3.07 mg, 0.029 mmol), y el matraz sellado se evacuó dos veces y se volvió a llenar con gas hidrógeno (globo). La reacción se agitó durante 14.5 h. La reacción se filtró a través de Celite, se lavó con varias porciones de MeOH, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener una película blanca que se usó de inmediato en la siguiente etapa. LCMS (M+H) = 695.5.

Ejemplo 5 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {35-cloro-4 -metil- 21.31 -dioxa-5 , 7, 8, 28-tetraazaheptaciclo [26 , 6 , 2 , l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5, °. 03 , 3 ] octatr iaconta-1 (34) , 2, 4, 6 (38) , 8, 10 (37) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18, 32, 35-tridecaen-3 -il} acetico : Una solución del Intermediario 24 (0.020 g, 0.029 mmol) en MeOH (1 mi) se trató con NaOH 1 N (0.086 mi, 0.086 mmol), y la reacción se calentó (50 °C, bloque de calentamiento) durante 10 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con HCl 1 M (0.086 mi, 0.086 mmol). La reacción se diluyó con agua (1.5 mi), lo cual produjo una suspensión turbia. El producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 1 mi), y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó una vez de Et2Ü para obtener el Ejemplo 5 (0.0021 g, 2.81 pinol, 9.78 % de rendimiento) como un sólido blanco en polvo. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 8.14 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.76 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.22 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 3.86 (dt, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.21 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.58- 2.67 (m, 1H), 1.74-1.89 (m, 4H), 1.50-1.71 (m, 6H), 1.19 (s, 9H). LCMS (M+H) = 681.5.

Intermediario 25 4 -alil - 7-fluoro-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil -l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazina : Una solución de 7-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (0.503 g, 1.802 mmol, ref. 020100130034) y K2CO3 (0.504 g, 3.65 mmol) en DMF seco (5 mi) se roció con N2 durante 5 min y luego se trató con bromuro de alilo (0.8 mi, 9.17 mmol). El tubo de reacción se selló y luego se calentó (70 °C) durante 22 h. La reacción se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo en EtOAc (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Biotage (4 g de Si02, 5 % (3 CV), 5-40 % (15 CV), 40 % (2 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.430 g, 1.347 mmol, 74.8 % de rendimiento) como un aceite viscoso transparente. RMN 1H (500 MHz,CDCl3) d 7.03 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.84-5.94 (m, 1H), 5.26-5.31 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 1.34 (s, 12H). LCMS (M+H) = 319.7.

Intermediario 26 Ácido (2- (but-3 -en-l-il) fenil) borónico : Ref. Li, W., Nelson, D. P., Jensen, M. S., Hoerrner, R. S., Cai, D., Larsen, R. D., Reider, P. J. J. Org. Chem. , 2002, 67, 5394-5397. Una solución de l-bromo-2-(but-3-en-l-il)benceno (9.46 g, 44.8 mmol) en THF seco (44.8 mi) se enfrió (-78 °C) y se trató con n-BuLi 2.5 M en hexanos (19.7 mi, 49.3 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min y luego se trató con borato de triisopropilo (51.5 mi, 224 mmol). Después de 90 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la reacción se inactivó con HCl acuoso 2.0 N (240 mi), se diluyó con Et20 (120 mi), y las capas se agitaron vigorosamente durante varios minutos. El precipitado blanco resultante se retiró mediante filtración, y luego las capas del filtrado se separaron. La capa orgánica se secó (Na2SC>4), se filtró y se concentró para obtener un aceite amarillo pálido que se solidificó parcialmente en reposo. Estos sólidos se trituraron con hexanos y luego se secaron al vacío. El decantado se concentró hasta obtener un aceite, se disolvió en hexanos nuevos (~15 mi) y se almacenó (-40 °C) durante 16 h. Se recolectó un segundo cultivo de sólido, se lavó con un bajo volumen de hexanos y se secó al vacío. Ambos cultivos se combinaron para obtener el producto deseado (5.46 g, 31.0 mmol, 69.2 % de rendimiento) como un sólido blanco cristalino. RMN CH (500 MHz, CDCl3) d 8.24 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 5.96 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.04-5.10 (m, 1H), 5.02 (dd, J=10.2, 1.6 Hz, 1H), 3.29-3.40 (m, 2H), 2.50 (td, J=7.9, 6.6 Hz, 2H). LCMS (M-H) 175.11.

Intermediario 27 2 - (7- ( 4 -alil -7 -fluoro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4 ] oxazin-6-il) -2- (3 -bromofen.il) -5-met ilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi ) acetato de (2S) -metilo : Una solución de 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (0.100 g, 0.179 mmol), 4-alil-7-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzofb][1,4]oxazina (0.060 g, 0.188 mmol) y Na2C03 acuoso 2.0 M (0.179 mi, 0.358 mmol) en DMF (4 mi) se roció con N2 durante 5 min, se trató con Pd(Ph3P)4 (0.014 g, 0.013 mmol), se roció durante 2 minutos, luego se selló y se calentó (90 °C) durante 6 h. La reacción se filtró (filtro de punta de jeringa de 0.45 mm) y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado (0.033 g, 0.053 mmol, 29.5 % de rendimiento) como una película amarilla oleosa. RMN 1H (500 MHZ,CDCl3) d 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.83 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.74-6.81 (m, 1H), 5.73-5.84 (m, 1H), 5.14-5.30 (m, 3H), 4.35-4.46 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 3H), 1.00-1.05 (m, 9H). LC S (M+H) = 625.3.

Intermediario 28 2- (7- (4 -alil- 7-Eluoro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -2- (2 ' - (but-3-en-l-il) - [1, 1 bifenil J -3-il) - 5 -metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo: Una solución de 2- (?'-(4-alil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-6-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.033 g, 0.053 mmol), ácido (2-(but-3-en-l-il)fenil)borónico (0.019 g, 0.106 mmol) y Na2C03 acuoso 2.0 M (0.066 ml, 0.132 mmol) en DMF (3.0 ml) se roció con N durante 15 min, se trató con Pd(Ph3P)4 (4.28 mg, 3.70 mmo?), se roció durante 5 min y luego se calentó (90 °C) durante 5 h. La reacción se enfrió, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado (0.016 g, 0.024 mmol, 44.8 % de rendimiento) como una película amarilla. RM ? (500 MHz, CDCl3) d 7.92 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.30 (d, J=1.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.67-5.85 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.14-5.24 (m, 2H), 4.84-4.95 (m, 2H), 4.37-4.43 (m, 2H), 3.96 (dd, J=16.9, 4.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.31-3.48 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H). LCMS (M+H) = 675.5.

Intermediario 29 aconta-1 (32) , 2, 4, 6 (36) , 8, 10 (35) , 11, 13 , 15 (20) , 16, 18, 23, 30, 33 - tetradecaen-3 -il] acetato de metilo: Una solución de 2-(7-(4-alil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-(2'-(but-3-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.024 g, 0.036 mmol) en DCE (10 mi) se calentó (70 °C) en una atmósfera de N2 y luego se trató con catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (2.2 mg, 3, 6 mho?). La reacción se agitó durante 90 min, se enfrió, se concentró, y el intermediario crudo se usó de inmediato en la siguiente etapa. LCMS (M+H) = 647.5.

Intermediario 30 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {32-fluoro-4-metil-29-oxa- 5, 7, 8, 26-tetraazaheptaciclo [24 , 6 , 2 , 16, 9. l 0, *. 0 , 7. 0 5, °. 0 °, 4] hexatri aconta- 1 (32) , 2, 4, 6 (36) , 8, 10 (35) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18, 30, 33-tridecaen-3-il} acetato de metilo : Una solución de (2S)-2- (terc-butoxi)-2-[32-fluoro-4-metil-29-oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo[24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°.03°,s4]hexatri aconta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il]acetato de metilo (0.023 g, 0.036 mmol) en MeOH (5 mi) se trató con 10 % en peso de Pd/C (4 mg, 0.04 mmol), se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno tres veces; luego se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla cruda se filtró (filtro de punta de jeringa de 0.45 p ), y la solución filtrada se usó de inmediato en la siguiente etapa. LCMS (M+H) = 649.5.

Ejemplo 6 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {32-fluoro-4-metil -29-oxa-5, 7, 8 , 26-tetraazaheptaciclo [24, 6 , 2, l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5, °. 0 °, 4] hexatri aconta- 1 (32) , 2 , 4 , 6 (36) , 8 , 10 (35) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 30 , 33 -tridecaen-3 - iljacetico : Una solución de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{32-fluoro-4-metil-29-oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo[24,6/2,l6,9.l1°,l4.02,7.0l5,2°.03°,s4]hexatri aconta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13#15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il}acetato de metilo (0.023 g, 0.036 mmol) en MeOH (~2 mi) se trató con NaOH acuoso 1.0 N (0.360 mi, 0.360 mmol) y se calentó (baño de aceite a 70 °C) durante 4 h, luego se disminuyó la temperatura a 50 °C, y la agitación continuó durante 16 h. La reacción se enfrió y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado.

RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d 7.98 7.83 (m, 2H), 7.59 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (br. s., 2H), 7.00 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.72 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.62 (br. s., 3H) , 1.69 (br. s., 1H), 1.59 - 1.18 (m, 6H), 0.92 (br. s., 9H). UPLC-MS (M+H) = 635.4.

Intermediario 31 4 -alil - 7-metil -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil -l, 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) -3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazina : Una solución de 7-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (0.488 g, 1.774 mmol, preparada de acuerdo con los procedimientos indicados para los compuestos relacionados en el documento de referencia W020100130034) y K2CO3 (0.490 g, 3.55 mmol) en DMF seco (5 i) se roció con N2 durante 5 min, se trató con bromuro de alilo (0.773 mi, 8.87 mmol) y luego se calentó (70 °C) durante 22 h. La reacción se diluyó con agua (50 mi), se extrajo en EtOAc (50 mi), se lavó con agua y salmuera, luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage (12 g de Si02, 0 % (3 CV), 0 - 40 % (10 CV), 40 % (2 CV), EtOAc en hexanos). Las fracciones ricas en producto se volvieron a purificar mediante Biotage (0 % (3 CV), 0 - 40 % (15 CV), 40 % (2 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.345 g, 0.938 mmol, 52.9 % de rendimiento) como un aceite viscoso incoloro. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 7.20 (s, 1H), 6.62 (d, J=0.5 Hz, 1H), 5.92 (ddt, J=16.9, 10.4, 5.9 Hz, 1H), 5.29 (dq, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (dq, .7=10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.89 (dt, J=5.9, 1.3 Hz, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).

Intermediario 32 2- (7- (4 -al il - 7-met il -3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -2 - (3 -bromofenil) -5-metilpirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo: Una solución de 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (0.100 g, 0.179 mol), 4-alil-7-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oxazina (0.062 g, 0.197 mmol) y Na2CC>3 2.0 M (0.179 mi, 0.358 m ol) en DMF seco (3 mi) se roció con N2 durante 10 min, se trató con Pd(Ph3P)4 (0.014 g, 0.013 mmol), se roció durante 5 minutos y luego se calentó (90 °C) durante 48 h. La reacción se enfrió, se filtró (filtro de punta de jeringa de 0.45 ym) y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado (0.028 g, 0.045 mmol, 25.2 % de rendimiento) como una película amarilla oleosa. RMN XH (500 MHz, CDCl3) d 7.99 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.78 (dt, J=1.1 , 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.87 -6.80 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.86 - 5.73 (m, 1H), 5.22 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.66 (S, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). LCMS (M+H) = 621.3.

Intermediario 33 2- (7- (4 -alil - 7 -metil -3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -2- (2 ' - (but-3 -en-l -il) - [1 , 1 ' -bifenil ] -3 -il) -5-metilpirazolo [1, 5 - a] pirimidin- 6 - il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo : Una solución de 2- (7- (4-alil-7-metil-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-6 -il) -2 - (3- bromofenil)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.028 g, 0.045 mmol), ácido (2-(but-3-en-1-il)fenil)borónico (0.016 g, 0.090 mmol) y Na2C03 acuoso 2.0 M (0.056 ml, 0.113 mmol) en DMF seco (2.5 ml) se roció con N2 durante 15 min, se trató con Pd(Ph3P)4 (3.7 mg, 3.2 mmo?), se roció durante 5 min más y luego se calentó (90 °C) durante 16 h. La reacción se enfrió, se filtró (filtro de punta de jeringa de 0.45 mm) y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado.

RMN cH (500 MHZ,CDC13) d 7.88 (dt, J=7.9, 1.3 Hz , 1H) , 7.83 (t, J=1.5 Hz, 1H) , 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.32-7.36 (m, 2H) , 7.29-7.31 (m, 1H) , 7.26-7.28 (m, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 5.65-5.85 (m, 2H) , 5.21 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H) , 5.10-5.15 (m, 2H) , 4.85-4.94 (m, 2H) , 4.33-4.38 (m, 2H) , 3.78-3.86 (m, 1H) , 3.68-3.76 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.23-3.40 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.66-2.74 (m, 2H) , 2.26 (td, J=7.9 , 6.7 Hz, 2H) , 1.92 (s, 3H) , 1.20 (s, 9H) . LCMS (M+H) = 671.5.

Intermediario 34 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [4, 32-dimetil-29-oxa- 5, 7, 8,26-tetraazaheptaciclo [24, 6 ,2 , l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 5, °.03 °, 34] hexatri aconta- 1 (32) ,2, 4, 6 (36) ,8,10 (35) ,11,13,15 (20) ,16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il] acetato de metilo: Una solución de 2-(7-(4-alil-7-metil-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-6-il)-2-(2'-(but-3-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.030 g, 0.045 mmol) en DCE seco (5 mi) se calentó (baño de aceite a 70 °C) y luego se trató con catalizador Hoveyda- Grubbs de 2.a generación. (3 mg, 5 pmol). La reacción se agitó durante 90 min. El solvente se retiró, y el intermediario se usó de inmediato en la siguiente etapa. LCMS (M+H) = 643.4.

Intermediario 35 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4 , 32-dimetil-29-oxa- 5,7, 8, 26-tetraazaheptaciclo [24, 6 ,2 , l6, 9.1 °, 4. O2 , 7.0 S, °.03°, 34] hexatri aconta- 1 (32 ) , 2 , 4 , 6 (36 ) , 8 , 10 (35) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 30 , 33 -tridecaen-3-il} acetato de metilo: Una solución de (2S)-2- (terc-butoxi)-2-[4,32-dimetil-29-oxa-5,7,8,26- tetraazaheptaciclo [24,6,2,I6,9.1l0,i4.02, 7.0lS,2°.03°,a4]hexatri aconta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-tetradecaen-3-i1]acetato de metilo en MeOH (4 mi) se trató con 10 % en peso de Pd/C (5 mg, 0.05 mmol), se evacuó y se purgó con hidrógeno tres veces; luego se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La reacción se filtró (filtro de punta de jeringa de 0.45 mm), se concentró hasta obtener una película, y el residuo se usó de inmediato en la siguiente etapa. LCMS (M+H) = 645.4.

Ejemplo 7 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4, 32-dimetil-29-oxa- 5, 7, 8, 26-tetraazaheptaciclo [24, 6 ,2,16, 9.11 °, 14.02 , 7.015, 2 °. O3 °, 34] hexatri aconta- 1 (32) ,2, 4,6(36) ,8,10 (35) ,11,13,15 (20) ,16,18,30,33-tridecaen- 3 -il} acetico: Una solución de (2S) -2- (terc-butoxi) -2-{4,32-dimetil-29-oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo [24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.015 , °.0 °, 4] hexatri aconta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20) , 16,18,30,33-tridecaen-3-il}acetato de metilo (0.029 g, 0.045 mmol) en MeOH (2 mi) se trató con NaOH (0.225 mi, 0.225 mmol), la mezcla se calentó (70 °C) durante 11 h y luego se agitó a 50°C durante 60 h más. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado (0.0041 g, 6.5 mmo?, 14.4 % de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d: 7.87 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.53 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.67 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.12 (br, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.72 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 3H), 1.36 - 1.18 (m, 2H), 0.94 (s, 9H). Nota: algunas señales protónicas son oscuras en solvente. LCMS (M+H) = 631.4.

Intermediario 36 6- (4, 4, 5, 5-tetrametil -l, 3 , 2 -dioxaborolan- 2 -il) croman- 4 -ona: Una mezcla de 6-bromocroman-4-ona (3.75 g, 16.52 mmol), bis(pinacolato)diborano (4.40 g, 17.34 mmol) y KOAc (4.86 g, 49.5 mmol) en 1.4-dioxano (100 mi) se roció con N2 durante 15 min. Luego se agregó complejo de 1.1-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(II) CH2CI2 (0.674 g, 0.826 mmol), se roció durante 5 min y se calentó (95 °C) durante 16 h. La reacción se enfrió, se diluyó con Et20 (250 mi), se lavó con agua (2 x 100 mi) y salmuera (25 mi), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Biotage (120 g de Si02, 0 % (3 CV), 0-60 % (15 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (3.626 g, 13.23 mmol, 80 % de rendimiento) como un aceite viscoso amarillo pálido. RMN CH (500 MHz, CDCI3) d 8.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.4, 0.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 2.83 (dd, J=6.8, 6.1 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H). LCMS (M+H) 275.15.

Intermediario 37 4-alil -6- (4, 4, 5, 5- tetrametil -1 , 3, 2 -dioxaborolan- 2 -il) croman-4 -ol : Una solución fría (-78°) de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)croman-4-ona (1.21 g, 4.41 mmol) en THF seco (20 mi) se trató con bromuro de alilmagnesio 1.0 M en Et20 (6.62 mi, 6.62 mmol) mediante la adición por goteo durante 2 min. La reacción se agitó durante 10 min, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 90 min y luego se inactivó con NH4C1 acuoso saturado (2 mi). La mezcla se diluyó con Et20 (50 mi), se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Biotage (40 g de Si02, 0 % (3 CV), 0-60 % (15 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.864 g, 2.73 mmol, 61.9 % de rendimiento) como un aceite viscoso incoloro. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.81 (ddt, u=17.2, 10.2, 7.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 2.84 (dd, J=14.1, 7.5 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J=13.9, 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.34 (d, J=1.0 Hz, 12H). LCMS (M+H-H2O) = 299.2.

Intermediario 38 2 - (4-alilcroman- 6- il ) -4, 4, 5, 5-tetrametil -1 , 3, 2-dioxaborolano : Una solución agitada de 4-alil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)croman-4-ol (1.80 g, 5.69 mmol) y trietilsilano (7.27 mi, 45.5 mmol) en DCE (30 mi) se trató con TFA (14.03 mi, 182 mmol) mediante la adición rápida a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 10 min y luego se inactivo cuidadosamente con NaHCC acuoso saturado (200 mi). La capa orgánica se concentró, y el residuo se purificó mediante Biotage (80 g de SÍO2, 0 % (3 CV), 0-60 % (15 CV), 60 % (2 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.942 g, 3.14 mmol, 55.1 % de rendimiento) como un aceite viscoso transparente. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.64 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J 8.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.76 (m, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 2.89 (dq, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.75 - 2 .62 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.34 (s, 12H). LCMS (M+H) = 301.3.

Intermediario 39 2- 7- 4 -alilcroman- - il -2 - 3 -bromofenil -5-met ilpirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 6-il) -2- ( terc-butoxi ) acetato de (2S) -metilo : Una solución de 2-(2-(3-bromof enil)-7-yodo- 5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (terc-butoxi) acetato de (S)-metilo (0.375 g, 0.374 mmol ), 2-(4-alileromán- 6-il)-4,4, 5,5-1etramet i1-1,3,2-dioxaborolano (0.123 g, 0.411 mmol) y Na2CO32.0 M (0.374 mi, 0.747 mmol) en DMF (3.74 mi) se roció con N2 durante 10 min, se trató con Pd(Ph3P)4 (0.030 g, 0.026 mmol), se roció durante 5 minutos y luego se calentó (90 °C) durante 16 h. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSC ), se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante Biotage (40 g de Si02, 0 (3 CV), 0- 40 % (15 CV), 60 % (2 CV), EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se volvieron a purificar (40 g de Si02, 0 % (3 CV), 0-60 % (15 CV), 60 % (2 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.431 g, 0.713 mmol, 44.6 % de rendimiento). LCMS (M+H) 606.4.

Intermediario 40 2- (7- ( 4 - alilcroman- 6 - il ) -2- (2 ' - (but - 3 - en- 1 - il ) [1 , 1 ' -bifenil ] -3 -il ) - 5 -metilpirazolo [1 , 5 - a] pirimidin- 6 -il ) -2 - (terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo : Una solución de 2-(7-(4-alilcroman-6-il) -2-(3-bromofenil )-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6 -il)-2-(tere butoxi )acetato de (2S)-metilo (0.070 g, ( 1.II6 mmol) y ácido (2-(but-3-en-1-i 1)feni1)borónico (0.041 g, 0.232 mmol) en DMF (3 mi) se trató con Na2CC>3 acuoso 2.0 M (0.145 mi, 0.289 mmol), y la mezcla se roció con N2 durante 10 min, se trató con Pd(Ph3P)4 (9 mg, 8 pmol), se roció durante 5 min y luego se agitó mientras se calentaba (90 °C) durante 90 min. La reacción se enfrió, luego se filtró (filtro de punta de jeringa de 0.45 mm) y se purificó mediante cromatografía de columna Biotage (4 g de S1O2, 5 % - 45 % de EtOAc en hexanos.15 CV) para obtener el producto deseado (0.052 g, 0.078 mmol, 67.5 % de rendimiento) como una película t ansparente. LCMS (H+M) = 656.5.

Intermediario 41 (2S) -2- ( terc-butoxi ) -2- [4 -met i 1-29 -oxa -5 , 7,8-triazaheptaciclo [24, 6 , 2 , l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °.0 °, 4] hexat riaconta - 1 (32) ,2,4,6(36) , 8,10 (35) ,11,13,15(20) ,16,18,23,30,33-tetradecaen-3 -il] acetato de metilo: Una solución de 2- (7-(4-alilcroman-6 -il)-2-(2'- (but-3-en-1-il) - [1,1'-bifenil]-3-il) -5-metilpirazolo[1,5-a] pirimidin- 6-il)-2-(terc-butoxi )acetato de (2S)-metilo (0.054 g, 0.082 m ol) en DCE (5.0 mi) se calentó (70 °C) y luego se trató con catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación. (5 mg, 8 miho?). La reacción se agitó durante 90 min, se enfrió, luego se concentró, y el residuo se usó de inmediato en la siguiente etapa. LCMS (M+H) = 628.4.

Intermediario 42 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4 -metil -29-oxa-5 , 7, 8-triazaheptaciclo [24, 6 , 2, 16, 9.1 °, 4. O , 7. O s, °. 0 °, 4] hexatriac onta-1 (32) , 2, 4, 6 (36) , 8, 10 (35) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18, 30, 33 -tridecaen-3 - iljacetato de metilo: Una solución de (2S)-2- (terc-butoxi)-2-[4-metil-29-oxa-5,7,8-triazaheptaciclo[24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°.03°,s4]hexatriac onta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il]acetato de metilo (0.051 g, 0.082 mmol) en MeOH (5 mi) se trató con 10 % en peso de Pd/C (9 mg, 0.08 mmol), luego se evacuó y se llenó con gas hidrógeno tres veces. La reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró (filtro de punta de jeringa de 0.45 mm), y la solución del filtrado se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (M+H) = 630.5.

Ejemplos 8-11 Una solución de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4-metil-29-oxa-5,7,8-triazaheptaciclo[24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°.03°,s4]hexatriac onta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13#15(20),16,18,30,33- tridecaen-3-il}acetato de metilo crudo (0.052 g, 0.082 mmol) en MeOH (2 mi) se trató con NaOH acuoso 1.0 M (0.4 mi, 0.4 mmol), se calentó (70 °C) durante 5 h, luego se enfrió y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener cuatro productos. Nota: La mezcla se resolvió en dos diastereómeros así como en dos diasteriómeros no análogos.

Ejemplo 8 onta-1 (32) ,2,4,6 (36) ,8,10 (35) , 11 , 13 , 15 (20) ,16 , 18 , 30 , 33 -tridecaen-3 -il } acetico: Diasteriómero que se eluyó en primer lugar (0.009 g, 0.014 mmol, 17.5 % de rendimiento). LCMS (M+H) = 616.7.

Ejemplo 9 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4-metil-29-oxa- 5, 7, 8- triazaheptaciclo [24 , 6, 2 , l6, 9.l 0, 4.0 , 7.0 B, °.0 °, 4] hexat riaconta- 1 (32) ,2, 4,6 (36) , 8, 10 (35) , 11,13,15 (20) , 16, 18,30,33-tridecaen- 3 - il } acetico : Diasteriómero que se eluyó en segundo lugar (0.0099 g, 0.016 mmol, 19.6 % de rendimiento). RMN XH (500 MHz, DMS0-d6) d 7 .94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.25 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.05 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H) , 4.22 - 4.07 (m, 2H), 2.72 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 2.57 (br. s., 3H), 2.26 (br. s., 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J=15.9 Hz, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H) , 1.36 - 1.11 (m, 5H), 0.91 (br. s., 1H), 0.79 (s, 9H). LCMS (M+H) = 616.7.

Ejemplo 10 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- {4-metil-28-oxa-5 , 7, 8 triazaheptaciclo [23 , 6 , 2, 16, 9.1 °, 4.0 , 7.0 s, °.0 9, ]pentatri aconta- 1 (3D ,2,4,6 (35) ,8,10 (34) , 11,13,15 (20) ,16,18,29,32-tridecaen- 3 -il} acético: Diasteriómero no análogo que se eluyó en primer lugar (0.0015 g, 2.3 mmo?, 2.9 % de rendimiento) .

LCMS (M+H) = 602.4.

Ejemplo 11 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- {4-metil -28-oxa-5 , 7,8-triazaheptaciclo [23, 6, 2, l6, 9.l 0, 4.0 , 7.0 S, °.0 9, ] pentatri aconta- 1 (3D , 2 , 4 , 6 (35) , 8 , 10 (34) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 29 , 32-tridecaen-3-il}acetico: Diasteriómero no análogo que se eluyó en segundo lugar (0.002 g, 3 pmol, 3.6 % de rendimiento). RMN !H (500 MHz, CDCl3) d 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.30 (ddd, 10.9, 6.6, 4.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 0.99 (s, 9H). LCMS (M+H) = 602.6.

Intermediario 43 2- (7- (4-alilcroman-6-il) -2- (2 ' -hidroxi -[1,1'- bifenil] -3 -il - 5 -meti lpirazolo [1 , 5 - a] pirimidin- 6 - il -2- (terc-butoxi ) acetato de (2S) -metilo : Una solución de 2-(7- (4-ali1croman- 6-il)-2 -(3-bromo fenil)-5-met ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il) -2-(terc-butoxi )acetato de ((2S)-metilo (0.430 g, 0.711 mol), ácido (2-hidroxifenil) borónico (0.196 g, 1.423 mmol) y Na2CC>3 acuoso 2.0 M (1.1 mi, 2.1 mmol) en DMF (7 mi) se rocío con nitrógeno durante 10 min, se trató con Pd(Ph3P)4 (0.058 g, 0.050 mmol) y luego se roció durante 5 min. La reacción se agitó durante 90 min, se enfrió, se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo en Et20 (2 x 50 mi) . Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron, y el residuo se purificó con Biotage (24 g de Si02/ 0 % (3 CV), 0-60 % (15 CV), 60 % (2 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.360 g, 0.572 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido vitreo amarillo pálido. RMN (500 MHz, CDCl3) d: 8.07 - 7.89 (m, 2H), 7.70 (s, 1H) , 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 5.96 - 5.71 (m, 1H), 5.37 - 5.19 (m, 2H), 5.16 - 4.97 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 3H), 3.12 - 2.88 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.61 - 2.32 (m, 1H) , 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.06 - 0 .92 (m, 9H). LCMS (M+H) 618.5.

Intermediario 44 2- (7- (4 - al i 1 croman- 6 - il) -2- (2 ' - (aliloxi) - [1, 1 ' bifenil] -3-il) - 5 -met ilpirazolo [1, 5 -a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo: Una solución de 2-(7-(4-alilcroman-6-il)-2-(2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.350 g, 0.567 mmol) en THF seco (12 mi) se trató secuencialmente con alcohol de alilo (0.116 mi, 1.700 mmol), Ph3P (0.446 g, 1.700 mmol) y DEAD (0.269 mi, 1.700 mmol), y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante Biotage (24 g de Si02, 0 % (3 CV), 0-60 % (15 CV), 60 % (2 CV), EtOAc en hexano). El residuo después de la concentración se absorbió en Et20 (20 mi) y se lavó con agua (2 x 20 mi) para eliminar el alcohol de alilo residual, luego se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para obtener el producto deseado (0.4 g, 0.6 mmol, cuant.) como un aceite viscoso transparente. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 5H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.04 - 5.91 (m, 1H), 5.90 5.78 (m, 1H), 5.37 5.30 (m, 4H), 5.27 5.13 (m, 4H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.55 (d, .7=4.9 Hz, 2H) , 4.30 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 2.68 - 2.63 (m, 3H) , 1.01 - 0.93 (m, 9H). LCMS (M+H) 658.6.

Intermediario 45 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [4-metil-21 , 29-dioxa-5 , 7,8-triazaheptaciclo [24 , b,2, l6, 9.1 °, 4.0 , 7. O 5, °.0 °, 34] hexatriac onta-1 (32) ,2 ,4 , 6 (36) , 8 ,10 (35) ,11,13,15 (20) ,16,18,23,30,33-tetradecaen-3 -il] acetato de metilo: Una solución de 2-(7-(4-alilcroman-6-il)-2-(2'-(aliloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.373 g, 0.567 mmol) en DCE (275 mi) se calentó (70°C) y luego se trató con catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (0.025 g, 0.040 mmol). La reacción se agitó durante 2.5 h, luego se agregó más catalizador (0.025 g, 0.040 mmol), se aumentó la temperatura (80°C), y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió, se concentró, y el residuo se purificó mediante Biotage (24 g de S1O2, 0 % (3 CV), 0-60 % (15 CV), 60 % (2 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.300 g, 0.476 mmol, 84 % de rendimiento). LCMS (M+H) 630.5.

Intermediarios 46-47 Una suspensión de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[4-metil-21,29-dioxa-5,7,8-triazaheptaciclo[24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°.03°,34]hexatriac onta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il]acetato de metilo (0.196 g, 0.311 mmol) en MeOH (3 mi) se trató con CH2CI2 (4 mi) y se agitó hasta que se produjo la disolución. La solución se trató con 10 % en peso de paladio sobre carbón (0.040 g, 0.038 mmol), y luego la reacción se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno (globo) tres veces. La reacción se agitó durante 5 h, luego se concentró y se secó con una bomba de vacío durante 16 h. El residuo se resolvió en diasteriómeros separados mediante HPLC preparativa.

Intermediario 46 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (26R) -4 -metil -21, 29-dioxa- 5, 7, 8-triazaheptaciclo [24 , 6 , 2 , l 6, 9.11 °, 1 4. 02 , 7. 01 5, 2 °. 0 °, 4] hexatriac onta-1 (32) , 2, 4 , 6 (36) , 8, 10 (35) , 11 , 13 , 15 (20) , 16, 18, 30, 33 -tr idecaen- 3 -il] acetato de metilo: Diasteriómero que se eluyó antes (0.0544 g, 0.086 mmol, 55.3 % de rendimiento). LCMS (M+H) = 632.4.

Intermediario 47 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ ( 26S ) -4-metil-21 , 29-dioxa- 5, 7,8 triazaheptaciclo [24 , 6 , 2 , l6, 9.l 0, 4.02 , 7.0 5 , °.0 °, 4] hexatriac onta-1 (32) ,2,4,6 (36) , 8,10(35) ,11,13,15(20) ,16,18,30,33-tridecaen-3-il] acetato de metilo: Diasteriómero que se eluyó después (0.0479 g, 0.076 mmol, 48.7% de rendimiento). LCMS (M+H) = 632.5.

Ejemplo 12 Ácido ( 2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (26R) -4-metil-21 , 29-dioxa-5 , 7,8-triazaheptaciclo [24, 6 , 2, 16, 9.11 °, 4.02 , 7.015, 20.0 °, 4] hexatriac onta-1 (32) ,2,4,6(36) ,8,10(35) ,11,13,15(20) ,16, 18, 30,33 -tridecaen-3-il] acético : Una solución de (2S)-2-(terc-butoxi) 2- [ (26R) -4-metil-21, 29-dioxa-5, 7,8-triazaheptaciclo [24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°.03°,s4]hexatriac onta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il]acetato de metilo (diasteriómero que se eluyó antes, 0.045 g, 0.071 mmol) en MeOH (1.5 mi) se trató con NaOH acuoso 1.0 M (0.4 mi, 0.400 mmol), y la mezcla se calentó (65°C) durante 2.5 h, luego se enfrió y se concentró. El residuo se dividió en CH2CI2 y agua (10 mi cada uno), y la capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró a presión reducida. La película se secó dos veces de Et2Ü para obtener el producto deseado (0.031 g, 0.050 mmol, 70.5 % de rendimiento) como un sólido vitreo blancuzco. LCMS (M+H) = 618.5.

Ejemplo 13 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (26S) -4-metil-21, 29-dioxa-5 , 7,8-triazaheptaciclo [24, b, 2, l6, 9.l 0, 4.02, 7.0íS, 2°.03°, 34]hexatriac onta-1 (32) ,2,4,6(36) ,8,10 (35) ,11,13,15 (20) ,16,18,30,33-tridecaen-3-il]acético: Una solución de (2S) -2- (terc-butoxi) - 2- [ (26S) -4 -me til -21, 29-dioxa-5 , 7 , 8 triazaheptaciclo [24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°.03°,i4]hexatriac onta-1(32),2,4,6 (36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il]acetato de metilo (diasteriómero que se eluyó después, 0.048 g, 0.076 mmol) en MeOH (2 mi) se trató con NaOH acuoso 1.0 M (0.380 mi, 0.380 mmol), y la mezcla se calentó (65 °C) durante 2.5 h, luego se enfrió y se concentró. El residuo se dividió en CH2CI2 y agua (10 mi cada uno), y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en Et20 y se recolectó mediante filtración al vacío para obtener el producto deseado (0.033 g, 0.052 mmol, 68.1 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LCMS (M+H) = 618.4.

Ejemplos 14-15 Una suspensión de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[4-metil-21,29-dioxa-5,7,8-triazaheptaciclo[24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°.03°,s4]hexatriac onta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il]acetato de metilo (0.053 g, 0.084 mmol) en MeOH (1.0 mi) se trató con NaOH acuoso 1.0 M (0.5 mi, 0.500 mmol), y la mezcla se calentó (75 °C) durante 1 h, luego se agregó THF (~2 mi), y la reacción se agitó durante 45 min. La reacción se enfrió y se concentró, y la suspensión acuosa restante se trató con HCl 1.0 N (0.6 mi). Los sólidos se extrajeron en CH2Cl2 (2 x 2 mi) y luego se concentraron. El residuo se resolvió en diasteriómeros separados mediante HPLC preparativa.

Ejemplo 14 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (26S) -4-metil-21, 29-dioxa-5, 7,8-triazaheptaciclo [24, 6 ,2 ,16, 9.l 0, 14.02 , 7.015, 2 °.03 °, 4] hexatriac onta-1 (32) ,2,4, 6(36) ,8,10 (35) ,11,13,15 (20) ,16,18,23,30,33-tetradecaen- 3 -il] acetico : Diasteriómero que se eluyó antes (0.0213 g, 0.034 mmol, 40.7 % de rendimiento). LCMS (M+H) = 616.5.

Ejemplo 15 Acido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (26R) -4 -metí 1-21, 29-dioxa-5, 7,8-triazaheptaciclo [24 , 6 ,2 , l6, 9.11 °, 14.02 , 7.01 s, 2 °.03 °, 34] hexatriac onta-1 (32) ,2,4, 6 (36) , 8 , 10 (35) , 11, 13 , 15 (20) ,16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il] acético : Diasteriómero que se eluyó después (0.007 g, 0.011 mmol, 13.37 % de rendimiento). LCMS (M+H) = 616.5.

Intermediario 46 4-alil -8-fluoro-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil -l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazina : Una solución de 8-f luoro-6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) -3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l , 4] oxazina (0.507 g, 1.613 mmol, ref. W020100130034) y K2CO3 (0.512 g, 3.70 mmol) en DMF seco (5 mi) se roció con N2 durante 5 min y luego se trató con bromuro de alilo (0.8 mi, 9.17 mmol). El tubo de reacción se selló y luego se calentó (70 °C) durante 22 h. La reacción se enfrió, luego se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo en EtOAc (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage (12 g de Si02, 0 % (3 CV), 0-40 % (15 CV), 40 % (2 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.396 g, 1.241 mmol, 77 % de rendimiento) como un aceite viscoso transparente. R N 1H (500 MHz,CDCl3) d 6.96-7.01 (m, 2H), 5.84-5.95 (m, 1H), 5.21-5.32 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 2H), 3.94 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).

LCMS (M+H) = 320.3.

Intermediario 49 2- (7- (4-alil-8-fluoro-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -2- (3 -bromofenil) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: Una solución de 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (0.160 g, 0.287 mmol) y 4-alil-8-fluoro-6-(4,4,5,5-e rame il-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (0.108 g, 0.287 mmol) en DMF (3 mi) se trató con Na2CC>3 acuoso 2.0 M (0.358 mi, 0.717 mmol), se roció con N2 durante 10 min, se trató con Pd(Ph3P)4 (0.033 g, 0.029 mmol), se roció durante 5 min, luego se selló y se calentó (90 °C) durante 9.5 h. A continuación se enfrió a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con 1:1 agua / salmuera (2 x 10 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage (4 g de SÍO2, 0 % - 70 %, 22 CV, EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.102 g, 0.104 mmol, 36.3 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (M+H) = 625.3.

Intermediario 50 2 - (7- (4 -alil -8-fluoro-3 , 4-dihidro- 2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -2- (2 ' - (but -3 -en-1 - il) - [1 , 1 ' -bifenil] -3 -il ) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin- 6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo : Una solución de 2-(7- (4-alil-8-fluoro-3 ,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-6-il)-2- (3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2 -(terc-butoxi )acetato de (S)-metilo (0.102 g, 0.164 mmol), ácido (2-(but-3-en-1-il)fenil)borónico (0.058 g, 0.327 mmol) y Na2CO32.0 N (0.204 mi, 0.409 mmol) en DMF (4.0 mi) se roció con N2 durante 15 min, luego se trató con Pd(Ph3P)4 (0.013 g, 0.011 mmol), se roció durante 5 min y se calentó (90 °C) durante 3 h. La reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con 1:1 agua / salmuera (2 x 10 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage (4 g de Si02, 0 % (6 CV), 0 % - 50 % (15 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado como un aceite ámbar. LCMS (M+H) 675.4.

Intermediario 51 (2S) -2 - (terc-butoxi) -2- [31 -fluoro-4 -metil -29-oxa- 5, 7, 8, 26-tetraazaheptaciclo [24 , 6 , 2 , l 6, 9. l 0, 4. 0 , 7. 0 s, °. O 3 °, 4] hexat riaconta- 1 (32) , 2, 4 , 6 (36) , 8, 10 (35) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 23 , 30 , 33 -tetradecaen-3 -il] acetato de metilo : Una solución de 2-(7- (4-alil-8-flúoro -3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il )- 2- (21-(but-3-en-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (0.112 g, 0.166 mmol) en DCE (20 mi) se calentó (baño de aceite a 70 °C) y luego se trató con un catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación. (7.30 mg, 0.012 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, se agregó más catalizador (7.30 mg, 0.012 mmol), y la reacción se agitó durante 16 h. El solvente se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (columna de 4 g, 0 % (6 CV), 0 % - 60 % (15 CV); EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.062 g, 0.090 mmol, 54.5 % de rendimiento) como una película de color marrón claro. LC/MS (M+H) = 647.5.

Intermediario 52 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- { 31- fluoro-4 -metil -29 -oxa· 5, 7, 8, 26-tetraazahept acido [24 , 6 , 2 , l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5, 2 °. 0 0 , 34] hexat riaconta- 1 (32) , 2, 4, 6 (36) , 8, 10 (35) , 11, 13 , 15 (20) , 16, 18, 30, 33 -tridecaen-3 -il}acetato de metilo : Una solución de (2S)-2- (terc-butoxi)-2- [31-fluoro-4-metil-29-oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo [24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°.03°,s4]hexat riaconta- 1(32),2,4,6(36),8, 10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il]acetato de metilo (0.063 g, 0.097 mmol) en MeOH (5 mi) se trató con 10 % en peso de Pd/C (0.002 g, 0.019 mmol), el recipiente sellado se evacuó, se purgó con gas hidrógeno tres veces y luego se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió, se filtró (filtro de punta de jeringa de 0.45 pm) y se concentró, y el residuo se usó de inmediato en la siguiente etapa. LCMS (M+H) = 649.4.

Enemplo 16 oxa-5, 7 , 8, 26-tetraazaheptaciclo [24, b, 2, l 6, 9.1 °, 4. O2 , 7. 0 5, 2 °. 0 °, 4] hexatri aconta- 1 (32) , 2, 4, 6 (36) , 8, 10 (35) , 11 , 13 , 15 (20) , 16, 18, 30, 33-tridecaen-3-il} acetico: Una solución de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{31-fluoro-4-metil-29-oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo[24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°.03°,s4]hexatri aconta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il}acetato de metilo (0.063 g, 0.097 mmol) en MeOH (2 mi) se trató con NaOH (0.24 mi, 0.48 mmol), y la reacción se calentó (baño de aceite a 70 °C) durante 2.5 h. La reacción se enfrió y luego se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado (0.0278 g, 0.044 mmol, 45.2 % de rendimiento). LCMS (M+H) = 635.5.

Intermediario 53 4-alil-5-cloro-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2- dioxaborolan-2-il) -3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazina : Una solución de 5-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (0.504 g, 1.426 mmol, ref. W020100130034) y K2CO3 (0.504 g, 3.65 mmol) en DMF seco (5 mi) se roció con N2 durante 5 min y luego se trató con bromuro de alilo (0.8 mi, 9.17 mmol). El tubo de reacción se selló y luego se calentó (70 °C) durante 22 h; a continuación se enfrió, se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo en EtOAc (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía Biotage (4 g de Si02, 0 % (3 CV), 0 - 40 % (15 CV), 40 % (2 CV); EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.403 g, 1.201 mmol, 84 % de rendimiento) como un aceite viscoso transparente. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.15 - 6.02 (m, 1H), 5.31 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.28 -5.21 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 3.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 1.36 (s, 12H). LCMS (M+H) = 336.9.

Intermediario 54 2- (7- (4 -alil -5-cloro-3 , 4 -dihidro-2H- benzo íb ] [1, 4] oxazin-6-il) -2- (3-bromofenil) -5-metilpirazolo [1 , 5 - a] pirimidin- 6 - il) -2- (terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo: Una solución de 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (0.160 g, 0.287 mmol) y 4-alil-5-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina (0.096 g, 0.287 mmol) en DMF (3 mi) se trató con Na2CC>3 acuoso 2.0 M (0.358 mi, 0.717 mmol), se roció con N2 durante 10 min, se trató con Pd(Ph3P)4 (0.033 g, 0.029 mmol), se roció durante 5 min, luego se selló y se calentó (90 °C) durante 16 h. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con 1:1 agua / salmuera (2 x 10 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage (Isco 4 g de Si02, 0 % (5 CV), 0 % - 80 % (15 CV), EtOAc/hexanos) para obtener un producto semipurificado (0.122 g, 0.143 mmol, 49.9 % de rendimiento) como un aceite transparente. RMN H (500 MHz, CDC13) d 7.98 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.76 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.99-6.10 (m, 1H), 5.36 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.23-4.32 (m, 2H), 3.69 (dd, J=12.1, 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.17-3.29 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). LCMS (M+H) = 641.2.

Intermediario 55 2- (7- (4 -alil -5 -cloro-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -2- (2 ' - (but-3 -en-l -il) - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) - 5 -metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo : Una solución de 2-(7-(4-ali1-5-cloro-3 ,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-6-il)-2-(3-bromofenil )-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi )acetato de (2S)-metilo (0.092 g, 0.143 mmol), ácido (2-(but-3-en-1-il)fenil)borónico (0.050 g, 0.286 mmol) y Na2CC>3 acuoso 2.0 M (0.179 mi, 0.358 mmol) en DMF (4 mi) se roció con nitrógeno durante 10 min, se trató con Pd(Ph3P)4 (0.012 g, 10.01 mmo?), se roció durante 5 min y luego se calentó (90 °C) durante 5 h. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante Biotage (Isco 4 g de S1O2, 0 % (5 CV), 0-60 % (20 CV), 60 % (5 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.099 g, 0.143 mmol, 100 % de rendimiento). LCMS (M+H) = 691.4.

Intermediario 56 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [33 -cloro-4-metil -29 -oxa 5, 7, 8, 26-tetraazaheptaciclo [24 , 6 ,2 ,16, 9.1 °, 4.0 , 7.0 S, °.0 °, 4] hexa triaconta- 1 (32) ,2,4, 6(36) ,8,10 (35) ,11,13,15 (20) ,16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il] acetato de metilo : Una solución de 2-(7- (4-alil -5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4]oxazin-6-il)-2- (2 '- (but-3-en-1-il)- [1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (0.099 g, 0.143 mmol) en DCE se calentó (70 °C) y luego se trató con catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (6.30 mg, 10.03 pinol). La reacción se agitó durante 2 h, se agregó más catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (7.30 mg, 0.012 mmol), la reacción se agitó durante 2 h y luego se enfrió. La reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante Biotage (Isco 4 g de S1O2, 0 % (5 CV), 0-60 % (15 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.069 g, 0.104 mmol, 73 % de rendimiento). RMN *H (500 MHz, CDC3) d 7.99 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.57-5.62 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.33 (dd, J=15.1, 5.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.36 (td, J=8.0, 5.1 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H). LCMS (M+H) = 663.4.

Intermediario 57 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {33-cloro-4-metil -29-oxa- 5,7, 8, 26-tetraazaheptaciclo [24, b, 2, l 6, 9.1 °, 4. 02 , 7. 0 5, 2 °. 0 °, 4] hexatri aconta- 1 (32) , 2 , 4 , 6 (36) , 8 , 10 (35) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 30 , 33 -tridecaen- 3 -il} acetato de metilo: Una solución de (2S)-2- (terc-butoxi)-2-[33-cloro-4-metil-29-oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo[24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°.03°,a4]hexatri aconta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il]acetato de metilo (0.051 g, 0.077 mmol) en MeOH (3 mi) se evacuó, se volvió a llenar con gas hidrógeno (globo) tres veces, se agitó durante 2 h y luego se filtró (filtro de punta de jeringa de 0.45 pm). El filtrado se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (M+H) = 667.4.

Ejemplo 17 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {33 -cloro-4 -metil -29-oxa-5, 7, 8, 26-tetraazaheptaciclo [24, 6 , 2 , l 6, 9. l 0, 4. 0 , 7. 0 s, °. 03 °, 3 4] hexatri aconta- 1 (32) , 2, 4, 6 (36) , 8, 10 (35) , 11, 13 , 15 (20) , 16, 18, 30, 33 -tridecaen-3 -il} acetico : Una solución de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{33-cloro-4-metil-29-oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo[24,6,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°.03°,34]hexatri aconta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il}acetato de metilo (0.051 g, 0.077 mmol) en MeOH (2.0 mi) se trató con NaOH acuoso 1.0 N (0.385 mi, 0.385 mmol), y la mezcla se calentó (70 °C) durante 1 h. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado (0.0023 g, 3.4 pmol, 4.5 % de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6) d 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.52 (t, T=7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 7.10 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.18 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (d, J=5.8 Hz, 4H), 2.25 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 4H), 1.34 (br. s., 1H), 1.09 (br. s., 9H).

LCMS (M+H) 651.5.

Intermediario 58 2- (2- (3 -bromofenil) - 7-cloro-5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2-hidroxiacetato de metilo. A una solución agitada de KHMDS 0.91 M/THF (95 mi, 95 mmol) en THF (50 mi) a -78 °C, se agregó por goteo una solución de 2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (25 g, 63.3 mmol) en THF (300 mi). Después de 1 h, se agregó 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (24.8 g, 95 mmol) en THF (100 mi) durante 10 min. Esta mezcla de reacción roja se agitó a -78 °C durante 2 h. Luego la solución naranja resultante se inactivó con NH4CI acuoso saturado (400 mi), se diluyó con EtOAc (400 mi) y se dividió con una ampolla de decantación. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un sólido marrón claro. La trituración con hexanos y la posterior trituración con éter (5 x 50 mi) produjeron 21 g de un sólido amarillo: 2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (como un complejo 1:1 con bencensulfonamida). RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.20 (t, <J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (dq, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H). LCMS (M+H) = 410 y 412.

Intermediario 59 2- (2- (3 -bromof n.il) - 7-cloro-5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2-oxoacetato de metilo. A una mezcla agitada inseparable de 2- (2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (12.9 g, 31.4 mmol) y bencensulfonamida (2.96 g, 18.85 mmol) en CH2CI2 (700 mi), se agregó periodinano de Dess-Martin (13.3 g, 31.4 mmol). Se agitó durante 60 min a temperatura ambiente, en cuyo momento la reacción pareció estar completa según TLC (1:1 de hexano/EtOAc). La reacción se colocó en el refrigerador durante 2 h y luego se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado medio. La solución marrón homogénea se trató con 140 mi de Na2C03 acuoso saturado y se agitó rápidamente durante 30 min. La fase orgánica se separó y se lavó con más Na2CC>3 acuoso saturado en una ampolla de decantación. La fase orgánica se secó (Na2SC>4) y se filtró a través de Celite. Luego el filtrado se filtró a través de 170 g de gel de sílice con la ayuda de 1 1 más de CH2Cl2. El filtrado amarillo claro se concentró al vacío para obtener 9.5 g de un sólido amarillo que, después de secarlo aún más, produjo 8.43 g (66 %) de 2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo como un sólido amarillo claro. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.21 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (dt, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LCMS (M+H) = 408 y 410.

Intermediario 60 2- (2- (3 -bromofenil) - 7 -cloro-5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2-hidroxiacetato de (S) -metilo. A una solución agitada de 2- (2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo (14 g, 34.3 mmol) en tolueno anhidro (400 i), se agregó (R)-l-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborolo 1.1 M/tolueno (12.5 mi, 13.7 mmol). La mezcla se enfrió a -35 °C, y luego se agregó una solución 4.17 M de catecolborano/tolueno (11.7 mi, 48 mmol) durante 10 min. Después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó lentamente a -15 °C y se agitó durante 2 h más. En este momento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 i) y se trató con Na2CC>3 acuoso satuado (50 mi). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min. La fase orgánica se separó y se lavó con Na2CO3 acuoso saturado (5 x 100 mi), HCl 0.1 N (1 x 100 mi) y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter para obtener 12 g (77 %) de 2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de (S)-metilo deseado como un aceite incoloro. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.20 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (dq, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H). LCMS (M+H) = 410 y 412.

Intermediario 61 2- (2- (3-bromofenil) - 7-cloro-5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo. A una mezcla de 2- (2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de (S)-metilo (7.81 g, 19.02 mmol), t-butilacetato (160 mi) en DCM (330 mi), se agregó ácido perclórico (3.43 mi, 57.1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se inactivó con NaHC03 acuoso saturado (ajustado a pH=7-8 mediante la adición de NaHCC sólido). Esta mezcla se diluyó con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSOí), se filtró y se concentró al vacío para obtener ~7 g de producto crudo como un aceite. La filtración a través de 70 g de gel de sílice que se eluyó con CH2Cl2 produjo 2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (5.71 g, 12.23 mmol, 64.3 % de rendimiento). RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (t, .7=1.6 Hz, 1H), 7.95 (dt, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.37 (t, J=7. 9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.30 (s, 9H). LCMS (M+H) = 466 y 468.

Intermediario 62 4 -hidroxi -4 - etilpiperidin-l -carboxilato de tere butilo: En una atmósfera de N2, se agregó por goteo MeMgBr 3 N/éter (1.67 mi, 5.02 mmol) a una solución enfriada (-25 °C) de 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (4 g, 20.08 mmol) en éter (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Luego se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición de NH4CI saturado. Se agregaron 20 mi más de éter, y la mezcla se dividió en una ampolla de decantación. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con otros 20 mi de éter. Los extractos de éter combinados se secaron en MgS04, se filtraron y se evaporaron para obtener un aceite, y luego se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 0-50 % EtOAc/hexano para obtener 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (4.30 g, 18.0 mmol, 90 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 3H). intermediario 63 4 - (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo: A una mezcla de 4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (4.30 g, 20.0 mmol) en DMF (50 mi) a 0 °C, se agregó NaH (60 % en peso) (1.60 g, 39.9 mmol). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En este momento, se agregó lentamente bromuro de alilo (8.64 mi, 100 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se enfrió a 0 °C y se inactivó con NH4C1 saturado. La mezcla de reacción se extrajo con éter. La fase orgánica se secó en MgSO , se filtró y se concentró para obtener un aceite incoloro, y luego se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 0-25 % EtOAc/hexano para aislar 3.1 g (61 %) de 4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite incoloro. RMN CH (500 MHz, CDCl3) d 6.02 - 5.90 (m, 1H), 5.32 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, «7=10.4, 1.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.73 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 1.78 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 11H), 1.21 (s, 3H).

Intermediario 64 Clorhidrato de 4- (aliloxi) -4-metilpiperidina: Una mezcla de 4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (3.10 g, 12.1 mmol) y HCl 4 N/dioxano (15 mi, 60.0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se concentró al vacío para obtener 2.2 g (95 %) de clorhidrato de 4-(aliloxi)-4-metilpiperidina como un sólido marrón claro.

RMN ¾ (500 MHz, METAN0L-d4) d 6.02 5.92 (m, 1H) , 5.33 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H) , 5.15 (dd, «7=10.6, 1.7 Hz, 1H) , 3.96 (dt , J= 5.1, 1.6 Hz, 2H) , 3.23 - 3.18 (m, 4H) , 2.06 (dd, J= 15.3, 2.5 Hz, 2H) , 1.77 - 1.69 (m, 2H) , 1.31 - 1.28 (s, 3H) .

Intermediario 65 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (3-bromofenil) - 5 -metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (tere butoxi) acetato de (S) -metilo. Se disolvió 2- (2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (10.9 g, 23.3 mmol) en DMF (100 mi). Después de purgar con N2, se agregaron 4-(aliloxi)-4-metilpiperidina*HCl (7.34 g, 35.0 mmol) y base de Hunig (12.22 mi, 70.0 mmol) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la reacción se calentó a 50 °C durante 3 h para completar la reacción. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 50 °C para eliminar la mayor parte de DMF. El residuo se dividió en EtOAc y HCl 0.01 N. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Luego la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en alrededor de 600 mi de hexano caliente y se enfrió durante 18 h en el freezer para obtener un sólido cristalino. La filtración produjo 6.5 g de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo. El filtrado se purificó mediante Biotage (10-50 % EtOAc) para obtener 5.71 g más de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo. El rendimiento combinado del producto deseado fue de 12.21 g (89 %). RMN CH (400 MHz, METANOL-d4) d 8.23 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J=7.8 , 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.18 - 5.95 (m, 2H), 5.48 (d, <7=17.3 Hz, 1H), 5.25 (d, <7=10.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS (M+H) = 585 y 587.

Intermediario 66 2 - (2 - (but -3 -en-l -il) fenil) -6-metil -l , 3 , b, 2-dioxazaborocan-4 , 8 -diona . El ácido borónico se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito por Kuznetsov, N.Yu.; Russ . Chem . Bull . , ed . int . , 2005, 54(3), 678-683. Se disolvió 1-bromo-2 -(but-3-en-1-il )benceno (953 mg, 4.51 mmol) en THF seco (5 mi), se colocó en una atmósfera de N2 y se enfrió a -90 °C. Se agregó una solución de pentano 1.7 M de t-BuLi (5.31 mi, 9.02 mmol) durante 5 min. Esta solución de color amarillo claro se agitó durante 15 min, en cuyo momento se agregó borato de trimetilo (716 ml, 6.41 mmol) de una sola vez. Esta mezcla se agitó y se calentó a 0 °C. Una vez que se mantuvo a esta temperatura durante 30 min, se agregó TMS-C1 (710 ml, 5.55 mmol), y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener -800 mg de producto crudo que, según se calculó, contenía 396 mg del producto boronato deseado ácido 2-(but-3-en-1-il) fenil)borónico . La conversión del boronato crudo en el boronato de MIDA se realizó como se describe mediante Gillis, E.P.; y Burke, M.D. J. Ara. Chem . Soc . 2008, 130, 14084-14085. Se disolvió ácido 2 -(but-3-en-1-il)fenil )borónico (396 mg, 2.25 mmol) en 4 mi de tolueno. Esto se agregó a un matraz de fondo redondo que contenía una solución de ácido 2,2'-(metilazanediil )diacético en 2 mi de DMSO. El matraz se equipó con una trampa Dean-Stark trap rellenada con tolueno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica de agua durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío para eliminar el tolueno. El residuo se sometió a un flujo de N2 durante 18 h para retirar por soplado el DMSO residual. El aceite marrón resultante se purificó mediante cromatografía Biotage (Et20/MeCN 0-60 % de gradiente) para obtener 2- (2-(but-3-en-1-il)fenil) -6-metil-l,3, 6,2-dioxazaborocan-4,8-diona (446 mg, 1.55 mmol, 69.0 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (400MHz, CDCI3) d 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.93 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.11 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.85 -3.78 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.46 -2.37 (m, 2H). LCMS (M-H) = 286.

Intermediario 67 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l- il) -2- (2 ' -(but-3-en-l-il) - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo. A una solución de 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (250 mg, 0.427 mmol) en DMF(5 mi), se agregaron 2-(2-(but-3-en-1-il)fenil)-6-metil-l,3,6,2-dioxazaborocan-4,8-diona (147 mg, 0.512 mmol), carbonato de sodio 2 M (0.427 mi, 0.854 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (35 g, 0.030 mmol).

Esta mezcla de reacción se purgó con N2 y se calentó a 90 °C durante 24 h. Cuando se completó la reacción, la mezcla de reacción se dividió en EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua (3x), se secó (MgS0.j), se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un aceite marrón. Se purificó mediante cromatografía Biotage (0-40 % EtOAc/hexanos) para obtener 233 mg (86 % de rendimiento) de 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(21-(but-3-en-l- il)- [1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo como un acei incoloro. LCMS (M+H).= 637.

Intermediario 68 ( 2S ) -2- (terc-butoxi) -2- [ (23Z) -4 , 27-dimetil-26-oxa- 1, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [25, 2 , 2 , 16, 9.11 °, 1 4. O2 , 7. 0 l S, 2 °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen-3 -11] cetato de metilo: 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(21-(but-3-en-l-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a] irimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (116 mg, 0.182 mmol) se disolvió en DCE (150 ml). La solución se calentó a 75 °C en un baño de aceite en una atmósfera de N2. Una vez que el matraz de reacción alcanzó 75 °C, se agregó el catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (11.45 mg, 0.018 m ol). La mezcla de reacción amarilla se tornó verde. La agitación a 85 °C continuó durante 2 h, en cuyo momento la reacción pareció estar completa según TLC (4:1 hexano/EtOAc) y HPLC (~4:1 mezcla de isómeros E/Z). La mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía Biotage (0-50 EtOAc/hexanos) para obtener 84 mg del producto deseado como un aceite incoloro. LCMS (M+H).= 609.

Ejemplo 18 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [4, 27-dimetil -26-oxa 1, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [25 , 2, 2, l 6, 9. l 0, 4. 0 , 7. 0 s, °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen-3 -il] acetico: El Intermediario 68 (82 mg, 0.135 mmol) se disolvió en MeOH (6 mi) y se trató con 0.4 mi de NaOH 1 N.

Después de agitarla a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. Para completar la hidrólisis, se agregaron 0.4 mi más de NaOH 1 N, y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío para retirar metanol, y el residuo se dividió en HCl 0.1 N y EtOAc. La fase orgánica se secó (a2SO4), se filtró y se concentró al vacío para obtener 65 mg (77 % de rendimiento, 95 % de pureza) del producto deseado como un sólido blancuzco. Dos isómeros de olefina están presentes en una relación 78:22 de E/Z o aproximadamente 4:1 de E/Z, respectivamente. LCMS (M+H).= 595.

Ejemplo 19 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4 , 27-dimetil -26-oxa- 1, 5 , 7, 8-tetr aazahexaciclo [25, 2 , 2 , 16, 9. l 0, 4.0 , 7. 0 S, °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il } acetico : El Ejemplo 18 (15 mg, 0.025 mmol) se disolvió en MeOH (2 mi), y la solución se purgó brevemente con N2. Se agregó 10 % de Pd/C (2.68 mg, 0.025 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en un globo de hidrógeno durante 1.5 h. Luego se filtró a través de Celite y se purificó mediante HPLC preparativa para aislar 12 mg de 90 % del producto puro como un sólido blanco. Se siguió purificando mediante cromatografía Biotage (4g) que se eluyó con 0-10 % MeOH/DCM para aislar 7 mg (44 % de rendimiento, 95 % de pureza) del producto deseado como un sólido blanco. RMN ¾ (500 MHz, METAN0L-d4) d: 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.95 - 5.87 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.40 (br. s., 2H), 3.03 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.13 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.88 (m, 2H), 1.79 (br. s., 1H), 1.66 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.28 (m, 12H). LCMS (M+H) = 597.

Intermediario 69 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (2 ' -hidroxi- [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) - 5 -metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo . A un tubo de 25 mi para microondas, se agregó el Intermediario 65, 2- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1.128 g, 5.12 mmol) y carbonato de potasio acuoso 2.0 M (3.42 mi, 6.83 mmol) en 1.4-dioxano (12.00 mi) y agua (3 mi). La reacción se roció con nitrógeno durante 10 minutos, se trató con (Ph3P)4Pd (0.395 g, 0.342 mmol) y luego se roció con N2 durante 1 min. El tubo de reacción se selló y luego se calentó a 90 °C en un tubo para microondas durante 1 h. La reacción se concentró, luego se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Biotage (0 %-40 % de EtOAc en hexanos) para aislar 1.98 g (97 %) del producto deseado como una espuma blancuzca. RMN ¾ at 60°C (500MHz, CD3OD) d 8.23 (t, J=1.5 Hz 1H) , 7.97 (dt, J=7.7 , 1.4 Hz, 1H) , 7.59 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H) , 7.51 - 7.47 (m, 1H) , 7.36 - 7.31 (m, 1H) , 7.23 - 7.17 (m, 1H) , 6.99 - 6.92 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.06 - 5.91 (m, 2H) , 5.34 (dq, J=17.2, 1.8 Hz, 1H) , 5.04 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H) , 4.08 - 4.01 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 4.50-3.00 (m, 4H) , 2.59 (S, 3H) , 2.14 - 1.91 (m, 3H) , 1.82 - 1.72 (m, 1H) , 1.35 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) . LCMS(M+1)= 599.43.

Intermediario 70 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l- il) -2- (2 (aliloxi) - [1,1' -bifenil] -3-il) - 5 -metilpirazolo [1,5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: A una mezcla de Intermediario 69 (80 mg, 0.134 mmol), prop-2-en-l-ol (23.28 mg, 0.401 mmol), trifenilfosfina (105 mg, 0.401 mmol) en THF (2 mi), se agregó DIAD (0.078 mi, 0.401 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se concentró y se purificó con Biotage, que se eluyó con 20 % de EtOAc/hexano para aislar 80 mg de aceite. Luego se purificó mediante HPLC preparativa para aislar 50 mg (58.6%) del producto deseado como un sólido blancuzco. RMN ¾ (500MHz, CD3OD) d 8.23 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.98 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.05 - 5.92 (m, 3H), 5.33 (dquin, J=17.2, 2.0 Hz, 2H), 5.14 (dq, J=10.7, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.57 (dt, J=4.9, 1.7 Hz, 3H), 4.30-3.30 (m, 3H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).

LCMS(M+l)= 639.7.

Intermediario 71 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (23E) -4, 27 -dimetil -21 , 26-dioxa-1, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [25, 2, 2 , l 6, 9.11 °, 1 4. 02 , 7.01 5, 2 °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 23 -undecaen-3 -il] acetato de metilo: Una mezcla del Intermediario 70 (50 mg, 0.078 mmol) y catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (9.81 mg, 0.016 mmol) en DCE (60 mi) se sometió a reflujo durante 2 h. Luego se concentró y se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 20 % de EtOAc/hexano para aislar 48 mg (100 %) del producto deseado como un sólido blancuzco. RMN ¾ (400MHz, CDCl3) d 8.54 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.72 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.37 - 6.28 (m, 1H), 6.14 - 6.03 (m, 2H), 4.72 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.64 (t, J=ll.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.72 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.64 (S, 3H), 2.02 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.84 (dd, J=12.3, 4.5 Hz, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.29 - 1.25 (m, 9H). LCMS(M+1)= 611.6.

Ejemplo 20 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (23E) -4 , 27 -dimetil- 21 , 26-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [25, 2, 2, l 6, 9. l 0, 4. 0 , 7. 0 s, °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen- 3 -il] acetico: Una mezcla del Intermediario 71 (48 mg, 0.079 mmol), NaOH 1 N (0.393 mi, 0.393 mmol) en MeOH (2 mi) se calentó a reflujo durante 3 h. Luego se purificó mediante HPLC preparativa (NH4OAC/CH3CN) (35 %-65 % de B) para aislar 30 mg (71 %, 95 % puro) del producto deseado como un sólido blanco. RMN ¾ (500MHz, CDCI3) d 8.54 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.31 (dt, J=15.6, 5.5 Hz, 1H), 6.13 - 6.06 (m, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 4.76 - 4.65 (m, 3H), 4.09 - 3.96 (m, 3H), 3.37 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.75 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.95 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.77 (td, J=13.2, 4.6 Hz, 1H), 1.61 (td, J=13.3, 4.4 Hz, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 12H). LCMS (M+l)=597.39.

Ejemplo 21 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- {4, 27-dimetil -21, 26-dioxa-1 , 5, 7, 8-tet raazahexaciclo [25, 2 , 2 , 16, 9.1 °, 4. 0 , 7.0 5, °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 - il } acetico Una mezcla del Ejemplo 20 (30 mg, 0.050 mmol) y 10 % de Pd/C (5.35 mg, 5.03 pmol) en MeOH se agitó en un globo de ¾ durante 3 h. Luego se filtró y se concentró para obtener 28 mg (93 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN 1H (500MHz, CDCl3) d 8.51 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 4.59 (t, J=11.9 Hz, 1H), 4.13 (br. s., 2H), 3.91 (t, J=11.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J=4.9 Hz, 2H), 2.84 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.63 (br. s., 3H), 2.36 (br. s., 1H), 2.16 (br. s., 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 12H). LCMS(M+l)=599.38.

Intermediario 72 2- (7- (4 - (aliloxi ) -4-metilpíperidin- 1 - il ) -2- (2 ' -(but -3 -en-2-iloxi) - [1 , 1 ' -bifenil] -3 -il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 6- il ) -2 - ( terc-butoxi ) acetato de (2S) -metilo . El Intermediario 72 se preparó usando el Intermediario 69 y but-3-en-2-ol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 70. RMN ¾ 60°C (500MHz, CD30D) d 8.25 - 8.21 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (td, J=7 .5, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 2H), 5.91 - 5.82 (m, 1H), 5.33 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (ddt , J=17.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.07 (dq, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.78 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 4.40-3.00 (m, 4H), 4.05 - 4.01 ( , 2H), 3.77 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.81 1.72 (m, 1H), 1.35 ( s , 3H) , 1.31 (dd, J=6.3, 2.1 Hz , 3H) , 1.28 (s, 9H) .

LCMS (M+ 1 ) = 653.58.

Intermediario 73 ( 2S) -2- ( tere -butoxi ) -2- [4 , 22 , 27 - trimetil -21,26 -di oxa - 1 , 5 , 7, 8 -tetraazahexaciclo [25, 2 ,2 , l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °] tritri aconta -2,4, 6(33), 8, 10 (32), 11, 13, 15(20), 16, 18, 23-undecaen- 3 - i 1 ] acetato de metilo : Una mezcla del Intermediario 72 (50 mg, 0.077 mmol) y catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (9.60 mg , 0.015 mmol) en DCE (60 mi) se sometió a reflujo durante 2 h. Luego se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para aislar 47 mg (98 %) del producto deseado como un sólido blancuzco. NMR : 1:1 mezcla de dos isómeros. LCMS (M+1)=6 25.54.

Ejemplos 22 y 23 Una mezcla del Intermediario 73 (47 mg, 0.075 mmol), NaOH (0.393 mi, 0.393 mmol) en MeOH (2 mi) se calentó a reflujo durante 3 h. Luego se purificó mediante HPLC preparativa (NH4OAc/CH3CN) para obtener dos compuestos.

Ejemplo 22 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22R) -4,22,27-trimetil -21 , 26-dioxa-l ,5, 7,8-tetraazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °] tri triaco nta-2,4, 6(33), 8, 10(32), 11, 13, 15 (20), 16 , 18 , 23 -undecaen-3 -il] acetico: El compuesto que se eluyó primero fue un sólido blanco (18 mg, 37 %). RMN CH (500MHz, CDCl3) d 8.69 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m.1H), 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8 .4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.13 - 6.05 (m, 1H), 6.03 - 5.94 (m, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.65 (t, J=11.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 3H), 3.22 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.02 (br. s., 1H), 1.89 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.75 (td, J=13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.63 (td, J=13.2 , 3.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 15H).

LCMS (M+H) 611.4.

Ejemplo 23 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -4 , 22 , 27-trimetil -21 , 26-dioxa-l , 5, 7 , 8-tet raazahexaciclo [25, 2 , 2 , l 6, 9.1 °, 4. O , 7. 0 5, °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen-3 -il] acetico: El segundo compuesto fue un sólido blanco (15 mg, 31 %). RMN ¾ (500MHz, CDCl3) d 8.68 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.28 (dd, J=15.6, 7.1 Hz, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 5.97 (dt, J=15.6, 3.7 Hz, 1H), 5.09 (quin, J=6.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 3H), 3.38 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.75 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.98 (t, J=14.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 15H). LCMS (M+H) = 611.4.

Ejemplo 24 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 22, 27- trimetil -21 , 26-dioxa-l , 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [25, 2, 2, 16, 9.11 °, 1 4. O 2 , 7. 0 i 5, 2 °] tritriaconta-2 , 4 , 6 (33) , 8, 10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il ] acetico: El Ejemplo 24 se preparó usando el Ejemplo 23 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 21. RMN ? (500MHz, CDCl3) d 8.33 (br. s., 1H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.00 (br. S., 2H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 5.95 (br. S., 1H), 4.49 (d, J=19.4 Hz, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.49 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 2H), 2.68 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 3H), 2.36 (br. s., 2H), 2.03 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.39 - 1.09 (m, 15H). LCMS (M+H) = 613.4.

Ejemplo 25 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22R) -4, 22, 27-trimetil -21 , 26-dioxa-l, 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [25, 2 , 2 , 16, 9.11 °, 1 4. 02 , 7. 01 5, 2 °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 -decaen- 3 - il] acético: El Ejemplo 25 se preparó usando el Ejemplo 22 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 21. RMN XH (500MHz, CDCl3) d 8.58 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.83 (br. s., 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.52 (br s., 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.39 (d, J:15.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.55 (br. s., 3H), 2.281.65 (m, 8H), 1.27 - 1.03 (m, 15H). LCMS (M+H) = 613.44.

Intermediario 74 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (2 ' - (but -3 -en -1 -iloxi) - [I, I ' - bifenil ] -3 -il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo. El Intermediario 74 se preparó usando el Intermediario 69 y 3-buten-l-ol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 70. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 8.16 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.08 - 5.93 (m, 2H), 5.85 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.8 Hz, 1H), 5.42 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.02 (m, 3H), 4.50-2.50 (m, 4H), 4.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 3H) , 1 .27 ( s , 9H) . LCMS (M+l) = 653 . 7 .

Intermediario 75 El Intermediario 75 se preparó usando el Intermediario 74 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 71. El producto fue una mezcla de dos isómeros (trans/cis), y la relación fue de 1: 4. LCMS (M+l) = 625.35.

Ejemplo 26 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [4.28 -dimetil -21 , 27-dioxa-1, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l 6, 9. 1 °, 4. 0 , 7. 0 5, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13 , 15 (20 ) , 16 , 18 , 24 -undecaen- 3 -il] acetico : El Ejemplo 26 se preparó usando el Intermediario 75 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20. RMN !H (500 MHz, CDCl3) d 8.55 (s, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.22 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 4.72 (t, ,7=11.7 Hz, 1H), 4.58 (dt, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 4.20 (dt, J=9.4, 6.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.81 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.96 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.76 (dq, J=14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 4H), 2.20 - 1.65 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.33 - 1.29 (m, 9H). LCMS (M+H) = 611.6.

Ejemplo 27 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi ) -2- {4 , 28 -dimetil -21, 27-dioxa-1, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , 16, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13, 15 (20) , 16 , 18 -decaen- 3 -il } acetico: El Ejemplo 27 se preparó usando el Ejemplo 26 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 8.61 (sf 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 -7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.97 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.2-1.95 (m, 4 H), 1.72 - 1.49 (m, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.27 (s, 3H). LCMS (M+H) = 613.4.

Intermediario 76 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -5-metil-2-(2 ' - ( (R) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil] -3 - il) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo A una mezcla del Intermediario 69 (50 mg, 0.084 mmol), (S)-pent-4-en-2-ol (21.58 mg, 0.251 mmol) y trifenilfosfina (65.7 mg, 0.251 mmol) en THF (2 mi), se agregó DIAD (0.049 mi, 0.251 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Luego se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para aislar 40 mg (72 %) del Intermediario 76 como un sólido blanco. RMN *H (500 MHz, CDCl3) d 8.16 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.3 HZ, 1H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.44 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.11 - 5.89 (m, 2H), 5.78 (ddt, J=17.1, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.50-2.50 (m, 4H), 4.42 (sxt, J=6.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (qd, J=6.9, 5.5 Hz, 1H), 2.30 (dt, J=14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.60 (m, 1 H), 1.38 (br. s., 3H), 1.27 (s, 9H), 1.26 (s, 3H). LCMS (M+l) = 667.44.

Intermediario 77 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22R) -4,22, 28-trimetil-21, 27-dioxa-l, 5,7,8-tetraazahexaciclo [26, 2 ,2,16, 9.ll 0, 14. O2 , 7.0lS, 2 °] tetratriaconta -2,4,6(34) , 8,10(33) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 24 -undecaen-3 -il] acetato de metilo: Una mezcla del Intermediario 76 (38 mg, 0.057 mmol) y catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (7.14 mg, 0.011 mmol) en DCE (40 mi) se sometió a reflujo durante 2 h. Luego se concentró y se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 20 % de EtOAc/hexano para aislar 35 mg (100 %) del producto deseado como un sólido verde claro. Es una mezcla de isómeros cis/trans. LCMS (M+l) = 639.42.

Intermediario 78 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22R) -4, 22, 28-trimetil- 21 , 27-dioxa-l , 5, 7,8-tetraazahexaciclo [26, 2,2, l6, 9.ll 0, 14.02 , 7.0lS, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8 , 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il ] acetato de metilo. Una mezcla del Intermediario 77 (34 mg, 0.053 mmol) y 10 % de Pd/C (5.66 mg, 5.32 pmol) en MeOH (2 mi) se agitó en un globo de ¾ durante 2 h. Luego se concentró para obtener 30 mg (88 %) del producto deseado como un sólido verde claro.

LCMS (M+l) = 641.6.

Ejemplo 28 Ácido ( 2S ) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22R) -4, 22, 28-trimetil -21 , 27 -dioxa-1 , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2, 2, l 6, 9. l 0, 1 4. 02 , 7. 0 S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18-decaen- 3 -il] acetico Una mezcla del Intermediario 78 (35 mg, 0.055 mmol) y NaOH 1 N (273 ml, 0.273 mmol) en MeOH (2 mi) se sometió a reflujo durante 3 h. Luego se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para aislar 20 mg (56 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 8.28 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 4.51 (t, J=ll.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.98 (t, J=ll.l Hz, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.8 Hz , 1H) , 2 . 65 ( s , 3H) , 2 . 15 - 1.51 (m, 10H) , 1.32 (s , 9H) , 1.25 ( s , 3H) , 1. 15 (d, J=6 . 1 Hz , 3H) . LCMS (M+H) = 627 . 6 Intermediario 79 2- (7- (4 - (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -5-metil -2- (2 - ( (S) -pent -4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil] -3 - il) irazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo : A una mezcla del Intermediario 69 (50 mg, 0.084 mmol), (R)-pent-4-en-2-ol (21.58 mg, 0.251 mmol) y trifenilfosfina (65.7 mg, 0.251 mmol) en THF (2 mi), se agregó DIAD (0.049 mi, 0.251 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Luego se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa 55 mg (99 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.16 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.44 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.10 - 5.89 (m, 2H), 5.78 (ddt, J=17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 2H), 4.50-2.50 (m, 4 H), 4.42 (sxt, J=6.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (qd, J=7.0, 5.6 Hz, 1H), 2.30 (dt, J=14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.60 (m, 1 H), 1 .38 (br . s . , 3H) , 1.30 - 1.25 (m, 12H) . LCMS (M+l) = 667.44 . Intermediario 80 (2X) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 22, 28-trimetil -21 , 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13 , 15 (20 ) , 16 , 18 , 24 -undecaen-3 -il] acetato de metilo. Una mezcla del Intermediario 79 (60 mg, 0.090 mmol) y catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (11.28 mg, 0.018 mmol) en DCE (60 mi) se sometió a reflujo durante 2 h. Luego se concentró y se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 20 % de EtOAc/hexano para aislar 40 mg (70 %) del producto deseado como un sólido verde claro. Es una mezcla de isómeros cis/trans, y la relación es 1: 4. LCMS (M+l) = 639.37.

Intermediario 81 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 22, 28-trimetil 21 , 27-dioxa-l, 5, 7, 8- tet raazahexaciclo [26, 2, 2, l 6, 9.11 °, 1 4. 02 , 7. 0 l S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18-decaen-3 -il] acetato de metilo: El Intermediario 81 se preparó usando el Intermediario 80 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 78. RMN ^-H (500 MHz, CDCI3) d 8.68 -8.55 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 12H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 641.7.

Ejemplo 29 Acido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 22, 28-trimetil -21 , 27 -dioxa-1 , 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5 , °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18-decaen-3 -il] acetico: El Ejemplo 29 se preparó usando el Intermediario 81 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 28. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.64 (s, 1H), 7.81 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 3.82 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m., 2H), 3.39 (td, J=7.8, 3.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.15-1.50 (m, 10H), 1.30(s, 9H), 1.26(s, 3H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 627.6.

Intermediario 82 Ácido (2- (pent-4-en-l-il) fenil) borónico : Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por Watson, I.D.G.; Ritter, S.; Toste, F.D. J .Am. Chem. Soc . 2009, 131 , 2056-2057. l-bromo-2-(pent-4-en-l-il)benceno (480 mg, 2.132 mmol) se disolvió en una mezcla de tolueno (8 mi) y THF (2 mi). Luego se agregó borato de triisopropilo (0.490 mi, 2.132 mmol). Mientras se encontraba en una atmósfera de N2, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Con una jeringa manual, se agregó por goteo n-butl litio (0.853 mi, 2.132 mmol) (2.5 M en hexanos) durante 30 min. La solución resultante prácticamente incolora se agitó a -78 °C durante 60 min y luego a -20 °C durante 15 min. La reacción se inactivó con 10 mi de HCl 2 N y se agitó para que se calentara a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación con Biotage, que se eluyó con 5-50 % EtOAc/hexanos, produjo el producto deseado (65 mg, 0.342 mmol, 16.04 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.51 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 5.90 - 5.80 (m, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.18 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.83 (dt, J 15.3, 7.7 Hz, 2H).

Intermediario 83 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -5-metil-2- (2’ - (pent-4-en-l -il) - [1, 1 ' - bifenil ] - 3 -il) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 65 (159 g, 0.272 mmol) se disolvió en DMF (5 mi). Mientras se purgaba la solución con N2, se agregaron el Intermediario 82 (62 mg, 0.326 mmol), carbonato de sodio (0.272 mi, 0.544 mmol) y (Ph3P)Pd ( 21.99 mg, 0.019 mmol).

Esta mezcla de reacción se purgó con N2 y se calentó a 90 °C durante 18 h. Cuando se completó la reacción, la mezcla de reacción se dividió en EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua (3x), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un aceite marrón.

Se purificó mediante cromatografía Biotage (0-50 % EtOAc/hexanos) para obtener 121 mg (68 %) del producto deseado como un aceite incoloro. LCMS (M+l)=651.45.

Intermediario 84 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (24E) -4, 28-dimetil-27-oxa- 1,5, 7,8-tetraazahexaciclo [26, 2,2, l6, 9.l 0, 14. O2 , 7.0 S, 2 °] tetratriaconta 2,4,6(34) ,8,10 (33) ,11,13,15 (20) , 16, 18 , 24-undecaen-3-il] acetato de metilo: El Intermediario 84 se preparó usando el Intermediario 83 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 68. Es una mezcla de productos cis/trans. LCMS (M+l) = 623.36.

Intermediario 85 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4 , 28-dimetil-27 -oxa 1,5, 7,8- tetraazahexaciclo [26, 2,2, l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 S, °] tetratriaconta -2,4,6(34) ,8,10(33) ,11,13,15(20) ,16, 18,24 -undecaen-3-iljacetico El Intermediario 85 se preparó usando el Intermediario 84 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 18. LCMS ( M+l) 609.35.

Ejemplo 30 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi ) -2 - { 4 , 28 -dimetil -27 -oxa-1, 5, 7,8-tetraazahexaci clo [26 , 2 , 2 , l6, 9.1 °, 4.02 , 7.0 5, 2 °] tetratriac onta-2 , 4 , 6(34) ,8,10(33) ,11, 13, 15(20) ,16, 18-decaen-3-iljacético : El Ejemplo 30 se preparó usando el Intermediario 85 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 19. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.16 -8.06 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H) , 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.24 -7.20 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.04 - 5.91 (m, 1H), 4.55 (t, J=ll .7 Hz, 1H), 3.79 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H) , 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.89 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.82 (dt, J=13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.60 2.54 (m, 1H) , 1.98 (t, J=ll.7 Hz, 2H), 1.72 1.47 (m, 7H), 1.33 1.27 (m, 11H) , 1.24 (s, 3H) . LCMS (M+H) = 611.46 Intermediario 86 - - - alil oxi - -metilpiperidin- - il - - 5 ' - cloro- 2 ' -hidroxi - [1,1' -bifenil ] -3 - il - 5-met ilpirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- - il - - terc-butoxi acetato de S -metilo El Intermediario 86 se preparó usando el Intermediario 65 y ácido 5-cloro-2-hidroxi fenilborónico de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 69. RMN 1H (500 MHz, CDC1 3) d 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, = . Hz, 1H), 7.46 (d, = . z , 1H), 7.33 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.11 - 5.80 (m, 3H ), 5.41 (dq, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H) , 5.00-2.50 (m, 4H), 4.02 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 3H ), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.73 (br. s., 1H) , 1.43 - 1.33 (m, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS (M+l ) = 633.34.

Intermediario 87 2- (7- (4 - (aliloxi) - 4 -met i lpiperidin- 1 - il ) -2- (2 '- (aliloxi ) 5 '- cloro [1 , 1 ' -bifenil ] -3 - il ) 5 metilpirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 6- il ) -2 - ( terc-butoxi) acetato de (S) -metilo : El Intermediario 86 (205 mg, 0.296 mmol) se disolvió en DMF (3 mi). Se agregó carbonato de potasio sólido (82 mg, 0.593mmol), y la mezcla se calentó a 90 °C durante 1 h. Luego la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 3-bromoprop- 1-eno (0.051 mi, 0.593 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se dividió en EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para obtener 192 mg (83 % de rendimiento) del producto deseado como un aceite amarillo. RMN !H (500 MHz, CDCI3) d 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 2H) , 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.10 - 5.91 (m, 3H), 5.46 - 5.33 (m, 2H), 5.21 (dq, J=10.6, 1.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 4.56 (dt, J=4.8, 1.6 Hz, 2H) , 4.03 (d, <7=4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.39 (br. s., 3H) , 1.29 - 1.24 (m, 9H). LCMS (M+1)=674.24.

Intermediario 88 (2S) -2 - ( terc-butoxi ) -2 - [17- cloro-4 , 27 -dimetil - 21 , 26-dioxa -l , 5, 7, 8 -tet raazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l 6 , 9. 1 °, 4. 0 , 7.0 5 , °] tri triacon ta -2 , 4 , 6 (33 ) , 8, 10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 23 -undecaen- 3 -il] acetato de metilo : El Intermediario 88 se preparó usando el Intermediario 87 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 71. RMN !H (500 MHz, CDC13) d 8.50 (t, <7=1.6 Hz, 1H), 7.75 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, <7=2.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, IR), 6.93 (d, <7=8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.34 - 6.26 (m, 1H), 6.10 - 6.03 (m, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 2H), 4.64 (td, <7=12.5, 2.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (dt, <7=11.4, 2.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.02 (dd, <7=13.9, 2.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.82 (td, <7=13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.63 (td, <7=13.4, 4.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS (M+l) 645.20.

Ejemplo 31 Ácido (2S) -2 - (terc-butoxi) -2 - [17 -cloro-4 , 27 dimetil -21 , 26-dioxa-l,5, 7, 8-tetraazahexaciclo [25, 2 , 2, l 6, 9. 1 °, 4. 0 , 7. 0 s, °] tritriacon ta-2, 4 , 6 (33 ) , 8, 10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 23 -undecaen- 3 -il] acetico : El Ejemplo 31 se preparó usando el Intermediario 88 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20. RMN !H (500 MHz, CDCI3) d 8.50 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7 .7 Hz, 1H), 7.43 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2 .7 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.34 - 6.25 (m, 1H), 6.12 - 5.99 (m, 2H), 4.69 (d, J=5.0 Hz, 3H), 4.08 - 3.97 (m, 3H), 3.37 (d, J=ll.3 Hz, 1H), 2.75 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.96 (dd, J=13.6, 2.3 Hz, 1H), 1.76 (td, J=13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.35 - 1.30 (m, 12H). LCMS (M+H) = 631.6.

Ejemplo 32 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- { 17-cloro-4 , 27-dimetil -21, 26-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [25, 2 , 2 , 16, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5 , 2 °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen-3 - il }aceticoz El Ejemplo 32 se preparó usando el Ejemplo 31 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 21. RMN CH (500 MHz, CDCl3) d 8.46 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.91 (br. s., 1H), 3.53 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 2H), 2.86 (br. s., 1H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (d, J=3.5 Hz, 2H), 2.23 - 1.55 (m, 6H), 1.38 - 1.20 (m, 12H). LCMS (M+H) = 633.6.

Intermediario 89 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (2 ' - hidroxi -5 ' -metil - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: Una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de ((S)-metilo (0.375 g, 0.640 mmol), ácido 2-hidroxi-5-metilfenilborónico (0.195 g, 1.281 mmol) y Na2C03 acuoso 2.0 M (0.961 mi, 1.921 mmol) en DMF (5 mi) se roció con nitrógeno durante 10 min, se trató con Pd(Ph3P)4 (0.052 g, 0.045 mmol) y luego se roció durante 5 min. La reacción se agitó con calentamiento (85 °C) durante 7 h, luego se enfrió, se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo en Et20 (2 x 50 mi). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron, y el residuo se purificó con Biotage (40 g de Si02, 0 % (3 CV), 0-60 % (15 CV), 60 % (2 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.303 g, 0.494 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido vitreo amarillo pálido. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d: 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.57 (t, «7=7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.14 (d, «7=1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, «7=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, «7=8.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.05 - 5.94 (m, 1H), 5.39 (dd, «7=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.00 (d, «7=4.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.06 (s, 4H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.72 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 2H), 1.28 (s, 1H), 1.27 (s, 2H), 1.25 (s, 9H). LCMS (M+H) 613.5.

Intermediario 90 2- (7- (4- (aliloxi) - 4 -metilpiperidin- 1 - il) -2- (2 ' -(aliloxi) -5 ' -metil- [1, 1 ' -bifenil] -3-il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 90 se preparó usando el Intermediario 89 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 87. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.34 - 8.12 (m, 1H), 8.03 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.14 - 5.85 (m, 3H), 5.50 - 5.33 (m, 2H), 5.24 - 5.07 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.50- 2.50 (m, 4 H), 4.02 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.75 (br. s., 1H), 1.59 (m, 1H), 1.39 (br. s., 3H), 1.31 - 1.20 (s, 9H). LCMS (M+l) = 653.7.

Intermediario 91 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [4 , 17 , 27 -trimetil -21 , 26 dioxa-1 , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [25, 2, 2, l 6, 9.1 <3, 4. O , 7. 0 S, °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 23-undecaen-3-il] acetato de metilo : El Intermediario 91 se preparó usando el Intermediario 90 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 71. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.39 - 6.24 (m, 1H), 6.18 - 6.00 (m, 2H), 4.77 - 4.58 (m, 3H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.71 (d, J=ll.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.02 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS (M+l) = 625.22.

Ejemplos 33 y 34 La saponificación del Intermediario 91 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20 produjo los Ejemplos 33 y 34.

Ejemplo 33 Ácido ( 2S ) -2- (terc-butoxi) -2- [4, 17 , 27-trimetil- 21, 26-dioxa-l , 5, 7,8-tetraazahexaciclo [25,2,2, l6, 9.l 0, 14. O2 , 7.0 S, °] tritriaconta-2,4,6(33) ,8,10 (32) ,11,13,15 (20) ,16, 18 , 23 -undecaen-3 -il] acetico: RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.18 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.31 (dt, J=15.5, 5.4 Hz, 1H), 6.12 - 6.00 (m, 2H), 4.77 - 4.64 (m, 3H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.36 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (d, J=14.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 12H). LCMS (M+H) = 611.23.

Ejemplo 34 Ácido (23) -2- (terc-butoxi) -2- [4, 17 , 27-trimetil- 21, 26-dioxa-l , 5,7,8-tetraazahexaciclo [25, 2,2, l6, 9.l 0, 4.0 , 7.0 S, °] tritriaconta-2,4,6(33) ,8,10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18.24 -undecaen-3 -il ] acético: RMN ¾ (500 MHz, C6D6) d 9.26 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.04 (t, J=11.6 Hz, 1H), 4.47 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J=12.4, 7.8, 5.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.77 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 2.80 (br. s., 3H), 2.63 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.51 (dq, J=11.9, 6.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.78 - 1.47 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (br. s., 9H). LCMS (M+H)= 611.23.

Ejemplo 35 Ácido ( 2S ) -2- (terc-butoxi) -2- {4.17.27 -trimetil- 21 , 26-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [ 25, 2, 2 , l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 s, °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 - il } acetico : El Ejemplo 35 se preparó usando el Ejemplo 33 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 21. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 8.49 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 4.60 (t, J=11.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J=11.5 Hz, 1H), 3.57 -3.53 (m, 1H), 3.43 (d, J=4.1 Hz, 2H), 2.83 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18 - 1.96 (m, 8H), 1.36 1.22 (m, 12H) . LCMS (M+H) = 613 .35 .

Intermediario 92 3 -bromo-4 - (but -3 -en-l -il)piridina : Este compuesto se preparó de acuerdo con Zhang, Z; Dwoskin, L y Crooks, P. Tetrahedron Lett . 2011, 52, 2667-2669.

Intermediario 93 (60) Ácido (4 - (but-3 -en-l -il)piridin-3 -il)borónico: Una solución agitada del Intermediario 92 (200 mg, 0.943 mmol) y borato de triisopropilo (0.282 mi, 1.226 mmol) en tolueno (4 mi) y THF (1 mi) se enfrió a -78 °C. A esta mezcla, se agregó BuLi 2.5 M (0.490 mi, 1.226 mmol) durante 15 min. Durante este período, el color de la reacción cambió de amarillo a naranja. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y luego se calentó a 0 °C durante 15 min; la solución se tornó nuevamente de color amarillo pálido. Se agregó HCl 2 N (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución se convirtió en una suspensión (el pH fue de ~3). Luego se diluyó con éter, y la capa orgánica se desechó. La capa acuosa se ajustó a pH=7 usando NaOH 1 N, y se formó un precipitado blanco. Luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 150 mg de aceite, que se trituró con 2 mi de CH3CN; se formó un sólido blanco y se secó para obtener el producto deseado (150 mg, 0.847 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (M+l) 178.1.

Intermediario 94 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (3- (4- (but-3 -en-l-il)piridin-3-il) fenil) - 5 -met ilpirazol o [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) cetato de (S) -metilo: A un tubo para microondas, se agregaron el Intermediario 65 (200 mg, 0.342 mmol), el Intermediario 93 (121 mg, 0.683 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2 M (0.342 mi, 0.683 mmol) en DMF (2 mi), se roció con nitrógeno durante 1 minuto, se trató con (Ph3P)4Pd (39.5 mg, 0.034 mmol) y luego se roció con N2 durante 1 min. El tubo de reacción se selló y se calentó a 95 °C en un tubo para microondas durante 1 h. Luego la reacción se concentró, se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, luego se secó (Na2S04), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 30 % de acetona/hexano para aislar 220 mg (100 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN CH (400 MHz, CDCl3) d 8.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.03 - 5.91 (m, 2H), 5.72 (ddt, J=16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.50-2.50 (m, 4 H), 4.00 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (td, J=7.8, 6.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.86 (, 3H), 1.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS (M+l) = 638.4.

Intermediario 95 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (23E) -4 , 27-dimetil -26-oxa-1 , 5, 7, 8, 17-pentaazahexaciclo [25 , 2, 2, l 6, 9. l 0, 1 4. 02 , 7. 0 S, 2 °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11 , 13, 15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen-3 -il] acetato de metilo: Una mezcla del Intermediario 94 (190 mg, 0.298 mmol), cloruro de (1,3-dimesitilimidazolidin-2-iliden)(2-isopropoxibenciliden)rutenio(VI) (18.67 mg, 0.030 mmol) y ácido tósico (56.7 mg, 0.298 mmol) en DCE (150 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. Luego se concentró, al residuo se agregaron 10 mi de NaHCCb saturado, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en MgSO-, se filtró y se concentró para obtener 200 mg de aceite amarillo, que luego se purificó mediante Biotage, se eluyó con 30 % de acetona/hexano para aislar 150 mg (83 %) del producto deseado como un sólido blanco y una mezcla de isómeros cis/trans.

LCMS (M+l) 610.3.

Ejemplos 36 y 37 Una mezcla del Intermediario 95 (100 mg, 0.164 mmol) e hidróxido de sodio (0.820 mi, 0.820 mmol) en MeOH (2 mi) se sometió a reflujo durante 3 h. Luego se concentró y se ajustó a pH= 6 usando HCl 1 N. Luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en MgSC>4, se filtró y se concentró para obtener 100 mg de un sólido blanco. Se purificaron 20 mg de esta mezcla mediante HPLC preparativa para obtener los Ejemplos 36 y 37.

Ejemplo 36 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi ) -2- [ (23E) -4, 27 -dimetil 26-oxa-l , 5, 7, 8, 17-pentaazahexaciclo [25, 2, 2, l 6, 9. 11 °, 1 4. 02 , 7. 0 l S, 2 °] tritriaconta- 2, 4 , 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13 , 15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen- 3 - il] acetico·. Se obtuvo el isómero principal (19 g) como un isómero blanco. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 8.52 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.68 (br. s., 1H), 5.57 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.78 (br. s., 2H), 3.70 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.32 (br. s., 1H), 2.83 (d, J=11.9 HZ, 1H), 2.68 (br. S., 1H), 2.60 (d, J=9.8 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1 H), 1.95 (br. s., 1H), 1.75 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.67 (d, J=ll.9 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.16 (d, J=2.4 Hz, 12H). LCMS (M+H) = 596.39.

Ejemplo 37 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (23Z) -4, 27-dimetil - 26 -oxa- 1, 5, 7, 8, 17-pentaazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l 6, 9. 11 °, 1 4. 02 , 7. 01 5, 2 °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13 , 15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen- 3 -il] acético: Se obtuvo un isómero secundario (1 mg). RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 8.54 - 8.31 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.91 - 5.79 (m, 2H), 5.78 - 5.68 (m, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), .97 - 2.85 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.15 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.66 (td, J=13.1, 4.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 12H). LCMS (M+H) 596.35.

Ejemplo 38 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4 , 27-dimetil -26-oxa- 1 , 5, 7, 8, 17-pentaazahexaciclo [25, 2, 2 , l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5, °] tritriaconta- 2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il } acetico : Una mezcla de los Ejemplos 36 y 37 (60 mg, 0.101 mmol), ácido tósico (19.16 mg, 0.101 mmol) y Pd/C (10.72 mg, 10.07 p ol) en MeOH (2 mi) se agitó en un globo de ¾ durante 2 h. Luego se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (sistema CH3CN/TFA). Las fracciones se recolectaron, se ajustaron a pH = 6 usando NaOH 1 N y se concentraron. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en MgSC>4, se filtró y se concentró para obtener 26.5 mg (42 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.55 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1 H), 6.89 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.34 (d, J=9.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.79 - 1.48 (m, 7H), 1.30 (s, 9H), 1.25 (s, 3H). LCMS (M+H) = 598.5.

Intermediario 96 Boc 4-formil -4-metilpiperidin-l -carboxilato de tere-butilo: A una solución de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (4.5 g, 21.10 mmol) en CH2CI2 (50 mi) a 0°C, se agregó t-BuOK (3.08 g, 27.4 mmol) y luego Mel (3.96 mi, 63.3 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. Luego la mezcla de reacción se vertió en salmuera, y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Biotage (0-20 % EtOAc/hexano) para obtener 4-formil-4-metilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (1.8 g, 7.92 mmol, 37.5 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 9.48 (s, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.93 (dt, J=13.7, 4.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (s, 3H). LCMS (M+H) = 228.1.

Intermediario 97 Boc 4- (buta-1, 3-dien-l-il) -4-metilpiperidin-l -carboxílato de ( (E) -tere-butilo: A una solución de alilfosfonato de dietilo (2.82 g, 15.84 mmol) en THF (50 mi) a -78°C, se agregó MeLi 1.6 M (9.90 mi, 15.84 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se agregó HMPT (9.68 mi, 52.8 mmol) y luego 4- (buta-1,3-dien-l-il)-4-metilpiperidin-l-carboxilato de (E)-tere-butilo (1.8 g, 7.16 mmol, 54.3 % de rendimiento) en THF (10 mi), la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y luego se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se inactivo con solución saturada de NH4CI y se extrajo con éter (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (a2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Biotage (0-20 % EtOAc/hexano; columna de 80 g) para obtener (4-(buta-1,3-dien-l-il)-4-metilpiperidin-l-carboxilato de (E)-tere-butilo (1.8 g, 7.16 mmol, 54.3 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 6.42 - 6.27 (m, 1H), 6.05 (dd, J=15.8, 10.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.15 (m, 2H), 1.61 (dd, J=9.5, 2.8 Hz, 2H), 1.47 (S, 9H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.07 (s, 3H).

Intermediario 98 (E) -4- (buta-1, 3-dien-l-il) -4-metilpiperidina»HCl : Una mezcla de 4-(buta-1,3-dien-l-il)-4-metilpiperidin-l-carboxilato de (E)-tere-butilo (1.8 g, 7.16 mmol) y HCl 4 M/dioxano (8.95 mi, 35.8 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego la mezcla se concentró, y los sólidos se trituraron con éter/hexano, se filtraron y se secaron en alto vacío para obtener (E)-4-(buta-1,3-dien-l-il)-4-metilpiperidina*HCl (1.2 g, 6.39 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN ¾ (500MHz, DMS0-d6) d 6.35 (dt, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J==15.7, 10.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.73 (m, 1H), 5.21 (d, u=17.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.14 3.00 (m, 2H), 2.97 2.79 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.64 1.53 (m, 2H), 1.06 (s, 3H). LCMS (M+H) 152.1.

Intermediario 99 2- (2- (3~bromofenil) -7- (4- ( buta-1 , 3 -dien-l -il) -4-metilpiperidin-l-il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S, E) -metilo: El Intermediario 61 (207 mg, 0.444 mmol) se disolvió en DMF (3 mi), se trató con (E)-4-(buta-1,3-dien-1-il)-4-metilpiperidina»HCl (100 mg, 0.533 mmol) y luego con base de Hunig (0.233 mi, 1.332 mmol). La mezcla de reacción homogénea de color marrón claro se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró a 50 °C y se dividió en 50 mi de EtOAc y 5 mi de HCl 0.1 N. La fase orgánica se lavó con agua (5 mi), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener un aceite amarillo. Luego se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 20 % de EtOAc/hexano para aislar 219 mg (81 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.14 (s, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49 (br. s-, 1H), 6.27 - 6.14 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.01 - 5.84 (m, 1H), 5.25 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.00- 2.50 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.93 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (br. s., 1H), 1.34 - 1.21 (m, 12H). LCMS (M+l) 581.11.

Intermediario 100 (2S) -2- (2- (3 - [2 - (but-3-en-l-il) fenil] fenil } - 7- {4- [ (1E) -buta-1 , 3 -dien-l-il] -4-metilpiperidin-l -il } -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de metilo: Una mezcla del Intermediario 26 (56.8 mg, 0.258 mmol), Intermediario 99 (100 mg, 0.172 mmol), K2CO3 acuoso 2.0 M (0.172 mi, 0.344 mmol) en dioxano (1.6 mi) y agua (0.4 mi) se roció con nitrógeno durante 5 minutos, se trató con (Ph3P)4Pd (19.87 mg, 0.017 mmol) y luego se roció en N2 durante 1 min. El tubo de reacción se selló y luego se calentó a 90 °C en un tubo para microondas durante 1 h. La reacción se concentró, luego se diluyó con agua (5 mi) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, luego se secó (Na2SC>4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Biotage (0 %-20 % de EtOAc en hexanos) para aislar 75 mg (69 %) del producto deseado como una espuma blancuzca. RMN XH (500 MHz, CDCl3) d 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.43 - 6.31 (m, 1H), 6.16 (dd, J=15.8, 10.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.88 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.74 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.00-2.00 (m, 4 H), 4.97 - 4.86 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.62 (m, 3H), 1.29 - 1.25 (m, 12H). LCMS (M+l) = 633.4.

Intermediarios 101 y 102 Una mezcla del Intermediario 100 (75 mg, 0.119 mmol) y catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (14.85 mg, 0.024 mmol) en DCE (75 mi) se calentó a 70 °C durante 2 h. Luego se concentró y se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 20 % de EtOAc/hexano para obtener dos compuestos.

Intermediario 101 (2S) -2- ( tere -butoxi ) -2- [ (23Z, 25E) -4 , 27-dimetil - 1 , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [25, 2 , 2, l 6, 9. 11 °, 1 4. 02 , 7. 01 5, 2 °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11 , 13, 15 (20) , 16, 18 , 23 , 25-dodecaen-3 -il] acetato de metilo: Se aislaron 20 mg (25 %, 90 % puro) como un sólido blanco. RMN ^-H (500 MHz, CDCI3) d 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.49 (dd, J=15.8, 10.8 Hz, 1H), 6.02 (t, J=10.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.51 (td, J=9.6, 4.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.77 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.98 -2.82 (m, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (br. s., 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.71 (td, J=13 .3, 4.9 Hz, 1H), 1.63 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 12H) . LCMS (M+l) = 605.29.

Intermediario 102 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (23E, 25E) -4 , 27-dimetil- 1,5, 7,8-tetraazahexaciclo [ 25,2,2 , l6, 9.l 0, 14.02 , 7.0 S, 2 °] tritriaconta-2,4,6(33) ,8,10 (32) ,11,13,15 (20) , 16, 18 , 23 , 25-dodecaen-3 -il] acetato de metilo: Se aislaron 62 mg (78 %, 90 % puro) como un sólido blanco. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.03 (dd, J=15.8, 9.9 Hz, 2H), 5.74 (br. s., 1H), 5.45 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 3H), 1.82 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 12H). LCMS (+l) = 605.29.

Ejemplo 39 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (23Z, 25E) -4,27- dimetil -1, 5, 7, 8-tet raazahexaciclo [25, 2, 2, l 6, 9. l l 0, 1 4. 02 , 7. 0 l S, 2 °] tritriaconta 2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 23 , 25-dodecaen-3 il] acetico·. Una mezcla del Intermediario 101 (20 mg, 0.033 mmol) y NaOH (0.165 mi, 0.165 mmol) en MeOH (2 mi) se sometió a reflujo durante 3 h. Luego se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para aislar 10.8 mg (53 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.47 (dd, J=15.9, 10.7 Hz, 1H), 6.06 - 5.94 (m, 2H), 5.50 (td, J=9.7, 4.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.88 (t, J=11.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.20 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.57 (m, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.12 (s, 3H). LCMS (M+H) = 591.4.

Ejemplo 40 Acido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (23E, 25E) -4, 27-dimetil -1, 5, 7, 8-tet raazahexaciclo [25 , 2, 2, 1 6, 9.1 °, 4. 0 7. 0 5, °] tritriaconta- 2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 23 , 25-dodecaen-3 -il] acetico: El Ejemplo 40 se preparó usando el Intermediario 102 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 39. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.69 (m, 1H), 6.01 (dd, J=16.1, 10.0 Hz, 2H), 5.74 (br. s., 1H), 5.49 - 5.23 (m, 2H), 4.85 (br. s., 1H), 4.06 - 3.00 (m, 2H), 3.07 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.56 (m, 5H), 2.57 - 2.34 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (s, 9H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 591.4.

Ejemplo 41 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4, 27-dimetil -l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l 6, 9.1 0 , 4. 0 , 7. 0 5, °] tritriaconta- 2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il } acético Una mezcla del Ejemplo 40 (32 mg, 0.054 mmol), Pd/C (5.76 mg, 5.42 pmol) en MeOH (5 mi) y DCM (0.5 mi) se agitó en un globo de ¾ durante 48 h. Luego se purificó mediante HPLC preparativa para aislar 2.2 mg (6.5 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 4.53 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3. 87 (t, J=ll.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.58 (r L 5H), 2.08 (br. s., 1H), 1.84 - 1.46 (m, 7H), 1.39 - 1.17 (m, 19H).

LCMS (M+H) = 595.4.

Intermediario 103 2- (7- (4 - (buta-1 , 3 -dien-l -il) -4 -metilpiperidin-l -il) -2- (5 ' -cloro -2 ' -hidroxi - [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) -5-met ilpirazolo [1, 5 -a] pirimidin- 6 - il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S, E) -metilo: A un tubo para microondas, se agregaron 2-{2-(3-bromofenil)-7-(4-(buta-1,3-dien-1-il)-4-metilpiperidin-l-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S,E)-metilo (100 mg, 0.172 mmol), ácido (5-cloro-2-hidroxifenil)borónico (44.5 mg, 0.258 mmol) y K2CO3 acuoso 2.0 M (0.086 mi, 0.172 mmol) en dioxano (2 mi) y agua (0.5 mi). La reacción se roció con nitrógeno durante 1 minuto, se trató con Pd(PPh3)4 (19.87 mg, 0.017 mmol) y luego se roció durante 1 min. El tubo de reacción se selló y luego se calentó a 90 °C en un tubo para microondas durante 1 h. El análisis mediante LCMS mostró que el 40 % se había completado. Se agregaron 10 mg más de Pd(PPh3)4 y se calentó a 90 °C durante 2 h más. La reacción se concentró, se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, luego se secó (Na2SC>4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Biotage (0 %-40 % de EtOAc en hexanos) para aislar 80 mg (74 %) del producto como una espuma blancuzca. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 8.09 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.39 (dt, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=15.4, 10.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.88 (d, J=15.3 Hz, 1H), 5.33 (br. S., 1H), 5.19 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.50-2.50 (m, 4 H), 3.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.93 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (br. s., 1H), 1.29 - 1.24 (m, 12H). LCMS (M+l) = 629.08.

Intermediario 104 2- (2- (2 - (aliloxi) -5 ' -cloro- [1, 1 ' -bifenil] - 3 -il) - 7- (4- (buta-1, 3 -dien-l -il) -4-metilpiperidin-l-il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S, E) -metilo : 2- (7-(4-(buta-1,3-dien-1-il)-4-metilpiperidin-1 -il) -2-(5 -cloro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]- 3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S,E)-metilo (90 mg, 0.143 mmol) se disolvió en DMF (3 ml). Se agregó K2CO3 sólido (39.5 mg, 0.286 mmol), y la mezcla se calentó a 90 °C durante 1 h. Luego la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 3-bromoprop-l-eno (0.024 ml, 0.286 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se dividió en EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para obtener 2-(2-(2'- (aliloxi)-5'-cloro-[1,1'-bifenil]-3-il)-7-(4- (buta-1,3-dien-l-il)-4-metilpiperidin-1-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S,E)-metilo (90 mg, 0.134 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400MHz, CDCI3) d 8.18 (br. s., 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.39 (dt, J=17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=15.5, 10.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.98 (ddt, J=17.3, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 2H), 5.03 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.56 (dt, J=4.8, 1.6 Hz, 2H), 3.74 ( s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.97 - 1.63 (m, 4H), 1.32 - 1.23 (m, 12H).

LCMS (M+l) = 669.3.

Intermediario 105 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (23Z, 25E) -17 -cloro-4 , 27 -dimetil -21-oxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [25, 2 , 2 , l 6, 9.11 °, 1 4. 02 , 7. 01 5, 2 °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 23 , 25-dodecaen-3 -il] acetato de metilo: El Intermediario 105 se preparó usando el Intermediario 104 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 101. Es una mezcla 5:3 mezcla de isómeros trans/cis. LCMS (M+l) = 641.3.

Ejemplos 42 y 43 Una mezcla del Intermediario 105 (80 mg, 0.078 mmol) y NaOH (0.390 mi, 0.390 mmol) en MeOH (2ml)/THF (1 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. Luego se concentró y se ajustó a pH=5 usando HCl 1 N. Luego se extrajo con EtOAc, se secó en MgSC>4, se filtró y se concentró para obtener 63 mg (76 %) un sólido blanco. Se purificaron 20 mg de aquel mediante HPLC preparativa para obtener dos compuestos.

Ejemplo 42 Acido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (23Z, 25E) -17-cloro- 4, 27-dimetil-21-oxa-l , 5,7,8-tetraazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l6, 9.11 °, 14.02 , 7.01 s, 2 °] tritriaconta-2,4,6(33) ,8,10(32) ,11,13,15(20) ,16, 18,23, 25-dodecaen-3-il] acetico·. Se aislaron 4.1 mg como un sólido blanco. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.54 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.35 -7.25 (m, 2H), 7.14 (br. s., 1H), 6.99 (s, 1H), 6.29 - 6.18 (m, 1H), 6.18 - 6.07 (m, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 5.65 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J=ll.6 Hz, 1H), 3.96 -'3.84 ( , 1H), 2.96 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.61 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.77 -1.54 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.09 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 627.8.

Ejemplo 43 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (23E, 25E) -17-cloro 4 , 27-dimetil-21-oxa- 1 , 5, 7,8-tetraazahexaciclo [25, 2 ,2 , l6, 9.1 °, 14.02 , 7.015, 2 °] tritriaconta-2,4,6(33) ,8,10(32) ,11,13,15 (20) , 16, 18 , 23 , 25-dodecaen-3 -il] acético·. Se aislaron 1.1 mg. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cU) d 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.74 (dd, J= 15.6, 11.3 Hz, 1H) , 6.37 (t, J=10.7 Hz, 1H) , 5.90 - 5.78 (m, 1H) , 5.72 (d, J=15.6 Hz, 1H) , 5.67 (br. s., 1H) , 5.01 (t, J=ll .3 Hz , 1H) , 4.71 (t, J=12.5 Hz , 1H) , 4.61 (dd, J=ll .4 , 5.3 Hz , 1H) , 2.83 (d, J=13.1 Hz, 1H) .2.50 (m, 5 H) , 2.30 (d, J=ll .9 Hz , 1H) , 1.83 - 1.55 (m, 3H) , 1.18 (s, 9H) , 1.10 ( s , 3H) . LCMS (M+H) = 627.4.

Ejemplos 44 y 45 Una mezcla de los Ejemplos 42 y 43 (40 mg, 0.040 mmol) y Pd/C (4.24 mg, 3.99 mmo?) en MeOH (5 mi) se hidrogenó usando un agitador Parr a (4.22 kg/cm2) 60 psi durante 6 h. Luego se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (CH3CN/NH4OAC) para obtener dos compuestos.

Ejemplo 44 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2 - { 17 -cloro-4 , 27 dimetil -21 -oxa-1 ,5, 7,8-tetraazahexaciclo [25 , 2 ,2 , l6 , 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °] tri triacont a- 2 , 4, 6 (33) , 8 ,10 (32) ,11 ,13 ,15 (20) ,16 , 18-decaen-3-il ¡acetico: Se aislaron 12 mg (43 %, 90 % puro) como un sólido blanco. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 8.28 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 7.37 (m, 1H) , 7.33 7.28 (m, 2H) , 6.99 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.01 (br. s., 1H) , 4.58 (t, J=12.0 Hz, 1H) , 4.13 - 4.05 (m, 2H) , 3.86 (t, J=11.4 Hz, 1H) , 3.41 (d, J=12 .7 Hz , 1H) , 2.84 (d, J=12.5 Hz, 1H) , 2.63 (s, 3H) , 2.11 - 1.41 (m, 12H) , 1.35 - 1.29 (m, 12H) . LCMS (M+H) = 631.3 .

Ejemplo 45 Ácido (2S) -2 - ( terc-butoxi) -2- [ (25E) -17 -cloro 4 , 27 -dimetil- 21 -oxa-1 , 5 , 7,8-tetraazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l6 , 9.1 °, 4.02 , 7.015 , 2 °] tri triacon ta-2,4, 6 (33) ,8,10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18.25 -undecaen- 3 -il] acetico: Se aislaron 2 mg (7 %, 90 % puro) como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, C6D6) d 8.65 (s, 1H), 7.50 (dt, J=6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.49 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.26 (m, 7H), 1.03 (s, 3H), 0.88 (s, 9H). LCMS (M+H) 629.3.

Intermediario 106 Ácido (2- but -3 - en -l - i l piridin- 3 -il borónico : A una solución agitada de 3-bromo-2-(but -3-en- 1-i1)pir idina (Ref. Zhang, Z; Dwoskin, L y Crooks, P. Tetrahedron Let t . 2011, 52 , 2667-2669, 550 mg, 2.59 mmol) y borato de triisopropilo (0.775 mi, 3.37 mmol) en tolueno (4 mi) y THF (1 mi) enfriada a -78 °C, se agregó n-BuLi 2.5 M (1.349 mi, 3.37 mmol) durante 15 min. Durante este período, el color de la reacción cambió de amarillo a naranja. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y luego se calentó a 0 °C durante 15 min. Luego se inactivo con HCl 2 N (5 mi) y se agitó durante 10 min. La solución se convirtió en una suspensión (pH fue de ~3). Luego se diluyó con éter, y la capa de éter se desechó. La capa acuosa se ajustó a pH = 7-8. Se formó una nube blanca. Luego se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó en MgSC , se filtró y se concentró para obtener 450 mg (98 %) del producto deseado como una espuma blanca. LCMS (M+l ) 178.1.

Intermediario 107 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (3- (2-(but-3-en-l -il)piridin-3-il) fenil) - 5 -met ilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 107 se preparó usando los Intermediarios 65 y 106 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 94. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.61 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.04 -5.89 (m, 2H), 5.78 (ddt, J=17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.50-2.50 (m, 4 H), 3.99 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (dd, J=9.0, 6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.08 - 1.68 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+l) = 638.4.

Intermediario 108 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (23 E) -4 , 27-dimetil -26-oxa- 1,5, 7,8,19-pentaazahexaciclo [25,2,2, l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 S, °] tritriaconta-2,4,6(33) ,8,10 (32) ,11,13,15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen-3 -il] acetato de metilo : El Intermediario 108 se preparó usando el Intermediario 107 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 95. LCMS (M+l) = 610.3.

Intermediario 109 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4 , 27-dimetil-26-oxa 1,5, 7,8,19-pentaazahexaciclo [25 , 2,2, l6, 9.1 <J, 4.02 , 7.0 S, 2 °] tritriaconta-2,4, 6(33) , 8,10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 -decaen- 3 -il } acetato de metilo: Una mezcla del Intermediario 108 (32 mg, 0.052 mmol) y Pd/C (5.58 mg, 5.25 mmo?) en MeOH (2 mi) se agitó en un globo de ¾ durante 2 h. Luego se filtró y se concentró para obtener 30 mg (93 %) del producto deseado como un sólido blancuzco. RM CH (400 MHz, CDCl3) d 8.64 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.59 -4.47 (m, 1H), 3.89 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.09 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J=14.4 , 9.1, 5.6 Hz, 1H) , 2.87 - 2.73 (m, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.25 - 2.11 (m, 1H) , 2.01 (d, J=15.2 Hz, 1H) , 1.89 (d, J=ll .5 Hz , 2H) , 1.77 (td, J=13.0, 4.8 Hz, 1H) .1.75- 1.53 (m, 5 H) , 1.27 - 1.24 (m, 12H) . LCMS (M+l) = 612.3.

Ejemplo 46 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2-{4 , 27-dimetil-26-oxa- 1,5, 7,8,19-pentaazahexaciclo [25, 2 ,2 , l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 s, °] tritriaconta-2,4, 6(33) , 8,10 (32) ,11,13,15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 - il } acetico: Una mezcla del Intermediario 109 (30 mg, 0.049 mmol) y NaOH (0.245 mi, 0.245 mmol) en MeOH (2 mi) se sometió a reflujo durante 3 h. Luego se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (NH4OAC/CH3CN) para aislar 25 mg (81 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.68 (br. s., 1H), 8.15 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (br. s., 2H), 7.23 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 4.57 (t, J=12.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.49 - 3.30 (m, 3H), 3.02 - 2.72 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.23 - 1.85 (m, 4H), 1.80 - 1.51 (m, 6H), 1.38 - 1.20 (m, 12H). LCMS (M+H) 598.5.

Intermediario 110 2- (7- (4- (aliloxi) - 4 -metilpiperidin- 1 - il) -2- (4 ' -fluoro-2 ' -hidroxi - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) -5 -metí lpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) metilo El Intermediario 110 (73) se preparó usando el Intermediario 65 y ácido 4-fluoro-2-hidroxifenilborónico de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 69 (31). LCMS (M+l) = 617.3.

Intermediario 111 2 - (2 - (2 ' - (aliloxi) -4 ' - fl or o - [1, 1 ' -bifenil] - 3 -il ) - 7- (4 - (aliloxi ) -4 -metilpiperidin- 1 -il ) -5 -met i lpirazolo [1 , 5 -a] p ir imidin- 6- il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S) -metilo : El Intermediario 111 se preparó usando el Intermediario 110 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 87. RMN 1H (400 MHz, CDCIB) d 8.09 - 7.94 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H) , 7.42 7.35 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.82 6.73 (m, 2H), 6.07 - 5.93 (m, 3H), 5.46 - 5.34 (m, 2H), 5.23 (dq, J=10 .6, 1.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.57 (dt, J=4.8, 1.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 3H), 1.74 (br. s ., 1H), 1.37 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS (M+l) = 657.4.

Intermediario 112 ( 2S ) -2 - ( te c-butoxi ) -2 - [ (23Z) - 18 - fl uoro -4,27-dimet i 1 - 21 , 26 - dioxa - 1 , 5 , 7 , 8 -tetraazahexaci clo [25 , 2 , 2 , 16 , 9.1 o°, 4.0 , 7.0 5 , °] tri tri aconta- 2, 4, 6(33), 8, 10(32), 11, 13, 15(20), 16, 18,23-undecaen-3 - il] acetato de metilo: El Intermediario 112 se preparó usando el Intermediario 111 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 71. Es una mezcla de isómeros trans/cis. LCMS (M+l) 629.3.

Ejemplos 47 y 48 La saponificación del Intermediario 112 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20 produjo dos compuestos.

Ejemplo 47 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (23Z) -18-fluoro-4,27-dimetil-21, 26-dioxa-l , 5, 7,8-tetraazahexaciclo [25 , 2,2, l6, 9.l 0, 14. O2 , 7. O15, 2 °] tritriaconta-2,4,6(33) , 8,10 (32) , 11, 13,15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen-3 -il] acetico: RM ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.70 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.31 (br. s., 1H), 5.97 (br. s., 1H), 4.90 (t, J=12.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.67 (br. s., 1H), 3.48 - 3.26 (m, 2H), 2.83 (d, J=12.5 HZ, 1H), 2.60 (br. S., 3H), 2.43 (br. S., 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H) 1.74 (d, J=9.3 Hz, 2H), 1.40 (br. s., 3H), 1.26 (br. S..9H). LCMS (M+H) = 615.4.

Ejemplo 48 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (23E) -18-fluoro-4,27 dimetil-21, 26-dioxa-l , 5,7,8-tetraazahexaciclo [25 ,2 ,2 , l6, 9.11 °, 14.02 , 7.015 , 2 °] tritriaconta- 2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18, 23 -undecaen-3 -il] acetico: RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.48 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 -6.71 (m, 2H), 6.35 - 6.23 (m, 1H), 6.08 (dt, J=15.7, 4.2 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 4.76 - 4.62 (m, 3H), 4.10 - 3.93 (m, 3H), 3.36 (d, J=ll.5 Hz, 1H), 2.75 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.95 (dd, J=13.7, 2.0 Hz, 1H), 1.77 (td, J=13.1, 4.6 Hz, 1H), 1.62 (td, J=13.4, 4.3 Hz, 1H), 1.34 1.28 (m, 12H). LCMS (M+H) 615.4.

Ejemplo 49 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {l8-fluoro-4 , 27-dimetil -21, 26-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [25, 2, 2, l 6, 9. l 0, 4. 02 , 7. 0 5, °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il } acético: El Ejemplo 49 se preparó usando la mezcla de los Ejemplos 47 y 48 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 21. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.43 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.0, 7.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 6.70 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.62 4.52 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.90 (dd, J=12.2, 10.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.41 (td, J=8.5, 3.3 Hz, 2H), 2.83 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (ddt, J-16.3, 10.9, 5.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1 H), 1.93 (dd, J=13.6, 2.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.26 (s, 3 H). LCMS (M+H) = 617.4.

Intermediario 113 2- ( 7- (4 - (but - 3 -en- 1 - il ) -4 -metilpiperidin -1 -il ) -2 - (3 - (4 - (but -3 - en-1 - il ) piridin-3 -i l) fenil ) -5 -metilpirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 6- il ) -2 - ( terc-butoxi ) acetato de (S) -metilo : El Intermediario 113 se preparó usando el Intermediario 65 y el Intermediario 93 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 94. RMN *H (400 MHz, CDCl3) d 8.58 - 8.53 (m, 2H) , 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J=1.5 Hz, 1H) , 7.57 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H) , 7.28 - 7.26 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.94 - 5.79 (m, 1H), 5.72 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.7 Hz, 1H) , 5.06 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.99 - 4.91 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.32 (td, J=7.8, 6.5 Hz, 2H), 2.10 (br s ., 2H) , 1.81 - 1.69 (m , 1H), 1.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m , 2H), 1.28 (s, 10H), 1.14 (br. s., 3H). LCMS (M+l) = 636.4.

Intermediario 114 (2S) -2 - ( terc-butoxi ) -2 - [ (23E) - 4 , 27 - dimet i 1 - 1,5, 7, 8,17-pentaazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l6, 9.l 0, 4.0 , 7.0 5 , 2 °] tritri aconta -2,4, 6(33) , 8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3 - il] acetato de metilo: El Intermediario 114 se preparó usando el Intermediario 113 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 95. Es una mezcla de isómeros cis/trans. LCMS (M+l) 608.3.

Ejemplos 50 (39) y 51 (40) La hidrólisis del Intermediario 114 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20 produjo dos compuestos.

Ejemplo 50 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (23E) -4, 27-dimetil - 1 , 5, 7, 8, 17-pentaazahexaciclo [25, 2 , 2, 16, 9.11 °, 1 4. 02 , 7. 01 5, 2 °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen-3 -il] acético: RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.57 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.10 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.93 (s, 3H). LCMS (M+H) = 594.45.

Ejemplo 51 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (23Z) -4, 27-dimetil - 1,5, 7,8,17-pentaazahexaciclo [25,2,2, l6, 9.11 °, 14. O2 , 7.0 S, 2 °] tritriaconta-2,4,6(33) ,8,10 (32) ,11,13,15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen-3 -il] acetico·. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.63 - 5.50 (m, 2H), 4.40 (t, J=ll.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.84 (dt, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.87 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.58 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.42 (t, J=10.6 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.03 (s, 3H). LCMS (M+H) = 594.5.

Ejemplo 52 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4 , 27-dimetil- 1,5, 7,8,17-pentaazahexaciclo [25, 2 ,2 , l6, 9.11 °, 14.02 , 7.015, 2 °] tritriaconta-2,4,6(33) ,8,10 (32) , 11, 13 , 15 (20) , 16 , 18-decaen-3-il } acético: El Ejemplo 52 se preparó usando la mezcla de los Ejemplos 50 y 51 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 21. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 8.79 - 8.22 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 1 H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 4.50 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.18 (br. s., 1H), 2.77 - 2.61 (m, 6H), 1.82 - 1.43 (m, 7H), 1.41 -1.13 (m, 17H), 0.96 (s, 3H). LCMS (M+H) = 596.5.

Intermediario 115 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -5-metil-2-(5 ' -metil -2 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (8) -metilo: Una mezcla del Intermediario 89 (600 mg, 0.979 mmol), (R)-pent-4-en-2-ol (253 mg, 2.94 mmol), trifenilfosfina (514 mg, 1.958 mmol) y DEAD (0.310 mi, 1.958 mmol) en THF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó en MgS04, se filtró, se concentró y se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 20 % de EtOAc/hexano para aislar 500 mg del producto deseado como un aceite. RN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.25 (d, «7=1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, «7=8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H) , 6.12 - 5.91 (m, 2H) , 5.77 (ddt, J=17.1, 10.1, 7.1 Hz, 1H) , 5.43 (d, ,7=17.1 Hz, 1H) , 5.14 (d, ,7=10.8 Hz, 1H) , 5.07 - 4.98 (m, 2H) , 5.00-2.50 (m, 4H) , 4.33 (sxt, J=6.1 Hz, 1H) , 4.03 (d, J=4.9 Hz, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) , 2.46 - 2.36 (m, 4H) , 2.27 (dt, J=13.9, 6.9 Hz , 1H) , 2 .07 - 1.85 (m, 3H) , 1.74 (br. s. , 1H) , 1.39 (s, 3H) , 1.27 (s, 9H) , 1.24 - 1.20 (m, 3H) . LCMS (M+l) = 681.4.

Intermediario 116 ( 2S ) -2- ( tere -butoxi ) -2- [(22S) -4,17,22,28-tetrametil -21 , 27-dioxa-l, 5, 7,8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °] tetratriaco nta-2,4, 6 ( 34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15(20) , 16, 18, 24 -undecaen- 3 -il] acetato de metilo Una mezcla del Intermediario 115 (600 mg, 0.881 mmol) , cloruro de (1 3-dimesit ilimidazolidin-2-iliden) (2-isopropoxibenciliden) rutenio (VI) (55.2 mg, 0.088 mmol) y yoduro de cobre (I) (168 mg, 0.881 mmol) en DCE (750 mi) se sometió a reflujo durante 1 h. Luego se concentró para obtener 600 mg como un sólido verde oscuro. LCMS (M+l) = 653.5. El producto es una mezcla de producto cis/trans. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación Ejemplos 53 (42) y 54 (43) Una mezcla del Intermediario 116 (40 mg, 0.061 mmol) y NaOH (0.613 mi, 0.613 mmol) en MeOH (2 mi) se sometió a reflujo durante 3 h. Luego se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener dos compuestos.

Ejemplo 53 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S,24E) -4,17,22,28-tetrametil -21 , 27-dioxa-l , 5,7,8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6, 9.11 °, 14.02 , 7.01 s, 2 °] tetratriaconta -2,4,6(34) , 8,10(33) ,11,13,15(20) ,16, 18,24 -undecaen-3-il] acetico: Se aislaron 17.6 mg (44 %) como un sólido blanco. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (s, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 ( , 4H), 6.28 (br. s., 1H), 5.78 - 5.55 ( , 2H), 4.86 - 4.66 (m, 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.70-3.10 (m, 3 H), 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 4H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.02 (d, J=5.8 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 639.5.

Ejemplo 54 Ácido (2S) -2- ( tere -butoxi ) -2- [ (22S , 24 Z) - 4,17,22,28- tetrametil -21,27- di oxa - 1 , 5 , 7 , 8 -t et aazahexaci cío [26 , 2 , 2 , 16 , 9.1 0 , 4.0 , 7.0 5 , °] tetra t riaconta -2 , 4, 6(34) , 8, 10(33), 11, 13, 15(20) , 16, 18,24-undecaen- 3 - il] acetico : Se aislaron 1.8 mg (4.5 %) como un sólido blanco. RMN !-H (500 MHz, DMSO-de) d 8.58 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.79 - 5.62 (m, 2H ), 5.46 (s, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.26 (t, J=1 1.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.78 (dd, J=9 .9, 5.0 Hz, 1H), 3.70-3.20 (m, 2H), 3.07 (d, J=11 .6 Hz, 1H), 2.86 (br. s., 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H) , 2.51 (s, 3 H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (d, J=12.5 Hz , 1H) , 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.21 (s, 3H ), 1.19 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H) . LCMS (M+l) = 639.5.

Intermediario 117 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 17, 22, 28-tetrametil -21 , 27-dioxa-l , 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [26, 2, 2, 16, 9.11 °, 4. 0 , 7. 0 l S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il] acetato de metilo : A una mezcla cruda del Intermediario 116 (700 mg, 1.072 mmol) en MeOH (30 mi), se agregó NaBH4 (203 mg, 5.36 mmol) cinco veces durante 1 h. Después de 1 h, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 800 mg como un sólido blanco. Luego se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 20 % de EtOAc/hexano para aislar 480 mg (68%) del producto deseado como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.60 (S, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.25 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.89 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09 - 1.67 (m, 8H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.17 (d, T=5.9 Hz, 3H). LCMS (M+l) 655.3.

Ejemplo 55 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 17, 22, 28-tetrametil-21 , 27 -d.ioxa-1 , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2, 2, l 6, 9. l l 0, 1 4. 02 , 7. 0 l S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18-decaen-3 -11] acetico El Ejemplo 55 se preparó usando el Intermediario 117 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 28. RMN 41 (400 MHz, CDCl3) d 8.63 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 5.97 (br. s., 1H), 4.67 (t, J=11.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 3.82 (t, J=ll.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.63 (m, 7H), 1.29 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 641.3.

Intermediario 118 3 -bromo-4- (but-3 -en-2-iloxi) piridina : Una mezcla de 3-bromopiridin-4-ol (0.6 g, 3.45 mmol), but-3-en-2-ol (0.746 g, 10.35 mmol), trifenilfosfina (2.71 g, 10.35 mmol) y DIAD (2.011 mi, 10.35 mmol) en THF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se diluyó con EtOac y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en MgSCL, se filtró y se concentró para obtener 1 g de aceite, que luego se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 30 % de acetona/hexano para aislar 750 mg (95 %) del producto deseado como un aceite. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 5.98 - 5.87 (m, 1H), 5.40 -5.25 (m, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3H).

LCMS (M+l) = 229.9.

Intermediario 119 2- (7- (4- (aliloxi) -4 -met ilpiperidin-l -il) -2- (3 - (4- (but-3-en-2-iloxi)piridin-3-il) fenil) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo: A un tubo para microondas, se agregaron el Intermediario 65 (100 mg, 0.171 mmol), ácido (4-(but-3-en-2-iloxi)piridin-3-il)borónico (49.4 mg, 0.256 mmol) (preparado del Intermediario 118 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 93) y carbonato de sodio acuoso 2.0 M (0.171 mi, 0.342 mmol) en DMF (2 mi), se roció con nitrógeno durante 1 minuto, se trató con (Ph3)4Pd (19.74 mg, 0.017 mmol) y luego se roció con N2 durante 1 min. El tubo de reacción se selló y luego se calentó a 95 °C en un tubo para microondas durante 1 h. Luego la reacción se concentró, se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 30 % de acetona/hexano para aislar 80 mg (72 %) del producto deseado como un sólido blanco. LCMS (M+l) = 654.4.

Intermediarios 120 y 121 Una mezcla del Intermediario 119 (100 mg, 0.153 mmol), cloruro de (1,3-dimesitilimidazolidin-2-iliden)(2-isopropoxibenciliden)rutenio(VI) (9.58 mg, 0.015 mmol) y ácido tósico (29.1 mg, 0.153 mmol) en DCE (100 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. Luego se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener dos compuestos.

Intermediario 120 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22R, 23E) -4 , 22, 27-trimetil 21 , 26-dioxa-l , 5, 7, 8, 17- pentaazahexaciclo [25,2,2, l6, 9.l 0, 4.0 , 7.0i 5, °] tritriaconta-2,4,6(33) ,8,10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 23 -undecaen- 3-il] acetato de metilo: Se aislaron 5.9 mg (6 %) como un sólido blanco. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.24 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 2H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.83 (t, J=ll.l Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.07 (d, J=ll.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.07 -1.98 (m, 3H), 1.89 - 1.66 (m, 3H), 1.62 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS (M+l) = 626.3.

Intermediario 121 (2S) -2 - ( terc-butoxi ) -2- [ (22S, 23E) - 4,22 , 27-trimetil - 21, 26-dioxa-l, 5, 7,8,17-pentaazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 s, °] tritriaconta-2,4,6(33) ,8,10 (32) ,11,13,15 (20) , 16, 18, 23 -undecaen- 3-il] acetato de metilo: Se aislaron 5 mg (5 %) como un sólido blanco. RMN Hí (400 MHz, CDC13) d 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.11 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.18 - 6.02 (m, 3H), 4.62 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.09 (d, J=2.7 Hz, 2H), 4.02 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.67 (s, 3H), 2.02 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). LCMS (M+l) = 626.4.

Ejemplo 56 Ácido (23) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22R) -4 , 22 , 27-trimetil -21, 26-dioxa-l, 5, 7, 8, 17-pentaazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l 6, 9.11 °, 1 4. 02 , 7.01 5, 2 °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 23-undecaen-3-il] acetico: El Ejemplo 56 se preparó usando el Intermediario 120 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20. LCMS (M+H) 612.4.

Ejemplo 57 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 22, 27- trimetil -21 , 26-dioxa-l , 5, 7, 8, 17-pentaazahexaciclo [25, 2, 2, l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5, °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen- 3 -il] acetico: El Ejemplo 57 se preparó usando el Intermediario 121 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20. LCMS (M+H) = 612.3.

Intermediario 122 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (2 ' - (but-3-en-2-iloxi) -5 ' -metil - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5 - a] pirimidin- 6 - il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo: El Intermediario 122 se preparó usando el Intermediario 89 y but-3-en-2-ol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 70. LCMS (M+l) = 667.5.

Intermediario 123 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [4, 17, 22 , 27-tetrametil - 21, 26-dioxa-l, 5, 7 , 8-tet raazahexaciclo [25, 2, 2, l6, 9.11 <3, 14.02 , 7.0 S, 2 °] tritriaconta-2,4,6(33) , 8,10(32) ,11,13,15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen- 3 -il] acetato de metilo: El Intermediario 123 se preparó usando el Intermediario 122 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 71. LCMS (M+l) = 639.2.

Ejemplos 58 y 59 Una mezcla del Intermediario 123 (116 mg, 0.182 mmol) y NaOH (0.908 mi, 0.908 mmol) en MeOH (2 mi) se sometió a reflujo durante 2 h. Luego se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener dos productos.

Ejemplo 58 Acido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22R) -4,17,22,27-tetrametil-21, 26-dioxa-l, 5, 7,8-tetraazahexaciclo [25, 2 ,2 , l6, 9.11 °, 14.02 , 7.015, 2 °] tritriaconta-2,4,6(33) ,8,10 (32) ,11,13,15 (20) , 16, 18 , 23 -undecaen-3 -il] acetico: Se obtuvieron 11.8 mg (10 %) como un sólido blanco. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.64 (s, 1H), 7.70 (dt, J=1.1 , 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.86 6.77 (m, 2H) , 6.10 - 5.92 (m, 3H) , 5.02 - 4.86 (m, 1H) , 4.63 (t, J=ll .4 Hz, 1H) , 4.16 - 3.93 (m, 3H) , 3.26 - 3.13 (m, 1H) , 2.73 - 2.60 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.08 - 1.96 (m, 1H) , 1.92 - 1.82 (m, 1H) , 1.74 (td, J=13.1, 4.6 Hz, 1H) , 1.62 (td, J=13.4 , 4.4 Hz, 1H) , 1.30 (s, 9H) , 1.28 (s, 3H) , 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H) . LCMS (M+l) = 625.5.

Ejemplo 59 Ácido (2S) -2- ( tere -butoxi ) -2- [ (22S) - 4, 17,22,27- etrametil -21 , 26- di oxa - 1 , 5 , 7 , 8 -tet raazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l6 , 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °] tritriac onta-2 , 4 , 6 (33) , 8 , 10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 23-undecaen-3-il] acético: Se obtuvieron 10.3 mg (8.6 %) como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz , CDC13) d 8.64 (s, 1H) , 7.78 - 7.73 (m, 1H) , 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.42 -7.38 (m, 1H) , 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H) , 6.94 - 6.88 (m, 2H) , 6.26 (dd, J=15.6, 7.3 Hz, 1H) , 6.03 (br. s. , 1H) , 5.94 (dt, J=15.6, 3.7 Hz, 1H) , 5.03 (quin, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.82 (t, J=11.7 Hz , 1H) , 4.05 - 3.89 (m, 3H) , 3.36 (d, J=11.0 Hz , 1H) , 2.73 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.95 (t, J= 13.7 Hz , 2H ) , 1.75 - 1.55 (m, 2H) , 1.32 - 1.23 (m, 15H) . LCMS (M+H) = 625.5.

Ejemplo 60 Ácido ( 2S ) -2- ( tere -butoxi ) -2- [ (22R) - 4,17,22,27 -tetrametil -21,26- dioxa - 1 , 5 , 7 , 8 -tetr aazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , 2 °] tritriac onta-2 , 4 , 6 (33 ) , 8 , 10 (32 ) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 -decaen-3 -il] acetico : El Ejemplo 60 se preparó usando el Ejemplo 58 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 21. RMN (500 MHz, DMS0-d6) d 8.23 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 1H) , 4.28 (t, J=12.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.12 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.65 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H ), 2.18 (br. s., 1H), 2.02 (d, J=12 .8 Hz, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.63 - 1.51 (m, 2H) , 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.8 Hz, 3H) . LCMS (M+H) 627.5.

Ejemplo 61 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 17,22,27 tetrametil-21, 26-dioxa-l, 5, 7,8-tetraazahexaciclo [25, 2 ,2 , l6, 9.11 °, 14.02 , 7.0 S, 2 °] tritriaconta 2,4, 6 (33) , 8,10 (32) ,11,13,15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il] acetico: El Ejemplo 61 se preparó usando el Ejemplo 59 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 21. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 8.47 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.03 (S, 1H), 5.65 (br. S., 1H), 4.61 - 4.43 (m, 2H).3.60- 3.20 (m, 7 H), 2.70 (br. s., 1H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 1.96 - 1.46 (m, 7H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (s, 9H). LCMS (M+H) = 627.5.

Intermediario 124 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l- il) -2- (5 -fluoro-2 ' -hidroxi -[1,1' -bifenil] -3-il) -5- met ilpirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 6- il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo El Intermediario 124 se preparó usando el Intermediario 65 y ácido 5-fluro-2-hidroxif enilborónico de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 69. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.11 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7 .7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.11 - 5.88 (m, 2H), 5.40 (dd, J=17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.11 (br. s., 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.02 (d, J=5 .1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.29 - 1.25 (S, 9H). LCMS (M+l) 617.2.

Intermediario 125 2- 7 - 4 - al i 1 oxi -4 -meti lpiperidin - 1 - il - 2 -(2 ' - (aliloxi ) -5 ' - fl or o- [1,1' -bifenil] -3 - il) -5-metilpirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 6 - il -2- t erc-butoxi ) acetato de S -metilo: El Intermediario 125 se preparó usando el Intermediario 124 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 87. RMN CH (400 MHz, CDC13 ) d 8.18 (s, 1H) , 8.05 (d, J=7.3 Hz , 1H) , 7.61 - 7.56 (m, 1H) , 7.54 - 7.48 (m, 1H) , 7.17 (dd, J= 9.0 , 2.9 Hz, 1H) , 7.07 - 6.99 (m, 1H) , 6.99 - 6.94 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.11 - 5.89 (m, 3H) , 5.46 - 5.35 (m, 2H ) , 5.20 (dq, J=10.6, 1.5 Hz , 1H) , 5.17 -5.01 (m, 1H) , 5.00-2.50 (m, 4H) , 4.53 (dt, J = 4.8, 1.6 Hz, 2 H ) , 4.02 (d, J=4.9 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.63 (s, 3 H ) , 2.06 - 1.91 (m, 3H ) , 1.74 (br. s. , 1H) , 1.38 (br. s. , 3H ) , 1.28 - 1.22 (s, 9H) . LCMS (M+l) = 657.3.

Intermediario 126 (2S) -2- ( tere -butoxi ) -2- [17 - f Inoro- 4 ,27-dimet i 1 - 21 , 26 - di oxa - 1 , 5 , 7 , 8 -tetraazahexaci cío [25 , 2 , 2 , l6 , 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °] tritri aconta- 2, 4 , 6(33) ,8,10 (32) , 11 ,13,15(20), 16,18, 23-undecaen- 3 - il] acetato de metilo: El Intermediario 126 se preparó usando el Intermediario 125 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 71.

LCMS (M+l) 629.3. Es una mezcla de isómeros cis/ trans .

Ej emplo 62 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [17 -fluoro-4 , 27 dimetil -21 , 26-dioxa-l, 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [25, 2 , 2 , 16, 9. l 0, 4. 02 , 7. 0 S, 2 °] tritriaconta-2, 4, 6 (33) , 8, 10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 23 -undecaen-3 -il] acetico: El Ejemplo 62 se preparó usando el Intermediario 126 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20. RMN CH (500 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.46 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (td, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 615.2.

Intermediario 127 ( 2S ) -2- (terc-butoxi) -2- {17 -fluoro-4 , 27-dimetil 21, 26 -dioxa-1, 5, 7,8-tetraazahexaciclo [25, 2 ,2 , l6, 9.1 <, 4.0 , 7. O s, °] tritriaconta-2 , 4 , 6 (33) , 8 , 10 (32) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 -decaen- 3 -il } acetato de metilo: El Intermediario 127 se preparó usando el Intermediario 126 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 78. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.50 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.3, 3.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.85 (br. s., 1H), 5.98 (br. s., 1H), 4.55 (t, J=12.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.43 (td, J=8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS (M+l) = 631.3.

Ejemplo 63 Ácido ( 2S ) -2- ( texc-hutoxi ) -2- {l 7 - fluoro-4 , 27 dimetil-21 , 26 -dioxa-1 , 5 , 7,8-tetraazahexaciclo [25 , 2,2,1 6 , 9 .-L o / 4.0 , 7.0 S, °] tritriacon ta-2, 4, 6(33), 8, 10(32), 11, 13 ,15(20) , 16 , 18 -decaen- 3 -il ¡acetico : El Ejemplo 63 se preparó usando el Intermediario 127 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 28. RMN 1H (500 MHz, DMS0-d6) d 8.41 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=6 .1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.40 (t, J=11 .6 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.15 (br. s., 1H), 2.01 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.80 (br. s., 2H), 1.67 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). LCMS (M+H) = 617.4.

Intermediario 128 2- 7 - 4 - aliloxi -4 -metilpiperidin-l - il) - 2 - (2 ' -( (S) -hex- 5 -en-2 - iloxi) -5 ' -metil - [1 , 1 ' -bifenil ] -3 -il) -5-met ilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 6- il) -2 - ( tere-butoxi ) acetato de S -metilo El Intermediario 128 se preparó usando el Intermediario 89 y (R)-hex-5-en-2-ol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 78. RMN *H (500 MHz, CDCl3) d 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.03 (ddt , J=17.2, 10.4, 5.2 Hz, 2H), 5.77 - 5.69 (m, 1H), 5.42 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.31 (dq, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.17 - 1.94 (m, 5H), 1.76 (ddt, J=13.5, 8.5, 6.6 Hz, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 11H), 1.25 - 1.20 (m, 3H). LCMS (M+l) = 695.4.

Intermediario 129 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4,17,22,29-t etrametil -21 , 28 -dioxa - 1 , 5 , 7 , 8 -tetraazahexaciclo [27 , 2 , 2 , 16 , 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °] pentat riaconta -2 , 4, 6(35), 8, 10(34), 11, 13, 15(20), 16, 18,25-undecaen-3 - il] acetato de metilo: El Intermediario 129 se preparó usando el Intermediario 128 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 116. LCMS (M+l)= 667.4. Es una mezcla de producto cis/trans.

Ejemplo 64 Ácido (2S) -2- ( tere -butoxi ) -2- [ (22S) - 4 , 17 , 22 , 29 - tetrametil - 21 , 28- di oxa - 1 , 5 , 7 , 8 -tetraazahexací cío [27 , 2 , 2 , 16 , 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °] pentat riaconta- 2 , 4, 6(35), 8,10(34) ,11, 13,15(20) ,16,18,25-undecaen- 3 - i 1 ] acetico El Ejemplo 64 se preparó usando el Intermediario 129 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20. RMN 1H (400 MHz , CDCl3) d 7.95 (t, J=1.5 Hz , 1H), 7.67 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1H) , 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H) , 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.76 - 5.62 (m, 1H), 5.47 (dt, J= 15.5, 5.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J=11.4 Hz , 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 3H), 3.27 (d, J=11.0 Hz, 2H) , 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 2H ), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H ), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 9H ), 1.27 - 1.24 (m, 6H). LCMS (M+l)= 653.3.

Intermediario 130 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4 , 17 , 22 , 29-tetrame t il - 21 , 28 - di oxa - 1 , 5 , 7 , 8 -tetraazahexaciclo [27 , 2 , 2 , l6 , 9.1 °, 4.0 , 7.0 5, °] pentat riaconta -2 , 4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18-decaen-3 - il] acetato de metilo: El Intermediario 130 se preparó usando el Intermediario 129 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 117. RMN :H (400 MHz, CDCl3) d 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.73 -7.65 (m, 1H) , 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H) , 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.99 (s, 1 H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.83 -3.70 (m, 4H ), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H) , 3.10 (d, J=11 .5 Hz, 1H), 2.96 (d, J=12.2 Hz , 1H) , 2.62 (s, 3H ), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.76-1.14 (m, 10H), 1.26 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 669.5.

Ejemplo 65 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 17, 22, 29-tetrametil -21 , 28-dioxa-l , 5, , 8-tetraazahexaciclo [27, 2 , 2 , 16, 9.11 °, 4. O 2 , 7. O 1 5, 2 °] pentatriaconta -2, 4 , 6 (35) , 8, 10 (34) , 11 , 13 , 15 (20) , 16, 18-decaen-3 - il] acetico: El Ejemplo 65 se preparó usando el Intermediario 130 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 28. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.12 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.23 (sxt, J=5.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.03 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.75 - 1.30 (m, 8H), 1.26 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.21-1.17 (m 2 H), 1.10 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 655.4.

Intermediario 131 Acido (4 -cl oro - 2 -hidroxi - 5-met ilfenil) boróni co Una mezcla de ácido (4-cloro-2-metoxi-5-metilfenil)borónico (100 mg, 0.499 mmol) en DCM (2 mi) se enfrió a 0 °C, y se agregó BBr3 (0.142 mi, 1.497 mmol). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 150 mg (97 % de rendimiento, 60 % puro) del producto deseado como un sólido marrón. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.59 (br. s., 1H), 7.11 (br. s., 1H), 4.30 - 4.11 (m, 1H), 4.01 (br. s., 1H), 2.37 (s, 3H).

Intermediario 132 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (4 ' -cloro-2 ' -hidroxi-5 ' -metil - [1, 1 ' -bifenil ] -3 -il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 132 se preparó usando los Intermediarios 65 y 131 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 89. RMN ¾ (400MHz, CDCI3) d 8.11 -7.99 (m, 2H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (S, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.13 - 5.86 (m, 2H), 5.40 (dd, J=17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.50-2.50 (m, 4 H), 5.10 (br. s., 1H), 4.02 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.30 - 1.23 (s, 9H). LCMS (M+l) = 647.4.

Intermediario 133 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (4 ' -cloro-5 ' -metil -2 ' - ( (S) -pent-4- en-2 -iloxi) - [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) - 5-met ilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 133 se preparó usando el Intermediario 132 y (R)-pent-4-en-2-ol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 115. RMN CH (400 MHz, CDCl3) d 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.14 - 5.90 (m, 2H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.42 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 5.02 (s, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.47 - 2.34 (, 4H), 2.29 (dt, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.41 - 1.36 (m, 3H), 1.29 - 1.24 (m, 12H).

LCMS (M+l) 715.4.

Intermediario 134 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -18-cloro-4 , 17, 22, 28-tetrametil -21, 27-dioxa-l , 5, 7,8-tetraazahexaciclo [26, 2,2, l6, 9.11 °, 14.02 , 7.0lS, 2 °] tetratriaconta -2,4, 6 (34) , 8,10(33) ,11,13,15(20) , 16 , 18, 24-undecaen-3-il] acetato de metilo: El Intermediario 134 se preparó usando el Intermediario 133 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 116. LCMS (M+l) = 687.4. Es una mezcla de isómeros cis/trans.

Ejemplo 66 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -18-cloro- 4,17,22, 28-tetrametil -21 , 27-dioxa-l , 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [26 , 2,2, l6, 9.ll0, 14. O 2 , 7.01 s, 2 °] tetratriaconta -2,4, 6 (34) , 8,10 (33) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 24-undecaen-3 -íl] acetico: El Ejemplo 66 se preparó usando el Intermediario 134 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20. RMN CH (500 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.25 (br. s., 1H), 5.75 - 5.62 (m, 2H), 4.75 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.03 -3.84 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.40-2.50 (m, 1 H), 2.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.35 - 2.26 (m, 4H), 2.16 (br. s., 1H), 2.03 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.85 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.04 (d, J=5.8 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 673.3.

Intermediario 135 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -18-cloro-4 , 17, 22, 28-tetrametil-21 , 27 -dioxa-1 , 5, 7, 8-tet raazahexaciclo [26, 2, 2, l 6, 9.11 °, 1 4.02 , 7. 01 s, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il] acetato de metilo: El Intermediario 135 se preparó usando el Intermediario 134 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 117. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.55 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.63 (t, J=11.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.39 (td, J=7.8, 2.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J=12.0 Hz 1H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.08 - 1.28 (m, 10H)1.27 (s 3H), 1.25 (s, 9H), 1.18 (d, J=5.9 Hz, 3H). LCMS (M+l) 689.4.

Ejemplo 67 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi ) -2- [ (22S) -18-cloro- 4,17,22, 28 -tetrametil -21, 27 -dioxa-1 , 5, 7,8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6 , 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , 2 °] tetratria conta-2 , 4 , 6(34), 8, 10(33), 11, 13, 15 (20), 16, 18-decaen-3-il] acetico: El Ejemplo 67 se preparó usando el Intermediario 135 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 28. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.66 (br. s., 1H), 4.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.48 (t, J=12.2 Hz, 1H), 3.75-3.00 (m, 4 H), 2.79 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.30 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.68 (br. s., 4H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.07 (d, J=5.8 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 675.3.

Intermediario 136 Ácido (2-fluoro- 6 -hidroxi -3 -metilfenil)borónico Una mezcla de ácido (2-fluoro-6-metoxi -3-me ti1feni1 )boróni co (200 mg , 1.087 mmol) se enfrió a 0 °C, y se agregó BBr3 (0.308 mi, 3.26 mmol). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó en MgSC , se filtró y se concentró para obtener 185 mg (95 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN !H (400 MHz, CDCI3) d 8.57 (S, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H) , 5.76 - 5.53 (m, 2H), 2.20 (d, J=2 .0 Hz, 3H).

LCMS (M+23) = 193.

Intermediario 137 2- (7- (4- (alil oxi ) - 4 -met i lp iperidin - 1 - i 1 ) -2- (2 ' - luoro - 6 ' -hidroxi -3 ' -met i 1 - [ 1 , 1 ' -bifenil] - 3 - i 1 ) - 5 -met ilpirazolo [1 , 5 - a] pirimidin- 6 - il) -2- (terc-butoxi ) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 137 se preparó usando los Intermediarios 65 y 136 de acuerdo con el procedimiento para preparar e1 Intermediario 89. RMN CH (400 MHz, CDCl3) d 8.09 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7 .6 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H) , 6.77 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.17 - 5.84 (m, 2H ), 5.50-2.50 (m, 4 H), 5.40 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H) , 5.27 (brs, 1 H), 5.12 (br. s. 1H), 4.01 (d, J=4 .9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.07 - 1.92 ( , 2H), 1.75 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 1.59 (s, 1H), 1.36 (br. s., 3H), 1.27 (S, 9H ). LCMS (M+l) = 631.3.

Intermediario 138 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (2 ' -fluoro-3 ' -metil-6 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil] -3 -il) -5-metilpirazolo [1, 5 - a] pirimidin- 6 - il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 138 se preparó usando el Intermediario 137 y (R)-pent-4-en-2-ol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 115. LCMS (M+l) = 699.4. Es una mezcla cis/trans.

Intermediario 139 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -16-fluoro-4, 17,22,28-tetrametil-21 , 27-dioxa-l, 5, 7,8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6, 9.11 °, 14.02 , 7.015, 2 °] tetratriaconta -2,4,6(34) , 8,10(33) ,11,13,15(20) ,16, 18,24 -undecaen-3-il] acetato de metilo: El Intermediario 139 se preparó usando el Intermediario 138 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 116. LCMS (M+l) = 671.4. El producto es una mezcla de producto cis/trans.

Ejemplos 68 y 69 La saponificación del Intermediario 139 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20 produjo dos compuestos.

Ejemplo 68 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S, 24E) -16-fluoro 4, 17 , 22 , 28-tetrametil-21 , 27-dioxa-l , 5, 7 , 8- tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , l 6, 9.11 °, 1 4. 02 , 7. 01 5, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 24-undecaen-3-il] acetico: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.20 - 6.04 (m, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.64 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1 H), 2.74 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (br. s., 1H), 2.01 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.87 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.06 (d, J=5.8 Hz, 3H). LCMS (M+l) 657.4.

Ejemplo 69 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S, 24Z) -16-fluoro-4, 17, 22, 28-tetrametil -21 , 27-dioxa-l , 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , 16, 9. l l 0, 1 4. O2 , 7. 01 s, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 24-undecaen-3-il] acético: RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d 8.22 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.35 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 5.78 - 5.59 (m, 2H), 5.53 (br. s., 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.27 (t, J=12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.79 (br. s., 1H), 3.74-3.15 (m, 2H), 3.04 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.82 (d, J-=13.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.21 (br. s., 3H), 2.06 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.79 (d, .7=15.9 Hz, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.21 (br. s., 3H), 1.15 (br. s., 12H). LCMS (M+l) = 657.4.

Intermediario 140 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) - 16 -fluoro-4 , 17, 22, 28-tetrametil -21 , 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , 16, 9. 11 °, 1 4. 02 , 7. 01 5, 2 °] tetratriaconta -2, 4 , 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il] acetato de metilo: El Intermediario 140 se preparó usando el Intermediario 139 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 117. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.65 (t, J=11.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.48 (td, J=7.5, 3.3 Hz, 1H), 3.37 (td, J=7.7, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.85 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 5H), 1.41 1.29 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.19 - 1.12 (m, 3H). LCMS (M+l) 673.4.

Ejemplo 70 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -16-fluoro- 4,17,22, 28-tetrametil-21 , 27-dioxa-l, 5,7,8-tetraazahexaciclo [26 ,2 ,2 ,16, 9.ll0, 14.02 , 7.0 S, 2 °] tetratriaconta -2,4,6 (34) , 8,10(33) ,11,13,15 (20 ) , 16 , 18-decaen-3 - il] acetico : El Ejemplo 70 se preparó usando el Intermediario 140 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20. RMN *H (500 MHz, DMSO-dg) d 8.24 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.81 - 5.56 (m, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.52 (t, J=ll.7 Hz, 1H), 3.60-3.20 (m, 4H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.53 (m, 5H), 1.41 (br. s., 2H), 1.21 - 1.13 (m, 12H), 1.10 - 1.04 (m, 3H). LCMS (M+l) = 659.6.

Intermediario 141 2- (7- (4- (aliloxi) -4 -met ilpiper idin- 1 - il) -2- (5 ' ciano-2 ' -hidroxi - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) - 5 -metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 6- il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 141 se preparó usando el Intermediario 65 y ácido 5-ciano-2-hidroxilfenilborónico de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 89. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.23 - 5.74 (m, 2H), 5.41 (dd, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 4.02 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.60 (s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+l) = 624.24.

Intermediario 142 2- (7- (4 - (al iloxi ) -4 -met ilpiperidin- 1 -il ) -2 - (5 -c i ano -2 ' - ( (S) -pent -4 -en- 2 - iloxi ) - [1 , 1 ' -bifenil] -3 -il ) -5-metilpirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 6 - il) -2 - ( terc-butoxi ) acetato de (S) -metilo : El Intermediario 142 se preparó usando el Intermediario 141 y (R)-pent-4-en-2-ol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 115. RMN *H (400 MHz, CDC13) d 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.09 - 5.90 (m, 2H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 5.41 (d, J=15.7 Hz, 1H)f 5.07 (d, J=12.0 Hz, 3H), 2.50 (m, 4 H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.02 (d, Hz, 2H) , 3.76 (S, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.02 (d, J=10.5 Hz, 3H), 1.74 (br. s ., 1H), 1.38 (br. s., 3H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS (M+l)=692.4.

Intermediario 143 (2S) -2 - (terc-butoxi) -2 - [ (22S) - 17 - isociano-4 , 22 , 28- trimetil -21 , 27-dioxa- 1 , 5, 7, 8 -tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l 6, . 1 °, 4. 0 , 7. 0 5 , °] tetratria conta-2, 4 , 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13 , 15 (20) , 16, 18 , 24 -undecaen-3 - il] acetato de metilo : El Intermediario 142 se preparó usando el Intermediario 142 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 116. LCMS (M+l) 664.4. El producto es una mezcla de isómeros cis/trans .

Ejemplos 71 y 72 Una mezcla del Intermediario 143 (12 mg, 0.018 mmol) y NaOH (0.090 mi, 0.090 mmol) en MeOH (1 mi) se calentó a reflujo durante 3 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener dos compuestos.

Ejemplo 71 Ácido (2S) -2 - ( terc-butoxi ) -2 - [ (22S) -17-isociano - 4 , 22 , 28 - trimet i l - 21 , 27 -di oxa - 1 , 5 , 7 , 8 -tetraazahexaci clo [26 , 2 , 2, l 6 , 9. 1 °, 4. O , 7. O 5 , °] tetra tri aconta -2 , 4 , 6 (34 ) , 8 , 10 (33 ) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18 , 24 -undecaen - 3 - i 1 ] acetico : Se aislaron 3.3 mg (27 %) como un sólido blanco. RMN H (500MHz, DMSO-de) d 8.42 (s, 1H) , 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 5.70 (d, J=14 .6 Hz, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.81 - 4.69 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.59 (br. s., 1H) , 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H) , 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.00 (d, J=14 .0 Hz, 1H), 1.85 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.10 (d, J=5.8 Hz, 3H) . LCMS (M+l) 650.7.

Ejemplo 72 Ácido (2S) -2 - ( tere -butoxi ) -2- [ (22S) -17 -carbamoil -4,22,27 - tri metil -21, 26 -di oxa - 1 , 5 , 7 , 8 -tetraazahexaciclo [25 , 2 , 2 , 16 , 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °] tritri aconta- 2, 4, 6(33) , 8, 10(32), 11, 13, 15(20), 16, 18, 23-undecaen- 3 - i 1] acet ico : Se aislaron 1.5 mg (12 %) como un sólido blanco. RMN 1H (500MHz, DMS0-d6) d 8.45 (s, 1H) , 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 7.10 (s, 1H), 6.29 (br. s., 1H), 5.70 (d, J=15.6 Hz, 1H) , 5.61 (br. s., 1H), 4.77 (t, J=11.7 Hz, 1H), 4.68 (br. s., 1H) , 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H) , 3.54 - 3.24 (m, 5H), 2.75 (br. s., 1H) , 2.52 (br. s., 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.02 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.87 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.61 (d, J=12 .8 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.09 (d, J=5.5 Hz, 3H ). LCMS (M+l) = 668.6.

Intermediario 144 (2S) -2 - ( terc-butoxi) -2 - [ (22S) - 17 - isociano- 4 , 22 , 28 - trimetil -21 , 27 -di oxa - 1 , 5 , 7, 8 -tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l 6 , 9. 1 °, 4. 0 , 7. 0 5 , °] tetratriac onta -2 , 4 , 6 (34 ) , 8 , 10 (33 ) , 11 , 13 , 15 (20) , 16, 18 -decaen-3 -il] acetato de metilo : Una mezcla del Intermediario 143 (40 mg, 0.060 mmol) y Pd/C (0.641 mg, 6.03 mmo?) en MeOH (1 mi) se agitó a temperatura ambiente en un globo de H2 durante 3 h. Luego se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 20 % de EtOAc/hexano para aislar 25 mg (62 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 1 H), 7.05 (d, J=9 .3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 3.87 - 3.70 ( , 4H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.47 -3.36 (m, 1H), 3.26 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.69 (m, 5H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 15H). LCMS (M+l ) 666 .4 .

Ejemplo 73 Acido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -17-ciano- 4,22, 28-trimetil -21, 27-dioxa-l , 5,7,8-tetraazahexaciclo [26, 2,2, l6, 9.l 0, 14.02 , 7.0lS, 2 °] tetratriaconta -2,4,6 (34) , 8,10(33) ,11,13,15 (20) ,16, 18-decaen-3-il] acetico: El Ejemplo 73 se preparó usando el Intermediario 144 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 28. RMN !H (500 MHz, DMSO-de) d 8.47 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, <7=8.9 Hz, 1H), 7.75 (br. s.f 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.59 (br. S., 1H), 4.82 (d, <7= .9 HZ, 1H), 4.45 (t, <7=11.6 Hz, 1H), 3.71-3.10 (m, 4H), 2.80 (d, <7=10.7 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.52 (d, <7=15.0 Hz, 3H), 1.21 - 1.07 (m, 15H). LCMS (M+l) = 652.6.

Intermediario 145 2- (7- (4- (aliloxi) -4 -met ilpiperidin- 1 - il) -2- (2 ' - hidroxi -4 ' -metil - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 145 se preparó usando el Intermediario 65 y 5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 89. RMN *H (400 MHz, CDCl3) d 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 3H), 6.19 - 5.80 (m, 2H), 5.41 (dd, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 5.12 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.73 (br. s., 1H), 1.37 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+l) = 613.3.

Intermediario 146 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -5-metil -2- (4 ' -metil -2 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 146 se preparó usando el Intermediario 145 y (R)-pent-4-en-2-ol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 115. LCMS (M+l) 681.5.

Intermediario 147 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -4,18,22,28 tetrametil-21 , 27 -dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 5, °] tetratriaconta -2,4,6(34) , 8,10(33) ,11,13,15(20) , 16,18, 24-undecaen-3 -il] cetato de metilo- El Intermediario 147 se preparó usando el Intermediario 146 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 116. LCMS (M+l) = 653.4. El producto es una mezcla de isómeros cis/trans.

Intermediario 148 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4,18, 22,28-tetrametil-21 , 27 -dioxa-l , 5,7,8-tetraazahexaciclo [26 , 2 ,2 , l6, 9.1 °, 4.02 , 7.0 s, °] tetratriaconta -2, 4, 6(34), 8, 10(33), 11, 13, 15 (20), 16, 18 -decaen- 3 -il ] acetato de metilo: El Intermediario 148 se preparó usando 147 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 117. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.59 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.05 - 1.50 (m, 10H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 655.3.

Ejemplo 74 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 18, 22, 28-tetrametil -21 , 27 -dioxa-1 , 5 , 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2, l 6, 9. l l 0, 1 4. 02 , 7. O1 s, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il] acetico: El Ejemplo 74 se preparó usando el Intermediario 148 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 28. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J=13.1 Hz, 1H), 3.60-3.20 (m, 4H), 2.80 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 1.84 (m, 3H), 1.77 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.09 (d, J=5.5 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 641.4.

Intermediario 149 2-bromo-4, 5-dimetil fenol : A una mezcla de 3.4-dimetilfenol (2 g, 16.37 mmol) en DCM (10 mi) a -78°C, se agregó bromo (0.843 mi, 16.37 mmol) por goteo, y la reacción se agitó durante 1 h a esta temperatura. Se agregó solución saturada de sulfito de sodio, luego se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 2 g de un aceite. Luego se purificó con 5% EtOAc/hexano para aislar 800 mg (24 %) del producto deseado como un sólido blanco. RM ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.22 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

Intermediario 150 (S) -l-bromo-4 , 5-dimetil-2- (pent-4-en-2-iloxi) benceno: Una mezcla del Intermediario 149 (200 mg, 0.995 mmol), (R)-pent-4-en-2-ol (171 mg, 1.989 mmol), trifenilfosfina (522 mg, 11..998899 mmmmooll)) y diazen-1,2-dicarboxilato de (Z)-dietilo (346 mg, 1.989 mmol) en THF (5ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se secó en MgS04. La capa orgánica se filtró, se concentró y se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 3 % EtOAc/hexano para aislar 220 mg (82 %) del producto deseado como un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.31 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.93 (ddt, J=17.2, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.39 (sxt, J=6.1 Hz, 1H), 2.55 (qd, J=7.0, 5.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 3H).

Intermediario 151 (S) -2- (4, 5-dimetil-2- (pent-4-en-2-iloxi) fenil) - 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -l , 3 , 2-dioxaborolano : A una mezcla de Intermediario 150 (120 mg, 0.446 mmol) en THF (2 mi), se agregó n-BuLi 2.5 M (0.214 mi, 0.535 mmol) a -78 °C. Luego se agitó a esta temperatura durante 1 h, se agregó 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (100 mg, 0.535 mmol) y se agitó a -78 °C durante 30 min; luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se inactivó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 0.108 g (45 %) del producto deseado como un aceite. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 7.42 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.03 -5.96 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 2.55 -2.49 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.37 - 1.35 (m, 12H), 1.30 - 1.29 (m, 3H).

Intermediario 152 2- (7- (4 - (aliloxi) -4 -metilpiperidin- 1 -il ) -2- (4 ' , 5 ' -dimetil -2 - ( (S) -pent-4 -en-2-iloxi) - [1 , 1 ' -bifenil] -3 -il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi ) acetato de (S) -metilo: Una mezcla del Intermediario 65 (50 mg, 0.085 mmol), el Intermediario 151 (108 mg, 0.171 mmol) y Na2CC>3 (0.107 mi, 0.213 mmol) en DMF (1.5 mi) se sometió al vacío y se volvió a llenar con N2 tres veces. Luego se agregó (Ph3P)4Pd (9.87 mg, 8.54 mmo?) y se calentó a 95 °C en un tubo para microondas durante 1 h. Luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en MgS04, se filtró y se concentró para obtener 150 mg de aceite, y luego se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 25 % acetona/hexano para aislar 80 mg (94 %) del producto deseado como un sólido blanco. LCMS (M+l) = 695.5.

Intermediario 153 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4,17,18,22,28-pentametil-21 , 27-dioxa-l , 5, 7,8-tetraazahexaciclo [26, 2,2,16, 9.ll0, 14. O2 , 7.0lS, 2 °] tetratriaconta -2,4, 6 (34) , 8, 10 (33) ,11,13,15 (20) ,16, 18 , 24 -undecaen- 3 -il] acetato de metilo: El Intermediario 153 se preparó usando el Intermediario 152 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 116. LCMS (M+l) = 667.4. El producto es una mezcla de isómeros cis/trans.

Ejemplo 75 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4,17, 18,22,28-pentametil -21, 27-dioxa-l, 5, 7,8-tetraazahexaciclo [26 , 2 ,2 , l6, 9.1 °, 4.0 , 7.0 5, °] tetratriaconta -2,4,6 (34) ,8,10 (33) , 11,13,15 (20) ,16, 18 , 24 -undecaen- 3 -il] acetico: El Ejemplo 75 se preparó usando el Intermediario 153 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20. RMN !H (500 MHz, DMS0-d6) d 8.42 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.29 (br. s., 1H), 5.80 - 5.60 (m, 2H), 4.85 - 4.66 (m, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.06 - 3.82 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 1 H), 2.75 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 3H), 2.35 - 2.22 (m, 4H), 2.22 - 2.12 (m, 4H), 2.03 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.85 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.03 (d, J=5.8 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 653.4.

Intermediario 154 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 17, 18, 22, 28-pentametil-21, 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il ] acetato de metilo : El Intermediario 154 se preparó usando el Intermediario 153 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 117. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.59 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.68 - .50 (m, 2H), 3.85 3.72 (m, 4H), 3.50 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.43 3.35 (m, 1H), 3.25 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.65- 1.50 (m, 3 H), 1.27 - 1.23 (m, 12H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H).

LCMS (M+l) = 669.5.

Ejemplo 76 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 17 , 18, 22, 28-pentametil-21 , 27-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , l 6, 9.11 °, 4. O2 , 7. 0 s, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il] acetico : El Ejemplo 76 se preparó usando el Intermediario 154 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 28. RMN !H (500 MHz, DMSO-de) d 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J=13.1 Hz, 1H), 3.60-3.20 (m, 4H), 2.80 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.09 (d, J=5.5 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 641.4.

Intermediario 155 Ácido (2-hidroxi- 6 -metilfen.il) borónico: El Intermediario 155 se preparó usando (2-metoxi-6-metilfenil)boranodiol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 136. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d 9.11 (br. s., 1H), 7.44 - 7.25 (m, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.51(s, 3H).

Intermediario 156 2- (7- (4- (aliloxi) -4 -metilpiperidin- 1 -il) -2- (2 ' -hidroxi-6 ' -metil - [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 156 se preparó usando los Intermediarios 65 y 155 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 89. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.12 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.07 - 5.90 (m, 2H), 5.40 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 5.00-2.50 (, 4H), 4.88 (s, 1H), 4.00 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 1.92 (m, 2H) , 1.73 (br. s . , 1H) , 1.62-1.57 (m, 1 H) , 1.36 (br . s . , 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+l) 613.3.

Intermediario 157 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -5-metil -2- (2 ' -metil -6 - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-6 - il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 157 se preparó usando el Intermediario 156 y (R)-pent-4-en-2-ol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 115. LCMS (M+l) = 681.5.

Intermediario 158 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 16, 22, 28-tetrametil-21 , 27-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , 16, 9.11 °, 1 4.02 , 7. 0 S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 , 24 -undecaen-3 - il] acetato de metilo: El Intermediario 158 se preparó usando el Intermediario 157 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 116. LCMS (M+l) = 653.5. El producto es una mezcla de isómeros cis/trans.

Intermediario 159 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 16, 22, 28-tetrametil-21, 27-dioxa-l, 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2, l 6, 9.1 °, 4.0 , 7. 0 5, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il ] acetato de metilo: El Intermediario 159 se preparó usando el Intermediario 158 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 117. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.70 (t, J=11.7 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.45 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J= .4 Hz, 1H), 3.13 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (s, 3 H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.79 -1.44 (m, 7H), 1.26 (s, 12H), 1.17 (d, J=5.9 Hz, 3H). LCMS (M+l) 655.5.

Ejemplo 77 Ácido (23) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 16, 22, 28-tetrametil-21 , 27-dioxa-l, 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13 , 15 (20) , 16, 18-decaen-3 -il] acetico: El Ejemplo 77 se preparó usando el Intermediario 159 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 28. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 8.14 - 8.00 (m, 1H), 7.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J=1 .3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 2H), 3.70-3.20 (m, 4H), 2.73 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 12H), 2.00 (s, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 5H), 1.37 (br. s., 2H), 1.17 (s, 12H), 1.07 (d, J=5.5 Hz, 3H).

LCMS (M+l) = 641.4.

Intermediario 160 2- (7- (4 - (aliloxi) -4 -metilpiperidin- 1 -il ) -2- (4 ' - fluoro-2 ' -hidroxi -5 ' -metil - [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin- 6 - il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 160 se preparó usando el Intermediario 65 y ácido (4-fluoro-2-hidroxi-5-metilfenil)borónico de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 89. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.17 -7.99 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.12 - 5.86 (m, 2H), 5.72 (d, J=18.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 4.02 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS (M+l) = 631.4.

Intermediario 161 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (4 ' -fluoro-5 ' -metil-2 ' - ( (S) -pent - 4 - en- 2 - iloxi ) - [1, 1 ' -bifenil] -3 -il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi ) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 161 se preparó usando el Intermediario 161 y (R)-pent-4-en-2-ol de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 115. LCMS (M+l) = 699.5.

Intermediario 162 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -18- fluoro-4 , 17 , 22 , 28-tetrametil- 21 , 27- di oxa -1 , 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [26, 2, 2, l6, 9.ll0, 14.02 , 7.01 s, 2 °] tetratriaconta -2,4,6(34) ,8,10(33) ,11,13,15(20) ,16, 18 , 24 -undecaen- 3 -il] acetato de metilo: El Intermediario 162 se preparó usando el Intermediario 161 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 116. LCMS (M+l) = 671.4. El producto es una mezcla de isómeros cis/trans.

Ejemplo 78 Acido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -18-fluoro- 4,17 , 22 , 28-tetrametil -21 , 27-dioxa- 1 , 5,7,8-tetraazahexaciclo [26, 2 ,2 , l6, 9.ll0, 14. O2 , 7. O 5, 2 °] tetratriaconta -2,4,6 (34) , 8,10 (33) , 11,13, 15 (20) , 16, 18, 24 -undecaen- 3 -il] acetico: El Ejemplo 78 se preparó usando el Intermediario 162 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 20. RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (d, J-=12.2 Hz, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 5.77 - 5.64 (m, 2H), 4.76 (t, J=12.5 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.52 (br. s., 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 4H), 2.03 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.86 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.63 (d, J=ll.3 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.05 (d, J=5.5 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 657.6.

Intermediario 163 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -18-fluoro-4, 17, 22, 28-tetrametil-21 , 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , l 6, 9.1 °, 4.0 , 7. 0 s, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il ] acetato de metilo : El Intermediario 163 se preparó usando el Intermediario 162 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Intermediario 117. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.14 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.63 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 3H), 1.82-1.69 (m, 5H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+l) 673.6.

Ejemplo 79 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -18-fluoro- 4, 17, 22, 28-tetrametil -21 , 27 -dioxa-1 , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , 16, 9.11 °, 1 4. 02 , 7. 01 5, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18-decaen-3 -il] acetico: El Ejemplo 79 se preparó usando el Intermediario 163 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 28. RMN !H (500 MHz, DMSO-de) d 8.46 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 5.71 - 5.57 (m, 1H), 4.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.48 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.52-3.22 (m, 2 H), 2.80 (d, J=ll.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.69 (br. s., 4H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.20 1.12 (m, 12H), 1.08 (d, J=5.8 Hz, 3H). LCMS (M+l) 659.5.

Intermediario 164 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (2 ' -hidroxi -5 ' - ( trifluorometil) - [1, 1 ' -bifenil ] -3 -il ) -5-metilpirazolo [1, 5 - a] pirimidin- 6 - il) -2- (terc-butoxi ) acetato de (S) -metilo. Una mezcla de ácido (2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil)borónico (106 mg, 0.512 mmol), 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (150 mg, 0.256 mmol) y Na2CÜ3 (0.320 mi, 0.640 mmol) en DMF (1 mi) se evacuó y se volvió a llenar con N2 tres veces. Se agregó (Ph3P)4Pd (29.6 mg, 0.026 mmol) y se calentó a 95 °C en un tubo para microondas durante 1 h. Luego, se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 150 mg de aceite, que se purificó mediante Biotage eluyéndolo con 50 % de EtOAc/hexano para aislar 89 mg (52 %) de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(2'-hidroxi-51-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo como un sólido blanco. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.28 (br. s., 1H) , 6.05 - 5.83 (m, 2H) , 5.39 (d, J=17.4 Hz, 1H) , 5.09 (br s. , 1H) , 5. 00-2.50 (m, 4H) , 4.01 (d, J=4.4 Hz , 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.62 (E , 3H) , 2.08 - 1.93 (m, 3H) , 1.73 (br. s., 1H) , 1.36 (s, 3H) , 1.29 - 1.22 (m, 9H) . LCMS (M+l) = 667.6.

Intermediario 165 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -5-metil-2 (2 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) -5 ' - ( trifluorometil) - [1,1' -bifenil ] -3-il) pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 6 - il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: Una mezcla de 2- (7-(4- (aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(21-hidroxi-51-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (89 mg, 0.133 mmol), (R)-pent-4-en-2-ol (34.5 mg, 0.400 mmol), trifenilfosfina (105 mg, 0.400 mmol) y DEAD (69.7 mg, 0.400 mmol) en THF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en MgSÜ4, se filtró y se concentró para obtener 100 mg de aceite amarillo, que se purificó mediante Biotage eluyéndolo con 30 % de EtOAc/hexano para aislar 74 mg (75 %) de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-5-metil-2- (21-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-51-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo como un aceite. LCMS (M+l) 735.8.

Intermediario 166 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4 , 22 , 28-trimetil-17- ( trifluorometil ) -21, 27-dioxa-l , 5, 7 , 8-tet raazahexaciclo [26, 2 , 2 , 16, 9.1 °, 4. 02 , 7. 0 5, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13 , 15 (20 ) , 16 , 18 , 24 -undecaen-3 -il] acetato de metilo : Una mezcla de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-5-metil-2-(2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-51-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (74 mg, 0.101 mmol), cloruro de (1,3-dimesitilimidazolidin-2-iliden)(2-isopropoxibencilideno)rutenio(VI) (6.31 mg, 10.07 pmol) y yoduro de cobre (I) (19.18 mg, 0.101 mmol) en CICH2CH2CI (80 mi) se sometió a reflujo durante 3 h. Luego se concentró y se purificó mediante Biotage eluyéndolo con 20 % de EtOac/hexano para aislar 50 mg (70 %) de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24Z)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)- 21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de metilo como un sólido blancuzco. El producto es una mezcla de producto cis/trans. LCMS (M+l) = 707.3.

Intermediario 167 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4 , 22 , 28-trimetil -17 - ( trifluorometil) -21, 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2, 2, l 6, 9.11 °, 1 4. 02 , 7. 0 S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20 ) , 16 , 18-decaen- 3 -il] acetato de (S) -metilo: Una mezcla de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24Z)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de metilo (50 mg, 0.071 mmol) y 10 % de Pd/C (7.53 mg, 7.07 pmol) en MeOH (2 mi) se agitó en un globo de ¾ durante 2 h. Luego se filtró, se concentró y se purificó mediante Biotage eluyéndolo con 20 % de EtOAc/hexano para aislar 38 mg de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-21,27-dioxa-l,5,7,8- tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo como un sólido blancuzco. LCMS (M+l) 709.3.

Ejemplo 80 Acido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 22, 28-trimetil -17- ( trifluorometil) -21 , 27 -dioxa-1 , 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , 16, 9.1 °, 4.0 , 7.0 5, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16 , 18-decaen- 3 -il] acetico Una mezcla de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.13·0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (38 mg, 0.054 mmol) y NaOH (0.268 mi, 0.268 mmol) en MeOH (2 mi) se sometió a reflujo durante 3 h. Luego se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para aislar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS (M+l) = 695.3.

Intermediario 168 2 - (7- (4 - (aliloxi) -4 -metilpiperidin-l -il ) -2- (5 ' - fluoro-2 ' -hidroxi - [1 , 1 ' -bifenil ] -3 -il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 6 - il) -2 - (terc-butoxi ) acetato de S) -metilo A 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin- 1-il ) - 2 - (3-bromofenil)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il) -2-(tere-butoxi )acetato de (S)-metilo (0.24 g, 0.41 mmol, 1 equiv.), ácido (5-fluoro- 2-hidroxifeni1 )borónico (96 mg, 0.62 mmol, 1.5 equiv.) y Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.041 mmol, 0.1 equiv.), se agregó DMF (4.1 mi que se habían desgasificado rociándolos con nitrógeno durante 10 min). Se agregó Na2C03 (0.41 i de una solución acuosa 2 M, 0.82 mmol, 2 equiv.), y la reacción se calentó a 90 °C durante 3 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-60 % de acetona en hexano) para obtener el producto como una espuma amarilla (0.19 g, 75 %) . RMN CH (400 MHz, CDC13) d 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 3H), 7.09 - 6.94 (m, 4H), 6.07 - 5.92 (m, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 2H) , 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 3H), 3.77 - 3.74 (m, 4H), 2.74 - 2.65 (m, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 9H). LCMS (M+l) = 617.35.

Intermediario 169 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (5 ' -fluoro-2 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1' -bifenil ] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: A una solución de 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(51-fluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (0.19 g, 0.31 mmol, 1 equiv.), (R)-pent-4-en-2-ol (0.095 mi, 0.92 mmol, 3 equiv.) y PPh3 (0.16 g, 0.62 mmol, 2 equiv.) en THF (1.54 mi), se agregó DEAD (0.098 mi, 0.62 mmol, 2 equiv.). Después de agitar durante 2 h, se diluyó con éter y se lavó con agua. La capa de éter se secó (MgSCL) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-60 % de EtOAc en hexano) para obtener el producto como una espuma blanca (0.17 g, 81 %). RMN ¾ (500 MHz, CDC13) [Nota: No se observaron 4H de piperidina y, probablemente, son muy amplios] d 8.16 (s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.65 (br. s., 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.38 (br. s., 3H), 1.27 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 685.4.

Intermediario 170 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -17-fluoro-4, 22 , 28-trimetil -21 , 27-dioxa-l, 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [ 26, 2, 2, 1 s , 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 S, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20 ) , 16 , 18 -decaen- 3 -il] acetato de metilo: Una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-fluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (0.17 g, 0.25 mmol, 1 equiv.) en DCE (50 mi) se calentó a 80 °C. Se agregó el catalizador Hoveyda Grubbs de 2.a generación (31 mg, 0.05 mmol, 0.2 equiv.). La solución de color marrón-verde pálido se agitó durante 1.5 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío. El residuo oscuro luego se absorbió en MeOH (5 mi), y se agregó NaBH4 (13 mg, 0.35 mmol, 1.4 equiv.). Después de agitar durante 30 min, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-100 % de EtOAc en hexano) para obtener el producto como una película incolora (62 mg, 38 %). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 8.59 (S, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 3H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 4.68 - 4.42 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, J = 3.5 Hz, 4H), 3.56 - 3.22 (m, 2H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.62 (br. s., 3H), 2.02 - 1.70 (m, J = 12.8 Hz, 10H), 1.26 - 1.21 (m, 12H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 659.45.

Ejemplo 81 Acido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -17-fluoro- 4, 22, 28- trimetil -21 , 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l 6, 9. l l 0, 1 4. 02 , 7. 0l S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il] acetico·. A una solución de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2,l6,9.llO,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (62 mg, 0.094 mmol, 1 equiv.) en MeOH (0.85 mi) y agua (0.09 mi), se agregó Li0H-H2O (79 mg, 1.88 mmol, 20 equiv.). La reacción se calentó a 60 °C durante 1.5 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agregó DMF (1 mi) para solubilizar la solución opaca de color blanco lechoso. Luego la reacción se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge Phenyl, 19 x mm, partículas de 5 mm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60% de B durante 20 minutos, luego 5 minutos de retención a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Producto (13.7 mg, 22 %) aislado. RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6) d 8.53 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 3.61 -3.49 (m, 4H), 2.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.71 (br. s., 4H), 1.59 - 1.45 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.07 (d, J = 5.8 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 645.4.

Intermediario 171 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (5 ' - cloro- 2 ' -hidroxi - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin- 6 -il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: Se preparó de 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo y ácido (5-cloro-2 hidroxifenil)borónico usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 168 en 69 % de rendimiento. RMN aH (400 MHz, CDCI3) [Nota: No se observaron 4H de piperidina] d 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 5.98 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 5.64 - 5.57 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.36 (br. s., 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS (M+l) = 633.34.

Intermediario 172 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (5 -cloro- 2 ' - ( (S) -pent - 4 - en- 2 - iloxi ) - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5 -a] pirimidin- 6 - il) -2- ( terc-butoxi ) acetato de (S) -metilo: Se preparó de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin- 1-il)-2-(51-cloro-21-hidroxi- [1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 169 en 94 % de rendimiento. LCMS (M+l) 701.35.

Intermediario 172 (2S ) -2 - ( tere -butoxi ) -2 - [ (22S ) -1 7 - cloro - 4 , 22 , 28 - trimet i 1 -21 , 27 -di oxa -1 , 5 , 7 , 8 -tetraazahexac i cio [26 , 2 , 2 , l 6 , 9. 1 °, 4. 0 , 7. 0 s, °] tetrat riaconta -2 , 4 , 6 (34 ) , 8, 10 (33 ) , 11 , 13 , 15 (20) , 16, 18 -decaen - 3 - i 1 ] aceta to de metilo : Se preparó de 2—(7-(4- (al iloxi)-4-metilpiperidin-1-il) -2- (5 '-cloro-2 '- ((S)-pent-4-en-2-iloxi) - [1,1'-bifenil] -3-i1)-5 -metilpirazolo [1,5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi )acetato de (S)-metilo usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 170 en 47 % de rendimiento. RMN ^-H (400 MHz, CDCl3) d 8.62 - 8.51 (m, 1H) , 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H) , 5.90 - 5.78 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.55 - 3.21 (m, 3H ), 2.66 - 2.59 (m, 3H), 2.02 - 1.59 (m, 10H), 1.32 1.21 (m, 15H). LCMS (M+l) 675.5.

Ejemplo 82 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi ) -2- [ (22S) -17 - cloro 4 , 22 , 28- trimetil -21, 27-dioxa -l , 5 , 7 , 8 -tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , 16, 9. 1 °, 4. 0 , 7. 0 5 , °] tetratriac onta-2 , 4 , 6 (34) , 8 , 10 (33) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18-decaen-3 -il] aceti co : Se preparó de (2S)-2-(tere-butoxi)-2-[(22S)- 17-cloro -4,22,28-1rimet il-21,27-dioxa- 1,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriac onta-2 ,4,6(34),8,10(33) ,11,13,15 (20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 81 en 47 % de rendimiento. RMN ^-H (500 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.39 (br. s., 3H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.50 (br. s., 3H), 1.99 - 1.24 (m, 10H), 1.15 (br. s., 3H), 1.14 (s, 9H), 1.06 (d, J = 5.8 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 661.4.

Intermediario 173 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (4 ' -fluoro-2 ' -hidroxi- [1, 1 ' -bifenil ] -3-il ) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: Se preparó de 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo y ácido (4-fluoro-2-hidroxifenil)borónico usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 168 en 69 % de rendimiento. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 6.67 - 6.52 (m, 1H), 6.09 - 5.81 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).

LCMS (M+l) = 617.35.

Intermediario 174 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (4 ' - fluoro-2 ' - ( (S) -pent-4 -en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi ) acetato de (S) -metilo: Se preparó de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4’ -fluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 169 en 95 % de rendimiento. RMN 1H (500 MHz, CDC13) [Nota: No se observaron 4H de piperidina y, probablemente, son muy amplios] d 8.11 - 8.08 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.08 - 5.94 (m, 1H), 5.84 - 5.71 (m, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 5.22 - 5.00 (m, 4H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.77 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.38 -2.28 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.26 (m, 9H). LCMS (M+l) = 685.4.

Intermediario 175 - - - - - - -2, 4, 6 (34), 8, 10(33), 11, 13, 15(20), 16, 18 -decaen- 3 - il ] acetato de metilo: Se preparó de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(41-fluoro-21-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 170 en 21% de rendimiento. RMN ^-H (400 MHz, CDC13) d 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.53 (br. s., 1H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.52 (br. s., 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (br. s., 3H), 2.04 - 1.53 (m, 10H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 659.4.

Ejemplo 83 Acido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -18-fluoro- 4 , 22 , 28-trimetil-21 , 27 -dioxa-1 , 5,7,8-tet raazahexaciclo [26,2,2, l6, 9.1 °, 14.02 , 7.0 S, 2 °] tetratriaconta -2,4,6(34) , 8,10(33) ,11,13,15 (20) ,16, 18 -decaen- 3-il] acetico Se preparó de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro- 4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02, 7.015,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 81 en 47 % de rendimiento. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 (br. s., 1H), 4.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 2.88 -2.78 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.58 - 1.44 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.10 (d, J = 5.8 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 645.5.

Intermediario 176 2- (7- (4 - (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (2 ' -fluoro-6 ' -hidroxi - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: Se preparó de 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo y ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 168 en 75 % de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 8.19 - 7.99 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 3H), 6.13 - 5.78 (m, 2H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.20 4.99 (m, 1H), 4.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.72 - 2.54 (m, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS (M+l) = 617.35.

Intermediario 177 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (2 ' -fluoro-6 ' - ( (S) -pent - 4 - en- 2 - iloxi ) - [1, 1 ' -bifenil ] -3 -il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: Se preparó de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(21-fluoro-61-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 169 en 80 % de rendimiento. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) [note: No se observaron 4H de piperidina y, probablemente, son muy amplios] d 8.03 (s, 2H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 6.10 -5.94 (m, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 5.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.04 (m, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.01 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (br. s., 3H), 2.35 (s, 1H), 2.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00 (br. s., 3H), 1.36 (br. s., 3H), 1.31 - 1.13 (m, 12H). LCMS (M+l) = 685.45.

Ejemplo 84 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -16 -fluoro- 4, 22, 28-trimetil -21 , 27-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18-decaen-3-il] acetico: Se preparó de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(21-fluoro-61-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo usando los mismos procedimientos que para el Intermediario 170 y el Ejemplo 81 en 12 % de rendimiento. RMN CH (500 MHz, DMS0-d6) d 8.26 (br. s., 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.52 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.41 (br. s., 2H), 3.31 (br. s., 1H), 2.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 1.94 - 1.84 (m, 4H), 1.64 (d, J = 6.1 Hz, 5H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.43 (br. s., 3H), 1.15 (s, 9H), 1.08 (d, J = 5.5 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 645.5.

Intermediario 178 2- (7 - (4- ( aliloxi) - 4 -met i lpiperidin- 1 - il ) -2- 2 ' - cloro - 6 ' -hidroxi - [1,1' -bifenil ] -3 - il -5-meti lpirazolo [l,5-a]pirimidin-6-il) -2- ( tere -butoxi) acetato de (S) -metilo: Se preparó de 2- (7- (4- (al iloxi)-4-metilpiperidin-1-il) -2- (3-bromofeni1 )-5-metilpirazolo[l,5-a]pirimidin-6-il) -2- (tere-butoxi )ace tato de (S)-metilo y ácido (2-cloro-6-hidroxif eni 1)borónico usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 168 en 81 % de rendimiento.

RMN 1H (400 MHz, CDC13) [note: No se observaron 4H de piperidina ni -OH fenólico] d 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 1H) , 6.06 - 5.90 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H) , 5.29 - 5.20 (m, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 3.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H ), 3.76 (s, 3H), 2.63 (br. s., 3H), 2.07 - 1.91 (m, 3H) , 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.35 (s, 3H) , 1.25 (s, 9H). LCMS (M+l) = 633.3.

Intermediario 179 2- (7- (4- (aliloxi) -4 -metilpiperidin- 1 - il) -2- (2 ' -cloro- 6 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil] -3 -il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6- il) -2- ( terc-butoxi ) acetato de (S) -metilo·. Se preparó de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-cloro-6'-hidroxi-[1, 1' -bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 169 en 83 % de rendimiento. RMN ^-H (400 MHz, CDC13) [Nota: No se observaron 2H de piperidina y, probablemente, son muy amplios] d 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 5.98 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 2H), 5.71 - 5.57 (m, 1H), 5.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.11 (br. s., 2H), 5.00 - 4.89 (m, 2H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 1H), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (br. s., 3H), 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.99 (br. s., 3H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.35 (br. s., 3H), 1.25 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 701.35.

Intermediario 180 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (223) -16-cloro-4 ,22,28-trimetil-21, 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , 16, 9. l l 0, 1 4.02 , 7.01 5, 2 °] tetratriaconta- 2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il] acetato de metilo: Se preparó de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2 (2'-cloro-61-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato (S)-metilo usando el mismo procedimiento que para Intermediario 170 en 32 % de rendimiento. RM CH (400 MHz, CDC13) d 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.25 - 6.11 (m, 1H), 6.05 - 5.94 (m, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.20 (br. s., 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 5H), 2.64 (br. s., 3H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.63 (m, 4H), 1.32 -1.23 (m, 12H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 673.35.

Ejemplo 85 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -16-cloro- 4 , 22 , 28- trimetil -21 , 27-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [ 26, 2, 2 , l 6, 9. l 0, 1 4. 02 , 7. 0 S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13, 15 (20) , 16, 18-decaen-3 -il] acetico: Se preparó de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-cloro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 81 en 32% de rendimiento. RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6 ) d 8.06 (br. S., 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.69 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.56 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, J = 11.9 Hz, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.55 (S, 3H), 1.87 - 1.32 (m, 10H), 1.16 (s, 12H), 1.08 (d, J = 5.8 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 661.5.

Intermediario 181 (S) -l -bromo-4-cloro-2- (pent -4 -en-2-iloxi) benceno: A una solución de 2-bromo-5-clorofenol (0.40 g, 1.93 mmol, 1 equiv.), (R)-pent-4-en-2-ol (0.397 mi, 3.86 mmol, 2 equiv.) y PPh3 (1.01 g, 3.86 mmol, 2 equiv.) en THF (6.4 mi), se agregó DEAD (0.61 mi, 3.86 mmol, 2 equiv.). Después de agitar durante 20 h, la reacción se diluyó con éter y se lavó con NaOH 1 N. La capa de éter se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-10 % de EtOAc en hexano) para obtener el producto como un aceite incoloro (0.49 g, 92 %). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.1, 10.1, 7.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 2H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Intermediario 182 (S) -2- (4-cloro-2- (pent-4-en-2-iloxi) fenil) -4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolano: Una solución de (S)-1-bromo- 4-cloro-2-(pent-4-en-2-iloxi)benceno (0.49 g, 1.78 mmol, 1 equiv.) en THF se enfrió a -78 °C (IPA/CO2). Se agregó nBuLi (1.33 mi de una solución 1.6 M en hexano, 2.13 mmol, 1.2 equiv). No se observó ningún cambio de color. Después de agitar durante 30 min, se agregó 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0.44 mi, 3.13 mmol, 1.2 equiv), y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de EtOAc se secó (a2SC>4) y se concentró al vacío para obtener el producto como un aceite de color tostado (0.59 g, -100 %). RMN CH (400 MHz, CDC13) d 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H) 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 - 5.89 (m, 1H), 5.20 - 5.04 (m, 2H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Intermediario 183 2- (7- (4- (aliloxi) -4 -metilpiperidin- 1 -il ) -2- (4 ' -cloro-2 - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5 -a] pirimidin- 6 - 11 ) -2- ( terc-butoxi ) acetato de (S) -metilo: Se preparó de (S)-2-(4-cloro-2-(pent-4-en-2-iloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano y 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 168 en 92 % de rendimiento. RMN ? (400 MHz, CDC13) [Nota: No se observaron 4H de piperidina] d 8.09 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.06 - 5.69 (m, 3H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.01 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.66 2.61 ( , 3H) , 2.49 - 2.39 (m, 1H) , 2.36 - 2.25 (m, 1H) , 2.00 1.91 (m, 2H) , 1.84 - 1.63 (m, 2H) , 1.36 (br. s., 3H) , 1.28 (d, J = 6.3 Hz , 3H) , 1.25 (s, 9H) . LCMS (M+l) = 701.35.

Intermediario 184 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -18-cloro-4 , 22 , 25-trimetil -21 , 27-dioxa-l, 5,7,8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6, 9.1 °, 14.0 , 7.0 S, 2 °] tetratriaconta -2,4,6(34) ,8,10(33) ,11,13,15 (20) , 16 , 18-decaen-3 -il] acetato de metilo : Se preparó de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4'-cloro-21-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 170 en 57% de rendimiento. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.55 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 4.68 - 4.52 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.51 (d, J·= 6.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.29 (br. s., 1H), 2.92 (br. s., 1H), 2.63 (br. s., 3H), 2.01 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 4H), 1.66 - 1.59 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (M+l ) = 675.35.

Eiemplo 86 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -18-cloro-4 ,22, 28-trimetil-21, 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2, 2, l6, 9. l l 0, l 4.02, 7.01 , 2 °] tetratriaconta-2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 - il] acetico: Se preparó de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-cloro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 81 en 82 % de rendimiento. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d 8.46 (br. s., 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.73 (br. s., 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, J = 11.3 Hz, 4H), 2.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 195 - 1.86 (m, 3H), 1.70 (br. S., 4H), 1.58 - 1.44 (m, 3H), 1.18 (br. s., 3H), 1.16 (s, 9H), 1.08 (d, J = 5.5 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 661.5.

Intermediario 185 (S) -4-bromo-3 - (pent-4-en-2- iloxi) benzonitrilo una solución de 4-bromo-3-fluorobenzonitrilo (1.0 g, 5.00 mmol, 1 equiv.) y (S)-pent-4-en-2-ol (0.52 g, 6.00 mmol, 1.2 equiv.) en THF (25 mi), se agregó NaH (0.24 g de una suspensión al 60 % en aceite mineral, 6.00 mmol, 1.2 equiv). Se observó una evolución lenta del gas con formación de espuma considerable. Después de 5 h, se diluyó con éter y luego se lavó con agua y salmuera. La capa de éter se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-10 % de EtOAc en hexano) para obtener el producto como un aceite incoloro (0.94 g, 71%). RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.89 (ddt, J = 17.1, 10.1, 7.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

Intermediario 186 2-(7-(4-(aliloxi)-4-met ilpiperidin-1-il)-2-(41-ciano-2 1-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo: A una solución de (S)-4-bromo-3-(pent-4-en-2-iloxi)benzonitrilo (0.136 g, 0.51 mmol, 1.5 equiv) en THF (3.4 mi), se agregó zinc Reike (0.67 mi de una suspensión de 10 g/100 mi en THF, 1.03 mmol, 3 equiv.). Luego la reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la solución de zincato se filtró y se agregó a una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il) -2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il) -2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (0.20 g, 0.34 mmol, 1 equiv.) en THF (1.7 i). La reacción se calentó a 60 °C durante 18 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-100% de EtOAc en hexano) para obtener el producto como un aceite incoloro (0.14 g, 59%). RMN CH (400 MHz, CDC13) [Nota : No se observaron 4H de piperidina] d 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.06 - 5.92 (m, J = 11.2, 11.2, 5.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, J = 3.5 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (m, J = 5.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+l) = 692.35.

Intermediario 187 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -18-ciano-4 , 22 , 28 trimetil-21 , 27-dioxa-l , 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [26, 2 ,2 ,16, 9.l 0, 4.0 , 7.0 S, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) ,8, 10(33) ,11, 13, 15(20), 16, 18 -decaen- 3 -il] acetato de metilo: Se preparó de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4'-ciano-21-((S)-pent-4-en-2-iloxi) - [1,1' -bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 170 en 16 % de rendimiento. LCMS (M+l) = 666.4.

Ejemplo 87 Acido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -18-ciano- 4,22, 28 -trimetil-21 , 27-dioxa-l , 5,7,8-tetraazahexaciclo [26 ,2 ,2 , l6, 9.11 °, 14. O2, 7.015, 2°] tetratriaconta -2,4,6 (34) , 8,10 (33) ,11,13,15 (20) ,16, 18-decaen-3 -il] acetico Se preparó de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-ciano-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8- tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.llO,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]cetato de metilo usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 81 en 19 % de rendimiento. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 4.46 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 2.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.71 (br. s., 4H), 1.60 - 1.43 (m, 3H), 1.18 (br. s., 3H), 1.16 (s, 9H), 1.09 (d, J = 5.5 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 652.7.

Intermediarios 188 y 189 2 -bromo-4 -cloro- 5-metil fenol y 2 -bromo- 4 -cloro- 3 -met ilfenol : A una solución de 4-cloro-3-metilfenol (2.2 g, 15.4 mmol, 1 equiv.) en AcOH (69 mi), se agregó lentamente una solución de bromo (0.80 mi, 15.4 mmol, 1 equiv.) en agua (8 mi) con cierta cantidad de AcOH (para solubilizar el bromo). Después de agitarla durante 2 h, la reacción se concentró en un flujo de nitrógeno. El residuo se absorbió en éter y se lavó con NaS2Ü31 N y una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa de éter se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-30 % de EtOAc en hexano) para obtener una mezcla inseparable de los productos como un aceite incoloro (2.7 g, 79 %) y una relación 2:1 de 2-bromo-4-cloro-5-metilfenol: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.44 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (br. s., 1H) y 2-bromo-4-cloro-3-metilfenol: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 - 5.52 (m, 1H).

Intermediarios 190 y 191 (S) -l-bromo-5-cloro-4-metil -2- (pent-4-en-2 iloxi) benceno y (S) -2-bromo-4 -cloro-3 -metil-l - (pent-4-en-2-iloxi) benceno: Se preparó de una mezcla 2:1 de 2-bromo-4-cloro-5-metilfenol y 2-bromo-4-cloro-3-metilfenol usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 7a para obtener una mezcla inseparable de los productos en 90 % de rendimiento y una relación 2:1 de (S)-l-bromo-5-cloro-4-metil-2-(pent-4-en-2-iloxi)benceno: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.51 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.97 - 5.82 (m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.41 (qd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 -2.49 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 3H) y (S)-2-bromo-4-cloro-3-metil-l-(pent-4-en-2-iloxi)benceno: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.97 5 .82 (m, 1H), 5.20 5.09 (m, 2H), 4.41 (qd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 3H).

Intermediarios 192 y 193 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (5 ' cloro-4 ' -metil -2 ' - ( (S) -pent-4-en-2- iloxi) - [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) - 5 -met ilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S) -metilo y 2- (7- (4 - (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (3 ' -cloro-2 ' -metil -6 - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil] -3 -il) -5-metilpirazolo [l, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: Se preparó de una mezcla 2:1 de (S)-l-bromo-5-cloro-4-metil-2-(pent-4-en-2-iloxi)benceno y (S)-2-bromo-4-cloro-3-metil-l-(pent-4-en-2-iloxi)benceno usando los mismos procedimientos que para los Intermediarios 182 y 168 para obtener una mezcla inseparable de los productos en 98 % de rendimiento y una relación 2:1.2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(51-cloro-4'-metil-21-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1, 1 ' -bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo. LCMS (M+l) = 715.4.2-(7-(4- (aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(3'-cloro-2'-metil-6'- ((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo. LCMS (M+l) 715.4.

Ejemplos 88, 89 y 90 Se preparó de una mezcla 2:1 de 2-(7-(4-(aliloxi)- 4-metilpiperidin-1-il)-2-(51-cloro-4'-metil-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo y 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(31-cloro-21-metil-6'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)cetato de (S)-metilo usando los mismos procedimientos que para el Intermediario 170 y el Ejemplo 81 para obtener tres compuestos.

Ejemplo 88 Acido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -17-cloro- 4, 18, 22, 28-tetrametil -21, 27-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , 16, 9. l l 0, 4. 02 , 7. 01 5, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13 , 15 (20) , 16 , 18 -decaen- 3-il] acetico: 5 % de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) d 8.51 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 7.18 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 4.60 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 (br. a . , 3H), 2.38 (s, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.65 - 1.45 (m, 4H), 1.24 (br. s., 3H), 1.19 (s, 9H), 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 4H). LCMS (M+l) = 675.6.

Ejemplo 89 Acido (2S) -2- (terc-butoxi) 2-f (22S) -17-cloro- 4, 16, 22 , 28-tetrametil -21 , 27-dioxa- 1 , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l 6, 9. 1 °, 4. 0 , 7. 0 5 , °] tetratriacon ta- 2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13, 15 (20) , 16, 18-decaen-3 -il] acetico : 2% de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) d 8.08 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 4.54 (br. s., 2H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.63 (br. s., 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 4H), 1.68 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 1.27 (br. s., 3H), 1.22 (s, 12H), 1.11 (d, J = 5.9 Hz, 3H). LCMS (M+l) 675.6.

Ejemplo 90 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22R) -17-cloro 4, 18, 22, 28-tetrametil-21, 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l 6, 9.1 °, 1 4. 02 , 7. 0 S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18-decaen-3-il] acetico: 2% de rendimiento. Probablemente, la estereoquímica invertida surge como un subproducto secundario de inversión doble de la reacción de itsunobu anterior y se usa con posterioridad. RMN ¾ (400 MHz, metanol-d4) d 8.55 (br. s., 1H), 7.80 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.61 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.44 (br. s., 2H), 3.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.62 (br. s., 3H), 2.40 (s, 3H), 1.93 (br. s., 8H), 1.76 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 1.28 (br. s., 3H), 1.21 (s, 9H), 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 675.6.

Intermediarios 194 y 195 2-Bromo-4-fluoro-5-metilfenol y 2-bromo-4-fluoro-3-metilfenol : Se preparó de 4-fluoro-3-metilfenol usando los mismos procedimientos que para los Intermediarios 188 y 189 en 59 % de rendimiento y una relación 2:1 de I-bromo-4-fluoro-5-metilfenol: RMN ? (400 MHz, CDC13) d 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.22 (s, 1H) y 2-bromo-4-fluoro-3-metilfenol: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.88 6.85 (m, 2H), 5.38 (s, 1H).

Intermediarios 196 y 197 (S) -l-bromo-5-fluoro-4 -metil -2- (pent -4-en-2 iloxi) benceno y (S) -2-bromo-4-fluoro-3 -metil -l - (pent -4 -en-2-iloxi) benceno: Se preparó de una mezcla 2:1 de 2-bromo-4-fluoro-5-metilfenol y 2-bromo-4-fluoro-3-metilfenol usando el mismo procedimiento que para el Intermediario 185 para obtener una mezcla inseparable de los productos en 88 % de rendimiento y una relación 2:1. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermediarios 198 y 199 2- (7- (4 - (aliloxi) -4 -met ilpiperidin- 1 - il ) -2- (5 '-fluoro-4 ' -metil -2 ' - ( (S) -pent-4 -en-2 - iloxi ) - [1, 1 ' -bifenil] -3 il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 6 - il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S) -metilo y 2- (7- (4 - (aliloxi) -4 - metilpiperidin-1-il) -2- (3 ' -fluoro-2 ' -metil -6 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) - 5 -metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo·. Se preparó de una mezcla 2:1 de (S)-1-bromo-5-fluoro-4-metil-2-(pent-4-en-2-iloxi)benceno y (S)-2-bromo-4-fluoro-3-metil-l-(pent-4-en-2-iloxi)benceno usando los mismos procedimientos que para los Intermediarios 182 y 168 para obtener una mezcla inseparable de los productos en 63 % de rendimiento y una relación 2:1.2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(51-fluoro-4'-metil-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi)acetato de (S)-metilo. LCMS (M+l) = 699.45.2- (7-(4- (aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(31-fluoro-2’-metil-6 '-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo. LCMS (M+l) 699.45.

Ejemplo 91 Acido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -17-fluoro- 4, 18, 22, 28 - tetrametil - 21 , 27-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2, 2, l 6, 9.1 °, 4. 02 , 7. 01 s, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18-decaen-3 -il] acetico Se preparó de una mezcla 2:1 de 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-fluoro-41-metil-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo y 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(31-fluoro-21-metil-6’ -((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo usando los mismos procedimientos que para el Intermediario 170 y el Ejemplo 81 en 9 % de rendimiento. RMN iH (400 MHz, metanol-d4) d 8.53 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 3.83 (d, J-=10.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 3H), 1.78 - 1.59 (m, 5H), 1.57 -1.42 (m, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.02 (d, J = 5.9 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 659.6.

Intermediario 200 2- (2- (3 -bromofenil) - 7 -cloro- 5-metilpirazolo [1 , 5 a] pirimidin-6-il) acetato de etilo : Se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Intermediario 4. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.20 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.95 (qd, J=0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=1.0, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.

Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.25 (q, J=1.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H).

Intermediario 201 2-(7-(4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (3 -bromofenil) - 5 -metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin- 6 - il) acetato de etilo: Una mezcla de 2- (2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de etilo (28 g, 68.5 mmol) en DMF (150 mi) se trató con 4-(aliloxi)-4-metilpiperidina*HCl (14.3 g, 74.6 mmol) y base de Hunig (35.9 mi, 206 mmol), y la mezcla se calentó (baño de aceite a 60 °C) durante 16 h. En ese momento, la LCMS indicó que la reacción se había completado. Luego la mezcla se enfrió, se diluyó con Et20 y se lavó con agua (3 x 100 mi) y salmuera (100 mi), luego se secó (Na2S04), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Biotage (5-50 % EtOAc/hexano) para obtener 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de etilo (32.6 g, 61.8 mmol, 90 % de rendimiento) como un aceite viscoso. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 8.16 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H) # 7.37 - 7.30 (m, 1H) , 6.79 (s, 1H) f 6.13 - 5.99 (m, 1H) , 5.51 - 5.40 (m, 1H) , 5.26 (dd, <7=10.4, 1.4 Hz, 1H) , 4.24 (q, 7=7.1 Hz, 2H) , 4.03 (dt, <7=5.2, 1.6 Hz , 2H) , 3.82 (br. s, 4H) , 3.32 (br. s., 2H) , 2.54 (s, 3H) , 1.99 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 1.86 (br. s., 2H) , 1.36 (s, 3H) , 1.31 (t, <7=7.1 Hz, 3H) . LCMS (M+H) = 528.8.

Intermediario 202 2- (7- (4- (aliloxi) - 4-metilpiperidin-l-il ) -2- (3-bromofenil) - 5 -metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2-hidroxiacetato de etilo: A una solución agitada de KHMDS 1 M/THF (49.3 mi, 49.3 mmol) en THF (150 mi) a -78 °C, se agregó por goteo una solución de THF (100 mi) de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de etilo (20 g, 37.9 mmol) durante 5 min. Después de 30 min, se agregó una solución de THF (100 i) de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (12.88 g, 49.3 mmol) y se agitó durante 30 min más a -78 °C. Luego, la reacción oscura resultante se inactivo con NH4CI (50 mi), se diluyó con EtOAc (200 mi), se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Luego, el residuo se purificó mediante Biotage (5-50 % EtOAc/hexano) para obtener 2—(7-(4— (aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de etilo (17 g, 31.3 mmol, 82 % de rendimiento) como una espuma blanca. De acuerdo con NMR, había impurezas. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 8.16 (t, «7=1.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 '(m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (t, «7=7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 5.57 (d, «7=5.4 Hz, 1H), 5.48 (d, «7=17.0 Hz, 1H), 5.27 (d, «7=10.2 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 2H), 4.35 (dq, «7=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.23 (dq, ,7=10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.00 (d, «7=14.2 Hz, 2H), 1.84 (d, «7=13.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 3H). LCMS (M+H) 545.3.

Intermediario 203 2- 7- 4 - ( aliloxi ) -4 -me i Ipipe r i din- 1 -il) -2 - (3 -bromofenil ) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 6 - il ) -2-oxoacetato de etilo : A una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il) -2-(3-bromofenil) -5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il) -2-hidroxiacetato de etilo (32 g, 58.9 mmol) en DCM seco (500 mi), se agregó periodinano de Dess-Martin (24.97 g, 58.9 mmol). La solución naranja brillante-rojo resultante se agitó durante 90 min. La reacción se inactivo mediante la agitación con una solución saturada de Na2S2Ü3 (100 mi) y NaHCC saturado (100 mi) durante 25 min para inactivar cualquier reactivo de Dess-Martin sin reaccionar. La mezcla de reacción se vertió en una ampolla de decantación, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica también se extrajo con EtOAc. Los dos componentes orgánicos se lavaron por separado con salmuera, luego se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante Biotage (5-40 % EtOAc/hexano) para obtener 2-(7- (4-(aliloxi)-4-metilpiperidin- 1-il) -2-(3-bromofenil )-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2 -oxoacetato de etilo (22.6 g, 41.7 mmol, 70.9 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN H (500 Hz , CDC13) d 8.12 (t, J=1.7 Hz, 1H) , 7.91 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=1 . 9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.00 (ddt , <J=17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.98 (dt, 7=5 .1, 1.5 Hz, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.46 - 1.40 (m, 3H) , 1.31 (S, 3H). LCMS (M+H) 543.3.

Intermediario 204 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (3-bromofen.il) - 5 -met ilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2-hidroxiacetato de (S) -etilo: A una solución amarilla agitada de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a] irimidin-6-il)-2-oxoacetato de etilo (22 g, 40.6 mmol) en tolueno anhidro (800 mi), se agregó (R)-l-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo [1,2-c][1,3,2]oxazaborol 1 M/tolueno (16.25 mi, 16.25 mmol). La mezcla se enfrió a -35 °C, y se agregó catecolborano (7.11 mi, 56.9 mmol) durante 5 min. Después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó lentamente a -15 °C y se agitó durante 2 h más. En ese momento, la LCMS indicó una conversión aproximada del 60 %, por lo cual la mezcla se enfrió a -35 °C, se agregaron 3.5 mi de catecolborano y se agitó a -15 °C durante 2 h. En ese momento, la LCMS indicó que la reacción se había completado. Luego, la mezcla se diluyó con EtOAc (11) y Na2CC>3 saturado (300 mi). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min, y la fase orgánica se lavó con Na2CC>3 saturado (2 x 200 mi); cada vez se agitó vigorosamente durante 30 min, se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-70 % EtOAc/hexano) para obtener el 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de (S)-etilo deseado (17 g, 31.3 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 8.19 - 8.10 (m, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.10 (dd, J=10.8, 5.1 Hz, 1H), 5.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.35 (dq, J 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.23 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1H), 4.03 (dt, J=5.2, 1.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.00 (d, J=14.5 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.36 (s, 3H), 1.29 - 1.24 (m, 3H). LCMS (M+H) = 543.4.

Intermediario 205 2- (7- (4 - (aliloxi) -4 -metilpiperidin-l -il) -2- (3 -bromofenil) -5-metilpirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 6 - il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S) -etilo: A una solución agitada de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de (S)-etilo (8.5 g, 15.64 mmol) en DCM (250 mi) y acetato de t-butilo (175 mi), se agregó ácido perclórico (4.03 mi, 46.9 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mi), se inactivó cuidadosamente con NaHCÜ3 saturado (50 mi), y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un líquido amarillo. Se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice usando (10-50 % EtOAc/Hex como eluyente) para obtener el 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin- 1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)- 2-(terc-butoxi)acetato de (S)-etilo deseado (5 g, 8.34 mmol, 53.3 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. También se recuperaron 3 g del material de inicio. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 8.23 - 8.11 (m, 1H), 7.94 (d, <7=7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.33 (t, <7=7.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.49 (d, <7=16.6 Hz, 1H), 5.28 (d, <7=10.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.09 - 1.85 (m, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 12H). Faltaban 4 hidrógenos de piperidina. LCMS (M+H) = 601.5.

Intermediario 206 2-bromo-4-metil -l- ( (3 -metilpent-4-en-2-il) oxi) benceno: A una solución de 2-bromo-4-metilfenol (1 g, 5.35 mmol) y 3-metilpent-4-en-2-ol (2.68 g, 26.7 mmol) en THF (20 ml), se agregó Ph3P (7.01 g, 26.7 mmol) y luego DEAD (4.23 ml, 26.7 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se agregó agua, y la mezcla se extrajo con éter (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Luego el residuo se purificó mediante Biotage (0-20 % EtOAc/hexano) para obtener 2-bromo-4-metil-1-((3-metilpent-4-en-2-il)oxi)benceno (860 mg, 3.19 mmol, 59.8 % de rendimiento) como un aceite amarillo. El producto es una mezcla de aproximadamente 2:1 de isómeros trans/cis. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 5.16 (q, «7=1.8 Hz, 0.5H), 5.14 - 5.08 (m, 1.5H), 4.31 - 4.37 (m, 0.3H), 4.28 - 4.19 (m, 0.7H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.30 -1.24 (m, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 3H).

Intermediario 207 4,4,5, 5-tetrametil -2- (5-metil -2- ( (3 -metilpent -4 -en- 2-il) oxi) fenil) -1 , 3 , 2 -dioxaborolano: A una solución de 2-bromo-4-metil-l-((3-metilpent-4-en-2-il)oxi)benceno (820 mg, 3.05 mmol) en THF (15.200 ml) a -78 °C, se agregó n-BuLi 1.6 M /THF (2.285 ml, 3.66 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min. Luego se agregó 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0.746 mi, 3.66 mmol) y, después de 30 min, se retiró el baño, y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 h, se dividió en EtOAc y agua. La capa de EtOAc se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El crudo se usó en la etapa siguiente en el estado en que se encontraba sin purificación adicional.

Intermediario 208 2- 7- 4 - aliloxi -4 -metilpiperidin-l -il -5-metil -2- (5 ' -metil -2 ' - ( (3 -metilpent -4 -en-2 -il) oxi) - [1 , 1 ' -bifenil] -3 - il ) pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 6 - il ) -2- (terc-butoxi ) acetato de (2S) -etilo : Una solución de 2-(7-(4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-1-il) -2- (3-bromofenil)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il) -2 - (terc-butoxi )acetato de ((S)-etilo (300 mg, 0.500 mmol), 4,4,5 ,5-tetrametil-2 -(5-metil-2- ((3-metilpent-4-en-2 -il)oxi) fenil)-1,3,2-dioxaborolano (316 mg, 1.001 mmol) y Na2CC>3 acuoso 2.0 M (0.751 mi, 1.501 mmol) en DMF (5 mi) se desgasificó durante 10 min. Se agregó Pd(Ph3P)4 (40.5 mg, 0.035 mmol), y se continuó desgasificando durante 5 min más. Luego la reacción se calentó a 90 °C durante 5 h. En ese momento, la LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con Et20 (2 x 50 mi). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante Biotage (0-25 % EtOAc/hexano) para obtener 2-(7-(4- (aliloxi)-4-metilpipe ridin-1-il)-5 -metí1-2-(5'-met i1-21-((3-metilpent-4-en-2-il) oxi) -[1, 1 ' -bifenil]-3-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (tere-butoxi)acetato de (2S)-etilo (260 mg, 0.367 mmol, 73.3 % de rendimiento) como un aceite viscoso (mezcla inseparable de diastereómeros) . RMN CH (500 MHz, CDCl3) d 8.13 (br. s., 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 2H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 5.43 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 4.33 - 4.11 (m, 4H), 4.03 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.39 (br. s., 3H), 1.28 - 1.22 (m, 12H), 1.17 - 1.12 (m, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 3H). Faltaban 4 hidrógenos de piperidina. LCMS (M+H) 709.4.

Intermediario 209 (2S) -2- (terc-butoxi) - 2 - [4 , 17 , 22 , 23 , 28 -pentametil -21 , 27 - di oxa -1,5, 7,8-tetraazahexaci cío [26 , 2 , 2 , 16 , 9.1 °, 4.0 , 7.0 s , °] t etra t riaconta -2 , 4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen- 3 - il] acetato de etilo : A una mezcla de 2-(7-(4 - (aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il) -5-metil-2- (51-metí 1-2'- ((3-metilpent-4-en-2-il)oxi) - [1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi )ace tato de (2S)-etilo (250 mg , 0.353 mmol) y Cul (67.2 mg, 0.353 mmol) en DCE (200 mi) a 70 °C, se agregó cloruro de (1,3-dimes iti1imidazol idin- 2-iliden) (2-isopropoxibenc i1 iden)rut enio (VI) (22.10 mg, 0.035 mmol) , y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 h. En ese momento, la LCMS indicó que la reacción se había completado. Luego la mezcla se concentró y se usó en la siguiente etapa en el estado en que se encontraba sin purificación adicional. LCMS (M+H)= 681.4.

Intermediario 210 (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- {4, 17, 22, 23 , 28-pentametil -21, 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tet raazahexaciclo [26, 2 , 2 , l 6, 9. l 0, 4. 0 , 7. 0 s, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il } acetato de etilo: A una mezcla de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[4,17,22,23,28-pentametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.015,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de etilo (250 mg, 0.367 mmol) en MeOH (10 mi), se agregó NaBH4 (69.5 mg, 1.836 mmol) (evolución de gas), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se agregó más NaBH4 (2 x 70 mg), y la mezcla se agitó durante 2 h más. La mezcla se inactivo con agua (20 mi), se extrajo con EtOAc (50 i), se secó (Na2SO), se filtró y se concentró. El crudo se usó en la siguiente etapa en el estado en que se encontraba sin purificación adicional. LCMS (M+H) = 683.7 Ejemplos 92, 93, 94 y 95 A una solución de (2S)-2-(terc-butoxi)-2- {4,17,22,23,28-pentametil-21,27-dioxa-l,5,7,8- tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7-Ol5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acetato de etilo (100 mg, 0.146 mmol) en MeOH (4 mi), se agregó NaOH 1 N (0.439 mi, 0.439 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 5 h. Luego la mezcla se enfrió y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 4 diastereómeros.

Ejemplo 92 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4, 17, 22, 23, 28-pentametil -21 , 27-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , 16, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 s, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13 , 15 (20) , 16 , 18-decaen-3 -il } acético : Diastereómero 1, que se eluyó en primer lugar, (2.1 mg, 3.21 mmo?, 2.190 % de rendimiento). RMN XH (500 MHz, DMS0-d6> d 8.53 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 5.59 (br. s., 1H), 4.56 (t, J=12.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.60 (d, J=10.7 Hz, 4H), 2.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (br. s., 1H), 2.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.64 (d, J=13.7 Hz, 2H), 1.56 (br. s., 2H), 1.35 (br. s., 1H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (br. s., 9H), 1.04 (br. s., 1H), 0.95 (d, J-=5.5 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 655.0.

Ejemplo 93 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- {4 , 17 , 22 , 23 , 28-pentametil-21 , 27 -dioxa-1 , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2, 2, l 6, 9. l 0, 4. 0 , 7. 0 s, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 - il } acetico: Diastereómero 2, que se eluyó en segundo lugar, (7.3 mg, 0.011 mmol, 7.61 % de rendimiento) RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8.50 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.04 (d, ^=8.2 Hz, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=1.3 Hz, 2H), 3.62 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.46 (br. s., 2H), 3.41 - 3.20 (m, 4H), 2.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (d, T=14.0 Hz, 1H), 2.04 (d, J 12.: 2 Hz, 1H), 1.83 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 1.45 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.19 (br. s., 3H), 1.17 (s, 9H), 1.01 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 655.7.

Ejemplo 94 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- {4 , 17 , 22 , 23 , 28-pentametil-21 , 27-dioxa-l , 5, 7,8-tet raazahexaciclo [26, 2 , 2 , l6, 9.11 °, 4.02 , 7.0 S, 2 °] tetratriaconta -2,4,6 (34) , 8,10(33) ,11,13,15 (20) ,16, 18 -decaen- 3 -il } acetico: Diastereómero 3, que se eluyó en tercer lugar, (7 mg, 10.69 mmo?, 7.30 % de rendimiento) RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 8.13 (s, 1H) , 7.85 (d, J= 7.6 Hz , 1H) , 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.02 - 6.96 (m, 2H) , 5.87 (s, 1H) , 4.34 (t, J=11.9 Hz , 1H) , 4.01 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 3.78 (t, 7=11.3 Hz, 1H) , 3.55-3.35 (m, 2H) , 2.97 (br. s., 1H) , 2.74 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.91 (d, «7=13.4 Hz , 1H) , 1.83 (d, 7=13.4 Hz , 1H) , 1.75 - 1.64 (m, 2H) , 1.63 - 1.54 (m, 1H) , 1.52 (br. s., 1H) , 1.46 (br. s., 3H) , 1.21 (s, 9H) , 1.18 (s, 3H) , 0.84 (d, J=5.8 Hz, 6H) . LC S (M+H) = 655.6.

Ejemplo 95 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- {4 ,17 ,22,23,28- pentametil -21 , 27-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2, 2, 16, 9.1 °, 4. 02 , 7. 0 5, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18-decaen-3 -il } acetico : Diastereómero 4, que se eluyó en cuarto lugar, (19.9 mg, 0.030 mmol, 20.75 % de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.02 (br. s., 2H), 2.87 (br. s., 1H), 2.75 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.74 (br. s., 4H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (br. s., 1H), 1.22 (s, 9H), 1.20 (br. s., 3H), 1.02 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.68 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 655.7.

Intermediario 211 Acetato de terc-pentilo : A una solución de 2-metilbutan-2-ol (10 g, 113 mmol) en DCM (100 mi), se agregaron DMAP (0.693 g, 5.67 mmol) y TEA (17.39 mi, 125 mmol). Luego la mezcla se enfrió a 0 °C, se agregó anhídrido acético (15.56 mi, 125 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Luego la mezcla se lavó con NaHCCh saturado (100 mi), HCl 1 N (100 mi), 10 % de NaOH (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para obtener un aceite oscuro que se destiló mediante una destilación de trayectoria corta (el producto se destiló a 90-95 °C) para obtener acetato de terc-pentilo (8 g, 61.5 mmol, 54.2 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 1.98 (s, 3H), 1.78 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Intermediario 212 (2S) -2-hidroxi -2- [ (22S) -4 , 17 , 22 , 28-tetrametil -21 , 27-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l 6, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 s, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13, 15 (20) , 16 , 18 -decaen- 3 - il] acetato de metilo: A una solución de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (88 mg, 0.134 mol) en DCM (3 mi) a temperatura ambiente, se agregó TFA (0.311 mi, 4.03 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego la mezcla se concentró y se purificó mediante Biotage (0-40 % EtOAc/hexano) para obtener (2S)-2-hidroxi-2-[(22S)- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (60 mg, 0.100 mmol, 74.6 % de rendimiento) como un aceite viscoso. RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 8.53 - 8.42 (m, 1H), 7.79 (d, J=7 .1 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 5.56 (S, 1H), 4.62 - 4.38 (m, 2H), 4.15 (q, 7=7.1 Hz, 1H), 3.89 -3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (br. s., 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.18 (d, 7=10.9 Hz, 1H), 2.76 (d, 7=11.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.90 (t, <7=12.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (br. s., 2H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (d, 7=6.0 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 599.4.

Intermediario 213 (2S) -2- [ (2-metilbutan-2-il) oxi ] -2- [ (22S) - 4, 17, 22 , 28- te trame til -21 , 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2, 2, l 6, 9. l 0, 4. 0 , 7. 0 5, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16 , 18-decaen-3 -il] acetato de metilo : A una solución agitada de (2S)-2-hidroxi-2-[(22S)- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (50 mg, 0.084 mmol) en DCM (2 i) y acetato de terc-pentilo (0.692 mi, 5.85 mmol) a temperatura ambiente, se agregó 70 % en peso de ácido perclórico (0.022 mi, 0.251 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 mi), se inactivó cuidadosamente con NaHC03 saturado (5 mi), la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para obtener un líquido amarillo. Esto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (usando 10-50 % EtOAc/Hex como eluyente) para obtener el (2S)-2-[(2-metilbutan-2-il)oxi]-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo deseado (10 mg, 0.015 mmol, 17.90 % de rendimiento) como un aceite viscoso. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.50 (t, «7=7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.18 (d, «7=1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, «7=8.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (td, «7=7.7, 3.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.27 (d, «7=12.3 Hz, 1H), 2.89 (d, «7=11.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.83 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 669.4. También se recuperaron 35 mg del material de inicio.

Ejemplo 96 - - Acido (2S) -2- [ (2-metilbutan-2-il) oxi ] -2- [ (22S) - 4, 17, 22 , 28-tetrametil -21, 27-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2, 2, l 6, 9. l l 0, 1 4. O2 , 7. 0 l S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8 , 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16 , 18 -decaen- 3 - il ] acético: A una solución de (2S)-2-[(2-metilbutan-2-il)oxi]-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (10 mg, 0.015 mmol) en MeOH (1 i), se agregó una solución de NaOH 1 N (0.150 mi, 0.150 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 3 h. Luego, la mezcla se enfrió y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (2S)-2-[(2-metilbutan-2-il)oxi]-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético (6.4 mg, 9.77 mmo?, 65.4 % de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 8.50 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J=1 . 6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 4.62 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.49 (t, <7=12.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.80 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.60 - 1.41 (m, 5H), 1.19 (S, 3H), 1.15 (S, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 6H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H). Faltaban 4 hidrógenos de piperidina. LCMS (M+H) = 655.8.

Intermediario 214 1 -metil ciclobutanol : Ref: PCT 2010009195: A una solución de ciclobutanona (5 g, 71.3 mmol) en dietiléter (400 mi) a 0 °C, se agregó por goteo MeMgBr 3 M/dietiléter (47.6 mi, 143 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. Luego, la mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N frío y se extrajo dos veces con éter, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener 1-metilciclobutanol (6.1 g, 70.8 mmol, 99 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDC13 ) d 2.17 - 1.97 (m, 4H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.39 (t, J=0.8 Hz, 3H).

Intermediario 215 Acetato de 1 -metilciclobutilo: A una solución de 1-metilciclobutanol (6.2 g, 72.0 mmol) en DCM (50 mi), se agregaron DMAP (0.440 g, 3.60 mmol) y TEA (15.05 mi, 108 mmol). Luego, la mezcla se enfrió a 0 °C, se agregó anhídrido acético (13.46 mi, 108 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se lavó con NaHCCh saturado (100 mi), HCl 1 N (100 mi), 10 % de NaOH (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener acetato de 1-metilciclobutilo (8 g, 62.4 mmol, 87 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro que se usó en la siguiente etapa en el estado en que se encontraba sin purificación adicional. RMN XH (500 MHz, CDC13) d 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.98 (m, 3H), 1.87 -1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.55 (s, 3H).

Ejemplo 97 Acido (2S) -2- (1 -metilciclobutoxi) -2- [ (22S) - 4, 17, 22, 28-tetrametil -21 , 27-dioxa- 1 , 5, 7 , 8- tet raazahexaciclo [26, 2, 2, 1 s, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il] acetico: A una solución agitada de (2S)-2-hidroxi-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (40 mg, 0.067 mmol) en DCM (2 mi) y acetato de 1-metilciclobutilo (599 mg, 4.68 mmol) a temperatura ambiente, se agregó 70 % en peso de ácido perclórico (0.017 i, 0.200 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 mi), se inactivo cuidadosamente con NaHCC saturado (5 mi), la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener una pasta amarilla. Luego el crudo se trató con NaOH 1 N (0.334 mi, 0.334 mmol) en MeOH (1 mi) a 75 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (2S)-2-(1-metilciclobutoxi)-2-[(22S)- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético (15.8 mg, 0.024 mmol, 36.2 % de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 8.52 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.62 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=12.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 7H), 2.83 (d, ,7=10.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (q, «7=10.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.82 (br. s., 1H), 1.70-1.62 (m, 5H), 1.58 - 1.41 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (d, J=5.8 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 653.6.

Intermediario 216 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (4 ' -fluoro-2 ' -hidroxi - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) - 5 -metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -etilo: A 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-etilo (0.38 g, 0.63 mmol, 1 equiv.), ácido (4-fluoro-2-hidroxifenil)borónico (148 mg, 0.95 mmol, 1.5 equiv) y Pd(PPh.3)4 (73 mg, 0.063 mmol, 0.1 equiv), se agregó DMF (6.3 mi que se habían desgasificado rociándolos con nitrógeno durante 10 min). Se agregó Na2CC>3 (0.63 mi de una solución acuosa 2 M, 1.27 mmol, 2 equiv.), y la reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de EtOAc se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-100 % de EtOAc en hexano) para obtener el producto como un vidrio amarillo (0.27 g, 68 %). LCMS (M+l) = 631.4.

Intermediario 217 2- (7- (4 - (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il ) -2- (4 ' -fluoro-2 ' - ( (S) -pent-4 -en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil ] -3 -il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -etilo : A una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1- il)-2-(4'-fluoro-21-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il )-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi )acetato de (S)-etilo (0.27 g, 0.43 mmol, 1 equiv.), (R)-pent-4-en-2-ol (0.132 mi, 1.28 mmol, 3 equiv.) y PPh3 (0.23 g, 0.86 mmol, 2 equiv.) en THF (2.1 mi), se agregó DIAD (0.166 mi, 0.86 mmol, 2 equiv.). Después de agitarla durante 18 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de EtOAc se secó (Na2SÜ4) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-100% de EtOAc en hexano) para obtener el producto como un vidrio incoloro (0.29 g, 97 %). LCMS (M+l) = 699.45.

Intermediario 218 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (4 ' -fluoro-2 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -etilo: Una solución de 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(41-fluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-etilo (0.10 g, 0.14 mmol, 1 equiv.) en tolueno (29 mi) se calentó a reflujo durante 30 min para degasificar el solvente. Se agregó dicloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden [2-(isopropoxi)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)fenil]etilenrutenio (II) (0.5 mg, 0.0007 mmol, 0.005 equiv). La solución de color amarillo-verde pálido se sometió a reflujo durante 18 h. Se agregó más dicloruro de 1 ,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden [2-(isopropoxi)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)fenil]metilenrutenio(II) (5 mg, 0.007 mmol, 0.05 equiv.). Después de 3 h, se agregó ácido 2-mercaptonicotínico (5 mg, 0.2 equiv), y la reacción se retiró del calor. Después de enfriarla, la reacción se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0-30 % de EtOAc en hexano) para obtener el producto como un vidrio de color tostado (33 mg, 34 %). LCMS (M+l) 671.4.

Ejemplo 98 Ácido (S) -2- (7- (4- (aliloxi) -4 -metilpiperidin-l -il) -2- (4 ' -fluoro-2 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil ] -3 -il) -5 -met ilpirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi) acetico: A una solución de (S)-etil-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(41-fluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)- [1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato (32 mg, 0.048 mmol, 1 equiv.) en MeOH (1.0 mi) y agua (0.1 mi), se agregó LiOH-I^O (60 mg, 1.43 mmol, 30 equiv.). La reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge Phenyl, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60% de B durante 20 minutos, luego 5 minutos de retención a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Producto (7 mg, 23%) aislado. RMN XH (600 MHz, DMS0-d6) d 8.41 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.31 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 2.88 (br. s., 1H), 2.53 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 1.96 - 1.59 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 643.5.

Intermediario 219 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2-bromo-5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) acetato de metilo : Una solución de 2- (2-bromo-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5 a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (preparada de acuerdo con el procedimiento para el Intermediario 4 a partir de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina; 13.4 g, 41.9 mmol, 1 equiv.), 4-(aliloxi)-4-metilpiperidina (7.16 g, 46.1 mmol, 1.1 equiv.) y DIEA (17.6 mi, 101 mmol, 2.4 equiv.) en DMF (84 mi) se calentó a 60 °C durante 2 h. Luego se agregó la reacción a agua y se extrajo con éter (2x). Los extractos de éter combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (0-50 % EtOAc/hex) para obtener 2-(7-(4- (aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (17.7 g, 97 %). RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 6.52 (s, 1H), 6.02 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dq, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.50 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, J = 9.3 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H). LCMS (M+l) 437.20.

Intermediario 220 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2-bromo-5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2-oxoacetato de metilo : Una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (17.7 g, 40.5 mmol, 1 equiv.) en THF (200 mi) se enfrió a -78 °C (IPA/CO2). Se agregó por goteo KHMDS (72 mi de una solución 0.91 M en THF, 64.9 mmol, 1.6 equiv) durante ~2 min. La reacción se volvió de color naranja intenso. Después de 30 min, se agregó 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (15.9 g, 60.8 mmol, 1.2 equiv) en una sola porción. La reacción se oscureció considerablemente. Después de 30 min, se agregó la reacción a bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con éter (2x). Los extractos de éter combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un aceite marrón. Se absorbió en DCM (200 mi) y periodinano de Dess-Martin (20.6 g, 48.6 mmol, 1.2 equiv.). Después de 30 min, se agregó la reacción a bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Los extractos de DCM combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (0-50 % EtOAc/hex) para obtener 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo (9.2 g, 50 %). RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 6.55 (s, 1H), 6.07 - 5.87 (m, 1H), 5.38 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.20 (dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 5H), 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.28 (s, 3H). LCMS (M+l) 450.95.

Intermediario 221 2- (7- (4 - (aliloxi) -4 -metilpiperidin-l -il) -2-bromo-5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin- 6 - il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S) - metilo : Una solución de 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo (9.20 g, 20.3 mmol, 1 equiv.) y (R)-l-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c] [1,3,2]oxazaborol (12.2 mi de una solución 1 M en tolueno, 12.2 mmol, 0.6 equiv.) en tolueno (200 mi) se enfrió a -25 °C (MeCN/CCh). Luego se agregó catecolborano (6.8 mi de una solución 50 % en tolueno, 28.4 mmol, 1.4 equiv.), y la temperatura se mantuvo entre -15 °C y -25 °C durante 18 h. En ese momento, se agregaron más (R)-l-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (4 mi de una solución 1 M en tolueno, 4 mmol, 0.2 equiv.) y catecolborano (3 mi de una solución al 50 % en tolueno, 12.5 mmol, 0.6 equiv.). Luego la reacción se agitó durante 4 h más. La reacción se inactivó con 10 % de K2CO3 acuoso (100 mi) y EtOAc (100 mi), y se retiró del baño de enfriamiento. Después de agitarla durante 45 min, se agregó la mezcla a agua y se extrajo con éter (4x). Los extractos de éter combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como una espuma amarilla. Esto se absorbió en DCM (50 mi) y tBuOAc (150 mi). A esta solución, se agregó 70 % de ácido perclórico (3.7 mi, 60.9 mmol, 3 equiv.) para obtener una solución turbia de color naranja. Después de agitarla durante 3 h, se agregó cuidadosmente la reacción a bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Los extractos de DCM combinados se secaron (NazSCU) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (0-100 % EtOAc/hex) para obtener 2—(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (3.56 g, 34 %) RMN CH (500 MHz, CDC13) d 6.54 (s, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.48 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.50 - 3.00 (muy amplio m, 4H), 4.05 -3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 9H). LCMS (M+1) = 509.09.

Se recuperó 2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de (S)-metilo (4.53 g, 49 %). RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 6.57 (s, 1H), 6.12 - 5.97 (m, 1H), 5.56 - 5.47 (m, 2H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.50 - 3.00 (muy amplio m, 4H), 4.00 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.80 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H). LCMS (M+1) = 453.00.

Intermediario 222 5' -bromo-2 ' , 6-difluoro- [1 , 1 ' -bifenil] -2-ol : Ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (50 mg, 0.321 mmol, 1.0 equiv.), Pd(PPh3)4 (37.1 mg, 0.032 mmol, 0.1 equiv.) y Na2CO3 acuoso (2 M, 401 ml, 0.802 mmol, 2.5 equiv.) se mezclaron con tolueno (2 mi) en un tubo sellado para microondas. Se agregó 4-bromo-1-fluoro-2-yodobenceno (96 mg, 0.321 mmol, 1.0 equiv) en MeOH (1.00 mi) a la mezcla anterior. La mezcla resultante se calentó a 105 °C durante la noche. La TLC mostró que el material de inicio había desaparecido y que se produjo una nueva mancha. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se cargó en una columna ISCO de 12 g y se purificó mediante 30% de EtOAc/hexano para obtener 51-bromo-2',6-difluoro-[1, 1' -bifenil]-2-ol (81 mg, 89 %). RMN ¾ (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 7.54 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H). LCMS (M+l) = 286.1.

Intermediario 223 5-bromo-2 , 2 ' -di f luoro-6 ' - ( (S) -pent -4 -en-2-iloxi) - 1 , 1 ' -bifenilo: Se mezcló 5 1-bromo-2',6-difluoro-[1,1' bifenil]-2-ol (520 mg, 1.82 mmol, 1.0 equiv.) con (R)-pent-4-en-2-ol (314 mg, 3.65 mmol, 2.0 equiv) y Ph3P (957 mg, 3.65 mmol, 2.0 equiv) en THF (6 mi). A esta solución, se agregó por goteo DEAD (1661 ml, 3.65 mmol, 2.0 equiv) y se agitó durante la noche. La solución se mezcló con gel de sílice, se concentró y se purificó mediante columna ISCO de 40 g con 0-10 % EtOAc/hexano para obtener 5-bromo-2,2'-difluoro-6'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-1,1'-bifenilo (500 mg, 78 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 5.81 - 5.62 (m, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.41 (dq, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 7.3, 6.3 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 353.1.

Intermediario 224 2- (2 ' , 6 -di fl or o- 6 '- ( (S) -pent - 4 - en- 2 - iloxi) - [1, 1 ' -bifenil] -3-il) -4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolano: Una mezcla de 5-bromo-2 ,2'-difluoro-61-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-1,1'-bifenilo (300 mg, 0.849 mmol, 1.0 equiv), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (324 mg, 1.274 mmol, 1.5 equiv), acetato de potasio (167 mg, 1.699 mmol, 2.0 equiv) y dioxano (8494 ml) se desoxigenó mediante vacío/purga con nitrógeno y se trató con Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (34.7 mg, 0.042 mmol, 0.05 equiv.). La mezcla se agitó a reflujo en nitrógeno durante 2 h, se enfrió y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS (M+l) = 401.2.

Intermediario 225 2- (7- (4 - (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (2 ' , 6-difluoro-6 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) -5-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin- 6 - il) -2- ( terc-butoxi ) acetato de (2S) -metilo A la solución del producto crudo anterior, se agregaron 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (100 mg, 0.196 mmol, 1.0 equiv.), PdCl2(dppf)- CH2CI2 (16.03 mg, 0.020 mol, 0.1 equiv.), DMF (0.5 mi) y K3PO4 2 M (0.294 mi, 0.589 mmol, 3.0 equiv.). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h, se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCC>3 saturado. La solución orgánica se secó en MgSC>4, se concentró con gel de sílice y se purificó en una columna ISCO de 24 g para obtener 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-(2',6-difluoro-61-((S)-pent-4-en-2-iloxi)- [1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a] irimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (100 mg, 72.5 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.06 (br. s., 1H), 7.92 (br. s. 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 3H), 6.09 - 5.86 (m, 2H), 5.77 - 5.60 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.11 (br. s., 1H), 5.04 - 4.92 (, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.00 (br. s., 2H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - :.06 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.62 - L.59 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.24 - 1.21 (m, 3H). LCMS (M+l) = 703.4.

Intermediario 226 (2S) - [ (22S) -13 , 16 -difluoro-4 , 22 , 28-trimetil -21 , 27-dioxa-1, 5, 7, 8-te raazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6·9.110·14. O2· 7. O15·20] tetratriaconta-2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13, 15, 17, 19, 24 -undecaen-3 -il] [ (2-metil-2 -propanil ) oxi] acetato de metilo : A una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2',6-difluoro-61-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (100 mg, 0.142 mmol, 1.0 equiv.) en DCE (70 mi), se agregó catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (8.92 g, 0.014 mmol, 0.1 equiv) y se agitó durante 5 h a 90 °C. Luego, el solvente se evaporó, y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (M+l) = 675.4.

Ejemplo 99 Ácido (2S) - [ ( 22S ) -16-cloro-4 , 13 , 22, 28-tetrametil 21 , 27-dioxa-l, 5 , 7, 8-tet raazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6·9.110·14. O2·7. O15·20] tetratriaconta-2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13 , 15, 17, 19-decaen-3 -il] [ (2-metil -2-propanil) oxi] acetico: El residuo de la última etapa se disolvió en metanol (2 mi), y a esta solución se agregó borohidruro de sodio (28.0 mg, 0.741 mmol, 5 equiv.) en varios lotes hasta que el alqueno se redujo por completo. La reacción se inactivó con HCl 0.5 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó y se concentró hasta obtener un sólido gris. Este sólido se volvió a disolver en metanol (1.5 mi), THF (1 mi) y agua (0.8 mi). A esta solución, se agregó LiOH (89 mg, 3.70 mmol, 25 equiv.) y se agitó a 60 °C durante 2 h. Después de la filtración, la solución se purificó mediante HPLC, columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 m de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 40-80% de B durante 20 minutos, luego 5 minutos de retención a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener ácido (2 S) -[ (22 S) -16-cloro-4,13,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6·9.I10·14.O2·7.O15·20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-decaen-3-il][(2-metil-2-propanil)oxi]acético (6.7 mg, 10.11 mmo?, 7 % de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 8.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.61 (br. s., 1H), 4.68 (br.

S., 1H), 4.50 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.39 (br. S., 2H), 3.30 (br. s., 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.52 - 2.50 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 3H), 1.61 (br. s., 5H), 1.41 (br. s., 2H), 1.15 (br. s., 12H), 1.10 (d, J = 5.2 Hz, 3H). LCMS (ESI, M+l): 663.3.

Intermediario 227 5 ' -bromo- 6 - cloro- 2 ' -metil - [1, 1 ' -bifenil] -2-ol : Se mezclaron ácido (2-cloro-6-hidroxifenil)borónico (250 mg, 1.450 mmol, 1 equiv.), Pd(PPPh3)4 (168 mg, 0.145 mmol, equiv.) y Na2CO3 acuoso (2 M, 1.8 mi, 3.63 mmol, 2.5 equiv.) con tolueno (2 mi) en un tubo sellado para microondas. A la mezcla anterior, se agregó 4-bromo-2-yodo-1-metilbenceno (431 mg, 1.450 mmol, 1.0 equiv) en MeOH (1.00 mi). La mezcla se calentó a 105 °C durante la noche. Luego, la mezcla de reacción cruda se cargó en una columna de 12 g y se purificó con 30 % de EtOAc/hexano para obtener 51-bromo-6-cloro-21-metil-[1,1'-bifenil]-2-ol (345 mg, 80 %). LCMS (M+l) 299.0.

Intermediario 228 5 -bromo -2 -cloro -2 -metil - 6’ - ( (S) -pent -4 -en- 2-iloxi) - 1 , 1 ' -bifenilo : Se mezclaron 51-bromo-6-cloro-21-metil- [1,1'-bifenil]-2-ol (540 mg, 1.82 mmol, 1.0 equiv.) con (R)-pent-4-en-2-ol (313 mg, 3.63 mmol, 2.0 equiv.) y PhaP (952 mg, 3.63 mmol, 2.0 equiv.) en THF (6 mi). A esta solución, se agregó por goteo DEAD (1653 ml, 3.63 mmol, 2.0 equiv) y se agitó durante la noche. La solución se mezcló con gel de sílice, se concentró y se purificó mediante columna ISCO de 40 g con 0-10 % EtOAc/hex para obtener 5-bromo-2 1-cloro-2-metil-6 '-((S)-pent-4-en-2-iloxi) -1,1'-bifenilo (350 mg, 52.7 %). RMN CH (400 MHz CDCl3) d 7.39 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.25 7.21 (m 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 5.66 - 5.50 (m, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.16 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 3H). LCMS (M+l) 365 .0.

Intermediario 229 2 - (2 -cloro- 6 -me til - 6 ' - ( (S) -pent -4 -en- 2 -iloxi) -[1 , 1 ' -bifenil] -3 -il) -4 , 4, 5, 5 - tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolano : Una mezcla de 5-bromo-21-cloro-2-metil-61- ((S)-pent -4-en-2-iloxi)-1,1 '-bifenilo (400 mg, 1.094 mmol, 1.0 equiv.), 4,4,4',4' ,5,5,5',5'-octametil-2 ,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (417 mg, 1.641 mmol, 1.5 equiv.), acetato de potasio (215 mg, 2.188 mmol, 2.0 equiv.) y dioxano (1.1 mi) se desoxigenó mediante vacío/purga con nitrógeno y se trató con Pd(dppf)Cl2»CH2Cl2 (44.7 mg, 0.055 mmol, 0.05 equiv.) . La mezcla se agitó a reflujo en nitrógeno durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS (M+l) 413 .2.

Intermediario 230 2- (7- (4 - (aliloxi) -4 -metilpiperidin- 1 - il ) -2- (2 ' -cloro- 6 -me til -6 ' - ( (S) -pent -4 -en-2-iloxi ) - [1 , 1 ' -bifenil] -3 -il) -5-metilpirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 6- il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo : A la mezcla de reacción cruda de la etapa anterior, se agregaron 2-(7-(4-(aliloxi) -4-metilpiperidin-1-il) -2-bromo-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi )acetato de (S)-metilo (130 mg, 0.254 mmol , 1.0 equiv), PdCl2(dppf)-CH2CI2 (21 mg, 0.025 mmol, 0.1 equiv.), DMF (2 mi) y K3PO4 2 M (0.382 mi, 0.763 mmol, 3.0 equiv.). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h, se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCC saturado. La solución orgánica se secó en MgSC>4, se concentró con gel de sílice y se purificó en una columna ISCO de 24 g para obtener 2-(7- (4-(aliloxi)-4-metilpiper idin-1-il)-2-(2'-cloro -6-metil-6 1-((S)-pent-4-en-2-iloxi )-[1, 1 ' -bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi) acetato de (2S)-metilo (120 mg, 0.168 mmol, 66 ¾) como un aceite amarillo pálido. LCMS (M+l) = 715.3.

Intermediario 231 (2S) - [ (22S) - 16 -cloro- 4 , 13 , 22 , 28-tetrametil-21 , 27-dioxa-1 , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6·9.110·14. 02· 7. o15·20] tetratriaconta-2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15, 17, 19, 24 -undecaen- 3 - il] [ (2-metil-2 -propanil) oxi] acetato de metilo: A una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(21-cloro-6-metil-6'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (100 mg, 0.140 mmol, 1.0 equiv.) en DCE (7 mi), se agregó catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (8.76 mg, 0.014 mmol, 0.1 equiv.) y se agitó durante 3 h a 95 °C. El solvente se evaporó para obtener un sólido gris que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (M+l) Ejemplos 100 y 101 El producto crudo de la etapa anterior se disolvió en 2 mi de metanol. A esta solución, se agregó borohidruro de sodio (27.5 mg, 0.728 mmol, 5 equiv.) en varios lotes hasta que el alqueno se redujo. La reacción se inactivo con HCl 0.5 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó y se concentró hasta obtener un sólido gris. Este sólido se volvió a disolver en 1.5 mi de metanol, 1 mi de THF y 0.8 mi de agua. A esta solución se agregó LiOH (89 mg, 3.70 mmol, 25 equiv.) y se agitó a 60 °C durante 2 h. Después de la filtración, la solución se purificó mediante HPLC (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 mm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 40-80% de B durante 20 minutos, luego 5 minutos de retención a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.) para obtener dos atropisómeros.

Ejemplo 100 Ácido (2S) - [ (22S) - 16 -cloro- 4 , 13 , 22, 28-tetrametil -21 , 27 -dioxa -1 , 5, 7 , 8 -tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6· 9. 110·14. O2· 7. o15·20] tetr atriacont a - 2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13, 15, 17 , 19 -decaen- 3 - il] [ (2-metil -2-propanil) oxi] acético : RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.73 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3 44 - 3.30 (m, 3H), 2.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.53 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 675.3.

Ejemplo 101 Acido (2S) - [ (22S) -16 -cloro- 4, 13,22,28-tetrametil -21 , 27-dioxa-l ,5, 7,8-tetraazahexaciclo [26,2, 2 , 2ff· 9.110· 14. O2·7. O15·20] tetratriacont a-2, 4, 6(34), 8, 10(33), 11, 13, 15, 17, 19 - decaen- 3 - i 1] [ (2-metil-2 -propanil ) oxi] acético : RMN i-H (400 MHz, METANOL-d-i) d 7.71 - 7.62 (m, 2H) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.34 -7.25 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 5.93 ( s , 1H) , 4.36 - 4.22 (m, 1H) , 4.10 - 3.91 (m, 2H) , 3.36 (d, J = 9.0 Hz , 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.61 (d, J = 9.5 Hz , 1H) , 2.07 ( s , 3H) , 2.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 1.76 (d, J = 11.0 Hz , 3H) , 1.58 (dd, J = 13.3, 4.0 Hz , 2H) , 1.43 - 1.28 (m, 3H) , 1.25 (s, 9H) , 1.21 (s, 3H) , 0.85 (d, J = 6.1 Hz , 3H) . LCMS (M+l) = 675.3.

Intermediario 232 5' -bromo-6-cloro-2 ' -f luoro- [1, 1 ' -bif enil] -2-ol : Se mezclaron ácido (2-cloro-6-hidroxifenil)borónico (250 mg, 1.450 mmol, 1.0 equiv.), Pd(PPh3)4 (168 mg, 0.145 mmol, 0.1 equiv) y Na2CC>3 acuoso (2 M, 1.8 ml, 3.63 mmol, 2.5 equiv.) con tolueno (3 ml) en un tubo sellado para microondas. A la mezcla anterior, se agregó 4-bromo-1-fluoro-2-yodobenceno (436 mg, 1.450 mmol) en MeOH (1.50 ml). La mezcla se calentó a 105 °C durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se cargó en una columna de 12 g y se purificó usando 30 % de EtOAc/Hex para obtener 5'-bromo-6-cloro-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ol (400 mg, 91 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.57 (ddd, J = 8.8, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H). LCMS (M+l) = 302.9.

Intermediario 233 5-bromo-2 ' -cloro-2-fluoro-6 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) -1, 1 ' - bifenilo : Se mezclaron 51-bromo-6-cloro-21- fluoro- [1,1'-bifenil]-2-ol (750 mg, 2.49 mmol, 1.0 equiv.) con (R)-pent-4-en-2-ol (428 mg, 4.97 mmol, 2.0 equiv.) y PPh3 (1305 mg, 4.97 mmol, 2.0 equiv.) en tetrahidrofurano (8 mi). A esta solución, se agregó por goteo DEAD (2266 ml, 4.97 mmol, 2.0 equiv) y se agitó durante la noche. La solución se mezcló con gel de sílice, se concentró y se purificó mediante columna ISCO de 40 g con 0-10 % EtOAc/hexano para obtener 5-bromo-21-cloro-2-fluoro-61-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-1,1'-bifenilo (385 mg, 42 %). RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.73 - 5.56 (m, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.36 (dq, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 2.37 -2.16 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 3H). LCMS (M+l) = 369.0.

Intermediario 234 2- (2 ' -cloro-6-f luoro-6 '-( (S) -pent-4-en-2-iloxi) [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) -4 , 4, 5, 5-tetrametil -l , 3, 2-dioxaborolano: Una mezcla de 5-bromo-2'-cloro-2-fluoro-6'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-1,1'-bifenilo (220 mg, 0.595 mmol, 1.0 equiv.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (227 mg, 0.893 mmol, 1.5 equiv.), acetato de potasio (117 mg, 1.190 mmol, 2.0 equiv.) y 1.4-dioxano (6 mi) se desoxigenaron mediante vacío/purga con nitrógeno y se trató con Pd (dppf)Cl2eCH2Cl2 (24.30 mg, 0.030 mmol, 0.05 equiv.). La mezcla se agitó a reflujo en nitrógeno hasta que se consumió todo el material de inicio. Se enfrió a temperatura ambiente y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (M+l) = 417.2.

Intermediario 235 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (2 ' -cloro- 6 - fluoro- 6 ' - ( (S) -pent-4-en-2-iloxi) - [1, 1 ' -bifenil ] -3-il) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo: A 3.0 mi de una solución del producto crudo anterior, se agregaron 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-l-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (S)-metilo (150 mg, 0.294 mmol, 1.0 equiv.), PdCl2(dppf)-CH2CI2 (24.05 mg, 0.029 mmol, 0.1 equiv.), DMF (3 mi) y K3PO42 M (442 ml, 0.883 mmol, 3.0 equiv.). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h, se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCC saturado. La solución orgánica se secó en MgSO4, se concentró con gel de sílice y se purificó en una columna ISCO de 24 g para obtener 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-cloro-6-fluoro-61-((S)-pent~4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (100 mg, 0.139 mmol, 47 %) como un aceite amarillo pálido. LCMS (M+l) = 719.3.

Intermediario 236 (2S) - [ (22S) -16-cloro-13-fluoro-4, 22, 28-trimetil- 21, 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6·9.110·14. O2·7. o15·20] tetratriaconta- 2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33 ) , 11 , 13 , 15 , 17 , 19, 24-undecaen-3-il] [ (2-metil-2 -propanil ) oxi] acetato de metilo : A una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(21-cloro-6-fluoro-6’-( (S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de (2S)-metilo (120 mg, 0.167 mmol, 1.0 equiv.) en DCE (83 mi), se agregó catalizador Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (10.45 mg, 0.017 mmol, 0.1 equiv.) y se agitó durante 2 h a 95 °C. El solvente se evaporó, y el residuo se usó en el estado en que se encontraba. LCMS (M+l) = 687.3.

Ejemplo 102 Ácido (2S) - [ ( 22 S ) -16-cloro-13-fluoro-4, 22, 28-trimetil -21 , 27 -dioxa-1 , 5 , 7 , 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6·9.110·14. O2·7. O15·20] tetratriaconta- 2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15, 17, 19-decaen-3 -il] [ (2-metil -2-propan.il) oxi] acetico: El residuo de la última etapa se disolvió en 2 mi de metanol. A esta solución, se agregó borohidruro de sodio (32.8 mg, 0.868 mmol, 5.0 equiv.) en varios lotes hasta que el alqueno se redujo. La reacción se inactivó mediante HCl 0.5 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó y se concentró hasta obtener un sólido gris, que se volvió a disolver en 1.5 mi de metanol, 1 mi de THF y 0.8 mi de agua. A esta solución, se agregó LiOH (89 mg, 3.70 mmol, 25 equiv.) y se agitó a 60 °C durante 2 h para obtener el compuesto del título. LCMS (M+l) 679.3.

Intermediario 237 2- (7- (4- (aliloxi) -4-metilpiperidin-l -il) -5-metil-2- (5 ' -metil -2 ' - ( (2 -metilbut-3 - en-l -il) oxi) - [1, 1 ' -bifenil7-3-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -2- ( terc-butoxi) acetato de (2S) -metilo . Una solución de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{2-[3-(2-hidroxi-5-metilfenil)phenil]-5-metil-7-[4-metil-4-(prop-2-en-1-iloxi) iperidin-1-il]pirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il}acetato de metilo (0.297 g, 0.485 mmol) en THF seco (5 mi) se secó secuencialmente con 2-metilbut-3-en-1-ol (0.167 g, 1.939 mmol), Ph3P (0.509 g, 1.939 mmol) y DEAD (0.307 mi, 1.939 mmol), y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (20 mi), se extrajo en Et2Ü (2 x 20 mi), se secó (MgSCU), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (40 g de S1O2, 0-100 % (38.1 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.300 g, 0.419 mmol, 86 % de rendimiento). RMN *H (500 MHz, CDCI3) d: 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.23 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.08 - 5.90 (m, 2H), 5.78 (ddd, JV=17.3, 10.4, 6.9 Hz, 1H), 5.41 (dd, J=17.2, 1.3 Hz, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 5.02 (dt, J=17.3, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (dq, J=10.5, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.87 (dd, J=8.8, 6.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.04 (dd, J=6.8, 0.6 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 681.6.

Intermediario 238 (2S) -2- ( tere -butoxi ) -2- [ (24E/Z) -4,17,23,28-tetrametil - 21 , 27 -di oxa - 1 , 5 , 7 , 8 -tetraazahexaci cío [26 , 2 , 2 , 16 , 9.1 °, 4.0 , 7.0 5 , °] tetra t riaconta -2 , 4, 6(34), 8, 10(33), 11, 13, 15(20), 16, 18, 24-undecaen- 3 - i 1] acetato de metilo. Una solución de 2-(7- (4- (aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il) -5-metil-2- (5'-metil-2'-((2 -metilbut -3-en-l-il)oxi) - [1,1'-bifenil] -3-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-6-il) -2-(terc-butoxi )acetato de (2S)-metilo (0.300 g, 0.441 mmol) en DCE (110 mi) se calentó (85 °C), luego se trató con catalizador Hoveyda -Grubbs de 2.a generación (0.019 g, 0.031 mmol) y se agitó durante 2 h; luego se enfrió y se agitó durante 16 h. El solvente se retiró, y el residuo se purificó mediante Biotage (12 g de Si02, 0 % (3 CV), 0-60 % (15 CV), 60 % (2 CV), EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado (0.203 g, 0.311 mmol, 70.6 % de rendimiento) como una mezcla 1:1 de diastereómeros . LCMS (M+H) = 653.6.

Intermediario 239 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4 , 17, 23 , 28-tetrametil 21, 27-dioxa-l , 5, 7,8-tetraazahexaciclo [26, 2,2, l6, 9.1 °, 4.02 , 7.0 S, °] tetratriaconta -2,4,6(34) ,8,10 (33) ,11,13, 15 (20) , 16 , 18-decaen-3-il } acetato de metilo. Una solución de (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (24E/Z) -4,17,23, 28-tetrametil -21, 27-dioxa-l , 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 ,2 , l6, 9.11 °, 14.02 , 7.01 s, 2 °] tetratriaconta -2,4,6(34) ,8,10(33) ,11,13,15(20) ,16, 18, 24-undecaen-3-il] acetato de metilo (0.203 g, 0.311 mmol) en eOH (4 mi) se trató con 10 % en peso de Pd/C (0.033 g, 0.031 mmol), luego se evacuó tres veces y se volvió a llenar con gas de H2 (globo). La reacción se agitó durante 2.5 h, luego se filtró (filtro de punta de jeringa de 0.45 mm) y se concentró para obtener el producto deseado (0.191 g, 0.292 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido y una mezcla de diastereómeros. LCMS (M+H) = 655.4.

Ejemplos 103 y 104 Una solución de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,17,23,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8- tetraazahexaciclo [26,2,2,l6í9.llO,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acetato de metilo (0.191 g, 0.292 mmol) en MeOH (2 mi) se trató con NaOH 5.0 M (0.3 mi, 1.458 mmol), lo cual produjo un depósito gomoso espeso; por ello, se agregó THF (2 mi), y la solución se calentó (75 °C) durante 2 h. La reacción se enfrió, luego se diluyó con CH2CI2 (15 mi), se lavó con HCl 1.0 N (5 mi) y luego con salmuera, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener dos diastereómeros.

Ejemplo 103 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4 , 17 , 23 , 28-tetrametil -21, 27-dioxa-l , 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , l 6, 9. l 0, 4. 0 , 7. 0 S, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il } acetico (diastereómero que se eluyó antes, 0.0125 g, 0.019 mmol, 13.24 % de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6) d: 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (d, «7=7.9 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H), 2.29 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.82 (br. s., 1H), 1.73 - 1.49 (m, 4H), 1.37 (br. s., 1H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3H). Mota: los protones de piperidina se expanden en el inicio y/o se oscurecen con el solvente. LCMS (M+H) = 641.7.

Ejemplo 104 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- {4 , 17 , 23 , 28-tetrametil -21 , 27-dioxa-l, 5, 7 , 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , 16, 9.1 °, 4. 0 , 7. 0 5, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 -decaen- 3 -il } acetico (diastereómero que se eluyó después, 0.015 g, 0.023 mmol, 15.57 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d: 8.47 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.32 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.52 (d, *7=11.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.03 (d, .7=13.4 Hz, 1H), 1.86 -1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 3H), 1.46 (br. s., 1H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 0.74 (d, J=6.7 Hz, 3H). Nota: los protones de piperidina se expanden en el inicio y/o se oscurecen con el solvente. LCMS (M+H) = 641.6.

Ejemplo 105 Ácido (2S) -2- ( terc-butoxi) -2- [ (22S) -4, 18, 22, 28-tetrametil-21 , 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [ 26, 2, 2 , l 6, 9.11 °, 1 4. 02 , 7. 0 S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18, 24-undecaen-3-iljacetico : Una mezcla de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)- 4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de metilo (8 mg, 0.012 mmol) y NaOH (0.061 mi, 0.061 mmol) en MeOH (1.5 mi) se sometió a reflujo durante 3 h. Luego se filtró y se sometió a HPLC preparativa para aislar 1.4 mg (18 %) del producto deseado. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 5.75 - 5.59 (m, 2H), 4.77 (t, J=11.6 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H).3.60-3.20 (m, 2H), 2.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 4H), 2.17 (br. s., 1H), 2.03 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.86 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.68 1.53 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+l) 639.3.

Intermediario 240 Boc 4 - (hidroximetil) -4-metilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo : Una suspensión de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-carboxilico (0.750 g, 3.08 mmol) en THF (5 mi) a temperatura ambiente en N2 se trató con solución de THF 2 M de BH3 SMe2 (1.541 mi, 3.08 mmol). Después de 18 h, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición de 5 mi de NaOH 1 N. Se dividió en éter y agua. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para obtener 700 mg (99 %) de 4-(hidroximetil)-4-metilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite incoloro. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 3.86 - 3.64 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.15 (ddd, J=13.6, 10.2, 3.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 10H), 1.31 (dt, J=13.5, 3.8 Hz, 2H), 1.01 (s, 3H).

Intermediario 241 4- ( (aliloxi) metil) -4-metilpiperidin-l -carboxilato de tere-butilo: A una solución de 4- (hidroximetil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (479 mg, 2.089 mmol) en DMA (3 mi), se agregó 60 % en peso de hidruro de sodio (125 mg, 3.13 mmol). Inmediatamente, la reacción se tornó amarilla. Se agitó durante 5 min, y se agregó 3-bro oprop-1-eno (1263 mg, 10.44 mmol). Después de 3 h, se dividió en EtOAc y NH4C1 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua (3x) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para obtener 471 mg (75 %) de 4- ((aliloxi)metil)-4-metilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite incoloro. RMN XH (400MHz, CDCl3) d 5.91 (ddt, J=17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.29 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (dq, «7=10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (dt, «7=5.3, 1.5 Hz, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 3.23 - 3.14 (m, 4H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.02 (s, 3H). LCMS (M+l) = 270.25.

Intermediario 242 HCI 4- ( (aliloxi) metil) -4-metilpiperidina : Se colocó 4 ((aliloxi)metil)-4-metilpiperidin-l-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1.114 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 mi. Se agregó una solución 2 N de HCl/éter (7 mi), y el recipiente se selló con un tapón. La solución homogénea incolora se agitó durante 24 h. Se retiró una alícuota y se analizó mediante RMN 1H, que indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener 221 mg (96 %) de 4-((aliloxi)metil)-4-metilpiperidina como un sólido blanco pegajoso. RMN ? (500MHz, DMSO-de) d 8.88 - 8.42 (m, 2H), 5.90 (ddt, J=17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.35 - 5.12 (m, 2H), 3.96 (dt, J=5.2, 1.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 4H), 1.70 (ddd, J-=14.3, 10.0, 4.3 Hz, 2H), 1.43 (dt, J=14.2, 4.4 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H).

Intermediario 240 2- (7- (4- ( (aliloxi) metil) -4-metilpiperidin-l -il) -2- (3-bromofenil) -5-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 6 - il ) -2- ( terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: El Intermediario 61 (558 mg, 1.195 mmol) se disolvió en DMF (100 mi). Después de purgar con N2, se agregaron clorhidrato de 4-((aliloxi)metil)-4-metilpiperidina y base de Hunig (0.626 mi, 3.59 mmol) a la mezcla de reacción. Después de agitarla durante 18 h a temperatura ambiente, la reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. Luego se agregó agua. La capa orgánica se separó, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 230 mg de aceite, que se purificó mediante HPLC preparativa (NH4OAc/CH3CN, 90 %-100 % de B) para aislar 200 mg (28 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 7.35 (t, J=7. 9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.35 (dd, J=17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=10.5, 1.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.29 (m, 1H), 4.08 (br. s., 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 - 2.87 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (ddd, J=13.0, 9.4, 4.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 9H), 1.23 (br. s., 3H). LCMS (M+l) = 599.15.

Intermediario 241 2- (7- (4- ( (aliloxi) metil) -4-metilpiperidin-l-il) -2- (2 ' - (but-3-en-l-il) - [1, 1 ' -bifenil ] -3 - il) - 5 -met ilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -2- (terc-butoxi) acetato de (S) -metilo: Una mezcla de ácido (2-(but-3-en-l-il)fenil)borónico (66.1 mg, 0.300 mmol), Intermediario 240 (120 mg, 0.200 mmol) y K2CO3 acuoso 2.0 M (0.200 mi, 0.400 mmol) en DMF (2 mi). La reacción se roció con nitrógeno durante 10 minutos, se trató con tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (23.13 mg, 0.020 mmol) y luego se roció con nitrógeno durante 1 min. El tubo de reacción se selló y luego se calentó a 90 °C en un tubo para microondas durante 1 h. La reacción se concentró, luego se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, luego se secó (Na2SC>4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Biotage (0 %-20 % de EtOAc en hexanos) para aislar 100 mg (77%) del producto deseado como una espuma blancuzca. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.99 - 5.84 (m, 1H), 5.74 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 5.18 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 2H), 4.60-2.80 (m, 2 H), 4.00 (br. s., 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 - 2.87 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.63 (S, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 12H).

LCMS (M+l) = 651.41.

Intermediario 242 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (23E) -4, 28-dimetil -26-oxa 1, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2, 2, l 6, 9.11 <, 1 4. O 2 , 7. 0 l S, 2 °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13, 15 (20) , 16, 18.23 -undecaen-3 - il] acetato de metilo: Una mezcla del Intermediario 241 (80 mg, 0.123mmol) y cloruro de (1,3-dimesitilimidazolidin-2-iliden) (2-isopropoxibenciliden)rutenio(VI) (7.70 mg, 0.012 mmol) en DCE (100 mi) se calentó a 70 °C durante 3 h. Luego se concentró y se purificó mediante Biotage, que se eluyó con 20 % de EtOAc/hexano para obtener 75 mg (98 %) del producto deseado como un aceite. Era una mezcla de isómeros. LCMS (M+l) = 623.4.

Intermediario 243 (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4 , 28-dimetil -26-oxa 1, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26, 2 , 2 , l 6, 9.1 °, 4. O , 7. 0 X, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16 , 18 -decaen- 3 -il } acetato de metilo : Una mezcla del Intermediario 242 (75 mg, 0.120 mmol) y 10 % de Pd/C (12.82 mg, 0.012 mmol) en MeOH (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se filtró y se concentró para obtener 70 mg (98 %) del producto deseado como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.07 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.36 (t, J=10.1 Hz, 1H), 3.86 3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.96 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.06 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.30 (m, 9H), 1.28-1.26 (m, 12H). LCMS (M+l) = 625.5.

Ejemplo 106 Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- {4 , 28-dimetil -26-oxa- 1,5, 7, 8-tetraazahexaciclo [ 26, 2, 2 , l 6, 9.1 °, 4. O , 7. 0 S, °] tetratriaconta -2, 4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13, 15 (20) , 16, 18 - decaen- 3 -il} acetico·.

El Ejemplo 104 se preparó usando el Intermediario 243 de acuerdo con el procedimiento para preparar el Ejemplo 26. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 4.41 (t, J=10.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 3.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.13 (br. s., 1H), 1.76 - 1.32 (m, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 12H). LCMS (M+H) = 611.3.

Una persona experta en la téenica comprenderá que presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que se puede realizar en otras formas específicas sin aparatarse de los atributos esenciales de esta. Por lo tanto, se pretende que los ejemplos se consideren, en todo sentido, ilustrativos y no restrictivos, y que se haga referenciap a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores; por ello, se pretende que todos los cambios que se encuentren dentro del significado y intervalo de equivalencia de las reivindicaciones estén incluidos en ellas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula I I caracterizado porque: R1 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo o halo; R4 es cicloalquilo o Ar3; o R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo u homomorfolinilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes de alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; Ar2 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o trizainilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y C0N(R5)2; Ar3 es fenilo, cromanilo o dihidrobenzoxazinilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; X1 es CH, CH2, O, S O NR5; X2 es alquileno o alquenileno; y X3 es CH, CH2, CH2O, O, S O NR5; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo; R2 es alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es Ar3 o es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo u homomorfolinilo sustituidos con 0-3 sustituyentes de alquilo; Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y CON(R5)2; Ar3 es dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; X1 es CH2 u 0; X2 es alquileno o alquenileno; y X3 es CH, CH2 u O; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es alquilo; R2 es alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es piperidinilo sustituido con 0-1 sustituyente de alquilo; Ar1 es fenilo; Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y CON(R5)2; X1 es CH2 U 0; X2 es alquileno o alquenileno; y X3 es CH, CH2 u 0; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo, R2 es alquilo y R3 es hidrógeno.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es piperidinilo sustituido con 0-3 sustituyentes de alquilo.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es fenilo.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y C0N(R5)2.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar3 es cromanilo o dihidrobenzoxazinilo, y se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es CH2 u 0; X2 es alquileno o alquenileno; y X3 es CH, CH2 u O.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22Z)-32-cloro-4-metil-28-oxa-5,7,8,25-tetraazaheptaciclo [23,6,2, l6,9.110,14.115,19.O2,7.O29,33]hexatriaconta-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-tetradecaen-3-il]acetico; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22E)-32-cloro-4-metil-28-oxa-5,7,8,25-tetraazaheptaciclo [23 , 6 , 2 , l6, 9.110 , 14. 115 , 19. O2 , . O29, 33 ] hexatriac onta-1 (31) , 2 , 4 , 6 (36) , 8 , 10 (35) , 11 , 13 , 15 (34 ) , 16 , 18 , 22 , 29 , 32 -tetradecaen-3-il] acético; Ácido (2S) -2 - (terc-butoxi) -2 - { 32 -cloro-4 -metil- 20.28-dioxa-5 , 7 , 8 , 25-tetraazaheptaciclo [23 , 6 , 2 , l6 , 9. 110 , 14. 115 , 19. 02 , 7. O29 , 33] hexatriaconta- 1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,29,32-tridecaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(33-cloro-4-metí1-29-oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo [24,6,2,l6,9.110,14.02,7.015,20.O30,34]hexatriac onta-1 (32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il]acético: Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{35-cloro-4-metil- 21.31-dioxa-5,7,8,28-tetraazaheptaciclo[26,6,2,l6,9.110,14.O2,7.O15,20.O32,36]octatriac onta-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,32,35-tridecaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{32-fluoro-4-metil-29-oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo[24,6,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20.O30,34]hexatriaconta- 1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,32-dimetil-29-oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo [24,6,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20.O30,34]hexatriaconta- 1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4-metil-29-oxa-5,7,8-triazaheptaciclo[24,6,2,ll6,9.110,14.02,7.O15,20.O30,34]hexatriaco nta-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4-metil-29-oxa-5,7,8-triazaheptaciclo[24,6,2, l6 , 9. 110 , 14. O2 , . O 5 , 2 . O30 , ] hexatriaconta- 1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4-metil-28-oxa-5,7,8- triazaheptaciclo[23,6,2, l6,9.110,14.O2,7.015,20.O29,33]pentatriaconta- 1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-tridecaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4-metil-28-oxa-5,7,8-triazaheptaciclo[23,6,2,ll6,9.110,14.02,7.015, 20.O29,33]pentatriaconta- 1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-tridecaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(26R)-4-metil-21,29-dioxa-5,7,8-triazaheptaciclo[24,6,2, Is,9.110,14.02,7.015, 20_Q3034]hexatriaconta- 1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(26S)-4-metil-21,29-dioxa-5,7,8-triazaheptaciclo[24,6,2, l6,9.l10,14.O2,7.O15, 20.O30,34]hexatriaconta- 1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(26S)-4-metil-21,29-dioxa-5,7,8-triazaheptaciclo[24,6,2, l6,9.110,14.O2,7.O15, 20.O30,34]hexatriaconta- 1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(26S)-4-metil-21,29- dioxa-5,7,8-triazaheptaciclo[24,6,2, l6,9.110,14.O2,7 O15,20.O30,34]hexatriaconta- 1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-tetradecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{31-fluoro-4-metil-29 oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo[24,6,2,ll6,9.110,14.O2,7. O15,20.O30,34]hexatriaconta- 1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{33-cloro-4-metil-29 oxa-5,7,8,26-tetraazaheptaciclo[24,6,2, 1 , . c?o , . o2 , 7. o15, 20. O30, 34] hexatriaconta- 1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-tridecaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[4,27-dimetil-26-oxa 1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, 1 , . o . Q2 , 7. g s, ] trit riaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,27-dimetil-26-oxa 1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2,16,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23E)-4,27-dimetil 21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7,o15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,27-dimetil-21,26 dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, 16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22R)-4,22,27 trimetil-21,26-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,27 trimetil-21,26-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,27 trimetil-21,26-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22R)-4,22,27 trimetil-21,26-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, 16,9.110,14.02,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[4.28-dimetil-21,27 dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, Is,9.110,14.O2,7. O15,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaén-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,28-dimetil-21,27 dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22R)-4,22,28 trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, l6,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S) -4 , 22 , 28 trimetil-21 , 27-dioxa-l , 5 , 7 , 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6 , 9.110 , 14. 02 , 7. O15 , 20] tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,28-dimetil-27-oxa 1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, Is,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido ( 2S ) -2- (terc-butoxi) -2- [17-cloro-4 , 27 dimetil-21, 26 -dioxa-1 , 5 , 7 , 8-tetraazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l6, 9.110, 14.02 , 1. O15, 20] tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3- il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{17-cloro-4,27 dimetil-21,26-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[4,17,27-trimetil 21.26-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[4,17,27-trimetil 21.26-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [25,2,2, l6,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18.24-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4.17.27-trimetil 21.26-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [25,2,2, l6,9.110,14.02,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23E)-4,27-dimetil 26-oxa-1,5,7,8,17-pentaazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23Z)-4,27-dimetil 26-oxa-1,5,7,8,17-pentaazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,27-dimetil-26-oxa 1,5,7,8,17-pentaazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23Z,25E)-4,27 dimetil-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-dodecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23E,25E)-4,27 dimetil-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-dodecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,27-dimetil-1,5,7,8 tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23Z,25E)-17-cloro 4,27-di etil-21-oxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.l10,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-dodecaen-3- il] acetico; Ácido (2S) -2 - (terc-butoxi ) -2- [ (23E, 25E) -17-cloro 4 , 27-dimetil-21-oxa-l , 5 , 7 , 8-tetraazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l6 , 9. 110 , 14. O2 , 7. O15 , 20 ] tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-dodecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{17-cloro-4,27 dimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo [25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(25E)-17-cloro-4,27 dimetil-21-oxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18.25-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,27-dimetil-26-oxa 1,5,7,8,19-pentaazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S) -2 - (terc-butoxi) -2 - [ (23Z) - 18-f luoro-4 , 27 dimetil-21 , 26-dioxa- l , 5 , 7 , 8-tetraazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l6, 9. 110 , 14. 02 , 7. 015, 20] tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23E)-18-fluoro-4,27 dimetil-21 , 26-dioxa-l , 5 , 7 , 8 - tetraazahexaciclo [25 , 2 , 2 , l6 , 9. 110 , 14. O2 , 7. 015, 20] tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{18-fluoro-4,27 dimetil-21,26-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23E)-4,27-dimetil 1.5.7.8.17-pentaazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23Z)-4,27-dimetil 1.5.7.8.17-pentaazahexaciclo[25,2,2, I6,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,27-dimetil 1,5,7,8,17-pentaazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24E)-4,17,22,28 tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, l6,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-i1]acético; Ácido (2S) -2- (terc-butoxi) -2- [ (22S, 24Z) -4 , 17 , 22 , 28 tetrametii-21, 27-dioxa-l , 5 , 7 , 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6 , 9.110 , 14. O2 , 7. O15 , 20 ] tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28 tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, l6,9.110,14.02,7.O15,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22R)-4,22,27 trimetil-21,26-dioxa-l,5,7,8,17-pentaazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,27 trimetil-21,26-dioxa-l,5,7,8,17-pentaazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22R)-4,17,22,27 tetrametil-21,26-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3- il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,27 tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22R)-4,17,22,27 tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,27 tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, 16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[17-fluoro-4,27 dimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{17-fluoro-4,27 dimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2,2, 16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,29 tetrametil-21,28-dioxa-1,5,7,8- tetraazahexaciclo [27,2,2,l6,9.llO,l4.02,7.0l5,2°]pentatriaconta -2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,25-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,29-tetrametil-21,28-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[27,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]pentatriaconta -2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-cloro- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acé ico; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-cloro- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24E)-16-fluoro- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24Z)-16-fluoro- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-i1]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro- 4.17.22.28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-isociano- 4.22.28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-carbamoil- 4.22.27-trimetil-21,26-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [25,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((22S)-17-ciano- 4.22.28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.13·0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-pentametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.llO,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-pentametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,16,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6 , 9. ll 0 , I4.02,7.0IS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-21,27-dioxa-l,5,7,8- tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.llO,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro- 4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-cloro- 4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll°,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro- 4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro- 4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-cloro- 4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-cloro- 4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8- tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,i4.02,7·0i5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-ciano- 4.22.28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-cloro- 4.18.22.28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-cloro- 4.16.22.28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22R)-17-cloro- 4.18.22.28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro- 4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,17,22,23,28-pentametil-21,27-dioxa-l,5,7,8- tetraazahexaciclo [26/2,2,l69.l1°,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,17,22,23,28-pentametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,17,22,23,28-pentametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,17,22,23,28-pentameti1-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.13·0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-[(2-metilbutan-2-il)oxi]-2-[(22S)- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(l-metilciclobutoxi)-2-[(22S)- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-[(2-metilbutan-2-il)oxi]-2-[(22S)- 4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8- tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.llO,l4.02,7.0l5,2°] tetratriaconta -2,4,6(34) ,8,10 (33) ,11,13,15 (20) , 16 , 18 -decaen- 3 - il ] acético : Ácido (2S) - [ (22S) -16 -cloro- 4 , 13,22, 28- tetrametil-21 , 27-dioxa-l , 5,7,8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6·9.110·14. O2·7. O15·20] tetratriaconta-2,4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13 , 15 , 17, 19-decaen-3-il] [(2-metil-2-propanil ) oxi] acético; Ácido (2S) - [ (22S) -16-cloro-4 ,13,22, 28-tetrametil-21 , 27-dioxa-l , 5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6·9.110-14.O2·7.O15·20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-decaen-3-il][(2-metil-2-propanil)oxi]acético; Ácido (2S) - [ (22S) - 16 -cloro- 4 , 13,22, 28-tetrametil-21, 27-dioxa-l, 5, 7, 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , Is- 9. I10·14. o2·7. O15·20] tetratriaconta-2,4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11, 13 , 15, 17, 19-decaen-3-il] [(2-metil-2-propanil) oxi] acético; Ácido (2S) - [ (22S) -16 -cloro- 13 -f luoro-4 ,22,28-trimetil-21 , 27-dioxa-l , 5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,16·9.110·14.02·7.015·20] tetratriaconta-2,4, 6 (34) , 8, 10 (33) , 11 , 13 , 15 , 17 , 19-decaen-3 - il] [ (2-metil-2-propanil) oxi] acético; Ácido (2S) -2- ( tere -but oxi) -2-{4, 17, 23,28-tetrametil-21 , 27-dioxa-l , 5,7, 8 -tetraazahexaciclo [26,2,2, l6 , 9.110 , 14. O2 , 7. O15 , 20] tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S) -2 - (terc-butoxi) - 2 - { 4 , 17 , 23 , 28-tetrametil-21 , 27-dioxa-l , 5 , 7 , 8-tetraazahexaciclo [26 , 2 , 2 , l6 , 9. 110 , 14. O2 , 7. O15 , 20] tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24E)-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, l6,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético; y Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-{4,28-dimetil-26-oxa- 1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il}acético o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-cloro- 4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2, l6,9.110,14.O2,7.O15,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro- 4.17.22.28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro- 4.22.28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro- 4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro- 4.22.28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0l5,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24E)-16-fluoro- 4.17.22.28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2,l6,9.ll0,l4.02,7.0lS,2°]tetratriaconta -2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24E)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, l6,9.]_io 114_o2,7.o15,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-pentametil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, l6,9.llo,14.02,7.015,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-cloro- 4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2, l6,9.110,14.02,7.01S,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético, y Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-ciano- 4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-l,5,7,8-tetraazahexaciclo [26,2,2,116,9.110,14.O2,7.O15,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ápcido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26,2,2, l6,9.110,14.02,7.O15,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;

13. Una composición útil para tratar una infección por V1H, caracterizada porque comprende una cantidad terapéutica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para el tratmiento de una infección por V1H.

15. El uso de conformidad con la reivindicación 13, que comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o de una infección por VIH, seleccionado del grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la unión al VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la aparición o maduración del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH.