CN116745269A

CN116745269A - 用于治疗hiv的作为选择性细胞毒性剂的二氢喹唑啉-2-酮衍生物

Info

Publication number: CN116745269A
Application number: CN202180071070.4A
Authority: CN
Inventors: A·匡威索; A·埃尔马鲁尼; A·W·肖; D·N·亨特; A·福斯特; C·王; Y·张
Original assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Current assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Priority date: 2020-08-27
Filing date: 2021-08-25
Publication date: 2023-09-12

Abstract

本公开涉及式I的四氢喹唑啉衍生物以及它们用于选择性杀灭HIV感染的GAG‑POL表达细胞而不伴随对HIV原始细胞细胞毒性，以及用于治疗或预防HIV感染或者用于治疗、预防或延迟AIDS或AIDS相关复合物(ARC)的发作或进展的用途。

Description

用于治疗HIV的作为选择性细胞毒性剂的二氢喹唑啉-2-酮衍生物

背景技术

人类免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。在没有病毒抑制的情况下，携带HIV者表现出严重的免疫缺陷，这使他们高度易感使人衰弱并最终致命的机会性感染。多种临床上批准的抗逆转录病毒药物可供使用，其证明了病毒载量的对数减少。经治疗的患者有获得突变的风险，这会使他们体内的病毒对可用的疗法产生耐药性，并且当疗法被取消时，看到病毒血症迅速反弹，这表明目前的方案不是有疗效的。

HIV是一种逆转录病毒，其生命周期涉及将病毒RNA基因组经由称为逆转录酶的酶逆转录成DNA，然后经由病毒编码的整合酶将DNA副本整合到宿主染色体DNA中。使用宿主细胞机制结合病毒辅助蛋白，病毒RNA经转录，并且病毒蛋白经翻译。许多病毒蛋白包含在GAG和GAG-POL多蛋白中，其中GAG含有结构蛋白，GAG-POL由GAG羧基末端附近的移码产生并且除了结构蛋白外，还含有蛋白酶(PR)、逆转录酶(RT)和整合酶(IN)病毒酶。GAG和GAG-POL通过在病毒体从受感染细胞的出芽期间发生的成熟过程被切割成单个蛋白质。此时，GAG-POL二聚，并且现在GAG-POL二聚体内的二聚HIV PR形成活性酶，该活性酶可以将自身从多蛋白中裂解出来并催化进一步裂解以形成剩余的病毒酶和结构蛋白。

可获得的抗逆转录病毒药物通过在病毒生命周期的不同阶段阻断病毒发挥作用。例如，逆转录酶抑制剂靶向病毒逆转录酶并防止RNA基因组复制到DNA中，整合酶抑制剂阻断经复制的DNA整合到宿主细胞中的能力，以及蛋白酶抑制剂防止病毒成熟，使得从使用蛋白酶抑制剂处理的细胞产生的病毒粒子是不成熟的且无传染性。一旦整合发生，细胞就会被感染，直到其通过正常的细胞死亡途径、由于病毒因素导致的加速死亡或被免疫系统靶向而死亡。虽然大多数受感染细胞预计会在感染后约2天内死亡，但当去除疗法后病毒血症的快速反弹表明，即使经过多年治疗，受感染细胞仍然存在(参见，例如，J.B.Dinoso etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2009,106(23):9403-9408)。即使在抗逆转录病毒治疗期间也会保留的这些潜伏感染和/或持续病毒表达细胞统称为HIV库(reservoir)，是携带HIV者需要终身治疗并保持高水平的依从性，以将病毒维持在检测不到的水平。因此，能够选择性杀灭HIV感染细胞的新疗法将为HIV感染提供新的治疗选择。用能加速HIV感染细胞死亡并减少患者体内持续存在的病毒感染细胞总数的化合物进行治疗，有可能减少HIV抑制个体的残余病毒血症，并解决与慢性病毒感染相关的并发症，诸如慢性炎症、免疫功能障碍、加速老化，心血管疾病(CVD)、中枢神经系统(CNS)及其他组织和末端器官损伤。此外，用可以清除剩余HIV库的化合物进行治疗可以延长病毒缓解治疗期，并在HIV治疗策略中发挥作用。

发明内容

本公开涉及四氢喹唑啉衍生物及其作为细胞杀灭剂的HIV靶向活化剂的用途，该细胞杀灭剂加速HIV GAG-POL表达细胞的死亡而不伴随对HIV原始细胞的细胞毒性。因此，本文公开的化合物可用于治疗或预防HIV感染，或者用于治疗、预防或延迟HIV或HIV相关复合物(ARC)的发作或进展。此外，该化合物可用于选择性杀灭感染HIV的受试者中HIV感染的GAG-POL表达细胞。还提供了包含本公开的化合物的组合物和使用方法。

具体实施方式

本公开涉及四氢喹唑啉衍生物化合物及其用于加速HIV GAG-POL表达细胞的死亡而不伴随对HIV原始细胞的细胞毒性的用途。在不存在诸如来自本发明的那些的化合物的情况下，蛋白酶(PR)活化发生在病毒成熟期间，并且细胞质中成熟PR的浓度是有限的。相比之下，本发明的化合物通过与未成熟的RT结合位点结合来催化受感染细胞内的GAG-POL二聚化，并在出芽前触发宿主感染细胞内HIV PR酶的过早活化，从而促进所需的表型。结果，PR裂解细胞内的宿主底物，导致细胞毒性和细胞死亡。这种作用可以在HIV蛋白酶抑制剂，诸如印地那韦(indinavir)或达芦那韦(darunavir)的存在被阻断，从而证明HIV蛋白酶在这一过程中的作用。

本文公开的化合物也具有作为非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的活性，这是由于HIV中成熟和未成熟RT口袋之间的同源性，该同源性允许化合物与病毒RT酶活性位点附近的成熟疏水口袋结合。与成熟RT的结合导致对酶活性的抑制和DNA前病毒的产生，这防止原始CD4+T细胞的感染。

虽然NNRTI对RT和GAG-POL的二聚化的影响已被记录在案(Tachedjian et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2001,98(13):7188；Tachedjian et al.FEBS Lett.2005,579:379；Figueiredo et al.PLOS Path.2006,2(11):1051；Sudo et al.J.Virol.2013,87(6):3348)，但是Jochmans等人首次报道了由于增强的二聚化而对HIV感染细胞的选择性杀灭(Jochmans et al.Retrovirology 2010,7:89)。该作者生成的数据显示了在慢性感染的MT-4细胞、PBMC和CD4+细胞中的这些影响。基于测试分子的效力，他们得出结论：“这些数据为靶向药物诱导消除产生HIV的细胞提供了概念证明。虽然NNRTI本身可能不足以用于治疗应用，但这些结果为开发利用这种作用机制的药物提供了基础”。最近，Zerbato等人测量NNRTI在HIV潜伏期的原代细胞模型中的活性(Zerbato et al.Antimicrob.AgentsChemother.2017,61(3))。他们发现，与其他种类的抗逆转录病毒药物相比，某些NNRTI在病毒产生方面显著减少，并推断这是由于这些化合物消除表达HIV GAG-POL蛋白的细胞。最近，在他们的论文中，Trinité等人(Trinitéet al.,Retrovirology,2019,16(17))指出，NNRTI诱导的PR活化会触发多产地感染HIV的静息或活化T细胞的凋亡细胞死亡。

本公开涉及式I的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为O或S；

R²为-H或者未被取代的或被1至17个F取代的-C_1-8烷基；

R³为卤素或-C_1-8烷基；

R⁴为-C_1-8烷基或C_3-6环烷基；

R⁵为-H、卤素、-CN、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C(O)OC_1-8烷基或-C(O)NR⁸R⁹；

R⁶为-H或卤素；

R⁷为-H或卤素；

表示由所述环中的氮原子连接到-C(R⁷)-中的碳原子的6-元杂环状环，其中所述6-元杂环状环选自吡啶酮、嘧啶酮、嘧啶二酮、吡嗪酮、吡嗪二酮和哒嗪酮，其中每个环是未被取代的或被至多为化合价所允许的最大数的一个或多个、在每次出现时独立地选自以下的取代基取代：

(i)卤素，(ii)-NR⁸R⁹，(iii)-CN，

(iv)未被取代或被1至8个在每次出现时独立地选自-OH或卤素(例如，F、Cl或Br)的取代基取代的-C_1-8烷基，

(v)未被取代或被1至8个在每次出现时独立地选自-OH或卤素(例如，F、Cl或Br)的取代基取代的-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基，和

(vi)未被取代或被2至5个在每次出现时独立地选自-OH或卤素的取代基取代的-C_3-6环烷基，

(vii)未被取代或被1至8个在每次出现时独立地选自-OH和卤素的取代基取代的-OC1-8烷基；

R8为-H或者未被取代或被1至8个在每次出现时独立地选自-OH和卤素的取代基取代的-C_1-8烷基；且

R9为-H或者未被取代或被1至8个在每次出现时独立地选自-OH和卤素的取代基取代的-C_1-8烷基。

在本公开的实施方案1中是式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-H或者未被取代的或被1至13个F取代的-C_1-6烷基；或者在其一类中，R2为-H或者未被取代的或被1至7个F取代的-C_1-3烷基；或者在其另一类中，R2为-H、-CH3或-CH2CH3。

在本公开的实施方案2中是式I或实施方案1的化合物，及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中R3为卤素或-C_1-6烷基；或者在其一类中，R3为F、Cl、Br或C1-3烷基；或者在其另一类中，R3为F或-CH3。

在本公开的实施方案3中是式I、实施方案1或或实施方案2的化合物，及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中R4为-C_1-6烷基或-C_3-6环烷基，或者在其一类中，R4为-C1-4烷基或C3-5环烷基；或者在其另一类中，R4为环丙基-C1-4烷基。

在本公开的实施方案4中是式I、实施方案1、实施方案2或实施方案3的化合物，及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中R5为-H、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基或-C(O)NR8R9。在其一类中，R5为-H、F、Cl、Br、-CN或-C1-3烷基-C(O)O-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基或-C(O)NR8R9；或者在其另一类中，R5为-H、F、Cl、Br或-CH3。

在本公开的实施方案5中是式I、实施方案1、实施方案2、实施方案3或实施方案4的化合物，及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中R6为-H、F、Cl或Br；或者在其另一类中，R6为-H或F。

在本公开的实施方案6中是式I、实施方案1、实施方案2、实施方案3、实施方案4或实施方案5的化合物，及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中R7为-H、F、Cl或Br；或者在其另一类中，R7为-H或F。

在本公开的实施方案7中是式I、实施方案1、实施方案2、实施方案3、实施方案4、实施方案5或实施方案6的化合物，及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中R⁸和R⁹各自独立地选自(i)-H或者未被取代或被1至6个在每次出现时独立地选自-OH和卤素的取代基取代的-C_1-6烷基；(ii)-H或者未被取代或被1至3个在每次出现时独立地选自-OH和卤素的取代基取代的-C_1-6烷基；或(iii)-H或CH3。在其另一类中，卤素为F或Cl。

在本公开的实施方案8中是式I、实施方案1、实施方案2、实施方案3、实施方案4、实施方案5、实施方案6或实施方案7的化合物，及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中R1为O。

在本公开的实施方案9中是式I、实施方案1、实施方案2、实施方案3、实施方案4、实施方案5、实施方案6或实施方案7的化合物，及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中R1为S。

在本公开的实施方案10中是式I、实施方案1、实施方案2、实施方案3、实施方案4、实施方案5、实施方案6、实施方案7、实施方案8或实施方案9的化合物，及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中

选自：/>

R^a为(i)-H或(ii)-C1-6烷基，例如-C1-3烷基-CH3；

R^b为(i)-H，(ii)卤素，例如，-F或-Cl，(iii)-C_1-6烷基，例如，-C1-3烷基或-CH₃；或(iv)-OC_1-6烷基，例如，-OC_1-3烷基-OCH₃；

R^c为(i)-H，(ii)卤素，例如，-F或-Cl，(iii)-NR⁸R⁹，例如，-NH₂，(iv)-CN，(v)未被取代或被-OH取代的-C_1-6烷基，例如，-C_1-3烷基或-CH₃，(vi)被1至13个F取代的-C_1-6烷基，例如，-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₂CH₃、-CH(F)-CF₃或-CH₂CF₃，(vii)-OC_1-6烷基，例如，-OC_1-3烷基或-OCH₃，(viii)-C_1-3烷基-O-C_1-3烷基，例如，-CH₂-O-CH₃，(ix)-C_3-6环烷基，例如，环丙基，(x)-C(O)OR⁸，(xi)-CONR⁸R⁹或者(xii)-COR⁸；且

R^d为(i)-H，(ii)-CN，(iii)卤素，例如，-F或-Cl，(iv)-NR⁸R⁹，例如，-NH₂，(v)未被取代或被-OH取代的-C_1-6烷基，例如，-C_1-3烷基或-CH₃，或者(vi)-OC_1-6烷基，例如，-OC_1-3烷基或-OCH₃。

在本公开的另一个实施方案中是式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有下式II：

或其药学上可接受的盐，

其中R³、R⁵、R⁶和如式I中所限定。

在本公开的实施方案11中是式II的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³为卤素或-C_1-6烷基，或者在其一类中，R³为F、Cl、Br或C_1-3烷基；或者在其另一类中，R³为-F或-CH₃。

在本公开的实施方案12中是式II或实施方案11的化合物，及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中R⁵为H、卤素、-CN、-C_1-6烷基或-C_2-6烯基，或者在其一类中，R⁵为-H、F、Cl、Br、-CN或-C_1-3烷基；或者在其另一类中，R⁵为-H、F、Cl、Br、-CN或-CH₃。

在本公开的实施方案13中是式II、实施方案11或实施方案12的化合物，及其每一类，或其药学上可接受的盐，其中R6为-H、F、Cl或Br；或者在其一类中，R6为-H或F。

在本公开的实施方案14中是式II、实施方案11、实施方案12或实施方案13的化合物，及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中：

R^a为(i)-H或(ii)-C1-6烷基，例如-C1-3烷基-CH3；

R^b为(i)-H，(ii)卤素，例如，-F或-Cl，(iii)-C_1-6烷基，例如，-C1-3烷基或-CH3；或(iv)-OC_1-6烷基，例如，-OC1-3烷基-OCH3；

R^c为(i)-H，(ii)卤素，例如，-F或-Cl，(iii)-NR⁸R⁹，例如，-NH2，(iv)-CN，(v)未被取代或被-OH取代的-C_1-6烷基，例如，-C1-3烷基-CH3，(vi)被1至13个F取代的-C_1-6烷基，例如，-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CH3、-CH(F)-CF3或-CH2CF3，(vii)-OC_1-6烷基，例如，-OC1-3烷基或-OCH3，(viii)-C_1-3烷基-O-C_1-3烷基，例如，-CH2-O-CH3，(ix)-C_3-6环烷基，例如，环丙基，(x)-C(O)OR⁸，(xi)-CONR⁸R⁹或者(xii)-COR⁸；且

R^d为(i)-H，(ii)-CN，(iii)卤素，例如，-F或-Cl，(iv)-NR⁸R⁹，例如，-NH2，(v)未被取代或被-OH取代的-C_1-6烷基，例如，-C_1-3烷基或-CH3，或者(vi)-OC_1-6烷基，例如，-OC1-3烷基或-OCH3。

在本公开的实施方案15中是式I的化合物及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中：R2为-H或-C1-3烷基；R3为-F或-CH3；R4为环丙基或-C1-6烷基；R5为-H、卤素、-CN或-CH3；R6为-H或卤素；R7为-H。在本公开的实施方案15A中是式II的化合物及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中：R3为-F或-CH3；R5为-H、卤素、-CN或-CH3；R6为-H或卤素。

在本公开的实施方案16中是式I、式II的化合物，或实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15中的每一种及其每一类，或前述的药学上可接受的盐，其中：

选自：/>

R^a为-H或-CH3；

R^b为-H、-CH3、-OCH3或卤素；

R^c为(i)-H，(ii)卤素，(iii)-NH2，(iv)-CN，(v)未被取代或被-OH取代的-CH3，(vi)-CH2-O-CH3，(vii)环丙基，(viii)被1至7个-F取代的-C_1-3烷基，例如-，CH2F、-CHF2或-CF3；或(ix)-OCH3；且

R^d为(i)-H，(ii)卤素，(iii)-NH2，或(iv)未被取代或被-OH取代的CH3。

本发明涉及本文中的式I化合物，并包括式I和II的化合物及其所有实施方案、实施例、类别和子类别，并包括本文中实施例的化合物。本发明进一步涉及式I的化合物，其为中性化合物或其盐(当这些盐是可能的时)，包括药学上可接受的盐。

术语“例如(e.g.)”的意思是“比如(for example)”。当本文中使用术语“例如，”或“比如”时，所列举的实例旨为说明性的，而不是所有相关实施例的详尽列表。术语“即”的意思是“就是说”。

如本文所用，“烷基”是指在指定范围内具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C_1-8烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基中的每一个，包括其直链或支链异构体。“C_1-8烷基”包括“C_1-6烷基”基团以及链中具有7或8个碳的直链和支链烷基。

术语“C_1-6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基中的每一个，包括所有或每个可能的异构体，并包括己基和戊基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基(丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，统称为“C₄烷基”；Bu＝丁基)，正丙基和异丙基(丙基、异丙基，统称为“C₃烷基”；Pr＝丙基)、乙基(Et)和甲基(Me)。“C_1-4烷基”具有1、2、3或4个碳原子，包括正-、异-、仲-和叔-丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基中的每一种。“C_1-3烷基”具有1、2或3个碳原子，并包括正丙基、异丙基、乙基和甲基中的每一种。

术语“烯基”是指含有一个碳-碳双键并具有指定范围内的碳原子数的单价直链或支链脂族烃基。因此，例如，“C_2-6烯基”是指己烯基和戊烯基异构体中的所有或每一种，以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基(ethenyl/vinyl)。“C_2-8烯基”包括“C_2-6烯基”基团加上链中具有7或8个碳的直链和支链烯基。

“环烷基”是指具有指定范围内的碳原子的指定数目的环化烷基环。因此，例如，“C_3-6环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基中的每一种，而“C_3-4环烷基”则包括环丙基和环丁基中的每一种。

“卤素(halo或halogen)”是指氯、氟、溴或碘。氯、氟和溴是一类感兴趣的卤素，尤其是氟和氯。

“HIV原始()细胞”是指未感染HIV的细胞。

“相容性抗HIV剂”是指除HIV蛋白酶抑制剂外的抗HIV剂。

“潜伏逆转剂”(LRA)是特别是在人类中能够在HIV(例如HIV-1)感染的细胞中重新激活潜伏的HIV(例如，HIV-1)的药物。

“稳定”化合物是可以经制备和分离的化合物，其结构和性质保持或可以使其在足够长的时间内保持基本不变以允许将该化合物用于本文所述目的(例如，对受试者进行治疗性或预防性施用)。本公开的化合物限于式I及其实施方案所包含的稳定化合物。例如，式I中定义的某些部分可以是未被取代的或被取代的，而后者旨在包含该部分在化学上可能的并且导致稳定化合物的取代模式(即，取代基的数量和种类)。

本公开包括单独的非对映异构体，特别是差向异构体，即具有相同化学式但在单个原子周围的空间排列不同的化合物。本公开还包括所有比例的非对映异构体的混合物，特别是差向异构体的混合物。本公开包括在不对称中心和可能存在于式I化合物中的任何另外的不对称中心具有(R)或(S)立体构型的式I化合物，以及它们的立体异构混合物。本公开的实施方案还包括富含51％或更多的对映异构体之一的对映体混合物，包括例如60％或更多、70％或更多、80％或更多、或90％或更多的对映异构体之一。优选单一差向异构体。单个或单一对映异构体是指通过手性合成和/或使用通常已知的分离和纯化技术获得的对映异构体，其可以是100％的一种对映异构体，或者可以含有少量(例如，10％或更少)的相反对映异构体。因此，单独的对映体是本公开的主题，其为纯形式，既为左旋对映体又为右旋对映体，以外消旋体的形式，以所有比例的两种对映异构体的混合物的形式。在顺式/反式异构的情况下，本公开包括顺式形式和反式形式以及这些形式的所有比例的混合物。

如果需要，可以通过常规方法分离混合物，例如通过色谱或结晶，通过使用立体化学均匀的合成起始材料或通过立体选择性合成，来进行单独立体异构体的制备。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式I化合物合成期间的中间步骤进行，或者可以对最终外消旋产物进行。绝对立体化学可以通过晶体产物或晶体中间体的X射线晶体学来测定，如果必要的话，晶体中间体用含有已知构型的立体中心的试剂进行衍生。或者，绝对立体化学可以通过振动圆二色性(VCD)光谱分析来测定。本公开包括所有这样的异构体，以及盐、溶剂化物(其包括水合物)，以及这些外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体的溶剂化盐及其混合物。

如本领域普通技术人员所认识到的，本公开的某些化合物可以作为互变异构体存在。这些化合物的所有互变异构体形式，无论是单独分离还是混合物中，都在本公开的范围内。例如，在杂环上允许氧代(＝O)取代基并且酮-烯醇互变异构是可能的情况下，可以理解的是，取代基实际上可能全部或部分以-OH形式存在。本文化合物的一些互变异构体的实例包括但不限于：

式I化合物中的原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人工富集在具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于主要在自然界中发现的原子质量或质量数的特定同位素中。本公开旨在包括式I化合物的所有合适的同位素变体；例如氢(H)的不同同位素形式包括氕(¹H)和氘(²H)。氕是自然界中主要的氢同位素。氘的富集可以提供某些治疗优势，诸如增加体内半衰期或减少剂量要求，或者可以提供可用作生物样品表征标准的化合物。式I的同位素富集化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过类似于本文方案和实施例中描述的方法，使用合适的同位素富集试剂和/或中间体，在没有过度实验的情况下制备。

这些化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性并且在生物学上或其他方面不受欢迎的盐(例如，对其受体既不有毒也不有害)。当式I化合物含有一个或多个酸性基团或碱性基团时，本发明包括相应的药学上可接受的盐。

因此，含有酸性基团(例如，-COOH)的式I化合物可以根据本发明作为例如但不限于碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。此类盐的实例包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺的盐，诸如，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。含有一个或多个碱性基团的式I化合物，即可被质子化的基团，可根据本发明以其与无机或有机酸的酸加成盐的形式使用，例如但不限于与氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸等的盐。如果式I化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则本发明除了上述盐形式外，还包括内盐或内铵盐(两性离子)。盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法从式I化合物中获得，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中的组合，或者通过与其他盐的阴离子交换或阳离子交换获得。本发明还包括式I化合物的所有盐，这些盐由于低的生理相容性而不直接适用于药物中，但可以用作例如化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。

本公开包括由式I化合物或其盐的化合物组成的任何组合物，包括例如但不限于由所述化合物与一种或多种可以称为“共晶”的另外的分子和/或离子组分缔合而成的组合物。本文中使用的术语“共晶”是指固相(可以是晶体，也可以不是晶体)，其中两种或更多种不同的分子和/或离子组分(通常以化学计量比)通过非离子相互作用保持在一起，所述非离子相互作用包括但不限于氢键、偶极-偶极相互作用、偶极-四极相互作用或分散力(范德华)。不同组分之间没有质子转移，固相既不是简单的盐也不是溶剂化物。关于共晶的讨论可以在例如S.Aitipamula et al.,Crystal Growth and Design,2012,12(5),pp.2147–2152中找到。

此外，本公开的化合物可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，因此式I化合物及其盐的所有无定形和结晶形式及其混合物都应包括在本公开的范围内。此外，本公开的一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂合物。本公开的化合物的这种溶剂化物和水合物，特别是药学上可接受的溶剂化物或水合物，以及这些化合物的未溶剂化和无水形式，同样包含在由式I定义的化合物及其药学上可接收的盐的范围内。

因此，本发明涉及式I化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐、其实施方案和本文所述和要求保护的特定化合物，包括所有可能的立体异构体、互变异构体、物理形式(例如，无定形和结晶形式)、共晶形式、溶剂化物和水合物形式，以及在这些形式是可能的情况下的前述形式的任何组合。

本公开的另一实施方案是式I化合物，其中该化合物或其盐为实质上纯的形式。如本文所用，“实质上纯”意指含有式I化合物或其盐的产物(例如，从提供化合物或盐的反应混合物中分离的产物)的适当地至少约60wt.％，通常至少约70wt.％，优选至少约80wt.％，更优选至少约90wt.％(例如，约90wt.％至约99wt.％)，甚至更优选至少约95wt.％(例如，约95wt.％至约99wt.％，或约98wt.％至100wt.％)，最优选至少约99wt.％(例如，100wt.％)由该化合物或盐组成。化合物和盐的纯度水平可以使用标准分析方法诸如高效液相色谱法和/或质谱法或NMR技术来测定。如果采用超过一种的分析方法，并且这些方法在所测定的纯度水平上提供了实验上的显著差异，则提供最高纯度水平的方法起决定。100％纯度的化合物或盐是通过标准分析方法测定的不含可检测杂质的化合物或盐。对于具有一个或多个不对称中心并且可以作为立体异构体的混合物出现的本发明化合物，实质上纯的化合物可以是立体异构体实质上纯的混合物或实质上纯的单个立体异构体。

本文的式I化合物及其药学上可接受的盐可用于在HIV感染的细胞中引发GAG-POL二聚化，从而选择性地杀灭HIV感染的GAG-POL表达细胞，而不伴随对HIV原始细胞的细胞毒性，本文称为TACK(细胞杀灭的靶向活化剂)活性，或更具体地HIV TACK活性。HIV TACK或TACK以前也被称为小分子活化细胞杀灭(SMACK)。因此，式I化合物及其药学上可接受的盐可用于：

(i)一种用于治疗或预防HIV感染的方法，或者用于治疗、预防或延迟有需要的人类受试者的AIDS或ARC的发作或进展的方法，所述方法包括向该人类受试者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；

(ii)一种用于引发有需要的人类受试者的HIV感染细胞中的GAG-POL二聚化的方法，该方法包括向该人类受试物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；和/或

(iii)一种选择性杀灭人类受试者中HIV感染的GAG-POL表达细胞而不伴随对HIV原始细胞的细胞毒性的方法，该方法包括向该人类受试物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；和/或

(iv)一种用于增强对人类受试者中HIV病毒血症的抑制的方法，该人类受试者的病毒血症正通过施用一种或多种相容性HIV抗病毒剂而被抑制，该方法包括向该人类受试者另外施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

此外，式I化合物及其药学上可接受的盐可用于上述方法(i)、(ii)、(iii)或(iv)中的任何一种，进一步包括向人类受试者施用有效量的一种或多种相容性HIV抗病毒剂，该HIV抗病毒剂选自核苷或核苷酸HIV逆转录酶抑制剂，核苷逆转录酶易位抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、附着后抑制剂和潜伏逆转剂。在上述(i)、(ii)、(iii)或(iv)的方法中，除了用一种或多种相容性HIV抗病毒剂治疗外，人类受试者还可以用式I化合物或其药学上可接受的盐来治疗。

式I化合物及其药学上可接受的盐也可用于增强人类受试者中HIV病毒血症的抑制的方法，该人类受试者的病毒血症正通过施用一种或多种相容性HIV抗病毒剂来抑制，该方法包括向该人类受试者另外施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本公开的其他实施方案包括以下内容：

(a)一种药物组合物，其包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接收的载体。

(b)一种药物组合物，其包含通过将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接收的载体组合(例如，混合)制备的产物。

(c)根据(a)或(b)的药物组合物，其进一步包含有效量的一种或多种相容性抗HIV剂，该抗HIV剂选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂和潜伏逆转剂。

(d)根据(c)所述的药物组合物，其中该相容性抗HIV剂选自下组中的一种或多种抗病毒剂：核苷或核苷酸HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶易位抑制剂、非核苷HIV逆转录蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、附着后抑制剂和潜伏逆转剂。

(e)一种组合，其为(i)式I化合物或其药学上可接受的盐和(ii)一种或多种选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂和潜伏逆转剂的相容性抗HIV剂；其中该化合物和该相容性抗HIV剂各自以使该组合有效治疗或预防HIV感染，或者有效治疗、预防或延迟AIDS或ARC的发作或进展的量使用。

(f)根据(e)的组合，其中该相容性抗HIV剂是选自核苷或核苷酸HIV逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶易位抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制物、HIV整合酶抑制物，HIV融合抑制剂，HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、附着后抑制剂和潜伏逆转剂的抗病毒剂。

(g)一种在HIV感染的细胞中引发GAG-POL二聚化的方法，一种选择性杀灭HIV感染的GAG-POL表达细胞而不伴随对HIV原始细胞的细胞毒性的方法，和/或一种用于治疗或预防HIV感染，或者用于治疗、预防或延迟AIDS或ARC的发作或进展的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

(h)根据(g)的方法，其中式I化合物或其药学上可接受的盐与有效量的选自核苷或核苷酸HIV逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶易位抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制物、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、附着后抑制剂和潜伏逆转剂的至少一种相容性HIV抗病毒剂组合施用。

(i)根据(g)或(h)的方法，包括向受试者施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或者(e)或(f)的组合。

(j)式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于以下的药物中的用途：(1)在受试者的HIV感染细胞中引发GAG-POL二聚化；(2)选择性杀灭受试者中HIV感染的GAG-POL表达细胞，而不伴随对HIV原始细胞的细胞毒性；(3)治疗或预防受试者的HIV感染；(4)治疗、预防或延迟受试者的AIDS或ARC的发作或进展；(5)在正在经历用相容性抗HIV剂治疗的受试者中增强对HIV病毒血症的抑制，和/或(6)在其病毒血症正通过施用一种或多种相容性HIV抗病毒剂而被抑制的受试者中增强对HIV病毒血症的抑制。

(k)式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于(1)在受试者的HIV感染细胞中引发GAG-POL二聚化；(2)选择性杀灭受试者中HIV感染的GAG-POL表达细胞，而不伴随对HIV原始细胞的细胞毒性；(3)治疗或预防HIV感染；(4)治疗、预防或延迟AIDS或ARC的发作或进展；(5)在正在经历用相容性抗HIV剂治疗的受试者中增强对HIV病毒血症的抑制，和/或(6)在其病毒血症正通过施用一种或多种相容性HIV抗病毒剂而被抑制的受试者中增强对HIV病毒血症的抑制。

本发明的另外的实施方案包括前述段落中阐述的药物组合物、方法和用途中每一者，其中所采用的式I化合物或其盐实质上是纯的。关于包含式I化合物或其盐以及药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂的药物组合物，应当理解，术语“实质上纯的”是指式I化合物或其盐本身。

在本公开的另一实施方案中，是本文所述的药物组合物、方法、药物、用途和组合，其中感兴趣的HIV是HIV-1。因此，例如，在使用式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、方法、药物、用途和组合中的任一者中，该化合物或其盐以对HIV-1有效的量使用；并且当与一种或多种相容性抗HIV剂组合使用时，每种这样的另外的剂是相容性HIV-1抗病毒剂，其选自例如但不限于核苷或核苷酸HIV逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶易位抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制物、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、附着后抑制剂和潜伏逆转剂。

关于式I化合物的术语“施用”及其变体(例如，“给予”化合物)是指将该化合物提供给需要治疗或预防的个体，并且包括自我施用和由另一个人或任何其他方式向患者施用。当一种化合物与一种或多种其他活性剂(例如，用于治疗或预防HIV感染或AIDS的抗病毒剂)组合提供时，“施用”及其变体均被理解为包括在同一时间或不同时间提供该化合物和其他药剂。当组合的药剂同时被施用时，它们可以在单一组合物中一起被施用，也可以单独被施用。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定成分的产品，以及由指定成分组合而成的任何产品。适合于包含在药物组合物中的成分是药学上可接受的成分，这意味着这些成分必须相互兼容，并且对其受体不是有害的。

本文中使用的术语“受试者”或“患者”是指作为治疗、观察或实验对象的人类(或“人”)。要用HIV TACK剂治疗的患者的实例包括但不限于已感染HIV的患者和/或HIV病毒载量已被抑制和/或在HIV TACK治疗时被认为检测不到的HIV感染患者。要用HIV TACK剂治疗的患者还包括但不限于使用HIV TACK剂预防HIV感染或在潜在暴露于HIV后进行暴露后预防以防止变成感染的那些患者。

“预防”包括暴露前预防(PrEP)和暴露后预防(PEP)中的每一种，PrEP即使用式I化合物或其药学上可接受的盐来预防未患有HIV的人感染HIV，PEP即在潜在暴露于HIV之后使用式I化合物或其药学上可接受的盐来防止感染HIV。

如本文使用的术语“有效量”是指足以在HIV感染的细胞中引发GAG-POL二聚化和选择性杀灭HIV感染的GAG-POL表达细胞而不伴随对HIV原始细胞的细胞毒性的化合物的量；和/或在施用后发挥治疗作用和/或发挥预防作用。“有效量”的一个实施方案是“治疗有效量”，其是有效选择性杀灭HIV感染的GAG-POL表达细胞，有效治疗HIV感染，或用于治疗、预防或延迟HIV感染患者的AIDS或ARC的发作或进展的化合物的量。“有效量”的另一个实施方案是“预防有效量”，其是有效预防HIV感染或预防HIV感染患者的AIDS或ARC的化合物的量。应当理解，有效量可以同时是治疗有效量，例如用于治疗HIV感染，和预防有效量，例如用于预防或降低感染HIV的受试者患AIDS或ARC的风险。

在本发明的组合疗法中，有效量可以指每种单独的药剂或作为整体的组合，其中在组合中施用的所有药剂的量一起是有效的，但是其中该组合的组分剂可以以或可以不以如果单独施用则被认为对该组分剂有效的有效量单独存在。

在本发明的方法中(即，选择性杀灭HIV感染的GAG-POL表达细胞，HIV治疗感染，预防HIV感染或者治疗、预防或延迟AIDS或ARC的发作或进展以及本文所述的其他方法)，本发明的化合物或其盐，可以借助于使活性剂与药剂的作用位点接触的方式施用。它们可以通过可与药物联合使用的常规方法施用，作为单独的治疗剂或治疗剂的组合。该化合物可以自身施用，但通常用基于所选择的施用途径和标准药物实践选择的药物载体施用。本发明的化合物可以例如以含有有效量的化合物和常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的药物组合物的单位剂量形式经口(例如，经由片剂或胶囊)、非肠道(包括皮下注射、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾或经直肠施用。该化合物也可以经由可植入的药物递送装置施用，该药物递送装置适于在延长的时间段内提供有效量的该化合物或该化合物的药物组合物。

制剂

适合口服施用的固体制剂(例如，粉末、丸剂、胶囊剂和片剂)可以根据本领域已知的技术制备，并且可以使用诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体赋形剂。适用于口服施用的液体制剂(例如，悬浮液、糖浆、酏剂等)可以根据本领域已知的技术制备，并且可以使用常用介质中的任一者，诸如水、二醇、油、醇等。非肠道组合物可以根据本领域已知的技术制备，并且通常使用无菌水作为载体和任选的其他成分，诸如溶解助剂。可注射溶液可以根据本领域已知的方法制备，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或含有盐水和葡萄糖混合物的溶液。可植入组合物可以根据本领域已知的方法制备，其中载体包括活性化学成分与聚合物和合适的赋形剂，或者利用可植入装置进行药物递送。适用于制备用于本发明的药物组合物的方法和适用于所述组合物的成分的进一步描述提供于由医药出版社和费城科学大学的费城药学院(Pharmaceutical Press and Philadelphia College ofPharmacy at University of the Sciences)出版的雷明顿-药物科学与实践(Remington-The Science and Practice of Pharmacy)，第22版，2012，ISBN 978 0 85711-062-6及之前的版本。

可以利用导致药物过度饱和和/或快速溶解的式I化合物的制剂来促进口服药物吸收。引起药物过度饱和和/或快速溶解的制剂方法包括但不限于纳米颗粒系统、无定形系统、固溶体、固体分散体和脂质系统。这种制剂方法和制备它们的技术是本领域已知的。例如，固体分散体可以使用赋形剂和综述(例如，A.T.M.Serajuddin,J Pharm Sci,88:10,pp.1058-1066(1999))中描述的方法制备。基于磨损和直接合成的纳米颗粒系统也在综述诸如Wu等人(F.Kesisoglou,S.Panmai,Y.Wu,Advanced Drug Delivery Reviews,59:7pp.631-644(2007))中进行了描述。

式I化合物可以以每天例如1-20mg/kg、或1-10mg/kg、或约5mg/kg哺乳动物(例如人)体重的剂量范围施用，或以其他适当的时间间隔以单剂量或分剂量施用。式I化合物可以以每天0.001至2000mg的剂量范围以单剂量或分剂量施用。剂量范围的实例为每天0.01至1500mg，或每天0.1至1000mg，以单剂量或分剂量经口或通过其他施用途径施用。

对于口服(例如，片剂或胶囊)或其他施用途径，剂量单位可以含有100mg至1500mg的活性成分，例如但不限于100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500毫克的活性成分用于对待治疗患者的剂量进行症状性调整。此外，该化合物可以配制成口服制剂，用于立即或改性释放，诸如延长或控制释放。当式I化合物以盐的形式施用时，以毫克或克为单位的化合物的量是基于化合物的游离形式(即，非盐形式)。

每日施用可以经由任何合适的施用途径，但优选经由口服施用，并且可以是在每个24小时时期内在交错时间的单剂量或超过一次剂量(每日分剂量)。每种剂量可以适当地使用一个或多个剂量单位来施用。

对于任何特殊患者的特定剂量水平和剂量频率可能是不同的，并将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特殊病症的严重程度以及正在接受治疗的宿主。在一些情况中，取决于化合物的效力或个体反应，可能有必要向上或向下偏离给定剂量。施用的量和频率将根据主治临床医生考虑这些因素的判断进行调节。

“抗HIV剂”是指直接或间接有效抑制HIV、治疗或预防HIV感染和/或治疗、预防或延迟AIDS或ARC的发作或进展的任何药剂。应理解，抗HIV剂有效质量、预防或延迟HIV感染或AIDS和/或由此引起或与之相关的疾病或病症的发作或进展。本公开另外涉及式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种相容性抗HIV剂，即不包括HIV蛋白酶抑制剂的抗HIV剂的用途(也称为“相容性HIV抗病毒剂”)。例如，式I化合物可以与有效量的一种或多种相容性抗HIV剂组合施用，该抗HIV剂选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或可用于治疗HIV感染或AIDS的疫苗。与本公开的化合物组合使用的合适的相容性HIV抗病毒剂包括但不限于如下所示的表A中列出的那些：

表A：用于治疗HIV感染或AIDS的抗病毒剂

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AI＝附着抑制剂；EI＝进入抑制剂；FI＝融合抑制剂；InSTI＝整合酶抑制剂；NRTI＝核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂；NNRTI＝非核苷逆转录酶抑制剂；NRTTI＝核苷逆转录酶易位抑制剂。表A中列出的一些药物是以盐的形式使用的；例如硫酸阿巴卡韦、甲磺酸德拉韦定。

由HIV-TACK剂引发的TACK效应取决于病毒Gag-Pol的表达。因此，当与HIV-TACK疗法一起使用时，增强感染细胞中Gag-Pol的产生和/或激活包含潜伏HIV库的细胞中的病毒表达的另外的活性剂，诸如潜伏逆转剂(“LRA”或“LRAs”)，可能会增强TACK效应。本公开还涉及式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种LRA的用途。例如，式I化合物可以与有效量的一种或多种LRA组合施用，用于治疗HIV感染或AIDS。与本公开的化合物组合使用的LRA的实例包括但不限于：表观遗传修饰物，诸如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂和组蛋白甲基转移酶抑制剂；蛋白激酶C(PKC)激动剂，诸如prostratins，苔藓抑素(bryostatin)或巨大戟醇(ingenol)；P-TEFb释放的诱导剂，诸如BET抑制剂(例如，JQ1或一类可逆结合溴区结构域和末端外基序(Bromodomain and Extra-Terminal motif，BET)蛋白BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT的药物)；C-C趋化因子受体5型(CCR5)的拮抗剂；非经典NF-κB途径的诱导剂(例如，第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂(SMAC)模拟物或凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂；蛋白酶体抑制剂；toll样受体(TLR)激动剂；丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激动剂；Ak菌株转化/蛋白激酶B(AKT/PKB)途径激活剂；细胞因子和免疫调节剂，诸如免疫检查点抑制剂，以及其他地方，诸如Bullen et al,NatureMedicine,20:425-429(2014)；；Ait-Ammar et al,Frontiers in Microbiology,10:3060(2019)；和Fujinaga et al,Viruses.12:11(2020)描述的那些。

可用作潜伏逆转剂的HDAC抑制剂的实例包括但不限于伏立诺他(vorinostat)、帕比司他(panabinostat)、罗米地辛(romidepsin)和丙戊酸。可用作潜伏逆转剂的DNMT抑制剂的实例包括但不限于5-氮杂-2′-胞苷和5-氮杂2′-脱氧胞苷。可用作潜伏逆转剂的HMT抑制剂的实例包括但不限于毛壳素、3-去氮腺嘌呤A、他泽司他(tazemetostat，EPZ-6438)、N-[(1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-4-丙基-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺(GSK-343)和2-环己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙酯)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺(UNC-0638)。可以用作潜伏期逆转剂的PKC激动剂的实例包括但不限于佛波酯(phorbolesters)，诸如prostratin和十四酰佛波乙酸酯(phorbol myristate acetate，PMA)，苔藓抑素-1和巨大戟醇。可用作潜伏逆转剂的BET抑制剂的实例包括但不限于JQ1((S)-叔丁基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2,4]三唑并[4,3-a][l,4]二氮杂卓-6-基)乙酸酯)、iBET和N-环己基-2-(4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-胺(UMB-136)。可用作潜伏逆转剂的CCR5拮抗剂的实例包括但不限于马拉韦罗。可用作潜伏逆转剂的非经典NF-κB途径的诱导剂和SMAC模拟物/IAP抑制剂的实例包括但不限于3,3'-[2,4-己二炔-1,6-二基双[氧基[(1S,2R)-2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基]]]双[N-甲基-L-丙氨酰基-(2S)-2-环己基甘氨酰基-L-脯氨酰胺(AZD5582)、Ciapavir、比瑞那帕(Birinapant)、LCL161和DEBIO1143/AT-406。可用作潜伏逆转剂的蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于硼替佐米(bortezomib)和伊沙佐米(ixazomib)。可用作潜伏逆转剂的TLR激动剂的实例包括但不限于TLR2激动剂Pam3CSK4、TLR7激动剂维沙莫德(vesatolimod)以及TLR9激动剂Lefitolimod(MGN1703)和CPG 7909。可用作潜伏逆转剂的MAPK激动剂的实例包括但不限于原花青素三聚体C1。可用作潜伏逆转剂的AKT通路激活剂的实例包括但不限于双硫仑(disulfiram)。可用作潜伏逆转剂的免疫调节细胞因子的实例包括但不限于IL-2、IL-7和IL-15，包括IL-15超级激动剂N-803。免疫检查点抑制剂的实例包括但不限于程序化细胞死亡蛋白1(PD1)抑制剂、程序化死亡配体1(PD-L1)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)和CD24Fc、由与人类免疫球蛋白G1(IgG1)Fc结构域连接的成熟人类分化糖蛋白簇24(CD24)的细胞外结构域组成的重组融合蛋白。

因此，与潜伏逆转剂一起使用的式I化合物或其药学上可接受的盐可用于：

(i)一种在人类受试者的HIV感染细胞(例如CD4 T细胞)中重新激活潜伏性HIV并引发GAG-POL二聚化的方法，其包括向受试者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和潜伏逆转剂；和/或

(ii)一种在人类受试者中重新激活潜伏性HIV并选择性杀灭HIV感染的GAG-POL表达细胞(例如，潜伏的HIV感染的CD4 T细胞或中央记忆CD4 T淋巴细胞)而不伴随对HIV原始细胞的细胞毒性的方法，其包括向受试者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和潜伏逆转剂。

本发明的化合物可以与任何一种或多种抗病毒药组合使用，例如但不限于表A中列出的那些，和/或任何一种或者多种LRA，例如但并不限于本文所述的LRA。

应当理解，本发明的化合物与相容性抗HIV药的组合的范围不限于表A中列出的HIV抗病毒药，而是原则上包括与任何可用于治疗或预防HIVAIDS或ARC的药物组合物的任何组合，HIV蛋白酶抑制剂除外。相容性HIV抗病毒药和其他活性剂通常将以其常规剂量范围和如本领域所报道的方案用于这些组合中，包括，例如，在当前的Physicians’DeskReference(美国医生桌上参考手册)，Thomson PDR，第70版(2016)，Montvale，NJ:PDRNetwork，或其先前版本中描述的剂量。本公开的化合物在这些组合中的剂量范围可以与上述的那些范围相同。

本发明的化合物也可用于制备和执行抗病毒化合物的筛选测定。例如，本发明的化合物可用于分离酶突变体，这是更强效抗病毒化合物的极好筛选工具。此外，本发明的化合物可用于建立或确定其他抗病毒药与GAG-POL内逆转录酶区域的结合位点，例如通过竞争性抑制。

本文中使用的以下首字母缩略词和缩写词具有所示含义：AcOH＝乙酸；aq＝水溶液；BisPin＝双(频哪醇合)二硼；CAN＝硝酸铈铵；d＝二重；DAST＝(二乙基氨基)三氟化硫；DCE＝1,2-二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMA＝二甲基乙酰胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMAP＝4-二甲氨基吡啶；DMP＝Dess-Martin高碘化物；DMSO＝二甲基亚砜；dppf＝1,1’-双(二苯基膦)二茂铁；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HIV＝人类免疫缺陷病毒；HPLC＝高效液相色谱法；hr或h＝小时；iPrOH＝异丙醇；L＝升；劳森(Lawesson’)试剂＝2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫-1,3,2,4-二硫代二膦杂环丁烷；LDA＝二异丙基氨基锂；LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；m＝多重态；Me＝甲基；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；MHz＝兆赫；min＝分钟；mL或mL＝毫升；mmol＝毫摩尔；MPLC＝中压液相色谱法；MS(ESI)＝质谱(电喷雾电离)；MsCl＝甲磺酰氯；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；NHS＝正常人血清；NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺；nBu＝正丁基；nM＝纳摩尔；NMR＝核磁共振；PE＝石油醚；Pin＝频哪醇硼酸酯；PMB＝4-甲氧基苄基；PMBCl＝4-甲氧基苄基氯；prep＝制备型；pTsOH＝对甲苯磺酸；RNA＝核糖核酸；s＝单重态；sat-aq＝饱和水溶液；sol＝溶液；t＝三重态；TBAF＝四-N-丁基氟化铵；TBSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯；t-Bu＝叔丁基；THF＝四氢呋喃；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；TLC＝薄层色谱法；TMS＝三甲基甲硅烷基；TMSCl＝三甲基甲硅烷基氯化物；Xphos＝2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯；XPhos Pd G2＝氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-二联苯)]钯(II)。

用于制备本发明化合物的若干方法在以下方案和实施例中进行描述。起始材料和中间体经购买或使用已知的程序制备，或如以下三个中间体(A、B和C)部分中以其他方式所示。在下面的方案中描述了式I化合物的常用路线。

方案1

方案1描述了用于制备式I化合物的方法。用中间体B部分中所示的步骤制备中间体B。使用合适的6元杂环(中间体C)的烷基化反应提供式I化合物。中间体C部分说明了C的合成。

对水分或空气敏感的反应在氮气或氩气下使用无水溶剂和试剂进行。使用微波辐射进行的反应通常使用Personal Chemistry制造的Emrys Optimizer或Biotage制造的引发器进行。溶液的浓缩在减压下在旋转蒸发器上进行。

通过通常用E.Merck预涂的TLC板、硅胶60F-254、层厚0.25mm进行的分析型薄层色谱法(TLC)或分析型液相色谱-质谱法(LC-MS)测定反应的进展。通常，使用的分析型LC-MS系统由具有正离子检测模式的电喷雾电离的Waters ZQ^TM平台和具有自动进样器的Agilent1100系列HPLC。柱通常为Waters Xterra MS C18，3.0×50mm，5μm或Waters AcquityBEH C18，1.0×50mm，1.7μm。流速为1mL/min，注射体积为10μL。UV检测范围为210至400nm。流动相由溶剂A(水加0.05％的TFA)和溶剂B(乙腈加0.05％的TFA)组成，梯度为100％溶剂A 0.7分钟，在3.75分钟内变为100％溶剂B，维持1.1分钟，然后在0.2分钟内恢复到100％溶剂A。在配备有TUV和MS检测器和Waters SQD质谱仪(Shimadzu 20UV 254和220nM)与Shimadzu 2010或2020质谱仪的Waters Classing Aquity系统上或配备有DAD/ELSD和G6110 MSD的Agilent1200 HPLC上使用以下条件之一进行LC/MS测定：1)AscentisExpress C18(3x50mm)2.7μm柱，使用含有A:0.05％三氟乙酸水溶液和B:0.05％三氟乙酸乙腈溶液的流动相，梯度为90:10(A:B)至5:95(A:B)6分钟，流速为1.8mL/min，在210nm下进行UV检测；2)Aquity BEH C18，(1.0x50mm)1.7μm柱，使用含有A:0.05％三氟乙酸水溶液和B:0.05％三氟乙酸乙腈溶液的流动相，梯度为90:10(A:B)至5:95(A:B)2分钟，流速为0.3mL/min，UV检测波长为215nm；3)AgilentYMC J'Sphere H-80(3x50mm)5μm柱，使用含有A:0.1％三氟乙酸的水溶液和B:乙腈的流动相，梯度为95:5(A:B)至0:100(A:B)3.6分钟，0:100(A:B)0.4分钟，流速为1.4mL/min，在254和220nm处进行UV检测，以及Agilent 1100四极质谱仪；4)Agilent TC-C18(2.1x50mm)5μm柱，使用含有A:0.0375％三氟乙酸水溶液和B:0.01875％三氟乙酸乙腈溶液的流动相，梯度为90:10(A:B)0.4分钟至90:10至0:100(A:B)3分钟，10:90(A:B)0.6分钟，流速为0.8mL/min，在254和220nm下进行UV检测，以及Agilent6110四极质谱仪。

制备型HPLC纯化通常使用质谱导向系统或非质谱导向系统进行。通常在配置有由以下组成的LC-MS系统的Waters色谱工作站进行：利用电喷雾电离的Waters ZQ^TM单一四元MS系统、Waters 2525梯度泵、Waters 2767注射器/收集器、Waters 996PDA检测器，MS条件为：150-750amu，正电喷雾，由MS触发的收集，以及WatersC-18 5μm，30mm(id)x100mm柱。流动相由乙腈(10-100％)在含有0.1％TFA的水中的混合物组成。流速保持在50mL/min，注射体积为1800μL，UV检测范围为210至400nm。使用的替代制备型HPLC系统是Gilson工作站，由以下组成：Gilson GX-281注射器/收集器、Gilson UV/VIS-155检测器、Gilson 333和334泵，并配备有选自以下的柱：Phenomenexd Synergi C18(150mm x 30mm x4μm)、YMC Actus Pro C18(150mmx 30mm x 5μm)、Boston Green ODS(150mm x 30mm x 5μm)、XSELECT C18(150mm x 30mm×5μm)和Waters XSELECT 0.18(150cm x 30mm x 5μm)。条件包括高Ph(0-100％乙腈/水洗脱液，包含0.1％v/v 10mM NH₄HCO₃或0.05％NH₄OH)或低Ph(0-95％乙腈/水洗脱液，包含0.1％v/v TFA)。注射体积为1000至8000μL之间，UV检测范围为210至400nm。对各个化合物的流动相梯度进行了优化。

快速色谱法通常使用快速色谱法装置(Dyax Corp.)、ISCO/>Rf装置或硅胶(32-63μm、/>孔径)上ISCO/>Companion XL于指定尺寸的预填装筒中进行。

SFC手性拆分在Sepiate Prep SFC 100、Multigram II(MG II)、THAR80 Prep SFC或Waters SFC(80、200或350)上进行。

手性制备型色谱法在具有在手性分析色谱法上或通过超临界流体(SFC)条件识别的所需等容溶剂系统的CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD、OD、/>IA、OJ色谱柱(20x250 mm)(Daicel Chemical Industries,Ltd.)或/>1(Regis Technologies,Inc.)中的一个上进行。

除非另有规定，质子或¹H NMR使用配备有Varian 400ATB PFG 5mm、Nalorac DBG400-5或Nalorac IDG 400-5探针的Varian Unity Inova 400MHz NMR光谱仪，配备有AutoX ID PFG探针5mm的Varian 400MHz MR光谱仪，配备有PFG 4Nuc探针5mm的Varian400MHzVNMRS光谱仪，或配备有PABBO探针5mm的Bruker Avance III 500MHz光谱仪，根据标准分析技术获取，并报告光谱分析结果。除非另有说明，¹H NMR光谱在CDCl₃溶液中获得。化学位移以百万分率(ppm)报告。在CD₃Cl溶液中使用四甲基硅烷(TMS)作为内参考，在CD₃OD溶液中使用残留CH₃OH峰或TMS作为内参考；在DMSO-d6溶液中使用TMS作为内参考物。耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位进行报告。

应理解，化合物中的手性中心可能以“S”或“R”立体构型存在，也可能是两者的混合物。在一个分子内，除非另有说明，从手性中心画成直线的每个键都包含(R)和(S)立体异构体中的每一个及其混合物。实施例75、76、77、78和79中的化合物含有手性中心。分离实施例75、76、77、78和79中的每一个中制备的异构体混合物，提供异构体A(较快洗脱的异构体)和异构体B(较慢洗脱的异构物)中的一者或两者，基于它们在实施例中进行的分离所产生的观察到的洗脱顺序。如果在不同于本文所用的条件下进行，则分离的异构体的洗脱时间和/或顺序可能不同。实施例75、76、77、78和79中的“A”和/或“B”分离的立体异构体各者中的手性中心的绝对立体化学(R或S)未被测定，并且“A”与“B”仅指由所进行的纯化条件产生的洗脱顺序。在中间体和实施例化合物的相关化学结构图中可以使用星号(*)来指示手性中心。

由于两种溴同位素⁷⁹Br和⁸¹Br的比例为约1:1，因此含有溴的化合物具有两种质量。

中间体：A部分

中间体A01、异构体A01-A和异构物A01-B：(S)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮和(R)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-1- (4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1:1-(4-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醇：在0℃下，向4-溴-2-氟苯甲醛(40g，197mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(30.8g，217mmol)在THF(240mL)中的溶液中加入TBAF(3.94mL，3.94mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时。添加另外的TBAF(39.4mL，39.4mmol)。将混合物搅拌10分钟。加入HCl(1M，180mL)并搅拌混合物0.5小时。将混合物用H₂O(600mL)稀释并用EtOAc(2x400mL)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。

步骤2：1-(4-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮：将1-(4-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醇(51.7g，189mmol)和DMP(161g，379mmol)以及NaHCO₃(47.7g，568mmol)在DCM(510mL)中的混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(2x500mL)、H₂O(2x500mL)和盐水(500mL)洗涤，仅Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱(SiO₂，0-30％EtOAc/PE)纯化以提供标题化合物。

步骤3：1-(4-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮：将1-(4-溴-2-氟苯基)-22,2-三氟乙醇(33g，122mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(33.4g，244mmol)在甲苯(330mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。混合物用10％柠檬酸水溶液(2x330mL)和盐水(330mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤和浓缩。粗产物通过快速色谱(SiO₂，0-30％EtOAc/PE)纯化为标题化合物。

步骤4：7-溴-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)- 酮：向1-(4-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(100g，258mmol)在AcOH(500mL)和H₂O(50mL)中的溶液中加入氰酸钠(100g、1546mmol)。将混合物在60℃下搅拌4小时。将混合物用H₂O(500mL)稀释并过滤，得到粗产物。粗产物用饱和NaHCO₃溶液(500mL)稀释，用EtOAc(3x300mL)萃取，合并的有机相用盐水(900mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其直接使用而未经进一步纯化。

步骤5：7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮：将7-溴-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(98g，227mmol)的甲苯(700mL)溶液在130℃下搅拌16小时，然后浓缩得到标题产物，其直接使用而未经进一步纯化。

步骤6：(S)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮和(R)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3, 4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：在-5℃下，向乙炔基环丙烷(5.32g，80.46mmol)在甲苯(260mL)中的溶液中加入LiHMDS(66.9mL，66.9mmol)。将混合物加热至85℃15分钟，然后冷却至-15℃。加入7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(6g，13.4mmol)的THF(520ml)溶液，并将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入NH₄Cl水溶液(1200mL)中，用EtOAc(3x600mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1800mL)洗涤，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱(SiO₂，0-30％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。外消旋混合物通过制备型SFC(IC-H柱，40％MeOH(0.1％NH₃H₂O)/CO₂，66mL/min，100巴，40℃)进行拆分，以提供异构体A01-A(较快洗脱)和异构体A01-B(较慢洗脱)。两者的MS(ESI)m/z 479,481[M+1]。

分别使用2-甲基-3-丁炔或4-甲基戊-1-炔代替乙炔基环丙烷，使用类似于用于制备A01的程序来制备以下外消旋中间体。

中间体A04：7-氯-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

步骤1：1-(4-溴-5-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-2,2,2,2-三氟乙酮：向1-(4-溴-2-((-4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(44g，113mmol)在DMF(440mL)中的混合物中加入NCS(15.9g，119mmol)，并将混合物在50℃下搅拌1.5小时。反应用H₂O(1L)淬灭，混合物用EtOAc(3×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1.2L)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题产物，其直接使用而未经进一步纯化。

步骤2：7-溴-6-氯-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮：向1-(4-溴-5-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(47g，111mmol)在AcOH(400mL)和H₂O(40mL)中的溶液中加入氰酸钠(50.6g，778mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应物淬灭入饱和NaHCO₃水溶液(500mL)中，并用EtOAc(3×300mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(900mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。混合物通过快速色谱(SiO₂，0-30％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

步骤3：7-溴-6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮

将7-溴-6-氯-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(7g，15.03mmol)的甲苯(4mL)溶液在120℃下搅拌16小时。浓缩反应得到标题化合物，其直接使用而未经进一步纯化。

步骤4：7-氯-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2 (1H)-酮：在-5℃下向乙炔基环丙烷(6.20g，94mmol)在甲苯(350mL)中的溶液中加入LiHMDS(78mL，78mmol)。将混合物在85℃下加热15分钟，然后冷却至-15℃。加入7-溴-6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(7g，15.64mmol)的THF(700mL)溶液，并将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(1200mL)中，用EtOAc(3×600mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1800mL)洗涤，过滤并浓缩。粗产物通过HPLC(SiO₂，10-50％EtOAc:PE)纯化，得到标题化合物。

中间体A05：7-溴-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

在15℃下，向中间体A04(500mg，0.973mmol)在DMF(5mL)中的溶液中依次加入NaH(97mg，2.433mmol)和MeI(0.183mL，2.92mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2小时。然后将混合物用H₂O(50mL)稀释，然后用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。所得残留物通过快速色谱(SiO₂，0-20％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 527,529[M+1]。

中间体A06：7-溴-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

向中间体A02在MeCN(20mL)和H₂O(7mL)中的溶液中加入CAN(6834mg，12.47mmol)。将反应在15℃下搅拌2小时。将反应溶于H₂O(50mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱(SiO₂，0-20％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z360,362[M+1]。

使用所示起始中间体代替A02，使用与制备A06所用程序类似的程序制备以下中间体。

中间体A10、异构体A10-A和异构体A10-B：(S)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-6-氟-4- (三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮和(R)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯：向4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(25g，90mmol)在EtOH(375mL)中的溶液中加入铁(40.2g，719mmol)和于H₂O(125mL)中的NH₄Cl(4.81g，90mol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。反应混合物用H₂O(200mL)淬灭，并用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其直接使用而未经进一步纯化。

步骤2：4-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯：向2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯(20g，81mmol)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(88g，403mmol)，并在120℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，用PE稀释所得残留物，并冷却至0℃。过滤所得沉淀物，用20mL的冷PE洗涤固体，然后在减压下干燥，得到标题化合物。

步骤3：(5-溴-4-氟-2-(羟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向4-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(13g，37.3mmol)在THF(130mL)中的搅拌溶液中加入LiAlH₄(1.417g，37.3mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。混合物通过加入水(2mL)，然后是饱和Na₂SO₄水溶液而淬灭，并将所得混合物搅拌10分钟。过滤混合物并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型MPLC(SiO₂，1-20％EtOAc:PE)纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 320,322[M+1]。

步骤4：(5-溴-4-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯：在15℃下，向(5-溴-4-氟-2-(羟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(10g，31.2mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入DMP(26.5g，62.5mmol)持续1小时。混合物用DCM(100mL)稀释，过滤并浓缩有机相。粗产物用EtOAc(10mL)和PE(200mL)稀释，过滤并浓缩有机相，得到标题产物。

步骤5：(5-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向(5-溴-4-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(10g，31.4mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(13.41g，94mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入TBAF(1.644g，6.29mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。加入另外的TBAF(8.22g，31.4mmmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。加入HCl(1M，20mL)，混合物用H₂O(50mL)稀释，并用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，并用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残留物经快速色谱(SiO₂，5％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

步骤6：(5-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯：在20℃下，向(5-溴4-氟-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(6g，15.46mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入DMP(13.11g，30.9mmol)，持续1小时。混合物用DCM稀释，过滤并浓缩。粗产物用EtOAc(5mL)和PE(50mL)处理，过滤并浓缩，得到标题产物。

步骤7：1-(2-氨基-4-溴-5-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮：向含有(5-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(5g，12.95mmol)的小瓶中加入4M HCl的EtOAc(3mL)溶液，并在20℃下搅拌1小时。在减压下去除溶剂，得到粗产物，该粗产物通过快速色谱(SiO₂，2％EtOAc/PE)纯化，得到标题产物。

步骤8：7-溴-6-氟-4-羟基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向1-(2-氨基-4-溴-5-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮(3g，10.49mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(1.281g，10.49mmol)和异氰酸酯三甲基硅烷(3.14g，27.3mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。反应混合物用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗品通过快速色谱(SiO₂，3-100％EtOAc:PE)纯化，得到标题产物。

步骤9：7-溴-6-氟-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮：将7-溴-6-氟-4-羟基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(1.8g，5.47mmol)的甲苯(20mL)溶液于N₂下120℃下搅拌23小时。浓缩有机层，得到标题产物，其用于下一步而未经进一步纯化。

步骤10：(S)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮和(R)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：在5℃下向乙炔基环丙烷在甲苯(6mL)中的溶液中加入LiHMDS(27.3ml,27.3mmol)。将混合物在85℃下加热35分钟，然后冷却至-5℃。加入7-溴-6-氟-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(1.7g，5.47mmol)的THF(12mL)溶液，并将混合物在20℃下搅拌2小时。反应用1M柠檬酸水溶液(5mL)淬灭，并用EtOAc(35mL)稀释。将有机层分离并用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱(SiO₂，50％EtOAc/PE)纯化，得到标题产物，该产物通过制备型SFC(ChiralpakAS-H，40％MeOH(0.1％NH₃H₂O)/CO₂；70g/min；40℃；100巴)拆分以提供：异构体A10-A(较快洗脱)和异构体A10-B(较慢洗脱)。两者的MS(ESI)m/z 377,379[M+1]。

中间体A11、异构体A11-A和异构体A11-B：(S)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1- 二氟乙基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮和(R)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：(2-溴-6-氟苯基)三甲基硅烷：在-70℃下，向1-溴-3-氟苯(50g，286mmol)和TMSCl(73.0mL，571mmol)在THF(450mL)中的溶液中加入LDA(286mL，571mmol)。将反应在-70℃下搅拌2小时。用1M H₂SO₄水溶液水解反应物。分离黄色有机相，并用EtOAc萃取水相。将合并的有机相浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。

步骤2：1-(4-溴-2-氟-3-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2,2-二氟丙-1-酮：在-20℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(18.86g，134mmol)在THF(125mL)中的溶液中加入nBuLi(53.4mL，134mmol)。在-20℃下搅拌30分钟后，将混合物冷却至-70℃，并加入(2-溴-6-氟苯基)三甲基硅烷(30g，121mmol)的THF(35mL)溶液。在-70℃下搅拌1小时后，逐滴加入2,2-二氟丙酸乙酯(18.44g，134mmol)。然后将混合物加温至20℃，并在20℃下再搅拌1小时。然后，加入饱和NH₄Cl水溶液(300mL)，并用EtOAc(3×300mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。

步骤3：1-(4-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟丙-1-酮：在20℃下，向1-(4-氯-2-氟-3-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2,5-二氟丙-1-酮(45g，133mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入TBAF(34.7g，133mol)。将反应在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱(SiO₂，0-5％EtOAc/PE)纯化所得残留物，得到标题化合物。

步骤4：1-(4-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-2,2-二氟丙-1-酮：向1-(4-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟丙-1-酮(20g，74.9mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中加入(4-甲基苯基)甲胺(20.55g，150mmol)和K₂CO₃(12.42g，90mmol)。将反应物在115℃下搅拌2小时。浓缩反应物，并通过快速色谱(SiO₂，0-5％EtOAc/PE)纯化残留物，得到标题产物。

步骤5：7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向1-(4-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-2,2-二氟丙-1-酮(20g，52.1mmol)在AcOH(400mL)中的溶液中加入氰酸钠(33.8g，521mmol)。将反应在110℃下搅拌16小时。用饱和NaHCO₃水溶液将反应pH调节至pH＝8，并用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱(SiO₂，0-25％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

步骤6：7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮：向7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苄)-3,4-二氢喹唑啉-2-(1H)-酮(10g，23.41mmol)在MeCN(200mL)中的溶液中加入五氧化二磷(3.99g，28.1mmol)。将反应在90℃下在N₂下搅拌3小时。用饱和NaHCO₃水溶液将反应pH调节至pH＝8，并用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤7：7-溴-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：在0℃下向乙炔基环丙烷(4.36g，66.0mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入LiHMDS(55.0mL，55.0mmol)。将反应在85℃下搅拌15分钟。然后，在0℃下将7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮(9g，11.00mmol)的THF(50.0mL)溶液添加到反应中。将反应在15℃下搅拌0.5小时。用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)淬灭反应。残留物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱(SiO₂，0-25％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

步骤8：(S)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮和(R)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向(S)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(3g,6.31mmol)在MeCN(40mL)和水(15mL)中的混合物中加入CAN(17.30g,31.6mmol)。将反应在15℃下搅拌2小时。将反应用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱(SiO₂，0-25％EtOAc/PE)纯化，得到标题产物。外消旋混合物通过制备型SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，45％MeOH(0.1％NH₃H₂O)/CO₂，65mL/min，40℃，100bar)进行拆分，得到异构体A11-A(较快洗脱)和异构体A11-B(较慢洗脱)。两者的MS(ESI)m/z 355,357[M+1]。

中间体A12：7-溴-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-3,4-二氢喹唑啉- 2(1H)-酮

步骤1：5-溴-4-氟-2-碘苯胺：在25℃下，向3-溴-4-氟苯胺(100g，526mmol)在AcOH(1L)中的溶液中加入NIS(101g，447mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后将所得粗产物溶于水(100mL)中并用EtOAc(350mL x 2)萃取。将合并的有机层用H₂O(2×150mL)、饱和NaHCO₃水溶液(250mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。得到的粗产物通过快速色谱(SiO₂，0-2％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

步骤2：(5-溴-4-氟-2-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯：向5-溴-4-氯-2-碘苯胺(60g，190mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中加入DMAP(1.160g，9.50mmol)。然后，加入Et₃N(2.65mL，18.99mmol)和二碳酸二叔丁酯(62.2g，285mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物用DCM(500mL)稀释，用水(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。

步骤3：(5-溴-4-氟-2-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯：向(5-溴-4-氟-2-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(90g，122mmol)在MeOH(300mL)中的搅拌溶液中加入K₂CO₃(135g，976mmol)。将混合物在30℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(500mL)稀释，然后用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层合并并用盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱法(SiO₂；1％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

步骤4：(5-溴-2-(2,2-二氟丙酰基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯：在-70℃下于30分钟内向(5-溴-4-氟-2-碘苯基)氨基甲酸酯叔丁酯(20g，33.7mmol)和2,2-二氟丙酸乙酯(12.65mL，101mmol)在THF(250mL)中的混合物中滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(64.7mL，84mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(45mL)和水(45mL)淬灭，然后用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。

步骤5：1-(2-氨基-4-溴-5-氟苯基)-2,2-二氟丙-1-酮：在25℃下将(5-溴-2-(2,2-二氟丙酰基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(45g，118mmol)在HCl的EtOAc(4M，200mL)溶液中的混合物搅拌1小时。将形成的沉淀物用EtOAc处理(400mL)并浓缩，得到标题化合物。

步骤6：7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向1-(2-氨基-4-溴-5-氟苯基)-2,2-二氟丙-1-酮(6.7g，23.75mmol)在THF(67mL)中的溶液中加入DMAP(2.90g，23.75mmol)和(三甲基甲硅烷基)异氰酸酯(8.36mL，61.8mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(30mL)淬灭，并萃取到EtOAc(3×55mL)中。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗品溶于THF(25mL)和HCl水溶液(1M，25mL)中，并在25℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，然后通过快速色谱(SiO₂；30～80％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

步骤7：7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟喹唑啉-2(1H)-酮：将7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(2g，6.15mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在氮气下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，得到标题产品，其未经进一步纯化即使用。

步骤8：7-溴-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-3,4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮：在-5℃下向乙炔基环丙烷(3.31mL，39.1mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入LiHMDS(25.05mL，32.6mmol)。将混合物在85℃下加热35分钟，然后冷却至-5℃。加入7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟喹唑啉-2(1H)-酮(2g，6.51mmol)在THF(20mL)中的溶液，并将混合物在25℃下搅拌100分钟。将反应通过加入饱和NH₄Cl水溶液(45mL)淬灭，并用EtOAc(2×55mL)萃取。将有机层合并并用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z 373.0,375.0[M+1]。

中间体：B部分

中间体B01:(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2- 基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

/>

在氮气下向中间体A07、BisPin(255mg，1002mmol)和KOAc(246mg，2506mmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(29.3mg，0.042mmol)，将混合物在80℃下在氮气下搅拌16小时。将混合物用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释，过滤并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱(SiO₂，30％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 407[M+1]。

使用类似于制备中间体B01的程序制备中间体B02，不同之处在于中间体A07被中间体A10异构体A替代。

中间体B03：(S)-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：(S)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-7-乙烯基-3,4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮：在N₂下向中间体A07(6g，16.71mmol)在1,4-二噁烷(120mL)和水(12mL)中的溶液中加入三氟(乙烯基)硼酸钾(3.36g，25.06mmol)、K2CO3(6.93g，50.1mmol)、PdCl2(dppf)(1.222g，1.671mmol)，将所得混合物于N₂下在100℃下搅拌1小时。将反应冷却，然后倒入H₂O(500mL)中，用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤、浓缩，并通过快速色谱法(SiO₂，0-30％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

步骤2：(S)-4-(环丙基乙炔基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7- 甲醛：向(S)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-7-乙烯基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(5.49g，17.92mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和H₂O(50mL)中的搅拌溶液中加入2,6-二甲基吡啶(3.3.84g，35.8mmol)、锇酸钾(VI)二水合物(1.321g，3.58mmol)。将所得混合物搅拌10分钟，然后加入高碘酸钠(11.50g，53.8mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用H₂O(500mL)淬灭，并用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机物用盐水(90mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，然后通过快速色谱法(SiO₂，0-30％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

步骤3：(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮：在25℃下，在N₂下，向(S)-4-(环丙基炔基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲醛(4.6g，14.92mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入NaBH₄(0.226g，5.97mmol)，并将混合物在该温度下搅拌10分钟。向混合物中加入水(250mL)，然后用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(450mL)洗涤并用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC(水：MeCN与0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。

中间体B04、B04异构体A和B04异构体B：(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮与(R)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-7-乙烯基-3, 4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向中间体A04(14g，27.3mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(5.48g，40.9mmol)在1,4-二噁烷(140mL)和水(14mL)中的溶液中加入K2CO3(11.30g，82mmol)和PdCl2(dppf)(1.994g，2.73mmol)，然后将反应混合物在100℃下在N₂下搅拌3小时。将反应物浓缩并通过快速色谱法(SiO₂；0-20％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

步骤2：6-氯-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)- 3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：在-60℃下将6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-7-乙烯基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(8.2g，17.79mmol)在MeOH(30mL)和DCM(150mL)中的溶液中用臭氧(0.854g，17.79mmol)鼓泡0.5小时。加入NaBH(OAc)₃(22.63g，107mmol)，将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应物溶于水(100mL)中，并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题产物，其直接用于下一步骤而未经纯化。

步骤3：(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮和(R)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向6-氯-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-1-(甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(8.5g，18.28mmol)在MeCN(200mL)和H₂O(70mL)中的溶液中加入CAN(50.1g，91mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应溶于H₂O(100mL)中，并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC(水/MeCN，含0.1％TFA)纯化，得到标题化合物，该标题化合物通过SFC(Chiralpak AD，30％EtOH/CO₂，200g/min，40℃，100巴)拆分，得到：异构体B04-A(更快洗脱)：¹H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 7.44(s,1H),7.14(s,1H),4.71-4.60(m,2H),1.53-1.38(m,1H),1.00-0.85(m,2H),0.83-0.70(m,2H)；和异构体B04-B(较慢洗脱)：¹H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 7.44(s,1H),7.14(s,1H),4.71-4.62(m,2H),1.45(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),0.99-0.85(m,2H),0.82-0.69(m,2H)。

使用所述起始中间体代替A07，使用类似于制备B03的方法制备以下中间体。

中间体B10：6-氯-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

向中间体B09(100mg，0.209mmol)在MeCN(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入CAN(572mg，1.044mmol)。将反应在20℃下搅拌20小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，然后用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。所得残留物通过制备型TLC(SiO₂，50％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

中间体B11：(S)-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

向中间体B03(300mg，0.967mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中加入DIPEA(1.013mL，5.80mmol)和MsCl(0.151mL，1.934mmol)。将反应在20℃下搅拌16小时。用水(20ml)稀释反应物，并用DCM(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备TLC型(SiO₂，50％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

使用所述起始中间体代替B03，使用类似于制备B11的方法制备以下中间体。

中间体B18：(S)-6-溴-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：(S)-6-溴-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向中间体B05(150mg，0.46mmol)(527mg，1.698mmol)在MeCN(8.5mL)中的搅拌溶液中加入NBS(333mg，1.87mmol)，并在25℃下搅拌16小时，然后在40℃下再搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。所得粗产物通过快速色谱法(SiO₂，0-100％(1:3EtOH:EtOAc)：己烷)纯化，得到标题化合物。

步骤2：(S)-6-溴-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向(S)-6-溴-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(205.5mg，0.528mmol)在DCE(5.3mlL)的溶液中加入亚硫酰氯(771μL，10.56mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并与Et₂O共沸，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。

中间体B19：(S)-6-氯-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-3,4- 二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向中间体B06(260mg，0.849mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NCS(113mg，0.849mmol)。将得到的反应混合物在40℃下搅拌16小时，然后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。

步骤2：(S)-6-氯-7-(氯甲基)-4-(环丙氧基吡啶基)-4-(1,1-二氟乙基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向(S)-6-氯-4-(环丙氧基吡啶基)-4-(1,1-二氟乙基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(289mg，0.848mmol)在无水DCE(8.5mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.2mL，16.96mmol)。将反应在60℃下搅拌90分钟。将反应混合物浓缩并与Et₂O共沸，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。

中间体B20：(S)-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-6,8-二氟-4-(三氟甲基)-3,4- 二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：(S)-4-(环丙基乙炔基)-6,8-二氟-7-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向中间体B05(20mg，0.061mmol)在无水MeCN(0.6mL)中的溶液中加入四氟硼酸1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓(19.49mg，0.061mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。然后将反应通过HPLC(水/MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题产物。

步骤2：(S)-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-6,8-二氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向(S)-4-(环丙基乙炔基)-6,8-二氟-7-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(10mg，0.061mmol)在无水DCM(0.5ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(500μL，6.85mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌16小时。将反应浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z 364[M+1]。

中间体B21：(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：(S)-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-(((4-甲基苯苄基)氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：将中间体A01-异构体A(1.6g，3.34mmol)、(4-甲氧基)苄氧基甲基三氟硼酸钾(1.809g，7.01mmol)和PdCl₂(dppf)(0.122g，0.167mmol)在1,4-二噁烷(16.7mL)中的混合物用N₂冲洗，然后用2M Cs₂CO₃水溶液(6.68mL，20.03mmol)处理。将所得混合物在微波炉中在130℃下辐照30分钟，然后通过Celited漏斗过滤。滤饼用EtOAc和水冲洗。分离并浓缩有机层，残留物通过快速色谱法(SiO₂，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。

步骤2：(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)- 3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向(S)-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-(((4-甲氧基苄基)氧基-甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(540mg，0.981mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(1mL，12.98mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，然后用饱和NaHCO₃水溶液中和。混合物用DCM萃取。浓缩有机层，残留物通过快速色谱法(SiO₂，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。

使用类似于用于制备B03的程序制备中间体B22，不同之处在于用中间体A12代替中间体A07。

外消旋B22产物通过SFC(Chiralpak AD；42％iPrOH(0.1％NH₃H₂O)/CO₂；72mL/min；40℃；100巴)分离以得到：异构体A(较快洗脱)和异构体B(较慢洗脱)：两者MS(ESI)m/z325.1[M+1]。

中间体B23：(S)-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-3,4- 二氢喹唑啉-2(1H)-酮

使用类似于中间体B11的程序制备中间体B23，不同之处在于用中间体B22异构体A代替中间体B03。MS(ESI)m/z 343[M+1]。

中间体B24：(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮

步骤1:(S)-7-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4- (三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向中间体B03(300mg，0.967mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中加入TBSCl(364mg，2.417mmol)和咪唑(329mg，4.83mmol)。将反应在50℃下搅拌3小时，然后浓缩，并通过闪蒸柱(SiO₂，9-25％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。

步骤2：(S)-7-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮：向(S)-7-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,3-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(200mg，0.471mmol)在甲苯(7.5mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(400mg，0.989mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并通过闪蒸柱(SiO₂，20％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 441.2[M+1]。

步骤3：(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (1H)-硫酮：将(S)-7-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮(200mg，0.454mmol)在DCM(10mL)和TFA(2mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC(SiO₂，30％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 327.1[M+1]。

中间体B25：(S)-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-硫酮

使用类似于中间体B11的程序制备中间体B25，不同之处在于用中间体B24代替中间体B03。MS(ESI)m/z 345.1[M+1]。

中间体B26：(S)-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：(S)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(三氟甲基)- 3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：将中间体A01-异构体A(1.05g，2.191mmol)在无水1,4-二噁烷(21.91mL)中的溶液用NaH(0.175g，4.38mmol)处理。然后，加入CH₃I(0.411mL，6.57mmol)，并在25℃下搅拌。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(SiO₂，0-100％EtOAc:己烷)纯化以提供标题化合物。

步骤2：(S)-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-(((4-甲基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：将(S)-7-溴-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(500mg，1.014mmol)、(4-甲氧基)苄氧基甲基三氟硼酸钾(575mg，2.230mmol)和PdCl2(dppf)(83mg，0.101mmol)在无水1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用3M Cs₂CO₃水溶液(2027μL，6.08mmol)处理。将所得混合物在微波炉中于150℃下辐照30分钟。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物用快速色谱法(SiO₂，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。

步骤3：(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：将(S)-4-(环丙基乙炔基)-1-(-4-甲氧基苄基)-7(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4二氢喹唑啉-2(1H)-酮(250mg，0.443mmol)在DCM(8.8mL)中的溶液用TFA(341μL，4.43mmol)处理，并在25℃下搅拌30分钟。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液小心淬灭，用DCM萃取。浓缩有机层，残留物用快速色谱法(SiO₂，0-100％，EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 445[M+1]。

步骤4：(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(208mg，0.468mmol)在MeCN(4mL)/水(1mL)中的溶液中加入CAN(1.03g，1.87mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层干燥、浓缩，并通过闪蒸柱(SiO₂，0-10％DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物。

步骤5：(S)-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：将(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(83mg，0.256mmol)和亚硫酰氯(0.187mL，2.56mmol)在DCM(1mL)中的混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩以提供标题化合物。

中间体：C部分

中间体C01：5-氨基-6-羟基嘧啶-4-甲腈

步骤1：5-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈：将Pd(PPh3)4(434mg，0.38mmol)、4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-氨基(300mg，1.9mmol)和二氰基锌(331mg，2.82mmol)在DMA(6mL)中的混合物在140℃下搅拌15小时。将反应混合物通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)直接纯化，得到标题化合物。

步骤2：5-氨基-6-羟基嘧啶-4-甲腈：向5-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(20mg，0.133mmol)在DMF(0.6ml)中的溶液中加入吡啶盐酸盐(123mg，1.066mmol)。将反应在120℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到标题化合物，该化合物直接用于下一步。

中间体C02：5-氨基-6-氯嘧啶-4(3H)-酮

向4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-胺(100mg，0.627mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入吡啶盐酸盐(724mg，6.27mmol)。将反应在120℃下搅拌2小时并浓缩，得到标题化合物，其未经纯化即直接使用。

中间体C03：6-(甲氧基甲基)嘧啶-4(3H)-酮

在25℃下，向4-甲氧基-3-氧丁酸甲酯(3.81g，26.1mmol)在MeOH(25.2mL)中的溶液中加入甲脒盐酸盐(2g，24.84mmol)和甲醇钠(1.409g，26.1mmol)，并在25℃下搅拌16小时。将反应浓缩，将所得残留物用水(50mL)处理，并将混合物用热CHCl₃(3x30mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 141[M+1]。

中间体C04：3-氨基-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮

步骤1：6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺：向3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(3000mg，14.39mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入甲醇钠(1555mg，28.8mmol)。将混合物在80℃下搅拌36小时。将混合物浓缩，将残留物溶于H₂O(50mL)中，并用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。

步骤2：3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺：向6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺(200mg，1.253mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.8mL)中的溶液中加入三甲基环三硼氧烷(787mg，6.27mmol)、K₂CO₃(520mg，3.76mmol)、Pd(OAc)2(28.1mg，0.125mmol)、Xphos(119mg，0.251mmol)。将反应混合物在100℃下在N₂下搅拌2小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 140[M+1]。

步骤3：3-氨基-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮：向3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺(110mg，0.790mmol)在MeCN(6ml)中的溶液中加入TMSCl(0.152ml，1.186mmol)和KI(328mg，1.976mmol)。将反应在90℃下搅拌2小时。过滤混合物，干燥固体，得到标题化合物，其直接用于下一步。

中间体C05：6-(羟甲基)嘧啶-4(3H)-酮

在0℃下向6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(80mg，0.476mmol)在THF(1.6ml)中的溶液中加入LiBH₄(20.73mg，0.952mmol)。然后，将反应在25℃下搅拌2小时。将反应用EtOH(0.2mL)淬灭。将所得混合物浓缩至干，得到标题化合物，其未经纯化即使用。

中间体C06：5-(羟甲基)嘧啶-4(3H)-酮

步骤1：4-甲氧基-5-乙烯基嘧啶：在N₂下，向5-溴-4-甲氧基嘧啶(500mg，2.65mmol)、K2CO3(1097mg，7.94mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(532mg，3.97mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(0.8mL)中的搅拌溶液中加入PdCl2(dppf)(194mg，0.265mmol)。然后，将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，将残留物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过闪蒸柱(SiO₂，10-50％EtOAc/PE)纯化以提供标题化合物。

步骤2：5-(羟甲基)嘧啶-4-醇：在-70℃下，将臭氧流(38.8mg，0.808mmol)鼓泡通过4-甲氧基-5-乙烯基嘧啶(110mg，0.808mmol)在DCM(20mL)和MeOH(2mL)中的溶液，并搅拌10分钟。将O₂鼓泡通过溶液以去除多余的臭氧。然后，在-70℃下加入NaBH₄(92mg，2.424mmol)并搅拌20分钟，然后将反应升温至15℃并再搅拌30分钟。将反应用水(30mL)淬灭，并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经纯化即使用。

步骤3：5-(羟甲基)嘧啶-4(3H)-酮：向(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(30mg，0.21mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入KI(178mg，1.07mmol)。加入TMSCl(0.14ml，1.07mmol)，将所得混合物在80℃下搅拌3小时。将反应物浓缩，得到标题化合物，其未经纯化即使用。

中间体C07：3-氨基-5-氯吡嗪-2(1H)-酮

步骤1：6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺：向3-溴-6-氯吡嗪-2-氨基(3g，14.39mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入NaOMe(1.5g，28.8mmol)。将混合物在80℃下搅拌36小时。将混合物浓缩并用水(50mL)稀释，然后用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，并用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经纯化即使用。

步骤2：3-氨基-5-氯吡嗪-2(1H)-酮：在20℃下向6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺(500mg，3.13mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液中滴加BBr₃(0.148mL，1.567mmol)。将反应在60℃下搅拌16小时。将混合物在0℃下用MeOH(10mL)淬灭。将混合物加热至25℃并搅拌1小时。通过过滤收集固体，用DCM(5×10mL)洗涤并干燥，得到标题化合物。

中间体C08：6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮

将3,6-二甲氧基哒嗪(200mg，1.427mmol)在37％盐酸溶液(1ml)中的混合物在110℃下加热回流1小时。将反应混合物浓缩，将残留物用水(10ml)稀释，并用饱和K₂CO₃水溶液处理以将pH调节至7从而形成沉淀物。收集固体并干燥以提供标题化合物。

中间体C09：(6-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯

/>

步骤1：6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺：向6-溴-3-氯吡嗪-2-胺(600mg，2.88mmol)在MeOH(6ml)中的溶液中加入甲醇钠(311mg，5.76mmol)。将混合物在80℃下搅拌36小时。将反应混合物浓缩并用水(50mL)稀释，然后用EtOAc(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题产物。

步骤2：3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺：向6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺(200mg，1.253mmol)在1,4-二噁烷(4ml)和水(0.8ml)中的溶液中加入三甲基环三硼氧烷(787mg，6.27mmol)、K₂CO₃(520mg，3.76mmol)、Pd(OAc)₂(28.1mg，0.125mmol)和X-Phos(120mg，0.251mmol)。将反应混合物在100℃下在N₂下搅拌2小时。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(SiO₂，PE:EtOAc＝1:1)纯化粗品，得到标题化合物。

步骤3：3-氨基-5-甲基吡嗪-2-醇：向3-甲氧基-6-甲基吡嗪2-胺(30mg，0.216mmol)在ACN(0.8ml)中的溶液中加入TMS-Cl(0.055ml，0.431mmol)和KI(107mg，0.647mmol)。将反应物在90℃下在N₂下搅拌15小时。将混合物浓缩至干，得到标题化合物，其直接用于下一步。

步骤4：(6-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯：向3-氨基-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮(100mg，0.799mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.367mL，1.598mmol)和DMAP(9.76mg，0.080mmol)。将反应在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC(SiO₂，PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物。

如上所述制备用于制备实施例1至85各个中不可商购的中间体，并将其记录在表1的INT列中。

实施例1：(S)-4-(环丙基乙炔基)-6-氟-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

向中间体B12(95mg，0.27mmol)和嘧啶-4(3H)-酮(66mg，0.68mmol)在DMA(1.8mL)中的溶液中加入K₂CO₃(76mg，0.55mmol)。将反应在80℃下搅拌2小时。将溶液通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.60(s,1H),8.43(s,1H),7.98(d,J＝6.6Hz,1H),7.22(d,J＝10.0Hz,1H),6.68(d,J＝6.5Hz,1H),6.46(d,J＝6.6Hz,1H),5.16–5.05(m,2H),1.48(m,1H),0.87(m,2H),0.74(m,2H)ppm。MS(ESI)m/z 407[M+1]。

实施例2：(S)-7-((3-氨基-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-6- 氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

向中间体B12(700mg，2.02mmol)在DMA(20.2mL)中的溶液中加入K2CO3(558mg，4.04mmol)和3-氨基吡嗪-2(1H)-酮(561mg，5.05mmol)。将反应在80℃下搅拌1小时。将溶液过滤并通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.42(s,1H),7.22(d,J＝9.8Hz,1H),6.83(d,J＝4.6Hz,1H),6.71(d,J＝4.6Hz,1H),6.70(br s,2H),6.66(d,J＝6.4Hz,1H),5.10–4.96(m,2H),1.52–1.42(m,1H),0.88(dd,J＝8.2,2.9Hz,2H),0.75–0.71(m,2H)ppm。MS(ESI)m/z 422[M+1]。

实施例3：(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-7-(4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

向中间体B13(350mg，0.96mmol)和6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(212mg，1.93mmol)在DMF(11mL)中的溶液中加入K2CO3(400mg，2.89mmol)和LiBr(126mg，1.45mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时。加入水(20mL)，并将混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤、浓缩并通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.05％NH₄OH)纯化，得到标题化合物。¹HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 0.75-0.80(m,2H),0.88-0.95(m,2H),1.35-1.50(m,1H),2.33(s,3H),5.23(s,2H),6.41(s,1H),6.65(s,1H),7.53(s,1H),8.51(s,1H)。MS(ESI)m/z 437.2[M+1]。

实施例4：(S)-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((6-氧代嘧啶-1 (6H)基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

向中间体B23(423mg，1.23mmol)和嘧啶-4(3H)-酮(237mg，2.47mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(512mg，3.70mmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌1小时。向反应中加入水(20mL)，并将混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(35mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤、浓缩并通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.05％NH₄OH)纯化，得到产物标题化合物。¹H NMR 400MHz,MeOH-d4)δ＝8.57(s,1H),7.98(d,J＝6.6Hz,1H),7.24(d,J＝10.4Hz,1H),6.81(d,J＝6.4Hz,1H),6.51(d,J＝6.6Hz,1H),5.24-5.13(m,2H),1.68(t,J＝18.5Hz,3H),1.40(tt,J＝5.0,8.3Hz,1H),0.91-0.84(m,2H),0.77-0.71(m,2H)。MS(ESI)m/z 403.1[M+1]。

表1中的化合物以与实施例1所述类似的方式制备。

表1

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实施例72：(S)-7-((3-氨基-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-((3-氟-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基) 甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：将中间体B11(150mg，0.46mmol)溶解于DMF(2.2mL)中，并加入3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(99mg，0.55mmol)，然后加入K₂CO₃(252mg，1.82mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(2×5mL)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物通过快速色谱法(SiO₂，(3∶1EtOAc:EtOH)：己烷)纯化，以提供标题化合物。MS(ESI)m/z 474[M+1]。

步骤2：(S)-7-((3-氨基-2-氧代-4-(三氟甲基)-吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：将(S)-4-(环丙基乙炔基)-7-((3-氟-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(55mg，0.12mmol)溶解于THF(1.2mL)中，并加入NH₃的MeOH溶液(3mL，21.0mmol)。将所得混合物加热至50℃持续16小时。将反应浓缩，并将粗品通过制备型HPLC(MeCN：水，具有0.1％TFA)纯化，以提供标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.34(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(s,1H),6.25(d,J＝7.4Hz,1H),6.01(s,2H),5.10(s,2H),1.53-1.38(m,1H),0.86(dd,J＝8.2,2.7Hz,2H),0.71(dd,J＝7.7,4.9Hz,2H)ppm。MS(ESI)m/z 471[M+1]。

实施例73：(S)-4-(环丙基乙炔基)-3-甲基-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4- (三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：(S)-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基) 甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向中间体B21(216mg，0.502mmol)、嘧啶-4(3H)-酮(62.7mg，0.652mmol)和PPh3(171mg，0.652mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中滴加DCM(5.0mL)中的偶氮二甲酸二叔丁酯(150mg，0.652mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，并将残留物用快速色谱法(SiO₂，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z509.4[M+1]。

步骤2：(S)-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7-((6-氧代嘧啶1 (6H)-基)-甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：将(S)-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(29mg，0.057mmol)在无水1,4-二噁烷(500μL)中的溶液用矿物油中的60％NaH分散体(6.84mg、0.171mmol)处理。在起泡停止后，逐滴加入MeI(17.83μL，0.285mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将反应用水淬灭，然后用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 523.4[M+1]。

步骤3：(S)-4-(环丙乙炔基)-3-甲基-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向(S)-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7-((6-氧代嘧啶1(6H)-基)-甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(31.4mg，0.06mmol)在MeCN(0.5mL)和水(0.1mL)中的混合物中加入CAN(164mg，0.3mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌3小时。将粗混合物通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝17.7Hz,2H),7.90(d,J＝6.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.53(d,J＝6.6Hz,1H),5.08(s,2H),3.27(s,3H),1.39(ddd,J＝5.0,8.3,13.3Hz,1H),0.95–0.86(m,2H),0.85–0.78(m,2H)ppm。MS(ESI)m/z 403.3[M+1]。

实施例74：(S)-4-(环丙基乙炔基)-3-乙基-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4- (三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

使用类似于实施例73的程序制备实施例74，不同之处在于用碘乙烷代替碘甲烷。¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.89(d,J＝6.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.51(d,J＝6.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.00(dq,J＝6.9,13.9Hz,1H),3.62(dt,J＝6.9,14.1Hz,1H),1.40(ddd,J＝5.1,8.3,13.3Hz,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(ddd,J＝2.0,3.9,8.2Hz,2H),0.80(dq,J＝3.0,4.1,6.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z 417.3[M+1]。

实施例75：(S)-4-(环丙基乙炔基)-2-氧代-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4- (三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-甲腈和(R)-4-(环丙基乙炔基)-2-氧代-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-甲腈

步骤1：6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-7-乙烯基-3, 4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向中间体A04(6.0g，11.7mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(2.35g，17.5mmol)在1,4-二噁烷(60mL)和水(6mL)中的溶液中加入K₂CO₃(4.84g，35.0mmol)和PdCl₂(dppf)(0.85g，1.17mmol)，然后将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入H₂O(300mL)中，并用EtOAc(3×180mL)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱法(SiO₂，0-30％EtOAc/PE)纯化以提供标题化合物。MS(ESI)m/z461.1[M+1]。

步骤2：6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2, 3,4-四氢喹唑啉-7-甲醛：向6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-7-乙烯基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(4.5g，9.76mmol)在1,4-二噁烷(104mL)和水(34mL)中的搅拌溶液中加入2,6-二甲基吡啶(3.14g，29.3mmol)和锇酸钾(VI)二水合物(0.720g，1.953mmol)。将混合物在20℃下搅拌10分钟，然后加入NaIO₄(8.35g，39.1mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌16小时。将反应用水(180mL)猝灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤、浓缩并通过快速色谱法(SiO₂，0-30％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 463.2[M+1]。

步骤3：6-氯-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)- 3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：在25℃下向6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲醛(0.9g，1.944mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)₃(2.473g，11.67mmol)。然后，将反应在25℃下搅拌4小时。将反应用H₂O(50mL)洗涤，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)m/z 465.2[M+1]。

步骤4：6-氯-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)- 3,4-二氢喹唑啉-2(1H)酮：向6-氯-4-(环丙基乙炔基)-7-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(450mg，0.968mmol)和DIPEA(0.845mL,4.84mmol)在DCM(5mL)的混合物中加入MsCl(0.226mL，2.90mmol)。将混合物在20℃下搅拌15小时。将混合物通过制备型TLC(25％EtOAc:PE)纯化，得到标题化合物。

步骤5：6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)- 基)-甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：将6-氯-7-(氯甲基)-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)酮(492mg，1.018mmol)、嘧啶-4(3H)-酮(98mg，1.018mmol)、K₂CO₃(422mg，3.05mmol)和LiBr(177mg，2.036mmol)在DMF(4mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(15mLx2)萃取。将合并的有机层用盐水(3×45mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 543.2[M+1]。

步骤6：4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)- 基)-甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(300mg，0.553mmol)在水(0.4mL)和1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入K₂CO₃(153mg，1.105mmol)、Pd(OAc)₂(31.0mg，0.138mmol)和X-Phos(132mg，0.276mmol)。将反应在120℃下搅拌10小时。然后，将反应混合物通过制备型TLC(EtOAc)直接纯化，得到标题化合物。

步骤7：(S)-4-(环丙基乙炔基)-2-氧代-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-甲基)-4- (三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-甲腈和(R)-4-(环丙基乙炔基)-2-氧代-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-甲基)-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-甲腈：向4-(环丙基乙炔基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-甲基)-4-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-甲腈(117mg，0.219mmol)在MeCN(1mL)和水(0.33mL)中的溶液中加入CAN(313mg，0.570mmol)，并将所得混合物在40℃下搅拌1小时。将反应溶于H₂O(10mL)中。将残留物用EtOAc(3×10mL)提取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用(Na₂SO₄)干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(MeCN：水，具有0.1％TFA)纯化，并将外消旋混合物通过SFC(Chiralcel OJ；45％MeOH(0.1％NH₃H₂O)/CO₂；70g/min；40℃；100巴)分离，得到：异构体A(较快洗脱)：¹H NMR(400MHz,MeOH-d4):δppm 8.60(s,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.86(s,1H),6.78(s,1H),6.54(d,J＝6.6Hz,1H),5.34(s,2H),1.46(br t,J＝4.8Hz,1H),0.92(dd,J＝7.8,2.5Hz,2H),0.80(br s,2H)。MS(ESI)m/z 414.1[M+1]；和异构体B(较慢洗脱)：¹H NMR(400MHz,MeOH-d4):δppm 8.60(s,1H),8.03(d,J＝6.6Hz,1H),7.87(s,1H),6.78(s,1H),6.54(d,J＝6.6Hz,1H),5.34(s,2H),1.15(d,J＝6.2Hz,1H),0.89-0.97(m,2H),0.76-0.84(m,2H)。MS(ESI)m/z 414.1[M+1]。

实施例76：(S)-7-((3-氨基-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)甲基)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮和(R)-7-((3-氨基-2-氧代吡嗪-1 (2H)-基)甲基)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)- 酮：

使用类似于实施例1的程序制备实施例76，不同之处在于中间体B12被中间体B15替代，嘧啶-4(3H)-酮被3-氨基吡嗪-2(1H)-酮替代，并且反应在50℃下在含有LiBr(2当量)的DMF中搅拌2小时。外消旋产物通过SFC(WHELK-O1；55％EtOH(0.1％NH₃H₂O)/CO₂；80g/min；40℃；100巴)分离，得到标题产物：异构体A(较快洗脱)：¹H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ＝7.58(s,1H),6.80-6.75(m,2H),6.58(s,1H),5.17(d,J＝2.8Hz,2H),3.21(s,3H),1.59-1.49(m,1H),1.02-0.96(m,2H),0.85-0.80(m,2H)。MS(ESI)m/z 452.1[M+1]；和异构体B(较慢洗脱)：¹H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ＝7.58(s,1H),6.80-6.75(m,2H),6.58(s,1H),5.17(d,J＝3.0Hz,2H),3.21(s,3H),1.57-1.50(m,1H),1.01-0.96(m,2H),0.85-0.80(m,2H)。MS(ESI)m/z 452.1[M+1]。

实施例77：(S)-4-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4- (三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮和(R)-4-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

使用类似于实施例1的程序制备实施例77，不同之处在于中间体B12被中间体B16替代，并将反应在含有LiBr(2当量)的DMF中在15℃下搅拌16小时。外消旋产物通过SFC(Chiralpak AD；52％EtOH(0.1％NH₃H₂O)/CO₂；70g/min；40℃；100巴)分离，得到标题产物：异构体A(较快洗脱)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.71(s,1H),8.64(s,1H),8.39(s,1H),7.96(d,J＝6.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.45(d,J＝6.62Hz,1H),5.07(s,2H),2.69(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H),1.16(dd,J＝6.8,3.1Hz,6H)。MS(ESI)m/z 391.0[M+1]；和异构体B(较慢洗脱)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.70(s,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),7.96(d,J＝6.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.45(d,J＝6.8Hz,1H),5.06(s,2H),2.69(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H),1.15(dd,J＝6.8,3.1Hz,6H)。MS(ESI)m/z 391.1[M+1]。

实施例78：(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-3-甲基-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮和(R)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-3-甲基-7- ((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

使用类似于实施例1的程序制备实施例78，不同之处在于中间体B12被中间体B15替代，并将反应在含有LiBr(2当量)的DMF中在50℃下搅拌2小时。外消旋产物通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD-H；45％EtOH(0.1％NH₃H₂O)/CO₂；65g/min；40℃；100巴)分离，得到标题产物：异构体A(较快洗脱)：¹H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ＝8.53(s,1H),8.02(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(s,1H),6.67(s,1H),6.54(d,J＝6.6Hz,1H),5.32-5.17(m,2H),3.22(s,3H),1.60-1.48(m,1H),1.03-0.93(m,2H),0.86-0.75(m,2H)。MS(ESI)m/z437.0[M+1]；和异构体B(较慢洗脱)：¹H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ＝8.53(s,1H),8.01(d,J＝6.6Hz,1H),7.58(s,1H),6.67(s,1H),6.53(d,J＝6.6Hz,1H),5.30-5.19(m,2H),3.21(s,3H),1.58-1.49(m,1H),1.02-0.94(m,2H),0.86-0.78(m,2H)。MS(ESI)m/z 437.0[M+1]。

实施例79：(S)-4-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮和(R)-4-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

使用类似于实施例1的程序制备实施例79，不同之处在于中间体B12被中间体B17替代，并将反应在含有LiBr(2当量)的DMF中在50℃下搅拌2小时。外消旋产物通过SFC(DAICEL CHIRALCEL OD；25％EtOH(0.1％NH₃H₂O)/CO₂；60mL/min；40℃；100巴)分离，得到标题产物：异构体A(较快洗脱)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.71(s,1H),8.64(s,1H),8.45(s,1H),7.96(d,J＝6.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.45(d,J＝6.6Hz,1H),5.07(s,2H),2.23(d,J＝6.4Hz,2H),1.82(quint,J＝6.5,13.1Hz,1H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)。MS(ESI)m/z 405.1[M+1]；和异构体B(较慢洗脱)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.71(s,1H),8.64(s,1H),8.45(s,1H),7.96(d,J＝6.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.45(d,J＝6.6Hz,1H),5.07(s,2H),2.23(d,J＝6.4Hz,2H),1.82(quint,J＝6.5,13.1Hz,1H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)。MS(ESI)m/z 405.1[M+1]。

实施例80：(S)-4-(环丙基乙炔基)-6-甲基-7-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4- (三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

在N₂下向实施例56(50mg，0.118mmol)和三甲基三硼氧烷(0.165mL，0.591mmol)在THF(2mL)和水(0.2mL)中的混合物中加入K₃PO₄(50.2mg，0.237mmol)和XPhos Pd G2(9.30mg，0.012mmol)。将混合物在90℃下搅拌15小时。然后，将混合物过滤并通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题产物。¹H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 0.73-0.79(m,2H),0.85-0.93(m,2H),1.37-1.47(m,1H),2.38(s,3H),5.18(s,2H),6.43(s,1H),6.56(d,J＝6.6Hz,1H),7.36(s,1H),8.03(d,J＝6.7Hz,1H),8.46(s,1H)。MS(ESI)m/z403.1[M+1]。

实施例81：(S)-7-((5-氨基-4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4- (环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：(S)-7-((4-乙酰基-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：将中间体B11(100mg，0.304mmol)、6-乙酰基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮(95mg，0.608mmol)和K₂CO₃(126mg，0.913mmol)在DMF(2mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(15mL)稀释，然后用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残留物通过制备型TLC(SiO₂，50％EtOAc:PE)纯化，得到标题化合物。

步骤2：(S)-7-((4-乙酰基-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氧代嘧啶-1(6H)- 基)-甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：向(S)-7-((4-乙酰基-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(30mg，0.067mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(33.6mg，0.201mmol)和K₂CO₃(18.49mg，0.134mmol)。将反应在50℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，然后用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残留物通过制备型TLC(SiO₂，50％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 596.1[M+1]。

步骤3：(S)-7-((4-乙酰基-5-氨基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：将(S)-7-((4-乙酰基-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(35mg，0.059mmol)在DCM(1mL)和TFA(0.3mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到粗产物。将所得残留物通过制备型TLC(SiO₂，50％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 446.1[M+1]。

步骤4：(S)-7-((5-氨基-4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-甲基)-4- (环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：在0℃下，向(S)-7-((4-乙酰基-5-氨基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(15mg，0.034mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入DAST(0.044mL，0.34mmol)。然后，将反应物在25℃下搅拌5小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，然后用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO₃(5mL)和盐水(5ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备型TLC(SiO₂，50％EtOAc/PE)纯化，得到标题化合物。¹H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 0.75(td,J＝4.4,2.9Hz,2H),0.85-0.90(m,2H),1.37-1.44(m,1H),1.94(t,J＝19.1Hz,3H),5.16(s,2H),6.77(s,1H),7.02(dd,J＝8.16,1.54Hz,1H),7.51(d,J＝8.16Hz,1H),7.85(s,1H)。MS(ESI)m/z 468.1[M+1]。

实施例82：(S)-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

向中间体B23(30mg，0.088mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入K₂CO₃(36.3mg，0.263mmol)和中间体C08(11.04mg，0.088mmol)。将混合物在40℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(40mL)中，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题产物。¹H NMR(400MHz,乙腈-d₃)δ＝7.63(br s,1H),7.25-7.23(d,J＝10.3Hz,1H),7.05-7.03(d,J＝9.9Hz,1H),6.89-6.88(d,J＝9.8Hz,1H),6.72-6.70(d,J＝6.3Hz,1H),6.17(br s,1H),5.15(s,2H),3.77(s,3H),1.66(t,J＝18.8Hz,3H),1.37(tt,J＝5.0,8.3Hz,1H),0.91-0.81(m,2H),0.75-0.67(m,2H)。MS(ESI)m/z433.3[M+1]。

实施例83：(S)-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((4-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

向中间体B23(30mg，0.088mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入K₂CO₃(36.3mg，0.263mmol)和5-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(11.04mg，0.088mmol)。将混合物在40℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中(40mL)，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(水：MeCN，具有含0.1％TFA)纯化，得到标题产物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.39(s,1H),7.94(s,1H),7.83-7.82(d,J＝2.9Hz,1H),7.11-7.09(d,J＝10.1Hz,1H),6.63–6.61(d,J＝6.5Hz,1H),6.36-6.35(d,J＝2.9Hz,1H),5.28-5.10(m,2H),3.82(s,3H),1.67(t,J＝18.8Hz,3H),1.47-1.36(m,1H),0.89-0.80(m,2H),0.73-0.63(m,2H)。MS(ESI)m/z433.1[M+1]。

实施例84：(S)-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-7-((4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

向中间体B23(40mg，0.117mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液中加入K₂CO₃(48.4mg，0.350mmol)和4-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(14.60mg，0.117％mmol)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题产物。¹H NMR(400MHz,乙腈-d₃)δ＝7.80(br s,1H),7.42-7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.26(d,J＝10.4Hz,1H),6.68-6.70(d,J＝6.4Hz,1H),6.18(br s,1H),6.03-6.05(dd,J＝2.7,7.6Hz,1H),5.96-5.97(d,J＝2.7Hz,1H),5.00-5.09(m,2H),3.77(s,3H),1.66(t,J＝18.8Hz,3H),1.34-1.36(m,1H),0.82-0.89(m,2H),0.69-0.75(m,2H)。MS(ESI)m/z 432.1[M+1]。

实施例85：(S)-7-((3-氨基-5-甲基-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮

步骤1：(S)-(4-((4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-2-氧代-1,2,3,3, 4-四氢喹唑啉-7-基)甲基)-6-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将中间体B23(30mg，0.088mmol)、(6-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.142mmol)、LiBr(10mg，0.142mmol)和K₂CO₃(72.6mg，0.525mmol)在DMF(2ml)中的混合物在45℃下搅拌4小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题产物。

步骤2：(S)-7-((3-氨基-5-甲基-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)甲基)-4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：在25℃下向(S)-(4-((4-(环丙基乙炔基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-2-氧代-1,2,3,3,4-四氢喹唑啉-7-基)甲基)-6-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，3.0 5μmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入TFA(1ml)。将反应在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤并通过制备型HPLC(水：MeCN，具有0.1％TFA)纯化，得到标题产物。¹H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ＝7.72(br s,1H),7.29-7.28(d,J＝10.1Hz,1H),6.83-6.81(d,J＝6.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.23(s,1H),5.12-4.89(m,2H),2.10(s,3H),1.94-1.68(t,J＝18.8Hz,3H),1.42-1.28(m,1H),0.89-0.79(m,2H),0.76-0.65(m,2H)。MS(ESI)m/z 432.1[M+1]。

细胞杀灭(HIV-TACK)活性的测定：

将源于健康供体的PBMC在含有5μg/mL植物血凝素的完整培养基(具有L-谷氨酰胺、10％热灭活胎牛血清、100U/mL盘尼西林(Penicillin)-链霉素(Streptomycin)的RPMI1640)中在5％CO₂、37℃、湿度90％下以约2.5x10⁶个细胞/mL生长3天。在第4天，将PHA刺激的细胞洗涤并以约20x10⁶个细胞/mL重悬于具有IL-2(10U/mL)和VSV-G假型HIV病毒原液(VSV-G/pNLG1-P2A-ΔEnv-20μG/mL p24)的完全培养基中，并在37℃、5％CO₂和90％湿度下孵育4小时。VSV-G/pNLG1-P2A-ΔEnv是源自pNL43的VSV-G假型病毒，该pNL43具有egfp插入5’的nef和驱走正常剪接RNA转录物的eGFP表达。由于导致移码的单核苷酸缺失，含有Vif的病毒被截短50个氨基酸，并且由于gfp后的终止密码子而不表达Nef。HIV Env不被表达是由于导致多个终止密码子的移码。然后将受感染的细胞用完全培养基加10U/mL IL-2洗涤3次，在22℃下以200x g离心3分钟。将细胞以5x10⁶个细胞/mL重悬于完全培养基加10U/mLIL-2中，并在37℃、5％CO₂和90％湿度下孵育过夜。对于化合物处理，将受感染的PBMC用具有L-谷氨酰胺、50％正常人血清(NHS)、100U/mL盘尼西林-链霉素加IL-2(10U/mL)的RPMI1640稀释至4x10⁵个细胞/mL，并将20000个细胞转移至384孔聚-D-赖氨酸涂覆的化合物板中的每个孔中，其中最终DMSO<0.5％。用10点3倍滴定法测试化合物。使用Blue Laser488nm在Acumen ex3成像仪上分析板，并收集GFP阳性目标的数量，其中GFP的损失代表受感染细胞的死亡。使用四参数逻辑拟合计算滴定曲线和EC₅₀值。结果如表2所示。

表2

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Claims

1.式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R1为O或S；

R2为-H或者未被取代的或被1至17个F取代的-C1-8烷基；

R3为卤素或-C1-8烷基；

R4为-C1-8烷基或C_3-6环烷基；

R5为-H、卤素、-CN、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C(O)OC_1-8烷基或-C(O)NR⁸R⁹；

R6为-H或卤素；

R7为-H或卤素；

表示由所述环中的氮原子连接到-C(R7)-中的碳原子的6-元杂环状环，其中所述6-元杂环状环选自吡啶酮、嘧啶酮、嘧啶二酮、吡嗪酮、吡嗪二酮和哒嗪酮，其中每个环是未被取代的或被至多为化合价所允许的最大数的一个或多个、在每次出现时独立地选自以下的取代基取代：

(i)卤素，(ii)-NR8R9，(iii)-CN，

(iv)未被取代或被1至8个在每次出现时独立地选自-OH和卤素的取代基取代的-C1-8烷基，

(v)未被取代或被1至8个在每次出现时独立地选自-OH和卤素的取代基取代的-C1-4烷基-O-C1-4烷基，和

(vi)未被取代或被2至5个在每次出现时独立地选自-OH和卤素的取代基取代的-C3-6环烷基，

2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为-H或者未被取代的或被1至13个F取代的-C_1-6烷基。

3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为卤素或-C_1-6烷基。

4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为-C_1-6烷基或-C_3-6环烷基。

5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为-H、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基或-C(O)NR⁸R⁹。

6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶为-H、F、Cl或Br。

7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为-H、F、Cl或Br。

8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁸和R⁹各自独立地选自-H或者未被取代或被1至6个在每次出现时独立地选自-OH和卤素的取代基取代的-C_1-6烷基。

9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为O。

10.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为S。

11.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为O；R²为-H或者未被取代或被1至13个-F取代的-C_1-6烷基；R³为卤素或-C_1-6烷基；R⁴为-C_1-6烷基或-C_3-6环烷基；R⁵为-H、卤素、-CN、-C_1-6烷基或-C_2-6烯基；R⁶为-H、F、Cl或Br；且R⁷为-H、F、Cl或Br。

12.权利要求1所述的具有式II的化合物

或其药学上可接受的盐。

13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为卤素或-C_1-6烷基。

14.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为-H、卤素、-CN、-C_1-6烷基或-C_2-6烯基。

15.权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶为-H、F、Cl或Br。

16.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

选自：/>

R^a为-H或-C_1-6烷基；

R^b为(i)-H，(ii)卤素，(iii)-C_1-6烷基或(iv)-OC_1-6烷基；

R^c为(i)-H，(ii)卤素，(iii)-NR⁸R⁹，(iv)-CN，(v)未被取代或被-OH取代的-C_1-6烷基，(vi)被1至13个F取代的-C_1-6烷基，(vii)-OC_1-6烷基，(viii)-C_1-3烷基-O-C_1-3烷基，或(ix)-C_3-6环烷基，(x)-C(O)OR⁸，(xi)-CONR⁸R⁹或者(xii)-COR⁸；且

R^d为(i)-H，(ii)-CN，(iii)卤素，(iv)-NR⁸R⁹，(v)未被取代或被-OH取代的-C_1-6烷基，或者(vi)-OC_1-6烷基。

17.权利要求1所述的化合物，其为

或其药学上可接受的盐。

18.权利要求1所述的化合物，其为

或其药学上可接受的盐。

19.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

20.权利要求19所述的药物组合物，其还包含有效量的一种或多种另外的核苷或核苷酸HIV逆转录酶抑制剂、核苷或核苷酸逆转录酶易位抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制物、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、附着后抑制剂和潜伏逆转剂。

21.一种用于治疗或预防HIV感染的方法，或用于治疗、预防或延迟有需要的人类受试者中的AIDS或ARC的发作或进展的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

22.一种用于在有需要的人类受试者的HIV感染细胞中引发GAG-POL二聚化的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

23.一种用于选择性杀灭人类受试者中HIV感染的GAG-POL表达细胞的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

24.一种用于选择性杀灭人类受试者中HIV感染的GAG-POL表达细胞而不伴随对HIV原始细胞细胞毒性的方法，其包括向所述人类受试物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

25.一种用于增强对人类受试者中HIV病毒血症的抑制的方法，所述受试者的病毒血症正通过施用一种或多种相容性HIV抗病毒药物而被抑制，所述方法包括向所述受试物另外施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

26.权利要求21至25中任一项所述的方法，其还包括向所述人类受试者施用有效量的一种或多种另外的相容性HIV抗病毒剂，所述另外的相容性HIV抗病毒剂选自核苷或核苷酸HIV逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶易位抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、附着后抑制剂和潜伏逆转剂。

27.权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防HIV感染的方法中，或者用于治疗、预防或延迟人类受试者中AIDS或ARC的发作或进展的方法中。

28.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在人类受试者的HIV感染细胞中引发GAG-POL二聚化的方法中。

29.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于选择性杀灭人类受试者中HIV感染的GAG-POL表达细胞。

30.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在人类受试者中选择性杀灭HIV感染的GAG-POL表达细胞而不伴随对HIV原始细胞的细胞毒性。

31.权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于增强对人类受试者中的HIV病毒血症的抑制，所述人类受试者的病毒血症正通过施用一种或多种相容性HIV抗病毒剂而被抑制。

32.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于增强人类受试者中的HIV病毒血症的抑制，所述人类受试者的病毒血症正通过一种或多种相容性HIV抗病毒剂而被抑制。

33.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于与选自核苷或核苷酸HIV逆转录酶抑制剂、核苷或核苷酸逆转录酶易位抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制物、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、附着后抑制剂和潜伏逆转剂中的一种或多种另外的相容性HIV抗病毒剂组合。

34.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其用于治疗中。