TW202130641A - 可用作shp2抑制劑的含氮雜原子的六元並五元芳環衍生物 - Google Patents
可用作shp2抑制劑的含氮雜原子的六元並五元芳環衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供具有抑制SHP2活性的化合物。本發明還提供製備本發明化合物的方法、包含本發明化合物的組合物以及可用作SHP2抑制劑的用途及其製藥用途。
Description
本申請主張以下向中國國家知識產權局提交的在先申請的優先權：2019年12月10日提交的申請號為201911258216.7的在先申請、2020年6月24日提交的申請號為202010585854.6的在先申請、2020年10月31日提交的申請號為202011197272.7的在先申請、以及2020年11月2日提交的申請號為202011205423.9的在先申請，這些在先申請的發明名稱均為「一種可用作SHP2抑制劑的含氮雜原子的六元並五元芳環衍生物」。所述在先申請的全文藉由引用的方式結合於本申請中。
本案涉及一種含有氮雜原子的六元並五元芳環雜環衍生化合物、以及它們的合成及其用於治療SHP2介導的疾病中的用途，屬於醫藥化學領域。
SHP2 (Src同源區-2蛋白質酪胺酸磷酸酶，Src Homolgy-2phosphatease) 是蛋白酪胺酸磷酸酶(PTP)中的重要成員，並且是一類廣泛表達的非受體型蛋白酪胺酸磷酸酶。由PTPN11基因編碼的SHP2及其同源家族成員SHP1具有類似的結構，具有2個SH2結構域(N-SH2和C-SH2)和PTP催化結構域。在非活性狀態下，N端SH2結構域結合PTP結構，形成分子內相互作用，阻止催化活性位點與受質接近，因此SHP2處於自抑制的狀態；當SHP2的N端SH2結構域直接與其他蛋白的磷酸化酪胺酸殘基（含有磷酸化酪胺酸殘基的配體）結合，或間接藉由生長因子受體結合蛋白2(growth factor receptor bound protein 2, GRB2)、相關結合蛋白1(Grb2- associated binder 1, GAB1)或者GAB2結合，即可引起它的構型改變，暴露PTP結構域的催化活性位點，使自身抑制狀態解除，從而參與到由酪胺酸磷酸化所啓動的訊號轉導級聯反應中。
SHP2可作為多種腫瘤訊號通路中的關鍵組分（酪胺酸激酶下游的關鍵訊號因子），其過度活化會活化Ras-ERK、PI3K-AKT、JAK/STAT、MET、FGFR、EGFR和NF-kB等腫瘤訊號通路，在腫瘤細胞的增殖、分化、細胞周期維持和遷移等過程中起到重要作用。此外，SHP2還參與PD-1/PD-L1免疫訊號通路的調節，促進腫瘤細胞的免疫逃逸。SHP2作為PD-1訊號傳導的下游分子，不僅抑制T細胞活化而且促進T細胞的失能。
SHP2獲得性突變或過表達會促進多種腫瘤疾病的發生及發展，其生殖細胞系突變會導致努南綜合症和豹皮綜合症的發生，其體細胞系突變主要發生於多種惡性血液病，如幼粒細胞白血病、骨髓增生異常綜合症、B細胞急性淋巴細胞白血病/淋巴瘤和急性髓細胞白血病。此外，PTPN11的活化突變在實體瘤中也有所發生，如肺癌、結腸癌、黑色素瘤、成神經細胞瘤、乳腺癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、間變性大細胞淋巴瘤和成膠質細胞瘤等。因此，SHP2抑制劑越來越受到研究人員的重視，並逐漸成為抗癌藥物研究領域的一大熱點。目前有多個臨床實驗已在進行之中，但都處於較早的階段。本案提供的化合物滿足了對抑制SHP2活性的小分子的需求。
本案的目的之一是提供一種通式I所示的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽：
（I）
環A選自3~10元脂環、6~10元芳環、5~10元脂雜環、5~10元芳雜環，所述雜環獨立地包含1~4個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，所述環A是單環、並環或螺環；或者環A是6元芳雜單環並6元脂雜單環；前述環A任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NRa
Rb
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3
~C6
環烷基、=O、-C(O)CRc
Rd
Re
、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基取代；
環B選自5~8元單雜環、6~12元雙雜環、10~18元三雜環、14~20元四雜環，所述環B任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH2
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、C6
~C10
芳基、C5
~C10
雜芳基取代；
其中所述單雜環獨立地包含1~4個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，且所述雜原子至少1個為N；
所述雙雜環獨立地包含1~5個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，且所述雜原子至少1個為N；
所述三雜環獨立地包含1~8個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，且所述雜原子至少1個為N；
所述四雜環獨立地包含1~10個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，且所述雜原子至少1個為N；
X1
、X2
、X3
各自獨立地選自C、N；
X4
、X5
、X6
、X7
、X8
各自獨立地選自CR1
、N、NR2
，其中每個R1
、R2
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基；
L選自共價鍵、S、CR3
R4
、NR0
、S(O)2
、S(O)、O，其中所述R0
、R3
、R4
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基；
所述Ra
、Rb
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C3
~C6
環烷基、氰基、羥基、巰基、酯基、羧基；
所述Rc
、Rd
、Re
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基；
本案中所述的C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、C3
~C6
環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代；
表示芳香環。
進一步地，所述L選自共價鍵、S、O、NH、CR3
R4
，所述R3
、R4
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基；
在某些具體實施方案中，本案所述的X6
、X8
各自獨立地選自CR1
、N。
在某些具體實施方案中，所述
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
進一步地，在某些具體實施方案中，所述選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在某些具體實施方案中，所述選自
、
、
、
、
、
、
、
、、
、
、、。
在某些具體實施方案中，所述選自
、
、
、
、
、
、、
、、。
在某些具體實施方案中，所述選自
、
、
、
、
、
、、。
本案中所述的R1a
、R1b
、R1c
、R2
各自獨立的選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基，所述C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
在某些具體實施方案中，所述R1a
、R1b
、R1c
、R2
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基，所述C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
在某些具體實施方案中，所述R1a
、R1b
、R1c
、R2
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C3
烷基、C1
~C3
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、羥基、巰基，所述C1
~C3
烷基、C1
~C3
烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、羥基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
在某些具體實施方案中，所述R1a
、R1b
、R1c
、R2
各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、氯甲基、氯乙基、胺甲基、胺乙基、胺基、氰基、鹵素、羥基、巰基。
在某些具體實施方案中，所述R1a
、R1b
、R1c
、R2
各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、羥甲基、氯甲基、胺甲基、胺基、氰基、氟、氯、羥基。
在本申請的一些實施方案中，所述選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在本申請的某些實施方案中，本案提供如結構式II所示的化合物：
（II），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中X4
、X7
各自獨立地選自N、CR1c
，且X4
、X7
不同時為CR1c
；
R1a
、R1b
、R1 c
、L、環A、環B定義與本案所述相一致，優選地，所述L選自共價鍵、S、CR3
R4
，所述R3
、R4
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
進一步地，在本申請的某些實施方案中，本案所述的X7
為N，X4
為CR1c
。
進一步地，在本申請的某些實施方案中，本案所述的X7
、X4
均為N。
進一步地，在本申請的某些實施方案中，本案所述的X7
為CR1c
，X4
為N。
在本申請的某些實施方案中，本案提供如結構式III所示的化合物：
（III），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中，R1a
、R1b
、R1c
、L、環A、環B定義與本案所述相一致，優選地，所述L選自共價鍵、S、CR3
R4
，所述R3
、R4
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
在本申請的某些實施方案中，本案提供如結構式IV所示化合物：
（IV），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中，R1b
、R1c
、L、環A、環B定義與前述相一致，優選地，所述L選自共價鍵、S、CR3
R4
，所述R3
、R4
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
在本申請的某些實施方案中，本案提供如結構式V所示化合物：
（V），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中，R1a
、R1b
、R2
、L、環A、環B定義與前述相一致，優選地，所述L選自共價鍵、S、CR3
R4
，所述R3
、R4
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
在本申請的某些實施方案中，本案提供如結構式VI-I或VI-II所示化合物：
（VI-I），
（VI-II），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中，R1a
、R1b
、R1c
、L、環A、環B定義與前述相一致，優選地，所述L選自共價鍵、S、CR3
R4
，所述R3
、R4
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
在本申請的某些實施方案中，本案所述環A選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，
其中m選自1、2、3、4、5、6，優選自1、2、3；
p選自1、2、3，q選自1、2、3，o選自0、1、2且o+p+q＜6；r、s各自獨立地選自0、1、2、3、4，且r+s＜6；
Y1
、Y2
、Y3
各自獨立地選自O、S、CH、CH2
、N、NH；
Y4
、Y5
、Y6
、Y7
各自獨立地選自O、S、CH、N、NH，並且Y4
、Y5
、Y6
、Y7
至少1個選自CH；所述Y4
、Y5
、Y6
、Y7
優選自CH、N、NH；
Y8
獨立地選自C、N；
表示芳香環；
所述環A任選地被0~5個R5
取代，前述每個R5
各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NRa
Rb
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3
~C6
環烷基、=O、-C(O)CRc
Rd
Re
、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基；所述Ra
、Rb
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C3
~C6
環烷基、氰基、羥基、巰基、酯基、羧基；所述Rc
、Rd
、Re
各自獨立地選自氫、氘、氚、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基；
其中，本案所述的C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、C3
~C6
環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
進一步地，所述環A可選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，優選自、、、、、、、、
、、、、、、、、、、、、、
、、、、、、、、、、、、、，更優選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、，進一步優選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、，
其中，所述環A任選地被0~5個R5
取代，前述每個R5
各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NRa
Rb
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3
~C6
環烷基、=O、-C(O)CRc
Rd
Re
、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基，所述R5
、Ra
、Rb
、Rc
、Rd
、Re
定義與前述一致，所述C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、C3
~C6
環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
進一步地，所述環A任選地被0~3個R5
取代，所述每個R5
各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NRa
Rb
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3
~C6
環烷基、=O、-C(O)CRc
Rd
Re
、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基，所述R5
、Ra
、Rb
、Rc
、Rd
、Re
定義與前述一致，所述C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、C3
~C6
環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
在本申請的某些實施方案中，本案中所述的環A選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，優選自
、、、、、、、、、、、、、、、，更優選自、、、、、、、、、、、、；
其中R5a
、R5b
、R5c
各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NRa
Rb
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3
~C6
環烷基、-C(O)CRc
Rd
Re
、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基；所述Ra
、Rb
各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氰基、羥基、巰基、酯基、羧基；所述Rc
、Rd
、Re
各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基；所述C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、C3
~C6
環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式VI-1所示化合物：
（VI-1），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述相一致。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式VI-2所示化合物：
（VI-2），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述相一致。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式VI-3所示化合物：
（VI-3），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述相一致。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式VII所示化合物：
（VII），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述相一致。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式VIII所示化合物：
（VIII），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述一致。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式IX所示化合物：
（IX），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述一致。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式X所示化合物：
（X），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述一致。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式XI所示化合物：
（XI），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述一致。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式XII所示化合物：
（XII），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述一致。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式XIII所示化合物：
（XIII），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述一致。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式XIV所示化合物：
（XIV），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述一致。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如結構式XV所示化合物：
（XV），
其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a
、R1b
、R5a
、R5b
、R5c
、L、X4
、X7
、環B定義與本案所述一致。
在本申請的一些實施方案中，本案中所述的R5a
、R5b
、R5c
各自獨立地優選自氫、氘、氚、-NRa
Rb
、羥基、醯胺基、C3
~C6
環烷基、氟、氯、氰基、-C(O)CRc
Rd
Re
、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基，所述Ra
、Rb
各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；所述Rc
、Rd
、Re
各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、胺基、鹵素，所述C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、C3
~C6
環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代；
在本申請的一些實施方案中，本案中所述的R5a
、R5b
、R5c
各自獨立地選自氫、氘、氚、-NRa
Rb
、羥基、C3
~C6
環烷基、-CONH2
、-CONHCH3
、-CON(CH3
)2
、-NHCOH、-NHCOCH3
、-N(CH3
)COCH3
、氟、氯、氰基、-C(O)CRc
Rd
Re
、C1
~C3
烷基、C1
~C3
烷氧基，所述C1
~C3
烷基、C1
~C3
烷氧基、C3
~C6
環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代，所述Ra
、Rb
各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基；所述Rc
、Rd
、Re
各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、胺基、鹵素；
在本申請的一些實施方案中，本案中所述R5a
、R5b
、R5c
各自獨立地選自氫、氘、氚、-NH2
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-NHC2
H5
、-N(C2
H5
)2
、-NCH3
C2
H5
、
、
、
、羥基、環丙基、-CONH2
、-CONHCH3
、-CON(CH3
)2
、氟、氯、氰基、-C(O)CH3
、-C(O)CF3
、-C(O)CH2
NH2
、-C(O)CH(CH3
)2
、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、胺甲基、氯甲基、三氟甲基。
在本申請的一些實施方案中，本案中所述R5a
、R5b
、R5c
各自獨立地選自氫、氘、氚、-NH2
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-NHC2
H5
、-N(C2
H5
)2
、-NCH3
C2
H5
、
、羥基、環丙基、-CONH2
、-CONHCH3
、-CON(CH3
)2
、氟、氯、氰基、-C(O)CH3
、-C(O)CF3
、-C(O)CH2
NH2
、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、胺甲基、氯甲基、三氟甲基。
在本申請的一些實施方案中，所述環A選自
在本申請的一些實施方案中，本案所述的環B選自
其中w選自1、2、3、4，優選自1、2、3；f、g各自獨立地選自0、1、2、3、4，且0＜f+g＜7；e、d各自獨立地選自0、1、2、3、4，且e+d＜7；a、b各自獨立地選自0、1、2，且a+b＜4；
Z1
、Z4
、Z5
、Z6
各自獨立地選自O、S、NH、CH2
、CH、N；
Z2
、Z3
各自獨立地選自C、N、CH；
G為不存在、O、S或NH；
在某些具體的實施方案中，a為1；
在某些具體的實施方案中，b為0或1；
在某些具體的實施方案中，G為不存在、O、S。
Cy選自6元芳基、5~10元雜芳基、3~8元脂雜環基、3~8元脂環基；所述雜芳基和雜環基均獨立地任選地包含1或2個選自N、O、S的雜原子；
環B任選地被0~6個R6
取代，所述R6
各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH2
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、C6
~C10
芳基、C5
~C10
雜芳基；
所述C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
進一步地，所述Cy優選自
在某些具體實施例中，本案所述環B選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；更優選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、；進一步優選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、；更進一步優選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、；
其中所述環B任選地被0~6個R6
取代，所述R6
各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH2
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、C6
~C10
芳基、C5
~C10
雜芳基，所述C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
進一步地，在某些具體實施方案中，所述環B選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；優選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、；更優選自、、、、、、、、、、、、、、、。
其中R6a
、R6b
各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、C6
~C10
芳基、C5
~C10
雜芳基或者R6a
、R6b
一起形成=O或=NH；
R6c
、R6d
、R6e
、R6f
各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基、C6
~C10
芳基、C5
~C10
雜芳基；
本案中所述的C1
~C6
烷基、C1
~C6
烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代；
在某些具體實施方案中，本案所述R6a
、R6b
各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C1
~C3
烷基、C1
~C3
烷氧基、C6
~C8
芳基、C5
~C6
雜芳基或者R6a
、R6b
一起形成=O或=NH；本案所述R6c
、R6d
、R6e
、R6f
各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2
、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C1
~C3
烷基、C1
~C3
烷氧基、C6
~C8
芳基、C5
~C6
雜芳基；
本案中所述的C1
~C3
烷基、C1
~C3
烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代；
在某些具體實施方案中，本案中所述R6a
、R6b
各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2
、巰基、氟、氯、氰基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羥甲基、胺乙基、羥乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、-CH(CF3
)NH2
、-CH(CN)NH2
或者R6a
、R6b
一起形成=O或=NH；所述R6c
、R6d
、R6e
、R6f
各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2
、巰基、氟、氯、氰基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羥甲基、胺乙基、羥乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、-CH(CF3
)NH2
、-CH(CN)NH2
；
在某些具體實施方案中，本案中所述R6a
、R6b
各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2
、巰基、氟、氯、氰基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羥甲基、胺乙基、羥乙基、三氟甲基、-CH(CF3
)NH2
、-CH(CN)NH2
或者R6a
、R6b
一起形成=NH；所述R6c
、R6d
、R6e
、R6f
各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2
、巰基、氟、氯、氰基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羥甲基、胺乙基、羥乙基、三氟甲基、-CH(CF3
)NH2
、-CH(CN)NH2
；
在某些具體實施方案中，本案中所述R6a
、R6b
各自獨立地選自氫、氘、氚、羥基、-NH2
、巰基、氟、氯、氰基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羥甲基、三氟甲基、-CH(CF3
)NH2
、-CH(CN)NH2
或者R6a
、R6b
一起形成=NH；所述R6c
、R6d
、R6e
、R6f
各自獨立地選自氫、氘、氚、羥基、-NH2
、巰基、氟、氯、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、胺甲基、羥甲基、胺乙基、羥乙基、三氟甲基、-CH(CF3
)NH2
、-CH(CN)NH2
。
在本申請的一些實施方案中，本案所述環B選自
。
在本申請的一些實施方案中，本案提供如下所示化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
。
本案的另一目的，是提供一種藥物組合物，包含至少一種前述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、及其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的輔料。
本案的另一目的，是提供一種前述化合物或其其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，用於製備藥物的用途；
進一步地，所述用途為治療、阻止或預防由SHP2介導的疾病或紊亂；
作為優選地，所述由SHP2介導的疾病或紊亂是癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫紊亂、纖維化或視覺紊亂；
更優選地，所述由SHP2介導的疾病或紊亂選自努南綜合症、豹綜合症、骨髓單核細胞白血病、成神經細胞瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道腫瘤、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、成膠質細胞瘤、胃癌、胰腺癌或其組合；
最優選地，所述由SHP2介導的疾病或紊亂選自努南綜合症、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道腫瘤、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、成膠質細胞瘤、胃癌、胰腺癌或其組合。
定義
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
「烷基」，是指飽和的脂肪族烴基團。烷基部分可以是直鏈烷基，亦可以是支鏈烷基；本案中使用的C1
-C6
烷基指包含1~6個碳的直鏈烷基或支鏈烷基，C1
-C3
烷基指包含1~3個碳的直鏈烷基或支鏈烷基。典型的烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
「烷氧基」是指-O-烷基；本案中使用的C1
-C6
烷氧基指包含1~6個碳的直鏈烷氧基或支鏈烷氧基，C1
-C3
烷基指包含1~3個碳的直鏈烷氧基或支鏈烷氧基。典型的烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
「環」是指任意的環狀共價封閉結構，包括例如碳環（例如芳環或脂環）、雜環（例如芳雜環或脂雜環）。碳環是指僅由碳原子構成的環，雜環是指由碳原子及雜原子共價結合並形成封閉結構的雜原子共同構成的環。環可以是單環、雙環、三環或多環；雙環可以是並環、橋環或螺環；三環可以是螺環並單環。
「環烷基」是指飽和的脂肪族碳環基團。本案中使用的C3
-C6
環烷基指包含3~6個碳的環狀烷基。典型的環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
「雜原子」是指除碳原子以外其他任意可與碳原子共價結合的原子。常見的雜原子包括但不限於O、S、N。
「元」是表示構成環的骨架原子的個數。典型的5元環可以包括但不限於環戊烷、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元環包括但不限於環己烷、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、噠嗪、嘧啶、苯等。
「單雜環」是指含有雜原子的單個環；本案中使用的單雜環含有1個雜原子或多個雜原子，典型的單雜環包括但不限於：
。
「雙雜環」是指含有雜原子的兩個環；本案中使用的雙雜環可以是並環、螺環或橋環，所述雙雜環可以含有1個雜原子或多個雜原子，典型的雙雜環包括不限於：
。
「三雜環」是指含有雜原子的三個環；本案中使用的三雜環可以是螺環並單環，也可以是螺三環，還可以是所屬技術領域中具有通常知識者容易想到的任選的其他形式的三環，所述三雜環可以含有1個雜原子或多個雜原子，典型的三雜環包括不限於：
。
「四雜環」是指含有雜原子的四個環；本案中使用的四雜環可以是螺環並合雙環，也可以是螺環四環，還可以是所屬技術領域中具有通常知識者容易想到的任選的其他形式的四環，所述四雜環可以含有1個雜原子或多個雜原子，典型的四雜環包括不限於：
。
「芳香環」是指完全不飽和的環，包括芳環和芳雜環。
「非芳香環」是指完全飽和或部分不飽和的環，包括脂環和脂雜環。
「芳環」或「芳基」是指完全不飽和的碳環，其平面環具有離域的π電子系統並且含有4n+2個π電子，其中n是整數。芳環可以由六、八、十或多於十個碳原子構成，芳環可以是單環也可以是多環。常見的芳環包括但不限於苯環、萘環、菲環、蒽環、芴環和茚環等。本案中使用的C6
~C10
芳基指由6~10個骨架原子構成的芳環基團。
「芳雜環」或「雜芳基」是指包含雜原子的芳環，典型的芳雜環或雜芳基包括但不限於：
。
本案中使用的C5
~C10
雜芳基指由5~10個骨架原子構成的芳雜環基團。
「脂環」或「脂環基」是指飽和或者部分不飽和的碳環，脂環可以由3~10個原子構成，可以為單環或多環，典型的脂環結構包括但不限於：
。
「脂雜環」或「脂雜環基」是指含雜原子的脂環，典型的脂雜環包括但不限於：
。
本案中的「6元芳雜單環並6元脂雜單環」是指6元芳雜環與6元脂雜環並合形成的雙環結構，典型的「6元芳雜單環並6元脂雜單環」包括不限於：
。
「鹵素」或「鹵」是指氟、氯、溴或碘。「鹵烷基」是指烷基中至少一個氫被鹵素原子置換。
「醯胺」或「醯胺基」是指具有-C(O)NRX
RY
或-NRX
C(O)RY
的化學結構，其中RX
、RY
各自獨立地選自氫、氘、氚、烷基，常見的醯胺基包括但不限於-CONH2
、-CONHCH3
、-CON(CH3
)2
、-NHCOH、-NHCOCH3
、-N(CH3
)COCH3
。
「酯」是指具有式-COOR’的化學結構，其中R’選自烷基、脂環基、脂雜環基、芳環基、雜芳基。
「取代」指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基所取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情况下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。各自並且獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、硝基、醯基、鹵素、鹵代烷基、胺基等等。
「抑制劑」，是指使酶活性下降的物質。
「任選」或「任選地」意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，「任選被烷基取代的雜環基團」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
「藥物組合物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
「可藥用的」是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或並發症，與合理的利益/風險比相稱。
作為可藥用的鹽，例如可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性胺基酸形成的鹽等。
「互變異構體」或「互變異構體形式」是指可經由低能障互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組的互變。互變異構體的非限制性實例包括但不限於，
或
。
「鏡像異構體」是指具有相同分子式、官能基團的化合物，由於原子在空間配置不同而引起的同分異構現象，同時所述化合物形成互為鏡像而不可重疊的立體異構體。
「非鏡像異構體」是指具有相同分子式、官能基團的化合物，由於原子在空間配置不同而引起的同分異構現象，同時所述化合物彼此之間不呈實物與鏡像關係的立體異構體。
顯然，根據本案的上述內容，按照本領域的普通技術知識和手段，在不脫離本案上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。
以下藉由具體實施例的形式，對本案的上述內容再做進一步的詳細說明。但不應將此理解為本案上述主題的範圍僅限於以下的實施例。凡基於本案上述內容所實現的技術均屬於本案的範圍。
為了進一步說明本案，下面結合實施例對本案提供的用作SHP2抑制劑的化合物及其製備方法和應用進行詳細描述。
下面的縮寫具有如下所示的意義：
| DMF表示N ,N -二甲基甲醯胺； | NH3 . H2 O表示氨水； |
| DIPEA或DIEA表示N ,N -二異丙基乙胺； | i-PrMgBr表示異丙基溴化鎂； |
| THF表示四氫呋喃； | TFA表示三氟乙酸； |
| HCl/Dioxane表示氯化氫二氧六環溶液； | HCl/EA表示氯化氫乙酸乙酯溶液； |
| DMSO表示二甲亞碸； | POCl3 表示三氯氧磷； |
| EtOAc或EA表示乙酸乙酯； | Pd2 (dba)3 表示三(二亞苄基丙酮)二鈀； |
| t-BuOK表示叔丁醇鉀； | Ac2 O表示乙酸酐； |
| HCOOH表示甲酸； | n-BuLi表示正丁基鋰； |
| BrCN表示溴化氰； | N2 H4 . H2 O表示水合肼； |
| MeOH表示甲醇； | EtOH表示乙醇； |
| V:V表示體積比體積； | LDA表示二異丙基胺基鋰； |
| CH3 I表示碘甲烷； | CbzCl表示氯甲酸苄酯； |
| NIS表示N -碘代丁二醯亞胺； | PMB-Cl表示4-甲氧基氯苄； |
| Pd(PPh3 )2 Cl2 表示雙三苯基膦二氯化鈀； | NMP表示N -甲基吡咯烷酮； |
| TEA表示三乙胺； | DCM表示二氯甲烷； |
| DCE表示1,2-二氯乙烷； | mCPBA表示間氯過氧苯甲酸； |
| ACS表示醋酸銨； | Cu(OAc)2 表示醋酸銅； |
| t-BuONa表示叔丁醇鈉； | CuCl表示氯化亞銅； |
| tert-Butyl nitrite表示亞硝酸叔丁酯； | DIBAL-H表示二異丁基氫化鋁； |
| dioxane/H2 O表示二氧六環水溶液； | Raney Ni表示雷尼鎳； |
| NBS表示N -溴代丁二醯亞胺； | TMSI表示三甲基碘矽烷； |
| BOC-表示叔丁氧羰基； | rt表示反應溫度為室溫； |
| Pd(dppf)Cl2 表示[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀； | |
| Pd(Amphos)2 Cl2 表示雙[二叔丁基-(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯化鈀(II)； | |
| HATU表示2-(7-氧化苯並三氮唑)-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲六氟磷酸鹽； | |
| HBTU表示苯並三氮唑-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲六氟磷酸鹽； | |
| Xantphos或XantPhos表示4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽。 |
合成方法
本案還提供了上述化合物的合成方法，本案的合成方法主要從化學文獻中報導的製備方法或者以市售化學試劑為起始物料進行相關合成。
方法 1 
其中環A、環B、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
、X8
定義與本案前述一致。
方法1中先將化合物1藉由碘化試劑進行碘化取代得到化合物2；化合物2與硼酸化的環A進行偶聯反應得到化合物3；化合物3與環B進行親核取代反應得到化合物4。前述硼酸化的環A可以是市售產品，也可以是所屬技術領域中具有通常知識者藉由先前技術公開的製備方法製備獲得。
方法 2 
其中環A、環B、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
、X8
定義與本案前述一致。
方法2中先將化合物5與環B進行親核取代得到化合物6；化合物6與硼酸化的環A進行偶聯反應得到化合物7。硼酸化的環A的獲得方式與前述一致。
方法 3 
其中環A、環B、L、X3
、X4
、X5
、X6
、X8
定義與本案前述一致。
方法3中先將化合物8與羧酸化的環A-L發生醯胺縮合反應得到化合物9；化合物9藉由發生關環反應得到化合物10；化合物10再與環B發生親核取代反應得到化合物11。前述羧酸化的環A-L可以是市售產品，也可以是所屬技術領域中具有通常知識者藉由先前技術公開的製備方法製備獲得。
方法 4 
其中環A、環B、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
、X8
定義與本案前述一致。
方法4中先將溴化的環A與巰基化試劑發生反應得到中間體化合物12，再脫保護得到巰基化環A，即化合物13；化合物13再與化合物2發生縮合反應得到化合物14；化合物14再與環B發生親核取代反應得到化合物15。前述溴化的環A可以是市售產品，也可以是所屬技術領域中具有通常知識者藉由先前技術公開的製備方法製備獲得。
方法 5 
其中環A、環B、L、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
、X8
定義與本案前述一致。
方法5中先將溴化的環A-L與化合物5發生親核取代反應得到化合物16；化合物16再與環B發生親核取代反應得到化合物17。前述溴化的環A-L可以是市售產品，也可以是所屬技術領域中具有通常知識者藉由先前技術公開的製備方法製備獲得。
前述合成方法僅描述本案化合物通用合成過程，所屬技術領域中具有通常知識者可根據具體的合成需要，選取前述任意一種合成路線或根據本領域一般認識能夠預期的類似合成路線進行製備獲得。所屬技術領域中具有通常知識者在完成各個步驟的反應時，可視需求採用本領域常規技術手段和常用化學試劑對相應基團進行脫保護或加保護，以達到完成各個步驟反應的目的，而不受前述合成路線的限制。
具體實施例
製備例
1
：
8-
氯
-3-(2,3-
二氯苯基
)
咪唑並
[1,5-a
]
吡嗪的製備
步驟1：2,3-二氯-N
-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)苯甲醯胺的製備
將2,3-二氯苯甲酸(5.0 g)、苯並三氮唑-N
,N
,N'
,N'
-四甲基脲六氟磷酸鹽(12.0 g)和N
,N
-二異丙基乙胺(11.8 g)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(50 mL)中，加入(3-氯吡嗪-2-基)甲胺鹽酸鹽(5.74 g)，室溫攪拌反應2 h。TLC檢測原料反應完全後，將體系滴入水(100 mL)中，析出大量固體，過濾後濾餅用水洗兩次，乾燥濾餅得標題化合物7.9 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 316.1。
步驟2：8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪的製備
將2,3-二氯-N
-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)苯甲醯胺(3.0 g)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)和乙酸乙酯(20 mL)中，在冰鹽浴下向反應體系滴加三氯氧磷(4.5 mL)，滴畢，室溫反應2小時。TLC檢測原料反應完全後，將反應液緩慢滴加到飽和碳酸鈉溶液中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，以飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得標題化合物2.4 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 298.0。
製備例 2 ： 8- 氯 -3-(3- 氯 -2- 甲基苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪的製備 
製備方法與前述製備例 1
採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
8.09 (s, 1H), 7.96 (dd,J
= 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (dd,J
= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J
= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46 – 7.38 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
製備例 3 ： 8- 氯 -3-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪的製備 
製備方法與前述製備例 1
採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.07 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 7.84 (dd,J
= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.62 – 7.51 (m, 2H), 7.51 – 7.42 (m, 2H).
製備例 4 ： 8- 氯 -3-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪的製備 
製備方法與前述製備例 1
採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.02 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.61 – 7.55 (m, 1H), 7.44 – 7.38 (m, 3H), 2.49 (d,J
= 0.7 Hz, 3H).
製備例 5 ： 8- 氯 -3-(2- 氯 -6- 氟 -3- 甲基苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪的製備 
製備方法與前述製備例 1
採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.09 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dt,J
= 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.70 – 7.55 (m, 1H), 7.44 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.26 (t,J
= 8.7 Hz, 1H), 2.44 (t,J
= 0.9 Hz, 3H).
製備例
6
：
8-
氯
-3-(3-
氯
-2-(
三氟甲基
)
吡啶
-4-
基
)
咪唑並
[1,5-a
]
吡嗪的製備
步驟1：3-氯-2-(三氟甲基)吡啶的製備
氮氣環境中，將2-溴-3-氯吡啶(3.85 g)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(7.68 g)、碘化亞銅(7.62 g)加入N
,N
-二甲基甲醯胺(50 mL)中，氮氣置換，體系升溫至100 °C下反應過夜，TLC顯示反應完全。體系冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，藉由矽藻土抽濾，濾液濃縮。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物2.0 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 182.1。
步驟2：3-氯-2-(三氟甲基)異菸鹼酸的製備
氮氣環境中，將四氫呋喃(3 mL)和二異丙基胺基鋰(2.75 mL, 5.5 M)加入乾燥反應瓶中，氮氣置換，體系降溫至-78 °C，攪拌下緩慢滴加含有3-氯-2-(三氟甲基)吡啶(1.92 g)的四氫呋喃(4 mL)溶液，於-78 °C下反應2小時。向體系中加入碾碎的乾冰，緩慢升至室溫下攪拌，TLC顯示原料基本反應完全。體系加入水和乙酸乙酯，分液，棄有機相，水相用1N的稀鹽酸調節pH為4~5，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得粗品0.76 g。
MS (ESI) m/z (M-H)+
= 223.9。
後續步驟參考製備例 1
製備。
1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.83 (t,J
= 4.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 14.9 Hz, 1H), 8.01-7.88 (m, 1.5H), 7.53 (d,J
= 5.0 Hz, 0.5H), 7.11 (d,J
= 5.9 Hz, 0.5H), 6.81 (d,J
= 5.9 Hz, 0.5H).
製備例
7
：
8-
氯
-3-(3-
氯
-2-
甲基吡啶
-4-
基
)
咪唑並
[1,5-a
]
吡嗪的製備
步驟1：2-溴-3-氯異菸酸的製備
氮氣環境中，將四氫呋喃(5 mL)和二異丙基胺基鋰(5 mL)加入乾燥反應瓶中，氮氣置換，體系降溫至-78 °C下攪拌，緩慢滴加含有2-溴-3-氯吡啶(1.92 g)的四氫呋喃(8 mL)溶液，體系於-78 °C下反應2小時；向體系中加入碾碎的乾冰，緩慢升至室溫下攪拌，TLC顯示原料基本反應完全。向體系加入水和乙酸乙酯，分液，棄有機相，水相用1N的稀鹽酸調節pH至4~5，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品2.0 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 235.9, 237.9。
步驟2：2,3-二氯異菸酸甲酯的製備
室溫下，將2-溴-3-氯異菸酸(2.0 g)溶於甲醇(20 mL)中，滴加二氯亞碸(4 mL)，體系於70 °C下迴流反應2小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，用飽和碳酸鈉水溶液調節pH約為9，分液，水相用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物0.85 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 205.9。
步驟3：3-氯-2-甲基異菸酸甲酯的製備
氮氣環境中，將2,3-二氯異菸酸甲酯(512 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(180 mg)、甲基硼酸(300 mg)、碳酸鉀(1.04 g)加入1,4-二氧六環(6 mL)中，氮氣置換，體系升溫至100 °C下反應5小時。體系冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，藉由矽藻土抽濾，濾液濃縮。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物140 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 186.1。
步驟4：3-氯-2-甲基異菸酸的製備
室溫下，將3-氯-2-甲基異菸酸甲酯(140 mg)溶於甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)和水(2 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(128 mg)，體系升溫至50 °C下反應1小時，TLC顯示反應完全。體系加入乙酸乙酯和水，用1N的稀鹽酸調節pH約為4~5，分液萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品130 mg。
MS (ESI) m/z (M-H)+
= 170.1。
後續步驟參考製備例 1
製備。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 279.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d
4)δ
8.57 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 7.89 (dd,J
= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J
= 18.4, 5.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H).
製備例 8 ： 8- 氯 -3-(3- 氯 -2- 環丙基吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪的製備 
以商品化的試劑為原料，製備方法與前述製備例 7
採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.74 – 8.43 (m, 1H), 8.10 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J
= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.46 – 7.32 (m, 1H), 2.68 (tt,J
= 7.9, 5.0 Hz, 1H), 1.25 – 1.04 (m, 4H).
製備例 9 ： 2- 氯 -3-(8- 氯咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -3- 基 ) 苄腈的製備 
步驟1：3-溴-2-氯苯甲酸甲酯的製備
室溫下，稱取3-溴-2-氯苯甲酸(1.9 g)溶於甲醇(30 mL)中，冰浴下，滴加二氯亞碸(4.76 g)，加畢，升溫迴流反應4小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮至乾，得到粗品1.9 g。
步驟2：2-氯-3-氰基苯甲酸甲酯的製備
氮氣環境中，將3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(0.5 g)、氰化鋅(0.25 g)、四(三苯基膦)鈀(0.17 g)加入N
,N
-二甲基甲醯胺(5 mL)，體系升溫至120 °C下反應4小時，TLC顯示原料基本反應完全。體系加入二氯甲烷和水，分液，萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物0.24 g。
步驟3：2-氯-3-氰基苯甲酸的製備
室溫下，將2-氯-3-氰基苯甲酸甲酯(0.24 mg)溶於甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)和水(2 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(103 mg)，體系升溫至50 °C下反應1小時，TLC顯示反應完全。體系加入乙酸乙酯和水，用1N的稀鹽酸調節pH約4~5，分液萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得粗品220 mg。
MS (ESI) m/z (M-H)+
= 180.1。
後續步驟參考製備例 1
製備。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 289.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d
4)δ
8.09 (d,J
= 6.4 Hz, 2H), 8.00-7.83 (m, 2H), 7.74 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d,J
= 4.9 Hz, 1H).
製備例 10 ： 8- 氯 -3-(3- 氯 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪的製備 
步驟1：2-溴-3-氯-4-甲基吡啶的製備
室溫下，將3-氯-2-溴吡啶(1.93 g)加入乾燥反應瓶中，氮氣置換，注入四氫呋喃(20 mL)。體系降溫至-78 °C，緩慢滴加二異丙基胺基鋰(6 mL)，保持-78 °C下反應1小時；繼續滴加碘甲烷(1.71 g)，緩慢升至-20 °C左右反應，待TLC顯示原料基本反應完全。體系加入氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮至乾，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物0.42 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 205.9, 207.9。
步驟2：2-氰基-3-氯-4-甲基吡啶的製備
室溫下，將2-溴-3-氯-4-甲基吡啶(0.41 g)、2-甲基咪唑(0.36 g)、氰化亞銅(1.34 g)加入N
,N
-二甲基甲醯胺(5 mL)中，體系升溫至110 °C下反應過夜，TLC顯示原料基本反應完全。體系加入乙酸乙酯，藉由矽藻土抽濾，濾液中加水，分液，萃取，有機相濃縮至乾，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物0.15 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 153.1。
步驟3：3-氯-4-甲基吡啶甲酸的製備
室溫下，將2-氰基-3-氯-4-甲基吡啶(0.15 g)溶於無水乙醇(2 mL)中，加入氫氧化鈉水溶液(2 mL, 1 M)，體系升溫至80 °C下反應3小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮除去乙醇，用1M鹽酸調節pH約4~5，濃縮，加入混合溶劑(二氯甲烷/甲醇 = 10/1(V:V))溶解，抽濾，洗滌，濾液濃縮，得粗品0.17 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 172.1。
後續步驟參考製備例 1
合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 279.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
)δ
8.73-8.31 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.69-7.33 (m, 2H), 2.56 (s, 3H).
製備例 11 ： 3- 氯 -4-(8- 氯咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺的製備 
步驟1：(3-氯吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯的製備
冰浴下，將3-氯吡啶-2-胺(3.21 g)溶於二氯甲烷(80 mL)中，依次加入三乙胺(3.03 g)、4-二甲胺基吡啶(0.28 g)和二碳酸二叔丁酯(6.00 g)，升溫至迴流反應3小時，TLC顯示剩餘少量原料。體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物3.35 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 229.1。
步驟2：2-((叔丁氧羰基)胺基)-3-氯異菸酸的製備
氮氣環境中，將四氫呋喃(10 mL)和二異丙基胺基鋰(5.25 mL)加入乾燥反應瓶中，體系降溫至-75 °C，緩慢滴加含有(3-氯吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯(1.14 g)的四氫呋喃(8 mL)溶液，保持-75 °C下反應2小時；向體系中加入碾碎的乾冰，緩慢升至室溫下反應，TLC顯示原料基本反應完全。體系加入水和乙酸乙酯，分液，棄有機相，水相用1N的稀鹽酸調節pH約4~5，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品1.15 g。
MS (ESI) m/z (M-H)-
= 271.1。
後續步驟參考製備例 1
合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 280.1.1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.08 (d,J
= 5.2 Hz, 2H), 7.87 (dd,J
= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 6.84 (d,J
= 5.1 Hz, 1H).
製備例 12 ： 8- 氯 -3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -1- 甲醇的製備 
步驟1：8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-甲醛的製備
冰水浴條件下，將8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪(1.00 g)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(4 mL)中，緩慢加入三氯氧磷(2 mL)，體系於80 °C下反應過夜，LCMS檢測無原料剩餘。體系於冰水浴條件下加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH約至10，乙酸乙酯萃取，合併有機相，乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物120 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 325.9。
步驟2：(8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-基)甲醇的製備
室溫下，將8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-甲醛(100 mg)加入到甲醇(2 mL)中，分批加入硼氫化鈉(24 mg)，反應0.5小時，LCMS檢測無原料剩餘。體系濃縮，用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，合併有機相，乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物80 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 327.9。
製備例 13 ： 8- 氯 -3-(2,3- 二氯苯基 )-[1,2,4] 三氮唑並 [4,3-a
] 吡嗪的製備 
步驟1：2-氯-3-肼基吡嗪的製備
將2,3-二氯吡嗪(500 mg)溶於乙醇中，室溫下加入水合肼(420 mg)，升溫至80 °C，反應5小時。TLC顯示反應完全後，向體系加入水(5 mL)，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1(V:V))得標題化合物445 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 145.0。
步驟2：2,3-二氯-N
'-(3-氯吡嗪-2-基)苯並肼的製備
將2,3-二氯苯甲酸(288 mg)溶於四氫呋喃(5 mL)中，室溫下加入O
-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N
,N
,N’
-N’
-四甲基脲(859 mg)和N
,N
-二異丙基乙胺(581 mg)，反應15分鐘後，加入2-氯-3-肼基吡嗪(219 mg)，繼續反應30分鐘。TLC顯示反應完全後，向體系加入水(5 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1 (V:V))得標題化合物400 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 317.0。
步驟3：8-氯-3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a
]吡嗪的製備
將2,3-二氯-N
'-(3-氯吡嗪-2-基)苯並肼(40 mg)溶於三氯氧磷(1 mL)中，氮氣置換，升溫至100 °C反應4小時。TLC顯示反應完全後，體系濃縮，飽和碳酸鈉溶液調節pH至弱鹼性，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得粗品35 mg，無需純化，直接用於下一步。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 299.0。
製備例 14 ： 2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 硫醇的製備 
步驟1：4-溴-3-氯-2-胺基吡啶的製備
將4-溴-3-氯-2-氟吡啶(500 mg)混懸於氨水(10 mL)，微波120 °C條件下反應1小時。TLC顯示反應完全後，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1 (V:V))得標題化合物470 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 206.9，208.9。
步驟2：2-(2-(3-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯的製備
氮氣環境中，將4-溴-3-氯-2-胺基吡啶(206 mg)溶於二氧六環(5 mL)，向體系中依次加入3-巰基丙酸-2-乙己酯(218 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(116 mg)、N
,N
-二異丙基乙胺(258 mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(92 mg)，110 °C反應4小時。TLC顯示反應完全後，向體系中加入3 mL水，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=2:1(V:V))得標題化合物290 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 345.1。
步驟3：2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇的製備
將2-(2-(3-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(290 mg)溶於四氫呋喃(2 mL)，在-78 °C條件下加入叔丁醇鉀(189 mg)的四氫呋喃(1 mL)溶液，此條件下繼續反應1小時。TLC顯示反應完全後，將體系倒入3 mL水中，稀鹽酸調節pH至5，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=10:1(V:V))得標題化合物108 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 161.0。
製備例 15 ： 3- 溴 -8- 氯咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪的製備 
步驟1：N
-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)甲醯胺的製備
將甲酸(11.1 mL)加入乙酸酐(5.5 mL)中，60 °C反應2小時。向體系中加入3-氯吡嗪-2甲胺鹽酸鹽(3.0 g)，60 °C繼續反應過夜。向體系加入飽和碳酸鈉溶液調節pH至8，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=20/1(V:V))得標題化合物1.8 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 172.0。
步驟2：8-氯咪唑並[1,5-a
]吡嗪的製備
將N
-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)甲醯胺(550 mg)溶於無水乙酸乙酯(10 mL)和無水N
,N
-二甲基甲醯胺(5 mL)，冰浴條件下滴加三氯氧磷(2.47 g)，0 °C下反應20分鐘，升溫至室溫繼續反應40分鐘。將體系滴加到飽和碳酸鈉溶液中，滴加過程中保持pH大於8。乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1(V:V))得標題化合物0.4 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 154.0。
步驟3：3-溴-8-氯咪唑並[1,5-a
]吡嗪的製備
將8-氯咪唑並[1,5-a
]吡嗪(400 mg)溶於無水四氫呋喃，置換氮氣後，冷卻至-78 °C，向體系中滴加正丁基鋰(2.5 M, 1.25 mL)，反應20分鐘。加入溴化氰(372 mg)的無水四氫呋喃溶液(1 mL)，體系移至室溫，繼續反應40分鐘。飽和氯化銨溶液(15 mL)進行淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1(V:V))得標題化合物0.5 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 232.0，234.0。
製備例 16 ： 3- 氯 -4-(8- 氯咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -3- 基 ) 吡啶啉的製備 
步驟1：3-氯-N
-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-溴異菸醯胺的製備
室溫下，依次將2-溴-3-氯異菸酸(20 g)、(3-氯吡嗪-2-基)甲胺鹽酸鹽(22 g)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19.5 g)、1-羥基苯並三唑(13.7 g)、N
,N
-二異丙基乙胺(65.6 g)加入二氯甲烷(200 mL)中，反應6小時，TLC顯示反應完全。體系加水淬滅，二氯甲烷萃取，合併有機相，乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物24 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 360.9, 362.9。
步驟2：3-氯-N
-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-氰基異菸醯胺的製備
氮氣環境中，將3-氯-N
-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-溴異菸醯胺(4 g)、四(三苯基膦)鈀(0.7 g)、氰化鋅(2.82 g)和N
,N
-二甲基甲醯胺(25 mL)加入乾燥反應瓶中，體系升溫至95°C下反應12小時。體系冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，藉由矽藻土抽濾，濾液濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物1.1 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 308.1。
步驟3：3-氯-4-(8-氯咪唑並[1,5-a
]吡嗪-3-基)吡啶啉的製備
室溫下，將3-氯-N
-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-氰基異菸醯胺(1.1 g)、1,3-二甲基咪唑啉酮(1.6 g)溶於乙腈(10 mL)中，加入三氯氧磷(6.6 mL)，體系升溫至100 °C下反應12小時。體系濃縮，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，分液萃取，合併有機相，乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物540 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 290.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.90 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 8.29 (dd,J
= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 8.09 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.61 (d,J
= 5.0 Hz, 1H).
製備例 17 ： 8- 氯 -3-(3- 環丙基 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪的製備 
步驟1：2溴-3-氯異菸酸甲酯的製備
室溫下，將2-溴-3-氯異菸酸(1 g)溶於二氯甲烷(20 mL)中，滴加二氯亞碸(4 mL)，冰浴下滴加N
,N
-二甲基甲醯胺到體系澄清，反應1小時。將體系滴加到甲醇(20 mL)中，攪拌反應1小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，飽和碳酸鈉水溶液調節pH約9，分液，水相用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物800 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 249.9, 251.9。
步驟2：3-氯-2-甲基異菸酸甲酯的製備
氮氣環境中，將2溴-3-氯異菸酸甲酯(4 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(650 mg)、甲基硼酸(1.92 mg)、碳酸鉀(4.4 g)加入1,4-二氧六環(40 mL)中，體系升溫至100 °C反應12小時。體系冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，藉由矽藻土抽濾，濾液濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物1.2 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 186.1。
步驟3：2-甲基-3-環丙基異菸酸甲酯的製備
氮氣環境中，將3-氯-2-甲基異菸酸甲酯(2.17 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(480 mg)、環丙基硼酸(4.04 g)、碳酸鉀(4.84 g)加入1,4-二氧六環(30/6 mL)中，體系升溫至110 °C下反應12小時。體系冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，藉由矽藻土抽濾，濾液濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物2.4 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 192.1。
步驟4：2-甲基-3-環丙基異菸酸的製備
室溫下，將2-甲基-3-環丙基異菸酸甲酯(2.4 g)溶於甲醇/四氫呋喃/水(6/6/6 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(1.06 mg)，體系升溫至60 °C下反應1小時，TLC顯示反應完全。體系加入乙酸乙酯和水，用1N的稀鹽酸調節pH約4~5，分液，多次萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品2.4 g。
MS (ESI) m/z (M-H)-
= 176.1。
後續步驟參考製備例 1
進行製備。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 285.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.47 (dd,J
= 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.92 (dd,J
= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd,J
= 14.4, 5.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.02 (ddd,J
= 14.2, 8.4, 5.8 Hz, 1H), 0.66-0.55 (m, 2H), -0.06 – -0.16 (m, 2H).
製備例 18 ： (3S
,4S
)-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -4- 胺的製備 
步驟1：1-(叔丁基)-4-乙基4((2S
)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥基丙基)哌啶-1,4-二羧酸酯的製備
氮氣環境中，將二異丙胺(4.0 g)溶於無水四氫呋喃(60 mL)中，在冰鹽浴條件下加入正丁基鋰(15.3 mL)，-10 °C反應10分鐘，升溫至室溫反應20分鐘。將體系降溫至0 °C，向體系加入1-(叔丁基)-4-乙基哌啶-1,4-二羧酸酯(6.6 g)，於0 °C條件下反應20分鐘。繼續向體系加入(S
)-2-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛，於0 °C條件下反應40分鐘，升溫至室溫反應40分鐘，TLC顯示反應完全。將體系加入水(30 mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1 (V:V))得標題化合物4.1 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 446.3。
步驟2：4-((2S
)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥丙基)-4-(甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的製備
冰鹽浴中，將1-(叔丁基)-4-乙-4-((2S
)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥基丙基)哌啶-1,4-二羧酸酯(4.1 g)溶於無水四氫呋喃中，再分批加入四氫鋁鋰(0.42 g)，於0 °C條件下反應15分鐘，TLC顯示反應完全。向體系依次加入水(0.70 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.7 mL)和水(2.1 mL)，室溫攪拌10分鐘後加入適量無水硫酸鎂，繼續攪拌10分鐘。過濾，濃縮，所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1 (V:V))得標題化合物0.5 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 404.3。
步驟3：4-((2S
)-1,2-二羥基丙基)-4-(羥甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，將4-((2S
)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥丙基)-4-(甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.75 g)溶於四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(1 M, 2.79 mL)，反應2小時，TLC顯示反應完全。將體系加入水(10 mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=20/1 (V:V))得標題化合物400 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 290.2。
步驟4：(3S
)-4-羥基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的製備
氮氣環境中，將氫化鈉(332 mg)懸浮於無水四氫呋喃中，在冰浴條件下向體系滴加4-甲苯磺醯氯(356 mg)和4-((2S
)-1,2-二羥基丙基)-4-(羥甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(600 mg)的四氫呋喃混合溶液，10分鐘內加完。加畢，於0 °C下反應1小時，升溫至室溫反應1小時，TLC顯示反應完全。在冰浴條件下向體系緩慢滴加飽和氯化銨溶液(3 mL)，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=20/1 (V:V))得標題化合物420 mg。
MS (ESI) m/z 272.2(M+H)+
= 272.2。
步驟5：(S
)-3-甲基-4-氧代-2-氧雜-8-氮雜螺[-4]癸烷-8-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，將(3S
)-4-羥基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(410 mg)溶於二氯甲烷(15 mL)中，加入戴斯馬丁氧化劑(1.28 g)，反應1小時，TLC顯示反應完全。向體系加入水(2 mL)，過濾，固體用二氯甲烷洗滌，母液依次用飽和碳酸鈉溶液、亞硫酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1 (V:V))得標題化合物350 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 270.2。
步驟6：(3S
,4S
)-4-(((R
)-叔丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，將(S
)-3-甲基-4-氧代-2-氧雜-8-氮雜螺[-4]癸烷-8-羧酸叔丁酯(150 mg)溶於無水四氫呋喃中，加入(R
)-叔丁基亞磺醯胺(135 mg)和鈦酸四異丙酯(475 mg)，升溫至90 °C迴流過夜。將體系冷卻至室溫，加入甲醇(2 mL)，在冰浴條件下加入硼氫化鋰(13 mg)， 0 °C反應30分鐘，TLC顯示反應完全。向體系加入水(2 mL)，過濾，固體用乙酸乙酯洗滌，母液用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得目標化合物200 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 374.2。
步驟7：(3S
,4S
)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的製備
室溫下，將(3S
,4S
)-4-(((R
)-叔丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(200 mg)粗品溶於鹽酸-二氧六環溶液(4 M, 3 mL)中，反應1小時，TLC顯示反應完全。將體系濃縮，得150 mg粗品，直接用於下一步。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 170.1。
製備例 19 ： 4- 甲基哌啶 -4- 甲醯胺的製備 
步驟1：4-氰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的製備
將4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0 g)溶於四氫呋喃(50 mL)中，於-78 °C條件下緩慢滴加二異丙基胺基鋰(1.5 M, 7 mL)到體系中，滴畢，向體系加入碘甲烷(2.0 g)，體系繼續在-78 °C下反應30分鐘，然後再恢復至室溫反應30分鐘，TLC顯示反應完全。將體系加入50 mL水中，乙酸乙酯萃取三次，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥後濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 = 3/1 (V:V))得標題化合物1.7 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 225.1。
步驟2：4-胺基甲醯基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的製備
將4-氰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500 mg)溶於甲醇(5 mL)中，依次向體系加入二甲基亞碸(0.25 mL)、純水(3 mL)、氫氧化鈉(107 mg)和雙氧水(1 mL)，升溫至50 °C反應2小時，TLC顯示反應完全。將體系加入水(15 mL)中，乙酸乙酯萃取三次，有機相用飽和亞硫酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 = 1/2 (V:V))得標題化合物400 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 243.1。
步驟3：4-甲基哌啶-4-甲醯胺的製備
將4-胺基甲醯基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(400 mg)溶於鹽酸-二氧六環溶液(4 M, 3 mL)中，體系於室溫下反應1小時，TLC顯示反應完全。將體系濃縮得標題化合物的鹽酸鹽480 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 143.1。
製備例 20 ：苄基 ((4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸酯的製備 
步驟1：4-((((苄氧基)羰基)胺基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的製備
將4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0 g)溶於乙醇(10 mL)和純水(1 mL)中，加入碳酸氫鈉(724 mg)。在冰浴條件下緩慢滴加氯甲酸苄酯(808 mg)於體系中，加畢後恢復至室溫反應3小時，TLC顯示反應完全。向體系中加入水(10 mL)，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 = 5/1(V:V))得標題化合物1.2 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 367.2。
步驟2：苄基((4-氟哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯的製備
將4-((((苄氧基)羰基)胺基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2 g)，溶於鹽酸-二氧六環溶液(4 M, 3 mL)中，體系於室溫下反應0.5小時，TLC顯示反應完全。將體系濃縮得標題化合物的鹽酸鹽480 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 267.1。
製備例 21 ：苄基 ((4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸酯的製備 
步驟1：4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，將4-氰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.6 g)溶於甲醇(100 mL)中，向體系加入雷尼鎳(2 mL)，氫氣置換，升溫至60 °C反應12小時，TLC顯示反應完全。將體系過濾濃縮得標題化合物4.3 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 229.1。
步驟2：4-(苄氧基)羰基)胺基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，將4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.3 g)溶於乙醇(30 mL)和純水(3 mL)中，加入碳酸氫鈉(8.0 g)，體系在冰浴條件下緩慢滴加氯甲酸苄酯(9.4 g)，加畢恢復至室溫，反應3小時，TLC顯示反應完全。向體系加入水(20 mL)，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1 (V:V))得標題化合物5.3 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 363.2。
步驟3：苄基((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯的製備
室溫下，將4-(苄氧基)羰基)胺基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.3 g)，加入到鹽酸-二氧六環溶液(4 M, 30 mL)中，反應0.5小時，TLC顯示反應完全。將體系直接濃縮，得標題化合物的鹽酸鹽5.3 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 263.1。
製備例 22 ： (R
)-N
-((S
)-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 基 )-2- 甲基異丙基 -2- 亞磺醯胺三氟乙酸鹽的製備 
步驟1：1-(叔丁基)4-乙基4-苄基哌啶-1,4-二羧酸酯的製備
將1-(叔丁基)4-乙基哌啶-1,4-二羧酸酯(5.0 g)溶於四氫呋喃(40 mL)，在-78 °C條件下，滴加二異丙基胺基鋰(2.0 M, 15 mL)，15分鐘加畢，反應30分鐘。繼續向體系加入溴化苄 (3.4 g)，於-78 °C下反應1.5 小時，TLC顯示原料反應完全。將體系加入飽和氯化銨溶液(50 mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1 (V:V))得標題化合物5.5 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 348.2。
步驟2：4-苄基-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸的製備
將1-(叔丁基)4-乙基4-苄基哌啶-1,4-二羧酸酯(5.5 g)和氫氧化鈉(3.8 g)溶於甲醇(10 mL)和水(10 mL)中，體系於75 °C反應48小時，TLC顯示原料反應完全。向體系加入水(20 mL)，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1 (V:V))得標題化合物4.8 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 320.2。
步驟3：1-氧代-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，稱取4-苄基-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(2.0 g)於多聚磷酸(15 mL)中，體系於120 °C反應3小時，TLC顯示原料反應完全。冰浴條件下，向體系中緩慢滴加氫氧化鈉溶液調pH至9。恢復至室溫，向體系加入二碳酸二叔丁酯(3.3 g)，繼續反應2 小時，TLC顯示原料反應完全。向體系加入水(20 mL)，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1 (V:V))得標題化合物1.8 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 302.2。
步驟4：(R
,E
)-1-((叔丁基亞磺醯基)亞胺基)叔丁基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸鹽的製備
將鈦酸乙酯(10 mL)置於50 mL單口瓶中，依次加入1-氧代-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(1.2 g)和(R
)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.4 g)，體系於90 °C反應24小時，TLC顯示原料反應完全。將體系加入水(10 mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1 (V:V))得標題化合物1.0 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 405.2。
步驟5：(S
)-1-(((R
)-叔丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
將(R
,E
)-1-((叔丁基亞磺醯基)亞胺基)叔丁基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸鹽(2.06 g)溶於甲醇(2 mL)，-60 °C下加入硼烷的四氫呋喃溶液(10 mL, 10 M)。-50 °C下攪拌1小時，-40 °C下攪拌1小時。體系加水，用乙酸乙酯萃取3次，體系濃縮，粗品加入甲醇(50 mL)中迴流過夜，次日濃縮體系，粗品經管柱層析純化得標題化合物1.7 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 407.1.1
H NMR (400 MHz, Methanol-d
4)δ
7.35 – 7.26 (m, 1H), 7.25 – 7.11 (m, 3H), 4.46 (s, 1H), 4.11 – 3.78 (m, 2H), 3.11 (d,J
= 15.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.72 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.71 (t,J
= 12.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 10H), 1.30 (s, 10H).
步驟6：(R
)-N
-((S
)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺三氟乙酸鹽的製備
室溫下，將(S
)-1-(((R
)-叔丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(90 mg)溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸(2 mL)，反應1小時，TLC顯示原料反應完全。將體系直接旋乾，得到標題化合物80 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 307.2。
製備例 23 ： (R
)-2- 甲基 -N
-((R
)-3H
- 螺 [ 苯並呋喃 -2,4'- 哌啶 ]-3- 基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺的製備 
步驟1：2-(2-氟苯基)-1,3-二噻烷的製備
室溫下，將2-氟苯甲醛(6.0 g)溶於氯仿(60 mL)中，依次加入1,3-丙二硫醇(5.2 g)和碘單質(368 mg)，反應18 小時，TLC顯示反應完全。向體系加入飽和硫代硫酸鈉溶液(20 mL)、4 M 氫氧化鈉溶液(5 mL)，分液，水相用氯仿萃取兩次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=100/1 (V:V))得標題化合物3.4 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 215.1。
步驟2：4-(2-(2-氟苯基)-1,3-二硫-2-基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯的製備
氮氣環境中，將二異丙基胺基鋰(2 M, 34.3 mL)加入到無水四氫呋喃(40 mL)中，體系降溫至-78 °C，向體系緩慢滴加2-(2-氟苯基)-1,3-二噻烷(10.5 g)的四氫呋喃溶液，升溫至-20 °C反應30分鐘；將體系再次降溫至 -78 °C，加入N
-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(11.7g)的四氫呋喃溶液，於-78 °C下反應30分鐘，TLC顯示反應完全。體系升溫至0 °C，在冰浴條件下將體系加入到飽和氯化銨溶液(50 mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=8/1 (V:V))得標題化合物18 g。
MS (ESI) m/z (M+H-Boc)+
= 314.1。
步驟3：4-(2-氟苯甲醯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，將4-(2-(2-氟苯基)-1,3-二硫-2-基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1 g)溶於二氯甲烷(10 mL)和純水(2 mL)中，向體系依次加入吡啶(0.32 g)、三溴吡啶(1.28 g)和四丁基溴化銨(86 mg)，攪拌反應24小時，TLC顯示反應完全。向體系加入純水(15 mL)，二氯甲烷萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1 (V:V))得標題化合物0.53 g。
MS (ESI) m/z (M+H-Boc)+
= 224.1。
步驟4：3-氧代-3H
-螺[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，將4-(2-氟苯甲醯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(150 mg)溶於四氫呋喃(1 mL)中，加入叔丁醇鉀(78 mg)，由微波引發，70 °C下反應5分鐘，TLC顯示反應完全。將體系加入到水(3 mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=8/1 (V:V))得標題化合物110 mg。
MS (ESI) m/z (M+H-Boc)+
= 204.1。
步驟5：(R
,Z
)-3-((叔丁基亞磺醯基)亞胺基)-3H
-螺[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，將3-氧代-3H
-螺[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(285 mg)溶於鈦酸四異丙酯(3 mL)中，加入(R
)-(+)-叔丁基亞磺醯胺(569 mg)，體系於90 °C下反應過夜，TLC顯示反應完全。將體系滴加入水(10 mL)中，過濾，固體用乙酸乙酯洗滌，水相用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得粗品 400 mg，直接用於下一步。
MS (ESI) m/z (M+H-Boc)+
= 307.1。
步驟6：(R
)-3-(((R
)-叔丁基亞磺醯基)胺基)-3H
-螺[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，將(R
,Z
)-3-((叔丁基亞磺醯基)亞胺基)-3H
-螺[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(400 mg)粗品溶於四氫呋喃(4 mL)和甲醇(1 mL)中，加入硼氫化鈉(54 mg)，反應30分鐘，TLC顯示反應完全。將體系滴加入水(5 mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=8/1 (V:V))得標題化合物265 mg。
MS (ESI) m/z (M+H-Boc)+
= 309.1。
步驟7：(R
)-2-甲基-N
-((R
)-3H
-螺[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備
室溫下，將(R
)-3-(((R
)-叔丁基亞磺醯基)胺基)-3H
-螺[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(100 mg)溶於無水二氯甲烷(1 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，反應30分鐘，TLC顯示反應完全。將體系直接旋乾，未純化，直接用於下一步。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 309.1。
製備例 24 ： 7- 甲氧基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺鹽酸鹽的製備 
步驟1：2-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯的製備
冰浴下，將2-溴-3-甲氧基苯甲酸(7.0 g)溶於甲醇(70 mL)中，緩慢滴加二氯亞碸(10.7 g)。滴畢，體系升溫至70 °C下迴流反應2小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮除去溶劑，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物7.2 g。
步驟2：(2-溴-3-甲氧基苯基)甲醇的製備
冰浴下，將2-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(7.2 g)溶於甲醇(60 mL)中，分批加入硼氫化鈉(3.35 g)和硼氫化鋰(1.94 g)，體系恢復至室溫反應4小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮除去大部分溶劑，加入二氯甲烷和水，分液，水相用二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物3.94 g。
MS (ESI) m/z (M-OH)+
= 198.9, 200.9。
步驟3：2-溴-1-(溴甲基)-3-甲氧基苯的製備
室溫下，稱取(2-溴-3-甲氧基苯基)甲醇(542 mg)，依次加入石油醚(6 mL)和氫溴酸水溶液(5 mL)，體系升溫至65 °C下反應1小時，補加氫溴酸水溶液(5 mL)，繼續升溫至75 °C下反應2.0小時，體系中固體完全消失，TLC顯示反應完全。體系加入石油醚，分液，水相用石油醚萃取兩次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品 0.7 g。
步驟4：4-(2-溴-3-甲氧基苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯的製備
氮氣環境中，將無水四氫呋喃(2 mL)和二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液(1.7 mL, 2.0 M)加入乾燥反應瓶中，體系降溫至-70 °C，向體系滴加含有4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(630 mg)的四氫呋喃溶液(5 mL)，體系於-70 °C下反應1小時。向體系中滴加含有2-溴-1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(700 mg)的四氫呋喃溶液(8 mL)，於-70 °C下反應0.5小時後緩慢升至室溫，繼續反應1小時，TLC顯示反應完全。體系加入飽和氯化銨水溶液進行淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物0.87 g。
MS (ESI) m/z (M-99)+
= 309.0, 311.0。
步驟5：7-甲氧基-1-氧代-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
氮氣環境中，將4-(2-溴-3-甲氧基苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(857 mg)、二氯二叔丁基-(4-二甲基胺基苯基)磷鈀(II) (75 mg)、N
,N
-二異丙基乙胺(2.71 g)、N
,N
-二甲基乙醯胺(10 mL)和水(1 mL)加入乾燥反應瓶中，體系升溫至140 °C下反應5小時，TLC顯示反應完全。體系冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，藉由矽藻土抽濾，濾液中加水分液，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物0.64 g。
MS (ESI) m/z (M-56+H)+
= 276.1。
步驟6：(Z
)-1-(羥基亞胺基)-7-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，將7-甲氧基-1-氧代-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(142 mg)、羥胺鹽酸鹽(149 mg)、醋酸鈉(352 mg)加入甲醇(4 mL)中，反應過夜，原料未反應完全。向體系補加羥胺鹽酸鹽(149 mg)和醋酸鈉(352 mg)，體系升溫至70 °C下反應10小時，TLC顯示剩餘少量原料。體系減壓濃縮除去甲醇，加水淬滅，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品150 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 347.2。
步驟7：1-胺基-7-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
氫氣氛中，將(Z
)-1-(羥基亞胺基)-7-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(150 mg)、二氧化鉑(30 mg)加入乙酸(6 mL)。體系升溫至60 °C下反應過夜，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮移除大部分乙酸，加入乙酸乙酯和水分液，棄乙酸乙酯層，水相用碳酸鈉水溶液調節pH約9~10，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品90 mg。
MS (ESI) m/z (M-17+H)+
= 316.2。
步驟8：7-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺鹽酸鹽的製備
室溫下，將1-胺基-7-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(90 mg)溶於二氯甲烷(3 mL)中，加入鹽酸的1,4-二氧六環溶液(1.5 mL, 4.0 M)，反應0.5小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮移除溶劑，得粗品 82 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 233.2。
製備例 25 ： N -(5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-7- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺三氟乙酸鹽的製備 
步驟1：2-溴-3-(溴甲基)吡啶的製備
氮氣環境中，將2-溴-3-甲基吡啶(17.20 g)溶於四氯化碳(100 mL)中，冰浴下分別加入N
-溴代丁二醯亞胺(26.70 g)、偶氮二異丁腈(1.64 g)，體系升溫至80 °C下反應4小時。體系冷卻至室溫，減壓濃縮移除溶劑，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物9.98 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 250.1。
步驟2：4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯的製備
氮氣環境中，將無水四氫呋喃(4 mL)和二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液(2.6 mL, 2.0 M)加入乾燥反應瓶，體系降溫至-70 °C下，向體系緩慢滴加含有4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.01 g)的四氫呋喃溶液(10 mL)，於-70 °C下反應1小時。繼續向體系滴加含有2-溴-3-(溴甲基)吡啶(1.00 g)的四氫呋喃溶液(8 mL)，於-70 °C下反應0.5小時。體系緩慢升至室溫反應1小時，TLC顯示反應完全。體系加入飽和氯化銨水溶液進行淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物1.2 g。
MS (ESI) m/z (M-99)+
= 280.2, 282.2。
步驟3：7-氧代-5,7-二氫螺[環戊[b
]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
氮氣環境中，將4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14 g)、二氯二叔丁基-(4-二甲基胺基苯基)磷鈀(II) (160 mg)、N
,N
-二異丙基乙胺(23.87 g)、N
,N
-二甲基乙醯胺(16 mL)和水(1.6 mL)加入乾燥反應瓶中，體系升溫至140 °C反應5小時，TLC顯示反應完全。體系冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，藉由矽藻土抽濾，濾液中加水分液，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物0.42 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 303.2。
後續步驟參考製備例 23
製備。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 308.1.
製備例 26 ： 2- 溴 -1-( 溴甲基 )-3- 氟苯的製備 
步驟1：2-溴-3-氟苯甲酸甲酯的製備
將2-溴-3-氟苯甲酸(5.0 g)溶於二氯甲烷中，依次滴加N
,N
-二甲基甲醯胺(0.1 mL)、草醯氯(5.8 mL)，室溫反應過夜，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮除去溶劑，加入甲醇(30 mL)並攪拌10分鐘，隨後再次減壓濃縮除掉溶劑得粗品。粗品用乙酸乙酯溶解，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物3.3 g。
步驟2：(2-溴-3-氟苯基)甲醇的製備
0 °C下，將2-溴-3-氟苯甲酸甲酯(3.3 g)溶於甲醇中，分批加入硼氫化鋰(911 mg)，體系升至室溫反應1小時，TLC監測顯示還有原料未反應完，分批補加硼氫化鋰(1.5 g)後繼續反應。反應液用鹽酸(6 M, 10 mL)淬滅，隨後將pH調節至約7，減壓濃縮除去溶劑，體系加水，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化得標題化合物2.3 g。
步驟3：2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯的製備
室溫下，將(2-溴-3-氟苯基)甲醇(1.8 g)溶於四氫呋喃/二氯甲烷(30 mL, V/V = 1/1)中，體系降至0 °C後在氬氣環境下分別加入溴代丁二醯亞胺(1.9 g)和三苯基膦(2.8 g)，0 °C反應30分鐘，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮除去溶劑，加水(30 mL)，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物2.3 g。
製備例 27 ： 1-((R
)-1,1- 叔丁基亞磺醯 ) 胺基 )-7- 氟 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
以製備例26終產物為原料，參考製備例 25
採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 425.1。
製備例 28 ： 7-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-3- 甲基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [c
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
步驟1：5-胺基-2-氯異菸酸甲酯的製備
將5-胺基-2-氯異菸酸(10.0 g)溶於甲醇(100 mL)中，冰水浴下，逐滴加入氯化亞碸(17 mL)，稍後體系加熱到70 °C反應過夜。體系冷卻至室溫，濃縮除去溶劑，加入水、乙酸乙酯，慢慢加入碳酸氫鈉粉末調節體系pH至8左右，收集有機相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至約30 mL乙酸乙酯剩餘，移至冰水浴中攪拌，滴加石油醚(50 mL)，該溫度下繼續攪拌30 min，抽濾，濾餅用石油醚洗滌，濾餅乾燥，得標題化合物6.4 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 187.1.
步驟2：5-胺基-2-甲基異菸酸甲酯的製備
氬氣環境中，將5-胺基-2-氯異菸酸甲酯(6 g)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(9.2 mL, 3.5 M in THF)，碳酸鉀(13.4 g)加入1,4-二氧六環(100 mL)中，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.3 g)，體系升溫至105 °C反應4 h，TLC監測未反應完全，補加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(2 mL)，繼續反應2 h，再補加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(1 mL)，反應過夜，TLC監測反應完全。體系冷卻至室溫，藉由矽藻土抽濾，濾液濃縮，所得粗品經管柱層析純化得標題化合物5 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 167.1。
步驟3：5-溴-2-甲基異菸酸甲酯的製備
將5-胺基-2-甲基異菸酸甲酯(6 g)溶於乾燥乙腈(100 mL)中，冰水浴下，依次加入溴化銅(9.7 g)、亞硝酸叔丁酯(6.4 mL)，體系恢復至室溫反應過夜。體系加入飽和碳酸鈉溶液進行淬滅，藉由矽藻土抽濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化得標題化合物4.2 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 230.0, 232.0。
步驟4：(5-溴-2-甲基吡啶-4-基)甲醇的製備
將5-溴-2-甲基異菸酸甲酯(4.2 g)加入甲醇(80 mL)中，冰水浴下，分批次加入硼氫化鈉(1.8 g)，反應30 min，體系於室溫下反應30 min，TLC監測未反應完全，體系轉移至冰水浴下，分批次補加硼氫化鈉(1.4 g)，反應30 min後繼續分批次加入硼氫化鈉(1 g)，體系恢復至室溫反應過夜，TLC監測反應完全。體系濃縮除去溶劑，加水淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物3.4 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 202.0, 204.0。
步驟5：(5-溴-2-甲基吡啶-4-基)甲磺酸甲酯的製備
將(5-溴-2-甲基吡啶-4-基)甲醇(3.4 g)溶於二氯甲烷(50 mL)中，冰水浴下，依次加入三乙胺(3.6 mL)、甲基磺醯氯(1.6 mL)，體系恢復至室溫反應1 h，LCMS監測反應完全。體系加入飽和碳酸氫鈉溶液進行淬滅，二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物4.4 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 279.9, 281.9。
後續步驟參考製備例 25
製備。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 422.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.00 – 3.95 (m, 2H), 3.15 – 3.11 (d,J
= 16.8 Hz, 1H), 3.00 (br, 2H), 2.78 – 2.74 (d,J
= 16.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.75 – 1.69 (t,J
= 12.2 Hz, 1H), 1.54 – 1.50 (dd,J
= 13.2, 2.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30 – 1.29 (s, 11H).
製備例 29 ： 1-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-5- 氟 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1’- 羧酸叔丁酯的製備 
以商業化的2-溴-5-氟溴苄為原料，參考製備例 25
採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 425.1。
製備例 30 ： 5-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
以商業化的3-溴-2-(溴甲基)吡啶為原料，參考製備例 25
採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 408.1。
製備例 31 ： 3- 溴 -2-( 溴甲基 )-6- 甲基吡啶的製備 
步驟1：5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物的製備
將5-溴-2-甲基吡啶(30 g)溶於三氯甲烷(300 mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(45 g)，室溫反應過夜，LCMS檢測無原料剩餘。體系用飽和碳酸氫鈉溶液(500 mL)和飽和食鹽水(500 mL)洗滌，有機相乾燥，濃縮，得標題化合物31.6 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 187.9, 189.9。
步驟2：3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶的製備
室溫下，將5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物(31.6 g)溶於乙腈(400 mL)中，加入三甲基氰矽烷(69.2 g)和三乙胺(70.0 g)，體系升溫迴流反應過夜，LCMS檢測無原料剩餘。體系濃縮，甲醇(50 mL)溶解，於85 °C下，緩慢加入水，直至析出的固體無法再溶解，冷卻過夜，反應液過濾，用水洗濾餅，收集固體，乾燥，得標題化合物37.0 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 196.9, 198.9。
步驟3：3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸的製備
室溫下，將3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶(37 g)溶解於乙醇(250 mL)中，加入氫氧化鈉溶液(140 mL, 4 N)，體系於90 °C下反應過夜，LCMS檢測顯示僅有微量原料剩餘。體系濃縮除去乙醇，用4N鹽酸調節pH約為4，濃縮，用甲醇/二氯甲烷(V:V = 20/1)溶解，過濾，收集濾液，濃縮，得標題化合物35 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 215.9, 217.9。
步驟4：3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯的製備
將3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸(4.0 g)溶於二氯甲烷中(40 mL)，依次加入草醯氯(3.9 mL)、N
,N
-二甲基甲醯胺(0.50 mL)，室溫反應2小時，LCMS檢測無原料剩餘。冰水浴條件下，緩慢滴加甲醇(7.5 mL)，加畢，自然回溫至室溫反應2小時，TLC顯示反應完全。體系用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，飽和氯化鈉溶液反洗，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物3.38 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 230.0, 232.0。
步驟5：(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲醇的製備
冰水浴下，將3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(3.38 g)溶於甲醇中，緩慢加入硼氫化鈉(5.40 g)，加畢，自然回溫至室溫反應過夜，LCMS顯示反應完全。體系濃縮，將水(80 mL)加入體系中，乙酸乙酯萃取三次，有機相用飽和氯化鈉溶液反洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物2.56 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 202.0, 204.0。
步驟6：3-溴-2-(溴甲基)-6-甲基吡啶的製備
將(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(2.56 g)溶於四氫呋喃(20 mL)和二氯甲烷(20 mL)的混合溶劑中，依次緩慢加入N
-溴代丁二醯亞胺(2.70 g)、三苯基膦(3.98 g)，室溫反應2小時，TLC檢測無原料剩餘。體系濃縮，乙酸乙酯(50 mL)稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，合併有機相，乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物2.81 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 265.9。
製備例 32 ： 5-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-2- 甲基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
以製備例31終產物為原料，參考製備例 25
採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 422.1.
製備例 33 ： 3-( 溴甲基 )-2- 氯 -5- 氟吡啶的製備 
室溫下，將2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(2.5 g)溶於四氯化碳(50 mL)中，氬氣環境中分別加入N
-溴代丁二醯亞胺(3.1 g)和過氧化苯甲醯(208 mg)，體系升溫迴流反應過夜。體系恢復至室溫，石油醚稀釋，藉由矽藻土過濾，濾液用石油醚/四氯化碳(50 mL)洗滌，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物1.3 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 223.9, 225.9。
製備例 34 ： 7-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-3- 氟 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
以製備例33終產物為原料，參考製備例 25
採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 426.2。
製備例 35 ： 1- 胺基 -7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
步驟1：4-(2-溴-3-(三氟甲基)苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯的製備
將4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(962 mg)溶於四氫呋喃(15 mL)中，於-78 °C下滴加二異丙基胺基鋰(2M, 2.5 mL)，反應2小時，隨後緩慢加入2-溴-1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(1.6 g)，加畢，自然回溫至室溫，繼續反應7小時。體系加飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物936 mg。
MS (ESI) m/z (M-99)+
= 347.0, 349.0。
步驟2：1-氧代-7-(三氟甲基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
氬氣環境中，將4-(2-溴-3-(三氟甲基)苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(936 mg)溶於N,N
-二甲基乙醯胺-水(10 mL/1 mL)中，分別加入N,N
-二異丙基乙胺(3.4 mL)和雙[二叔丁基-(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯化鈀(II)(70 mg)，於140 °C下反應3.5小時，TLC顯示反應完全。體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物630 mg。
MS (ESI) m/z (M- t-
Bu+1)+
= 314.1。
步驟3：1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
室溫下，將1-氧代-7-(三氟甲基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(369 mg)溶於乙醇(20 mL)中，分批加入硼氫化鈉(76 mg)，反應1小時，TLC顯示仍有原料殘留，補加硼氫化鈉(30 mg)，繼續反應1小時，LCMS顯示反應完全。體系加水淬滅，減壓濃縮除去乙醇後加水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經後管柱層析純化，得標題化合物230 mg。
MS (ESI) m/z (M-t-
Bu-17)+
= 298.1。
步驟4：1-((甲基磺醯基)氧基)-7-(三氟甲基)-1,3-叔氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
氬氣環境中，將1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(300 mg)溶於四氫呋喃(6 mL)中，體系於0 °C下加入甲基磺醯氯(185 μL)和三乙胺(666 μL)，體系恢復至室溫反應過夜。體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液反洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物400 mg。
步驟5：1-疊氮基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
氬氣環境中，將1-((甲基磺醯基)氧基)-7-(三氟甲基)-1,3-叔氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(400 mg)溶於N,N
-二甲基甲醯胺(7 mL)中，分批加入疊氮鈉(365 mg)，體系於80 °C下反應過夜。體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液反洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物55 mg。
步驟6：1-胺基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
氫氣環境中，將1-疊氮基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(102 mg)溶於甲醇中，分批加入鈀/碳催化劑(20 mg)，於室溫下反應2小時，LCMS顯示反應完全。體系藉由矽藻土過濾，甲醇洗滌濾餅，濾液濃縮，得標題化合物粗品70 mg。
製備例 36 ： 5-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊 [c
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
步驟1：4-甲醯基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的製備
冰水浴下，將4-甲醯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5 g)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(50 mL)中，加入叔丁醇鉀(4.6 g)、碘甲烷(2.9 mL)，體系恢復至室溫反應6小時，LCMS檢測無原料剩餘。體系加入乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉溶液各洗滌2次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物5.5 g。
MS (ESI) m/z (M- t -
Bu+H)+
= 172.1。
步驟2：4-((3-氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的製備
氬氣環境中，將3-氯吡啶(2.55 g)溶於無水四氫呋喃(80 mL)中，體系降溫至-78 °C，將二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液(2M, 14.3 mL)緩慢滴加到體系中反應1小時，隨後再滴加4-甲醯基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0 g)的四氫呋喃溶液(20 mL)，加畢，自然回溫至室溫並反應過夜，LCMS顯示反應完全。體系加飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物3.05 g。
MS (ESI) m/z (M- t -
Bu+H)+
= 285.1。
步驟3：4-(3-氯異菸醯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的製備
室溫下，將4-((3-氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.05 g)溶於二氯甲烷(50 mL)中，加入戴斯-馬丁氧化劑(7.6 g)，反應過夜，LCMS檢測無原料剩餘。體系用二氯甲烷稀釋，依次用飽和硫代硫酸鈉溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物2.4 g。
MS (ESI) m/z (M- t -
Bu+H)+
= 283.1。
步驟4：5-氧代-5,7-二氫螺[環戊[c]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
氮氣環境中，將4-(3-氯異菸醯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0 g)、碳酸銫(1.44 g)、三甲基乙酸(100 mg)、醋酸鈀(67 mg)、三環己基磷四氟硼酸鹽(220 mg)依次加入到均三甲苯(20mL)中，體系於150 °C下反應過夜，LCMS檢測無原料剩餘。體系用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，過濾，濾液用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物450 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 303.1。
後續步驟參考製備例 25
製備。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 408.1。
製備例 37 ： 7-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-3- 氯 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
以商業化的2-溴-3-(溴甲基)-5-氯吡啶為原料，參考製備例 25
採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 442.2。
製備例 38 ： 3-( 溴甲基 )-2- 氯 -5- 甲基吡啶的製備 
步驟1：2-氯-5-甲基菸酸甲酯的製備
室溫下，分別將5-溴-2-氯菸酸甲酯(8.96 g)、甲基硼酸(2.78 g)、磷酸鉀(26.57 g)、醋酸鈀(402 mg)和三環己基膦(1.10 g)混合於甲苯/水(V/V=20/1, 126 mL)中，氬氣置換，於100 °C下反應過夜。體系降至室溫，藉由矽藻土濾掉不溶物，甲苯洗滌，棄去不溶物，濾液乾燥、濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物5.14 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 186.1。
步驟2：(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇的製備
0 °C下，將2-氯-5-甲基菸酸甲酯(5.50 g)溶於甲醇(100 mL)中，分批次加入硼氫化鈉(3.36 g)，加畢，移至反應2小時，TLC監測反應完畢。體系減壓濃縮除去溶劑，粗品溶於乙酸乙酯，分別用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物3.21 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 158.1。
步驟3：3-(溴甲基)-2-氯-5-甲基吡啶的製備
氬氣環境中，將(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(3.21 g)溶於四氫呋喃/二氯甲烷(V/V=1/1, 80 mL)中，隨後於0 °C下加入三苯基膦(6.41 g)，分批加入N-
溴代丁二醯亞胺(4.35 g)，加畢，體系於室溫下反應1小時，TLC監測反應完畢。體系減壓濃縮除去溶劑，粗品溶於乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液洗滌2次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化得標題化合物3.66 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 219.9, 221.9。
製備例 39 ： 7-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-3- 甲基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
以製備例38的終產物為原料，參考製備例 25
採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 422.1。
製備例 40 ： 7-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊 [c
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
以商業化的3-溴-4-(溴甲基)吡啶為原料，參考製備例 25
採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 408.1。
製備例 41 ： 3,4- 二氯 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-2H
- 吲唑的製備 
步驟1：5-溴-4-氯-2-甲基-2H
-吲唑的製備
將5-溴-4-氯-1H
-吲唑(700 mg)、三甲基氧四氟硼酸鹽(491 mg)溶於乙酸乙酯(20 mL)中，室溫反應過夜，TLC檢測無原料剩餘。體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液反洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物700 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 244.9, 246.9。
步驟2：5-溴-3,4-二氯-2-甲基-2H
-吲唑的製備
將5-溴-4-氯-2-甲基-2H
-吲唑(300 mg)、N
-氯代丁二醯亞胺(170 mg)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(5 mL)中，室溫反應過夜，TLC顯示原料反應完全。體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取，收集有機相，飽和氯化鈉溶液反洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物190 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 278.9, 280.9。
步驟3：3,4-二氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2H
-吲唑的製備
氮氣環境中，將5-溴-3,4-二氯-2-甲基-2H
-吲唑(645 mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯(701 mg)、醋酸鉀(676 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(168 mg)加入到1,4-二氧六環(15 mL)中，體系於95 °C下反應過夜，LCMS檢測無原料剩餘。將反應液過濾，乙酸乙酯清洗濾餅，收集濾液，濃縮，用甲苯溶解，加入石油醚直至無新固體產生，過濾，收集濾液，濃縮，得標題化合物1.12 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 327.1。
製備例 42 ： 8- 氯 -3-(2,3- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡嗪的製備 
以商業化的2,3-二甲基異菸酸為原料，參考製備例1採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 259.1。
製備例 43 ： 3- 溴 -2-( 溴甲基 )-5- 氟吡啶的製備 
步驟1：3-雙(叔丁氧基羰基)胺基-2-溴-5-氟吡啶的製備
將2-溴-5-氟吡啶-3-胺(5.7 g)溶於四氫呋喃(80 mL)，依次加入N,N
-二異丙基乙胺(14.8 mL)和4-二甲胺基吡啶(182 mg)，再滴加二碳酸二叔丁酯(16.3 g)的四氫呋喃(20 mL)溶液，室溫反應2小時，TLC監測原料反應完畢。體系減壓濃縮除去溶劑，粗品溶於乙酸乙酯，分別依次用5%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，合併有機相，乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物11.50 g。
MS (ESI) m/z (M- t -
Bu+H)+
= 335.1, 337.1。
步驟2：3-((叔丁氧基羰基)胺基)-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯的製備
室溫下，將3-雙(叔丁氧基羰基)胺基-2-溴-5-氟吡啶(11.50 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.08 g)和醋酸鈉(4.82 g)溶於甲醇/N
,N
-二甲基甲醯胺(V/V=3/1, 120 mL)混合溶劑中，體系經一氧化碳置換，於70 °C下保溫反應3小時，TLC監測反應完畢。體系減壓濃縮除去大部分溶劑後加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，合併有機相，乾燥，濃縮，所得粗品10.32 g，不經純化直接用於下一步反應。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 271.1。
步驟3：3-胺基-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯的製備
將3-((叔丁氧基羰基)胺基)-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯粗品(10.32 g)溶於氯化氫/1,4-二氧六環(50 mL)，體系升溫至50 °C反應過夜，LCMS監測反應完畢。體系減壓濃縮除去溶劑，加入乙酸乙酯溶解，分別用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物3.57 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 171.1。
步驟4：3-溴-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯的製備
將溴化銅(5.60 g)和亞硝酸叔丁酯(3.7 mL)溶於乙腈(30 mL)中，隨後滴加3-胺基-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯(3.57 g)的乙腈(20 mL)溶液，加畢，體系升溫至50 °C反應1小時，TLC監測反應完畢。體系減壓濃縮除去溶劑，粗品溶於乙酸乙酯中，藉由矽藻土過濾，除去不溶固體，收集有機相，濃縮，所得粗品經管柱層析純化得標題化合物3.76 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 234.0, 236.0。
步驟5：(3-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇的製備
0 °C下，將3-溴-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯(3.76 g)溶於甲醇中，分批加入硼氫化鈉(1.82 g)，反應1小時，TLC監測反應完畢。體系濃縮除去溶劑，粗品溶於乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液洗滌2次，合併有機相，乾燥，濃縮，得標題化合物1.35 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 205.9, 207.9。
步驟6：3-溴-2-(溴甲基)-5-氟吡啶的製備
0 °C下，將(3-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(1.35 g)溶於四氫呋喃/二氯甲烷的混合溶液(V/V=1/1, 20 mL)中，加入三苯基膦(2.06 g)，氬氣置換，分批加入N-
溴代丁二醯亞胺(1.40 g)，體系恢復至室溫反應2小時，TLC監測反應完畢。體系減壓濃縮除去溶劑，粗品溶於乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液洗滌2次，合併有機相，乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物1.33 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 267.9。
製備例 44 ： 5-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-3- 氟 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
以製備例43的終產物為原料、試劑，參考製備例 25
採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 426.1。
製備例 45 ： 1-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-4- 氟 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
以商業化或根據先前技術報導所獲得的原料、試劑，參考製備例25採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 425.1。
製備例 46 ： 3-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 ) 叔丁基 -6- 氟 -3H
- 螺 [ 苯並呋喃 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸鹽 的製備 
以商業化或根據先前技術報導所獲得的原料、試劑，參考製備例23採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M-99)+
= 327.1。
製備例 47 ： 3-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 ) 叔丁基 -7- 氟 -3H
- 螺 [ 苯並呋喃 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸鹽 的製備 
以商業化或根據先前技術報導所獲得的原料、試劑，參考製備例23採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M-99)+
= 327.1。
製備例 48 ： 3-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-3H
- 螺 [ 呋喃 [2,3-b
] 吡啶 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸叔丁酯的製備 
以商業化或根據先前技術報導所獲得的原料、試劑，參考製備例23採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 410.1。
製備例 49 ： 1-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 ) 叔丁基 -7- 羥基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸酯的製備 
以商業化或根據先前技術報導所獲得的原料、試劑，採用製備例24的產物脫甲基製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 423.2。
製備例 50 ： 3-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 ) 叔丁基 -3H
- 螺 [ 苯並 [b
] 噻吩 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 羧酸鹽的製備 
以商業化或根據先前技術報導所獲得的原料、試劑，參考製備例25採用的製備方法進行合成。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=425.2。
製備例 51 ： 4-(((R
)- 叔丁基亞硫醯基 ) 胺基 ) 叔丁基 -2- 氯 -4,6- 二氫螺 [ 環戊 [d
] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ] -1'- 羧酸鹽的製備 
以商業化或根據先前技術報導所獲得的原料、試劑，根據上述路線製備得到標題化合物。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=448.1。
製備例 52 ：叔丁基 6-(((R
)- 叔丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-4,6- 二氫螺 [ 環戊 [d
] 噻唑 -5,4'- 哌啶 ] -1'- 羧酸鹽的製備 
以商業化或根據先前技術報導所獲得的原料、試劑，根據上述路線製備得到標題化合物。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=414.1。
實施例的製備
實施例 1 ： 1-(3-(2,3- 二氯苯基 )-[1,2,4] 三氮唑並 [4,3-a
] 吡嗪 -8- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺的製備 
步驟1：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯的製備
將8-氯-3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a
]吡嗪粗品(35 mg)溶於乙腈(2 mL)中，室溫下加入N
,N
-二異丙基乙胺(49 mg)和(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(32 mg)，80 °C反應2小時。TLC顯示反應完全後，將體系加入水(3 mL)中淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=2/1(V:V))得標題化合物33 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 477.1。
步驟2：1-(3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的製備
將叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(33 mg)溶於鹽酸-二氧六環溶液(3 mL)中，室溫下反應1小時。TLC顯示反應完全，將體系濃縮，加入飽和碳酸鈉溶液調節pH至8，再次將體系濃縮，固體用二氯甲烷洗滌，有機相濃縮後得到的粗品經反向製備純化得標題化合物18 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 377.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
7.97 (dd,J
= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd,J
= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (q,J
= 4.4 Hz, 2H), 4.54–4.52 (m, 2H), 4.15–4.12 (m, 2H), 1.60–1.51 (m, 4H), 1.16 (s, 3H).
實施例 2 ： 1-(3-(2,3- 二氯苯基 )-1H
- 吡唑並 [3,4-c
] 吡啶 -7- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺的製備 
步驟1：7-氯-3-碘-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶的製備
將7-氯-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶(200 mg)溶於甲醇(5 mL)中，加入N
-碘代丁二醯亞胺(588 mg)，體系於室溫下反應過夜。TLC顯示反應完全後，將體系加入水(50 mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1(V:V))純化，得標題化合物320 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 280.1。
步驟2：7-氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶的製備
冰鹽浴中，將7-氯-3-碘-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶(320 mg)溶於N,N
-二甲基甲醯胺(5 mL)中，加入氫化鈉(92 mg)，反應30分鐘。加入4-甲氧基氯苄(360 mg)，恢復至室溫，繼續反應2小時。TLC顯示反應完全後，將體系加入水(50 mL)中淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=15/1(V:V))純化，得標題化合物220 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 400.1。
步驟3：7-氯-3-(2,3-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶的製備
氮氣環境中，將7-氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶(220 mg)、(2,3-二氯苯基)硼酸(158 mg)、雙三苯基磷二氯化鈀(39 mg)和碳酸鉀(228 mg)混懸於1,4-二氧六環/水(4 mL/1 mL)中，體系於70 °C下反應2小時。TLC顯示反應完全，體系加入水(50 mL)中淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=15/1(V:V))純化，得標題化合物120 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 418.1。
步驟4：7-氯-3-(2,3-二氯苯基)-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶的製備
將7-氯-3-(2,3-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶(120 mg)溶於三氟乙酸(5 mL)中，70 °C下反應3小時。TLC顯示反應完全後，體系加入水(50 mL)中淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1(V:V))純化，得標題化合物65 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 298.1。
步驟5：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯的製備
將7-氯-3-(2,3-二氯苯基)-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶(65 mg)和(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(71 mg)溶於N
-甲基吡咯烷酮(2 mL)中，加入N,N
-二異丙基乙胺(57 mg)，體系於140 °C下反應過夜。TLC顯示反應完全後，體系加入水(50 mL)中淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1(V:V))純化，得標題化合物20 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 476.1。
步驟6：1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H
-吡唑並[3,4-c
]吡啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-胺的製備
將叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H
-吡唑並[3,4-c]吡啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(20 mg)溶於鹽酸-1,4-二氧六環(4 M, 2 mL)中，室溫下反應1小時。TLC顯示反應完全後，體系加入水(50 mL)中淬滅，飽和碳酸氫鈉溶液調pH至鹼性，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經製備HPLC純化得標題化合物7 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 376.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
12.61 (s, 1H), 7.80 – 7.78 (m, 1H), 7.70 (d,J
= 6 Hz, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 2H), 6.84 (d,J
= 6 Hz, 1H), 3.80 – 3.77 (m, 4H), 1.61 – 1.55 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 1.19 (d,J
= 32 Hz, 3H).
實施例 3 ： 1-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,2-a
] 吡嗪 -8- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺的製備 
步驟1：(1-(3-溴咪唑並[1,2-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的製備
將3-溴-8-氯咪唑並[1,2-a
]吡嗪(160 mg)和(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(230 mg)溶於N
-甲基吡咯烷酮(2 mL)，加入N
,N
-二異丙基乙胺(4 mL)，130 °C反應3小時。TLC顯示反應完全後，向體系加入水(10 mL)，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1(V/V))純化得標題化合物278 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 410.1。
步驟2：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,2-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯的製備
氮氣環境中，將(1-(3-溴咪唑並[1,2-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(150 mg)、(2,3-二氯苯基)硼酸(114 mg)和磷酸鉀(160 mg)溶於二氧六環/水(4 mL/1 mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(52 mg)，90 °C反應3小時。TLC顯示反應完全後，向體系加入10 mL水，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=5/1(V:V))得標題化合物126 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 476.1。
步驟3: 1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,2-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的製備
將(叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,2-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(70 mg)溶於鹽酸-乙酸乙酯(11 mL)，室溫反應1小時。TLC顯示反應完全後，將體系濃縮，加入水(3 mL)，飽和碳酸鈉溶液調pH至鹼性，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經製備TLC純化(二氯甲烷/甲醇=10/1(V:V))得標題化合物19.5 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 376.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
7.84 (dd,J
= 6.8, 3.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57–7.52 (m, 2H), 7.36 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d,J
= 4.4 Hz, 1H), 4.54–4.50 (m, 2H), 4.07–4.01 (m, 2H), 1.56–1.44 (m, 4H), 1.11 (s, 3H).
實施例 4 ： 1-(1-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-c
] 嘧啶 -5- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺的製備 
步驟1：N
-甲氧基-N
-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醯胺的製備
將2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(3.0 g)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(24 mL)中，再將N
,N
-二異丙基乙胺(5.7 g)和N
,O
-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.0 g)加入體系中，分批加入苯並三氮唑-N
,N
,N'
,N'
-四甲基脲六氟磷酸鹽(8.0 g)，體系於室溫下反應過夜，TLC檢測原料反應完全。將反應體系緩慢滴加到水(60 mL)中，乙酸乙酯萃取3次，有機相用飽和氯化鈉溶液反洗2次，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，所得粗品經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 5/1(V:V))純化得標題化合物3.2 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 214.1。
步驟2：(2,3-二氯苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮的製備
將1-溴-2,3-二氯苯(4.3 g)溶於乾燥四氫呋喃(10 mL)中，反應體系置換氮氣保護，室溫下向反應體系滴加異丙基溴化鎂的正己烷溶液(1 M, 29 mL)，滴畢後於45 °C加熱反應1 h。將體系降溫至室溫後，滴加N
-甲氧基-N
-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醯胺(3.2 g)的四氫呋喃溶液(4 mL)到體系中，於室溫下繼續反應1 h，TLC顯示反應完全。將反應體系加入到飽和氯化銨溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後濃縮。所得粗品經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 10/1(V:V))純化得標題化合物1.3 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 299.1。
步驟3：(2,3-二氯苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲胺的製備
將(2,3-二氯苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮(1.3 g)加入乙醇(15 mL)中，依次加入碳酸氫鈉(1.4 g)和鹽酸羥胺(1.2 g)，60 °C加熱反應過夜，TLC顯示反應完全。再向體系中加入氨水(10 mL)、醋酸銨(1.8 g)、鋅粉(1.4 g)，繼續於60 °C下加熱反應2 h，LCMS顯示反應完全。向反應體系加入水(50 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取3次，有機相用飽和氯化鈉溶液反洗2次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品830 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 300.1。
步驟4：1-(2,3-二氯苯基)-5-(甲硫基)咪唑並[1,5-c
]嘧啶的製備
取甲酸(5 mL)置於乾燥單口瓶中，加入乙酸酐(15 mL)，混合液於60 °C下加熱反應3 h，恢復至室溫後，向體系中加入(2,3-二氯苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲胺(730 mg)，於室溫下繼續反應15 min，TLC顯示反應完全。向體系中加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用10%碳酸氫鈉溶液反洗2次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品500 mg。將粗品溶於乙酸乙酯(15 mL)中，加入N
,N
-二甲基甲醯胺(1 mL)，在冰浴下向體系緩慢滴加三氯氧磷(0.6 mL)，滴畢，體系在冰浴下反應30 min，LCMS檢測原料反應完全。將反應體系滴加到稀的碳酸氫鈉溶液中，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯 = 3/1(V:V))，得標題化合物320 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 310.1。
步驟5：(1-(1-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-c
]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的製備
將1-(2,3-二氯苯基)-5-(甲硫基)咪唑並[1,5-c
]嘧啶(100 mg)溶於二氯甲烷(8 mL)中，冰浴條件下向體系中加入間氯過氧苯甲酸(220 mg)，恢復至室溫，反應30 min後加入三乙胺(194 mg)和(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(103 mg)，繼續反應過夜，LCMS檢測原料反應完全。將體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，飽和碳酸鈉溶液反洗2次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經Prep-TLC純化(石油醚/乙酸乙酯 = 1/1(V:V))，得標題化合物75 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 476.2。
步驟6：1-(1-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-c
]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-胺的製備
將(1-(1-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(75 mg)溶於鹽酸-1,4-二氧六環溶液(4 M, 8 mL)中，體系於室溫下反應3 h，TLC顯示反應完全。將反應體系濃縮，加入純水(5 mL)溶解，乙酸乙酯萃取2次，水相調pH至8 - 9，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經Prep-TLC純化(二氯甲烷/甲醇 = 15/1(V:V))，得標題化合物15 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 376.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
8.53 (s, 1H), 7.73 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d,J
= 7.2 Hz, 1 H), 7.53 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J
= 6.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.54 (m, 4H), 1.77 - 1.60 (m, 6H), 1.21 (s, 3H).
實施例 5 ： 1-(1-(2,3- 二氯苯基 )-1H
- 吡唑並 [3,4-d
] 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺的製備 
步驟1：(4-甲基-1-(1H
-吡唑並[3,4-d
]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的製備
將4-氯-1H
-吡唑並[3,4-d
]嘧啶(300 mg)，(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(833 mg)和磷酸鉀(1240 mg)溶於N
-甲基吡咯烷酮(7 mL)，體系於95 °C反應3 h。TLC檢測原料反應完全後，向體系加入水(30 mL)，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗2次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1(V:V))，得標題化合物630 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 333.2。
步驟2：(1-(1-(2,3-二氯苯基)-1H
-吡唑並[3,4-d
]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的製備
氧氣環境中，將(4-甲基-1-(1H
-吡唑並[3,4-d
]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(100 mg)和(2,3-二氯苯基)硼酸(170 mg)溶於1,2-二氯乙烷(8 mL)，依次向反應體系中加入醋酸銅(163 mg)和叔丁醇鈉(144 mg)，65 °C加熱反應過夜。加水進行淬滅，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1(V:V))純化，得標題化合物25 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 477.1。
步驟3：1-(1-(2,3-二氯苯基)-1H
-吡唑並[3,4-d
]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-胺的製備
將(1-(1-(2,3-二氯苯基)-1H
-吡唑並[3,4-d
]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(20 mg) 溶於鹽酸-1,4-二氧六環溶液(2 mL)，室溫反應2 h。LCMS檢測原料反應完全後，濃縮反應體系，粗品加水溶解，調pH至8後，製備HPLC純化，冷凍乾燥後得標題化合物5 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 377.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 1.52 - 1.50 (m, 4H), 1.13 (s, 3H).
實施例
6
：
1-(3-(2,3-
二氯苯基
)
咪唑並
[1,5-a
]
吡嗪
-8-
基
)-4-
甲基哌啶
-4-
胺
的製備
製備方法一： 
步驟1：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯的製備
將8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪(70 mg)溶於乙腈(3 mL)中，室溫下依次加入(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(50 mg)和N
,N
-二異丙基乙胺(90 mg)，升溫至80 °C反應過夜。TLC顯示反應完全，將體系濃縮得粗品110 mg，未進一步純化直接用於下一步。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 476.1。
步驟2：1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的製備
將叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(110 mg)溶於鹽酸-乙酸乙酯溶液(5 mL)中，室溫下反應1小時。體系濃縮，加入飽和碳酸鈉溶液調節pH至8，濃縮得粗品。所得粗品經製備HPLC純化得標題化合物50 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 376.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
7.91 (s, 1H), 7.89 – 7.86 (m, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 2H), 7.17 – 7.15 (m, 1H), 7.12 – 7.11 (m, 1H), 3.88 – 3.85 (m, 4H), 1.63 – 1.59 (m, 4H), 1.25 – 1.23 (m, 2H), 1.19 (s, 3H).
製備方法二： 
製備方法與前述實施例3採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 376.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
7.91 (s, 1H), 7.89 – 7.86 (m, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 2H), 7.17 – 7.15 (m, 1H), 7.12 – 7.11 (m, 1H), 3.88 – 3.85 (m, 4H), 1.63 – 1.59 (m, 4H), 1.25 – 1.23 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。
實施例 7 ： 1-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 ) 吡咯烷 -3- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
7.93 (s, 1H), 7.86 (dd,J
= 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.58 – 7.54 (m, 2 H), 7.05 (d,J
= 3.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J
= 3.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.79 (d,J
= 3.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.61 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.77 (t,J
= 3.6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 348.1。
實施例 8 ： 1-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
8.02 (s, 1H), 7.87 (dd,J
= 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2 H), 7.17 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 1.79 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 3H), 1.08 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 376.1。
實施例 9 ： (3S
,4S
)-8- (3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4,5] 十烷 -4- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
7.98 (s, 1H), 7.87 (dd,J
= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.16 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J
= 84.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 3H), 3.70 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 3H), 2.92 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 4H), 1.63 - 1.51 (m, 3H).
MS ESI m/z (M+H)+
= 432.2。
實施例 10 ： 1-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 甲醯胺的製備 
製備方法與前述實施例6採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
7.99 (s, 1H), 7.88 (dd,J
= 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 404.1。
實施例 11 ： ( 1-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲胺的製備 
製備方法與前述實施例6採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
7.97 (s, 1H), 7.88 (dd,J
= 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.60 -7.54 (m, 2H), 7.13 (dd,J
= 12.4, 4.8 Hz, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.60 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 1.00 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 390.1。
實施例 12 ： ( 1-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲胺的製備 
製備方法與前述實施例6採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
8.03 (s, 1H), 7.89 (dd,J
= 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.21 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.23 (q,J
= 10.0, 4.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 4H).
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 394.1。
實施例 13 ： ( 1-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 甲胺的製備 
製備方法與前述實施例6採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
7.95 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd,J
= 4.0, 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.01 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 6.97 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 4H), 3.09 – 2.79 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 2.02 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 1H).
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 362.1。
實施例 14 ： (S
)-1’- (3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4’- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6製備方法二採用的製備方法類似。1
HNMR (600 MHz, DMSO-d6
)δ
7.97 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.86 (dd,J
= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 2H), 7.29 (d,J
= 7.1 Hz, 1H), 7.20 – 7.11 (m, 5H), 4.41 (dd,J
= 27.1, 13.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.43 – 3.34 (m, 2H), 3.10 (d,J
= 15.5 Hz, 1H), 2.65 (d,J
= 15.4 Hz, 1H), 1.86 (td,J
= 12.7, 4.1 Hz, 2H), 1.75 (td,J
= 12.6, 4.2 Hz, 2H), 1.56 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 1.16 (d,J
= 13.7 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 464.1。
實施例 15 ： (R
)-1’- (3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-3H- 螺 [ 苯並呋喃 -2,4’- 哌啶 ]-3- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
8.01 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.85 (dd,J
= 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.59 – 7.50 (m, 2H), 7.29 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 7.18 (dd,J
= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.16 – 7.09 (m, 2H), 6.84 (td,J
= 7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.77 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 4.47 – 4.32 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.54 (dtd,J
= 13.8, 11.0, 3.1 Hz, 2H), 2.03 – 1.94 (m, 2H), 1.83 – 1.74 (m, 2H).
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 466.1。
實施例 16 （手性製備方法）： (S
)-1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-5- 胺的製備 
步驟1：(S)-5-(((R
)-叔丁基亞磺醯基)胺基)-5,7-二氫螺[環戊[b
]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的製備
採用製備例30步驟4得到的(R
)-5-((叔丁基亞磺醯基)亞胺基)-5,7-二氫螺[環戊[b
]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(1.00 g)溶於無水四氫呋喃(20 mL)中，將體系降溫至-80 °C(內溫-70 °C)後用注射泵滴加硼烷-四氫呋喃溶液(12.35 mL, 1 M)，加畢保持該溫度攪拌1小時隨後升溫至-50 °C(內溫)攪拌4小時。TLC監測反應。反應液用甲醇淬滅，隨即減壓除去溶劑，所得粗品用甲醇溶解並迴流5小時。TLC顯示中間體消失，且LCMS監測到目標產物。將反應液濃縮，粗品經柱色譜純化得到標題化合物650 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 408.1。
步驟2：(R
)-N
-((S
)-5,7-二氫螺[環戊[b
]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-叔丁基亞磺醯胺三氟乙酸鹽的製備
室溫下，將(S
)-5-(((R
)-叔丁基亞磺醯基)胺基)-5,7-二氫螺[環戊[b
]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(90 mg)溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸(2 mL)，反應1小時，TLC顯示原料反應完全。將體系直接旋乾，得到標題化合物80 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
=308.1。
步驟3~步驟5參考前述實施例14類似的製備方法。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 465.1。1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (d,J
= 4.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.27 (dd,J
= 7.5, 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.25 (d,J
= 16.5 Hz, 1H), 2.96 (d,J
= 16.5 Hz, 1H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.50-1.47 (m, 1H).
實施例
17-35
採用相應的商品化試劑及前述製備例與實施例中產物為原料，使用上述實施例類似的製備方法，製備得到一類化合物，所述化合物的結構及表徵數據見表 1 。
表
1
| 實施例 | 結構 | 製備方法參考實施例 | MS(M+H)+ & 1 H NMR |
| 17 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 465.11 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (dd,J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 7.27 – 7.13 (m, 4H), 7.11 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 – 4.36 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.51 – 3.45 (m, 2H), 3.13 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 2.67 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 1.88 (td,J = 12.6, 4.1 Hz, 1H), 1.76 (td,J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 1.63 – 1.54 (m, 1H), 1.22 – 1.13 (m, 1H). |
| 18 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 446.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.05 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.27 – 7.13 (m, 5H), 6.78 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (ddt,J = 13.0, 4.3, 2.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.56 – 3.41 (m, 2H), 3.19 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 2.03 – 1.83 (m, 2H), 1.71 – 1.61 (m, 1H), 1.55 – 1.45 (m, 1H). |
| 19 |
|
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 538.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4)δ 8.00 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 – 7.27 (m, 3H), 7.24 – 7.09 (m, 2H), 4.47 (dd,J = 22.1, 14.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.66 – 3.45 (m, 2H), 3.26 – 3.06 (m, 2H), 1.95 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 1.71 (t,J = 10.5 Hz, 2H). |
| 20 |
|
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 408.21 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.08 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 4.36 – 4.20 (m, 2H), 3.24 – 3.22 (m, 1H), 3.17 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.82 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 1.73 – 1.62 (m, 2H), 1.58 – 1.50 (m, 1H), 1.42 – 1.34 (m, 1H), 1.33 – 1.18 (m, 3H), 0.52 – 0.45 (m, 1H), 0.44 – 0.35 (m, 1H). |
| 21 |
|
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 388.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.00 (s, 1H), 7.83 – 7.76 (m, 1H), 7.52 – 7.51 (m, 2H), 7.11 – 7.10 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 – 7.03 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.94 – 4.93 (m, 2H), 3.13 – 3.08 (tt,J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.44 – 2.38 (ddd,J = 14.4, 6.6, 4.8 Hz, 2H), 2.25 – 2.16(m, 4H), 1.70 – 1.65 (dt,J = 14.5, 2.6 Hz, 2H). |
| 22 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 452.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 7.92 (dd,J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.26 – 7.17 (m, 4H), 7.12 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 6.32 (dd,J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 4.41 (d,J = 14.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.72 – 3.68 (m, 2H), 3.53 – 3.43 (m, 2H), 3.19 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 3.09 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 2.30 – 2.23 (m, 2H), 2.00 – 1.84 (m, 2H), 1.66 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.50 (d,J = 13.6 Hz, 1H) |
| 23 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 465.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.35 (dd,J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 2H), 7.58 – 7.45 (m, 2H), 7.28 (dd,J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 – 7.06 (m, 1H), 4.46 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.52 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.96 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.08 – 1.87 (m, 2H), 1.71 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 13.6 Hz, 1H). |
| 24 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 504.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 7.97 (s, 1H), 7.64 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.35 (m, 1H), 7.25 – 7.16 (m, 3H), 7.14 – 7.09 (m, 2H), 4.46 – 4.38 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.55 – 3.44 (m, 2H), 3.20 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 2.04 – 1.86 (m, 2H), 1.70 – 1.64 (m, 1H), 1.53 – 1.46 (m, 1H) |
| 25 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 422.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4)δ 8.35 (ddd,J = 5.1, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.16 (td,J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (ddd,J = 7.9, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (dt,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (dt,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.28 (dd,J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.43 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.56 – 3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.96 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 1.98 (dtd,J = 25.0, 12.8, 12.3, 4.1 Hz, 2H), 1.70 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 13.5 Hz, 1H). |
| 26 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 462.91 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.98 (s, 1H), 7.71 (d,J = 7.8, 1H), 7.61 – 7.48 (m, 2H), 7.45 – 7.39 (m, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 3H), 4.49 – 4.41 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.55 – 3.43 (m, 2H), 3.23 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.93 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.06 – 1.86 (m, 2H), 1.73 – 1.63 (m, 1H), 1.56 – 1.48 (m, 1H). |
| 27 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 448.21 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.01 (s, 1H), 7.68 – 7.56 (m, 2H), 7.48 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.34 – 7.28 (m, 1H), 7.25 – 7.09 (m, 5H), 4.52 – 4.37 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.47 – 3.36 (m, 2H), 3.13 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 2.67 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.58 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 – 1.12 (m, 2H). |
| 28 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 444.2.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 2H), 7.35 – 7.29 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.11 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.44 (td,J = 15.3, 13.6, 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.45 – 3.38 (m, 2H), 3.13 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 2.68 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.58 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 1.28 – 1.14 (m, 2H). |
| 29 |
|
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 494.1.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.52 (m, 2H), 7.33 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 7.23 – 7.11 (m, 4H), 5.29 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.98 – 3.73 (m, 3H), 3.19 – 3.03 (m, 3H), 2.63 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 1.94 (dtd,J = 45.2, 12.5, 4.1 Hz, 3H), 1.58 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.26 – 1.14 (m, 1H). |
| 30 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 494.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 7.96 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 6.1, 3.6 Hz, 1H), 7.55 –7.49 (m, 2H), 7.25 – 7.05 (m, 3H), 6.82 (dd,J = 18.8, 7.8 Hz, 2H), 4.34 – 4.19 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (tdd,J = 13.6, 10.1, 3.1 Hz, 2H), 3.08 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 2.93 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.03 (ddd,J = 13.9, 10.3, 3.9 Hz, 1H), 1.88 – 1.74 (m, 1H), 1.74 – 1.67 (m, 1H), 1.60 – 1.56 (m, 1H). |
| 31 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 482.1.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.00 (s, 1H), 7.88 (dd,J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 2H), 7.25 – 7.20 (m, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 2H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 – 4.12 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.66 – 3.57 (m, 2H), 3.04 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.80 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 1.97 – 1.90 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.62 – 1.55 (m, 2H), 1.47 – 1.44 (m, 1H). |
| 32 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 444.1.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (brs, 1H), 7.88 (dd,J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.63 – 7.51 (m, 2H), 7.21 – 7.15 (m, 1H), 7.13 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.67 – 4.57 (m, 2H), 3.23 – 2.96 (m, 3H), 2.03 – 1.44 (m, 7H). |
| 33 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 458.1.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (brs, 1H), 7.88 (dd,J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.51 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 13.9 Hz, 2H), 3.53 – 3.42 (m, 2H), 3.13 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 1.98 – 1.70 (m, 4H), 1.59 (t,J = 14.1 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H). |
| 34 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 430.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 7.98 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 2H), 4.20 – 4.11 (m, 2H), 3.73 – 3.64 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.75 – 1.66 (m, 2H), 1.62 – 1.54 (m, 2H), 1.16 (s, 3H). |
| 35 |
 |
6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 444.1.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.98 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 7.16 – 7.09 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.10 – 4.01 (m, 2H), 3.66 – 3.55 (m, 2H), 2.95 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.60 – 1.50 (m, 2H), 1.41 – 1.32 (m, 2H), 0.98 (d,J = 1.8 Hz, 3H). |
實施例 36 ： 1-(3-(2,3- 二氯苯基 )-5- 甲基咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺的製備 
步驟1：6-溴-3-氯吡嗪-2-腈的製備
將3-胺基-2-氰基-6-溴吡嗪(400 mg)溶於乙腈中，加入氯化亞銅(308 mg)，體系升溫至60 °C反應10分鐘。向體系緩慢滴加亞硝酸叔丁酯(309 mg)，60 °C下繼續反應8小時。TLC顯示反應完全後，加水(10 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1(V:V))得標題化合物200 mg。
步驟2：(1-(5-溴-3-氰基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的製備
將6-溴-3-氯吡嗪-2-腈(200 mg)溶於乙腈(5 mL)中，依次加入N
,N
-二異丙基乙胺(356 mg)和(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(235 mg)，升溫至80 °C反應1小時。TLC顯示反應完全後，加水(5 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=4/1(V:V))得標題化合物280 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 396.1。
步驟3：(1-(3-氰基-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的製備
氮氣環境中，將(1-(5-溴-3-氰基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(280 mg)、三甲基環三硼氧烷(177 mg)、碳酸鈉(226 mg)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(52 mg)懸浮於N,N
-二甲基甲醯胺(5 mL)中， 90 °C反應4小時。TLC顯示反應完全後，向體系加入5 mL水，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1:1(V:V))得標題化合物120 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 332.2。
步驟4：(1-(3-(胺基甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的製備
將(1-(3-氰基-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(85 mg)溶於二氯甲烷(3 mL)中，在-78 °C條件下滴加二異丁基氫化鋁(436 mg)，加畢，在-78 °C下反應1小時。TLC顯示反應完全後，向體系加入5 mL水，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品85 mg，無需純化直接用於下一步。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 336.2。
步驟5：叔丁基(1-(3-((2,3-二氯苯甲醯胺基)甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯的製備
將2,3-二氯苯甲酸(68 mg)溶於四氫呋喃(5 mL)中，加入O
-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N
,N
,N
′-N
′-四甲基脲(163 mg)和N
,N
-二異丙基乙胺(93 mg)，室溫反應30分鐘。向體系加入(1-(3-(胺基甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯粗品(80 mg)，室溫繼續反應30分鐘。TLC顯示反應完全後，向體系加入5 mL水，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=2:1(V:V))得標題化合物40 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 508.2。
步驟6：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-5-甲基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯的製備
將叔丁基(1-(3-((2,3-二氯苯甲醯胺基)甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(40 mg)溶於乙酸乙酯(1 mL)和N
,N-
二甲基甲醯胺(0.25 mL)中，加入三氯氧磷(59 mg)，室溫反應1小時。TLC顯示反應完全後，將體系加入10 mL飽和碳酸鈉溶液中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=50:1(V:V))得標題化合物15 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 490.2。
步驟7：1-(3-(2,3-二氯苯基)-5-甲基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的製備
將叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-5-甲基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(15 mg)溶於鹽酸-二氧六環溶液(3 mL)中，室溫反應1小時。TLC顯示反應完全後，將體系濃縮，加入飽和碳酸鈉溶液調節pH至8，體系直接濃縮，固體用二氯甲烷洗滌，有機相濃縮後得到的粗品經反向製備純化得標題化合物5 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 390.2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.96 (s, 1H), 7.86 (dd,J
= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd,J
= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t,J
= 7.8, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.77–3.74 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.60–1.57 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 1.17 (s, 3H).
實施例 37 ： 1-(3-(2,3- 二氯苯基 )-6- 甲基咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺的製備 
步驟1：3-氯-5-甲基吡嗪-2-腈的製備
氮氣環境中，將3,5-二氯吡嗪-2-腈(500 mg)、甲基硼酸(172 mg)和碳酸鉀(1.19 g)溶於二氧六環/水(10 mL/1 mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(210 mg)，80 °C反應7小時。TLC顯示反應完全後，向體系加入水(10 mL)，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經反向製備純化得標題化合物300 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 154.0。
步驟2：(1-(3-氰基-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的製備
將3-氯-5-甲基吡嗪-2-腈(300 mg)和(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(857 mg)溶於二氧六環(10 mL)，再加入N
,N
-二異丙基乙胺(2 mL)，80 °C反應過夜。TLC顯示反應完全後，向體系加入10 mL水，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=15/1(V:V))得標題化合物100 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 332.2。
步驟3: (1-(3-(胺基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的製備
氫氣環境中，將(1-(3-氰基-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(100 mg)和氨水(3 mL)溶於乙醇(20 mL)，加入適量雷尼鎳，室溫反應過夜。TLC顯示反應完全後，抽濾，二氯甲烷/甲醇(10 mL)洗滌濾餅，合併濾液，濃縮得標題化合物120 mg，粗品無需純化，可直接用於下一步。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 336.2。
步驟4：叔丁基(1-(3-((2,3-二氯苯甲醯胺基)甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯的製備
將2,3-二氯苯甲酸(103 mg)和2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'
-四甲基脲六氟磷酸酯(273 mg)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入N
,N
-二異丙基乙胺(139 mg)，室溫反應15分鐘。向體系中加入(1-(3-(胺基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(120 mg)，室溫繼續反應1小時。TLC顯示反應完全後，向體系加入10 mL水，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗三次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1 (V:V))得標題化合物210 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 508.4。
步驟5：1-(3-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的製備
將叔丁基(1-(3-((2,3-二氯苯甲醯胺基)甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(35 mg)溶於三氯氧磷(1 mL)，90 °C反應過夜。TLC顯示反應完全後，將體系濃縮，加入水(1 mL)，飽和碳酸鈉溶液調pH至鹼性，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經製備TLC純化(二氯甲烷/甲醇=10/1(V:V))得標題化合物2 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 390.3。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
8.06 (s, 1H), 7.75 (dd,J
=5.6, 4.0 Hz, 1H), 7.58–7.54 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.99–3.95 (m, 2H), 3.78–3.75 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.65–1.63 (m, 4H), 1.17 (s, 3H).
實施例 38 ： 1-(3-(2,3- 二氯苯基 )-1- 甲基咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺的製備 
步驟1：1-溴-8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪的製備
冰水浴中，將8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪(500 mg)和N
-溴代丁二醯亞胺(298 mg)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(6 mL)中，體系移至室溫反應2小時，TLC顯示反應完全。將反應體系加入水(30 mL)中，乙酸乙酯萃取，合併有機相，水(100 mL)反洗2次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品630 mg，無需純化，直接用於下一步。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 375.87。
步驟2：叔丁基(1-(1-溴-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯的製備
氮氣環境中，將1-溴-8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪(150 mg)、(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(102 mg)和N
,N
-二異丙基乙胺(154 mg)混懸於乙腈(4 mL)中，70 °C反應4小時，TLC顯示反應完全。將反應體系濃縮除去乙腈，再加入水(20 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品104 mg，無需純化，直接用於下一步。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 554.06。
步驟3：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-1-甲基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯的製備
氮氣環境中，將叔丁基(1-(1-溴-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(100 mg)、三甲基環三硼氧烷(130 mg)、碳酸鉀(750 mg)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(7 mg)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)，80 °C反應12小時，TLC顯示反應完全。將反應體系加入水(30 mL)中，乙酸乙酯萃取，合併有機相，水(100 mL)反洗3次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇=50/1(V:V))純化得標題化合物20 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 490.17。
步驟4：1-(3-(2,3-二氯苯基)-1-甲基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的製備
將叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-1-甲基咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(20 mg)溶於鹽酸-乙酸乙酯溶液(2 mL)中，體系於室溫下反應40分鐘，TLC顯示反應完全。將反應體系濃縮除去乙腈，再加入水(20 mL)，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇 = 10/1(V:V))純化，冷凍乾燥得標題化合物5.1 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 390.12。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.22 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd,J
= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (t,J
= 7.5 Hz, 1H), 4.10 (dt,J
= 12.4, 7.1 Hz, 2H), 3.40 (dt,J
= 12.4, 7.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.60 (dt,J
= 13.2, 7.1 Hz, 2H), 1.43 (dt,J
= 13.2, 7.1 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H).
實施例 39 ： (8-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 )-3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -1- 基 ) 甲醇的製備 
步驟1：8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-甲醛的製備
冰水浴中，將8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪(600 mg)溶於無水N
,N
-二甲基甲醯胺(2 mL)，滴加三氯氧磷(0.6 mL)，體系升溫至80 °C反應5小時。TLC顯示反應完全後，將體系緩慢滴加到水中，飽和碳酸鈉溶液調節pH至中性，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1 (V:V))得標題化合物105 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 326.0。
步驟2：(8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-基)甲醇的製備
將8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-甲醛(100 mg)溶於四氫呋喃(3 mL)中，在冰浴條件下加入硼氫化鈉(11 mg)，反應10分鐘。TLC顯示反應完全後，向體系緩慢滴加飽和氯化銨溶液(5 mL)，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=2:1 (V:V))得標題化合物100 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 328.0。
步驟3：苄基((1-(3-(2,3-二氯苯基)-1-(羥甲基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯的製備
將(8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-基)甲醇(100 mg)溶於N
-甲基吡咯烷酮(3 mL)，依次加入N
,N
-二異丙基乙胺(155 mg)和((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(160 mg)，90 °C反應1小時。TLC顯示反應完全後，向體系加入水(5 mL)，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1 (V:V))得標題化合物60 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 554.2。
步驟4：(8-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-基)甲醇的製備
將苄基((1-(3-(2,3-二氯苯基)-1-(羥甲基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯(60 mg)溶於乙腈(2 mL)中，加入三甲基碘矽烷(43 mg)，室溫反應10分鐘。TLC顯示反應完全後，向體系加入3 mL飽和亞硫酸鈉溶液，飽和碳酸鈉溶液調節pH至中性，將體系濃縮，所得粗品經製備HPLC純化，冷凍乾燥得標題化合物21 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 420.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
7.71 (dd,J
= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.16 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 6.99 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 4.58 (d,J
= 2.3 Hz, 2H), 3.14 – 3.12 (m, 2H), 3.12 – 2.92 (m, 4H), 2.80 (d,J
= 6.3 Hz, 1H), 1.43 (d,J
= 9.1 Hz, 2H), 1.24 (d,J
= 13.9 Hz, 2H), 0.78 (d,J
= 1.9 Hz, 3H).
實施例 40 ： 4-(((8-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -3- 基 ) 硫基 )-3- 氯吡啶 -2- 胺的製備 
步驟1：(1-(3-溴咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的製備
將3-溴-8-氯咪唑並[1,5-a
]吡嗪(500 mg)溶於乙腈(10 mL)，依次加入(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(671 mg)和N
,N
-二異丙基乙胺(1.01 g)，80 °C反應2 h。TLC顯示反應完全後，向體系加入10 mL水，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1(V:V))得標題化合物450 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 410.1。
步驟2：叔丁基(1-(3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯的製備
氮氣環境中，將(1-(3-溴咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(100 mg)、2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇(48 mg)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(28 mg)溶於無水二氧六環(3 mL)，依次加入N
,N
-二異丙基乙胺(46 mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(22 mg)，110 °C反應4小時。TLC顯示反應完全後，將體系倒入5 mL水中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1(V:V))得標題化合物20 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 490.2。
步驟3：4-(((8-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-3-基)硫基)-3-氯吡啶-2-胺的製備
將叔丁基(1-(3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(20 mg)溶於鹽酸-二氧六環溶液(3 mL)中，室溫下反應1小時。TLC顯示反應完全後，將體系濃縮，加入飽和碳酸鈉溶液調節pH至8，再次將體系濃縮，固體用二氯甲烷洗滌，有機相濃縮後得到的粗品經反向製備得標題化合物9.8 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 390.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
8.16 (s, 1H), 7.58 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.21 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 4.01–3.93 (m, 2H), 3.81–3.75 (m, 2H), 1.61–1.49 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 1.13 (s, 3H).
實施例 41 ： 1-(3-((2,3- 二氯苯基 ) 硫代 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺的製備 
製備方法參考實施例40。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 408.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
8.16 (s, 1H), 9.09 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd,J
= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd,J
= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.02–3.96 (m, 2H), 3.76–3.71 (m, 2H), 1.58–1.43 (m, 4H), 1.11 (s, 3H).
實施例 42 ： (1-(3-(2,3- 二氯苄基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲胺的製備 
步驟1：N
-(3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-(2,3-二氯苯基)乙醯胺的製備
將2,3-二氯苯乙酸(5.0 g)、苯並三氮唑-N
,N
,N
',N
'-四甲基脲六氟磷酸鹽(11.1 g)和N
,N
-二異丙基乙胺(15.8 g)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(50 mL)，最後加入(3-氯吡嗪-2-基)甲胺鹽酸鹽(1.58 g)，室溫反應2 h。TLC檢測原料反應完全後，將體系滴入水(100 mL)中，析出大量固體，過濾後濾餅用水洗兩次，轉移乾燥後得標題化合物8.0 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 329.9。
步驟2：8-氯-3-(2,3-二氯苄基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪的製備
將N
-(3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-(2,3-二氯苯基)乙醯胺(3.0 g)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)和乙酸乙酯(20 mL)中，冰鹽浴下向反應體系中滴加三氯氧磷(4.5 mL)，移至室溫反應2小時。TLC檢測原料反應完全後，將反應液緩慢滴加到飽和碳酸鈉溶液中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得標題化合物2.38 g。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 311.9。
步驟3： 苄基((1-(3-(2,3-二氯苄基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯的製備
將8-氯-3-(2,3-二氯苄基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪(50 mg)溶於乙腈(3 mL)中，依次加入((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(55 mg)和N
,N
-二異丙基乙胺(42 mg)，70 °C反應2小時。TLC顯示反應完畢，將體系濃縮，所得粗品未經純化直接用於下一步。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 538.2。
步驟4：(1-(3-(2,3-二氯苄基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺的製備
將叔丁基((1-(3-(2,3-二氯苄基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸酯(10 mg)溶於乙腈(5 mL)中，加入三甲基碘矽烷(6 mg)，室溫下反應1小時。TLC顯示反應完全後，向體系加入3 mL飽和亞硫酸鈉溶液，飽和碳酸鈉溶液調節pH至中性，將體系濃縮，所得粗品經製備HPLC純化，冷凍乾燥得標題化合物2.5 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 404.1。1
H NMR (600 MHz, DMSO-d 6
)δ
7.72 – 7.70 (m, 1H), 7.58 – 7.56 (m, 2H), 7.33 – 7.29 (m, 1H), 7.13 – 7.10 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.03 – 3.95 (m, 2H), 3.59 – 3.54 (m, 2H), 2.54 – 2.50 (m, 2H), 1.55 – 1.47 (m, 2H), 1.36 – 1.24 (m, 2H), 0.92 (s, 3H).
實施例 43 ： (S
)-1'-(3-(4- 氯 -3- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 - 2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
步驟1：採用實施例14類似方式製備得到(R
)-N
-((S
)-1'-(3-溴咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-1,3-二氫螺並[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
步驟2：(R
)-N
-((1S
)-1'-(3-(4-氯-3-甲基-1-(四氫-2H
-吡喃-2-基)-1H
-吲唑-5-基)咪唑[1,5-a
]吡嗪-8-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
氮氣環境中，依次將(R
)-N
-((S
)-1'-(3-溴咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-1,3-二氫螺並[茚-2,4'-哌啶] -1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg)、4-氯-3-甲基-1-(四氫-2H
-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吲唑(113 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(16 mg)、碳酸鉀(83 mg) 加入二甲基亞碸(2 mL)中，體系升溫至80 °C下過夜，TLC顯示反應完全。體系冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，藉由矽藻土抽濾，濾液濃縮。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物25 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 672.3。
步驟3：(S
)-1'-(3-(4-氯-3-甲基-1H
-吲唑-5-基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶] -1-胺的製備
室溫下，將(R
)-N
-((1S
)-1'-(3-(4-氯-3-甲基-1-(四氫-2H
-吡喃-2-基)-1H
-吲唑-5-基)咪唑[1,5-a
]吡嗪-8-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(25 mg)溶於二氯甲烷(2 mL)和甲醇(2 mL)中，加入鹽酸的1,4-二氧六環溶液(1.0 mL, 4.0 M)，攪拌反應2小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮至乾，反相製備管柱分離，得標題化合物0.52 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 484.3。
實施例 44 ： 1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-7- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 465.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
)δ
8.55 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 – 7.78 (m, 2H), 7.63 – 7.52 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.2 – 7.16 (m, 2H), 4.58 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.64 – 3.47 (m, 2H), 3.42 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.17 (td, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J = 17.1, 10.5, 3.8 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
實施例 45 ： (8-(1- 胺基 -7- 氟 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 )-3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑 [1,5-a
] 吡嗪 -1- 基 ) 甲醇的製備 
步驟1：(R
)-N
-(1'-(3-(2,3-二氯苯基)-1-甲醯咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-氟-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
室溫下，將(R
)-N
-(4-氟-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺三氟乙酸鹽(0.15 g)、8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-1-甲醛(0.12 g)、N
,N
-二異丙基乙胺(0.45 g)加入N
-甲基吡咯烷酮(3 mL)中，氮氣置換，體系升溫至80 °C下反應3小時，TLC顯示反應完全。體系冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物35 mg和45 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 614.1。
步驟2：(R
)-N
-(1'-(3-(2,3-二氯苯基)-1-(羥甲基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-氟-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
冰浴下，將(R
)-N
-(1'-(3-(2,3-二氯苯基)-1-甲醯咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-氟-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(35 mg)溶於甲醇(3 mL)中，加入硼氫化鈉(80 mg)，移至室溫反應1小時。體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液反洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得粗品經管柱層析純化，得標題化合物56 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 616.1。
步驟3：(8-(1-胺基-7-氟-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-(2,3-二氯苯基)咪唑[1,5-a
]吡嗪-1-基)甲醇的製備
將(R
)-N
-(1'-(3-(2,3-二氯苯基)-1-(羥甲基)咪唑並[1,5-a
]吡嗪-8-基)-4-氟-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(26 mg)溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入鹽酸的1,4-二氧六環溶液(1 mL, 4.0 M)，室溫反應1小時。體系減壓濃縮，粗品經反相製備管柱分離得標題化合物14.7 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 512.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
7.80 (dd,J
= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.60 – 7.46 (m, 2H), 7.31 – 7.16 (m, 3H), 7.07 (d,J
= 7.4 Hz, 1H), 6.91 (t,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.90 – 3.72 (m, 2H), 3.13 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 2.94 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 2.12 (ddd,J
= 14.1, 10.5, 3.8 Hz, 1H), 1.94 – 1.78 (m, 2H), 1.63 (dd,J
= 11.9, 5.1 Hz, 1H).
實施例 46 ： (S
)-1'-(3-(3- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 499.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
)δ
8.80 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.4 – 7.33 (m, 1H), 7.31 – 7.16 (m, 5H), 4.43 (ddq,J
= 11.9, 4.4, 2.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.58 – 3.43 (m, 2H), 3.20 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.85 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 1.94 (dddd,J
= 28.8, 13.0, 11.4, 4.2 Hz, 2H), 1.68 (d,J
= 13.7 Hz, 1H), 1.56 – 1.47 (m, 1H).
實施例 47 ： (S
)-1'-(3-(3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 445.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
)δ
8.55 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 1H), 7.27 – 7.14 (m, 5H), 4.48 – 4.36 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.57 – 3.42 (m, 2H), 3.20 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.84 (d,J
= 15.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.94 (dddd,J
= 30.9, 12.8, 11.4, 4.1 Hz, 2H), 1.67 (dt,J
= 13.3, 3.7 Hz, 1H), 1.50 (dp,J
= 13.3, 2.5 Hz, 1H).
實施例 48 ： (S
)-1'-(3-(3- 氯 -2- 甲基苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 444.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
7.95 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 1H), 7.43 – 7.32 (m, 3H), 7.27 – 7.14 (m, 3H), 7.14 – 7.02 (m, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.48 (dtd,J
= 14.4, 11.7, 2.9 Hz, 2H), 3.19 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.83 (d,J
= 15.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.03 – 1.83 (m, 2H), 1.72 – 1.61 (m, 1H), 1.54 – 1.45 (m, 1H).
實施例 49 ： (S
)-3-(8-(1- 胺基 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -3- 基 )-2- 氯苄腈的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 455.2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
8.20 (dd,J
= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 7.95 (dd,J
= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (t,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.37 – 7.22 (m, 2H), 7.26 – 7.12 (m, 4H), 4.50 – 4.38 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.47 – 3.34 (m, 2H), 3.13 (d,J
= 15.8 Hz, 1H), 2.71 (d,J
= 15.6 Hz, 1H), 1.93 – 1.81 (m, 1H), 1.76 (td,J
= 12.5, 12.0, 3.9 Hz, 1H), 1.58 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 1.21 (d,J
= 13.9 Hz, 1H).
實施例 50 ： (S
)-1'-(3-(3- 氯 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ] -1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 445.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.53 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.97 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.48 – 7.41 (m, 1H), 7.36 – 7.21 (m, 3H), 7.17 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 4.50 – 4.37 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.52 (tdd,J
= 11.3, 8.0, 3.7 Hz, 2H), 3.30 – 3.17 (m, 1H), 3.04 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.01 – 1.91 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.67 (t,J
= 11.7 Hz, 2H).
實施例 51 ： (S
)-1'-(3-(2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 498.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.11 (m, 1H), 7.95 (m, 1H),7.84 (dd,J
= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (t,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd,J
= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.28 – 7.13 (m, 3H), 7.12(m, 1H),7.09 (dd,J
= 4.9, 0.9 Hz, 1H), 4.43 (ddt,J
= 13.7, 4.4, 2.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.57 – 3.43 (m, 2H), 3.20 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.86 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.04 – 1.85 (m, 2H), 1.73 – 1.46 (m, 2H).
實施例 52 ： (S
)-1- 胺基 -1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-7- 醇的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 480.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
)δ
7.97 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dd,J
= 5.7, 3.9 Hz, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 2H), 7.16 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.13 – 7.02 (m, 2H), 6.73 (d,J
= 7.4 Hz, 1H), 6.60 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.38 (t,J
= 14.6 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.55 (td,J
= 10.9, 3.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.88 (d,J
= 15.8 Hz, 1H), 2.02 – 1.82 (m, 2H), 1.68 (s, 2H).
實施例 53 ： (S
)-1'-(3-(2- 氯 -6- 氟 -3- 甲基苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4' - 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 462.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.00 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd,J
= 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.38 (dd,J
= 5.1, 3.6 Hz, 1H), 7.29 – 7.17 (m, 4H), 7.14 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.05 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 4.51 – 4.38 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.58 – 3.43 (m, 2H), 3.20 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.85 (d,J
= 15.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.04 – 1.85 (m, 2H), 1.72 – 1.62 (m, 1H), 1.54 – 1.44 (m, 1H).
實施例 54 ： (S
)-1'-(3-(3- 氟 -2- 甲基苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 428.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
7.95 (s, 1H), 7.39 (dp,J
= 13.3, 4.8, 4.1 Hz, 2H), 7.32 – 7.17 (m, 5H), 7.11 (s, 2H), 4.41 (ddt,J
= 13.5, 4.7, 2.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.48 (dtd,J
= 13.9, 11.1, 2.9 Hz, 2H), 3.19 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.84 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.08 (d,J
= 2.3 Hz, 3H), 2.02 – 1.84 (m, 2H), 1.73 – 1.60 (m, 1H), 1.50 (d,J
= 13.2 Hz, 1H).
實施例 55 ： (S
)-1'-(3-(3- 氯 -2- 環丙基吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 471.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
)δ
8.50 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 8.02 – 7.94 (m, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 1H), 7.31 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.29 – 7.12 (m, 5H), 4.42 (dt,J
= 13.2, 2.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.50 (dtd,J
= 13.7, 10.7, 2.8 Hz, 2H), 3.20 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.85 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.68 (tt,J
= 7.9, 4.9 Hz, 1H), 1.94 (dtd,J
= 29.0, 12.8, 12.2, 4.1 Hz, 2H), 1.67 (d,J
= 13.5 Hz, 1H), 1.51 (d,J
= 13.5 Hz, 1H), 1.23 – 1.03 (m, 4H).
實施例 56 ： (S
)-1'-(3-(3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 - 6,4'- 哌啶 ]-5- 胺的製備 
製備方法與前述實施例 6
採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 446.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d4
)δ
8.55 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 8.35 (dt,J
= 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.02 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.84 (dt,J
= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.28 (dd,J
= 7.6, 5.1 Hz, 1H), 7.24 – 7.14 (m, 2H), 4.47 (d,J
= 13.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.50 (q,J
= 10.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.97 (d,J
= 16.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.98 (dtd,J
= 26.0, 12.9, 12.4, 4.1 Hz, 2H), 1.71 (d,J
= 13.5 Hz, 1H), 1.49 (d,J
= 13.6 Hz, 1H).
實施例 57 ： 1'-(3-(3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-3- 甲基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [c
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-7- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 460.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 8.55 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.14 (m, 3H), 4.46 – 4.34 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.56 – 3.42 (m, 2H), 3.20 (d,J
= 16.7 Hz, 1H), 2.86 (d,J
= 16.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.01 – 1.88 (m, 2H), 1.65 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 1.49 (d,J
= 13.6 Hz, 1H).
實施例 58 ： (S
)-1'-(3-(3,4- 二氯 -1- 甲基 -2H
- 吲唑 -5- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
步驟1：5-溴-4-氯-1-甲基-1H
-吲唑的製備
將5-溴-4-氯-1H
-吲唑(700 mg)、N
,N
-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(540 mg)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)中，體系於90 °C下反應過夜，LCMS檢測無原料剩餘。體系加入乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液洗滌3次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析純化，得標題化合物500 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 244.9, 246.9。
步驟2：5-溴-3,4-二氯-1-甲基-1H
-吲唑的製備
將5-溴-4-氯-1-甲基-1H
-吲唑(400 mg)、N
-氯代丁二醯亞胺(240 mg)溶於N
,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)中，室溫反應過夜，LCMS檢測無原料剩餘。體系加入乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液洗滌3次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析純化，得標題化合物400 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 278.9, 280.9。
步驟3：3,4-二氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H
-吲唑的製備
氮氣環境中，將5-溴-3,4-二氯-1-甲基-1H
-吲唑(100 mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯(109 mg)、醋酸鉀(106 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(27 mg)加入1,4-二氧六環(5 mL)中，體系於85 °C下反應8小時，LCMS檢測無原料剩餘。將反應液過濾，用乙酸乙酯清洗濾餅，收集濾液，濃縮後用甲苯溶解，加入石油醚直至無新固體產生，過濾，收集濾液，濃縮，得標題化合物50 mg。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 327.1。
後續步驟參考實施例43製備。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 518.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
7.98 (s, 1H), 7.73 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd,J
= 8.9, 7.3 Hz, 1H), 7.24 – 7.18 (m, 3H), 7.16 – 7.08 (m, 2H), 4.46 – 4.38 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.55 – 3.46 (m, 2H), 3.21 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.87 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.02 – 1.88 (m, 2H), 1.71 – 1.67 (m, 1H), 1.54 – 1.50 (m, 1H).
實施例 59 ： (S
)-1'-(3-(3,4- 二氯 -2- 甲基 -2H
- 吲唑 -5- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例43採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 518.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d
4)δ
7.97 (s, 1H), 7.70 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.40 – 7.36 (m, 2H), 7.26 – 7.17 (m, 3H), 7.16 (s, 2H), 4.44 – 4.40 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.54 – 3.44 (m, 2H), 3.20 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.85 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.02 – 1.87 (m, 2H), 1.70 – 1.65 (m, 1H), 1.52 – 1.49 (m, 1H).
實施例 60 ： 1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-7-( 三氟甲基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 532.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
7.99 (s, 1H), 7.84 – 7.80 (m, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 4H), 7.45 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 4.31 – 4.25 (m, 2H), 4.17 – 4.11 (m, 1H), 3.78 – 3.68 (m, 2H), 3.20 – 3.06 (m, 2H), 2.17 – 2.10 (m, 1H), 2.03 – 1.99 (m, 1H), 1.66 – 1.59 (m, 1H), 1.54 – 1.50 (m, 1H).
實施例 61 ： (1-(3-(4- 氯 -2- 甲基 -2H
- 吲唑 -5- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 410.2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
7.98 – 7.91 (m, 2H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.16 – 7.12 (m, 1H), 4.18 (d,J
= 2.6 Hz, 3H), 4.07 – 3.96 (m, 2H), 3.63 – 3.52 (m, 2H), 2.94 (d,J
= 6.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.60 – 1.49 (m, 2H), 1.39 – 1.31 (m, 2H), 0.97 (d,J
= 4.6 Hz, 3H).
實施例 62 ： 1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-3- 氟 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-7- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 483.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.27 (s, 1H), 7.97 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 3H), 7.17 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.10 (dd,J
= 5.0, 0.9 Hz, 1H), 4.42 – 4.34 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.60 – 3.47 (m, 2H), 3.24 (d,J
= 16.4 Hz, 1H), 2.90 (d,J
= 16.4 Hz, 1H), 2.05 – 1.92 (m, 2H), 1.76 – 1.70 (m, 1H), 1.55 – 1.47 (m, 1H).
實施例 63 ： 1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊 [c
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-5- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 465.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.47 – 8.35 (m, 2H), 7.97 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.85 – 7.76 (m, 1H), 7.58 – 7.42 (m, 3H), 7.16 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.10 (dd,J
= 4.9, 0.9 Hz, 1H), 4.53 – 7.42 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.55 – 3.39 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.90 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 2.17 – 1.98 (m, 1H), 1.93 – 1.84 (m, 1H), 1.77 – 1.67 (m, 1H), 1.43 – 1.36 (m, 1H).
實施例 64 ： 1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-3- 氟 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-5- 胺的製備的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 483.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (dd,J
= 6.3, 3.4 Hz, 1H), 7.77 (dd,J
= 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.59 – 7.54 (m, 2H), 7.32 (d,J
= 5.5 Hz, 1H), 7.08 (d,J
= 5.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.52 (d,J
= 13.9 Hz, 1H), 4.42 (d,J
= 14.1 Hz, 1H), 3.86 – 3.76 (m, 2H), 3.37 – 3.26 (m, 2H), 2.19 – 2.05 (m, 2H), 1.99 – 1.87 (m, 2H).
實施例 65 ： (S
)-(8-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 )-3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑 並 [1,5-a
] 吡嗪 -1- 基 ) 甲醇的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 495.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.34 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.89 – 7.82 (m, 1H), 7.82 – 7.78 (m, 1H), 7.60 – 7.50 (m, 2H), 7.30 – 7.21 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.93 – 3.89 (m, 2H), 3.26 – 3.20 (m, 3H), 2.93 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 2.20 – 1.98 (m, 2H), 1.75 – 1.68 (m, 1H), 1.55 – 1.47 (m, 1H).
實施例 66 ： 1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-5- 氟 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 482.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
7.96 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 1H), 7.52 – 7.51 (m, 2H), 7.36 (dd,J
= 8.3, 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.09 (dd,J
= 4.9, 0.9 Hz, 1H), 6.99 – 6.90 (m, 2H), 4.43 – 4.38 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.53 – 3.44 (m, 2H), 3.19 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 2.85 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 1.98 – 1.87 (m, 2H), 1.69 – 1.65 (m, 1H), 1.54 – 1.50 (m, 1H).
實施例 67 ： 3- 氯 -1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-7- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 499.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.37 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 1H), 7.74 – 7.73 (m, 1H), 7.54 – 7.51 (m, 2H), 7.16 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.10 (dd,J
= 4.9, 0.9 Hz, 1H), 4.41 – 4.37 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.57 – 3.48 (m, 2H), 3.23 (d,J
= 16.4 Hz, 1H), 2.88 (d,J
= 16.4 Hz, 1H), 2.03 – 1.95 (m, 2H), 1.74 – 1.71 (m, 1H), 1.49 – 1.46 (m, 1H).
實施例 68 ： 1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-3- 甲基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-7- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 479.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.21 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 3H), 7.16 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.10 (dd,J
= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 4.41 – 4.33 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.61 – 3.51 (m, 2H), 3.18 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 2.87 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.09 – 1.90 (m, 2H), 1.72 – 1.69 (m, 1H), 1.55 – 1.52 (m, 1H).
實施例 69 ： 1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-2- 甲基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-5- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 479.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
7.96 (s, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 1H), 7.72 – 7.70 (m, 1H), 7.54 – 7.49 (m, 2H), 7.16 – 7.08 (m, 3H), 4.66 – 4.43 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.54 – 3.44 (m, 2H), 3.22 (d,J
= 16.5 Hz, 1H), 2.92 (d,J
= 16.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.02 – 1.91 (m, 2H), 1.70 – 1.67 (m, 1H), 1.54 – 1.51 (m, 1H).
實施例 70 ： 1'-(3-(2,3- 二氯苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊 [c
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-7- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 465.1。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.54 (s, 1H), 8.37 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.75 (m, 1H), 7.58 – 7.47 (m, 2H), 7.37 (d,J
= 5.1 Hz, 1H), 7.16 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.10 (dd,J
= 4.9, 0.9 Hz, 1H), 4.44 – 4.08 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.62 – 3.40 (m, 2H), 3.25 (d,J
= 13.5 Hz, 1H), 2.92 (d,J
= 16.7 Hz, 1H), 2.07 – 1.87 (m, 2H), 1.71 – 1.63 (m, 1H), 1.52 – 1.45 (m, 1H).
實施例 71 ： 1'-(3-(3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-2- 甲基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-5- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 460.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.55 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 7.23 – 7.17 (m, 2H), 7.14 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 4.56 – 4.36 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.57 – 3.43 (m, 2H), 3.23 (d,J
= 16.5 Hz, 1H), 2.93 (d,J
= 16.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.03 – 1.90 (m, 2H), 1.73 – 1.65 (m, 1H), 1.56 – 1.48 (m, 1H).
實施例 72 ： 1'-(3-(3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-5- 氟 -1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 463.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.55 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.36 (dd,J
= 8.3, 5.2 Hz, 1H), 7.20 – 7.17 (m, 2H), 6.97 – 6.89 (m, 2H), 4.42 – 4.38 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.54 – 3.44 (m, 2H), 3.19 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 2.85 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.98 – 1.87 (m, 2H), 1.68 – 1.65 (m, 1H), 1.53 – 1.49 (m, 1H).
實施例 73 ： (S
)-1'-(3-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-5- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 445.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
)δ
8.34 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd,J
= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.53 (dd,J
= 7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 4.47 – 4.38 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.52 – 3.39 (m, 2H), 3.24 (d,J
= 16.4 Hz, 1H), 2.94 (d,J
= 16.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.04 – 1.88 (m, 2H), 1.72 – 1.65 (m, 1H), 1.50 – 1.43 (m, 1H).
實施例 74 ： (S
)-1'-(3-(2,3- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-1,3- 二氫螺 [ 茚 -2,4'- 哌啶 ]-1- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 425.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d
4)δ
8.42 (d,J
= 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d,J
= 0.8 Hz, 1H), 7.45 – 7.28 (m, 2H), 7.28 – 7.09 (m, 5H), 4.50 – 4.33 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.49 (dtd,J
= 13.7, 11.0, 2.9 Hz, 2H), 3.19 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.84 (d,J
= 15.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 – 1.81 (m, 2H), 1.67 (d,J
= 13.7 Hz, 1H), 1.56 – 1.44 (m, 1H).
實施例 75 ： (S
)-1'-(3-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -8- 基 )-5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-5- 胺的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 449.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d
4)δ
8.42 (dd,J
= 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dt,J
= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.65 – 7.45 (m, 2H), 7.42 (ddd,J
= 7.2, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (dd,J
= 7.7, 5.1 Hz, 1H), 7.16 (d,J
= 1.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.50 (ddt,J
= 14.1, 11.5, 2.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.08 (d,J
= 16.7 Hz, 1H), 2.08 – 1.83 (m, 2H), 1.71 (d,J
= 13.5 Hz, 1H), 1.61 (d,J
= 13.6 Hz, 1H).
實施例 76 ： (S
)-3-(8-(5- 胺基 -5,7- 二氫螺 [ 環戊 [b
] 吡啶 -6,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 咪唑並 [1,5-a
] 吡嗪 -3- 基 )-2- 氯苄腈的製備 
製備方法與前述實施例6或實施例14採用的製備方法類似。
MS (ESI) m/z (M+H)+
= 456.2。1
H NMR (400 MHz, Methanol-d
4)δ
8.35 (ddd,J
= 5.1, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (dd,J
= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (dd,J
= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dt,J
= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (t,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd,J
= 7.6, 5.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 4.47 (d,J
= 13.6 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.58 – 3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.96 (d,J
= 16.5 Hz, 1H), 2.11 – 1.90 (m, 2H), 1.71 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 1.49 (d,J
= 13.5 Hz, 1H).
實施例 77~143
採用相應的商品化試劑及前述製備例與實施例中產物為原料，使用上述實施例類似的製備方法，製備得到實施例77~143，所述實施例的結構及表徵數據見表2。
表2
| 實施例 | 結構 | 製備方法參考實施例 | MS(M+H)+ & 1 H NMR |
| 77 | | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 465.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.89 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 1H), 7.28 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd,J = 8.8, 5.4, 3.4 Hz, 3H), 4.39 (ddt,J = 12.2, 4.4, 2.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.58 – 3.42 (m, 2H), 3.19 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 1.93 (dddd,J = 26.5, 13.2, 11.5, 4.2 Hz, 2H), 1.73 – 1.61 (m, 1H), 1.55 – 1.45 (m, 1H). |
| 78 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 463.1.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.57 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 2H), 7.16 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 (t,J = 17.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.61 (q,J = 10.9 Hz, 2H), 3.05 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.81 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.93 (ddd,J = 13.6, 9.8, 3.7 Hz, 1H), 1.59 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 1.45 (d,J = 13.8 Hz, 1H). |
| 79 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 446.1.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.57 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 4.8, 0.9 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.33 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.49 – 3.37 (m, 2H), 3.14 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.71 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.81 (dtd,J = 21.5, 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 1.19 (d,J = 13.7 Hz, 1H). |
| 80 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ =445.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.54 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.45 – 7.33 (m, 3H), 7.11 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 4.41 (ddt,J = 13.8, 4.3, 2.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.48 (dtd,J = 14.1, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 3.26 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.91 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.04 – 1.88 (m, 2H), 1.72 – 1.61 (m, 1H), 1.48 (dq,J = 13.5, 3.0, 2.4 Hz, 1H). |
| 81 | | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ =451.01 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 – 7.32 (m, 2H), 7.25 – 7.18 (m, 4H), 7.15 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.42 (ddq,J = 12.9, 4.6, 2.6, 2.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.49 (dtd,J = 14.3, 11.5, 2.8 Hz, 2H), 3.20 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.03 – 1.93 (m, 2H), 1.93 – 1.84 (m, 1H), 1.68 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.55 – 1.46 (m, 1H), 0.61 (s, 2H), -0.06 (d,J = 5.6 Hz, 2H). |
| 82 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ =470.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.06 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.67 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.14 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.23 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.93 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.03 – 1.90 (m, 2H), 1.69 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 1.52 (d,J = 13.4 Hz, 1H). |
| 83 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 456.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.53 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 4.47 – 4.38 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.59 – 3.43 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.92 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.07 – 1.86 (m, 2H), 1.71 – 1.63 (m, 1H), 1.52 – 1.44 (m, 1H). |
| 84 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 449.2.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.54 (s, 1H), 8.38 – 8.36 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 – 7.49 (m, 2H), 7.43 – 7.40 (ddd,J = 7.2, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.37 – 7.36 (d,J = 5.47 Hz, 1H), 7.17 – 7.14 (m, 2H), 4.44 – 4.40(d,J = 13.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.54 – 3.45 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.94 – 2.90 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.02 – 1.90 (m, 2H), 1.69 – 1.65 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.50 – 1.47 (d,J = 13.3 Hz, 1H). |
| 85 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 449.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.44 – 8.34 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.59 – 7.44 (m, 3H), 7.43 – 7.37 (m, 1H), 7.17 – 7.10 (m, 2H), 4.47 (td,J = 14.4, 12.8, 6.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.52 – 3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.86 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.17 – 1.98 (m, 1H), 1.88 (td,J = 12.7, 4.2 Hz, 1H), 1.71 (dt,J = 13.5, 2.9 Hz, 1H), 1.44 – 1.31 (m, 1H). |
| 86 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 472.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.49 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 2H), 4.45 – 4.36 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.54 – 3.42 (m, 2H), 3.26 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.91 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.71 – 2.62 (m, 1H), 2.02 – 1.88 (m, 2H), 1.70 – 1.62 (m, 1H), 1.52 – 1.43 (m, 1H), 1.18 – 1.06 (m, 4H). |
| 87 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 500.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.58 – 3.43 (m, 2H), 3.27 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.92 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.08 – 1.85 (m, 2H), 1.71 – 1.64 (m, 1H), 1.52 – 1.45 (m, 1H). |
| 88 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 472.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.50 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (ddd,J = 5.1, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 (dt,J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 2H), 4.46 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.57 – 3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.96 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.68 (tt,J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.98 (dtd,J = 26.1, 12.7, 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.70 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.21 – 1.04 (m, 4H). |
| 89 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 500.0.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4)δ 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (dt,J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (dt,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.31 – 7.24 (m, 2H), 7.23 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.58 – 3.43 (m, 2H), 3.26 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.96 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 1.98 (dtd,J = 25.9, 12.7, 12.2, 4.2 Hz, 2H), 1.71 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 13.2 Hz, 1H). |
| 90 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 514.0.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 4.42 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.50 (q,J = 10.4 Hz, 2H), 3.21 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.87 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.94 (qd,J = 12.6, 11.7, 4.1 Hz, 2H), 1.65 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 13.6 Hz, 1H). |
| 91 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 470.2.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.39 (s, 1H), 8.07 – 8.04 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 – 7.87 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 – 7.69 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 – 7.17 (m, 2H), 4.44 – 4.39 (dt,J = 12.6, 3.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.54 – 3.45 (m, 2H), 3.23 – 3.19 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.89 – 2.85(d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.99 – 1.89 (m, 2H), 1.67 – 1.64 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 1.51 – 1.48 (d,J = 13.5 Hz, 1H) |
| 92 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 463.2.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 – 7.48 (m, 2H), 7.43 – 7.40(m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 – 7.13 (m, 2H), 4.43 – 4.38 (dt,J = 13.9, 4.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.54 – 3.44 (m, 2H), 3.23 – 3.19 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.89 – 2.85 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.99 – 1.89 (m, 2H), 1.67 – 1.63 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 1.51 – 1.47 (d,J = 13.6 Hz, 1H) |
| 93 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 459.21 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 (s, 1H), 7.71 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.04 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.22 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.92 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H). |
| 94 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 486.21 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.22 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.93 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.50 (d,J = 7.8 Hz, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.19-1.09 (m, 4H). |
| 95 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 514.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 – 4.40 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.56 – 3.44 (m, 2H), 3.22 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.92 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.04 – 1.88 (m, 2H), 1.76 – 1.65 (m, 1H), 1.58 – 1.48 (m, 1H). |
| 96 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 456.2.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.42 (s, 1H), 8.40 – 8.38 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 – 8.04 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 – 7.87 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 – 7.69 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 – 7.46 (dt,J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 4.52 – 4.43 (ddt,J = 18.6, 14.7, 3.9 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.52 – 3.44 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.90 – 2.86 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.1 – 2.03 (m, 1H), 1.92 – 1.85 (td,J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 1.75 – 1.71 (m, 1H), 1.40 – 1.36 (dd,J = 14.0, 2.5 Hz, 1H) |
| 97 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 489.2. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4)δ 7.72 (dd,J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (td,J = 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.13 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.89 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 3.26-3.13 (m, 3H), 2.88 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.54-2.43 (m, 6H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.70 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 1.54 (d,J = 13.4 Hz, 1H). |
| 98 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 500.0.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 – 7.18 (m, 2H), 4.55 – 4.40 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.54 – 3.38 (m, 2H), 2.87 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.18 – 2.03 (m, 1H), 2.07 (ddd,J = 13.3, 12.0, 4.3 Hz, 1H), 1.88 (td,J = 12.7, 4.2 Hz, 1H), 1.72 (dt,J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 1.38 (dq,J = 13.5, 2.8 Hz, 1H). |
| 99 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 456.2. |
| 100 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 474.1.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.85 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.06 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.63 (dtd,J = 13.4, 10.1, 3.1 Hz, 2H), 3.04 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.80 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 1.93 (ddd,J = 13.4, 9.7, 3.6 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.58 (ddd,J = 13.2, 9.6, 3.7 Hz, 2H), 1.45 (d,J = 14.2 Hz, 1H). |
| 101 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 486.2.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.50 – 8.49 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.31 – 7.30 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 – 7.16 (m, 2H), 4.61 (br, 2H), 4.43 – 4.38 (dt,J = 13.6, 4.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.54 – 3.44 (dtd,J = 13.8, 10.8, 2.9 Hz, 2H), 3.23 – 3.18 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.88 – 2.84 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.71 – 2.65 (tt,J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.99 – 1.89 (m, 2H), 1.68 – 1.62 (m, 1H), 1.51 – 1.46 (m, 1H), 1.1 – 1.08 (m, 4H). |
| 102 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ =446.01 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.55 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 – 8.32 (m, 2H), 8.00 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.47 (dt,J = 5.0, 1.3 Hz, 2H), 7.23 – 7.10 (m, 2H), 4.47 (t,J = 14.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.46 (d,J = 18.3 Hz, 2H), 3.29 –3.32 (m, 1H),2.87 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.07 (td,J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 1.89 (td,J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 1.72 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.37 (d,J = 12.7 Hz, 1H). |
| 103 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 445.01 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.45 – 8.35 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.59 – 7.51 (m, 1H), 7.47 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 2H), 7.12 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 4.52 – 4.41 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.54 – 3.37 (m, 2H), 3.33 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.87 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.13 – 2.00 (m, 1H), 1.93 – 1.84 (m, 1H), 1.75 – 1.66 (m, 1H), 1.41 – 1.33 (m, 1H). |
| 104 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 472.01 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.50 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 – 8.36 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 – 7.13 (m, 2H), 4.53 – 4.42 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.54 – 3.39 (m, 2H), 3.34 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.89 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.74 – 2.63 (m, 1H), 2.11– 2.02 (m, 1H), 1.93 – 1.84 (m, 1H), 1.75 – 1.69 (m, 1H), 1.42 – 1.35 (m, 1H), 1.18 – 1.08 (m, 4H). |
| 105 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 452.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.44 (dd,J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (ddd,J = 5.2, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 (dt,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.49 (q,J = 10.7 Hz, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.96 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.99 (tt,J = 21.0, 9.8 Hz, 3H), 1.72 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 1.50 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 0.62 (s, 2H), -0.06 (s, 2H). |
| 106 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 452.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.44 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 5.0, 0.6 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.37 – 7.35 (m, 2H), 7.23 (dd,J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.45 – 3.40 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.57 – 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.92 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.05 – 1.89 (m, 3H), 1.71 – 1.65 (m, 1H), 1.52 – 1.47 (m, 1H), 0.65 – 0.58 (m, 2H), -0.03 – -0.09 (m, 2H). |
| 107 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ =469.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.44 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 9.2, 5.1 Hz, 2H), 7.22 (dd,J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 – 6.87 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.54 – 3.43 (m, 2H), 3.19 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.86 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.02 – 1.86 (m, 3H), 1.68 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 1.53 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 0.68 – 0.53 (m, 2H), -0.07 (s, 2H). |
| 108 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ =469.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.47 – 8.39 (m, 1H), 8.01 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 – 7.19 (m, 2H), 7.16 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.36 (m, 3H), 3.62 (dtd,J = 13.3, 10.1, 3.0 Hz, 2H), 3.16 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.98 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.09 – 1.93 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 2H), 1.61 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 0.62 (s, 2H), -0.06 (d,J = 5.5 Hz, 2H). |
| 109 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 466.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 – 7.22 (m, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 2H), 4.50 – 4.41 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.58 – 3.43 (m, 2H), 3.23 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 2.93 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.07 – 1.90 (m, 3H), 1.74 – 1.67 (m, 1H), 1.57 – 1.49 (m, 1H), 0.70 – 0.56 (m, 2H), -0.03 – -0.10 (m, 2H). |
| 110 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 447.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.55 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 7.29 – 7.13 (m, 3H), 6.90 (td,J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 – 4.40 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.70 – 3.58 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.18 – 1.83 (m, 4H). |
| 111 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 457.2.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.06 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 – 7.16 (m, 3H), 6.90 (td,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 – 4.45 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.70 – 3.61 (m, 2H), 2.14 – 1.86 (m, 4H). |
| 112 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 495.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.58 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61 – 7.50 (m, 2H), 7.38 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.95 – 3.86 (m, 2H), 3.30 – 3.20 (m, 3H), 2.91 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.16 – 2.03 (m, 2H), 1.71 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 1.54 (d,J = 13.4 Hz, 1H). |
| 113 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 475.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.35 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (q,J = 4.3, 3.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 7.28 (dd,J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.90 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.27 – 3.17 (m, 3H), 2.94 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (ddt,J = 24.7, 12.8, 6.6 Hz, 2H), 1.72 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.53 (d,J = 13.4 Hz, 1H). |
| 114 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 475.2.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.50 (d,J = 75.1 Hz, 2H), 7.58 (t,J = 4.7 Hz, 1H), 7.49 – 7.32 (m, 3H), 7.21 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.95 – 3.84 (m, 2H), 3.30 – 3.20 (m, 3H), 2.90 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.14 – 2.01 (m, 2H), 1.71 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.53 (d,J = 13.4 Hz, 1H). |
| 115 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 479.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.37 (dd,J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dt,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.61 – 7.50 (m, 2H), 7.48 (ddd,J = 7.2, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.35 – 7.27 (m, 2H), 7.24 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.93 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 3.30 – 3.17 (m, 3H), 2.96 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.11 (dtd,J = 25.2, 12.6, 3.9 Hz, 2H), 1.80 – 1.68 (m, 1H), 1.55 (d,J = 13.5 Hz, 1H). |
| 116 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 479.2.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.58 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.51 (m, 2H), 7.51 – 7.44 (m, 1H), 7.38 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.96 – 3.86 (m, 2H), 3.30 – 3.19 (m, 3H), 2.91 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.17 – 2.01 (m, 2H), 1.75 – 1.67 (m, 1H), 1.53 (d,J = 13.3 Hz, 1H). |
| 117 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 501.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 7.28 (dd,J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 (td,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (td,J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 – 4.53 (m, 1H), 4.53 – 4.42 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.73 – 3.60 (m, 2H), 2.16 – 1.85 (m, 4H). |
| 118 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 473.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.53 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.43 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 – 7.19 (m, 3H), 6.95 (td,J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 – 4.57 (m, 1H), 4.54 – 4.46 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.74 – 3.62 (m, 2H), 2.77 – 2.65 (m, 1H), 2.19 – 2.09 (m, 1H), 2.09 – 2.01 (m, 1H), 2.00 – 1.89 (m, 2H), 1.23 – 1.09 (m, 4H). |
| 119 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 496.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.82 (dd,J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.63 – 7.50 (m, 2H), 7.42 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (td,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.92 (td,J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.06 – 3.98 (m, 1H), 3.96 – 3.88 (m, 1H), 3.53 – 3.41 (m, 2H), 2.24 (td,J = 12.9, 12.4, 4.5 Hz, 1H), 2.15 – 2.00 (m, 2H), 1.97 – 1.87 (m, 1H). |
| 120 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 476.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.62 – 7.54 (m, 1H), 7.49 – 7.39 (m, 3H), 7.26 – 7.17 (m, 3H), 6.93 (td,J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.06 – 3.98 (m, 1H), 3.96 – 3.88 (m, 1H), 3.53 – 3.41 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.30 – 2.18 (m, 1H), 2.16 – 2.01 (m, 2H), 1.97 – 1.88 (m, 1H). |
| 121 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 496.0.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.59 – 7.48 (m, 2H), 7.45 (ddd,J = 7.2, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.00 – 6.84 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.86 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 3.19 (dd,J = 32.0, 13.7 Hz, 3H), 2.81 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.03 (dtd,J = 24.0, 12.5, 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.68 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 1.53 (d,J = 13.5 Hz, 1H). |
| 122 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 480.1.1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.62 – 7.51 (m, 2H), 7.50 – 7.46 (m, 1H), 7.43 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 – 7.18 (m, 1H), 6.93 (td,J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 1H), 3.97 – 3.88 (m, 1H), 3.53 – 3.42 (m, 2H), 2.30 – 2.18 (m, 1H), 2.16 – 2.01 (m, 2H), 1.97 – 1.88 (m, 1H). |
| 123 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 463.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.58 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 – 7.18 (m, 4H), 6.97 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.61 – 3.48 (m, 2H), 3.26 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.89 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.08 – 1.90 (m, 2H), 1.72 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.55 (d,J = 13.6 Hz, 1H). |
| 124 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 463.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.58 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.28 – 7.17 (m, 4H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 4.67 – 4.59 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.51 – 3.40 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29 – 2.14 (m, 2H), 2.05 – 1.99 (m, 1H), 1.91 – 1.85 (m, 1H). |
| 125 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 502.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.83 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 5.5, 4.5 Hz, 2H), 7.91 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 7.31 (dd,J = 17.7, 4.9 Hz, 2H), 7.05 (dd,J = 7.2, 5.3 Hz, 1H), 4.69 – 4.36 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.78 – 3.63 (m, 2H), 2.24 – 1.94 (m, 4H). |
| 126 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 461.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.38 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 – 7.27 (m, 2H), 7.14 (dd,J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.99 (d,J = 12.5 Hz, 3H), 3.57 – 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.00 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.09 – 1.93 (m, 2H), 1.73 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.52 (d,J = 13.1 Hz, 1H). |
| 127 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 519.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.83 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 1H), 7.34 – 7.23 (m, 2H), 6.71 – 6.57 (m, 2H), 4.64 – 4.56 (m, 1H), 4.53 – 4.46 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.74 – 3.62 (m, 2H), 2.21 – 1.86 (m, 4H). |
| 128 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 519.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.83 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 2H), 7.23 (dt,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd,J = 10.9, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd,J = 8.2, 7.4, 4.3 Hz, 1H), 4.62 (dd,J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.71 (ddd,J = 13.4, 11.5, 3.4 Hz, 2H), 2.23 – 1.88 (m, 4H). |
| 129 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 531.1 |
| 130 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 529.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.82 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 – 7.17 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.90 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.31 – 3.23 (m, 2H), 3.18 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 2.07 (dtd,J = 29.7, 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.71 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 1.56 (d,J = 13.5 Hz, 1H). |
| 131 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 530.2 |
| 132 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 474.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 7.57 (q,J = 4.1, 3.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 10.5, 4.8 Hz, 3H), 7.28 – 7.16 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.89 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 3.30 – 3.12 (m, 3H), 2.84 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.17 – 1.97 (m, 2H), 1.77 – 1.66 (m, 1H), 1.55 (d,J = 13.1 Hz, 1H). |
| 133 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 547.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 2H), 7.27 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 – 6.87 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.91 – 3.83 (m, 2H), 3.27 – 3.19 (m, 2H), 3.15 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 2.82 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.12 – 1.94 (m, 2H), 1.72 – 1.64 (m, 1H), 1.58 – 1.50 (m, 1H). |
| 134 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 547.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.30 – 7.19 (m, 3H), 6.98 – 6.89 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.93 – 3.84 (m, 2H), 3.24 – 3.16 (m, 3H), 2.83 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.13 – 1.97 (m, 2H), 1.75 – 1.66 (m, 1H), 1.58 – 1.46 (m, 1H). |
| 135 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 475.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.57 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 – 7.39 (m, 1H), 7.37 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.30 – 7.16 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.89 (dd,J = 13.2, 3.7 Hz, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 2H), 3.18 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 2.83 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.07 (dtd,J = 31.6, 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.71 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 1.55 (d,J = 13.5 Hz, 1H). |
| 136 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 493.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.55 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.32 (m, 2H), 7.24 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 – 6.87 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.90 – 3.82 (m, 2H), 3.27 – 3.18 (m, 2H), 3.15 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.82 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.12 – 1.94 (m, 2H), 1.72 – 1.64 (m, 1H), 1.58 – 1.50 (m, 1H). |
| 137 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 503.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.08 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 – 7.32 (m, 2H), 7.26 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 – 6.91 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.89 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 3.24 – 3.10 (m, 2H), 2.84 (d,J = 15.9 Hz, 2H), 2.16 – 1.93 (m, 3H), 1.71 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 1.57 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.33 (d,J = 18.3 Hz, 1H). |
| 138 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 503.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.08 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 4.3, 2.5 Hz, 3H), 6.95 (ddd,J = 9.2, 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.96 – 3.85 (m, 2H), 3.24 (dd,J = 25.9, 13.9 Hz, 3H), 2.83 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.16 – 2.01 (m, 2H), 1.76 – 1.68 (m, 1H), 1.55 (d,J = 12.8 Hz, 1H). |
| 139 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 501.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.35 (dd,J = 10.5, 4.9 Hz, 2H), 7.28 – 7.20 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.89 (dd,J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 3.29 – 3.14 (m, 3H), 2.83 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 2.71 (tt,J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.07 (dtd,J = 32.1, 12.6, 3.9 Hz, 2H), 1.71 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 1.55 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 1.22 – 1.07 (m, 4H). |
| 140 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 519.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 – 7.33 (m, 3H), 7.26 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 – 6.87 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.93 – 3.85 (m, 2H), 3.33 – 3.23 (m, 2H), 3.17 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.74 – 2.66 (m, 1H), 2.14 – 1.99 (m, 2H), 1.74– 1.67 (m, 1H), 1.60 – 1.53 (m, 1H), 1.22 – 1.11 (m, 4H). |
| 141 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 519.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.52 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 9.5, 4.9 Hz, 2H), 7.31 – 7.18 (m, 3H), 6.95 (ddd,J = 9.1, 6.7, 2.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.97 – 3.83 (m, 2H), 3.24 (dd,J = 24.5, 13.6 Hz, 3H), 2.82 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.71 (tt,J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 2.17 – 1.99 (m, 2H), 1.76 – 1.68 (m, 1H), 1.55 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.22 – 1.06 (m, 4H). |
| 142 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 478.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.62 – 7.51 (m, 2H), 7.51 – 7.45 (m, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 1H), 7.31 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 4.5, 3.3 Hz, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.90 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 2H), 3.18 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 2.07 (dtd,J = 29.9, 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.71 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.56 (d,J = 13.7 Hz, 1H). |
| 143 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 496.21 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.59 – 7.48 (m, 2H), 7.47 – 7.43 (m, 1H), 7.29 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 – 7.22 (m, 2H), 7.21 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.98 – 6.89 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.92 – 3.84 (m, 2H), 3.26 – 3.14 (m, 3H), 2.82 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.20 – 1.91 (m, 2H), 1.75 – 1.66 (m, 1H), 1.58 – 1.49 (m, 1H). |
| 144 | | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 517.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 )δ 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 – 7.16 (m, 4H), 7.02 – 6.92 (m, 1H), 4.46 (dt, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.63 – 3.47 (m, 2H), 3.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.07 – 1.88 (m, 2H), 1.78 – 1.67 (m, 1H), 1.56 (d, J = 13.7 Hz, 1H). |
| 145 | | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 461.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 2H), 7.14 (dd,J = 5.8, 3.1 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.51 (dt,J = 13.9, 7.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.95 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.01 – 1.95 (m, 2H), 1.70 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 1.51 (d,J = 13.5 Hz, 1H). |
| 146 | | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 461.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.28 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 1H), 7.30 – 7.09 (m, 6H), 4.48 – 4.40 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.59 – 3.46 (m, 2H), 3.22 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 2.87 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 2.06 – 1.88 (m, 2H), 1.73– 1.67 (m, 1H), 1.56 – 1.49 (m, 1H). |
| 147 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 540.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.83 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 – 7.21 (m, 2H), 4.43 – 4.38 (m, 2H), 3.95 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 3.70 – 3.56 (m, 2H), 3.11 – 2.97 (m, 2H), 2.13 – 2.05 (m, 1H), 1.98 – 1.90 (m, 1H), 1.87 – 1.79 (m, 2H). |
| 148 |  | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 540.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.83 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.53 – 4.38 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.67 – 3.47 (m, 2H), 3.05 – 2.89 (m, 2H), 2.12 – 2.01 (m, 1H), 1.98 – 1.76 (m, 3H). |
| 149 | | 6或14 | MS (ESI) m/z (M+H)+ = 506.11 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.83 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.52 – 4.40 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.66 – 3.53 (m, 2H), 3.08 – 2.96 (m, 2H), 2.11 – 2.03 (m, 1H), 1.97 – 1.81 (m, 3H). |
生物試驗
測試例 1 ：酶學活性測試
1. 實驗目的
測定本案化合物對SHP2磷酸酶的抑制活性
2. 實驗材料及儀器
試劑及耗材：
儀器：離心機(供貨商：Eppendorf，型號：5430)；酶標儀(供貨商：Perkin Elmer，型號：Caliper EZ ReaderII)；Echo 550(供貨商：Labcyte，型號：Echo 550)。
3. 實驗步驟
3.1 化合物溶解在100% DMSO中，配製成10 mM儲存液，-20 °C凍存。
3.2 儲存液用DMSO稀釋100倍得到受試化合物溶液，受試化合物溶液用DMSO以3倍作為梯度差稀釋為10個濃度梯度，每個濃度為實際反應終濃度的100倍即「即100倍終濃度」(每孔化合物加入250 nL, 為終反應體系25 μL的1/100)，使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F 轉移250 nL 100倍終濃度的受試化合物。陰性對照(不含化合物)加入250 nL DMSO，分別平行加入至4個孔中；陽性對照加入250 nL 1 mM SHP099，分別平行加入至4個孔中。
3.3 配製1×反應緩衝液(主要成分：50 mM HEPES (pH7.5)，10 mM MgCl2，0.0015% Brij-35，2 mM DTT)。用1×反應緩衝液配製5倍終濃度的 SHP2 activation peptide溶液，分別加入5 μL到步驟3.2中的受試化合物、陰性對照和陽性對照的反應孔中，1000 rpm離心1 min；用1×反應緩衝液配製2.5倍終濃度的SHP2酶溶液，分別加入10 μL到步驟3.2中的受試化合物、陰性對照和陽性對照的反應孔中，1000 rpm離心1 min，室溫培養60分鐘；用1×反應緩衝液配製2.5倍終濃度的SHP2 substrate peptide溶液，分別加入10 μL到前述各個反應孔中，1000 rpm離心1 min，室溫培養30分鐘。
3.4 加入30 μL終止檢測液(主要成分：100 mM HEPES (pH 7.5)，50 mM EDTA, 0.015% Brij-35)停止反應，1000 rpm離心60秒，振盪混勻。
3.5 用酶標儀Caliper EZ Reader讀取轉化率。
3.6 數據分析
計算公式
抑制率%(Inhibition) = (轉化率%最大
—轉化率%樣品
)/(轉化率%最大
—轉化率%最小
)×100
其中：「轉化率%樣品
」是指樣品的轉化率讀數；「轉化率%最小
」是指陰性對照孔均值，代表沒有酶活孔的轉化率讀數；「轉化率%最大
」是指陽性對照孔比值均值，代表沒有化合物抑制孔的轉化率讀數。
擬合量效曲線
以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟件GraphPad Prism 5的log(抑制劑)vs.響應-可變斜率(Variable slope)擬合量效曲線(四參數模型擬合)，從而得出各個化合物對酶活性的IC50
值。
本案化合物對SHP2磷酸酶活性藉由以上的試驗進行測定，並計算IC50
值。在某些實施例中，本案中的化合物對SHP2磷酸酶活性的IC50
值小於1000 nM。在某些實施例中，本案中的化合物對SHP2磷酸酶活性的IC50
值在1 nM至10 nM之間。在某些實施例中，本案中的化合物對SHP2磷酸酶活性的IC50
值小於1 nM。在某些實施例中，本案中的化合物對SHP2磷酸酶活性的IC50
值在10 nM至100 nM之間。在某些實施例中，本案中的化合物對SHP2磷酸酶活性的IC50
值在100 nM到1000 nM之間。在某些實施例中，本案中的化合物對SHP2磷酸酶活性的IC50
值在1000 nM至10 μM之間。本案中部分化合物活性列舉如下表3：
| 試劑名稱 | 供貨商 | 貨號 | 批號 |
| SHP2酶，His-Tag | BPS Bioscience | 79018 | 170328-G2 |
| SHP2 activation peptide (IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222) | BPS Bioscience | 79319-2 | 180911 |
| SHP2 substrate peptide | GL Biochem(Shanghai) | 681984 | P180930-LL681984 |
| DMSO | Sigma | D8418-1L | SHBG3288V |
| 384-well white plate | PerkinElmer | 6007290 | 810712 |
| SHP099 | selleckchem | S8278 | S827801 |
表 3
本案化合物對SHP2磷酸酶活性的IC50
值
| 實施例編號 | IC50 (μM) | 實施例編號 | IC50 (μM) |
| 1 | 6.841 | 76 | 0.0054 |
| 2 | 1.017 | 77 | 0.119 |
| 3 | ＞10 | 78 | 0.012 |
| 4 | 1.761 | 79 | 0.0031 |
| 5 | 7.585 | 80 | 0.0016 |
| 6 | 0.572 | 81 | 0.398 |
| 7 | ＞10 | 82 | 0.0081 |
| 8 | ＞10 | 83 | 0.0031 |
| 9 | 0.733 | 84 | 0.0067 |
| 10 | ＞10 | 85 | 0.0088 |
| 11 | 0.274 | 86 | 0.0032 |
| 12 | 2.279 | 87 | 0.0019 |
| 13 | 2.442 | 88 | 0.0046 |
| 14 | 0.00093 | 89 | 0.0023 |
| 15 | 0.004 | 90 | 0.0028 |
| 16 | 0.0014 | 91 | 0.0072 |
| 17 | 0.149 | 92 | 0.0071 |
| 18 | 0.034 | 93 | 0.0046 |
| 19 | 0.052 | 94 | 0.0064 |
| 20 | 0.261 | 95 | 0.0048 |
| 21 | ＞ 1 | 96 | 0.0038 |
| 22 | 0.050 | 97 | 0.012 |
| 24 | 0.0046 | 98 | 0.0024 |
| 26 | 0.012 | 99 | 0.0038 |
| 27 | 0.0014 | 100 | 0.023 |
| 28 | 0.0019 | 101 | 0.006 |
| 29 | 0.0015 | 102 | 0.004 |
| 30 | 0.023 | 103 | 0.0023 |
| 31 | 0.0033 | 104 | 0.004 |
| 32 | ＞1 | 107 | 0.353 |
| 33 | ＞1 | 110 | 0.010 |
| 34 | ＞1 | 111 | 0.0089 |
| 35 | ＞1 | 112 | 0.0027 |
| 36 | ＞10 | 113 | 0.0098 |
| 37 | ＞10 | 114 | 0.0086 |
| 38 | 1.632 | 115 | 0.0082 |
| 39 | 0.527 | 116 | 0.0047 |
| 40 | ＞10 | 117 | 0.0026 |
| 41 | ＞10 | 118 | 0.0066 |
| 42 | ＞10 | 119 | 0.0058 |
| 44 | 0.048 | 120 | 0.014 |
| 45 | 0.0022 | 121 | 0.0022 |
| 46 | 0.0015 | 122 | 0.013 |
| 47 | 0.0021 | 123 | 0.0026 |
| 48 | 0.0056 | 124 | 0.054 |
| 49 | 0.0015 | 125 | 0.012 |
| 50 | 0.029 | 126 | 0.004 |
| 51 | 0.0015 | 127 | 0.0054 |
| 52 | 0.002 | 128 | 0.011 |
| 53 | 0.006 | 130 | 0.011 |
| 54 | 0.011 | 132 | 0.002 |
| 55 | 0.002 | 133 | 0.016 |
| 56 | 0.0054 | 134 | 0.02 |
| 57 | 0.0041 | 135 | 0.0065 |
| 58 | 0.0097 | 136 | 0.007 |
| 59 | 0.0047 | 137 | 0.0067 |
| 61 | ＞1 | 138 | 0.010 |
| 62 | 0.0084 | 139 | 0.035 |
| 63 | 0.0021 | 140 | 0.036 |
| 64 | 0.0059 | 141 | 0.066 |
| 65 | 0.003 | 142 | 0.0022 |
| 66 | 0.00054 | 143 | 0.0031 |
| 67 | 0.02 | 144 | 0.002 |
| 68 | 0.012 | 145 | 0.0029 |
| 69 | 0.002 | 146 | 0.0042 |
| 70 | 0.0011 | 147 | 0.0035 |
| 71 | 0.0087 | 148 | 0.0025 |
| 72 | 0.0014 | 149 | 0.0022 |
| 73 | 0.0019 | SHP-099 | 0.102 |
| 74 | 0.034 | ||
| 75 | 0.0071 |
測試例 2 ：肝微粒體穩定性試驗
1. 實驗目的
測定本案化合物在大鼠肝微粒體中的穩定性
2. 試驗材料及儀器
試劑及耗材：
3. 實驗步驟
3.1 緩衝液和肝微粒體按下表進行準備，製成培養液：
3.2 分別進行了以下兩個實驗：a)添加輔酶因子NADPH的培養體系：向培養液(主要包含肝微粒體、磷酸鹽緩衝液)中添加25 μL NADPH(10 mM)，使得肝微粒體和NADPH的終濃度分別為0.5 mg/mL和1 mM； b)不添加輔酶因子NADPH的培養體系：向培養液中添加25 μL磷酸鹽緩衝劑(100 mM)，使得肝微粒體的最終濃度為0.5 mg/mL。上述培養體系分別在37 ℃預熱10分鐘。
3.3 向前述「步驟3.2」中所述的各培養體系中，分別藉由添加2.5 μL陽性對照化合物或本案受試化合物溶液(100μM)來開始反應，所述陽性對照為維拉帕米，使得本案受試化合物或陽性對照化合物的最終濃度為1 μM。將添加化合物後的培養溶液在37 ℃的水中分批培養。
3.4 在0.5、5、15、30和45分鐘時從反應溶液中取出30 µL等分試樣。藉由加入5體積的含有200 nM咖啡因和100 nM甲苯磺丁脲的冷乙腈來終止反應。將樣品在3220 倍重力加速度下離心40分鐘。 將100 µL上清液等分試樣與100 µL超純水混合，然後用於LC-MS / MS分析。
3.5 數據分析
峰面積由提取的離子色譜圖確定。斜率值k是藉由母體藥物的剩餘百分比相對於培養時間曲線的自然對數的線性回歸來確定的。
根據斜率值分別計算確定體外半衰期(體外t1/2
)，藉由體外半衰期平均值轉換為體外固有清除率(體外CLint，以µL/min/mg蛋白表示)。
本案化合物在大鼠肝微粒體中的穩定性藉由以上試驗進行測定。結果如下表4所示。
| 試劑名稱 | 供應商 | 貨號 | 批號 |
| 大鼠肝微粒體 | Bio IVT公司（BioreclamationIVT 公司） | M00001 | TIQ |
| 試劑 | 濃度 | 體積 |
| 磷酸鹽緩衝液 | 100 mM | 216.25 μL |
| 肝微粒體 | 20 mg/mL | 6.25 μL |
| NADPH | 10mM | Sigma-Aldrich公司 |
表 4
本案化合物在大鼠肝微粒體中的穩定性數據
| 實施例 | t1/2 (min) | CLint (µL/min/mg) |
| 14 | ＞ 153 | ＜ 9.06 |
| 29 | 54.28 | 25.54 |
| 47 | 36.89 | 37.57 |
| 49 | 61.11 | 22.87 |
| 72 | 36.05 | 38.76 |
| 87 | 29.18 | 47.51 |
| 89 | 302.66 | 5.15 |
表4中數據表明本案化合物具有良好的肝代謝穩定性，成藥性優良。
測試例 3 ：細胞活性測試 1. 實驗目的
測定本案化合物對KYSE520、NCI-H358細胞的活性測試(cell viability assay)2. 實驗材料及儀器
試劑及耗材：
儀器：
3. 實驗步驟
3.1 實驗前一天，KYSE520、NCI-H358細胞消化後鋪於96孔板上，密度分別為1500個/100 μL/孔、2000個/100 μL/孔，於37°C，5% CO2
培養箱中培養過夜。
3.2 實驗當天，化合物溶解在100% DMSO中，配製成10 mM儲存液，並進一步稀釋為100倍終濃度的不同濃度梯度的溶液（100%DMSO）。
3.3.將上述梯度溶液用完全培養基（RPMI-1640+10%FBS+Penicillin-Streptomycin）稀釋50倍，得到含2% DMSO的2×工作液；配製不含化合物，含有2% DMSO的完全培養基作為陰性對照工作液。
3.4 取上述2×工作液及陰性對照工作液100 μL加入含有細胞的96孔板中混勻，取100 μL陰性對照溶液加入含有100 μL完全培養基但不含細胞的孔中，作為空白對照。於37°C，5% CO2
培養箱中培養120 h。
3.5 按照說明書要求，按照1：1（v/v）比例加入CellTiter-Glo™試劑，700 rpm振盪混勻10 min。
3.6 用酶標儀讀取化學發光訊號。
3.7 數據分析
計算公式
抑制率%(Inhibition) =1- (樣品組訊號-空白組訊號)/(陰性對照組訊號-空白組訊號)×100%
擬合量效曲線
以化合物濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟件GraphPad Prism 5的log(抑制劑)vs.響應-可變斜率(Variable slope)擬合量效曲線，從而得出各個化合物對細胞活性的IC50
值。
計算公式：Y=min+(max-min)/(1+10^((LogIC50
-X)×Hillslope))。
本案化合物對KYSE520、NCI-H358細胞的活性藉由以上的實驗進行測定，測得的IC50
值見表5。
| 試劑名稱 | 供貨商 | 貨號 |
| KYSE520 | 南京科佰生物科技有限公司 | CBP60658 |
| NCI-H358 | 南京科佰生物科技有限公司 | CBP60136 |
| RPMI-1640 | Cytiva(Formerly GE Healthcare Life Science) | SH30809.01 |
| 胎牛血清（FBS） | PAN-Biotech | ST180210 |
| Penicillin-Streptomycin | Cytiva(Formerly GE Healthcare Life Science) | Sv30010 |
| 胰蛋白酶 | Cytiva(Formerly GE Healthcare Life Science) | SH30042.01 |
| CellTiter-Glo™ | Promega corporation | G7571 |
| DMSO | 西亞試劑 | 20190701 |
| 96-well plate | Corning 康寧公司 | CLS3595 |
| 儀器名稱 | 廠家 | 型號 |
| 多功能酶標儀 | BMG LABTECH | PHERAstar FSX |
| CO2 培養箱 | Thermo Fisher 賽默飛世爾公司 | 371 |
| 細胞計數儀 | 南京諾唯贊醫療科技 | DD1101 |
| 顯微鏡 | Thermo Fisher 賽默飛世爾公司 | DMI1 |
表 5
本案化合物對兩株細胞活性測試結果
註：「/」表示未檢測。
| 實施例編號 | KYSE520 IC50 (μM) | NCI-H358 IC50 (μM) | 實施例編號 | KYSE520 IC50 (μM) | NCI-H358 IC50 (μM) | 實施例編號 | KYSE520 IC50 (μM) | NCI-H358 IC50 (μM) |
| 6 | 6.89 | / | 65 | 0.31 | 0.14 | 104 | 0.5 | / |
| 9 | 5.71 | / | 66 | 0.074 | 0.365 | 110 | 1.04 | / |
| 11 | 3.64 | / | 67 | 1.26 | / | 111 | 1.41 | / |
| 14 | 0.221 | / | 69 | 0.069 | 0.562 | 112 | 0.177 | 0.116 |
| 15 | 0.777 | / | 70 | 0.105 | 0.161 | 115 | 0.265 | 0.254 |
| 16 | 0.15 | 0.137 | 71 | 0.384 | 0.475 | 116 | 0.235 | 0.128 |
| 19 | 0.6 | / | 72 | 0.067 | 0.085 | 117 | 0.783 | / |
| 20 | 3.778 | / | 73 | 0.247 | 0.188 | 118 | 1.6 | / |
| 22 | 0.9 | / | 75 | 0.565 | 0.659 | 119 | 1.3 | / |
| 27 | 0.236 | 0.356 | 76 | 0.126 | 0.202 | 120 | 1.31 | / |
| 28 | 0.146 | 0.257 | 79 | 0.278 | 0.241 | 121 | 0.18 | 0.11 |
| 29 | 0.1 | 0.071 | 80 | 0.241 | 0.255 | 122 | 0.756 | / |
| 31 | 0.119 | / | 82 | 0.451 | / | 123 | 0.268 | 0.144 |
| 39 | ＞ 10 | / | 83 | 0.344 | / | 125 | 0.616 | / |
| 44 | 2.48 | / | 84 | 0.431 | / | 126 | 0.234 | 0.125 |
| 45 | 0.12 | / | 85 | 0.465 | / | 127 | 0.286 | 0.924 |
| 46 | 0.039 | 0.078 | 86 | 0.317 | / | 128 | 0.335 | / |
| 47 | 0.124 | 0.074 | 87 | 0.083 | 0.066 | 132 | 0.146 | 0.192 |
| 48 | 0.4 | / | 88 | 0.242 | / | 135 | 0.226 | 0.155 |
| 49 | 0.037 | 0.217 | 89 | 0.069 | 0.08 | 136 | 0.375 | / |
| 50 | 0.66 | / | 90 | 0.16 | 0.081 | 137 | 0.43 | / |
| 53 | 0.45 | / | 91 | 0.354 | / | 138 | 0.615 | / |
| 54 | 0.61 | / | 92 | 0.68 | / | 142 | 0.053 | 0.028 |
| 55 | 0.25 | 0.43 | 93 | 0.47 | / | 143 | 0.16 | 0.4 |
| 56 | 0.296 | 0.243 | 95 | 0.2 | 0.138 | 144 | 0.078 | 0.168 |
| 57 | 0.207 | 0.129 | 96 | 0.46 | / | 145 | 0.332 | 0.11 |
| 58 | 0.47 | / | 98 | 0.071 | 0.023 | 146 | 0.322 | 0.516 |
| 59 | 0.13 | / | 99 | 0.431 | / | 147 | 0.36 | 0.44 |
| 62 | 1.21 | / | 102 | 0.552 | / | 148 | 0.237 | 0.348 |
| 63 | 0.212 | 0.617 | 103 | 0.556 | / | 149 | 0.06 | 0.016 |
結果：本案實施例化合物對KYSE-520、NCI-H358細胞增殖具有較高的抑制活性，具有明顯的體外抗腫瘤細胞增殖優勢。
測試例 4 ： hERG 試劑盒檢測試驗
1. 實驗目的
藉由測定化合物對hERG的相對抑制，評估化合物潜在的致QT間期延長作用。
2. 實驗材料
3. 實驗方法
採用螢光偏振方法，評估化合物潛在的致QT間期延長作用。設置陽性對照組（E-4031+ hERG Membrane + Tracer Red），陰性對照組（Assay Buffer + hERG Membrane + Tracer Red），溶劑空白對照組（Assay Buffer），實驗空白對照組（Assay Buffer + hERG Membrane），游離示蹤劑對照組（Assay Buffer + Tracer Red），E4031滴定組和待測化合物組（不同濃度的E-4031或待測化合物+ hERG Membrane + Tracer Red）。在384孔板（Corning，Catalog：4511）中依次加入相應體積的1）不同濃度的化合物或E-4031或Assay buffer 2）hERG Membrane 3）Tracer Red，隨後25 ℃避光培養4 h，採用多功能酶標儀檢測各孔的螢光偏振值（激發波長/發射波長：540 nm/590 nm）。使用陰性對照組進行增益值和Z-position校準，使用游離示蹤劑對照組和溶劑空白對照組進行G-factor校準。
4. 數據處理
IC50
計算：以化合物濃度的log值作為X軸，螢光偏振值作為Y軸，使用Graphpad Prism對所測的不同濃度的螢光偏振值數據進行擬合，得到化合物對hERG通道抑制作用的IC50
值。IC50
值越小說明化合物對hERG通道的阻滯作用越大。
相對抑制率的計算：待測物的1 μM濃度下的相對抑制率%=(1-mPS
/ mPN
) / (1- mPE
/ mPN
) × 100%。相對抑制率越大說明化合物對hERG通道的阻滯作用越大。
註：1）mPE
為E-4031在1 μM濃度下的螢光偏振值；
2）mPN
為陰性對照品的螢光偏振值；
3）mPS
為試品在1 μM濃度下的螢光偏振值。
本案部分化合物藉由以上的實驗進行測定，測得的相關數據見下表6。
| 試劑名稱 | 供應商 | 貨號 |
| Predictor™ hERG Fluorescence Polarization Assay Kit | Invitrogen / PV5365 | 包含：Assay Buffer Tracer Red E-4031 hERG Membrane |
| 384-well plate (white) | Corning 康寧公司 | 4511 |
| 多功能酶標儀 | BMG LABTECH/ PHERAstar FSX |
表6
| 實施例 | 相對抑制率(1 μM) | IC50 範圍(μM) |
| 6 | 7% | ＞1 |
| 9 | -3% | ＞1 |
| 16 | 45% | ＞1 |
| 17 | 14% | ＞1 |
| 27 | 25% | ＞1 |
| 29 | 32% | ＞1 |
| 46 | 40% | ＞1 |
| 47 | 14% | ＞1 |
| 49 | 43% | ＞1 |
| 65 | 36% | ＞1 |
| 72 | 31% | ＞1 |
| 73 | 40% | ＞1 |
| 80 | 41% | ＞1 |
| 87 | 22% | ＞1 |
| 89 | 35% | ＞1 |
| 90 | 12% | ＞1 |
| 95 | 18% | ＞1 |
| 98 | -6% | ＞1 |
| 111 | 27% | ＞1 |
| 112 | 2% | ＞10 |
| 113 | 20% | ＞1 |
| 115 | 14% | ＞10 |
| 116 | -9% | ＞10 |
| 117 | 25% | ＞1 |
| 118 | 35% | ＞1 |
| 121 | 32% | ＞1 |
| 123 | 13% | ≥ 30 |
| 125 | -3% | ＞10 |
| 127 | 9% | ＞1 |
| 132 | 17% | ＞1 |
| 135 | -14% | ＞10 |
| 137 | 23% | ＞1 |
| 142 | 18% | ＞1 |
| 143 | 19% | ＞1 |
| 144 | 20% | ＞1 |
實驗數據表明，本案的化合物心臟毒性較低，安全性良好，成藥性優良。
測試例 5 ： CYP 抑制實驗
1. 實驗目的
測定本案部分化合物對5種CYP亞型的抑制作用。
2. 實驗材料及儀器
試劑及耗材
儀器
3. 實驗步驟
3.1 參照試劑盒說明書步驟，採用如下方法測試化合物對5種CYP亞型的抑制：
對CYP1A2的抑制：將不同濃度的本案化合物加入到微孔板中，加入Luciferin-ME（100 μM）、K3
PO4
（100 mM）、CYP1A2（10 nM）和Membrance（10 nM）在室溫下預培養10 min，隨後加入基質（即Luciferin-ME）和NADP+在室溫下反應30 min，最後加入等體積的檢測緩衝液在室溫下培養20 min後進行化學發光檢測。
對CYP2C9的抑制：將不同濃度的本案化合物加入到微孔板中，加入Luciferin-H（100 μM）、K3
PO4
（25 mM）、CYP2C9（10 nM）和Membrance（10 nM）在室溫下預培養10 min，隨後加入基質（即Luciferin-H）和NADP+在室溫下反應30 min，最後加入等體積的檢測緩衝液在室溫下培養20 min後進行化學發光檢測。
對CYP2C19的抑制：將不同濃度的本案化合物加入到微孔板中，加入Luciferin-H EGE（10 μM）、K3
PO4
（50 mM）、CYP2C19（5 nM）和Membrance（5 nM）在室溫下預培養10 min，隨後加入基質（即Luciferin-H EGE）和NADP+在室溫下反應30 min，最後加入等體積的檢測緩衝液在室溫下培養20 min後進行化學發光檢測。
對CYP2D6的抑制：將不同濃度的本案化合物加入到微孔板中，加入Luciferin-ME EGE（30 μM）、K3
PO4
（100 mM）、CYP2D6（5 nM）和Membrance（5 nM）在室溫下預培養10 min，隨後加入基質（即Luciferin-ME EGE）和NADP+在室溫下反應45 min，最後加入等體積的檢測緩衝液在室溫下培養20 min後進行化學發光檢測。
對CYP3A4的抑制：將不同濃度的本案化合物加入到微孔板中，加入Luciferin-IPA（3 μM）、K3
PO4
（100 mM）、CYP3A4（2 nM）和Membrance（2 nM）在室溫下預培養10 min，隨後加入基質（即Luciferin-IPA）和NADP+在室溫下反應20 min，最後加入等體積的檢測緩衝液在室溫下培養20 min後進行化學發光檢測。
3.2 數據處理：
以溶媒組（相同含量的DMSO替代化合物）為陰性對照、Membrance（無活性的酶）為空白對照計算抑制率。百分比抑制率（%）=（1-（各化合物濃度組訊號-空白組訊號）/（陰性對照訊號-空白組訊號））*100。根據不同濃度下化合物對CYP酶的抑制率，估算化合物的半數抑制濃度（IC50
）或範圍。IC50
=X*（1-百分比抑制率（%））/百分比抑制率（%），其中X為化合物的測試濃度。
3.3 試驗結果
按照上述方法測定化合物對5種CYP亞型的抑制，結果如下表7所示。
| 試劑名稱 | 供貨商 | 貨號 |
| P450-Glo™ CYP1A2 Screening System | Promega Corporation | V9770 |
| P450-Glo™ CYP2C9 Screening System | Promega Corporation | V9790 |
| P450-Glo™ CYP2C19 Screening System | Promega Corporation | V9880 |
| P450-Glo™ CYP2D6 Screening System | Promega Corporation | V9890 |
| P450-Glo™ CYP3A4 Screening System with Luciferin-IPA | Promega Corporation | V9920 |
| 384-well plate (white) | Corning 康寧公司 | 3572 |
| 儀器名稱 | 廠家 | 型號 |
| 多功能酶標儀 | BMG LABTECH | PHERAstar FSX |
表7
| 實施例 | CYP抑制IC50 (μM) | ||||
| CYP1A2 | CYP2D6 | CYP3A4 | CYP2C9 | CYP2C19 | |
| 6 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 |
| 9 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | 5.34±0.01 | ＞10 |
| 16 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 |
| 17 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 |
| 27 | ＞10 | 6.15±0.06 | ＞10 | ＞10 | ＞10 |
| 28 | ＞10 | ＞10 | 8.09±1.08 | ＞10 | 6.76±1.93 |
| 29 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 |
| 47 | ＞ 10 | ＞ 10 | ＞ 10 | ＞ 10 | ＞ 10 |
| 72 | ＞ 10 | ＞ 10 | ＞ 10 | ＞ 10 | ＞ 10 |
| 73 | ＞ 10 | ＞ 10 | 3~10 | 6.58 | ≈10 |
| 87 | ＞ 10 | ＞ 10 | ≈10 | ＞ 10 | ＞ 10 |
| 89 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 |
| 142 | ＞ 10 | 9.04 | ＞ 10 | ＞ 10 | 7.31 |
| 144 | ＞ 10 | ≈10 | ＞ 10 | ＞ 10 | ＞ 10 |
結果：根據CYP酶的抑制活性數據表明，本案化合物對藥物-藥物相互作用影響的可能性較小，顯示了較好的安全性和成藥性。
雖然本案已與上述的具體實施例一起被描述，許多替代、修改和其他變化對所屬技術領域中具有通常知識者來說將是顯而易見的。所有這些替代、修改和變更都是為了符合當前揭露的教示和範圍。
Claims (63)
- 一種式I所示的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：（I） 環A選自3~10元脂環、6~10元芳環、5~10元脂雜環、5~10元芳雜環，所述雜環獨立地包含1~4個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，所述環A是單環、並環或螺環；或者所述環A是6元芳雜環並6元脂雜環； 其中所述環A任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NRa Rb 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3 ~C6 環烷基、=O、-C(O)CRc Rd Re 、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基取代； 環B選自5~8元單雜環、6~12元雙雜環、10~18元三雜環、14~20元四雜環，所述環B任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C6 ~C10 芳基、C5 ~C10 雜芳基取代； 其中所述單雜環獨立地包含1~4個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，且所述雜原子至少1個為N； 所述雙雜環獨立地包含1~5個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，且所述雜原子至少1個為N； 所述三雜環獨立地包含1~8個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，且所述雜原子至少1個為N； 所述四雜環獨立地包含1~10個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，且所述雜原子至少1個為N； X1 、X2 、X3 各自獨立地選自C、N； X4 、X5 、X6 、X7 、X8 各自獨立地選自CR1 、N、NR2 ，其中每個R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基； L選自共價鍵、S、CR3 R4 、NR0 、S(O)2 、S(O)、O，其中所述R0 、R3 、R4 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基； 所述Ra 、Rb 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C3 ~C6 環烷基、氰基、羥基、巰基、酯基、羧基； 所述Rc 、Rd 、Re 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基； 所述C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C3 ~C6 環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代；以及
表示芳香環。
- 如請求項1所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述L選自共價鍵、S、O、NH、CR3 R4 ；優選地，X6 、X8 各自獨立地選自CR1 、N。
- 如請求項2所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述選自
、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
。
- 如請求項3所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述選自、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
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、
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、
、
； 其中R1a 、R1b 、R1c 、R2 各自獨立的選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基；所述在R1a 、R1b 、R1c 、R2 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項4所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述選自、
、
、
、
、
、
、
、
、、
、
及。 - 如請求項5所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述選自、
、
、
、
、
、
、、
、。 - 如請求項6所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述選自、
、
、
、
、
、
、。 - 如請求項4至7中任一項所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R1a 、R1b 、R1c 、R2 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基；所述在R1a 、R1b 、R1c 、R2 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項8所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R1a 、R1b 、R1c 、R2 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、羥基、巰基，所述在R1a 、R1b 、R1c 、R2 中的C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、羥基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項9所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R1a 、R1b 、R1c 、R2 各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、氯甲基、氯乙基、胺甲基、胺乙基、胺基、氰基、鹵素、羥基、巰基。
- 如請求項10所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R1a 、R1b 、R1c 、R2 各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、羥甲基、氯甲基、胺甲基、胺基、氰基、氟、氯、羥基。
- 如請求項7至11中任意一項所述的化合物如結構式II所示，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物：（II）， 其中所述L選自共價鍵、S、CR3 R4 ，所述R3 、R4 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基； X4 、X7 各自獨立地選自N、CR1c ，且X4 、X7 不同時為CR1c 。
- 如請求項12所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式II所示：（II）， 其中X7 為N，X4 為CR1c 。
- 如請求項12所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式II所示：（II）， 其中X7 為N，X4 為N。
- 如請求項12所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式II所示：（II）， 其中X7 為CR1c ，X4 為N。
- 如請求項7至11中任意一項所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式III所示：（III）， 其中所述L選自共價鍵、S、CR3 R4 ，所述R3 、R4 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
- 如請求項7至11中任意一項所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式IV所示：（IV）， 其中所述L選自共價鍵、S、CR3 R4 ，所述R3 、R4 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
- 如請求項7至11中任意一項所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式V所示：（V）， 其中所述L選自共價鍵、S、CR3 R4 ，所述R3 、R4 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
- 如請求項7至11中任意一項所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式VI-I或VI-II所示：（VI-I），
（VI-II）； 其中所述L選自共價鍵、S及CR3 R4 ，所述R3 、R4 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、及醯胺基。
- 如請求項1至19中任意一項所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中， 環A選自、
、
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、
； 其中m選自1、2、3；p選自1、2、3，q選自1、2、3，o選自0、1、2且o+p+q＜6；r、s各自獨立地選自0、1、2、3、4，且r+s＜6； Y1 、Y2 、Y3 各自獨立地選自O、S、CH、CH2 、N、NH； Y4 、Y5 、Y6 、Y7 各自獨立地選自O、S、CH、N、NH，並且Y4 、Y5 、Y6 、Y7 至少1個選自CH；所述Y4 、Y5 、Y6 、Y7 優選自CH、N、NH； Y8 獨立地選自C、N；
表示芳香環； 環A任選地被0~5個R5 取代，所述每個R5 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NRa Rb 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3 ~C6 環烷基、=O、-C(O)CRc Rd Re 、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基； 所述在R5 中的Ra 、Rb 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C3 ~C6 環烷基、氰基、羥基、巰基、酯基、羧基； 所述在R5 中的Rc 、Rd 、Re 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基； 所述在R5 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C3 ~C6 環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項20所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環A選自、
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、
； 其中，所述環A任選地被0~5個R5 取代，所述每個R5 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NRa Rb 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3 ~C6 環烷基、=O、-C(O)CRc Rd Re 、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基； 所述在R5 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C3 ~C6 環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代； 所述在R5 中的Ra 、Rb 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C3 ~C6 環烷基、氰基、羥基、巰基、酯基、羧基； 所述在R5 中的Rc 、Rd 、Re 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
- 如請求項21所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環A選自、、、、、、、、、
、、、、、、、、、、、、、
、、、、、、、、、、、、； 其中，所述環A任選地被0~5個R5 取代，所述每個R5 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NRa Rb 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3 ~C6 環烷基、=O、-C(O)CRc Rd Re 、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基； 所述在R5 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C3 ~C6 環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代； 所述在R5 中的Ra 、Rb 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C3 ~C6 環烷基、氰基、羥基、巰基、酯基、羧基； 所述在R5 中的Rc 、Rd 、Re 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。 - 如請求項22所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環A選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、； 其中，所述環A任選地被0~5個R5 取代，所述每個R5 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NRa Rb 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3 ~C6 環烷基、=O、-C(O)CRc Rd Re 、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基； 所述在R5 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C3 ~C6 環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代； 所述在R5 中的Ra 、Rb 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C3 ~C6 環烷基、氰基、羥基、巰基、酯基、羧基； 所述在R5 中的Rc 、Rd 、Re 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
- 如請求項23所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環A選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、； 其中，所述環A任選地被0~5個R5 取代，所述每個R5 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NRa Rb 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3 ~C6 環烷基、=O、-C(O)CRc Rd Re 、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基； 所述在R5 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C3 ~C6 環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代； 所述在R5 中的Ra 、Rb 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C3 ~C6 環烷基、氰基、羥基、巰基、酯基、羧基； 所述在R5 中的Rc 、Rd 、Re 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
- 如請求項20至24中任意一項所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，環A任選地被0~3個R5 取代取代，所述每個R5 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NRa Rb 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3 ~C6 環烷基、=O、-C(O)CRc Rd Re 、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基； 所述在R5 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C3 ~C6 環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代； 所述在R5 中的Ra 、Rb 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C3 ~C6 環烷基、氰基、羥基、巰基、酯基、羧基； 所述在R5 中的Rc 、Rd 、Re 各自獨立地選自氫、氘、氚、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基。
- 如請求項25所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環A選自、
、
、
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； 其中R5a 、R5b 、R5c 各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NRa Rb 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C3 ~C6 環烷基、-C(O)CRc Rd Re 、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基；所述在R5a 、R5b 、R5c 中的Ra 、Rb 各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氰基、羥基、巰基、酯基、羧基；所述在R5a 、R5b 、R5c 中的Rc 、Rd 、Re 各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、胺基、氰基、鹵素、硝基、羥基、巰基、酯基、羧基、醯胺基； 所述在R5a 、R5b 、R5c 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C3 ~C6 環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項26所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環A選自、
、、、、、、、、、、、、、、。 - 如請求項27所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環A選自、、、、、、、、、、、、。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式VI-1所示：（VI-1）。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式VI-2所示：（VI-2）。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式VI-3所示：（VI-3）。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式VII所示：（VII）。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式VII所示：（VIII）。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式IX所示：（IX）。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式X所示：（X）。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式XI所示：（XI）。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式XII所示：（XII）。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式XIII所示：（XIII）。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式XIV所示：（XIV）。
- 如請求項28所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述化合物如結構式XV所示：（XV）。
- 如請求項26至40中任意一項所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R5a 、R5b 、R5c 各自獨立地選自氫、氘、氚、-NRa Rb 、羥基、醯胺基、C3 ~C6 環烷基、氟、氯、氰基、-C(O)CRc Rd Re 、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基，所述在R5a 、R5b 、R5c 中的Ra 、Rb 各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；所述在R5a 、R5b 、R5c 中的Rc 、Rd 、Re 各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、胺基、鹵素；所述在R5a 、R5b 、R5c 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C3 ~C6 環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代取代。
- 如請求項41所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R5a 、R5b 、R5c 各自獨立地選自氫、氘、氚、-NRa Rb 、羥基、C3 ~C6 環烷基、-CONH2 、-CONHCH3 、-CON(CH3 )2 、-NHCOH、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、氟、氯、氰基、-C(O)CRc Rd Re 、C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基，所述在R5a 、R5b 、R5c 中的C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基、C3 ~C6 環烷基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代，所述在R5a 、R5b 、R5c 中的Ra 、Rb 各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基；所述在R5a 、R5b 、R5c 中的Rc 、Rd 、Re 各自獨立地選自氫、氘、氚、甲基、胺基、鹵素。
- 如請求項42所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R5a 、R5b 、R5c 各自獨立地選自氫、氘、氚、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHC2 H5 、-N(C2 H5 )2 、-NCH3 C2 H5 、、
、
、羥基、環丙基、-CONH2 、-CONHCH3 、-CON(CH3 )2 、氟、氯、氰基、-C(O)CH3 、-C(O)CF3 、-C(O)CH2 NH2 、-C(O)CH(CH3 )2 、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、胺甲基、氯甲基、三氟甲基。
- 如請求項43所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R5a 、R5b 、R5c 各自獨立地選自氫、氘、氚、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHC2 H5 、-N(C2 H5 )2 、-NCH3 C2 H5 、、羥基、環丙基、-CONH2 、-CONHCH3 、-CON(CH3 )2 、氟、氯、氰基、-C(O)CH3 、-C(O)CF3 、-C(O)CH2 NH2 、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、胺甲基、氯甲基、三氟甲基。
- 如請求項1至44中任意一項所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中， 所述環B選自、
、
、
、
、
， 其中w選自1、2、3、4，優選自1、2、3； f、g各自獨立地選自0、1、2、3、4，且0＜f+g＜7； e、d各自獨立地選自0、1、2、3、4，且e+d＜7； a、b各自獨立地選自0、1、2，且a+b＜4； Z1 、Z4 、Z5 、Z6 各自獨立地選自O、S、NH、CH2 、CH、N； Z2 、Z3 各自獨立地選自C、N、CH； G為不存在、O、S、NH； Cy選自6元芳基、5~10元雜芳基、3~8元脂雜環基、3~8元脂環基；所述雜芳基和雜環基均獨立地任選地包含1或2個選自N、O、S的雜原子； 所述環B任選地被0~6個R6 取代，所述R6 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C6 ~C10 芳基、C5 ~C10 雜芳基； 所述在R6 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項45所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中， 所述環B選自、、、、、，所述Cy選自、
、
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； 其中，所述環B任選地被0~6個R6 取代，所述R6 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C6 ~C10 芳基、C5 ~C10 雜芳基； 所述在R6 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項46所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環B選自、
、
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、
； 其中，所述環B任選地被0~6個R6 取代，所述R6 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C6 ~C10 芳基、C5 ~C10 雜芳基，所述在R6 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項47所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環B選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、
、、、、、、、、、、、、、、； 其中，所述環B任選地被0~6個R6 取代，所述R6 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C6 ~C10 芳基、C5 ~C10 雜芳基，所述在R6 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。 - 如請求項48所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環B選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、， 其中，所述環B任選地被0~6個R6 取代，所述R6 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C6 ~C10 芳基、C5 ~C10 雜芳基，所述在R6 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項49所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環B選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、， 其中，所述環B任選地被0~6個R6 取代，所述R6 各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C6 ~C10 芳基、C5 ~C10 雜芳基，所述在R6 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項50所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環B選自、
、
、
、
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、
， 其中R6a 、R6b 各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C6 ~C10 芳基、C5 ~C10 雜芳基或者R6a 、R6b 一起形成=O或=NH； R6c 、R6d 、R6e 、R6f 各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、C6 ~C10 芳基、C5 ~C10 雜芳基； 所述在R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R6e 、R6f 中的C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項51所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述環B選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
- 如請求項51或請求項52所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R6a 、R6b 各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基、C6 ~C8 芳基、C5 ~C6 雜芳基或者R6a 、R6b 一起形成=O或=NH； 所述R6c 、R6d 、R6e 、R6f 各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基、C6 ~C8 芳基、C5 ~C6 雜芳基；所述在R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R6e 、R6f 中的C1 ~C3 烷基、C1 ~C3 烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、鹵素、硝基、羥基、氰基、巰基、胺基、酯基、羧基、醯胺基取代。
- 如請求項53所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R6a 、R6b 各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、氟、氯、氰基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羥甲基、胺乙基、羥乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、-CH(CF3 )NH2 、-CH(CN)NH2 或者R6a 、R6b 一起形成=O或=NH； 所述R6c 、R6d 、R6e 、R6f 各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、氟、氯、氰基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羥甲基、胺乙基、羥乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、-CH(CF3 )NH2 、-CH(CN)NH2 。
- 如請求項54所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R6a 、R6b 各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、氟、氯、氰基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羥甲基、胺乙基、羥乙基、三氟甲基、-CH(CF3 )NH2 、-CH(CN)NH2 或者R6a 、R6b 一起形成=NH； 所述R6c 、R6d 、R6e 、R6f 各自獨立地選自氫、氘、氚、硝基、羥基、-NH2 、巰基、氟、氯、氰基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羥甲基、胺乙基、羥乙基、三氟甲基、-CH(CF3 )NH2 、-CH(CN)NH2 。
- 如請求項55所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，所述R6a 、R6b 各自獨立地選自氫、氘、氚、羥基、-NH2 、巰基、氟、氯、氰基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羥甲基、三氟甲基、-CH(CF3 )NH2 、-CH(CN)NH2 或者R6a 、R6b 一起形成=NH； 所述R6c 、R6d 、R6e 、R6f 各自獨立地選自氫、氘、氚、羥基、-NH2 、巰基、氟、氯、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、胺甲基、羥甲基、胺乙基、羥乙基、三氟甲基、-CH(CF3 )NH2 、-CH(CN)NH2 。
- 如請求項1至56中任一項所述的化合物，其互變異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，選自如下化合物：
。
- 一種藥物組合物，包含至少一種如請求項1至57中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的輔料。
- 一種如請求項1至57中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽於製備藥物的用途。
- 如請求項59所述的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物的用途，所述藥物為用於治療、阻止或預防由SHP2介導的疾病或紊亂。
- 如請求項60所述的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物的用途，所述由SHP2介導的疾病或紊亂是癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫紊亂、纖維化或視覺紊亂。
- 如請求項61所述的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物的用途，所述由SHP2介導的疾病或紊亂選自努南綜合症、豹綜合症、骨髓單核細胞白血病、成神經細胞瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道腫瘤、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、成膠質細胞瘤、胃癌、胰腺癌或其組合。
- 如請求項62所述的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物的用途，所述由SHP2介導的疾病或紊亂選自努南綜合症、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道腫瘤、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、成膠質細胞瘤、胃癌、胰腺癌或其組合。
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