KR20150008896A - 아지드 화합물의 제조 방법 및 1h-테트라졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

아지드 화합물의 제조 방법 및 1h-테트라졸 유도체의 제조 방법

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KR20150008896A KR1020147034178A KR20147034178A KR20150008896A KR 20150008896 A KR20150008896 A KR 20150008896A KR 1020147034178 A KR1020147034178 A KR 1020147034178A KR 20147034178 A KR20147034178 A KR 20147034178A KR 20150008896 A KR20150008896 A KR 20150008896A
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Abstract

본 발명은 알킬화제 또는 실릴화제와, 하기 일반식 (II) (일반식 (II) 중, M 은 알칼리 금속 원자 또는 알칼리 토금속 원자를 나타내고, m 은 1 또는 2 를 나타낸다.) 로 나타내는 아지화물을, 플로우 리엑터 내에서 반응시켜, 하기 일반식 (I) (일반식 (I) 중, Y 는 알킬기, 아릴알킬기, 치환기를 갖는 실릴기, 또는 치환기를 갖는 실릴알킬기를 나타낸다.) 로 나타내는 아지드 화합물을, 용액 상태로 제조하는 것을 특징으로 하는 아지드 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00030

Description

아지드 화합물의 제조 방법 및 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING AZIDE COMPOUND, AND METHOD FOR PRODUCING 1H-TETRAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 아지드 화합물의 제조 방법, 및 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은, 폭발성 등의 위험성이 낮은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아지화물을 원료로 하여, 플로우 리엑터 내에서 반응시킴으로써, 아지드 화합물을 합성하는 방법, 그리고 얻어진 아지드 화합물로부터 1H-테트라졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본원은 2012 년 6 월 12 일에, 일본에 출원된 일본 특허출원 2012-132812호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
농원예 작물의 병해에 대하여, 다수의 방제 약제가 제안되어 있다. 예를 들어, 특허문헌 1 에는, 유용 식물체에 대하여 우수한 약효를 갖는 테트라조일옥심 유도체가 개시되고, 그것을 식물 병해 방제제로서 사용하는 것이 제안되어 있다. 특허문헌 1 에 기재되어 있는 테트라조일옥심 유도체의 제조 방법으로서, 예를 들어, 특허문헌 2 에는, 하기 일반식 (P) 로 나타내는 1-알킬-5-벤조일-1H-테트라졸 유도체에 하이드록실아민을 반응시켜 얻어진 테트라조일하이드록시이미노 유도체를 원료로 하여 제조하는 방법이 개시되어 있다. 일반식 (P) 중, A' 는, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 메탄술포닐기, 트리플루오로메틸기, 아릴기, 시아노기 또는 니트로기이며 ； n 은, 0 ∼ 5 중 어느 한 정수이며 ； Y' 는, 치환기를 가지고 있어도 되는 알킬기이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
일반식 (P) 로 나타내는 1-알킬-5-벤조일-1H-테트라졸 유도체의 제조 방법으로서는, 테트라졸 고리의 치환기의 위치 제어가 용이하기 때문에, 벤조일시아니드와 알킬아지드를 직접 반응시켜, 부가 고리화 반응에 의해 테트라졸 고리를 형성시키는 반응이 바람직하다.
상기 반응의 원료인 알킬아지드는, 일반적으로, 아지화나트륨을 알킬화제로 알킬화시킴으로써 합성된다. 예를 들어 비특허문헌 1 에는, 아지화나트륨을 메틸화제에 의해 메틸화함으로써 메틸아지드를 합성한 것이 보고되어 있다. 여기서 알킬아지드에는, 메틸아지드 등과 같이, 폭발성이 높고, 위험성이 높은 화합물이 많다. 이 때문에, 비교적 안전한 아지화나트륨을 원료로 하여, 보다 안전하게 또한 효율적으로 알킬아지드를 제조하는 방법이 요구되고 있다.
그 외, 특허문헌 3 에는, 메틸이소시아니드 등의 알킬이소시아니드와, 벤조일클로라이드 등의 산 할로겐화물을 반응시키고, 상기 반응물과 아지화나트륨을 반응시킴으로써, 일반식 (P') (일반식 (P') 중, A' 및 n 은, 일반식 (P) 와 동일하다.) 로 나타내는 화합물을 효율적으로 안전하게 합성할 수 있었던 것이 보고되어 있다. 그러나, 상기 문헌에 기재된 방법에서는, 폭발성·독성이 우려되고 있는 메틸이소시아니드를 단리할 필요가 있다. 게다가, 메틸이소시아니드는 극악취 물질이기 때문에, 상기 방법의 공업화는 매우 곤란하다.
[화학식 2]
Figure pct00002
또, 비특허문헌 2 에는, 벤질시아니드와 아지화나트륨을, 플로우 리엑터 내에서 반응시켜 소량씩 아지화수소를 발생시키고, 즉시 니트릴과 반응시켜 테트라졸 고리화 반응을 실시한 것이 보고되어 있다. 단, 상기 문헌에는, 원료로서 벤조일시아니드나 메틸아지드를 사용한 반응은 개시되지 않았다.
국제 공개 제2003/016303호 국제 공개 제2010/103783호 국제 공개 제2011/110651호
Dimroth, O. and Wislicenus, W., Chemische Berichte, 1905, vol. 38, p. 1573. Gutmann et. al., Angewandte Chemie International Edition, 2010, vol. 49 (39), p.7101-7105.
본 발명은 비교적 안전한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아지화물을 원료로 하여, 플로우 리엑터 내에서 아지드 화합물을 효율적으로 안전하게 제조하는 방법, 및 얻어진 아지드 화합물로부터 추가로 1H-테트라졸 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 반응 용기로서 플로우 리엑터를 사용함으로써, 공업 상 안전하게 또한 효율적으로, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아지화물을 원료로 하여 아지드 화합물을 제조할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법, 및 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법은, 하기 [1］∼ [19］이다.
[1］알킬화제 또는 실릴화제와, 하기 일반식 (II) (일반식 (II) 중, M 은 알칼리 금속 원자 또는 알칼리 토금속 원자를 나타내고, m 은 1 또는 2 를 나타낸다.) 로 나타내는 아지화물을, 플로우 리엑터 내에서 반응시키고, 하기 일반식 (I) (일반식 (I) 중, Y 는, 알킬기, 아릴알킬기, 치환기를 갖는 실릴기, 또는 치환기를 갖는 실릴알킬기를 나타낸다.) 로 나타내는 아지드 화합물을, 용액 상태로 제조하는 것을 특징으로 하는, 아지드 화합물의 제조 방법.
[화학식 3]
Figure pct00003
[2］상기 알킬화제 또는 실릴화제가, 하기 일반식 (III-A) ∼ (III-E) (일반식 (III-A) ∼ (III-E) 중, Y 는, 상기 일반식 (I) 과 동일하고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.) 중 어느 하나로 나타내는 화합물인, 상기 [1］의 아지드 화합물의 제조 방법.
[화학식 4]
Figure pct00004
[3］상기 플로우 리엑터에, 상기 알킬화제 또는 실릴화제를 함유하는 용액과, 상기 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액을, 각각 별개로 도입하는, 상기 [1］또는 [2］에 기재된 아지드 화합물의 제조 방법.
[4］상기 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액의 용매가 물을 함유하고, 상기 알킬화제 또는 실릴화제를 함유하는 용액의 용매가, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물이 용해 가능하고, 또한 물과 상분리 가능한 유기 용매인, 상기 [3］의 아지드 화합물의 제조 방법.
[5］상기 유기 용매가 톨루엔인, 상기 [4］의 아지드 화합물의 제조 방법.
[6］상기 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액이, 추가로 염기를 함유하는, 상기 [3］∼ [5］중 어느 한 항의 아지드 화합물의 제조 방법.
[7］상기 Y 가 알킬기를 나타내는, 상기 [1］∼ [6］중 어느 한 항의 아지드 화합물의 제조 방법.
[8］알킬화제 또는 실릴화제와, 하기 일반식 (II) (일반식 (II) 중, M 은 알칼리 금속 원자 또는 알칼리 토금속 원자를 나타내고, m 은 1 또는 2 를 나타낸다.) 로 나타내는 아지화물을, 플로우 리엑터 내 중의 제 1 리엑터부 내의 용액 중에서 반응시키고, 하기 일반식 (I) (일반식 (I) 중, Y 는, 알킬기, 아릴알킬기, 치환기를 갖는 실릴기, 또는 치환기를 갖는 실릴알킬기를 나타낸다.) 로 나타내는 아지드 화합물을 제조한 후, 상기 아지드 화합물을 함유하는 용액과 하기 일반식 (IV) (일반식 (IV) 중, Z 는, -CO-, -SO2-, 또는 -CRaRb- (식 중, Ra 및 Rb 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬기, 또는 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.) 를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고, q 는 0 또는 1 을 나타내고, r 은 0 또는 1 을 나타내고, R1 은, q 가 0 인 경우에 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고, q 가 1 인 경우에 알킬렌기를 나타내고, R2 는, 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다. 단, p 가 0 인 경우, q 는 1 이며, r 이 0 인 경우, q 는 1 이다.) 로 나타내는 시아니드 화합물을 함유하는 용액을, 상기 플로우 리엑터 중의 제 2 믹서부 내에서 혼합하여 반응시켜, 하기 일반식 (V) (일반식 (V) 중, Y, Z, R1, R2, p, q, 및 r 은 상기와 동일하다.) 로 나타내는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
[화학식 5]
Figure pct00005
[9］상기 알킬화제 또는 실릴화제가, 상기 일반식 (III-A) ∼ (III-E) (일반식 (III-A) ∼ (III-E) 중, Y 는, 상기 일반식 (I) 과 동일하고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.) 중 어느 하나로 나타내는 화합물인, 상기 [8］의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
[화학식 6]
Figure pct00006
[10］상기 플로우 리엑터에, 상기 알킬화제 또는 실릴화제를 함유하는 용액과, 상기 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액을, 각각 별개로 도입하고, 양 용액을 제 1 믹서부 내에서 혼합하여, 얻어진 혼합액이 상기 제 1 리엑터부로 도입되는, 상기 [8］또는 [9］의 아지드 화합물의 제조 방법.
[11］상기 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액의 용매가 물을 함유하고, 상기 알킬화제 또는 실릴화제를 함유하는 용액의 용매가, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물이 용해 가능하고, 또한 물과 상분리 가능한 유기 용매인, 상기 [10］의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
[12］상기 유기 용매가 톨루엔인, 상기 [11］의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
[13］상기 제 1 리엑터부로부터 배출된 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물을 함유하는 용액을, 수층과 유기 용매층으로 분리하고, 상기 유기 용매층을 회수하여, 상기 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물을 함유하는 용액과 상기 제 2 믹서부 내에서 혼합하는, 상기 [11］또는 [12］의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
[14］상기 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액이, 추가로 염기를 함유하는, 상기 [10］∼ [13］중 어느 한 항의 아지드 화합물의 제조 방법.
[15］상기 Y 가 알킬기를 나타내는, 상기 [8］∼ [14］중 어느 한 항의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
[16］상기 R2 가, 하기 일반식 (s1) (일반식 (s1) 중, A 는, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬술포닐기, 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기, 시아노기, 또는 니트로기를 나타내고, n 은, 0 ∼ 5 중 어느 한 정수를 나타낸다. n 이 2 이상일 때, A 끼리는 서로 동일하거나, 상이하여도 된다. * 는, 일반식 (IV) 에 있어서, p 가 1 인 경우에는 R1 에 결합하고, p 가 0 이며, 또한 r 이 1 인 경우에는 Z 에 결합하고, p 및 r 이 0 인 경우에는 시아니드기의 탄소 원자에 결합한다.) 로 나타내는 기인, 상기 [8］∼ [15］중 어느 한 항의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
[화학식 7]
Figure pct00007
[17］상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물과 상기 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물의 반응의 반응 온도가 150 ∼ 250 ℃ 인, 상기 [8］∼ [16］중 어느 한 항의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
[18］상기 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물을 함유하는 용액에 혼합하는, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물을 함유하는 용액이, 상기 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물에 대하여, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물을 1.4 배 몰량 이상 함유하는, 상기 [8］∼ [17］중 어느 한 항의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
[19］상기 제 2 믹서부 내에서 혼합된 용액의 용매가, 톨루엔 또는 N-메틸피롤리돈인, 상기 [8］∼ [18］중 어느 한 항의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법은, 플로우 리엑터를 사용함으로써, 아지드 화합물을, 용액의 상태 (즉, 용매에 용해한 상태) 로 공업 상 안전하게 제조할 수 있다.
또, 본 발명의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법은, 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 의해 제조된 아지드 화합물을, 플로우 리엑터의 계 외로 꺼내지 않고, 그대로 시아니드 화합물과 반응시킴으로써, 1H-테트라졸 유도체를 제조한다.
즉, 본 발명의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법은, 폭발성 등의 위험성이 낮은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아지화물을 원료로 하여 플로우 리엑터 내에서 단계적으로 반응시킨다. 이로써, 농약을 비롯한 각종 약제의 유효 성분의 합성 원료로서 유용한 1 위치와 5 위치에 치환기를 갖는 1H-테트라졸 유도체를, 공업 상 안전하게, 보다 단시간 또한 고효율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 예를 설명하지만, 본 발명은 이들의 예로 한정되는 경우는 없다. 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 범위에서, 구성의 부가, 생략, 치환, 및 그 밖의 변경이 가능하다.
＜아지드 화합물의 제조 방법＞
본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법은, 알킬화제 또는 실릴화제와, 하기 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물을, 플로우 리엑터 내에서 반응시켜, 하기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물을, 용액의 상태로 제조하는 것을 특징으로 한다. 요컨대, 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 의해, 제조된 아지드 화합물을 용액으로서 회수할 수 있다.
[화학식 8]
Figure pct00008
(일반식 (II) 중, M 은 알칼리 금속 원자 또는 알칼리 토금속 원자를 나타내고, m 은 1 또는 2 를 나타낸다.)
[화학식 9]
Figure pct00009
(일반식 (I) 중, Y 는, 알킬기, 아릴알킬기, 치환기를 갖는 실릴기, 또는 치환기를 갖는 실릴알킬기를 나타낸다.)
아지드 화합물 중에는 메틸아지드와 같이, 아지화물과 알킬화제 등의 반응 온도보다 비점이 낮은 것이 있다. 그래서 통상적으로는, 증류 등과 같은 조작에 의해 기체 상태의 아지드 화합물을 반응계로부터 회수한다. 이 결과, 아지드 화합물은, 매우 농도가 높은 액체 상태로서 회수되기 때문에, 폭발 등의 위험성이 높아진다. 이에 대하여, 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에서는, 플로우 리엑터를 반응 용기로서 사용하기 때문에, 적당한 압력하에서 반응을 실시하는 것이 가능하고, 합성된 아지드 화합물을 용매에 용해시킨 상태로 회수할 수 있다.
[알킬화제 또는 실릴화제］
본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에서는, 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물의 나트륨 이온을, 알킬화제 또는 실릴화제에 의해, 알킬기, 아릴알킬기, 치환기를 갖는 실릴기, 또는 치환기를 갖는 실릴알킬기로 치환한다. 이로써, 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물을 효율적으로 합성할 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 알킬화제 또는 실릴화제는, 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물의 나트륨 이온을, 알킬기, 아릴알킬기, 치환기를 갖는 실릴기, 또는 치환기를 갖는 실릴알킬기로 치환할 수 있는 화합물이면, 특별히 한정되는 것이 아니고, 공지된 알킬화제나 실릴화제 중에서 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 알킬화제 또는 실릴화제 (이하, 간단히 「치환기 Y 도입제」 라고 하는 경우가 있다.) 로서는, 하기 일반식 (III-A) ∼ (III-E) 중 어느 하나로 나타내는 화합물이 바람직하다. 또한, 이들의 화합물은, 공지된 화합물로부터 공지된 화학 반응을 이용하여 합성할 수 있다.
[화학식 10]
Figure pct00010
(일반식 (III-A) ∼ (III-E) 중, Y 는, 일반식 (I) 과 동일하고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.)
일반식 (III-A) ∼ (III-E) 중, Y 는, 알킬기, 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴알킬기, 치환기를 갖는 실릴기, 또는 치환기를 갖는 실릴알킬기를 나타낸다.
알킬기로서는, 직사슬 알킬기이어도 되고, 분기 사슬 알킬기이어도 되고, 고리형 알킬기이어도 된다. 상기 알킬기로서는, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기, 탄소수 3 ∼ 8 의 분기 사슬 알킬기, 또는 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 알킬기인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴알킬기란, 알킬기의 적어도 하나의 수소 원자가, 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기로 치환되어 있는 기를 의미한다. 아릴기로 치환되어 있는 알킬기는, 직사슬 알킬기이어도 되고, 분기 사슬 알킬기이어도 되고, 고리형 알킬기이어도 된다. 상기 알킬기로서는, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기, 탄소수 3 ∼ 8 의 분기 사슬 알킬기, 또는 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 알킬기인 것이 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기인 것이 보다 바람직하다. 또, 알킬기의 치환기가 되는 아릴기는, 단고리이어도 되고, 다고리이어도 된다. 다고리 아릴기는, 적어도 하나의 고리가 방향 고리이면, 나머지 고리가 포화 고리, 불포화 고리 또는 방향 고리 중 어느 것이어도 된다. 또, 상기 아릴기가 치환기를 갖는 경우, 상기 치환기로서는, 화학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 구체적으로는 후기의 (1) ∼ (85) 에 예시된 치환기를 들 수 있다. 일반식 (III-A) ∼ (III-E) 중의 Y 로서는, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기의 하나의 수소 원자가, 무치환의 혹은 치환기를 갖는 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기로 치환된 기인 것이 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기의 하나의 수소 원자가 무치환의 혹은 치환기를 갖는 페닐기로 치환된 기인 것이 보다 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기의 하나의 수소 원자가 무치환의 페닐기로 치환된 기인 것이 더욱 바람직하고, 벤질기가 보다 더 바람직하다.
치환기를 갖는 실릴기는, 실릴기의 적어도 하나의 수소 원자가 치환되어 있는 기이다. 상기 치환기로서는, 화학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는 후기의 (1) ∼ (85) 에 예시된 치환기를 들 수 있다. 또, 2 또는 3 의 수소 원자가 치환되어 있는 경우, 치환기끼리는 서로 동일하거나, 상이하여도 된다. 일반식 (III-A) ∼ (III-E) 중의 Y 로서는, 1 ∼ 3 의 수소 원자가 동일 또는 상이한 알킬기에 의해 치환된 실릴기인 것이 바람직하고, 3 개의 수소 원자가 동일 또는 상이한 알킬기에 의해 치환된 실릴기인 것이 보다 바람직하고, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 에틸디메틸실릴기, 또는 t-부틸디메틸실릴기인 것이 더욱 바람직하고, 트리메틸실릴기인 것이 보다 더 바람직하다.
치환기를 갖는 실릴알킬기는, 알킬기의 적어도 하나의 수소 원자가, 치환기를 갖는 실릴기로 치환되어 있는 기이다. 실릴기로 치환되어 있는 알킬기는, 직사슬 알킬기이어도 되고, 분기 사슬 알킬기이어도 되고, 고리형 알킬기이어도 된다. 상기 알킬기로서는, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기, 탄소수 3 ∼ 8 의 분기 사슬 알킬기, 또는 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 알킬기인 것이 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기인 것이 보다 바람직하다. 또, 알킬기의 치환기가 되는 실릴기는, 상기의 치환기를 갖는 실릴기와 동일한 것을 들 수 있다. 일반식 (III-A) ∼ (III-E) 중의 Y 로서는, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기의 하나의 수소 원자가, 치환기를 갖는 실릴기로 치환된 기인 것이 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기의 하나의 수소 원자가, 1 ∼ 3 의 수소 원자가 동일 또는 상이한 알킬기에 의해 치환된 실릴기로 치환된 기인 것이 보다 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 3 의 직사슬 알킬기의 하나의 수소 원자가, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 에틸디메틸실릴기, 또는 t-부틸디메틸실릴기로 치환된 기인 것이 더욱 바람직하고, 트리메틸실릴메틸기인 것이 보다 더 바람직하다.
일반식 (III-A) ∼ (III-E) 로 나타내는 화합물로서는, Y 가, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기, 탄소수 3 ∼ 8 의 분기 사슬 알킬기, 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 알킬기, 또는 무치환의 혹은 치환기를 갖는 벤질기인 것이 바람직하고, Y 가, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 알킬기, 탄소수 3 ∼ 6 의 분기 사슬 알킬기, 탄소수 3 ∼ 6 의 고리형 알킬기인 것이 보다 바람직하고, Y 가, 탄소수 1 ∼ 3 의 직사슬 알킬기인 것이 더욱 바람직하다. 그 중에서도, 일반식 (III-A) ∼ (III-E) 로 나타내는 화합물로서는, Y 가 메틸기인 것, 즉, 할로메틸, 황산디메틸, 탄산디메틸, 메틸메실레이트, 또는 메틸토실레이트가 특히 바람직하다. 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에서는, 반응을 플로우 리엑터 내에서 실시하기 때문에, 합성 산물이, 저비점이므로 일반적으로 폭발성이나 독성이 있다고 일컬어지고 있는 탄소수 6 이하의 저급 알킬아지드인 경우라도, 안전하게 또한 효율적으로, 용액의 상태로 아지드 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서 사용되는 치환기 Y 도입제로서는, 일반식 (III-A) 로 나타내는 화합물 (할로겐화물), 일반식 (III-B) 로 나타내는 화합물 (황산에스테르), 일반식 (III-C) 로 나타내는 화합물 (탄산에스테르), 일반식 (III-D) 로 나타내는 화합물 (메실레이트) 또는 일반식 (III-E) 로 나타내는 화합물 (토실레이트) 중, 어느 것이어도 되지만, 일반식 (III-A) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (III-B) 로 나타내는 화합물인 것이 바람직하다.
[일반식 (II) 로 나타내는 아지화물］
일반식 (II) 중, M 은, 알칼리 금속 원자 또는 알칼리 토금속 원자를 나타낸다. 알칼리 금속 원자로서는, 나트륨, 칼륨, 리튬 등이, 알칼리 토금속 원자로서는, 마그네슘, 칼슘 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, M 으로서는, 나트륨 또는 칼륨이 바람직하고, 나트륨이 보다 바람직하다.
일반식 (II) 중, m 은, 1 또는 2 의 정수를 나타낸다. M 이 알칼리 금속 원자의 경우, m 은 1 이며, M 이 알칼리 토금속 원자의 경우, m 은 2 이다.
[플로우 리엑터］
본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서는, 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물 (이하, 간단히 「아지화물」 이라고 하는 경우가 있다.) 과 치환기 Y 도입제의 반응 용기로서 플로우 리엑터를 사용한다. 이 때문에, 아지드 화합물과 같은 분해성이 높은 화합물이 얻어지는 반응에 있어서도, 저온 환경하에서 비교적 안전하게 반응시킬 수 있다. 또한, 대기압 ∼ 10 MPa 의 압력하에서 반응을 실시함으로써, 합성된 아지드 화합물을, 용액 상태로 회수할 수 있다.
본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서 사용되는 플로우 리엑터는, 원료 도입구와 생성물 배출구와 이들을 연통하는 유로를 구비한다. 상기 원료 도입구로부터 원료를 공급하여, 상기 유로 내에 있어서의 반응에 의해 얻어진 생성물을 상기 생성물 배출구로부터 꺼낸다. 상기 유로는, 필요에 따라, 도입로와 믹서부와 리엑터부 (체류부) 중 적어도 일방을 구비하고 있어도 된다. 플로우 리엑터가 믹서부를 구비하는 경우, 유로 중, 원료 도입구와 믹서부를 연통하는 부분을 도입로라고 하고, 믹서부가 없는 경우, 원료 도입구와 리엑터부를 연통하는 유로 부분을 도입로라고 한다. 또, 원료 도입구는, 통상적으로, 원료가 충전된 용기에 접속되어 있다. 생성물 배출구에는, 필요에 따라, 생성물을 저장하기 위한 용기를 접속하여도 된다.
믹서부는 복수의 액체를 확산에 의해 혼합시키는 기능을 갖는 부위이며, 복수의 원료 도입구로부터 공급된 용액은, 믹서부에서 합류된다. 또, 리엑터부는, 복수의 원료 화합물 (본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서는, 아지화물과 치환기 Y 도입제) 로부터 생성물 (본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서는, 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물) 을 합성하는 반응이 실시되는 부위이다. 믹서부와 리엑터부의 양방을 구비하는 경우, 원료 도입구측에 믹서부를 설치한다. 미리, 모든 원료 화합물을 혼합한 반응 용액을 하나의 원료 도입구로부터 공급하는 경우, 믹서부는 없어도 된다. 또, 생성물을 합성하는 반응에 필요로 하는 시간이 짧아, 믹서부를 통과하기까지 반응이 완료될 수 있는 경우에는, 상기 믹서부는 리엑터부를 겸하는 것으로 하여, 별개로 리엑터부를 설치할 필요는 없다.
플로우 리엑터가 복수의 원료 도입구 및 도입로를 구비하는 경우, 상기 플로우 리엑터의 유로의 상류측은, 도입로의 수에 따라 분기된 구성을 가지고 있고, 또한 적어도 하나의 믹서부를 구비한다. 원료 도입구 및 도입로의 수로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적절히 선택할 수 있다. 3 이상의 원료 도입구 및 도입로를 갖는 경우, 모든 도입로로부터 공급된 액체를 하나의 믹서부에서 합류시키는 구성이어도 되고, 2 개 이상의 믹서부에 의해, 단계적으로 합류시켜도 된다. 예를 들어, 2 개의 도입로로부터 공급된 액체를 제 1 믹서부에서 합류시킨 후, 상기 믹서부로부터 배출된 혼합액과 남는 도입로로부터 도입된 액체를 제 2 믹서부에서 합류시킬 수 있다.
또한, 원료의 일부를, 미리 플로우 리엑터의 유로 내 (예를 들어, 믹서부) 에 주입해 두고, 나머지 원료를 하나 또는 복수의 원료 도입구로부터 각각 공급하여도 된다.
상기 플로우 리엑터의 재질로서는, 특별히 제한은 없고, 내열성, 내압성, 내용제성, 및 가공 용이성 등의 요구에 따라, 적절히 선택할 수 있다. 상기 재질로서는, 예를 들어, 스테인리스강, 티탄, 구리, 니켈, 알루미늄, 실리콘, 및 테플론 (등록상표), PFA (퍼플로로알콕시 수지) 등의 불소 수지, TFAA (트리플루오로아세트아미드), PEEK (폴리에테르에테르케톤 수지) 등을 들 수 있다.
또, 재질은, 전체 유로에 있어서 실질적으로 동일하여도 되고, 도입로, 믹서부, 리엑터부의 각각에서 상이하여도 된다.
유로의 단면 형상은 특별히 한정되는 것이 아니고, 정방형, 직방형을 포함하는 직사각형, 삼각형, 오각형 등을 포함하는 다각형상, 별 형상, 반원 형상, 타원상을 포함하는 원형상 등이어도 된다. 유로의 단면 형상은 일정할 필요는 없다. 또한, 「유로의 단면」 이란, 유로의 반응 용액 등의 흐름 방향에 대하여 수직 방향의 단면을 의미하고, 「단면적」 은 상기 단면의 면적을 의미한다.
유로의 단면적이나 유로 길이는, 특별히 한정되지 않고, 반응 용액의 점도나 유속, 반응 온도, 반응 시간 등을 고려하여 적절히 조제된다. 유로의 단면적이 너무 작으면, 압력 손실이 높아져, 원료를 공급하여, 반응 용액을 흘리는 것이 곤란해진다. 반대로 너무 크면, 열교환 효율이 저하되고, 온도 분포 등이 생기게 되어 플로우 리엑터의 특장이 감소된다. 유로의 단면적은, 전체 유로에 있어서 실질적으로 동일 면적이어도 되고, 도입로, 믹서부, 리엑터부의 각각에서 단면적이 상이하여도 된다. 상기 플로우 리엑터가 복수의 도입로를 갖는 경우에는, 각각의 도입로의 단면적은 서로 상이하여도 되고, 동일하여도 된다.
믹서부는, 복수의 액체를 확산에 의해 혼합시키는 기능, 및, 반응열을 제열(除熱)하는 기능을 갖는다.
믹서부 내에 있어서의 액체의 혼합 방식으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 층류에 의한 혼합, 난류에 의한 혼합을 들 수 있다.
믹서부로서는, 복수의 액체를 혼합 가능한 구조를 구비하는 한, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 티즈관, 마이크로 믹서, 분기된 튜브 등을 들 수 있다. 믹서부의 형상으로서는, 도입로의 수가 2 개인 경우에는, 예를 들어 T 자형이나 Y 자형을 사용할 수 있고, 도입로의 수가 3 개인 경우에는, 예를 들어 십자형을 사용할 수 있다.
믹서부의 단면적은, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 제한은 없고, 혼합 방식 등을 고려하여 적절히 조정할 수 있다. 복수의 액체를 확산에 의해 혼합시키는 기능, 및, 반응열을 제열하는 기능 모두 양호하게 발휘할 수 있는 점에서, 믹서부는, 단면 형상이 원형상인 경우, 내경이 약 10 ㎛ ∼ 약 5 cm 인 것이 바람직하다. 또, 믹서부의 단면적은, 도입로 등의 다른 부분과 동일하여도 되지만, 혼합 효율의 점에서, 도입로보다 큰 편이 바람직하다.
믹서부의 유로 길이는, 특별히 제한은 없고, 혼합 방식, 각 도입로로부터 공급되는 액의 종류나 양, 리엑터부의 유무 등을 고려하여 적절히 조정할 수 있다. 예를 들어, 단면 형상이 원형상인 경우, 내경이 약 10 ㎛ ∼ 약 5 cm 이며, 유로 길이를 10 cm ∼ 50 m 로 할 수 있다.
믹서부의 유로 길이는, 복수의 도입로로부터 도입된 액체가 확산에 의해 혼합되기 때문에 충분한 길이가 있는 것이 바람직하지만, 별도 리엑터부를 설치하는 경우에는, 유로 길이는 보다 짧아도 된다. 한편, 별도 리엑터부를 설치하지 않고, 믹서부를 통과한 시점에서 반응이 완료되어 생성물이 얻어지도록 하는 경우에는, 믹서부의 유로 길이는, 최적 반응 시간을 고려하여 적절히 조정하는 것이 바람직하다.
리엑터부는, 유로의 길이를 조절하여, 반응을 실시하기 위한 필요한 시간을 정밀하게 제어 (체류 시간 제어) 하기 위한 부위이다. 플로우 리엑터에 있어서는, 반응 시간은, 모든 원료가 혼합된 반응 용액의 유로 내의 체류 시간에 상당한다. 상기 체류 시간은 유로 길이에 비례하기 때문에, 유로 길이를 조절함으로써, 반응 시간이 조절된다.
리엑터부의 유로의 단면적, 내경, 외경, 유로 길이, 재질 등의 구성은, 원하는 반응에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 리엑터부의 재질로서는, 특별히 제한은 없고, 상기 플로우 리엑터의 재질로서 예시한 것을, 바람직하게 이용할 수 있다.
믹서부, 도입로 및 리엑터부는, 필요에 따라 각각 서로 접속하는 접속 수단을 구비한다. 상기 접속 수단에 있어서의 접속 방식으로서는, 특별히 제한은 없고, 공지된 튜브 접속 방식 중에서 목적에 따라 적절히 선택할 수 있고, 예를 들어, 나사식, 유니온식, 맞대기 용접식, 슬립온 용접식, 소켓 용접식, 플랜지식, 크러치식, 플레어식, 메카니컬식 등을 들 수 있다.
도입로, 믹서부, 리엑터부 이외의 구성으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적절히 선택할 수 있다. 상기 구성으로서는, 예를 들어, 송액에 사용하는 펌프, 온도 조정 수단, 반응 촉진 수단, 센서, 압력 조정 밸브, 제조된 화합물을 저장하기 위한 탱크 등을 들 수 있다.
상기 펌프로서는, 특별히 제한은 없고, 공업적으로 사용될 수 있는 것에서 적절히 선택할 수 있다. 그 중에서도, 송액 시에 맥동을 발생하지 않는 것이 바람직하고, 예를 들어, 플런저 펌프, 기어 펌프, 로터리 펌프, 다이어프램 펌프 등을 들 수 있다.
상기 온도 조정 수단으로서는, 특별히 제한은 없고, 반응 온도에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 항온조, 순환 써큐레이터, 열교환기 등을 들 수 있다.
[아지화나트륨과 치환기 Y 도입제의 반응 조건］
플로우 리엑터 내에 있어서의, 적어도 아지화물과 치환기 Y 도입제의 양방을 포함하고, 아지드 화합물의 합성 반응이 일어나는 반응 용액의 반응 용매는, 아지화물과 치환기 Y 도입제의 양방이 용해되고, 또한 상기 반응에 불활성이면, 특별히 한정되는 것은 아니다. 상기 용매로서는, 예를 들어, 물 ； 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소계 용매 ； 아세토니트릴, 프로피온니트릴 등의 니트릴계 용매 ； 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 등의 아미드계 용매 ； 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매 ； 및 이들의 혼합 용매 ； 등을 들 수 있다.
본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서는, 아지화물의 용해성이 양호한 점에서, 물, 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매인 것이 바람직하고, 물과, 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물이 용해 가능한 유기 용매의 혼합 용매인 것이 보다 바람직하다. 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물을 일반식 (II) 로 나타내는 미반응의 아지화물로부터 분리하여 회수하는 경우에는, 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물이 용해 가능하고, 또한 물과 상분리 가능한 유기 용매와 물의 혼합 용매를 반응 용매로서 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우에는, 합성에 의해 얻어진 아지드 화합물은 주로 유기 용매층에 포함되고, 일반식 (II) 로 나타내는 미반응의 아지화물이나 염 등의 부생성물은 주로 수층에 포함된다. 이 때문에, 반응 종료 후의 반응 용액으로부터 유기 용매층을 수층으로부터 분리하여 회수함으로써, 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물을 효율적으로 회수할 수 있다. 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물이 용해 가능한 유기 용매로서는, 예를 들어, 탄화수소계 용매가 바람직하고, 방향족 탄화수소계 용매가 보다 바람직하고, 톨루엔, 벤젠, 또는 자일렌이 더욱 바람직하고, 톨루엔이 특히 바람직하다.
또, 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서는, 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응 용액 중에 염기가 존재하고 있는 것에 의해, 아지화물로부터의 아지화수소의 발생을 억제할 수 있다. 상기 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 ； 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7,1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 등의 유기 염기 ； 등을 들 수 있다. 이들의 염기는 1 종 단독으로, 혹은 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 그 중에서도, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 사용하는 것이 바람직하다.
또, 반응 용매로서 물과 유기 용매의 혼합 용매를 사용하는 경우에는, 반응 용액은, 추가로 상간 이동 촉매를 함유하고 있어도 된다. 상간 이동 촉매란, 물에 불용의 유기 화합물과 유기 용매에 불용의 시약을 반응시키기 위해서 사용되는 소량의 시약을 말한다. 상간 이동 촉매로서는, 아지화물과 치환기 Y 도입제의 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되는 것이 아니고, 공지물 중에서, 반응 용액에 사용하는 유기 용매의 종류나 조합 등을 고려하여 적절히 선택해서 사용할 수 있다. 상간 이동 촉매로서는, 예를 들어, 테트라메틸암모늄클로라이드, 테트라에틸암모늄클로라이드, 테트라프로필암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄클로라이드 (TBAC) 등의 테트라알킬암모늄클로라이드 ； 테트라메틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 테트라프로필암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄브로마이드 등의 테트라알킬암모늄브로마이드 ； 벤질트리메틸암모늄클로라이드, 벤질트리메틸암모늄브로마이드, 벤질-트리-n-부틸암모늄클로라이드 (BTBAC), 벤질-트리-n-부틸암모늄브로마이드 등의 벤질트리알킬암모늄할라이드 등의 4 급 암모늄염을 들 수 있다. 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서는, BTBAC 를 상간 이동 촉매로서 사용하는 것이 바람직하다.
플로우 리엑터 내에 있어서의, 적어도 아지화물과 치환기 Y 도입제의 양방을 함유하고, 아지드 화합물의 합성 반응이 일어나는 반응 용액 중에 있어서의 아지화물과 치환기 Y 도입제의 함유량비는, 목적의 반응이 진행될 수 있는 비이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 상기 반응 용액 중에는, 아지화물에 대하여 충분량의 치환기 Y 도입제가 함유되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서는, 미리 아지화물과 치환기 Y 도입제를 함유하는 모든 원료를 혼합한 반응 용액을 조제하여, 이것을 플로우 리엑터에 공급하고, 상기 플로우 리엑터의 리엑터부 내에 있어서 반응시켜, 아지드 화합물을 합성시켜도 되고, 아지화물을 함유하는 용액과, 치환기 Y 도입제를 함유하는 용액을 각각 다른 원료 도입구로부터 공급하여, 믹서부에서 합류시켜 반응 용액을 조제하여도 된다. 안전성의 점에서는, 아지화물을 함유하는 용액과, 치환기 Y 도입제를 함유하는 용액을 별개로 플로우 리엑터 내에 도입하는 방법이 바람직하다.
각각 독립적으로 플로우 리엑터에 공급되는 아지화물을 함유하는 용액과 치환기 Y 도입제를 함유하는 용액이란, 동종의 용매에 의해 조제된 용액이어도 되고, 종류가 상이한 용매에 의해 조제되어 있어도 된다. 예를 들어, 아지화물을 함유하는 용액의 용매로서는, 물, 또는 아지화물과 반응하지 않는 유기 용매와 물의 혼합 용매가 바람직하고, 물이 보다 바람직하다. 한편, 치환기 Y 도입제를 함유하는 용액의 용매로서는, 물, 유기 용매, 물과 유기 용매의 혼합 용매 중 어느 것이어도 되지만, 반응에 불활성인 유기 용매가 바람직하다. 또, 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 경우에는, 염기는, 아지화물을 함유하는 용액에 첨가해 두는 것이 바람직하다. 그 중에서도, 아지화물과 염기를 함유하는 수용액과, 치환기 Y 도입제를 유기 용매로 희석한 용액을 별개로 공급하여, 믹서부에서 합류시키는 것이 바람직하다. 상기 양태에 있어서 추가로 상간 이동 용매를 사용하는 경우에는, 상간 이동 용매는, 아지화물을 함유하는 수용액과 치환기 Y 도입제를 함유하는 용액 중 어느 것에 첨가하여도 된다. 그 외에, 미리 믹서부에 염기를 함유하는 용액을 수용해 두고, 아지화물 수용액과 치환기 Y 도입제를 유기 용매로 희석한 용액을, 각각 다른 원료 도입구로부터 공급하여, 믹서부에서 합류시켜 반응 용액을 조제하여도 된다.
플로우 리엑터 내의 반응 용액 (모든 원료가 혼합된 후의 용액) 의 반응 온도는, 합성된 아지드 화합물이 분해되는 위험성을 충분히 억제할 수 있는 온도이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 안전성의 점에서, 비교적 저온인 편이 바람직하다. 이 때문에, 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서는, 반응 온도는 20 ∼ 200 ℃ 가 바람직하고, 35 ∼ 80 ℃ 가 보다 바람직하다.
본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서는, 플로우 리엑터 내에서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물이 얻어진다. 반응 후의 용액에 혼입되어 있는 미량의 아지화수소 또는 아지화나트륨을 제거하기 위해, 반응 후에 얻어진 아지드 화합물을 중성 ∼ 알칼리성의 물로 세정하여도 된다.
본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서는, 플로우 리엑터 내에서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물이 얻어진다. 얻어진 아지드 화합물을 다른 화학 반응의 원료로서 사용하는 경우, 상기 플로우 리엑터로부터 회수하지 않고, 그대로 연속해서 반응을 실시할 수 있다. 즉, 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법과, 아지드 화합물을 원료로 하는 그 후의 반응을, 하나의 플로우 리엑터 (전체적으로, 적어도 하나의 원료 도입구와 생성물 배출구를 가지며, 이들이 연통하는 유로에 의해 결합되어 있는 장치) 로 실시할 수 있다. 플로우 리엑터 내에서는 압력 조정이 용이하기 때문에, 합성된 아지드 화합물이 저비점의 화합물인 경우라도, 용액의 상태로 다음의 반응 공정에 제공할 수 있다. 합성된 아지드 화합물을 외부에 꺼내지 않고 그대로 하나의 플로우 리엑터 내에서 연속해서 반응을 실시함으로써, 아지드 화합물을 사용한 반응을 보다 안전하게 실시할 수 있다.
＜1H-테트라졸 유도체의 제조 방법＞
본 발명의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법은, 하나의 플로우 리엑터 내에서, 아지화물과 치환기 Y 도입제로부터 아지드 화합물을 합성한 후, 추가로 시아니드 화합물을 반응시켜 1H-테트라졸 유도체를 제조하는 방법이다. 중간 생성물인 아지드 화합물을 외부에 꺼내지 않고, 유로가 연통되어 있는 하나의 플로우 리엑터 내에서 연속해서 반응을 실시하기 때문에, 공업적으로도 안전하게 목적으로 하는 1H-테트라졸 유도체를 제조할 수 있다.
구체적으로는, 본 발명의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법은, 상기 치환기 Y 도입제와 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물을, 플로우 리엑터 내 중의 제 1 리엑터부 내의 용액 중에서 반응시켜, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물을 제조한 후, 상기 아지드 화합물을 함유하는 용액과 하기 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물을 함유하는 용액을, 상기 플로우 리엑터 중의 제 2 믹서부 내에서 혼합하여 반응시켜, 하기 일반식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 11]
Figure pct00011
(일반식 (IV) 중, Z 는, -CO-, -SO2-, 또는 -CRaRb- (식 중, Ra 및 Rb 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬기, 또는 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.) 를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고, q 는 0 또는 1 을 나타내고, r 은 0 또는 1 을 나타내고, R1 은, q 가 0 인 경우에 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고, q 가 1 인 경우에 알킬렌기를 나타내고, R2 는, 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다. 단, p 가 0 인 경우, q 는 1 이며, r 이 0 인 경우, q 는 1 이다.)
[화학식 12]
Figure pct00012
(일반식 (V) 중, Y, Z, R1, R2, p, q, 및 r 은 상기와 동일하다.)
본 발명의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법 중, 아지드 화합물을 합성하기까지의 공정은, 상기의 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법과 동일하게 하여 실시된다. 이어서, 얻어진 아지드 화합물에 시아니드 화합물을 합류시킴으로써, 이하의 반응을 실시한다.
[화학식 13]
Figure pct00013
본 발명의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법에 있어서는, 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물의 시아니드기에, 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물의 아지드기를 부가하여 고리화시킨다. 이로써, 테트라졸 골격을 갖는 화합물에 치환기를 도입하는 합성 방법에 비해, 1 위치와 5 위치에 치환기가 도입된 1H-테트라졸 유도체를 선택적 또한 효율적으로 제조할 수 있다. 또, 아지드 화합물과 시아니드 화합물을 플로우 리엑터 내에서 반응시킴으로써, 효율적으로 또한 단시간에 목적으로 하는 1H-테트라졸 유도체를 제조할 수 있다.
[일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물］
일반식 (IV) 중, Z 는, -CO-, -SO2-, 또는 -CRaRb- 를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고, q 는 0 또는 1 을 나타내고, r 은 0 또는 1 을 나타내고, R1 은, q 가 0 인 경우에 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고, q 가 1 인 경우에 알킬렌기를 나타내고, R2 는, 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다. 단, p 가 0 인 경우, q 는 1 이며, r 이 0 인 경우, q 는 1 이다. Ra 및 Rb 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬기, 또는 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.
일반식 (IV) 중, Z 는, -CO- (카르보닐기), -SO2- (술포닐기), 또는 -CRaRb- (식 중, Ra 및 Rb 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬기, 또는 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.) 를 나타내고, r 은 0 또는 1 을 나타낸다. 단, r 이 0 인 경우, q 는 반드시 1 이다. Z 중의 Ra 또는 Rb 가 알킬기인 경우, 상기 알킬기로서는, 상기 일반식 (I) 중의 Y 로 예시된 알킬기와 동일한 것을 들 수 있다. 또, Z 중의 Ra 또는 Rb 가 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기의 경우, 상기 아릴기로서는, 상기 일반식 (I) 중의 Y 로 예시된 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기와 동일한 것을 들 수 있다.
일반식 (IV) 중의 Z 가 -CRaRb- 인 경우, 구체적으로는, Ra 및 Rb 가 모두 수소 원자인 메틸렌기 (-CH2-), Ra 및 Rb 중 어느 일방이 수소 원자이며, 타방이 알킬기인 기, Ra 및 Rb 중 어느 일방이 수소 원자이며, 타방이 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기인 기, Ra 및 Rb 가 서로 독립적으로, 알킬기, 또는 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기인 기를 들 수 있다. 일반식 (IV) 중의 Z 로서는, 구체적으로는, 하기의 2 가 기를 들 수 있다.
[화학식 14]
Figure pct00014
일반식 (IV) 중의 Z 로서는, -CRaRb- 보다, -CO- 또는 -SO2- 가 바람직하다. 시아노기가 직접 알킬기나 알킬아릴기와 결합한 알킬니트릴이나 벤질시아니드 유도체와 비교해서, 시아노기와 알킬기 등을 카르보닐기 또는 술포닐기를 개재하여 결합시킨 시아니드 유도체를 원료로 함으로써, 효율적으로 반응이 진행된다.
또, 일반적으로, 시아노기에 인접하는 기가 카르보닐기인 시아니드 유도체의 쪽이, 시아노기에 인접하는 기가 술포닐기인 시아니드 유도체보다 반응성이 낮은 경향이 있다. 본 발명의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법에서는, 반응을 플로우 리엑터 내에서 실시하기 때문에, 시아노기에 인접하는 기가 카르보닐기인 시아니드 유도체를 원료로 한 경우이어도, 충분히 높은 반응 효율로, 또한 보다 단시간에 1H-테트라졸 유도체를 제조할 수 있다.
일반식 (IV) 중, q 가 0 인 경우, R1 은 알킬기 또는 수소 원자이다. 상기 알킬기로서는, 상기 일반식 (I) 중의 Y 로 예시된 것과 동일한 것을 들 수 있다. 일반식 (IV) 중의 R1 로서는, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬기, 탄소수 3 ∼ 8 의 분기 사슬 알킬기, 또는 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 알킬기인 것이 바람직하다.
일반식 (IV) 중, q 가 1 인 경우, R1 은 알킬렌기이다. 상기 알킬렌기로서는, 직사슬 알킬렌기이어도 되고, 분기 사슬 알킬렌기이어도 되고, 고리형 알킬렌기이어도 된다. 상기 알킬렌기로서는, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 알킬렌기, 탄소수 3 ∼ 8 의 분기 사슬 알킬렌기, 또는 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 알킬렌기인 것이 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 알킬렌기, 탄소수 3 ∼ 6 의 분기 사슬 알킬렌기, 또는 탄소수 3 ∼ 6 의 고리형 알킬렌기인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 메틸렌기, 에틸렌기, n-프로필렌기, i-프로필렌기, n-부틸렌기, i-부틸렌기, n-펜틸렌기, n-헥실렌기, 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기 등을 들 수 있다. 그 중에서도, q 가 1 인 경우의 일반식 (IV) 중의 R1 로서는, 탄소수 1 ∼ 3 의 직사슬 알킬렌기, 또는 탄소수 3 의 분기 사슬 알킬렌기인 것이 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 3 의 직사슬 알킬렌기인 것이 보다 바람직하고, 메틸렌기가 더욱 바람직하다.
일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물로서는, [―(R1)p―(R2)q］는 전자 흡인성이 높은 기인 것이, 반응 수율을 높일 수 있는 점에서 바람직하다. 이 때문에, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 중, r 이 0 인 화합물과 r 이 1 인 화합물 중 어느 것에 있어서도, p 가 1 이며, 또한 q 가 0 인 화합물보다, p 가 0 또는 1 이며, 또한 q 가 1 인 화합물이 바람직하고, p 가 0 이며, 또한 q 가 1 인 화합물이 보다 바람직하다.
일반식 (IV) 중, R2 는, 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고, q 는, 0 또는 1 을 나타낸다. 단, p 가 0 인 경우, q 는 1 이다. 상기 아릴기로서는, 단고리이어도 되고, 다고리이어도 된다. 또한, 다고리 아릴기는, 적어도 하나의 고리가 방향 고리이면, 나머지 고리가 포화 고리, 불포화 고리 또는 방향 고리 중 어느 것이어도 된다. 일반식 (IV) 중의 R2 가 치환기를 갖는 아릴기의 경우, 상기 치환기로서는, 화학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 구체적으로는 후기의 (1) ∼ (85) 에 예시된 치환기를 들 수 있다.
일반식 (IV) 중의 R2 로서는, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기가 바람직하고, 페닐기가 보다 바람직하다. 구체적으로는, R2 로서는, 하기 일반식 (s1) 로 나타내는 기인 것이 특히 바람직하다.
[화학식 15]
Figure pct00015
(일반식 (s1) 중, A 는, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬술포닐기, 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기, 시아노기, 또는 니트로기를 나타내고, n 은, 0 ∼ 5 중 어느 한 정수를 나타낸다. n 이 2 이상일 때, A 끼리는 서로 동일하거나, 상이하여도 된다. * 는, 일반식 (IV) 에 있어서, p 가 1 인 경우에는 R1 에 결합하고, p 가 0 이며, 또한 r 이 1 인 경우에는 Z 에 결합하고, p 및 r 이 0 인 경우에는 시아니드기의 탄소 원자에 결합한다.)
일반식 (s1) 중, n 은 0 ∼ 5 중 어느 한 정수, 바람직하게는 0 ∼ 3 중 어느 한 정수, 보다 바람직하게는 0 이다. 또한, n 이 2 이상일 때, A 끼리는 서로 동일하거나, 상이하여도 된다.
일반식 (s1) 중, A 는, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬술포닐기, 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기, 시아노기, 또는 니트로기를 나타낸다.
할로겐 원자로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 들 수 있다.
알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 알킬기를 구성하는 탄소의 수는 1 ∼ 8 이 바람직하다.
할로알킬기로서는, 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 3,3,3,2,2-펜타플루오로프로필기, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에틸기 등을 들 수 있다.
할로알킬기를 구성하는 탄소의 수는 1 ∼ 8 이 바람직하다.
알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, n-헥실옥시기 등을 들 수 있다. 알콕시기를 구성하는 탄소의 수는 1 ∼ 8 이 바람직하다.
할로알콕시기로서는, 2-클로로-n-프로폭시기, 2,3-디클로로부톡시기, 트리플루오로메톡시기 등을 들 수 있다. 할로알콕시기를 구성하는 탄소의 수는 1 ∼ 8 이 바람직하다.
알킬술포닐기로서는, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, i-프로필술포닐기, t-부틸술포닐기 등을 들 수 있다. 알킬술포닐기를 구성하는 탄소의 수는 1 ∼ 8 이 바람직하다.
아릴기는, 단고리 또는 다고리의 아릴기를 의미한다. 또한, 다고리 아릴기는, 적어도 하나의 고리가 방향 고리이면, 나머지 고리가 포화 고리, 불포화 고리 또는 방향 고리 중 어느 것이어도 된다. 아릴기 중, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기가 바람직하다.
무치환의 아릴기로서 구체적으로는, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아줄레닐기, 인다닐기, 테트라리닐기 등을 들 수 있다.
치환기를 갖는 아릴기에 있어서의 「치환기」 는, 화학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 하기에 예시하는 치환기를 들 수 있다.
(1) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 ； (2) 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 알킬기 ； (3) 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등의 시클로알킬기 ； (4) 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기 등의 알콕시기 ； (5) 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기 등의 알케닐기 ；
(6) 2-시클로프로페닐기, 2-시클로펜테닐기, 3-시클로헥세닐기, 4-시클로옥테닐기 등의 시클로알케닐기 ； (7) 비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 2-부테닐옥시기 등의 알케닐옥시기 ； (8) 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 2-메틸-3-부티닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 1-메틸-2-부티닐기, 2-메틸-3-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,1-디메틸-2-부티닐기 등의 알키닐기 ； (9) 에티닐옥시기, 프로파르길옥시기 등의 알키닐옥시기 ； (10) 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등의 아릴기 ；
(11) 페녹시기, 1-나프톡시기 등의 아릴옥시기 ； (12) 벤질기, 페네틸기 등의 아르알킬기 ； (13) 벤질옥시기, 페네틸옥시기 등의 아르알킬옥시기 ； (14) 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 벤조일기, 시클로헥실카르보닐기, 프탈로일기 등의 아실기 ； (15) 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기 ； (16) 카르복실기 ； (17) 수산기 ； (18) 클로로메틸기, 클로로에틸기, 1,2-디클로로-n-프로필기, 1-플루오로-n-부틸기, 퍼플루오로-n-펜틸기 등의 할로알킬기 ； (19) 2-클로로-n-프로폭시기, 2,3-디클로로부톡시기, 트리플루오로메톡시기 등의 할로알콕시기 ； (20) 2-클로로-1-프로페닐기, 2-플루오로-1-부테닐기 등의 할로알케닐기 ； (21) 4,4-디클로로-1-부티닐기, 4-플루오로-1-펜티닐기, 5-브로모-2-펜티닐기 등의 할로알키닐기 ；
(22) 2-클로로-1-프로페닐옥시기, 3-브로모-2-부테닐옥시기 등의 할로알케닐옥시기 ； (23) 3-클로로-프로파르길기, 3-요오드-프로파르길기 등의 할로알키닐기 ； (24) 3-클로로-프로파르길옥시기, 3-요오드-프로파르길옥시기 등의 할로알키닐옥시기 ； (25) 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기 등의 할로아릴기 ； (26) 4-플루오로페녹시기, 4-클로로-1-나프톡시기 등의 할로아릴옥시기 ； (27) 클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 4-클로로벤조일기 등의 할로겐 치환 아실기 ； (28) 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 2-에톡시에틸기 등의 알콕시알킬기 ； (29) 메톡시메톡시기, 에톡시메톡시기, 1-에톡시에톡시기, 2-에톡시에톡시기 등의 알콕시알콕시기 ； (30) 시아노기 ；
(31) 이소시아노기 ； (32) 니트로기 ； (33) 이소시아나토기 ； (34) 시아나토기 ； (35) 아미노기 (NH2 기) ； (36) 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등의 알킬아미노기 ； (37) 아닐리노기, 나프틸아미노기, 엔트라닐아미노기 등의 아릴아미노기 ； (38) 벤질아미노기, 페네틸아미노기 등의 아르알킬아미노기 ； (39) 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, n-프로필술포닐아미노기, i-프로필술포닐아미노기, n-부틸술포닐아미노기 등의 알킬술포닐아미노기 ； (40) 페닐술포닐아미노기 등의 아릴술포닐아미노기 ；
(41) 피라지닐술포닐아미노기 등의 헤테로 아릴술포닐아미노기 ； (42) 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로파노일아미노기, 부티릴아미노기, i-프로필카르보닐아미노기, 벤조일아미노기 등의 아실아미노기 ； (43) 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기 등의 알콕시카르보닐아미노기 ； (44) 플루오로메틸술포닐아미노기, 클로로메틸술포닐아미노기, 브로모메틸술포닐아미노기, 디플루오로메틸술포닐아미노기, 디클로로메틸술포닐아미노기, 1,1-디플루오로에틸술포닐아미노기, 트리플루오로메틸술포닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐아미노기, 펜타플루오로에틸술포닐아미노기 등의 할로알킬술포닐아미노기 ； (45) 비스(메틸술포닐)아미노기, 비스(에틸술포닐)아미노기, (에틸술포닐)(메틸술포닐)아미노기, 비스(n-프로필술포닐)아미노기, 비스(i-프로필술포닐)아미노기, 비스(n-부틸술포닐)아미노기, 비스(t-부틸술포닐)아미노기 등의 비스(알킬술포닐)아미노기 ；
(46) 비스(플루오로메틸술포닐)아미노기, 비스(클로로메틸술포닐)아미노기, 비스(브로모메틸술포닐)아미노기, 비스(디클로로메틸술포닐)아미노기, 비스(1,1-디플루오로에틸술포닐)아미노기, 비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노기, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸술포닐)아미노기, 비스(펜타플루오로에틸술포닐)아미노기 등의 비스(할로알킬술포닐)아미노기 ； (47) 히드라지노기, N'-페닐히드라지노기, N'-메톡시카르보닐히드라지노기, N'-아세틸히드라지노기, N'-메틸히드라지노기 등의 무치환의 혹은 치환기를 갖는 히드라지노기 ； (48) 아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기, 페닐아미노카르보닐기, N-페닐-N-메틸아미노카르보닐기 등의 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아미노카르보닐기 ； (49) 히드라지노카르보닐기, N'-메틸히드라지노카르보닐기, N'-페닐히드라지노카르보닐기 등의 무치환의 혹은 치환기를 갖는 히드라지노카르보닐기 ； (50) N-메틸이미노메틸기, 1-N-페닐이미노에틸기, N-하이드록시이미노메틸기, N-메톡시이미노메틸기 등의 무치환의 혹은 치환기를 갖는 이미노알킬기 ；
(51) 티올기 ； (52) 이소티오시아나토기 ； (53) 티오시아나토기 ； (54) 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, s-부틸티오기, t-부틸티오기 등의 알킬티오기 ； (55) 비닐티오기, 알릴티오기 등의 알케닐티오기 ； (56) 에티닐티오기, 프로파르길티오기 등의 알키닐티오기 ； (57) 페닐티오기, 나프틸티오기 등의 아릴티오기 ； (58) 2-피리딜티오기, 3-피리다질티오기 등의 헤테로 아릴티오기 ； (59) 벤질티오기, 페네틸티오기 등의 아르알킬티오기 ； (60) 2-피리딜메틸티오기, 2-푸릴메틸티오기 등의 헤테로 아릴알킬티오기 ； (61) 메틸티오카르보닐기, 에틸티오카르보닐기, n-프로필티오카르보닐기, i-프로필티오카르보닐기, n-부틸티오카르보닐기, i-부틸티오카르보닐기, s-부틸티오카르보닐기, t-부틸티오카르보닐기 등의 알킬티오카르보닐기 ；
(62) 메틸티오메틸기, 1-메틸티오에틸기 등의 알킬티오알킬기 ； (63) 페닐티오메틸기, 1-페닐티오에틸기 등의 아릴티오알킬기 ； (64) 메틸티오메톡시기, 1-메틸티오에톡시기 등의 알킬티오알콕시기 ； (65) 페닐티오메톡시기, 1-페닐티오에톡시기 등의 아릴티오알콕시기 ； (66) 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, t-부틸술피닐기 등의 알킬술피닐기 ； (67) 알릴술피닐기 등의 알케닐술피닐기 ； (68) 프로파르길술피닐기 등의 알키닐술피닐기 ； (69) 페닐술피닐기 등의 아릴술피닐기 ； (70) 2-피리딜술피닐기, 3-피리딜술피닐기 등의 헤테로 아릴술피닐기 ； (71) 벤질술피닐기, 페네틸술피닐기 등의 아르알킬술피닐기 ； (72) 2-피리딜메틸술피닐기, 3-피리딜메틸술피닐기 등의 헤테로 아릴알킬술피닐기 ；
(73) 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, t-부틸술포닐기 등의 알킬술포닐기 ； (74) 알릴술포닐기 등의 알케닐술포닐기 ； (75) 프로파르길술포닐기 등의 알키닐술포닐기 ； (76) 페닐술포닐기 등의 아릴술포닐기 ； (77) 2-피리딜술포닐기, 3-피리딜술포닐기 등의 헤테로 아릴술포닐기 ； (78) 벤질술포닐기, 페네틸술포닐기 등의 아르알킬술포닐기 ； (79) 2-피리딜메틸술포닐기, 3-피리딜메틸술포닐기 등의 헤테로 아릴알킬술포닐기 ； (80) 푸란-2-일기, 푸란-3-일기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피롤-2-일기, 피롤-3-일기, 옥사졸-2-일기, 옥사졸-4-일기, 옥사졸-5-일기, 티아졸-2-일기, 티아졸-4-일기, 티아졸-5-일기, 이소옥사졸-3-일기, 이소옥사졸-4-일기, 이소옥사졸-5-일기, 이소티아졸-3-일기, 이소티아졸-4-일기, 이소티아졸-5-일기, 이미다졸-2-일기, 이미다졸-4-일기, 이미다졸-5-일기, 피라졸-3-일기, 피라졸-4-일기, 피라졸-5-일기, 1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 1,3,4-티아디아졸-2-일기, 1,2,3-트리아졸-4-일기, 1,2,4-트리아졸-3-일기, 1,2,4-트리아졸-5-일기 등의 불포화 복소 5 원자 고리기 ；
(81) 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 5-클로로-3-피리딜기, 3-트리플루오로메틸-2-피리딜기, 피리다진-3-일기, 피리다진-4-일기, 피라진-2-일기, 피리미딘-5-일기, 1,3,5-트리아진-2-일기, 1,2,4-트리아진-3-일기 등의 불포화 복소 6 원자 고리기 ； (82) 테트라하이드로푸란-2-일기, 테트라하이드로피란-4-일기, 피페리딘-3-일기, 피롤리딘-2-일기, 모르폴리노기, 피페리디노기, N-메틸피페라지노기, 옥사졸린-2-일기 등의 포화 혹은 부분 불포화 복소 고리기 ； (83) 2-피리딜옥시기, 3-이소옥사졸릴옥시기 등의 복소 고리 옥시기 ； (84) 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸 등의 헤테로 아릴알킬기 ； (85) 2-피리딜메톡시기, 3-피리딜메톡시 등의 헤테로 아릴알콕시기.
이들 (1) ∼ (85) 에 예시된 치환기는, 그 중에 추가로 (1) ∼ (85) 에 예시된 치환기를 화학적으로 허용되는 범위에서 가질 수 있다.
치환기를 갖는 아릴기로서 구체적으로는, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,4-메틸렌디옥시페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 4-메톡시-1-나프틸기, 4-에톡시페닐기, 4-메틸페닐기 등을 들 수 있다.
일반식 (s1) 로서는, 이들 중에서도, n 이 0 ∼ 3 중 어느 한 정수이며, 또한 A 가 할로겐 원자, 알킬기, 또는 알콕시기인 것이 바람직하고, n 이 0 ∼ 3 중 어느 한 정수이며, 또한 A 가 할로겐 원자인 것이 보다 바람직하고, n 이 0 인 화합물이 더욱 바람직하다.
일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물로서는, r 이 0 또는 1 이며, p 가 0 또는 1 이며, R1 이 탄소수 1 ∼ 3 의 직사슬 알킬렌기 또는 탄소수 3 의 분기 사슬 알킬렌기이며, q 가 1 이며, R2 가 일반식 (s1) 로 나타내는 기인 화합물이 바람직하고, 하기 일반식 (IV-1) ∼ (IV-48) 로 나타내는 화합물인 것이 보다 바람직하고, 하기 일반식 (IV-1) ∼ (IV-32) 로 나타내는 화합물인 것이 더욱 바람직하고, 하기 일반식 (IV-1), (IV-9), (IV-17) 또는 (IV-25) 로 나타내는 화합물인 것이 더욱 바람직하고, 하기 일반식 (IV-1) 또는 (IV-9) 로 나타내는 화합물인 것이 보다 더 바람직하다. 일반식 (IV-1) ∼ (IV-48) 중, R1' 는 탄소수 1 ∼ 3 의 직사슬 알킬렌기 또는 탄소수 3 의 분기 사슬 알킬렌기를 나타내고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.
[화학식 16]
Figure pct00016
[화학식 17]
Figure pct00017
[화학식 18]
Figure pct00018
일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물은, 공지된 화합물로부터 공지된 화학 반응을 이용하여 합성할 수 있다. 예를 들어, 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물 중, Z 가 카르보닐기이며, p 가 0 이며, q 가 1 이며, r 이 0 또는 1 이며, R2 가 일반식 (s1) 로 나타내는 기인 화합물 (벤조일시아니드 유도체) 은, 벤조일할로리드 유도체와 시아니드 유도체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[아지드 화합물과 시아니드 화합물의 반응 조건］
플로우 리엑터 내에 있어서의 반응 중, 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물 (이하, 간단히 「아지드 화합물」 이라고 하는 경우가 있다.) 과 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물 (이하, 간단히 「시아니드 화합물」 이라고 하는 경우가 있다.) 을 반응시킬 때의 반응 용액의 용매는, 시아니드 화합물과 아지드 화합물의 양방이 용해되고, 또한 시아니드 화합물의 시아니드기에 대한 아지드 화합물의 부가 고리화 반응에 불활성이며, 비점이 반응 온도보다 충분히 높은 것이면, 특별히 한정되는 것은 아니다. 상기 용매로서는, 예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소계 용매 ； 아세토니트릴, 프로피온니트릴 등의 니트릴계 용매 ； 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 등의 아미드계 용매 ； 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매 ； 물 ； 및 이들의 혼합 용매 ； 등을 들 수 있다. 또, 이들의 유기 용매에, 아세트산 등의 산을 첨가한 것이어도 된다. 본 발명의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법에 있어서는, 탄화수소계 용매 또는 아미드계 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 톨루엔 또는 NMP 를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
플로우 리엑터 내에 있어서, 시아니드 화합물과 아지드 화합물을 반응시킬 때의 반응 용액 중의 시아니드 화합물과 아지드 화합물의 함유량비는, 목적으로 하는 반응이 진행될 수 있는 비이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 반응 용액에는, 시아니드 화합물에 대하여 충분량의 아지드 화합물이 함유되어 있는 것이 바람직하다. 예를 들어, 시아니드 화합물에 대하여, 아지드 화합물의 함유량은 1.4 배 몰량 이상이 바람직하고, 1.8 배 몰량 이상이 보다 바람직하고, 2 배 몰량 이상이 더욱 바람직하고, 3 배 몰량 이상이 보다 더 바람직하고, 4 배 몰량 이상이 특히 바람직하다.
시아니드 화합물과 아지드 화합물을 반응시킬 때의 반응 온도는, 아지드 화합물이 분해되는 위험성을 충분히 억제할 수 있는 온도이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 150 ∼ 250 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하고, 150 ∼ 220 ℃ 에서 실시하는 것이 보다 바람직하다.
[플로우 리엑터］
본 발명의 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법에 있어서 사용되는 플로우 리엑터는, 상기의 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법에 있어서 사용되는 플로우 리엑터 중, 아지드 화합물의 합성 반응을 실시한 리엑터부 (리엑터부가 생략되어 있는 경우에는, 아지화물을 함유하는 용액과, 치환기 Y 도입제를 함유하는 용액을 합류시키는 믹서부) 의 하류에, 시아니드 화합물을 함유하는 용액을 합류시키는 믹서부와, 필요에 따라 리엑터부를 갖는 장치이다.
구체적으로는, 제 1 믹서부와, 상기 제 1 믹서부와 적어도 2 개의 원료 도입구를 각각 연통시키는 도입로와, 상기 제 1 믹서부의 하류에 있는 제 1 리엑터부와, 상기 제 1 리엑터부와 그 하류에 있는 제 2 믹서부를 연통시키는 유로와, 상기 제 2 믹서부와 적어도 하나의 원료 도입구를 각각 연통시키는 도입로와, 상기 제 2 믹서부와 생성물 배출구를 연통시키는 유로를 구비하는 플로우 리엑터를 사용할 수 있다. 미리 조제된 아지화물과 치환기 Y 도입제를 함유하는 용액을 플로우 리엑터에 도입하는 경우에는, 제 1 믹서부가 생략된 플로우 리엑터를 사용할 수 있다. 또, 제 2 믹서부의 하류 (단, 생성물 배출구의 상류) 에는, 필요에 따라 리엑터부를 설치하여도 된다.
플로우 리엑터에, 치환기 Y 도입제를 함유하는 용액과 아지화물을 함유하는 용액을 각각 별개로 도입하는 경우에는, 구체적으로는, 이하와 같이 하여 반응을 실시한다. 먼저, 아지화물을 함유하는 용액과 치환기 Y 도입제를 함유하는 용액을, 각각 다른 원료 도입구로부터 공급하고, 제 1 믹서부에서 합류시킨 후, 얻어진 혼합액이 제 1 리엑터부에 도입된다. 상기 제 1 리엑터부 내에 있어서 (경우에 따라서는, 상기 제 1 믹서부 내에 있어서도) 양 화합물이 반응하여, 아지드 화합물이 합성된다. 또한, 제 1 믹서부 내에서만 충분히 합성 반응이 진행되는 경우에는, 제 1 믹서부는 제 1 리엑터부를 겸하는 것으로 하고, 제 1 리엑터부를 제 1 믹서부와 별개로 설치하지 않아도 된다. 제 1 리엑터부 (또는, 제 1 리엑터부를 겸하는 제 1 믹서부) 로부터 배출된 아지드 화합물을 함유하는 용액은, 제 2 믹서부에 도입되어, 다른 원료 도입구로부터 공급된 시아니드 화합물을 함유하는 용액과 합류시켜, 1H-테트라졸 유도체를 합성한다. 제 2 믹서부 (또는, 그 바로 아래에 있는 리엑터부) 로부터 배출된 1H-테트라졸 유도체를 함유하는 용액이, 생성물 배출구로부터 회수된다.
제 1 리엑터부 (또는, 제 1 리엑터부를 겸하는 제 1 믹서부) 와 제 2 믹서부의 사이에는, 수층과 유기 용매층을 분액하는 분액부를 설치하여도 된다. 예를 들어, 아지드 화합물의 합성 반응의 반응 용매가 물과 유기 용매의 혼합 용매인 경우, 제 2 믹서부에 도입하기 전에, 합성된 아지드 화합물을 함유하는 용액을 수층과 유기 용매층으로 분리하고, 상기 유기 용매층을 회수하여 제 2 믹서부에 도입하고, 시아니드 화합물을 함유하는 용액과 합류시킬 수 있다.
실시예
이하, 실시예에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1］
아지화나트륨과 황산디메틸을, 플로우 리엑터 내에서 반응시켜, 메틸아지드를 합성했다.
＜플로우 리엑터＞
일방의 단이 T 자형 믹서 (PEEK 재질) 에 연결되고, 타방의 단은 콘덴서에 연결시킨, 배압 밸브를 가지는 SUS 배관｛2 mm (내경) × 2.8 m (유로 길이), 1 ㎖/min 일 때, 체류 시간은 약 9 분간이다.｝을 40 ℃ 의 수욕에 담그고, 이것을 플로우 리엑터로서 사용했다. 상기 T 자형 믹서 중, SUS 배관과 연결되어 있지 않은 나머지 2 개의 개구부에는, 각각 50 ㎖ 용량의 유리 시린지 (시린지 A, 시린지 B) 를 연결하고, 이들의 유리 시린지는 각각 시린지 펌프에 세트했다.
＜용액의 조제＞
아지화나트륨 19.56 g (0.30 mol), 28 질량％ 의 수산화나트륨 수용액 25.77 g (최종 농도 ： 0.72 mol/ℓ), 및 50 질량％ 의 BTBAC 수용액 9.42 g (최종 농도 ： 0.06 mol/ℓ) 을, 물 214.4 g 으로 용해하여, 아지화나트륨 용액을 조제했다. 얻어진 아지화나트륨 용액의 아지화나트륨 농도는 7.27 질량％ (1.2 mol/ℓ) 였다.
이것과는 별도로, 황산디메틸 56.83 g 을, 톨루엔 53.72 g 으로 희석하여, 황산디메틸 용액을 조제했다. 얻어진 황산디메틸 용액의 황산디메틸 농도는, 53.17 질량％ (4.5 mol/ℓ) 였다.
＜반응＞
시린지 A 에 아지화나트륨 용액을 35.32 g 충전하고, 시린지 B 에 황산디메틸 용액을 24.35 g 충전했다. 다음으로, 시린지 A 로부터의 송액량과 시린지 B 로부터의 송액량의 비율 (용량비) 이 7 ： 3 이 되고, 또한 합계 유량이 1 ㎖/분이 되도록, 각 시린지로부터 송액했다. 최종적으로는, SUS 배관 내에, 시린지 A 로부터 34.51 g 의 아지화나트륨 용액 (아지화나트륨의 주입량 ： 38.46 mmol) 이 도입되고, 시린지 B 로부터 14.2 g 의 황산디메틸 용액 (황산디메틸의 주입량 ： 59.7 mmol, 아지화나트륨에 대하여 1.55 배 몰량) 이 도입되었다. 그 후, 콘덴서에 의해 냉각된 반응 용액을 회수했다.
회수된 반응 용액을, 수층과 유기 용매층 (톨루엔층) 으로 분액하고, 각각에 포함되는 메틸아지드와 아지화나트륨의 양을, HPLC 에 의해 분석했다. 각층 중의 메틸아지드와 아지화나트륨의 주입량에 대한 수율 (mol％) 을 표 1 에 나타낸다. 이 결과, 유기 용매층과 수층의 양방에 메틸아지드가 포함되어 있어, 40 ℃ 라고 하는 저온 조건하에서, 특별한 방폭 장치를 필요로 하지 않고, 안전하게 메틸아지드를 합성할 수 있었다. 또, 미반응의 아지화나트륨은 전체량이 수층에 포함되어 있었지만, 합성 산물인 메틸아지드는, 그 9 할 가까이가 유기 용매층으로 이행하고 있었다.
Figure pct00019
[실시예 2］
아지화나트륨과 황산디메틸을, 플로우 리엑터 내에서 반응시켜, 메틸아지드를 합성했다.
＜플로우 리엑터＞
일방의 단이 T 자형 믹서 (PEEK 재질) 에 연결되고, 타방의 단은 콘덴서에 연결시킨, 배압 밸브를 가지는 SUS 배관｛1 mm (내경) × 19.2 m (유로 길이), 1.6 ㎖/min 일 때, 체류 시간은 약 9 분간이다.｝을 80 ℃ 의 오일 배스에 담그고, 이것을 플로우 리엑터로서 사용했다. 상기 T 자형 믹서 중, 리엑터부와 연결되어 있지 않은 나머지 2 개의 개구부에는, 각각 HPLC 펌프 A 및 B 를 SUS 배관으로 연결했다.
＜용액의 조제＞
50 ㎖ 메스 플라스크에, 아지화나트륨 3.9 g (0.06 mol), 및 28 질량％ 의 수산화나트륨 수용액 10.29 g (아지화나트륨 기준으로 120 mol％ 상당) 을 재어, 물로 50 ㎖ 로 조제하여, 아지화나트륨 용액을 조제했다. 얻어진 아지화나트륨 용액의 아지화나트륨 농도는, 1.2 mol/ℓ 였다.
이것과는 별도로, 100 ㎖ 메스 플라스크에, 황산디메틸 30.27 g (400 mol％ 상당) 을 재어, 톨루엔으로 100 ㎖ 로 조제하여, 황산디메틸 용액을 조제했다. 얻어진 황산디메틸 용액의 황산디메틸 농도는, 2.4 mol/ℓ 이며, 그 반을 송액했다.
＜반응＞
HPLC 펌프 A 흡인구에 아지화나트륨 용액을 세트하고, HPLC 펌프 B 흡인구에 황산디메틸 용액을 세트했다. HPLC 펌프 A 와 B 의 송액량이 각각 0.8 ㎖/min (합계 유량 1.6 ㎖/min) 이 되도록 60 분 송액했다. 최종적으로는, SUS 배관 내에, HPLC 펌프 A 로부터 50 ㎖ 의 아지화나트륨 용액 (아지화나트륨의 주입량 ： 0.06 mol) 이 도입되고, HPLC 펌프 B 로부터 50 ㎖ 의 황산디메틸 용액 (황산디메틸의 주입량 ： 0.12 mol, 아지화나트륨에 대하여 2.0 배 몰량) 이 도입되었다. 그 후, 세정액으로서 펌프 A 는 물, 펌프 B 는 톨루엔으로 전환하고, 다시 60 분 송액하여, 콘덴서에 의해 냉각된 반응 용액을 회수했다.
회수된 반응 용액을, 수층과 유기 용매층 (톨루엔층) 으로 분액하고, 각각에 포함되는 메틸아지드와 아지화나트륨의 양을, HPLC 에 의해 분석했다. 각층 중의 메틸아지드와 아지화나트륨의 아지화나트륨의 주입량에 대한 수율 (mol％) 을 표 2 에 나타낸다. 이 결과, 유기 용매층과 수층의 양방에 메틸아지드가 포함되어 있었다. 수율은 74.8 mol％ 로 향상되고, 80 ℃ 의 조건하에서도, 특별한 방폭 장치를 필요로 하지 않고, 안전하고 또한 고수율로 메틸아지드를 합성할 수 있었다. 또, 미반응의 아지화나트륨은 전체량이 수층에 포함되어 있었지만, 합성 산물인 메틸아지드는, 그 8 할 가까이가 유기 용매층으로 이행하고 있었다.
Figure pct00020
산업상 이용가능성
본 발명은, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아지화물을 원료로 하여, 플로우 리엑터 내에서 아지드 화합물을 효율적으로 안전하게 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법 및 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법에 의해, 농약, 의약 등의 유효 성분으로서 유용한 테트라조일옥심 유도체의 합성 원료로서 유용한, 아지드 화합물 및 1 위치와 5 위치에 치환기를 갖는 1H-테트라졸 유도체를 효율적으로 안전하게 제조할 수 있기 때문에, 본 발명의 아지드 화합물의 제조 방법 및 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법은, 농약, 의약 등의 제조 분야에서 이용 가능하다.

Claims (19)

  1. 알킬화제 또는 실릴화제와, 하기 일반식 (II)
    [화학식 1]
    Figure pct00021

    (일반식 (II) 중, M 은 알칼리 금속 원자 또는 알칼리 토금속 원자를 나타내고, m 은 1 또는 2 를 나타낸다.) 로 나타내는 아지화물을, 플로우 리엑터 내에서 반응시키고, 하기 일반식 (I)
    [화학식 2]
    Figure pct00022

    (일반식 (I) 중, Y 는 알킬기, 아릴알킬기, 치환기를 갖는 실릴기, 또는 치환기를 갖는 실릴알킬기를 나타낸다.) 로 나타내는 아지드 화합물을, 용액 상태로 제조하는 것을 특징으로 하는 아지드 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 알킬화제 또는 실릴화제가, 하기 일반식 (III-A) ∼ (III-E)
    [화학식 3]
    Figure pct00023

    (일반식 (III-A) ∼ (III-E) 중, Y 는 상기 일반식 (I) 과 동일하고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.) 중 어느 하나로 나타내는 화합물인 아지드 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 플로우 리엑터에, 상기 알킬화제 또는 실릴화제를 함유하는 용액과, 상기 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액을, 각각 별개로 도입하는 아지드 화합물의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액의 용매가 물을 함유하고, 상기 알킬화제 또는 실릴화제를 함유하는 용액의 용매가, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물이 용해 가능하고, 또한 물과 상분리 가능한 유기 용매인 아지드 화합물의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 유기 용매가 톨루엔인 아지드 화합물의 제조 방법.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액이, 추가로 염기를 함유하는 아지드 화합물의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Y 가 알킬기를 나타내는 아지드 화합물의 제조 방법.
  8. 알킬화제 또는 실릴화제와, 하기 일반식 (II)
    [화학식 4]
    Figure pct00024

    (일반식 (II) 중, M 은 알칼리 금속 원자 또는 알칼리 토금속 원자를 나타내고, m 은 1 또는 2 를 나타낸다.) 로 나타내는 아지화물을, 플로우 리엑터 중의 제 1 리엑터부 내의 용액 중에서 반응시키고, 하기 일반식 (I)
    [화학식 5]
    Figure pct00025

    (일반식 (I) 중, Y 는 알킬기, 아릴알킬기, 치환기를 갖는 실릴기, 또는 치환기를 갖는 실릴알킬기를 나타낸다.) 로 나타내는 아지드 화합물을 제조한 후, 상기 아지드 화합물을 함유하는 용액과 하기 일반식 (IV)
    [화학식 6]
    Figure pct00026

    (일반식 (IV) 중, Z 는 -CO-, -SO2-, 또는 -CRaRb- (식 중, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬기, 또는 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.) 를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고, q 는 0 또는 1 을 나타내고, r 은 0 또는 1 을 나타내고, R1 은 q 가 0 인 경우에 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고, q 가 1 인 경우에 알킬렌기를 나타내고, R2 는 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다. 단, p 가 0 인 경우, q 는 1 이며, r 이 0 인 경우, q 는 1 이다.) 로 나타내는 시아니드 화합물을 함유하는 용액을, 상기 플로우 리엑터 중의 제 2 믹서부 내에서 혼합하여 반응시켜, 하기 일반식 (V)
    [화학식 7]
    Figure pct00027

    (일반식 (V) 중, Y, Z, R1, R2, p, q, 및 r 은 상기와 동일하다.) 로 나타내는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 알킬화제 또는 실릴화제가, 하기 일반식 (III-A) ∼ (III-E)
    [화학식 8]
    Figure pct00028

    (일반식 (III-A) ∼ (III-E) 중, Y 는 상기 일반식 (I) 과 동일하고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.) 중 어느 하나로 나타내는 화합물인 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    상기 플로우 리엑터에, 상기 알킬화제 또는 실릴화제를 함유하는 용액과, 상기 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액을, 각각 별개로 도입하고, 양 용액을 제 1 믹서부 내에서 혼합하여, 얻어진 혼합액이 상기 제 1 리엑터부로 도입되는 아지드 화합물의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액의 용매가 물을 함유하고, 상기 알킬화제 또는 실릴화제를 함유하는 용액의 용매가, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물이 용해 가능하고, 또한 물과 상분리 가능한 유기 용매인 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 유기 용매가 톨루엔인 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 제 1 리엑터부로부터 배출된 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물을 함유하는 용액을, 수층과 유기 용매층으로 분리하고, 상기 유기 용매층을 회수하여, 상기 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물을 함유하는 용액과 상기 제 2 믹서부 내에서 혼합하는 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
  14. 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식 (II) 로 나타내는 아지화물을 함유하는 용액이, 추가로 염기를 함유하는 아지드 화합물의 제조 방법.
  15. 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Y 가 알킬기를 나타내는 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
  16. 제 8 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2 가 하기 일반식 (s1)
    [화학식 9]
    Figure pct00029

    (일반식 (s1) 중, A 는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬술포닐기, 무치환의 혹은 치환기를 갖는 아릴기, 시아노기, 또는 니트로기를 나타내고, n 은 0 ∼ 5 중 어느 한 정수를 나타낸다. n 이 2 이상일 때, A 끼리는 서로 동일하거나, 상이하여도 된다. * 는, 일반식 (IV) 에 있어서, p 가 1 인 경우에는 R1 에 결합하고, p 가 0 이며, 또한 r 이 1 인 경우에는 Z 에 결합하고, p 및 r 이 0 인 경우에는 시아니드기의 탄소 원자에 결합한다.) 로 나타내는 기인 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
  17. 제 8 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물과 상기 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물의 반응의 반응 온도가 150 ∼ 250 ℃ 인 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
  18. 제 8 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물을 함유하는 용액에 혼합하는, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물을 함유하는 용액이, 상기 일반식 (IV) 로 나타내는 시아니드 화합물에 대하여, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 아지드 화합물을 1.4 배 몰량 이상 함유하는 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
  19. 제 8 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 2 믹서부 내에서 혼합된 용액의 용매가, 톨루엔 또는 N-메틸피롤리돈인 1H-테트라졸 유도체의 제조 방법.
KR1020147034178A 2012-06-12 2013-06-07 아지드 화합물의 제조 방법 및 1h-테트라졸 유도체의 제조 방법 KR101691279B1 (ko)

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