CN104350038A

CN104350038A - 叠氮化合物的制造方法和1h-四唑衍生物的制造方法

Info

Publication number: CN104350038A
Application number: CN201380029869.2A
Authority: CN
Inventors: 宫崎秀和
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 2012-06-12
Filing date: 2013-06-07
Publication date: 2015-02-11
Anticipated expiration: 2033-06-07
Also published as: KR101691279B1; CN104350038B; JP5789049B2; EP2860173A4; WO2013187325A1; US20150158829A1; KR20150008896A; JPWO2013187325A1; EP2860173A1; EP2860173B1

Abstract

本发明提供一种叠氮化合物的制造方法，其特征在于，使烷基化剂或者甲硅烷基化剂与下述通式(II)(通式(II)中，M表示碱金属原子或者碱土金属原子，m表示1或者2)表示的叠氮化物在流动反应器内反应，以溶液的状态制造下述通式(I)(通式(I)中，Y表示烷基、芳烷基、具有取代基的甲硅烷基、或者具有取代基的甲硅烷基烷基)表示的叠氮化合物。M(N₃)_m···(II)、Y-N₃···(I)。

Description

叠氮化合物的制造方法和1H-四唑衍生物的制造方法

技术领域

本发明涉及叠氮化合物的制造方法和1H-四唑衍生物的制造方法。更详细而言，本发明涉及通过以爆炸性等危险性低的碱金属或者碱土金属的叠氮化物为原料在流动反应器内反应而合成叠氮化合物的方法以及由得到的叠氮化合物制造1H-四唑衍生物的方法。

本申请基于2012年6月12日在日本申请的特愿2012-132812号要求优先权，在此引入其内容。

背景技术

对农园艺作物的病害提出了大量的防除药剂。例如，专利文献1中，公开了对有用植物体具有优异的药效的四唑基肟衍生物，提出了将它作为植物病害防除剂使用的方案。作为专利文献1中记载的四唑基肟衍生物的制造方法，例如，专利文献2中，公开了以下述通式(P)表示的1-烷基-5-苯甲酰基-1H-四唑衍生物与羟胺反应而得的四唑基肟基衍生物为原料制造的方法。通式(P)中，A’为卤素原子、烷基、烷氧基、甲磺酰基、三氟甲基、芳基、氰基或者硝基；n为0～5中的任意整数；Y’为可以具有取代基的烷基。

作为通式(P)表示的1-烷基-5-苯甲酰基-1H-四唑衍生物的制造方法，为了使四唑环的取代基的位置控制容易，优选使苯甲酰氰与叠氮基烷烃直接反应，利用环加成反应形成四唑环的反应。

作为上述反应的原料的叠氮基烷烃一般通过用烷基化剂使叠氮化钠发生烷基化而合成。例如非专利文献1中，报告了利用甲基化剂使叠氮化钠发生甲基化而合成叠氮基甲烷的方法。在此叠氮基烷烃中，像叠氮基甲烷等这种爆炸性高、危险性高的化合物很多。因此，寻求一种以较安全的叠氮化钠为原料，更安全且高效地制造叠氮基烷烃的方法。

此外，专利文献3中，报告了通过使甲胩等烷基胩与苯甲酰氯等酰卤化物反应，并使上述反应物与叠氮化钠反应，能够高效且安全地合成通式(P’)(通式(P’)中，A’和n与通式(P)相同)表示的化合物。然而，上述文献记载的方法中，需要分离担心有爆炸性·毒性的甲胩。并且，由于甲胩是极臭物质，所以上述方法的工业化非常困难。

另外，非专利文献2中，报告了使苄基氰与叠氮化钠在流动反应器内反应而每次产生少量叠氮化氢，即刻与腈反应而进行四唑环化反应。但是，上述文献中，没有公开使用苯甲酰氰、叠氮基甲烷作为原料的反应。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2003/016303号

专利文献2：国际公开第2010/103783号

专利文献3：国际公开第2011/110651号

非专利文献

非专利文献1：Dimroth,O.and Wislicenus,W.，ChemischeBerichte，1905，vol.38，p.1573.

非专利文献2：Gutmann et.al.，Angewandte Chemie InternationalEdition，2010，vol.49(39)，p.7101-7105.

发明内容

本发明的目的在于提供以较安全的碱金属或者碱土金属的叠氮化物为原料，在流动反应器内高效且安全地制造叠氮化合物的方法以及由得到的叠氮化合物进一步制造1H-四唑衍生物的方法。

本发明的发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现通过使用流动反应器作为反应容器，能够在工业上安全且高效地以碱金属或者碱土金属的叠氮化物为原料制造叠氮化合物，从而完成本发明。

即，本发明的叠氮化合物的制造方法和1H-四唑衍生物的制造方法是下述[1]～[19]。

[1]一种叠氮化合物的制造方法，其特征在于，使烷基化剂或者甲硅烷基化剂与下述通式(II)(通式(II)中，M表示碱金属原子或者碱土金属原子，m表示1或者2)表示的叠氮化物在流动反应器内反应，以溶液的状态制造下述通式(I)(通式(I)中，Y表示烷基、芳烷基、具有取代基的甲硅烷基、或者具有取代基的甲硅烷基烷基)表示的叠氮化合物。

M(N₃)_m …(II)Y-N₃ …(I)

[2]根据上述[1]的叠氮化合物的制造方法，其中，上述烷基化剂或者甲硅烷基化剂是下述通式(III-A)～(III-E)(通式(III-A)～(III-E)中，Y与上述通式(I)中相同，X表示卤素原子)中的任一个表示的化合物。

[3]根据上述[1]或[2]所述的叠氮化合物的制造方法，其中，向上述流动反应器分别独立导入含有上述烷基化剂或者甲硅烷基化剂的溶液和含有上述(II)表示的叠氮化物的溶液。

[4]根据上述[3]的叠氮化合物的制造方法，其中，含有上述通式(II)表示的叠氮化物的溶液的溶剂含有水，含有上述烷基化剂或者甲硅烷基化剂的溶液的溶剂是能够溶解上述通式(I)表示的叠氮化合物且能够与水发生相分离的有机溶剂。

[5]根据上述[4]的叠氮化合物的制造方法，其中，上述有机溶剂是甲苯。

[6]根据上述[3]～[5]中任一项的叠氮化合物的制造方法，其中，含有上述通式(II)表示的叠氮化物的溶液还含有碱。

[7]根据上述[1]～[6]中任一项的叠氮化合物的制造方法，其中，上述Y表示烷基。

[8]一种1H-四唑衍生物的制造方法，其特征在于，使烷基化剂或者甲硅烷基化剂与下述通式(II)(通式(II)中，M表示碱金属原子或者碱土金属原子，m表示1或者2)表示的叠氮化物在流动反应器内中的第1反应部内的溶液中反应，制造下述通式(I)(通式(I)中，Y表示烷基、芳烷基、具有取代基的甲硅烷基、或者具有取代基的甲硅烷基烷基)表示的叠氮化合物后，使含有上述叠氮化合物的溶液与含有下述通式(IV)(通式(IV)中，Z表示-CO-、-SO₂-、或者-CR_aR_b-(式中，R_a和R_b各自独立地表示氢原子、烷基、或者无取代的或具有取代基的芳基)，p表示0或者1，q表示0或者1，r表示0或者1，R¹在q为0时表示烷基或者氢原子、在q为1时表示亚烷基，R²表示无取代的或具有取代基的芳基。其中，p为0时，q为1，r为0时，q为1)表示的氰化物的溶液在上述流动反应器中的第2混合部内混合并反应，制造下述通式(V)(通式(V)中，Y、Z、R¹、R²、p、q和r与上述相同)表示的化合物。

[9]根据上述[8]的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，上述烷基化剂或者甲硅烷基化剂是上述通式(III-A)～(III-E)(通式(III-A)～(III-E)中，Y与上述通式(I)中相同，X表示卤素原子)中的任一个表示的化合物。

[10]根据上述[8]或[9]的叠氮化合物的制造方法，其中，向上述流动反应器分别独立导入含有上述烷基化剂或者甲硅烷基化剂的溶液和含有上述(II)表示的叠氮化物的溶液，在第1混合部内混合两种溶液，将得到的混合液向上述第1反应部导入。

[11]根据上述[10]的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，含有上述通式(II)表示的叠氮化物的溶液的溶剂含有水，含有上述烷基化剂或者甲硅烷基化剂的溶液的溶剂是能够溶解上述通式(I)表示的叠氮化合物且能够与水发生相分离的有机溶剂。

[12]根据上述[11]的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，上述有机溶剂是甲苯。

[13]根据上述[11]或[12]的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，将从上述第1反应部排出的含有上述通式(I)表示的叠氮化合物的溶液分离成水层和有机溶剂层，并回收上述有机溶剂层，与含有上述通式(IV)表示的氰化物的溶液在上述第2混合部内混合。

[14]根据上述[10]～[13]中任一项的叠氮化合物的制造方法，其中，含有上述通式(II)表示的叠氮化物的溶液还含有碱。

[15]根据上述[8]～[14]中任一项的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，上述Y表示烷基。

[16]根据上述[8]～[15]中任一项的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，上述R²是下述通式(s1)(通式(s1)中，A表示卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、无取代的或具有取代基的芳基、氰基、或者硝基，n表示0～5中的任意整数。n为2以上时，A彼此可以相互相同，也可以不同。在通式(IV)中，p为1时，*与R¹键合，p为0且r为1时，*与Z键合，p和r为0时，*与氰基的碳原子键合)表示的基团。

[17]根据上述[8]～[16]中任一项的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，上述通式(I)表示的叠氮化合物与上述通式(IV)表示的氰化物的反应的反应温度为150～250℃。

[18]根据上述[8]～[17]中任一项的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，与含有上述通式(IV)表示的氰化物的溶液混合的、含有上述通式(I)表示的叠氮化合物的溶液含有相对于上述通式(IV)表示的氰化物为1.4倍摩尔量以上的上述通式(I)表示的叠氮化合物。

[19]根据上述[8]～[18]中任一项的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，在上述第2混合部内混合的溶液的溶剂是甲苯或者N-甲基吡咯烷酮。

本发明的叠氮化合物的制造方法通过使用流动反应器，能够以溶液的状态(即，溶解于溶剂的状态)在工业上安全地制造叠氮化合物。

另外，本发明的1H-四唑衍生物的制造方法不用将利用本发明的叠氮化合物的制造方法制造的叠氮化合物拿到流动反应器的体系外而直接与氰化物反应来制造1H-四唑衍生物。

即，本发明的1H-四唑衍生物的制造方法以爆炸性等危险性低的碱金属或者碱土金属的叠氮化物为原料在流动反应器内分段反应。由此，能够在工业上安全地以更短时间且高效率制造作为以农药为代表的各种药剂的有效成分的合成原料有用的、在1位和5位具有取代基的1H-四唑衍生物。

具体实施方式

以下，对本发明的优选例进行说明，但本发明不限于这些例子。在不脱离本发明的主旨的范围内，可以进行构成的添加、省略、置换和其它的变更。

＜叠氮化合物的制造方法＞

本发明的叠氮化合物的制造方法的特征在于，使烷基化剂或者甲硅烷基化剂与下述通式(II)表示的叠氮化物在流动反应器内反应，以溶液的状态制造下述通式(I)表示的叠氮化合物。也就是说，利用本发明的叠氮化合物的制造方法，能够以溶液的形式回收制造的叠氮化合物。

M(N₃)_m …(II)

(通式(II)中，M表示碱金属原子或者碱土金属原子，m表示1或者2。)

Y-N₃ …(I)

(通式(I)中，Y表示烷基、芳烷基、具有取代基的甲硅烷基、或者具有取代基的甲硅烷基烷基。)

在叠氮化合物中有叠氮基甲烷这种沸点比叠氮化物与烷基化剂等的反应温度低的化合物。因此通常通过蒸馏等这样的操作从反应体系回收气体状态的叠氮化合物。其结果，由于叠氮化合物以浓度非常高的液体状态被回收，所以爆炸等危险性增高。与此相对，本发明的叠氮化合物的制造方法中，由于使用流动反应器作为反应容器，所以能够在适当的压力下进行反应，能够在溶解于溶剂的状态下回收合成的叠氮化合物。

[烷基化剂或者甲硅烷基化剂]

本发明的叠氮化合物的制造方法中，利用烷基化剂或者甲硅烷基化剂将通式(II)表示的叠氮化物的钠离子取代成烷基、芳烷基、具有取代基的甲硅烷基、或者具有取代基的甲硅烷基烷基。由此，能够高效地合成通式(I)表示的叠氮化合物。

本发明中使用的烷基化剂或者甲硅烷基化剂只要能够将通式(II)表示的叠氮化物的钠离子取代成烷基、芳烷基、具有取代基的甲硅烷基、或者具有取代基的甲硅烷基烷基的化合物，就没有特别限定，可以从公知的烷基化剂、甲硅烷基化剂中适当地选择使用。

作为本发明中使用的烷基化剂或者甲硅烷基化剂(以下，有时简称为“取代基Y导入剂”)，优选下述通式(III-A)～(III-E)中的任一个表示的化合物。应予说明，这些化合物可以由公知的化合物利用公知的化学反应合成。

(通式(III-A)～(III-E)中，Y与通式(I)中相同，X表示卤素原子。)

通式(III-A)～(III-E)中，Y表示烷基、无取代的或者具有取代基的芳烷基、具有取代基的甲硅烷基、或者具有取代基的甲硅烷基烷基。

作为烷基，可以是直链烷基，也可以是支链烷基，还可以是环状烷基。作为上述烷基，优选碳原子数1～8的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基或者碳原子数3～8的环状烷基。具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

无取代的或者具有取代基的芳烷基是指烷基的至少1个氢原子被无取代的或具有取代基的芳基取代的基团。被芳基取代的烷基可以是直链烷基，也可以是支链烷基，还可以是环状烷基。作为上述烷基，优选为碳原子数1～8的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者碳原子数3～8的环状烷基，更优选为碳原子数1～8的直链烷基。另外，作为烷基的取代基的芳基可以是单环，也可以是多环。多环芳基中只要至少一个环是芳香环即可，其余的环可以是饱和环、不饱和环或者芳香环中的任一个。另外，上述芳基具有取代基时，作为上述取代基，只要是化学上允许的取代基就没有特别限定，具体而言可举出后述的(1)～(85)中例示的取代基。作为通式(III-A)～(III-E)中的Y，优选为碳原子数1～8的直链烷基的1个氢原子被无取代的或者具有取代基的碳原子数6～10的芳基取代的基团，更优选为碳原子数1～8的直链烷基的1个氢原子被无取代的或者具有取代基的苯基取代的基团，进一步优选为碳原子数1～8的直链烷基的1个氢原子被无取代的苯基取代的基团，更进一步优选为苄基。

具有取代基的甲硅烷基是甲硅烷基的至少1个氢原子被取代的基团。作为上述取代基，只要是化学上允许的取代基就没有特别限定。具体而言可举出后述的(1)～(85)中例示的取代基。另外，2个或者3个氢原子被取代时，取代基彼此可以相互相同，也可以不同。作为通式(III-A)～(III-E)中的Y，优选为1～3个氢原子被相同或者不同的烷基取代的甲硅烷基，更优选为3个氢原子被相同或者不同的烷基取代的甲硅烷基，进一步优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、乙基二甲基甲硅烷基、或者叔丁基二甲基甲硅烷基，更进一步优选为三甲基甲硅烷基。

具有取代基的甲硅烷基烷基是烷基的至少1个氢原子被具有取代基的甲硅烷基取代的基团。被甲硅烷基取代的烷基也可是直链烷基，也可以是支链烷基，还可以是环状烷基。作为上述烷基，优选为碳原子数1～8的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者碳原子数3～8的环状烷基，更优选为碳原子数1～8的直链烷基。另外，作为烷基的取代基的甲硅烷基，可举出与上述的具有取代基的甲硅烷基相同的例子。作为通式(III-A)～(III-E)中的Y，优选为碳原子数1～8的直链烷基的1个氢原子被具有取代基的甲硅烷基取代的基团，更优选为碳原子数1～8的直链烷基的1个氢原子被以相同或者不同的烷基取代1～3个氢原子而得的甲硅烷基取代的基团，进一步优选为碳原子数1～3的直链烷基的1个氢原子被三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、乙基二甲基甲硅烷基或者叔丁基二甲基甲硅烷基取代的基团，更进一步优选为三甲基甲硅烷基甲基。

作为通式(III-A)～(III-E)表示的化合物，Y优选为碳原子数1～8的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数3～8的环状烷基或者无取代的或者具有取代基的苄基，Y更优选为碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～6的支链烷基、碳原子数3～6的环状烷基，Y进一步优选为碳原子数1～3的直链烷基。其中，作为通式(III-A)～(III-E)表示的化合物，特别优选Y为甲基的化合物，即，卤代甲基、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、或者对甲苯磺酸甲酯。在本发明的叠氮化合物的制造方法中，由于在流动反应器内进行反应，所以合成产物即便是因低沸点而通常被称为具有爆炸性、毒性的碳原子数为6以下的低级叠氮基烷烃，也能够安全且高效地以溶液的状态制造叠氮化合物。

作为本发明的叠氮化合物的制造方法中使用的取代基Y导入剂，可以是通式(III-A)表示的化合物(卤化物)、通式(III-B)表示的化合物(硫酸酯)、通式(III-C)表示的化合物(碳酸酯)、通式(III-D)表示的化合物(甲磺酸酯)或者通式(III-E)表示的化合物(对甲苯磺酸酯)中的任一个，但优选为通式(III-A)表示的化合物或者通式(III-B)表示的化合物。

[通式(II)表示的叠氮化物]

通式(II)中，M表示碱金属原子或者碱土金属原子。作为碱金属原子，可举出钠、钾、锂等，作为碱土金属原子，可举出镁、钙等。其中，作为M，优选为钠或者钾，更优选为钠。

通式(II)中，m表示1或者2的整数。M为碱金属原子时，m为1，M为碱土金属原子时，m为2。

[流动反应器]

本发明的叠氮化合物的制造方法中，作为通式(II)表示的叠氮化物(以下，有时简称为“叠氮化物”)和取代基Y导入剂的反应容器，使用流动反应器。因此，得到叠氮化合物这种分解性高的化合物的反应也能够在低温环境下较安全地反应。并且通过在大气压～10MPa的压力下进行反应，能够以溶液的状态回收合成的叠氮化合物。

本发明的叠氮化合物的制造方法中使用的流动反应器具备原料导入口、产物排出口和连通它们的流路。从上述原料导入口供给原料，将通过上述流路内的反应得到的产物从上述产物排出口取出。上述流路根据需要可以具备导入路以及混合部和反应部(滞留部)中的至少一方。流动反应器具备混合部时，流路中，将连通原料导入口与混合部的部分称为导入路，没有混合部时，将连通原料导入口与反应部的流路部分称为导入路。另外，原料导入口通常与填充有原料的容器连接。可以在产物排出口根据需要连接用于储藏产物的容器。

混合部是具有使多种液体通过扩散而混合的功能的部位，从多个原料导入口供给的溶液在混合部合流。另外，反应部是进行由多种原料化合物(本发明的叠氮化合物的制造方法中，是叠氮化物和取代基Y导入剂)合成产物(本发明的叠氮化合物的制造方法中，是通式(I)表示的叠氮化合物)的反应的部位。具备混合部和反应部这两者时，在原料导入口侧设置混合部。从1个原料导入口供给预先将全部的原料化合物混合而得的反应溶液时，可以没有混合部。另外，合成产物的反应所需时间短，在通过混合部之前就能够结束反应时，上述混合部可以兼作反应部，不需要独立地设置反应部。

流动反应器具备多个原料导入口和导入路时，上述流动反应器的流路的上游侧具有根据导入路的个数分支的结构，还具备至少1个混合部。作为原料导入口和导入路的个数，没有特别限制，可以根据需要适当地选择。具有3个以上的原料导入口和导入路时，可以是将从全部的导入路供给的液体在1个混合部合流的结构，也可以利用2个以上的混合部，分段合流。例如，可以将从2个导入路供给的液体在第1混合部合流后，将从上述混合部排出的混合液与从其余导入路导入的液体在第2混合部合流。

应予说明，可以将原料的一部分预先装入流动反应器的流路内(例如，混合部)，将其余的原料从1个或者多个原料导入口分别供给。

作为上述流动反应器的材质，没有特别限制，可以根据耐热性、耐压性、耐溶剂性和加工容易性等要求适当地选择。作为上述材质，例如，可举出不锈钢、钛、铜、镍、铝、硅、以及特氟隆(注册商标)、PFA(全氟烷氧基树脂)等氟树脂、TFAA(三氟乙酰胺)、PEEK(聚醚醚酮树脂)等。

另外，材质在全部流路可以实质上相同，也可以在导入路、混合部、反应部分别不同。

流路的截面形状没有特别限定，可以是包括正方形、长方形的矩形，包括三角形、五角形等的多角形状，星形状，包含半圆形状、椭圆状的圆状等。流路的截面形状不需要恒定。应予说明，“流路的截面”是指与流路的反应溶液等的流动方向垂直的方向的截面，“截面积”是指上述截面的面积。

流路的截面积、流路长度没有特别限定，考虑反应溶液的粘度、流速、反应温度、反应时间等适当地调节。如果流路的截面积过小，则压力损失增高，难以供给原料使反应溶液流动。相反如果过大，则热交换效率降低，产生温度分布等而减少流动反应器的特长。流路的截面积可以在全部流路实质上是相同面积，截面积也可以在导入路、混合部、反应部分别不同。上述流动反应器具有多个导入路时，各导入路的截面积可以相互不同，也可以相同。

混合部具有使多种液体通过扩散而混合的功能和除去反应热的功能。

作为混合部内的液体的混合方式，没有特别限制，可以根据目的适当地选择。例如，可举出层流方式的混合、湍流方式的混合。

作为混合部，只要具备能够混合多种液体的结构，就没有特别限制，可以根据目的适当地选择。例如，可举出T型管、微型混合器、分支的管等。作为混合部的形状，导入路的个数为2个时，例如可以使用T字型、Y字型，导入路的个数为3个时，例如可以使用十字型。

混合部的截面积只要不损害本发明的效果就没有特别限制，可以考虑混合方式等适当地调整。为了使多种液体通过扩散而混合的功能、以及除去反应热的功能均能够良好地发挥，混合部的截面形状为圆形时，内径优选为约10μm～约5cm。另外，混合部的截面积可以与导入路等其它的部分相同，但从混合效率的观点考虑，优选截面积比导入路大。

混合部的流路长度没有特别限制，可以考虑混合方式、从各导入路供给的溶液的种类、量以及有无反应部等适当地调整。例如，截面形状为圆形时，可以使内径为约10μm～约5cm，流路长度为10cm～50m。

对于混合部的流路长度，为了使从多个导入路导入的液体通过扩散而混合，优选具有足够的长度，但另外设置反应部时，流路长度可以更短。另一方面，不另外设置反应部而在通过了混合部的时刻反应结束并得到产物的情况下，优选混合部的流路长度考虑最佳反应时间而适当地调整。

反应部是调节流路的长度、精密控制(滞留时间控制)用于进行反应所需的时间的部位。在流动反应器中，反应时间与全部的原料混合而成的反应溶液在流路内的滞留时间相当。上述滞留时间与流路长度呈比例，因此通过调节流路长度来调节反应时间。

反应部的流路的截面积、内径、外径、流路长度、材质等的构成可以根据所希望的反应适当地选择。例如，作为反应部的材质，没有特别限制，可优选利用作为上述流动反应器的材质例示的材料。

混合部、导入路和反应部根据需要具备分别相互连接的连接机构。作为上述连接机构中的连接方式，没有特别限制，可以根据目的从公知的管连接方式中适当地选择，例如，可举出螺纹式、联合式、对焊式、插入焊接式、套管焊接式、凸缘式、卡套式、扩口式、机械式等。

作为导入路、混合部、反应部以外的结构，没有特别限制，可以根据目的适当地选择。作为上述结构，例如，可举出送液中使用的泵、温度调节机构、反应促进机构、传感器、压力调节阀、用于储藏制造的化合物的罐等。

作为上述泵，没有特别限制，可以从工业上能够使用的泵中适当地选择。其中，优选送液时不产生脉动的泵，例如，可举出柱塞泵、齿轮泵、回转泵、隔膜泵等。

作为上述温度调节机构，没有特别限制，可以根据反应温度适当地选择。例如，可举出恒温槽、循环器、热交换器等。

[叠氮化钠和取代基Y导入剂的反应条件]

流动反应器内的至少含有叠氮化物和取代基Y导入剂这两者、发生叠氮化合物的合成反应的反应溶液的反应溶剂只要能够溶解叠氮化物和取代基Y导入剂这两者且对上述反应显示非活性，就没有特别限定。作为上述溶剂，例如，可举出水；戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；乙腈、丙腈等腈系溶剂；二乙醚、二烷、四氢呋喃等醚系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等酰胺系溶剂；二甲基亚砜等亚砜系溶剂；以及它们的混合溶剂等。

本发明的叠氮化合物的制造方法中，由于叠氮化物的溶解性良好，所以优选水或者水与有机溶剂的混合溶剂，更优选水与能够溶解通式(I)表示的叠氮化合物的有机溶剂的混合溶剂。从通式(II)表示的未反应的叠氮化物分离回收通式(I)表示的叠氮化合物时，优选使用能够溶解通式(I)表示的叠氮化合物且能够与水发生相分离的有机溶剂与水的混合溶剂作为反应溶剂。此时，通过合成得到的叠氮化合物主要包含在有机溶剂层，通式(II)表示的未反应的叠氮化物、盐等副产物主要包含在水层。因此，通过从反应结束后的反应溶液中将有机溶剂层从水层分离并回收，能够高效地回收通式(I)表示的叠氮化合物。作为能够溶解通式(I)表示的叠氮化合物的有机溶剂，例如，优选为烃类溶剂，更优选为芳香族烃类溶剂，进一步优选为甲苯、苯或者二甲苯，特别优选为甲苯。

另外，本发明的叠氮化合物的制造方法中，优选在碱的存在下进行反应。通过使反应溶液中存在碱，能够抑制来自叠氮化物的叠氮化氢的产生。作为上述碱，可举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱；三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5等有机碱等。这些碱可以单独使用1种，或者组合二种以上使用。其中，优选氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物。

另外，使用水和有机溶剂的混合溶剂作为反应溶剂时，反应溶液还可以含有相转移催化剂。相转移催化剂是指为了使与水不溶的有机化合物和与有机溶剂不溶的试剂反应而使用的少量的试剂。作为相转移催化剂，只要对叠氮化物与取代基Y导入剂的反应显示非活性就没有特别限定，可以考虑反应溶液中使用的有机溶剂的种类、组合等，从公知物中适当地选择使用。作为相转移催化剂，例如，可举出四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丙基氯化铵、四丁基氯化铵(TBAC)等四烷基氯化铵；四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵等四烷基溴化铵；苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三正丁基氯化铵(BTBAC)、苄基三正丁基溴化铵等苄基三烷基卤化铵等季铵盐。本发明的叠氮化合物的制造方法中，优选使用BTBAC作为相转移催化剂。

流动反应器内的至少含有叠氮化物和取代基Y导入剂这两者、发生叠氮化合物的合成反应的反应溶液中的叠氮化物与取代基Y导入剂的含量比只要是能够进行目标反应的比例就没有特别限定，优选上述反应溶液中含有相对于叠氮化物足够量的取代基Y导入剂。

本发明的叠氮化合物的制造方法中，可以预先制备将含有叠氮化物和取代基Y导入剂的全部原料混合而成的反应溶液，将其供给到流动反应器，在上述流动反应器的反应部内进行反应，合成叠氮化合物，也可以将含有叠氮化物的溶液和含有取代基Y导入剂的溶液分别从不同的原料导入口供给，在混合部合流而制备反应溶液。从安全性的观点考虑，优选将含有叠氮化物的溶液和含有取代基Y导入剂的溶液单独地向流动反应器内导入的方法。

各自独立地供给到流动反应器的含有叠氮化物的溶液和含有取代基Y导入剂的溶液可以是利用同种的溶剂制备的溶液，也可以利用种类不同的溶剂制备。例如，作为含有叠氮化物的溶液的溶剂，优选水、或者不与叠氮化物反应的有机溶剂和水的混合溶剂，更优选水。另一方面，作为含有取代基Y导入剂的溶液的溶剂，也可以是水、有机溶剂、水和有机溶剂的混合溶剂中的任一种，但优选对反应显示非活性的有机溶剂。另外，在碱的存在下进行反应时，优选将碱预先添加到含有叠氮化物的溶液中。其中，优选将含有叠氮化物和碱的水溶液与用有机溶剂稀释取代基Y导入剂而得的溶液独立地供给，在混合部合流。上述方式中进一步使用相转移溶剂时，相转移溶剂可以添加到含有叠氮化物的水溶液和含有取代基Y导入剂的溶液中的任一方。此外，可以在混合部预先收容含有碱的溶液，将叠氮化物水溶液和用有机溶剂稀释取代基Y导入剂而得的溶液分别从不同的原料导入口供给，在混合部合流而制备反应溶液。

流动反应器内的反应溶液(全部的原料混合后的溶液)的反应温度只要是充分抑制合成的叠氮化合物分解的危险性的温度就没有特别限定，从安全性的观点考虑，优选较低温。因此，本发明的叠氮化合物的制造方法中，反应温度优选为20～200℃，更优选为35～80℃。

本发明的叠氮化合物的制造方法中，在流动反应器内得到上述通式(I)表示的叠氮化合物。为了除去反应后的溶液中混入的微量的叠氮化氢或者叠氮化钠，可以在反应后用中性～碱性的水清洗得到的叠氮化合物。

本发明的叠氮化合物的制造方法中，在流动反应器内得到上述通式(I)表示的叠氮化合物。使用得到的叠氮化合物作为其它的化学反应的原料时，可以不从上述流动反应器进行回收而直接连续地进行反应。即，本发明的叠氮化合物的制造方法和以叠氮化合物为原料的其后的反应能够在1个流动反应器(整体上，是至少具有1个原料导入口和产物排出口，利用连通它们的流路结合的装置)进行。由于在流动反应器内压力调节容易，所以即使合成的叠氮化合物是低沸点的化合物的情况下，也能够以溶液的状态供给到下一个反应工序。能够不用将合成的叠氮化合物取出到外部而直接在1个流动反应器内连续地进行反应，能够更安全地实施利用叠氮化合物的反应。

＜1H-四唑衍生物的制造方法＞

本发明的1H-四唑衍生物的制造方法是在1个流动反应器内由叠氮化物和取代基Y导入剂合成叠氮化合物后，进一步使其与氰化物反应而制造1H-四唑衍生物的方法。由于不用将作为中间产物的叠氮化合物取出到外部，在流路连通的1个流动反应器内连续进行反应，所以工业上能够安全地制造目标1H-四唑衍生物。

具体而言，本发明的1H-四唑衍生物的制造方法的特征在于，使上述取代基Y导入剂与通式(II)表示的叠氮化物在流动反应器内中的第1反应部内的溶液中反应，制造上述通式(I)表示的叠氮化合物后，使含有上述叠氮化合物的溶液与含有下述通式(IV)表示的氰化物的溶液在上述流动反应器中的第2混合部内混合并反应，制造下述通式(V)表示的化合物。

(通式(IV)中，Z表示-CO-、-SO₂-、或者-CR_aR_b-(式中，R_a和R_b各自独立地表示氢原子、烷基、或者无取代的或具有取代基的芳基)，p表示0或者1，q表示0或者1，r表示0或者1，R¹在q为0时表示烷基或者氢原子、在q为1时表示亚烷基，R²表示无取代的或具有取代基的芳基。其中，p为0时，q为1，r为0时，q为1。)

(通式(V)中，Y、Z、R¹、R²、p、q和r与上述相同。)

本发明的1H-四唑衍生物的制造方法中，直至合成叠氮化合物为止的工序与上述的本发明的叠氮化合物的制造方法同样地实施。接下来，使得到的叠氮化合物与氰化物合流，进行以下的反应。

本发明的1H-四唑衍生物的制造方法中，使通式(IV)表示的氰化物的氰基与通式(I)表示的叠氮化合物的叠氮基加成而环化。由此，与向具有四唑骨架的化合物导入取代基的合成方法，能够选择性且高效地制造在1位和5位导入取代基的1H-四唑衍生物。另外，通过使叠氮化合物与氰化物在流动反应器内反应，能够高效且短时间内制造目标1H-四唑衍生物。

[通式(IV)表示的氰化物]

通式(IV)中，Z表示-CO-、-SO₂-、或者-CR_aR_b-，p表示0或者1，q表示0或者1，r表示0或者1，R¹在q为0时表示烷基或者氢原子、在q为1时表示亚烷基，R²表示无取代的或具有取代基的芳基。其中，p为0时，q为1，r为0时，q为1。R_a和R_b各自独立地表示氢原子、烷基、或者无取代的或具有取代基的芳基。

通式(IV)中，Z表示-CO-(羰基)、-SO₂-(磺酰基)、或者-CR_aR_b-(式中，R_a和R_b各自独立地表示氢原子、烷基、或者无取代的或具有取代基的芳基)，r表示0或者1。其中，r为0时，q一定为1。Z中的R_a或者R_b为烷基时，作为上述烷基，可举出与上述通式(I)中的Y中举出的烷基相同的烷基。另外，Z中的R_a或者R_b为无取代的或具有取代基的芳基时，作为上述芳基，可举出与上述通式(I)中的Y中举出的无取代的或具有取代基的芳基相同的芳基。

通式(IV)中的Z为-CR_aR_b-时，具体而言，可举出R_a和R_b均为氢原子的亚甲基(-CH₂-)，R_a和R_b中任一方为氢原子、另一方为烷基的基团，R_a和R_b中任一方为氢原子、另一方为无取代的或具有取代基的芳基的基团，R_a和R_b相互独立为烷基、或者无取代的或具有取代基的芳基的基团。作为通式(IV)中的Z，具体而言，可举出下述的2价基团。

作为通式(IV)中的Z，与-CR_aR_b-相比更优选-CO-或者-SO₂-。同氰基与烷基、烷基芳基直接键合而得的烷基腈、苄基氰衍生物相比，通过以氰基与烷基等介由羰基或者磺酰基键合而得的氰衍生物为原料，更高效地进行反应。

另外，一般而言，与氰基邻接的基团为羰基的氰衍生物同与氰基邻接的基团为磺酰基的氰衍生物相比，有反应性降低的趋势。在本发明的1H-四唑衍生物的制造方法中，由于在流动反应器内进行反应，所以即便以与氰基邻接的基团为羰基的氰衍生物为原料时，也能够以足够高的反应效率且更短时间制造1H-四唑衍生物。

通式(IV)中，q为0时，R¹为烷基或者氢原子。作为上述烷基，可举出与上述通式(I)中的Y中举出的烷基相同的烷基。作为通式(IV)中的R¹，优选为碳原子数1～8的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者碳原子数3～8的环状烷基。

通式(IV)中，q为1时，R¹为亚烷基。作为上述亚烷基，可以是直链亚烷基，也可以是支链亚烷基，还可以是环状亚烷基。作为上述亚烷基，优选为碳原子数1～8的直链亚烷基、碳原子数3～8的支链亚烷基、或者碳原子数3～8的环状亚烷基，更优选为碳原子数1～6的直链亚烷基、碳原子数3～6的支链亚烷基、或者碳原子数3～6的环状亚烷基。具体而言，可举出亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚正戊基、亚正己基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等。其中，作为q为1时的通式(IV)中的R¹，优选为碳原子数1～3的直链亚烷基或者碳原子数3的支链亚烷基，更优选为碳原子数1～3的直链亚烷基，进一步优选为亚甲基。

作为通式(IV)表示的氰化物，从提高反应收率的观点考虑，优选[-(R¹)p-(R²)q]是吸电子性高的基团。因此，通式(IV)表示的化合物中，在r为0的化合物和r为1的化合物的任一者中，与p为1且q为0的化合物相比，优选p为0或者1且q为1的化合物，更优选p为0且q为1的化合物。

通式(IV)中，R²表示无取代的或具有取代基的芳基，_q表示0或者1。其中，p为0时，q为1。作为上述芳基，可以是单环，也可以是多环。应予说明，只要多环芳基的至少一个环为芳香环即可，其余的环可以是饱和环、不饱和环或者芳香环中的任一个。通式(IV)中的R²为具有取代基的芳基时，作为上述取代基，只要是化学上允许的取代基就没有特别限定，具体而言可举出后述的(1)～(85)中例示的取代基。

作为通式(IV)中的R²，优选碳原子数6～10的芳基，更优选苯基。具体而言，作为R²，特别优选下述通式(s1)表示的基团。

(通式(s1)中，A表示卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、无取代的或具有取代基的芳基、氰基、或者硝基，n表示0～5中的任意整数。n为2以上时，A彼此可以相互相同，也可以不同。在通式(IV)中，p为1时，*与R¹键合，p为0且r为1时，*与Z键合，p和r为0时，*与氰基的碳原子键合。)

通式(s1)中，n为0～5的任意整数，优选为0～3的任意整数，更优选为0。应予说明，n为2以上时，A彼此可以相互相同，也可以不同。

通式(s1)中，A表示卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、无取代的或具有取代基的芳基、氰基、或者硝基。

作为卤素原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

作为烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。构成烷基的碳原子数优选为1～8。

作为卤代烷基，可举出氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、五氟乙基、3,3,3,2,2-五氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基等。

构成卤代烷基的碳原子数优选为1～8。

作为烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。构成烷氧基的碳原子数优选为1～8。

作为卤代烷氧基，可举出2-氯正丙氧基、2,3-二氯丁氧基、三氟甲氧基等。构成卤代烷氧基的碳原子数优选为1～8。

作为烷基磺酰基，可举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基等。构成烷基磺酰基的碳原子数优选为1～8。

芳基是指单环或者多环的芳基。应予说明，多环芳基只要至少一个环为芳香环即可，其余的环可以是饱和环、不饱和环或者芳香环的任一个。芳基中，优选碳原子数6～10的芳基。

作为无取代的芳基，具体而言，可举出苯基、1-萘基、2-萘基、薁基、茚满基、萘满基等。

具有取代基的芳基中的“取代基”只要是化学上允许的取代基就没有特别限定。具体而言，可举出下述中例示的取代基。

(1)氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；(2)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等烷基；(3)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等环烷基；(4)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等烷氧基；(5)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等烯基；

(6)2-环丙烯基、2-环戊烯基、3-环己烯基、4-环辛烯基等环烯基；(7)乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丁烯氧基等烯氧基；(8)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-己炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基等炔基；(9)乙炔氧基、炔丙氧基等炔氧基；(10)苯基、1-萘基、2-萘基等芳基；

(11)苯氧基、1-萘氧基等芳氧基；(12)苄基、苯乙基等芳烷基；(13)苄氧基、苯乙基氧基等芳烷基氧基；(14)甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、环己基羰基、邻苯二甲酰基等酰基；(15)甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；(16)羧基；(17)羟基；(18)氯甲基、氯乙基、1,2-二氯正丙基、1-氟正丁基、全氟正戊基等卤代烷基；(19)2-氯正丙氧基、2,3-二氯丁氧基、三氟甲氧基等卤代烷氧基；(20)2-氯-1-丙烯基、2-氟-1-丁烯基等卤代烯基；(21)4,4-二氯-1-丁炔基、4-氟-1-戊炔基、5-溴-2-戊炔基等卤代炔基；

(22)2-氯-1-丙烯氧基、3-溴-2-丁烯氧基等卤代烯氧基；(23)3-氯-炔丙基、3-碘-炔丙基等卤代炔基；(24)3-氯-炔丙氧基、3-碘-炔丙氧基等卤代炔氧基；(25)4-氯苯基、4-氟苯基、2,4-二氯苯基等卤代芳基；(26)4-氟苯氧基、4-氯-1-萘氧基等卤代芳氧基；(27)氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、4-氯苯甲酰基等卤素取代酰基；(28)甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基等烷氧基烷基；(29)甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、1-乙氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基等烷氧基烷氧基；(30)氰基；

(31)异氰基；(32)硝基；(33)异氰酰基；(34)氰酰基；(35)氨基(NH₂基)；(36)甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等烷基氨基；(37)苯胺基、萘胺基、蒽胺基等芳胺基；(38)苄胺基、苯乙胺基等芳烷胺基；(39)甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基等烷基磺酰基氨基；(40)苯基磺酰基氨基等芳基磺酰基氨基；

(41)吡嗪基磺酰基氨基等杂芳基磺酰基氨基；(42)甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丙基羰基氨基、苯甲酰基氨基等酰基氨基；(43)甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等烷氧基羰基氨基；(44)氟甲基磺酰基氨基、氯甲基磺酰基氨基、溴甲基磺酰基氨基、二氟甲基磺酰基氨基、二氯甲基磺酰基氨基、1,1-二氟乙基磺酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、2,2,2-三氟乙基磺酰基氨基、五氟乙基磺酰基氨基等卤代烷基磺酰基氨基；(45)双(甲基磺酰基)氨基、双(乙基磺酰基)氨基、(乙基磺酰基)(甲基磺酰基)氨基、双(正丙基磺酰基)氨基、双(异丙基磺酰基)氨基、双(正丁基磺酰基)氨基、双(叔丁基磺酰基)氨基等双(烷基磺酰基)氨基；

(46)双(氟甲基磺酰基)氨基、双(氯甲基磺酰基)氨基、双(溴甲基磺酰基)氨基、双(二氯甲基磺酰基)氨基、双(1,1-二氟乙基磺酰基)氨基、双(三氟甲基磺酰基)氨基、双(2,2,2-三氟乙基磺酰基)氨基、双(五氟乙基磺酰基)氨基等双(卤代烷基磺酰基)氨基；(47)肼基、N’-苯基肼基、N’-甲氧基羰基肼基、N’-乙酰基肼基、N’-甲基肼基等无取代的或者具有取代基的肼基；(48)氨基羰基、二甲基氨基羰基、苯基氨基羰基、N-苯基-N-甲基氨基羰基等无取代的或者具有取代基的氨基羰基；(49)肼基羰基、N’-甲基肼基羰基、N’-苯基肼基羰基等无取代的或者具有取代基的肼基羰基；(50)N-甲基亚氨基甲基、1-N-苯基亚氨基乙基、N-羟基亚氨基甲基、N-甲氧基亚氨基甲基等无取代的或者具有取代基的亚氨基烷基；

(51)硫醇基；(52)异硫氰酰基；(53)硫氰酰基；(54)甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等烷基硫基；(55)乙烯基硫基、烯丙基硫基等烯基硫基；(56)乙炔基硫基、炔丙基硫基等炔基硫基；(57)苯硫基、萘硫基等芳硫基；(58)2-吡啶基硫基、3-哒嗪基硫基等杂芳基硫基；(59)苄基硫基、苯乙基硫基等芳烷基硫基；(60)2-吡啶基甲硫基、2-呋喃基甲硫基等杂芳基烷基硫基；(61)甲硫基羰基、乙硫基羰基、正丁硫基羰基、异丙硫基羰基、正丁硫基羰基、异丁硫基羰基、仲丁硫基羰基、叔丁硫基羰基等烷基硫基羰基；

(62)甲硫基甲基、1-甲硫基乙基等烷基硫基烷基；(63)苯硫基甲基、1-苯硫基乙基等芳硫基烷基；(64)甲硫基甲氧基、1-甲硫基乙氧基等烷基硫基烷氧基；(65)苯硫基甲氧基、1-苯硫基乙氧基等芳硫基烷氧基；(66)甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等烷基亚磺酰基；(67)烯丙基亚磺酰基等烯基亚磺酰基；(68)炔丙基亚磺酰基等炔基亚磺酰基；(69)苯基亚磺酰基等芳基亚磺酰基；(70)2-吡啶基亚磺酰基、3-吡啶基亚磺酰基等杂芳基亚磺酰基；(71)苄基亚磺酰基、苯乙基亚磺酰基等芳烷基亚磺酰基；(72)2-吡啶基甲基亚磺酰基、3-吡啶基甲基亚磺酰基等杂芳基烷基亚磺酰基；

(73)甲基磺酰基、乙基磺酰基、叔丁基磺酰基等烷基磺酰基；(74)烯丙基磺酰基等烯基磺酰基；(75)炔丙基磺酰基等炔基磺酰基；(76)苯基磺酰基等芳基磺酰基；(77)2-吡啶基磺酰基、3-吡啶基磺酰基等杂芳基磺酰基；(78)苄基磺酰基、苯乙基磺酰基等芳烷基磺酰基；(79)2-吡啶基甲基磺酰基、3-吡啶基甲基磺酰基等杂芳基烷基磺酰基；(80)呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基等不饱和5元杂环基；

(81)吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-氯-3-吡啶基、3-三氟甲基-2-吡啶基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基等不饱和6元杂环基；(82)四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-3-基、吡咯烷-2-基、吗啉基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、唑啉-2-基等饱和或者部分不饱和杂环基；(83)2-吡啶氧基、3-异唑氧基等杂环氧基；(84)2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基等杂芳烷基；(85)2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基等杂芳基烷氧基。

在化学允许的范围内，这些(1)～(85)中例示的取代基中可以进一步具有(1)～(85)中例示的取代基。

作为具有取代基的芳基，具体而言，可举出4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基-1-萘基、4-乙氧基苯基、4-甲基苯基等。

作为通式(s1)，其中，优选n为0～3的任意整数且A为卤素原子、烷基或者烷氧基的化合物，更优选n为0～3的任意整数且A为卤素原子的化合物，进一步优选n为0的化合物。

作为通式(IV)表示的氰化物，优选r为0或者1、p为0或者1、R¹为碳原子数1～3的直链亚烷基或者碳原子数3的支链亚烷基、q为1、R²为通式(s1)表示的基团的化合物，更优选下述通式(IV-1)～(IV-48)表示的化合物，进一步优选下述通式(IV-1)～(IV-32)表示的化合物、进一步优选下述通式(IV-1)、(IV-9)、(IV-17)或者(IV-25)表示的化合物，更进一步优选下述通式(IV-1)或者(IV-9)表示的化合物。通式(IV-1)～(IV-48)中，R^1’表示碳原子数1～3的直链亚烷基或者碳原子数3的支链亚烷基，X表示卤素原子。

通式(IV)表示的氰化物可以由公知的化合物利用公知的化学反应合成。例如，通式(IV)表示的氰化物中，Z为羰基、p为0、q为1、r为0或者1、R²为通式(s1)表示的基团的化合物(苯甲酰氰衍生物)可以通过使苯甲酰基卤衍生物与氰衍生物反应而制造。

[叠氮化合物和氰化物的反应条件]

流动反应器内的反应中，使通式(I)表示的叠氮化合物(以下，有时简称为“叠氮化合物”)与通式(IV)表示的氰化物(以下，有时简称为“氰化物”)反应时的反应溶液的溶剂只要能够溶解氰化物和叠氮化合物这两者，且对向氰化物的氰基加成叠氮化合物的环加成反应显示非活性，沸点与反应温度相比足够高，就没有特别限定。作为上述溶剂，例如，可举出戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；乙腈、丙腈等腈系溶剂；二乙醚、二烷、四氢呋喃等醚系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等酰胺系溶剂；二甲基亚砜等亚砜系溶剂；水；以及它们的混合溶剂等。另外，可以向这些有机溶剂中添加乙酸等酸。在本发明的1H-四唑衍生物的制造方法中，优选使用烃类溶剂或者酰胺系溶剂，更优选使用甲苯或者NMP。

在流动反应器内，氰化物与叠氮化合物反应时的反应溶液中的氰化物与叠氮化合物的含量比只要是能够进行目标反应的比例就没有特别限定，但优选反应溶液中含有相对于氰化物而言足够量的叠氮化合物。例如，相对于氰化物，叠氮化合物的含量优选为1.4倍摩尔量以上，更优选为1.8倍摩尔量以上，进一步优选为2倍摩尔量以上，更进一步优选为3倍摩尔量以上，特别优选为4倍摩尔量以上。

使氰化物与叠氮化合物反应时的反应温度只要是充分抑制叠氮化合物分解的危险性的温度就没有特别限定。例如，优选在150～250℃下进行，更优选在150～220℃下进行。

[流动反应器]

本发明的1H-四唑衍生物的制造方法中使用的流动反应器是在上述的本发明的叠氮化合物的制造方法中使用的流动反应器中进行叠氮化合物的合成反应的反应部(省略反应部时，是使含有叠氮化物的溶液与含有取代基Y导入剂的溶液合流的混合部)的下游具有使含有氰化物的溶液合流的混合部和根据需要具有反应部的装置。

具体而言，可以使用如下的流动反应器，即，该流动反应器具备第1混合部、分别连通上述第1混合部与至少2个原料导入口的导入路、位于上述第1混合部的下游的第1反应部、连通上述第1反应部与位于其下游的第2混合部的流路、分别连通上述第2混合部与至少1个原料导入口的导入路以及连通上述第2混合部与产物排出口的流路。将预先制备的含有叠氮化物和取代基Y导入剂的溶液向流动反应器导入时，可以使用省略了第1混合部的流动反应器。另外，在第2混合部的下游(但在产物排出口的上游)，根据需要可以设置反应部。

向流动反应器分别独立导入含有取代基Y导入剂的溶液和含有叠氮化物的溶液时，具体而言，如下进行反应。首先，分别从不同的原料导入口供给含有叠氮化物的溶液和含有取代基Y导入剂的溶液，在第1混合部合流后，将得到的混合液向第1反应部导入。在上述第1反应部内(视情况，也可以在上述第1混合部内)两化合物反应，合成叠氮化合物。应予说明，仅在第1混合部内就能充分进行合成反应时，第1混合部还兼作第1反应部，不需要与第1混合部分开地独立设置第1反应部。将从第1反应部(或者兼作第1反应部的第1混合部)排出的含有叠氮化合物的溶液向第2混合部导入，与从其它的原料导入口供给的含有氰化物的溶液合流，合成1H-四唑衍生物。从第2混合部(或者位于其正下方的反应部)排出的含有1H-四唑衍生物的溶液从产物排出口回收。

可以在第1反应部(或者兼作第1反应部的第1混合部)与第2混合部之间设置将水层和有机溶剂层分开的分液部。例如，叠氮化合物的合成反应的反应溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂时，在导入第2混合部前，可以将含有合成的叠氮化合物的溶液分离成水层和有机溶剂层，回收上述有机溶剂层并导入第2混合部，与含有氰化物的溶液合流。

实施例

以下，用实施例对本发明更详细地进行说明，但本发明不限于这些实施例。

[实施例1]

使叠氮化钠与硫酸二甲酯在流动反应器内反应，合成叠氮基甲烷。

＜流动反应器＞

将一端与T字型混合器(PEEK材质)连接、另一端与冷凝器连接的具有背压阀的SUS配管{2mm(内径)×2.8m(流路长度)，1mL/min时，滞留时间约为9分钟}浸入40℃的水浴中，将其作为流动反应器使用。上述T字型混合器中，在没有与SUS配管连接的其余2个开口部分别连接50mL容积的玻璃注射器(注射器A、注射器B)，这些玻璃注射器分别安装在注射器泵上。

＜溶液的制备＞

在水214.4g中溶解叠氮化钠19.56g(0.30mol)、28质量％的氢氧化钠水溶液25.77g(最终浓度：0.72mol/L)和50质量％的BTBAC水溶液9.42g(最终浓度：0.06mol/L)，制备叠氮化钠溶液。得到的叠氮化钠溶液的叠氮化钠浓度为7.27质量％(1.2mol/L)。

另外，用甲苯53.72g稀释硫酸二甲酯56.83g，制备硫酸二甲酯溶液。得到的硫酸二甲酯溶液的硫酸二甲酯浓度为53.17质量％(4.5mol/L)。

<反应>

向注射器A填充35.32g叠氮化钠溶液，向注射器B填充24.35g硫酸二甲酯溶液。接下来，以来自注射器A的送液量和来自注射器B的送液量的比率(容量比)成为7∶3且总计流量成为1mL/分种的方式从各注射器送液。最终，向SUS配管内从注射器A导入34.51g的叠氮化钠溶液(叠氮化钠的投入量：38.46mmol)，从注射器B导入14.2g的硫酸二甲酯溶液(硫酸二甲酯的投入量：59.7mmol，相对于叠氮化钠为1.55倍摩尔量)。其后，回收利用冷凝器冷却的反应溶液。

将回收的反应溶液分成水层和有机溶剂层(甲苯层)，利用HPLC分析各层所含的叠氮基甲烷和叠氮化钠的量。将各层中的叠氮基甲烷和叠氮化钠相对于叠氮化钠的投入量的收率(mol％)示于表1。其结果，有机溶剂层和水层两者中含有叠氮基甲烷，在40℃这样的低温条件下，不需要特殊的防爆装置，就能够安全地合成叠氮基甲烷。另外，未反应的叠氮化钠全部包含在水层中，作为合成产物的叠氮基甲烷近90％转移至有机溶剂层。

[表1]

收率(mol％)

	MeN₃	NaN₃
			有机溶剂层	38.3	0.0
水层	5.6	28.9
			总计	43.9	28.9

[实施例2]

<流动反应器>

将一端与T字型混合器(PEEK材质)连接、另一端与冷凝器连接的具有背压阀的SUS配管{1mm(内径)×19.2m(流路长度)，1.6mL/min时，滞留时间约为9分钟}浸入80℃的油浴中，将其作为流动反应器使用。上述T字型混合器中，在没有与反应部连接的其余2个开口部分别用SUS配管连接HPLC泵A和B。

<溶液的制备>

在50mL容量瓶中量取叠氮化钠3.9g(0.06mol)和28质量％的氢氧化钠水溶液10.29g(以叠氮化钠基准计相当于120mol％)，用水调成50mL，制备叠氮化钠溶液。得到的叠氮化钠溶液的叠氮化钠浓度为1.2mol/L。

另外，在100mL容量瓶中量取硫酸二甲酯30.27g(相当于400mol％)，用甲苯调成100mL，制备硫酸二甲酯溶液。得到的硫酸二甲酯溶液的硫酸二甲酯浓度为2.4mol/L，将其一半送液。

<反应>

在HPLC泵A吸引口放置叠氮化钠溶液，在HPLC泵B吸引口放置硫酸二甲酯溶液。以HPLC泵A和B的送液量分别成为0.8mL/min(总计流量1.6mL/min)的方式送液60分钟。最终，向SUS配管内，从HPLC泵A导入50mL的叠氮化钠溶液(叠氮化钠的投入量：0.06mol)，从HPLC泵B导入50mL的硫酸二甲酯溶液(硫酸二甲酯的投入量：0.12mol，相对于叠氮化钠为2.0倍摩尔量)。其后，将泵A换成水作为清洗液，泵B换成甲苯作为清洗液，再送液60分钟，回收利用冷凝器冷却的反应溶液。

将回收的反应溶液分咸水层和有机溶剂层(甲苯层)，利用HPLC分析各层所含的叠氮基甲烷和叠氮化钠的量。将各层中的叠氮基甲烷和叠氮化钠相对于叠氮化钠的投入量的收率(mol％)示于表2。其结果，有机溶剂层和水层两者含有叠氮基甲烷。收率提高到74.8mol％，即使在80℃的条件下，也不需要特殊的防爆装置，能够安全且高收率地合成叠氮基甲烷。另外，未反应的叠氮化钠全部包含在水层中，作为合成产物的叠氮基甲烷近80％转移至有机溶剂层。

[表2]

收率(mol％)

	MeN₃	NaN₃
			有机溶剂层	57.20	0.00
水层	17.57	10.43
			总计	74.77	10.43

产业上的可利用性

本发明能够提供以碱金属或者碱土金属的叠氮化物为原料，在流动反应器内高效且安全地制造叠氮化合物的方法。

采用本发明的叠氮化合物的制造方法和1H-四唑衍生物的制造方法，能够高效且安全地制造作为四唑基肟衍生物的合成原料有用的叠氮化合物以及在1位和5位具有取代基的1H-四唑衍生物，上述四唑基肟衍生物作为农药、医药等的有效成分是有用的，因此本发明的叠氮化合物的制造方法和1H-四唑衍生物的制造方法能够用在农药、医药等的制造领域。

Claims

1.一种叠氮化合物的制造方法，其特征在于，使烷基化剂或者甲硅烷基化剂与下述通式(II)表示的叠氮化物在流动反应器内反应，以溶液的状态制造下述通式(I)表示的叠氮化合物，

M(N₃)_m ···(II)

通式(II)中，M表示碱金属原子或者碱土金属原子，m表示1或者2，

Y-N₃ ···(I)

通式(I)中，Y表示烷基、芳烷基、具有取代基的甲硅烷基、或者具有取代基的甲硅烷基烷基。

2.根据权利要求1所述的叠氮化合物的制造方法，其中，所述烷基化剂或者甲硅烷基化剂是下述通式(III-A)～(III-E)中的任一个表示的化合物，

通式(III-A)～(III-E)中，Y与所述通式(I)中相同，X表示卤素原子。

3.根据权利要求1或2所述的叠氮化合物的制造方法，其中，向所述流动反应器中分别独立导入含有所述烷基化剂或者甲硅烷基化剂的溶液和含有所述(II)表示的叠氮化物的溶液。

4.根据权利要求3所述的叠氮化合物的制造方法，其中，含有所述通式(II)表示的叠氮化物的溶液的溶剂含有水，含有所述烷基化剂或者甲硅烷基化剂的溶液的溶剂是能够溶解所述通式(I)表示的叠氮化合物且能够与水发生相分离的有机溶剂。

5.根据权利要求4所述的叠氮化合物的制造方法，其中，所述有机溶剂是甲苯。

6.根据权利要求3～5中任一项所述的叠氮化合物的制造方法，其中，含有所述通式(II)表示的叠氮化物的溶液还含有碱。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的叠氮化合物的制造方法，其中，所述Y表示烷基。

8.一种1H-四唑衍生物的制造方法，其特征在于，使烷基化剂或者甲硅烷基化剂与下述通式(II)表示的叠氮化物在流动反应器中的第1反应部内的溶液中反应，制造下述通式(I)表示的叠氮化合物后，使含有所述叠氮化合物的溶液与含有下述通式(IV)表示的氰化物的溶液在所述流动反应器中的第2混合部内混合并反应，制造下述通式(V)表示的化合物，

M(N₃)_m ···(II)

Y-N₃ ···(I)

通式(I)中，Y表示烷基、芳烷基、具有取代基的甲硅烷基、或者具有取代基的甲硅烷基烷基，

通式(IV)中，Z表示-CO-、-SO₂-、或者-CR_aR_b-，p表示0或者1，q表示0或者1，r表示0或者1，R¹在q为0时表示烷基或者氢原子、在q为1时表示亚烷基，R²表示无取代的或具有取代基的芳基，其中，p为0时，q为1，r为0时，q为1，在-CR_aR_b-式中，R_a和R_b各自独立地表示氢原子、烷基、或者无取代的或具有取代基的芳基，

通式(V)中，Y、Z、R¹、R²、p、q和r与上述相同。

9.根据权利要求8所述的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，所述烷基化剂或者甲硅烷基化剂是下述通式(III-A)～(III-E)中的任一个表示的化合物，

10.根据权利要求8或9所述的叠氮化合物的制造方法，其中，向所述流动反应器中分别独立导入含有所述烷基化剂或者甲硅烷基化剂的溶液和含有所述(II)表示的叠氮化物的溶液，在第1混合部内混合两种溶液，将得到的混合液导入所述第1反应部。

11.根据权利要求10所述的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，含有所述通式(II)表示的叠氮化物的溶液的溶剂含有水，含有所述烷基化剂或者甲硅烷基化剂的溶液的溶剂是能够溶解所述通式(I)表示的叠氮化合物且能够与水发生相分离的有机溶剂。

12.根据权利要求11所述的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，所述有机溶剂是甲苯。

13.根据权利要求11或12所述的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，将从所述第1反应部排出的含有所述通式(I)表示的叠氮化合物的溶液分离成水层和有机溶剂层，并回收所述有机溶剂层，与含有所述通式(IV)表示的氰化物的溶液在所述第2混合部内混合。

14.根据权利要求10～13中任一项所述的叠氮化合物的制造方法，其中，含有所述通式(II)表示的叠氮化物的溶液还含有碱。

15.根据权利要求8～14中任一项所述的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，所述Y表示烷基。

16.根据权利要求8～15中任一项所述的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，所述R²是下述通式(s1)表示的基团，

通式(s1)中，A表示卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、无取代的或具有取代基的芳基、氰基、或者硝基，n表示0～5中的任意整数，n为2以上时，A彼此可以相互相同，也可以不同，在通式(IV)中，p为1时，*与R¹键合，p为0且r为1时，*与Z键合，p和r为0时，*与氰基的碳原子键合。

17.根据权利要求8～16中任一项所述的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，所述通式(I)表示的叠氮化合物与所述通式(IV)表示的氰化物的反应的反应温度为150～250℃。

18.根据权利要求8～17中任一项所述的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，与含有所述通式(IV)表示的氰化物的溶液混合的、含有所述通式(I)表示的叠氮化合物的溶液含有相对于所述通式(IV)表示的氰化物为1.4倍摩尔量以上的所述通式(I)表示的叠氮化合物。

19.根据权利要求8～18中任一项所述的1H-四唑衍生物的制造方法，其中，在所述第2混合部内混合的溶液的溶剂是甲苯或者N-甲基吡咯烷酮。