KR20150003193A - 화장품 및 제약 조성물에 플라보노이드를 포함하는 엠벨리아 콘신나 추출물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 엠벨리아(Embelia) 추출물, 바람직하게는 플라보노이드에서 적정된 엠벨리아 콘신나(Embelia concinna)로부터의 추출물, 그의 제조 방법, 및 피부 민감성을 치료하고, 피부의 알레르기 반응을 치료하며, 피부 가려움증을 진정시키고 치료하며, 피부에서의 염증성 드리프트(drift)를 조절하기 위한, 화장품 또는 제약 조성물 중에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

화장품 및 제약 조성물에 플라보노이드를 포함하는 엠벨리아 콘신나 추출물 {EMBELIA CONCINNA EXTRACT COMPRISING FLAVONOIDS IN COSMETIC AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 엠벨리아(Embelia) 추출물, 바람직하게는 플라보노이드에서 적정된 엠벨리아 콘신나(Embelia concinna)로부터의 추출물, 그의 제조 방법, 및 피부 민감성을 치료하고, 피부의 알레르기 반응을 치료하며, 피부 가려움증을 진정시키고 치료하며, 피부에서의 염증성 드리프트(drift)를 조절하기 위한, 화장품 또는 제약 조성물 중에서의 그의 용도에 관한 것이다.
엠벨리아 속은 미르시나세아에(Myrsinaceae) 과에 속하고, 아프리카에서부터 태평향 지역까지의 열대 및 아열대 지역에 퍼져있는 다수의 덩굴 또는 거의 덩굴성 열대 관목을 포함한 약 130가지 종으로 이루어진다. 마다가스카르(Madagascar)에서는, 8가지 종이 발견될 수 있으며, 이들은 모두 풍토성이다. 전세계적으로 엠벨리아 종은 민간 요법에서 구충 특성이 있는 것으로 공지되어 있다 [엠벨리아 리베스(Embelia ribes) 및 엠벨리아 쉼페리(Embelia schimperi)]. 당해 분야의 문헌 및 피부 적용을 위한 측면에서는, 엠벨리아 리베스가 상처 치유을 위해 사용된다고 보고되었고, 엠벨리아 오피시날리스(Embelia officinalis)가 피부 수화 및 건조를 위해 사용된다고 보고되었다. JP 2001302528에는 5α-리덕타제를 억제하기 위한 엠벨리아 리베스가 개시되어 있다. IN 200901065에서는, 엠벨리아 리베스가 특히 각종 피부 질환을 경감시키기 위한 식물로 인용되어 있다. JP 2005289922에는 항-티로시나제 활성으로 인한 피부 표백을 위한 엠벨리아 자바니카(Embelia javanica)가 개시되어 있다.
엠벨리아 콘신나 [베이커(Baker)]는 마다가스카르로부터 풍토성이고, 그 지역에서는 탄테라칼라(Tanterakala), 타카시나(Takasina) 또는 시라하조(Sirahazo)로 불리운다. 성숙시 리아노우스(lianous)가 되는 상기 관목은 고도 1,200 m와 2,000 m 사이의 숲에서 발견될 수 있고, 10월에서부터 1월까지 개화된다. 잎은 얇은 잎자루와 타원형 또는 피침형 입편을 수반하면서 무성하게 번갈아 생기며, 화서(inflorescences)는 작은 사중체 또는 오중체 꽃을 수반한 원추형 화서이다. 마다가스카르에서는, 엠벨리아 콘신나의 지상부가 구충 및 지혈 특성을 위해 사용되고, 보다 구체적으로는 그 잎이 궤양, 고요산혈증 및 변비에 사용된다.
미르시나세아에 과에 있어서 식물화학적 특유의 마커인 벤조퀴논 및 사포노시드가 각각의 엠벨린 및 펜타시클릭 트리테르펜 [프리물라게닌(primulagenin) A, 엠벨리아게닌(embeliagenin)]과 함께 엠벨리아 콘신나에 존재하는 것으로 보고되었다. 플라보노이드와 같은 기타 관심 물질이 또한, 엠벨리아 속에서 강조되었는데, 보다 구체적으로 언급하면, 퀘르세틴(quercetin), 퀘르시트린(quercitrin), 캠페롤(kaempferol) 및 캠페롤-3-O-아라비노시드가 엠벨리아 콘신나에서 정성적으로 확인되었다 (문헌 [Thesis of A.Lhuillier, L'institut National de Polytechnique de Toulouse, 2007] 참조). 그러나, 상당 수의 잠재적 활성물은 엠벨리아에서 여전히 확인되지 않았으므로, 어떤 활성물이 어떤 활성에 기여하는지 그리고 어느 정도 기여하는지는 여전히 명확하지 않다. 더욱이, 보고된 추출 방법은 자원 집약적이고, 소량의 수득량 만을 획득하므로 이러한 방법을 산업용으로 사용하는 것은 적절하지 못하다.
Figure pct00001
꽃에서 황색 또는 적색/청색 색소침착을 유발시키는 기능과 미생물 및 곤충에 의한 공격으로부터 보호해주는 기능을 포함한 많은 기능을 충족시켜 주는 플라보노이드가 식물에 광범위하게 분포되어 있다. 플라보노이드는 식물에 광범위하게 분포되어 있고 (현재까지 보고된 천연 플라보노이드는 4,000가지를 초과함), 매우 다양하며 독성이 낮다. 플라보노이드는 알레르겐, 바이러스 및 발암물질에 대한 신체의 반응을 조절할 수 있는 그의 고유의 능력에 관한 강력한 실험적 증거가 있기 때문에 "자연의 생물학적 반응 조절제"로서 지칭되어 왔다. 이들 중 일부는 항알레르기 활성, 항염증 활성, 항미생물 활성 및 항암 활성을 나타낸다. 이들은 또한, 항산화제 잠재력 및 미토콘드리아와의 잠재적 상호작용을 지닌 것으로 공지되어 있다.
퀘르세틴에는 플라보노이드가 가장 풍부하다. 이는 과실, 채소류, 잎 및 낟알에서 발견될 수 있거나 보충제, 음료 또는 식품에서 특정 성분으로서 발견될 수 있는 식물-유래된 플라보놀이다. 퀘르세틴이 풍부한 식품은 흑색 및 녹색 차, 케이퍼(caper), 사과, 양파, 적포도, 감귤류의 과일, 토마토, 브로콜리 및 기타 녹색잎 채소류 및 수많은 베리류를 포함한다. 각종 활용, 예를 들어 항산화제, 항암제, 항바이러스제, 항염증제 및 항알레르기제에 사용하기 위해서일 뿐만 아니라 심장병, 대사 증후군을 치료 또는 완화시키거나 섬유근육통을 치료하기 위하여, 퀘르세틴 또는 이를 함유하는 식물을 경구 섭취하는 것에 관한 수많은 연구가 있다. 알레르기에 관한 공보에서는, 비만 세포 합성 조절을 통한 활성, 예컨대 히스타민 감소 또는 염증 매개인자의 합성 저하를 통한 활성이 언급되어 있다. 피부의 경우에는, 퀘르세틴에 대한 각종 특성, 예컨대 항-멜라닌형성, 항미생물 및 항산화 활성, 상처 치유, 항염증 활성 (예를 들어, 시클로옥시게나제 및 리폭시게나제 억제), UV-매개된 피부 손상 방지 또는 항노화 특성이 당해 분야의 문헌에 언급되었다. 더욱이, WO2004037184에는 반응성 및 염증성 피부병의 저하, 치료 또는 부분 예방을 위한 퀘르세틴이 청구되었고, KR20110017599에는 공극 크기 감소에 사용하기 위한 퀘르세틴이 청구되었다.
퀘르시트린은 색소로서 사용된 쓴맛 나는 시트론-황색 결정성 물질로서 오크나무 [케르쿠스(Quercus)]의 껍질로부터 추출된, 데옥시 당 람노스 및 플라보노이드 퀘르세틴으로부터 형성된 글리코시드이다. 이는 또한, 달단종 메밀(Tartary buckwheat) [파고피룸 타타리쿰(Fagopyrum tataricum)], 필란투스 우리나리아(Phyllanthus urinaria), 토덴드론 폰티쿰(Thodendron ponticum), 에리트로스페르뭄 몬티콜룸(Eryhtrospermum monticolum) 등에서 발견될 수 있다. 퀘르시트린은 지질 과산화, 산화 방지, 염증 조절 및 합텐-유도된 염증 감소, 산화적 스트레스 보호, 알레르기성 기도 질환 예방에 있어 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있다. JP2007217396에는 항염증제 및 진통제로서의 퀘르시트린 또는 이를 함유하는 추출물이 개시되어 있고, 항노화를 위한 화장품 조성물에 사용하는 것이 또한 언급되어 있다 (KR20100001167, KR20090029873). 그러나, 퀘르시트린을 단리 및 정제하는 것은 비용이 많이 드는 과정이므로, 자원 (용매 및 에너지)을 더 사용해야 하고 수율은 낮다.
반응성 및 염증성 피부병은 그의 원인이 (공지된 경우) 통상적으로 알레르기성 또는 기타 면역 반응과 관계되는 비전염성 피부 장애이다. 이들 장애는 순한 자극 형태를 취할 수도 있지만, 보다 중증의 증례에서는, 반응성 및 염증성 피부병이 고통스럽고 손상을 주는 병태일 수 있어 환자의 삶의 질에 심각한 악영향을 미칠 수 있다. 반응성 및 염증성 피부병의 예는 습진, 태선(lichen), 임신으로 인한 소양성 두드러기성 구진 및 플라크, 알레르기성 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 아토피성 피부염 및 건선을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 광범위한 염증 상태 및 피부의 손상 병태 이외에도, 가려움증은 이들 피부과 병태의 흔한 징후이다.
화장품 분야에서는, 피부 반응성 및 염증이 피부 발적, 반응성 및 민감성 피부 뿐만 아니라 피부 불쾌감 또는 가려움 감각을 유발시키는 것으로 간주된다. 민감성 피부 또는 반응성 피부는 환경적 스트레스(들), 예컨대 UV 조사, 저온, 바람 노출, 건조, (담배) 연기, 의약 또는 화장품의 자극적인 부작용 등에 대한 내성 저하를 나타내는 병태로서 간주될 수 있다. 그 밖의 다른 '건강한' 조건에도 불구하고, 집단의 40%가 신경과민에 상응하는 가려움까지 일부 피부 불쾌 감각을 경험할 뿐만 아니라 염증 과정과 연계된 발적을 경험한다. 이러한 현상은 외부 자극제 및 병원체의 침투를 증강시킬 수 있는 피부 건조에 의하여 두드러지게 나타나고 있다.
용어 피부 면역계 (SIS) 또는 SALT (피부 연관 림프 조직)는 외부 공격 및 알레르겐 접촉에 대한 피부 방어에 관여하는, 국소 림프절을 제외한 피부의 성분을 설명하기 위해 제안되어 왔다. SIS는 2가지 주요 성분, 즉 세포성 성분과 체액성 성분을 함유한다. 세포성 성분은 각질세포, 표피 수지상 세포 [랑게르한스(Langerhans) 세포], 피부 수지상 세포, 림프구, 조직 대식세포, 비만 세포, 내피 세포 및 과립구를 포함한다. 체액성 성분은 이뮤노글로불린, 보체 성분, 섬유소용해소, 시토카인, 에이코사노이드, 뉴로펩티드 및 항미생물성 펩티드를 포함한다.
히스타민은 IgE-매개된 과민증 또는 비-IgE-매개된 과민증의 알레르기 반응 동안 탈과립화 후에 방출되는, 비만 세포 및 호염기구와 같은 세포 내에 함유된 매개인자이다. 탈과립화 및 히스타민 방출은 또한, 비-알레르기 유발성의 두드러기를 일으키거나 찌르는 듯이 아프게 하는 분자에 의해 자극될 수 있다. 이러한 히스타민 방출은 알레르기 반응, 예컨대 아나필락시스, 부종, 소양증 (가려움증) 또는 두드러기의 출현에 대해 책임이 있다. 히스타민은 혈관확장 특성과 혈관 투과성 증가를 수반하는, 가장 중요한 염증 매개인자 중 하나로서 오랜 기간 동안 인식되어 왔다.
포스포리파제 A2, 특히 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 및 류코트리엔 B4 (LTB4)의 활성화로부터 제공되는 매개인자는 피부 염증 반응에 있어서 중추적인 역할을 한다. 피내 주사 또는 국소 적용시, LTB4는 진피 내에 호중구의 침윤을 유도시키고, 표피 내에 미세농양의 형성을 유도시킨다. 이러한 매개인자는 또한, 백혈구를 혈액에 부착시키는 혈관 과투과성을 유발시키고, PGE2와 상승적으로 작용할 수 있다. 이는 마우스에서 IL17의 방출을 증강시켜 준다. LTB4는 또한, 염증성 피부 질환, 예컨대 습진, 건선, 아토피성 피부염 또는 여드름과 연계된 과정 (혈관 투과성, 부종 형성, 염증 세포 침윤의 증대)에 기여한다.
뉴로펩티드는 신경 말단에 의해 합성되고, 타키키닌 (예를 들어, 물질 P), 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP), 소마토스타틴, 혈관활성 장 펩티드, 뇌하수체 아데닐레이트 시클라제-활성화 폴리펩티드 및 프로피오멜라노코르틴-유래된 펩티드를 포함한, 다수 계열의 조절성 분자를 포함한다. 많은 연구 결과는 피부 각질세포, 내피 세포, 비만 세포, 섬유모세포, 메르켈(Merkel) 세포 및 랑게르한스 세포와 같은 면역 세포의 타키키닌 (뉴로키닌) 수용체 (NKR)와 결합하는 펩티드를 통하여 면역 및 염증 반응 동안의 타키키닌의 역할을 지지해준다.
아토피성 피부염과 같은 염증성 피부 질환에서는, 물질-P-발현성 신경 섬유의 수가 증가된 것으로 관찰되었다. 물질 P는 또한, 케모카인, 예컨대 인터류킨-8 (IL-8), 염증유발 시토카인, 예컨대 종양 괴사 인자 α (TNFα), 히스타민, 류코트리엔 B4 및 프로스타글란틴 D2의 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다. 염증의 동물 모델에서는, 물질 P가 즉시형 피부 과민 반응을 조절하고, 접촉성 과민증 (CHS)의 유도를 증진시키는 것으로 밝혀졌다.
칼시토닌 펩티드 계열 중에서, 자극시 CGRP가 감각 뉴런뿐만 아니라 자율 뉴런에 의해 방출되고, 혈관확장, 혈장 혈관외유출뿐만 아니라 표피 및 진피 세포의 몇 가지 생물학적 기능을 조절한다. CGRP 수용체가 염증 세포, 예컨대 단핵구, 대식세포, 비만 세포 및 호중구뿐만 아니라 각질세포, 멜라닌세포 및 랑게르한스 세포를 포함한 표피 세포 상에서 발현된다는 증거가 있다. CGRP가 피부에 발현되는 것은 UV 조사시 상향조절되는 것으로 밝혀졌다.
외인성 또는 내인성 촉발 인자에 의한 자극시, 뉴로펩티드 방출 이외에도, 감수성 C-섬유는 가려움 신호를 중추 신경계에 전달할 수 있다. 예를 들어, 화학감수성 신경 말단의 표면 상에서 결합한 후, 수많은 물질 (예를 들어, 아민, 프로스타글란딘)은 축삭의 점화를 유도시킨다. 작열통, 발열 및 가려움증은 상기와 같은 느리게-수행되는 무수초(unmyelinated) C-섬유를 통하여 전송된다. 이들 피부 감각 C-신경 섬유의 자유 신경 말단 (이는 피부에 존재하는 고도로 특수화된 구심성 감각 및 원심성 자율 신경 가지의 조밀한 네트워크의 일부임)은 유두상 진피 및 표피에 위치하고 있다.
신경계와 면역계 간의 양방향 혼선이 신경성 염증으로 불리운다: 염증 매개인자 및 뉴로펩티드-수용체 발현성 염증 세포에 의해 유도된 뉴로펩티드가 염증 캐스케이드를 강화하기 위해 참여한다.
신경계 및/또는 면역계 둘 다에 영향을 미칠 수 있는 각각의 화합물의 적용을 통하여 상호 강화가 조기에 억제되는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 신경성 염증을 방해한 결과로서 및 외부 스트레스에 대하여 피부 면역계뿐만 아니라 감각 신경계 반응을 억제하는 것과 관련된 피부 또는 점막 질환 또는 장애를 치료하거나 완화시키기 위한, 유리한 대안적 신규 화합물, 제약 조성물 또는 화장품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
따라서, 본 발명은 다음 공정 단계에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는, 엠벨리아 잎 추출물에 관한 것이다:
a. 물과 알콜의 극성 용매 혼합물로 엠벨리아 잎을 추출하는 단계,
b. 알콜을 제거하는 단계,
c. 여과하는 단계,
d. 수성 여과물로부터 용매를 부분적으로 또는 완전히 제거하는 단계.
본 발명은 추가로, 물-글리세린 블렌드 중에 1% 내지 8% 건조 물질 함량을 지닌 액체 추출물인 것을 특징으로 하는 엠벨리아 잎 추출물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 총 건조 식물 추출물에 대하여 중량 기준으로 3% 초과, 바람직하게는 5% 초과, 가장 바람직하게는 7% 초과의 양으로 플라보노이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 엠벨리아 잎 추출물에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 상기 엠벨리아 잎 추출물은 엠벨리아 콘신나 잎 추출물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 엠벨리아 잎 추출물은 화장품 조성물에 포함되고, 바람직하게는 엠벨리아 콘신나 잎 추출물이 포함된다.
본 발명의 추가 실시양태는 엠벨리아 잎 추출물을 포함하는, 바람직하게는 엠벨리아 콘신나 잎 추출물을 포함하는 제약 조성물이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 추출물 또는 이러한 추출물을 포함하는 조성물은 상기 추출물의 활성이 신경매개인자 및 염증유발 매개인자 완화, 보다 구체적으로는 히스타민 탈과립화 약화, 프로스타글란딘 및 류코트리엔 합성 저하 및 물질 P 및 CGRP 합성 저하에 역점을 두고 있는 적응증에 사용할 수 있다.
이러한 적응증은 다음과 같다:
- 피부과 또는 국소적 적응증: 반응성 피부병, 예컨대 습진, 발진, 태선, 임신으로 인한 소양성 두드러기성 구진 및 플라크, 자반증, 알레르기성 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 아토피성 피부염, 건선 및 관련 증상, 예컨대 소양증, 점막의 부종, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 고초열, 진균 또는 박테리아 감염과 연관된 질 염증,
- 화장품 적용: 반응성 및 민감성 피부, 발적 문제, 피부 불괘감 또는 가려움 감각, 피부 또는 점막 염증뿐만 아니라 피부 또는 점막 진정 활성.
본 발명에 따르는 제약 조성물은 진단 또는 요법을 위해 예정된 하나 이상의 활성 화합물 또는 약물을 포함한다. 제약 조성물은 신체의 상태 또는 기능에 영향을 미칠 수 있거나 또는 병원체, 기생충 또는 생체이물을 제거할 목적으로 그들의 상태 또는 기능에 영향을 미칠 수 있다. 제약 조성물은 체내 화합물 또는 유체를 치환하는 것을 목적으로 할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물 또는 화장품 조성물은, 예를 들어 경구, 비경구, 경장, 정맥내, 복강내, 국소, 경피 (예를 들어, 임의의 표준 패치도 이용함), 안내, 비내, 국부, 비-경구, 예컨대 에어로살, 흡입, 피하, 근육내, 협측, 설하, 직장, 질, 동맥내 및 척수강내 등을 포함한 임의의 유효 경로에 의해서 임의의 형태로도 투여할 수 있다. 당업자는 어느 투여 경로가 제약 조성물 또는 화장품 조성물에 적합한 것인지를 용이하게 판단할 것이다. 이들은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 임의의 활성 또는 불활성 성분(들)과도 조합하여 투여될 수 있다. 국소 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 공지된 방법으로 통상의 제제, 예컨대 식품 보충제 (즉, "내부로부터의 아름다움"의 개념에 따름)로서 또는 의료 장치로서 사용되는 조성물 또는 제약 또는 화장품 조성물로 전환시킬 수 있다. 이들은 액체 또는 고체 제제, 예를 들어 제한 없이 통상적인 정제 및 장용 코팅 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 용액, 현탁액, 좌제, 시럽, 고체 및 액체 에어로졸, 에멀젼, 페이스트, 크림, 연고, 유액, 겔, 살브, 세럼, 발포체, 샴푸, 스틱 또는 로션일 수 있다.
제약 또는 화장품 조성물을 수용액, 백색 또는 착색 크림, 연고, 유액, 겔, 살브, 세럼, 발포체, 샴푸, 스틱, 크림, 페이스트 또는 로션의 형태로 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 기타 적합한 임의의 첨가제 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 담체와도 추가로 조합될 수 있다. 이러한 첨가제는 앞서 언급된 물질 중 어느 것을 포함할 뿐만 아니라 통상적으로 사용되고 있는 것들, 예컨대 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000)]; [Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986)]; [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002)]에 기재된 것들 중 어느 것을 포함한다. 이들은 활성 약물 또는 화합물과 조합되고 치료적 또는 화장품 목적을 위해 대상체에게 안전하게 투여될 수 있다는 것을 표시하기 위해 본원에서 "제약상 또는 화장품용으로 허용되는 담체"로서 지칭될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 또는 화장품 조성물의 투여량은 목적하는 치료적 또는 화장품 활성을 제공하기 위해 다른 것을 참조로 하고/하거나 질환 또는 장애의 유형 및/또는 질환 또는 장애 상태를 참조로 하여 선택할 수 있다. 이들 양은 미용적으로 치료하고자 하는 특별한 환자 또는 사람을 위해 통상적으로 결정할 수 있는데, 이러한 경우에는 각종 파라미터 (예를 들어, 질환 또는 장애의 유형, 환자의 연령, 질환 또는 장애 상태, 환자 건강, 체중 등)를 활용하여 적당한 투여량을 선택하거나, 또는 상기 투여량은 비교적 표준일 수 있고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
투여된 제약 조성물 또는 화장품 조성물의 양은 이용된 특별한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식 및 시기, 치료 기간, 치료하고자 하는 환자 또는 사람의 연령, 성별 및 일반적 조건, 치료하고자 하는 병태의 성질 및 정도, 약물 또는 화합물 대사 및 배출 속도, 잠재적 약물 조합물 및 약물-약물 상호작용 등과 같은 고려 사항에 따라서 광범위하게 다양할 수 있다.
제약 조성물 또는 화장품 조성물은 임의의 양의 엠벨리아 추출물을 포함할 수 있다. 다음에 기재되는 바와 같은 엠벨리아 콘신나 잎의 건조 또는 액체 추출물을 포함하는 제약 조성물 또는 화장품 조성물이 바람직하다. 액체 추출물은 총 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.01% 내지 5%, 바람직하게는 0.1% 내지 2.5%, 보다 바람직하게는 1% 내지 2%의 양으로 존재할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 건조 추출물은 0.001% 내지 0.5%, 바람직하게는 0.005% 내지 0.1%의 양의 분말로서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 목적은 피부 민감성 및 피부 반응성을 치료하는 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 피부 면역계 및 피부 감각계와 관련된 장애의 미용적 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증, 신경매개인자 방출, 신경성 염증, 및 바람직하게는 히스타민 탈과립화, 물질 P 및 CGRP 방출, PGE-2 및 LTB-4 방출과 관련된 질환 또는 장애, 특히 피부 또는 점막 질환 또는 장애의 치료 방법이다.
본 발명에 따르는 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 1일 1회 이상, 바람직하게는 3회 이하, 보다 바람직하게는 2회 이하로 투여한다. 국소 투여하는 것이 바람직하다.
그럼에도 불구하고, 일부 경우에는 체중, 활성 성분에 대한 개별 행동, 제약 제제의 유형 및 투여가 영향을 미치는 전반적인 시간 또는 간격에 따라서, 명시된 양을 벗어나는 것이 유리할 수도 있다. 예를 들어, 전술된 최소 량보다 적은 양이 일부 경우에는 충분할 수 있지만, 명시된 상한선이 다른 경우에서는 초과되어야 한다. 비교적 다량을 투여하는 경우에는, 이들 양을 하루 동안 수차례의 개별 용량으로 나누어 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 또한, 한 가지 이상의 추가 활성 물질 또는 식물 추출물, 예를 들어 제약용, 피부과용 또는 화장품용으로 통상적으로 이용되는 물질 또는 식물 추출물과 조합될 수 있다.
추가 활성 물질은 박리제 및/또는 보습제, UV 여과제 또는 차단제, 탈색제 또는 색소유발제, 항당화제, 항염증제, 항미생물제, 진피, 표피, 모발 또는 손발톱 거대분자의 합성을 자극하고/하거나 그의 분해를 방지하는 작용제, 각질세포의 분화를 자극하는 작용제, 근육 이완제, 오염방지 및/또는 항-자유 라디칼 작용제, 슬리밍제, 미세순환에 작용하는 작용제, 세포의 에너지 대사에 작용하는 작용제, 조임제(tightening agent), 탈모를 방지하거나 모발 성장을 자극하는 작용제, 회색 또는 백색 모발을 방지하는 작용제, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 그러한 조합물이 국소용 피부과용 조성물에 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 또한, 피부 면역계 및 감각계 조절에 유효한 하나 이상의 추가 작용제를 함유할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 이부프로펜, 아세트아미노펜 또는 아스피린, 캡사이신, 또는 코르티손의 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 국소용 항염증제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 추출물 또는 이러한 추출물을 포함하는 제약 또는 화장품 조성물은 하나 이상의 항히스타민제와 조합되는 것이 유리하다. 본 발명에 따르는 항히스타민제는 케토티펜, 톤질아민, 메피라민, 테날리딘, 트리펠렌나민, 클로르피라민, 프로메타진, 톨프로파민, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 로라타딘, 이소티펜딜, 디펜히드라민, 디펜히드라민메틸브로미드, 클로르페녹사민, 페니라민, 디페닐피랄린, 디옥소프로메타진, 디멘히드리네이트, 티에틸페라진, 메클로진, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 아스테미졸, 멥히드롤린, 테르페나딘, 메퀴타진, 세티리진, 에메다스틴, 미졸라스틴, 올로파타딘, 에피나스틴 및 안타졸린의 군으로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 항히스타민제는 바미핀, 클레마스틴, 클로르페녹사민, 아젤라스틴, 테르페나딘 및 로라타딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 추출물 또는 이러한 추출물을 포함하는 제약 또는 화장품 조성물은 하나 이상의 글루코코르티코이드와 조합되는 것이 유리하다. 본 발명에 따르는 글루코코르티코이드는 트리암시놀론, 덱사메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손아세테이트, 히드로코르티손부티레이트, 히드로코르티손부테프레이트, 프레드니솔론, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 클로베타손, 플루메타손, 플루오코르틴, 플루페롤론, 플루오로메톨론, 플루프레드니덴, 데소니드, 트리암시놀론, 알클로메타손, 덱사메타손, 클로코르톨론, 베타메타손, 플루클로롤론, 데속시메타손, 플루오시놀론아세토니드, 플루오코르톨론, 디플루코르톨론, 플루드록시코르티드, 플루오시노니드, 부데소니드, 디플로라손, 암시노니드, 할로메타손, 모메타손, 메틸프레드니솔론아세포네이트, 베클로메타손, 히드로코르티손아세포네이트, 플루티카손, 프레드니카르베이트, 디플루프레드네이트, 울로베타솔, 클로베타솔, 할시노니드, 메드리손, 데소니드, 포르모코르탈, 리멕솔론, 마지프레돈, 플루니솔리드 및 틱소코르톨의 군으로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 것은 글루코코르티코이드인 히드로코르티손, 베클로메타손-디프로피오네이트, 및 덱사메타손이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 추출물 또는 이러한 추출물을 포함하는 제약 또는 화장품 조성물은 하나 이상의 비만 세포 과립화 억제제와 조합되는 것이 유리하다. 비만 세포 안정화제로 불리우기도 하는, 비만 세포 과립화 억제제는 비만 세포로부터 히스타민의 방출을 억제하는 물질이다. 이러한 물질 부류의 예시적 및 바람직한 종은 크로모글리신산, 스파글루민산, 네도크로밀 및 로독사미드이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 추출물 또는 이러한 추출물을 포함하는 제약 또는 화장품 조성물은 하나 이상의 류코트리엔수용체 길항제와 조합되는 것이 유리하다. 류코트리엔-수용체-길항제는 류코트리엔의 합성을 억제하고/하거나 류코트리엔의 활성을 방해하는 물질이다. 이들 물질 부류의 예시적 및 바람직한 종은 몬텔루카스트(montelukast), 프란루카스트(pranlukast), 이부딜라스트(ibudilast) 및 자피르루카스트(zafirlukast)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 엠벨리아 추출물 또는 엠벨리아 콘신나 잎 추출물, 또는 이러한 추출물을 포함하는 제약 또는 화장품 조성물은 식물 활성물 또는 식물 추출물 (예를 들어, 달맞이꽃 오일, 보리지(borage) 오일, 세인트 존스 워트(St. John's wort) 추출물, 알로에-베라 추출물, 하마멜리스(hamamelis) 추출물, 금잔화 추출물, 캐모마일(chamomille) 추출물), 비타민 (예를 들어, 비타민 E 및 그의 염인 트리티노인(tritinoine)), 데르마티카(dermatika) (예를 들어, 우레아, 헤파린, 히알루론산, 알란토인, 락트산 및 그의 염, 피로글루타민산, 살리실산, 탄닌, 콜 타르(coal tar) 용액, 비사볼롤, 글리시레틴산 및 그의 염), 비투미노 술페이트, 예를 들어 Na-비투미노 술포네이트 또는 암모늄 비투미노 술포네이트, 항생제 (예를 들어, 술폰아미드, 에리트로마이신), 방부제 (예를 들어, 클로르헥시딘 또는 옥테니딘), 국소 마취제 (예를 들어, 리도카인, 폴리도카놀), 충혈제거제 (예를 들어, 크실로메타졸린과 같은 교감신경흥분제), 피부 관리 물질 (예를 들어, 호호바 오일, 알로에 베라, 라놀린, 식물성 오일 및 지방), 및 광 보호제 (UV-A 및 -B 필터, 광범위한 필터)의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합된다. 특히 바람직한 것은 항염증 화합물 또는 화합물 혼합물, 예를 들어 콜 타르 용액, Na-비투미노 술포네이트, 암모늄 비투미노 술포네이트, 트레티노인, 달맞이꽃 오일, 보리지 오일, 세인트 존스 워트 추출물, 알로에-베라 추출물, 하마멜리스 추출물, 금잔화 추출물, 캐모마일 추출물, 비타민 E 및 그의 염, 비사볼롤, 알란토인, 글리시레틴산 및 그의 염 뿐만 아니라 폴리도카놀과의 조합물이다.
화장품 분야에서는, 피부 반응성 및 염증이 피부 발적, 반응성 및 민감성 피부뿐만 아니라 피부 불쾌감, 가려움 감각, 과열, 또는 압박감의 자통각을 유발시키는 것으로 간주된다. 민감성 피부 또는 반응성 피부는 환경적 스트레스(들), 예컨대 UV 조사, 온도, 기후, 공기 오염 또는 (담배) 연기, 의약, 화장품 또는 화학물질의 자극적인 부작용, 생체이물, 박리될 수 있는 화합물 등에 대한 내성 저하를 나타내거나, 또는 피부, 점막 또는 두피 상의 마찰에 의해 유도된 피부 반응을 나타내는 병태로서 간주될 수 있다. 이러한 병태를 완화시킬 수 있는 화합물이 진정제로 불리운다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 추출물 또는 이러한 추출물을 포함하는 화장품 조성물은 화장품 진정제로서 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 추출물 또는 이러한 추출물을 포함하는 화장품 조성물은 이를 각각의 피부, 점막 또는 두피에 국소적으로 적용함으로써, 피부 발적, 반응성 및 민감성 피부뿐만 아니라 피부 불쾌감, 가려움 감각, 과열, 또는 압박감의 자통각의 미용적 치료 방법에 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 본 발명의 추출물 또는 이러한 추출물을 포함하는 제약 또는 화장품 조성물은, 특히 민감성 피부를 가진 사람에게서 피부 자극을 유발시킬 것으로 예상되는 자극적인 부작용을 갖는 활성 성분의 작용을 완화시키기 위해 사용된다. 자극적인 부작용을 갖는 것으로 예상되는 활성 성분으로서, 예를 들어 다음을 인용할 수 있다: 각질용해제, 예컨대 글리콜산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 만델산 및 그의 유도체와 같은 α-히드록시산; 살리실산 및 그의 유도체와 같은 α-히드록시산; 아스코르브산 또는 비타민 C 및 그의 유도체와 같은 α-케토산; 레티놀 및 그의 에스테르, 레티날, 레티노산 및 그의 유도체와 같은 레티노이드; 미녹시딜 및 그의 유도체; 리튬 염; 헤어 틴트 또는 염료, 예컨대 파라-페닐렌디아민 (p-PDA) 및 그의 유도체 중 일부, 예컨대 N-페닐 p-PDA 및 톨루엔 2,5-디아민 술페이트; 메타-페닐렌 디아민 (m-PDA) 및 그의 유도체 중 일부, 예컨대 톨루엔 3,4-디아민; 오르토-페닐렌 디아민 (o-PDA); 알콜성 방향 용액 [퍼퓸, 오 드 뚜왈렛, 애프터 쉐이브, 탈취제]; 항발한제 (특정 알루미늄 염); 탈모제 또는 영구적 활성 성분 (티올, 수산화암모늄); 탈색제 (히드로퀴논); 머릿니 억제성 활성 성분; 세정제 (이온성 및 비이온성); 및 그들의 혼합물.
민감성 피부의 미용적 치료를 위해, 소위 진정제를 본 발명의 추출물 또는 이러한 추출물을 포함하는 제약 또는 화장품 조성물과 조합할 수 있다. 본 발명에 따르는 진정제는 비사볼롤, 알란토인, 멘톨, 수크로스, 센텔라 추출물, 특히 글리코실화 분자, 글리크리리자 추출물, 파르네솔, 아킬레아 밀레폴리움(achillea millefolium) 추출물, 루스쿠스(ruscus) 추출물, 말바(malva) 추출물, 자스민 추출물, 로즈마린산 및 이를 함유하는 식물 추출물, 하마멜리스 추출물, 및 당업자에게 공지된 바와 같은 기타 물질의 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로, 엠벨리아 추출물의 제조 방법을 포함한다. 본 발명에 따라서, 이들 추출물은 엠벨리아 콘신나를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 엠벨리아 속 식물의 추출물이다.
추출은 식물(들)의 모든 부분에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 엠벨리아 속 식물의 잎을 추출한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서는, 엠벨리아 콘신나를 추출하고, 특히 바람직하게는 엠벨리아 콘신나의 잎을 추출한다.
추출은 표준 추출 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 추출은 추출에 적용가능한 극성 용매를 이용하여 수행한다. 잎을 먼저, 극성 용매, 예를 들어 물과 알콜의 혼합물로, 임의로 수차례 추출한다. 이어서, 이로써 수득된 용액을 혼합하고, 알콜을 제거하며, 침전물을 여과시켜 제거한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 전체 극성 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 추출한다. 수득된 극성 상을 임의로, 비-극성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 헵탄으로 추가로 추출하여 왁스, 필수 오일, 색소 및 대부분의 비-극성 분자를 제거할 수 있다. 상 분리 후, 나머지 극성 상의 용매를 제거하여, 플라보노이드를 함유하는 추출물 (분말 또는 액체 형태)을 수득한다.
임의로, 상기 추출물은, 물을 첨가하고 냉동-건조를 수행함으로써 건조시키거나 또는 특이적 최종 배지 및 특이적 건조 물질 함량을 고려하기 위해 첨가된 용매에 의해 조정될 수 있다. 엠벨리아 잎 추출물, 바람직하게는 엠벨리아 콘신나 잎 추출물의 제조 방법은
a. 물과 알콜의 극성 용매 혼합물로 엠벨리아 잎을 추출하는 단계,
b. 알콜을 제거하는 단계,
c. 여과하는 단계,
d. 수성 여과물로부터 용매를 부분적으로 또는 완전히 제거하는 단계
를 포함한다.
추출에 사용된 극성 용매는 바람직하게는 알콜 또는 물과 알콜의 혼합물인데, 여기서 알콜은 바람직하게는 에탄올이다. 물과 알콜 간의 부피 비는 50:50에서 90:10까지, 바람직하게는 70:30이다.
최종 단계는 액체 형태 또는 분말 형태를 수득하기 위해, 수성 여과물로부터 용매를 부분적으로 또는 완전히 제거하는 것이다. 용매 중에서 중량 기준으로 1% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 8%, 가장 바람직하게는 6% 내지 8%의 표적화된 건조 물질 함량을 지닌 액체 형태가 바람직하다. 용매는 바람직하게는 물-글리세린 블렌드인데, 물과 글리세린 간의 부피 비는 25:75에서 75:25까지, 바람직하게는 50:50일 수 있다.
본 발명은 엠벨리아 콘신나 잎 추출물을 추가로 포함한다. 본 발명에 따르는 추출물은 상기 언급된 바와 같이 또는 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 추출물은 통상적으로 액체 추출물이다. 그럼에도 불구하고, 이러한 추출물은 분말로서 사용될 수도 있는데, 즉 상기 언급된 추출 방법의 최종 조정 단계가 생략되거나, 또는 예를 들어, 분말 형태를 수득하기 위해 냉동 건조시키거나 분무하거나 또는 임의의 방법에 의해 추가로 진행시키거나, 또는 캡슐화와 같이 최적화된 담체 내에 혼입시키거나 다른 활성 화합물과 혼합한다.
본 발명에 따르는 분말 추출물은 또한 재용해시켜, 예정된 건조 물질 함량을 지닌 액체 추출물을 수득할 수 있다. 본 발명의 실시양태에서는, 상기 분말을 물-글리세린 블렌드에 재용해시키는데, 물과 글리세린 간의 부피 비는 25:75에서 75:25까지, 바람직하게는 50:50일 수 있다.
총 건조 식물 추출물에 대하여 중량 기준으로 3% 초과, 바람직하게는 5% 초과, 가장 바람직하게는 7% 초과의 양으로 플라보노이드를 함유하는 액체 식물 추출물이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 건조 식물 추출물은 분자 퀘르시트린, 퀘르세틴 및 캠페롤-3-O-아라비노시드를 0.0001% 내지 20%의 양으로 포함하며, 여기서 퀘르시트린은 중량 기준으로 0.01% 내지 10%, 바람직하게는 0.05% 내지 8%, 가장 바람직하게는 2% 내지 5%의 양으로 존재할 수 있고, 퀘르세틴은 0.001% 내지 1%, 바람직하게는 0.005% 내지 0.1%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명은 추가로, 감각계 및 면역계 반응을 조절하는 데 있어서, 특히 히스타민 및/또는 물질 P 및/또는 CGRP 및/또는 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔 합성을 억제하고/하거나 저하시키는 데 있어서, 엠벨리아 추출물, 특히 엠벨리아 콘신나 추출물, 바람직하게는 엠벨리아 콘신나 잎 추출물의 용도를 포함한다. 본 발명은 추가로, 증강된 수준의 염증성 및 뉴로펩티드 매개인자와 관련된 피부 질환 또는 장애 또는 점막 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 엠벨리아 식물 추출물의 용도를 포함한다. 본 발명은 추가로, 항염증제로서의 엠벨리아 식물 추출물의 용도를 포함한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 기재된다.
도 1: 유도된 호염기구 탈과립화 후 히스타민 방출의 ELISA 검정 평가. 프로토콜: 인간 호염기구 (KU812 세포주) 상에서 시험관내 시험하고, 20분 동안 엠벨리아 추출물로 예비처리하며, 20분 동안 CP48/80 (10 ㎍/ml)으로 자극하며, 표준 참조로서 크로모글리케이트 (10 nM)와 비교하여 시험한다.
도 2: 유도된 비만 세포 탈과립화 후 히스타민 방출의 ELISA 검정 평가. 프로토콜: 비만 뮤린 세포, 약 50%의 비만 세포를 포함한 위스타(Wistar) 래트로부터의 복강 세포 상에서 시험관내 시험하고, 15분 동안 엠벨리아 추출물로 예비처리하며, 20분 동안 CP48/80 (10 ㎍/ml)으로 자극하며, 표준 참조로서 크로모글리케이트 (10 nM)와 비교하여 시험한다.
도 3: 물질 P 방출의 ELISA 검정 평가. 프로토콜: 감각 뉴런, 갓 태어난 위스타 래트의 후근 신경절로부터의 감각 뉴런 상에서 시험관내 시험하고, 30분 동안 엠벨리아 추출물로 예비처리하며, 30분 동안 캡사이신 (0.3 μM)으로 자극하며, 표준 참조로서 캡사제핀 (30 μM)과 비교하여 시험한다.
도 4: CGRP 방출의 ELISA 검정 평가. 프로토콜: 감각 뉴런, 갓 태어난 위스타 래트의 후근 신경절로부터의 감각 뉴런 상에서 시험관내 시험하고, 30분 동안 엠벨리아 추출물로 예비처리하며, 30분 동안 캡사이신 (0.3 μM)으로 자극하며, 표준 참조로서 캡사제핀 (30 μM)과 비교하여 시험한다.
실시예
실시예 1: 추출 공정
엠벨리아 콘신나의 파쇄된 건조 잎을 에탄올과 물의 70:30 혼합물로 추출하였다. 용액을 교반시키고, 추출 단계 동안 60℃ 아래로 가열하였다. 추출 단계를 2회 수행하였다. 여과시켜 식물 제거한 후, 에탄올을 증발시켜 수용액을 수득하였다.
버전 A: 건조 추출물
침강시킨 후, 추출물을 여과시키고, 최종적으로 냉동-건조시켜 분말 형태를 수득하였다.
최종 추출물을 대상으로 하여, 플라보노이드 검정을 위해 박층 크로마토그래피 (TLC) 및 분광광도측정법에 의해 명확히 규명하였다. 최종 조성물을 박층 크로마토그래피 (용매: 에틸 아세테이트, 아세트산, 포름산, 물 (100:11:11:20 V/V/V/V))한 결과, 퀘르세틴, 퀘르시트린 및 캠페롤-3-O-아라비노시드가 존재하고, 플라보노이드 함량이 7.5%인 것으로 나타났다. HPLC에 의한 추가의 연구 조사 결과, 퀘르시트린 및 퀘르세틴을 각각 3.4% 및 0.06%의 양으로 적정하게 되었다.
버전 B: 액체 추출물/7% 용액
마지막 단계를 조정하여 액체 형태를 수득하도록 하면서 동일한 프로토콜을 진행할 수 있다. 추출물을 여과시킨 후, 글리세린을 첨가함으로써 조정이 가능하여 물-글리세린 블렌드 50/50 (v/v) 중의 7% 추출물을 표적으로 할 수 있었다. 이러한 프로토콜로 시험하여, 7.3% 건조 물질 함량의 추출물 (73 g/L)을 수득할 수 있었다.
실시예 2: 화장품 조성물
Figure pct00002
성분 A 및 성분 B를 별개로 80℃로 가열하였다. 이어서, 이들을 격렬한 교반 하에 혼합하였다. 실온으로 냉각시키면서, 상기 교반을 온화한 교반으로 감소시켰다. 성분 C를 40℃ 아래에서 첨가하였다.
Figure pct00003
성분 A를 실온 하에 혼합하였다. B 및 C의 성분을 실온 하에 별개로 혼합하였다. 이어서, B의 혼합물을 A의 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 격렬하게 교반시킨 후, C의 혼합물을 첨가하고, 10분 더 추가로 교반시켰다. D의 혼합물을 첨가하고, 최종적으로 E 그대로 첨가하며, 크림을 5분 더 교반시켰다.
실시예 3: 호염기구에 의한 히스타민 탈과립화의 억제
실시예 1에 따르는 액체 엠벨리아 추출물 상에서 시험을 수행하여, CP48/80으로 자극된 인간 호염기구 (KU812 세포주)의 탈과립화에 대한 그의 활성을 측정하였다. 탈과립화에 대한 효과는 자극 후 히스타민 방출을 측정함으로써 평가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2 하에 배양하였고, 배양 배지는 CaCl2 1.8 mM, MgCl2 0.8 mM 및 소 혈청 알부민 (BSA) 0.1%를 보충시킨 EBSS였다.
추가 검정을 위한 용량을 선택하기 위한 예비 세포독성 시험은 1시간 인큐베이션 후에 생존율 시험 (MMT 감소 검정 및 형태학적 관찰)을 이용하여 수행하였다.
이어서, KU812 세포를, 시험 화합물 또는 참조물 (크로모글리케이트 10 mM)을 함유하거나 함유하지 않는 (대조군) 배양 배지에 시딩하고, 세포를 20분 동안 예비-인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 히스타민 방출 유도인자 CP48/80 10 ㎍/ml으로 자극하거나 자극하지 않고 (자극되지 않은 대조군), 20분 동안 인큐베이션하였다. 모든 실험적 조건을 3회 수행하였다. 인큐베이션이 끝날 무렵, 배양 상청액 중의 히스타민의 양을, 공급업자의 지침에 따라서 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다. 군 간의 비교는 데이터 관리를 위한 스튜던트 t-검정(Student's t-test)에 의해 수행하였다.
그 결과는 다음 공식에 따라서 %로 표현하였다:
생존율 (%) = (OD 샘플 / OD 대조군) x 100
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
그 결과를 도 1에 가시화하였다. 10 ㎍/ml로 시험된 화합물 48/80으로 처리하면, KU812 호염기구로부터의 히스타민 방출이 현저하게 자극되었고, 10 mM으로 시험된 참조 표준 억제제로서의 크로모글리케이트는 상기 효과를 상당히 억제하였다. 이와 같이 예상된 결과는 본 검정을 입증하였다.
본 검정의 실험적 조건 하에, 실시예 1에 따르는 엠벨리아 추출물은 호염기구의 탈과립화에 의한 히스타민 방출을 억제하였다.
실시예 4: 비만 세포에 의한 히스타민 탈과립화의 억제
7.3% 건조 물질을 포함하는 실시예 1에 따르는 액체 엠벨리아 추출물로 시험을 수행하여, CP48/80으로 자극된 비만 세포 (약 50% 비만 세포를 포함한 위스타 래트로부터의 복강 세포)의 탈과립화에 대한 그의 활성을 측정하였다. 탈과립화에 대한 효과는 자극 후 히스타민 방출을 측정함으로써 평가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2 하에 배양하였고, 배양 배지는 CaCl2 1.8 mM, MgCl2 0.8 mM 및 소 혈청 알부민 (BSA) 0.1%를 보충시킨 EBSS였다.
비만 세포를, 시험 화합물 또는 참조물 (크로모글리케이트 10 mM)을 함유하거나 함유하지 않는 (대조군) 배양 배지에 시딩하고, 세포를 20분 동안 예비-인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 히스타민 방출 유도인자 CP48/80 10 ㎍/ml로 자극하거나 자극하지 않고 (자극되지 않은 대조군), 20분 동안 인큐베이션하였다. 모든 실험적 조건을 3회 수행하였다. 인큐베이션이 끝날 무렵, 배양 상청액 중의 히스타민의 양을, 공급업자의 지침에 따라서 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다. 군 간의 비교는 데이터 관리를 위한 스튜던트 t-검정에 의해 수행하였다.
그 결과는 다음 공식에 따라서 %로 표현하였다:
Figure pct00007
Figure pct00008
10 ㎍/ml로 시험된 화합물 48/80으로 처리하면, KU812 호염기구로부터의 히스타민 방출이 현저하게 자극되었고, 10 mM으로 시험된 크로모글리케이트는 상기 효과를 상당히 억제하였다. 이와 같이 예상된 결과는 본 검정을 입증하였다.
본 검정의 실험적 조건 하에, 실시예 1에 따르는 엠벨리아 추출물은 비만 세포에 의해 유도된 히스타민 방출을 농도-의존적으로 억제하는 것으로 나타났다. 표 5의 결과가 도 2에 가시화되었다.
실시예 5: 신경에 의한 물질 P 및 CGRP 방출의 감소
실시예 1에 따르는 액체 엠벨리아 추출물 상에서 시험을 수행하여, 감각 뉴런 모델에서 캡사이신에 의해 유도된 물질 P 또는 CGRP의 방출에 대한 그의 활성을 측정하였다. 세포를 갓 태어난 위스타 래트의 후근 신경절로부터 단리하였다. 세포를 37℃, 5% CO2 하에 배양하였고, 배양 배지는 N2 보체 1%, 항생제, L-글루타민 2 mM, 신경 성장 인자 베타 20 ng/ml, 뉴트로핀(neutrophin) 5 ng/ml을 보충시킨 DMEM-햄(Ham) F12였다.
추가 검정을 위한 용량을 선택하기 위한 예비 세포독성 시험은 생존율 시험 (MMT 검정)을 이용하여 수행하였다.
이어서, 감각 뉴런을, 시험 화합물 또는 참조물 (캡사제핀 30 μM)을 함유하거나 함유하지 않는 (대조군) 배양 배지에 시딩하고, 세포를 30분 동안 예비-인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 캡사이신 (핫 칠리 고추로부터의 맵고 자극적인 작용제) 0.3 μM으로 자극하거나 자극하지 않고 (자극되지 않은 대조군), 30분 동안 인큐베이션하였다. 모든 실험적 조건을 3회 수행하였다. 인큐베이션이 끝날 무렵, 배양 상청액 중의 신경매개인자 (물질 P 또는 CGRP)의 양을, 공급업자의 지침에 따라서 각각의 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다. 군 간의 비교는 데이터 관리를 위한 스튜던트 t-검정에 의해 수행하였다.
그 결과는 다음 공식에 따라서 %로 표현하였다:
생존율 (%) = (OD 샘플 / OD 대조군) x 100
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
0.3 ㎍으로 시험된 유도인자 캡사이신으로 처리하면, 뉴런 상청액 중에서 물질 P 및 CGRP 둘 다의 방출이 상당히 자극되었고, 30 μM으로 시험된 캡사제핀은 상기 효과를 상당히 억제하였다. 이와 같이 예상된 결과는 본 검정을 입증하였다.
본 검정의 실험적 조건 하에, 실시예 1에 따르는 엠벨리아 추출물은 감각 뉴런에 의한 물질 P 방출을 상당하고도 용량-의존적으로 억제하였고, 시험된 가장 높은 농도에서 CGRP 방출을 억제하였다. 2가지 가장 낮은 엠벨리아 추출물 농도를 이용한 시험은 어떠한 유의한 결과도 산출하지 못하였으며, 이는 결정적으로 중요하지 않은 것으로 간주되어야만 한다. 표 6의 결과가 도 3에 가시화되었고, 표 7의 결과는 도 4에 가시화되었다.
실시예 6: 프로스타글란딘 & 류코트리엔 합성의 억제
본 연구의 목적은 인간 호중구에서 LTB4 (류코트리엔 B4) 및 PGE-2 (프로스타글란딘 E-2)의 생성에 대하여 건조 엠벨리아 추출물을 평가하는 것이다.
건강한 공여자로부터의 정맥혈을, 항응고제를 함유하는 튜브 내로 수집하고, 덱스트란 (덱스트란 T500)과 함께 침강시켰다. 상청액을 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) (밀도 1,077) 상에 적층시키고, 20분 동안 400 g으로 원심분리시켰다. 세포 펠릿을 티로드(Tyrode) (mM 단위: NaCl 137; KCl 2.6; 글루코스 5.6; HEPES 4.2; pH 7.4)에서 세척하였다. 오염성 적혈구 소체를 용해시켰다. 이 세포를, CaCl2 및 MgCl2 (각각 1.3 및 1 mM)를 보충시킨 티로드 완충액 중에서 2x106개 세포/ml로 재현탁시켰다.
세포를 25분 동안 ECC 50 ㎍/ml 및 10 ㎍/ml으로 처리하였고, 트립판 블루 배제 시험을 이용하여 세포 생존율을 평가하였다.
세포 (2x106개 세포/ml)를 15분 동안 시험하고자 하는 생성물의 존재 또는 부재 하에 37℃에서 인큐베이션한 다음, 10분 동안 옵소닌화 지모산(opsonised zymosan) (1 mg/ml)으로 자극하였다.
키트 ELISA [써모 피셔(Thermo Fisher) 참조 EHL LTB4]를 이용하여 LTB4 검정을 수행하였다. LTB4의 양은 pg/ml으로 표현하였다. 키트 ELISA (검정 디자인 참조 900-001 및 SPIBIO 참조 514010)를 이용하여 PGE2 검정을 수행하였다. PGE2의 양은 pg/ml으로 표현하였다.
데이터는 1개의 상청액 (자극되지 않은 세포) 또는 3개의 상청액 (자극된 세포)에서 측정된 값의 평균을 나타낸다. 각 측정은 두 번 되풀이하여 평가하였다.
이러한 데이터의 평균을 대조군 조건과 비교하였다 (스튜던트 t-검정 - 평균의 비교 - *p<0.05인 경우, 95%에서 통계적으로 유의하고, **p<0.01인 경우, 99%에서 통계적으로 유의하다).
억제율 (%)은 다음과 같이 계산하였다:
억제율 (%) = 100 x [(ECC로 처리된 LTB4 (자극됨)/ LTB4 대조군 (자극됨) x 100].
엠벨리아 건조 추출물은 50 ㎍/ml 이하에서는 세포독성이 아니었다. 따라서, LTB4 방출에 대한 50 ㎍/ml, 5 ㎍/ml 및 0.5 ㎍/ml의 효과를 연구 조사하였다.
Figure pct00012
5 ㎍/ml의 농도에서는, 엠벨리아 건조 추출물이 처리되지 않은 세포와 비교해서 상기 방출을 33% 정도 억제하였다 (p <0.05). 본 실험의 양성 대조군인 보스웰산(Boswellic acid) (10 ㎍/ml) 및 메트로니다졸 (5 ㎍/ml)은 각각 45% 및 100% 정도 억제하였다.
Figure pct00013
엠벨리아 건조 추출물은 PGE2의 생성을 용량-의존적으로 억제하였고, 이러한 억제성 효과는 5 ㎍/ml, 2.5 ㎍/ml 및 1 ㎍/ml에서 유의하였다 (억제율 (%): 각각 29%, 20% 및 15%). PGE2 방출은 인도메타신 1 μM (양성 대조군)을 이용한 경우에는 51% 정도 억제되었다.

Claims (16)

  1. a. 물과 알콜의 극성 용매 혼합물로 엠벨리아(Embelia) 잎을 추출하는 단계,
    b. 알콜을 제거하는 단계,
    c. 여과하는 단계,
    d. 수성 여과물로부터 용매를 부분적으로 또는 완전히 제거하는 단계
    에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 엠벨리아 잎 추출물.
  2. 물-글리세린 블렌드 중에 1% 내지 8% 건조 물질 함량을 지닌 액체 추출물인 것을 특징으로 하는 엠벨리아 잎 추출물.
  3. 총 건조 식물 추출물에 대하여 중량 기준으로 3% 초과의 양으로 플라보노이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 엠벨리아 잎 추출물.
  4. 제3항에 있어서, 퀘르시트린(quercitrin), 퀘르세틴(quercetin) 및 캠페롤(Kampferol)-3-O-아라비노시드를 0.0001% 내지 20%의 양으로 포함하며, 여기서 퀘르시트린이 0.01% 내지 10%의 양으로 존재하고, 퀘르세틴이 0.001% 내지 1%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 엠벨리아 잎 추출물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 엠벨리아 콘신나(Embelia concinna) 잎 추출물임을 특징으로 하는 엠벨리아 잎 추출물.
  6. 엠벨리아 콘신나 잎 추출물을 포함하는 화장품 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 엠벨리아 잎 추출물을 포함하는 화장품 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 식물 활성물, 식물 추출물, 비타민, 데르마티카(dermatika), 비투미노 술페이트, 방부제, 국소 마취제, 충혈제거제, 피부 관리 물질 및 광 보호제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함하는 화장품 조성물.
  9. 반응성 및 민감성 피부, 피부 발적, 피부 불쾌감 또는 가려움 감각, 과열 또는 압박감의 자통각, 피부 염증의 미용적 치료에 있어서 뿐만 아니라 피부 진정을 위한, 엠벨리아 콘신나 잎 추출물 또는 이러한 추출물을 포함하는 화장품 조성물의 용도.
  10. 반응성 및 민감성 피부, 피부 발적, 피부 불쾌감 또는 가려움 감각, 과열 또는 압박감의 자통각, 피부 염증의 미용적 치료에 있어서 뿐만 아니라 피부 진정을 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 엠벨리아 잎 추출물 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화장품 조성물의 용도.
  11. 엠벨리아 콘신나 잎 추출물을 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 엠벨리아 추출물을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 항히스타민제, 글루코코르티코이드, 비만 세포 탈과립화 억제제 및 류코트리엔-수용체-길항제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제5항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 습진, 발진, 태선, 임신으로 인한 소양성 두드러기성 구진 및 플라크, 자반증, 알레르기성 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 아토피성 피부염, 건선 및 관련 증상, 예컨대 소양증, 점막의 부종, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 및 고초열, 또는 진균 또는 박테리아 감염과 연관된 질 염증을 치료하는 데 사용하기 위한 엠벨리아 콘신나 잎 추출물 또는 엠벨리아 추출물 또는 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제5항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 또는 점막의 신경성 염증을 치료하는 데 사용하기 위한 엠벨리아 콘신나 잎 추출물 또는 엠벨리아 추출물 또는 제약 조성물.
  16. a. 물과 알콜의 극성 용매 혼합물로 엠벨리아 잎을 추출하는 단계,
    b. 알콜을 제거하는 단계,
    c. 여과하는 단계,
    d. 수성 여과물로부터 용매를 부분적으로 또는 완전히 제거하는 단계
    에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는, 엠벨리아 잎 추출물의 제조 방법.
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