KR20230117828A - 향청란 추출물을 유효성분으로 포함하는 불안장애 또는 우울증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

향청란 추출물을 유효성분으로 포함하는 불안장애 또는 우울증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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김경민
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Abstract

본 발명은 향청란 (Dracocephalum moldavica) 을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 하며, 더욱 상세하게는 향청란 추출물이 신경 모세포종 세포에서 발생되는 세포 독성에 대한 세포 보호 효과가 우수함을 검증하고, 동물실험을 통해 불안장애 또는 우울증의 직접적인 예방, 개선 또는 치료 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.

Description

향청란 추출물을 유효성분으로 포함하는 불안장애 또는 우울증의 예방 또는 치료용 조성물 {Composition for the prevention or treatment of anxiety disorders or depression comprising Dracocephalum moldavica extract as an active ingredient}
본 발명은 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 만성 스트레스로 인한 불안장애 또는 우울증의 예방, 개선 또는 치료 효과를 갖는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
스트레스란 내/외부적인 자극(stressor) 또는 유발인자(trigger)에 대응하는 신체의 적응반응이며, 의학적으로 는 부신피질 자극호르몬의 분비를 촉진하는 해로운 자극이라고 정의하고 있다. 1936년 캐나다의 생리학자인 H. Selye 박사가 네이처에 "스트레스 학설"을 발표한 이래 '스트레스'란 용어가 사용되기 시작하였다.
스트레스의 원인이 되는 자극은 물리적, 심리적, 생리적 자극으로 분류된다. 물리적　자극은 자연계에 존재하는 기온, 자외선 등을, 심리적 자극은 정신적인 고통, 분노, 불안, 긴장 등을, 생리적　자극은 세균이나 바이러스, 알레르기 물질 등을 가리킨다. 특히 심리적 자극에 의한 우울함, 불안, 불면, 식욕감퇴 등의 증상이 반복되면 우울증(depression), 불안증(anxiety), 수면 장애(sleep disorder)와 같은 질병을 유발한다. 우울증은 의욕 저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한 인지, 정신 또는 신체적 증상을 일으켜 일상 기능의 저하를 가져오는 질환으로 생각의 과정, 동기, 의욕, 행동, 수면 등 전반적인 기능 저하로 인해 일상생활이 어려우며, 유병율, 자살률과도 높은 상관성이 있다. 불안장애는 통상 6개월 이상에 걸쳐 지속적이고 회복되지 않는 신경과민, 긴장, 근심 등을 나타내는 정신적인 질환으로서, 특별한 이유 없이 사소한 사건 하나하나에도 극도의 불안을 느끼게 된다. 수면장애는 정신병적 증상인 자아해체, 환각, 망상 등을 경험하게 되며, 쥐를 대상으로 한 수면박탈 실험 결과 전신쇠약, 피부병, 체중감소, 에너지 소비 증가 및 체온하강 등의 현상이 나타났으며, 심하게는 사망에 이르는 것으로 보고되었다(Dugovic et al., 1999 High corticosterone levels in prenatally stressed rats predict persistent paradoxical sleep alterations J. Neurosci. 19(19); 8656-8664).
현재 우울증 치료제는 신경세포 말단에서 분비되는 세로토닌 (serotonin)이 연접이전세포로 재흡수하는 것을 억제 하여 혈중 세로토닌 농도 및 활성도를 증가시킴으로 일시적인 기분전환 효과를 통해 치료효과를 유도하는 약물 들로, 미국 FDA 승인을 받고 판매되고 있는 프로작(prozac)이나 세렉사(celexa) 등이 있다. 그러나, 이러한 세로토닌 재흡수 억제제의 경우, 환자의 절반 정도만 증상 호전을 보이고 최소 4개월 이상의 복용기간이 요구되며, 환자에 따라서는 2년 내지 3년 동안 계속 복용하여야 하는 문제점이 있다. 또한, 상기 세로토닌 재흡수 억제제의 경우, 상기 약의 복용을 끊었을 경우 대부분 증상이 6개월 내지 12개월 이내 재발함이 관찰되었고 부작용 또한 심각한 수준인 것으로 알려져 있다. 항불안제 약물로는 다이제팜(diazepam), 로라제팜(lorazepam), 클로나제팜(clonazepam), 알프라졸람(alprazolam) 등의 벤조디아제팜(benzodiazepine) 계통들이 주로 사용되고 있고, 졸피뎀(zolpidem)과 같은 이미다조피리딘(imidazopyridine) 계통의 약물도 불안증으로 인한 단기 불면증 치료에 사용되고 있다. 그러나, 불안장애 및 정신질환에 쓰이고 있는 약물들은 중추신경의 GABA(gamma- aminobutyric acid) 수용체에 직접적으로 작용하여 중추신경을 억제하게 되어 과다한 진정작용이 나타나며 우울, 근이완, 최면 등의 중추억제작용이 강화되어 나타날 수 있다. 또한 불안장애 및 정신질환에 사용되고 있는 약물들은 심리적, 신체적으로 의존을 하게 만들어 약물 남용이 우려되는 등의 위험성을 내포하고 있다.
따라서, 부작용이 문제될 가능성이 낮은 천연물 유래로 불안장애 또는 우울증에 대해 장기적이고 효과적으로 치료할 수 있는 치료제의 개발이 계속적으로 요구되고 있다. 그에 따라 최근에는 천연 제품이나 약용식물의 개발에 많은 관심이 나타난다.
한편, 향청란 (Dracocephalum moldavica) 은 중앙아시아, 중국 북부, 동유럽 및 중부 유럽에 서식하는 다년생의 식물로서, 일반적으로 몰다비카용머리(Moldavian dragonhead) 혹은 Moldavian balm이라고 부른다. 전통적으로 편두통 및 심혈관계 질병 치료에 동아시아 지역에서 사용되어왔으며, 항산화 및 항염증과 같은 약리학적 효과가 있음이 알려진 바 있다. 그러나 지금까지 향청란 추출물의 불안장애 또는 우울증 예방, 개선 또는 치료에 대해서는 전혀 시사 또는 개시된 바가 없다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 현재 사용되고 있는 항불안제들은 수면장애 및 약리학적 의존 등의 부작용을 가지고 있기 때문에 보다 부작용이 적은 천연물을 이용하여 새로운 치료법을 찾고자 예의 노력한 결과, 향청란 (Dracocephalum moldavica)의 에탄올 추출물이 만성적인 구속 및 전기충격 스트레스를 유도한 동물 모델에서 발생하는 범불안장애의 증상을 현저히 감소시키는 효과를 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
KR 10-1981736
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위해, 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 하며, 더욱 상세하게는 향청란 추출물을 이용하여 불안장애 또는 우울증의 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타내는 건강기능성식품, 의약외품 또는 약학조성물을 제공하는 것이다.
상기한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명은 물, 탄소수 1 내지 4의 무수 또는 함수알코올, 에틸아세테이트, 아세톤, 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 부틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나의 추출용매로 추출되는 것 일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올을 이용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명은 NLRP1, ASC 및 Caspase-1 발현을 억제시키는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 스트레스성 질환은 불안장애, 수면장애 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물은 스트레스성 질환에 대해 예방, 개선 또는 치료 효과가 뛰어나므로 스트레스성 질환 특히 불안장애 또는 우울증에 대한 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물, 불안장애 또는 우울증에 대한 예방 또는 개선용 의약외품 조성물 또는 불안장애 또는 우울증에 대한 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 향청란 추출물 및 코르티코스테론의 세포 독성 평가를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 향청란 추출물의 NLRP-1, ASC 및 Caspase-1 단백질 발현 변화에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 향청란 추출물의 향청란 추출물의 항불안 효과 실험(Elevated Plus Maze Test) 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물 제공을 목적으로 한다. 보다 바람직하게는, 불안장애 또는 우울증의 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물 제공을 목적으로 한다.
본 발명은 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물 제공을 목적으로 한다. 보다 바람직하게는, 불안장애 또는 우울증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물 제공을 목적으로 한다.
마지막으로, 본 발명은 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 제공을 목적으로 한다. 보다 바람직하게는, 불안장애 또는 우울증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 제공을 목적으로 한다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현 예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허 청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 (terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 '%'는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (w/w) %, 고체/액체는 (w/v) %, 그리고 액체/액체는 (v/v) %이다.
일 측면에서, 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 추출물은 당업계에 공지된 추출 및 분리방법을 사용하여 천연으로부터 추출 및 분리하여 수득한 것을 사용할 수 있으며, 본 발명에서 정의된 "추출물"은 적절한 용매를 이용하여 향청란으로부터 추출한 것이며, 예를 들어, 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 모두 포함한다. 상기 향청란으로부터 추출물을 추출하기 위한 적절한 용매로는 식품학적으로 또는 약학적으로 허용되는 유기용매라면 어느 것을 사용해도 무방하며, 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 정제수, 메탄올 (methanol), 에탄올 (ethanol), 프로판올 (propanol), 이소프로판올 (isopropanol), 부탄올 (butanol) 등을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 아세톤 (acetone), 에테르 (ether), 벤젠 (benzene), 클로로포름 (chloroform), 에틸아세테이트 (ethyl acetate), 메틸렌클로라이드 (methylene chloride), 헥산 (hexane) 및 시클로헥산 (cyclohexane) 등의 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 추출 방법으로는 열수추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법 중 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 목적하는 추출물은 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있으며, 통상의 정제 방법을 이용하여 정제될 수도 있다.
본 발명의 추출물의 제조방법에는 제한이 없으며, 공지되어 있는 어떠한 방법도 이용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물에 포함되는 추출물은 상기한 열수 추출 또는 용매 추출법으로 추출된 1차 추출물을, 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말상태로 제조할 수 있다. 또한 상기 1차 추출물을 적절한 용매를 이용하여 다시 추출하여 2차 추출물을 제조할 수 있으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography), 박층 크로마토그래피 (thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피 (high performance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획을 얻을 수도 있다. 따라서 본 발명에 있어서 추출물은 추출, 분획 또는 정제의 각 단계에서 얻어지는 모든 추출액, 분획 및 정제물, 그들의 희석액, 농축액 또는 건조물을 모두 포함하는 개념이다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분인 추출물을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨,소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 유효성분인 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 건강기능성식품 조성물은, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능성식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능성식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능성식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능성식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능성식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능성식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 스트레스성 질환은 불안장애, 수면장애 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것일 수 있으며, 바람직하게는 불안장애 또는 우울증일 수 있다.
일 측면에서, 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 향청란 추출물을 의약외품 조성물의 유효성분으로 사용할 경우, 향청란 추출물을 그대로 첨가하거나, 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 불안장애 또는 우울증의 예방 또는 개선 효과를 갖는 의약외품 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정하지 않으며, 당업계에 공지된 의약외품의 형태로 다양하게 제형화될 수 있다.
상기 의약외품 조성물은 과립, 분말, 용액, 크림, 연고, 에어로솔, 페이스트, 겔 또는 왁스 등의 형태로 제조될 수 있고, 용액은 유효성분이 용매에 용해된 상태뿐만 아니라, 현탁액이나 에멀젼 상태 또한 포함할 수 있다.
상기 제형화된 의약외품의 예로는 헤어토닉, 헤어로션, 헤어크림, 헤어스프레이, 헤어무스, 헤어젤, 헤어컨디셔너, 헤어샴푸, 헤어 린스, 헤어팩, 헤어트리트먼트, 손 세정제, 세제비누, 비누, 소독청결제, 물티슈, 마스크, 연고제, 패치 또는 필터 충진제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 의약외품을 모두 포함할 수 있다.
또한, 각 제형에 있어서, 불안장애 또는 우울증의 개선 효과를 갖는 의약외품 조성물은 다른 성분들을 기타 의약외품의 제형 또는 사용목적 등에 따라 임의로 선정하여 배합할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용목적에 따라 적합하게 결정될 수 있고, 예를 들면 점증제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체 등을 포함할 수 있다.
상기 조성물의 함량은 총 중량을 기준으로 각각 0.0001 내지 10 중량%인 것이 바람직하고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 조성물 제조시 안정성이 떨어지며, 0.0001 중량% 미만일 경우에는 그 효과가 미미하다는 단점이 있다. 본 발명의 운데칸알 및/또는 도데칸알을 유효성분으로 포함하는 의약외품 조성물은 세포에 대한 독성 및 부작용 이 거의 없어 의약외품 재료로서 유용하게 사용될 수 있다.
일 측면에서, 향청란 (Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는, 스트레스성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물에는 유효성분 이외에 보조제 (adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트 (Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 본 발명의 효과를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제이며, 주사용 제제의 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리식염수 또는 현탁액을 들 수 있다. 상기 주사용 제제의 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수있으며 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 주사용 제제는 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 자세히 설명한다. 다만, 상기 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
[실시예]
실시예 1. 향청란 추출물의 제조
건조된 향청란 잎을 Chinese Medicine of the School of Pharmacy at Human University에서 구입하여 50g을 분쇄한 후 70% 에탄올 500mL를 첨가하고 60℃에서 초음파 처리하여 2회 반복 추출하고, 여과·농축하였다. 획득한 추출물을 동결건조하여 분말의 형태로 -20℃에서 보관하였다.
실시예 2. 향청란 추출물의 신경 모세포종 세포(neuroblastoma cells) 독성 평가
2-1. 실험 방법
신경 모세포종 세포(neuroblastoma cells)는 10% FBS(fetal bovine serum), 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 1% 비필수 아미노산(nonessential amino acids) 이 첨가된 DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium) 배지를 이용하여 37℃ 인큐베이터에서 5% CO2 및 95% 공기 조성으로 배양하였다.
1 × 105 cells/mL로 세포 수를 조정하여 24 well에 분주한 후 24시간동안 배양하였다. 향청란 추출물을 전처리하고 코르티코스테론 500μM를 처리하였다. 세포 생존력을 결정하기 위해 MTT 분석을 수행하였으며 배지를 제거한 후 세포를 37℃ CO2 인큐베이터에서 MTT 작업용액 0.5mg/ml와 함께 배양하고 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 첨가하고, microplate reader를 이용하여 540 nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다.
2-2. 실험 결과
본 발명의 코르티코스테론을 처리한 신경모세포종 세포에서 향청란을 처리한 결과는 도 1c와 같다. 코르티코스테론은 도 1a에서와 같이 200 μM의 농도에서 세포 사멸이 시작되는 것으로 판단하였고 향청란 추출물은 도 1b에서와 같이 10μg/ml 이하의 농도에서 독성을 보이지 않은 것으로 판단하여 코르티코스테론은 500μM, 향청란 추출물은 10μg/ml을 처리하였다.
결과적으로 도 1c에서와 같이 향청란을 처리하는 경우 농도의존적으로 코르티코스테론에 의해 감소한 세포생존률이 증가하는 것을 확인하였다.
실시예 3. 향청란 추출물의 NLRP1 인플라마좀(inflammasome) 형성 억제 평가
3-1. 실험 방법
NLRP1 인플라마좀은 생체가 병원균에 감염되거나 세포 스트레스로 인해 유발되는 일련의 위험신호가 발생할 때 여러 단백질들이 모여서 형성되는 단백질 복합체이다. NLRP1 인플라마좀은 만성 스트레스 유발 불안 유사 행동 및 우울증과 관련이 있는 것으로 이전에 보고되었다(Sahin et al., 2019).
향청란 추출물을 처리했을 때 NLRP1 인플라마좀의 형성에 미치는 영향을 파악하기 위해 qRT-PCR을 사용하여 만성적으로 스트레스를 받는 마우스의 해마 조직에서 NLRP1 인플라마좀 관련 분자의 mRNA 발현에 미치는 영향을 조사했다.
3-2. 실험 결과
스트레스에 노출된 경우 NLRP1, ASC 및 Caspase-1의 mRNA 발현은 정상 대조군과 비교하여 증가하였다. 반면에 향청란 추출물을 처리한 경우 NLRP1, ASC 및 Caspase-1의 mRNA 발현을 억제하여 결과적으로 NLRP1 인플라마좀의 형성을 방해하는 것을 확인하였다(도 2).
이러한 결과로부터 만성적 스트레스로 인한 NLRP1 인플라마좀 형성을 향청란 추출물의 처리를 통해 억제함으로써 불안장애 또는 우울증의 예방 또는 치료 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예 4. 향청란 추출물의 항불안 효과 실험(Elevated Plus Maze Test)
4-1. 실험 방법
실험용 생쥐에 각각 향청란 추출물(200 mg/kg, 400 mg/kg), 홍삼 추출물(400mg/kg)을 투여군으로 설정하고 상승된 십자 미로(elevated plus maze)시험을 시행하였다. 미로는 70cm 높이에 2개의 개방 아암(open arm)(50 x 10cm)과 2개의 밀폐 아암(closed arm)(50 x 10 x 40 cm)이 서로 교차하는 형태를 가진다 [Pellow, S., Chopin, P. H., File, S. E., Briley, M. Validation of open:closed entries in an elevated plus maze as a measure of anxiety in the rat. J. Neurosci. Meth. 14, 149-167, 1985]. 향청란 추출물(200 mg/kg, 400 mg/kg)을 경구투여하고 1시간 후 마우스를 미로의 중앙에 밀폐 아암 쪽으로 향하도록 각각 위치 시켰다. 그 후 5분 동안 개방 아암 및 밀폐 아암에 들어간 횟수와 시간을 측정하였다.
상승된 십자 미로(elevated plus maze)시험 에서 개방 아암에 들어간 횟수 및 보낸 시간이 많을수록 항불안 효과가 있음을 나타내며, 밀폐 아암에 들어간 횟수와 밀폐 아암에서 보낸 시간은 탐색활성의 척도로 간주된다.
4-2. 실험 결과
개방 아암에서 보낸 시간은 향청란 추출물을 투여한 경우 농도의존적으로 증가하였으며(도 4a), 밀폐 아암에서 보낸 시간은 향청란 추출물을 투여한 경우 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 확인하였다(도 4b). 따라서, 향청란 추출물은 현저한 항불안 효과를 유발함을 보여주고 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시 예들을 중심으로 살펴보았다.
본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시 예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구 범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (6)

  1. 향청란(Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 무수 또는 함수알코올, 에틸아세테이트, 아세톤, 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 부틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나의 추출용매로 추출되는 것을 특징으로 하는, 스트레스성 질환 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 NLRP1, ASC 또는 Caspase-1 발현을 억제시키는 것을 특징으로 하는, 스트레스성 질환 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 스트레스성 질환은 불안장애, 수면장애 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 스트레스성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 향청란(Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
  6. 향청란(Dracocephalum moldavica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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