KR20110082444A - 산두근 추출물을 포함하는 아세틸콜린에스터라제 활성 저해용 조성물 - Google Patents

산두근 추출물을 포함하는 아세틸콜린에스터라제 활성 저해용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산두근 추출물을 이용한 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 또는 인지기능 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 아세틸콜린에스터라제(acetylcholine esterase)의 활성을 억제하여 아세틸콜린의 양을 증가시키므로, 아세틸콜린의 부족으로 인하여 유발되는 질환을 예방 및 치료하는데 큰 효능을 발휘한다. 본 발명은 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료 또는 인지기능 개선효능을 가지는 산두근 추출물의 의약 및 식품으로서의 기초적인 자료를 제공한다.

Description

산두근 추출물을 포함하는 아세틸콜린에스터라제 활성 저해용 조성물{Compositions Comprising Sophora Subprostrata Extracts for Inhibiting the Activity of Acetylcholinesterase}
본 발명은 산두근 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 또는 인지기능 개선용 조성물에 관한 것이다.
의학 기술의 발달과 생활 수준의 향상으로 인간의 평균수명은 지난 반세기동안 거의 두 배로 연장되었으며 이로 인하여 전체인구에 대한 노인 인구의 비율이 급속하게 증가되었다. 통계청이 발표한 2005년 자료에 의하면, 현재 우리나라 사람의 평균수명은 78.5 세이며 2000년도 65세 이상의 인구 비율이 약 7%로, 이미 급속하게 노령화 사회로 진입하고 있음을 나타내었다. 그리고 2018년에 고령사회, 2026년에는 노인 인구의 비율이 20% 이상인 초고령화 사회로 진입할 것으로 예측되고 있어 이에 따라 노년부양비(65세 이상 인구수/15-64세 인구수)는 2004년 현재 12.1%이며, 앞으로도 평균수명 증가에 따라 2020년 21.3%, 2030년 35.7%로 높아질 전망이어서, 이는 2004년 생산 가능인구 8.2명당 노인 1명, 2010년에는 6.8명당 노인 1명, 2020년에는 4.7명당 노인 1명, 2030년에는 2.8명당 노인 1명을 부양하게 되는 셈이 된다. 이는 국가적으로 경제 성장 저하, 국가 경쟁력 감소 및 세대 간 갈등 심화로 인한 사회적 부담의 가능성이 커지고 있는 실정이다. 이러한 사회적 현실을 반영하여 점차 노령화 인구에게 많이 이환되는 질환에 대한 관심이 집중되고 있다.
특히, 치매(dementia)는 노인연령층에서 그 발병률이 두드러지게 높아 75-84세의 노인의 경우 약 20%, 85세 이상의 노인에게는 약 50% 정도에 육박하는 것으로 알려져 있을 뿐만 아니라, 질병의 특성상 타인의 보살핌에 절대적으로 의존하여야 하므로 중대한 사회적 관심사로 떠오르고 있다. 이로 인한 경제적 손실액은 매우 커지고 있어 근로 손실 등의 제반 사항을 모두 고려할 때 우리나라의 경우 치매에 대한 치료로 인한 사회적 비용은 3조4000억-4조4000 억원으로 추산되고 있다(2004년 국민건강보험관리공단 조사 자료). 미국의 경우 치매에 대한 치료로 인한 손실 비용은 매년 1000-1200억 달러인 것으로 추정된다. 따라서 사회가 점차 고령화되어 가면서 노인성 치매가 21세기 인류가 해결해야 할 최대의 보건문제로 등장하고 있을 뿐만 아니라, 물질적 풍요시대에 살고 있으면서 건강한 삶과 함께 정신적인 여유를 갖는 삶의 태도를 추구하는 문화적 배경은 다양한 웰빙 제품들의 출시를 요구하고 있는 시대적 필요성에 의거 치매 예방이 가능한 기능성을 물질의 요구가 커지고 있는 실정이다.
알츠하이머 치매증(Alzheimer's disease)은 노인성 질환 및 신경세포의 손실과 관련하여 점진적인 인지기능 및 기억능력의 상실을 초래하는 신경퇴행성 질환으로서, 환자의 신경전달계, 즉 아세틸콜린계, 글루타민산계, 신경펩티드계 및 모노아민계에서의 기능 장애와 산화적 스트레스에 의한 신경세포의 지속적인 파괴를 유도하는 베타-아밀로이드 단백질(β-amyloid protein)의 뇌내 축적으로 인한 신경독성이 주된 원인으로 추정되고 있다(Tanzi, R.E. et al., Neuron, 43:385-396(2004)). 현대사회에서는 노령 인구의 급격한 증가로 인해 노인성 치매(senile dementia) 등의 퇴행성 뇌질환의 증가가 심각한 사회 문제로 대두되고 있으나, 현재까지 이 질환의 예방 및 치료를 위한 효과적인 약제나 치료법이 개발되지 못하고 있는 실정이다.
이에 따라, 치매질환의 치료를 위한 의약품이나 기능성 식품을 개발하기 위한 많은 연구가 진행되어 왔고, 이러한 결과로서 최근에는 신경전달물질인 아세틸콜린을 분해하는 효소인 아세틸콜린에스테라제의 활성을 저해하여 뇌의 아세틸콜린을 증가시키는 아세틸콜린에스테라제 억제제들이 개발되어 시판되고 있다. 대표적인 약물로는 FDA 승인 약물인 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 코그넥스(COGNEX) 및 갈란타민(Galantamine), 리바스티그민(Rivastigmine) 등이 있다(Desai, A.K. et al. Neurology , 64:34-39(2005)). 그러나, 이러한 아세틸콜린에스테라제 억제제들은 콜린성 신경이 기능적으로 손상되지 않았을 때 효과적이며, 콜린성 신경 기능의 감퇴와 함께 감소되기 때문에 경증이나 중증도의 노인성 치매의 초기 단계에만 효과가 있다. 상기 억제제 대부분은 가격이 매우 비싸며, 말초신경의 콜린성 부작용을 나타내며, 반감기가 짧고, 간 독성, 구토 및 식욕 감퇴 등의 심각한 부작용을 일으키는 단점을 가지고 있다(Christie, J.E. et al., Br . J. Psychiatry, 138:46-50(1981)). 특히, 코그넥스(COGNEX)의 유효성분인 9-아미노-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘(THA)은 경구 투여 시, 지각능력 향상의 소견을 보이긴 하나(Summers, W.K., et al., New Engl J Med, 315:1241-1246(1986)), 떨림증, 어지럼증, 간 독성 등의 심각한 부작용을 나타내어 널리 활용되지 못하고 있는 실정이다. 또한, 타크린은 투여 환자의 절반정도에서 간독성이 나타나며, 도네페질은 오심, 구토, 설사, 변비 등의 위장관 장애가 나타나며, 갈란타민은 오심, 구토 등의 부작용을 유발하여 장기적인 사용이 어려운 실정이다.
대한민국 특허출원 제 2002-44507 호, 제2002-30648호 및 제2002-30642호 등에서는 당귀, 삼백초 및 오미자 등의 생약이 뇌신경세포의 보호활성을 나타낸다고 보고하고 있으며, 대한민국 특허출원 제10-0581438호, 제10-0509440호, 제10-0588759호, 제10-0638321호, 제10-0670961호 및 제10-0494358호 등에서는 아위, 쥐눈이콩, 지구자, 음양곽, 해조식물 및 실크단백질 분해물 등의 생약이 뇌신경세포의 보호활성을 나타낸다고 보고하고 있으나, 임상에 적용할 정도로 우수한 효과는 아니었다. 따라서, 퇴행성 뇌 질환의 예방과 개선을 위해 뇌 세포의 파괴와 노화를 지연시켜 뇌 세포를 보호하고, 인지 기능을 회복시키며, 뇌 세포의 재생을 촉진시키는 새로운 인지기능 개선 물질의 개발이 요구되고 있다.
한편, 한방에서는 산두근은 폐와 위의 열을 내려주고 해독작용과 함께 종기를 없애는 작용이 있어 인후병의 중요한 약재로 알려져 있으며 열독으로 인해 인후가 붓고 아플 때, 치은염 등에 효과가 있으며 조기의 폐암과 인두암에도 일정한 효과가 있다고 알려져 있다. 그러나, 지금까지 산두근 추출물의 인지기능 개선 효과는 보고된 바 없다. 이에, 부작용을 최소화하면서 치매 예방 및 치료에 효과적인 천연자원의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 부작용을 최소화하면서 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 및 치료에 효과적인 천연자원의 개발을 위하여 예의 연구 노력하였고 그 결과 아세틸콜린에스터라제 활성을 효과적으로 저해하여 아세틸콜린 부족으로 유발되는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 및 치료와 인지기능 개선에 유용하게 사용될 수 있는 산두근 추출물을 제조 해냄으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 산두근(Sophora subprostrata) 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 또는 인지기능 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 산두근 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 또는 인지기능 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 신경퇴행성 질환을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있으며 인체에 안전한 물질, 특히 천연물-유래 물질을 개발하고자 노력하였고, 그 결과 종래부터 한약재로 사용되고 있는 산두근이 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하고, 인지기능을 개선하는 데 매우 유효하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 조성물에서 유효성분으로 이용되는 산두근은 중국 등에서 자생하는 콩과 식물인 월남혼(Sophora subprostrata)의 뿌리로 높이 1-2 m 되는 떨기나무이며 잎은 11-17개의 달걀 모양 쪽잎으로 이루어진 깃 겹잎이다. 연한 노란색 꽃이 피며 중국의 광서성에서 생산되므로 광두근이라고도 한다. 산두근은 970년대의 옛 동의문헌에 처음으로 서술된 이후 지방에 따라 여러 가지 기원식물이 이용되고 있으며 중국의 동북 지방에서는 새모래덩굴뿌리, 중부지방에서는 콩과의 Indigofera 등 많은 식물의 뿌리를 산두근으로 쓰고 있다. 아직 산두근의 기원식물이 정확히 밝혀지지는 않았으나 월남혼(Sophora subprostrata)로 추정되며 이 식물 뿌리의 성분은 너삼과 비슷하다.
본 발명의 조성물은 유효성분으로서 산두근 추출물을 포함한다. 본 명세서에서 산두근을 언급하면서 사용되는 용어 ‘추출물’은 산두근에 추출용매를 처리하여 얻은 추출 결과물뿐만 아니라 산두근 자체를 동물에게 투여할 수 있도록 제형화(예컨대, 분말화)된 산두근 가공물도 포함하는 의미를 갖는다.
본 발명의 조성물에서 이용되는 산두근 추출물을 산두근에 추출용매를 처리하여 얻는 경우에는, 다양한 추출용매가 이용될 수 있다. 바람직하게는, 극성 용매 또는 비극성 용매를 이용할 수 있다. 극성 용매로서 적합한 것은, (i) 물, (ii) 알코올(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜), (iii) 아세트산, (iv) DMFO(dimethyl-formamide) 및 (v) DMSO(dimethyl sulfoxide)를 포함한다. 비극성 용매로서 적합한 것은, 아세톤, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 헥산, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소, 메틸렌클로라이드 및 THF를 포함한다.
보다 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 추출용매는 (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름, (g) 부틸아세테이트, (h) 1,3-부틸렌글리콜, (i) 헥산 및 (j) 디에틸에테르를 포함한다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 추출물은 물, 메탄올, 에탄올 또는 이의 조합을 산두근에 처리하여 수득한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 산두근 추출물은 산두근 중량의 5 내지 15 배, 보다 바람직하게는 10 배의 물을 첨가하고 25 내지 100℃, 보다 바람직하게는 70 내지 95℃의 온도에서 1 내지 72 시간, 보다 더 바람직하게는 4 내지 24 시간 동안 추출한 후 여과 또는 원심 분리하는 방법에 의해 제조되거나, 산두근 중량의 1 내지 10배, 바람직하게는 5배의 유기용매를 첨가하고 실온 내지 60℃의 온도에서 1 내지 72 시간, 바람직하게는 4 내지 24 시간 동안 교반하면서 추출한 후 여과 또는 원심 분리하여 얻어진 추출액을 감압 농축하는 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 추출방법들에서 추출공정은 필요에 따라 2회 이상 반복하여 실시할 수 있으며, 여과 또는 원심 분리 후 얻어진 여액을 감압 건조, 분무 건조 또는 동결 건조하는 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ‘추출물’은 상술한 바와 같이 당업계에서 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 산두근 추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 산두근 추출물에 포함되는 것이다.
본 발명의 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 또는 인지기능 개선용 조성물은 아세틸콜린에스터라제(acetylcholine esterase)의 활성을 억제하는 작용을 나타낸다. 아세틸콜린에스터라제는 체내 신경 전달 물질중의 하나인 아세틸콜린을 콜린과 아세트산으로 가수분해하는 효소로서, 체내 아세틸콜린의 농도 증감과 깊은 관련을 가지고 있다. 이러한 아세틸콜린에스터라제의 작용을 억제하여 아세틸콜린의 양을 증가시키는 물질은 체내 아세틸콜린의 부족으로 인하여 유발되는 질환을 예방 및 치료하기 위한 용도로 사용할 수 있다.
상기한 질환으로는 알쯔하이머 질환, 헌팅톤 질병, 파킨슨씨 질병, 근위축성 측삭 경화증, 치매(Terry A.V. et al., J Pharmacol Exp Ther, 306:821-827 (2003); Giacobini E. Cholinesterases Neurochem Res, 28:515-522 (2003); Auld D.S. et al., Prog Neurobiol, 68:209-245 (2002)), 기억력저하(Myhrer T. Brain Res Rev, 41:268-287 (2003); Graves L. et al., Trends Neurosci, 24:237-243 (2001)), 중증근무력증(Levinson A.I. et al., Immunol Res, 27:399-408 (2003); Spiess J.L. et al., J Pain Symptom Manage, 26:684-686 (2003); Fotiou F. et al., J Neuropsychiatry Clin Neurosci , 12:514-515 (2000)) 및 녹내장 (Millard C.B. et al., 64:1909-1918(1995); Hyndiuk R.A. et al., Lens Eye Toxic Res, 9:331-350(1992)) 등이 있다.
본 발명의 산두근 추출물을 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 또는 인지기능 개선용 조성물은 상기 효과를 증진시키기 위해, 산두근 추출물 외에 식품학적으로 허용되는 다른 생약재 또는 그의 추출물을 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 산두근 추출물을 함유하는 식품에 추가될 수 있는 생약재는 식품학적으로 허용되는 임의의 생약재일 수 있다. 예를 들면, 감국(Chrysanthemi flos), 감초(Glycyrrhizae radix), 겨우살이(Viscum album), 결명자(Cassiae semen), 계피(Cinnamonum zeylanicum), 계혈등(Spatholubus suberectus), 고추나물(Hypericum erectum), 구기자(Lycii fructus), 구절초(Chrysanthemum zawadskii), 나복자(Raphanus sativus Linne), 느릅나무(Ulmus davidiana), 담쟁이덩굴(Parthenocissus tricuspidata), 대황(Rhei rhizoma), 모과나무(Chaenomeles sinensis), 목단피(Cortex moutan), 몰약(Commiphora myrrha), 백개자(Sinapis alba L.), 부들(Typha latifolia), 비파엽(Eriobotrya japonica Lindley), 빈랑(Areca catechu Linne), 사간(Gemmingia chinensis), 산조인(Zizyphi spinosi Semen), 산철쭉(Rhododendron yedoense), 상백피(Morus alba Linne), 석곡(Dendrobium moniliforme), 소나무잎(Pinus densiflora), 소목(Caesalpinia Sappan), 쇄양(Cynomorium songaricum Ruprecht), 아까시아잎(Robinia pseudoacacia), 야관문잎(Lespedeza cuneata), 예덕나무(Mallotus japonicus Muell . Arg), 오미자(Schizandrae fructus), 육계(Lycii radicis Cortex), 은행나무 (Gingko biloba), 인삼(Panax ginseng), 작약(Paeoniae radix), 짚신나물(Agrimonia pilosa), 찔레나무(Rosa multiflora), 창이자(Xanthium strumarium L.), 창출(Atractylodis rhizoma alba), 천마(Gastrodiae rhizoma), 참싸리(Lespedeza cyrtobotrya), 창이자(Xanthium strumarium), 초두구(Alpinia katsumadai Hayata), 측백나무(Thuja rientalis L.), 토사자(Cuscutae semem), 팔각향(Chinese star Anise), 편백나무(Chamaecyparis obtusa), 향부자(Cyperus rotundus L.), 현호색(Corydalis turtschaninovii), 황금(Scutellariae radix), 황련(Coptidis rhizoma), 황백(Phellodendri cortex), 히어리(Corylopsis coreana), 유자씨, 자몽씨, 포도씨, 해바라기씨 추출물, 마조란(Majoran), 시프러스(Cypress), 파인스카치(Pine scotch), 바실(Basil), 로즈마리(Rosemary), 티트리(Tea tree), 유칼리툽스(Eucalyptus) 등과 같은 에센스 오일 중에서 선택된 하나 이상의 생약재일 수 있다. 특히, 구절초, 모과, 사간, 소나무잎, 유칼리툽스, 자몽씨, 짚신나무, 측백나무, 포도씨, 황백 및 히어리 추출물로부터 선택된 하나 이상의 생약재를 단독으로 또는 배합하여 추가하는 것이 바람직하며, 보다 더 바람직하게는 소나무잎, 유칼리툽스, 자몽씨, 짚신나무, 측백나무, 포도씨 및 황백 추출물로부터 선택된 하나 이상의 생약재를 단독으로 또는 배합하여 추가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 식품 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 산두근 추출물 및 산두근 혼합 추출물을 투여한 랫트에서는 인지 기능 증진 효과가 현저하게 나타났고, 급성 독성 및 만성 독성을 나타내지 않았으며, 간 기능에 부작용도 나타내지 않았다. 따라서, 본 발명의 산두근 추출물을 포함하는 조성물을 여러 식품에 첨가하여 인지기능 개선용 식품으로 안전하고 유용하게 사용할 수 있으며 특히, 기억력 증진의 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 아울러, 본 발명에 따른 조성물은 산두근으로 부터 추출된 것이므로 인체에 무해하며, 제조방법이 간단할 뿐만 아니라 원료의 구입이 용이하고 저가인 장점이 있어, 대량으로 상품화가능하다.
본 발명의 신경퇴행성 질환의 예방 및 개선용 또는 인지기능 개선용 식품의 개발을 위하여 본 발명의 산두근 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 형태는, 예를 들어 떡, 한과, 빵, 과자 및 면 등의 식품류; 차, 쥬스, 탄산음료 및 이온음료 등의 음료류; 우유, 요구르트 등의 가공유류; 껌류; 산제, 정제 및 캡슐제 등의 건강식품 제제류 등이 될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은, 필수성분으로서 상기 산두근 추출물을 지시된 비율로 함유하는 것 외에 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 향미제는 천연향미제로 레바우디오시드 A 및 글리시르히진 등의 스테비아 추출물, 또는 타우마틴 등이 함유될 수 있고, 합성향미제로 아스파르탐 등이 함유될 수 있다. 천연 탄수화물은 포도당 및 과당 등의 단당류; 말토스 및 수크로스 등의 이당류; 덱스트린 및 시클로덱스트린 등의 다당류; 또는 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜 등이 있다. 이외에도 필요에 따라 항세균제, 킬레이트제, 완충제, 보존제와 같은 보조제를 포함시킬 수도 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물로도 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 (a) 상술한 본 발명의 산두근 추출물의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에서 용어 “약제학적 유효량”은 상술한 산두근 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 산두근 추출물 함유 조성물을 인지기능 개선용 약제로 사용하는 경우 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 비경구 투여는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등을 포함한다. 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으나, 경고제 (Plasters), 과립제 (Granule), 산제 (Powders), 시럽제 (Syrups), 액제 (solutions), 유동엑스제 (FluidextractsI), 유제 (Emulsions), 현탁제 (Suspensions), 침제 (Infusions), 정제 (Tablets), 주사제 (Injections), 캅셀제 (Capsules) 및 환제(Pills)등으로 제조할 수 있다.
아울러, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정하는 것이 좋으며, 1일 산두근 추출물을 기준으로 하였을 때 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 500 ㎎/㎏(체중)으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 산두근 추출물 함유 인지기능 개선용 조성물은 제형 및 사용방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체나 부형제를 더 포함할 수 있다. 이 경우 조성물 내 산두근 추출물 함량은 0.001 내지 20 중량% 일 수 있는데, 이의 함량이 0.001 중량% 미만인 경우 효과적인 효능을 위해선 다량의 투여가 필요할 수 있으며, 20 중량% 초과하는 경우 사용량에 비해 효능이 일정할 수 있어 비경제적일 수 있다. 그러나 산두근 추출물의 함량은 사용 방법 및 사용목적에 따라 적절히 조절하는 것이 바람직하며, 바람직하게는 1 내지 10 중량%로 첨가할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명은 산두근 추출물을 이용한 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 또는 인지기능 개선용 조성물을 제공한다.
(ⅱ) 본 발명의 조성물은 아세틸콜린에스터라제(acetylcholine esterase)의 활성을 억제하여 아세틸콜린의 양을 증가시키므로, 아세틸콜린의 부족으로 인하여 유발되는 질환을 예방 및 치료하는데 큰 효능을 발휘하며, 오랫동안 한약재로 사용되어온 천연물(natural source)로부터 유래된 것이기 때문에 안전하다.
(ⅲ) 본 발명은 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료 또는 인지기능 개선효능을 가지는 산두근 추출물의 의약 및 식품으로서의 기초적인 자료를 제공한다.
도 1은 본 발명의 산두근 추출물이 아세틸콜린 분해 효소의 활성을 농도-의존적으로 억제하는 효과가 있음을 나타내는 그래프이다.
도 2는 산두근 추출물 투여에 의한 인지 기능 개선 효과 및 치매 예방 효과를 수동회피시험법으로 측정한 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 산두근 추출물의 제조
1-1. 열수를 사용한 산두근 추출물의 제조
건조된 산두근 200 g에 증류수 2 ℓ를 가하고, 90 내지 95℃ 에서 6 시간 동안 2 회 반복 추출하였다. 이 추출물을 10000 x g로 30 분간 원심 분리하여 얻은 상등액을 동결 건조하여 본 발명의 산두근 열수 추출물 65 g을 얻었다.
1-2. 에탄올을 사용한 산두근 추출물의 제조
건조된 산두근 200 g에 에탄올 2ℓ를 가하고, 상온에서 24 시간 동안 2 회 추출하였고, 이 추출물을 여과하여 얻은 여과액을 감압 농축하여 산두근 에탄올 추출물 70 g을 얻었다.
실시예 2: 산두근 추출물의 아세틸콜린에스터라제 억제활성 측정( in vitro )
본 발명의 실시예 1-2의 산두근 에탄올 추출물에 대한 아세틸콜린에스터라제 억제 활성은 적혈구 막에 존재하는 아세틸콜린에스터라제(Sigma C5021)를 이용하여 문헌(Ellman G.L. et al. Biochem Pharmacol, 7:88-95(1961))에 제시된 방법에 의하여 측정하였다. 간단하게, 활성 측정 완충액(50 mM Tris-HCl 완충액, pH 8.2) 450 ㎕, 각 농도의 산두근 추출액 10 ㎕ 및 효소 용액(0.5 U/ml 아세틸콜린에스터라제) 10 ㎕을 가하여 잘 혼합한 후 상온에서 5 분간 방치한 후 15 ㎕의 50 mM 아세틸티오콜린(acethylthiocholine)(Sigma A5626), 15 ㎕의 10 mM DTNB[5,5'-Dithio-Bis(2-Nitrobenzoic Acid)](Sigma D8130)를 가한 후 37℃에서 효소 반응을 진행하였으며 405 nm의 파장에서 흡광도를 측정하고, 다음의 수식으로부터 추출물의 효소 활성 저해도를 구하였다: 추출물의 효소 활성 저해도(%) = {1-[(At-Ao)/(Ct-Co)]} x 100
상기 식에서 Ao는 추출물을 첨가한 직후 측정한 흡광도 수치이고, At는 추출물을 첨가하고 t 분 동안 반응한 후 측정한 흡광도 수치이며 Co는 대조군으로 추출물 대신 완충액을 첨가한 직후 측정한 흡광도 수치이고, Ct는 완충액을 첨가하고 t 분 동안 반응한 후 측정한 흡광도 수치를 나타내었다. 아세틸콜린에스터라제 억제 활성 측정 결과, 도 1에 제시된 바와 같은 산두근 추출물에 대한 효소 활성 저해도 그래프를 얻을 수 있었으며 산두근 추출물의 IC50 수치는 약 0.5 ㎍/㎖ 인 것으로 나타났으며, 5 ㎍/㎖ 이상의 농도에서는 효소의 활성을 거의 100% 억제하였다.
실시예 3: 산두근 추출물의 독성여부 조사
시험물질인 실시예 1-2의 산두근 에탄올 추출물의 급성독성을 조사하기 위하여 아이씨알(ICR) 마우스(오리엔트바이오)에 최대 2 g/kg의 용량으로 단회 경구투여 24시간 후 사망률, 육안병변 및 조직병변을 관찰하였다. 실험군과 대조군에서 한 마리의 사망도 관찰되지 않았으므로 경구투여에 의한 산두근 추출물의 LD50 값은 2 g/kg을 상회하는 것으로 판단된다. 또 육안병변을 관찰한 결과, 대조군과 차이를 보이지 않았음은 물론 육안적 병변 또한 관찰되지 않았으므로 산두근 추출물은 동물 투여 시, 체내 부작용이나 급성 독성 등의 면에서 비교적 안전한 성분으로, 대량 투여시에도 실질적으로 문제없이 안전하게 사용할 수 있는 우수한 물질이라 할 수 있다.
실시예 4: 산두근 추출물의 생체내 효과 측정( in vivo )
산두근 추출물이 생체 내에서 치매 예방 효과 및 인지기능 개선 효과를 나타내는지 알아보기 위해, 실험동물(랫트)에 아세틸콜린에스터라제 억제 능력이 가장 큰 산두근 추출물을 투여하고, 스코폴아민(scopolamine)으로 기억감퇴를 유발시킨 다음 수동회피 테스트에 대한 반응을 관찰하였다. 수동회피테스트(passive avoidance test)를 이용한 기억증진효과를 측정하기 위해 가운데 칸막이가 있고, 좌우 밝고 어두운 방으로 나누어져 있는 셔틀 상자를 이용하였다.
실시예 1-2의 산두근 에탄올 추출물 (60 ㎎/㎏)을 경구투여 또는 용매인 생리 식염수만을 단독 투여하였고, 이후 스코폴아민(1 ㎎/㎏)(Sigma S1013)을 복강 내로 주사하여 기억력 감퇴를 유발한 군을 대상으로 스코폴아민 투여 30분 후에 수동회피테스를 실시하였다.
실험동물을 바닥에 전기 그릿이 부착된 상자 (19L x 9W x 10.875H, Columbus Instruments, Model PACS-30, USA)의 칸막이 방에 넣고, 1500 Lux의 조명을 켜면서 칸막이 문(connectic guillotine door: 3H x 2.625W)을 열어주었다. 이 때, 랫트는 방안을 여기저기 살피다가 조명이 있는 칸막이 방으로 옮겨가게 되는데 이와 동시에 자동적으로 칸막이 문이 닫힌다. 랫트가 칸막이 방(B)으로 옮겨가면 불이 꺼진 상태에서 1 mA의 전류를 5초 동안 통하게 하여 랫트에게 발바닥 쇼크(foot shock)를 주었다. 그러면, 랫트는 어두운 방과 발바닥 쇼크와의 관계를 기억하게 되며, 24시간 후 칸막이 방(A)에 넣어 주고 불을 비추어도 칸막이 방(B)로 옮겨가는 것을 망설이게 된다. 이때의 망설임 시간을 용매만 투여한 대조군과 산두근 추출물을 투여한 군을 비교 측정하였다. 도 2는 산두근 추출물의 기억력 증진 효과를 나타낸 그래프로, 정상군의 회피 시간은 138.7 ± 11.9초로 기억력이 우수하나, 이에 반하여 스코폴아민을 투여하여 기억에 대한 장애를 주었을 경우 회피시간이 22.7 ± 3.4 초로 기억력이 크게 저하되었다. 그러나 산두근 추출물을 투여한 다음 스코폴아민을 투여한 경우, 회피시간은 129.5 ± 10.3초로 기억력 저하 억제효과를 확인할 수 있었다.
실시예 5: 아세틸콜린에스터라제 저해용 조성물의 제조
5-1. 인지 기능 개선용 우유 제조
실시예 1-2의 산두근 에탄올 추출물 100 ㎎을 원유 500 ml 과 혼합하여 인지 기능 개선용 우유를 제조하였다.
5-2. 인지 기능 개선용 요구르트 제조
실시예 1-2의 산두근 에탄올 추출물 100 ㎎을 원유 500 ml 과 혼합하고 이를 유산균 발효시켜 인지 기능 개선용 요구르트를 제조하였다.
5-3. 액제 제조
실시예 1-2의 산두근 에탄올 추출물 100 ㎎, 설탕 10 g, 이성화당 10 g 및 적량의 레몬향을 정제수에 가하여 총 100 ㎖ 을 제조하고, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
실시예 6: 다양한 식물 추출물의 아세틸콜린에스터라제 억제 활성
실험에 사용된 생약 시료들은 경동시장에서 구입하여 사용하였다. 건조된 생약 시료 200 g 에 증류수 2 ℓ 를 가하고, 90 내지 95℃ 에서 6 시간 동안 2 회 반복 추출하였다. 이 추출물을 10000 x g 로 30 분간 원심분리하여 얻은 상등액을 동결 건조하였다. 실시예 2의 방법으로 다양한 식물로부터 열수 추출한 추출물의 아세틸콜린에스터라제 억제 활성을 측정하였으며 그 결과를 하기 표 1 에 나타내었다. 이 때 사용한 추출액의 농도는 1 mg/㎖ 의 농도를 사용하여 억제 활성을 실험하였다.
생약 추출물의 아세틸콜린에스테라아제 저해 활성
이름 억제활성(%) 이름 억제활성(%) 이름 억제활성(%)
감국 8.1 산조인 8.9 초두구 52.1
감초 17.4 산철쭉 37.4 측백나무 57.7
겨우살이 38.2 상백피 17.2 토사자 20.5
결명자 8.2 석곡 13.2 팔각향 28.3
계피 28.0 소나무잎 60.1 편백나무 35.6
계혈등 51.3 소목 40.7 향부자 8.6
고추나물 50.1 쇄양 45.4 현호색 19.2
구기자 7.5 아까시아 잎 33.4 황금 20.2
구절초 65.0 야관문 잎 22.8 황백 62.3
나복자 32.8 예덕나무 12.4 히어리 77.7
느릅나무 50.5 오미자 13.5 유자씨 33.2
담쟁이덩굴 43.9 육계 24.5 자몽씨 55.2
대황 11.0 은행나무잎 48.8 포도씨 62.3
모과 58.6 인삼 21.7 해바라기씨 46.9
목단피 50.9 작약 50.8 로즈마리 43.6
몰약 10.7 짚신나무 62.7 마조란 15.5
백개자 42.2 찔레나무 30.4 바실 10.9
부들 50.3 창이자 51.5 시프러스 20.5
비파엽 23.5 창출 23.5 유칼리툽스 77.8
빈랑 28.2 천마 17.5 티트리 27.8
사간 59.5 참싸리 31.9 파인스카치 19.7
이 시험을 통하여 생약 추출물 1 ㎎/㎖ 농도에서 55% 이상의 아세틸콜린에스터라제 억제활성을 가지는 생약 11 종을 선정하였다. 구절초, 모과, 사간, 소나무잎, 유칼리툽스, 자몽씨, 짚신나무, 측백나무, 포도씨, 황백 및 히어리 추출물이 이에 해당하였다.
실시예 7: 산두근 혼합 추출물의 제조
산두근 추출물과 실시예 6 에서 얻은 각각의 생약 11종(구절초, 모과, 사간, 소나무잎, 유칼리툽스, 자몽씨, 짚신나무, 측백나무, 포도씨, 황백 및 히어리 추출물)을 동일한 양으로 혼합한 후 아세틸콜린에스터라제 억제 활성을 측정하였으며 그 결과를 하기 표 2 에 나타내었다. 이 때 사용한 각 생약 추출액의 농도는 0.5 mg/㎖ 의 농도를 사용하여 억제 활성을 실험하였다.
산두근 추출물이 생약 추출물 혼합액의 아세틸콜린에스테라아제 저해 활성
천연물 혼합액 억제활성(%)
산두근 단독 82.5
산두근 + 구절초 71.1
산두근 + 모과 77.8
산두근 + 사간 63.9
산두근 + 소나무잎 84.4
산두근 + 유칼리툽스 87.0
산두근 + 자몽씨 83.1
산두근 + 짚신나무 85.9
산두근 + 측백나무 91.0
산두근 + 포도씨 87.4
산두근 + 황백 94.1
산두근 + 히어리 71.7
이 시험을 통하여 산두근과 소나무잎, 유칼리툽스, 자몽씨, 짚신나무, 측백나무, 포도씨 및 황백 추출물을 혼합하였을 때(이 때 각 혼합물의 농도는 1 ㎎/㎖로 사용), 아세틸콜린에스테라아제 저해 활성을 나타내어 복합물로 사용 가능성을 나타내었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (6)

  1. 산두근(Sophora subprostrata) 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 또는 인지기능 개선용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 산두근 추출물은 아세틸콜린에스테라아제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알쯔하이머 질환, 치매, 헌팅톤 질병, 파킨슨씨 질병, 근위축성 측삭 경화증, 기억력저하 및 중증근무력증으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선 또는 인지기능 개선용 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 또는 인지기능 개선용 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 구절초, 모과, 사간, 소나무잎, 유칼리툽스, 자몽씨, 짚신나무, 측백나무, 포도씨, 황백 및 히어리 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생약재 추출물을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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