KR20140105860A - 근위축 억제제 - Google Patents

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히로히코 나카무라
가즈타카 오시오
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모리나가 뉴교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명에서는, 시쿠와샤 추출물, 바람직하게는 시쿠와샤의 과실 또는 잎의 물 및/또는 유기 용매 추출물, 시쿠와샤의 과실 또는 잎의 초임계 추출물, 또는 시쿠와샤의 과실 또는 잎의 아임계 추출물이며, 고형물 환산으로 0.3 질량％ 이상의 폴리메톡시플라보노이드를 함유하는 시쿠와샤 추출물, 예를 들면 고형물 환산으로 0.2 질량％ 이상의 노빌레틴 및/또는 0.1 질량％ 이상의 탄게레틴을 포함하는 시쿠와샤 추출물, 또는 폴리메톡시플라보노이드, 예를 들면 노빌레틴 또는 탄게레틴을, 근위축 억제제의 유효 성분으로 한다.

Description

근위축 억제제{MUSCULAR ATROPHY PREVENTING AGENT}
본 발명은 근위축 억제제에 관한 것이다. 근위축 억제제는 의약, 및 식품, 사료로서 이용할 수 있다.
근위축은 근섬유수의 감소 및 근섬유 용적의 감소에 의해 근량이 감소하는 상태를 말하며, 통상적으로는 근력 저하를 수반한다. 근위축의 예방 또는 개선에는 적절한 운동이 유효하지만, 병자나 노인 등에서는 운동에 의한 회복은 곤란하다. 따라서, 근위축의 억제 또는 개선에 유효한 의약이나 식품의 개발이 기대되고 있다.
식물에 포함되는 성분을 이용한 근위축의 억제에 관한 기술로서는, 두릅나무과(Araliaceae) 인삼(특허문헌 1), α-글루코실화 헤스페리딘(특허문헌 2), 또는 스티그마스테롤(특허문헌 3)을 유효 성분으로서 함유하는 근위축 억제제, 및 과실 유래 폴리페놀을 유효 성분으로 하는 근섬유 타입 이행 억제제(특허문헌 4)가 알려져 있다.
또한, 근 기능의 향상 또는 저하의 억제에 관한 기술로서는, 카테킨류를 유효 성분으로 하는 근기능 저하 억제제(특허문헌 5), 레스베라트롤 및/또는 포도잎 추출물을 유효 성분으로 하는 지구력 향상제(특허문헌 6), 또는 로즈마린산 또는 카르노스산을 유효 성분으로서 함유하는 항근위축성 측색 경화증(ALS)제(특허문헌 7), 또는 로즈마리 추출물 또는 세이지 추출물(특허문헌 8)을 유효 성분으로서 함유하는 항ALS제가 알려져 있다.
식물 유래의 건강 식품 원료로서 시쿠와샤(Shikuwasha) 추출물이 주목받고 있다. 시쿠와샤 추출물에 포함되는 노빌레틴(nobiletin) 및 탄게레틴(tangeretin) 등의 폴리메톡시플라보노이드는 지금까지 다양한 효능이 발견되고 있다. 예를 들면, 노빌레틴은 신경 돌기 신장 작용(특허문헌 9), 항고혈압, 항암 작용(특허문헌 10), 심질환 예방 치료 작용(특허문헌 11), 및 항궤양 작용(특허문헌 12) 등의 작용을 갖는 것이 보고되어 있다. 또한, 탄게레틴 및 노빌레틴 등의 폴리메톡시플라보노이드는 혈관 신생 억제 작용(특허문헌 13)을 갖는 것이 보고되어 있다. 또한, 시쿠와샤 등의 감귤류에 포함되는 플라보노이드가 혈압 상승 억제 작용을 갖는 것(특허문헌 14)이 알려져 있다.
또한, 상기 근섬유 타입 이행 억제제(특허문헌 4)는, 구체적으로는 사과 등의 장미과 식물의 과실에 포함되는 프로시아니딘과 같은 폴리페놀을 유효 성분으로 하는 것이다.
그러나, 상기와 같은 플라보노이드는 과즙 중에는 거의 포함되지 않고, 과피에 많이 포함되어 있는 점에서, 단순히 과실을 착즙하는 것만으로는 이들 플라보노이드의 함유량은 적다.
폴리메톡시플라보노이드는 페놀 수산기가 복수 메틸화된 특수한 구조를 갖는 플라보노이드의 일종으로서, 주로 감귤류에 포함된다. 노빌레틴 또는 탄게레틴과 같은 폴리메톡시플라보노이드는 섭취 후 간장에서 대사되고, 생성한 대사물에서 항염증 작용이 강화되는 것도 보고되어 있다. 예를 들면, 노빌레틴은 래트간(肝)의 대사에 의해 메톡시기가 수산기로 치환되어, 4'-OH, 7-OH, 6-OH, 3',4'-diOH 또는 6,7-diOH 노빌레틴 등이 대사산물로서 생성된다. 또한, 탄게레틴으로부터는 4'-OH, 3',4'-diOH, 7,4'-diOH 또는 6,7-diOH 탄게레틴 등이 대사산물로서 생성되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1).
상기와 같이, 근위축 억제 작용을 갖는 식물 유래 성분이 몇 가지 알려져 있지만, 시쿠와샤 추출물, 또는 노빌레틴 및 탄게레틴 등의 폴리메톡시플라보노이드가 근위축 억제 작용을 갖는 것은 알려져 있지 않다.
한편, 식품 소재의 평가를 위한 근위축 모델의 제작 방법으로서는, 당질 코르티코이드를 이용하는 방법이나, 뒷다리의 고정, 또는 비하중에 의한 방법이 알려져 있다. 당질 코르티코이드에 의해 유도된 근위축 모델을 이용하여 분지쇄 아미노산에 대하여 근섬유 직경 등에 대한 효과를 평가한 것(비특허문헌 2), 및 크레아틴(비특허문헌 3), 및 비타민 E(비특허문헌 4)에 대하여 근 중량에 대한 효과를 평가한 것이 보고되어 있다. 또한, 뒷다리의 고정, 또는 비하중에 의해 제작한 근위축 모델을 이용하여 레스베라트롤(비특허문헌 5), 및 어유(비특허문헌 6)에 대하여 근 중량에 대한 효과를 평가한 것이 보고되어 있다.
그러나, 이들 모델을 포함하여 시쿠와샤 추출물 또는 그의 성분에 대하여 근위축 억제 작용을 평가했다는 보고는 없다.
일본 특허 공개 제2008-179620호 일본 특허 공개 제2009-7313호 일본 특허 공개 제2010-47529호 일본 특허 공개 제2006-328031호 일본 특허 공개 제2008-13473호 일본 특허 공개 제2007-145809호 일본 특허 공개 제2009-256282호 일본 특허 공개 제2009-256283호 일본 특허 제4633897호 국제 공개 제WO2006/49234호 일본 특허 공개 제2011-37798호 일본 특허 공개 (평)6-72870호 일본 특허 공개 제2004-83417호 일본 특허 공개 제2001-240539호
Koga, N. et al., Biol. Pharm. Bull. 30(12) 2317-2323 (2007) Yamamoto, D. et al., Muscle & Nurve, 41: 819-827, 2010 Menezes, L.G. et al., J. Appl. Physiol., 102: 698-703, 2007 Ohtsuka, A. et al., J. Nutr. Sci. Vitaminol., 44, 779-786, 1998 Jackson, J. R. et al., Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol., 299: R1572-R1581, 2010 You, J.-S. et al., Appl. Physiol. Nutr. Metab., 35: 310-318, 2010
본 발명은 안전하게 섭취할 수 있는 근위축 억제제, 및 그것을 포함하는 음식품을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 시쿠와샤 추출물, 또는 그의 성분에, 우수한 근위축 억제 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 시쿠와샤 추출물을 유효 성분으로서 함유하는 근위축 억제제를 제공한다.
본 발명의 근위축 억제제는 상기 시쿠와샤 추출물이 시쿠와샤의 과실 및/또는 잎의 유기 용매 추출물, 시쿠와샤의 과실 및/또는 잎의 초임계 추출물, 또는 시쿠와샤의 과실 및/또는 잎의 아임계 추출물인 것을 바람직한 양태로 하고 있다.
또한, 본 발명의 근위축 억제제는 상기 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세트산에틸, 아세톤, 헥산, 클로로포름, 디에틸에테르, 및 이들 유기 용매의 함수물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 바람직한 양태로 하고 있다. 그 중에서도 에탄올 또는 함수 에탄올을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 근위축 억제제는 상기 시쿠와샤 추출물이 고형물 환산으로 0.3 질량％ 이상의 폴리메톡시플라보노이드를 함유하는 것을 바람직한 양태로 하고 있다.
또한, 본 발명의 근위축 억제제는 상기 시쿠와샤 추출물이 고형물 환산으로 0.2 질량％ 이상의 노빌레틴 및/또는 0.1 질량％ 이상의 탄게레틴을 포함하는 것을 바람직한 양태로 하고 있다.
또한, 본 발명의 근위축 억제제는 폴리메톡시플라보노이드를 수가용화하는 포접제를 더 포함하는 것을 바람직한 양태로 하고 있다.
본 발명의 근위축 억제제는 상기 포접제가 시클로덱스트린이고, 그의 함유량이 시쿠와샤 추출물의 고형물과 시클로덱스트린의 합계량에 대하여 0.1 내지 95 질량％인 것을 바람직한 양태로 하고 있다.
또한, 본 발명은 폴리메톡시플라보노이드를 유효 성분으로서 함유하는 근위축 억제제를 제공한다.
본 발명의 근위축 억제제는 폴리메톡시플라보노이드가 노빌레틴 및/또는 탄게레틴인 것을 바람직한 양태로 하고 있다.
본 발명은 또한, 상기 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드를 함유하는 근위축 억제제를, 폴리메톡시플라보노이드의 함유량으로서 고형물 환산으로 0.3 질량％ 이상 포함하는 음식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 노빌레틴을 함유하는 근위축 억제제를, 노빌레틴 함유량으로서 고형물 환산으로 0.2 질량％ 이상 포함하는 음식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 탄게레틴을 포함하는 근위축 억제제를, 탄게레틴 함유량으로서 고형물 환산으로 0.1 질량％ 이상 포함하는 음식품을 제공한다.
본 발명은 또한, 근위축의 억제에 이용되는 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드를 제공한다.
본 발명은 또한, 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드를 포유동물에 투여하는, 근위축의 억제법을 제공한다.
도 1은 시쿠와샤 추출물 투여에 의한 근위축 관련 유전자의 발현 변동을 도시한 도면. CTL: 덱사메타손 비투여군 DEX: 덱사메타손 투여군 SE: 덱사메타손 및 시쿠와샤 추출물 투여군
도 2는 폴리메톡시플라보노이드(PMF), 노빌레틴(NOB), 탄게레틴(TAN) 투여에 의한 근위축 관련 유전자의 발현 변동을 도시한 도면. CTL: 덱사메타손 비투여군 DEX: 덱사메타손 투여군 PMF: 덱사메타손 및 폴리메톡시플라보노이드 투여군 NOB: 덱사메타손 및 노빌레틴 투여군 TAN: 덱사메타손 및 탄게레틴 투여군
도 3은 뒷다리 고정 래트에서의 시쿠와샤 추출물 투여에 의한 넙치근 중량의 감소 억제를 도시한 도면. CTL: 무처치군 FIX: 뒷다리 고정군 SE: 뒷다리 고정 및 시쿠와샤 추출물 투여군
다음으로, 본 발명의 바람직한 실시 형태에 대하여 상세히 설명한다. 다만, 본 발명은 이하의 바람직한 실시 형태로 한정되지 않고, 본 발명의 범위 내에서 자유롭게 변경할 수 있는 것이다.
본 발명의 근위축 억제제는 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드를 유효 성분으로서 함유한다. 폴리메톡시플라보노이드로서는, 시쿠와샤 또는 그의 추출물에 포함되는 폴리메톡시플라보노이드를 들 수 있다. 시쿠와샤 또는 그의 추출물에 포함되는 폴리메톡시플라보노이드는 주로 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖고, 구체적으로는 노빌레틴, 탄게레틴, 5-데메틸노빌레틴, 8-데메톡시노빌레틴(시넨세틴), 6-데메톡시탄게레틴, 6-데메톡시노빌레틴, 시트로미틴, 5,6,7,8,4-펜타메톡시플라바논 등을 들 수 있다. 이들 중에서는 노빌레틴 및 탄게레틴이 바람직하다. 하기 화학식에 있어서, R, R1, R2, R3 및 R4는 각각 노빌레틴에서는 R=OMe, R1=OMe, R2=H, R3=Me, R4=OMe이고, 탄게레틴에서는 R=OMe, R1=H, R2=H, R3=Me, R4=OMe이다(단, Me는 메틸기, OMe는 메톡시기, H는 수소를 나타냄).
폴리메톡시플라보노이드는 일종일 수도 있고, 임의의 2종 이상의 혼합물일 수도 있다.
Figure pct00001
(식 중, R, R1, R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메톡시기를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄)
폴리메톡시플라보노이드는 감귤류, 기타 상기 물질을 함유하는 식물의 과실, 잎, 뿌리, 줄기 등으로부터 추출할 수도 있고, 화학 합성에 의해 제조할 수도 있다. 또한, 화학 합성에 의해 얻어지는 노빌레틴, 탄게레틴으로서는, 시판되는 합성품 등(예를 들면, 도쿄 가세이 고교사 제조)을 사용할 수 있다.
시쿠와샤 추출물은, 예를 들면 시쿠와샤의 과실 및/또는 잎으로부터, 물 및/또는 유기 용매를 이용하여 추출함으로써 제조할 수 있다. 유기 용매는 함수물일 수도 있다. 시쿠와샤(Citrus depressa)는 운향과(Rutaceae)의 감귤류의 일종이다.
상기 과실 및/또는 잎은 과실 및/잎의 전체일 수도 있고, 그의 일부일 수도 있다. 예를 들면, 과실은 과육 또는 과피일 수도 있다. 또한, 과실 및/또는 잎은 그대로 이용할 수도 있고, 파쇄물일 수도 있다. 또한, 과실 및/또는 잎은 과실 및/또는 잎, 또는 이들의 일부의 착즙 잔사일 수도 있다. 이하, 이들 과실 및/또는 잎, 그의 일부, 이들의 파쇄물, 및 이들의 착즙 잔사를 「시쿠와샤 과실 및/또는 잎 등」이라 기재할 수 있다.
또한, 유기 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세트산에틸, 아세톤, 헥산, 클로로포름, 디에틸에테르, 또는 이들 유기 용매의 함수물, 또는 이들 유기 용매 및 그의 함수물 중 어느 하나를 조합한 것 등을 들 수 있지만, 이들 중에서는 에탄올이 바람직하다. 유기 용매의 함수율은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 90 질량％, 보다 바람직하게는 0 내지 40 질량％이다.
유기 용매 추출에 있어서, 시쿠와샤 과실 및/또는 잎 등에 대한 유기 용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 시쿠와샤 과실 및/또는 잎 등: 유기 용매의 비(중량비)는 바람직하게는 1:1 내지 1:100, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:20이다.
추출의 방법은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 시쿠와샤 과실 및/또는 잎 등에 유기 용매를 가하여, 바람직하게는 5분 내지 3시간 교반 추출한 후, 여과 또한 원심 분리 등의 고액 분리 수단에 의해 액상을 채취하는 방법을 들 수 있다.
또한, 추출 후 또는 건조 공정 전에, 폴리메톡시플라보노이드를 수가용화하는 포접제를 첨가하는 것이 바람직하다. 이러한 포접제는 수가용화성의 향상, 소화 흡수성의 향상, 또는 풍미 개선의 효과가 기대된다. 또한, 포접제로서는, 시클로덱스트린 등의 포접 화합물을 이용하는 것이 바람직하다. 포접제의 양은 시클로덱스트린의 경우에는, 얻어지는 시쿠와샤 추출물의 고형물과 시클로덱스트린의 합계량에 대하여 바람직하게는 0.1 내지 95 질량％, 보다 바람직하게는 1 내지 90 질량％이다.
본 발명의 시쿠와샤 추출물은 초임계 추출법에 의해 제조하는 것도 가능하다. 구체적으로는, 예를 들면 시쿠와샤의 과실 또는 잎 부분을 냉동 후에 파쇄한 것, 또는 시쿠와샤의 과실 또는 잎 부분을 동결 건조 또는 열풍 건조하여 분말상으로 한 것을 이하의 (a) 내지 (d)의 조건에 기초하여 초임계 추출법에 의해 제조할 수 있다.
(a) 추출 용매가 이산화탄소(탄산 가스)일 것,
(b) 추출 온도가 25 내지 120℃일 것,
(c) 압력이 5.5 내지 60 MPa일 것,
(d) 추출 시간이 5 내지 70분일 것.
또한, 상기 추출 유체로서는, 시쿠와샤 과실 또는 잎의 추출 효율을 개선하는 관점에서는 초임계 프로판, 초임계 에틸렌, 초임계 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 등을 사용하는 것도 가능하지만, 음식품으로서의 안전성을 향상시키는 관점에서는 이산화탄소(탄산 가스)를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 추출 온도로서는 31.1℃ 내지 120℃의 온도 범위에서 적절히 선택하는 것이 가능하지만, 추출 효율을 개선하며, 폴리메톡시플라보노이드, 특히 노빌레틴 및/또는 탄게레틴의 함유량을 높이기 위해서는 40 내지 80℃의 범위가 바람직하고, 60 내지 80℃의 범위가 더욱 바람직하다. 또한, 압력으로서는 5.5 내지 60 MPa의 범위가 바람직하고, 20 내지 40 MPa의 범위가 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명에서는 추출 효율을 개선하는 관점에서는 에탄올, 물 등을 첨가제로서 사용할 수도 있다. 추출 시간은 온도나 압력에 따라 적절히 설정하면 좋지만, 바람직하게는 10분 내지 50분, 더욱 바람직하게는 20분 내지 30분의 범위를 들 수 있다.
추출 조작은 시판되는 장치를 이용하여 행할 수 있다.
본 발명의 시쿠와샤 추출물은 아임계 추출법에 의해 제조하는 것도 가능하다. 구체적으로는, 예를 들면 시쿠와샤의 과실 또는 잎 부분을 냉동 후에 파쇄한 것, 또는 시쿠와샤의 과실 또는 잎 부분을 동결 건조 또는 열풍 건조하여 분말상으로 한 것을 이하의 (a) 내지 (d)의 조건에 기초하여 아임계 추출법에 의해 제조할 수 있다.
(a) 추출 용매가 물일 것,
(b) 추출 온도가 140 내지 200℃일 것,
(c) 압력이 3 내지 15 MPa일 것,
(d) 추출 시간이 0분 내지 10분일 것.
또한, 추출 시간 0분이란, 추출 개시로부터 목적하는 추출 온도까지 올린 직후에 냉각하여 온도를 추출 개시 온도로 내리는 것을 의미한다.
아임계 추출법에서 이용하는 유체로서는, 예를 들면 물, 이산화탄소를 들 수 있지만, 음식품으로서의 안전성을 향상시키는 관점에서는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
추출 온도는 추출 유체로서 물을 이용하는 경우에는 140 내지 200℃의 온도 범위에서 적절히 선택하는 것이 가능하지만, 추출 효율을 개선하며, 폴리메톡시플라보노이드, 특히 노빌레틴 및/또는 탄게레틴의 함유량을 높이기 위해서는 140 내지 180℃의 범위가 바람직하다. 또한, 압력은 추출 유체로서 물을 이용하는 경우에는 3 내지 15 MPa의 범위가 바람직하다.
추출 시간은 온도나 압력에 따라 적절히 설정하면 좋지만, 바람직하게는 0분 내지 10분, 더욱 바람직하게는 0분 내지 5분의 범위를 들 수 있다.
추출 조작은 시판되는 장치를 이용하여 행할 수 있다.
상기와 같이 하여, 물, 유기 용매 또는 유기 용매의 함수물을 이용한 추출법, 또는 초임계 추출법 또는 아임계 추출법에 의해 얻어지는 추출물의 노빌레틴, 및 탄게레틴의 수득량은 시쿠와샤 과실 및/또는 잎 등의 중량에 대하여 각각 통상 약 0.001 질량％ 내지 약 3 질량％, 및 0.0001 질량％ 내지 2 질량％이다.
상기와 같이 하여 얻어지는 시쿠와샤 추출물은 고형물 환산으로, 바람직하게는 0.3 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 0.6 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 1 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 3 질량％ 이상, 특히 바람직하게는 10 질량％ 이상의 폴리메톡시플라보노이드를 함유한다. 또한, 이러한 시쿠와샤 추출물은 고형물 환산으로, 바람직하게는 0.2 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 0.4 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 2 질량％ 이상, 특히 바람직하게는 5 질량％ 이상의 노빌레틴, 및/또는 바람직하게는 0.1 질량％ 이상, 바람직하게는 0.2 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 1 질량％ 이상, 특히 바람직하게는 2 질량％ 이상의 탄게레틴을 포함한다. 「고형물 환산으로」란, 「고형물(고형분)의 양으로서」와 동의이다. 또한, 약제 또는 식품 등이 시쿠와샤 추출물, 폴리메톡시플라보노이드, 노빌레틴 또는 탄게레틴을 「고형물 환산으로」 X％ 이상 포함한다는 문구는, 약제 또는 식품의 고형물에 대한 시쿠와샤 추출물 중의 고형물, 폴리메톡시플라보노이드, 노빌레틴 또는 탄게레틴의 양이 X％인 것을 의미한다.
추출물은 그대로 또는 농축한 것을 사용할 수도 있고, 용매를 일부 또는 완전히 제거할 수도 있다. 또한, 농축이나 용매의 제거에 대해서는 각종 크로마토그래피법, 증류, 건고, 재결정 등의 방법에 의해 실시할 수 있다. 특히, 의약품 또는 음식품에 포함되는 것이 바람직하지 않은 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 프로판올, 부탄올, 아세트산에틸, 아세톤, 헥산, 클로로포름, 디에틸에테르 등은 제거하는 것이 바람직하다. 또한, 폴리메톡시플라보노이드, 특히 노빌레틴 및/또는 탄게레틴의 함유량이 높아지도록 추출물을 분획할 수도 있다. 노빌레틴 및/또는 탄게레틴 등의 폴리메톡시플라보노이드의 함유량은 HPLC 등에 의해 측정할 수 있다.
상기와 같은 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드는 그대로 근위축 억제제(이하, 「본 발명의 약제」라고도 기재함), 또는 음식품 또는 사료의 유효 성분으로서 이용하는 것이 가능하다. 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드는 용액일 수도 있고, 통상법에 의해 동결 건조 또는 분무 건조하여 분말로서 보존, 사용할 수도 있다.
본 발명의 약제는 일 양태로서, 의약 또는 그의 유효 성분으로서 이용할 수 있다. 본 발명의 약제는 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드를 그대로, 또는 이들을 제제학적으로 허용되는 제제 담체와 조합하여, 경구적으로 인간을 포함하는 포유동물에 투여할 수 있다.
본 발명의 약제의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 정제(당의정, 장용성 코팅정, 구강정을 포함함), 산제, 캡슐제(장용성 캡슐, 소프트캡슐을 포함함), 과립제(코팅한 것을 포함함), 환제, 트로키제, 봉입 리포솜제, 액제, 또는 이들의 제제학적으로 허용될 수 있는 서방 제제 등을 예시할 수 있다. 제제화에 있어서는 제제 성분으로서 통상의 경구 약제에 범용되는, 담체, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제, 교미교취제, 희석제, 계면활성제, 용제 등의 첨가제를 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한, 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드와, 공지된 또는 장래적으로 발견될 근위축 억제 작용을 갖는 약제, 또는 의약 조성물을 병용할 수도 있다. 병용하는 의약 조성물은 본 발명의 약제 중에 유효 성분의 하나로서 함유시킬 수도 있고, 본 발명의 약제 중에는 함유시키지 않고 별개의 약제로서 조합하여 상품화할 수도 있다.
상기 제제에 이용하는 담체 및 부형제로서는, 젖당, 포도당, 백당, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 결정 셀룰로오스, 감초말, 겐티아나말 등을, 결합제로서는, 예를 들면 전분, 젤라틴, 시럽, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 각각 예시할 수 있다.
또한, 붕괴제로서는, 전분, 한천, 젤라틴말, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 및 알긴산나트륨 등을 예시할 수 있다.
또한, 활택제로서는, 스테아르산마그네슘, 수소 첨가 식물유 및 매크로골 등, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허용되어 있는 적색2호, 황색4호 및 청색1호 등을 예시할 수 있다.
정제 및 과립제는, 필요에 따라 백당, 히드록시프로필셀룰로오스, 정제 셸락, 젤라틴, 소르비톨, 글리세린, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 프탈산셀룰로오스아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산 중합체 등에 의해 피막할 수도 있다.
본 발명의 일 양태는 근위축 억제용 의약의 제조에서의, 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드의 용도이다. 또한, 본 발명의 다른 양태는 근위축의 억제에 이용되는 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드이다. 또한, 본 발명의 다른 양태는 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드를 포유동물에 투여하는, 근위축의 억제법이다.
본 발명의 약제 중에 포함되는 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드의 양은 특별히 한정되지 않으며 적절히 선택하면 되지만, 예를 들면 시쿠와샤 추출물을 이용하는 경우에는 시쿠와샤 추출물 중의 고형물의 양으로서, 바람직하게는 1 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 10 질량％ 이상으로 하는 것이 좋다. 또는, 약제 중에 포함되는 시쿠와샤 추출물의 양은 폴리메톡시플라보노이드 함유량으로서, 바람직하게는 0.3 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 0.6 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 3.0 질량％ 이상, 특히 바람직하게는 10 질량％ 이상으로 하는 것이 좋다. 시쿠와샤 추출물의 함유량의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 시쿠와샤 추출물 중의 고형물의 양으로서, 예를 들면 95 질량％ 이하, 90 질량％ 이하, 또는 50 질량％ 이하, 또는 폴리메톡시플라보노이드의 양으로서, 예를 들면 95 질량％ 이하, 80 질량％ 이하, 60 질량％ 이하, 또는 40 질량％ 이하일 수 있다.
또한, 폴리메톡시플라보노이드를 이용하는 경우에는 약제 중에 포함되는 폴리메톡시플라보노이드의 양은 고형물 환산으로 0.001 질량％ 이상, 바람직하게는 0.1 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 0.3 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 0.6 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 3.0 질량％ 이상, 특히 바람직하게는 10 질량％ 이상으로 하는 것이 좋다. 폴리메톡시플라보노이드의 함유량의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 95 질량％ 이하, 70 질량％ 이하, 60 질량％ 이하, 50 질량％ 이하, 또는 40 질량％ 이하일 수 있다.
또한, 폴리메톡시플라보노이드로서 노빌레틴을 이용하는 경우에는, 약제 중에 포함되는 노빌레틴의 양은 고형물 환산으로 0.0007 질량％ 이상, 바람직하게는 0.07 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 0.2 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 0.4 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 2.0 질량％, 특히 바람직하게는 5 질량％ 이상으로 하는 것이 좋다. 노빌레틴의 함유량의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 95 질량％ 이하, 70 질량％ 이하, 50 질량％ 이하, 30 질량％ 이하, 또는 10 질량％ 이하일 수 있다.
또한, 폴리메톡시플라보노이드로서 탄게레틴을 이용하는 경우에는, 약제 중에 포함되는 탄게레틴의 양은 고형물 환산으로 0.0004 질량％ 이상, 바람직하게는 0.04 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 0.1 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 0.2 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 질량％ 이상, 특히 바람직하게는 2 질량％ 이상으로 하는 것이 좋다. 탄게레틴의 함유량의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 95 질량％ 이하, 70 질량％ 이하, 50 질량％ 이하, 30 질량％ 이하, 또는 10 질량％ 이하일 수 있다.
노빌레틴, 탄게레틴, 또는 다른 폴리메톡시플라보노이드 등, 복수종의 폴리메톡시플라보노이드를 이용하는 경우에는, 약제 중의 함유량은 상기 범위에 따라 적절히 설정하면 좋다.
본 발명의 약제는 근위축, 예를 들면 가령(加齡) 또는 일어나지 못하는 상태, 무운동, 무중력 비행에 기인하는 근위축; 부상의 치료 등에서 행해지는 사지의 고정, 또는 수술 후의 안정에 기인하는 근위축; 스테로이드 등의 약제의 부작용에 기인하는 근위축; 마비, 척수 손상, 말초 신경의 외상, 골관절염, 만성 관절 류마티스, 당뇨병, 열상, 폴리오, 길랑-바레 증후군, 근디스트로피, 선천성 근긴장증, AIDS나 바이러스성 간염 등의 염증을 수반하는 감염증, 감염증에 따른 패혈증, 염증성 장질환, 교원병, 신부전, 간부전, 심부전, 암, 악성 종양, 악액질, 질환의 말기 증상에서의 식욕 부진이나 이화항진 등에 의한 근위축의 예방 및 치료; 근위축에 기인하는 근력 저하; 근위축성 측색 경화증, 재활치료 시의 일상생활 동작(ADL: activities of daily living) 회복에 유용하다. 또한, 근위축의 예방, 치료에는 근위축 관련 유전자(Atrogenes) 및/또는 근 성장의 억제에 관여하는 유전자의 발현을 억제하는 것을 포함한다. 근위축 관련 유전자로서는, MuRF1(Nikawa, T. et al., The FASEB Journal express article 10.1096/fj.03-0419fje. Published online January 8, 2004), 아트로진(Atrogin)-1(Gomes, M.D. et al., PNAS, 98(25) 2001)을, 근성장의 억제에 관여하는 유전자로서는 미오스타틴(Myostatin)(성장분화인자(growth/differentiation factor) 8이라고도 불림) 유전자를 들 수 있다.
본 발명의 약제의 투여 시기는 특별히 한정되지 않으며, 투여 대상의 상태에 따라 적절히 선택하는 것이 가능하다.
본 발명의 약제의 투여량은 투여 대상의 연령, 성별, 상태, 그 밖의 조건 등에 따라 적절히 선택된다. 시쿠와샤 추출물 중의 고형물의 양으로서, 바람직하게는 1 내지 250 mg/kg/일의 범위가 되는 양을 기준으로 하는 것이 좋다.
또한, 시쿠와샤 추출물 중의 고형물에 포함되는 폴리메톡시플라보노이드 환산량으로서, 바람직하게는 0.03(mg/kg/일) 이상, 보다 바람직하게는 0.3(mg/kg/일) 이상, 더욱 바람직하게는 3(mg/kg/일) 이상, 특히 바람직하게는 30(mg/kg/일) 이상이 되는 양을 기준으로 하여 투여하는 것이 좋다. 이 경우, 상한은 150(mg/kg/일) 이하, 바람직하게는 120(mg/kg/일) 이하, 보다 바람직하게는 90(mg/kg/일) 이하, 특히 바람직하게는 60(mg/kg/일) 이하로 하는 것이 좋다.
또한, 본 발명의 약제의 투여량은 폴리메톡시플라보노이드의 양으로서, 바람직하게는 0.03(mg/kg/일) 이상, 보다 바람직하게는 0.3(mg/kg/일) 이상, 더욱 바람직하게는 3(mg/kg/일) 이상, 특히 바람직하게는 30(mg/kg/일) 이상이 되는 양을 기준으로 하는 것이 좋다. 투여량의 상한은 150(mg/kg/일) 이하, 바람직하게는 120(mg/kg/일) 이하, 보다 바람직하게는 90(mg/kg/일) 이하, 특히 바람직하게는 60(mg/kg/일) 이하로 하는 것이 좋다.
또한, 노빌레틴의 양으로서는, 바람직하게는 0.02(mg/kg/일) 이상, 보다 바람직하게는 0.2(mg/kg/일) 이상, 더욱 바람직하게는 2(mg/kg/일) 이상, 특히 바람직하게는 20(mg/kg/일) 이상이 되는 양을 기준으로 하는 것이 좋다. 투여량의 상한은 90(mg/kg/일) 이하, 바람직하게는 72(mg/kg/일) 이하, 보다 바람직하게는 54(mg/kg/일) 이하, 특히 바람직하게는 36(mg/kg/일) 이하로 하는 것이 좋다.
또한, 탄게레틴의 양으로서는, 바람직하게는 0.01(mg/kg/일) 이상, 보다 바람직하게는 0.1(mg/kg/일) 이상, 더욱 바람직하게는 1(mg/kg/일) 이상, 특히 바람직하게는 10(mg/kg/일) 이상이 되는 양을 기준으로 하는 것이 좋다. 투여량의 상한은 60(mg/kg/일) 이하, 바람직하게는 48(mg/kg/일) 이하, 보다 바람직하게는 36(mg/kg/일) 이하, 특히 바람직하게는 24(mg/kg/일) 이하로 하는 것이 좋다.
또한, 투여 기간이 긴 경우, 예를 들면 1개월부터 수개월, 또는 그 이상의 경우에는 약제의 투여량은 상기 범위의 1/10 내지 1/100 정도로도 효과를 기대할 수 있다.
투여 기간에 상관없이 약제는 1일 1회 또는 복수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약제, 또는 그의 유효 성분인 시쿠와샤 추출물, 또는 폴리메톡시플라보노이드는 음식품(음료 또는 식품)에 함유시킬 수도 있다.
또한, 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드, 또는 본 발명의 약제를 유효 성분으로서 음식품에 함유시키고, 근위축 억제제의 일 양태로서, 근위축 억제 작용을 갖는 음식품으로서 가공하는 것도 가능하다.
음식품으로서는, 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드의 효과를 손상시키지 않고, 경구 섭취할 수 있는 것이면 형태나 성상은 특별히 제한되지 않고, 시쿠와샤 추출물을 함유시키는 것 이외에는 통상적으로 음식품에 이용되는 원료를 이용하여 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기와 같은 식품으로서는, 액상, 페이스트상, 겔상 고체, 분말 등의 형태를 불문하고, 정과, 유동식 등 외에, 예를 들면, 빵, 마카로니, 스파게티, 면류, 케? 믹스, 튀김 가루, 빵가루 등의 밀가루 제품; 즉석면, 컵라면, 레토르트·조리식품, 조리 통조림, 전자 레인지 식품, 즉석 스프·스튜, 즉석 된장국·맑은 국, 스프 통조림, 동결건조 식품, 기타 즉석 식품 등의 즉석 식품류; 농산 통조림, 과실 통조림, 잼·마멀레이드류, 절임, 콩자반류, 농산건물류, 시리얼(곡물 가공품) 등의 농산 가공품; 수산 통조림, 어육햄·소시지, 수산연제품, 수산진미류, 쯔쿠다니(조림의 하나)류 등의 수산가공품; 축산 통조림·페이스트류, 축육햄·소시지 등의 축산 가공품; 가공유, 유음료, 요구르트류, 유산균 음료류, 치즈, 아이스크림류, 조제분유류, 크림, 기타 유제품 등의 젖·유제품; 버터, 마가린류, 식물유 등의 유지류; 간장, 된장, 소스류, 토마토 가공 조미료, 미림류, 식초류 등의 기초 조미료; 조리 믹스, 카레의 소류, 조미한 국물류, 드레싱류, 소면간장소스류, 스파이스류, 기타 복합 조미료 등의 복합 조미료·식품류; 소재 냉동식품, 반조리 냉동식품, 완조리 냉동식품 등의 냉동식품; 캬라멜, 캔디, 츄잉검, 초콜릿, 쿠키, 비스켓, 케?, 파이, 스낵, 크래커, 화과자, 쌀과자, 콩과자, 디저트 과자, 젤리, 기타 과자 등의 과자류; 탄산음료, 천연과즙, 과즙음료, 과즙 함유 청량음료, 과육 음료, 과립 함유 과실 음료, 야채계 음료, 두유, 두유 음료, 커피 음료, 차음료, 분말 음료, 농축 음료, 스포츠 음료, 영양 음료, 알코올 음료, 그 밖의 기호 음료 등의 기호 음료류, 베이비푸드, 후리카케(밥에 뿌려먹는 양념), 오챠즈케노리(차밥 양념) 등의 기타 시판식품 등; 육아용 조제분유; 경장영양식; 기능성 식품(특정 보건용 식품, 영양 기능 식품) 등을 들 수 있다.
또한, 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드, 또는 본 발명의 약제를 유효 성분으로서 사료 중에 함유시키고, 근위축 억제제의 일 양태로서, 근위축 억제 작용을 갖는 사료로서 가공하는 것도 가능하다.
사료의 형태로서는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 옥수수, 밀, 보리, 호밀, 마일로 등의 곡류; 대두유박, 유채씨유박, 야자유박, 아마인유박 등의 식물성 유박류; 밀기울, 보리겨, 쌀겨, 탈지 쌀겨 등의 겨류; 콘글루텐밀, 콘잼밀 등의 제조박류; 어분, 탈지분유, 유청, 황색 그리이스, 탤로 등의 동물성 사료류; 토룰라 효모, 맥주 효모 등의 효모류; 제3인산칼슘, 탄산칼슘 등의 광물질 사료; 유지류; 단체 아미노산; 당류 등을 배합함으로써 제조할 수 있다. 사료의 형태로서는, 예를 들면 애완동물 사료, 가축 사료, 양어 사료 등을 들 수 있다.
본 발명의 음식품(사료를 포함함) 중에 포함되는 시쿠와샤 추출물 또는 폴리메톡시플라보노이드의 양은 특별히 한정되지 않으며 적절히 선택하면 좋지만, 예를 들면, 시쿠와샤 추출물을 이용하는 경우에는 시쿠와샤 추출물 중의 고형물의 양으로서, 바람직하게는 1 질량％ 이상으로 하는 것이 좋다. 또는, 음식품 중에 포함되는 시쿠와샤 추출물의 양은 폴리메톡시플라보노이드 함유량으로서 0.3 질량％ 이상, 바람직하게는 0.6 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 3 질량％ 이상, 특히 바람직하게는 10 질량％ 이상으로 하는 것이 좋다. 시쿠와샤 추출물의 함유량의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 시쿠와샤 추출물 중의 고형물의 양으로서, 예를 들면 95 질량％ 이하, 50 질량％ 이하, 30 질량％ 이하, 20 질량％ 이하, 또는 10 질량％ 이하, 또는 폴리메톡시플라보노이드의 양으로서, 예를 들면 95 질량％ 이하, 70 질량％ 이하, 60 질량％ 이하, 50 질량％ 이하, 또는 40 질량％ 이하일 수 있다.
또한, 폴리메톡시플라보노이드를 이용하는 경우에는 음식품 중에 포함되는 폴리메톡시플라보노이드의 양은 고형물 환산으로, 바람직하게는 0.3 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 0.6 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 3.0 질량％ 이상, 특히 바람직하게는 10 질량％ 이상으로 하는 것이 좋다. 폴리메톡시플라보노이드의 함유량의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 95 질량％ 이하, 70 질량％ 이하, 60 질량％ 이하, 50 질량％ 이하, 또는 40 질량％ 이하일 수 있다.
또한, 노빌레틴을 이용하는 경우에는 음식품 중에 포함되는 노빌레틴의 양은 고형물 환산으로, 바람직하게는 0.2 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 0.4 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 2.0 질량％ 이상, 특히 바람직하게는 5 질량％ 이상으로 하는 것이 좋다. 노빌레틴의 함유량의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 95 질량％ 이하, 70 질량％ 이하, 50 질량％ 이하, 30 질량％ 이하, 또는 10 질량％ 이하일 수 있다.
또한, 탄게레틴을 이용하는 경우에는 음식품 중에 포함되는 탄게레틴의 양은 고형물 환산으로, 바람직하게는 0.1 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 0.2 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 질량％ 이상, 특히 바람직하게는 2 질량％ 이상으로 하는 것이 좋다. 탄게레틴의 함유량의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 95 질량％ 이하, 70 질량％ 이하, 50 질량％ 이하, 30 질량％ 이하, 또는 10 질량％ 이하일 수 있다.
또한, 본 발명의 음식품(사료를 포함함)은 단회 섭취당 시쿠와샤 추출물을 고형물 환산으로 5 mg 이상, 바람직하게는 18 mg 이상, 보다 바람직하게는 180 mg 이상 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 음식품(사료를 포함함)은 단회 섭취당 폴리메톡시플라보노이드를 고형물 환산으로 1.8 mg 이상, 바람직하게는 18 mg 이상, 보다 바람직하게는 180 mg 이상 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 음식품(사료를 포함함)은 단회 섭취당 노빌레틴을 고형물 환산으로 1.2 mg 이상, 바람직하게는 12 mg 이상, 보다 바람직하게는 120 mg 이상 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 음식품(사료를 포함함)은 단회 섭취당 탄게레틴을 고형물 환산으로 0.6 mg 이상, 바람직하게는 6 mg 이상, 보다 바람직하게는 60 mg 이상 포함하는 것이 바람직하다.
실시예
이하에, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
〔실시예 1〕
래트의 당질 코르티코이드 유발 근위축 모델에 있어서, 시쿠와샤 추출물, 폴리메톡시플라보노이드, 노빌레틴, 또는 탄게레틴에 의한 근위축의 억제 효과를 평가하였다.
사용한 시쿠와샤 추출물(시판품, 아크레이 가부시끼가이샤 제조)은 시쿠와샤 과실의 짜고 남은 찌꺼기로부터 함수 에탄올로 추출한 추출물에 포접제로서 시클로덱스트린을 첨가한 것으로서, 통상의 사양에서는 이하의 조성을 갖는다.
고형물 92 질량％ 이상
시클로덱스트린 50 질량％
폴리메톡시플라보노이드 10 질량％ 이상
하기 실험에 이용한 시쿠와샤 추출물(시클로덱스트린을 포함함) 중의 노빌레틴 함유량은 6.9 내지 8.5 질량％, 탄게레틴 함유량은 3.4 내지 4.1 질량％였다.
근위축 모델의 유도에 이용한 당질 코르티코이드로서는 덱사메타손을 이용하였다.
웅성 SD 래트(15월령)를 1주일 예비 사육하고, 3군(덱사메타손 비투여군; CTL, 덱사메타손 투여군; DEX, 덱사메타손 및 시쿠와샤 추출물 투여군; SE)으로 군 분류하였다(DEX, CTL군 n=6, SE군 n=5).
그 후, DEX군, CTL군의 래트에는 표준먹이 AIN-93M(닛본 구레아 가부시끼가이샤 제조)을, SE군에는 AIN-93M에 시쿠와샤 추출물을 1 질량％의 비율로 첨가한 사료를 2주일간 먹이 공급하였다.
2주일간의 먹이 공급 후, DEX군 및 SE군에는 덱사메타손을 복강 내에 체중 1 kg당 750 μg을 1일 1회 5일간 투여하여 근위축을 유도하였다. CTL군에는 생리 식염수를 복강 내에 1일 1회 5일간 투여하였다.
덱사메타손 투여 개시로부터 6일째에 래트를 해부에 제공하고, 왼쪽 뒷다리 전경골근을 적출하여 근 습중량을 측정하였다. 위축 억제 효과는 각 군의 근 중량차에 의해 평가하였다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 덱사메타손 투여군(DEX)의 전경골근 중량은 덱사메타손 비투여군(CTL)에 대하여 약 78.7％ 정도로까지 유의하게 현저히 감소하였고, 덱사메타손 투여에 의해 근육이 위축된 것이 확인되었다. 또한, 시쿠와샤 추출물을 배합한 사료를 섭취시킨 덱사메타손 및 시쿠와샤 추출물 투여군(SE)의 근 중량은 DEX군에 대하여 유의하게 커서(CTL에 대하여 약 92.3％, p<0.05; 던네트(Dunnett) 검정에 의한 DEX군에 대한 통계학적 유의차), 시쿠와샤 추출물에 의해 근육의 위축이 억제된 것이 확인되었다.
Figure pct00002
〔실시예 2〕
상기 실시예 1에서 채취한 전경골근을 사용하여, 근위축에 관여하는 유전자의 발현량을 평가하였다.
전경골근은 채취 후 바로 액체 질소 중에서 동결시키고, 트리졸 리전트(Trizol Reagent)(인비트로겐(Invitrogen)사 제조) 중에서 균질기를 이용하여 분쇄한 후, RNeasy 미니 키트(RNeasy mini kit)(퀴아젠(QIAGEN)사 제조)를 이용하여 total RNA(전 RNA)를 추출하였다. total RNA로부터 하이 캐패시티 cDNA 리버스 키트(High capacity cDNA Reverse kit)(ABI사 제조)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성한 cDNA와, 아트로진-1, MuRF1, 미오스타틴의 각 유전자를 증폭하기 위한 프라이머(ABI사 제조)와, 태크만 패스트 유니버설 PCR 마스터 믹스(Taqman Fast Universal PCR Master Mix)(ABI사 제조)를 혼합하고, 리얼 타임-PCR법에 의해 시험 샘플 중에 존재하는 각 유전자 발현량을, DEX군을 1로 하여 상대적으로 정량 해석하였다. 통계 처리는 DEX군에 대한 각 군의 값에 대하여 던네트 검정을 이용하여 통계학적인 유의차를 검정하였다.
근 위축 시는 근단백질 합성의 감소에 더하여, 근단백질 분해의 항진이 발생하고 있는 것이 알려져 있다. 골격근의 주요한 단백질 분해계에는 유비퀴틴-프로테아좀계, 칼페인계, 오토퍼지계의 3개가 존재하며, 그 중에서도 유비퀴틴-프로테아좀계가 중요한 기능을 담당하고 있다고 생각되고 있다. 단백질은 유비퀴틴 리가아제에 의해 표지되고, 유비퀴틴화된 단백질은 프로테아좀으로 분해된다. 유비퀴틴-프로테오좀 경로를 저해함으로써, 근 위축 시의 단백질 분해를 억제할 수 있다고 생각된다(Tawa, N.E. Jr., J. Clin. Invest. 1997, 100(1):197-203).
지금까지 근 위축 시에 유전자 발현량이 증가하고 있는 것이 밝혀져 있는 근특이적 유비퀴틴 리가아제로서는, MuRF1(Nikawa, T. et al., The FASEB Journal express article 10.1096/fj.03-0419fje. Published online January 8, 2004), 아트로진-1(Gomes, M.D. et al., PNAS, 98(25) 2001)이 알려져 있다. 또한, 근성장의 억제 인자로서 미오스타틴(성장분화인자 8이라고도 불림) 유전자가 알려져 있다(McPherron, A.C. et al., Nature, 387:83-90, 1997).
리얼 타임 PCR에 의해 각 유전자의 발현량을 해석한 결과를 도 1에 나타낸다.
DEX군의 유전자 발현량 평균치를 1.0이라 했을 때의, CTL군의 유전자 발현량은 아트로진-1 유전자에서는 0.26±0.06, MuRF1 유전자에서는 0.10±0.02로, 덱사메타손의 투여에 의해 유의하게 증가하고 있는 것이 확인되었다. 그에 반해, SE군의 유전자 발현량은 아트로진-1 유전자에서는 0.73±0.12(p<0.01), MuRF1 유전자에서는 0.54±0.15(p<0.05)로, 어느 쪽도 DEX군에 대하여 유의하게 유전자 발현량이 저하되어 있어, 시쿠와샤 추출물의 섭취에 의해 근위축 관련 유전자 발현이 유의하게 억제되는 것이 확인되었다.
〔실시예 3〕
실시예 1, 2에서는 시쿠와샤 추출물을 사료에 1 질량％ 혼합하여 먹이 공급했었지만, 폴리메톡시플라보노이드, 노빌레틴(도쿄 가세이 고교사 제조), 탄게레틴(도쿄 가세이 고교사 제조) 각각 단독으로의 평가를 하기 위해, 사료로의 혼합 비율을 폴리메톡시플라보노이드는 0.001 질량％(PMF군), 노빌레틴은 0.0007 질량％(NOB군), 탄게레틴은 0.0004 질량％(TAN군)로 설정하여 2주일간 먹이 섭취시킨 후, 각 군에 덱사메타손을 투여하여 근위축을 유도하였다. 이들 군을 무처치군(CTL군), 덱사메타손 투여군(DEX군)과 비교, 검토하였다. 폴리메톡시플라보노이드는 노빌레틴과 탄게레틴을 6.9:3.4의 비율로 혼합한 혼합물을 이용하였다.
동물종으로서는 8개월령의 SD 래트를 사용하여, 실시예 1, 2와 동일한 시험계에 의해 평가하였다. 덱사메타손 투여 개시로부터 6일째에 래트로부터 왼쪽 뒷다리 전경골근을 채취하였다.
채취한 전경골근으로부터 실시예 2와 마찬가지로 유전자 발현량을 평가한 결과를 도 2에 나타낸다. DEX군의 유전자 발현량 평균치를 1.0이라 했을 때의, CTL군의 유전자 발현량은 아트로진-1 유전자에서는 0.25±0.11, MuRF1 유전자에서는 0.11±0.04로, 덱사메타손의 투여에 의해 유의하게 증가하고 있는 것이 확인되었다. 또한, 미오스타틴 유전자에 있어서도 0.81±0.39로 발현량의 증가가 확인되었다. 그에 반해, PMF군에서는 미오스타틴 유전자는 0.40±0.08로 발현량의 저하가 보였다. NOB군에서는 아트로진-1 유전자는 0.85±0.29로 발현량의 저하가 보였다. TAN군에 있어서도 MuRF1 유전자는 0.77±0.35로 발현량의 저하가 보였다.
시험에 사용한 래트의 1일당의 평균 먹이 섭취량은 20.1 g인 점에서, PMF군의 폴리메톡시플라보노이드 섭취량은 1일 약 0.20 mg이었다. 또한, 평균 체중(592.7 g)으로부터 체중당의 1일 섭취량을 환산하면, 0.339 mg/체중 1 kg이 된다. 또한, NOB군의 노빌레틴 섭취량은 1일 약 0.14 mg이고, 체중당의 1일 섭취량은 약 0.237 mg/체중 1 kg이었다. 또한, TAN군의 탄게레틴 섭취량은 1일 약 0.08 mg이고, 체중당의 1일 섭취량은 약 0.136 mg/체중 1 kg이었다. 이들 데이터로부터, 각 물질의 효과를 기대할 수 있는 섭취량으로서는, 폴리메톡시플라보노이드로서는 0.3 mg/kg/일, 노빌레틴으로서는 0.2 mg/kg/일, 탄게레틴으로서는 0.1 mg/kg/일 정도라 생각된다.
또한, 본 시험에 있어서는 섭취 기간이 19일간으로 극히 단기간에 평가하고 있는 것을 고려하면, 계속적으로 섭취함으로써 보다 적은 양으로도 동일한 효과를 기대할 수 있다.
〔실시예 4〕
웅성 SD 래트(18개월령)를 1주일 예비 사육하고, 3군(대조군; CTL, 뒷다리 고정군; FIX, 뒷다리 고정 및 시쿠와샤 추출물 투여군; SE)으로 군 분류하였다(FIX군, CTL군 n=7, SE군 n=6).
그 후, FIX군, CTL군의 래트에는 표준먹이 AIN-93M을, SE군에는 AIN-93M에 시쿠와샤 추출물을 1 질량％의 비율로 첨가한 사료를 2주일간 먹이 공급하였다.
2주일간의 먹이 공급 후, FIX군 및 SE군에는 1주일간 깁스에 의해 양 뒷다리를 고정함으로써, 근위축을 유도하였다. CTL군에는 깁스에 의한 고정은 행하지 않았다.
깁스에 의한 고정 개시로부터 8일째에 해부에 제공하고, 넙치근을 채취하여 근 중량을 측정하였다.
통계 처리는 FIX군에 대한 각 군의 값에 대하여, 던네트 검정을 이용하여 통계학적인 유의차를 검정하였다.
결과를 도 3에 나타낸다. 깁스에 의한 뒷다리의 고정에 의해, 체중, 넙치근 중량이 함께 감소하였다. 넙치근의 체중 1 kg당의 중량을 평가하면, CTL군은 0.37±0.03인 데 반해, FIX군에서는 0.33±0.04로 저하되었지만, SE군은 0.39±0.07로 FIX군에 대하여 유의하게 증가하였고(p<0.05), CTL군과 동등 또는 그 이상까지 증가하였다.
〔실시예 5〕 젤리 식품
이하에 기재된 원료 중 시클로덱스트린을 이용하여 포접 처리한 노빌레틴 용액을 제조하고, 해당 노빌레틴 용액과, 이하에 기재된 그 밖의 원료를 물에 용해하여 젤리 원료 용해액을 제조하였다. 해당 용해액을 통상법에 따라 살균하고, 용기에 용해액 100 g을 충전하여, 이하의 배합의 젤리 식품(1개 100 g)을 통상법에 따라 제조하였다. 얻어진 젤리 식품 1개분의 노빌레틴의 함유량은 70 mg이다. 본 식품은 1일에 2개를 장기간 섭취함으로써, 근위축의 억제 작용을 나타내는 결과가 얻어지는 것이 분명해졌다.
덱스트린(마쓰타니 가가꾸 고교사 제조) 25.0 질량％
유청 단백질(모리나가 뉴교사 제조) 12.5 질량％
겔화제(산에이겐 에프에프아이사 제조) 0.3 질량％
시트르산(산에이겐 에프에프아이사 제조) 0.2 질량％
아스코르브산 Na(DSM 뉴트리션사 제조) 0.1 질량％
노빌레틴(도쿄 가세이 고교사 제조) 0.07 질량％
시클로덱스트린(산에이겐 에프에프아이사 제조) 0.07 질량％
향료(산에이겐 에프에프아이사 제조) 0.02 질량％
비타민 D(산에이겐 에프에프아이사 제조) 5.0×10-7 질량％
물 61.74 질량％
〔실시예 6〕 음료
이하에 기재된 원료 중 시클로덱스트린을 이용하여 포접 처리한 탄게레틴 용액을 제조하고, 해당 탄게레틴 용액과 이하에 기재된 그 밖의 원료를 물에 용해하여 음료 원료 용해액을 제조하고, 용기에 충전하여, 이하의 배합의 음료(1개 500 ml)를 통상법에 따라 제조하였다. 얻어진 음료 1개분의 탄게레틴의 함유량은 55.51 mg이다. 본 식품은 1일에 2개, 장기간 섭취함으로써, 근위축의 억제 작용을 나타내는 결과가 얻어지는 것이 분명해졌다.
덱스트린(마쓰타니 가가꾸 고교사 제조) 7.0 질량％
단백질 가수분해물(모리나가 뉴교사 제조) 0.5 질량％
시트르산(산에이겐 에프에프아이사 제조) 0.2 질량％
아스코르브산 Na(DSM 뉴트리션사 제조) 0.2 질량％
향료(산에이겐 에프에프아이사 제조) 0.02 질량％
감미료(산에이겐 에프에프아이사 제조) 0.01 질량％
탄게레틴(도쿄 가세이 고교사 제조) 0.008 질량％
시클로덱스트린(산에이겐 에프에프아이사 제조) 0.008 질량％
물 92.05 질량％
〔실시예 7〕 정과
이하의 배합의 정과를 통상법에 의해 타정하여 1알 250 mg의 정과를 제조하였다. 얻어진 정과 1 g 중의 시쿠와샤 추출물 함유량은 60 mg이었다. 본 원료에 사용한 시쿠와샤 추출물의 폴리메톡시플라보노이드 함유량은 10％ 이상인 점에서, 폴리메톡시플라보노이드 함유량으로서는 정과 1 g당 6 mg 정도였다. 본 식품을 1일 16알, 장기간 섭취함으로써, 근위축의 억제 작용을 나타내는 결과가 얻어지는 것이 분명해졌다.
가루 사탕(쇼와 산교사 제조) 86.0 질량％
시쿠와샤 추출물(아크레이사 제조) 6.0 질량％
시트르산(산에이겐 에프에프아이사 제조) 4.0 질량％
향료(산에이겐 에프에프아이사 제조) 2.0 질량％
유화제(카오사 제조) 2.0 질량％
〔실시예 8〕 츄어블정
이하의 배합의 츄어블정을 통상법에 따라 제조하여 1알 250 mg의 츄어블정을 제조하였다. 얻어진 츄어블정 1 g 중의 시쿠와샤 추출물 함유량은 200 mg이었다. 본 원료에 사용한 시쿠와샤 추출물의 폴리메톡시플라보노이드 함유량은 10％ 이상인 점에서, 폴리메톡시플라보노이드 함유량으로서는 츄어블정 1 g당 20 mg 정도였다. 본 식품을 1일 4알, 장기간 섭취함으로써, 근위축의 억제 작용을 나타내는 결과가 얻어지는 것이 분명해졌다.
에리트리톨(미쯔비시 가가꾸 푸즈사 제조) 68.0 질량％
시쿠와샤 추출물(아크레이사 제조) 20.0 질량％
시트르산(산에이겐 에프에프아이사 제조) 7.0 질량％
탈크(산에이겐 에프에프아이사 제조) 3.0 질량％
향료(산에이겐 에프에프아이사 제조) 2.0 질량％
〔실시예 9〕 경장 영양제(농후 유동식)
카제인, 난소화성 덱스트린을 온탕에서 용해한 후, 덱스트린, 미네랄 혼합물, 비타민 혼합물, 시클로덱스트린으로 포접한 노빌레틴을 혼합하고, 유화제와 함께 대두유를 가하여 균질화하였다. 용액은 통상법에 따라 살균, 충전하여 이하의 배합의 경장 영양제를 제조하였다. 또한, 하기의 미네랄 혼합물, 비타민 혼합물은 표 2에 나타낸 양을 혼합하였다. 얻어진 경장 영양제 1000 ml당의 노빌레틴 함유량은 46 mg이다. 본 식품을 1일 1000 ml, 장기간 섭취함으로써, 근위축의 억제 작용을 나타내는 결과가 얻어지는 것이 분명해졌다.
덱스트린(마쓰타니 가가꾸 고교사 제조) 15.0 질량％
카제인나트륨(모리나가 뉴교사 제조) 4.0 질량％
대두유(다이요 유시사 제조) 3.0 질량％
난소화성 덱스트린(마쓰타니 가가꾸 고교사 제조) 1.0 질량％
미네랄 혼합물 0.3 질량％
유화제(산에이겐 에프에프아이사 제조) 0.05 질량％
비타민 혼합물 0.02 질량％
향료(산에이겐 에프에프아이사 제조) 0.01 질량％
노빌레틴(도쿄 가세이 고교사 제조) 0.0046 질량％
시클로덱스트린(산에이겐 에프에프아이사 제조) 0.0046 질량％
물 76.6108 질량％
Figure pct00003
본 발명에 따르면, 근위축 억제제가 제공된다. 본 발명의 근위축 억제제는 의약으로서 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 근위축 억제제는 시쿠와샤 중에 포함되는 성분을 유효 성분으로 하고 있기 때문에, 안전성이 높아 음식품 등에도 사용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 시쿠와샤(Shikuwasha; Citrus depressa) 추출물을 유효 성분으로서 함유하는 근위축 억제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 시쿠와샤 추출물이 시쿠와샤의 과실 및/또는 잎의 유기 용매 추출물인 근위축 억제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 시쿠와샤 추출물이 시쿠와샤의 과실 및/또는 잎의 초임계 추출물 또는 아임계 추출물인 근위축 억제제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세트산에틸, 아세톤, 헥산, 클로로포름, 디에틸에테르, 및 이들 유기 용매의 함수물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 근위축 억제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 유기 용매가 에탄올 또는 함수 에탄올인 근위축 억제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시쿠와샤 추출물이 고형물 환산으로 0.3 질량％ 이상의 폴리메톡시플라보노이드를 함유하는 근위축 억제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시쿠와샤 추출물이 고형물 환산으로 0.2 질량％ 이상의 노빌레틴(nobiletin) 및/또는 0.1 질량％ 이상의 탄게레틴(tangeretin)을 포함하는 근위축 억제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리메톡시플라보노이드를 수가용화하는 포접제를 더 포함하는 근위축 억제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 포접제가 시클로덱스트린이고, 그의 함유량이 시쿠와샤 추출물의 고형물과 시클로덱스트린의 합계량에 대하여 0.1 내지 95 질량％인 근위축 억제제.
  10. 폴리메톡시플라보노이드를 유효 성분으로서 함유하는 근위축 억제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 폴리메톡시플라보노이드가 노빌레틴 및/또는 탄게레틴인 근위축 억제제.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 근위축 억제제를, 폴리메톡시플라보노이드의 함유량으로서 고형물 환산으로 0.3 질량％ 이상 포함하는 음식품.
  13. 제11항에 기재된 근위축 억제제를, 노빌레틴 함유량으로서 고형물 환산으로 0.2 질량％ 이상 포함하는 음식품.
  14. 제11항에 기재된 근위축 억제제를, 탄게레틴 함유량으로서 고형물 환산으로 0.1 질량％ 이상 포함하는 음식품.
  15. 근위축의 억제에 이용되는 시쿠와샤 추출물.
  16. 근위축의 억제에 이용되는 폴리메톡시플라보노이드.
  17. 시쿠와샤 추출물을 포유동물에 투여하는, 근위축의 억제법.
  18. 폴리메톡시플라보노이드를 포유동물에 투여하는, 근위축의 억제법.
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