KR20140071658A - 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 10-디아세틸바카틴 III으로부터 카바지탁셀을 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 10-디아세틸바카틴 III을 출발 물질로 하여 신규 중간체를 거쳐 카바지탁셀을 제조함으로써, 종래의 기술 대비 보다 짧은 시간에 고수율, 고순도로 보다 용이하게 카바지탁셀을 제조할 수 있어 산업적 대량 생산에 적합한 방법 및 이를 위한 신규 중간체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 10-디아세틸바카틴 III으로부터 카바지탁셀을 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 10-디아세틸바카틴 III을 출발 물질로 하여 신규 중간체를 거쳐 카바지탁셀을 제조함으로써, 종래의 기술 대비 보다 짧은 시간에 고수율, 고순도로 보다 용이하게 카바지탁셀을 제조할 수 있어 산업적 대량 생산에 적합한 방법 및 이를 위한 신규 중간체에 관한 것이다.
카바지탁셀은 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 우수한 항암 활성을 나타내는 물질로서 의약품 등 산업에서 그 수요가 증가하고 있다. 그러나, 카바지탁셀의 수요증가에도 불구하고 현재까지 개발된 카바지탁셀의 제조방법은 매우 비효율적이고, 낮은 생산성으로 인해 한계가 있었다.
[화학식 1]
국제공개특허 WO 96/30355호는 10-디아세틸바카틴으로부터 6단계를 거쳐 카바지탁셀을 제조하는 공정에 대하여 개시하고 있으나, 이 공정의 경우 출발물질로부터 최종물질의 합성에 이르기까지 소요되는 합성시간이 약 109 시간 정도로 매우 길며, 특히 3단계인 실릴라디칼의 탈보호 단계의 반응시간이 48시간으로 지나치게 긴 단점이 있다. 이렇게 긴 반응시간은 13번 히드록시기의 보호 및 탈보호에 기인한다. 게다가, 이렇게 긴 시간 동안 합성과정을 거치면서 목적 화합물인 카바지탁셀의 최종 수득률이 약 4%에 그치는 등, 카바지탁셀을 산업적으로 대량 생산하기 위한 공정에 적용하기에는 어려운 단점이 있다.
또한, 국제공개특허 WO 99/25704호는 10-디아세틸바카틴의 7- 및 10- 두 위치의 히드록시기에 단일 단계에서의 동시 알킬화 반응을 거쳐, 10-디아세틸바카틴으로부터 총 3단계를 거쳐 카바지탁셀을 합성하는 방법을 개시하고 있으나, 이 방법 역시 카바지탁셀의 최종 합성 수율이 약 8%에 그치는 문제가 있다.
요컨대, 기존의 합성 방법들은 비효율적이고 생산성이 낮아 카바지탁셀을 산업적으로 대량 생산하기에는 적절하지 않다. 따라서 보다 효율적이며 수율이 획기적으로 개선된 새로운 카바지탁셀 제조방법의 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 전술한 종래기술의 문제점들을 해결하고자 한 것으로서, 10-디아세틸바카틴 III을 출발 물질로 하여 카바지탁셀을 짧은 시간에 고수율, 고순도로 보다 용이하게 제조할 수 있는 방법 및 이를 위한 신규 중간체를 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은,
1) 화학식 2의 10-디아세틸바카틴 III(10-deacetylbaccatin III)을 실릴화제와 반응시켜, 7-위치의 히드록시기가 실릴화된 라디칼로 보호된 화학식 3의 중간체를 얻는 단계;
2) 화학식 3의 중간체의 10-위치의 히드록시기를 메틸화하여 화학식 4의 중간체를 얻는 단계;
3) 화학식 4의 중간체의 7-위치의 히드록시기를 탈보호하여 화학식 5의 중간체를 얻는 단계;
4) 화학식 5의 중간체의 7-위치의 히드록시기를 메틸화하여 화학식 6의 중간체를 얻는 단계;
5) 화학식 6의 중간체의 13-위치의 히드록시기를 화학식 8의 옥사졸리딘 산 유도체의 존재하에 에스테르화하여 화학식 7의 중간체를 얻는 단계; 및
6) 화학식 7의 중간체를 산으로 처리하여 화학식 1의 카바지탁셀을 제조하는 단계;
를 포함하는 카바지탁셀(cabazitaxel)의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 1]
상기 화학식에서, Ac는 아세틸기를 나타내고; Me는 메틸기를 나타내고; Ph는 페닐기를 나타내고; M은 실릴화된 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 4의 화합물이 제공된다:
[화학식 4]
상기 화학식 4에서, Ac는 아세틸기를 나타내고; Me는 메틸기를 나타내고; M은 실릴화된 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 카바지탁셀 제조방법은 10-디아세틸바카틴 III을 출발물질로 하여 7-위치의 히드록시기가 실릴화된 라디칼로 선택적으로 보호된 화학식 3의 중간체 및 이어서 10-위치의 히드록시기를 알킬화하여 얻어지는 화학식 4의 중간체를 경유함으로써 효율적으로 반응 시간을 단축하고, 각 단계마다 별도의 크로마토그래피를 통한 정제 없이 결정화를 통해 각각의 중간체들을 고수율로 수득할 수 있기 때문에 전체 공정시간을 단축함과 동시에 목적물 수율을 현저히 개선할 수 있어, 매우 경제적이며 카바지탁셀의 대량 생산에 적용하기에 매우 적합하다. 본 발명에 따르면, 70~90%에 달하는 고순도의 카바지탁셀을 20~40%에 달하는 고수율로 보다 용이하고 효율적으로 얻을 수 있다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 카바지탁셀의 제조방법을 개략적으로 나타내면 다음과 같다.
본 발명의 카바지탁셀 제조방법의 제1)단계에서는 화학식 2의 10-디아세틸바카틴 III(10-deacetylbaccatin III)을 실릴화제와 반응시켜, 7-위치의 히드록시기가 실릴화된 라디칼로 보호된 화학식 3의 중간체를 얻는다.
상기 실릴화제로는 바람직하게는 트리알킬실릴화제, 디알킬아릴실릴화제, 알킬디아릴실릴화제, 트리아릴실릴화제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 트리에틸실릴화제 또는 트리메틸실릴화제, 보다 더 바람직하게는 트리에틸실릴화제를 사용할 수 있다. 여기서 알킬은 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 4의 알킬일 수 있으며, 아릴은 탄소수 6 내지 10의 아릴, 바람직하게는 페닐일 수 있다. 이러한 실릴화제로서 구체적인 화합물의 예로는 알킬기, 아릴기 또는 양자 모두를 갖는 실릴 할라이드 화합물, 예컨대 클로로트리에틸실란(TESCl), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl), t-부틸클로로디페닐실란(TBDPSCl) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 일 구체예에서는 클로로트리에틸실란(TESCl)이 사용된다.
제1)단계에서 실릴화제는 화학식 2의 10-디아세틸바카틴 III 1몰(mol)당 바람직하게는 1~10몰, 보다 바람직하게는 1~4몰이 사용될 수 있다. 10-디아세틸바카틴 III 1몰당 실릴화제 사용량이 1몰 미만이면 히드록시기에 대한 실릴화제의 반응 비율이 낮아져서 실릴화 반응 효율이 낮아질 수 있고, 10몰을 초과하면 사용효과 대비 제조비용이 증가하여 공정의 경제성이 낮아지는 문제점이 있을 수 있다.
제1)단계에서 히드록시기의 선택적 실릴화 반응은 바람직하게는 -10~60℃, 보다 바람직하게는 15~25℃의 온도조건에서 수행될 수 있다. 즉, 제1)단계가 상온에서 수행될 수 있어 공정상 매우 편리하다는 장점이 있다. 또한 제1)단계에서 반응 시간은 1~20시간이 바람직하고, 1~2시간이 보다 바람직하다.
제1)단계에서 히드록시기의 선택적 실릴화 반응은 극성 혹은 비극성 유기 용매 내에서 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니나, 상기 극성 유기 용매로는 탄소수 1~5의 알코올, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산 등을 사용할 수 있고, 상기 비극성 유기 용매로는 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 헥산, 디클로로메탄(DCM), 에틸 아세테이트, 클로로포름 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 DCM을 사용할 수 있다. 제1)단계에서 반응 농도는 0.1~3M인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.5~2.5M일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 1.5~2M일 수 있고, 가장 바람직하게는 1.7M이다. 반응 농도가 0.1M 미만이면 반응 시간이 길어지는 단점이 있고, 3M을 초과하면 반응액의 유동성이 낮아지고, 반응이 균일하게 진행하지 못할 수 있어 바람직하지 않다.
이에 한정되는 것은 아니나, 상기 염기로는 피리딘, 피리미딘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 아이소프로필아민, N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 DMAP을 사용할 수 있다. 제1)단계에서 10-디아세틸바카틴 III 1몰당 염기는 1~10몰이 바람직하게 사용되며, 보다 바람직하게는 2~7몰, 보다 더 바람직하게는 3~6몰, 가장 바람직하게는 5몰이 사용될 수 있다. 10-디아세틸바카틴 III 1몰당 염기의 사용량이 1몰 미만이면 반응 속도가 느려져 반응 종료시 불순물의 양이 증가하거나 혹은 반응이 종료되지 않을 가능성이 있으며, 10몰을 초과하면 과반응(over-reaction)으로 인해 원치 않는 부산물이 생성될 가능성이 있으며, 반응 종료 후 여분의 염기를 제거하기가 힘들어 바람직하지 않다.
제1)단계에서 반응 종료후, 화학식 3의 중간체는 결정화 방법을 통해 수득될 수 있으며, 그 후 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서 중간체들 또는 최종 목적물의 결정화는 이 기술분야에서 통상적으로 사용하는 방법(예컨대, 침전 및 결정 형성 방식)을 통하여 수행될 수 있다, 예를 들면, 반응 종료 후 통상적인 워크업(workup) 방법을 통해 얻어진 조(crude) 화합물에 대하여 결정화용 용매(solvent) 및/또는 반용매(anti-solvent)를 사용하여 침전을 형성시키는 방법으로 결정을 얻을 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니나, 상기 용매로는 에틸아세테이트, 아세톤, 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지형 알코올, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄(DCM), 클로로포름, 톨루엔, 디에틸에테르, 1,4-다이옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세트산, 포름산 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 상기 반용매로는 헥산, 물, 또는 NH4Cl 수용액, NaCl 수용액과 같은 무기염의 수용액 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니나, 본 발명의 바람직한 일 구체예에 따르면, 합성된 조(crude) 화합물을 DCM에 용해시킨 후, 이 DCM 용액을 과량의 헥산에 적가하는 방법으로 결정을 얻을 수 있다. 이 때 용매:반용매의 부피비율은 1:2~1:20일 수 있고, 보다 바람직하게는 1:5~1:10일 수 있다. 위와 같은 방법으로 침전을 생성시킨 후 이것을 여과, 건조하여 결정을 수득할 수 있다.
본 발명의 카바지탁셀 제조 방법은, 상기 제1)단계에서와 같이 10-디아세틸바카틴 III을 출발물질로 하여 7-위치의 히드록시기가 실릴화된 라디칼로 선택적으로 보호된 화학식 3의 중간체를 얻고, 이어서 후술하는 제2)단계에서 10-위치의 히드록시기를 알킬화하여 얻어지는 화학식 4의 중간체를 경유함으로써 합성 시간을 단축할 수 있고, 사용되는 시약의 양도 최소화할 수 있어, 단시간 내에 효율적인 반응을 가능하게 하고 제조 비용 또한 절감할 수 있다. 또한, 반응 결과물은 결정화 방법을 통해 수득될 수 있으므로 순도가 높을 뿐만 아니라 크로마토그래피 정제를 거치는 과정 중에 발생가능한 물질 손실을 방지하여 수율을 현저히 향상시킬 수 있다.
본 발명의 카바지탁셀 제조방법의 제2)단계에서는, 상기와 같이 하여 얻어진 화학식 3의 중간체의 10-위치의 히드록시기를 메틸화하여 화학식 4의 중간체를 얻는다.
제2)단계에서 히드록시기의 메틸화는 메틸화제를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 메틸화제로는 디메틸설페이트(Me2SO4), 메틸아이오다이드 (MeI), 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 디메틸설페이트를 사용할 수 있다. 제2)단계에서 메틸화제는, 사용된 화학식 3의 중간체 1몰당 바람직하게는 1~10몰, 더 바람직하게는 2~4몰의 양으로 사용될 수 있다. 화학식 3의 중간체 1몰당 메틸화제 사용량이 1몰 미만이면 반응이 불충분해지는 문제가 있을 수 있고, 10몰을 초과하면 과반응(over reaction)이 진행되어 불순물이 늘어남으로써 수율저하 및 순도 저하의 문제가 있을 수 있으며, 또한 과량의 시약이 잔류하여 정제를 어렵게 할 수 있다.
제2)단계의 메틸화 반응은 공지의 알킬화 반응, 예컨대 국제공개특허 WO 96/30355호에 기술된 알킬화 조건 하에서 수행될 수 있다. 구체적으로는, -30℃ 내지 -10℃의 온도에서, Me2SO4 와 같은 메틸화제의 존재 하에 NaH와 같은 강염기를 첨가함으로써 수행될 수 있다. NaH와 같은 강염기는 사용된 화학식 3의 중간체 1몰당 바람직하게는 1~20몰, 더 바람직하게는 4~6몰로 사용될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -40℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 -20℃ 내지 0℃일 수 있다. 반응 온도가 -40℃ 보다 낮으면 반응이 불충분해지는 문제가 발생할 수 있으며, 60℃ 보다 높으면 과반응(over reaction)으로 인하여 원치 않는 불순물들이 늘어날 우려가 있다.
제2)단계에서 반응 종료후, 화학식 4의 중간체는 상기 설명한 바와 같은 결정화 방법을 통해 수득될 수 있으며, 그 후 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
본 발명에서 중간체로서 얻어지는 상기 화학식 4의 화합물은 신규한 것으로서, 본 발명의 다른 측면에 따라 제공된다.
본 발명의 카바지탁셀 제조방법의 제3)단계에서는, 상기와 같이 하여 얻어진 화학식 4의 중간체의 7-위치의 히드록시기를 탈보호하여 화학식 5의 중간체를 얻는다.
제3)단계에서 히드록시기의 탈보호 반응은 산을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 산으로는, 예컨대, 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산, 설파민산, 과염소산, 크롬산, 아황산, 아질산 등의 무기산; 예컨대, 할로겐화산, 포름산, 아세트산, 옥살아세트산, 프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 주석산, 구연산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 부티르산, 시트르산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 제3)단계에서는 반응액에 이러한 산 물질을 적가하거나, 또는 상기 산과 유기용매의 혼합물을 적가함으로써 탈보호가 이루어질 수 있다. 상기 유기용매는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알코올일 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 구체예에서는, 할로겐화산(예컨대, 염산)과 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알코올(예컨대, 에탄올 또는 메탄올)의 혼합용매를 탈보호에 사용한다.
산과 유기용매의 혼합액을 사용하여 탈보호를 수행하는 경우, 그 혼합액에 포함되는 산:유기용매 부피비는 바람직하게는 1:0.5 내지 1:10, 보다 바람직하게는 1:2 내지 1:4일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
제3)단계에서 히드록시기의 탈보호 반응은 바람직하게는 -10 내지 30℃, 보다 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 탈보호 반응시 온도가 -10℃보다 낮으면 반응이 불충분해지는 문제가 발생할 수 있으며, 30℃ 보다 높으면 과반응(over reaction)으로 인하여 원치 않는 불순물들이 늘어날 우려가 있다.
제3)단계에서 반응 종료후, 화학식 5의 중간체는 상기 설명한 바와 같은 결정화 방법을 통해 수득될 수 있으며, 그 후 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
본 발명의 카바지탁셀 제조방법의 제4)단계에서는, 상기와 같이 하여 얻어진 화학식 5의 중간체의 7-위치의 히드록시기를 메틸화하여 화학식 6의 중간체를 얻는다.
제4)단계에서 히드록시기의 메틸화는, 제2)단계에서 설명한 바와 같은 메틸화제를 사용하여 수행될 수 있으며, 메틸화 반응조건 역시 제2)단계에서 설명한 바와 같다.
제4)단계에서 반응 종료후, 화학식 6의 중간체는 상기 설명한 바와 같은 결정화 방법을 통해 수득될 수 있으며, 그 후 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
본 발명의 카바지탁셀 제조방법의 제5)단계에서는, 상기와 같이 하여 얻어진 화학식 6의 중간체의 13-위치의 히드록시기를 화학식 8의 옥사졸리딘 산 유도체의 존재하에 에스테르화하여 화학식 7의 중간체를 얻는다.
제5)단계에서 옥사졸리딘 산 유도체의 존재하에 13-위치의 히드록시기를 에스테르화하는 것은, 이들 화합물을 사용하는 공지의 에스테르화 반응, 예컨대 상기 언급된 WO 96/30355호에 기술된 방법에 따른 옥사졸리딘 산 존재하의 에스테르화 반응에 의해 수행될 수 있다.
보다 구체적으로, 화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물과 화학식 8의 옥사졸리딘 산 유도체의 축합반응을 통해 제조할 수 있다.
[화학식 8]
이 때, 화학식 8의 옥사졸리딘 산 유도체는 화학식 6의 화합물 1당량에 대해 바람직하게는 1~2당량, 보다 바람직하게는 1.2~1.5당량의 양으로 사용될 수 있다. 그 사용량이 화학식 6의 화합물 1당량에 대해 1당량 미만이면 반응이 불충분해질 수 있으며, 반대로 2당량을 초과하면 반응에 필요한 양 이상으로 고가의 시약을 과첨가하게 되어 경제적 측면에서 바람직하지 않다. 본 단계의 축합반응에 있어서, 축합제로는 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디아이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 가격이 저렴한 디사이클로헥실카르보디이미드를 사용한다. 축합제는 화학식 6의 화합물 1당량에 대해 바람직하게는 1~4당량, 보다 바람직하게는 1.7~2.2당량의 양으로 사용될 수 있다. 그 사용량이 화학식 6의 화합물 1당량에 대해 1당량 미만이면 반응이 불충분해질 수 있으며, 반대로 4당량을 초과하면 시약의 과첨가에 따라 제조비용이 증가하고 부산물, 예컨대 우레아(urea)가 다량 생성되어 정제과정에 어려움이 발생할 수 있다. 본 단계의 반응에서 사용가능한 용매로는 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 디클로로메탄, 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 친환경성이 우수한 에틸아세테이트를 사용한다.
본 단계의 반응에는 활성화제가 추가로 사용될 수 있다. 활성화제로는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘 등의 아민류를 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘을 사용한다. 활성화제는 화학식 6의 화합물 1당량에 대해 화학양론적 당량 이하의 양, 예컨대, 0.3~0.5당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 그 사용량이 화학식 6의 화합물 1당량에 대해 0.3 당량 미만이면 반응이 불충분해질 수 있으며, 반대로 0.5당량을 초과하면 부산물이 다량 생성되어 정제과정에 어려움이 발생할 수 있다.
본 단계의 바람직한 반응온도는 0~60℃, 보다 바람직하게는 20~30℃이다. 반응온도가 0℃ 미만이면 반응이 진행되지 않거나 반응시간이 지나치게 길어질 수 있으며, 반응온도가 60℃를 초과하면 반응 중 부산물 생성이 증가하여 순도가 저하 될 수 있다. 본 단계의 바람직한 반응시간은 1시간~5시간이다. 반응시간이 1시간 미만이면 목적 화합물이 충분히 제조되지 않을 수 있으며, 반응시간이 5시간을 초과하면 부산물 생성이 증가될 수 있다.
제5)단계에서 반응 종료후, 화학식 7의 중간체는 상기 설명한 바와 같은 결정화 방법을 통해 수득될 수 있으며, 그 후 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
본 발명의 카바지탁셀 제조방법의 제6)단계에서는, 상기와 같이 하여 얻어진 화학식 7의 중간체를 산으로 처리하여 10-위치의 히드록시기를 탈보호함으로써 화학식 1의 카바지탁셀을 제조한다.
제6)단계에서 10-위치의 히드록시기의 탈보호는, 제3)단계에서 설명한 바와 같은 산 성분을 사용하여 수행될 수 있으며, 탈보호 반응조건 역시 제3)단계에서 설명한 바와 같다.
제6)단계 반응 종료후, 상기 설명한 바와 같은 결정화 방법을 통해 카바지탁셀이 건고물 형태로 수득될 수 있다.
이렇게 해서 얻어진 건고물은 이후 칼럼크로마토그래피 등 당 분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 통해 용이하게 추가정제될 수 있다.
본 발명의 방법에서는 각 단계마다 크로마토그래피 정제를 거치지 않고 다음 단계를 진행할 수 있다. 따라서, 각 중간체 마다 크로마토그래피 정제 공정 자체를 생략할 수 있어 매우 경제적이고, 합성 공정을 더욱 단순하게 하여 상업적인 대량 생산에 더욱 유리하다. 뿐만 아니라, 크로마토그래피 정제 중 발생할 수 있는 물질의 다양한 손실들(예를 들어, 정제에 투입하기 위해 용해시키고 여과하는 과정 중에 발생할 수 있는 손실, 컬럼 충전물질에 물질의 일부가 흡착됨으로써 발생할 수 있는 손실, 물질의 용기 이동 중에 물질이 용기 벽면에 묻어 발생할 수 있는 손실 등)을 방지할 수 있어 수율을 현저히 향상시키는 효과를 나타낸다.
이렇듯 본 발명의 카바지탁셀 제조방법에 있어서, 각 단계에서 수득된 중간체는 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있지만, 추가로 정제된 뒤에 다음 단계에 사용하여도 무방하다. 따라서, 본 발명의 카바지탁셀 제조방법은, 전체 단계 또는 각각의 단계에서 수득된 물질을 정제하는 하나 이상의 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에 따르면, 순도 70~90%의 고순도 카바지탁셀 건고물을 최종수율 약 20~40%(출발물질인 10-디아세틸바카틴 III 기준)의 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<약어 표시>
TESCl: 트리에틸실릴 클로라이드(triethylsilyl chloride)
DCM: 디클로로메탄(dichloromethane)
EA: 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
sat. NaCl: 포화 소듐 클로라이드(saturated sodium chloride)
conc. HCl: 농염산(concentrated hydrochloric acid)
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)
NaH: 수소화나트륨
THF: 테트라하이드로퓨란
MeOH: 메탄올
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DCC: N,N＇-다이사이클로헥실 카르보디이미드
TLC: 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography)(TLC 전개액: 헥산/에틸아세테이트 = 1/2)
HPLC: 고속액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography)
[
실시예
]
1) 화학식 3 중간체의 제조
100g의 10-디아세틸바카틴 III를 550ml의 DCM에 용해시킨 후, 여기에 100g의 DMAP과 TESCl 35ml를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반한 후, TLC를 통하여 반응 종료를 확인하고, 여기에 5% NH4Cl을 투입하여 추출하였다. 추출 후 얻어진 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과하여 농축하였다. 농축액을 0.1L의 아세톤에 용해시킨 후, 여기에 1L의 헥산을 가하여 침전을 형성시켰다. 헥산 투입 완료 후 30분동안 추가로 교반하고, 여과한 후 40℃의 오븐에서 감압 건조하여 화학식 3의 중간체 130g을 흰색의 고체로 얻었으며 얻어진 건고물의 순도는 93%이었다(HPLC).
2) 화학식 4 중간체의 제조
상기 수득된 화학식 3의 중간체 130g을 2.8L의 THF에 용해시키고, 그 결과액을 -20℃로 냉각한 후, 여기에 59ml의 Me2SO4를 가하였다. 이어서, 여기에 40g의 NaH(60% dispersion in mineral oil)을 서서히 가한 후, 약 2시간동안 교반하였다. HPLC를 이용하여 반응 종료를 확인한 후, sat. NH4Cl와 DCM을 투입하여 추출하였다. 얻어진 DCM층을 MgSO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 농축액을 0.1L의 DCM에 용해시킨 후, 여기에 1L의 헥산을 가하여 침전을 형성시켰다. 헥산 투입 완료 후 30분동안 추가로 교반하고, 여과한 후 40℃의 오븐에서 감압 건조하여 화학식 4의 중간체 124g을 흰색의 고체로 얻었다(순도: 82%).
화학식 4의 중간체
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99-4.87 (m, 3H), 4.43 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.3, Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 0.65-0.50 (m, 6H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 204.60, 170.97, 167.21, 143.07, 134.02, 133.68, 130.24, 129.61, 128.69, 84.47, 82.83, 81.19, 78.96, 77.23, 74.98, 73.10, 68.20, 58.40, 55.96, 47.48, 43.02, 38.49, 37.49, 27.01, 22.89, 19.72, 15.34, 10.04, 6.95, 5.58;
LRMS (ESI) m/z 695.7 (M+Na)+
3) 화학식 5 중간체의 제조
상기 수득된 화학식 4의 중간체 124g을 455ml의 메탄올에 용해시킨 후, 결과액을 0℃로 냉각하였다. 여기에 4N HCl 455ml를 서서히 적가한 후, 추가로 약 2시간동안 교반하였다. TLC로 반응 완료를 확인한 후, 5% NaHCO3 용액 5.2L를 가하여 침전을 형성시켰다. 생성된 침전을 여과하고, 증류수로 세척하였다. 얻어진 침전물을 40℃의 오븐에서 감압 건조하여 화학식 5의 중간체 83g을 얻었다(순도 75%, 10-디아세틸바카틴 III로부터의 누적수율은 57%).
4) 화학식 6 중간체의 제조
상기 수득된 화학식 5의 중간체 83g을 400ml의 DMF에 용해시키고, 결과액을 -30℃로 냉각한 후, 여기에 35ml의 Me2SO4를 투입하였다. 이어서, 여기에 14g의 NaH(60% dispersion in mineral oil)를 서서히 투입하고, 약 1시간동안 교반하였다. HPLC를 이용해 반응 종료를 확인한 후, 4L의 5% NH4Cl 수용액을 서서히 가하여 침전을 형성시켰다. 생성된 침전을 여과하고, 과량의 증류수로 세척한 후, 40℃의 오븐에서 감압 건조하여 화학식 6의 중간체 69g을 흰색의 고체로 얻었다(순도 73%, 수율 79%, 10-디아세틸바카틴 III로부터의 누적수율은 45%).
5) 화학식 7 중간체의 제조
화학식 8의 옥사졸리딘 산 유도체 137g을 2L의 EA에 용해시킨 후, 여기에 227g의 DCC 및 23g의 DMAP을 투입하였다. 얻어진 결과액에, 상기 수득된 화학식 6의 중간체 69g을 투입하고, 실온에서 약 3시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 감압하에서 유기상을 농축하였다. 농축액을 0.1L의 DCM에 용해시킨 후, 여기에 1L의 헥산을 가하여 침전을 형성시켰다. 헥산 투입 완료후 30분동안 추가로 교반하고, 여과한 후 40℃의 오븐에서 감압 건조하여 화학식 7의 중간체 78g을 흰색의 고체로 얻었다(순도 88%, 수율 84%, 10-디아세틸바카틴 III 로부터의 누적수율은 38%).
6) 화학식 1 화합물(
카바지탁셀
)의 제조
상기 수득된 화학식 7의 중간체 78g을 4L의 메탄올과 4L의 DCM에 용해시키고 0℃로 냉각한 후, 여기에 1N HCl 78ml를 서서히 적가하였다. 결과액을 약 1시간동안 교반한 후, 여기에 sat. NH4Cl와 DCM을 투입하여 추출하였다. 얻어진 DCM 층을 MgSO4로 건조한 후 여과하여 농축하였다. 농축액을 0.1L의 메탄올에 용해시킨 후, 여기에 1.2L의 증류수를 가하여 침전을 형성시켰다. 증류수 투입 완료 후 30분동안 추가로 교반하고, 여과한 후 40℃의 오븐에서 감압 건조하여 카바지탁셀 건고물 59g을 흰색의 고체로 얻었다(순도 90%). HPLC 분석을 통해 확인한 결과, 수득된 건고물의 카바지탁셀 함량은 72%이었으며, 출발물질인 10-디아세틸바카틴 III로부터 카바지탁셀 함유 건고물을 얻기까지의 총 수율은 28%이었다.
화학식 1 화합물(
카바지탁셀
)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 5H), 6.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83-1.76 (m,, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.25 (s, 1H), 1.21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 204.94, 172.69, 170.43, 166.97, 155.30, 138.67, 138.36, 135.61, 133.64, 129.18, 128.81, 128.64, 128.05, 126.83, 84.09, 82.64, 81.75, 80.75, 80.23, 78.73, 77.23, 74.52, 73.69, 72.56, 57.34, 57.04, 56.91, 56.18, 47.39, 43.29, 35.22, 32.12, 28.21, 26.83, 22.69, 20.68, 14.64, 10.34;
LRMS (ESI) m/z 858.7 (M+Na)+
상기와 같이, 본 발명에 따라 카바지탁셀을 제조한 경우, 출발물질인 10-디아세틸바카틴 III로부터 카바지탁셀 함유 건고물을 얻기까지의 총 수율이 28%이었던바, 이는 기존의 국제공개특허 WO 96/30355호에 개시된 방법에 따른 카바지탁셀 제조시의 총수율인 약 4%에 비하여 월등히 향상된 수준이다.
또한, WO 96/30355호에 개시된 방법의 1~3단계와 본 발명 제조방법의 상기 실시예에서의 1~3단계의 소요 시간을 비교하면 다음과 같다.
상기로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따르면 기존의 카바지탁셀 제법 대비 현저히 짧은 시간 내에 월등히 향상된 수율로 카바지탁셀을 제조할 수 있다.
Claims (14)
1) 화학식 2의 10-디아세틸바카틴 III을 실릴화제와 반응시켜, 7-위치의 히드록시기가 실릴화된 라디칼로 보호된 화학식 3의 중간체를 얻는 단계;
2) 화학식 3의 중간체의 10-위치의 히드록시기를 메틸화하여 화학식 4의 중간체를 얻는 단계;
3) 화학식 4의 중간체의 7-위치의 히드록시기를 탈보호하여 화학식 5의 중간체를 얻는 단계;
4) 화학식 5의 중간체의 7-위치의 히드록시기를 메틸화하여 화학식 6의 중간체를 얻는 단계;
5) 화학식 6의 중간체의 13-위치의 히드록시기를 화학식 8의 옥사졸리딘 산 유도체의 존재하에 에스테르화하여 화학식 7의 중간체를 얻는 단계; 및
6) 화학식 7의 중간체를 산으로 처리하여 화학식 1의 카바지탁셀을 제조하는 단계;
를 포함하는 카바지탁셀의 제조방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 1]
상기 화학식에서, Ac는 아세틸기를 나타내고; Me는 메틸기를 나타내고; Ph는 페닐기를 나타내고; M은 실릴화된 라디칼을 나타낸다.
2) 화학식 3의 중간체의 10-위치의 히드록시기를 메틸화하여 화학식 4의 중간체를 얻는 단계;
3) 화학식 4의 중간체의 7-위치의 히드록시기를 탈보호하여 화학식 5의 중간체를 얻는 단계;
4) 화학식 5의 중간체의 7-위치의 히드록시기를 메틸화하여 화학식 6의 중간체를 얻는 단계;
5) 화학식 6의 중간체의 13-위치의 히드록시기를 화학식 8의 옥사졸리딘 산 유도체의 존재하에 에스테르화하여 화학식 7의 중간체를 얻는 단계; 및
6) 화학식 7의 중간체를 산으로 처리하여 화학식 1의 카바지탁셀을 제조하는 단계;
를 포함하는 카바지탁셀의 제조방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 1]
상기 화학식에서, Ac는 아세틸기를 나타내고; Me는 메틸기를 나타내고; Ph는 페닐기를 나타내고; M은 실릴화된 라디칼을 나타낸다.
제1항에 있어서, 실릴화제가 트리알킬실릴화제, 디알킬아릴실릴화제, 알킬디아릴실릴화제, 트리아릴실릴화제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 알킬은 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, 아릴은 탄소수 6 내지 10의 아릴인, 카바지탁셀의 제조방법.
제1항에 있어서, 실릴화제가 클로로트리에틸실란, t-부틸디메틸실릴 클로라이드, t-부틸클로로디페닐실란 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 카바지탁셀의 제조방법.
제1항에 있어서, 제1)단계의 실릴화 반응이 극성 혹은 비극성 유기 용매 내에서 염기의 존재 하에 수행되는, 카바지탁셀의 제조방법.
제4항에 있어서, 극성 유기 용매가 탄소수 1~5의 알코올, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고, 비극성 유기 용매가 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 헥산, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 클로로포름 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 카바지탁셀의 제조방법.
제4항에 있어서, 염기가 피리딘, 피리미딘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 아이소프로필아민, N,N-디메틸아미노피리딘 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 카바지탁셀의 제조방법.
제1항에 있어서, 히드록시기의 메틸화 반응이 디메틸설페이트, 메틸아이오다이드 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 메틸화제를 사용하여 수행되는, 카바지탁셀의 제조방법.
제1항에 있어서, 히드록시기의 탈보호 반응이 산 물질, 또는 산 물질과 유기용매의 혼합물을 사용하여 수행되는, 카바지탁셀의 제조방법.
제8항에 있어서, 산 물질이 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산, 설파민산, 과염소산, 크롬산, 아황산, 아질산, 할로겐화산, 포름산, 아세트산, 옥살아세트산, 프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 주석산, 구연산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 부티르산, 시트르산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 카바지탁셀의 제조방법.
제8항에 있어서, 유기용매가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알코올인, 카바지탁셀의 제조방법.
제1항에 있어서, 제1) 내지 제5)단계에서 각 단계의 중간체가 결정화 방법을 통해 얻어지며, 그 후 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용되는, 카바지탁셀의 제조방법.
제1항에 있어서, 각 단계에서 수득된 물질을 정제하는 하나 이상의 단계를 더 포함하는, 카바지탁셀의 제조방법.
하기 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]
상기 화학식 4에서, Ac는 아세틸기를 나타내고; Me는 메틸기를 나타내고; M은 실릴화된 라디칼을 나타낸다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서, Ac는 아세틸기를 나타내고; Me는 메틸기를 나타내고; M은 실릴화된 라디칼을 나타낸다.
제13항에 있어서, M이 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴 또는 트리아릴실릴이며, 여기서 알킬은 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, 아릴은 탄소수 6 내지 10의 아릴인, 화합물.
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