KR20140051167A - 환자 치료를 모니터하기 위한, 바람직하게는 혈액투석, 혈액투석여과 및/또는 복막 투석을 모니터하기 위한 방법 및 장치 - Google Patents

환자 치료를 모니터하기 위한, 바람직하게는 혈액투석, 혈액투석여과 및/또는 복막 투석을 모니터하기 위한 방법 및 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자 치료를 모니터하기 위한, 양호하게는 혈액투석, 혈액투석여과 및/또는 복막 투석을 모니터하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 적어도 제1 조사 파장의 조사광으로 치료에 이용되는 투석액의 샘플을 조사하는 단계, 적어도 제1 검출 파장에서 조사된 상기 샘플에 의해 방출되는 광을 검출하는 단계 - 상기 검출 파장은 상기 제1 조사 파장과는 상이함 - , 및 상기 검출된 광을 기초로 상기 샘플내의 적어도 하나의 피분석물의 존재 및/또는 농도를 결정하는 단계를 포함한다.

Description

환자 치료를 모니터하기 위한, 바람직하게는 혈액투석, 혈액투석여과 및/또는 복막 투석을 모니터하기 위한 방법 및 장치{METHOD AND APPARATUS FOR MONITORING A TREATMENT OF A PATIENT, PREFERABLY FOR MONITORING HEMODIALYSIS, HEMODIAFILTRATION AND/OR PERITONEAL DIALYSIS}
본 발명은 환자 치료를 모니터하기 위한, 바람직하게는 혈액투석, 혈액투석여과 및/또는 복막 투석을 모니터하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다.
상이한 조건을 처리하기 위하여 장기간 동안 체외 치료법이 사용되었다. 투석은 가장 잘 알려지고 사용되는 체외 치료법으로서, 환자의 신장에 신부전이 발생하는 경우, 신장의 기능을 대신하고자 하는 것이다.
신장이 손상되는 경우, 환자의 혈액으로부터 요소, 크레아티닌 및 요독 물질(uremic toxin)과 같은 노폐물을 제거하기 위해서 투석이 필요하다. 더욱이, 투석 동안, 일반적으로 요소에 의해 제거되는 것보다 과도한 물 및 다른 물질이 환자의 신체로부터 제거된다. 가장 흔히 이용되는 투석 방법은 환자의 혈액이 투석막을 따라 흐르는 혈액투석으로서, 이 투석막의 다른 측에는 투석액이 제공된다. 따라서, 혈액 및 투석액이 다공성막에 의해 분리된다.
혈액과 투석액 사이의 농도 기울기로 인하여 환자의 혈액으로부터 제거될 물질이 이 막을 통해 확산한다. 확산 속도가 매우 느린 큰 분자가 혈액측으로부터 막의 투석액측으로의 액체 흐름을 이용하여 대류성으로 전달될 수 있다.
투석액은 특정 물질에 대해서는 혈액측에서 투석액측으로 농도 경사도를 제공하나 전체 물질에 대해 반드시 그렇지는 않은 농도를 갖도록 마련된다. 실제로, 인체에서 다른 노폐물 외에도 요소 및 크레아티닌을 제거하는 것이 소망되나, 칼륨, 나트륨 또는 중탄산염과 같은 전해질을 제거하거나 농도를 변경하는 것은 전혀 원하는 것이 아니고 해로운 것으로 간주된다. 따라서, 투석액은 일반적으로 환자의 혈장내의 전해질의 농도와 닮은 전해질의 농도를 함유하여, 이들 물질에 대해서는 농도 경사도가 나타나지 않는다.
혈액투석 외에도, 복막 투석(peritoneal dialysis)은 막을 통한 투석액으로의 노폐물의 확산을 달성하기 위하여 막 및 투석액을 또한 이용하는 다른 투석 방법이다. 그러나, 막은 천연 막 즉, 배막(peritoneum)이고, 투석액은 복강(abdominal cavity)로 직접적으로 도입된다.
투석 동안, 요소 및 크레아티닌과 같은 저분자 요독 물질 및 잉여수의 제거는 일반적으로 문제가 없으나, 고분자는 다공성 막을 통해 제거하는 것이 더욱 어렵다. 이를 해소하기 위하여, 특정 고선속(high flux) 투석막이 혈액투석여과와 같은 고도의 대류법과 결합하여 제공된다. 이는 소위 중간 크기 분자의 범위인 1kDa에 이상의 분자 질량의 분자의 클리어런스(clearance)가 개선된다. 혈액투석여과에서, 전술한 형태의 투석액을 이용하는 확산법이 환자의 혈액이 필터에 걸쳐 압력 경도(pressure gradient)를 격는 혈액투석과 결합된다. 따라서, 압력 경도를 따른 여과 공정은 액류를 증가시키고, 따라서 중간 크기 분자의 상당 부분의 제거를 가능하게 하는 고도의 대류법으로 간주된다. 그러나, 압력 경도로 인하여, 전해질 외에 물과 설탕이 또한 환자의 혈액으로부터 고속으로 제거되어, 이러한 혈액 구성 성분은 보충액(replacement fluid)의 투입을 이용하여 대체되어야 한다.
고도의 대류법과 결합한 고선속 투석막의 도입은 중간-크기 및 대형 분자에 대한 클리어런스를 개선한다.
큰 분자는 일반적으로 단백질로서, 예를 들면 베타2-마이크로글로불린은 약 11kDa의 크기를 가지며, 이 분자는 충분히 제거되지 않은 경우 아밀로이드증(amyloidosis)을 유발할 수 있다. 유독성인 작은 분자는 또한 이 분자가 단백질이 되는 경우에는 투석이 어렵다. 예를 들면, 단백질이 되는 단백질 요독 물질은 p-크레실 황산염(p-cresyl sulfate) 및 인독실 황산염(indoxyl sulfate)이다.
따라서, 이들 중간-크기 분자를 통과시키도록 충분히 큰 투석막의 공극도를 가지는 것이 바람직하다. 반면에, 막의 공극도가 높을수록 생혈 성분이 손실될 위험이 높아지므로, 막의 공극도는 무한으로 연장될 수는 없다. 따라서, 막의 투과율은 일반적으로 약 60kDa의 크기로 제한된다. 그러나, 이 값은 약 66kDa의 크기를 갖는 인간 플라즈마 알부민의 분자질량의 약간 아래이다. 실제로, 알부민의 임상적으로 의미있는 손실이 발생할 수 있고, 이러한 손실은 투석액에서의 각 압력 및 각 농도와 같은 방법의 각각의 파라미터에 크게 의존한다. 특히, 혈액여과(hemofiltration) 동안 가해지는 압력 경도와 결합된 고선속 막이 인체 알무민의 클리어런스를 증가시킨다. 상이한 치료들 사이에서 필요한 막의 세정이 막내의 공극도를 증가시키는 경향이 있으므로, 인체 알부민의 손실에 대한 다른 이유는 막의 중복 사용일 수 있다. 이는 막의 투과성을 높은 분자 쪽으로 이동시킨다. 따라서, 일반 혈액투석에서의 일반 조건하에서도, 인간 혈청 알부민이 막을 관통할 수 있다.
복막 투석의 경우에는 막의 공극도는 영향을 받을 수 없고, 각 환자의 배막의 상태에 의해 주어지는 것을 당연하다. 그러나, 그럼에도 불구하고 복막이 예를 들면 염증(inflammation)에 의해 손상된 경우에는, 투석액으로의 인간 알부민의 손실은 발생할 수 있다.
투석 동안 피분석물의 클리어런스를 결정하기 위하여, 라만 분광법이 US 2008/0158544 A1에 개시되는데, 여기서 전혈 백그라운드에 대해 그러한 피분석물을 식별 및 정량화하기 위하여 하나 이상의 피분석물, 예를 들면 요소, 의 고유한 라만 분광 특징을 활용하기 위하여 혈액이 투석기를 통과한 이후에 혈액에 대해 라만 분광 측정이 수행된다.
WO 2010/091826 A1은 혈액의 체외 치료를 위한 장치에 관한 것으로, 여기서 투석액내의 전자기 방사선의 흡수도가 Kt/V 값, 즉 깨끗한 물질의 체적 흐름의 클리어런스(K)를 결정하기 위하여 측정되며, 여기서 t는 치료 시간이고, V는 환자의 분포 용적이다. 신대체 요법(renal replacement therapy)에서, 요산의 치료 효율을 측정하기 위한 마커 물질로서 요소가 일반적으로 이용되며, K는 요산 클리어런스이고, V는 환자의 요소 분포 용적이며, 이는 원칙적으로 환자의 체수분(body water)에 대응한다. 그러나, 총 흡수도를 측정함에 의해, 특정 분자를 위한 일반적 클리어런스는 결정될 수 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 환자 치료를 모니터하기 위한 방법 및 장치를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 환자 치료를 모니터하기 위한 방법으로서, 양호하게는 혈액투석, 혈액투석여과 및/또는 복막 투석을 모니터하기 위한 방법 및 장치가 제안된다. 상기 방법은 적어도 제1 조사 파장의 조사광으로 치료에 이용되는 투석액의 샘플을 조사하는 단계, 적어도 제1 검출 파장에서 조사된 상기 샘플에 의해 방출되는 광을 검출하는 단계 - 상기 검출 파장은 상기 제1 조사 파장과는 상이함 - 및 상기 검출된 광을 기초로 상기 샘플내의 적어도 하나의 피분석물의 존재 및/또는 농도를 결정하는 단계를 포함한다.
적어도 제1 조사 파장의 광으로 투석액의 샘플의 조사 및 적어도 제1 검출 파장 - 검출 파장은 제1 조사 파장과는 상이함 - 의 광의 검출을 이용함에 의해, 투석액내의 피분석물의 방사 반응을 결정하는 것이 가능하게 된다. 인체 알부민과 같은 피분석물의 존재 및/또는 농도는 환자의 치료를 모니터하기 위하여 투석액내에서 모니터될 수 있다. 예를 들면, 투석액내의 인체 알부민의 농도가 소정 농도를 넘어서는 경우, 경고가 발생할 수 있고, 투석막의 교체가 필요할 수 있다. 반면에, 베타2-마이크로글로불린과 같은 요독 물질의 농도가 처리 양식을 조정함에 의해 처리 효율을 모니터하고 최적화하는데 이용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 검출된 광은 형광광을 포함하며, 상기 샘플내의 적어도 하나의 피분석물의 존재 및/또는 농도는 검출된 형광광을 기초로 결정된다.
이를 도식화하기 위하여, 형광 분광학에서, 샘플은 소정 파장의 조사광으로 조사된다. 조사광, 일반적으로 자외광의 광빔은 특정 피분석물의 전자를 높은 에너지 레벨까지 여기한다. 광자의 흡수에 의해, 분자는 그 기저 전자 상태에서 여기된 전자 상태의 다양한 진동 상태 중 하나로 여기된다. 짧은 시간 이후에 분자가 다시 접지 전자 상태로 이완되는 경우, 광자가 방출된다. 에너지의 일부가 예를 들면 여기된 분자가 진동 에너지를 방출하게 하는 다른 분자와의 충돌과 같은 비-방사 전이에 의해 방출되므로, 공정에서 방출된 광자는 낮은 에너지를 가지고, 따라서 여기 광자보다 긴 파장을 갖는다. 따라서, 분자를 여기하는 광의 조사 파장은 방출된 광자의 검출 파장과는 상이하여, 조사광 및 방출광은 분광기적으로 용이하게 구별 가능하다.
방출 파장 외에도 여기 파장이 흡수 분광법과 비교하여 비교적 자류롭게 선택될 수 있으므로, 투석액에서 용해된 피분석물에 대한 보다 상세한 정보가 이 방법을 이용하여 얻어질 수 있다. 더욱이, 검출된 광의 세기가 일반적으로 피분석물또는 구체적으로 투석액의 형광물질의 농도에 비례하므로, 검출된 광의 세기는 투석액내의 각 피분석물의 실제 농도에 대한 측정의 역할을 할 수 있다.
양호한 실시예에서, 검출 파장은 각각의 조사 파장과는 상이하다. 이는 검출이 항상 조사와는 상이한 파장에서 수행되므로, 조사광이 공지 기술의 장치를 이용하여 검출기에 진입하는 것을 차단할 수 있으므로, 광 검출을 위한 설정이 간략화될 수 있다는 이점을 갖는다.
예를 들면, 형광 세기는 여기 파장에서의 흡수 계수(ε)와 양자 수율(quantum yield; ΦF)의 곱에 비례한다. 양자 수율은 흡수된 광자 대 형광 물질을 이용하여 방출되는 광자의 수의 비를 지칭한다.
검출된 광을 기초로, 예를 들면 각 피분석물의 형광 물질을 기초로 샘플내의 적어도 하나의 피분석물의 존재 및/또는 농도의 결정을 이용함에 의해, 특정 분자의 존재 및/또는 농도가 결정될 수 있다. 이는 각 광 방출, 예를 들면 형광 물질에 대해 투석액내에 존재하는 소량의 분자만이 활성화되는 종래 기술의 흡수 측정에 비해 유리하다. 특히, 요산과 같은 매우 고농도로 투석액내에 존재하는 물질은 어떠한 형광성을 보이지 않으며, 그러므로 특정 분자의 측정을 방해하지 않는다. 그러나, 단백질 및 상술한 요독 물질은 형광 측정을 이용하여 매우 잘 결정될 수 있다.
흡수 분광법과 비교하여, 형광 분광법은 훨씬 더 민감하다. 실제로, 본 발명의 방법을 특정 성분의 매우 낮은 농도로 미세 흡수만을 초래하여, 샘플을 통과하는 전송되는 광의 매우 미량의 감쇄를 초래하는 흡수 분광법에 비교하는 경우, 본 방법은 형광광의 세기가 샘플내의 각 피분석물의 농도에 직접 비례하여, 센서/검출기의 감도가 최적 방식으로 이용될 수 있다는 이점을 갖는다.
형광 활성인 단백질의 예시적 그룹은 아미노산 페닐알라닌, 타이로신 및 트립토판의 방향족 측쇄이다.
이들 아미노산의 형광 활동을 고려하는 경우, 타이로신 및 트립토판은 단백질이 형광성을 지배한다. 충분히 긴 여기 파장으로, 다시 말하면 λex≥295nm의 여기 파장으로, 트립토판은 단지 형광 활성인 아미노산이다. 트립토판이 상대적으로 희귀한 아미노산이더라도, 알부민 분자는 하나의 트립토판 유닛을 포함한다. 트립토판의 높은 형광 효율로 인하여, 알부민은 충분한 효율로 검출될 수 있다.
본 발명의 정확성을 증가시키기 위하여, 검출된 광은 양호하게는 적어도 제1 검출 파장 및 제2 검출 파장에서 검출되며, 제1 및 제2 검출 파장은 서로 상이하다. 바람직하게는, 검출된 광은 샘플의 방출광의 일부 또는 전체 스펙트럼을 검출함에 의해 검출된다. 방출광의 하나 이상의 파장을 검출함에 의해, 검출된 광과 특정 피분석물의 대응하는 방출 핑거프린트, 특히 형광 핑거프린트의 연관성은 더욱 정확해진다. 특정 조사 파장에 대한 방출 스펙트럼은 관련된 피분석물의 특정 방출 핑거프린트와 특히, 체외 치료법에서 모니터될 것이 의도되는 특정 분자의 방출 핑거프린트와 비교될 수 있다. 실제로, 투석액내에서, 각 분자들에 대한 클리어런스를 결정하기 위하여, 자유 형광 아미노산, 알부민, 인독실 황산염 및 다른 형광 요독 물질의 존재 및/또는 농도를 모니터하는 것은 중요하다.
형광광의 분석에 대체 또는 보조로서, 라만 산란광이 샘플내에 특정 피분석물의 존재 및/또는 농도를 결정하기 위해 이용될 수 있다. 이를 목적으로, 샘플의 라만 방출은 전체 라만 스펙트럼에 걸쳐, 그 일부에 걸쳐 또는 특정 검출 파장에 걸쳐 측정되고, 각 세기 또는 스펙트럼은 각 관심 피분석물의 라만 핑거프린트와 비교된다.
피분석물의 존재 및/또는 농도의 결정의 정확성을 더욱 증가시키기 위하여, 샘플은 UV-범위의 조사광에 의해, 바람직하게는 180nm와 400nm 사이의, 보다 바람직하게는 250nm 내지 300nm, 가장 바람직하게는 280nm 및/또는 295nm의 파장을 갖는 조사광으로 조사된다. 바람직하게는, 샘플은 적어도 두개의 분리된 별개의 파장, 바람직하게는 280nm 및 295nm의 파장의 조사광으로 조사된다. 두개의 조사 파장에 의해 유도되는 두개의 상이한 방출 스펙트럼이 비교될 수 있고, 피분석물의 결정의 효율 및 정확성은 더욱 증가될 수 있다.
샘플내의 조사광의 흡수에 대해 보상하기 위하여, 샘플내의 조사광의 세기는 바람직하게 결정되고, 샘플내의 피분석물의 존재 및/또는 농도의 결정은 조사광이 세기에 대해 보상된다. 바람직하게는, 샘플내의 조사광의 흡수가 측정되고, 조사광의 세기는 측정된 흡수를 기초로 결정되며, 바람직하게는 샘플내의 흡수도는 샘플을 통해 전송되는 조사광을 검출하는 광검출기를 이용하여 측정된다.
다르게는, 샘플의 라만 산란광의 세기가 측정되고, 이는 조사광의 세기를 결정하는데 이용된다. 이러한 라만 산란광의 측정은 물속의 라만 산란광의 세기 피크에서 수행될 수 있다.
샘플내의 흡수광에 대한 보상의 단계는 투석액이 각 환자의 상이한 조건을 기초로 하는 것외에 투석 공정의 효율에 의존하여 상이한 흡수도를 가질 수 있다는 점에 주목한다. 실제, 투석 세션이 시작시, 투석액은 투석 공정의 추후 상태 보다 더 여기광에 대해 높은 흡수도를 갖는 현저하게 높은 비율의 요산, 크레아티닌 및 다른 노폐물을 포함할 수 있다. 샘플내의 각 피분석물의 존재 및/또는 농도를 안전하게 결정하는 위치에 있기 위해서, 각 형광 스펙트럼 및 각 형광 세기가 초래되는 실제 여기 세기가 얼마인지가 명백하도록 샘플의 각각의 흡수도를 결정하는 것이 중요하다.
시간 분해 방식으로 형광광을 검출하는 경우, 양호하게는 조사광이 펄스화되는 경우에 샘플내의 피분석물의 존재 및/또는 농도에 대한 추가 정보가 얻어질 수 있다.
편광광으로, 바람직하게는 좌회전 원편광광 및/또는 우회전 원편광광으로, 샘플을 조사함에 의해 피분석의 다른 형태의 분석이 제시될 수 있다.
상기 방법을 더 개선하기 위하여, 샘플의 형광광은 바람직하게는 적어도 2회 검출되고, 제1 및 제2 검출 사이에서 샘플은 물리적 및/또는 화학적으로 처리되고, 피분석물의 존재 및/또는 농도가 제1과 제2 검출 사이의 차이를 고려하여 결정되며, 샘플은 바람직하게는 가열에 의해, 시약의 첨가 및/또는 제거에 의해 및/또는 화학적 염기 및/또는 염에 산을 첨가 및/또는 제거함에 의해 처리된다.
보다 복잡한 측정을 수행하기 위한 위치에 있기 위해서, 샘플은 피분석물의 존재 및/또는 농도의 결정을 수행하기 위하여 투석액의 흐름으로부터 분리될 수 있다.
대안으로, 피분석물의 존재 및/또는 농도의 결정은 투석액의 흐름에 대해 연속적으로 수행된다.
다른 양호한 경우에, 조사광으로 샘플을 조사하기 이전에, 바람직하게는 한외여과(ultrafiltration), 전기영동(electrophoresis), 크로마토그래피(chromatography), 흡수제의 첨가 및/또는 형광 마커의 첨가에 의해 상기 샘플이 상이한 조각들로 분리되고, 적어도 하나의 샘플 조각이 조사광으로 조사된다.
투석액내의 피분석물을 모니터하는 경우, 특히 알부민의 존재 및/또는 부재를 모니터하는 경우, 인체 알부민이 약 280nm에서 여기되는 경우에 최대 340nm를 갖는 형광광을 방출하는 것을 알 수 있다.
트립토판의 노폐물인 인독실 황산염(indican)이 혈청내에 현저한 농도로 요독 환자에 존재하는 것으로 알려진다. 인독실 황산염은 요독 물질로 알려져 있다. 트림포탄 및 인독실 황산염의 형광 스펙트럼은 진단 측면에서 중요하다. 대안으로, 특정 분자에 바인딩하는 형광 마커가 각 분자이 존재 및/또는 농도를 결정하는데 이용될 수 있다.
사용된 투석액의 조성을 더욱 정확하게 결정하기 위해서, 적어도 두개의 상이한 피분석물의 존재 및/또는 농도가 검출된 광을 기초로 결정될 수 있다.
바람직하게는, 조사광으로 샘플을 조사함에 의해 특정 조사 파장의 여기 이후에, 검출된 광은 N개의 상이한 피분석물의 존재에 대해 분석될 수 있다. 이는 검출된 스펙트럼 f(λ) 즉, 각 방출 파장에서의 세기를 분석함에 의해 수행되며, 이는 N 개의 피분석물의 방출 스펙트럼의 선형 중첩의 형태로 주어질 것으로 간주되며:
Figure pct00001
ci는 i번째 피분석물의 미지 농도이고, si(λ)는 각 방출 파장(λ)의 함수로서의 i번째 피분석물의 기지의 감도이다. 이 수식은 바람직하게는 이하의 N개의 미지수를 갖는 M개의 수식의 이하 시스템의 형태로 상기 수식을 고려하여 M개의 상이한 이산 파장(λj)에서의 스펙트럼을 결정함에 의해 미지의 농도(cj)에 대해 해석된다:
Figure pct00002
이 시스템은 바람직하게는 상기 매트릭스에 삽입되는 경우에 실제 측정되는 스펙트럼으로부터의 최소 제곱 편차를 갖는 중첩 스펙트럼을 제공하는 수식을 상기 수식 시스템에 대한 최적 해법으로서 고려함에 의해 수치적으로 해석된다. 이러한 분석을 이용하여, 검출된 방출광을 분석함에 의해, 특히 검출된 방출광의 각 스펙트럼을 분석함에 의해 투석액의 조성을 결정하는 것이 가능해진다. 특히, 미지의 농도(ci)가 결정되고, 따라서 각 피분석물의 농도(ci)에 대한 사용된 투석액이 조성이 결정될 수 있다.
이 방법은 하나 이상, 즉 P개의 조사 파장(λirr)으로 연장될 수 있으며, P는 1 보다 크고, 각 조사 파장(λirr)에 대해, 개별 방출 스펙트럼 f(λirr, λ)이 각 방출 파장(λ)에서 검출된다. 따라서, 하나의 조사 파장(λirr)에 대한 검출된 스펙트럼 f(λirr, λ)이 다시 N개의 피분석물의 방출 스펙트럼의 선형 중첩의 형태로 제시되는 것으로 간주된다:
Figure pct00003
ci는 i번째 피분석물의 미지의 농도이고, si(λirr, λ)는 각 조사 파장(λirr)에서의 방출 파장(λ)의 함수로서 i번째 피분석물의 기지의 방출 감도이다.
위에서 주어진 선형 수식 시스템에 각 수식을 추가함에 의해, 아래와 같아진다:
Figure pct00004
상기 수식 시스템을 바람직하게는 위에 표시된 것과 동일한 방식으로 해석함에 의해, 농도(ci)에 대한 해법이 결정될 수 있고, 따라서 사용된 투석액내의 각 피분석물의 농도는 결정될 수 있다.
상술한 목적은 환자의 치료를 모니터하기 위한, 바람직하게는 청구항 12의 특징으로 혈액투석, 혈액여과 및/또는 복막투석을 모터터하기 위한 장치를 이용하여 해석된다.
따라서, 환자 치료를 모니터하는 장치로서, 바람직하게는 혈액투석, 혈액여과 및/또는 복막투석을 모니터하기 위한 장치로서, 상기 장치는 치료에 이용되는 투석액의 샘플을 적어도 제1 조사 파장의 조사광으로 조사하는 광원, 적어도 제1 검출 파장의 조사된 샘플에 의해 방출되는 광을 검출하기 위한 검출기 - 상기 검출 파장은 상기 제1 조사 파장과는 상이함 - , 및 상기 검출된 광을 기초로 상기 샘플내의 적어도 하나의 피분석물의 존재 및/또는 농도를 결정하기 위한 제어 및 분석 유닛을 포함한다.
또한, 장치의 양호한 실시예는 독립 장치 청구항 12에 종속하는 청구항에서 주어진다.
본 발명은 첨부된 도면과 결부하여 고려될 때 이하의 상세한 설명을 참조함에 의해 더욱 잘 이해될 수 있다.
도 1은 체외 치료에서의 피분석물을 모니터링하기 위한 장치의 개략도;
도 2는 도 1에 따른 장치의 일부의 개략도;
도 3은 280nm의 조사 파장에서의 여기 이후에 상이한 농도의 인체 알부민의 형광 스펙트럼을 도시하는 개략도;
도 4는 두개의 상이한 조사 파장, 즉 280nm 및 295nm에서의 340nm의 검출된 광 파장에서의 알부빈의 형광 세기를 도시하는 개략도; 및
도 5는 요산의 흡수 스펙트럼을 도시하는 개략도이다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조로 보다 상세히 설명될 것이다. 도면에서, 유사한 구성 요소는 동일한 참조 번호로 표시되고, 중복을 피하기 위하여 그의 반복된 설명은 누락될 수 있다.
도 1은 환자 치료를 위한 시스템, 특히 투석을 위한 장치의 개략도이다. 시스템은 환자의 치료를 모니터링하기 위한 장치를 포함한다.
특히, 도 1은 다공성, 반-침투성 막(3)을 포함하는 투석기를 도시한다. 도 1의 우측에서, 환자의 혈액 순환이 막(3)에 연결되고, 좌측에서, 투석액 순환이 막(3)에 연결된다. 혈액투석의 원리는 공지되어 있고, 반침투성 막(3)을 통과하는 혈액내의 용질의 확산을 포함한다. 확산은 막(3)을 가로지르는 특정 물질의 농도 경사에 의해 유도된다.
환자로부터의 혈액은 투석관(1)을 통해 막(3)으로 이송되고, 막의 일측 상을 따라 통과하여 투석관(2)으로 향하며, 이로부터 혈액은 다시 환자에게 이송된다.
투석액은 투석관(4)을 통해 막(3)으로 이송되고, 투석관(5)을 통해 폐기된다. 도 1로부터, 이 실시예에서, 혈액 순환 및 투석액 순환은 막(3) 상의 대향 유체 스트림을 포함하는 것이 즉각 명백해진다. 방법은 향류(counter current flow)를 활용하여, 신선한 투석액이 다시 환자로 이송될 환자의 혈액과 접촉하게 되어, 환자로부터의 신선한 혈액은 폐기될 투석액과 접촉하게 된다. 이것은 향류가 막을 가로지르는 농도 경사를 최대로 유지하고, 투석의 효율을 증가시키므로, 투석 효율을 증가시키는 표준 방법이다. 그러나, 다른 해법에서, 환자의 치료상의 필요성에 의존하여 혈액 및 투석 용액의 평행 흐름이 또한 이용될 수 있다.
막(3)은 다공성, 반-침투성 막으로, 투과 장치의 경우에 일반적이다. 막(3)의 환자측과 투석액측 사이의 농도 경사로 인하여, 분자는 혈액측으로부터 반-침투성 막(3)을 통해 투석액측으로 확산하고, 그러하여 혈액으로부터 제거된다.
환자의 실제 조건에 의존하여 및 달성되려는 효과에 의존하여, 투석액은 혈액내의 농도와 일치시키는 것이 의도되는 상이한 물질의 농도를 포함하여, 농도 경사는 존재하지 않는다. 예를 들면, 결과적으로 막(3)을 통과하여 확산하지 않는 전해액이 이 경우일 것이다. 그러나, 다른 물질은 신선한 투석액내에 전혀 존재하지 않을 수 있어서, 강한 농도 경사가 유도된다. 이러한 강한 농도 경사가 특히 요산, 크레아틴 및 요독과 같이 오줌(urine)을 통해 일반적으로 제거되는 물질에 대해 소망된다. 혈액내의 잉여수 또한 제거가 의도된다. 그러나, 막(3)의 구멍의 크기에 의존하여, 예를 들면 인체 알부민과 같은 큰 분자의 확산이 또한 발생할 수 있다. 그러나, 이는 바람직하지 않다.
투석관(5)을 통해 방출되는 사용된 투석액의 샘플이 적어도 하나의 피분석물의 존재 및/또는 농도에 대해 셀(6)내에서 분석된다. 이 목적을 위하여, 광원(7)이 존재하고, 이는 여기광으로 셀(6)내에 존재하는 투석액의 샘플을 조사한다. 바람직하게는 광원(7)은 적어도 하나의 제1 파장, 바람직하게는 자외선 영역내의 광의 파장, 즉 180nm와 400nm 사이의 범위의 파장을 방출한다. 도 1에 도시된 특정 실시예에서, 광원(7)은 자외선 범위에 대한 반도체 기반 광원, 특히 280nm 파장의 AlInGaN-다이오드 방출광이다. 그러나, 임의의 다른 적절한 광원이 이용될 수 있다.
셀(6)내에 존재하는 투석액의 샘플이 그 위에 충돌하고 광원(7)으로부터 방출되는 광에 의해 조명된다. 광의 광자(photon)은 투석액내에 존재하는 특정 분자를 여기하여, 형광광의 방출이 샘플내에서 유도될 수 있다. 형광광의 존재, 파장 및 세기가 광원(7)으로부터 방출되는 광의 조명 방향에 수직인 방향의 분광계(9) 형태의 검출기를 이용하여 검출된다. 광원(7)의 조명 방향과 동축인 것을 제외한 임의의 다른 방향이 셀(6)내의 투석액내의 선택된 분자내에서 유도되는 형광광을 검출하는데 이용될 수 있다. 분광계의 동축 배치는 일반적으로 조사광에 의한 강한 왜곡을 초래할 것이나, 조명광으로부터 샘플로부터 방출되는 검출된 광을 분할하기 위하여 필터, 반사 격자 또는 파장 의존형 빔 스플리터를 이용하는 것도 가능하다. 조명광 및 검출된 광의 파장이 서로 상이하므로, 상이한 광빔을 서로로부터 분할하기 위한 많은 장치가 당해 분야에는 공지되어 있다.
방출된 형광광의 세기 및 양호한 실시예에서 일부 또는 전체의 형광 스펙트럼이 분광계(9)를 이용하여 검출된다. 다르게는 단지 선택된 방출 파장만이 중요한 경우, 필터 또는 다른 파장 선택성 장치가 그들의 세기에 대해 분석될 특정 파장을 선택하기 위하여 분광계(9) 대신에 존재할 수 있다.
양호한 실시예에서, 검출 파장이 각 조명 파장과는 상이하므로, 샘플로부터 방출되는 광은 당해 분야에서 공지된 장치를 이용하여 조사 광이 검출기로 진입하는 것을 차단함에 의해 용이하게 검출될 수 있다.
방출되고 검출된 광의 이러한 세기 데이터는 제어 및 분석 유닛(11)과 소통한다. 제어 및 분석 유닛(11)에서, 셀(6)내에 존재하는 샘플내의 적어도 하나의 피분석물의 존재 및/또는 농도가 분광계(9)에 의해 검출되는 검출된 형광광의 세기 및 파장 외에도 조사 파장 및 조사 세기에 대한 정보를 기초로 결정된다. 각각의 형광 분자는 특정 조사 파장에 대한 그 형광광 스펙트럼에 대한 특정 핑거프린트를 갖는다.
이 결정은 상이한 방식으로 수행될 수 있으며, 그 중 하나가 이하에 더 설명된다.
도 1에 도시된 장치에서, 또한, 광원(7)으로부터 방출되는 조사 광 빔과 동축 방식으로 위치되는 광검출기(8)가 존재한다. 광검출기(8)는 개재하는 셀(6)에 대해 광원(7)의 반대측에 위치하며, 결과적으로 셀(6)을 통과한 광원(7)의 조사광을 수용한다. 다시 말하면, 광검출기(8)는 셀(6)을 통과한 광의 광세기를 검출하는 겅이 의도되고, 따라서 부분적으로 흡수되며, 셀(6)내에 존재하는 샘플에 의해 감쇄된다. 광검출기(8)에 의해 수용된 광의 세기는 또한 제어 및 분석 유닛(11)으로 소통된다.
분광계(9)의 칼리브레이션 외에도 광원(7)과 광검출기(8)의 관계의 칼리브레이션을 수행하기 위한 입장에 있기 위해서, 바이패스 밸브(10)가 존재하며, 제어 및 분석 유닛(11)을 이용하여 제어될 수 있다. 바이패스 밸브(10)를 개방함에 의해, 신선한 투석액이 셀(6)에 공급될 수 있어서, 셀(6)내에는 신선한 투석액만이 존재한다. 바이패스 밸브(10)가 다시 닫히자 마다, 투석액은 필터(6)를 통해 순환하고, 셀(6)은 사용된 투석액을 다시 수용한다.
제어 및 분석 유닛(11)은 분광계(9)에 의해 수용된 형광광을 기초로 투석액내의 특정 피분석물, 예를 들면 인체 알부민의 존재 및/또는 농도를 결정할 수 있다. 이는 예를 들면 분광계(9)에 의해 측정된 형광 스펙트럼과 도 1에서 저장체(12)내에 저장될 수 있는 특정 분자의 형광 스펙트럼 - 소위 형광 핑거프린트-을 비교함에 의해 수행될 수 있다. 측정된 형광 스펙트럼과 특정 분자의 핑거프린트를 비교함에 의해, 특정 피분석물의 존재가 결정될 수 있다.
피분석물의 농도를 결정하기 위한 입장에 있기 위해서, 스펙트럼의 실제 세기가 또한 밝혀진다.
양호한 실시예의 본 설명이 형광광을 검출된 광으로서 분석하는 것에 초점을 두고 있더라도, 사용된 투석액내의 적어도 하나의 피분석물의 존재 및/또는 농도의 결정을 위한 라만 산란광의 분석과 같은 여기된 샘플의 광 방출의 다른 형태를 분석하는 것 또한 고려된다. 이러한 결정의 원칙은 형광광의 분석에 대해 상술한 원칙과 비교할 수 있다.
이에 대해, 도 3은 280nm 파장의 광으로 여기되는 상이한 농도의 인체 알부민에 대한 형광 스펙트럼을 도시한다. 인체 알부민의 4개의 상이한 농도 즉, 7mg/l, 23mg/l, 45mg/l 및 98mg/l 이 도 3에서 측정된다. 도 3으로부터 최대 형광 피크가 대략 340nm이나, 세기는 각 농도에 따라 가변한다는 것이 즉각 명백하다.
도 4는 두개의 상이한 여기 파장, 즉 280nm 및 295nm에서의 인체 알부민에 대한 340nm에서의 형광 세기를 도시한다.
특정 분자, 예를 들면 인체 알부민의 존재를 결정하기 위한 보다 정확한 위치에 있고, 또한 셀(6)내에 존재하는 투석액내의 분자의 실제 농도를 결정하기 위한 위치에 있기 위해서, 도 1의 장치에서는 하나 이상의 파장, 예를 들면 2개의 상이한 파장에서 셀(6)내에 존재하는 샘플을 여기하는 것이 고려된다.
투석의 메카니즘을 고려할 때, 반-침투성 막(3)을 따라 통과한 이후의 투석관(5)내의 투석액에 존재할 알부민만이 아니라, 다른 많은 폐기 제품이 투석액내에 존재한다는 점이 명백해진다. 예를 들면 그 중 하나가 요산이다.
그러나, 요산은 도 5에서 개략적으로 도시된 특정 흡수 스펙트럼을 갖는다. 도 5는 "Photoelectric Spectrometry Group, London; Institut fOr Spektrochemie und Angewandte Spektroskopie, Dortmund (1968): DMS UV Atlas of Organic Compounds. 5 Volumes. Weinheim, London: Verlag Chemie; Butterworths"로부터 취해진다.
도 5를 고려할 때, 요산의 일 흡수 피크는 약 280nm로, 이는 도 3에 도시된 인체 알부민의 형광 세기를 측정하는데 이용되는 여기 파장에 대응한다. 따라서, 투석액내의 요산의 농도가 높을수록, 조사광의 흡수도는 높다. 여기 파장이 280nm로 설정되는 경우, 셀(6)내의 투석액의 특정 체적에 실제로 가해지는 세기는 투석액내의 요산의 존재를 이용함에 의해 강하게 감쇄된다. 그러나, 요산은 어떠한 형광광도 방출하지 않는다. 그러나, 광원(7)에 의해 방출되는 광 세기를 기초로 방출된 형광광의 세기를 신뢰성 있게 결정할 수 있는 입장이 되기 위해서, 실제 감쇄가 결정되어야 한다.
도 2는 셀(6)내에 존재하는 샘플내의 여기광의 흡수도를 보상하기 위한 구조를 도시한다. 광원(7)의 세기는 셀(6)내의 광 세기를 측정함에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 그러나, 투석액내의 요산의 농도가 투석 세션 동안 넓게 가변하므로, 이를 위한 보상이 필요하다.
따라서, 여기 체적에서의 광의 세기는 람베르트-비어 법칙(Lambet-Beer law)을 기초로 광이 경유하는 재료내의 광의 흡수도를 다루면서 계산될 수 있다.
Figure pct00005
여기서, I0는 tf에 충돌하는 광의 초기 세기이고, I(x)는 광이 셀(6)을 통해 거리 x 만큼 경유한 이후의 세기이며, 계수 α는 흡수 강도에 대한 측정이다.
따라서, 광이 길이 L의 전체 셀(6)을 통과한 이후에, 세기는 아래와 같다:
Figure pct00006
따라서, 형광광이 방출되는 샘플이 셀로의 광 입구로부터 거리(l)만큼 이격되는 것을 가정하면, 샘플내의 세기는 아래와 같다:
Figure pct00007
광검출기(8)는 세기 I(L), 즉 전체 셀(6)을 통과하여 경유하는 광의 세기를 연속적으로 측정한다. 광원(7)의 초기 세기(I0)가 상수임을 가정하면, 계수(α)는 형광광을 방출하는 샘플내의 광 세기 I(l)가 언제라도 계산될 수 있도록 결정될 수 있다. 따라서, 전체 형광 스펙트럼 또는 형광광이 셀(6)내에 존재하는 투석액내의 흡수에 대해 보상될 수 있다. 다시 말하면, 샘플내의 조사광의 세기 I(l)가 공지이므로 각 피분석물의 농도는 결정될 수 있다.
흡수도의 측정과 다르게 또는 추가하여, 광원(7)에 의해 방출된 광의 여기 세기는 셀(6)내의 샘플에 존재하는 물 분자에 대해 라만 산란을 분석함에 의해 결정될 수 있다. 이 목적을 위하여, 양호하게는 샘플의 라만 스펙트럼이 얻어진다. 다르게는, 각 조사광에 대한 물에 대한 라만 산란된 광 피크의 세기만이 측정될 수 있다면 충분하다. 다시 말하면, 물내의 조사광의 댐핑(damping)을 결정하기 위하여 각 조사광에 대한 물의 라만 피크를 측정하는 것이면 충분하다.
라만 스캐터링의 세기는 샘플내의 물분자의 밀도 및 여기광의 세기에 비례한다. 그러나, 샘플내의 물분자의 밀도는 실질적으로 투석액내에서 상수이다. 따라서, 형광광을 또한 방출하는 샘플의 라만 스펙트럼을 취득함에 의해, 샘플내에 존재하는 여기 세기를 결정하는 것이 가능해진다. 라만 스펙트럼은 또한 분광계(9)를 이용하여 얻어질 수 있다.
이용된 분광계(9)는 시장에서 용이하게 구할 수 있는 종래의 분광계일 수 있다. 그러한 분광계는 일반적으로 입사광에 포커싱하기 위한 입력 렌즈, 회절 격자 및 광을 검출하기 위한 (라인) CCD-카메라를 포함한다.
그러나, 실제 투석액내의 형광 스펙트럼은 단일 형광 분자에 의해 방출될 뿐만 아니라, 또한 일반적으로는 중첩되는 적어도 두개의 스펙트럼을 포함한다. 적어도 알부민의 분자 및 인독실 황산염(induxyl sulfate)이 여기서 고려되어야 한다.
환자의 치료의 신뢰할 만한 모니터링을 목적으로, 사용된 투석액내의 하나 이상의 피분석물의 존재 및/또는 농도에 대해 아는 것이 바람직하다. 예를 들면, 의사는 인체 알부민 및/또는 인독실 황산염이 사용된 투석액내에 존재하는지 여부에 관심을 가지며, 이러한 피분석물이 존재한다면, 의사는 그의 농도를 알려고 할 것이다.
아래의 분석에서, 특정 조사 파장에서의 여기 이후 샘플로부터 방출된 형광 스펙트럼이 분광계(9)를 이용하여 실제 측정되는 것으로 가정한다. 형광 스펙트럼은 f(λ)으로 나타내고, N개의 단일 형광 물질(fluorophores)의 상이한 형광 스펙트럼의 선형 중첩으로 표시되는 것으로 고려된다:
Figure pct00008
이 수식에서, ci는 i번째 형광물질의 농도이고, si(λ)는 각 방출 파장(λ)의 함수인 i번째 형광 물질의 각 형광 감도이다. 스펙트럼이 M개의 상이한 파장(λj)에서 기록되는 경우, 상술한 수식은 N개의 미지수를 갖는 M개의 수식의 시스템으로서 주어질 수 있다:
Figure pct00009
따라서, 미지의 농도(ci)는 기지의 매트릭스 요소(si(λj))를 고려하여 측정된 스펙트럼 세기(f(λj))로부터 계산될 수 있다. 매트릭스 요소(si(λj))는 각 피분석물의 "형광 핑거프린트(fluorescence fingerprint)"를 나타내는 것으로 간주될 수 있다.
상기 수식의 시스템은 특히 수치적으로 해석될 수 있다. 예를 들면, 상기 수식이 시스템에 대한 최적 해법은 상기 매트릭스에 삽입되는 경우에 실제 측정된 스펙트럼으로부터의 최소 제곱 편차를 갖는 (이론적) 중첩 스펙트럼을 제공하는 것이 고려된다. 이 분석을 이용하여, 검출된 형광광을 분석함에 의해, 특히 검출된 형광광의 각 스펙트럼을 분석함에 의해 투석액의 조성을 결정하는 것이 가능해진다. 특히, 미지의 농도(Ci)가 결정되고, 따라서 각 피분석물의 농도(ci)에 대한 사용된 투석액의 조성이 결정될 수 있다.
대안적으로, 하나 이상의 조사 파장이 조사광에서 사용된다. 특히, P개의 상이한 조사 파장(λirr)이, 예를 들면, 상이한 조사광 다이오드를 제공함에 의해, 이 방법에서 이용된다. 각 조사 파장(λirr)에 대해, 세기 f(λirr, λ)가 각 방출 파장 λ에 대해 기록된다. 그러므로, 하나의 조사 파장에 대한 검출된 스펙트럼 f(λirr, λ)이 다시 N 피분석물의 형광 스펙트럼의 선형 중첩의 형태로 제시되는 것으로 간주된다:
Figure pct00010
ci는 i번째 피분석물의 미지의 농도이고, si(λirr, λ)는 각 조사 파장(λirr)에서의 형광 파장의 함수로서 i번째 피분석물의 기지의 형광 감도이다.
위에서 주어진 선형 수식 시스템에 각 수식을 추가함에 의해, 아래와 같아진다:
Figure pct00011
상기 수식 시스템을 바람직하게는 위에 표시된 것과 동일한 방식으로 해석함에 의해, 농도(ci)에 대한 해법이 결정될 수 있고, 따라서 사용된 투석액내의 각 피분석물의 농도는 결정될 수 있다.
다른 양호한 실시예에서, 형광 스펙트럼은 시간 분해 방식으로 스펙트럼(9)을 이용함에 의해 측정된다. 이를 완수하기 위하여, 광원(7)으로부터 방출된 여기광은 바람직하게는 비-연속 방식으로 예를 들면 펄스 방식으로 제공된다. 예를 들면, 펄스 레이저가 샘플을 프로빙(probing)하는데 이용될 수 있다. 시간 분해 형광 스펙트럼을 제공함에 의해, 특정 피분석물의 존재 및/또는 농도에 대한 정보가 샘플로부터 추출될 수 있다.
투석액내의 수개의 형광물질을 분리하기 위하여, 전술한 것처럼 형광 스펙트럼의 수치적 해석 외에도, 샘플을 상이한 부분들로 분리하는 기술을 이용하는 것이 가능하다. 이 분할은 예를 들면 인독실 황산염과 같은 낮은 질량 물질로부터의 높은 질량수로 인해 분리될 수 있는 단백질의 한외여과에 의해 수행될 수 있다. 여과를 달성하기 위하여, 분석될 투석 용액은 적절한 공극도를 갖는 필터를 통해 피드된다. 여과 및/또는 농축은 적어도 제1 파장의 광으로 조사함에 의해 및 각 부분에 의해 방출되는 형광광을 검출함에 의해 분석될 수 있다.
샘플내의 투석액의 분석을 위하여, 투석 장치의 개별 브랜치에서 분석하거나 또는 처리되는 별개 볼륨에 저장하고 측정 셀(6)을 통해 다시 피딩하는 것이 고려된다.
도 6은 사용된 투석액의 주 흐름으로부터 분리된 사용된 투석액에 대한 분석을 수행하기 위해 배치된 장치의 개략적 레이아웃을 도시한다. 이를 목적으로, 사용된 투석액의 큰 부분이 통과하는 바이패스 투석관(13)이 도시된다. 따라서, 막(3)을 통과한 이후에 사용된 투석액의 흐름의 일부만이 셀(6)을 통과해서 흐른다.
바람직하게는, 밸브(14)는 셀(6) 이전에 존재하여, 샘플은 사용된 피분석물의 일정 흐름으로부터 분리될 수 있다. 분리된 흐름은 충분히 장시간 동안 분석될 수 있어서, 동일한 샘플에 대한 시간 분해 해석이 다시 방출되기 이전에 수행될 수 있다. 밸브(14)를 이용함에 의해, 밸브(14)가 항상 개방된 경우에 셀(6)내의 일정 흐름 모드와 일부 사용된 투석액을 셀(6) 내로 흐르도록 하기 위해서만 개방되고 각 샘플이 셀(6)내에서 분석되는 동안에는 밸브를 닫는 개별 샘플 모드 사이에서 스위칭하는 것이 가능하다.
샘플의 상이한 부분의 분리는 또한 특정 흡수제를 이용함에 의한 또는 형광 활성 마커를 이용하여 특정 물질 또는 분자를 마킹함에 의한 전기 영동, 크로마토그래피, 필터링 캐스케이드를 이용함에 의해 셀(6)내에 또는 이전에 달성될 수 있다. 셀(6)내에서 분석되기 이전에 샘플에 대한 각 처리를 수행하기 위한 각 장치가 도면 번호(15)로 개략적으로 도시된다.
다른 양호한 실시예에서, 샘플이 물리적으로 및/또는 화학적으로 처리된 이후에 제2 측정이 수행되는 식으로 샘플은 적어도 2회 측정될 수 있다. 실제 처리는 가열에 의해, 산, 화학적 염기 또는 염과 같은 시약의 첨가 및/또는 제거에 의해 또는 다른 적절한 처리에 의해 수행될 수 있다. 특정 피분석물의 존재 및/또는 농도는 다음으로 적어도 2회의 측정 즉, 처리 이전의 측정과 처리 이후의 측정 사이의 차이를 고려하여 결정된다. 그러한 두 형광 스펙트럼과 하나의 형광 스펙트럼의 차이의 조합이 투석액내의 각각의 피분석물 - 상이한 피분석물의 구성 - 에 대한 추가 정보를 제공할 수 있다.
샘플을 처리하기 위한 각 장치는 도 6에 개략적으로 도시되는데, 참조 번호 16은 샘플에 화학 약품을 첨가하기 위한 투여 장치일 수 있으며, 참조 번호 17은 히터와 같은 물리적 처리를 위한 장치이다.
광원(7)에 대해, 양호한 실시예에서, 투석액을 여기하기 위한 편광광, 특히 좌회전(left-handed) 원편광광 및/또는 우회전 원편광광을 이용하는 것이 또한 고려된다.

Claims (16)

  1. 환자 치료를 모니터하기 위한, 바람직하게는 혈액투석, 혈액투석여과 및/또는 복막 투석을 모니터하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
    - 적어도 제1 조사 파장의 조사광으로 치료에 이용되는 투석액의 샘플을 조사하는 단계;
    - 적어도 제1 검출 파장에서 조사된 상기 샘플에 의해 방출되는 광을 검출하는 단계 - 상기 검출 파장은 상기 제1 조사 파장과는 상이함 - ; 및
    - 검출된 광을 기초로 상기 샘플내의 적어도 하나의 피분석물의 존재 및/또는 농도를 결정하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 검출된 광은 형광광을 포함하며, 상기 샘플내의 적어도 하나의 피분석물의 존재 및/또는 농도는 검출된 형광광을 기초로 결정되는, 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 샘플내의 피분석물의 존재 및/또는 농도는 적어도 상기 제1 검출 파장 및 제2 검출 파장의 검출된 광을 기초로 결정되며, 상기 제1 및 제2 검출 파장은 서로 상이하며, 및/또는
    상기 샘플내의 상기 피분석물의 존재 및/또는 농도는 상기 샘플의 검출된 광의 스펙트럼을 기초로 결정되는, 방법.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조사광은 UV-광이고, 바람직하게는 180nm와 400nm 사이의 파장을 갖는 광, 보다 바람직하게는 250nm와 300nm 사이의 파장을 갖는 광, 가장 바람직하게는 280nm 및/또는 295nm의 파장을 갖는 광이며, 및/또는
    상기 샘플은 적어도 두개의 분리된 별개의 파장, 바람직하게는 280nm 및 295nm의 파장의 조사광으로 조사되는, 방법.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플내의 상기 조사광의 세기가 결정되고, 상기 샘플내의 피분석물의 존재 및/또는 농도의 결정은 상기 조사광의 세기에 대해 보상되며,
    바람직하게는 상기 샘플내의 상기 조사광의 흡수도가 측정되고, 측정된 흡수도를 기초로 상기 조사광의 세기가 결정되며, 바람직하게는 상기 샘플내의 흡수도가 상기 샘플을 통해 전송되는 상기 조사광을 검출하는 광검출기를 이용하여 측정되고 및/또는 상기 샘플의 라만 산란광이 얻어지고, 얻어진 라만 산란광을 기초로 상기 샘플내의 상기 조사광의 세기가 결정되고, 및/또는 바람직하게는 상기 샘플의 라만 스펙트럼 및/또는 물에서의 상기 라만 산란광의 라만 피크 세기가 얻어지는, 방법.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출된 광은 시분해 방식으로 검출되고, 바람직하게는 조사광이 펄스화되는, 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 편광된 조사광으로 조사되고, 바람직하게는 좌회전(left-handed) 원편광(circularly polarized) 조사광 및/또는 우회전(right-handed) 원편광 조사광으로 조사되는, 방법.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플에 의해 방출되는 광은 적어도 2회 검출되고, 제1과 제2 검출 사이에 상기 샘플이 물리적으로 및/또는 화학적으로 처리되고, 상기 피분석물의 존재 및/또는 농도는 상기 제1과 제2 검출 사이의 차이를 고려하여 결정되며, 상기 샘플은 바람직하게는 가열에 의해, 시약의 첨가 및/또는 제거에 의해 및/또는 화학적 염기 및/또는 염에 산을 첨가 및/또는 제거함에 의해 처리되는, 방법.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 상기 피분석물의 존재 및/또는 농도의 결정을 수행하기 위하여 투석액의 흐름으로부터 분리되거나, 또는
    상기 피분석물의 존재 및/또는 농도의 결정이 투석액의 흐름에 대해 연속적으로 수행되는, 방법.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플을 상기 조사광으로 조사하기 전에, 바람직하게는 한외여과(ultrafiltration), 전기영동(electrophoresis), 크로마토그래피(chromatography), 흡수제의 첨가 및/또는 형광 마커의 첨가에 의해 상기 샘플이 상이한 조각들로 분리되고, 적어도 하나의 샘플 조각이 조사광으로 조사되는, 방법.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 피분석물의 존재 및/또는 농도가 검출된 광을 기초로 결정되며,
    바람직하게는 특정 조사 파장에서의 여기 이후에, 검출된 광은 N개의 피분석물의 스펙트럼의 선형 중첩의 형태로 주어질 검출된 광 f(λ)을 분석함에 의해 적어도 N개의 상이한 피분석물의 존재에 대해 분석되고:
    Figure pct00012

    ci는 i번째 피분석물의 미지 농도이고, si(λ)는 각 방출 파장(λ)의 함수로서의 i번째 피분석물의 기지의 감도이며, 여기서 이 수식은 바람직하게는 상기 수식을 N개의 미지수를 갖는 M개의 수식의 이하의 시스템의 형태로 고려하여, M개의 상이한 파장(λj)에서의 스펙트럼을 결정함에 의해 미지의 농도(ci)에 대해 해석될 수 있고:
    Figure pct00013

    바람직하게는 상기 매트릭스에 삽입되는 경우에 실제 측정되는 스펙트럼으로부터의 최소 제곱 편차를 갖는 중첩 스펙트럼을 제공하는 수식을 상기 수식의 시스템에 대한 최적 해법으로서 고려함에 의해 수치적으로 해석하는, 방법.
  12. 환자 치료를 모니터하기 위한 장치로서, 바람직하게는 혈액투석, 혈액여과 및/또는 복막투석을 모니터하기 위한 장치로서,
    - 치료에 이용되는 투석액의 샘플을 적어도 제1 조사 파장의 조사광으로 조사하는 광원(7);
    - 적어도 제1 검출 파장에서 조사된 샘플에 의해 방출되는 광을 검출하기 위한 검출기(9) - 상기 검출 파장은 상기 제1 조사 파장과는 상이함 - ; 및
    - 검출된 광을 기초로 상기 샘플내의 적어도 하나의 피분석물의 존재 및/또는 농도를 결정하기 위한 제어 및 분석 유닛(11)
    을 포함하는, 장치.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 광원은 UV 범위내의 조사광을 방출하고, 바람직하게는 조사광은 180nm와 400nm 사이이고, 보다 바람직하게는 250nm와 300nm 사이이고, 가장 바람직하게는 280nm 및/또는 295nm인 파장을 가지며, 상기 광원은 바람직하게는 AlInGaN 다이오드이고, 및/또는
    상기 광원은 적어도 2개의 분리된, 개별 파장, 바람직하게는 280nm 및 295nm인 조명광을 제공하도록 설정되는, 장치.
  14. 청구항 12 또는 청구항 13에 있어서, 상기 샘플내의 조사광의 세기를 결정하기 위한 수단이 제공되며, 상기 수단은 바람직하게는 투석액의 샘플내의 조사광의 흡수도를 결정하기 위한 광검출기(8) 및/또는 라만 스펙트럼 및/또는 적어도 특정 파장에서의 라만 산란광의 세기를 얻기 위한 수단을 포함하는, 장치.
  15. 청구항 12 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서, 샘플을 물리적 및/또는 화학적으로 처리하기 위한, 바람직하게는 가열에 의해, 시약의 첨가 및/또는 제거에 의해 및/또는 화학적 염기 및/또는 염에 산을 첨가 및/또는 제거함에 의해 샘플을 처리하기 위한 수단(16, 17)이 존재하며, 및/또는
    바람직하게는 한외여과, 전기영동 및/또는 크로마토그래피 장비 및/또는 흡수제 및/또는 형광 마커를 첨가하기 위한 수단인 상기 샘플을 상이한 부분으로 분할하기 위한 수단이 제공되는, 장치.
  16. 청구항 12 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 및 분석 유닛(11)은 상기 검출된 광을 기초로 적어도 2개의 상이한 피분석물의 존재 및/또는 농도를 결정하도록 배치되고,
    바람직하게는 상기 제어 및 분석 유닛(11)은 특정 조사 파장에서의 여기 이후에 상기 검출된 광을 N개의 피분석물의 스펙트럼의 선형 중첩의 형태로 주어지는 것으로 간주되는 검출된 광 f(λ)을 분석함에 의해 적어도 N개의 상이한 피분석물의 존재에 대해 분석하도록 배치되며:
    Figure pct00014

    ci는 i번째 피분석물의 미지 농도이고, si(λ)는 각 방출 파장(λ)의 함수로서의 i번째 피분석물의 기지의 감도이며, 여기서 상기 제어 및 분석 유닛(11)은 바람직하게는 M개의 상이한 파장(λj)에서의 스펙트럼을 결정하여, 상기 수식을 N개의 미지수를 갖는 M개의 수식의 이하 시스템의 형태로 고려하여, 미지의 농도(ci)에 대해 이 수식을 해석하도록 배치되며:
    Figure pct00015

    바람직하게는 상기 매트릭스에 삽입되는 경우에 실제 측정되는 스펙트럼으로부터의 최소 제곱 편차를 갖는 중첩 스펙트럼을 제공하는 수식을 상기 수식의 시스템에 대한 최적 해법으로서 고려함에 의해 수치적으로 해석하는, 방법.
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