WO2020262534A1

WO2020262534A1 - 濃度算出装置及び血液処理システム

Info

Publication number: WO2020262534A1
Application number: PCT/JP2020/025023
Authority: WO
Inventors: 浩治下出; 範行細矢; 弘祐小林; 謙一小久保; こず恵小林
Original assignee: 旭化成メディカル株式会社; 学校法人北里研究所
Priority date: 2019-06-26
Filing date: 2020-06-25
Publication date: 2020-12-30
Also published as: EP3992617A1; CN113994193A; JPWO2020262534A1; EP3992617A4; JP7015969B2

Abstract

本発明の濃度算出装置は、透析排液に励起光を照射する照射部と、透析排液から発生する蛍光を検出する検出部と、検出部が検出した蛍光のスペクトルを予め定められた複数のグループのうちのいずれかに分類する分類部と、複数のグループの各々に対応して予め設けられた複数の検量モデルのうち、分類部が分類した蛍光スペクトルのグループに対応する検量モデルと、検出部が検出した蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度に基づいて、透析排液に含まれるアルブミンの濃度を算出する濃度算出部と、を備える。

Description

濃度算出装置及び血液処理システム

　本出願は、２０１９年６月２６日に出願された日本特許出願番号２０１９－１１８６２２及び、２０１９年６月２６日に出願された日本特許出願番号２０１９－１１８６２４に基づくもので、ここにその記載内容を援用する。

　本発明は、濃度算出装置及び血液処理システムに関する。

　腎不全患者の治療法である血液透析、および血液透析濾過は、現在広く普及している治療法である。この治療法では、ダイアライザ（フィルタ）に流入した血液から、老廃物が透析膜を介して、同じくダイアライザに流入した新鮮な透析液に拡散および濾過により排出される。

　腎不全患者の中には、掻痒症、イライラ感、骨関節痛などの諸症状を訴えるケースが少なくない。そのような症状を改善するために、指標物質としてのα1-ミクログロブリン（MG）の積極的な除去が行われている。しかし、α1-MGの積極的な除去により、生体に必要なアルブミンも、α1-MGとの大きさが近いため、透析排液中に漏出することが避けられない。週３回透析治療を行うのに対して、アルブミンを管理する方法は、患者の血清アルブミン濃度を月１～２回測定して、アルブミンレベルを把握するのが現状の一般的な方法である。

　上記のような状況から、透析排液中のアルブミンの濃度を実時間で把握する手段が透析治療の現場で求められている。

　透析排液中のアルブミンなどの対象物質の濃度を測定する方法として、特許文献１、２では、紫外線を照射して、蛍光強度から、物質濃度を測定する方法が開示されている。

　特許文献３には、透析排液中の対象物質濃度を算出する方法として、紫外線を照射して、蛍光強度から、夾雑物（インドキシル硫酸など）の影響を除外して、対象物質濃度を算出する方法が開示されている。

　また、対象物質濃度を算出する方法として、特許文献４には、直線偏光された光を照射し、放出される蛍光の第一偏光面における強度の検出を行ない、第一偏光面とは異なる第二偏光面における強度の検出を行ない、これらの蛍光の異方性を特定し、異方性と強度の双方に基づいて、一方の濃度を算出する方法が開示されている。

　さらに、アルブミン濃度を算出する方法として、特許文献５には、透析排液の吸光度を測定後、アルブミン分離部であるフィルタで分離して、さらに吸光度を測定して、フィルタ通過前後の吸光度の変化から、アルブミン濃度を算出する方法が開示されている。

欧州特許第２５７９９１０号明細書欧州特許第２５７９９１１号明細書特表２０１４－５１８５１７号公報特表２０１５－５２１４９２号公報特開２０１５－１４６８３７号公報

　しかしながら、特許文献１、２に開示された方法では、様々な夾雑物質が存在する透析排液中では、蛍光物質間の蛍光強度に加法性が成立しにくいこと、蛍光共鳴エネルギ移動現象、および、対象物質の蛍光を吸収する物質が存在することから、蛍光強度と対象物質濃度間の相関関係が高いとはいえず、特許文献１、２の励起波長２８０ｎｍでは、精度の高い物質濃度を測定することができない。

　特許文献３に開示された方法では、アルブミンの場合、アルブミンの蛍光はトリプトファン残基によるものであり、透析排液中にはアミノ酸単体としてのトリプトファンも存在する。励起波長２８０ｎｍ、および２９５ｎｍにおけるアルブミンとトリプトファンの蛍光は酷似しており、特許文献３の方法では線形重ね合わせが成立せず、分離できない。このため、精度の高いアルブミン濃度を算出することができない。

　特許文献４に開示された蛍光偏光法は、蛍光物質の分子量により異方性が異なるため、それらの蛍光を検知するには回転部を設けるなど、装置が煩雑となり、かつ高価になりやすい。また、蛍光物質のタンパク質は、トリプトファン残基、チロシン残基、フェニルアラニン残基のいずれか一つ以上を有していることが多く、透析排液中に含まれる低分子量タンパク質同士では分子量も近く、励起波長、蛍光波長も近いため、異方性だけでは分類することが困難である。

　さらに、特許文献５に開示された方法では、アルブミン分離部にフィルタを使用しなければならず、フィルタの交換頻度、フィルタの価格の課題に加えて、フィルタの流量・濾過流量のより正確な制御の必要性や装置の煩雑化などで、実用化の面で不都合な面が多いことを否定できない。

　本発明はかかる点に鑑みてなされたものであり、装置を煩雑化することなく、アルブミンなどの物質の濃度を高い精度で算出することができる濃度算出装置及び血液処理システムを提供することをその目的の一つとする。

　本発明者らは、鋭意検討した結果、濃度算出のための検量モデルに影響を与える所定の要素を予め定められた複数のグループのうちのいずれかに分類し、その分類した所定の要素のグループに対応する検量モデルを用いて物質の濃度を算出することにより、上記問題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明は以下の態様を含む。
（１）濃度算出対象物に励起光を照射する照射部と、前記濃度算出対象物から発生する蛍光を検出する検出部と、濃度算出に影響を与える所定の要素を予め定められた複数のグループのうちのいずれかに分類する分類部と、前記複数のグループの各々に対応して予め設けられた複数の検量モデルのうち、前記分類部が分類した前記所定の要素のグループに対応する検量モデルと、前記検出部が検出した前記蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度に基づいて、前記濃度算出対象物に含まれる物質の濃度を算出する濃度算出部と、を備えた、濃度算出装置。
（２）前記要素は、前記検出部が検出した前記蛍光のスペクトルである、（１）に記載の濃度算出装置。
（３）前記複数のグループは、前記蛍光のスペクトルを主成分分析して得られる特徴量に基づいて分けられている、（２）に記載の濃度算出装置。
（４）前記濃度算出対象物は、透析治療で排出される透析排液である、（１）～（３）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（５）前記濃度算出対象物は、透析治療で排出される透析排液であり、前記要素は、前記蛍光のスペクトル、透析治療を開始してからの経過時間、透析治療の対象となる患者、患者に対する治療方法、透析治療に使用される透析器のフィルタの種類、前記検出部が検出する蛍光の強度、蛍光のスペクトルの所定の波長範囲における最大値、又は前記検出部の検出のための設定パラメータのうちの１つ以上のいずれかである、（１）に記載の濃度算出装置。
（６）前記物質は、透析排液中のアルブミンである、（４）又は（５）に記載の濃度算出装置。
（７）透析治療の前半のいずれかの時間帯で許容される物質濃度の％誤差Ａが透析治療の後半のいずれかの時間帯で許容される計測濃度の％誤差Ｂの関係がA≦Bであるよう、濃度算出に関わるパラメータ値が設定されている、（４）～（６）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（８）透析排液中の物質濃度の実時間t_nの、一つ前の時間t_n-1の物質濃度の算出点までの最低3点以上を用いて（１）式で表される推定物質濃度の近似曲線を求め、（１）式による推定物質濃度C（t_n）から、（２）式で定義される推定差E（t_n）を、（３）式で表される実時間t_n-1までの推定差E（t_n-1）の二乗平均平方根RMSD（t_n-1）で除した式（４）で表される推定差分率EF（t_n）が、
　t＜透析時間60分では、-1.0≦EF（t_n）≦1.0、
　透析時間60分≦t＜透析時間120分では、-1.2≦EF（t_n）≦1.2
　透析時間120分≦tでは、-1.5≦EF（t_n）≦1.5
を満たす場合に、実時間t_nで算出された物質濃度を採用する、
　　　C(t)　＝　A×t^(-B)　　・・・（１）
　　　E(t_n)　＝（実時間t_nの算出された濃度）－　C(t_n) 　・・・（２）
　　　RMSD(t_n-1)　＝｛[Σ(E(t_i)^2)]/(n-1)｝^0.5　・・・（３）
　　　EF (t_n) 　＝E(t_n)／ RMSD(t_n-1)　・・・（４）
C：透析排液中の推定物質濃度[mg/dL]、A：定数、t：時間[min]、B：定数、E：推定差、添え字i：算出された濃度のi番目、添え字n：算出された濃度のn番目、
　（４）～（７）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（９）前記複数のグループ毎に、蛍光スペクトルに対し多変量解析を実施することで前記複数の検量モデルを作成する検量モデル作成部を、さらに備えた、（１）～（８）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（１０）前記多変量解析は、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰分析、主成分回帰分析、重回帰分析、サポートベクターマシーン回帰分析、又は機械学習解析のいずれかである、（９）に記載の濃度算出装置。
（１１）複数の時刻において前記濃度算出部により算出された複数の物質濃度を記憶する記憶部を、さらに備えた、（１）～（１０）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（１２）前記記憶部に記憶された複数の時刻に対応する各物質濃度と濃度算出対象物の流量との積の時間の積分値を算出する積分値算出部を、さらに備えた、（１１）に記載の濃度算出装置。
（１３）前記記憶部に記憶された複数の時刻に対応する各物質濃度の時間に対する変化率（dC/dt、C：物質濃度、t：時間）を算出する変化率算出部を、さらに備えた、（１１）又は（１２）のいずれかに記載の濃度算出装置。
（１４）前記記憶部に記憶された複数の時刻に対応する各物質濃度と予め定められた値との差を算出する差算出部を、さらに備えた、（１１）～（１３）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（１５）前記記憶部に記憶された複数の時刻に対応する各物質濃度に基づいて、物質濃度の経時的な式を算出し、当該経時的な式に基づいて、濃度算出対象物に含まれる物質の総量の推定値を算出する推定値算出部を、さらに備えた、（１１）～（１４）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（１６）前記濃度算出部により算出された物質濃度に関する情報を表示する表示部を、さらに備えた、（１）～（１５）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（１７）前記励起光が照射される濃度算出対象物は、流量が１０ｍＬ／ｍｉｎ以上１０００ｍＬ／ｍｉｎ以下の連続流である、（１）～（１６）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（１８）（１）～（１７）のいずれか一項に記載の濃度算出装置を備えた、血液処理システム。
（１９）　アルブミンを含む照射対象物に励起光を照射する照射部と、前記照射対象物から発生する蛍光を検出する検出部と、前記検出部が検出した前記蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度と予め設けられた検量モデルとに基づいて、前記照射対象物に含まれるアルブミンの濃度を算出する濃度算出部と、を備え、前記励起光は、アルブミンのサブピークとなる蛍光を励起する３００ｎｍ以上４００ｎｍ以下の間の波長の光を含む、濃度算出装置。
（２０）前記励起光は、３１０ｎｍ以上３８０ｎｍ以下の間の波長の光を含む、（１９）に記載の濃度算出装置。
（２１）前記蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲は、前記励起光の波長下限に１０ｎｍを加算した波長から、前記励起光の波長上限に４５０ｎｍを加算した波長までの範囲を含む、（１９）又は（２０）に記載の濃度算出装置。
（２２）前記蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲は、前記励起光の波長下限に１０ｎｍを加算した波長から、前記励起光の波長上限に４００ｎｍを加算した波長までの範囲を含む、（１９）又は（２０）に記載の濃度算出装置。
（２３）多変量解析を実施することで前記検量モデルを作成する検量モデル作成部を、さらに備えた、（１９）～（２２）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（２４）前記多変量解析は、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰分析、主成分回帰分析、重回帰分析、サポートベクターマシーン回帰分析、又は機械学習解析のいずれかである、（２３）に記載の濃度算出装置。
（２５）前記アルブミンの濃度は、次式により算出される、
　　　C＝a₁×I₁＋a₂×I₂＋・・・＋a_n×I_n＋K
C：アルブミンの算出濃度、a_n：係数、I_n：蛍光強度、K：定数、添え字n：蛍光のスペクトルを取得した各波長を短い方から番号付けした自然数、
　（１９）～（２４）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（２６）前記照射対象物は、透析治療で排出される透析排液である、（１９）～（２５）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（２７）透析治療中に前記濃度算出部により算出された複数のアルブミンの濃度を記憶する記憶部を、さらに備えた、（２６）に記載の濃度算出装置。
（２８）前記記憶部に記憶されたアルブミンの濃度と透析排液流量との積の透析治療開始以来の積分値を算出する積分値算出部を、さらに備えた、（２７）に記載の濃度算出装置。
（２９）前記記憶部に記憶されたアルブミンの濃度の時間に対する変化率(dC/dt、C：アルブミン濃度、t：時間)を算出する変化率算出部を、さらに備えた、（２７）又は（２８）に記載の濃度算出装置。
（３０）前記記憶部に記憶されたアルブミンの濃度と予め定められた値との差を算出する差算出部を、さらに備えた、（２７）～（２９）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（３１）前記記憶部に記憶されたアルブミンの濃度に基づいて、透析治療開始以降のアルブミン濃度の経時的な式を算出し、当該経時的な式に基づいて、透析治療開始から透析治療終了までの透析排液のアルブミンの総量の推定値を算出する推定値算出部を、さらに備えた、（２７）～（３０）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（３２）前記濃度算出部により算出されたアルブミンの濃度に関する情報を表示する表示部を、さらに備えた、（２６）～（３１）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（３３）透析治療の前半のいずれかの時間帯で許容されるアルブミン濃度の％誤差Ａが透析治療の後半のいずれかの時間帯で許容される計測濃度の％誤差Ｂの関係がA≦Bであるよう、濃度算出に関わるパラメータ値が設定されている、（２６）～（３２）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（３４）透析排液中のアルブミン濃度の実時間t_nの、一つ前の時間t_n-1のアルブミン濃度の算出点までの最低3点以上を用いて（１）式で表される推定アルブミン濃度の近似曲線を求め、（１）式による推定アルブミン濃度C（t_n）から、（２）式で定義される推定差E（t_n）を、（３）式で表される実時間t_n-1までの推定差E（t_n-1）の二乗平均平方根RMSD（t_n-1）で除した式（４）で表される推定差分率EF（t_n）が、
　t＜透析時間60分では、-1.0≦EF（t_n）≦1.0、
　透析時間60分≦t＜透析時間120分では、-1.2≦EF（t_n）≦1.2
　透析時間120分≦tでは、-1.5≦EF（t_n）≦1.5
を満たす場合に、実時間t_nで算出されたアルブミン濃度を採用する、
　　　C(t)　＝　A×t^(-B)　　・・・（１）
　　　E(t_n)　＝（実時間t_nの算出された濃度）－　C(t_n) 　・・・（２）
　　　RMSD(t_n-1)　＝｛[Σ(E(t_i)^2)]/(n-1)｝^0.5　・・・（３）
　　　EF (t_n) 　＝E(t_n)／ RMSD(t_n-1)　・・・（４）
C：透析排液中の推定アルブミン濃度[mg/dL]、A：定数、t：時間[min]、B：定数、E：推定差、添え字i：算出された濃度のi番目、添え字n：算出された濃度のn番目、
　（２６）～（３３）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（３５）前記励起光が照射される透析排液は、流量が１０ｍＬ／ｍｉｎ以上１０００ｍＬ／ｍｉｎ以下の連続流である、（２６）～（３４）のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
（３６）（１９）～（３５）のいずれか一項に記載の濃度算出装置を備えた、血液処理システム。

　本発明によれば、装置を煩雑化することなく、精度の高い物質濃度を算出することができる濃度算出装置及び血液処理システムを提供することができる。

第１の実施の形態における透析システムの構成の一例を示す説明図である。光学モニタの構成の一例を示す説明図である。アルブミンの蛍光特性がサブピークを示す励起波長を示す図である。複数のグループの分類を説明するためのグラフである。濃度算出装置のブロック図である。数値計算部のブロック図である。アルブミンの漏出量の積分値を説明するためのグラフである。アルブミンの濃度の時間に対する変化率（dC/dt）を説明するためのグラフである。アルブミンの濃度と予め定められた値との差を説明するためのグラフである。アルブミンの漏出量の推定曲線を説明するためのグラフである。蛍光スペクトルの波長を示す図である。アルブミンの算出濃度の誤差を説明するためのグラフである。一般的な透析排液のアルブミンの濃度の変化を示すグラフである。蛍光スペクトルを示す図である。アルブミンの算出濃度と実測濃度を示すグラフである。蛍光スペクトルを主成分分析した結果を示すグラフである。第２の実施の形態における透析システムの構成の一例を示す説明図である。光学モニタの構成の一例を示す説明図である。アルブミンの蛍光特性がサブピークを示す励起波長を示す図である。濃度算出装置のブロック図である。数値計算部のブロック図である。アルブミンの漏出量の積分値を説明するためのグラフである。アルブミンの濃度の時間に対する変化率（dC/dt）を説明するためのグラフである。アルブミンの濃度と予め定められた値との差を説明するためのグラフである。アルブミンの漏出量の推定曲線を説明するためのグラフである。蛍光スペクトルの波長を示す図である。蛍光波長範囲と相関係数と二乗平均平方根誤差を示す表である。アルブミンの算出濃度の誤差を説明するためのグラフである。一般的な透析排液のアルブミンの濃度の変化を示すグラフである。蛍光スペクトルを示す図である。実施例１のアルブミンの実濃度と推定濃度を示すグラフである。比較例のアルブミンの実濃度と推定濃度を示すグラフである。励起波長と二乗平均平方根誤差を示す表である。アルブミン濃度の経時的変化を示すグラフである。

　以下、図面を参照して、本発明の好ましい実施の形態の一例について説明する。なお、図面の上下左右等の位置関係は、特に断らない限り、図面に示す位置関係に基づくものとする。図面の寸法比率は、図示の比率に限定されるものではない。さらに、以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をその実施の形態のみに限定する趣旨ではない。また、本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな変形が可能である。

第１の実施の形態
＜透析システム＞
　図１は、本実施の形態に係る濃度算出装置が搭載された血液処理システムとしての透析システム１の構成の概略を示す説明図である。

　透析システム１は、例えば透析器１０と、血液回路１１と、透析液回路１２と、排液回路１３と、補液回路１４と、制御装置１５及び濃度算出装置１６等を備えている。

　透析器１０は、例えば中空糸膜を内蔵した中空糸モジュールであり、血液から不要成分を分離できる。透析器１０は、筒状容器２０を有し、筒状容器２０の内部には、その長手方向に沿って多数本の中空糸膜２１が配置されている。中空糸膜２１は、血液から不要成分を分離することができる。筒状容器２０の上部及び下部には、中空糸膜２１の管内空間（血液側）に通じる入口２２、出口２３が設けられ、筒状容器２０の側面部には、中空糸膜２１の管外空間（透析液側）に通じる２つの出入口２４、２５が設けられている。

　血液回路１１は、例えば脱血部３０と透析器１０とを接続する脱血ライン３１と、透析器１０と返血部３２とを接続する返血ライン３３を備えている。脱血ライン３１と返血ライン３３は、主に軟質チューブにより構成されている。脱血ライン３１は、透析器１０の入口２２に接続され、返血ライン３３は、透析器１０の出口２３に接続されている。

　脱血ライン３１には、例えば血液ポンプ４０が設けられている。また、脱血ライン３１には、ドリップチャンバー４１が接続されている。ドリップチャンバー４１がない場合もある。

　透析液回路１２は、透析液の供給源（図示せず）から透析器１０の出入口２５に接続されている。排液回路１３は、透析器１０の出入口２４から排液部（図示せず）に接続されている。透析液回路１２や排液回路１３には、透析液回路１２を通じた透析器１０への透析液の供給や排液回路１３を通じた透析器１０からの透析液の排液を行う図示しない給排液ポンプが設けられている。

　補液回路１４は、例えば透析液回路１２からドリップチャンバー４１（血液回路１１）に接続されている。ドリップチャンバー４１がない場合には、補液回路１４は、脱血ライン３１に直接接続されている。補液回路１４には、補液ポンプ５０が設けられている。

　制御装置１５は、例えばコンピュータであり、例えば記憶部に記憶されたプログラムをＣＰＵで実行することによって、血液ポンプ４０や補液ポンプ５０の動作を制御して、透析治療のための透析処理を実行することができる。なお、制御装置１５と各種機器（血液ポンプ４０や補液ポンプ５０）との間の通信は、通信ケーブルなどの有線で行われてもよいし、Bluetooth（登録商標）などの無線でも行われてもよい。

　透析治療では、血液回路１１において、患者の血液が脱血部３０から透析器１０の中空糸膜２１の管内空間に送られ、透析器１０を通過後、返血部３２から患者に戻される。このとき、透析液が透析液回路１２を通じて透析器１０の中空糸膜２１の管外空間に送られ、その後排液回路１３を通じて排液される。透析器１０では、中空糸膜２１の管内空間を流れる血液中の主に不要成分が中空糸膜２１を通って管外空間（透析液側）に流出し、透析液とともに排出される。透析液回路１２の補液（透析液）が補液回路１４を通じて血液回路１１に供給され、血液中に所定の成分が補充される。なお、補液の補充が行われる血液透析濾過と、補液の補充が行われない血液透析がある。

＜濃度算出装置＞
　濃度算出装置１６は、濃度算出対象物としての透析排液に励起光を照射し、その透析排液から発生する蛍光を検出する光学モニタ７０と、濃度算出に影響を与える所定の要素としての、光学モニタ７０により取得した蛍光のスペクトルを予め定められた複数のグループのうちのいずれかに分類する分類部７１と、分類部７１が分類した蛍光のスペクトルのグループに対応する検量モデルと光学モニタ７０が検出した蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度に基づいて、透析排液に含まれる物質としてのアルブミンの濃度を算出する濃度算出部７２と、表示部７３と、入力部７４を備えている。なお、光学モニタ７０、分類部７１、濃度算出部７２、表示部７３及び入力部７４の間の通信は、通信ケーブルなどの有線で行われてもよいし、Bluetooth（登録商標）などの無線でも行われてもよい。

　光学モニタ７０は、例えば図２に示すように排液回路１３の配管中の透析排液に対し励起光を照射する照射部８０と、その透析排液から発生する蛍光を検出する検出部８１を備えている。

　照射部８０は、図３に示すアルブミンのサブピークとなる蛍光を励起する３００ｎｍ以上４００ｎｍ以下の間の波長の光を照射することができる。照射部８０の光源は、特に限定されるものではないが、例えばハロゲンランプ、キセノンランプ、重水素ランプ、LEDなどである。照射部８０から照射される励起光の波長は、３１０ｎｍ以上３８０ｎｍ以下が望ましく、３３０ｎｍ以上３５０ｎｍ以下がより望ましい。

　検出部８１は、透析排液から発生する蛍光を検出して蛍光スペクトルを得る。検出部８１は、３１０ｎｍ以上８５０ｎｍ以下の波長範囲の蛍光を検出できるものであればよい。検出部８１が検出する蛍光波長は、３１０ｎｍ以上７００ｎｍ以下が望ましく、３２０ｎｍ以上６５０ｎｍ以下がより望ましい。また、照射部８０と検出部８１は、例えば排液回路１３の配管に対し互いに直角方向に配置され、励起光と直角の角度で蛍光を取得している。なお、この照射部８０と検出部８１の配置、排液回路１３の形状はこれに限らない。

　分類部７１は、例えばコンピュータであり、検出部８１が検出した蛍光のスペクトルを予め定められた複数のグループのうちのいずれかに分類する。複数のグループは、例えば図４に示すように事前に蛍光のスペクトルを主成分分析して得られる特徴量に基づいて分けられており、複数のグループは、主成分分析により求められた最も蛍光スペクトルの特徴を示す成分因子である第１成分（ｉ成分）の値と、次に蛍光スペクトルの特徴を示す成分因子である第２成分（ｋ成分）の値に応じて４つのグループＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄに分けられている。具体的には、第１成分を横軸、第２成分を縦軸にしたグラフにおいて、第１成分及び第２成分が正の場合がグループＡ、第１成分が負、第２成分が正の場合がグループＢ、第１成分が正、第２成分が負の場合がグループＣ、第１成分及び第２成分が負の場合がグループＤとしている。また、分類部７１は濃度算出装置１６の本体内に組み込まれていなくても構わない。検出部８１が検出した蛍光スペクトルデータを通信して、クラウド上で分類して、濃度算出部７２に通信することもできる。

　図５には、濃度算出部７２のブロック図を示す。濃度算出部７２は、例えばコンピュータである。濃度算出部７２は、例えば複数のグループＡ～Ｄの各々に対応して予め設けられた複数の検量モデルのうち、分類部７１が分類した蛍光のスペクトルのグループに対応する検量モデルと、光学モニタ７０で取得された蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度とを用いて、透析排液中のアルブミンの濃度を算出する濃度計算部９０と、濃度計算部９０で得られたアルブミン濃度を記憶する記憶部９１と、記憶部９１に記憶されたアルブミン濃度を用いて後述の各種数値を計算する数値計算部９２と、グループＡ～Ｄ毎に複数の検量モデルを作成する検量モデル作成部９３を有している。

　検量モデル作成部９３は、例えば事前に光学モニタ７０から各グループＡ～Ｄの蛍光スペクトルの情報を取得し、その情報を多変量解析して各グループＡ～Ｄに対応する検量モデルＭａ、Ｍｂ、Ｍｃ、Ｍｄを作成する。検量モデルＭａ～Ｍｄを作成するための多変量解析は、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰分析、主成分回帰分析、重回帰分析、サポートベクターマシーン回帰分析、又は機械学習解析のいずれかであってもよい。検量モデルＭａ～Ｍｄの一例を以下に示す。検量モデルＭａ～Ｍｄは、得られた蛍光スペクトルの各波長の蛍光強度ごとに係数を掛け合わせ、それらの和をとることで、算出濃度Ｃを求める式として表すことができる。検量モデルＭａ～Ｍｄは、具体的には（５）式のように表される。

　　　C＝a₁×I₁＋a₂×I₂＋・・・＋a_n×I_n＋K・・・（5）
C：アルブミンの算出濃度、a_n：係数、I_n：蛍光強度、K：定数、添え字n：蛍光のスペクトルを取得した各波長を短い方から番号付けした自然数（例：波長300nm、310nm、320nm、・・・、400nmならば、添え字は1、2、3、・・・、11となる）

　検量モデル作成部９３において作成された検量モデルＭａ～Ｍｄは、例えば記憶部９１に記憶され、濃度計算部９０や数値計算部９２における計算プロセスにおいてパラメータとして用いられる。なお、あらかじめ求められた検量モデルを記憶部９１に記憶させておき、それを用いても構わない。

　濃度計算部９０は、透析治療の実時間で光学モニタ７０から透析排液の蛍光スペクトルを取得し、当該蛍光スペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度と、分類部７１によって分類されたグループＡ～Ｄに対応する検量モデルＭａ～Ｍｄを用いてアルブミン濃度を計算する。

　数値計算部９２は、記憶部９１に記憶されたアルブミン濃度の値を取り込んで透析治療の実時間で各種数値を計算する。数値計算部９２は、図６に示すように例えばアルブミン濃度と透析排液流量との積の透析治療開始以来の積分値を算出する積分値算出部１００と、アルブミン濃度の変化率を算出する変化率算出部１０１と、アルブミン濃度と予め定められた値との差を算出する差算出部１０２と、透析治療開始から透析治療終了までの透析排液のアルブミンの総量の推定値を算出する推定値算出部１０３を有している。

　積分値算出部１００は、図７に示すように透析治療開始以来のアルブミン濃度の値と透析排液流量の積から、その時間におけるアルブミン漏出量を算出し、そのアルブミン漏出量の経時的な曲線から、そのアルブミン漏出量の積分値を算出する。この積分値が、透析治療の開始からその時点までのアルブミンの漏出量（図７の斜線部）となる。

　変化率算出部１０１は、図８に示すようにアルブミン濃度の時間変化曲線の傾きがアルブミンの時間に対する変化率（dC/dt）となる。

　図９に示すように差算出部１０２における別途予め定められた値は、例えば予め設定されたアルブミン許容漏出量から算出されるアルブミン濃度であり、このアルブミン濃度は、これを超えるとアルブミンの漏出し過ぎを示す閾値となる。この場合差算出部１０２は、アルブミン濃度とその閾値との差を算出する。

　推定値算出部１０３は、まず、（１）式に示す数式のＡ、Ｂをアルブミン濃度の最低３点以上から求める。この（１）式により図１０に示すアルブミンの漏出量推定曲線を求めることができる。そしてこの（１）式から、透析治療開始以降のアルブミン漏出量を推定し、透析治療途中で一治療あたりのアルブミンの総量（総漏出量）の推定値を算出する。

　　　　　C(t)　＝　A×t^(-B)　　・・・（１）
　　C：透析排液中濃度[mg/dL]、A：定数、t：時間[min]、B：定数

　図５に示す表示部７３は、例えばパネルディスプレイであり、濃度計算部９０で算出されたアルブミン濃度や、数値計算部９２で得られた各種数値を表示したり、各種警告を表示する。警告は、例えば濃度計算部９０によって算出されたアルブミン濃度が所定の範囲を超えた場合、積分値算出部１００によって算出されたアルブミン漏出量の積分値が所定の範囲を超えた場合、変化率算出部１０１により算出されたアルブミン濃度の変化率が所定の範囲を超えた場合、差算出部１０２により算出されたアルブミン濃度とその閾値との差が所定の範囲を超えた場合、推定値算出部１０３により算出された一治療あたりのアルブミンの総量の推定値が所定の範囲を超えた場合などに行われる。

　入力部７４は、分類部７１による分類に必要な情報や、濃度算出部７２によるアルブミン濃度の計算、検量モデルの作成、各種数値計算に必要な情報を外部から入力する機能を有する。なお、以上の制御装置１５、分類部７１、濃度算出部７２、表示部７３及び入力部７４は、同じコンピュータで実現される手段、機能であってもよい。

　次に以上のように構成された濃度算出装置１６の動作を説明する。

　濃度算出装置１６は、透析治療中の排液回路１３の透析排液中のアルブミン濃度を実時間で連続的或いは断続的に算出する。透析排液は、流量が１０ｍＬ／ｍｉｎ以上１０００ｍＬ／ｍｉｎ以下の連続流となっている。

　具体的には、光学モニタ７０の照射部８０が、排液回路１３に対し励起光を照射し、検出部８１が、その透析排液から発生する蛍光を検出する。照射部８０から照射される励起光は、アルブミンのサブピークとなる蛍光を励起する３００ｎｍ以上４００ｎｍ以下の間の波長の光を含んでいる。

　図１１に示すように検出部８１で検出される蛍光スペクトルは、例えば３１０ｎｍ以上８５０ｎｍ以下の波長範囲である。検出部８１では、得られた蛍光スペクトルの波長範囲の３８０ｎｍ以上４８０ｎｍ以下にある強度最大値の数値に基づいて計測に関わるパラメータを調節し、検出部８１のセンサの計測上限内で計測されるようにする。

　次に、分類部７１が、検出部８１が検出した蛍光のスペクトルを予め定められた複数のグループＡ～Ｄのうちのいずれかに分類する。具体的には、検出部８１の蛍光のスペクトルを主成分分析して、第１成分（ｉ成分）と第２成分（ｋ成分）の値を求め、検出部８１の蛍光スペクトルが、グループＡ～Ｄのなかの、その第１成分（ｉ成分）と第２成分（ｋ成分）の値に該当するグループに分類される。

　濃度算出部７２の濃度計算部９０は、４つのグループＡ～Ｄの各々に対応して予め設けられた４つの検量モデルＭａ～Ｍｄのうち、分類部７１が分類した蛍光スペクトルのグループに対応する検量モデルと、検出部８１が検出した蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度に基づいて、透析排液に含まれるアルブミンの濃度を算出する。例えば検出部８１の蛍光スペクトルがグループＡに分類された場合には、濃度計算部９０は、記憶部９１に記憶された検量モデルＭａを用いてアルブミンの濃度を算出する。濃度計算部９０は、透析治療の実時間で連続的或いは断続的に透析排液中のアルブミン濃度を算出する。濃度計算部９０で算出されたアルブミン濃度は、その都度記憶部９１に記憶される。このアルブミン濃度は、例えばリアルタイムで表示部７３に表示される。

　なお、検量モデルＭａ～Ｍｄは、検量モデル作成部９３において透析治療開始前に事前に作成され、記憶部９１に記憶されている。検量モデル作成部９３は、例えば光学モニタ７０からアルブミン濃度の異なる透析排液の蛍光スペクトルを取得し、多変量解析により各検量モデルＭａ～Ｍｄを作成している。

　数値計算部９２は、濃度計算部９０で算出された各時刻の複数のアルブミン濃度を記憶部９１から取り込んで各種数値を計算する。積分値算出部１００は、アルブミン濃度と透析排液流量との積の透析治療開始以来の時間の積分値を計算し、変化率算出部１０１は、アルブミン濃度の変化率を計算し、差算出部１０２は、アルブミン濃度と予め定められた値との差を計算し、推定値算出部１０３は、透析治療開始から透析治療終了までの透析排液のアルブミンの総量の推定値を計算する。これらの値は、例えば表示部７３に表示される。また、アルブミン濃度、アルブミン漏出量の積分値、アルブミン濃度の変化率、アルブミン濃度と閾値との差、一治療のアルブミン漏出量の推定量が適正範囲にない場合等には、表示部７３に警告が表示される。

　本実施の形態によれば、分類部７１が、検出部８１が検出した蛍光のスペクトルを予め定められた複数のグループＡ～Ｄのうちのいずれかに分類し、濃度算出部７２が、複数のグループＡ～Ｄの各々に対応して予め設けられた複数の検量モデルＭａ～Ｍｄのうち、分類部７１が分類した蛍光スペクトルのグループに対応する検量モデルと、検出部８１が検出した蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度に基づいて、透析排液に含まれるアルブミンの濃度を算出している。この結果、装置を煩雑化することなく、精度の高いアルブミンの濃度を算出することができる。

　複数のグループＡ～Ｄは、蛍光のスペクトルを主成分分析して得られる特徴量に基づいて分けられているので、精度の高いアルブミンの濃度を算出することができる。なお、本実施の形態では、蛍光のスペクトルを主成分分析して得られる特徴量として、図４に示したように第１成分因子（ｉ成分）と第２成分因子（ｋ成分）を用いていたが、得られた透析排液の蛍光スペクトルの特徴量を分類できれば、第1成分因子、第２成分因子でなくても、主成分分析により得られた他の成分因子を用いてもよい。

　濃度算出装置１６は、複数のグループＡ～Ｄ毎に、蛍光スペクトルに対し多変量解析を実施することで検量モデルＭａ～Ｍｄを作成する検量モデル作成部９３をさらに備えている。これにより、信頼性の高い検量モデルＭａ～Ｍｄを簡単に作成することができる。

　多変量解析は、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰分析、主成分回帰分析、重回帰分析、サポートベクターマシーン回帰分析、及び機械学習解析のいずれかであるので、検量モデルＭａ～Ｍｄを簡単かつ精度よく作成することができる。

　濃度算出装置１６は、透析治療開始以降の複数の時刻において算出された複数のアルブミン濃度を記憶する記憶部９１を備えているので、例えば算出したアルブミン濃度を用いて各種数値計算を行い、透析治療の状況を分析等行うことができる。

　濃度算出装置１６は、記憶部９１に記憶された複数の時刻に対応する各アルブミン濃度と透析排液の流量との積の透析治療開始以来の時間の積分値を算出する積分値算出部１００を備えている。この積分値は、その時点のアルブミンの漏出量を示すものであるから、透析治療中にアルブミンの漏出量と予め設定したアルブミン許容漏出量とを比較でき、アルブミンの漏出量の適否を判断することができる。

　濃度算出装置１６は、記憶部９１に記憶された複数の時刻に対応する各アルブミン濃度の変化率を算出する変化率算出部１０１を備えている。これにより、例えば図８に示した初期にアルブミン時間に対する変化率（dC/dt）の絶対値が大きく、速やかに変動が低値になる例Ａの場合のように透析治療中の中空糸膜の目詰まりの進行が速いことを把握することができる。

　濃度算出装置１６は、記憶部９１に記憶された複数の時刻に対応する各アルブミン濃度と予め定められた値との差を算出する差算出部１０２を備えている。これにより、例えば図９に示すように算出濃度と予め定められた値との差が大きくなるような場合は、アルブミンの漏出量が想定よりも多いことなどを把握することができる。

　濃度算出装置１６は、記憶部９１に記憶された複数の時刻に対応する各アルブミン濃度に基づいて、透析治療開始以降のアルブミン濃度の経時的な式を算出し、当該経時的な式に基づいて、透析治療開始から透析治療終了までの透析排液のアルブミンの総量の推定値を算出する推定値算出部１０３を備えている。これにより、透析治療中にアルブミンの推定総漏出量と予め設定したアルブミン許容総漏出量とを比較でき、その透析治療の適否を判断することができる。

　濃度算出装置１６は、濃度算出部７２で算出したアルブミンの濃度に関する情報を表示する表示部７３を備えているので、ユーザは透析治療中にアルブミンの濃度をリアルタイムで把握することができる。

　励起光が照射される透析排液は、流量が１０ｍＬ／ｍｉｎ以上１０００ｍＬ／ｍｉｎ以下の連続流である。透析治療の臨床現場においては、透析装置、ベッドなどの装備が多く、光学モニタを設置するスペースはほとんどない。このため、光学モニタには透析排液を貯める装備、膜やクロマトグラフィーのように分離する装備、ポンプで透析排液の一部を取り込む装備を必要としないことが望ましい。よって、排液回路１３に直接、または分岐して光学モニタ７０を接続して、連続流で測定することが望ましく、その流量が１０ｍＬ／ｍｉｎ以上１０００ｍＬ／ｍｉｎ以下であることが望ましい。

　上記実施の形態において、分類部７１は、複数のグループＡ～Ｄを検出器８１から取得した蛍光スペクトルを主成分分析して得られる特徴量に基づいて分けていたが、その分類方法は、主成分分析の他、因子分析、判別分析、クラスター分析、対応分析、KNN分析、SIMCA分析、PLS-DA等の分類方法を用いてもよい。また、濃度算出装置１６は、濃度算出に影響を与える蛍光スペクトルに関する複数のグループを作成するグループ作成部を備えていてもよい。

　上記実施の形態では、分類部７１において、濃度算出に影響を与える所定の要素として、検出部８１が検出した蛍光のスペクトルを予め定められた複数のグループのうちのいずれかに分類していたが、濃度算出に影響を与える所定の要素は、蛍光スペクトルに限られず、他の要素であったり、他の要素を含むものであってもよい。例えば濃度算出に影響を与える所定の要素は、蛍光のスペクトル、透析治療を開始してからの経過時間、透析治療の対象となる患者、患者に対する治療方法、透析治療に使用される透析器のフィルタの種類、検出部８１が検出する蛍光の強度、蛍光のスペクトルの所定の波長範囲における最大値、又は検出部８１の検出のための設定パラメータのうちの１つ以上のいずれかであってもよい。この場合、分類部７１で分類される複数のグループは、蛍光のスペクトルの他、透析治療を開始してからの経過時間、透析治療の対象となる患者、患者に対する治療方法、透析治療に使用される透析器のフィルタの種類、検出部８１が検出する蛍光の強度、蛍光のスペクトルの所定の波長範囲における最大値、又は検出部８１の検出のための設定パラメータのうちの１つ以上に基づいて分けられていてもよい。

　例えば透析治療を開始してからの経過時間については、例えば透析治療時間を0-20分、20-60分、60-120分、120-240分の４つの時間帯に分けて４つのグループに分け、各グループに対応する検量モデルをそれぞれ作成する。そして、分類部７１は、透析治療中に所定の要素である経過時間をその都度４つのグループのうちのいずれかに分類し、濃度算出部７２は、その分類されたグループの検量モデルを用いてアルブミンの濃度を算出する。

　透析治療の対象となる患者については、例えば１０名の患者を２名、２名、３名、３名の４つのグループに分け、各グループに対応する検量モデルをそれぞれ作成する。そして、分類部７１は、透析治療中に所定の要素である患者を４つのグループのうちのいずれかに分類し、濃度算出部７２は、その分類されたグループの検量モデルを用いてアルブミンの濃度を算出する。

　患者に対する治療方法については、例えば血液透析、血液透析ろ過（低Alb漏出）、血液透析ろ過（高Alb漏出）の３つのグループに分け、各グループに対応する検量モデルをそれぞれ作成する。そして、分類部７１は、透析治療中に所定の要素である治療方法を３つのグループのうちのいずれかに分類し、濃度算出部７２は、その分類されたグループの検量モデルを用いてアルブミンの濃度を算出する。

　透析治療に使用される透析器のフィルタの種類については、例えば透析器、アルブミン漏出のほとんどない透析濾過器、アルブミン低漏出量の透析濾過器、アルブミン高漏出量の透析濾過器の４つのグループに分け、各グループに対応する検量モデルをそれぞれ作成する。そして、分類部７１は、透析治療中に所定要素であるフィルタの種類を４つのグループのうちのいずれかに分類し、濃度算出部７２は、分類されたグループの検量モデルを用いてアルブミンの濃度を算出する。

　検出部８１が検出する蛍光の強度については、例えば蛍光強度が高い順で４つのグループに分け、各グループに対応する検量モデルをそれぞれ作成する。そして、分類部７１は、透析治療中に検出部８１により検出された所定の要素である蛍光の強度を４つのグループのうちのいずれかに分類し、濃度算出部７２は、その分類されたグループの検量モデルを用いてアルブミンの濃度を算出する。

　蛍光のスペクトルの所定の波長範囲、例えば３８０ｎｍ以上４８０ｎｍ以下における最大値について、例えば最大値が大きい順に４つのグループに分け、各グループに対応する検量モデルをそれぞれ作成する。そして、分類部７１は、透析治療中に検出部８１により検出された所定の要素である蛍光のスペクトルの所定の波長範囲の最大値を４つのグループのうちのいずれかに分類し、濃度算出部７２は、その分類されたグループの検量モデルを用いてアルブミンの濃度を算出する。なお、蛍光の３８０ｎｍ以上４８０ｎｍ以下の波長範囲は、アルブミンの蛍光特性がサブピークを示す励起波長に対応させたものであり、アルブミンの濃度と相関性の高い範囲である。

　検出部８１の検出のための設定パラメータについては、例えば設定パラメータである積分時間（カメラの露光時間に相当）を４つのグループに分け、各グループに対応する検量モデルをそれぞれ作成する。そして、分類部７１は、透析治療中に検出部８１により検出された所定の要素である検出部の積分時間を４つのグループのうちのいずれかに分類し、濃度算出部７２は、その分類されたグループの検量モデルを用いてアルブミンの濃度を算出する。特に低濃度領域（１mg/dL以下程度）では、蛍光強度が小さいため、検出部の設定パラメータである積分時間を長くすると蛍光強度を大きくすることができる。しかし、高濃度領域（30mg/dL以上程度）では、積分時間を同じように長くすると、検出器の検出値の上限を超えることがある。よって、濃度、実際には、蛍光強度、および透析経過時間等で、積分時間を自動で切り替えることが必要になる。したがって、設定パラメータである積分時間ごとにグループに分類し、それぞれのグループで検量モデルを作成することより、濃度算出の精度を向上することができる。

　上記濃度算出に影響を与える所定の要素のうちの、例えば透析治療の対象となる患者、患者に対する治療方法、透析治療に使用される透析器のフィルタの種類の分類は、ユーザが入力部７４から入力した必要情報を用いて行われる。

　ところで、実際の患者（臨床）の透析治療中の実時間で算出されたアルブミン濃度には、例えば生体由来の様々な要因により誤差が生じることがあり得る。かかる場合を想定し、算出されたアルブミン濃度を適正な値として許容（採用）するか否かを判断する必要がある。このとき、透析治療の前半のいずれかの時間帯で許容されるアルブミン濃度の％誤差Ａが透析治療の後半のいずれかの時間帯で許容される計測濃度の％誤差Ｂの関係がA≦Bであるよう、濃度計算に関わるパラメータ値が設定されていてもよい。

　例えば、図１２に示す推定差Ｅを誤差とする。すなわち、透析排液中のアルブミン濃度の実時間t_nの、一つ前の時間t_n-1のアルブミン濃度の算出点までの最低3点以上を用いて(1)式で表されるアルブミン濃度の推定曲線を求める。図１３は、５点でアルブミン濃度の推定曲線を求めている。そして、(1)式による推定アルブミン濃度C（t_n）から、(2)式で定義される推定差E（t_n）を、（３）式で表される実時間t_n-1までの推定差E（t_n-1）の二乗平均平方根RMSD（t_n-1）で除した式（４）で表される推定差分率EF（t_n）が、
　t＜透析時間60分では、-1.0≦EF（t_n）≦1.0、
　透析時間60分≦t＜透析時間120分では、-1.2≦EF（t_n）≦1.2
　透析時間120分≦tでは、-1.5≦EF（t_n）≦1.5
を満たす場合に、実時間t_nで算出されたアルブミン濃度を採用する。
　C(t)　＝　A×t^(-B)　　・・・（１）
　E(t_n)　＝（実時間t_nの算出された濃度）－　C(t_n) 　・・・（２）
　RMSD(t_n-1)　＝｛[Σ(E(t_i)^2)]/(n-1)｝^0.5　・・・（３）
　EF (t_n) 　＝E(t_n)／ RMSD(t_n-1)　・・・（４）
　C：透析排液中の推定アルブミン濃度[mg/dL]、A：定数、t：時間[min]、B：定数、E：推定差、添え字i：算出された濃度のi番目、添え字n：算出された濃度のn番目。
　図１２では、６点目の算出濃度が透析時間４０分（ｔ＝４０）のものであるので、算出濃度の推定差Ｅから求められるＥＦ値が－１．０以上１．０以下の場合に採用される。

　図１３に示すように、透析排液中のアルブミンの濃度変化曲線は、４時間透析治療の場合、透析治療開始１時間で、アルブミンの透析排液中の総量の約80％が排出されると言われている。また、アルブミンの透析初期濃度が透析終盤濃度の約20倍以上であることが分かる。このため、算出されたアルブミン濃度から例えばアルブミンの総漏出量を求める場合に、透析治療後半から終盤にかけての％誤差を透析治療初期の％誤差よりも大きく設定しても、アルブミンの総漏出量には大きな誤差をもたらさない。その一方で、一般に濃度算出対象物が低濃度であるほど精度高く計測するためには光学モニタ等が高価になる傾向があるが、上記許容誤差の考え方に基づくことでより安価に濃度算出装置を設計することが可能となる。

　以上、添付図面を参照しながら本発明の好適な実施の形態について説明したが、本発明はかかる例に限定されない。当業者であれば、特許請求の範囲に記載された思想の範疇内において、各種の変更例または修正例に想到し得ることは明らかであり、それらについても当然に本発明の技術的範囲に属するものと了解される。

　例えば以上の実施の形態では、励起光を照射する濃度算出対象物が、アルブミンを含む透析排液（タンパク質溶液）であり、濃度算出装置１６が透析排液に含まれるアルブミンの濃度を算出するものであったが、本発明は、透析排液のアルブミン以外の物質（例えばタンパク質）の濃度を算出するものにも適用できる。また、本発明は、透析排液以外の他の濃度算出対象物に励起光を照射し、その濃度算出対象物に含まれる物質を算出するものであってもよい。

　また透析システム１の構成は上記実施の形態のような血液透析濾過を行うものに限られない。例えば透析システム１において血液透析を行う場合に、補液ポンプ５０や補液回路１４は使用しなくてもよい。補液回路１４は、脱血ライン３１でなく返血ライン３３に接続されていてもよい。また、透析システムに限られず他の血液処理を行う血液処理システムにも本発明は適用できる。例えば血漿交換療法、白血球除去療法、持続緩徐式血液濾過療法などを行う血液処理システムにも本発明は適用できる。
（実施例）

（実施例１）
　透析歴４年の透析患者にMFX-21M eco（ニプロ社製）のフィルタを用いて、前置換液量４５Ｌのオンライン透析濾過療法を行った。図１４に、このとき光学モニタにより透析排液に紫外線を照射して得られた蛍光スペクトルを示す。図１５には、得られた蛍光スペクトルから、上述の濃度算出装置１６の方法で算出されたアルブミン濃度（算出濃度）を示す。図１６には、アルブミンの濃度を算出する際に用いられたグループＡ～Ｄの分類を示す。このグループの分類は、蛍光スペクトルを主成分分析して得られた特徴量に基づいて行った。具体的には、まず図１４に示すような光学モニタで検出された複数の透析患者から得られた透析排液の７６個のサンプルの蛍光スペクトルを主成分分析した。各蛍光スペクトルは、５１次元ベクトルとして得られる。主成分分析により第１成分因子、第２成分因子、・・・第５２成分因子へ変換する固有行列を求め、測定した蛍光スペクトルと固有行列から因子得点を求めた。最も蛍光スペクトルの特徴を示す成分因子である第１成分を横軸に、次に蛍光スペクトルの特徴を示す第２成分を縦軸にした図１６に示すグラフを作成し、４つのグループＡ～Ｄに分けた。そして、各グループＡ～Ｄに対応するサンプルの蛍光スペクトルから、各グループＡ～Ｄのそれぞれについて検量モデルを作成した。アルブミン濃度は、光学モニタから得られた蛍光スペクトルを４つのグループＡ～Ｄのいずれかに分類し、その分類されたグループに対応する検量モデルを用いて算出した。図１５には、算出濃度と実測濃度を示す。算出濃度と実測濃度に良好な一致が見られた。生体由来の様々な物質が混合している臨床の透析排液においても、精度よく濃度が算出されているのが確認された。

（実施例２）
　透析歴４年の透析患者にABH-21P（旭化成メディカル社製）のフィルタを用いて、前置換液量１６Ｌのオンライン透析濾過療法を行った。透析排液に紫外線を照射して、蛍光スペクトルを得た。得られた蛍光スペクトルを複数のグループのいずれかに分類して、該当するグループの検量モデルからアルブミン濃度を算出した。グループの分類は、実施例１と同様に主成分分析を使用して行った。上述の推定値算出部１０３の方法で６０分までの算出されたアルブミン濃度から(1)式を用いて推定したアルブミン推定総漏出量は１．３ｇであった。一方、検査データから得られたアルブミン実総漏出量は１．２ｇであり、アルブミン推定総漏出量とアルブミン実総漏出量に良好な一致が見られた。本発明の濃度算出装置から得られるアルブミン推定総漏出量は、実測値と精度よく一致することが確認された。

（１）スペクトルを主成分分析して得られる特徴量
　実施例１の透析排液７６個のサンプルをグループに分類しないで一つの検量モデルを作成し検証した場合では、検証データの19個のサンプルの相関係数(R)、および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.729、3.77mg/dLとなった。一方、主成分分析でグループに分類（実施例１）をして、各々で検量モデルを作成して、検証データで検証すると、相関係数(R)および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.972、0.966mg/dLとなった。相関係数（R）は上昇し、二乗平均平方根誤差（RMSE）が低下して、濃度算出精度が向上した。

（２）透析治療を開始してからの経過時間
　実施例１の透析排液７６個のサンプルをグループに分類しないで一つの検量モデルを作成し検証した場合では、検証データの１９個のサンプルの相関係数(R)、および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.729、3.77mg/dLとなった。一方、経過時間（0-20分、20-60分、60-120分、120-240分の時間帯）で４つのグループに分類をして、各々で検量モデルを作成して、検証データで検証すると、相関係数(R)、および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.986、0.790mg/dLとなった。相関係数(R)は上昇し、二乗平均平方根誤差（RMSE）が低下して、濃度算出精度が向上した。

（３）検出部が検出する蛍光の強度
　実施例１の透析排液７６個のサンプルをグループに分類しないで一つの検量モデルを作成し検証した場合では、検証データの１９個のサンプルの相関係数(R)、および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.729、3.77mg/dLとなった。一方、蛍光の強度を蛍光強度の順で４つのグループに分類をして、各々で検量モデルを作成して、検証データで検証すると、相関係数(R)、および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.967、1.57mg/dLとなった。相関係数(R)は上昇し、二乗平均平方根誤差（RMSE）が低下して、濃度算出精度が向上した。

（４）検出部の検出のための設定パラメータ
　特に低濃度領域（１mg/dL以下程度）では、蛍光強度が小さいため、検出部の設定パラメータである積分時間を長くすると蛍光強度を大きくすることができる。しかし、高濃度領域（30mg/dL以上程度）では、積分時間を同じように長くすると、検出器の検出値上限を超えることがある。よって、濃度、実際には、蛍光強度、および透析経過時間等で、積分時間を自動で切り替えることが必要になる。したがって、設定パラメータである積分時間ごとにグループに分類し、それぞれのグループで検量モデルを作成することより、濃度算出精度が向上する。

（５）透析治療の対象となる患者
　実施例１の透析排液７６個のサンプルをグループに分類しないで一つの検量モデルを作成し検証した場合では、検証データの１９個のサンプルの相関係数(R)、および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.729、3.77mg/dLとなった。一方、患者（６名）毎にグループに分類をして、各々で検量モデルを作成して、検証データで検証すると、相関係数(R)、および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.888、1.90mg/dLとなった。相関係数(R)は上昇し、二乗平均平方根誤差（RMSE）が低下して、濃度算出精度が向上した。

（６）患者に対する治療方法
　実施例１の透析排液７６個のサンプルをグループに分類しないで一つの検量モデルを作成し検証した場合では、検証データの１９個のサンプルの相関係数(R)、および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.729、3.77mg/dLとなった。一方、透析治療（血液透析、血液透析ろ過低Alb漏出、血液透析ろ過高Alb漏出）で３つのグループに分類をして、各々で検量モデルを作成して、検証データで検証すると、相関係数(R)、および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.954、1.25mg/dLとなった。相関係数(R)は上昇し、二乗平均平方根誤差（RMSE）が低下して、濃度算出精度が向上した。

（７）透析治療に使用されるフィルタの種類
　実施例１の透析排液７６個のサンプルをグループに分類しないで一つの検量モデルを作成し検証した場合では、検証データの１９個のサンプルの相関係数(R)、および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.729、3.77mg/dLとなった。一方、フィルタ（４種類）ごとに４つのグループに分類をして、各々で検量モデルを作成して、検証データで検証すると、相関係数(R)、および二乗平均平方根誤差（RMSE）は、各々0.981、0.880mg/dLとなった。相関係数(R)は上昇し、二乗平均平方根誤差（RMSE）が低下して、濃度算出精度が向上した。

第２の実施の形態
＜透析システム＞
　図１７は、本実施の形態に係る濃度算出装置が搭載された血液処理システムとしての透析システム１の構成の概略を示す説明図である。

＜濃度算出装置＞
　濃度算出装置１６は、アルブミンを含む照射対象物（タンパク質溶液）としての透析排液に励起光を照射し、その透析排液から発生する蛍光を検出する光学モニタ７０と、光学モニタ７０により取得した蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度と予め設けられた検量モデルとに基づいて、透析排液に含まれるアルブミンの濃度を算出する濃度算出部７１と、表示部７２を備えている。なお、光学モニタ７０、濃度算出部７１及び表示部７２の間の通信は、通信ケーブルなどの有線で行われてもよいし、Bluetooth（登録商標）などの無線でも行われてもよい。

　光学モニタ７０は、例えば図１８に示すように排液回路１３の配管中の透析排液に対し励起光を照射する照射部８０と、その透析排液から発生する蛍光を検出する検出部８１を備えている。

　照射部８０は、図１９に示すアルブミンのサブピークとなる蛍光を励起する３００ｎｍ以上４００ｎｍ以下の間の波長の光を照射することができる。照射部８０の光源は、特に限定されるものではないが、例えばハロゲンランプ、キセノンランプ、重水素ランプ、LEDなどである。照射部８０から照射される励起光の波長は、３１０ｎｍ以上３８０ｎｍ以下が望ましく、３３０ｎｍ以上３５０ｎｍ以下がより望ましい。なお、照射部８０から照射される励起光は、連続する波長を有するものであってもよいし、ある一つの値（例えば３４０ｎｍ）の波長を有するものであってもよい。

　検出部８１は、透析排液から発生する蛍光を検出して蛍光スペクトルを得る。検出部８１は、３１０ｎｍ以上８５０ｎｍ以下の波長範囲の蛍光を検出できるものであればよい。検出部８１が検出する蛍光波長は、蛍光を励起する波長（励起波長）に１０ｎｍを加算した波長（励起波長に範囲のある場合は、励起波長範囲下限＋１０ｎｍ）以上、８５０ｎｍ以下の間の範囲が望ましく、励起波長に１０ｎｍを加算した波長（励起波長に範囲がある場合は、励起波長範囲下限＋１０ｎｍ）以上、８００ｎｍ以下の間の範囲がより望ましい。また、照射部８０と検出部８１は、例えば排液回路１３の配管に対し互いに直角方向に配置され、励起光と直角の角度で蛍光を取得している。なお、この照射部８０と検出部８１の配置はこれに限らない。

　濃度算出部７１は、コンピュータである。濃度算出部７１は、例えば図２０に示すように光学モニタ７０で取得された蛍光スペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度の情報と、多変量解析により得られた検量モデルとを用いて、透析排液中のアルブミンの濃度を算出する濃度計算部９０と、濃度計算部９０で得られたアルブミン濃度を記憶する記憶部９１と、記憶部９１に記憶されたアルブミン濃度を用いて後述の各種数値を計算する数値計算部９２と、予め検量モデルを作成する検量モデル作成部９３を有している。

　検量モデル作成部９３は、例えば光学モニタ７０から、アルブミン濃度が既知でアルブミン濃度の異なる擬似透析排液の蛍光スペクトルを取得し、多変量解析により検量モデルＭを事前に作成する。検量モデルＭを作成するための多変量解析は、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰分析、主成分回帰分析、重回帰分析、サポートベクターマシーン回帰分析、又は機械学習解析のいずれかであってもよい。作成された検量モデルＭは、例えば記憶部９１に記憶され、濃度計算部９０や数値計算部９２における計算プロセスにおいてパラメータとして用いられる。なお、あらかじめ求められた検量モデルＭを記憶部９１に記憶させておき、それを用いても構わない。

　検量モデルＭの一例を以下に示す。検量モデルＭは、得られた蛍光スペクトルの各波長の蛍光強度ごとに係数を掛け合わせ、それらの和をとることで、アルブミンの算出濃度Ｃを求める式として表すことができる。検量モデルＭは、具体的には（６）式のように表される。
　　　C＝a₁×I₁＋a₂×I₂＋・・・＋a_n×I_n＋K・・・（６）
C：アルブミンの算出濃度、a_n：係数、I_n：蛍光強度、K：定数、添え字n：蛍光のスペクトルを取得した各波長を短い方から番号付けした自然数（例：波長300nm、310nm、320nm、・・・、400nmならば、添え字は1、2、3、・・・、11となる）

　濃度計算部９０は、透析治療の実時間で光学モニタ７０から透析排液の蛍光スペクトルを取得し、当該蛍光スペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度と事前に作成された検量モデルＭからアルブミン濃度を計算する。

　数値計算部９２は、記憶部９１に記憶されたアルブミン濃度の値を取り込んで透析治療の実時間で各種数値を計算する。数値計算部９２は、図２１に示すように例えばアルブミン濃度と透析排液流量との積の透析治療開始以来の積分値を算出する積分値算出部１００と、アルブミン濃度の時間に対する変化率(dC/dt)を算出する変化率算出部１０１と、アルブミン濃度と予め定められた値との差を算出する差算出部１０２と、透析治療開始から透析治療終了までの透析排液のアルブミンの総量の推定値を算出する推定値算出部１０３を有している。

　積分値算出部１００は、図２２に示すように透析治療開始以来のアルブミン（Alb）濃度の値と透析排液流量の積から、その時刻におけるアルブミンの漏出量を算出し、そのアルブミン漏出量の経時的な曲線から、そのアルブミン漏出量の積分値を算出する。この積分値が、透析治療の開始からその時刻までのアルブミンの漏出量（図２２の斜線部）となる。

　変化率算出部１０１は、図２３に示すようにアルブミン濃度の時間変化曲線の傾きがアルブミンの時間に対する変化率（dC/dt）となる。

　図２４に示すように差算出部１０２における別途予め定められた値は、例えば予め設定されたアルブミン許容漏出量から算出されるアルブミン濃度であり、このアルブミン濃度は、これを超えるとアルブミンの漏出し過ぎを示す閾値となる。この場合差算出部１０２は、アルブミン濃度とその閾値との差を算出する。

　推定値算出部１０３は、まず、（１）式に示す数式のＡ、Ｂをアルブミン濃度の最低３点以上から求める。この（１）式により図２５に示すアルブミンの漏出量推定曲線を求めることができる。そしてこの（１）式から、透析治療開始以降のアルブミン漏出量を推定し、透析治療途中で一治療あたりのアルブミン総量（総漏出量）の推定値を算出する。

　　　　　C(t)　＝　A×t^(-B)　　・・・（１）
　　C：透析排液中濃度[mg/dL]、A：定数、t：時間[min]、B：定数

　図２０に示す表示部７２は、例えばパネルディスプレイであり、濃度計算部９０で算出されたアルブミン濃度や、数値計算部９２で得られた各種数値を表示したり、各種警告を表示する。警告は、例えば濃度計算部９０によって算出されたアルブミン濃度が所定の範囲を超えた場合、積分値算出部１００によって算出されたアルブミン漏出量の積分値が所定の範囲を超えた場合、変化率算出部１０１により算出されたアルブミン濃度の変化率が所定の範囲を超えた場合、差算出部１０２により算出されたアルブミン濃度とその閾値との差が所定の範囲を超えた場合、推定値算出部１０３により算出された一治療あたりのアルブミン総漏出量の推定値が所定の範囲を超えた場合に行われる。なお、以上の制御装置１５、濃度算出部７１及び表示部７２は、同じコンピュータで実現される手段、機能であってもよい。

　濃度算出装置１６は、透析治療中に排液回路１３の透析排液中のアルブミン濃度を実時間で連続的或いは断続的に算出する。透析排液は、流量が１０ｍＬ／ｍｉｎ以上１０００ｍＬ／ｍｉｎ以下の連続流となっている。

　具体的には、光学モニタ７０の照射部８０が、励起光を照射し、検出部８１が、その透析排液から発生する蛍光を検出する。照射部８０から照射される励起光は、アルブミンのサブピークとなる蛍光を励起する３００ｎｍ以上４００ｎｍ以下の間の波長の光を含んでいる。なお、励起光は、３１０ｎｍ以上３８０ｎｍ以下の間の波長の光、３２０ｎｍ以上３５０ｎｍ以下の間の波長の光、３３０ｎｍ以上３５０ｎｍ以下の間の波長の光、３４０ｎｍ以上３５０ｎｍ以下の間の波長の光を含んでいてもよい。

　図２６に示すように検出部８１で検出される蛍光スペクトルは、励起光の波長下限に１０ｎｍを加算した波長以上、励起光の波長上限に４５０ｎｍを加算した波長以下の範囲であってもよいし、また、励起光の波長下限に１０ｎｍを加算した波長以上、励起光の波長上限に４００ｎｍを加算した波長以下の範囲であってもよい。検出部８１で検出される蛍光の波長範囲は、例えば３１０ｎｍ以上８５０ｎｍ以下である。検出部８１では、得られた蛍光スペクトルの波長範囲の３８０ｎｍ以上４８０ｎｍ以下にある強度最大値の数値に基づいて計測に関わるパラメータを調節し、検出部８１のセンサの計測上限内で計測されるようにする。

　濃度算出部７１の濃度計算部９０は、検出部８１で検出された蛍光スペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度と検量モデルＭに基づいて透析排液に含まれるアルブミン濃度を算出する。濃度計算部９０は、透析治療の実時間で連続的或いは断続的に透析排液中のアルブミン濃度を算出する。濃度計算部９０で算出されたアルブミン濃度は、その都度記憶部９１に記憶される。このアルブミン濃度は、例えばリアルタイムで表示部７２に表示される。

　なお、検量モデルＭは、検量モデル作成部９３において透析治療開始前に予め作成され、記憶部９１に記憶されている。検量モデルＭは、例えば光学モニタ７０からアルブミン濃度の異なる擬似透析排液の蛍光スペクトルを取得し、多変量解析により作成される。多変量解析には、例えば部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰分析、主成分回帰分析、重回帰分析、サポートベクターマシーン回帰分析、又は機械学習解析が用いられる。

　数値計算部９２は、濃度計算部９０で算出されたアルブミン濃度を記憶部９１から取り込んで各種数値を計算する。積分値算出部１００は、アルブミン濃度と透析排液流量との積の透析治療開始以来の積分値を計算し、変化率算出部１０１は、アルブミン濃度の変化率を計算し、差算出部１０２は、アルブミン濃度と予め定められた値との差を計算し、推定値算出部１０３は、透析治療開始から透析治療終了までの透析排液のアルブミンの総量の推定値を計算する。これらの値は、例えば表示部７２に表示される。また、アルブミン濃度、アルブミン漏出量の積分値、アルブミン濃度の変化率、アルブミン濃度と閾値との差、一治療のアルブミン漏出量の推定量が適正範囲にない場合等には、表示部７２に警告が表示される。

　本実施の形態によれば、透析排液に照射する励起光は、アルブミンのサブピークとなる蛍光を励起する３００ｎｍ以上４００ｎｍ以下の間の波長の光を含み、その励起光の照射により透析排液から発生した蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度と検量モデルＭとに基づいて、透析排液に含まれるアルブミンの濃度を算出している。この結果、装置を煩雑化することなく、精度の高いアルブミンの濃度を算出することができる。

　この点、透析排液のような混合溶液中に存在する自家蛍光による物質の検知、および物質量の算出は、特許文献４の段落００４８の記載を引用すると、「病理解析的に関心のある各蛍光色素分子の発光スペクトルは、特定の照射波長について大きく重なっており、また、同一の紫外域に存在している。この不都合に加え、前述した分子の蛍光スペクトルは比較的広いため、測定されたスペクトルのデコンボリューションが困難であるか、遂行できたとしても大きな測定誤差を伴う。したがって、一般的な蛍光分光法に基づくと、透析液における各物質の正確な濃度や正確な比率を求めることができない。すなわち、濃度の定量的特定を信頼性高く行なうことができない。」と一般的に考えられている。これは、本願の発明者の研究でも確認されており、混合溶液中では、アルブミンなどのタンパク質が有する代表的な励起波長２８０ｎｍ～２９６ｎｍ付近での検討では夾雑物質の影響を除外することができなかった。そこで、夾雑物質の影響を受けにくい励起波長３００ｎｍ以上４００ｎｍ以下を見出し、その後、励起波長３００ｎｍ以上４００ｎｍ以下で得られる蛍光波長３１０ｎｍ以上８５０ｎｍ以下の蛍光スペクトルについて多変量解析を行い、検量モデルを得た。その検量モデルをもとに、新たに得られた蛍光スペクトルからアルブミン濃度を算出した結果、精度の高いアルブミンの濃度を算出することができた。

　励起光が３１０ｎｍ以上３８０ｎｍ以下の間の波長の光を含むことで、さらに精度の高いアルブミンの濃度を算出することができる。

　図２７に蛍光スペクトルにおける波長範囲を変化させたときのアルブミンの算出濃度と実際のアルブミン濃度との相関係数Ｒと二乗平均平方根誤差ＲＭＳＥの実験例を示す。励起波長には、３００ｎｍ以上４００ｎｍ以下の間の波長を含めている。蛍光開始波長（最少波長）を３１０ｎｍとした場合、誤差（RMSE）が小さくなった。蛍光開始波長（最少波長）を３１０ｎｍから３４０ｎｍに変更することで、誤差（RMSE）が小さくなったが、３５０ｎｍでは誤差が少し大きくなった。蛍光終了波長（最大波長）を８５０ｎｍから７５０ｎｍに変更することで、誤差は小さくなった。蛍光波長を、励起光の波長に１０ｎｍを加算した波長から、励起光の波長に４５０ｎｍを加算した波長までの範囲とすることで、精度の高いアルブミンの濃度を実現することができる。さらに、蛍光波長を、励起光の波長に１０ｎｍを加算した波長から、励起光の波長に４００ｎｍを加算した波長までの範囲とすることで、精度の高いアルブミンの濃度を算出することができる。

　濃度算出装置１６は、多変量解析を実施することで検量モデルＭを作成する検量モデル作成部９３をさらに備えている。これにより、信頼性の高い検量モデルＭを簡単に作成することができる。

　多変量解析は、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰分析、主成分回帰分析、重回帰分析、サポートベクターマシーン回帰分析、及び機械学習解析のいずれかであるので、検量モデルＭを簡単かつ精度よく作成することができる。

　濃度算出装置１６は、透析治療開始以降に算出された複数のアルブミン濃度を記憶する記憶部９１を、さらに備えているので、例えば算出したアルブミン濃度を用いて各種数値計算を行い、透析治療の状況を分析等行うことができる。

　濃度算出装置１６は、記憶部９１に記憶されたアルブミン濃度と透析排液流量との積の透析治療開始以来の積分値を算出する積分値算出部１００を備えている。この積分値は、その時点までのアルブミンの漏出量を示すものであるから、透析治療中にアルブミンの漏出量と予め設定したアルブミン許容漏出量とを比較でき、アルブミンの漏出量の適否を判断することができる。

　濃度算出装置１６は、記憶部９１に記憶されたアルブミン濃度の時間に対する変化率（dC/dt）を算出する変化率算出部１０１を備えている。これにより、例えば図２３に示したアルブミンの時間変化曲線の傾きである変化率（dC/dt）の絶対値が大きい例Ａの場合のように透析治療中の中空糸膜の目詰まりの進行が速いことを把握することができる。

　濃度算出装置１６は、記憶部９１に記憶されたアルブミン濃度と予め定められた値との差を算出する差算出部１０２を備えている。これにより、例えば図２４に示すように算出濃度と予め定められた値との差が大きくなるような場合は、アルブミンの漏出量が想定よりも多いことなどを把握することができる。

　濃度算出装置１６は、記憶部９１に記憶されたアルブミン濃度に基づいて、透析治療開始以降のアルブミン濃度の経時的な式を算出し、当該経時的な式に基づいて、透析治療開始から透析治療終了までの透析排液のアルブミンの総量の推定値を算出する推定値算出部１０３を備えている。これにより、透析治療中にアルブミンの推定総漏出量と予め設定したアルブミン許容総漏出量とを比較でき、その透析治療の適否を判断することができる。

　濃度算出装置１６は、濃度算出部７１で算出したアルブミンの濃度に関する情報を表示する表示部７２を備えているので、ユーザは透析治療中に透析排液中のアルブミンの濃度をリアルタイムで把握することができる。

　ところで、実際の患者（臨床）の透析治療中に実時間で算出された透析排液中のアルブミン濃度には、例えば生体由来の様々な要因により誤差が生じることがあり得る。かかる場合を想定し、算出されたアルブミン濃度を適正な値として許容（採用）するか否かを判断する必要がある。このとき、透析治療の前半のいずれかの時間帯で許容されるアルブミン濃度の％誤差Ａが透析治療の後半のいずれかの時間帯で許容される計測濃度の％誤差Ｂの関係がA≦Bであるよう、濃度計算に関わるパラメータ値が設定されていてもよい。

　例えば、図２８に示す推定差Ｅを誤差とする。すなわち、透析排液中のアルブミン濃度の実時間t_nの、一つ前の時間t_n-1のアルブミン濃度の算出点までの最低3点以上を用いて（１）式で表されるアルブミン濃度の推定曲線を求める。図２８は、５点でアルブミン濃度の推定曲線を求めている。そして、（１）式による推定アルブミン濃度C（t_n）から、（２）式で定義される推定差E（t_n）を、（３）式で表される実時間t_n-1までの推定差E（t_n-1）の二乗平均平方根RMSD（t_n-1）で除した式（４）で表される推定差分率EF（t_n）が、
　t＜透析時間60分では、-1.0≦EF（t_n）≦1.0、
　透析時間60分≦t＜透析時間120分では、-1.2≦EF（t_n）≦1.2
　透析時間120分≦tでは、-1.5≦EF（t_n）≦1.5
を満たす場合に、実時間t_nで算出されたアルブミン濃度を採用する。
　C(t)　＝　A×t^(-B)　　・・・（１）
　E(t_n)　＝（実時間t_nの算出された濃度）－　C(t_n) 　・・・（２）
　RMSD(t_n-1)　＝｛[Σ(E(t_i)^2)]/(n-1)｝^0.5　・・・（３）
　EF (t_n) 　＝E(t_n)／ RMSD(t_n-1)　・・・（４）
　C：透析排液中の推定アルブミン濃度[mg/dL]、A：定数、t：時間[min]、B：定数、E：推定差、添え字i：算出された濃度のi番目、添え字n：算出された濃度のn番目。
　図２８では、６点目の算出濃度が透析時間４０分（ｔ＝４０）のものであるので、算出濃度の推定差Ｅから求められるＥＦ値が－１．０以上１．０以下の場合に採用される。

　図２９に示すように、透析排液中のアルブミンの濃度変化曲線は、４時間透析治療の場合、透析治療開始１時間で、アルブミンの透析排液中の総量の約80％が排出されると言われている。また、アルブミンの透析初期濃度が透析終盤濃度の約20倍以上であることが分かる。このため、算出されたアルブミン濃度から例えばアルブミンの総漏出量を求める場合に、透析治療後半から終盤にかけての％誤差を透析治療初期の％誤差よりも大きく設定しても、アルブミンの総漏出量には大きな誤差をもたらさない。その一方で、一般に対象物が低濃度であるほど精度高く計測するためには光学モニタ等が高価になる傾向があるが、上記許容誤差の考え方に基づくことでより安価に濃度算出装置を設計することが可能となる。

　例えば以上の実施の形態では、励起光を照射する照射対象物が、アルブミンを含む透析排液であり、濃度算出装置１６が透析排液に含まれるアルブミンの濃度を算出するものであったが、本発明は、アルブミンを含むものであれば他の照射対象物に照射し、その照射対象物のアルブミン濃度を算出するものであってもよい。

　また透析システム１の構成は上記実施の形態のように血液透析濾過を行うものに限られない。例えば透析システム１において血液透析を行う場合に、補液ポンプ５０や補液回路１４は使用しなくてもよい。補液回路１４は、脱血ライン３１でなく返血ライン３３に接続されていてもよい。また、透析システムに限らず他の血液処理を行う血液処理システムにも本発明は適用できる。例えば血漿交換療法、白血球除去療法、持続緩徐式血液濾過療法などを行う血液処理システムにも本発明は適用できる。
（実施例）

　（実施例１）
（アルブミン濃度の算出例）
　擬似透析液の成分を以下の表１に示す。溶媒はリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を使用した。

　作製した擬似透析排液を流量６００ｍＬ／ｍｉｎでモニタに流し、ピーク波長３４０ｎｍ（半値幅１０ｎｍ）のLEDを照射して、蛍光スペクトルを取得した。得られた蛍光スペクトルの一例を図３０に示す。蛍光を取得した検出器は、CA12880MA（浜松ホトニクス社製）を用いた。３８０ｎｍ～４８０ｎｍの蛍光スペクトルの極大値が検出部のセンサの計測上限内になるように、LEDの出力を３５０ｍＡ、検出器の積分時間を０．５ｓとした。得られた蛍光スペクトルから検量モデルを事前に作成した。検量モデルから、既知のアルブミン濃度の擬似透析排液を用いて、本発明の濃度算出装置によりアルブミン濃度を算出し、その推定濃度と実濃度の適合性を検証するとともに、検量モデルの精度を検証した。その結果を図３１に示す。この結果、検量モデルを用いて高い精度でアルブミン濃度が算出された。

（比較例１、２）
　実施例１と同じく作製された擬似透析排液を使用して、分光蛍光光度計（FP-8500：日本分光社製）を用いて、２８０ｎｍ（比較例１）および４１０ｎｍ（比較例２）の励起光を擬似透析排液に照射し、蛍光スペクトルを取得した。得られた蛍光スペクトルから検量モデルを事前に作成した。検量モデルから、既知のアルブミン濃度の擬似透析排液を用いて、励起光の波長以外、本発明の濃度算出装置と同様にアルブミン濃度を算出し、その推定濃度と実濃度の適合性を検証するとともに、検量モデルの精度の検証を行った。励起光が励起波長２８０ｎｍのときの結果を図３２に示す。この結果より、同じ実濃度（既知濃度）でも、推定濃度にばらつきが大きく、精度高くアルブミン濃度を算出することは難しいことが分かった。

（実施例２～７）
　比較例１、２と同様にして、励起光を３１０ｎｍ（実施例２）、３２０ｎｍ（実施例３）、３３０ｎｍ（実施例４）、３４０ｎｍ（実施例５）、３５０ｎｍ（実施例６）、３８０ｎｍ（実施例７）として、擬似透析排液に照射して、蛍光スペクトルを得た。得られた蛍光スペクトルから検量モデルを事前に作成した。検量モデルから、既知のアルブミン濃度の擬似透析排液を用いて、本発明の濃度算出装置によりアルブミン濃度を算出し、その推定濃度と実濃度の適合性を検証するとともに、検量モデルの精度の検証を行った。その時の実濃度と推定濃度の差から得られる二乗平均平方根誤差（RMSE）を以下の式（5）から求めた。

　RMSE　＝｛[Σ((Ce_i－Ck_i)^2)]/n｝^0.5　・・・（５）
RMSE：二乗平均平方根誤差、Ce：推定濃度、Ck：実濃度、
　　添え字i：i番目のサンプル、n：サンプル数。　　

　比較例１、２、実施例２～７から得られた励起波長とRMSEの関係を図３３に示す。励起波長が３００ｎｍ以上４００ｎｍ以下である場合にRMSEが小さく推定濃度の精度が高いことが分かる。

（アルブミンの濃度変化）
　アルブミン濃度の変化に対して、濃度算出装置の応答が遅いと、透析初期の著しいアルブミン濃度変化に追従することができず、実時間でのモニタリングをすることができず、実用的ではない。そこで、実施例１と同じく作製された擬似透析排液を使用して、アルブミン濃度を連続変化させて、濃度算出装置の応答追随性、および実用性を確認する検討を行った。擬似透析排液プール７５０ｍＬを流量５００ｍＬ／ｍｉｎで流し濃度算出装置でモニタした。同じ流量５００ｍＬ／ｍｉｎでリン酸緩衝液をプールに加えて、擬似透析排液プールを混合・希釈した。事前に作成した検量モデルからアルブミン濃度を求め、アルブミンの濃度変化を図３４に示した。アルブミンの濃度変化は理論曲線ともほぼ一致しており、濃度算出装置の応答追従性が優れていることが確認され、実用的にも問題がなかった。

　本発明は、装置を煩雑化することなく、精度の高い物質濃度を算出することができる濃度算出装置及び血液処理システムを提供する際に有用である。

　１　透析システム
１６　濃度算出装置
７０　光学モニタ
７１　分類部
７２　濃度算出部
７３　表示部
８０　照射部
８１　検出部
９１　記憶部

Claims

　濃度算出対象物に励起光を照射する照射部と、
　前記濃度算出対象物から発生する蛍光を検出する検出部と、
　濃度算出に影響を与える所定の要素を予め定められた複数のグループのうちのいずれかに分類する分類部と、
　前記複数のグループの各々に対応して予め設けられた複数の検量モデルのうち、前記分類部が分類した前記所定の要素のグループに対応する検量モデルと、前記検出部が検出した前記蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度に基づいて、前記濃度算出対象物に含まれる物質の濃度を算出する濃度算出部と、を備えた、濃度算出装置。
　前記要素は、前記検出部が検出した前記蛍光のスペクトルである、請求項１に記載の濃度算出装置。
　前記複数のグループは、前記蛍光のスペクトルを主成分分析して得られる特徴量に基づいて分けられている、請求項２に記載の濃度算出装置。
　前記濃度算出対象物は、透析治療で排出される透析排液である、請求項１～３のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記濃度算出対象物は、透析治療で排出される透析排液であり、
　前記要素は、前記蛍光のスペクトル、透析治療を開始してからの経過時間、透析治療の対象となる患者、患者に対する治療方法、透析治療に使用される透析器のフィルタの種類、前記検出部が検出する蛍光の強度、蛍光のスペクトルの所定の波長範囲における最大値、又は前記検出部の検出のための設定パラメータのうちの１つ以上のいずれかである、請求項１に記載の濃度算出装置。
　前記物質は、透析排液中のアルブミンである、請求項４又は５に記載の濃度算出装置。
　透析治療の前半のいずれかの時間帯で許容される物質濃度の％誤差Ａが透析治療の後半のいずれかの時間帯で許容される計測濃度の％誤差Ｂの関係がA≦Bであるよう、濃度計算に関わるパラメータ値が設定されている、請求項４～６のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　透析排液中の物質濃度の実時間t_nの、一つ前の時間t_n-1の物質濃度の算出点までの最低3点以上を用いて（１）式で表される推定物質濃度の近似曲線を求め、（１）式による推定物質濃度C（t_n）から、（２）式で定義される推定差E（t_n）を、（３）式で表される実時間t_n-1までの推定差E（t_n-1）の二乗平均平方根RMSD（t_n-1）で除した式（４）で表される推定差分率EF（t_n）が、
　t＜透析時間60分では、-1.0≦EF（t_n）≦1.0、
　透析時間60分≦t＜透析時間120分では、-1.2≦EF（t_n）≦1.2
　透析時間120分≦tでは、-1.5≦EF（t_n）≦1.5
を満たす場合に、実時間t_nで算出された物質濃度を採用する、
　　　C(t)　＝　A×t^(-B)　　・・・（１）
　　　E(t_n)　＝（実時間t_nの算出された濃度）－　C(t_n) 　・・・（２）
　　　RMSD(t_n-1)　＝｛[Σ(E(t_i)^2)]/(n-1)｝^0.5　・・・（３）
　　　EF (t_n) 　＝E(t_n)／ RMSD(t_n-1)　・・・（４）
C：透析排液中の推定物質濃度[mg/dL]、A：定数、t：時間[min]、B：定数、E：推定差、添え字i：算出された濃度のi番目、添え字n：算出された濃度のn番目、
　請求項４～７のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記複数のグループ毎に対応する複数の蛍光のスペクトルに対し、多変量解析を実施することで前記複数の検量モデルを作成する検量モデル作成部を、さらに備えた、請求項１～８のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記多変量解析は、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰分析、主成分回帰分析、重回帰分析、サポートベクターマシーン回帰分析、又は機械学習解析のいずれかである、請求項９に記載の濃度算出装置。
　複数の時刻において前記濃度算出部により算出された複数の物質濃度を記憶する記憶部を、さらに備えた、請求項１～１０のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記記憶部に記憶された複数の時刻に対応する各物質濃度と濃度算出対象物の流量との積の時間の積分値を算出する積分値算出部を、さらに備えた、請求項１１に記載の濃度算出装置。
　前記記憶部に記憶された複数の時刻に対応する各物質濃度の時間に対する変化率（dC/dt、C：物質濃度、t：時間）を算出する変化率算出部を、さらに備えた、請求項１１又は１２のいずれかに記載の濃度算出装置。
　前記記憶部に記憶された複数の時刻に対応する各物質濃度と予め定められた値との差を算出する差算出部を、さらに備えた、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記記憶部に記憶された複数の時刻に対応する各物質濃度に基づいて、物質濃度の経時的な式を算出し、当該経時的な式に基づいて、濃度算出対象物に含まれる物質の総量の推定値を算出する推定値算出部を、さらに備えた、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記濃度算出部により算出された物質濃度に関する情報を表示する表示部を、さらに備えた、請求項１～１５のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記励起光が照射される濃度算出対象物は、流量が１０ｍＬ／ｍｉｎ以上１０００ｍＬ／ｍｉｎ以下の連続流である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　請求項１～１７のいずれか一項に記載の濃度算出装置を備えた、血液処理システム。
　アルブミンを含む照射対象物に励起光を照射する照射部と、
　前記照射対象物から発生する蛍光を検出する検出部と、
　前記検出部が検出した前記蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲における複数波長の蛍光強度と予め設けられた検量モデルとに基づいて、前記照射対象物に含まれるアルブミンの濃度を算出する濃度算出部と、を備え、
　前記励起光は、アルブミンのサブピークとなる蛍光を励起する３００ｎｍ以上４００ｎｍ以下の間の波長の光を含む、濃度算出装置。
　前記励起光は、３１０ｎｍ以上３８０ｎｍ以下の間の波長の光を含む、請求項１９に記載の濃度算出装置。
　前記蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲は、前記励起光の波長下限に１０ｎｍを加算した波長から、前記励起光の波長上限に４５０ｎｍを加算した波長までの範囲を含む、請求項１９又は２０に記載の濃度算出装置。
　前記蛍光のスペクトルの予め定められた波長範囲は、前記励起光の波長下限に１０ｎｍを加算した波長から、前記励起光の波長上限に４００ｎｍを加算した波長までの範囲を含む、請求項１９又は２０に記載の濃度算出装置。
　多変量解析を実施することで前記検量モデルを作成する検量モデル作成部を、さらに備えた、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記多変量解析は、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰分析、主成分回帰分析、重回帰分析、サポートベクターマシーン回帰分析、又は機械学習解析のいずれかである、請求項２３に記載の濃度算出装置。
　前記アルブミンの濃度は、次式により算出される、
　　　C＝a₁×I₁＋a₂×I₂＋・・・＋a_n×I_n＋K
C：アルブミンの算出濃度、a_n：係数、I_n：蛍光強度、K：定数、添え字n：蛍光のスペクトルを取得した各波長を短い方から番号付けした自然数、
　請求項１９～２４のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記照射対象物は、透析治療で排出される透析排液である、請求項１９～２５のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　透析治療中に前記濃度算出部により算出された複数のアルブミンの濃度を記憶する記憶部を、さらに備えた、請求項２６に記載の濃度算出装置。
　前記記憶部に記憶されたアルブミンの濃度と透析排液流量との積の透析治療開始以来の積分値を算出する積分値算出部を、さらに備えた、請求項２７に記載の濃度算出装置。
　前記記憶部に記憶されたアルブミンの濃度の時間に対する変化率(dC/dt、C：アルブミン濃度、t：時間)を算出する変化率算出部を、さらに備えた、請求項２７又は２８に記載の濃度算出装置。
　前記記憶部に記憶されたアルブミンの濃度と予め定められた値との差を算出する差算出部を、さらに備えた、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記記憶部に記憶されたアルブミンの濃度に基づいて、透析治療開始以降のアルブミン濃度の経時的な式を算出し、当該経時的な式に基づいて、透析治療開始から透析治療終了までの透析排液のアルブミンの総量の推定値を算出する推定値算出部を、さらに備えた、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記濃度算出部により算出されたアルブミンの濃度に関する情報を表示する表示部を、さらに備えた、請求項２６～３１のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　透析治療の前半のいずれかの時間帯で許容されるアルブミン濃度の％誤差Ａが透析治療の後半のいずれかの時間帯で許容される計測濃度の％誤差Ｂの関係がA≦Bであるよう、濃度算出に関わるパラメータ値が設定されている、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　透析排液中のアルブミン濃度の実時間t_nの、一つ前の時間t_n-1のアルブミン濃度の算出点までの最低3点以上を用いて（１）式で表される推定アルブミン濃度の近似曲線を求め、（１）式による推定アルブミン濃度C（t_n）から、（２）式で定義される推定差E（t_n）を、（３）式で表される実時間t_n-1までの推定差E（t_n-1）の二乗平均平方根RMSD（t_n-1）で除した式（４）で表される推定差分率EF（t_n）が、
　t＜透析時間60分では、-1.0≦EF（t_n）≦1.0、
　透析時間60分≦t＜透析時間120分では、-1.2≦EF（t_n）≦1.2
　透析時間120分≦tでは、-1.5≦EF（t_n）≦1.5
を満たす場合に、実時間t_nで算出されたアルブミン濃度を採用する、
　　　C(t)　＝　A×t^(-B)　　・・・（１）
　　　E(t_n)　＝（実時間t_nの算出された濃度）－　C(t_n) 　・・・（２）
　　　RMSD(t_n-1)　＝｛[Σ(E(t_i)^2)]/(n-1)｝^0.5　・・・（３）
　　　EF (t_n) 　＝E(t_n)／ RMSD(t_n-1)　・・・（４）
C：透析排液中の推定アルブミン濃度[mg/dL]、A：定数、t：時間[min]、B：定数、E：推定差、添え字i：算出された濃度のi番目、添え字n：算出された濃度のn番目、
　請求項２６～３３のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　前記励起光が照射される透析排液は、流量が１０ｍＬ／ｍｉｎ以上１０００ｍＬ／ｍｉｎ以下の連続流である、請求項２６～３４のいずれか一項に記載の濃度算出装置。
　請求項１９～３５のいずれか一項に記載の濃度算出装置を備えた、血液処理システム。