KR20140033050A - 단일특이적 및 이중특이적 항-igf-1r 및 항 erbb3 항체 - Google Patents

단일특이적 및 이중특이적 항-igf-1r 및 항 erbb3 항체 Download PDF

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Abstract

인간 IGF-1R 및 인간 ErbB3에 특이적으로 결합하는 항-신생물제로서 유용한 신규한 단일특이적 및 이중특이적 항체가 본원에서 제공된다. 예시적 항체는 IGF-1 및 ErbB3 중의 하나 또는 둘 다를 통해 신호 형질도입을 억제한다. 예시적 다가 단백질은 적어도 하나의 항-IGF-1R 결합 부위 및 적어도 하나의 항-ErbB3 결합 부위를 포함한다. 특정한 양태에서, 결합 부위는 면역글로불린 불변 영역을 통해 연결될 수 있다. 신규한 항-ErbB3 및 항-IGF-1R 항체(모노클로날 항체)가 또한 제공된다.

Description

단일특이적 및 이중특이적 항-IGF-1R 및 항 ERBB3 항체{MONOSPECIFIC AND BISPECIFIC ANTI-IGF-1R AND ANTI-ERBB3 ANTIBODIES}
관련 출원
본 출원은, 미국 가특허원 제61/477,089호(2011년 4월 19일 출원); 미국 가특허원 제61/539,297호(2011년 9월 26일 출원); 미국 가특허원 제61/558,192호(2011년 11월 10일 출원) 및 미국 가특허원 제61/619,244호(2012년 4월 2일 출원)를 우선권으로 주장한다. 허용되는 경우, 상기 특허원은 임의의 및 모든 목적을 위해 각각이 이의 전체로서 참조로 도입된다.
서열 목록
본 출원은 EFS-Web를 통해 ASCII 포맷으로 제출되고 이의 전체가 참조로서 본원에 도입되는 서열 목록을 함유한다. 2012년 4월 5일에 작성된 상기 ASCII 카피는 화일명이 1141PC01.txt이고 크기가 950,611 바이트이다.
종양 세포는 세포의 증식을 자극하는 성장 인자 및 사이토킨에 대한 수용체를 발현한다. 이러한 수용체에 대한 항체는 성장 인자 및 사이토킨에 의해 매개된 세포 증식의 자극을 차단하는데 효과적일 수 있고, 이에 의해 종양 세포 증식 및 종양 성장을 억제할 수 있다. 암 세포에 대한 수용체를 표적화하는 상업적으로 입수가능한 치료학적 항체는, 예를 들면, 유방암 치료용 HER2 수용체(또한 ErbB2로서 공지됨)를 표적화하는 트라스투주맵, 및 결장암 및 두경부암 치료용 상피 성장 인자 수용체(EGFR, 또한 HER1 또는 ErbB1으로 공지됨)을 표적화하는 세툭시맵을 포함한다.
모노클로날 항체는 암을 치료하는 능력을 상당히 발달시켜 주었지만, 임상적 연구는 여전히 다수의 환자가 단일특이적 치료에 적절하게 반응하지 않음을 나타내었다. 이는, 암 세포가 다중 및 종종 과다한 증식 경로에 의존하는, 암의 다중유전자 성질에 부분적으로 기인한다. 다중 성장 및 생존 경로를 한번에 차단할 수 있는 이중특이적 또는 다중특이적 항체는 암 성장을 차단하는 도전을 보다 양호하게 충족시킬 가능성을 갖고, 실제로 이들 중 다수는 임상 개발로 진전되고 있다. 그러나, 이중특이적 항체는, 천연 발생 항체와 이들의 구조적 차이 뿐만 아니라, 이들의 설계 및 최적화 시에 고려되어야 하는 매우 증가된 변수로 인하여, 상당한 설계 도전을 나타낸다.
트라스투주맵, 세툭시맵, 베바시주맵 및 파니투무맵 등의 모노클로날 항체는 임상적으로 환자의 성과를 상당히 개선시켰고, 200개 이상의 치료학적 항체가 현재 임상 개발에서 시험되고 있다. 그러나, 단일 종양유전자에 의해 유도된 종양은 전형적이지 않고 치료는 종종 내성 메카니즘의 활성화를 일으키고, 순차로 표적화된 간섭을 필요로 하는 것이 명백해졌다. 예를 들면, 트라스투주맵 내성의 다중 임상전 모델에서, IGF-1R의 억제는 트라스투주맵에 대한 감수성을 회복시킨다. 표적화된 제제의 배합이 임상적으로 시도되었지만, 지금까지 이들은 임상적 성공이 제한되었고 배합에 매우 높은 비용이 들 수 있다. 다중 성장 인자 경로에 의해 유도되는 내성 또는 종양에 기인하여 다중 표적을 억제시킬 필요성이 이중특이적 항체에 증가된 관심을 유도했다. 현재 개발된 이중특이적 항체는 전형적으로 경험적 방식으로 설계되었다. 추가로, 이들 이중특이적 항체의 약제학적 특성은 모노클로날 항체의 특성보다 거의 일정하게 열등했다. 이들 인자는 이중특이적 항암 치료의 개발에 주요 도전을 나타낸다. 다중 암 생존 경로의 표적화로부터 상당히 부가된 잇점은 최적 특성을 갖는 이중특이적 항체를 동정하고 유전자조작하기 전에 증가된 작업으로부터 유도될 수 있다. 이는 최적 표적화 전략 및 설계 명세를 확인하기 위한 컴퓨터 시뮬레이션, 이들 특성을 보유하는 억제제의 유전자조작, 및 치료 가설의 실험적 입증으로 이루어지는 반복적 방법을 필요로 한다. 본 발명자들은 이러한 유전자조작 구조를 2개 범주로 분리했다: 강력한 약제학적 특성을 갖는 적절한 분자 형태의 선택 및 최상의 표적 및, 예를 들면, IgG-유사 이중특이적 항체(도 8)에서 최적 치료학적 설계 특성을 동정하기 위한 컴퓨터 시뮬레이션.
항체의 주요 잇점 중의 하나는 임의의 세포외 표적을 단단하게 내지 실질적으로 결합하는 이들의 능력이다. 이러한 특성은 항체 가변 영역(VR)의 2개 특징에 의해 유도된다: 6개 상보성 영역(CDRs)의 거대한 평면 표면, 및 당해 항체가 2개 분자를 동시에 표적화할 수 있는 2개의 결합 암(arm)을 갖는다는 사실. 이중특이적 항체에 있어서, 이중 표적 결합은, 항체의 하나의 암이 세포외 표적에 결합되면, 제2 암이 혈장 막 위의 좁은 영역(약 100Å)으로 제한되고, 따라서 세포 표면 근처에 농축되기 때문에, 보다 단단한 친화성을 제공한다. 이는 확산에 의해 제한되지 않는 훨씬 보다 빠른 제2 결합 결과를 제공한다. 제2 결합 결과의 촉진으로 불리워진다. 친화성 및 친화력 둘 다는 이성적으로 조작가능한 특성인데, 전자는 인 실리코(in silico) 친화성 성숙을 통해 개선될 수 있고, 후자는 세포 표면에 존재하는 동일하거나 상이한 항원에 대한 추가의 표적화 암을 조작함으로써 증강될 수 있기 때문이다. 이들의 결합능 이외에, 항체는 이들의 Fc 도메인에 의해 매개된 다중 작동체 기능: 사람에서 활성화 FcγRI, FcγRIIa/c, FcγRIIIa 및 억제 FcγRIIb 수용체에 의해 결정되는 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC) 및 항체-의존성 세포 식세포작용(ADCP); 상보성 시스템의 성분에 대한 항체 결합에 의해 유발되는 보체-의존성 세포독성(CDC); 및 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 의한 활성 재순환을 통해 매개되는 긴 반감기를 보유할 수 있다. 모든 이들 작용은 항암 치료의 효과를 최적화시키는 것으로 귀착될 수 있고, 이중특이적 단백질에서 유리하도록 보유될 수 있다.
IgG 항체의 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인으로 이루어진 가변 단편(Fv)은 완전 항원 결합을 나타내는 최소 항체 단편이다. 이들 가변 도메인은, 전체 천연 항체와 비교하여 친화성이 종종 어느 정도 감소할 수는 있지만, 단쇄 작제물(scFv) 내로 성공적으로 융합될 수 있다. 현재 이중특이적 형태의 대부분은 복잡성이 낮은 링커에 의해 IgG 중쇄 또는 IgG 경쇄의 N- 또는 C-말단에 부착된 하나 또는 몇몇 scFv 모듈을 특징으로 한다. 또 다른 이중특이적 항체 형태는 이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD-Ig)이다. DVD-Ig는 짧은 링커에 의해 이의 N-말단에 연결된 제2 VH 도메인을 갖는 제1 IgG 중쇄 및 이의 N-말단에 유사하게 연결된 제2 VL 도메인을 갖는 제1 IgG 경쇄로 구성된다. 제2 VH/VL 도메인은 하나의 항원에 대해 특이성을 갖는 쌍을 형성하고, 제1 VH/VL은 상이한 항원에 대해 특이성을 갖는 별개의 결합 부위를 형성한다.
2가 형태의 IgG-유사 항체는 하나의 잠재적 한계를 갖고; 이들은 세포 표면 항원을 교차-결합할 수 있으며, 이들 중 일부는 이합체화에 의해 활성화되어 비조절된 방식으로 바람직하지 않은 신호전달 결과를 유발한다. 이러한 과제를 해소하기 위해, 전환가능한 1가 이중특이적 항체 형태가 개발되었다. MetMab(비대칭 "혹 및 구멍(knobs and holes)을 Fc 단편에 도입하여 생성한 1개 암의 항-c-Met 치료 항체)는 췌장암 모델에서 효과적인 것으로 밝혀졌고, 다수의 임상 실험에서 시험되고 있다. 이러한 "혹 및 구멍" 형태는 항체 단편 표적화 EGFR을 도입하는 데까지 최근에 확장되어, 기능상 1가 이중특이적 단백질 표적화 EGFR/ErbB1 및 c-Met/HGFR을 생성한다. 구나세카란(Gunasekaran) 등은 상보성 하전된 표면을 Fc 단편으로 유전자조작함으로써 "혹 및 구멍(knobs and holes)" 개념의 또 다른 수단을 기재하였다. 데이비스(Davis) 등은, 사람 IgG 및 IgA로부터 변형된 비대칭 Fc 함유 단편을 사용하여 이형 1가 항체를 형성하는 "SEED" 방법을 기재했다. 마지막으로, 보스트롬(Bostrom) 등은 고친화성으로 HER2 또는 VEGF와 결합할 수 있는 이작용성 Fab 단편을 작제하는 신규한 유전자조작 방법을 기재했다. 표준 항체 분자에서 조합되면, 이들 Fab 단편은, 세포 환경 및 성장 인자 농도에 의존할 수 있는 상이한 수가(vanlence)로 HER2 또는 VEGF를 결속할 것이다.
이중특이적 항체 설계의 또 다른 중요한 요소는 약제학적 특성의 최적화이다. 임상적으로 유용하기 위해, 치료학적 단백질은 안정해야 하고, 연장된 기간에 걸쳐 가용성 상태로 유지되어야 하며, 강력한 제조능 프로파일을 보유해야 한다. 이중특이적 항체는 전형적으로 모노클로날 항체보다 덜 안정하고, 초기에 개발에 적절한 약제학적 특성을 보유하지 않을 수 있다. 이들은 분자 유전자조작을 통해, 하류 제형 활성을 통해 또는, 가장 통상적으로 실시되는 바와 같이, 두 방법의 조합을 통해 안정화될 수 있다.
소분자 약물 후보 중에서 화학적 제조 및 조절 성향을 최소화는 중요성은 오랫동안 인식되어 왔고, 약물-유사성을 예상하는 법칙이 제안되어 왔다. 다수의 그룹은, 바람직하지 않은 서열 특징, 예를 들면, 비-표준 디설파이드 또는 쌍을 이루지 않은 시스테인, 엑스트라 글리코실화 부위, 티로신 설페이트화 모티프, 용매 접근가능한 메티오닌, 아스파라긴 탈아미드화 모티프 및 산 개열 부위를 평가함으로써 IgG 기반 단백질의 적합성을 평가하기 위해 개념상 유사한 방법을 사용해 왔다. 엑스트라 글리코실화 부위 및 아스파라긴 탈아미드화 부위는 천연 항체 서열의 가장 통상적 특징이다. 사실, 중쇄의 가변 도메인 중의 20% 이상은 글리코실화되는 것으로 보고되었고, 생식계 유전자 중의 5% 이상은 아스파라긴-글리신 탈아미드화 모티프를 함유한다. 항체에서 탈아미드화 비율은 로빈슨(Robinson)에 의해 제안된 방법을 사용하여 용이하게 평가될 수 있고, 이는 구조적으로 제약된 루프가 석신이미드 중간체를 효율적으로 형성하지 않고, 따라서 안정하다는 것을 시사한다.
표준 N-연결된 글리코실화 모티프(NXS 및 NXT, 여기서 X는 임의의 인접한 프롤린이다)는 항체 서열에서 용이하게 검출될 수 있고, 또한 약제학적 특성에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다는 점에서 책임이 있는 O-연결된 부위는 인식하는 것이 더욱 어렵다. 최근 들어, 항체 경쇄의 가변 도메인의 몇몇 O-연결된 변형체는 대부분 GS 풍부 서열 모티프의 부근에서 보고되었다. 발견 단계에서 후보 단백질의 친화성 및 안정성을 개선하는 다수의 방법은 구조-유도된 설계를 포함하고, 라이브러리 스크리닝 및 효모 발현에 집중하였고, 따라서 본 발명자들은 조기 개념-검증 단백질에서 위험이 있는 이러한 잠재적 성향을 제거하는 것이 유리함을 발견한다.
응집 및 면역원성 등의 기타 성향은 유전자조작 전망으로부터 더욱 도전적이다. 다방면의 특성 뿐만 아니라, 소규모 생화학 및 생물리학 시험에서 이들을 적절하게 평가하는 것은 또한 어렵고, 따라서 이들은 개발 시에 후기에 검출되는 경향이 있다. 이론의 여지는 있지만, 항체 면역원성을 감소시키는 최고의 방법은 인간화를 통한 것이다. 이러한 방법은 임상에서 내성이 양호한 다수의 인간화된 항체에 의해 광범위하게 입증되었다. 최근 제안된 "초인간화(superhumanization)" 방법은 인간 생식계 서열을 CDR에 도입하여 "완전 인간" 항체를 제공한다. 이러한 방법은 항원 결합에 대한 이의 기여를 측정하기 위해 돌연변이되는 CDR에서 각각의 아미노산("aa")을 필요로 하고, 생성되는 항체는 덜 면역원성일 수 있다. 서열-기반 특성 이외에, 항체 및 항체-유사 단백질의 면역원성은 이들의 응집 안정성에 의존적일 수 있다. 흥미롭게도, scFv 등의 항체 모듈에서 "인간성" 및 안정성은 지식 기반 방법을 통해 동시 유전자조작될 수 있다.
단백질 항체 가용성의 조작은, 당해 특성이 몇몇 물리-화학적 파라미터의 혼합이기 때문에, 또 다른 어려운 임무이다. 그럼에도 불구하고, 불용성을 방지하는 다수의 방법이 제안되었다. 페핀스키(Pepinsky) 등은 글리코조작, 이소형 스위칭 및 구조-유도된 변이생성을 사용하여 모노클로날 항체의 가용성을 증가시켰다. 첸남세티(Chennamsetty) 등은, 표면 응집 성향으로 불리우는 파라미터를 계산하기 위해 분자 역할 시뮬레이션에 의존하는 응집과 관련하여 안정성을 개선시키는 편견 없는 방법을 기재하였고, 이 기술을 적용하여 항체의 응집-경향성 영역에서 안정화 아미노산("aa")을 도입했다. 흥미롭게도, 이들의 항체 분석에 있어서, 응집 경향성 영역은, Fc 수용체 또는 항체 결합을 제공하는 기능적으로 중요한 영역과 종종 공존하고, 따라서 용이하게 제거될 수 없다.
항체에서 분자 기능 및 약제학적 특성 사이의 이러한 커플링은 통상적이다. 이는, 이들 서열의 더 큰 부분이 기능상 중요한 영역에 위치하여도, 이중특이적 항체의 최적화를 현저히 복잡하게 할 수 있다. 따라서, 성공적 조작이 가능하게 하기 위해, 중요한 분자 기능 및 최적 설계 특성을 확인하는 것이 중요하다.
최상의 표적 및 최적 치료학적 설계 특성을 확인하기 위한 컴퓨터 시뮬레이션
컴퓨터 시뮬레이션은 실험실 및 임상 둘 다에서 약물 개발 결정을 유도하는 유동한 도구이다. 모집단 약력학적 모델링은 용량 스케쥴 및 임상 실험 설계를 최적화하기 위한 모델의 이용에 진화된 예이다. 공지된 표적을 사용한 치료법을 위해, 설계 방법에서 컴퓨터 시뮬레이션을 보다 초기에 활용할 수 있다. 다중 고출력 정량 단백질 측정 기술의 진보는 세포 신호전달 네트워크에서 발생하는 복잡한 역학의 관찰을 가능하게 했다. 이들 데이타는 암 등의 질환과 관련된 생물계의 기계적 거동을 포획하는 네트워크 모델을 생성했다. 네트워크 모델링을 통한 치료법을 시뮬레이팅함으로써, 촉진된 속도 및 보다 정확하게 예측 설계 파라미터에서 보다 효과적인 치료법을 설계할 수 있다.
전통적으로, 표적화된 치료를 위한 약제의 선택은 복수의 분자, 생물학적 및 생리학적 데이타로부터 선택되는 공지된 표적으로 개시한다. 그러나, 잘 연구되고 많이 표적화된 생물계에서도, 경로 또는 네트워크 모델의 시뮬레이션에 의해 보조할 수 있는 새로운 발견에 대한 기회가 있다.
따라서, 암 치료, 특히 우수한 생물리학적 및 치료학적 특성을 갖도록 조작되는 다중특이적 항체-기반 단백질에 대한 추가의 치료학적 방법은 수득하기가 어렵지만, 현재의 항체 치료법의 제한을 극복하고 다른 잇점을 제공할 필요가 있다.
본원에는 항체가 2쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 단백질인 다가 이중특이적 항체(PBA)로서, 상기 2쌍 중의 각 쌍은 적어도 하나의 중쇄-경쇄 결합에 의해 경쇄에 연결된 중쇄를 포함하고; 여기서 (a) 각 쌍은 적어도 하나의 항-IGF-1R 결합 부위 및 적어도 하나의 항-ErB3 결합 부위를 포함하고; 각 쌍은, PBA의 중쇄의 N-말단 부분 및 PBA의 경쇄의 N-말단 부분을 포함하는 제1 결합 부위, 및 완전히 PBA의 중쇄로 이루어진 C-말단 scFv인 제2 결합 부위를 포함하고, 상기 C-말단 scFv는 scFv 링커에 의해 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역을 함유하고; 상기 항-IGF-1R 결합 부위는 PBA의 중쇄로 이루어진 중쇄 면역글로불린(HC Ig) 불변 영역(CR)을 통해 항-ErbB3 결합 부위에 연결되고, 상기 2쌍은 각 쌍의 HC Ig 불변 영역 사이의 적어도 하나의 결합에 의해 연합되는 다가 이중특이적 항체(PBA)가 제공된다. 바람직한 양태에서, 상기 항-IGF-1R 결합 부위는, (a) 서열번호 1, 서열번호 8-31 및 서열번호 384-385로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열번호의(에 기재된) 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 중쇄의 VHCDR1(아미노산 번호 26-35), VHCDR2(아미노산 번호 51-66) 및 VHCDR3(아미노산 번호 99-111)을 포함하는 한 세트의 3개 VH 상보성 결정 영역(CDRs); 또는 (b) 서열번호 302를 포함하는 VHCDR1, 서열번호 303을 포함하는 VHCDR2 및 서열번호 304를 포함하는 VHCDR3을 포함하는 한 세트의 3개 VH 상보성 결정 영역(CDRs)을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및 (c) 서열번호 2-3, 서열번호 32-133 및 서열번호 386-387로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 경쇄의 VLCDR1(아미노산 번호 24-34), VLCDR2(아미노산 번호 50-56) 및 VLCDR3(아미노산 번호 89-97)을 포함하는 한 세트의 3개 VLCDRs; 또는 (d) 서열번호 305를 포함하는 VLCDR1, 서열번호 306을 포함하는 VLCDR2 및 서열번호 307 및 308을 포함하는 VLCDR3을 포함하는 한 세트의 3개 VLCDRs를 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고, 각각의 CDR은 아미노 말단 및 카복시 말단을 추가로 포함하고, 각 CDR 세트의 CDR은 상응하는 중쇄 또는 경쇄에서 CDR1, CDR2 및 CDR3의 선형 아미노에서 카복시 순서로 배열되거나, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3의 서열은 도 1에서 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3의 서열은 도 2에서 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산 서열을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산 서열을 포함하고, 단, PBA는 (i) 항-IGF-1R SF 모듈 및 항-ErrbB3 C8 모듈을 포함하지 않거나, (ii) 하나 이상의 아미노산 서열에서 SF 또는 C8 모듈의 CDR 또는 FR과 각각 상이한 적어도 하나의 CDR 또는 FR을 포함한다. 특정한 항태에서, 항-EfbB3 결합 부위는 (e) 서열번호 4-5, 서열번호 134-165 및 서열번호 388로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 중쇄의 VHCDR1(아미노산 번호 26-35), VHCDR2(아미노산 번호 51-66) 및 VHCDR3(아미노산 번호 99-111)을 포함하는 한 세트의 3개 VHCDRs; 또는 (f) 서열번호 309를 포함하는 VHCDR1, 서열번호 310을 포함하는 VHCDR2 및 서열번호 311을 포함하는 VHCDR3을 포함하는 한 세트의 3개 VHCDRs 세트를 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인, 및 (g) 서열번호 6-7 및 서열번호 166-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 경쇄의 VLCDR1(아미노산 번호 23-33), VLCDR2(아미노산 번호 49-55) 및 VLCDR3(아미노산 번호 88-98)을 포함하는 한 세트의 3개 VLCDRs; 또는 (h) 서열번호 312를 포함하는 VLCDR1, 서열번호 313을 포함하는 VLCDR2 및 서열번호 314 또는 315를 포함하는 VLCDR3을 포함하는 한 세트의 3개 VLCDRs를 포함하고, 각각의 CDR은 아미노 말단 및 카복시 말단을 추가로 포함하고, 각 CDR 세트의 CDR은 항체에서 CDR1, CDR2 및 CDR3의 선형 아미노에서 카복시 순서로 배열되거나, 상기 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3의 서열은 도 3에서 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3의 서열은 도 4에서 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 PBA는 a) 서열번호 35를 포함하는 경쇄 및 서열번호 11을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IGF-1R 모듈 및 b) 서열번호 175를 포함하는 경쇄 및 서열번호 145를 포함하는 중쇄를 포함하는 항-ErbB3 모듈을 포함하지 않는다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R VLCDR3은 서열번호 308을 포함하거나, 항-ErbB3 VLCDR3은 서열번호 315를 포함한다. 특정한 양태에서, 2쌍의 폴리펩티드 쇄는 본질적으로 동일한 서열을 갖는다. HC Ig CRs 결합 사이의 상기 적어도 하나의 결합 중의 적어도 하나는 디설파이드 결합이고 디설파이드 결합 또는 반데르 발스 결합일 수 있거나, 상기 적어도 하나의 중쇄-경쇄 결합 중의 적어도 하나는 디설파이드 결합이고 디설파이드 결합 또는 반데르 발스 결합일 수 있다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 부위는 C-말단 scFv이다. PBA의 항-IGF-1R 결합 부위, HC Ig CR 및 항-ErbB3 결합 부위는 단일의 인접한 폴리펩티드 쇄로 이루어진 당해 쌍의 중쇄를 포함한다.
PBA는 (i) 시험관내 종양 세포의 성장를 1μM 이하, 또는 100nM 이하 또는 10nM 이하 또는 1nM 이하의 농도에서 억제하거나, (ii) 10nM 이하 또는 1nM 이하 또는 100pM 이하의 IC50, 또는 pErbB3 및 pIGF-1R 중의 하나 또는 둘 다의 인산화의 억제로 표시되는 바와 같은, 적어도 70% 또는 적어도 80% 또는 적어도 90%의 최대 억제율로 헤레귤린 및 IGF1 유도된 신호 형질도입 중의 하나 또는 둘 다를 억제할 수 있다. 성장 억제는 배지 중의 DU145 세포에서 CTG 분석으로 측정될 수 있다. 신호 형질도입의 억제는, 80ng/ml의 IGF-1 및 20ng/ml의 헤레귤린으로 15분 동안 자극시킨 후에 배지 중의 BxPC-3 세포에서 측정될 수 있다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 상기 HC Ig 불변 영역은 다른 쌍의 CH3 도메인과의 결합을 매개하는 CH3 도메인을 포함한다. 각각의 상기 HC Ig 불변 영역은 또한 CH2 도메인, 힌지 및 CH1 도메인을 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, PBA의 CH1 도메인은 이의 C-말단에서 힌지의 N-말단에 연결되고, 상기 힌지는 이의 C-말단에서 CH2 도메인의 N-말단에 연결되고, 상기 CH2 도메인은 이의 C-말단에서 CH3 도메인의 N-말단에 연결된다.
각각의 상기 제1 결합 부위는 제1 VH 도메인을 포함하고, PBA의 각각의 CH1 도메인이 이의 N-말단에서 제1 VH 도메인의 C-말단에 연결될 수 있다. PBA의 각각의 CH3 도메인은 이의 C-말단에서 scFv의 N-말단에 연결될 수 있다. PBA의 각각의 CH3 도메인은 이의 C-말단에서 연결 링커의 N-말단에 연결될 수 있고, 상기 연결 링커는 이의 C-말단에서 scFv의 N-말단에 연결된다. 각각의 경쇄는 제1 VH 도메인과 연합하여 제1 결합 부위를 형성하는 제1 VL 도메인을 포함할 수 있다. 각각의 제1 VL 도메인이 이의 C-말단에서 CL 도메인의 N-말단에 연결될 수 있다. 각각의 제1 결합 부위는 항-IGF-1R 결합 부위일 수 있고, 각각의 scFv는 항-ErbB3 scFv일 수 있다. 각각의 제1 결합 부위는 항-ErbB3 결합 부위일 수 있고, 각각의 scFv는 항-IGF-1R scFv일 수 있다. 각각의 HC Ig 불변 영역은 IgG 불변 영역, 예를 들면, IgG1 또는 IgG2 불변 영역일 수 있다.
특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 9의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 34의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 11의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 35의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 9의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 34의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 11의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 35의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) PBA의 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R 결합 부위는 서열번호 1의 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하고, 상기 서열은 도 1의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하고/하거나, PBA의 각각의 항-IGF-1R 결합 부위는 서열번호 2(또는 3)의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 상기 서열은 도 2의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R 결합 부위는 서열번호 4(또는 5)의 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하고, 상기 서열은 도 3에서 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산 서열을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산 서열을 포함하고/하거나, PBA의 각각의 항-ErbB3 결합 부위는 서열번호 6(또는 7)의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 상기 서열은 도 4에서 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산 서열을을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R 결합 부위는 서열번호 1의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 2(3)의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, PBA의 각각의 ErbB3 결합 부위는 서열번호 4(또는 5)의 서열의 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 6(또는 7)의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R 결합 부위는 서열번호 1의 아미노산 서열(여기서, X1은 T가 아니고, X2는 V가 아니고, X6은 R이 아니고, X8은 D가 아니거나, X10은 I이 아님)을 포함하는 VH 도메인; 또는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하거나, PBA의 각각의 항-ErbB3 결합 부위는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 또는 서열번호 7의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R 결합 부위는 서열번호 1의 아미노산 서열(여기서, X1은 T가 아니고, X2는 V가 아니고, X6은 R이 아니고, X8은 D가 아니거나, X10은 I가 아님)을 포함하는 VH 도메인; 또는 서열번호 3의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하거나, PBA의 각각의 항-ErbB3 결합 부위는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 7의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R 결합 부위는 서열번호 8-31로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열번호 32-133으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고/하거나, 각각의 항-ErbB3 결합 부위는 서열번호 134-165로 이루어진 그룹으로부터 선택된 VH 아미노산 서열 및/또는 서열번호 166-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 VL 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, (a) 각각의 제1 VH 도메인은 서열번호 8-31로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 제1 VL 도메인은 서열번호 32-133으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 제2 VH 도메인은 서열번호 134-165로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 제2 VL 도메인은 서열번호 166-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, (b) 각각의 제1 VH 도메인은 서열번호 134-165로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 제1 VL 도메인은 서열번호 166-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 제2 VH 도메인은 서열번호 8-31로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 제2 VL 도메인이 서열번호 32-133으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-IGF-1R VL 도메인은 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-IGF-1R VL 도메인은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-IGF-1R VL 도메인은 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-IGF-1R VL 도메인은 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-IGF-1R VL 도메인은 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 상기 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-IGF-1R VL 도메인은 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 상기 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 항-IGF-1R VL 도메인은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-IGF-1R VL 도메인은 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-IGF-1R VL 도메인은 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, PBA의 각각의 항-IGF-1R VH 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-IGF-1R VL 도메인은 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하고; (a) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나; (j) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하거나; (k) PBA의 각각의 항-ErbB3 VH 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 항-ErbB3 VL 도메인은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, (a) PBA의 각각의 중쇄는 SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, PBA의 각각의 경쇄는 SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206) 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 각각의 중쇄는 P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57 (서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/하거나, PBA의 각각의 경쇄는 P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264) 및 B60 람다 경쇄(서열번호 266)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, (a) PBA의 각각의 중쇄는 SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 하나의 아미노산 부가, 결실 또는 치환에 있어서 상이한 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 경쇄는 SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206) 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; (b) PBA의 각각의 중쇄는 SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 경쇄는 SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206) 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 하나의 아미노산 부가, 결실 또는 치환에 있어서 상이한 아미노산 서열을 포함하거나; (c) PBA의 각각의 중쇄는 P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57(서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 하나의 아미노산 치환, 결실 또는 치환에 있어서 상이한 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 경쇄는 P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264) 및 B60 람다 경쇄(서열번호 266)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; (d) PBA의 각각의 중쇄는 P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57(서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, PBA의 각각의 경쇄는 P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264) 및 B60 람다 경쇄(서열번호 266)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 하나의 아미노산 부가, 결실 또는 치환에 있어서 상이한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 PBA는 적어도 하나의 아미노산, CDR 또는 가변 도메인에서 16F와 상이하다.
특정한 양태에서, (a) 적어도 하나의 결합에 의해 PBA의 다른 중쇄에 연결된 PBA의 각각의 중쇄는 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하고: SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256); (b) 적어도 하나의 결합에 의해 (a) 중의 하나의 중쇄에 연결된 PBA의 각각의 경쇄는 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나: SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206) 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208); (c) 적어도 하나의 결합에 의해 PBA의 다른 중쇄에 연결된 PBA의 각각의 중쇄는 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하고: P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57(서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); 및 B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357); (d) 적어도 하나의 결합에 의해 (c) 중의 하나의 중쇄에 연결된 PBA의 각각의 경쇄는 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함한다: P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264) 및 B60 람다 경쇄(서열번호 266).
특정한 양태에서, (a) PBA의 각각의 중쇄는 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하고: SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256); (b) PBA의 각각의 경쇄는 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나: SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206) 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208); (c) PBA의 각각의 중쇄는 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하고: P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57(서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); 및 B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357); (d) PBA의 각각의 경쇄는 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함한다: P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264); B60 람다 경쇄(서열번호 266).
예시적 PBA는 다음을 포함한다: (a) 서열번호 212의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 202의 경쇄 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, SF-G1-P1 PBA; (b) 서열번호 214의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 202의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, SF-G1-M1.3 PBA; (c) 서열번호 216의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 202의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, SF-G1-M27 PBA; (d) 서열번호 218의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 202의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, SF-G1-P6 PBA; (e) 서열번호 220의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 202의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, SF-G1-B69 PBA; (f) 서열번호 222의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-C8 PBA; (g) 서열번호 224의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-P1 PBA; (h) 서열번호 226의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-M1.3 PBA; (i) 서열번호 228의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-M27 PBA; (j) 서열번호 230의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-P6 PBA; (h) 서열번호 232의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-B69 PBA; (i) 서열번호 234의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-C8 PBA; (j) 서열번호 236의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-P1 PBA; (k) 서열번호 238의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-M1.3 PBA; (l) 서열번호 240의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-M27 PBA; (m) 서열번호 242의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-P6 PBA; (n) 서열번호 244의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 206의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-B69 PBA; (o) 서열번호 246의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-C8 PBA; (p) 서열번호 248의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-P1 PBA; (r) 서열번호 250의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-M1.3 PBA; (s) 서열번호 252의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-M27 PBA; (t) 서열번호 254의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-P6 PBA; (u) 서열번호 256의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-B69 PBA; (v) 서열번호 268의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 258의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P1-G1-P4 PBA; (w) 서열번호 270의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 258의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P1-G1-M57 PBA; (x) 서열번호 272의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 258의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P1-G1-M78 PBA; (y) 서열번호 274의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 260의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M27-G1-P4 PBA; (z) 서열번호 276의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 260의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M27-G1-M57 PBA; (aa) 서열번호 278의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 260의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M27-G1-M78 PBA; (ab) 서열번호 280의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 262의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M7-G1-P4 PBA; (ac) 서열번호 282의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 262의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M7-G1-M57 PBA; (ad) 서열번호 284의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 262의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M7-G1-M78 PBA; (ae) 서열번호 286의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 264의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B72-G1-P4 PBA; (af) 서열번호 288의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 264의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B72-G1-M57 PBA; (ag) 서열번호 290의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 264의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B72-G1-M78 PBA; (ah) 서열번호 292의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 266의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B60-G1-P4 PBA; (ai) 서열번호 294의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 266의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B60-G1-M57 PBA; (aj) 서열번호 296의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 266의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B60-G1-M78 PBA.
또한, 단일특이적 항체가 제공된다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 모노클로날 항체는, 서열번호 202인, 도 5a에서 점선 밑줄로 나타낸 SF 카파 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하는 제1 서열을 포함하고, 서열번호 210인, 도 5a에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 SF 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 카복시에서 아미노 순서로 포함하는 제2 서열을 추가로 포함하며, 상기 제1 서열 및 제2 서열은 중첩되지 않는다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 모노클로날 항체는, 서열번호 204인, 도 5a에서 점선 밑줄로 나타낸 P4 카파 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 222인, 도 5a에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 P4 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 모노클로날 항체는, 서열번호 206인, 도 5a에서 점선 밑줄로 나타낸 M78 카파 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 234인, 도 5a에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 M78 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 모노클로날 항체는, 서열번호 208)인, 도 5a에서 점선 밑줄로 나타낸 M57 카파 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 246인, 서열번호 5a에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 M57 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함한다.
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 항체는, VHCDR1, VHCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 한 세트의 3개 VH CDRs를 포함하는 VH 도메인 및/또는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 한 세트의 3개 VL CDRs를 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 상기 CDRs는 서열번호 302, 303, 304, 305, 306 및 307의 서열을 각각 포함하고, 각각의 CDR은 아미노 말단 및 카복시 말단을 추가로 포함하고, 각 CDR 세트의 CDR은 당해 항체에서 CDR1, CDR2 및 CDR3의 선형 아미노에서 카복시 순서로 배열되어 있고, CDR은 도 1(VH) 또는 도 2(VL)의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하고, 상기 항체는 SF 모듈을 포함하지 않는다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 항체의 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 302, 303, 304, 305, 306 및 308을 각각 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 도메인은 서열번호 8-10 및 12-31 중의 어느 하나의 상응하는 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 도메인은 서열번호 32-34 및 36-133 중의 어느 하나의 상응하는 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, (a) 항-IGF-1R 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) 항-IGF-1R 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 9의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) 항-IGF-1R 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 34의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) 항-IGF-1R 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 11의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 35의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) 항-IGF-1R 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) 항-IGF-1R 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 항체의 VH 도메인은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 서열은 도 1의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하고; 항-IGF-1R 항체의 VL 도메인은 서열번호 2(또는 3)의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 서열은 도 2의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하거나; 항-IGF-1R 항체의 VH 도메인은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R 항체의 상기 VL 도메인이 서열번호 2 또는 3의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 항체의 상기 VH 도메인은 서열번호 8-10 및 12-31로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 32-34 및 36-133으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, (a) 항-IGF-1R 항체의 VH 도메인은, 서열번호 8-10 및 12-31 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, (b) 항-IGF-1R 항체의 VL 도메인은, 서열번호 32-34 및 36-133 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, (a) 항-IGF-1R 항체의 VH 도메인은, 서열번호 8-10 및 12-31 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, (b) 항-IGF-1R 항체의 VL 도메인은, 서열번호 32-34 및 36-133 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
항-IGF-1R 항체는 IgG1 항체, 예를 들면, 분리된 및/또는 모노클로날 IgG1 항체일 수 있다.
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 항체는 2쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 단백질이고, 각각의 상기 쌍은 중쇄 및 경쇄를 포함하고; (a) 각각의 중쇄는 서열번호 359, 360 또는 361의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) 각각의 경쇄는 서열번호 204, 206 또는 208의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 항체는, 2쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 단백질이고, 각각의 쌍은 중쇄 및 경쇄를 포함하고; (a) 각각의 중쇄는 서열번호 359, 360 또는 361의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, (b) 각각의 경쇄는 서열번호 204, 206 또는 208 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 항체의 각각의 중쇄는 서열번호 359, 360 또는 361 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, (b) 각각의 경쇄는 서열번호 204, 206 또는 208 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
예시적 항체는, (a) 서열번호 359의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 204의 경쇄 아미노상 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-IGF-1R 모노클로날 IgG1 항체 P4; (b) 서열번호 360의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 IgG1 항체 M78; (c) 서열번호 361의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 IgG1 항체 M57; (d) 서열번호 361의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 IgG1 항체 M57/M78; (e) 서열번호 359의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 IgG1 항체 P4/M57.
항-IGF-1R 항체는 하나 이상의 추가의 결합 부위, 예를 들면, 항-ErbB3 결합 부위를 포함할 수 있다.
또한, 항-ErbB3 모노클로날 항체, 예를 들면, 모노클로날 항-ErbB3 항체가 제공된다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3은, 서열번호 258인, 도 5b에서 점선 밑줄로 나타낸 P1 람다 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 268인, 도 5b에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 P1 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 모노클로날 항체는, 서열번호 260인, 도 5b에서 점선 밑줄로 나타낸 M27 람다 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 274인, 도 5b에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 M27 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 모노클로날 항체는, 서열번호 262인, 도 5b에서 점선 밑줄로 나타낸 M7 람다 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 280인, 도 5b에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 M7 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 모노클로날 항체는, 서열번호 264인, 도 5b에서 점선 밑줄로 나타낸 B72 람다 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 286인, 도 5b에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 B72 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 모노클로날 항체는, 서열번호 266인, 도 5b에서 점선 밑줄로 나타낸 B60 람다 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 292인, 도 5b에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 B60 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함한다.
특정한 양태에서, 인간 ErbB3에 특이적으로 결합하는 분리된 항-ErbB3 항체는, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3를 포함하는 한 세트의 3개 VH CDRs를 포함하는 VH 도메인 및/또는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 한 세트의 3개 VL CDRs를 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 상기 CDRs는 각각 서열번호 309, 310, 311, 312, 313 및 314의 서열을 포함하고, 각각의 CDR은 아미노 말단과 카복시 말단을 추가로 포함하고, 각 CDR 세트의 CDR은 당해 항체에서 CDR1, CDR2 및 CDR3의 선형 아미노에서 카복시 순서로 배열되어 있고, 상기 CDR은 도 3(VH) 또는 도 4(VL)의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하고, 상기 항체는 C8 모듈을 포함하지 않는다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 309, 310, 311, 312, 313 및 315의 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 도메인은 서열번호 134-142 및 144-165 중의 어느 하나의 상응하는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 도메인은 서열번호 166-174 및 176-200 중의 어느 하나의 상응하는 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 항체의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VH 도메인은 서열번호 4(또는 5)의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 서열은 도 3의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하고/하거나, 항-ErbB3 항체의 VL 도메인은 서열번호 6(또는 7)의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 서열은 도 4의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체의 VH 도메인은 서열번호 134-142 및 144-165로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 항체의 VL 도메인은 서열번호 166-174 및 176-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, (a) 항-ErbB3 항체의 VH 도메인은, 서열번호 134-142 및 144-165 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고, (b) 항-ErbB3 항체의 VL 도메인은, 서열번호 166-174 및 176-200 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, (a) 항-ErbB3 항체의 VH 도메인은, 서열번호 134-142 및 144-165 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고, (b) 항-ErbB3 항체의 VL 도메인은, 서열번호 166-174 및 176-200 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
항-ErbB3 항체는 IgG1 항체, 예를 들면, 분리된 모노클로날 IgG1 항체일 수 있다.
특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체는 2쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 단백질이고, 각각의 상기 쌍은 중쇄 및 경쇄를 포함하고; (a) 각각의 중쇄는 서열번호 362, 363, 364, 365 또는 366의 아미노산 서열을 포함하고/하거나; (b) 각각의 경쇄는 서열번호 258, 260, 262, 264 또는 266의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체는 2쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 단백질이고, 각각의 상기 쌍은 중쇄 및 경쇄를 포함하고; (a) 각각의 중쇄는 서열번호 362, 363, 364, 365 또는 366 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고/하거나; (b) 각각의 경쇄는 서열번호 258, 260, 262, 264 또는 266 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 항체는 2쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 단백질이고, 각각의 상기 쌍은 중쇄 및 경쇄를 포함하고; (a) 각각의 중쇄는 서열번호 362, 363, 364, 365 또는 366 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고; (b) 각각의 경쇄는 서열번호 258, 260, 262, 264 또는 266 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
항-ErbB3 항체는 하나 이상의 다른 결합 부위, 예를 들면, 항-IGF-1R 결합 부위를 포함할 수 있다.
예시적 항-ErbB3 항체는, (a) 서열번호 362의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 258의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 P1; (b) 서열번호 363의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 260의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 M27; (c) 서열번호 364의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 262의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 M7; (d) 서열번호 365의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 264의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 B72; (e) 서열번호 366의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 266의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 B60; (f) 서열번호 363의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 262의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 M27/M7을 포함한다.
또한, 모노클로날 scFv일 수 있는 scFv가 제공된다. 예시적 scFv는 (a) 서열번호 367의 아미노산 서열을 포함하는 항-IGF-R1 scFv 항체 P4; (b) 서열번호 368의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 scFv 항체 M57; (c) 서열번호 369의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 scFv 항체 M78; (d) 서열번호 370의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 C8; (e) 서열번호 371의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 P1; (f) 서열번호 372의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 M1.3; (g) 서열번호 373의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 M27; (h) 서열번호 374의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 P6; (i) 서열번호 375의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 B69를 포함한다.
또한, PBA; 항-IGF-1R 항체; 또는 항-ErbB3 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 항-IGF-1R 항체를 포함하는 조성물은 항-ErbB3 항체를 추가로 포함할 수 있다. 항-ErbB3 항체를 포함하는 조성물은 항-IGF-1R 항체를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 예를 들면, 적어도 하나의 코딩 서열, 본원에 기재된 바와 같은 항체를 코딩하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 쇄를 포함하는 핵산 분자가 제공된다. 핵산 분자는 프로모터 뉴클레오티드 서열 및 인핸서 뉴클레오티드 서열 중의 하나 또는 둘 다를 포함하고, 상기 뉴클레오티드 서열은 적어도 하나의 코딩 서열에 작동적으로 연결되고 당해 항체의 발현을 촉진 또는 증강시킨다. 또한, 본원에서 제공된 하나 이상의 벡터를 포함하는 숙주 세포 뿐만 아니라, 벡터, 예를 들면, 본원에서 제공된 하나 아싱의 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 또한, 본원에서 제공된 항체(예: PBA)를 코딩하는 하나 이상의 핵산 또는 이의 쇄를 포함하는 세포를 PBA, 항-IGF-1R 항체 또는 항-ErbB3 항체의 발현에 적합한 조건하에 배양함을 포함하는, PBA, 항-IGF-1R 항체 또는 항-ErbB3 항체의 제조방법이 제공된다. 추가로, 본원에서 제공된 하나 이상의 항체, 또는 PBA 또는 조성물을 치료학적 유효량으로 대상체에게 투여함을 포함하는, 암에 걸린 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 항-IGF-1R + 항-ErbB3 PBA가 제공되고, 여기서 PBA는, 5mg/kg 이상의 용량으로 정맥내 투여하는 경우, 사이노몰거스 원숭이에서 적어도 45시간의 반감기를 갖는다. 특정한 양태에서, PBA는, 동일한 에피토프에 결합하는 동일한 생물체 중의 또 다른 다가 이중특이적 항체의 반감기보다 마우스 또는 사이노몰거스 원숭이인 생물체에서 통계학적으로 보다 길고(예: 50%, 또는 2배 이상)인 반감기를 갖고, 항원 결합 특이성의 배향가 fab와 scfv 사이에서 역전된다.
PBA는 세포, 예를 들면, 암 세포에서 헤레귤린-유도된 pAKT 신호전달을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%까지 억제시킬 수 있다. PBA는 세포, 예를 들면, 암 세포에서 IGF-1-유도된 pAKT 신호전달을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%까지 억제시킬 수 있다. PBA는 세포, 예를 들면, 암 세포에서 인슐린-유도된 pAKT 신호전달을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%까지 억제시킬 수 있다. PBA는 세포, 예를 들면, 암 세포에서 IGF-2-유도된 pAKT 신호전달을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%%, 97%, 98%, 99% 또는 100%까지 억제시킬 수 있다.
PBA는 생체내 또는 시험관내 종양 세포에서 mTOR 활성화(인산화)를 단일특이적 항-IGF-1R Ab# A보다 또는 PBA와 동일한 IGF-1R 상의 에피토프에 결합하는 단일특이적 항-IGF-1R Ab보다 큰 정도로 억제시킬 수 있다. PBA는 생체내 또는 시험관내 종양 세포에서 mTOR 단백질 수준을 단일특이적 항-IGF-1R Ab# A 또는, PBA와 동일한 IGF-1R 상의 에프토프에 결합하는 단일특이적 항-IGF-1R Ab보다 큰 정도로 감소시킬 수 있다. 특정한 양태에서, PBA는 생체내 또는 시험관내 종양 세포에서 mTOR 활성화 또는 mTOR 단백질 수준을 단일특이적 항-IGF-1R Ab# A와 비교하여 또는 PBA와 동일한 IGF-1R 상의 에피토프에 결합하는 단일특이적 항-IGF-1R Ab와 비교하여 적어도 50% 또는 2, 3, 4 또는 5배 또는 5배 이상배 감소시킨다. 특정한 양태에서, PBA는 등몰량의 항-IGF-1R IgG보다 nu/nu 마우스 중의 인간 이종이식편 모델에서 종양 성장의 억제에 더욱 효과적이다. 일부 양태에서, 이종이식편 모델은 인간 DU145, BxPC-3, SK-ES-1 또는 Caki-1 세포 이종이식편을 포함한다. 또 다른 양태에서, 다가 이중특이적 항체는, 등몰량의 항-ErbB3 IgG와 배합된 등몰량의 항-IGF-1R IgG의 배합물보다 nu/nu 마우스 중의 인간 이종이식편 모델에서 종양 성장의 억제에 더욱 효과적이다.
도 1a-b: 예시적 IGF-1R VH 서열(서열번호 8-31 및 384-385, 상부에서 하부로 연속적으로 넘버링됨) 및 이로부터 유도된 공통 서열(서열번호 1)의 배열. CDRs는 밑줄 그어져 있고, CDR의 서열번호는 네모 괄호 중의 번호(예: "[S.302]")로서 CDR 상부에 제공되어 있다.
도 2a-e: 예시적 IGF-1R VL 서열(서열번호 32-133 및 386-387, 상부에서 하부로 연속적으로 넘버링됨) 및 이로부터 유도된 공통 서열(서열번호 2 및 3)의 배열. 서열번호 2는 16F의 VL 도메인을 포함하는 반면, 서열번호 3은 포함하지 않는다. CDRs는 밑줄 그어져 있고, CDRs의 서열번호는 네모 괄호 중의 번호로서 CDRs 상부에 제공되어 있다.
도 3a-b: 예시적 ErbB3 VH 서열(서열번호 :134-165 및 388, 상부에서 하부로 연속적으로 넘버링됨) 및 이로부터 유도된 2개의 공통 서열(서열번호 4 및 5)의 배열. 서열번호 4는 16F의 VH 도메인을 포함하는 반면, 서열번호 5는 포함하지 않는다. CDRs는 밑줄 그어져 있고, CDRs의 서열은 네모 괄호 중의 번호로서 CDRs 상부에 제공되어 있다.
도 4a-b: 예시적 ErbB3 VL 서열(서열번호 166-200, 상부에서 하부로 넘버링됨) 및 이로부터 유도된 2개의 공통 서열(서열번호 6 및 7)의 배열. 서열번호 6은 16F의 VL 서열을 포함하는 반면, 서열번호 7은 포함하지 않는다. CDRs는 밑줄 그어져 있고, CDRs의 서열은 네모 괄호 중의 번호로서 CDRs 상부에 제공되어 있다.
도 5: 예시적 항-IGF-1R-IgG1-항-ErbB3(도 5a) 및 항-ErbB3-IgG1-항-IGF-1R (도 5b) 다가 이중특이적 항체의 경쇄 및 중쇄의 아미노산 서열.
도 5a는 하기 항-IGF-1R-IgG1-항-ErbB3 하이브리드 중쇄의 아미노산 서열을 나타낸다: SF-G1-C8(즉, 16F-서열번호 210); SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256).
도 5b는 하기 항-ErbB3-IgG1-항-IGF-1R 하이브리드 중쇄의 아미노산 서열을 나타낸다: P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57(서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357).
도면,도 5a 및 5b의 각각의 이들 하이브리드 중쇄는 3개의 명명된 모듈을 포함하고, 각각은 이의 모듈 조성에 따라(도 8 참조) 좌측에 첫번째 아미노 말단 모듈의 명칭, 중간에 두번째 중간 모듈의 명칭(서열이 도면,도 5a 및 5b에 제공되어 있는 다가 이중특이적 항체에서 지시된 바와 같은 G1 또는 G2) 및 우측에 세번째 카복시-말단 모듈의 명칭으로 명명되어 있다. 각각의 첫번째 아미노-말단 모듈은 좌측에서 우측으로 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3(각각 점선 밑줄로 나타냄)을 포함하는 중쇄 VR을 포함한다. 각각의 중간 모듈은 G1 또는 G2로 명명되고, IgG1 CR을 포함하고, 다가 이중특이적 항체에서 항원 결합 부위를 형성하지 않는다. G1 또는 G2 모듈 서열의 힌지, CH2 및 CH3 부분은 하나의 밑줄로 되어 있다. CH1 부분은 ASTK(서열번호 392)에서 개시한다. G1 모듈을 세번째 모듈에 연결시키는 Gly-Ser 링커는 두개의 밑줄로 되어 있다. 각각의 세번째 카복시-말단 모듈은 이러한 Gly-Ser 링커 서열의 우측으로 나타나고, 좌측에서 우측으로 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3(각각 점선 밑줄되어 있음), Gly-Ser scFv 링커(이중 물결 밑줄됨)을 포함하는 중쇄 VR, 및 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(각각 점선 밑줄됨)을 포함하는 경쇄 VR을 포함하는 scFv를 포함한다.
각각의 아미노 또는 카복시-말단 중쇄 모듈의 결합 특이성은 도 5a 또는 5b의 상응하게 명명된 경쇄와 동일하다.
도 5a는 하기 성숙 항-IGF-R1카파 경쇄의 아미노산("aa") 서열을 나타낸다: SF(서열번호 202), P4(서열번호 204), M78(서열번호 206) 및 M57(서열번호 208).
도 5b는 하기 성숙 항-ErbB3 람다 경쇄의 아미노산 서열을 나타낸다: P1(서열번호 258), M27(서열번호 260), M7(서열번호 262), B72(서열번호 264) 및 B60(서열번호 266).
도면,도 5a 및 5b의 각각의 경쇄는 좌측에서 우측으로 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(각각 점선 밑줄됨)을 포함한다. CL 도메인은 항-IGF-1R VL 도메인 중의"RTVAA"(서열번호 393) 및 항-ErbB3 VL 도메인 중의 "QPKAA"(서열번호 394)에서 개시한다.
도면,도 5a 및 5b의 중쇄 및 경쇄를 포함하는 전체 다가 이중특이적 항체를 형성하기 위해, 각각의 중쇄는 중쇄의 아미노-말단 모듈의 명칭을 공유하는 경쇄와 공-발현된다. 생성된 다가 이중특이적 항체 각각은 IgG의 각각의 2개 중쇄의 카복시 말단에 부착된 scFv를 각는 IgG 항체의 형태(천연 IgG 항체와 같이 2개의 본질적으로 동일한 항원 결합 부위를 포함하는)를 취한다.
도 6: 예시적 6a) 항-IGF-1R IgG1 항체 및 6b) 항-ErbB3 IgG1 항체의 아미노산 서열; 및 6c) 항-IGF-1R scFvs 및 6d) 항-ErbB3 scFvs의 아미노산 서열.
도 7: 각각 성숙 항체에서 부재하는 리더 서열을 갖는 SF-G1-C8(16F)의 7a) 중쇄 및 7b경쇄의 서열. 중쇄 아미노산 서열(서열번호 300)은 부가된 N-말단 리더 서열을 갖는 SF-G1-C8(서열번호 210)의 것이다. 경쇄 아미노산 서열(서열번호 298)은 부가된 N-말단 리더 서열을 갖는 SF 카파 경쇄(서열번호 202)의 것이다. 리더 서열은 볼드체로 밑줄되어 있고; 점선 밑줄친 서열은 각각의 상부에 나타낸 CDR이고; 링커(힌지, 링커와 scFv 링커를 연결함)은 이들의 볼드체 서열 상부에 나타내고; 각각의 CH3 아미노산 잔기 E356 및 M358은 볼드체로 되어 있다(이들은 다음과 같이 치환될 수 있는 아미노산, E356D 및 M358L이다). 도 7a에서 CH1, CH2, CH3, VH 및 VL 도메인 및 도 7b에서 CL 도메인의 동일성은 우측 화살표로 나타낸 각각의 개시점과 함께 각 도메인 상부에 표시되어 있다.
도 8: Ig-유사 4가 이중특이적 항체의 파생 모듈을 나타내는 개략도. 결합 도메인("N-말단 모듈" 및 "C-말단 모듈")이 유도되는 항체는 표지된 모노클로날 항체 1 및 모노클로날 항체 2이다. 도식 및 모듈은 성질 개념이고, 이러한 이중특이적 항체를 제조하기 위해 함께 결합되는 실제 DNA 단편은 당해 모듈의 한계로 동시 발생할 수 없지만, 최종 결과는 본질적으로 나타낸 바와 같다. 추가로, 모노클로날 항체 1 및 모노클로날 항체 2는 나타낸 바와 같이 IgG 형태가 아닐 수 있다 - 예를 들면, 둘 중 하나 또는 둘 다는 scFv일 수 있다. scFv가 N-말단 모듈의 공급원으로 사용되는 경우, 이는 각각 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 쇄로 이루어진 VH 및 VL 영역을 제공하기 위해 scFv 링커를 코딩하는 DNA 서열의 제거에 의해 scFv 형태로부터 Fv 형태로 전환된다.
도 9: ErbB 네트워크의 시뮬레이션은 최적 ErbB3 치료의 설계를 예측한다. 9a) 도표로 나타낸 ErbB 네트워크의 복잡성: 각각의 리간드 결합, 수용체 이합체화, 수용체 이동 및 세포내 신호전달은 질량-작용 기반 역학 모델에서 포획된다. 9b) ErbB 네트워크에서 각 단백질의 시뮬레이션 혼동은 헤레귤린 또는 베타셀룰린 자극하에 각 단백질에 대한 하류 신호, 포스포-Akt의 감수성을 동정하기 위해 사용되었다. 9c) 항-ErbB3 항체에 대한 Akt의 용량 반응성은 해리 속도의 변화에 의한 친화성 결합 상수의 변화에 대해 검사되었다. 상부에서 하부로 각각의 그래프에 대해 수록된 Kd의 순서는 좌측에서 우측으로 각 그래프에서 곡선의 순서에 상응한다.
도 10: 2개 경로를 동시 억제하는 이중특이적 항체의 능력은 상대적 수용체 수준에 의존하는 것으로 예상된다. A) IGF-1R, B) ErbB3 및 C) 통상의 하류 신호전달 경로 요소, Akt(Akt 키나제)의 활성 수준에 대한 컴퓨터 시뮬레이션 이중특이적 항체의 효과는 다른 수용체에 대한 각 수용체의 3개 상이한 몰 비를 발현하는 세포에 대해 컴퓨터 시뮬레이션되었다. 각 그래프에서 3개 곡선은, 이들의 우측 말단 각각이 당해 그래프의 경계를 교차하는 상대 위치에 의해 확인될 수 있다. 최좌측 x-축/최하측 y-축 교착 곡선 = ErbB3보다 10배 더 많은 IGf-1R의 시뮬레이션, 중간 교차 곡선 = 동등 수준의 IGF-1R 및 ErbB3의 시뮬레이션, 최우측 x-축/최상측 y-축 교차 곡선 = IGF-1R보다 10배 더 많은 ErbB3의 시뮬레이션. IGF-1R에 대한 이중특이적 항체의 보다 낮은 친화성에 기인하여, IGF-1R 억제의 효능은 ErbB3 수준의 감소함에 따라 감소하고, 이는 친화력의 효과를 나타낸다. IGF-1R을 강력하게 억제하지 않는 것은 pAkt(우측)를 억제하는 능력의 감소를 유도한다. ErbB3을 억제하는 능력은 ErbB3에 대한 이중특이적 항체의 보다 강력한 친화성에 기인하여 IGF-1R의 수준에 의해 영향을 받지 않는다.
도 11: 공유 효모 발현에 의한 scFv 친화성 및 안정성의 동시 최적화. 11A) 형광-활성화된 세포 분류에 의해 측정된 가용성 GFR2(ErbB3)-Fc에 대한 열-자극후 분리된 효모 발현된 scFv 모듈의 친화성. 11B) 효모 표면에 공유 부착된 최적화된 scFv 모듈에 대한 열 자극 분석은 이들의 보다 높은 열 안정성을 확인시켜 준다. 65℃에서 5분 동안 열 자극(heat stress) 후에 잔류하는 ErbB3-Fc에 대한 잔류 결합 활성은 형광-활성화 세포 분류에 의해 측정했다. MFI = 평균 형광 강도.
도 12: 시차 주사 혈광은 혈청 안정성의 평가에 사용될 수 있다. 12a) 시차 주사 형광계에 의한 현미경 안정성 측정. 12b) 37℃에서 마우스 혈청에서 3일 항온처리 전(100%) 및 후에 결합 활성(%)로 측정한 현미경 안정성. 개념 증명 이중특이적 단백질은 현미경(a) 및 육안(b) 특성 둘 다에서 안정화된 유사체와 비교하여 열등한 안정성을 나타낸다.
도 13: 최적화된 이중특이적 항체는 개념 증명 이중특이적 항체와 비교하여 보다 강력한 세포 결합을 나타낸다. IGF-1R 및 ErbB3 둘 다를 발현시키는 BxPC-3에 대한 결합은 형광-활성화된 세포 분류에 의해 측정했다.
도 14: ADRr 및 MCF7 세포에 대한 결합. 14A) ADRr 세포에 대한 결합. 당해 도면 및 하기 도면,도 14B, 18, 19, 20A 및 20B에서 사용된 바와 같이, "모듈 2-21의 IgG"는 ILE-12과 동일한 항-ErbB3 RV를 갖는 항-ErbB3 항체를 지칭한다. "모듈 2-3의 IgG"는 ELI-7 및 ILE-10과 동일한 항-ErbB3 VR을 갖는 항-ErbB3 항체를 지칭한다. "모듈 5-7의 IgG"는 ELI-7, ILE-10 및 ILE-12와 동일한 항-IGF-1R VR을 갖는 항-IGF-1R 항체를 지칭한다. 14B) MC7 세포에 대한 결합.
도 15: ILE-7 및 ELI-7에 의한 pAKT 억제.
도 16: DU145 세포의 성장에 대한 ELI-7의 효과(CTG 분석에 의해 측정). RLU = 상대 발광 단위.
도 17: CTG 분석에 의해 측정한 ELI-7에 의한 BxPC-3 세포의 억제.
도 18: 이종이식편 종양 성장 곡선. IgG 항체의 기재는 도 14A의 도면 설명에 제공되어 있다.
도 19: 41일차에 BxPC-3 최종 이종이식편 종양 용적.
도 20: 이종이식편 종양 성장 속도 및 크기. 20A) DU145 종양 성장 곡선. 20B) 36일차의 DU145 종양 용적.
도 21: 다가 이중특이적 항체는 광범위한 ErbB3 및 IGF-1R 수용체 수준에 걸쳐 신호전달을 억제한다. ELI-7은 광범위한 IGF1R 및 ErbB3 수용체 수준을 함유하도록 변형된 BxPC-3 세포주에 걸쳐 pAkt의 억제를 나타낸다. "BxPC-3-대조군"은 IGF-1R 및 ErbB3 수준이 변화되지 않은 BxPC-3 세포를 지칭한다. "BxPC-3-IGF1R-Mod1"은 IGF-1R 수준이 37%까지 감소된 BxPC-3 세포를 지칭한다. "BxPC-3-ErbB3-Mod1"은 ErbB3 수준이 48%까지 감소된 BxPC-3 세포를 지칭한다. "BxPC-3-ErbB3-Mod2"는 ErbB3 수준이 88%까지 감소된 BxPC-3 세포를 지칭한다.
도 22: BcPC3 세포에서 16F(SF-G1-C8) "재조작된 이중특이적" 및 ElI-7 "본래 이중특이적" 항체에 의한 pIGF-1R 수준의 감소.
도 23: BxPC-3 세포에서 23a) IGF1R, 23b) ErbB3 및 23c) AKT의 인산화에 대한 16F(SF-G1-C8), 항-IGF-1R Ab#B(식수투무맵; 서열번호 324 + 서열번호 325), 항-ErbB3Ab# A(서열번호 336 + 서열번호 337) 또는 항-IGF-1R Ab#B + 항-ErbB3 Ab# A에 의한 억제 및 DU145 세포에서 23d) IGF1R, 23e) ErbB3 및 23f) AKT이 인산화에 대한 16F(SF-G1-C8), 항-IGF-1R Ab#B(식수투무맵; 서열번호 324 + 서열번호 325), 항-ErbB3 Ab# A(서열번호 336 + 서열번호 337) 또는 항-IGF-1R Ab#B + 항-ErbB3 Ab# A에 의한 억제.
도 24: 24b) 항-IGF-1R Ab# A(가니투맵; 서열번호 327 + 서열번호 328), 항-ErbB3Ab# A(서열번호 336 + 서열번호 337) 및 항-IGF-1R Ab# A + 항-ErbB3Ab# A와 비교하여 24a) 16F(SF-G1-C8)의 신호전달 억제. 24a 및 24b 각각에서, 모두 BxPC-3 세포에서, IGF1R의 인산화의 억제는 상부 그래프에 제시되고, ErbB3의 인산화의 억제는 중간 그래프에 제시되고, AKT의 인산화의 억제는 하부 그래프에 제시된다.
도 25: 이중특이적 항체는 BxPC-3 세포에 강력한 결합을 나타낸다. 결합 곡선은, FACS에 의해 측정한 바와 같이, BxPC-3 세포에서 지시된 항체의 배양 후에 생성했다.
도 26: 이중특이적 항체는 재조합체 ErbB3 단백질에 대한 강력한 결합을 나타낸다. 결합 곡선은 ErBB3-His-코팅된 플레이트에서 지시된 항체의 배양 및 ELISA에 의한 결합된 항체 수준의 측정 후에 생성했다.
도 27: 이중특이적 항체는 이중 경로 신호전달의 강력한 억제를 나타낸다. 지시된 바와 같이 pIGF1R, pErbB3 및 pAKT의 생성에 대한 BxPC-3 신호 억제.
도 28: 37℃에서 72시간 동안 혈청 중의 지시된 이중특이적 항체의 안정성(%).
도 29: a-d는 FACS에 의해 측정된 BxPC-3 세포에 대한 다양한 이중특이적 항체(지시된 바와 같음)의 결합을 나타낸다. 29a)에서, M27/M7-IgG-P4, M27/M7-IgG-M57 및 M27/M7-IgG-M78 이중특이적 항체의 N-말단 모듈은 M27 중쇄 및 M7 경쇄를 함유한다.
도 30: a-e는 pIGF1R 수준의 변화에 의해 측정한 다양한 이중특이적 항체(지시된 바와 같음)에 대한 BxPC-3 신호 억제 데이터를 나타낸다.
도 31: a-f는 pErbB3 수준의 변화에 의해 측정한 다양한 이중특이적 항체(지시된 바와 같음)에 대한 BxPC-3 신호 억제 데이터를 나타낸다.
도 32: a-e는 pAKT 수준의 변화에 의해 측정한 다양한 이중특이적 항체(지시된 바와 같음)에 대한 BxPC-3 신호 억제 데이터를 나타낸다.
도 33: a-d는 pIGF1R 수준의 변화에 의해 측정한, 항-ErbB3Ab# A(서열번호 336 + 서열번호 337) 및 항-IGF-1R Ab# A(가니투맵; 서열번호 327 + 서열번호 328)의 배합물과 비교하여 다양한 이중특이적 항체(지시된 바와 같음)에 대한 BxPC-3 신호 억제 데이터를 나타낸다.
도 34: a-d는 pErbB3 수준의 변화에 의해 측정한, 항-ErbB3 Ab# A(서열번호 336 + 서열번호 337) 및 항-IGF-1R Ab# A(가니투맵; 서열번호 327 + 서열번호 328)의 배합물과 비교하여 다양한 이중특이적 항체(지시된 바와 같음)에 대한 BxPC-3 신호 억제 데이터를 나타낸다.
도 35: a-d는 pAKT 수준의 변화에 의해 측정한, 항-ErbB3 Ab# A(서열번호 336 + 서열번호 337) 및 항-IGF-1R Ab# A(가니투맵; 서열번호 327 + 서열번호 328)의 배합물과 비교하여 다양한 이중특이적 항체(지시된 바와 같음)에 대한 BxPC-3 신호 억제 데이터를 나타낸다.
도 36: a-b는 37℃에서 5일 동안 마우스 혈청에서 다양한 이중특이적 항체(지시된 바와 같음)에 대한 표준화 안정성을 나타낸다.
도 37: 본원의 기재에 따라 다가 이중특이적 항체에 도입될 수 있는 항-IGF-1R 항체의 중쇄, 경쇄 및 scFv의 공개된 아미노산 서열.
도 38: 본원의 기재에 따라 다가 이중특이적 항체에 도입될 수 있는 항-ErbB3 항체의 중쇄, 경쇄 및 scFv의 공개된 아미노산 서열.
도 39: a-b는 AKT의 인산화의 억제에 의해 측정한, PBA의 부재("IGF1 +HRG"); 유도물질 및 PBA의 부재("No Tx"); 및 항-EGF1R mAB 단독; 항-ErbB3 mAb 단독, 및 항-IGF-1R + 항-ErbB3의 배합물과 비교하여 PBA A) M7-G1-M78("M7-M78"), P4-G1-M1.3("P4-M1.3"), P4-G1-C8("P4-C8") 및 B) SF-G1-C8("SF-C8")에 의한 DU145 세포에서 IGF1 및 헤레귤린(HRG) 신호 형질도입의 억제를 나타낸다. C-D는 A-B와 유사하게, 하지만 BxPC-3 세포에서 수득한 억제 데이터를 나타낸다. 당해 도면 및 도면,도 40-44 및 51에서 항-IGF1R 및 항-ErbB3 mAb는 각각 항-IGF-1R Ab# A(가니투맵; 서열번호 327 + 서열번호 328) 및 항-ErbB3Ab# A(서열번호 336 + 서열번호 337)이다.
도 40: a-c는 BxPC-3 세포에서 PBA M7-G1-M78, P4-M1.3, P4-C8 및 SF-C8에 의한 IGF1 및 헤레귤린(HRG) 유도된 신호 형질도입의 억제를 나타내고, 상기 BxPC-3 세포는, AKT의 인산화의 억제에 의해 측정한 바와 같이, a-d) 야생형 수준의 IGF-1R 및 ErbB3; B-E) 약 50%까지 감소된 수준의 IGF-1R; 또는 약 50%까지 감소된 수준의 ErbB3을 갖는다.
도 41: a-d는 AKT의 인산화의 억제에 의해 측정한, BxPC-3 세포에서 PBA M7-G1-M78, P4-M1.3, P4-C8 및 SF-C8에 의해 a-b) 40ng/ml의 IGF1 또는 c-d) 400ng/ml의 IGF1로 유도된 신호 형질도입의 억제를 나타낸다.
도 42: a-d는 AKT의 인산화의 억제에 의해 측정한, BxPC-3 세포에서 PBA M7-G1-M78, P4-M1.3, P4-C8 및 SF-C8에 의해 a-b) 20ng/ml의 IGF1 또는 c-d) 200ng/ml의 헤레귤린(HRG)로 유도된 신호 형질도입의 억제를 나타낸다.
도 43: a-b는 a) PBA M7-G1-M78, P4-M1.3, P4-C8 및 SF-C8과 함께 15분 배양; 또는 b) PBA와 함께 24시간 배양한 후 A549 세포에서 기준선 신호전달의 억제를 나타낸다. c-d는 c) PBA M7-G1-M78, P4-M1.3, P4-C8 및 SF-C8과 함께 15분 배양; 또는 d) PBA와 함께 24시간 배양 후 BsPC-3 세포에서 기준선 신호전달의 억제를 나타낸다. 모든 신호전달은 pAKT 수준을 측정하여 측정된다.
도 44: a-b는, P4-G1-C3 또는 P4-G1-M1.3으로 처리 24시간 후, a)A549 세포 및 b) BxPC-3 세포에서 전체 IGF1R 수준을 나타낸다.
도 45: 혈청 고갈되거나("고갈된") IGF1 또는 IGF2 단독 또는 PBA P4-M1.3 또는 P4-C8의 존재하에 처리된 DU145 또는 MIA PaCa-2(높은 IR) 세포에서 pIGF1R, pAKt 및 B-액틴의 단백질 수준을 나타내는 웨스턴 블롯.
도 46: 혈청 고갈되거나("고갈된") IGF1; P4-M1.3 존재하의 IGF1; 인슐린 또는 P4-M1.3 존재하의 인슐린으로 처리한 DU145 세포에서 pIGF1R, pAK1 및 B-액틴의 단백질 수준을 나타내는 웨스턴 블롯.
도 47: 리간드 부재(레인 1-3) 및 IGF1 및 헤레귤린(HRG)의 존재(레인 1-3) 또는 IGF1 및 헤레귤린(HRG)의 존재(레인 4-6) 및 PBA의 부재 또는 PBA M7-78 또는 P4-C8의 존재하에 배양한 BxPC-3 세포에서 IGF1R, pIGF1R, ErbB3, pErbB3, pAkt 및 B-액틴의 단백질 수준을 나타내는 웨스턴 블롯.
도 48: a-f는 마우스 또는 사이노몰거스 원숭이 혈청에서 0일 또는 5일 배양 후에 존재하는 a-b) M7-G1-M78; c-d) P4-G1-M1.3; e-f) P4-G1-C8의 양을 나타낸다. G-H는 IGF-1R(g) 또는 ErbB3(h)로 코팅된 플레이트에서 인간 혈청중 0일 또는 6일 후에 존재하는 P4G1-M1.3의 양을 나타낸다.
도 49: a-f는 PBA P4-C8(a, d), P4-M1.3(b, e) 및 M7-M78(c, f)의 a-c) 인간, 마우스 및 사이노몰거스 ErbB3 및 d-f) 인간, 마우스, 래스 사이노몰거스 EGF-1R에 대한 결합 수준을 나타낸다. 래트 및 사이노몰거스 IGF-1R에 대한 M7-M78의 결합은 제공되지 않는다.
도 50: a-b는 플레이트에 결합된 IGF-1R로부터 a) IGF1 및 b) IGF2의 분리에 필요한 PBAP4-G1-M1.3의 농도를 나타낸다.
도 51: a-f는 IGF-1 + HRG or IGF-1 + HRG + P4-G1-M1.3으로 처리된 BxPC-3 세포에서 시간 경과에 따라 시험관 내에서 포스포-IGF-1R (a), 포스포-ErbB3 (b), 포스포-Akt (c), 포스포-ERK(p44/p42; d), 포스포-mTOR(Ser2448, e) 및 포스포-S6(Ser235/236; 5f)의 ng/전체 단백질 mg을 나타낸다.
도 52: 혈청, IGF1, IGF1과 P4M1.3(P4-G1-M1.3), IGF2, IGF2과 P4M1.3 (P4-G1-M1.3), 인슐린, 및 인슐린과 P4M1.3(P4-G1-M1.3)로 처리한 BxPC-3 및 A673 세포에서 pIGF1R, pAKT 및 B 액틴의 수준.
도 53: A-B는, PBS, P4-G1-M1.3 또는 항-IGF-1R Ab# A 중의 하나가 주입된 마우스의 BxPC-3 종양의 연구 말기에서 mTOR(A) 및 포스포-mTOR("pmTOR")의 수준을 나타낸다.
도 54: a-f는 PBS, P4-G1-M1.3, 항-IGF-1R Ab# A + 항-ErbB3 IgG 및 mTOR 억제제 에버롤리무스 중의 하나가 주입된 마우스의 Caki-1 종양의 연구 말기에서 IGF-1R 및 인슐린 수용체(a), ErbB3 및 EGFR (b), 잔기 S473("pAKT S473") 및 T308("pAKT T308") 상에서 인산화된 AKT(c), 포스포-Fox01 및 Fox03a(d, "포스포-Fox01(Thr24)/Fox03a (Thr32")), 잔기 S2448 및 S2481 상에서 인산화된 mTOR(e) 및 잔기 S235/236 및 S240/244 상에서 인산화된 S6(f, "pS6 S235/236" 및 "pS6 S240/244"))의 수준을 나타낸다.
도 55: a-c는 PBS, P4-G1-M1.3 및 항-IGF-1R Ab# A 중의 하나가 주입된 마우스의 BxPC-3 종양의 연구 말기에서 IGF-1R 및 ErbB3(a), 포스포-EGFR(b, "pEGFR"), 및 포스포-mTOR("pmTOR S2448") 및 포스포-S6("pS6 S235/236")(c)의 수준을 나타낸다.
도 56은 ELISA 분석에서 IGF-1("IGF1", 좌측 패널) 및 IGF-2("IGF2", 우측 패널)의 수준을 나타내고, 여기서 플레이트는 IGF-1R-His로 코팅되고, P4-G1-M1.3의 연속 희석물이 웰에 첨가된다.
도 57: a-d는 DU145(a), BxPC-3(b), SK-ES-1(c) 및 Caki-1(d) 이종이식편에서 시간 경과에 따르는 평균 종양 용적을 나타낸다. 마우스는 PBS, 500㎍ P4-G1-M1.3, 100㎍ P4-G1-M1.3, 500㎍ P4-G1-C8, 또는 100㎍ P4-G1-C8 (a); PBS, 500㎍ P4-G1-M1.3, 300㎍ P4-G1-M1.3, 100㎍ P4-G1-M1.3, 500㎍ P4-G1-C8, 300㎍ P4-G1-C8, 100㎍ P4-G1-C8, 375㎍ 항-IGF-1R Ab# A(가니투맵; 서열번호 327 + 서열번호 328), 225㎍ 항-IGF-1R Ab# A(가니투맵; 서열번호 327 + 서열번호 328) 또는 75㎍ 항-IGF-1R Ab# A(가니투맵; 서열번호 327 + 서열번호 328)(b); PBS, 500㎍ P4-G1-M1.3, 300㎍ P4-G1-M1.3 또는 100㎍ P4-G1-M1.3(c); 또는 PBS, 500㎍ P4-G1-M1.3, 300㎍ P4-G1-M1.3, 100㎍ P4-G1-M1.3, 항-IGF-1R + 항-ErbB3 중의 하나를 동등한 노출 투약량으로 또는 항-IGF-1R+ 항-ErbB3을 등몰 투약량(d)으로 주사했다.
도 58은 M1.3-G1-P4로 주사한 마우스로부터 마우스 혈액으로부터의 실험실 데이터에 대한 표적 매개된 약물 배치 모델의 적합도를 나타낸다. 실선은 500㎍ 용량이 제공된 마우스의 적합도이고, 점선은 100㎍ 용량이 제공된 마우스의 적합도이다.
서열의 간단한 설명:
본원에서 지칭되고 서열 목록에서 수록된 아미노산("aa")는 하기에 동정되어 있다.
서열번호 1은 예시적 IGF-1R VH 서열로부터 유도된 아미노산 공통 서열이다.
서열번호 2는 예시적 IGF-1R VL 서열로부터 유도된 아미노산 공통 서열이다.
서열번호 3은, 16F의 IGF-1R 결합 부위의 VL 서열을 제외한 예시적 IGF-1R VL 서열로부터 유도된 아미노산 공통 서열이다.
서열번호 4는 예시적 ErbB3 VH 서열로부터 유도된 아미노산 공통 서열이다.
서열번호 5는 16F의 ErbB3 결합 부위의 VH를 제외한 예시적 ErbB3 VH 서열로부터 유도된 아미노산 공통 서열이다.
서열번호 6은 예시적 ErbB3 VL 서열로부터 유도된 아미노산 공통 서열이다.
서열번호 7은 F16F의 ErBB3 결합 부위으 VL 서열을 제외한 예시적 ErbB3 VL 서열의 아미노산 공통 서열이다.
서열번호 8-31은 도 1의 IGF-1R VH 아미노산 서열이다.
서열번호 32-133는 도 2의 IGF-1R VL 아미노산 서열이다.
서열번호 134-165는 도 3의 ErbB3 VH 아미노산 서열이다.
서열번호 166-200은 도 4의 ErbB3 VL 아미노산 서열이다.
서열번호 201-256 도 5a에 제공된 항-IGF-1R/항-ErbB3 IgG1(scFv)2의 성숙 경쇄 및 중쇄의 뉴클레오티드 서열(홀수) 및 아미노산 서열(짝수)이고, 서열 ID 번호는 다음과 같다. 카파 경쇄: SF(서열번호 201 및 202); P4(서열번호 203 및 204); M78(서열번호 205 및 206); 및 M57(서열번호 207 및 208). 중쇄 scFv 융ㅎㅂ체(하이브리드): SF-G1-C8(즉, 16F; 서열번호 209 및 210); SF-G1-P1(서열번호 211 및 212); SF-G1-M1.3(서열번호 213 및 214); SF-G1-M27(서열번호 215 및 216); SF-G1-P6(서열번호 217 및 218); SF-G1-B69(서열번호 219 및 220); P4-G1-C8(서열번호 221 및 222); P4-G1-P1(서열번호 223 및 224); P4-G1-M1.3(서열번호 225 및 226); P4-G1-M27(서열번호 227 및 228); P4-G1-P6(서열번호 229 및 230); P4-G1-B69(서열번호 231 및 232); M78-G1-C8(서열번호 233 및 234); M78-G1-P1(서열번호 235 및 236); M78-G1-M1.3(서열번호 237 및 238); M78-G1-M27(서열번호 239 및 240); M78-G1-P6(서열번호 241 및 242); M78-G1-B69(서열번호 243 및 244); M57-G1-C8(서열번호 245 및 246); M57-G1-P1(서열번호 247 및 248); M57-G1-M1.3(서열번호 249 및 250); M57-G1-M27(서열번호 251 및 252); M57-G1-P6(서열번호 253 및 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 255 및 256).
서열번호 257-296은 도 5b에 제공된 항-ErbB3/항-IGF-1R IgG1(scFv)2의 성숙 경쇄 및 중쇄의 뉴클레오티드 서열(홀수) 및 아미노산 서열(짝수)이고, 이의 서열 ID 번호는 다음과 같다: 람다 경쇄: P1(서열번호 257 및 258); M27(서열번호 259 및 260); M7(서열번호 261 및 262); B72(서열번호 263 및 264); 및 B60(서열번호 265 및 266). 중쇄 scFv 융합체(하이브리드): P1-G1-P4(서열번호 267 및 268); P1-G1-M57(서열번호 269 및 270); P1-G1-M78(서열번호 271 및 272); M27-G1-P4(서열번호 273 및 274); M27-G1-M57(서열번호 275 및 276); M27-G1-M78(서열번호 277 및 278); M7-G1-P4(서열번호 279 및 280); M7-G1-M57(서열번호 281 및 282); M7-G1-M78(서열번호 283 및 284); B72-G1-P4(서열번호 285 및 286); B72-G1-M57(서열번호 287 및 288); B72-G1-M78(서열번호 289 및 290); B60-G1-P4(서열번호 291 및 292); B60-G1-M57(서열번호 293 및 294); 및 B60-G1-M78(서열번호 295 및 296).
서열번호 297 및 298은 도 7b에 도시된 바와 같이 신호 서열을 갖는 16F의 경쇄의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열이다.
서열번호 299 및 300은 도 7a에 도시된 바와 같이 신호 서열을 갖는 16F의 중쇄의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열이다.
서열번호 301은 예시적 중쇄 도메인의 일부이고, 여기서 리신은 CH3 도메인의 C-말단 및 링커 SLSLSPGKGGGGS(서열번호 301 - 부가 리신은 밑줄되어 있다)의 N-말단 사이에 삽입되었다.
서열번호 302-304는 각각 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 도메인의 공통 서열이고, 이는 서열번호 1의 VH 공통 서열의 CDR 서열이고 도 1에 제시된다.
서열번호 305-307은 각각 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3의 공통 서열이고, 이는 서열번호 2의 VL 공통 서열의 CDR이고 도 2에 제시된다.
서열번호 308은 항-IGF-1R VLCDR3의 공통 서열이고, 이는 서열번호 3의 VL 공통 서열의 CDR3 서열이고 도 2에 제시된다.
서열번호 209-311은 각각 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 도메인의 공통 서열이고, 이는 서열번호 4의 VH 공통 서열의 CDR 서열이고 도 3에 제시된다.
서열번호 312-314는 각각 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 도메인의 공통 서열이고, 이는 서열번호 6의 VL 공통 서열의 CDR 서열이고 도 4에 제시된다.
서열번호 315는 항-ErbB3 VLCDR3의 공통 서열이고, 이는 서열번호 7의 VL 공통 서열의 CDR3 서열이고 도 4에 제시된다.
서열번호 316은 항-ErbB3/항-IGF-1R IgG2 4가 이중특이적 단백질 ELI-7의 중쇄의 아미노산 서열이다.
서열번호 317은 항-ErbB3/항-IGF-1R IgG2 4가 이중특이적 단백질 ELI-7의 경쇄의 아미노산 서열이다.
서열번호 318은 항-IGF-1R/항-ErbB3 4가 이중특이적 단백질 ILE-10의 중쇄의 아미노산 서열이다.
서열번호 319은 항-IGF-1R/항-ErbB3 4가 이중특이적 단백질 ILE-12의 중쇄의 아미노산 서열이다.
서열번호 320은 항-IGF-1R/항-ErbB3 4가 이중특이적 단백질 ILE-10 및 ILE-12의 경쇄의 아미노산 서열이다.
서열번호 321-335는 표 1의 항-IGF-1R 항체로부터 Fab 중쇄(Fab HC), Fab 경쇄(Fab LC) 및 scFvs의 아미노산 서열이고, 이 서열은 도 37의 것이다.
[표 1]: 항-IGF-1R 항체
Figure pct00001

서열번호 336-353은 표 2의 항-ErbB3 항체로부터 Fab 중쇄(Fab HC), Fab 경쇄(Fab LC) 및 scFvs의 아미노산 서열이고, 이 서열은 도 38의 것이다.
[표 2]: 항-ErbB3 항체
Figure pct00002

서열번호 354 및 355는 도 5b에 제시된 B60-IgG2-M78 다가 이중특이적 항체에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열이다.
서열번호 356 및 357은 도 5b에 제시된 M7-IgG2-M78 다가 이중특이적 항체에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열이다.
서열번호 358-360은 도 6a에 제시된 SF, P4, M78 및 M57 항-IGF-1R IgG1 모노클로날 항체 중쇄의 아미노산 서열이다.
서열번호 362-366은 도 6b에 제시된 P1, M27, M7, B72 및 B60 항-ErbB3 IgG1 모노클로날 항체 중쇄의 아미노산 서열이다.
서열번호 367-369는 도 6c에 제시된 P4, M57, 및 M78 항-IGF-1R scFv 모노클로날 항체의 아미노산 서열이다.
서열 번호 370-375는 도 6d에 제시된 C8, P1, M1.3, M27, P6 및 B69 항-ErbB3 scFv 모노클로날 항체의 아미노산 서열이다.
서열번호 376-379는 각각 중쇄 P4M-G1-M1.3, P4M-G1-C8, P33M-G1-M1.3 및 P33M-G1-C8의 아미노산 서열이다.
서열번호 380 및 381은 각각 P33M 카파 경쇄 및 P4M 카파 경쇄의 아미노산 서열이다.
서열번호 382 및 383은 각각 항-IGF-1R scFv M76 및 항-ErbB3 scFv P6L의 아미노산 서열이다. 결합 부위 M76의 VH 및 VL 도메인은 각각 서열번호 31 및 133의 서열로 구성된다.
서열번호 384 및 385은 각각 항-IGF-1R 결합 부위 모듈 P4M 및 P33M의 VH 도메인의 아미노산 서열이다.
서열번호 386 및 387은 각각 항-IGF-1R 결합 부위 모듈 P4M 및 P33M의 VL 도메인의 아미노산 서열이다.
서열번호 388은 항-ErbB3 결합 부위 모듈 P6L의 VH 도메인의 아미노산이다. VL 도메인은 서열번호 173의 아미노산 서열로 구성된다.
서열번호 389 및 390은 각각 항-IGF-1R 중쇄 P4M-G1-P6L 및 P33M-G1-P6L의 아미노산 서열이다.
서열번호 391은 항-ErbB3 중쇄 P1-G1-M76의 아미노산 서열이다.
서열번호 392은 도면,도 5a 및 5b의 하이브리드 중쇄의 CH1 부분의 개시부의 아미노산 서열이다.
서열번호 393 및 394는 각각 도면,도 5a 및 5b의 경쇄의 항-IGF-1R 및 ErbB3 VL 도메인의 개시부의 아미노산 서열이다.
서열번호 395-402는 예시적 Gly-Ser 폴리펩티드 링커의 아미노산 서열이다.
서열번호 403은 hexa-히스티틴 태그의 아미노산 서열이다.
서열번호 404는 IgG2 불변 도메인(CH1, Hinge, CH2 및 CH3 영역을 포함함)의 아미노산 서열이다.
서열번호 405-408은 리더 서열(각 서열의 N-말단 19개 아미노산 서열)을 포함하는, 각각 SF-G1-P1, SF-G1-M27, M57-G1-C8, M7-G1-M78 중쇄의 아미노산 서열이다.
서열번호 409는 리더 서열을 포함하는 M7-G1-M78 중쇄의 뉴클레오티드 서열이다. 서열번호 410-411은 리더 서열(각 서열의 N-말단 19개 아미노산 서열)을 포함하는, 각각 P4-G1-M1.3 중쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이다.
서열번호 412-413은 리더 서열(아미노산 서열의 N-말단 19개 아미노산 서열)을 포함하는, 각각 P4-G1-C8 중쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이다.
서열번호 414-415는 리더 서열(아미노산 서열의 N-말단 21개 아미노산 서열)을 포함하는, 각각 M7 람다 경쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이다.
서열번호 416-417은 리더 서열(아미노산 서열의 N-말단 20개 아미노산 서열)을 포함하는, P4 카파 경쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이다.
서열번호 418은 힌지, CH2 및 CH3 영역(당해 서열의 C-말단 231개 아미노산 서열)을 갖는 IgG1 모듈의 아미노산 서열이다.
서열번호 419-424는 각각 중쇄 P4M-G1-M1.3, P4M-G1-C8, P4M-G1-P6L, P33M-G1-M1.3, P33M-G1-C8 및 P33M-G1-P6L의 뉴클레오티드 서열이다.
서열번호 425는 P1-G1-M76 항-ErbB3-G1/항-EGF-1R 이중특이적 항체의 뉴클레오티드 서열이다.
서열번호 426 및 427은 각각 P33M 카파 및 P4M 카파 경쇄의 뉴클레오티드 서열이다.
서열번호 428은 M76 항-IGF-1R scFv의 뉴클레오티드 서열이다.
서열번호 429는 P6L 항-ErbB3 scFv의 뉴클레오티드 서열이다.
본원에는 IGF-1R 또는 ErbB3에 특이적으로 결합하는 신규한 단일특이적 항체가 게공된다. 추가로, 이중특이적 항체, 예를 들면, 인간 IGF-1R 및 인간 ErbB3에 특이적으로 결합하는 다가 이중특이적 항체("PBA")가 제공된다. 이들 단백질은 IGF-1R 및 ErbB3 중의 하나 또는 둘 다를 통해 종양 세포 증식 및 신호 형질도입의 강력한 억제제이다. 당해 단백질은 세포 증식성 질환(예: 암)의 치료에 사용될 수 있다.
정의
편의상, 명세서, 실시예 및 첨부 특허청구범위에 사용된 특정 용어 및 문구의 의미가 하기에 제공된다.
"제제"는 활성 분자, 예를 들면, 치료학적 단백질, 예를 들면, 약물을 지칭한다.
"아미노산 치환"은 단백질 중의 하나의 특정한 아미노산("aa")의 또 다른 아미노산으로의 대체를 지칭한다. 치환은 하기에 정의된 바와 같은 보존적 치환일 수 있다.
"항-ErbB3 결합 부위"는 인간 ErbB3에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 지칭한다.
"항-IGF-1R 결합 부위"는 인간 IGF-1R에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 지칭한다.
"항원 결합 부위"는 항체의 VH 및/또는 VL 도메인; 또는 이들의 적어도 하나의 CDR을 포함하는 결합 부위를 지칭한다. 예를 들면, 항원 결합 부위는 VHCDR3 단독 또는 이와 VHCDR2 및 임의로 VHCDR1을 함께 포함하거나, 본질적으로 구성되거나 구성될 수 있다. 특정한 양태에서, 항원 결합 부위는 동일한 폴리펩티드 또는 2개의 상이한 폴리펩티드 상에 존재할 수 있는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고, 예를 들면, VH 도메인은 중쇄 상에 존재하고, VL 도메인은 경쇄 상에 존재한다.
항체의 "항원-결합 부분"은 항원(예: IGF-1R 또는 ErbB3)과 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 보유될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 용어 항체의 "항원-결합 부분"에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편; 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 추가로, VL 및 VH는 Fv 단편의 2개 도메인일 수 있지만, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되고, 이들은 재조합체 방법을 사용하여 합성 링커에 의해 결합될 수 있고, 상기 합성 링커는 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 단쇄 Fvs(scFvs)로서 공지된 1가 단백질을 형성하는 단쇄 단백질로 제조될 수 있게 한다[참조: 미국 특허 제5,892,019]. 이러한 단쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포함되는 것으로 의도된다. 다른 형태의 단쇄 항체, 예를 들면, 디아바디도 또한 포함된다. 디아바디는, VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄 상에서 발현되지만, 너무 짧아서 동일한 쇄 상에서 2개 도메인 사이에서 쌍을 이루지 못하는 링커를 사용함으로써, 당해 도메인을 또 다른 쇄의 상보성 도메인과 의 쌍을 이루게 하고 2개 항원 결합 부위를 생성하는, 2가의 이중특이적 항체이다.
"결합 친화성"은 결합 상호작용의 강도를 지칭하고, 명목적 결합 친화성 뿐만 아니라 실제 결합 친화성 둘 다를 포함한다. 실제 결합 친화성은 해리 속도에 대한 결합 속도의 비율이다. 명목적 친화성은, 예를 들면, 다가 상호작용으로부터 발생하는 친화력을 포함할 수 있다. 해리 상수(Kd)는 전형적으로 결합 친화성의 역수이고, 편리하게는 표면 플라스몬 공명 분석(예를 들면, 분석물로서 재조합체 ErbB3 및 리간드로서 항-ErbB3 항체를 사용하여 BIACORE 3000 장치(GE Healthcare)에서 측정됨) 또는 세포 결합 분석법을 사용하여 측정할 수 있고, 각각의 분석법은 미국 특허 제7,846,440호의 실시예 3에 기재되어 있다.
"결합 잔기", "결합 도메인", 또는 "결합 부위"는 결합 폴리펩티드의 부분, 영역 또는 부위 또는, 명시하는 경우, 표적 분자(즉, 항원)에 대한 항원의 특이적 결합에 직접 관여하는 이의 중쇄 또는 경쇄의 부분, 영역 또는 부위를 지칭한다. 예시적 결합 도메인은 항원 결합 부위, 리간드의 수용체 결합 도메인, 수용체의 리간드 결합 도메인; 또는 효소적 도메인을 포함한다. 바람직한 양태에서, 결합 도메인은 항원 결합 부위(예를 들면, 가변 중쇄(VH) 서열 및 가변 경쇄(VL) 서열을 포함) 또는 또 다른 골격 영역(예를 들면, 하나 이상의 아미노산 치환을 임의로 포함하는 인간 골격 영역) 내에 위치된 항체로부터의 6개 CDRss를 포함하거나 이들로 구성된다. 특정한 양태에서, 결합 부위는 실질적으로 VH 또는 VL 쇄 서열만으로 이루어질 수 있다. 결합 부위는 완전히 하나의 종으로 존재할 수 있고, 예를 들면, 이는 한 종의 생식세포 서열로부터 유도된 서열만을 갖는다. 예를 들면, 결합 부위는 인간(즉, 인간 종), 마우스 또는 래트의 것일 수 있다. 결합 부위는 또한 인간화될 수 있고, 즉 CDR은 한 종의 것이고, 골격(FR)은 또 다른 종의 것이다. 예를 들면, 결합 부위는 마우스 항체로부터 유도된 CDR 및 인간 종으로부터 기원하는 FR을 가질 수 있다. 특정 인간화된 결합 부위는 하나 이상의 CDR에 돌연변이를 포함하여 당해 CDR을 공여체 항원 CDR과 더욱 유사하게 보이게 한다. 특정 인간화된 항체는 또한 하나 이상의 FR에 돌연변이를 포함할 수 있다. 일반적으로, 결합 부위에서의 돌연변이는 이의 표적 항원에 대한 결합 부위의 결합 친화성을 증가시킬 수 있고/있거나, 이들은 결합 부위를 안정화시켜, 예를 들면, 이의 반감기를 연장시킬 수 있다.
"CDR" 또는 "상보성 결정 영역"은 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 둘 모두의 VR에서 발견되는 독립적 항원 조합 부위를 지칭한다. 이들 특정 영역은 문헌[참조: Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) and Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991), and by Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987) and by MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)]에 기재되어 있고, 여기서 당해 정의는, 각각 서로 비교하는 경우, 아미노산 잔기의 중첩 또는 서브셋을 포함한다. 상기 인용된 문헌 각각에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산 잔기를 비교를 위해 기재되어 있다. 본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시되지 않으면, "CDR"은 카바트(Kabat)에 의해 정의된 바와 같다.
[표 3]: CDR 정의
Figure pct00003
1잔기 넘버링은 문헌[참조: Kabat et al., 1991, supra]의 명명법에 따른다.
2잔기 넘버링은 문헌[참조: Chothia et al., supra]의 명명법에 따른다.
3잔기 넘버링은 문헌[참조: MacCallum et al., supra]의 명명법에 따른다.
"CH1 도메인"은 VH 도메인 및 힌지 사이에 위치된 중쇄 면역글로불린 불변 도메인을 지칭한다. 이는 EU 위치 118-215에 걸쳐 있다. CH1 도메인은 천연 발생 CH1 도메인, 또는 하나 이상의 아미노산이 치환, 부가 또는 결실되어 있는 천연 발생 CH1 도메인일 수 있고, 단 CH1 도메인은 목적하는 생물학적 특성을 갖는다. 목적하는 생물학적 활성은 천연 생물학적 활성, 천연 생물학적 서열과 비교하여 증가된 생물학적 활성 또는 감소된 생물학적 활성일 수 있다.
"CH2 도메인"은 힌지 및 CH3 도메인 사이에 위치된 중쇄 면역글로불린 도메인을 지칭한다. 이는 EU 위치 231-340에 걸쳐 있다. CH2 도메인은 천연 발생 CH2 도메인, 또는 하나 이상의 아미노산이 치환, 부가 또는 결실되어 있는 천연 발생 CH2 도메인일 수 있고, 단 CH2 도메인은 목적하는 생물학적 특성을 갖는다. 목적하는 생물학적 활성은 천연 생물학적 활성, 천연 생물학적 서열과 비교하여 증가된 생물학적 활성 또는 감소된 생물학적 활성일 수 있다.
"CH3 도메인"은 CH2 도메인의 C-말단에 위치되고 CH2 도메인의 N-말단, 예를 들면, 약 위치 341-446b(EU 넘버링 시스템)으로부터 대략 110개 잔기에 걸쳐 있는 중쇄 면역글로불린 불변 도메인을 지칭한다. CH3 도메인은 천연 발생 CH3 도메인, 또는 하나 이상의 아미노산("aa")이 치환, 부가 또는 결실되어 있는 천연 발생 CH3 도메인일 수 있고, 단 CH3 도메인은 목적하는 생물학적 특성을 갖는다. 목적하는 생물학적 활성은 천연 생물학적 활성, 천연 발생 서열과 비교하여 증가된 생물학적 활성 또는 감소된 생물학적 활성을 갖는다. CH3 도메인은 C-말단 리신을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
"CH4 도메인"은 IgM 및 IgE 항체에서 CH3 도메인의 C-말단에 위치되어 있는 중쇄 면역글로불린 불변 도메인을 지칭한다. CH4 도메인은 천연 발생 CH4 도메인, 또는 하나 이상의 아미노산이 치환, 부가 또는 결실되어 있는 천연 발생 CH4 도메인일 수 있고, 단 CH4 도메인은 목적하는 생물학적 활성을 갖는다. 목적하는 생물학적 활성은 천연 생물학적 활성, 천연 발생 서열과 비교하여 증가된 생물학적 활성 또는 감소된 생물학적 활성일 수 있다.
"CL 도메인"은 VH 도메인의 C-말단에 위치되어 있는 경쇄 면역글로불린 불변 도메인을 지칭한다. 이는 약 카바트 위치 107A-216에 걸쳐 있다. CL 도메인은 천연 발생 CL 도메인, 또는 하나 이상의 아미노산이 치환, 부가 또는 결실되어 있는 천연 발생 CL 도메일일 수 있고, 단 CL 도메인은 목적하는 생물학적 특성을 갖는다. 목적하는 생물학적 활성은 천연 생물학적 활성, 천연 발생 서열과 비교하여 증가된 생물학적 활성 또는 감소된 생물학적 활성일 수 있다. CL 도메인은 C-말단 리신을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
"보존적 치환" 또는 "보존적 아미노산 치환"은, 각각의 특정 예비-치환 아미노산 잔기의 경우, 단백질 또는 펩티드의 확인 또는 기능을 변경하지 않는 것으로 공지된 특정 치환 아미노산에 의한 단백질 또는 펩티드 중 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환을 지칭하고, 여기서 이러한 특정 아미노산 잔기는 이러한 특정한 치환 아미노산에 의해 치환된다. 이러한 보존적 치환은 하나의 아미노산을 전하 및/또는 크기가 제1 아미노산과 유사한 또 다른 아미노산으로 치환하는 것을 통상 수반하고, 임의의 이소류신(I), 발린(V) 또는 류신(L) 서로간의 치환; 글루탐산(E)의 아스파르트산(D)으로의 치환 및 그 반대; 아스파라긴(N)의 글루타민(Q)로의 치환 및 그 반대; 및 트레오닌(T)의 세린(S)으로의 치환 및 그 반대를 포함한다. 다른 치환은 특정 서열 또는 구조 환경에서 보존적인 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 글리신(G) 및 알라닌(A)는 종종 서로 치환되어, 알라닌 및 발린(V)일 수 있는 보존적 치환을 제공할 수 있다. 비교적 소수성인 메티오닌(M)은 종종 보존적으로 치환되거나 류신 또는 이소류신 및 종종 발린에 의해 보존적으로 치환될 수 있다. 리신(K) 및 아르기닌(R)은, 아미노산의 잔기의 중요한 특성이 이의 전하이고 이들 2개 염기성 아미노산 잔기의 상이한 pK가 현저한 것을 예상되는 위치에서 빈번히 상호교환 가능하다. 이러한 치환의 효과는 PAM120, PAM-200 및 PAM-250 등의 치환 스코어 매트릭스를 사용하여 계산할 수 있다. 이러한 기타 보존적 치환, 예를 들면, 유사한 소수성 특성을 갖는 전체 영역의 치환(예, 막관통 도메인)은 공지되어 있다.
면역글로불린의 경쇄 상의 CR 도메인은 "CL", "경쇄 CR 도메인", "CL 영역" 또는 "CL 도메인"으로서 교대로 지칭된다. 면역글로불린의 중쇄(예: 힌지, CH1, CH2 또는 CH3 도메인) 상의 불변 도메인은 "CH", "중쇄 불변 도메인", "CH" 영역 또는 "CH 도메인"으로서 교대로 지칭된다. 면역글로불린 경쇄 상의 가변 도메인은 "VL", "경쇄 가변 도메인", "VL 영역" 또는 "VL 도메인"으로서 교대로 지칭된다. 면역글로불린 중쇄 상의 가변 도메인은 "VH", "중쇄 가변 도메인", "VH 영역" 또는 "VH 도메인"으로서 교대로 지칭된다.
"도메인"은, 예를 들면, β-중첩 시트 및/또는 쇄내 디설파이드 결합에 의해 안정화될 수 있는 펩티드 루프(예: 1 내지 4개 펩티드 루프)를 포함할 수 있는 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드의 영역, 예를 들면, 독립적으로 중첩하는 구형 영역 또는 비구형 영역(예: 링커 도메인)을 지칭한다. 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 불변 및 VR은 통상 도메인내에 주름접혀 있다. 특히, CH1, CH2, CH3, CH4, CL, VH 및 VL 도메인 중의 각각의 하나는 통상 루프 구조를 형성한다.
"EC50" 또는 "EC50"은, 결합 분석 또는 신호 형질도입 경로 등의 특정 시스템에 대한 단백질의 최대 효과의 50%를 제공하는 분자(예: PBA)의 농도를 지칭한다.
"ErbB3" 및 "HER3"은 미국 특허 제5,480,968호에 기재된 바와 같은 ErbB3 단백질을 지칭한다. 인간 ErbB3 단백질 서열을 도 4 및 미국 특허 제5,480,968호의 서열번호 4에 제시되어 있고, 여기서 처음 19개 아미노산은 성숙 단백질로부터 개열되는 리더 서열에 상응한다. ErbB3은 수용체의 ErbB 계열의 구성이고, 다른 구성원은 ErbB1 (EGFR), ErbB2(HER2/Neu) 및 ErbB4를 포함한다. ErbB3 자체는 티로신 키나제 활성을 결여하지만, 수용체 티로신 키나제인 또 다른 ErbB 계열 수용체(예: ErbB1, ErbB2 및 ErbB4)를 사용한 ErbB3의 이합체화시에 자체로 인산화된다. ErbB 계열에 대한 리간드는 헤레귤린(HRG), 베타셀루린(BTC), 상피 성장 인자(EGF), 헤파린-결합 상피 성장 인자(HB-EGF), 형질전환 성장 인자 알파(TGF-α), 앰피레귤린(AR), 에피겐(EPG) 및 에피레귤린(EPR)을 포함한다. 인간 ErbB3의 아미노산 서열은 진뱅크(Genbank) 수탁 번호 NP_001973.2(수용체 티로신-단백질 키나제 erbB-3 이소형 1 전구체)에 제공되어 있고, 유전자 식별번호: 2065로 지정되어 있다.
"EU"는, CH1, 힌지, CH2 및 CH3 도메인 중의 아미노산 위치를 포함하는 중쇄 CR 중의 아미노산 위치가 EU 지수 넘버링 시스템에 따라 본원에 넘버링되는 것을 나타낸다[참조: Kabat et al., in "sequences of Proteins of Immunological Interest", U.S. Dept. Health and Human Services, 5th edition, 1991].
"Fab"는, 2개의 쇄: VH 도메인 및 CH1 도메인을 포함하는 제1 쇄 및 VL 도메인 및 CL 도메인을 포함하는 제2 쇄를 포함하는 항체의 항원 결합 부분을 지칭한다. Fab는, 파파인으로 처리되고 힌지 영역의 일부를 포함하는 항체의 N-말단 단편으로서 통상 기재되지만, 이는 또한 중쇄가 힌자의 일부를 포함하지 않는 결합 도메인을 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다.
"Fc 영역"은, 파파인 개열 부위(즉, IgG의 잔기 216, 중쇄 CR의 제1 잔기가 114개인 것으로 간주)의 바로 상류의 힌지 영역에서 개시하고 항체의 C-말단에서 종결하는 단일 면역글로불린 중쇄의 부분을 지칭한다. 따라서, 완전 Fc 영역은 적어도 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다. 이합체화되는 2개의 Fc 영역은 "Fc" 또는 "Fc 이합체"로서 지칭된다. Fc 영역은 천연 발생 Fc 영역, 또는 하나 이상의 아미노산이 치환, 부가 또는 결실되어 있는 천연 발생 Fc 영역일 수 있고, 단 Fc 영역은 목적하는 생물학적 특성을 갖는다. 목적하는 생물학적 활성은 천연 생물학적 활성, 천연 발생 서열과 비교하여 증가된 생물학적 활성 또는 감소된 생물학적 활성일 수 있다.
"골격 영역" 또는 "FR" 또는 "FR 영역"은, VR의 일부이지만 CDR의 일부가 아닌 아미노산 잔기를 포함한다(예를 들면, CDR의 카바트 정의를 사용). 따라서, VR 골격은 길이가 약 100-120개 아미노산이지만, CDR의 외부의 이들 아미노산만을 포함한다. 중쇄 VR의 특정 예 및 문헌[참조: Kabat et al., 1991, ibid.]에 정의된 CDR의 경우, 골격 영역 1은 아미노산 1-30을 포함하는 VR의 도메인에 상응하고; 골격 영역 2는 아미노산 36-49를 포함하는 VR의 도메인에 상응하고; 골격 영역 3은 아미노산 66-94를 포함하는 VR의 도메인에 상응하고; 골격 영역 4는 아미노산 103으로부터 VR의 말단까지 VR의 도메인에 상응한다. 경쇄에 대한 골격 영역은 유사하게 경쇄 VR CDR 각각에 의해 유사하게 분리되어 있다. 유사하게는, 문헌[참조: Chothia et al. or McCallum et al.]에 의한 CDR의 정의를 사용하여, 골격 영역 경계는 상기한 바와 같은 각각의 CDR 말단에 의해 분리되어 있다. 바람직한 양태에서, CDR은 카바트에 의해 정의된 바와 같다.
"전장 항체"는 하나 이상의 중쇄 및 하나 이상의 경쇄를 포함하는 항체이다. 각각의 중쇄는 중쇄 VR(본원에서 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 CR로 구성되어 있다. 중쇄 CR은 3개 도메인 CH1, CH2 및 CH3 및 임의로 제4 도메인, CH4로 구성되어 있다. 각각의 경쇄는 경쇄 VR(본원에서 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 CR로 구성되어 있다. 경쇄 CR은 하나의 도메인, CL로 구성되어 있다. VH 및 VL 영역은, 골격 영역(FR)로 명명된, 더욱 보존되어 있는 영역에 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된 과변이능의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 배열된 3개 CDRss 및 4개 FRs로 통상 구성되어 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 면역글로불린 단백질은 임의 종류의 부류(예: IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY) 또는 아부류(예: IgG 1, IgG2, IgG 3, IgG4, IgAl 및 IgA2) 또는 아부류의 것일 수 있다.
"Gly-Ser 링커" 또는 "Gly-Ser 펩티드"는 글리신 및 세린 잔기로 이루어진 펩티드를 지칭한다. 예시적 Gly-Ser 펩티드는 아미노산 서열(Gly4Ser)n(서열번호 395)(여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 이상이다)을 포함한다. 특정한 양태에서, n은 1 내지 5의 수이거나, n은 6 내지 10의 수이거나, n은 11 내지 15의 수이거나, n은 16 내지 20의 수이거나, n은 21 내지 25의 수이거나, n은 26 내지 30의 수이다.
"중쇄 면역글로불린 CR" 또는 "HC Ig CR"은 CH1 도메인 및 Fc 영역을 포함할 수 있고, 여기서 Fc 영역은 힌지, CH2 도메인, CH3 도메인 및/또는 CH4 도메인을 포함할 수 있다. 경쇄 면역글로불린 CR은 CL 도메인을 포함할 수 있다.
"힌지" 또는 "힌지 영역" 또는 "힌지 도메인"은 CH1 도메인 및 CH2 도메인 사이에 위치된 중쇄의 가요성 부분을 지칭한다. 이는 대략 25개 아미노산 길이이고, "상부 힌지", "중간 힌지" 및 "하부 힌지"로 분류된다. 힌지는 천연 발생 힌지, 또는 하나 이상의 아미노산이 치환, 부가 또는 결실되어 있는 천연 발생 힌지일 수 있고, 단 당해 힌지는 목적하는 생물학적 특성을 갖는다. 목적하는 생물학적 활성은 천연 생물학적 활성, 천연 발생 서열과 비교하여 증가된 생물학적 활성 또는 감소된 생물학적 활성일 수 있다.
"IC50" 또는 "IC50"은 최대 활성(예를 들면, 자극 또는 연속 환성에 대한 반응)의 50% 억제를 제공하는 분자(예: PBA)의 농도, 즉 최대 활성과 기준선 사이의 중간 수준으로 활성을 감소시키는 농도를 지칭한다. IC50 값은, 예를 들면, 펭-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환시킬 수 있다. 본원에서 제공된 항체 또는 이중특이적 결합 단백질 등의 결합제에 의해 억제되는 시스템에서, IC50은 EC50과 구별할 수 없다.
"IGF-1R" 또는 "IGF1R"은 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1, 소마토메딘 C로서 이전에 공지됨)에 대한 수용체를 지칭한다. IGF-1R은 또한 인슐린 유사 성장 인자 2(IGF-2)에 결합하고 이에 의해 활성화된다. IGF1-R은 수용체 티로신 키나제이고, 이는 IGF-1 또는 IGF-2에 의한 활성화시에 자가-인산화된다. 인간 IGF-1R 전구체의 아미노산 서열은 진뱅크 수탁번호 NP_000866로 제공되고, 유전자 번호 3480로 지정되어 있다.
"IgG-(scFv)2"는 IgG 중쇄 및 IgG 경쇄로 각각 이루어진 2개의 N-말단 Fab 결합 부위를 갖는 IgG로 이루어진 4가 PBA를 지칭하고, 여기서 각각의 중쇄의 C-말단은 VH 도메인 및 VL 도메인으로 이루어진 결합 부위를 갖는 scFv에 연결되어 있다. 면역글로불린 CR이 IgG1의 것인 경우, PBA는 "IgG1-(scFv)2"로서 지칭된다. 예시적 IgG1-(scFv)2 PBA는, 4개 결합 부위가 2개의 본질적으로 동일한 항-IGF-1R 결합 부위 및 2개의 본질적으로 동일한 항-ErbB3 결합 부위를 포함하는 것들이다. 38개 4가 PBA는 소표제(subheading) "IgG1 CR을 포함하는 예시적 IGF-1R + ErbB3 PBA"(도면,도 5a 및 b 참조)하에 상세한 설명에서 하기 기재되어 있고, 각각은 2개의 결합된 본질적으로 동일한 아단위를 포함하고, 각각의 아단위는 서로 디설파이드 결합되어 있는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 예를 들면, M7-G1-M78(서열번호 284 및 서열번호 262), P4-G1-M1.3(서열번호 226 및 서열번호 204) 및 P4-G1-C8(서열번호 222 및 서열번호 204)은 이러한 IgG1-(scFv)2 단백질의 예시적 양태이다. 면역글로불린 CR이 IgG2의 것들인 경우, 당해 단백질은 "IgG2-(scFv)2"로서 지칭된다. 예시적 "IgG2-(scFv)2 단백질은 ELI-7이다. 면역글로불린 CR이 부분적으로 IgG1으로부터 및 부분적으로 또 다른 이소형의 IgG, 예를 들면, IgG2로부터 기원하는 경우, 당해 단백질은, 예를 들면, "IgG1/2-(scFv)2"로서 지칭된다.
"면역글로불린 CR" 또는 "Ig CR"은 이의 가변 도메인 외부의 면역글로불린의 부분(즉, 항체)을 지칭한다. 특정한 양태에서, 면역글로불린 CR은 "중쇄 면역글로불린 CR" 및 "경쇄 면역글로불린 CR"을 포함한다.
결합 단백질에 의한 생물학적 활성의 "억제"는 결합 단백질에 의해 매개된 생물학적 활성의 임의의 재현가능하게 검출가능한 감소를 지칭한다. 일부 양태에서, 억제는 생물학적 활성의 통계학적으로 유의한 감소, 예를 들면, 결합 단백질의 부재하에 측정한 생물학적 활성과 비교하여 생물학적 활성의 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 감소를 제공한다.
폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 단백질과 관련하여 "분리된"은, 당해 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 단백질이 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 단백질 또는 천연에서 발생하는 다른 거대분자 또는 이의 유사체로부터 본질적으로 제거됨을 의미한다. 용어 "분리된"이 특정 정도의 순도를 요구하는 것으로 의도되지 않지만, 통상 단백질은 적어도 약 75% 순도, 보다 바람직하게는 적어도 약 80% 순도, 보다 바람직하게는 적어도 약 85% 순도, 보다 바람직하게는 적어도 약 90% 순도, 보다 바람직하게는 적어도 약 95% 순도 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99% 순도일 수 있다.
면역글로불린 아미노산 서열 위치의 지정과 관련하여 "카바트"는, 경쇄 CR(예: CL 도메인) 중의 아미노산 위치는 카바트 지수 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다[참조: Kabat et al., 1991., op. cit.].
"에 연결된"은 문맥상 아미노산 또는 뉴클레오티드의 간접 또는 직접 연결 또는 결합을 지칭한다. "간접 연결"은, 예를 들면, 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드를 포함하는 링커 또는 도메인을 통해 매개되는 연결을 지칭한다. 2개 폴리펩티드 세그먼트를 지칭할 때의 "직접 연결" 또는 "직접 연결된"은 2개 폴리펩티드 세그먼트 사이의 공유 결합의 존재를 지칭하고, 예를 들면, 2개 폴리펩티드 세그먼트는 개재 서열 없이 인접하여 연결되어 있다.
"링커"는 2개의 도메인; 또는 영역을 함께 연결하는 하나 이상의 아미노산을 지칭한다. 링커는, 당해 도메인이 링커에 의해 연결되어 적절한 3차원 구조를 형성함으로써 이들이 요구된 생물학적 활성을 갖도록 가요성일 수 있다. scFv의 VH 및 VL을 연결하는 링커는 본원에서 "scFv 링커"로서 지칭된다. VH 도메인 N-말단 또는 CH3 도메인의 C-말단을 제2 VH 도메인, 예를 들면 scFv의 것에 연결하는 링커는 "연결 링커"로서 지칭된다.
"모듈"은, 결합 부위(예: scFv 도메인; 또는 Fab 도메인) 및 Ig 불변 도메인 등의 PBA의 구조적 및/또는 기능적으로 독특한 부분을 지칭한다. 본원에서 제공된 모듈은, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같이, 다양한 PBA를 생성하기 위해 다른 모듈과의 다수의 배합물에서 재배열될 수 있다(이들을 코딩하는 서열을 재조합함으로써, 핵산을 재조합하거나 신규 폴리뉴클레오티드의 완전 또는 부분 드 노보 합성에 의해). 예를 들면, "SF" 모듈은 적어도 SF VH 및 SF VL 도메인의 CDR을 적어도 포함하는 결합 부위 "SF"를 지칭한다. "C8"은 결합 부위 "C8"을 지칭한다.
"PBA"는 다가 이중특이적 항체, 즉 적어도 2개의 상이한 결합 잔기 또는 도메인 및 따라서 적어도 2개의 상이한 결합 부위(예를 들면, 2개의 상이한 항체 결합 부위)를 포함하는 합성 하이브리드 단백질을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 다수의 결합 부위는, 예를 들면, 펩티드 결합을 통해 서로 공유결합 연결되어 있다. 본원에 기재된 바람직한 PBA는 항-IGF-1R+항-ErbB3 PBA이고, 이는 IGF-1R 단백질(예: 인간 IGF-1R 단백질)에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 제1 결합 부위, 및 ErbB3 단백질(예: 인간 ErbB3 단백질)에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 제2 결합 부위를 포함하는 다가 이중특이적 항체이다. 항-IGF-1R+항-ErbB3 PBA는 분자 내에 항-IGF-1R 및 항-ErbB3 결합 부위의 상대적 배향과 상관없이 이렇게 명명되고, PBA 명칭이 슬래쉬(/)에 의해 분리된 2개의 항원을 포함하는 경우, 슬래쉬 좌측에 대한 항원은 당해 슬래쉬 우측에 대한 항원에 대한 아미노 말단이다. PBA는 2가 결합 단백질, 3가 결합 단백질, 4가 결합 단백질 또는 4개 이상의 결합 부위를 갖는 결합 단백질일 수 있다. 예시적 PBA는 4가 이중특이적 항체, 예를 들면, 4개의 결합 부위를 갖지만 단지 2개의 상이한 항원 또는 에피토프에 결합하는 항체이다. 예시적 이중특이적 항체는 4가 "항-IGF-1R/항-ErbB3" PBA 및 "항-ErbB3/항-IGF-1R" PBA이다. 전형적으로, 4가 PBA의 N-말단 결합 부위는 Fab이고, C-말단 결합 부위는 scFv이다.
"퍼센트 동일성" 또는 "% 동일성"은, 2개 서열을 최대 대비를 위해 정렬하고 비교하는 경우, 동일(100% 동일성)하거나 동일한 특정 비율의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기를 갖는 2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열 또는 아서열을 지칭한다. 최대 대비를 위해 정렬시키기 위해, 갭이 비교되는 서열 중의 하나에 도입될 수 있다. 이어서, 상응하는 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교하고, 정량한다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열 중의 상응하는 위치와 동일한 잔기에 의해 점유되는 경우, 당해 서열은 당해 위치에 동일하다. 2개 서열 사이의 퍼센트 동일성은 서열에 의해 공유된 동일한 위치 수의 함수이다(예를 들면, % 동일성 = 동일 위치 #/전체 위치 #(예: 중첩 위치) × 100). 특정한 양태에서, 2개 서열은 동일한 길이이다. 하나의 서열이 또 다른 서열과의 % 동일성으로 측정되는 측정은 수학적 알고리즘을 사용하여 결정할 수 있다. 2개 서열의 이러한 비교에 사용된 수학적 알고리즘의 비제한적 예는 GCG 서열 정렬 소프트웨어 팩키지의 일부인 ALIGN 프로그램(버젼 2.0)에 도입되어 있다. 예를 들면, 아미노산 서열을 비교하기 위해 ALIGN 프로그램을 사용하는 경우, PAM120 중량 잔기 테이블, 12의 갭 길이 벌점, 14의 갭 벌점이 사용될 수 있다. 서열 분석을 위한 추가의 알고리즘은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 다수는 온라인에서 이용가능하다.
대조 잔기의 "부분" 또는 "단편"(예: 도메인의)은, 대조 잔기 크기의 적어도 또는 많아야 10% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99%인 전체 대조 잔기(예: 도메인, 예를 들면, 천연 발생 도메인)의 분리된 부분을 지칭한다.
"scFv 링커"는 scFv의 VL 및 VH 도메인 사이에 개입된 펩티드 또는 폴리펩티드 도메인을 지칭한다. scFv 링커는 바람직하게는 항원 결합 배좌에서 VL 및 VH 도메인의 배향을 가능하게 한다. 한 가지 양태에서, scFv 링커는 단지 글리신 및 세린만을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드 링커("Gly-Ser 링커)를 포함하거나 이들로 구성된다. 특정한 양태에서, scFv 링커는 디설파이드 결합을 포함한다.
"scFv 단백질"은 하나의 경쇄 가변 도메인(VL) 및 하나의 중쇄 가변 도메인(VH)를 포함하는 단일 폴리펩티드로 이루어진 결합 단백질을 지칭하고, 여기서 각각의 가변 도메인은 동일하거나 상이한 항체로부터 유도된다. scFv 단백질은 전형적으로 VH 도메인 및 VL 도메인 사이에 개재된 scFv 링커를 포함한다. ScFv 단백질은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제5,892,019호에 기재되어 있다.
2개 이상의 폴리펩티드 서열과 관련하여 "유사성" 또는 "퍼센트 유사성"은, 최대 대비를 위해 비교 및 정렬되는 경우, 동일하거나 보존적으로 치환되는 특정한 비율의 아미노산 잔기를 갖는 2개 이상의 서열 또는 아서열을 지칭한다. 예를 들면, 제1 아미노산 서열은, 제1 서열에 함유된 수와 동일한 수의 아미노산과 비교하거나, 당해 기술분야에 공지된 컴퓨터 유사성 프로그램에 의해 정렬된 폴리펩티드의 정렬과 비교하는 경우, 제1 아미노산 서열이 제2 아미노산 서열에 대해 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90% 또는 95% 동일하거나 보존적으로 치환되어 있는 경우에 제2 아미노산 서열과 유사한 것으로 간주된다. 이들 용어는 또한 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열에도 적용가능하다.
이의 표적 에피토프에 대한 결합 부위의 결합 또는 이들의 표적 에피토프에 대한 결합 부위의 조합을 지칭하는 경우, "특이적 결합", "특이적으로 결합하는", "선택적 결합" 및 "선택적으로 결합하는"은 당해 결합 부위(들)가 표적 에피토프(들)에 대해 면역특이적 결합을 나타냄을 의미한다. 에피토프에 특이적으로 결합하는 결합 부위는 표적 에피토프에 상당한 친화성을 나타내고, 일반적으로는, 임의의 비관련 에피토프에 상당한 친화성을 나타내지 않고 바람직하게는 표적 에피토프에 대한 친화성과 동등하거나, 이보다 크거나 2배 이내의 정도인 임의의 비관련 에피토프에 대해 친화성을 나타내지 않는다는 점에서 다른 에피토프와 교차-반응성을 나타내지 않는다. "상당한" 또는 바람직한 결합은 해리 상수(Kd)가 10-8, 10-9 M, 10-10, 10-11, 10-12 M, 10-13 M이거나 이보다 낮은 Kd 값을 갖는 결합을 포함한다. 보다 낮은 Kd 값(해리 상수)는 보다 높은 결합 친화성을 나타내고, 따라서 10-7의 Kd는 10-8의 Kd보다 높은 Kd 값이지만, 10-8의 Kd보다 낮은 결합 친화성을 나타낸다. 약 10-7 M의 값 및 심지어 약 10-8 M의 보다 낮은 해리 상수는 치료학적 항체에 적합한 해리 상수의 상한치이다. 결합 친화성은 소정 범위의 해리 상수, 예를 들면, 10-6 내지 10-12 M, 10-7 내지 10-12 M, 10-8 내지 10-12 M 또는 그 이상(즉 보다 낮은 값의 해리 상수)에 의해 나타낼 수 있다. 나노몰(10-9 M) 내지 피코몰(10-12 M) 범위 또는 그 이하의 해리 상수는 전형적으로 치료학적 항체에 유용하다. 적합한 해리 상수는 50 nM 이하의 Kd(즉, 50 nM 이상의 결합 친화성 - 예를 들면, 45 nM의 Kd) 또는 40 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 1 nm, 100 pM, 10 pM 또는 1 pM 이하의 Kd이다. 특이적 또는 선택적 결합은, 예를 들면, 스카챠드(Scatchard) 분석 및/또는 경쟁 결합 분석에 따라 이러한 결합을 측정하는 당해 기술분야에 인지된 수법에 따라 측정될 수 있다.
다가 이중특이적 항체
본원에는 분리된 모노클로날 항체일 수 있는 다가 이중특이적 항체("PBA")가 제공된다. 예시적 PBA는 적어도 하나의 항-IGF-1R 결합 부위 및 적어도 하나의 항-ErbB3 결합 부위 또는 적어도 2개의 항-IGF-1R 결합 부위 및 적어도 2개의 항-ErbB3 결합 부위를 포함한다. 바람직한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 부위는 인간 IGF-1R에 특이적으로 결합하고, 항-ErbB3 결합 부위는 인간 ErbB3에 특이적으로 결합한다. 특정한 양태에서, PBA는 서로 결합하여 단일 단백질을 형성하는 2개의 중쇄-경쇄 쌍을 포함하고, 여기서 각각의 중쇄-경쇄 쌍은 항-IGF-1R 결합 부위 및 항-ErbB3 결합 부위를 포함한다. 특정한 양태에서, 제1 중쇄-경쇄 쌍의 항-IGF-1R 결합 부위 및 항-ErbB3 결합 부위는, 또 다른 중쇄-경쇄 쌍의 면역글로불린 CR과 결합(예: 디설파이드 결합에 의해)하여, 예를 들면, 단일 IgG-유사 단백질을 형성하는 면역글로불린 CR을 통해 연결된다. 본원에 기재된 바람직한 PBA는 유리한 특성, 예를 들면, 종양 세포 증식을 억제하고 종양 성장을 이의 분리된 항-IGF-1R 결합 잔기 또는 이의 분리된 항-ErbB3 결합 잔기와 동등하거나 이보다 더욱 강력하게 감소 또는 안정화시키는 능력, 및 특정한 양태에서 종양 침입성 및 종양 전이성 중의 하나 또는 둘 다를 억제시키는 능력을 갖는다. 본원에 기재된 예시적 PBA는 IGF-1R 및 ErbB3 매개된 신호 형질도입, 예를 들면, IGF-1R, ErbB3 및 AKT 인산화를 이의 분리된 항-IGF-1R 결합 잔기 또는 이의 분리된 항-ErbB3 결합 잔기와 동등하거나 이보다 더욱 강력하게 억제시킬 수 있다. 예시적 PBA는 (i) 종양 세포의 성장을, 예를 들면, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상까지 억제시킬 수 있거나; (ii) IGF-1R ErbB3 또는 Akt 인산화를, 예를 들면, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상, 예를 들면, 이의 분리된 항-IGF-1R 결합 잔기 또는 이의 분리된 항-ErbB3 결합 잔기와 유사한 정도 또는 이보다 강력하게 억제시킬 수 있거나, (i) 및 (ii) 둘 다일 수 있다. 예시적 PBA는 (iii) 안정할 수 있고, 예를 들면, 4℃, 실온 또는 37℃에서 1, 2, 3, 4, 5일 이상 후에 용액에서 적어도 80% 단합체성일 수 있거나, (iv) 적어도 50℃, 55℃ 60℃, 65℃ 또는 그 이상의 Tm(예: DSF에 의해 측정됨)을 가질 수 있거나, (iii) 및 (iv) 둘 다일 수 있다. 본원에 기재된 PBA는, 예를 들면, 암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다.
특정한 양태에서, PBA의 면역글로불린 CR은 Fc 영역을 포함할 수 있는 IgG 중쇄의 CR을 포함할 수 있다. 면역글로불린 불변 도메인은 중쇄-경쇄 쌍으로서 존재할 수 있고, 중쇄 Fc 영역은 또 다른 이러한 중쇄-경쇄 쌍의 CH3 도메인과 결합(예: 디설파이드 결합에 의해)하는 CH3 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 CR 잔기는 또한 CH2 도메인, 힌지 및/또는 CH1 도메인을 포함할 수 있다. 본원에서 추가로 기재된 바와 같이, PBA의 CH1, 힌지, CH2 또는 CH3 도메인 각각은 천연 발생 (또는 야생형) 도메인일 수 있거나, 하나 이상의 아미노산 치환(예: 보존적 치환), 부가 또는 결실에 의해 천연 발생 도메인과는 상이할 수 있으며, 단 특정 도메인은 이의 생물학적 활성, 예를 들면, CH3 및 CL 결합 활성 중의 하나 또는 둘 다를 보유한다. 존재하는 경우, CH1, 힌지, CH2 및 CH3 도메인은 바람직하게는 이들이 자연적으로 발생하는 N-말단에서 C-말단의 순서, 즉 CH1, 힌지, CH2, CH3로 존재한다. 이들 도메인은 서로 직접 또는 간접적으로 결합 또는 연결될 수 있다. 간접 연결은 하나 이상의 아미노산의 링커를 통해 매개되는 연결이다. 한 가지 양태에서, 각각의 CH 도메인은 이의 인접한 도메인에 직접 연결된다. 따라서, 한 가지 양태에서, CH1 도메인은 이의 C-말단에서 힌지 도메인의 N-말단에 연결되고, 상기 힌지 도메인은 이의 C-말단에서 CH2 도메인의 N-말단에 연결되고, CH2 도메인은 이의 C-말단에서 CH3 도메인의 N-말단에 연결된다.
특정한 PBA는 적어도 2개의 항-IGF-1R 및 적어도 2개의 항-ErbB3 결합 부위를 포함하고, 이들 각각은 IGF-1R 또는 ErbB3에 각각 특이적으로 결합한다. 결합 부위는 임의 유형의 면역글로불린-유도된 또는 유사한 결합 부위일 수 있고, 단 각각의 결합 부위는 이의 각각의 표전에 특이적으로 결합한다. 예를 들면, 결합 부위는 Fab 도메인, scFv 또는 단일 도메인 항체의 단편일 수 있다. PBA의 항-IGF-1R 및 항-ErbB3 결합 부위는 동일한 형태의 결합 부위 또는 상이한 형태일 수 있다. 예를 들면, 항-IGF-1R 결합 부위는 Fab일 수 있고, 항-ErbB3 결합 부위는 scFv일 수 있다. 또는, 항-IGF-1R 결합 부위는 scFv일 수 있고, 항-ErbB3 결합 부위는 Fab일 수 있다. 또 다른 양태에서, 하나의 항-ErbB3 결합 부위는 Fab이고, 또 다른 항-ErbB3 결합 부위는 scFv이고; 또 다른 양태에서, 하나의 IGF-1R 결합 부위는 Fab이고, 또 다른 항-IGF-1R 결합 부위는 scFv이다. 일부 양태에서, 제1 및 제2 Fab는 각각 면역글로불린 CR 도메인의 N-말단 및 C-말단에 연결된다. 일부 양태에서, 제1 및 제2 scFv는 각각 면역글로불린 CR 도메인의 N-말단 및 C-말단에 연결된다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 면역글로불린의 N-말단(예를 들면, Fab 및 CR의 자연 배열로)에 연결되고, 적어도 하나의 scFv는 면역글로불린 CR의 C-말단에 연결된다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 scFv는 면역글로불린 CR의 N-말단에 연결되고, 적어도 하나의 Fab는 면역글로불린 CR의 C-말단에 연결된다. Fab 및 scFv 및 항-IGF-1R 및 항-ErbB3 이중특이적 항체의 예시적 배열은 표 4의 것이다.
[표 4]
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특정한 양태에서, PBA의 면역글로불린 CR은 제1 중쇄 가변 도메인(VH) 도메인에 연결되는 CH1 도메인을 포함한다. 예를 들면, CH1 도메인은 N-말단에서 제1 VH 도메인의 C-말단에 연결될 수 있다.
특정한 양태에서, PBA의 면역글로불린 CR은 제2 VH 도메인에 연결되는 CH3을 포함한다. 본원에서 제공된 IgG 기반(예: CR 및 IgG의 적어도 일부로부터 유도되거나 적어도 일부를 포함하는) PBA의 제1 및 제2 결합 부위를 언급하는 경우, "제1" 결합 부위는 면역글로불린 CR 잔기의 N-말단에 위치되어 있는 결합 부위를 지칭하고, "제2" 결합 부위는 면역글로불린 CR 잔기의 C-말단에 위치되어 있는 결합 부위이다. 예를 들면, CH3 도메인은 이의 C-말단에서 제2 VH 도메인의 N-말단에 연결될 수 있다. CH3 도메인은 이의 C 말단에서 링커의 N-말단에 연결될 수 있고, 링커는 이의 C-말단에서 제2 VH 도메인의 N-말단에 연결되어 있다. 이러한 링커는 불변 면역글로불린 영역과 제2 VH 도메인 사이에서 가요성을 제공하는데 유용할 수 있고, 이에 의해 당해 단백질이 생물학적 활성을 갖도록 적절한 3차원 구조가 수득될 수 있다.
특정한 양태에서, PBA는 항체에서 통상 발견되는 항원 결합 부위인 2개의 결합 부위를 포함한다(즉, 이는 2개의 Fab를 포함한다). 이러한 PBA는 통상 2개의 경쇄를 포함하고, 각각의 경쇄는 2개 중쇄 각각의 VH 도메인과 결합(예를 들면, 디설파이드 결합)하여 2개의 결합 부위를 형성하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함한다. VL 도메인은 불변 경쇄(CL) 도메인과 연결되어 경쇄 Fab 영역을 형성할 수 있다. 예를 들면, VL 도메인은 이의 C-말단에서 CL 도메인의 N-말단에 연결될 수 있다. 제1 및 제2 결합 부위가 Fab인 양태에서, PBA는 제1 및 제2 경쇄로서 지칭되는 2개의 상이한 경쇄를 갖고, 여기서 제1 및 제2 경쇄는 각각 제1 및 제2 VL 도메인 및 선택적으로 각각 제1 및 제2 CL 도메인을 포함하고, 제1 및 제2 VH 도메인 및 선택적으로 각각 제1 및 제2 CH1 도메인과 결합한다.
PBA가 하나 이상의 scFv를 포함하는 양태에서, 각각의 scFv의 VH 도메인은 VL 도메인에 연결되는 scFv 링커에 연결되고, VH 도메인 및 VL 도메인은 서로 결합하여 항원 결합 부위를 형성한다. 한 가지 양태에서, VH 도메인은 이의 C-말단에서 scFv 링커의 N-말단에 연결되고, scFv 링커는 이의 C-말단에서 VL 도메인의 N-말단에 연결된다. 하나의 scFv가 면역글로불린 CR의 N-말단에 연결되고 하나의 scFv가 이의 C-말단에 연결되는 양태에서, 면역글로불린 CR의 N-말단은 제1 VH 도메인에 연결되고, VH 도메인은 제1 scFv 링커에 연결되며, scFv 링커는 제1 VL 도메인에 연결되고, 제1 VH 도메인 및 제1 VL 도메인은 제1 결합 부위를 형성하고; 면역글로불린 CR의 C-말단은 제2 VH 도메인에 연결되고, 제2 VH 도메인은 제2 scFv 링커에 연결되고, 제2 scFv 링커는 제2 VL 도메인에 연결되고, 제2 VH 도메인 및 제2 VL 도메인은 제2 결합 부위를 형성하며, 2개의 이러한 면역글로불린 CR은 이합체화되거나 결합(예를 들면, 적어도 하나의 결합, 예를 들면, 디설파이드 결합 또는 반 데르 발스 결합)되어 단일 4가 단백질을 형성한다.
바람직한 양태에서, 면역글로불린 CR은 인간 면역글로불린 CR이고, 즉 이는 본질적으로 인간 면역글로불린 목록으로부터 수득한 아미노산 서열로 구성된다. 면역글로불린 CR은 임의의 면역글로불린 이소형, 부류 또는 아부류의 것일 수 있다. 한 가지 양태에서, 면역글로불린 CR은 IgG CR, 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CR이다. 특정한 양태에서, CR은 면역글로불린의 적어도 2개의 상이한 부류 또는 아부류 또는 유형으로 구성되는 하이브리드이다. 예를 들면, 면역글로불린 CR은 IgG1으로부터의 하나의 도메인 및 IgG4 단백질로부터의 하나 이상의 도메인을 가질 수 있다. 본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 특정한 양태에서, 면역글로불린 CR 중의 도메인(예: CH1, 힌지, CH2 또는 CH3)은 대부분 면역글로불린의 한 가지 이소형으로부터 유래하지만, 예를 들면, 하나 이상의 아미노산 돌연변이(예: 치환, 부가 또는 결실)을 가져 돌연변이된 면역글로불린 CR, 즉 또 다른 형태 또는 부류의 면역글로불린 CR의 특성을 제공할 수 있다.
특정한 양태에서, PBA는 IgG-(scFv)2 구조를 갖는다. 이러한 단백질은 2개의 제1 결합 부위를 갖는 IgG 항체를 포함하고, 상기 결합 부위에는, 예를 들면, IgG 단백질의 2개의 C-말단 각각에 대한 제2 결합 부위를 갖는 scFv가 연결된다. IgG-(scFv)2의 예는 IgG1-(scFv)2이고, 여기서 IgG는 IgG1이다.
특정한 양태에서, PBA는 scFv-Fc-scFv로 나타내어지는 구조를 갖는 중쇄를 포함하고, PBA는 구조 (scFv-Fc-scFv)2를 가질 수 있다. Fc는 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 Fc 영역일 수 있다. 특정한 양태에서, 이러한 단백질은 CH1 또는 CL 도메인을 포함하지 않는다.
한 가지 양태에서, PBA는 IgG 유사 분자를 형성하는 2개의 동일한 중쇄-경쇄 쌍을 포함하고, 여기서 각각의 쌍은 항-IGF-1R Fab인 하나의 결합 잔기 및 항-ErbB3 scFv인 또 다른 결합 잔기를 포함하고, 이때 2개의 결합 잔기는 N-말단에서 C-말단 순서로 힌지 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 면역글로불린 CR을 통해 연결되어 있다. scFv는 링커를 통해 CH3 도메인에 연결될 수 있다. 예시적 양태에서, PBA는 이합체를 형성하는 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄를 포함하고, 여기서 각각의 경쇄는 중쇄와 결합하고, 각각의 중쇄는 이의 C-말단에서 CH1 도메인의 N-말단에 연결되는 제1 VH 도메인을 포함하고, CH1 도메인은 이의 C-말단에서 힌지 도메인의 N-말단에 연결되고, 힌지 도메인은 이의 C-말단에서 CH2 도메인의 N-말단에 연결되고, CH2 도메인은 이의 C-말단에서 CH3 도메인의 N-말단에 연결되고, CH3 도메인은 이의 C-말단에서 링커의 N-말단에 연결되고, 링커는 이의 C-말단에서 scFv 링커의 N-말단에 연결되고, scFv 링커는 이의 C-말단에서 제2 VL 도메인의 N-말단에 연결되고, 제2 VL 도메인은 제1 VH 도메인과 연합하여 제2 결합 부위를 형성하고; 각각의 경쇄는 이의 C-말단에서 CL 도메인의 N-말단에 연결되는 제1 VL 도메인을 포함하고, 여기서 제1 VL 도메인 및 제1 VL 도메인은 제1 결합 부위를 형성한다. 한 가지 양태에서, 제1 결합 부위는 항-IGF-1R 결합 부위이고, 제2 결합 부위는 항-ErbB3 결합 부위이다. 또 다른 양태에서, 제1 결합 부위는 항-ErbB3 결합 부위이고, 제2 결합 부위는 항-IGF-1R 결합 부위이다.
특정한 양태에서, PBA는, 서열번호 304의 공통 서열로 이루어진 VHCDR3 및 선택적으로 각각 서열번호 302 및 303의 공통 서열로 이루어진 VHCDR1 및/또는 VHCDR3를 포함하는 IGF-1R 결합 부위를 포함한다(도 1 참조). 특정한 양태에서, 서열번호 304의 마지막(C-말단) X 아미노산은 I가 아니다. PBA는 또한 서열번호 307 또는 308의 공통 서열로 이루어진 VLCDR3 및 각각 서열번호 305 및 306의 서열로 이루어진 VLCDR1 및 VLCDR2 중의 하나 또는 둘 다를 포함하는 항-IGF-1R 결합 부위를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, PBA는 각각 서열번호 302, 303, 304, 305, 306 및 307(또는 308)의 공통 서열로 이루어진 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 항-IGF-1R 결합 부위를 포함한다.
특정한 양태에서, PBA는 서열번호 311의 공통 서열로 이루어진 VHCDR3 및 선택적으로 각각 서열번호 309 및 310의 서열로 이루어진 VHCDR1 및/또는 VHCDR2를 포함하는 항-ErbB3 결합 부위를 포함한다(도 3 참조). PBA는 또한 서열번호 314 또는 315의 공통 서열로 이루어진 VLCDR3 및 선택적으로 각각 서열번호 312 및 313의 서열로 이루어진 VLCDR1 및/또는 VLCDR2를 포함하는 항-IGF-1R 결합 부위를 포함할 수 있다(도 4 참조). 특정한 양태에서, PBA는 각각 서열번호 309, 310, 311, 312, 313 및 314(315)의 서열로 이루어진 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 항-IGF-1R 결합 부위를 포함한다.
서열번호 302 내지 315의 서열은 다음에 기재되어 있다:
항- IGF -1R CDRs:
VHCDR1 공통 서열: GFX1FSX2YPMH(서열번호 302)
VHCDR2 공통 서열: ISX1X2GGATX3YADSVKG(서열번호 303)
VHCDR3 공통 서열: DFYX1X2LTGNAFDX3(서열번호 304)
VLCDR1 서열: RASQGISSYLA(서열번호 305)
VLCDR2 공통 서열: AX1STX2QS(서열번호 306)
VLCDR3 공통 서열: QQYX1X2X3PLT(서열번호 307) 및 QQYWX1X2PLT(서열번호 308)
항- ErbB3 CDRs:
VHCDR1 서열: GFTFDDYAMH(서열번호 309)
VHCDR2 공통 서열: ISWX1SGSX2GYADSVKG(서열번호 310)
VHCDR3 공통 서열: DLGX1X2QWX3X4GFDY(서열번호 311)
VLCDR1 서열: QGDSLRSYYAS(서열번호 312)
VLCDR2 서열: GKNNRPS(서열번호 313)
VLCDR3 공통 서열: X1SRDX2X3GX4X5WV(서열번호 314) 및 X1SRDX2PGX3X4WV(서열번호 315)
숫자 다음의 각각의 아미노산 "X"는 가변 아미노산이고, 이는 도면,도 1, 2, 3 또는 4의 상응하는 위치에 배치된 임의의 아미노산 등의 임의의 아미노산을 독립적으로 나타낸다. 서열번호 302의 X1-X2, 서열번호 303의 X1-X2 및 서열번호 304의 X1-X3에 대한 예시적 아미노산은 도 1에서 아미노산 서열 중의 상응하는 위치에 제공되어 있다. 서열번호 306의 X1-X2, 서열번호 307의 X1-X3 및 서열번호 308의 X1-X2에 대한 예시적 아미노산은 도 2에서 아미노산 서열 중의 상응하는 위치에 제공되어 있다. 서열번호 310의 X1-X2 및 서열번호 311의 X1-X4에 대한 예시적 아미노산은 도 3에서 아미노산 서열 중의 상응하는 위치에 제공되어 있다. 서열번호 314의 X1-X5 또는 서열번호 315의 X1-X4에 대한 예시적 아미노산은 도 4에서 아미노산 서열 중의 상응하는 위치에 제공되어 있다.
예시적 PBA는 각각 서열번호 302, 303, 304, 305, 306 및 307(또는 308)의 서열로 이루어진 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 항-IGF-1R 결합 부위, 및 각각 서열번호 309, 310, 311, 312, 313 및 314(또는 315)의 서열로 이루어진 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 항-ErbB3 결합 부위를 포함한다.
예시적 PBA는 도면,도 1 내지 4에서 제공된 하나 이상의 VR로부터의 하나 이상의 CDRs를 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 부위는 도 1의 하나의 VH 도메인의 1, 2 또는 3개 CDRs 및/또는 도 2의 하나의 VL 도메인의 1, 2 또는 3개 CDRs를 포함한다. 예를 들면, 항-IGF-1R 결합 부위는 서열번호 11로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 및/또는 서열번호 35로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3(16F의 CDRs)을 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 잔기는 도면,도 1 및 2의 CDR의 조합을 포함하고, 단 (즉, 여기서) (i) 결합 잔기는 16F의 것이 아니거나, (ii) 항-IGF-1R 결합 본체의 CDR의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs는 16F의 항-IGF-1R 결합 본체에 존재하지 않거나, (iii) 항-IGF-1R 결합 본체의 VH 또는 VL 도메인은 각각 16F의 상응하는 VH 또는 VL 도메인과 동일하지 않다.
예시적 PBA는 도 1의 서열, 예를 들면, 서열번호 8, 9, 10 및 11 중 하나의 서열의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(이들 CDRs의 위치는 도 1에 재시되어 있음)을 포함하는 항-IGF-1R 결합 본체를 포함한다. PBA는 또한 서열번호 32, 33, 34 및 35 중 하나의 서열 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(이들 CDRs의 위치는 도 2에 재시되어 있음)을 포함하는 항-IGF-1R 결합 본체를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, PBA는 서열번호 8, 9, 10 및 11 중 하나의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 32, 33, 34 및 35 중 하나의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-IGF-1R 결합 본체를 포함한다. 특정 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 8의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 32의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 9의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 33의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 10의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 34의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 11의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 35의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 8의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 33의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 10의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 32의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 부위는 도 3의 VH 도메인 중 하나의 1, 2 또는 3개 CDRs 및/또는 도 4의 VL 도메인 중 하나의 1, 2 또는 3개 CDRs를 포함한다. 예를 들면, 항-ErbB3 결합 잔기는 서열번호 143으로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 및/또는 서열번호 175로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3(16F의 CDRs)을 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 잔기는 도면,도 1 및 2의 CDR의 조합을 포함하고, 단(즉, 여기서) (i) 결합 잔기는 16F의 것이 아니거나, (ii) 항-ErbB3 결합 본체의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs는 16F의 항-ErbB3 결합 본체에 존재하지 않거나, (iii) 항-ErbB3 결합 본체의 VH 또는 VL 도메인은 각각 16F 중의 상응하는 VH 또는 VL 도메인과 동일하지 않다.
예시적 PBA는 도 3의 서열, 예를 들면, 서열번호 134-143 중 하나의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(이들 CDRs의 위치는 도 3에 재시되어 있음)를 포함하는 항-ErbB3 결합 본체를 포함한다. PBA는 또한 서열번호 166-175 중 하나의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(이들 CDRs의 위치는 도 4에 재시되어 있음)를 포함하는 항-ErbB3 결합 본체를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, PBA는 서열번호 134-143 중 하나의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 166-175 중 하나의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-ErbB3 결합 본체를 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 134의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 166의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 135의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 167의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 136의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 168의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 137의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 169의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 138의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 170의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 139의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 171의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 140의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 172의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 141의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 173의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 142의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 174의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 143의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 175의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 136의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 169의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
결합 부위는 또한 도면,도 1 내지 4의 VR의 하나 이상의 CDRs를 포함할 수 있고, 여기서 1, 2 또는 3개 아미노산은 변경, 예를 들면, 치환, 부가 또는 결실되어 있으며, 단 결합 부위는 여전히 이들의 표전에 특이적으로 결합할 수 있다.
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 부위는 하기 공통 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함한다:
EVQLLQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFX1FSX2YPMHWVRQAPGKGLEWVX3SISX4X5GGATX6YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRX7EDTAVYYCAKDFYX8X9LTGNAFDX10WGQGTX11VTVSS(서열번호 1; CDRs는 밀줄쳐 있음).
이러한 공통 서열은 24개 고친화성 항-IGF-1R 결합 부위의 VH 서열을 배열함으로써 수득했다. 배열은 도 1에 제시되어 있다.
특정한 양태에서, 서열번호 1의 각각의 아미노산 X1-X11은 독립적으로 임의의 아미노산을 나타낸다. 다른 양태에서, 서열번호 1의 각각의 아미노산 X1-X11은 독립적으로 도 1의 임의의 서열에서 이들 위치에 기재된 임의의 아미노산 세트를 나타낸다. 이러한 한 가지 양태에서, X1은 T이고, X2는 V이고, X3은 S이고, X4는 S이고, X5는 S이고, X6은 R이고, X7은 A이고, X8은 D이고, X9는 I이고, X10은 I이고 X11은 T이다(SF 중쇄 16F, 서열번호 11). 예시적 IGF-1R VH 서열은 서열번호 8-31에 기재되어 있다.
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 부위의 VH 도메인은 서열번호 1의 공통 서열을 포함하고, 단(즉, 여기서) 당해 서열은, 예를 들면, 이로부터 적어도 하나의 아미노산이 상이함으로써 SF 중쇄 16F의 서열이 아니다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 부위의 VH 도메인은 서열번호 1의 공통 서열을 포함하고, 단(즉, 여기서) X1은 T가 아니고, X2는 V가 아니고, X6은 R이 아니고, X8은 D가 아니거나, X10은 I가 아니다. 예시적 항-IGF-1R VH 서열은 서열번호 8-10 및 12-31로서 기재되어 있다.
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 부위는 하기 공통 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다:
DIQX1TQSPSSLSASX2GDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAX3STX4QSGVPSRFSGSGSGTX5FTLTISSLQPEDX6X7TYYCQQYX8X9X10PLTFGGGTKVEIK(서열번호 2; CDRs는 밀줄쳐 있음).
이러한 공통 서열은 약 100개 고친화성 항-IGF-1R 결합 부위의 VL 서열을 배열함으로써 수득했다. 배열은 도 2에 제시되어 있다.
특정한 양태에서, 서열번호 2의 각각의 아미노산 X1-X10은 임의의 아미노산을 독립적으로 나타낸다. 다른 양태에서, 서열번호 2의 각각의 아미노산 X1-X10은 도 2의 임의의 서열에서 이들 위치에 기재된 임의의 아미노산 세트를 독립적으로 나타낸다. 이러한 한 가지 양태에서, X1은 M이고, X2는 T이고, X3은 A이고, X4는 L이고, X5는 D이고, X6은 F이고, X7은 A이고, X8은 F이고, X9는 T이고, X10은 F이다(SF 카파 경쇄 16F; 서열번호 35). 예시적 IGF-1R VL 서열은 서열번호 32-133으로서 기재되어 있다.
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 부위의 VL 도메인은 서열번호 2의 공통 서열을 포함하고, 단(즉, 여기서) 당해 서열은, 예를 들면, 적어도 하나의 아미노산이 이로부터 상이함으로써 SF 경쇄 16F의 것이 아니다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 부위의 VL 도메인은 서열번호 2의 공통 서열을 포함하고, 단(즉, 여기서) X2는 T가 아니고, X6은 F가 아니거나, X8은 F가 아니다. X2가 T가 아니고 X6이 F가 아니고/아니거나 X8이 F가 아닌 경우, 하기 공통 서열과 같이, X2는 L이고 X6은 F이고/이거나 X8은 F일 수 있다:
DIQX1TQSPSSLSASLGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAX2STX3QSGVPSRFSGSGSGTX4FTLTISSLQPEDSX5TYYCQQYWX6X7PLTFGGGTKVEIK(서열번호 3; CDRs는 밀줄쳐 있음).
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 부위의 VL 도메인은 서열번호 3의 공통 서열을 포함하고, 여기서 서열번호 3의 각각의 아미노산 X1-X7은 도 2의 임의의 서열에서 이들 위치에 기재된 임의의 아미노산 세트를 독립적으로 나타낸다. 예시적 IGF-1R VL 서열은 서열번호 32-34 및 36-133으로서 기재되어 있다.
특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 부위는 하기 공통 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함한다:
X1VQLVX2SGGGLVQPGX3SLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVX4GISWX5SGSX6GYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRX7EDTAX8YYCARDLGX9X10QWX11X12GFDYWGQGTLVTVSS(서열번호 4; CDRs는 밀줄쳐 있음).
이러한 공통 서열은 32개 고친화성 항-IGF-1R 결합 부위의 VH 서열을 배열함으로써 수득했다. 배열은 도 3에 제시되어 있다.
특정한 양태에서, 서열번호 4의 각각의 아미노산 X1-X12는 독립적으로 임의의 아미노산을 나타낸다. 다른 양태에서, 서열번호 4의 각각의 아미노산 X1-X12는 도 3의 임의의 서열에서 이들 위치에 기재된 임의의 아미노산 세트를 독립적으로 나타낸다. 이러한 한 가지 양태에서, X1은 Q이고, X2는 Q이고, X3은 G이고, X4는 A이고, X5는 N이고, X6은 I이고, X7은 P이고, X8은 V이고, X9는 Y이고, X10은 N이고, X11은 V이고, X12는 E이다(C8 중쇄 16F; 서열번호 143). 예시적 ErbB3 VH 서열은 서열번호 134-165로서 기재되어 있다.
특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 부위의 VH 도메인은 서열번호 4의 공통 서열을 포함하고, 단(즉, 여기서) 당해 서열은, 예를 들면, 적어도 하나의 아미노산이 이로부터 상이함으로써 C8 중쇄 16F의 것이 아니다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 부위의 VH 도메인은 서열번호 4의 공통 서열을 포함하고, 단(즉, 여기서) 아미노산 X7은 P가 아니거나, X8은 V가 아니다. X7이 P가 아니고/아니거나 X8이 V가 아닌 경우, 하기 공통 서열에서와 같이, X7은 A일 수 있고/있거나 X8은 L일 수 있다:
X1VQLVX2SGGGLVQPGX3SLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVX4GISWX5SGSX6GYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDLGX7X8QWX9X10GFDYWGQGTLVTVSS(서열번호 5; CDRs는 밀줄쳐 있음).
특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 부위의 VH 도메인은 서열번호 5의 공통 서열을 포함하고, 여기서 서열번호 5의 각각의 아미노산 X1-X10은 임의의 아미노산을 독립적으로 나타낸다. 다른 양태에서, 서열번호 5의 각각의 아미노산 X1-X10은 도 3의 임의의 서열에서 이들 위치에 기재된 임의의 아미노산 세트를 독립적으로 나타낸다. 예시적 ErbB3 VL 서열은 서열번호 134-142 및 144-165로서 기재되어 있다.
특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 부위는 하기 공통 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다:
SX1ELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSX2SGNX3ASLTITGAQAEDEADYYCX4SRDX5X6GX7X8WVFGGGTKVTVX9G(서열번호 6; CDRs는 밀줄쳐 있음).
이러한 공통 서열은 35개 고친화성 항-IGF-1R 결합 부위의 VL 서열을 배열함으로써 수득했다. 배열은 도 4에 제시되어 있다.
특정한 양태에서, 서열번호 6의 각각의 아미노산 X1-X9는 임의의 아미노산을 독립적으로 나타낸다. 다른 양태에서, 서열번호 6의 각각의 아미노산 X1-X10은 도 4의 임의의 서열에서 이들 위치에 기재된 임의의 아미노산 세트를 독립적으로 나타낸다. 한 가지 양태에서, X1은 Y이고, X2는 T이고, X3은 S이고, X4는 N이고, X5는 S이고, X6은 S이고, X7은 N이고, X8은 H이고, X9는 L이다(C8 람다 경쇄 16F; 서열번호 175). 예시적 ErbB3 VL 서열은 서열번호 166-200으로서 기재되어 있다.
특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 부위의 VL 도메인은 서열번호 6의 공통 서열을 포함하고, 단(즉, 여기서) 당해 서열은, 예를 들면, 적어도 하나의 아미노산이 이로부터 상이함으로써 C8 람다 경쇄 16F의 것이 아니다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 부위의 VL 도메인은 서열번호 6의 공통 서열을 포함하고, 단(즉, 여기서) X6은 S가 아니다. X6이 S가 아닌 경우, X6은, 하기 공통 서열에서와 같이, P일 수 있다:
SX1ELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSX2SGNX3ASLTITGAQAEDEADYYCX4SRDX5PGX6X7WVFGGGTKVTVX8G(서열번호 7; CDRs는 밀줄쳐 있음).
특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 부위의 VL 도메인은 서열번호 7의 공통 서열을 포함하고, 서열번호 7의 각각의 아미노산 X1-X8은 임의의 아미노산을 독립적으로 나타낸다. 다른 양태에서, 서열번호 7의 각각의 아미노산 X1-X8은 도 4의 임의의 서열에서 이들 위치에 기재된 임의의 아미노산 세트를 독립적으로 나타낸다. 예시적 ErbB3 VL 서열은 서열번호 166-174 및 176-200으로서 기재되어 있다.
예시적 항-IGF-1R VH 도메인은 M57 VH 도메인(서열번호 8), M78 VH 도메인(서열번호 9), P4 VH 도메인(서열번호 10) 및 SF VH 도메인(서열번호 11)을 포함한다. 예시적 항-IGF-1R VL 도메인은 M57 VL 도메인(서열번호 32), M78 VL 도메인(서열번호 33), P4 VL 도메인(서열번호 34) 및 SF VL 도메인(서열번호 35)을 포함한다.
예시적 항-ErbB3 VH 도메인은 B60 VH 도메인(서열번호 134), B72 VH 도메인(서열번호 135), M27 VH 도메인(서열번호 136), M7 VH 도메인(서열번호 137), P1 VH 도메인(서열번호 138), M27 VH 도메인(서열번호 139), B69 VH 도메인(서열번호 140), P6 VH 도메인(서열번호 141), M1.3 VH 도메인(서열번호 142) 및 C8 VH 도메인(서열번호 143)을 포함한다. 예시적 항-ErbB3 VL 도메인은 B60 VL 도메인(서열번호 166), B72 VL 도메인(서열번호 167), M27 VL 도메인(서열번호 168), M7 VL 도메인(서열번호 169), P1 VL 도메인(서열번호 170), M27 VL 도메인(서열번호 171), B69 VL 도메인(서열번호 172), P6 VH 도메인(서열번호 173), M1.3 VL 도메인(서열번호 174) 및 C8 VL 도메인(서열번호 175)을 포함한다.
결합 부위는, 본래 분리된 이의 결합 부위의 항체의 VH 및 VL 도메인인, 동일한 모듈 명칭을 갖는 VH 및 VL 도메인(예: "M57", "M78" 및 "P4")을 포함할 수 있거나, 이들은 혼합 및 매칭될 수 있다. 예를 들면, 항-IGF-1R 결합 잔기는 (i) 모듈 M57의 VH 도메인(서열번호 8) 및 모듈 M57의 VL 도메인(서열번호 32); 모듈 M78의 VH 도메인(서열번호 9) 및 모듈 M78의 VL 도메인(서열번호 33); (iii) 모듈 P4의 VH 도메인(서열번호 10) 및 모듈 P4의 VL 도메인(서열번호 34) 또는 (iv) 모듈 SF의 VH 도메인(서열번호 11) 및 모듈 SF의 VL 도메인(서열번호 35)을 포함할 수 있다. 항-ErbB3 결합 잔기는 (i) 모듈 B60의 VH 도메인(서열번호 134) 및 모듈 B60의 VL 도메인(서열번호 166); (ii) 모듈 B72의 VH 도메인(서열번호 135) 및 모듈 B72의 VL 도메인(서열번호 167); (iii) 모듈 M27의 VH 도메인(서열번호 136) 및 모듈 M27의 VL 도메인(서열번호 168); (iv) 모듈 M7의 VH 도메인(서열번호 137) 및 모듈 M7의 VL 도메인(서열번호 169); (v) 모듈 P1의 VH 도메인(서열번호 138) 및 모듈 P1의 VL 도메인(서열번호 170); (vi) 모듈 M27의 VH 도메인(서열번호 139) 및 모듈 M27의 VL 도메인(서열번호 171); (vii) 모듈 B69의 VH 도메인(서열번호 140) 및 모듈 B69 VL 도메인(서열번호 172); (viii) 모듈 P6의 VH 도메인(서열번호 141) 및 모듈 P6의 VL 도메인(서열번호 173); (ix) 모듈 M1.3의 VH 도메인(서열번호 142) 및 모듈 M1.3의 VL 도메인(서열번호 174); 및 (x) 모듈 C8의 VH 도메인(서열번호 143) 및 모듈 C8의 VL 도메인(서열번호 175)을 포함할 수 있다.
PBA의 결합 잔기는 또한 혼합된 및 매칭된 VH 및 VL 도메인을 포함할 수 있고, 즉 결합 잔기는 하나의 모듈로부터의 VH 도메인 및 또 다른 모듈로부터의 VL 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, IGF-1R 결합 잔기는 모듈 M57의 VH 도메인(서열번호 8) 및 모듈 M78의 VL 도메인(서열번호 33) 또는 모듈 P4의 VH 도메인(서열번호 10) 및 모듈 M57의 VL 도메인(서열번호 32)을 포함할 수 있다. 항-ErbB3 결합 잔기는 모듈 M27의 VH 도메인(서열번호 136) 및 모듈 M7의 VL 도메인(서열번호 169; 실시예 7 참조)를 포함할 수 있다. 고친화성으로 이들의 표적에 결합하는 혼합된 쇄 결합 잔기가 바람직하다.
PBA는 또한 본원에 기재된 하나 이상의 IGF-1R VH(서열번호 1), IGF-1R VL(서열번호 2), ErbB3 VH(서열번호 4) 및 ErbB3 VL(서열번호 6) 공통 서열에 속하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 단 PBA는 IGF-1R 및 ErbB3에 특이적으로 결합한다. 예를 들면, PBA는 다음 중 어느 하나를 포함할 수 있다:
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인 및 서열번호 2를 포함하는 IGF-1R VL 도메인;
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인 및 서열번호 4를 포함하는 ErbB3 VH 도메인;
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인 및 서열번호 6을 포함하는 ErbB3 VL 도메인;
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인, 서열번호 2를 포함하는 IGF-1R VL 도메인 및 서열번호 4를 포함하는 ErbB3 VH 도메인;
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인, 서열번호 2를 포함하는 IGF-1R VL 도메인 및 서열번호 6을 포함하는 ErbB3 VL 도메인;
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인, 서열번호 2를 포함하는 IGF-1R VL 도메인, 서열번호 4를 포함하는 ErbB3 VH 도메인 및 서열번호 6을 포함하는 ErbB3 VL 도메인;
- 서열번호 2를 포함하는 IGF-1R VL 도메인 및 서열번호 4를 포함하는 ErbB3 VH 도메인;
- 서열번호 2를 포함하는 IGF-1R VL 도메인 및 서열번호 6을 포함하는 ErbB3 VL 도메인;
- 서열번호 2를 포함하는 IGF-1R VL 도메인, 서열번호 4를 포함하는 ErbB3 VH 도메인 및 서열번호 6을 포함하는 ErbB3 VL 도메인; 또는
- 서열번호 4를 포함하는 ErbB3 VH 도메인 및 서열번호 6을 포함하는 ErbB3 VL 도메인;
여기서, 가변 아미노산은 독립적으로 임의의 아미노산이거나, 가변 아미노산은 독립적으로 도면,도 1 내지 4의 각각의 이들 공통 서열에 있어서 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산 세트이고, 단 PBA는 IGF-1R 및 ErbB3에 특이적으로 결합한다.
PBA는 또한 본원에 기재된 하나 이상의 IGF-1R VH(서열번호 1), IGF-1R VL(서열번호 2), ErbB3 VH(서열번호 4) 및 ErbB3 VL(서열번호 6) 공통 서열에 속하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 단 PBA는 IGF-1R 및 ErbB3에 특이적으로 결합하고, 단(즉, 여기서) PBA는 16F가 아니다. 예를 들면, PBA는 본원에 기재된 하나 이상의 IGF-1R VH(서열번호 1), IGF-1R VL(서열번호 3), ErbB3 VH(서열번호 5) 및 ErbB3 VL(서열번호 7) 공통 서열에 속하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 단 이들은 IGF-1R 및 ErbB3에 특이적으로 결합한다. 예를 들면, PBA는 다음을 포함할 수 있다:
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인 및 서열번호 3을 포함하는 IGF-1R VL 도메인;
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인 및 서열번호 5를 포함하는 ErbB3 VH 도메인;
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인 및 서열번호 7을 포함하는 ErbB3 VL 도메인;
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인, 서열번호 3을 포함하는 IGF-1R VL 도메인 및 서열번호 5를 포함하는 ErbB3 VH 도메인;
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인, 서열번호 3을 포함하는 IGF-1R VL 도메인 및 서열번호 7을 포함하는 ErbB3 VL 도메인;
- 서열번호 1을 포함하는 IGF-1R VH 도메인, 서열번호 3을 포함하는 IGF-1R VL 도메인, 서열번호 5를 포함하는 ErbB3 VH 도메인 및 서열번호 7을 포함하는 ErbB3 VL 도메인;
- 서열번호 3을 포함하는 IGF-1R VL 도메인 및 서열번호 5를 포함하는 ErbB3 VH 도메인;
- 서열번호 3을 포함하는 IGF-1R VL 도메인 및 서열번호 7을 포함하는 ErbB3 VL 도메인;
- 서열번호 3을 포함하는 IGF-1R VL 도메인, 서열번호 5를 포함하는 ErbB3 VH 도메인 및 서열번호 7을 포함하는 ErbB3 VL 도메인; 또는
- 서열번호 5를 포함하는 ErbB3 VH 도메인 및 서열번호 7을 포함하는 ErbB3 VL 도메인;
여기서, 가변 아미노산은 독립적으로 임의의 아미노산이거나, 가변 아미노산은 독립적으로 도면,도 1 내지 4의 각각의 이들 공통 서열에 있어서 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산이고, 단 PBA는 IGF-1R 및 ErbB3에 특이적으로 결합한다.
예시적 PBA는 도 1 중의 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 8, 9, 10 및 11중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항-IGF-1R 결합 본체를 포함한다. PBA는 또한 도 2 중의 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 32, 33, 34 및 35중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-IGF-1R 결합 본체를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, PBA는 서열번호 8, 9, 10 및 11 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 32, 33, 34 및 35 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-IGF-1R 결합 본체를 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
예시적 PBA는 서열번호 134-143중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항-ErbB3 결합 본체를 포함한다. PBA는 또한 서열번호 166-175 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-ErbB3 결합 본체를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, PBA는 서열번호 134-143 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 166-175 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-ErbB3 결합 본체를 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
예시적 양태에서, PBA는 IgG1의 CH1 도메인, 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하거나 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이루어지는 면역글로불린 CR("IgG1 CR"이라 지칭됨)을 포함하는 중쇄를 포함한다. 예시적 PBA는 IgG1 CR 및 하나 이상의 하기 아미노산 서열: 서열번호 1의 공통 서열을 포함하는 IGF-1R VH 도메인; 서열번호 2의 공통 서열을 포함하는 IGF-1R VL 도메인; 서열번호 4의 공통 서열을 포함하는 ErbB3 VH 도메인 및 서열번호 6의 공통 서열을 포함하는 ErbB3 VL 도메인을 포함하고, PBA는 도면,도 5a, 5b, 7a 및 7b의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
다른 예시적 PBA는 IgG1 CR 및 하나 이상의 하기 아미노산 서열: 서열번호 1의 공통 서열을 포함하는 IGF-1R VH 도메인; 서열번호 3의 공통 서열을 포함하는 IGF-1R VL 도메인; 서열번호 5의 공통 서열을 포함하는 ErbB3 VH 도메인 및 서열번호 7의 공통 서열을 포함하는 ErbB3 VL 도메인을 포함하는 중쇄를 포함하고, PBA는 도면,도 5a 및 5b의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하지만 16개 중쇄 및 경쇄는 제외된다.
리신 또는 아르기닌으로 종결되어 있는 카복시 말단을 포함하는 PBA는 카복시펩티다제에 의해 절단된 이들의 카복시 말단을 가질 수 있다. 이를 피하기 위해, 이러한 카복시 말단에 하나 이상의 아미노산을 부가하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, 단백질이 이의 카복시 말단에 "VEIK"를 갖는 경우, 1, 2, 3, 4 또는 5개 또는 그 이상의 아미노산이 카복시 말단에 부가되어 리신의 제거를 방지할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "VEIK"로 종결되는 항-IGF-1R VL 서열에서 PBA가 종결되는 경우, 아미노산 "RT"는 카복시 말단에 부가될 수 있다(참조: P1-G1-P4; 서열번호 268).
항-IGF-1R/ErbB3 PBA는 중쇄 융합체(하이브리드): SF-G1-C8(즉 16F; 서열번호 210); SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다. 항-IGF-1R/ErbB3 PBA는 카파 경쇄: SF(서열번호 202); P4(서열번호 204); M78(서열번호 206); 및 M57(서열번호 208)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
항-ErbB3/IGF-1R PBA는 중쇄 융합체(하이브리드): P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57(서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다. 항-ErbB3/IGF-1R PBA는 람다 경쇄: P1(서열번호 258), M27(서열번호 260), M7(서열번호 262), B72(서열번호 264) 및 B60(서열번호 266)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
중쇄는, 당해 중쇄의 VH 도메인과 동일한 모듈의 VL 도메인을 포함하는 경쇄와 쌍을 이룰 수 있다. 그러나, 중쇄 및 경쇄는 또한 혼합 및 매칭될 수 있고, 단 결합 부위는 이들의 표적에 대해 고친화성 결합을 보유한다.
IgG1 CR을 포함하는 예시적 IGF-1R + ErbB3 PBA
IgG1 CR을 포함하는 38개 예시적 IGF-1R + ErbB3 PBA의 명칭은 하기 표 5에 기재되어 있고, 각각의 명칭은 중쇄 서열번호 및 경쇄 서열번호가 뒤따른다(괄호에서 규칙에 따라). 이들 IgG-유사 PBA는 2개의 본질적으로 동일한 중쇄 및 2개의 본질적으로 동일한 경쇄를 포함한다.
[표 5]: IgG1 CRs를 포함하는 예시적 IGF-1R + ErbB3 PBA
Figure pct00005
예시적 양태에서, PBA는 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄를 포함하고, 여기서 각각의 중쇄 서열은 서열번호 210 또는 300을 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어지고, 각각의 경쇄 도메인의 서열은 서열번호 202 또는 298을 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진다. PBA는, 정확하게는 또는 대부분 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 100, 200 또는 300개 아미노산이 각각 서열번호 202 또는 298 또는 서열번호 210 또는 300과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄를 포함할 수 있고, 단 PBA는 본원에서 추가로 기재된 바와 같이 목적하는 생물학적 특성을 갖는다. 한 가지 양태에서, PBA는 CH3 도메인의 말단에서 리신(K)의 부가에 의해 서열번호 210 또는 300과는 상이한 아미노산 서열을 포함하고, 즉 서열 ㆍㆍㆍSLSLSPGKGGGGSㆍㆍㆍ(서열번호 301)을 생성한다. PBA는 또한 CH3 도메인에서 하나 이상의 하기 아미노산 치환체: S239D, N297Q, S298A ,T299A, T299C, T299K, A330L, I332E, E333A, K334A, E356D, M358L, N434A, N343K(EU 넘버링; 도 7a 참조)를 포함함으로써 서열번호 210 또는 300과 상이한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
PBA는 또한 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 중쇄 및 각각의 경쇄 서열은, 도 5a 또는 5b의 서열(즉, 서열번호 202-296으로부터 선택된 임의의 서열번호 넘버링 서열)을 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진다. PBA는 또한 정확하게는 또는 대부분 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 100, 200 또는 300개 아미노산이 도 5a 또는 도 5b의 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄를 포함할 수 있고, 단 PBA는 본원에서 추가로 기재된 바와 같이 목적하는 생물학적 특정을 갖는다. 이러한 아미노산 차이는 아미노산 결실, 부가 또는 치환(예: 보존적 치환)일 수 있다. 예를 들면, PBA는, CH3 도메인의 말단에서 리신의 부가(또는 결실)에 의해 및/또는 CH3 도메인에 하나 이상의 하기 아미노산 치환체: S239D, N297Q, S298A ,T299A, T299C, T299K, A330L, I332E, E333A, K334A, E356D, M358L, N434A, N343K(도 7a 참조)를 포함함으로써 도 5a 또는 5b의 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 하나 이상의 아미노산 차이는 2개 VH 도메인 중의 하나 또는 둘 다에 또는 2개 VL 도메인 중의 하나 또는 둘 다에, 예를 들면, 하나 이상의 CDR 또는 하나 이상의 골격 영역(FR)에 존재할 수 있다. 하나 이상의 아미노산 차이는 또한 하나 이상의 면역글로불린 CR 도메인, 예를 들면, CH1 도메인, CL 도메인, 힌지, CH2 도메인 및/또는 CH3 도메인에 존재할 수 있다. 예를 들면, 면역글로불린의 하나 이상의 특성을 변화시키기 위해, 면역글로불린 CR에 대해 이루어질 수 있는 특정한 아미노산 변화는 본원에서 추가로 기재되어 있다. 아미노산 변화는 또한 CH3 도메인의 C-말단을 scFv의 N-말단에 연결하는 링커 및/또는 scFv의 VH 도메인을 scFv의 VL 도메인의 N-말단에 연결하는 scFv 링커에 존재할 수 있다. 연결 링커 및 scFv 링커에 대해 이루어질 수 있는 예시적 변형은 본원에서 추가로 기재되어 있다.
하기 PBA가 또한 사용될 수 있다:
- 서열번호 210 또는 300을 갖는 중쇄 도메인 및/또는 성려번호 202 또는 298(16F의 서열번호)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하는 PBA(여기서, PBA는 목적하는 생물학적 특성을 갖는다);
- 각각 서열번호 210 또는 300으로 이루어지는 2개의 중쇄 도메인 및 각각 서열번호 202 또는 298로 이루어지는 2개의 경쇄 도메인으로 이루어진 PBA의 생물유사체 또는 생물등가체인 PBA;
- 하나 이상의 도메인, 예를 들면, 서열번호 202, 210, 298 또는 300 중의 상응하는 도메인의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, VL 도메인, CDR 도메인, FR 도메인, CH1 도메인, CL 도메인, 힌지, CH2 도메인, CH3 도메인, 링커, scFv VH 도메인, scFv 링커 및 scFv VL 도메인을 포함하는 PBA;
- 도 5a 또는 5b의 아미노산 중쇄 도메인의 아미노산 서열 및/또는 도 5a 또는 5b의 경쇄 도메인과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 도메인 및/또는 경쇄 도메인을 포함하는 PBA(여기서, PBA는 목적하는 생물학적 특성을 갖는다);
- 각각 도 5a 또는 5b의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 중쇄 도메인 및 각각 도 5a 또는 5b의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 도메인을 포함하는 PBA의 생물유사체 또는 생물등가체인 PBA;
- 하나 이상의 도메인, 예를 들면, 도 5a 또는 5b의 아미노산 서열 중의 어느 하나 중의 상응하는 도메인의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, VL 도메인, CDR 도메인, FR 도메인, CH1 도메인, CL 도메인, 힌지 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 링커 도메인, scFv VH 도메인, scFv 링커 도메인 및 scFv VL 도메인을 포함하는 PBA.
특정한 양태에서, PBA는 본원에 기재된 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열(예를 들면, 도면,도 5 또는 6의 아미노산)을 포함하고, PBA는 16F가 아니다(즉, 이는 서열번호 210으로 이루어진 2개의 중쇄; 및 서열번호 202로 이루어진 2개의 경쇄를 포함하지 않는다).
특정한 양태에서, PBA는 서로 결합하는 2개의 중쇄-경쇄 쌍을 포함하고, 여기서 각각의 중쇄-경쇄 쌍은 항-IGF-1R 결합 부위 및 항-ErbB3 결합 부위를 포함하고, 중쇄-경쇄 쌍은 서로 상이하다. 중쇄-경쇄 쌍은 하나 이상의 아미노산(예를 들면, 정확하게는 또는 대부분 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50 또는 100개 아미노산)이 상이할 수 있다. 예를 들면, 제1 중쇄-경쇄 쌍은 중쇄 CR을 포함할 수 있고, 제2 중쇄-경쇄 쌍은 제2 중쇄 CR을 포함할 수 있고, 여기서 제1 및 제2 중쇄 CR은 서로간의 결합을 조장하는 아미노산 차이를 갖는다(예를 들면, "혹 및 구멍").
특정한 양태에서, 다가 단백질은 4개 이상의 결합 부위를 포함한다. 예를 들면, 6가 결합 단백질은 IgG-(scFv)2, 즉 IgG의 일부인 2개의 결합 부위(여기서, 하나의 scFv는 IgG의 각각의 CH3 도메인의 C-말단에 결합된다)를 포함하고 링커를 통해 IgG 단백질의 N-말단 또는 각각의 scFv의 C-말단에 연결된 또 다른 Fab 또는 scFv를 추가로 포함하는 단백질을 포함할 수 있다. 8가 결합 단백질은 2개의 추가 결합 부위를 추가로 포함하는 6가 결합 단백질과 동일한 구조를 포함할 수 있다.
특정한 양태에서, PBA는 당해 기술분야에 공지된 결합 단백질 또는 항체와는 상이한 하나의 결합 부분, 예를 들면, 본원에서 추가로 기재된 것들을 포함할 수 있다. 예를 들면, PBA는, 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열이 도 37의 것인 CP-751,871; IMC-A12; 항-IGF-1R Ab# A; BIIB-G11; 및 C06으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항-IGF-1R 항체로부터의 하나 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 예를 들면, PBA에 사용하기 위한 항-IGF-1R 결합 부위는 서열번호 321-335 중의 임의의 하나의 VHCDR3 및/또는 VLCDR3 도메인 및 임의로 VHCDR1, VLCDR1, VHCDR2 및/또는 VLCDR2를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, PBA는 1, 2 또는 3개 아미노산 부가, 결실 또는 치환에 의해 서열번호 321-335 중 하나의 상응하는 것과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs를 포함하는 항-IGF-1R 결합 부위를 포함하고, 단 당해 결합 부위는 이의 표적(항원)에 특이적으로 결합한다. 특정한 양태에서, PBA는 서열번호 321-335 중 하나의 상응하는 CDRs과 적어도 70%, 80%, 90% 또는 95% 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 포함하는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs를 포함하는 항-IGF-1R 결합 부위를 포함한다. 특정한 양태에서, PBA는 서열번호 321-335 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 쇄를 포함한다. 다른 양태에서, PBA는, 단지 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30 아미노산 결실, 부가 또는 치환에 있어서 서열번호 321-335 중의 어느 하나와 상이하거나 서열번호 321-335의 서열과 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 쇄를 포함하고, 단 결합 부위는 이의 표적과 특이적으로 결합한다. 특정한 양태에서, PBA는, 서열번호 321-335의 아미노산 서열을 포함하거나, 단지 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100개 아미노산 결실, 부가 또는 치환에 있어서 이들과 상이하거나 서열번호 321-335의 서열과 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 경쇄 및/또는 중쇄를 포함하는 결합 부위를 포함한다. 예를 들면, PBA는, CP-751,871; IMC-A12; 항-IGF-1R Ab# A; BIIB-G11; 및 C06으로 이루어진 항체 그룹으로부터 선택된 항체로부터의, (i) VH 도메인 및 VL 도메인; (ii) 중쇄 및 경쇄; 또는 (iii) VH 및 VL 쇄를 포함하는 scFv를 포함할 수 있다. 이러한 PBA는 본원에 기재된 항-ErbB3 결합 부위를 포함할 수 있다.
PBA는 항-ErbB3 항체, 예를 들면, 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열이 도 38의 것인 항-ErbB3Ab# A; H3 (미국 특허 제7,332,580호), MM Ab#3; MM Ab#14; MM Ab#17 또는 MM Ab#19로부터의 하나 이상의 CDR를 포함할 수 있다. 예를 들면, PBA에 사용하기 위한 항-ErbB3 결합 부위는 서열번호 336-353 중 어느 하나의 VHCDR3 및/또는 VLCDR3 도메인 및 임의로 VHCDR1, VLCDR1, VHCDR2 및/또는 VLCDR2를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, PBA는, 1, 2 또는 3개 아미노산 부가, 결실 또는 치환에 의해 서열번호 336-353 중 하나의 상응하는 것과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs를 포함하는 항-ErbB3 결합 부위를 포함하고, 단 당해 결합 부위는 이의 표적과 특이적으로 결합한다. 특정한 양태에서, PBA는, 서열번호 336-353 중 하나의 상응하는 CDRs과 적어도 70%, 80%, 90% 또는 95% 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 포함하는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs를 포함하는 항-ErbB3 결합 부위를 포함한다. 특정한 양태에서, PBA는 서열번호 336-353 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 쇄를 포함한다. 다른 양태에서, PBA는 단지 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30개 아미노산 결실, 부가 또는 치환에 있어서 서열번호 336-353 중 어느 하나와 상이하거나 서열번호 336-353의 서열과 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 쇄를 포함하고, 단 결합 부위는 이의 표적에 대해 특이적 결합을 보유한다. 특정한 양태에서, PBA는, 서열번호 336-353의 아미노산 서열을 포함하거나, 단지 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100개 아미노산 결실, 부가 또는 치환에 있어서 이들로부터 상이하거나, 서열번호 336-353의 서열과 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 경쇄 및/또는 중쇄를 포함하는 결합 부위를 포함하고, 단 당해 결합 부위는 이의 표적과 특이적으로 결합한다. 예를 들면, PBA는, 항-ErbB3Ab# A; H3(미국 특허 제7,332,585호), MM Ab#3; MM Ab#14; MM Ab#17 및 MM Ab#19로 이루어진 항체 그룹으로부터 선택된 항체로부터의, (i) VH 도메인 및 VL 도메인; (ii) 중쇄 및 경쇄; 또는 (iii) VH 및 VL 쇄를 포함하는 scFv를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 다른 항-ErbB3 결합 부위(또는 이의 부분, 예를 들면, CDR, V 도메인; 또는 쇄)는 항-ErbB3 항체 1B4C3(cat # sc-23865, Santa Cruz Biotechnology) 및 2D1D12(U3 Pharma AG)(이들 둘 다는, 예를 들면, 미국 특허 공개공보 제20040197332호 기재되어 있고 하이브리도마 세포주 DSM ACC 2527 또는 DSM ACC 2517(DSMZ에 기탁됨)에 의해 생산됨), AV-203(WO 2011/136911 중의 서열번호 190(중쇄) 및 서열번호 206(경쇄), Aveo Pharmaceuticals) 또는 8B8(ATCC® hybridoma #HB-12070TM에 의해 생산되고 WO1997/035885에 기재됨)(미국 특허 제7,846,440호에 기재된 것들), 모노클로날 항체 Mab 205.10.2(미국 특허 공개번호 제20110171222호의 서열번호 8(중쇄) 및 서열번호 10(경쇄), Roche Glycart), 미국 특허 공개공보 제20100310557호(Trellis Biosciences)에 기재된 쥐 항-ErbB3 항체 또는 이중특이적 항-ErbB3/항-EGFR 항체(예를 들면, 서열번호 14(중쇄) 및 서열번호 13(경쇄), Genentech)로부터의 것들이다. 이러한 PBA는 본원에 기재된 항-IGF-1R 결합 부위를 포함할 수 있다.
PBA는 또한 본원에 제공된 결합 잔기로서 인간 IGF-1R 또는 인간 ErbB3 상에 동일한 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함할 수 있고, 예를 들면 이는 도면,도 5a 및 5b와 같은 서열을 갖는 결합 잔기와 경쟁할 수 있다. 본원에 포함되는 결합 잔기는 또한 항원 결합을 위해 본원에 기재된 결합 잔기와 경쟁할 수 있고, 예를 들면, 이는 도면,도 5a 및 5b와 같은 서열을 갖는 결합 잔기와 경쟁할 수 있다. 표적 항원 또는 에피토프에 대한 결합을 위해 본원에 기재된 결합 잔기와 경쟁하는 결합 잔기를 포함하는 결합 단백질은, 본원에 기재된 결합 잔기 전후에 ELISA에 부가되는 경우에 본원에 기재된 결합 잔기를 대체할 수 있다.
특정한 양태에서, 본원에 제공된 PBA는 국제공개공보 제PCT/US2010/052712호의 PBA를 포함하지 않고, 다른 양태에서, 본원에 제공된 PBA는 국제공개공보 제PCT/US2010/052712의 가변 도메인을 포함하지 않는다.
예시적 면역글로불린 CR
특정한 양태에서, PBA는 2개의 중쇄를 포함하고, 여기서 각각은 면역글로불린 CR을 포함한다. 다가 결합 도메인은 또한 2개의 경쇄를 포함할 수 있고, 각각의 경쇄는 CL 도메인을 포함한다. 면역글로불린 CR은 인간 Ig, 예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 하나 이상의 면역그로불린의 이소형으로부터 유래할 수 있다. 예를 들면, 하나의 도메인은 IgG1으로부터 유래할 수 있고, 다른 도메인은 다른 IgG 이소형으로부터 유래할 수 있다. 특정한 양태에서, 하나의 도메인의 일부분은 하나의 IgG 이소형으로부터 유래하고, 다른 도메인은 또 다른 IgG 이소형으로부터 유래한다.
하나 이상의 CH1 도메인, 힌지, CH2 도메인, CH3 도메인 및 CH4 도메인을 포함할 수 있는 중쇄 면역글로불린 CR은 특정 IgG 이소형의 천연 발생 또는 야생형 불변 도메인중 중쇄 면역글로불린 CR, 예를 들면, 본원에 기재된 아미노산 서열의 IgG1 또는 CR과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. CL 도메인은 천연 발생 또는 야생형 카파 또는 람다 경쇄 중 CL 도메인; 또는 본원에 기재된 아미노산 서열 중 하나의 CL 도메인과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다.
하나 이상의 CH1 도메인, 힌지, CH2 도메인, CH3 도메인 및 CH4 도메인을 포함할 수 있는 중쇄 면역글로불린 CR은, 특정 IgG 이소형(예: IgG1)의 천연 발생 또는 야생형 불변 도메인중 동일한 중쇄 면역글로불린 CR과 비교하여 또는 본원, 예를 들면, 도면,도 5-7에 기재된 중쇄 면역글로불린 CR과 비교하여 정확하게는 또는 단지 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50, 50-100개 또는 그 이상의 아미노산 치환, 부가 및/또는 결실을 포함할 수 있다. CL 도메인은 천연 발생 또는 야생형 카파 또는 람다 생산됨)의 CL 도메인; 또는 본원에 기재된 CL 도메인과 비교하여 정확하게는 또는 단지 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50, 50-100 또는 그 이상의 아미노산 치환, 부가 및/또는 결실을 포함할 수 있다.
CR의 각 도메인, 즉 CH1 도메인, 힌지, CH2 도메인, CH3 도메인 및 CL 도메인은 특정 IgG 이소형(예: IgG1)의 천연 발생 또는 야생형 불변 도메인; 또는 본원에 기재된 불변 도메인과 비교하여 하나 이상(예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상)의 아미노산 치환, 부가 및/또는 결실을 포함할 수 있다. CR의 각 도메인, 즉 CH1 도메인, 힌지, CH2 도메인, CH3 도메인 및 CL 도메인은 특정 IgG 이소형(예: IgG1)의 천연 발생 또는 야생형 불변 도메인; 또는 본원에 기재된 도메인과 비교하여 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
아미노산 치환, 부가 또는 결실은 적어도 1개 아미노산 위치 이상, 예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 위치의 간격까지 서로에 대해 공간적으로 위치될 수 있다. 특정한 양태에서, 유전자조작된 아미노산은 적어도 5, 10, 15, 20 또는 25개 아미노산 위치 이상의 간격까지 서로 떨어져 공간적으로 위치되어 있다.
특정한 양태에서, PBA는 CR, 예를 들면, 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 Fc 영역 또는 이의 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, PBA는, 1개 이상의 아미노산이 결실, 부가 또는 치환되어 있거나, 본원에 기재된 서열과 적어도 약 80%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 CR, 예를 들면, Fc 영역 또는 이의 도메인을 포함한다. 예를 들면, 서열번호 300의 CH3 도메인 중의 아미노산 356 및 358 또는 도면,도 5 및 6 중의 임의의 기타 아미노산 서열이 치환(예: E356D 및 M358D)되어 야생형 IgG1 CH3 서열을 반영할 수 있다. 임의의 반수체를 나타내는 임의 불변 도메인 변이체도 또한 본원에 포함된다.
불변 도메인에 대한 특정 아미노산 변화의 효과는 본원에서 추가로 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 측정할 수 있다.
항체 효과 기능을 변경하기 위한 Fc 부분에서 아미노산 잔기의 대체는 당해 기술분야에 공지되어 있다(미국 특허 제5,648,260호 및 제5,624,821호). 항체의 Fc 부분은 몇몇 중요한 효과기 기능, 예를 들면, 사이토킨 유도, ADCC, 식작용, 보체 의존성 세포독성(CDC) 및 항체 및 항원-항체 복합체의 반감기/정화율을 매개한다. 몇몇 경우, 이들 효과기 기능은 치료학적 항체 바람직할 수 있지만, 다른 경우에는 치료 대상체에 따라 불필요하거나 심지어 유해할 수도 있다. 특정 인간 IgG 이소형, 특히 IgG1 및 IgG3은 각각 FcγR 및 보체 CIq에 대한 결합을 통해 ADCC 및 CDC를 매개한다. 신생 Fc 수용체(FcRn)은 항체의 순환 반감기를 측정하는 중요한 성분이다. 또 다른 양태에서, 적어도 하나의 아미노산 잔기는 항체의 CR, 예를 들면, 항체의 Fc 영역에서 대체되어, 당해 항체으 효과기 기능이 변화된다. 면역글로불린의 2개 동일한 중쇄의 이합체화는 CH3 도메인의 이합체화에 의해 매개되고, 힌지 영역 내의 디설파이드 결합에 의해 안정화된다.
한 가지 양태에서, PBA는 하나 이상의 및 바람직하게는 모든 하기 속성을 보유한다: 인간에서 활성화 FcγRI, FcγRIIa/c, FcγRIIa 및 억제성 FcγRIIb 수용체와의 상호작용에 의해 측정되는 항체-의존성 세포 세포독성(CDCC) 및 항체-의존성 세포 식균작용(ADCP); 보체 시스템의 성분에 대한 항체 결합에 의해 유발되는 보체-의존성 세포독성(CDC); 및 신생 Fc 수용체(FcRn)에 의한 활성 재순환을 통해 매개되는 장기간 반감기. 모든 이들 기능은 항암 치료의 효과를 최적화하도록 조정될 수 있고, 바람직하게는 PBA에 보유되어 있다.
특정한 아미노산 변형은 불변 도메인의 자연적 생물학적 활성, 예를 들면, 상기한 바와 같은 것들을 감소 또는 증가시키기 위해 면역글로불린 CR에 대해 이루어질 수 있다. 따라서, 특정한 양태에서, 불변 면역글로불린 영역은 Fc의 "15 옹스트롱 불변 영역"내에 존재하는 아미노산 위치에 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함한다. 15 옹스트롱 영역은 전장 야생형 Fc 잔기의 EU 위치 243 내지 261, 275 내지 280, 282-293, 302 내지 319, 336 내지 348, 367, 369, 372 내지 389, 391, 393, 408 및 424-440에 위치된 잔기를 포함한다.
특정한 양태에서, 결합 단백질(예: PBA, 항-IGF-1R 결합 부위 및 항-ErbB3 결합 부위)는, 당해 도메인의 하나 이상의 항원-독립성 효과기 기능, 예를 들면, 당해 도메인을 포함하는 단백질의 순화 반감기를 변화시키는 Fc 도메인 중의 아미노산 변화(예: 아미노산 치환, 부가 또는 결실)를 포함한다. 예시적 항체는, 이러한 아미노산 변화를 결여하는 항체와 비교하는 경우에 FcRn에 대한 증가되거나 감소된 결합을 나타내고, 따라서 각각 혈청에서 증가되거나 감소된 반감기를 갖는다. FcRn에 대해 향상된 친화도를 갖는 Fc 변이체를 포함하는 항체는 보다 긴 혈청 반감기를 가질 것으로 예상되고, 감소된 FcRn 결합 친화도를 갖는 Fc 변이체를 포함하는 것들은 보다 짧은 반감기를 가질 것으로 예상된다. 한 가지 양태에서, 변화된 FcRn 결합을 갖는 결합 단백질은 Fc 도메인의 "FcRn 결합 루프" 중에 하나 이상의 아미노산 변화를 갖는 적어도 하나의 Fc 도메인을 포함한다. FcRn 결합 루프는 야생형 전장 Fc의 아미노산잔기 280-299(EU)로 구성된다. 다른 양태에서, 변화된 FcRn 결합 친화도를 갖는 결합 단백질은 15Å FcRn "불변 영역" 중에 하나 이상의 아미노산 치환체를 갖는 적어도 하나의 Fc 도메인을 포함한다. 용어 15Å FcRn "불변 영역"은 야생형 전장 Fc 도메인의 하기 위치: 243-261, 275-280, 282-293, 302-319, 336-348, 367, 369, 372-389, 391, 393, 408, 424, 425-440(EU)에 잔기를 포함한다. 특정한 양태에서, 변화된 FcRn 결합 친화도를 갖는 결합 단백질은 하기 EU 위치: 256, 277-281, 283-288, 303-309, 313, 338, 342, 376, 381, 384, 385, 387, 434(예: N434A 또는 N434K) 및 438 중의 어느 하나에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 아미노산 변화를 갖는 적어도 하나의 Fc 도메인(예: 1개 또는 2개의 Fc 잔기)를 포함한다. FcRn 결합 활성을 변화시키는 예시적 아미노산 변화는 국제 PCT 공개공보 제WO05/047327호에 기재되어 있다.
몇몇 양태에서, 결합 단백질은, 야생형 Fc 영역과 비교하여, 폴리펩티드의 항원-의존성 효과기 기능, 특히 ADCC 또는 보체 활성화를 변화시키는 아미노산 변화를 포함하는 Fc 변이체를 포함한다. 예시적 양태에서, 상기 항체는 Fc 감마 수용체(예: CD16)에 대한 변화된 결합을 나타낸다. 이러한 항체는, 야생형 폴리펩티드와 비교하는 경우, FcγR에 대한 증가된 또는 감소된 결합을 나타내고, 따라서 각각 증가된 또는 감소된 효과기 기능을 매개한다. FcγR에 대한 Fc 변이체는 효과기 기능을 향상시킬 것으로 예상되며, 이러한 단백질은 표적 분자 파괴가 요구되는 포유동물을 치료하는 방법, 예를 들면, 종야 치료에서 유용한 용도를 가질 것이다. 대조적으로, 감소된 FcγR 결합 친화도를 갖는 Fc 변이체는 효과기 기능을 감소시킬 것으로 예상된다. 한 가지 양태에서, 결합 단백질은, 야생형 Fc 영역을 포함하는 결합 단백질과 비교하여, 옵소닌 작용, 식균작용, 보체 의존성 세포독성, 항원-의존성 세포 세포독성(ADCC) 또는 효과기 세포 조절로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 변화된 항원-의존성 효과기 기능을 포함한다.
한 가지 양태에서, 결합 단백질은 활성화 FcγR(예: FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa)에 대한 변화된 결합을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 결합 단백질은 억제성 FcγR(예: FcγRIIb)에 대한 변화된 결합 친화도를 나타낸다. 다른 양태에서, 증가된 FcγR 결합 친화도(예: 증가된 FcγRIIIa 결합 친화도)를 갖는 결합 단백질은 하나 이상의 하기 위치: 239, 268, 298, 332, 334 및 378(EU)에 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 변화를 갖는 적어도 하나의 Fc 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서 감소된 FcγR 결합 친화도(예: 감소된 FcγRI, FcγRII 또는 FcγRIIIa 결합 친화도)를 갖는 결합 단백질은 하나 이상의 하기 위치: 234, 236, 239, 241, 251, 252, 261, 265, 268, 293, 294, 296, 298, 299, 301, 326, 328, 332, 334, 338, 376, 378 및 435(EU)에 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 치환을 갖는 적어도 하나의 Fc 도메인을 포함한다.
특정한 양태에서, 증가된 보체 결합 친화도(예: 증가된 C1q 결합 친화도)를 갖는 결합 단백질은 하나 이상의 하기 위치: 251, 334, 378 및 435(EU)에 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 변화를 갖는 Fc 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 감소된 보체 결합 친화도(예: 감소된 C1q 결합 친화도)를 갖는 결합 단백질은 하나 이상의 하기 위치: 239, 294, 296, 301, 328, 333 및 376(EU)에 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 치환을 갖는 Fc 도메인을 포함한다. FcγR 또는 보체 결합 활성을 변화시키는 예시적 아미노산 변화는 국제공개공보 제WO05/063815호에 기재되어 있다. 특정한 양태에서, 결합 단백질은 하나 이상의 하기 특이적 Fc 영역 치환체: S239D, S239E, M252T, H268D, H268E, I332D, I332E, N434A 및 N434K(EU)를 포함할 수 있다.
결합 단백질은 또한 당해 결합 단백질의 글리코실화를 변화시키는 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 예를 들면, 결합 단백질의 면역글로불린 CR은 감소된 글리코실화(예: N- 또는 L-연결된 글리코실화)를 유도하는 돌연변이를 갖는 Fc 도메인을 포함할 수 있거나, 야생형 Fc 도메인의 변화된 글리코형(예: 낮은 푸코즈 또는 푸코즈-유리 글리칸)을 포함할 수 있다. "유전자조작된 글리코형"은 Fc 영역에 공유 결합된 탄수화물 조성물을 지칭하고, 여기서 탄수화물 조성물은 모 Fc 영역의 것과 화학적으로 상이하다. 조작된 글리코형은 다양한 목적에 유용할 수 있고 이로써 한정되는 것은 아니지만, 효과기 기능의 향상 또는 감소를 포함한다. 조작된 글리코형은 당해 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 생성할 수 있다[참조: US 6,602, 684; 미국 특허 공개공보 2010-0255013; 미국 특허 공개공보 20030003097; WO 00/61739A1; WO 01/29246A1; WO 02/31140A1; WO 02/30954A1); (PotelligentTM technology (Biowa, Inc., Princeton, NJ); 및 GlycoMAbTM 글리코실화 조작 기술(Glycart Biotechnology AG, Zurich, Switzerland)]. 다수의 이들 기술은 조작된 다양한 생물체 또는 세포주(예: Lec-13 CHO 세포 또는 래트 하이브리도마 YB2/0 세포)에서 Fc 폴리펩티드를 발현시키거나, 글리코실화 경로에 수반된 효소(예: FUT8[1,6-푸코실트랜세라제] 및/또는 (31-4-N-아세틸글루코스아미닐, 트랜스페라제 III[GnTIll])를 조절하거나, Fc 폴리펩티드가 발현되는 탄수화물 변화를 변형시킴으로써 Fc 영역에 공유 결합되어 있는 푸코실화된 및/또는 등분 올리고사카라이드의 수준을 조절하는 것에 기반한다.
예시적 양태에서, 아미노산 변화, 예를 들면, 아미노산 치환은 아미노산 우치 297(EU)에서 통상 발견되는 N-연결된 글리칸의 감소된 글리코실화를 포함하는 Fc 영역을 생성한다. Fc 영역은 또한 아미노산 위치 297(EU)에서 낮은 푸코즈 또는 푸코즈 유리 글리칸을 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, 결합 단백질은 글리코실화 모티프, 예를 들면, 아미노산 서열 NXT 또는 NXS을 함유하는 N-연결된 글리코실화 모티프 근처에 또는 내부에 아미노산 치환을 갖는다. 특정한 양태에서, 결합 단백질은 Fc(EU)의 297 또는 299에 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 치환을 포함한다. 글리코실화를 감소시키거나 변화시키는 예시적 아미노산 치환체는 PCT 국제공개공보 제WO05/018572호 및 미국 특허 공개공보 제20070111281호에 기재되어 있다.
다른 양태에서, 결합 단백질은, 용매-노출된 표면에 위치되어 잇는 하나 이상의 조작된 시스테인 잔기 또는 이의 유사체를 갖는 적어도 하나의 Fc 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 조작된 시스테인 잔기 또는 이의 유사체는 결합 단백질의 목적하는 생물학적 활성을 간섭하지 않는다. 예를 들면, 변화는 Fc가 Fc 수용체(예: FcγRI, FcγRII 또는 FcγRIII) 또는 보체 단백질(예: C1q)에 결합하거나 면역 효과기 기능(예: 항체-의존성 세포독성(ACDD), 식균작용 또는 보체-의존성 세포독성(CDCC))을 유발하는 능력을 간섭하지 않는다. 특정한 양태에서, 항체는, 제2 시스테인 잔기와의 디설파이드 결합을 실질적으로 포함하지 않는 적어도 하나의 조작된 유리 시스테인 잔기 또는 이의 유사체를 포함하는 Fc 도메인을 포함한다. 항체는 CH3 쇄 중의 하나 이상의 하기 위치: 349-371, 390, 392, 394-423, 441-446 및 446b(EU)에 조작된 시스테인 잔기 또는 이의 유사체를 갖는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 당해 항체는 임의의 하나의 하기 위치: 350, 355, 359, 360, 361, 389, 413, 415, 418, 422, 441, 443 및 EU 위치 446b에 조작된 시스테인 잔기 또는 이의 유사체를 갖는 Fc 변이체를 포함할 수 있다.
목적하는 효과기 기능은 또한 Fc를 특정 면역글로불린 부류 또는 아부류로부터 선택하거나, 특정 면역글로불린 부류 또는 아부류, 예를 들면, IgG1, IgG2 등으로부터 특정 영역을 조합함으로써 수득할 수 있다. 예를 들면, ADCC 및 CDC(각각 FcγR 및 C1q에 대한 IgG의 결합을 통해)가 힌지 및 CH2 도메인에 위치된 잔기에 의해 매개되기 때문에 및 IgG4가 효과기 기능을 실질적으로 결여하기 때문에, 무효과기(effectorless) Fc는 IgG4의 힌지 및 CH2 도메인과 IgG1의 CH3 도메인을 조합함으로써 작제할 수 있다. IgG4 힌지를 포함하는 단백질에서 Fab-암 교환은 힌지 중의 치환 S228P에 의해 감소될 수 있다.
면역글로불린 CR은 또한, 예를 들면, 당해 기술분야에서 "혹-대-구멍"으로 지칭되고, 예를 들면, 미국 특허 제7,183,076호에 기재된 CH3 도메인에서 변화를 만들어 변형시킬 수 있다. 이러한 전략에 있어서, 2개 중쇄의 Fc 부분은 하나의 돌출 "혹"을 제공하도록 조작되고, 다른 부분은 보체 "구멍"을 제공하도록 조작되며, 이에 의해 중쇄의 결합을 조장한다.
예시적 링커
링커는 2개 도메인; 또는 영역을 함께 연결하기 위해, 예를 들면, 불변 도메인에 가변 도메인을, 가변 도메인에 가변 도메인을 및 불변 도메인에 불변 도메인을 연결하기 위해 사용될 수 있다. scFv의 VH 도메인을 scFv의 VL 도메인에 연결하는 링커는 "scFv 링커"로서 지칭된다. scFv를 불변 도메인, 예를 들면, CH3 도메인에 연결하는 링커는 "연결 링커"로서 지칭된다.
링커는 바람직하게는 연결되는 도메인; 또는 영역의 적절한 중첩을 허용하기에 충분한 길이를 갖는다. 예를 들면, 링커는 1-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90 또는 적어도 90-100개 아미노산 길이일 수 있다.
특정한 양태에서, 링커는 생물학적으로 불활성, 예를 들면, 대부분 생물학적 반응, 예를 들면, 면역 반응을 유도할 수 없다.
폴리펩티드 링커는 Gly-Ser 링커를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. "Gly-Ser 링커"는 글리신 및 세린 잔기로 이루어진 펩티드를 지칭한다. 예시적 Gly-Ser 링커는 서열식 (Gly4Ser)n(서열번호 395)(여기서, n은 양의 정수(예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20)임)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들면, 특정한 양태에서, 연결 링커는 (Gly4Ser)3(서열번호 396) 또는 (Gly4Ser)4(서열번호 397) 또는 (Gly4Ser)5(서열번호 398)를 포함하거나 이들로 이루어진다. 특정한 양태에서, scFv 링커는 (Gly4Ser)3 또는 (Gly4Ser)4(서열번호 397) 또는 (Gly4Ser)5(서열번호 398)을 포함하거나 이들로 이루어진다. (Gly4Ser)n 서열 이외에, 링커는 또한 (Gly4Ser)n 서열의 N-말단 또는 C-말단에 위치된 하나 이상의 추가 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들면, scFv 링커는 3개 아미노산, 예를 들면, (Gly4Ser)n(서열번호 399) 서열의 N-말단에 위치된 AST(참조: 도 7의 16F의 중쇄 서열 및 서열번호 300)을 포함한다. 당해 서열에서, scFv 링커는 아미노산 서열 AST(Gly4Ser)3(서열번호 400)로 이루어진다.
PBA 의 예시적 생물학적 특성
특정한 양태에서, PBA는 시험관내에서 종양 세포의 성장을 억제시킨다. 실시예 3(C) 및 도면,도 16 및 17에 제시된 바와 같이, 항-ErbB3/항-IGF-1R IgG2(scfv)2 PBA는 2D 배양물에서 2개의 상이한 종양 세포주의 증식을 억제시켰고, 결합 부위 단독은 이들의 증식을 현저히 억제시키지 않는다. 따라서, 특정한 양태에서, PBA는, 결합 부위 단독보다, 시험관내 종양 증식을 더욱 강력하게 억제시킨다(예를 들면, 6일 배양, 예를 들면, 실시예 3(C)에 기재된 배양에 걸친 억제율로 측정됨). PBA에 의한 증식은, PBA의 부재하에 세포의 증식과 비교하여, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70&, 80%, 90% 또는 그 이상까지 억제시킬 수 있다.
특정한 양태에서, PBA는 생체내 종양 세포 증식을 억제시킨다. 실시예 3(D) 및 도면,도 18A 내지 20B에 제시된 바와 같이, 항-ErbB3/항-IGF-1R IgG2(scfv)2 PBA는, 개개 결합 부위에 의한 것과 비교하여, 마우스 암 모델에서 2개의 상이한 종양 세포주의 증식을 고도로 억제시켰다. 따라서, 특정한 양태에서, PBA는 생체내 종양 세포 증식을 결합 부위 단독보다 더욱 강력하게 억제시킨다(예를 들면, 실시예 3(D)에 기재된 바와 같이, 실험 말기에 종양 크기를 비교함으로써 측정됨). PBA에 의한 종양 성장은, PBA의 부재하의 종양 성장과 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상까지 억제시킬 수 있다.
"결합 부위 단독과 비교하여"는, 당해 결합 부위가 PBA 중의 결합 부위의 것과 동일한 VR을 포함하는 경우, PBA의 결합 부위 상호간의 비교를 지칭하고, 예를 들면, 항체의 형태, 예를 들면, IgG1 항체(예를 들면, 실시예에 제시된 바와 같은)의 형태로 존재한다.
특정한 양태에서, PBA는 IGF-1R 및 ErbB3 중의 하나 둘 다를 통해 매개된 신호 형질도입을 억제시킨다. 실시예 3(B), 4 및 5(C)에 제시된 바와 같이, 다양한 PBA는, IGF-1R, ErbB3 및 AKT의 인산화의 억제로 측정하여, IGF-1R 및 ErbB3을 통한 신호 형질도입을 억제시켰다. 당해 실시예는 PBA가, 종래 기술의 항-IGF-1R 항체(항-IGF-1R Ab# A - HC의 경우 서열번호 327 및 LC의 경우 서열번호 328) 또는 항-ErbB3 항체(항-ErbB3Ab# A - HC의 경우 서열번호 336 및 LC의 경우 서열번호 337) 또는 이들의 조합과 비교하여 신호 형질도입을 유사하거나 높은 정도로 억제시킬 수 있다. 특정한 양태에서, 2개 또는 3개의 pIGF-1R, pErbB3 및 pAKT 중의 임의의 하나 또는 조합 수준 감소율은 항-IGF-1R Ab# A 또는 항-ErbB3Ab# A 또는 이들 조합에 필적(예를 들면, 1%, 5% 또는 10% 이내)하거나, 이보다 (예를 들면, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 크거나, 이보다 (예를 들면, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%) 낮다. 일부 양태에서, 예를 들면, 실시예에 기재된 실험 말기에 인산화의 억제(예: 억제(%))는 종래 기술의 항-IGF-1R 또는 항-ErbB3 항체 또는 이들의 조합에 필적하거나, 이보다 높거나, 이보다 낮다. 특정한 양태에서, PBA는, 예를 들면, 실시예와 같이 실험 말기에, 측정하는 경우, PBA의 부재하의 인산화와 비교하여, IGF-1R, ErbB3 및/또는 AKT의 인산화를 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 그 이상까지 억제시킨다. 바람직한 PBA는, 예를 들면, IGF-1R 및 ErbB3의 인산화의 억제로 측정한 IGF-1R 및/또는 ErbB3 신호 형질도입을 거의 완전히, 예를 들면, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5% 억제시킨다.
각각 a) ErbB3의 리간드 매개된 인산화의 억제 및 b) IGF-1R의 IGF-1 또는 IGF-2 매개된 인산화의 억제는, 각각 PBA와 접촉되지 않은 대조군 세포에서의 인산화와 비교하여, ErbB 계열 리간드(예: 헤레귤린)에 의해 유도된 ErbB3, b) IGF-1R 리간드(즉, IGF-1 또는 IGF-2)에 의해 유도된 IGF-1R 또는 c) IGF-1R 리간드 또는 ErbB3 리간드에 의해 유도된 AKT의 인산화 수준을 재현가능하게 감소시키는 PBA의 능력에 의해 증명될 수 있다. ErbB3 및/또는 IGF-1R을 발현하는 세포는 천연 발생 세포 또는 세포주의 세포일 수 있거나, ErbB3 및/또는 IGF-1R을 코딩하는 핵산을 숙주 세포 내로 도입함으로써 재조합에 의해 생산될 수 있다. 한 가지 양태에서, PBA는, 예를 들면, 웨스턴 블롯팅 및 이어서 하기 실시예에 기재된 바와 같은 항-포스포티로신 항체를 사용한 탐침에 의해 측정할 때, ErbB3의 ErbB 계열 리간드 매개된 인산화를 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 또는 그 이상까지 억제시킨다. 또 다른 양태에서, PBA는, 웨스턴 블롯팅 및 이어서 하기 실시예에 기재된 바와 같은 항-포스포티로신 항체를 사용한 탐침에 의해 측정할 때, IGF-1R의 IGF-1 또는 IGF-2 매개된 인산화를 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 또는 그 이상까지 억제시킨다.
PBA는 세포, 예를 들면, 암 세포에서 헤레귤린-유도된 pAKT 신호전달을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 억제시킬 수 있다. PBA는 세포, 예를 들면, 암 세포에서 IGF-1 유도된 pAKT 신호전달을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 억제시킬 수 있다. PBA는 세포, 예를 들면, 암 세포에서 인슐린-유도된 pAKT 신호전달을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 억제시킬 수 있다. PBA는 세포, 예를 들면, 암 세포에서 IGF-2-유도된 pAKT 신호전달을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 억제시킬 수 있다. pAKT 신호전달의 억제는 본원, 예를 들면, 실시예에서 추가로 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
PBA는 IGF-1R의 리간드 유도된 인산화를 적어도 70% 또는 80%, ErbB3의 리간드 유도된 인산화를 적어도 70% 또는 80%, 및 임의로 AKT의 리간드 유도된 인산화를 적어도 30% 또는 40% 억제시킬 수 있다. PBA는 또한 IGF-1R의 리간드 유도된 인산화를 적어도 85%, ErbB3의 리간드 유도된 인산화를 적어도 85% 및 임의로 AKT의 리간드 유도된 인산화를 적어도 75% 억제시킬 수 있다. 특정한 양태에서, PBA는 IGF-1R의 리간드 유도된 인산화를 적어도 50% 및 ErbB3의 리간드 유도된 인산화를 적어도 90%, 및 임의로 AKT의 리간드 유도된 인산화를 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 억제시킨다.
PBA는 또한 하나 이상의 IGF-1R, ErbB3 및 AKT의 인산화 억제의 EC50(즉, 50%의 최대 억제가 수득되는 PBA의 농도)에 의해 규정될 수 있고, EC50은 본원에서 추가로 기재된 바와 같이 측정될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 PBA는 IGF-1R의 인산화를 10-9 M, 10-10M 이하의 EC50으로 억제시킬 수 있다. 이들은 ErbB3의 인산화를 10-9 M, 10-10 M 이하의 EC50으로 억제시킬 수 있다. 이들은 AKT의 인산화를 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10M 이하의 EC50으로 억제시킬 수 있다. 본원에 기재된 일부 PBA는 IGF-1R의 인산화를 10-9 M, 10-10 M 이하의 EC50으로 적어도 80% 또는 85% 억제시키고; ErbB3의 인산화를 10-9 M, 10-10 M 이하의 EC50으로 적어도 80% 또는 85% 억제시키고; 임의로 AKT의 인산화를 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M 이하의 EC50으로 적어도 55% 또는 65% 또는 75% 억제시킨다. 몇몇 경우, IGF-1R의 인산화 및 ErbB3의 인산화 중의 하나 또는 둘 다의 실질적으로 완전한 차단은 본원에 기재된 PBA로 수득할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 PBA는, 예를 들면, PBA의 표적 항원 중의 하나 또는 둘 다를 발현하는 이러한 세포를 사용하는 유동 혈구계산으로 측정할 때, 약 0.02nM 이하 내지 약 10 nM의 EC50, 또는 약 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M 또는 10-12 M 이하의 Kd에서 이의 표적 중의 하나 또는 둘 다를 발현하는 세포에 결합한다. 다른 양태에서, 본원에 제공된 PBA는, 예를 들면, BIAcore 장치를 사용하는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정할 때, 약 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11M 또는 10-12 M 이하의 Kd로 이의 표적(예: 인간 IGF-1R 및 인간 ErbB3 중의 하나 또는 둘 다)에 결합한다. 예를 들면, 본원에서 제공된 항-ErbB3/항-IGF-1R IgG2(scfv)2 PBA는 각각 2.5 및 2.1 nM의 Kd로 ADRr 및 MCF7 세포에 결합하는 것으로 밝혀졌다(실시예 3A 참조). 실시예 5(A)는 몇몇 다른 PBA가 약 2-5 nM의 EC50으로 BxPC-3 세포에 결합하는 것을 보여준다. 실시예 5(B)는 몇몇 PBA가 약 0.2-0.4 nM의 EC50으로 ErbB3에 결합하는 것을 보여준다. 다른 PBA는 0.02 nM(예: P4-G1-P6) 내지 약 1 nM 또는 약 2 nM 범위의 EC50으로 BxPC-3 세포에 결합한다.
특정한 양태에서, PBA는 50 nM 이하의 해리 상수(Kd)(즉, 적어도 50 nM의 Kd에 의해 지시된 것만큼 높은 결합 친화도)(예: 40 nM 또는 30 nM 또는 20 nM 또는 10 nM 또는 1 nm, 또는 100 pM 또는 10 pM 또는 1 pM 이하)로 항원(예: ErbB3 또는 IGF-1R)에 결합한다. 특정한 양태에서, PBA는 8 nM 이상의 Kd(예: 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 2 nM, 1.5 nM, 1.4 nM, 1.3 nM, 1nM, 100 pM, 10 pM 또는 1 pM 또는 0.1 pM 이하)로 항원(ErbB3 또는 IGF-1R)에 결합한다. 다른 양태에서, 결합 단백질, 결합 잔기 또는 결합 부위는 약 10-7 M 미만의 해리 상수(Kd), 예를 들면, 약 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M 또는 10-12 M 이하의 해리 상수(Kd)로 항원(예: ErbB3 또는 IGF-1R)에 결합하고, 비-특이적 항원(예: KLH, BSA 또는 카세인)에 대한 이의 결합 친화도보다 적어도 상당히 높은 (즉, 적어도 10배 더 낮은 Kd 값) 친화도로 항원에 결합한다.
PBA는 IGF-1R 및/또는 ErbB3에 대한 리간드의 결합을 억제시킬 수 있다. 예를 들면, PBA는, 예를 들면, 세포 또는 시험관내에서 측정할 때, IGF-1R 및/또는 ErbB3에 대한 리간드의 결합을 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 억제시킬 수 있다. 특정 PBA는, 당해 리간드를 PBA 전후에 부가하는 경우, IGF-1R 및/또는 ErbB3에 대한 리간드의 결합 수준을 억제시킨다.
특정한 양태에서, PBA를 0.3, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 mg/ml 이상(또는 이들 2개 구성원 사이의 농도 범위)의 농도로 포함하는 용액은, 예를 들면, 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 이어서 하기 기재된 바와 같은 안정성 시험으로 측정할 때, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 PBA를 비응집 형태(이와 관련하여 단량체로 지칭됨)로 포함한다. 단량체의 비율은 하기 안정성 시험 중의 하나 이후에 용액에서 측정할 수 있다: a) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일, 또는 1, 2, 3주 이상 동안 4℃에서 배양; b) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일, 또는 1, 2, 3주 이상 동안 실온에서 배양; c) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일, 또는 1, 2, 3주 이상 동안 37℃에서 배양; d) 1, 2, 3, 4 또는 5사이클의 동결/해동, 및 e) 진탕, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5시간 이상 동안 실온에서 실온에서 회전 진탕기 상에서의 온화한 진탕.
특정한 양태에서, PBA는 37℃에서 혈청에서 배양 1, 2, 3, 4 또는 5일 후에, 0일차의 이의 안정성과 비교하여, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 안정성을 나타내고, 단백질의 안정성은, 예를 들면, ELISA에 의해 측정할 때, 배양 후에 하나 이상의 이의 표적 항원에 결합하는 이의 능력을 측정함으로써 결정된다(실시예 7 참조).
특정한 양태에서, PBA는, 실시예에 기재된 바와 같이, 예를 들면, 시차 주사 경광계(DSF)에 의해 측정할 때, 적어도 50℃, 55℃, 60℃, 61℃, 62℃, 63℃, 64℃, 65℃, 66℃, 67℃, 68℃, 69℃ 또는 70℃의 융점(Tm)을 갖는다.
특정한 양태에서, PBA는, 당해 리간드가 고농도 또는 저농도로 존재하는 경우, IGF-1R 및/또는 ErbB3을 통한 신호 형질도입을 효과적으로 억제시킨다. 특정한 양태에서, PBA는 기본 신호전달을 억제하고, 예를 들면, 리간드 도입의 부재하에 세포에 존재하는 pAKT의 수준을 억제시킨다. PBA는 또한 세포 표면 상에서 IGF-1R 및/또는 ErbB3, 예를 들면, 인산화된 및/또는 인산화되지 않은 수용체를, PBA에 노출되지 않은 세포와 비교하여, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 하향-조절할 수 있다. PBA는 또한 세포에서 인슐린 신호전달을, PBA에 노출되지 않은 세포와 비교하여, 예를 들면, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 억제시킬 수 있다.
PBA는 마우스 또는 인간 혈청에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일의 안정성을 가질 수 있다. PBA는, 5 또는 25mg/kg 마우스로 주사하는 경우, 사이노몰거스 원숭이에서 적어도 10시간, 20시간, 30시간, 40시간, 45시간, 50시간, 60시간, 70시간, 80시간, 90시간, 100시간, 110시간, 115시간 이상의 반감기를 가질 수 있다. 특정한 양태에서, PBA는, 동일한 에피토프에 결합하는 동일한 생물체의 또 다른 다가 이중특이적 항체의 반감기보다, 마우스 또는 사이노몰거스 원숭이인 생물체에서 통계학적으로 현저히 보다 긴, 예를 들면, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 100%(즉, 2배), 150% 또는 200% 긴 반감기를 갖고, 여기서 항원 결합 특이성의 배향은 fab와 scfv 사이에서 역전된다.
특정한 양태에서, PBA는 mTOR의 단백질 수준 또는 포스포-mTOR의 수준을 억제하거나, PBA가 하는 것과 동일한 IGF-1R 상의 에피토프에 결합하는 단일특이적 항-IGF-1R 항체와 비교하여, 예를 들면, 약 50%, 2배, 3배, 4배, 5배 이상까지 mTOR 활성화를 감소 또는 억제시킨다(즉, pmTOR의 수준을 감소시킨다).
PBA는 본원에 기재된 2개 이상의 특성의 조합을 가질 수 있다. 예를 들면, PBA는 IGF-1R의 리간드 유도된 인산화를 적어도 80% 및 ErbB3의 리간드 유도된 인산화를 적어도 80% 억제시킬 수 있고, 또한 하나 이상의 하기 특성을 나타낸다: (i) DSF에 의해 측정할 때, 적어도 60℃ 또는 65℃의 Tm; (ii) 실온에서 5일 후에 10mg/mL에서 PBS에서 적어도 80%, 90% 또는 95%의 단량체성인 특성; (iii) 37℃에서 혈정에서 5일간 배양 후에 적어도 70%, 80% 또는 90%의 안정성. 특정한 양태에서, PBA는 적어도 60℃의 Tm 및 적어도 90%의 혈청 안정성을 갖는다. 다른 양태에서, PBA는 (i) 종양 세포의 성장을, 예를 들면, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 억제시키고; (ii) IGF-1R 및/또는 ErbB3을 통해 매개된 신호 형질도입을, 예를 들면, 적어도 70%, 80%, 90% 이상 억제시키고; (iii) 안정한, 예를 들면, 4℃, 실온 또는 37℃에서 1, 2, 3, 4, 5일 이상 후에 용액에서적어도 80% 단량체성이고/이거나, (iv) DSF에 의해 측정할 때 적어도 50℃, 55℃, 60℃, 65℃ 이상의 Tm을 갖는다(예를 들면, 결합 본체 단독 또는 함께보다 유사한 정도 또는 보다 효율적으로 또는 강력하게).
표준 분석은 항-IGF-1R + 항-ErbB3 PBA의 생물학적 활성 및 특성을 측정하는데 사용될 수 있다. 하기 시험을 위한 예시적 분석은 실시예에서 본원에서 제공된다: (a) 이의 표적에 대한 결합 친화도 또는 결합 부위의 Kd를 측정하는 분석; (b) 세포에 결합하는 결합 단백질의 능력을 측정하는 분석; (c) IGF-1R, ErbB3 또는 AKT의 인산화의 억제를 측정함으로써 신호 형질도입을 억제하는 결합 단백질의 능력을 측정하는 분석; (d) 시험관내에서 세포 증식을 억제시키는 PBA의 능력을 측정하는 분석; (e) 생체내에서 종양 세포에 대한 PBA의 효과를 측정하는 분석; 및 (f) PBA의 안정성을 측정하는 분석.
1가 및 2가 단일특이적 항체
본원에는, 1) 중쇄를 코딩하는 하나 이상의 핵산 분자, 및 항체의 경쇄를 코딩하는, 중쇄를 코딩하는 분자와 동일하거나 상이할 수 있는, 적어도 하나의 핵산 분자의 공동 발현에 의해 이루어질 수 있는 2가 IgG 항체, 또는 2) 당해 기술분야에 공지되어 있는 상업적으로 입수가능한 발현 시스템 등을 포함하는, 본원에 기재된 적합한 발현 시스템에서 각각 발현되는 scFv를 코딩하는 적어도 하나의 핵산 분자의 발현에 의해 이루어질 수 있는 1가 단쇄 Fc(scFv) 항체인, 1가 및 2가 단일특이적 항체가 추가로 제공된다. 이들 항체는 모노클로날일 수 있다.
항-IGF-1R 항체
본원에는 인간 IGF-1R에 특이적으로 결합하는 항-IGF-1R 항체가 제공된다. 특정한 양태에서, IGF-1R 결합 단백질은, 서로 결합되어 결합 잔기, 예를 들면, 항체 또는 이의 항원 결합 도메인을 형성하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 본원에서 제공된 기재는 항-IGF-1R 항체에도 적용되지만, 또한 PBA에 포함되는 항-IGF-1R 결합 잔기에도 적용된다. 반대로, 항-IGF-1R 결합 잔기의 기재는 항-IGF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 부위에 적용된다.
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 단백질은 서열번호 302의 공통 서열에 포함되는 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 303의 공통 서열에 포함되는 VHCDR2 아미노산 서열, 서열번호 304의 공통 서열에 포함되는 VHCDR3 아미노산 서열, 서열번호 305의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 306의 공통 서열에 포함되는 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 307(또는 308)의 공통 서열에 포함되는 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs를 포함한다. 예를 들면, 항-IGF-1R 결합 단백질은, 도 1의 하나의 아미노산 서열 중의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 8-31의 임의의 하나, 및 도 2의 하나의 아미노산 서열 중의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 32-133 중의 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 단백질은, 서열번호 11의 VHCDR1, VHCDR2 또는 VHCDR3 아미노산 서열 및 서열번호 35의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열(16F의 CDRs)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3, 4, 5, 또는 6개 CDRs를 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 단백질은 도 1의 서열 중 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열, 및 도 2의 서열로 이루어지는, 예를 들면, 서열번호 32-34 및 36-133으로 이루어지는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs를 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 단백질은 서열번호 1의 공통 서열에 의해 포함되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열번호 2의 공통 서열에 의해 포함되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 예시적 VH 아미노산 서열은 도 1의 것들, 예를 들면, 서열번호 8-31이다. 예시적 VL 아미노산 서열은 도 2의 것들, 예를 들면, 서열번호 32-133이다. 한 가지 양태에서, 항-IGF-1R 결합 단백질은 서열번호 11을 포함하는 VH 아미노산 서열 및/또는 서열번호 35를 포함하는 VL 아미노산 서열(16F의 가변 도메인)을 포함한다.
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 단백질은 서열번호 1의 공통 서열에 의해 포함되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 3의 공통 서열에 의해 포함되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 예시적 VH 아미노산 서열은 서열번호 8-10 및 12-31로서 기재된 것들이다. 예시적 VL 아미노산 서열은 서열번호 32-34 및 36-133으로서 기재된 것들이다.
또한, 본원에는 IGF-1R에 특이적으로 결합하는 항-IGF-1R 항체가 제공되고, 여기서 VH 도메인은 도 1의 VH 아미노산 서열(예: 서열번호 8-31)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 도 2의 VL 아미노산 서열(예: 서열번호 32-133)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 서열번호 11의 VH 서열 및/또는 서열번호 35의 VL 서열은 제외된다.
또한, 본원에는 IGF-1R에 특이적으로 결합하는 항-IGF-1R 항체가 제공되고, 여기서 VH 도메인은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1-5, 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50 또는 50-100개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 도 1의 아미노산 서열(예: 서열번호 8-31)과 상이한 아미노산을 포함하고, VL 도메인은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1-5, 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50 또는 50-100개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 도 2의 아미노산 서열(예: 서열번호 32-133)과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 서열번호 11의 VH 서열 및/또는 서열번호 35의 VL 서열은 제외된다.
항-IGF-1R 항체는 항체, 예를 들면, 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 구조를 가질 수 있다. 예를 들면, 항-IGF-1R 결합 단백질은 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있고, 여기서 중쇄는 N-말단에서 C-말단 순서로 VH 도메인, CH1 도메인, 힌지, CH2 도메인, CH3 도메인 및 임의로 CH4 도메인을 포함하고, 경쇄는 N-말단에서 C-말단 순서로 VL 도메인 및 CL 도메인을 포함한다. 불변 도메인은 바람직하게는 인간이고, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 이의 조합으로부터 유래할 수 있다. 불변 도메인은 천연 발생 서열 또는 돌연변이된 서열일 수 있고, 여기서 하나 이상의 아미노산 치환, 부가 또는 결실은 천연 발생 서열에 대해 이루어져 있다.
항-IGF-1R 결합 단백질은 SF 중쇄(서열번호 358); P4 중쇄(서열번호 359); M78 중쇄(서열번호 360) 및 M57 중쇄(서열번호 361)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다(도 6a). 항-IGF-1R 결합 단백질은 또한 SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206); 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다(도 5a). 항-IGF-1R 결합 단백질은 SF 중쇄(서열번호 358); P4 중쇄(서열번호 359); M78 중쇄(서열번호 360) 및 M57 중쇄(서열번호 361)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206); 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, IGF-1R 항체는 동일한 명칭을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄, 예를 들면, SF 중쇄 및 SF 경쇄, P4 중쇄 및 P4 경쇄, M78 중쇄 및 M78 경쇄, 및 M57 중쇄 및 M57 경쇄를 포함한다. 그러나, 중쇄 및 경쇄는 또한 혼합되거나 매칭될 수 있다. 예를 들면, M57 중쇄는 M7 경쇄와 쌍을 이룰 수 있고, P4 중쇄는 M57 경쇄와 쌍을 이룰 수 있다.
특히, 항-IGF-1R IgG 항체 SF(중쇄 서열번호 358, 카파 경쇄 서열번호 202); P4(중쇄 서열번호 359, 카파 경쇄 서열번호 204) M78(중쇄 서열번호 360, 카파 경쇄 서열번호 206) 및 M57(중쇄 서열번호 361, 카파 경쇄 서열번호 208); 모든 IgG1 이소형이 제공된다.
특정한 양태에서, 항-IGF-1R 결합 단백질은, 서열번호 358, 359, 360 및 361의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 202, 204, 206 및 208의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 양태에서, IGF-1R 결합 단백질은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1-5, 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50 또는 50-100개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 서열번호 358, 359, 360 및 361의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1-5, 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50 또는 50-100개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 서열번호 202, 204, 206 및 208로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 상이한 경쇄를 포함한다.
항-ErbB3 항체의 생물학적 활성 및 특성은, 예를 들면, PBA에 대해 본원에 기재된 분석법으로 측정할 수 있다. 항-ErbB3 단백질은 ErbB3의 인산화, 생체내에서 종양 세포의 증식 및/또는 종양 성장의 억제를 리간드-억제시킬 수 있다.
항-IGF-1R 결합 잔기는, Fab, scFv 또는 다른 형태의 결합 부위로서 존재할 수 있는 1, 2, 3, 4개 이상의 다른 결합 부위를 포함하거나 이들에 연결될 수 있다. 예를 들면, 항-ErbB3 결합 단백질은 항-ErbB3 결합 부위, 예를 들면, 항-ErbB3 scFv를 포함할 수 있다.
항-ErbB3 항체
또한, 본원에는 ErbB3에 특이적으로 결합하는 항-ErbB3 항체가 제공된다. 특정한 양태에서, ErbB3 결합 단백질은 서로 결합하여 결합 단백질, 예를 들면, 항체 또는 이의 항원 결합 도메인을 형성하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 하기 기재된 기재는 항-ErbB3 항체에 적용되지만, 또한 PBA에 포함되는 항-ErbB3 결합 부위에도 적용된다. 반대로, 항-ErbB3 결합 부위의 기재는 항-ErbB3 항체 또는 이의 항원 결합 부위에 적용된다.
특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 단백질은 서열번호 309의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 310의 공통 서열에 포함되는 VHCDR2 아미노산 서열, 서열번호 311의 공통 서열에 포함되는 VHCDR3 아미노산 서열, 서열번호 312로 이루어진 VLCDR1, 서열번호 313으로 이루어진 VLCDR2 및 서열번호 314(또는 315)의 공통 서열에 포함되는 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs를 포함한다. 예를 들면, 항-ErbB3 결합 단백질은 도 3의 서열, 예를 들면, 서열번호 134-165의 어느 하나의 VHCDR2, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열, 및 도 4의 서열, 예를 들면, 서열번호 166-200의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 단백질은 서열번호 143의 VHCDR1, VHCDR2 또는 VHCDR3 아미노산 서열 및 서열번호 175의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열(16F의 CDRs)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3, 4, 5 또는 6개 CDRs를 VH 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 단백질은 도 3의 VHCDR1, VHCDR2 또는 VHCDR3 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 134-142 및 144-165, 및 도 4의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 166-174 및 176-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 CDRs를 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 단백질은 서열번호 4의 공통 서열에 포함되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열번호 6의 공통 서열에 포함되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 예시적 VH 아미노산 서열은 도 3, 예를 들면, 서열번호 134-165의 것들이다. 예시적 VL 아미노산 서열은 표 4, 예를 들면, 서열번호 166-200의 것들이다. 한 가지 양태에서, 항-ErbB3 결합 단백질은 서열번호 143을 포함하는 VH 아미노산 서열 및/또는 서열번호 175를 포함하는 VL 아미노산 서열(16F의 가변 도메인)을 포함한다.
특정한 양태에서, 항-ErbB3 결합 단백질은 서열번호 5의 공통 서열에 포함되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열번호 7의 공통 서열에 포함되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 예시적 VH 아미노산 서열은 서열번호 서열번호 134-142 및 145-165로서 기재된 것들이다. 예시적 VL 아미노산 서열은 서열번호 166-174 및 176-200로서 기재된 것들이다.
또한, 본원에는 ErbB3에 특이적으로 결합하는 항-ErbB3 항체가 제공되고, 여기서 VH 도메인은 도 3의 VH 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 134-165의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 도 4의 VL 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 166-200의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 서열번호 143의 VH 서열 및/또는 서열번호 175의 VL 서열은 제외된다.
또한, 본원에는 ErbB3에 특이적으로 결합하는 항-ErbB3 항체가 제공되고, 여기서 VH 도메인은, 1-5, 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50 또는 50-100 아미노산 치환, 부가 또는 결실 중의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이하가 도 3의 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 134-165과 상이한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은, 1-5, 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50 또는 50-100 아미노산 치환, 부가 또는 결실 중의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이하가 도 4의 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 166-200과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양태에서, 서열번호 143의 VH 서열 및/또는 서열번호 175의 VL 서열은 제외된다.
항-ErbB3 항체는 항체, 예를 들면, 홀로-항체(전장 항체) 또는 이의 항원 결합 단편의 구조를 가질 수 있다. 예를 들면, 항-ErbB3 결합 단백질은 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있고, 여기서 중쇄를 N-말단에서 C-말단 순서로 VH 도메인, CH1 도메인, 힌지, CH2 도메인, CH3 도메인 및 임의로 CH4 도메인을 포함하고, 경쇄는 N-말단에서 C-말단 순서로 VL 도메인 및 CL 도메인을 포함한다. 불변 도메인은 바람직하게는 인간이고, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 이의 조합으로부터 유래할 수 있다. 불변 도메인은 천연 발생 서열 또는 돌연변이된 서열일 수 있고, 여기서 하나 이상의 치환, 부가 또는 결실은 천연 발생 서열에 대해 이루어져 있다.
항-ErbB3 결합 단백질은 P1 중쇄(서열번호 362); M27 중쇄(서열번호 363); M7 중쇄(서열번호 364) B72 중쇄(서열번호 365) 및 B60(서열번호 366)(도 5b)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다. 항-ErbB3 결합 단백질은 또한 P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264) 및 B60 람다 경쇄(서열번호 266)(도 5b)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항-ErbB3 결합 단백질은 P1 중쇄(서열번호 362); M27 중쇄(서열번호 363); M7 중쇄(서열번호 364); B72 중쇄(서열번호 365) 및 B60(서열번호 366)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264) 및 B60 람다 경쇄(서열번호 266)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, IGF-1R 항체는 동일한 명칭을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄, 예를 들면, P1 중쇄 및 P1 경쇄, M27 중쇄 및 M27 경쇄, M7 중쇄 및 M7 경쇄, B72 중쇄 및 B72 경쇄, 및 B60 중쇄 및 B60 경쇄를 포함한다. 그러나, 중쇄 및 경쇄는 또한 혼합되고 매칭될 수 있다. 예를 들면, M57 중쇄는 M7 경쇄와 쌍을 이룰 수 있고, P4 중쇄는 M57 경쇄와 쌍을 이룰 수 있다.
또한, 항-ErbB3 항체 P1(중쇄 서열번호 362, 람다 경쇄 서열번호 258); M27(중쇄 서열번호 363, 람다 경쇄 서열번호 260); M7(중쇄 서열번호 364, 람다 경쇄 서열번호 262); B72(중쇄 서열번호 365, 람다 경쇄 서열번호 264); 및 B60(중쇄 서열번호 366, 람다 경쇄 서열번호 266); IgG1 이소형 모두가 제공된다.
특정 양태에서, 항-ErbB3 결합 단백질은 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 258, 260, 262, 264 및 266의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 양태에서, ErbB3 결합 단백질은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1-5, 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50 또는 50-100개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 서열번호 362, 363, 364, 365 및 366의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1-5, 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50 또는 50-100개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 서열번호 258, 260, 262, 264 및 266으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
항-ErbB3 항체의 생물학적 활성 및 특성은 분석, 예를 들면, PBA에 대해 본원에서 기술된 것들로 측정할 수 있다. 항-ErbB3 단백질은 생체내에서 ErbB3의 인산화, 종양 세포의 증식 및/또는 종양 성장의 억제를 리간드 억제할 수 있다. 항-ErbB3 결합 잔기는 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 다른 결합 부위를 포함할 수 있거나 이들에 연결될 수 있고, 이는 Fab, scFv의 형태 또는 결합 부위의 다른 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 항-ErbB3 결합 단백질은 항-IGF-1R 결합 부위, 예를 들면, 항-IGF-1R scFv를 포함할 수 있다.
scFv 항체
또한, scFvs, 예를 들면, 분리된 모노클로날 scFvs가 제공된다. 예시적 scFvs는 항-IGF-1R scFvs 및 항-ErbB3 scFvs이다. 예시적 scFvs는 scFv 링커로 함께 연결된 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하는 폴리펩티드이다. scFv의 VH 및 VL 쇄는 VH 및 VL 쇄 사이에 개재된 scFv 링커에 의해 함께 결합된다. scFv 링커는 10-30개 아미노산의 인접한 아미노산 서열, 예를 들면, 15 내지 20개 아미노산로 구성될 수 있다. 예시적 scFv 링커는(Gly4Ser)n(서열번호 401)(여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임)일 수 있는 Gly-Ser 링커(서열번호 399)이다. 바람직한 scFv 링커는 (Gly4Ser)3(서열번호 396) 또는 (Gly4Ser)4(서열번호 397)를 포함한다. 기타 바람직한 scFv 링커는, (Gly4Ser)3(서열번호 396) 또는 (Gly4Ser)4(서열번호 397) 이외에, 1-5개 아미노산, 예를 들면, AST를 포함하고, 다음 아미노산 서열 AST(Gly4Ser)3(서열번호 400) 또는 AST(Gly4Ser)4(서열번호 402)를 포함할 수 있다.
항-IGF-1R scFv 항체는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 한 세트의 3개VHCDRs를 포함하는 VH 도메인 및 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 3개의 VLCDRs 세트를 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있고, 상기한 CDRs는 각각 서열번호 302, 303 또는 304, 305, 306 또는 307(또는 308)의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 각 CDR은 추가로 아미노 말단 및 카복시 말단을 포함하고, 각 CDR 세트의 CDR은 가변 도메인 중에서 CDR1, CDR2 및 CDR3의 선형 아미노에서 카복시 순서로 배열되고, 서열번호 302, 304, 305, 306, 307(또는 308) 중의 X 아미노산는 도 1(VH의 경우) 및 도 2(VL의 경우)에서 상응하는 부분에 배치된 임의의 아미노산일 수 있는 가변 아미노산를 나타낸다. 항-IGF-1R scFvs는 도 1의 VH 아미노산 서열의 그룹의 아미노산 서열로 이루어진, 예를 들면, 서열번호 8-31로 이루어진 VH 도메인의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및/또는 도 2의 VL 아미노산 서열의 그룹의 아미노산 서열로 이루어진, 예를 들면, 서열번호 32-133으로 이루어진 VL 도메인의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 항-IGF-1R scFv는 16F의 6개 CDRs 모두를 포함하지 않거나, 16F의 VH 도메인 및/또는 16F의 VL 도메인을 포함하지 않는다. 예를 들면, scFv는 적어도 하나의 아미노산에서 16F의 아미노산 서열과 상이한 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함한다.
항-IGF-1R scFv 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열번호 2(또는 3)을 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 서열번호 1, 2 및 3 중의 X 아미노산은 도 1(VH 도메인의 경우) 및 도 2(VL 도메인의 경우)에서 상응하는 부분에 존재하는 임의의 아미노산일 수 있는 가변 아미노산이다. 항-IGF-1R scFv 항체는 도 1의 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 8-31로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 도 2의 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 32-133으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
예시적 항-IGF-1R scFvs는 서열번호 8, 9, 10 및 11로 이루어진 VH 아미노산 서열의 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열(이러한 CDR의 위치는 도 1에 제시됨)로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 항-IGF-1R scFvs는 또한 서열번호 32, 33, 34 및 35로 이루어진 VL 아미노산 서열의 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열(이러한 CDR의 위치는 도 2에 제시됨)로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 항-IGF-1R scFvs는 서열번호 8, 9, 10 및 11로 이루어진 VH 아미노산 서열의 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 32, 33, 34 및 35로 이루어진 VL 아미노산 서열의 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 항-IGF-1R scFv는 서열번호 8의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 32로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(M57 모듈). 특정 양태에서, 항-IGF-1R scFv는 서열번호 9의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 33으로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(모듈 M78). 특정 양태에서, 항-IGF-1R scFv는 서열번호 10의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 34로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(모듈 P4). 특정 양태에서, 항-IGF-1R scFv는 서열번호 8의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 33으로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(모듈 M57/M78). 특정 양태에서, 항-IGF-1R scFv는 서열번호 10의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 32로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(모듈 P4/M57).
항-ErbB3 scFv 항체는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 3개 VHCDR의 세트를 포함하는 VH 도메인 및 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 3개 VLCDR의 세트를 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있고, 상기한 CDRs는 각각 서열번호 309, 310 또는 311, 312, 313 또는 314 (또는 315)의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 각 CDR은 추가로 아미노 말단 및 카복시 말단을 포함하고, 각 CDR 세트의 CDR은 가변 도메인 중에서 CDR1, CDR2 및 CDR3의 선형 아미노에서 카복시 순서로 배열되고, 서열번호 309, 310 또는 311, 312, 313 또는 314(또는 315) 중의 X 아미노산은 도 1(VH의 경우) 및 도 2(VL의 경우)에서 상응하는 부분에 배치된 임의의 아미노산일 수 있는 가변 아미노산를 나타낸다. 항-ErbB3 scFvs는 도 3의 VH 아미노산 서열의 그룹의 아미노산 서열로 이루어진, 예를 들면, 서열번호 134-165로 이루어진 VH 도메인의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및/또는 도 4의 VL 아미노산 서열의 그룹의 아미노산 서열로 이루어진, 예를 들면, 서열번호 166-200으로 이루어진 VL 도메인의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 16F의 6개 CDRs 모두를 포함하지 않거나, 16F의 VH 도메인 및/또는 16F의 VL 도메인을 포함하지 않는다. 예를 들면, scFv는 적어도 하나의 아미노산에서 16F의 아미노산 서열과 상이한 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함한다.
항-ErbB3 scFv 항체는 서열번호 4(또는 5)의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열번호 6(또는 7)에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 서열번호 4, 5, 6 및 7 중의 X 아미노산은 도 3(VH 도메인의 경우) 및 도 4(VL 도메인의 경우)에서 상응하는 부분에 존재하는 임의의 아미노산일 수 있는 가변 아미노산이다. 항-ErbB3 scFv 항체는 도 3의 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 134-165로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 도 4의 아미노산 서열, 예를 들면, 서열번호 166-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
예시적 항-ErbB3 scFvs는 서열번호 134-143으로 이루어진 VH 아미노산 서열의 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열(이러한 CDR의 위치는 도 3에 제시됨)로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 항-ErbB3 scFvs는 또한 서열번호 166-175로 이루어진 VL 아미노산 서열의 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열(이러한 CDR의 위치는 도 4에 도시된다)로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFvs는 서열번호 134-143으로 이루어진 VH 아미노산 서열의 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 166-175로 이루어진 VL 아미노산 서열의 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 서열번호 134의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 166으로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(모듈 B60). 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 서열번호 135의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 167로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(모듈 B72). 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 서열번호 136의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 168로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(모듈 M27). 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 서열번호 137의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 169로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(M7 모듈). 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 서열번호 138의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 170으로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(P1 모듈). 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 서열번호 139의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 171로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(M27 모듈). 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 서열번호 140의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 172로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(B69 모듈). 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 서열번호 141의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 173으로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(P6 모듈). 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 서열번호 142의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 174로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(M1.3 모듈). 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 서열번호 143의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 175으로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(C8 모듈). 특정 양태에서, 항-ErbB3 scFv는 서열번호 136의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 169로 이루어진 아미노산 서열의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열로 이루어지거나, 적어도 이들을 포함하는 VL 도메인을 포함한다(M27/M7 모듈).
예시적 scFvs는 항-IGF-1R scFv 항체 P4(서열번호 367), M57(서열번호 368), M78(서열번호 369) 및 M76(서열번호 382); 뿐만 아니라 항-ErbB3 scFv 항체 C8(서열번호 370), P1(서열번호 371), M1.3(서열번호 372), M27(서열번호 373), P6(서열번호 374), B69(서열번호 375) 및 P6L(서열번호 383)이다.
scFvs는 또한 하나 이상의 부가, 결실 또는 치환에 있어서, 본원에 제시된 CDR, 가변 도메인; 또는 전장 scFv와 각각 상이하지만 이들의 결합 특성을 유지하는 CDR, 가변 도메인; 또는 이들의 전장 아미노산를 포함할 수 있다. 예를 들면, CDR은 1 또는 2개 아미노산이 본원에 제공된 CDR 서열과 상이할 수 있고; 가변 도메인은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산이 본원에 제공된 가변 도메인 서열과 상이할 수 있고; scFv는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40 또는 50개 아미노산이 본원에 제공된 scFv 각각과 상이할 수 있다. scFv는 또한 본원에 제공된 CDR, 가변 도메인; 또는 전장 scFv 서열의 서열과 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 CDR, 가변 도메인; 또는 이의 전장 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, scFv는 서열번호 367, 368, 369, 370, 372, 373, 374 및 375로 이루어진 scFv 서열의 그룹으로부터 선택된 서열과 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 서열을 포함한다.
특정 양태에서, scFvs는 VL 도메인의 아미노 말단 또는 카복시 말단에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산를 포함한다. 예를 들면, 목적하는 scFv의 카복시 말단이 효소, 예를 들면, 카복시펩티다제(예: 리신 또는 아르기닌)에 의해 절단될 수 있는 아미노산인 경우에, 하나 이상의 아미노산을 부가하여 아미노산이 절단되는 방지할 수 있다. 예를 들면, CL 도메인으로부터 아미노산 "RT"를, 예를 들면, 서열번호 367-369에서 제시된 바와 같이, 항-IGF-1R scFvs 중의 카복시 말단 "VEIK"에 부가할 수 있다.
핵산, 발현 벡터 및 숙주 세포
본원에서 기술된 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 예를 들면, DNA 또는 RNA가 본원에서 제공된다. 본원에 제공된 예시적 뉴클레오티드 서열은 도면,도 1 내지 7의 아미노산 서열을 코딩하는 것들, 예를 들면, 부록의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 일부, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 도메인을 코딩하는 부분이다. 본원에 제시된 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열과 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열, 예를 들면, 본원에 기재된 뉴클레오티드 서열도 또한 포함된다. 이러한 뉴클레오티드 서열은 본원에 기재된 단백질을 코딩할 수 있거나, 본원에 기재된 단백질과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일하거나 유사한 단백질 또는 이의 일부(예: 도메인), 예를 들면, 도면,도 1 내지 7 중의 어느 하나에 따르는 아미노산 서열을 코딩할 수 있다.
리더 서열(아미노산 서열 서열번호 300)과 함께 16F의 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 299로서 기재되어 있다. 리더 서열(아미노산 서열 서열번호 298)과 함께 16F의 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 297로서 기재되어 있다.
특정 양태에서, 핵산은 리더 서열(또는 단일 펩티드)를 포함하는 항체의 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩한다. 예시적 리더 서열은 16F에 대해 도 7에 제시된 것이다. 따라서, 리더 서열, 예를 들면, 도 7에 제시된 것에 연결된 항체, 예를 들면, 도면,도 5 및 6에 제시된 것들 및 이들을 코딩하는 핵산이 또한 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 핵산은 단백질을 생성하기 위해 세포 중에서 뉴클레오티드 서열의 발현을 향상시키거나 촉진시키는 서열에 연결된다. 이러한 핵산은 벡터, 예를 들면, 발현 벡터에 포함될 수 있다. 막관통 단백질인 단백질을 발현시키기 위해, 신호 서열, 예를 들면, 도 7a의 서열을 포함하는 것이 또한 바람직하고, 이 신호 서열은 빈번히 결실되어 성숙 단백질을 형성한다.
본원에 제공된 핵산 또는 벡터를 포함하는 세포, 예를 들면, 숙주 세포도 또한 본원에 포함된다.
본원에 기술된 항체는 재조합 수단에 의해 생산될 수 있다. 재조합 생산 방법은 당해 기술분야의 상태에 널리 공지되었고, 후속되는 항체의 분리 및 일반적으로 약제학적으로 허용되는 순도로의 정제와 함께 원핵 세포 및 진핵 세포에서의 단백질 발현을 포함한다. 숙주 세포에서 항체의 발현을 위해, 각각의 폴리펩티드, 예를 들면, 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 핵산은 표준 방법으로 발현 벡터에 삽입된다. 발현은 CHO 세포, NSO 세포, SP2/0 세포, HEK293 세포, COS 세포, PER.C6 세포, 효모, 또는 이.콜라이(E.coli) 세포와 같은 적합한 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 수행하고, 결합 단백질은 세포(상청액 또는 용해후 세포)로부터 회수한다. 일반적인 항체 재조합 생산 방법은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다.
항체는 통상의 면역글로불린 정제 절차, 예를 들면, 단백질 A-세파로스, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 또는 친화성 크로마토그래피로 배양 배지로부터 적합하게 분리될 수 있다. 항체를 코딩하는 DNA 및 RNA를 쉽게 분리하고 통상의 절차를 사용하여 서열화한다. 하이브리도마 세포는 상기한 DNA 및 RNA의 공급원으로서 작용할 수 있다. 분리되면, DNA를 발현 벡터에 삽입할 수 있고, 이어서 이를 다르게는 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 숙주 세포, 예를 들면, HEK 293 세포, CHO 세포 또는 골수종 세포내로 형질감염시켜 숙주 세포에서 재조합 항체의 합성을 수득한다.
항체의 아미노산 서열 변이체(예: 돌연변이체)는 적합한 뉴클레오티드 변화를 항체 DNA에 도입하거나 뉴클레오티드 합성에 의해 제조할 수 있다.
"숙주 세포"는 조작되어 본원에 기술된 항체를 생성할 수 있는 임의의 세포 시스템의 종류를 나타낸다. 하나의 양태에서, HEK293 세포 및 CHO 세포가 숙주 세포로 사용되고, 또 다른 양태에서, CHO 또는 NSO 세포가 사용된다.
원핵생물에 적합한 대조군 서열은, 예를 들면, 프로모터, 임의의 작동자 서열 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵세포는 프로모터, 인핸서 및 폴리아데닐화 신호를 사용하는 것으로 공지되어 있다.
핵산은 또 다른 핵산 서열과 작용 관계로 위치될 때, "작동가능하게 연결된다". 예를 들면, 전-서열 또는 분비 리더용 DNA는, 폴리펩티드의 분비에 관여하는 전-단백질(pre-protein)로서 발현되는 경우에 폴리펩티드용 DNA에 작동가능하게 연결되고; 프로모토 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우에 코딩 서열에 작동가능하게 연결되고; 또는 리보솜 결합 부위는 해독을 촉진시키기 위해 배치되는 경우에 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동가능하게 연결된"이란, 연결되는 DNA 서열이 인접하고, 분비 리더의 경우, 판독 프레임에서 인접한다는 것을 의미한다. 그러나, 인핸서는 인접할 필요가 없다. 결합은 편리한 제한 부위에서 결찰로 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않으면, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 통상의 관행에 따라 사용된다.
항체의 정제는 세포 성분 또는 기타 오염물, 예를 들면, 기타 세포 핵산 또는 단백질을 제거하기 위해, 알칼리성/SDS 처리, CsCl 밴딩, 컬럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동, 및 당해 기술분야에 익히 공지된 기타를 포함하는 표준 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 상이한 방법, 예를 들면, 미생물 단백질을 사용하는 친화성 크로마토그래피(예: 단백질 A 또는 단백질 G 친화성 크로마토그래피), 이온 교환 크로마토그래피(예: 양이온 교환(카복시메틸 수지), 음이온 수지(아미노 에틸 수지) 및 혼합-모드 교환), 티오필릭 흡착(thiophilic adsorption)(예: 베타-머캅토에탄올 및 기타 SH 리간드 사용), 소수성 상호작용 또는 방향족 흡착 크로마토그래피(예: 페닐-세파로스, 아자-아레노필릭 수지(aza-arenophilic resins), 또는 m-아미노페닐보론산 사용), 금속 킬레이트 친화성 크로마토그래피(예: Ni(II)- 및 Cu(II)-친화성 물질 사용), 크기 배제 크로마토그래피 및 전기적 방법(예: 겔 전기영동, 모세관 전기영동)은 충분히 확립되어 있고 단백질 정제에 널리 사용된다.
본원에 제공된 항체를 사용하는 방법
본원에 기재된 항체, 예를 들면, 항-IGF-1R + 항-ErbB3 PBA, 항-IGF-1R 항체 및 항-ErbB3 항체를 치료학적 적용에 사용하는 방법이 제공된다. 본원에 기술된 항체는 각종 암을 포함하여 ErbB3 및/또는 IGF-1R 의존적 신호전달과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 종양 세포를, 종양 세포 증식이 억제되고, 느려지거나, 중지되거나 종양 세포가 사멸할 정도로 항-IGF-1R + 항-ErbB3 이중특이적(임의로 다가) 항체와 접촉시킴을 포함하여, IGF-1R 및 ErbB3을 발현시키는 종양 세포의 증식을 억제하는 방법이 제공된다.
본원에는, 본원에서 기재된 항체를 ErbB3 및/또는 IGF-1R 의존적 신호전달과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 환자에게 투여함으로써 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 적합한 질환 또는 장애는, 예를 들면, 유방암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 암 및 이하 제시된 것들을 포함한다. 하나의 양태에서, 증식성 질환, 예를 들면, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에서 기재된 하나 이상의 항체, 예를 들면, 항-IGF-1R + 항-ErbB3 이중특이적 항체의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다.
환자에게서 IGF-1R 및 ErbB3을 발현하는 종양을 치료하기 위한 방법(또는, 예를 들면, 치료하기 위한 약물 이중특이적 항체)가 제공되고, 당해 방법은 본원에서 기재된 항체의 유효량(예를 들면, 종양 성장을 늦추거나 중지하거나, 종양을 수축시키거나 종양 침입 또는 종양 전이를 늦추거나 중지시키기에 유효한 양)을 투여함을 포함한다. 다음 암의 종양을 포함하여, IGF-1R 및 ErbB3을 발현하는 임의의 종양을 치료할 수 있다: 폐암, 육종, 결장직장암, 췌장암, 전립선암, 신장 세포 암종, 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 흑색종 및 유방암. 이러한 종양의 특정 예는 비-소세포 폐암, 유잉 육종, 타목시펜 내성 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 트라스투주맵 내성 또는 라파티닙 내성 HER2-양성 전이 유방암, 게피티닙 내성 또는 에를로티닙 내성 폐암, 세툭시맵 내성 또는 파니투무맵 내성 결장직장암, 세툭시맵 내성 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 및 에를로티닙 내성 췌장암을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 하나 이상의 항체를 포함하는 키트가 제공된다. 당해 키트는 키트의 내용물의 의도된 용도를 지시하는 라벨을 포함할 수 있고, 임의로 ErbB3 및/또는 IGF-1R 의존적 신호전달과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데, 예를 들면, 암을 치료하는데 있어서 키트의 사용 지침서를 포함한다. 용어 라벨은 키트 위에 또는 키트와 함께 제공된 또는 달리는 키트를 동반하는 임의의 기록, 마켓팅 물질 또는 기록 물질을 포함한다.
본원에 제공된 종양을 치료하는 방법은 항체와 병용하여 제2 항암제를 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 제2 항암제, 통상적으로 생물학적 제제와 함께 본원에 기재된 항체를 포함하는 신규 약제학적 조성물이 예상된다.
약제학적 조성물
또 다른 국면에서, 환자에게서 종양을 치료하기 위한 조성물, 예를 들면, 약제학적 조성물 뿐만 아니라 환자에게서 종양을 치료하기 위한 상기 조성물 각각의 사용 방법이 제공된다. 본원에 제공된 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된, 본원에 기재된 하나 이상의 항체를 함유한다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 생리학적으로 적합한 임의의 모든 용매, 분산 배지, 코팅물, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 상피 투여(예: 주사 또는 주입에 의해)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 항체는 산의 작용 및 단백질을 불활성화시킬 수 있는 기타 자연 조건으로부터 이를 보호하기 위한 물질로 코팅시킬 수 있다.
약제학적 조성물은 단독으로 또는 병용 요법으로, 즉 기타 제제와 배합하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 병용 요법은 본 명세서의 항체를 적어도 하나의 추가 치료학적 제제, 예를 들면, 항암제와 함께 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 또 다른 항암 치료 형식, 예를 들면, 방사선 요법 및/또는 수술과 함께 투여될 수 있다.
본 명세서의 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 각종 방법으로 투여될 수 있다. 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 가변적이다.
본원에 제공된 조성물을 특정 투여 경로로 투여하기 위해, 항체를 이의 불활성화를 방지하는 물질로 코팅시키거나 항체와 이의 불활성화를 방지하는 물질과 동시 투여하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 예를 들면, 적합한 담체 중, 예를 들면, 리포솜 또는 희석제 중의 항체를 환자에게 투여할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석제는 식염수 및 완충제 수용액을 포함한다. 리포솜은 수중유중수 CGF 유제 뿐만 아니라 통상의 리포솜을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 배지 및 제제의 사용은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 임의의 부형제를 제외하고는, 희석제 또는 제제는 활성 화합물과 적합하지 않고, 본원에 제공된 약제학적 조성물에서 이의 용도가 예상된다. 보충 활성 화합물(예: 추가의 항암제)도 또한 조성물에 도입할 수 있다.
치료학적 조성물은 통상적으로 제조 및 저장 조건하에 멸균성이고 안정해야 한다. 당해 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜 또는 고농도 약물에 적합한 기타 주문 구조로서 제형화될 수 있다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 배지일 수 있다. 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액을, 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 당해 조성물은, 경우에 따라, 최소량의 습윤제 또는 용해도 향상제, 안정화제, 방부제 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다. 다수의 경우에, 당해 조성물에 등장성 제제, 예를 들면, 염화나트륨, 당, 폴리알콜, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것이 유용할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장 흡수는 당해 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 유발될 수 있다.
실시예
다음 실시예는 본 명세서의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
물질 및 방법
실시예를 통해, 달리 기재되지 않는 한, 다음 물질 및 방법이 사용된다. 일반적으로, 본 명세서의 기술의 실행은, 달리 기재되지 않는 한, 통상적인 화학기술, 분자 생물학, 재조합 DNA 기술, 면역학(일반적으로, 항체 기술), 약리학, 약학 및 폴리펩티드 제제에서의 표준 기술을 사용한다.
리간드
이들 실시예 및 도면에 사용된 바와 같이, "HRG"는 헤레귤린 1 베타 1(종종, HRG1-B, HRG-β1, 뉴레귤린 1, NRG1, 뉴레귤린 1 베타 1, NRG1-b1 또는 HRG ECD로 지칭됨)로서 공지된 헤레귤린의 이소형, 예를 들면, R&D Systems, 377-HB-050/CF를 의미한다. 이들 실시예 및 도면에 사용된 바와 같이, IGF-1은 인슐린 유사 성장 인자 1, 예를 들면, R&D Systems, 291-GI-050/CF를 의미한다.
세포주
이하 기재된 실험에 사용하기 위한 인간 세포주 모두는 기재된 바와 같이 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection; ATCC, Manassas, VA) 또는 미국 국립 암 연구소(US National Cancer Institute(NCI)), 예를 들면, 암 치료 및 진단 부분(Division of Cancer Treatment and Diagnostics; DCTD)으로부터 수득될 수 있다.
· MCF7- ATCC® cat. No. HTB-22TM
· ADRr-NCI(재지정된 NCI/ADR-RES)
· BxPC-3 - ATCC® cat. No. CRL-1687TM
· DU145- ATCC® cat. No. HTB-81TM
· Caki-1- ATCC® cat. No. HTB-46TM
· SK-ES-1- ATCC® cat. No. HTB-86TM
마우스 항-인간-IGF-1R 모노클로날 항체 mAb391(IgG1, R & D Systems MAB391)을 항-IGF-1R IgG 항체 대조군으로서 사용한다.
실시예 1: 다수의 신호전달 경로를 표적화하는 항체 치료제의 합리적인 유전자조작
ErbB 경로는 오랫 동안 특정 암 형태에서 ErbB 수용체의 고발현에 기인하여 암 연구의 초점이었다: HER2/ErbB2는 일부 유방암에서 증폭된 유전자이고, EGFR/ErbB1은 결장암 및 NSCLC에서 크게 발현된다. 경로 EGFR/ErbB1 및 HER2/ErbB2의 두 구성원을 위해, 승인된 모노클로날 항체 제제(예: 세툭시맵 및 트라스투주맵) 및 소분자 티로신 키나제 억제제(예: 에를로티닙, 라파티닙)가 존재한다. 이러한 치료제들은 하류 세포내 신호전달 네트워크를 활성화시키는 세포외 자극의 능력을 교란시키지만, ErbB 신호전달 네트워크가 매우 복잡하다(도 9a)는 것이 제시하는 최적의 치료학적 전략을 결정하기 어렵다. EGFR/ErbB1 및 HER2/ErbB2(리간드 결합 활성 결여) 이외에, ErbB 경로의 두 개의 기타 구성원 - ErbB3(키나제-사멸) 및 ErbB4가 존재한다. 모두 4개의 수용체는 다양한 다음 리간드 활성화로 서로 이합체화하여 세포내 신호전달에 필요한 필수 단계에 기여할 수 있다. 이합체 후, 수용체들은 내재화되고, 이합체의 형태 뿐만 아니라 하류 신호전달 경로, 예를 들면, PI3K 경로의 활성화 상태에 좌우되는 속도로 재순환시킬 수 있다.
주요 성분의 풍부함 및 활성화 상태를 측정하는 능력과 결합된 ErbB 네트워크의 복잡성은 컴퓨터 모델에 네트워크를 제공한다. 컴퓨터 모델을 사용함으로써, 다수의 생물학적 현상, 예를 들면, 수용체 교환의 이합체화 의존성, 피드백 루프를 통한 신호 증폭 조절 및 신호 전파의 리간드 의존성이 충분히 기재될 수 있다. 예를 들면, ErbB 경로를 억제하기 위한 최적의 전략을 결정하기 위해, 네트워크 모델을 조립하여 EGFR/ErbB1 또는 ErbB3 헤테로이합체를 각각 선택적으로 활성화시키는 리간드 베타셀룰린 및 헤레귤린에 반응하여 PI3K/AKT 경로의 활성화를 기재한다. 기계적 모델은 질량 작용 역동학에 의해 정의된 일련의 반응과 함께 리간드 결합, 수용체 이합체화, 수용체 교환 및 신호 전파의 공정을 나타낸다. 신뢰할 수 있는 예측을 제조하기 위해, 기계적 모델은 주요 역동적 사건, 구체적으로 ErbB 수용체 및 PI3K/AKT 경로의 활성화를 포획하는 일시적이고 용량 의존적 실험을 사용하여 먼저 단련시켜야 한다. 가장 큰 영향을 갖는 네트워크 성분은 민감도 분석으로 확인되었고, 여기서 네트워크의 각 성분은 미묘하게 불안정하고, 하류 출력에 대한 상대적인 기여를 평가한다(도 9b).
이러한 방법을 사용하여 ErbB 네트워크의 컴퓨터 모델을 생성하였고, 이는 PI3K/AKT 경로의 가장 강력한 활성화제로서 키나제 사멸 ErbB3을 확인하였다. 사실, 이의 낮은 발현 수준에도 불구하고, 헤레귤린 또는 베타셀룰린의 존재하에, ErbB3은 모델 중의 PI3K/AKT 경로의 활성화에 대한 가장 강력한 기여도를 제공하였다. 특히, 이는 인실리코 관찰에서 비교적 낮은 수준의 ErbB3 및 10배 더 높은 수준의 EGFR/ErbB1 또는 HER2/ErbB2를 발현시키는 세포주에도 적용된다.
최적의 표적물을 확인하는 것 이외에, 기계적 모델링을 또한 사용하여 최적의 치료 설계 특성을 측정할 수 있다. 키나제 사멸 ErbB3을 표적화하는 경우, 치료학적 모노클로날 항체의 최적화 시뮬레이션은 리간드 유도된 EGFR/ErbB3 이합체화의 차단에 대한 특별한 초점으로, 다수의 설계 특성, 예를 들면, ErbB3에의 결합, 헤레귤린 결합 예방 및 이합체화의 차단을 조사했다. 시뮬레이션을 사용하여 해리 속도 상수의 범위 내에서 억제제의 시뮬레이션을 통해 AKT 인산화의 최대 억제를 달성하는데 필요한 친화성를 결정하였다. 이 시뮬레이션으로부터, 1nM 친화성은 단순히 제한된 개선을 나타내는 높은 친화성 억제제와 함께 최대 억제제 성능에 충분한 것으로 예견되었다(도 9c).
생물학적 시스템과 상호작용하는 이중 특이적 제제의 추가된 복잡성은 유전자조작 노력을 가이드하기 위해 기계적 모델링을 사용할 훨씬 더 많은 기회를 야기한다. 모든 이중특이적 단백질은 이들의 표적물을 각 표적에 대한 친화성, 친화력 향상된 가교결합 능력 및 각 표적물의 상대적 풍부에 의존하는 방식으로 결합한다. 강력한 억제를 위해 최적화된 이중특이성을 설계하는 것은 또한 경쟁 리간드 및 이합체화 파트너의 친화성에 대한 지식을 필요로 하고, 이들이 존재하면, 마찬가지로 통상의 하류 신호전달 캐스케이드를 활성화시키는데 있어서의 각 표적물의 상대적 강도 및 후속적인 세포 성장 및 생존 메카니즘에 대한 지식을 필요로 한다. 바람직한 명목상 Kd는 여러 라운드의 친화성 및 친화력 개선을 통해 달성될 수 있고, 시뮬레이션 모델은 가장 적합한 분자 포맷 및 합리화된 최적화 경로에 대한 유전자조작 노력을 가이드할 수 있다. 시뮬레이션을 사용하여 표적 친화성, 친화력 및 표적 발현 수준의 교환을 위한 이중특이적 단백질 개념의 성능을 조사할 수 있다.
각 표적물을 향해 지시된 단일 결합 잔기와 함께, 두 세포 표면 성장 인자 수용체( IGF -1R, ERBB3 )를 억제하도록 설계된 이중특이적 항체
모든 이중 특이적 단백질은 이들의 표적물을 각 표적에 대한 친화성, 친화력 향상된 가교결합 능력 및 각 표적물의 상대적 풍부에 의존하는 방식으로 결합하고, 생물학적 시스템과 상호작용하는 이중 특이적 제제의 추가된 복잡성은 유전자조작 노력을 가이드하기 위해 기계적 모델링을 사용할 훨씬 더 많은 기회를 야기한다. 강력한 억제를 위해 최적화된 이중 특이성을 설계하는 것은 또한 경쟁 리간드 및 이합체화 파트너의 친화성에 대한 지식을 필요로 하고, 이들이 존재하면, 마찬가지로 통상의 하류 신호전달 캐스케이드를 활성화시키는데 있어서의 각 표적물의 상대적 강도 및 후속적인 세포 성장 및 생존 메카니즘에 대한 지식을 필요로 한다. 바람직한 명목상 Kd는 여러 라운드의 친화성 및 친화력 개선을 통해 달성될 수 있고, 시뮬레이션 모델은 가장 적합한 분자 포맷 및 합리화된 최적화 경로에 대한 유전자조작 노력을 가이드할 수 있다. 시뮬레이션을 사용하여 표적 친화성, 친화력 및 표적 발현 수준의 교환을 위한 이중특이적 단백질 개념의 성능을 조사할 수 있다.
이 시스템 중에서 각 표적물에 대해 지시된 단일 결합 잔기와 함께 두 세포 표면 성장 인자 수용체(IGF-1R 및 ErbB3)를 억제하도록 설계된 이중특이적 항체의 용량-반응 거동을 시뮬레이션하면, ErbB3이 보다 높게 발현될 경우, IGF-1R이 보다 강력하게 억제되고, ErbB3이 보다 부족하게 발현될 경우 덜 강력하게 억제된다는 것을 나타낸다(도 10A). 따라서, IGF-1R을 억제하는 이중특이적 항체의 능력은 이의 친화력 결합에 좌우된다. 이 현상은 표적물의 상대적 발현 및 표적물을 향한 이중특이적 항체의 상대적 친화성 둘 다에 특이적이고, 이중특이적 항체는 IGF-1R보다 높은 친화성으로 ErbB3에 결합하도록 시뮬레이션되기 때문에, ErbB3의 억제는 IGF-1R의 발현에 의해 덜 영향받는다(도 10B). 이중특이적 억제제를 위해, 이 수용체 수준 의존 거동은, 두 경로, AKT에 대해 통상적인 하류 세포내 판독에 대한 시뮬레이션 효과에서 묘사된 바와 같이, 전반적인 효능을 심하게 제한할 수 있고; IGF-1R이 충분하게 억제되지 않기 때문에, ErbB3이 하향 발현될 경우 pAKT의 불량한 억제가 예견된다(도 10C). 이 모델 시스템의 시뮬레이션은 각 표적물을 향한 이중특이적 억제제의 성능이 두 표적물의 상대적 발현에 매우 의존적일 수 있음을 나타내고, 그 정보는 치료 설계에 유용할 수 있다.
이중특이적 효능에 대한 수용체 수준 의존성의 영향은, 각 표적물의 발현 수준이 임상적 관련 범위에 걸쳐 가변적이고, 각 표적물 및 하류 판독의 IC50이 계산되고 반응 표면 위에 플롯팅되는 다수의 가상 암 세포의 시뮬레이션을 통해 광범위하게 조사될 수 있다. IC50 반응 표면의 형태는 근원적인 경로 상호작용에 좌우된다. ErbB3은 하류 신호전달의 보다 강한 활성화제이고, 이중특이적 억제제가 가장 효능이 있는 영역을 규정한다. 각 표적물에 대한 단일 결합 잔기에 의한 이중특이성의 시뮬레이션은 하류 표적물의 가장 강력한 억제가 동일한 표적물 발현 영역에 집중된다는 것을 나타낸다. 사실, 어느 표적물이 5배 만큼 적게 과발현되면, IC50 값은 효능의 상당한 감소와 함께 100배 만큼 많이 증가할 수 있다.
종양 세포주 또는 IC50 반응 표면 상의 임상 샘플에서 실제 표적물 수준의 맵핑을 사용하여 가장 강력한 억제 영역이 관련 환자 집단과 중첩될 경우를 나타냄으로써 치료 개선 노력을 가이드할 수 있다. 상이하거나 광범위한 한자 집단을 치료하기 위한 예견된 최적 효능 영역을 이동시키기 위한 전략을 시뮬레이션을 통해 먼저 조사할 수 있다. IgG-유사 이중특이적 항체는 각 표적물을 향한 두 결합 잔기를 갖고, 따라서 가교-표적물 친화력 이외에, 각 표적물에 대한 효과적인 결합 친화성을 향상시키는 동일한 표적물 친화력을 나타낸다. 2가 이중특이적 단백질과 동등한 1가 결합 친화성을 갖는 IgG-유사 이중특이적 항체의 시뮬레이션은, 이 포맷이 성능에 대한 가교-표적물 친화력에 덜 의존적임을 나타내고, 최적 효능 영역은 1가 이중특이적보다 광범위하다. 따라서, 목적이 광범위한 환자 집단을 치료하기 위한 것일 경우, 모델 예견은 IgG-유사 이중특이적 설계를 사용하는 것이다.
최적 효능 영역을 향상시키는 데 있어서 항체 기능의 친화성 성숙의 이점은 또한 시뮬레이션을 통해 또한 시험될 수 있다. 비-최적 4가 이중특이성에 의해 수용체 공간을 교차하는 하류 표적물 억제를 시뮬레이션하여, 특히 IGF-1R이 보다 높게 발현될 경우, 불량한 억제 영역을 확인한다. IGF-1R을 향한 이중특이성의 1가 결합 친화성을 해리 속도의 감소를 통해 10배로 증가시키면 친화성 성숙의 개선이 달성된다고 예견한다. IGF-1R이 더욱 높게 발현되는 경우 및 ErbB3이 더욱 높게 발현되는 경우 모두 하류 표적물이 상당히 더 강력하게 억제되어 한 표적물에 대한 친화성 성숙이 가교 표적물 친화력을 통해 제2 표적물에 대한 효능을 향상시킨다고 지시한다.
이러한 고려 사항은 설계 기준을 유효하게 하는 이종이식편 모델에서 성장 인자 유도된 신호전달의 강력한 억제 및 종양 억제를 나타내는 IgG-유사 이중특이적 단백질의 개념 실증의 최적화 캠페인의 기준으로 설정했다. 이 단백질은 IgG-1R에서 지시된 IGF 항체 구조 및 ErbB3에서 지시된 두 개의 C-말단 융합된 scFv 모듈을 포함하지만, 충분한 고유 안정성을 갖지 않는 불안정한 scFv 모듈을 함유하기 때문에 하류 개발에 적합하지 않았다. 이 현상은 충분히 이해되고, 안정성을 위한 scFv 모듈의 유전자조작은 링거 최적화, 디설파이드 유전자조작, 표적화된 돌연변이 발생, 공변이 분석, 안정한 구조 위에 루프 이식, 구조 가이드된 설계, 초점 맞춘 설계 및 파지 디스플레이를 포함하는 각종 기술을 사용하여 기재되었다.
단일 캠페인 내에서 scFv 모듈 친화성 및 안정성의 최적화를 배합하기 위해서, 구조 가이드된 설계, 효모 표면 발현 및 마이크로 규모 생물물리학적 특성화의 조합이 사용되었다. 안정성 향상 돌연변이가 도입된 구조 가이드된 scFv 변이체가 설계되었고, 잠재적인 CMC 책임을 부여하는 모티프가 돌연변이되었고, 부정형 골격 아미노산이 제거되거나 교체되었고, CDRs의 낮은 다양성 부분에서의 변이가 도입된다. 효모 세포가 진핵 생물 해독후 수정 및 폴리펩티드 수출 기계를 갖기 때문에, 열 안정성 및 가용성 분비 효율을 예측하는 것으로 보고되었던 표면 발현 수준을 모니터했다. 또한, 열적 자극 "쿡-및-결합(cook-and-bind)" 프로토콜을 개발하였다. 이 실험에서, 불안정한 scFv 모듈은 중첩되지 않는 반면, 안정한 고친화성 단백질은 항원에 대한 결합을 보유했고, 따라서 풍부해졌다(도 11A). 개별적인 클론의 분리 후, 효모 표면에 융합된 scFvs를 자극시켰고, 클론을 유동 혈구계산에 의해 측정된 잔류 친화성에 기초하여 선택했다(도 11B). 효모 표면 상의 Kd에서 10배 이상 개선을 나타낸 열안정성 scFv 모듈을 가용성 단백질로서 생성하였고, 향상된 항원 결합, 성장 인자 신호전달의 억제 및 허용가능한 안정성을 나타내는 것들을 선택했다. 이들 최적화된 scFv 모듈을 IGF-R1 항체의 C-말단에 융합시켰다. 생성되는 IgG-유사 단백질을 일시적 발현 시스템에서 발현시키고, 단백질 A 크로마토그래피를 사용하여 정제시키고, 생물물리학적, 생화학적 및 세포 신호전달 분석을 사용하여 프로파일링했다. 많은 유용한 생물물리학적 기술 중에서, 시차 주사 형광 및 열적 불활성화 분석이 1 내지 5㎍ 규모에서 가장 유익한 것으로 밝혀졌다. 시차 주사 형광 프로파일 및 열적 불활성화 분석으로 구성된 마이크로 규모 선별은 향상된 혈청 및 응집 안정성을 겸비한 이중특이적 항체의 선택을 허용한다. 시차 주사 형광 프로파일 및 열적 불활성화 분석은 전개율 및 최소 안정한 단백질 도메인에 대한 응집률에 대해 상보적인 정보를 제공한다. 이러한 데이터는 IgG-유사 이중특이적 항체의 혈청 및 응집 안정성을 정성적으로 예측한다(도 12). 강력한 민감성 마이크로 규모 분석을 갖는 중요성은, 단일 설계 캠페인 내에서 다수의 다양한 지원자를 문의하는 능력으로 직접 변환하기 때문에, 과대평가하기 어렵다. 유전자조작된 IgG-유사 이중특이적 단백질의 향상된 효능 및 안정성은 정상 규모 분석: 두 표적물을 발현시키는 BxPC-3 세포에의 결합을 사용하여 확인했다(도 13). 이는 다작용성 단백질의 모듈의 병렬 초점 맞춘 유전자조작을 특색화하고, 이어서 높은 처리량 생산 및 특성화에 의한 접근은 하나의 치료 설계 사이클과 관련하여 표적화된 이중특이적 항체-유사 단백질의 효능 및 제조성을 향상시키는데 일반적으로 적용가능하다.
실시예 2: IgG 4가 이중특이적 단백질의 제조, 발현 및 정제
실시예 3에 기재된 실험에 사용하기 위한 3개의 항-ErbB3-항-IGF-1R IgG2 4가 이중특이적 단백질("ELI-7", "ILE-10" 및 "ILE-12") 및 기타 대조군 단백질을 다음과 같이 실질적으로 제조했다. ELI-7, ILE-10 및 ILE-12는 구조 IgG2(scFv)2를 갖는다.
ELI-7은 항-IGF-1R scFv가 IgG2 단백질의 중쇄의 C-말단 각각에 결합된, 항-ErbB3 IgG2 항체를 포함하는 항-ErbB3/항-IGF-1R IgG2 4가 이중특이적 단백질이다.
ILE-10 및 ILE-12는 항-ErbB3 scFv가 IgG2 단백질의 중쇄의 C-말단 각각에 연결된, 항-IGF-1R IgG2 항체를 포함하는 항-IGF-1R/항-ErbB3 IgG2 4가 이중특이적 단백질이다.
ELI-7, ILE-10 및 ILE-12의 구조 및 관계는 표 6에 기재되어 있다. 요약하면, 이들은 모두 동일한 항-IGF-1R VH 서열("모듈 5-7")을 포함한다. ILE-10 및 ILE-12는 단지 ErbB3 scFv의 서열이 상이하다. ILE-10 및 ELI-7은 동일한 항-IGF-1R 및 항-ErbB3 VH 서열을 포함하고, ILE-10이 IGF-1R Fab 및 ErbB3 scFv("ILE")를 갖고, ELI-7은 정반대 배열("ELI")을 갖는다는 점에서 상이하다. 대조군 항체는 단일 특이적이고, 각각 이중특이적 항체에서 발견된 것과 일치하는 결합 부위를 포함한다.
[표 6]: 실시예 2 및 3에 사용된 단백질의 설명
Figure pct00006
ELI-7, ILE-10 및 ILE-12를 포함하는, 본원에서 실시예 2-3의 다수의 명세는 PCT 출원 PCT/US2010/052712에서 발견된다.
단백질 각각의 경쇄 및 중쇄의 아미노산 서열은 다음과 같다: ELI-7의 중쇄:서열번호 316. ELI-7의 경쇄:서열번호 317. ILE-10의 중쇄: 서열번호 318. ILE-12의 중쇄: 서열번호 319. ILE-10 및 IL-12의 경쇄: 서열번호 320.
단백질을 코딩하는 핵산("융합 단백질"로서 지칭됨)은 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 발현 플라스미드 내로 단일 단백질로서 클로닝한다. 사용된 발현 벡터는 pMP 10K(SELEXIS)이다. 발현 플라스미드를 선형화하고, QIAquick® 정제 키트(QIAGEN)를 사용하여 정제시키고, 리포펙타민(LipofectamineTM) LTX(Invitrogen)를 사용하여 CHO 세포 내로 공형질감염시킨다. 형질감염된 세포를 선택 압력 없이 2일 동안, 이어서 선택 압력으로 4일 동안 10% FBS를 함유하는 F12Hams 배지로 회수한다. 4일 후, 이들을 선택 압력으로 글루타민을 함유하는 혈청 비함유 배지(하이사이클론)로 교체한다. 1주일 후, 세포를 발현에 대해 검사하고, 목적하는 용적으로 확대시킨다. 모든 단백질은 3개의 크로마토그래피 단계; 단백질 A 친화성, 양이온 교환 및 음이온 교환의 조합을 사용하여 정제한다. 각각은 제조업자의 지침에 따라 수행한다. 단백질 A 친화성 단계를 사용하여 수거된 세포 배양 유체(HCCF)로부터의 융합 단백질을 선택적이고 효율적으로 결합시킨다. 이는 고수율 및 고생산량으로 단일 단계에서 생성물 불순물의 >95%를 제거한다. 이 단계 후 융합 단백질을 위한 목적하는 분자 형태의 일부는 60 내지 98%의 범위 내였다.
GE로부터 MABSELECT를 단백질 A 친화성 수지로서 사용한다. 아가로스계 수지인 GE로부터 SPFF(설포프로필 신속 유동)를 제2 크로마토그래피 단계에서 양이온 교환 수지로서 사용한다. 이 단계 후 융합 단백질을 위한 목적하는 분자 형태의 일부는 90 내지 99%의 범위 내였다. 아가로스계 음이온 교환 수지인 GE로부터의 QSFF(4급-아민 세파로스 신속 유동)을 제3 및 최종 크로마토그래피 단계에 사용한다. 정제된 물질을 농축시키고, PBS로 투석한다. 이 단계 후 융합 단백질의 최종 수율은 20mg 내지 100mg/L 범위 내였다.
실시예 3: 항- ErbB3 + 항- IGF -1R IgG 4가 이중특이적 단백질의 결합 및 생물학적 활성
이 실시예는 항-IGF-1R + 항-ErbB3 IgG 4가 이중특이적 단백질(ELI-7)이 고친화성으로 IGF-1R 및 ErbB3(또한 2개의 유사 단백질 ILE-10 및 ILE-12에 대해 제시된 바와 같이)에 결합하고, 강력하게 1) IGF-1R 및 ErbB3 수용체로부터의 신호 형질도입, 2) AKT 인산화 및 3) 시험관내 및 생체내 종양 세포 증식을 억제한다는 것을 나타낸다. 결과는 다음과 같이 실질적으로 수득되었다.
A) IGF-1R 및 ErbB3에 대한 ELI -7, ILE -10 및 ILE -12의 결합
1 x 105 MCF7 세포 또는 1 x 105 ADRr 세포를 실온에서 2시간 동안 2uM에서 각각의 ELI-7, ILE-10 및 ILE-12, 2개의 항-ErB3 항체 및 하나의 항-IGF-1R 항체, 이어서 12개의 후속적인 3배 희석물로 배양한다. 이어서, 검출 항체로서 염소 항-HSA-Alexa647 접합 항체를 사용하여, 세포를 얼음 위에서 40분 동안 배양한다. MCF7 및 ADRr 세포 상에서 항체의 세포 결합 해리 상수(결합 친화성의 척도)는 FACS로 평가하고, 명백한 해리 상수를 각 단백질에 대해 측정한다. 다음 결과가 수득되었다(참조: 또한 도 14A 및 14B):
[표 7]: 이중특이적 단백질의 결합 Kd
Figure pct00007
결과는, IgG-이중특이적 항체(즉, ELI-7, ILE-10, ILE-12)이 몇몇 경우에 저농도에서 보다 큰 결합으로 두 세포 형태에 결합하여 친화력 결합 및 각 수용체에 결합하는 능력을 지시한다는 것을 보여준다. IgG-이중특이적 항체는 등가의 모노클로날 항체 성분과 유사한 Kd를 가졌다.
B) ELI -7 및 ILE -7에 의한 IGF -1R, ErbB3 및 Akt 의 신호 억제
IGF-1R 및 ErbB3을 길항시키고, 하류 성분, IGF-1R, ErbB3 및 Akt의 활성화(인산화)를 억제하는 ELI-7 및 ILE-7의 능력; 인산화를 시험하였다. 3.5x 104 BxPC-3 세포를 1시간 동안 0.3μM에서 항체, 이어서 9개의 후속적인 3배 희석물로 예비 배양하여 10점 곡선을 수득한다. 세포를 80ng/ml에서 IGF-1 및 20ng/ml에서 헤레귤린으로 15분 동안 처리했다. 포스포-IGF-1R(pIGF-1R)을 수득하기 위한 IGF-1R의 인산화를 ELISA(R & D Systems; Cat.# DYC1770)로 측정하여 pIGF-1R 형성을 억제하는 제제의 능력을 평가한다. ErbB3의 인산화를 ELISA(R & D Systems; Cat.#DYC1769)로 측정하여 pErbB3 형성을 억제하는 제제의 능력을 평가한다. AKT의 인산화는 다음 항체: 항-AKT, 클론 SKB1(Millipore, Cat.#05-591); 비오티닐화 항-포스포-AKT(Ser473-특이적; Cell Signaling Technology Cat.#5102)를 사용하여 ELISA로 측정한다. ILE-7은 ELI-7과 동일한 결합 부위를 갖는 4가 단백질이고, PCT/US2010/052712에 기재되어 있다. 도 15A-15C는 ILE-7 및 ELI-7에 대해 상기한 바와 같이 실질적으로 수득된 결과를 나타낸다. 수득된 결과는 또한 이하 표에 요약한다.
[표 8]: ELI-7에 의한 ErbB3, IGF-1R 및 AKT의 인산화의 억제
Figure pct00008
결과는, ELI-7이 IGF-1 및 HRG의 동시 자극에도 ErbB3, IGF-1R 및 Akt의 인산화를 억제한다는 것을 나타낸다.
C) 2차원 배양물에서 ELI -7에 의한 세포 성장 억제
종양 세포 증식에 대한 ELI-7의 효과는 존재하는 세포상 ATP의 양을 측정하는 발광계 분석(Promega; Cat.# PR-G7572)인 CTG 분석을 사용하여 시험관 내에서 시험되고, 상대적 광 단위(RLU)로서 나타낸다. 500 세포/웰의 DU145 세포를 80ng/ml IGF-1 및 20ng/ml HRG를 겸비하고, 억제제의 3배 희석물을 함유하는 배지 중에서 2uM에서 출발하여 6일 동안 배양한다. 대조군은 성장 인자 또는 항체 없이 배양된 DU145 세포로 이루어진다.
상기한 바와 같이 실질적으로 수득된 결과는, ELI-7이 DU145 세포의 성장을 억제하는(Ki = 12nM, 참조: 도 16) 반면, IGF-1R 또는 ErbB3의 억제제는 세포 성장에 대한 어떤 효과도 갖지 않았음을 나타낸다.
유사한 실험을 또 다른 세포주에 대해 수행했다. 웰당 2000 BxPC-3 세포를 억제제의 3배 희석물을 함유하는 배지에서 1uM에서 출발하여 6일 동안 배양한다. 대조군은 인간 골수종 혈장(Sigma Aldrich catalog #I5405)으로부터의 IgG2 카파로 이루어진다.
상기한 바와 같이 실질적으로 수득된 결과는, ELI-7이 46%(p < 0.001, Student's T-test)까지 BxPC-3 성장을 억제한다는 것을 나타낸다(도 17).
D) 암의 인간 이종이식편 마우스 모델에서 이중특이적 단백질에 의한 종양 성장 억제
이 실시예는, ELI-7이 두 상이한 모델중 암의 마우스 모델에서 종양 성장을 억제한다는 것을 보여준다.
먼저, 마우스에서 각각의 이중특이적 단백질의 약물동태학적 특성을 계산했다. 600ug의 ELI-7 또는 500ug의 각 HSA-연결된 3가 대조군 단백질(ILE-3, ILE-7 및 ILE-9; PCT/US2010/052712에 기재됨)을 꼬리 정맥을 통해 각 마우스(억제제 당 4마리 마우스 및 시점)에 주사했다. 혈액을 이후 여러 시점에서 뽑았다(마우스를 먼저 희생시킨 다음, 혈액을 심장 천공에 의해 뽑았다). ELI-7에 대한 시점은 0.5, 4, 24, 72, 120, 168 및 240시간이다. 3가 대조군 단백질의 시점은 0.5, 4, 8, 24, 28, 72 및 120시간이다. ELI-7의 경우, 혈액 농도는 제조업자의 지침에 따라 항-인간 IgG ELISA 키트(Bethyl labs Cat.# E80-104)를 사용하여 측정한다. 3가 단백질의 경우, 혈액 중의 농도는 IGF-1R 및 ErbB3 결합을 특이적으로 검출하는 ELISA 키트를 사용하여 측정하고, 플레이트를 His-태그 인간 IGF-1R로 코팅하고, 3가 단백질 또는 ELI-7로 배양한 다음, 인간 ErbB3-Fc(R&D Systems) 및 항-Fc-HRP 검출 시약으로 검출시킨다. 각 단백질에 대해 약물동태학적 특성(반감기 및 Cmax)는 1구획 모델을 사용하여 계산한다. 다음 결과가 수득되었다:
[표 9]: 마우스 혈액에서 ELI-7의 반감기 및 Cmax
Figure pct00009
약물 특이적 반감기의 시뮬레이션은 다음 용량이 동등한 노출(또는 ILE-7의 경우, 50% 필적할 만한 노출)을 생성할 것이라는 예측을 유도한다:
[표 10]: 동등한 노출에 대한 예측된 용량
Figure pct00010
이어서, 마우스 모델에서 인간 췌장암 이종이식편 종양 성장에 대한 ELI-7의 효과는 5 x 106 BxPC-3 세포(PBS 및 성장 인자 감소된 마트리겔의 1:1 혼합물에 재현탁됨; BD Biosciences Cat.# 354230)를 각 마우스의 옆구리 피하 공간에 주입하여 평가했다. 종양을 7 내지 10일 동안(이들이 약 100-200mm3의 용적에 도달할 때까지) 발달시킨 다음, 각 마우스에 대해 종양 크기를 측정했다((pi/6 x 길이 x 너비2, 여기서 너비는 최소 측정치이다). 이어서, 마우스를 크기 매치시킨 다음, 무작위로 처리 그룹에 할당했다. 이어서, ELI-7, 3가 대조군 단백질(ILE-7), 항-ErbB3 항체, 항-IGF-1R 항체 또는 PBS 대조군을 연구 완료까지 3일 마다 주입했다.
결과(도 18 및 19)는, ELI-7이 PBS 대조군에 비해 BxPC-3 종양의 이종이식편 종양 성장을 상당히 억제하고: 최종 종양 용적은 PBS 대조군에 비해 ELI-7 처리된 종양에서 77% 감소되었다(p값은 student's T-test로 측정한다)는 것을 나타낸다. 0일은 복용 첫날을 의미한다.
마우스 모델에서 인간 전립선암 이종이식편 종양 성장에 대한 ELI-7의 효과는 5 x 106 DU145 세포(PBS 및 성장 인자 감소된 마트리겔의 1:1 혼합물에 재현탁됨; BD Biosciences Cat.# 354230)를 각 마우스의 옆구리 피하 공간에 주입하여 평가했다. 종양을 7 내지 10일 동안(이들이 약 100-200mm3의 용적에 도달할 때까지) 발달시킨 다음, 각 마우스에 대해 종양 크기를 측정했다((pi/6 x 길이 x 너비2, 여기서 너비는 최소 측정치이다). 이어서, 마우스를 종양 크기 매치시킨 다음, 무작위로 처리 그룹에 할당했다. 이어서, ELI-7, 3가 대조군 단백질(ILE-7), 항-ErbB3 항체, 항-IGF-1R 항체 또는 PBS 대조군을 연구 완료까지 3일 마다 주입했다.
결과(도 20A 및 20B)는, ELI-7이 DU145 세포의 이종이식평 종양 성장을 상당히 억제하는 반면, 대조군 항-IGF-1R 및 항-ErbB3 항체는 억제하지 않았고: 최종 종양 용적은 PBS 대조군에 비해 ELI-7 처리된 종양에서 50% 감소되었다(p값은 student's T-test로 측정한다)는 것을 나타낸다. 0일은 복용 첫날을 의미한다.
E) ELI -7은 광범위한 범위의 ErbB3 및 IGF -1R 수용체 수준에 걸쳐 신호전달을 억제한다
ELI-7이 광범위한 범위의 ErbB3 및 IGF-1R 수용체 수준에 걸쳐 하류 신호전달을 억제할 수 있는지를 측정하기 위해, 다음 실험을 수행하였다:
BxPC-3 세포 수용체 수준은 pLKO.1 PURO 벡터(Sigma)를 사용하여 BxPC-3 세포 중의 IGF-1R 또는 ErbB3의 shRNA-매개된 녹다운에 의해 변한다. shRNA 서열은 PCT/US2010/052712에 제공된다. 이어서, ErbB3 및 IGF-1R 수준은 정량적 FACS에 의해 측정되고, 평균 수용체 수준은 생성되는 분포도(참조: 상대적 발현 수준에 대한 표 11)로부터 계산된다. ELI-7의 효능을 측정하기 위해, 세포를 혈청 고갈시키고, 37℃에서 1시간 동안 ELI-7로 전처리한 후, 20ng/ml HRG + 80ng/ml IGF1로 15분 자극시킨다. 신호 억제는 pAKT의 경우 ELISA로 평가한다.
결과는, ELI-7이 이들의 IC50 값 및 중복 신뢰 구간에 의해 지시된 바와 같이 변형된 수용체 수준과 함께 BxPC-3 세포주에 걸쳐 유사한 효능을 나타내어(참조: 표 11) ELI-7이 수용체 프로파일 범위에 대해 광범위한 활성을 갖는다는 것을 나타낸다는 것을 보여준다(도 21).
[표 11]: 4개의 BxPC-3 세포주에 대한 상대적 수용체 수준 및 pAkt IC50 값
Figure pct00011

실시예 4: ELI -7에 비해 향상된 활성(16F)을 갖는 항- IGF -1R/항- ErbB3 4가 이중특이적 단백질의 생물학적 활성
실시예 2 및 3에 기재된 개념 단백질(ELI-7)의 실증은 실시예 1에 기재된 바와 같이, IGF-1R 및 ErbB3에 대한 이의 결합 친화도, 생물학적 활성, 안정성 및 용해성을 증가시키기 위해 추가로 향상시켰다. 다음 변화가 수행되었다: (i) 배향은 IgG 성분으로서의 항-ErbB3으로부터 IgG 성분으로서의 항-IGF-1R로 변경되었고; (ii) 상이한 에피토프에 결합하는 항-ErbB3 결합 잔기가 사용되었고; (iii) 이의 CDR3 VH 영역은 친화성 성숙되었고; (iv) 항-IGF-1R IgG 성분은 이를 안정화시키기 위해 돌연변이시켰고(안정화 돌연변이) 및 (v) 이의 골격은 IgG2로부터 IgG1로 변경되었다. 생성되는 단백질은 16F이고, 이의 아미노산 서열은 도 7이다.
ELI-7에 비해 16F의 항-IGF-1R 효능의 증가는, IGF-1R 인산화 억제의 함수로서, 실시예 3에 기재된 바와 같이 측정한다. 상기한 바와 같이 실질적으로 수득된 결과(도 22)는, 재조작된 단백질이 IGF-1R 신호 형질도입의 상당히 더 강력한 억제제라는 것을 나타낸다.
ErbB3을 통해 및 AKT 인산화 억제를 통해 신호 형질도입 억제의 효능은 16F, ELI-7 및 항-IGF-1R Ab# A(가니투맵; 서열번호 327 + 서열번호 328)와 항-ErbB3 Ab# A(서열번호 336 + 서열번호 337)의 조합에 대해 실시예 3에 기재된 바와 같이 실질적으로 측정한다. 이러한 측정은 HRG 및 IGF1의 존재하에 BxPC-3 세포 중에서 수행한다. 상기한 바와 같이 실질적으로 수득된 결과(표 12)는, 16F가 ELI-7에 비해 신호 형질도입을 억제하는데 향상된 효능을 갖고, 이 효능이 임상 등급 억제제 항-IGF-1R Ab# A +항-ErbB3 Ab# A의 조합의 효능에 필적할 만하다는 것을 나타낸다.
[표 12]: 16F와 Eli-7 및 임상 등급 억제제의 비교
Figure pct00012
실시예 1에 기재된 바와 같이, 재조작된 이중특이적, 즉, 16F는 ELI-7보다 더 열적 및 혈청 안정성임을 또한 나타내었다. 또한, 16F는 덜 응집되는 경향이 있다: (i) 16F는 33일 동안 단지 약 2% 응집으로, 4℃에서 PBS 중에서 19mg/ml에서 안정하고; (ii) 3회 동결 해동 사이클후 % 단량체에서 유의적 변화는 전혀 관찰되지 않았고; (iii) 1일 동안 4℃에서 진탕시킨 후 % 단량체에서 유의적 변화는 전혀 관찰되지 않았고; (iv) 37℃에서 6일 동안 배양시 % 단량체에서 유의적 변화는 전혀 관찰되지 않았다.
이하 기재된 추가의 비교 실험으로부터의 결과는 또한, 16F는 신호 형질도입을 억제하는데 있어서 적어도 통상의 항-IGF-1R과 항-ErbB3의 조합과 같은 정도로 유효하다.
제1 세트의 실험에서, IGF-1R, ErbB3 또는 AKT의 인산화를 억제하는데 있어서 16F (SF-G1-C8)의 유효성을 두 개의 상이한 세포주(BxPC-3 및 DU145)에서 항-IGF-1R Ab#B(식수투무맵; 서열번호 324 + 서열번호 325), 항-ErbB3 Ab# A(서열번호 336 + 서열번호 337) 또는 항-IGF-1R Ab#B + 항-ErbB3 Ab# A의 유효성과 비교했다.
BxPC-3 및 DU145 세포를 10% 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 및 L-글루타민으로 보충된 RPMI-1640 배지에 유지시킨다. 신호전달 실험을 위해, 3.5 x 104 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 중의 완전 배지로 플레이팅한다. 다음 날, 완전 배지를 혈청 비함유 배지로 교체하고, 세포를 37℃에서 밤새 배양한다. 세포를 1시간 동안 지시된 용량의 항체로 전처리한 다음, 100ng/ml IGF-1(Calbiochem) 및 30ng/ml HRG(R&D Systems)로 15분 동안 자극시킨다. 세포를 PBS로 세척하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제로 보충된 MPer 완충액에 용해시킨다.
포스포-IGF-1R (pIGF-1R) 및 포스포-ErbB3 (pErbB3)을 위한 ELISA를 제조업자의 프로토콜(R&D Systems)에 따라 예비형성시킨다. 포스포-AKT (pAKT)를 위한 ELISA는 다음 시약: 항-AKT 포획 항체(Millipore), 항-pAKT(Ser473) 검출 항체(Cell Signaling) 및 스트렙타비딘-HRP(R&D Systems)으로 예비형성시킨다. SUPERSIGNAL ELISA PICO 화학발광 기질(Pierce)을 첨가하고, 플레이트를 PerkinElmer EnVision® 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 발광 값을 플롯팅하고, IC50 값을 Graphpad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 계산한다.
상기한 바와 같이 실질적으로 수득되었고, 도 23(BxPC-3 세포) 및 도 24(DU145 세포) 및 표 13에 제시된 결과는, 16F가 놀랍게도 항-IGF-1R Ab# B 및 항-ErbB3 Ab# A의 조합보다 pErbB3 및 pAKT를 통해 이중 경로 신호전달의 더욱 강력한 억제를 나타낸다는 것을 보여준다.
[표 13]: 도 23에 제시된 억제제 처리에 대한 IC50 값
Figure pct00013
제2 세트의 실험에서, IGF-1R, ErbB3 또는 AKT의 인산화를 억제하는데 있어서 16F(SF-G1-C8)의 유효성은 BxPC-3 세포에서 항-IGF-1R 항체 항-IGF-1R Ab# A, 항-ErB3 항체 항-ErbB3 Ab# A, 또는 후자 두 항체의 조합의 유효성과 비교했다.
상기한 바와 같이 실질적으로 수득되고, 도 24 및 표 14에 제시된 결과는, 놀랍게도 항-IGF-1R Ab# A 및 항-ErbB3 Ab# A의 조합보다 16F에 의해 pErbB3 및 pIGF-1R을 통해 이중 경로 신호전달의 더 강력한 억제가 나타남을 보여준다.
[표 14]: 도 24에 제시된 억제제 처리에 대한 IC50 값
Figure pct00014

실시예 5: SF 모듈을 포함하는 추가의 항- IGF -1R/항- ErbB3 IgG 4가 이중특이 적 항체의 결합 및 생물학적 활성
추가의 항-IGF-1R + 항-ErbB3 IgG 4가 이중특이적 항체가 구축되었다. 이러한 PBA 각각은 도 8에 제시된 바와 같이 실질적으로 3개의 모듈을 배합하여 조립했다. 각각의 PBA는 한쌍의 중쇄 융합 폴리펩티드(각각 적어도 3개의 모듈 각각의 일부를 포함함)를 포함하고, 중쇄 쌍의 각 구성원은 나머지에 결합되고, 각각은 추가로 한쌍의 경쇄 중 하나에 결합된다. 각 PBA로 조립된 3개의 모듈은 다음과 같다:
1. 두 (본질적으로 동일한) 경쇄 및 두 중쇄의 N-말단을 포함하는 N-말단 (아미노 말단) Fab 가변 도메인 모듈;
2. scFv 모듈; 및
3. N-말단 Fab 가변 도메인 모듈 및 scFv 모듈 사이에 삽입된 HC IgG CR 모듈.
융합 폴리펩티드인 중쇄는 N-말단 Fab 모듈의 중쇄 부분, IgG CR 모듈 및 C-말단 scFv 모듈을 포함한다.
새로운 항-IGF-1R + 항-ErbB3 항체는 표 15의 항-IGF-1R 및 항-ErbB3 잔기의 조합으로 제조되고, 상이한 배향으로 배열된 모듈로서 조립된다. 표 15 및 16 각각을 위해, 조립된 각각의 PBA는, 각각 동일한 표의 좌측 컬럼에 지정된 각각의 FAb 모듈 및 IgG1 CR (G1)과 우측 컬럼에 지정된 임의의 하나의 scFv 모듈의 조합을 N-말단에서 C-말단(아미노 대 카복시) 순으로 포함하는 한쌍의 본질적으로 동일한 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 이러한 추가의 PBA의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 도 5a(항-IGF-1R + 항-ErbB3) 및 도 5b(항-ErbB3 및 항-IGF-1R)이다.
[표 15]: 항-IGF-1R-항-ErbB3 단백질
Figure pct00015
[표 16]: 항-ErbB3-항-IGF-1R 단백질
Figure pct00016
이 실시예는, N-말단 "SF" 모듈을 포함하는 항체가 BxPC-3 세포를 결합하고, ErbB3을 결합하고, IGF-1R, ErbB3 및 AKT 인산화를 억제하고, 안정하다는 것을 보여준다. 기타 단백질로 수득된 결과는 실시예 6의 것이다.
A) BxPC -3 세포 결합 데이터
BxPC-3에 대한 SF-G1-P1, SF-G1-P6, SF-G1-M27, SF-G1-B69, SF-G1-M1.3 및 SF-G1-C8(16F)의 결합은 다음과 같이 실질적으로 측정했다.
BxPC-3 세포를 10% 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 및 L-글루타민으로 보충된 RPMI-1640 배지에 유지시킨다. 배지를 제거하고, BxPC-3 세포를 PBS로 세척했다. 세포가 플레이트로부터 분리될 때까지 트립신을 첨가한 다음, 배지 + 10% 혈청으로 중화시켰다. 세포를 회전 강하시키고, FACS 완충액(1X PBS + 2% 혈청 + 0.1% 아지드)에 재현탁시켰다. 응집물을 상하로 피펫팅하고 세포를 세포 스트레이너를 통해 배치함으로써 단일 세포로 분류한다. 세포를 회전 강하시키고, FACS 완충제에 2 x 106 세포/ml의 밀도로 재현탁시킨다. 96 웰 원뿔형 기저 플레이트에서, 50ul의 세포 현탁액을 웰당 분배하여 105 세포/웰을 수득한다.
항체를 FACS 완충제에서 1uM로 희석시키고, 단지 FACS 완충제(1차 항체 없음)로 이루어진 최종 웰로, 10회의 3배 희석을 수행한다. 50ul의 항체를, 최고 최종 항체 농도가 제1 웰에서 500nM이도록 50ul의 세포에 첨가한다. 세포 및 항체를 2시간 동안 완만하게 진탕시키면서 실온에서 배양한다. 플레이트를 1,500RPM에서 5분 동안 회전시키고, 상청액을 제거한다. 펠릿을 FACS 완충제로 3회 세척한다. 최종 세척 후, FACS 완충제를 제거하고, 50ul의 항-Fc-DyLight 649 제2 항체(Abcam)를 FACS 완충제에 1:100로 첨가한다. 세포를 1시간 동안 완만하게 진탕시키면서 암흑 속의 차가운 방에서 배양하고, 3회 더 세척하고, 100ul 고정 완충제(1% 파라포름알데히드를 포함하는 PBS, 2% FBS)에 재현탁시킨다. 샘플을 96 웰 U-기저부 FACS 플레이트(Becton Dickinson)로 옮기고, 사용할 때까지 4℃에서 암흑 속에서 유지시킨다. 샘플을 FACSCalibur(Becton Dickinson)을 사용하여 판독했고, 중앙 형광성 강도(MFI)를 FlowJo를 사용하여 측정했다. 분석은 log(작용제) 대 반응(3개 파라미터) 비선형 회귀 곡선 적합도를 사용하여 GraphPad PRISM으로 수행했다.
결과(도 25) 및 표 17은, 이들 이중특이적 항체가 BxPC-3 세포에 대한 강한 결합을 나타낸다는 것을 보여준다.
[표 17]: 도 25에 제시된 이중특이적 항체 결합에 대한 EC50 값
Figure pct00017

B) ErbB3 결합 데이터
재조합 ErbB3에 대한 SF-G1-P1, SF-G1-P6, SF-G1-M27, SF-G1-B69, SF-G1-M1.3 및 SF-G1-C8(16F)의 결합은 다음과 같이 실질적으로 측정했다.
96-웰 REACTI-BIND 플레이트(Pierce)를 50ul의 ErbB3-His(C-말단 헥사-히스티딘 태그를 갖는 ErbB3 - PBS 중의 2ug/ml)(서열번호 403으로 기재된 "헥사-히스티딘")으로 코팅하고, 4℃에서 밤새 배양한다. 다음 날, 플레이트를 PBS + 0.05% Tween-20(PBS-T)으로 세척하고, 1시간 동안 실온에서 100ul의 단백질 비함유 차단 완충제(Pierce)로 차단한다. 플레이트를 PBS-T로 세척하고, 50ul의 각각의 이중특이적 항체를 이중으로 첨가한다. 농도는 500nM(PBS-T 중)에서 출발하고, 10개의 추가의 2배 희석물 및 하나의 블랭크(PBS-T 단독)를 포함한다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 배양한 다음, PBS-T로 세척한다. 50ul의 항-Fc-HRP(Jackson Labs)를 PBS-T에 1:40,000로 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 암흑에서 배양한다. 플레이트를 다시 PBS-T로 세척하고, 100ul의 TMB 기질(Thermo Scientific, TMB 및 퍼옥사이드 용액 혼합 1:1)을 첨가한다. 플레이트를 블루 색상이 나타날 때까지 실온에서 5 내지 15분 동안 배양하고, 반응을 100ul의 STOP 용액(Cell Signaling Technology)으로 중지시킨다. 흡광도는 PerkinElmer Envision 플레이트 판독기 상에서 450nm에서 판독하고, 결합 곡선을 log(작용제) 대 반응(3개 파라미터) 비선형 회귀 곡선 적합도를 사용하여 GraphPad PRISM으로 생성시켰다.
결과(도 26 및 표 18)는, 이중특이적 항체가 재조합 ErbB3 단백질에 대한 강한 결합을 나타낸다는 것을 보여준다.
[표 18]: 도 26에 제시된 이중특이적 항체 결합에 대한 EC50 값
Figure pct00018

C) 신호 형질도입의 억제
SF-G1-P1, SF-G1-P6, SF-G1-M27, SF-G1-B69, SF-G1-M1.3 및 SF-G1-C8(16F)에 의한 신호 형질도입의 억제는 다음과 같이 실질적으로 측정했다.
BxPC-3 세포를 10% 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 및 L-글루타민으로 보충된 RPMI-1640 배지에 유지시킨다. 3.5 x 104 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 중의 완전 배지로 플레이팅시킨다. 다음 날, 완전 배지를 혈청 비함유 배지로 교체하고, 세포를 37℃에서 밤새 배양한다. 세포를 지시된 용량의 약물로 1시간 동안 전처리한 다음, 15분 동안 100ng/ml IGF1(Calbiochem) 및 30ng/ml HRG(R&D Systems)로 자극시켰다. 세포를 PBS로 세척하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제로 보충된 MPer 완충제("Mammalian Protein Extraction Reagent" Pierce Thermo Scientific)에 용해시킨다.
포스포-IGF1R (pIGF1R) 포스포-ErbB3 (pErbB3) 및 포스포-AKT (pAKT)에 대한 ELISA를 상기 실시예 4에 기재된 바와 같이 수행한다. 상대적 발광 단위(RLU)를 플롯팅하고, IC50 값을 Graphpad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 계산했다.
결과(도 27 및 표 19)는, 이중특이적 단백질이 이중 경로 신호전달을 강하게 억제한다는 것을 보여준다.
[표 19]: 도 27에 도시된 억제제 처리에 대한 IC50 값 및 억제 값 %
Figure pct00019

D) 이중특이적 단백질의 안정성
각종 안정성 연구를 수행하고, 이들은, SF-G1-P1, SF-G1-P6, SF-G1-M27, SF-G1-B69, SF-G1-M1.3이 혈청에서 안정하고, 열적으로 안정하며 낮은 pH에서 안정하다는 것을 보여준다.
혈청 안정성을 측정하기 위해, 단백질을 37℃에서 0시간 또는 72시간 동안 최종 농도 2.5uM에서 마우스 혈청(Sigma) 중에서 배양한다. 이어서, 샘플을 상기한 색도계 ELISA 결합 분석을 사용하여 분석하고, 결합 곡선을 GraphPad Prism을 사용하여 생성한다. 흡광도 값을 각 곡선의 굴절점에서 0시간으로 표준화하여 37℃에서 혈청 중에서 72시간 후 보유된 결합 %를 측정한다.
상기한 바와 같이 실질적으로 수득된 결과(도 28)는, 시험된 PBA 각각이 72시간 후 적어도 70%의 (표준화된) 혈청 안정성을 갖는다는 것을 보여준다. 특정 PBA는 약 100%의 안정성을 갖는다.
열 안정성 측정을 위해, 각 PBA에 대한 EC90 값을 상기한 ELISA 결합 실험에서 생성된 결합 곡선을 사용하여 계산했다. 각 PBA는 PBS 중에서 이의 EC90 값의 5X에서 제조하고, 웰 당 50ul에서 PCR 플레이트(Bio-Rad)로 옮긴다. 플레이트를 회전 강하시키고, ICYCLER IQ 구배 PCR 기계(Biorad)에 위치시켜 47 내지 72℃로부터 1시간 동안 항체를 가열한다. 각 항체의 분액을 또한 25℃ 및 37℃에서 1시간 동안 유지시킨다. 이어서, 플레이트를 2,000 RPM에서 5분 동안 회전 강하시키고, 상청액을 이들의 EC90 농도로 PBS-T 중에서 5배 희석시킨다. 이어서, 샘플을 상기한 색도계 ELISA 결합 분석을 사용하여 분석하고, 흡광도를 25℃로 표준화한다. 결합 곡선을 GraphPad Prism으로 생성하여 T50 값을 측정했다.
상기한 바와 같이 실질적으로 수득된 결과(표 20)는, T50 값이 46.7℃ 내지 62.6℃로 변한다.
[표 20]: 25℃ 내지 72℃에서 1시간 동안 배양된 각각의 이중특이적 항체의 T50 값
Figure pct00020
PBA가 전개되는 온도는 시차 주사 열량계(DSF)로 측정했다. DSF 분석은 IQ5 실시간 검출 시스템(Bio-Rad)에서 수행한다. 15uM 이중특이적 항체의 20㎕ 용액, 1x Sypro Orange(Invitrogen Life Technologies) 및 1x PBS를 96 웰 플레이트의 웰에 첨가했다. 플레이트를 가열 속도 1℃/분으로 20℃로부터 90℃로 가열했다. 데이터를 분석용 GraphPad Prism으로 옮겼다.
상기한 바와 같이 실질적으로 수득된 결과(표 21)는, 단백질이 상이한 온도에서 전개된다는 것을 보여준다.
[표 21]: DSF로 측정된 바와 같이, 각각의 이중특이적 항체에 대한 Tm 값
Figure pct00021
pH 3 안정성의 측정을 위해, SF-G1-C8 스톡 용액을 0.1M 아세트산(pH 3.0)에서 희석시키고, 1시간 동안 배양한다. 이어서, 용액을 1M 트리스 염기로 중화시키고, PBS에 대해 투석하고 농축시킨다. 투석물을 단백질 A 정제 직후 중화된 SF-G1-C8의 샘플에 대해 SEC(크기 배제 크로마토그래피) 및 색도계 ELISA로 시험한다. SEC는 Agilent 1100 시리즈 HPLC 시스템을 사용하여 수행한다. 50ug의 SF-G1-C8을 TSK 슈퍼 SW3000 겔 컬럼(Tosoh Biosciences, P/N 18675) 상에 주입한다. PBS를 0.35ml/분의 유속에서 작동 및 평형 완충제로서 사용된다. ELISA를 상기한 바와 같이 수행하고, 플레이트를 재조합 IGF1R-His 또는 ErbB3-His로 코팅한다.
상기한 바와 같이 실질적으로 수득된 결과는, SF-G1-C8은 1시간 동안 낮은 pH 항온 배향(pH 3) 후 IGF1R 및 ErbB3-His에의 결합이 실질적으로 영향받지 않고 안정하다는 것을 보여준다.
4℃에서 연장된 시간 동안 SF-G1-C8의 안정성을 측정하기 위해, SF-G1-C8(19mg/ml)을 1일, 6일 또는 33일 동안 4℃에서 PBS에서 배양하고, SEC에 적용시켰다. 단량체 %는 상기한 바와 같이 SEC로 측정했다. 결과는, SF-G1-C8이 4℃에서 33일 후 98% 안정성을 나타낸다는 것을 보여준다.
실시예 6: 추가의 항- IGF -1R/ ErbB3 및 항- ErbB3 / IGF -1R PBA 의 특성화
A) BxPC-3 세포에의 결합
PBA의 BxPC-3 세포에의 결합을 다음과 같이 측정한다. BxPC-3 세포를 10% 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 및 L-글루타민으로 보충된 RPMI-1640 배지에 유지시킨다. 배지를 제거하고, BxPC-3 세포를 PBS로 세척한다. 트립신을, 세포가 플레이트로부터 분리될 때까지 첨가한 다음, 배지 + 10% 혈청으로 중화시킨다. 세포를 회전 강하시키고, FACS 완충제(1X PBS + 2% 혈청 + 0.1% 아지드)에 재현탁시킨다. 응집물을 상하로 피펫팅하고 세포를 세포 스트레이너를 통해 배치함으로써 단일 세포로 분류한다. 세포를 회전 강하시키고, FACS 완충제에 1 x 106 세포/ml의 밀도로 재현탁시킨다. 96웰 원뿔형 기저 플레이트에서, 50ul의 세포 현탁액을 웰당 분배하여 5 x 104 세포/웰을 수득한다.
PBA를 FACS 완충제에서 2uM로 희석시키고, 단지 FACS 완충제(1차 항체 없음)로 이루어진 최종 웰로, 10회의 3배 희석을 수행한다. 50ul의 순차적으로 희석된 항체를, 최고 최종 항체 농도가 제1 웰에서 1uM이도록 50ul의 세포에 첨가한다. 세포 및 항체를 2시간 동안 완만하게 진탕시키면서 실온에서 배양한다. 플레이트를 1,500RPM에서 5분 동안 회전시키고, 상청액을 제거한다. 펠릿을 FACS 완충제로 3회 세척한다. 최종 세척 후, FACS 완충제를 제거하고, 50ul의 항-Fc-DyLight 649 제2 항체(Abcam)를 FACS 완충제에 1:100으로 첨가한다. 세포를 1시간 동안 완만하게 진탕시키면서 암흑 속의 차거운 방에서 배양하고, 3회 더 세척하고, 100ul 고정 완충제(1% 파라포름알데히드를 포함하는 PBS, 2% FBS)에 재현탁시킨다. 샘플을 96웰 U-기저부 FACS 플레이트(Becton Dickinson)로 옮기고, 사용할 때까지 4℃에서 암흑 속에서 유지시킨다. 샘플을 FACS Calibur(Becton Dickinson)을 사용하여 판독했고, 중앙 형광성 강도(MFI)를 FlowJo를 사용하여 측정했다. 한 위치 - 총 결합을 사용하여 GraphPad PRISM으로 EC50 값을 측정했다.
상기한 바와 같이 실질적으로 수득되고 도 29a 내지 29c 및 이하 표 22에 제시된 결과는, PBA가 BxPC-3 세포에 대한 강한 결합을 나타낸다는 것을 보여준다. 도 29d 및 이하 표 22는 한 위치 - 총 결합 곡선 적합도를 사용하여 분석된 결합 데이터를 나타낸다.
[표 22]: 도 29a 내지 29d에 제시된 개별적 결합 실험으로부터의 EC50
Figure pct00022

B) 세포 신호전달의 억제
PBA에 의한 세포 신호전달의 억제는 다음과 같이 실질적으로 측정한다. BxPC-3 세포를 10% 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 및 L-글루타민으로 보충된 RPMI-1640 배지에 유지시킨다. 3.5 x 104 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 중의 완전 배지로 플레이팅시킨다. 다음 날, 완전 배지를 혈청 비함유 배지로 교체하고, 세포를 37℃에서 밤새 배양한다. 세포를 지시된 용량의 약물로 1시간 동안 전처리한 다음, 15분 동안 100ng/ml IGF1(Calbiochem) 및 30ng/ml HRG(R&D Systems)로 자극시켰다. 세포를 PBS로 세척하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제로 보충된 MPer 완충제에 용해시킨다.
포스포-IGF1R (pIGF1R) 포스포-ErbB3 (pErbB3) 및 포스포-AKT (pAKT)에 대한 ELISA를 상기 실시예 4에 기재된 바와 같이 수행한다.
둘 다 상기한 바와 같은 ILE-10(14F 또는 14f) 및 ELI-7(5F 또는 5f)을 참조 단백질로서 사용한다.
상기한 바와 같이 실질적으로 수득되고, 도 30(pIGF-1R), 31(pErbB3) 및 32(pAKT), 및 이하 표 23에 제시된 결과는, PBA가 이중 경로 신호전달의 강한 억제를 나타낸다는 것을 보여준다.
[표 23]: 도 30, 31 및 32에 제시된 억제제 처리에 대한 IC50 값 및 억제 값 %
Figure pct00023

또 다른 세트의 실험에서, PBA에 의한 리간드 유도된 신호 형질도입의 억제 수준을 종래 기술 항-IGF-1R(항-ErbB3 Ab# A - HC의 경우 서열번호 336 및 LC의 경우 337) 및 종래 기술 항-ErbB3(항-IGF-1R Ab# A - HC의 경우 서열번호 327 및 LC의 경우 서열번호 328) 항체로 수득된 것과 비교했다. 실험을 이 실시예에서 바로 위에서 기재된 바와 같이 실질적으로 수행했다.
결과(도 33, 34 및 35 및 표 24)는, PBA가 항-IGF-1R Ab# A 및 항-ErbB3 Ab# A의 조합에 비해 놀랍게도 이중 경로 신호전달의 높은 수준의 억제를 나타낸다는 것을 보여준다.
[표 24]:도 33, 34 및 35에 제시된 억제제 처리에 대한 IC50 값
Figure pct00024

C) 이중특이적 단백질의 안정성
각종 안정성 연구를 상기 실시예 5D에 기재된 바와 같이 실질적으로 수행하고, 이들의 결과는, 시험된 PBA가 혈청에서 안정하고 열적으로 안정했다는 것을 보여준다.
혈청 안정성 결과(도 36)는, PBA가 혈청 안정성에서 약간의 차이를 나타낸다는 것을 보여준다. 최저 안정성은 약 65%였고, 최고 안정성은 약 100%였다. 약 1(또는 이상)의 수를 갖는 것들을 약 100% 안정성을 갖는 것으로 간주한다.
융점 결과는 표 25에 제시한다. 결과는, PBA가 가변 온도에서 전개된다는 것을 보여준다.
[표 25]: DSF에 의해 측정된 바와 같은 각각의 이중특이적 항체에 대한 Tm 값. M27/M7은 M27 중쇄 및 M7 경쇄를 갖는 결합 위치를 의미한다.
Figure pct00025
SEC 안정성 결과는 표 26에 제시하고, PBA가 대부분 단량체성임을 보여준다.
[표 26]: 각각의 이중특이적 항체에 대해 SEC에 의해 측정된 단량체 %
Figure pct00026

실시예 8: 추가의 고친화성 항- IGF -1R 및 항- ErbB3 결합 도메인의 확인
다수의 보다 높은 친화성 항-IGF-1R 및 항-ErbB3 결합 도메인을 파지 스크리닝을 통해 분리했다. 이들 단백질의 중쇄 및 경쇄의 서열은 16F 서열하에 도면,도 1 내지 4에 제시한다. 항-IGF-1R 결합 위치의 서열은 "5-7"로 출발하고, 항-ErbB3 결합 위치의 서열은 "E3B"로 출발한다.
실시예 9: 항- EGF1R -항+ ErbB3 BPA 에 의한 이중 IGF1 - 및 HRG -자극된 신호전달의 강력한 억제
이 실시예는 항-EGF1R + 항-ErbB3 PBA가 DU145 및 BxPC-3 세포 내에서 이중 IGF1- 및 HRG-자극된 신호 형질도입의 강력한 억제제임을 나타낸다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득되었다. 35,000 BxPC-3 세포를 37℃에서 밤새 10% 혈청에서 플레이팅한다. 다음 날, 세포를 0.5% 혈청을 함유하는 배지에서 고갈시키고, 37℃에서 밤새 배양한다. 세포를 1시간 동안 지시된 농도의 Ab로 전처리한 다음, 15분 동안 30ng/ml HRG1b1-ECD + 100ng/ml IGF1으로 자극시켰다. 이 실시예 및 실시예 10-13 및 21에서, 대조군 항-IGF1R 및 항-ErbB3 mAb는 각각 항-IGF-1R Ab# A 및 항-ErbB3 Ab# A이다. 세포를 M-Per 완충제(+ 프로테아제/포스파타제 억제제)에 용해시키고, pAKT에 대해 ELISA 상에서 작동시킨다. pAKT ELISA 분석을 위해, 플레이트를 항-AKT(Millipore)로 코팅하고, PBS+2%BSA로 차단하고, 용해물 및 표준으로 배양하고, 비오티닐화 항-pAKT(Ser473) 및 스트렙타비딘-HRP로 검출시켰다. ELISA 피코 화학발광 기질을 첨가하고, 플레이트를 Perkin-Elmer Envision 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 모든 IC50 곡선 및 계산 값은 Graphpad Prism에서 생성된다.
결과(도 39)는, PBAs M7-G1-M78, P4-G1-M1.3, P4-G1-C8 및 SF-G1-C8이 인산화된 AKT(pAKT)를 측정함으로써 결정된 바와 같이, 두 DU145 및 BxPC-3 세포에서 IGF-1 및 HRG에 의해 유도된 신호 형질도입을 강력하게 억제한다는 것을 보여준다.
실시예 10: 항- EGF1R + 항- ErbB3 BPA 효능은 광범위한 범위의 수용체 프로파일에 대해 유지된다
이 실시예는 항-EGF1R + 항-ErbB3 PBA가 다양한 수준의 IGF1R 또는 ErbB3을 갖는 세포 중에서 이중 IGF1 및 HRG-자극된 신호 형질도입의 강력한 억제제임을 보여준다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득했다. BxPC-3 세포를 대조군 헤어핀을 발현시키는 렌티바이러스 또는 이들 단백질의 발현을 약 50%까지 감소시키는 IGF1R 또는 ErbB3(Sigma)에 특이적인 shRNA로 감염시킨다. 녹다운은 FACS 및 웨스턴 블롯 분석으로 확인한다. 세포를 플레이팅하고, 실시예 9에 기재된 바와 같이 처리한다. pAKT의 수준은 실시예 9에 기재된 바와 같이 측정한다.
결과(도 40 및 표 27)는, PBAs M7-G1-M78, P4-G1-M1.3, P4-G1-C8 및 SF-G1-C8이 인산화된 AKT(pAKT)를 측정함으로써 결정된 바와 같이, 고수준 또는 저수준(50% 감소된 수준)의 IGF1R 또는 ErbB3을 갖는 BxPC-3 세포 중의 IGF-1 및 HRG에 의해 유도된 신호 형질도입을 강력하게 억제한다는 것을 보여준다.
[표 27]: 도 40에 도시된 결과의 PBAs IC50(단위 M) 및 억제 %
Figure pct00027
BPA는 표 27에서 "G1"로 지시된다. 예를 들면, "M7-M78"은 "M7-G1-M78"을 의미한다.
실시예 11: 항- EGF1R + 항- ErbB3 PBA 는 저용량 또는 고용량 IGF1 - 또는 HRG -유도된 신호전달의 강력한 억제제이다
이 실시예는, 항-EGF1R + 항-ErbB3 PBA가 고 또는 저 리간드(IGF1 또는 HRG) 농도에 반응하여 이중 IGF1 및 HRG 자극된 신호 형질도입의 강력한 억제제임을 나타낸다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득했다. 35,000 BxPC-3 세포를 37℃에서 밤새 10% 혈청으로 플레이팅한다. 다음 날, 세포를 0.5% 혈청을 함유하는 배지에서 고갈시키고, 37℃에서 밤새 배양한다. 세포를 지시된 농도의 PBA로 1시간 동안 전처리한 다음, 낮은(40ng/ml) 또는 높은(400ng/ml) IGF1, 또는 낮은(20ng/ml) 또는 높은(200ng/ml) HRG1b1-ECD로 15분 동안 자극한다. pErbB3, pIGF1R 및 tIGF1R를 위한 ELISA는 통상의 공급원(R & D Systems)으로부터이다. pAKT ELISA 분석을 위해, 플레이트를 항-AKT(Millipore)로 코팅하고, PBS+2%BSA로 차단하고, 용해물 및 표준으로 배양하고, 바이오티닐화 항-pAKT(Ser473) 및 스트렙타비딘-HRP로 검출시킨다. ELISA 피코 화학발광 기질을 첨가하고, 플레이트를 Perkin-Elmer Envision 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 모든 IC50 곡선 및 계산된 값은 Graphpad Prism으로 생성한다.
결과(도 41, 42 및 표 28)는, PBAs M7-G1-M78, P4-G1-M1.3, P4-G1-C8 및 SF-G1-C8이 pAKT (pAKT), pIGF-1R 및 pErbB3 수준을 측정함으로써 결정된 바와 같이, BxPC-3 세포 중에서 고수준 또는 저수준의 IGF-1 및 HRG로 유도된 신호 형질도입을 강력하게 억제한다는 것을 나타낸다.
[표 28]: 도면,도 41 및 42에 도시된 결과의 PBA IC50(단위 M) 및 억제 %
Figure pct00028

실시예 12: 항- EGF1R + 항- ErbB3 PBA 는 기저 신호전달을 억제한다
이 실시예는, 항-EGF1R + 항-ErbB3 PBA는 신호 형질도입의 기저 수준을 억제한다는 것을 나타낸다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득했다. 35,000 BxPC-3 세포를 37℃에서 밤새 10% 혈청으로 플레이팅한다. 다음 날, 세포를 0.5% 혈청을 함유하는 배지에서 결핍시키고, 37℃에서 밤새 배양한다. 세포를 지시된 농도의 Ab의 존재하에, 하지만 리간드 자극의 부재하에 15분 또는 24시간 동안 전처리한다. 세포를 M-Per 완충제(+ 프로테아제/포스파타제 억제제)에 용해시키고, 실시예 9에 기재된 바와 같이, pAKT를 위한 ELISA 상에서 작동시킨다.
결과(도 43)는, PBAs M7-G1-M78, P4-G1-M1.3 및 P4-G1-C8이 pAKT의 기저 수준을 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 13: 항- EGF1R + 항- ErbB3 PBA 는 IGF1R 을 강력하게 하향조절한다
이 실시예는, 항-EGF1R + 항-ErbB3 PBA가 IGF1R을 하향조절한다는 것을 나타낸다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득했다. 35,000 BxPC-3 세포를 37℃에서 밤새 10% 혈청으로 플레이팅한다. 다음 날, 세포를 0.5% 혈청을 함유하는 배지에서 고갈시키고, 37℃에서 밤새 배양한다. 이어서, 세포를 0.5% 혈청 및 지시된 농도의 항체(고용량의 5E-07M에서 출발하여 후속적인 3배 희석을 포함)를 함유하는 배지에서 24시간 동안 배양한다. 세포를 용해시키고, 총 IGF1R은 통상적인 키트(공급원: R&D Systems)를 사용하여 ELISA에 의해 측정한다. 하향조절 %는 다음 식을 사용하여 Prism으로부터 계산한다: 100*((관찰된 적합도 최대-최소)/(적합도 최대-자극 없음).
결과(도 44 및 표 29)는, PBAs M7-G1-M78, P4-G1-M1.3 및 P4-G1-C8은 A549 및 BxPC-3 세포 중의 IGF1R의 수준을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
[표 29]: PBA에 의한 IGF1R의 강력한 하향조절
Figure pct00029

실시예 14: 항- EGF1R + 항- ErbB3 BPA 는 두 IGF1 및 IGF2 매개된 신호전달을 억제한다
이 실시예는, 항-EGF1R + 항-ErbB3 BPA가 IGF1 및 IGF2에 의해 유도된 신호전달을 억제한다는 것을 나타낸다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득했다. 웰당 500,000 DU145 및 Mia PaCa-2 세포를 10% 혈청 중에서 밤새 12-웰 플레이트로 플레이팅한다. 2일째에, 세포를 밤새 혈청 고갈시킨다. 3일째에, 항체 전-배양을 1시간 동안 수행하고(250nM P4-G1-M1.3 또는 P4-G1-C8), 성장 인자(100ng/ml에서 IGF1 또는 IGF2)를 용해 전에 15분 동안 첨가한다. 모든 세포를 PBS로 세척하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제로 보충된 100ul의 MPer 완충제에 용해시킨다. 샘플을 4-12% Bis-Tris 겔 상에서 작동시키기 전에, b-머캅토에탄올(b-ME)을 함유하는 적하 완충제를 첨가하고, 용해물을 95℃에서 5분 동안 비등시킨다. 겔을 150V에서 약 90분 동안 일정하게 작동시키고, iBlot(Invitrogen) 전이 시스템의 8분 전이 프로그램을 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 옮긴다. 막을 실온에서 1시간 동안 오디세이 차단 완충제(Odyssey Blocking Buffer)(Licor Biosciences)로 차단한 다음, TBS-T 중의 5% BSA 중에서 4℃에서 밤새 1차 항체로 배양한다. 사용된 항체는 pAkt, pIGF1R, 베타 액틴(공급원: 모두 Cell Signaling Technologies)이다. B-액틴을 1:5,000로, 포스포-Akt는 1:2,000로, 나머지 모두는 1:1,000으로 사용되었다. 다음 날, 막을 각각 TBS-T로 3 x 5분 세척한 다음, 1시간 동안 실온에서 TBS-T 중의 5% 밀크에서 1:15,000으로 항-래빗 IgG - DyLight800(Cell Signaling)으로 배양한다. 이어서, 막을 TBS-T로 각각 3 x 5분 세척하고, Licor Odyssey system(Licor Biosciences)을 사용하여 스캔한다. 통합된 세기를 계산하고, 베타-액틴 수준으로 표준화한다.
결과(도 45)는, BPAs P4-G1-M1.3 및 P4-G1-C8이 IGF1 또는 IGF2에 의해 유도된 AKT 인산화를 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 15: 항- EGF1R + 항- ErbB3 BPA 는 인슐린 신호전달을 부분적으로 억제한다
이 실시예는, 항-EGF1R + 항-ErbB3 BPA는 DU145 세포에서 인슐린 신호전달을 부분적으로 억제한다는 것을 나타낸다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득된다. 웰당 500,000 DU145 세포를 10% 혈청 중에서 밤새 12-웰 플레이트에서 플레이팅한다. 2일째에, 세포를 밤새 혈청 고갈시킨다. 3일째에, Ab 전-배양을 1시간 동안 수행하고(500nM P4-G1-M1.3), 성장 인자(100ng/ml에서 IGF1 또는 5ug/ml에서 인슐린)을 용해 전에 15분 동안 첨가한다. 용해물 및 웨스턴 블롯을 실시예 14에서 기재된 바와 같이 제조한다.
결과(도 46)는, BPA P4-G1-M1.3이 pAKT 수준에 의해 측정된 바와 같이, 인슐린에 의해 유도된 신호 형질도입을 부분적으로 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 16: 항- EGF1R + 항- ErbB3 BPA 는 ErbB3 및 IGF1R 의 총 수용체 수준을 하향조절한다
이 실시예는, 항-EGF1R + 항-ErbB3 BPA가 IGF1 및 HRG에 의해 유도되거나 유도되지 않은 ErbB3 및 IGF1R 수준을 하향조절한다는 것을 나타낸다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득된다. 웰당 500,000 BxPC-3 세포를 10% 혈청 중에서 밤새 12-웰 플레이트에서 플레이팅한다. 2일째에, 세포를 밤새 혈청 고갈시킨다. 3일째에, 항체 전-배양을 6시간 동안 수행한다(250nM M7-G1-M78 또는 P4-G1-C8). 샘플의 반에 용해 전 15분 동안 성장 인자(100ng/ml에서 IGF1 및 30ng/ml에서 HRG)를 또한 첨가한다. 용해물 및 웨스턴 블롯을 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조한다. IGF1R, ErbB3 및 pErbB3은 또한 셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies)로부터 공급된다.
결과(도 47)는, ErbB3 및 IGF1R의 (인산화 및 비인산화된) 총 수준이 BPAs M7-G1-M78 및 P4-G1-C8에 의해 감소된다는 것을 나타낸다.
실시예 17: 항- EGF1R + 항- ErbB3 BPA 는 인간, 마우스 및 원숭이 혈청에서 안정성을 나타낸다
이 실시예는, 항-EGF1R + 항-ErbB3 BPA는 인간, 마우스 및 원숭이 혈청에서 안정하다는 것을 나타낸다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득했다. PBA는 37℃에서 0일 또는 5일 동안 최종 농도 2.5uM에서 풀링된 인간 혈청(Innovative Research), 마우스 혈청(Sigma) 또는 사이노몰거스 원숭이 혈청(Innovative Research)에서 배양한다. 이어서, 샘플을 색도계 ELISA 결합 분석을 사용하여 분석한다. 96-웰 Reacti-결합 플레이트(Pierce, Fisher cat. No. PI-15041)를 항체의 scFv(PBS 중의 2ug/ml에서 ErbB3-His 또는 IGF1R-His(R&D Systems, 각각 cat. No. 348-RB 및 305-GR))에 상응하는 50ul의 단백질로 코팅하고, 4℃에서 밤새 배양한다. 다음 날, 플레이트를 PBS + 0.05% Tween-20(PBS-T)로 세척하고, 실온에서 1시간 동안 100ul의 단백질 비함유 차단 완충제(Pierce)로 차단한다. 플레이트를 PBS-T로 세척하고, 각각의 BPA 50ul를 이중으로 첨가한다. 농도는 PBS-T에서 500nM(혈청 중의 2.5uM bsAb의 1:5 희석)에서 출발하고, 10개의 추가의 2배 희석물(PBS-T + 20% 혈청 중) 및 하나의 블랭크(PBS-T + 혈청만)를 포함한다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 배양한 다음, PBS-T로 세척한다. 50ul의 항-Fc-HRP(Jackson Labs)를 PBS-T에 1:40,000으로 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 암흑 속에서 배양한다. 플레이트를 다시 PBS-T로 세척하고, 100ul의 TMB 기질(Thermo Scientific, 1:1 혼합된 TMB 및 퍼옥사이드 용액)을 첨가한다. 플레이트를 블루 색상이 나타날 때까지 실온에서 5 내지 15분 동안 배양하고, 반응을 100ul의 STOP 용액(Cell Signaling Technology)으로 중지한다. 흡광도를 PerkinElmer Envision 플레이트 판독기 상에서 450nm에서 판독하고, 결합 곡선을 GraphPad Prism으로 생성한다.
결과(도 48)는, BPAs M7-G1-M78, P4-G1-M1.3 및 P4-G1-C8이 마우스 및 사이노 혈청에서 최소한 5일 동안 안정하고, P4-G1-M1.3이 인간 혈청에서 최소한 6일 동안 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 18: 항- EGF1R + 항- ErbB3 BPA 는 인간, 마우스, 래트 및 원숭이 IGF1R 및 ErbB3 과의 가교-반응성을 나타낸다
이 실시예는, 항-EGF1R + 항-ErbB3 BPA가 인간, 마우스, 래트 및 원숭이 IGF1R 및 ErbB3과 가교 반응성이다는 것을 나타낸다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득했다. 96-웰 Reacti-bind® 플레이트(Pierce, Fisher cat. No. PI-15041)를 PBS 중의 2ug/ml에서 50ul의 종 특이적 ErbB3-His 또는 IGF-1R-His(R&D Systems, 각각 cat. No. 348-RB 및 305-GR)로 코팅하고, 4℃에서 밤새 배양한다. 다음 날, 플레이트를 PBS + 0.05% Tween-20(PBS-T)으로 세척하고, 실온에서 1시간 동안 100ul의 단백질 비함유 차단 완충제(Pierce)로 차단한다. 플레이트를 PBS-T로 세척하고, 각 PBS 50ul를 이중으로 첨가한다. 농도는 500nM(PBS-T 중)에서 출발하고, 10개의 추가의 2배 희석물 및 하나의 블랭크(PBS-T만)를 포함한다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 배양한 다음, PBS-T로 세척한다. 50ul의 항-Fc-HRP(Jackson Labs)를 PBS-T 중에서 1:40,000으로 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 암흑 속에서 배양한다. 플레이트를 다시 PBS-T로 세척하고, 100ul의 TMB 기질(Thermo Scientific, 1:1 혼합된 TMB 및 퍼옥사이드 용액)을 첨가한다. 플레이트를 블루 색상이 나타날 때까지 실온에서 5 내지 15분 동안 배양하고, 반응을 100ul의 STOP 용액(Cell Signaling Technology)으로 중지한다. 흡광도를 PerkinElmer Envision 플레이트 판독기 상에서 450nm에서 판독하고, 결합 곡선을 GraphPad Prism으로 생성한다.
결과(도 49)는, BPAs P4-G1-C8, P4-G1-M1.3 및 M7-G1-M78이 인간, 마우스, 래트 및 원숭이 IGF1R 및 ErbB3에 효율적으로 결합한다는 것을 나타낸다.
실시예 19: 항- EGF1R + 항- ErbB3 BPA 는 이들의 수용체 IGF1R 에 대한 IGF1 및 IGF2 결합을 차단한다
이 실시예는, 항-EGF1R + 항-ErbB3 BPA가 IGF1R에 대한 두 IGF1 및 IGF2의 결합을 차단한다는 것을 나타낸다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득했다. ELISA 플레이트를 IGF1R-His로 코팅하고, 실시예 18에 기재된 바와 같이 차단한다. 차단 단계 이후, 플레이트를 세척하고, 실온에서 1시간 동안 IGF1(100ng/ml) 또는 IGF2(100ng/ml)(EMD Chemicals)로 배양한다. 플레이트를 PBS-T로 세척하고, 100ul의 각 Ab를 이중으로 첨가한다. 농도는 500nM(PBS-T 중)에서 출발하고, 10개의 추가의 2배 희석물 및 하나의 블랭크(PBS-T만)를 포함한다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양한 다음, PBS-T로 세척한다. 50ul의 래빗 항-인간 IGF1(Thermo Scientific) 또는 래빗 항-인간 IGF2(Abcam)를 실온에서 1시간 동안 PBS-T 중에서 1:1,000으로 첨가한다. 플레이트를 다시 세척하고, 실온에서 1시간 동안 PBS-T 중에서 1:1,000으로 항-래빗 HRP(Cell Signaling)에서 배양한다. 플레이트를 개발하고, 판독하고 상기한 바와 같이 분석한다.
결과(도 50)는, P4-G1-M1.3이 IGF1R에 결합하는 두 IGF1 및 IGF2의 결합을 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 20: 항- EGF1R + 항- ErbB3 BPA 는 용량 의존성 및 마우스에서 상이한 반감기 및 사이노몰거스 원숭이에서 긴 반감기를 나타낸다
이 실시예는 마우스 및 사이노몰거스 원숭이에게서 항-EGF1R + 항-ErbB3 BPA의 약물동태학적 특성을 제공한다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득했다. 샘플의 복용 및 수집: 마우스에게 100ug/마우스 또는 500ug/마우스로 P4-G1-M1.3 또는 M7-G1-M78과 함께 IV 거환을 투여하고, 출혈은 0.25, 1, 4, 8, 24, 48, 72, 96 및 168시간에 취한다. 시점당 4마리 마우스를 출혈시킨다. 사이노몰거스 원숭이(WIL Research Laboratories)의 IV 주입을 P4-C8 및 P4-M1.3으로 수행한다. 각 그룹에서 두 마리 원숭이에게 5mg/kg 또는 25mg/kg 투여하고, 0.08, 1, 4, 8, 24, 48, 72, 96 및 168시간에 출혈시킨다. ELISA 결합 분석 및 모델링 분석: Reacti-bindR 96-웰 플레이트(Pierce, Fisher cat. No. PI-15041)를 PBS 중에서 2ug/ml로 50ul의 IGF1R(Tag 없음)로 코팅시키고, 4℃에서 밤새 배양한다. 플레이트를 PBS-0.05% Tween-20(PBS-T)으로 세척하고, 실온에서 1시간 동안 100ul의 Pierce 단백질 비함유 차단 완충제로 차단한다. 플레이트를 PBS-T로 다시 세척한다. 100ul의 샘플 및 표준을 플레이트에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 배양한다. 표준 곡선을 위해, 항체를 PBS-T 중에서, 이어서 최종 웰 블랭크와 함께 10개의 추가의 3배 희석물로 12ug/ml로 희석시킨다. 혈청 PBS-T 중에서 추가의 3배 희석물 및 최종 웰 블랭크로 1:50으로 희석한다. 플레이트를 PBS-T로 세척하고, 100ul의 ErbB3-His를 실온에서 1시간 동안 PBS-T에 1ug/ml로 첨가한다. 플레이트를 세척하고, 100ul 항-His-HRP(Abcam)를 PBS-T에 1:10,000로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양한다(보호한다). 플레이트를 PBS-T로 다시 세척하고, 100ul의 TMB 기질(Thermo Scientific, 1:1 혼합된 TMB 및 퍼옥사이드 용액)을 첨가한다. 플레이트를 블루 색상이 나타날 때까지 실온에서 5 내지 15분 동안 배양하고, 반응을 100ul의 STOP 용액(Cell Signaling Technology)으로 정지시킨다. 흡광도를 PerkinElmer Envision 플레이트 판독기 상에서 450nm에서 판독하고, 데이터 분석을 표준 프로토콜에 따라 MATLAB(Mathworks - www.mathworks.com) 및 WinNonLin(Pharsight - www.pharsight.com)을 사용하여 수행한다.
마우스에서 결과(표 30)는, BPAs M7-G1-M78 및 P4-G1-M1.3이 마우스에서 BPA 및 마우스에게 투여되는 BPA의 농도에 따라 평균 3.33 내지 41.90 범위의 반감기를 갖는다는 것을 나타낸다. 사이노몰거스 원숭이에서 결과(표 31)는, P4-G1-C8 및 P4-G1-M1.3의 반감기는 5mg/kg의 PBA의 경우 각각 51 및 61시간이고, 25mg/kg의 PBA의 경우 각각 115시간 및 78시간이다. 따라서, 배향 항-IGF1R-항-ErbB3을 갖는 PBA(즉, 항-IGF1R 부분은 전장 Ab이고, 항-ErbB3 부분이 두 개의 scFvs로 구성된다)가 반대 배치를 갖는 PBA(즉, 항-ErbB3이 전장 Ab이고, 항-IGF1R 부분이 두 개의 scFvs로 구성된다)보다 더 안정하다.
[표 30]: 마우스에서 BPA의 반감기(시간)
Figure pct00030
[표 31]: 사이노몰거스 원숭이에서 BPA의 반감기(시간)
Figure pct00031

실시예 21: P4 - G1 - M1 .3은 리간드 유도된 수용체 활성화 및 Akt / mTOR / ERK 신호전달의 경시적인 시험관내 억제를 나타낸다
이 실시예는, P4-G1-M1.3이 BxPC-3 배양 세포 중에서 IGF-1R 및 ErbB3 뿐만 아니라 하류 단백질 Akt, Erk, mTOR 및 S6의 리간드 유도된 인산화를 경시적으로 억제한다는 것을 나타낸다.
방법
BxPC-3 세포를 10% 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 및 L-글루타민으로 보충된 RPMI-1640 배지에 유지시킨다. 3.5 x 104 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 중의 완전 배지에서 플레이팅한다. 다음 날, 완전 배지를 혈청 비함유 배지로 교체하고, 세포를 37℃에서 밤새 배양한다. 세포를 1시간 동안 1μM의 P4-G1-M1.3로 전처리하거나 억제제 없이 혈청 비함유 배지에 유지시킨 다음, 모든 세포를 5, 15, 30, 60 또는 120분 동안 100ng/ml IGF1(Calbiochem) 및 70ng/ml HRG(R&D Systems)로 자극한다. 세포를 PBS로 세척하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제로 보충된 MPer 완충제에 용해시킨다.
포스포-IGF1R(pIGF1R) 포스포-ErbB3(pErbB3) 및 포스포-AKT(pAKT)를 위한 ELISA를 상기 실시예 4에 기재된 바와 같이 수행한다. 포스포-ERK(pERK, Cell Signaling Technology catalog #7246), 포스포-S6(pS6, R&D Systems catalog #DYC3918) 및 포스포-mTOR(pmTOR, R&D Systems catalog #DYC1665)를 위한 ELISA를 제조업자의 지침에 따라 수행한다. 각각의 인산화된 단백질의 생성되는 농축물을 BCA 방법을 사용하여 측정된 총 단백질의 수준으로 표준화한다.
결과(도 51)는, P4-G1-M1.3이 IGF-1 및 HRG의 존재하에 포스포-IGF-1R(51A), 포스포-ErbB3(51B), 포스포-Akt(51C), 포스포-ERK(p44/p42; 51D), 포스포-mTOR(Ser2448, 51E) 및 포스포-S6(Ser235/236; 51F)의 리간드 유도 생산을 상당히 차단할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 22: 항- EGF1R + 항- ErbB3 PBA 는 IGF1R -인슐린 수용체 헤테로이합체에 의해 매개된 신호전달을 차단한다
이 실시예는, 항-EGF1R + 항-ErbB3 PBA에 의한 인슐린 및 IGF2 신호전달의 억제가 IGF1R-인슐린 수용체 헤테로이합체로 매개된다는 것을 나타낸다.
결과는 다음과 같이 실질적으로 수득했다. 웰당 500,000 BxPC-3 및 A673 세포를 10% 혈청 중에서 밤새 12-웰 플레이트에서 플레이팅한다. 2일째에, 세포를 밤새 혈청 결핍시킨다. 3일째에, 항체 전-배양을 1시간 동안 수행하고(500nM P4-G1-M1.3), 용해 전에 15분 동안 성장 인자(100ng/ml에서 IGF1, IGF2 또는 5ug/ml에서 인슐린)를 첨가한다.
결과(도 52)는, P4-G1-M1.3이 고수준의 인슐린 수용체(IR)을 발현시키는 A673 세포에서 IGF2 및 인슐린 신호전달을 상당히 차단할 수 있다는 것을 나타낸다. 이 수준의 억제는 저수준의 IR를 발현하는 BxPC-3 세포에서는 나타나지 않았다.
실시예 23: PBA P4 - G1 - M1 .3은 항- IGF -1R mAb 에 비해 mTOR 활성화 및 mTOR ㄷ 단백질 수준의 우수한 감소를 나타낸다
이 실시예는, P4-G1-M1.3이 연구 말기 BxPC-3 종양에서 항-IGF-1R mAb에 비해 mTOR 활성화의 우수한 조절을 나타낸다는 것을 보여준다.
BxPC-3 이종이식편 연구로부터 종양의 프로파일링은 다음과 같이 실질적으로 수행했다. 인간 종양 세포주 이종이식편을 갖는 마우스를 준비하고, 각종 치료제를 실시예 3D에서 상기한 바와 같이 실질적으로 투여한다. 5개의 연구 말기 종양을 PBS 대조군 그룹, 최고 용량 그룹의 P4-G1-M1.3(500ug/마우스 q3d) 및 최고 용량 그룹의 항-IGF1R Ab# A(가니투맵; 서열번호 327 + 서열번호 328)(368ug/마우스 q3d)로부터 수거하고, 다음과 같이 실질적으로 제조하였다. 용해물을 조직 분쇄 및 TER1 완충제(Invitrogen)에의 용해로 생성한다. 총 단백질을 BCA 방법으로 정량화하고, 동등한 총 단백질을 4-12% SDS-PAGE 겔 상에서 작동시킨다. 겔을 표준 방법을 사용하여 니트로셀룰로스로 옮긴다. 웨스턴 블롯팅을 항-mTOR 및 항-포스포-mTOR(Ser2448) 1차 항체(공급원: 모두 Cell Signaling Technology)를 사용하여 수행한다. 사용된 2차 항체는 항-래빗 IgG - DyeLight800(Cell Signaling Technology)이다. 블롯을 Li-Cor Odyssey 시스템을 사용하여 개발한다. β-액틴에의 표준화를 표적 밴드의 세기를 이의 관련 β-액틴 대조 밴드에 의해 나눠서 수행한다.
결과(도 53A 및 B 및 표 32)는, mTOR 및 포스포-mTOR(Ser2448) 수준이 항-IGF-1R Ab# A로 처리된 마우스에 비해, PBA P4-G1-M1.3로 처리된 마우스로부터 종양을 상당히 감소시킨다는 것을 나타낸다.
[표 32]: P4-G1-M1.3은 연구 말기 BxPC-3 종양에서 항-IGF-1R Ab# A에 비해 mTOR 활성의 우수한 조절을 나타낸다
Figure pct00032

실시예 24: P4 - G1 - M1 .3은 수용체를 하향조절하고, Caki -1 및 BxPC -3 이종이식편 모델에서 PI3K / Akt / mTOR 신호전달을 억제한다
이 실시예는, P4-G1-M1.3이 수용체를 하향조절하고, 연구 말기 종양에서 Caki-1 인간 신장 투명 세포 암종 및 BxPC-3 인간 췌장 선암 이종이식편 모델에서 PI3K/Akt/mTOR 신호전달을 억제한다는 것을 나타낸다.
Caki-1 이종이식편 연구로부터 종양의 프로파일링은 실시예 23에 기재된 바와 같이 실질적으로 수행했다. 인간 종양 세포주 이종이식편을 갖는 마우스를 준비하고, 각종 치료제를 실시예 3D에서 상기한 바와 같이 실질적으로 투여한다. Caki-1 이종이식편 연구를 위해, 각각 5마리의 마우스를 함유하는 3 그룹을 설정했다. 이들은 대조군, P4-G1-M1.3(600㎍) 및 항-IGF-1R Ab# A(291㎍ 용량 1, 320㎍ 용량 2)를 포함한다. 항체를 3일 간격으로 2회 IP 투여했다. 에베로리무스를 PO, qd로 투여했다. 종양을 제2 항체 투여 후 24시간에 수거했다.
BxPC-3 이종이식편 연구로부터 종양의 프로파일링은 실시예 23에 기재된 바와 같이 실질적으로 수행했다.
종양을 초기에 칭량하고, CryoPrep 조직 분쇄기(Model CP-02, Covaris)로 분쇄했다. 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 조직 추출 시약 1(TER1, Life TechnologiesTM)을 조직 100mg당 1ml의 TER1의 비로 종양에 첨가했다. 샘플을 얼음 위에서 30분 동안 배양하여 조직을 가용화시키고, 제조업자 프로토콜에 따라 QIAshredderTM 컬럼(Qiagen)을 통해 배치한다. BCA 분석(Pierce)을 수행하여 제조업자의 프로토콜에 따라 단백질 농도를 측정했다.
샘플을 웨스턴 블롯에 의해 분석했다. β-머캅토에탄올(β-ME)을 함유하는 적하 완충제를 첨가하고, 용해물을 95℃에서 5분 동안 비등시켰다. 약 40㎕의 단백질 및 2개의 사다리(Invitrogen)를 18-웰 겔(BioRad) 중의 각 웰 상에서 작동시켰다. 겔을 약 90분 동안 일정한 150V에서 작동시키고, iBlotR(Invitrogen) 이전 시스템의 8분 이전 프로그램을 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 막은 실온에서 1시간 동안 OdysseyR 차단 완충제(LicorR Biosciences) 중에서 차단한 다음, TBS-T 중의 5% BSA에서 4℃에서 밤새 1차 항체로 배양하였다. 모든 항체는 셀 시그널링(Cell Signaling)으로부터 구입하고 권장된 희석도로 사용했다. 다음 날, 막을 TBS-T로 각각 3 x 5분 세척한 다음, 실온에서 1시간 동안 TBS-T 중의 5% 밀크 중에서 1:10,000-15,000에서 항-래빗 IgG - DyLightR 800(Cell Signaling) 또는 항-래빗 IRDyeR 800(LicorR Biosciences)로 배양했다. 이어서, 막을 TBS-T로 각각 3 x 5분 세척하고, LicorR OdysseyR system(LicorR Biosciences)을 사용하여 스캔했다. 밴드 세기를 Image Studio 2.0을 사용하여 정량화하고, β-액틴 수준으로 표준화하였다. Caki-1 이종이식에서, 대조군 종양을 P4-G1-M1.3, 항-IGF-1R Ab#A + 항-ErbB3 Ab# A, 또는 에베로리무스로 처리된 것들과 비교했다.
Caki-1 프로파일링 연구의 결과(도 54 a-f)는, IGF-1R, 인슐린 수용체, ErbB3, EGFR, pAKT(Ser473 또는 Thr308), pFox01(Thr24)/Fox03a(Thr32) 및 포스포o-mTOR(Ser2448 또는 Ser2481)의 수준이 모두 대조군 마우스의 수준과 유사하거나, 항-IGF-1R Ab# A + 항-ErbB3 Ab# A 조합 또는 mTOR 억제제 에베로리무스로 처리된 마우스에 비해 P4-G1-M1.3으로 처리된 마우스로부터의 종양에서 보다 낮다는 것을 나타낸다.
BxPC-3 프로파일링 연구의 결과(도 55 a-c)는, IGF-1R, ErbB3, pEGFR, pmTOR(S2448) 및 pS6(S235/236)이 모두 항-IGF-1R Ab#A 또는 PBS 단독으로 처리된 마우스에 비해 P4-G1-M1.3으로 처리된 마우스로부터의 종양에서 보다 낮다는 것을 나타낸다.
실시예 25: P4 - G1 - M1 .3은 수용체에 결합하는 IGF -1 및 IGF -2를 차단한다
이 실시예는, ELISA 분석에 의해 P4-G1-M1.3이 IGF-1R에 IGF-1 및 IGF-2의 결합을 효과적으로 차단한다는 것을 나타낸다.
96-웰 Reacti-bind® 플레이트(Pierce)를 50㎕의 IGF-1R-His(R&D Systems cat. No. 305-GR; PBS 중의 2㎍/ml)로 코팅시키고, 4℃에서 밤새 배양했다. 다음 날, 플레이트를 PBS + 0.05% Tween-20 (PBS-T)로 세척하고, 실온에서 1시간 동안 100㎕의 단백질 비함유 차단 완충제(Pierce)로 차단했다. 플레이트를 PBS-T로 세척하고, 100㎕의 P4-G1-M1.3을 이중으로 첨가했다. 항체 농도는 500nM(PBS-T 중)에서 출발하고, 10개의 추가의 2배 희석물 및 하나의 블랭크(PBS-T만)를 포함한다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 배양한 다음, PBS-T로 세척했다. 100㎕의 IGF-1 또는 IGF-2(EMD Chemicals)를 100ng/ml 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양했다. 세척 후, 100㎕의 래빗-항-IGF-1 또는 래빗-항-IGF-2(공급원: 둘 다 Abcam, 5㎍/ml)를 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양했다. 이어서, 플레이트를 세척하고, 실온에서 1시간 동안 100㎕의 항-래빗-HRP(Cell Signaling)로 배양하고, 다시 세척하고, 100㎕의 TMB 기질(Cell Signaling)을 첨가했다. 플레이트를 블루 색상이 나타날 때까지 실온에서 5 내지 15분 동안 배양하고, 반응을 100㎕의 STOP 용액(Cell Signaling Technology)으로 정지시켰다. 흡광도를 PerkinElmer Envision 플레이트 판독기 상에서 450nm에서 판독하고, 결합 곡선을 GraphPad Prism®을 사용하여 생성했다.
ELISA 분석의 결과(도 56)는, P4-G1-M1.3이 용량 의존 방식으로 IGF-1R에 대한 두 IGF-1 및 IGF-2 결합을 차단한다는 것을 나타낸다.
실시예 26: DU145 , BxPC -3, SK - ES -1 및 Caki -1 종양 이종이식편 모델 중의 P4-G1-M1.3 및 P4 - G1 - C8
이하 연구 A-D 각각을 위해, 세포를 PBS:성장 인자 감소된 마트리겔(Matrigel®)로 1:1 재현탁시키고, Nu/Nu 마우스에게 피하 주입했다. 종양이 8일 동안 전개되도록 했다. 항체를 3일 마다(q3d) 지시된 용량/마우스로 복강내 주입했다. 종양 길이 및 너비를 캘리퍼로 1주일에 2회 수동으로 측정하고, 종양 용적을 다음 식을 사용하여 계산했다: π/6(L x W2). 연구의 각 암에 10마리의 동물이 포함된다.
A. P4 - G1 - C8 및 P4 - G1 - M1 .3은 생체내에서 DU145 전립선 암 세포의 종양 성장을 억제한다.
이 DU145 이종이식편 연구를 위해, 8 x 106 DU145 세포를 제조하고, 상기한 바와 같이 사용했다.
결과(도 57a)는, 두 P4-G1-C8 및 P4-G1-M.3이 생체내에서 전립선 암 세포의 성장을 억제한다는 것을 보여준다.
B. P4 - G1 - C8 및 P4 - G1 - M1 .3은 생체내에서 항- IGF -1R IgG 보다 우수하게 BxPC-3 전립선 암 세포의 종양 성장을 억제한다.
이 연구를 위해, 5 x 106 BxPC-3 세포를 제조하고 상기한 바와 같이 사용했다.
결과(도 57b)는, P4-G1-C8 및 P4-G1-M1.3이 생체내에서 BxPC-3 췌장암 세포의 종양 성장을 억제하고, 모두가 종양 세포 성장을 억제하는 데 있어서 항-IGF-1R Ab# A보다 우수하다는 것을 보여준다.
C. P4 - G1 - M1 .3은 생체내에서 SK - ES -1 유잉 육종 암 세포의 종양 성장을 억제한다
이 이종이식편 연구를 위해, 10 x 106 SK-ES-1 세포를 제조하고, 상기한 바와 같이 사용했다.
결과(도 57c)는, P4-G1-M1.3이 용량 의존 방식으로 종양 세포 성장을 억제한다는 것을 보여준다.
D. P4 - G1 - M1 .3은 생체내에서 Caki -1 신장 세포 암종 암 세포의 종양 성장을 억제하고, 항- IGF -1R IgG 및 항- ErbB3 IgG 의 조합과 비교하여 우수한 억제를 나타낸다.
이 연구를 위해, 8 x 106 Caki-1 세포를 제조하고, 상기한 바와 같이 사용했다.
결과(도 57d)는, P4-G1-M1.3이 용량 의존 방식으로 종양 세포 성장을 억제하고, 이들 항체가 동일한 노출에 또는 등몰량 투약량에 존재하든 안하든 항-IGF-1R Ab# A(가니투맵; 서열번호 327 + 서열번호 328) 및 항-ErbB3 Ab# A(서열번호 336 + 서열번호 337) 항체의 조합보다 종양 세포 성장을 억제하는데 더 효과적이다는 것을 나타낸다.
실시예 27: 마우스에게 PD /효능 연구를 설계하기 위한 PK 데이터의 컴퓨터 분석
이 실시예는 M1.3-G1-P4의 약물동태학적(PK) 파라미터를 추산하기 위해 실험 데이터에 대한 수학적 모델링을 적합화하는데 사용되는 컴퓨터 방법론을 기재한다.
PK 데이터에 대한 수학적 모델링 적합도
M1.3-G1-P4의 PK 파라미터는 정맥내(IV) 거환 표적물 매개된 약물 배치(TMDD) 모델의 성취를 통해 암시되었다. IV TMDD는 다음과 같이 한 세트의 연결하는 4개의 미분방정식으로 조립된 2-구획 PK 모델이다:
Figure pct00033
(1A)
Figure pct00034
(1B)
Figure pct00035
(1C)
Figure pct00036
(1D)
방정식 1A-1D에서, Dc 및 Dp는 중앙 및 주변 구획에서의 약물의 농도이고, Vc 및 Vp는 중앙 및 주변 구획의 용적인 반면, R 및 D:R은 중앙 구획 중의 자유 표적물 수용체 및 약물 수용체 착물의 농도를 나타낸다. 또한, C ld , C l , k in , k out , k on , k off 및 k el 은 각각 구획을 교차하는 수송 속도 상수, 중앙 구획으로부터 약물 정화도, 수용체 합성, 수용체 분해, 약물-수용체 회합, 약물-수용체 해리 및 중앙 구획으로부터 약물-수용체 정화도를 나타낸다. IV TMDD 모델은 표적 수용체에 대한 약물 결합 및 중앙 구획에서의 약물 정화도의 역학 공정 뿐만 아니라 목적 약물이 중앙 구획(혈액)에 직접 주입될 때 중앙에서 주변 구획으로 약물 수송 공정을 기재한다. 마우스 혈액으로부터 수득된 실험 데이터에 TMDD 모델을 적합화하면 M1.3-G1-P4의 PK 특성을 추산하게 한다.
도 58은 TMDD 모델의 실험 데이터에의 적합도를 나타낸다(실선 = 정맥내 투여된 500㎍/마우스 용량의 적합도, 점선= 정맥내 투여된 100㎍/마우스 용량의 적합도). M1.3-G1-P4 PK 파라미터는 이하 표 24에 나열된다.
[표 24]: 마우스 혈액으로부터 수득된 PK 데이터에 IV TMDD 모델링의 적합도로부터 추론된 M1.3-G1-P4의 PK 파라미터
Figure pct00037

등가물
당해 기술 분야의 숙련가는 단지 통상의 실험을 사용하여 본원에서 기재된 특정 양태의 많은 등가물을 인식하거나 확인하고 실행할 수 있다. 이러한 등가물은 다음 특허청구범위에 포함되는 것으로 의도된다. 종속항에 기재된 양태의 임의의 조합이 본 명세서의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
참고문헌의 도입
본원에서 언급된 각각 및 모든 미국 및 외국 특허 및 공계류중인 특허 출원 및 공보의 명세서는 구체적으로 전문이 본원에 참조로 인용된다.
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Thr, Gln, Asp, Tyr, Asn, Arg, Trp, Phe, His, Met or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (103)..(103) <223> Trp, Ile, Met or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (111)..(111) <223> Ser, Met, Tyr, Ile, Lys, Glu, Val, Ala, Arg, Thr or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (117)..(117) <223> Ser or Thr <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Xaa Phe Ser Xaa Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Xaa Ser Ile Ser Xaa Xaa Gly Gly Ala Thr Xaa Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Xaa Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Tyr Xaa Xaa Leu Thr Gly Asn Ala Phe Asp Xaa Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Xaa Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic consensus sequence <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Leu or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Arg, Ser, Lys, Ala, Gly, Gln, Thr, Asn, Pro or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(54) <223> Arg, Leu, Cys, Thr, Pro, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, His Ala, Tyr, Ile <220> <221> MOD_RES <222> (70)..(70) <223> Glu or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (83)..(83) <223> Ser or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (84)..(84) <223> Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (92)..(92) <223> Trp or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(93) <223> Thr, Ala, Arg, Met, Phe, Ser, Asn, Trp, Gln, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (94)..(94) <223> Trp or Phe <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2 Asp Ile Gln Xaa Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Xaa Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 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MOD_RES <222> (94)..(94) <223> Trp or Phe <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 3 Asp Ile Gln Xaa Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Xaa Ser Thr Xaa Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Xaa Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Xaa Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Xaa Xaa Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 4 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic consensus sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Arg or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(49) <223> Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(54) <223> Asp or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (58)..(58) <223> Val, Arg, Thr, Ile, Met, Ser, Asn or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (88)..(88) <223> Ala or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(93) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (102)..(102) <223> Ala, Phe or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (103)..(103) <223> Tyr, Asn, Lys, Phe, Met or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (106)..(106) <223> Glu, Val, Trp, Leu, Gln or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (107)..(107) <223> Glu or Asp <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 4 Xaa Val Gln Leu Val Xaa Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Xaa 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Xaa Gly Ile Ser Trp Xaa Ser Gly Ser Xaa Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln 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description of substitutions and preferred embodiments <400> 5 Xaa Val Gln Leu Val Xaa Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Xaa 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Xaa Gly Ile Ser Trp Xaa Ser Gly Ser Xaa Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Gly Xaa Xaa Gln Trp Xaa Xaa Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 6 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic consensus sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (65)..(65) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (69)..(69) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (88)..(88) <223> Asn, Glu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (92)..(92) <223> Trp, Val, Thr, Ser, His, Tyr, Asn or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(93) <223> Ser or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (95)..(95) <223> Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (96)..(96) <223> Gln, Lys, His, Ser, Val, Arg, Thr or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (108)..(108) <223> Leu or Ile <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 6 Ser Xaa Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Xaa Ser Gly Asn Xaa Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Xaa Ser Arg Asp Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 85 90 95 Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Xaa Gly 100 105 <210> 7 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic consensus sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (65)..(65) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (69)..(69) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (88)..(88) <223> Asn, Glu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (92)..(92) <223> Trp, Val, Thr, Ser, His, Tyr, Asn or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (95)..(95) <223> Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (96)..(96) <223> Gln, Lys, His, Ser, Val, Arg, Thr or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (108)..(108) <223> Leu or Ile <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 7 Ser Xaa Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Xaa Ser Gly Asn Xaa Ala Ser 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polypeptide <400> 9 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ala Thr Pro Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Tyr Thr Ile Leu Thr Gly Asn Ala Phe Asp Met Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 10 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 10 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Met Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ala Thr Pro Tyr Ala Asp Ser 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122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 12 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser His Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ala Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Tyr Asp Met Leu Thr Gly Asn Ala Phe Asp Lys Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 13 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 13 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Leu Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala 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Synthetic polypeptide <400> 19 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ala Thr Pro Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Tyr Trp Met Leu Thr Gly Asn Ala Phe Asp Thr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 20 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 20 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Ser Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ala Thr Pro Tyr 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ser Ser Thr Thr Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 79 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 79 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Pro Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 86 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ser Ser Thr Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Trp Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 87 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 87 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Gln Ser Thr Lys Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser 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polypeptide <400> 105 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Lys Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Arg Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 106 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 106 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Gln Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 113 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Pro Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Arg Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 114 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 114 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Gly Ser Thr Thr Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 132 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Asp Ser Thr Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 133 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 133 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Gly Ser Thr Pro Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 145 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Met Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Gly Ala Phe Gln Trp Glu Glu Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 146 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 146 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asp 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 204 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Lys Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val 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214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 206 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ser Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ala Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 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cgggaggagc aacgaggtat 180 gccgattccg taaagggtag gttcaccatc tcacgcgaca attccaagaa tacgttgtac 240 ctgcagatga attcgcttag ggcagaagat acggccgtgt actattgcgc aaaagatttc 300 tatgacattc ttactggtaa tgcgttcgat atctggggtc agggaactac cgtaacggtg 360 tcgagcgcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc ggaactcttg 720 ggtggcccat cagtctttct gttcccgcca aagcccaaag acacactgat gatttcgcgc 780 acgcccgaag tcacttgcgt cgtggtggat gtgtcgcatg aggacccgga ggtcaagttc 840 aactggtacg tcgatggtgt agaagtccac aacgccaaga ccaagcctcg ggaggagcag 900 tataactcca cctaccgggt agtgagcgtg cttacagtgc tccatcagga ctggctgaac 960 ggcaaagaat acaaatgcaa agtcagcaac aaagcgctgc cagcgcccat 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 231 gaagtccagc tgctccaaag cggcggagga ctcgtacagc cgggagggag cttgaggctc 60 agctgcgctg cgtccggttt catgttctca agatatccca tgcactgggt gcggcaggca 120 ccaggaaagg gactggagtg ggtcggttcg atttcgggct ccggtggggc aaccccttat 180 gccgattccg tcaaagggcg ctttaccatt tcaagggata acagcaagaa cactttgtac 240 ttgcaaatga attcgcttcg agcggaggac acagccgtgt actactgtgc gaaagacttt 300 taccagatct tgacaggtaa tgccttcgac tattgggggc aggggacaac ggtaacggtg 360 tcgtccgcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc ggaactcttg 720 ggtggcccat cagtctttct gttcccgcca aagcccaaag acacactgat gatttcgcgc 780 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gcggagggtc ggaagtgcag ctggtggaga gcggaggtgg gcttgtccaa 1440 ccgggcaggt cacttagatt gtcatgtgcg gcgagcggtt ttacctttga cgattatgcg 1500 atgcactggg tccgccaggc accggggaag gggctcgaat gggtatcagg aatctcgtgg 1560 aactcggggt ccacgggcta tgcggactcg gtcaaggggc gcttcacaat ctcaagggac 1620 aatgccaaaa actcgctcta tctccagatg aactcattgc gagctgagga cacggcgctt 1680 tactactgtg cgcgggattt gggttacaac caatggcttg aagggtttga ttactggggg 1740 cagggaactc tcgtgaccgt gtccagcgca tcgacgggag gaggaggttc cgggggtggg 1800 ggaagcgggg gtggagggtc atcgtcagag ctgacgcaag atcccgcggt atccgtcgcc 1860 cttgggcaga ccgtcaggat tacgtgccag ggagactcac ttagaagcta ctacgcttcc 1920 tggtatcagc aaaagccggg acaggcaccc gtgttggtga tctacgggaa gaataaccgg 1980 cccagcggga ttcctgaccg cttttcgggc tcctcatcgg ggaacacagc ctcgttgact 2040 atcacgggtg cgcaagccga ggacgaggca gactattact gtatgtcgcg agatcaccct 2100 ggtaatcagt gggtctttgg gggaggaact aaggtaacgg tattggggtg ataa 2154 <210> 242 <211> 715 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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acacactgat gatttcgcgc 780 acgcccgaag tcacttgcgt cgtggtggat gtgtcgcatg aggacccgga ggtcaagttc 840 aactggtacg tcgatggtgt agaagtccac aacgccaaga ccaagcctcg ggaggagcag 900 tataactcca cctaccgggt agtgagcgtg cttacagtgc tccatcagga ctggctgaac 960 ggcaaagaat acaaatgcaa agtcagcaac aaagcgctgc cagcgcccat cgagaaaaca 1020 attagcaaag cgaaagggca gcccagagaa cctcaagtgt atacattgcc gccgtcgcgg 1080 gaggaaatga caaagaatca ggtatccctg acgtgtcttg tgaaaggctt ttacccatcc 1140 gacattgcgg tagagtggga gtcgaatggg caacccgaga acaactataa gacgactccc 1200 ccagtcttgg attcagacgg atcctttttc ttgtactcga aactcacagt cgacaagtcc 1260 agatggcagc aggggaacgt gttcagctgc agcgtgatgc acgaggccct tcacaaccac 1320 tatacgcaga aatcattaag cttatcgcca ggtaaaggag gtggcgggag cgggggaggg 1380 ggatccggtg gcggagggtc ggaagtgcag ctggtggaga gcggaggtgg gcttgtccaa 1440 ccgggcaggt cacttagatt gtcatgtgcg gcgagcggtt ttacctttga cgattatgcg 1500 atgcactggg tccgccaggc accggggaag gggctcgaat gggtatcagg aatctcgtgg 1560 gactcggggt ccacgggcta tgcggactcg gtcaaggggc gcttcacaat ctcaagggac 1620 aatgccaaaa actcgctcta tcttcagatg aactcattgc gagctgagga cacggcgctt 1680 tactactgtg cgcgggattt gggtgcctat caatgggtag aagggtttga ttactggggg 1740 cagggaactc tcgtgaccgt gtccagcgca tcgacgggag gaggaggttc cgggggtggg 1800 ggaagcgggg gtggagggtc atcgtcagag ctgacgcaag atcccgcggt atccgtcgcc 1860 cttgggcaga ccgtcaggat tacgtgccag ggagactcac ttagaagcta ctacgcttcc 1920 tggtatcagc aaaagccggg acaggcaccc gtgttggtga tctacgggaa gaataaccgg 1980 cccagcggga ttcctgaccg cttttcgggc tcctcatcgg ggaacacagc ctcgttgact 2040 atcacgggtg cgcaagccga ggacgaggca gactattact gtgaatcgcg agattcccct 2100 ggtaatcagt gggtctttgg gggaggaact aaggtaacgg tattggggtg ataa 2154 <210> 248 <211> 715 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 248 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Phe Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 250 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Phe Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Ala Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Tyr Thr Trp Leu Thr Gly Asn Ala Phe Asp Ser Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 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tcctcatcgg ggaacacagc ctcgttgact 2040 atcacgggtg cgcaagccga ggacgaggca gactattact gtaactcgcg agatacgcct 2100 ggtgaccagt gggtctttgg gggaggaact aaggtaacgg tattggggtg ataa 2154 <210> 252 <211> 715 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 252 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Phe Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Ala Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Tyr Thr Trp Leu Thr Gly Asn Ala Phe Asp Ser Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys 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120 cccggcaaag gattggaatg ggtatcatcg atttcgagcg atggcggagc cacggtctat 180 gcagactccg tcaaaggccg gtttactatc tcacgcgata acagcaagaa tacactgtat 240 ctccagatga actcgctgag ggcggaggac acagccgtgt actactgcgc caaagacttc 300 tacacgtggc tcaccgggaa tgcgtttgat agctggggac aagggacttc ggtcacggtg 360 tcctcggcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc ggaactcttg 720 ggtggcccat cagtctttct gttcccgcca aagcccaaag acacactgat gatttcgcgc 780 acgcccgaag tcacttgcgt cgtggtggat gtgtcgcatg aggacccgga ggtcaagttc 840 aactggtacg tcgatggtgt agaagtccac aacgccaaga ccaagcctcg ggaggagcag 900 tataactcca cctaccgggt agtgagcgtg cttacagtgc tccatcagga ctggctgaac 960 ggcaaagaat acaaatgcaa agtcagcaac aaagcgctgc cagcgcccat cgagaaaaca 1020 attagcaaag cgaaagggca gcccagagaa cctcaagtgt atacattgcc gccgtcgcgg 1080 gaggaaatga caaagaatca ggtatccctg acgtgtcttg tgaaaggctt ttacccatcc 1140 gacattgcgg tagagtggga gtcgaatggg caacccgaga acaactataa gacgactccc 1200 ccagtcttgg attcagacgg atcctttttc ttgtactcga aactcacagt cgacaagtcc 1260 agatggcagc aggggaacgt gttcagctgc agcgtgatgc acgaggccct tcacaaccac 1320 tatacgcaga aatcattaag cttatcgcca ggtaaaggag gtggcgggag cgggggaggg 1380 ggatccggtg gcggagggtc ggaagtgcag ctggtggaga gcggaggtgg gcttgtccaa 1440 ccgggcaggt cacttagatt gtcatgtgcg gcgagcggtt ttacctttga cgattatgcg 1500 atgcactggg tccgccaggc accggggaag gggctcgaat gggtatcagg aatctcgtgg 1560 aactcggggt ccacgggcta tgcggactcg gtcaaggggc gcttcacaat ctcaagggac 1620 aatgccaaaa actcgctcta tctccagatg aactcattgc gagctgagga cacggcgctt 1680 tactactgtg cgcgggattt gggttacaac caatggcttg aagggtttga ttactggggg 1740 cagggaactc tcgtgaccgt gtccagcgca tcgacgggag gaggaggttc cgggggtggg 1800 ggaagcgggg 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1620 aatgccaaaa actcgctcta cttgcagatg aactcattgc gagctgagga cacggcgctt 1680 tactactgtg cgcgggattt gggctacaat caatggttgg aagggtttga ttactggggg 1740 cagggaactc tcgtgaccgt gtccagcgca tcgacgggag gaggaggttc cgggggtggg 1800 ggaagcgggg gtggagggtc atcgtcagag ctgacgcaag atcccgcggt atccgtcgcc 1860 cttgggcaga ccgtcaggat tacgtgccag ggagactcac ttagaagcta ctacgcttcc 1920 tggtatcagc aaaagccggg acaggcaccc gtgttggtga tctacgggaa gaataaccgg 1980 cccagcggga ttcctgaccg cttttcgggc tcctcatcgg ggaacacagc ctcgttgact 2040 atcacgggtg cgcaagccga ggacgaggca gactattact gtatgtcgcg agattcccct 2100 ggtaatcagt gggtctttgg gggaggaact aaggtaacgg tattggggtg ataa 2154 <210> 256 <211> 715 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 256 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Phe Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 271 gaggtccagc tcgtcgagtc aggtggagga ctggtgcaac ccggtcgatc acttcggctg 60 tcgtgtgcgg catcgggatt cacgtttgac gattatgcca tgcattgggt gcgacaagct 120 ccgggcaaag ggcttgaatg ggtgtccgga atctcgtggg attcggggtc aacgggctat 180 gccgattccg taaagggtag gttcaccatc tcacgcgaca atgcgaagaa ttcgttgtat 240 cttcagatga attcgcttag ggcagaagat acggccttgt actattgcgc aagggacctt 300 ggggcgtacc agtgggtcga gggtttcgat tactggggtc agggaaccct ggtaacggtg 360 tcgagcgcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc ggaactcttg 720 ggtggcccat cagtctttct gttcccgcca aagcccaaag 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of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 285 gaggtccagc tcgtcgagtc aggtggagga ctggtgcaac ccggtcgatc acttcggctg 60 tcgtgtgcgg catcgggatt cacgtttgac gattatgcca tgcattgggt gcgacaagct 120 ccgggcaaag ggcttgaatg ggtgtccgga atctcgtgga attcggggtc aagaggctat 180 gccgattccg taaagggtag gttcaccatc tcacgcgaca atgcgaagaa ttcgttgtac 240 ttgcagatga attcgcttag ggcagaagat acggccttgt actattgcgc aagggacctt 300 gggttcaatc agtgggaaga gggtttcgat tactggggtc agggaaccct ggtaacggtg 360 tcgagcgcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc ggaactcttg 720 ggtggcccat cagtctttct gttcccgcca aagcccaaag acacactgat gatttcgcgc 780 acgcccgaag tcacttgcgt cgtggtggat 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Synthetic polypeptide <400> 288 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Arg Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Gly Phe Asn Gln Trp Glu Glu Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 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tactggggtc agggaaccct ggtaacggtg 360 tcgagcgcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc ggaactcttg 720 ggtggcccat cagtctttct gttcccgcca aagcccaaag acacactgat gatttcgcgc 780 acgcccgaag tcacttgcgt cgtggtggat gtgtcgcatg aggacccgga ggtcaagttc 840 aactggtacg tcgatggtgt agaagtccac aacgccaaga ccaagcctcg ggaggagcag 900 tataactcca cctaccgggt agtgagcgtg cttacagtgc tccatcagga ctggctgaac 960 ggcaaagaat acaaatgcaa agtcagcaac aaagcgctgc cagcgcccat cgagaaaaca 1020 attagcaaag cgaaagggca gcccagagaa cctcaagtgt atacattgcc gccgtcgcgg 1080 gaggaaatga caaagaatca ggtatccctg acgtgtcttg tgaaaggctt ttacccatcc 1140 gacattgcgg tagagtggga gtcgaatggg caacccgaga 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ttcgtcggat 1560 gggggagcca cagtatacgc ggactccgta aaagggcgat tcacaatttc ccgcgacaat 1620 tccaaaaaca cgctgtatct ccaaatgaac tcgcttaggg ctgaagatac cgccgtctac 1680 tactgtgcga aggactttta cacttggttg actggtaatg cgttcgattc atgggggcag 1740 ggcacaagcg tgacagtatc gtccgcctca acgggaggtg gaggtagcgg aggcggaggg 1800 tcgggcggtg gtggaagcgg gggaggaggg agcgacatcc agctgacgca gtcaccctca 1860 tcgctgtccg cgtcattggg agatcgggtg acgattactt gcagagcatc gcagggaatc 1920 tcctcgtacc tcgcctggta tcaacaaaaa cccgggaaag caccgaaact tctcatctac 1980 gcgagatcga cgcgccagag cggagtacct agcaggttct ccgggtcggg aagcgggaca 2040 gagtttaccc tcacaatctc gtcattgcag ccggaggact cggctacgta ctattgtcag 2100 cagtattgga cctggccttt gacttttggc ggagggacga aggtggagat caagcggaca 2160 tgataa 2166 <210> 294 <211> 720 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 294 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 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caaccagtgg gtggaagggt ttgattactg ggggcagggg 1800 actctggtaa ctgtctcatc ggcatcgact ggtggtggcg ggtccggagg gggaggaagc 1860 ggaggaggcg ggagcggagg cggtgggtcc agctacgaac tgactcaaga tccggccgta 1920 tcggtggccc tcggacaaac agtgcgaatc acctgtcagg gggatagcct tagatcgtac 1980 tacgcttcgt ggtatcagca aaagcccgga caggcaccag tgcttgtgat ctacggaaag 2040 aacaatagac cgagcggaat tccggatcgg ttttcgggtt cgacttccgg aaattcggcg 2100 tcgctcacga tcaccggagc tcaggcagag gatgaagcgg attactattg taattcccgc 2160 gattcgtcgg ggaatcattg ggtgttcggt gggggtacaa aggtaactgt actcggc 2217 <210> 300 <211> 739 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 300 Met Gly Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Val Tyr Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser 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Glu Val Thr Cys Val Val Val 275 280 285 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 290 295 300 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 305 310 315 320 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 325 330 335 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 340 345 350 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 355 360 365 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 370 375 380 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 385 390 395 400 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 405 410 415 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 420 425 430 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 435 440 445 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 450 455 460 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 465 470 475 480 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu 485 490 495 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 500 505 510 Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 515 520 525 Gly Leu Glu Trp Val Ala Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly 530 535 540 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 545 550 555 560 Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr 565 570 575 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Gly Tyr Asn Gln Trp Val Glu 580 585 590 Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 595 600 605 Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 610 615 620 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val 625 630 635 640 Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser 645 650 655 Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 660 665 670 Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro 675 680 685 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Thr Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile 690 695 700 Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg 705 710 715 720 Asp Ser Ser Gly Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr 725 730 735 Val Leu Gly <210> 301 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 301 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 302 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Phe, Asp, Asn, Thr, Leu, Val, Met, Glu, Arg, Ser, Ala, Trp or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Lys, Ser, Arg, Val, His, Glu, Ile, Asn, Asp, Ala or Thr <400> 302 Gly Phe Xaa Phe Ser Xaa Tyr Pro Met His 1 5 10 <210> 303 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ser, Gly, Ala or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asp, Ser, Trp, Gly or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Val, Pro, Arg, Ile or Ala <400> 303 Ile Ser Xaa Xaa Gly Gly Ala Thr Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 304 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Thr, Gln, Asp, Tyr, Asn, Arg, Trp, Phe, His, Met or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Trp, Ile, Met or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ser, Met, Tyr, Ile, Lys, Glu, Val, Ala, Arg, Thr or Asn <400> 304 Asp Phe Tyr Xaa Xaa Leu Thr Gly Asn Ala Phe Asp Xaa 1 5 10 <210> 305 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 305 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 306 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Arg, Ser, Lys, Ala, Gly, Gln, Thr, Asn, Pro or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Arg, Leu, Cys, Thr, Pro, Gly, Ser, Lys, Glu, Gln, His Ala, Tyr, Ile <400> 306 Ala Xaa Ser Thr Xaa Gln Ser 1 5 <210> 307 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Trp or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Thr, Ala, Arg, Met, Phe, Ser, Asn, Trp, Gln, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Trp or Phe <400> 307 Gln Gln Tyr Xaa Xaa Xaa Pro Leu Thr 1 5 <210> 308 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Thr, Ala, Arg, Met, Phe, Ser, Asn, Trp, Gln, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Trp or Phe <400> 308 Gln Gln Tyr Trp Xaa Xaa Pro Leu Thr 1 5 <210> 309 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 309 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His 1 5 10 <210> 310 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asp or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Val, Arg, Thr, Ile, Met, Ser, Asn or Leu <400> 310 Ile Ser Trp Xaa Ser Gly Ser Xaa Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 311 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala, Phe or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Tyr, Asn, Lys, Phe, Met or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Glu, Val, Trp, Leu, Gln or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Glu or Asp <400> 311 Asp Leu Gly Xaa Xaa Gln Trp Xaa Xaa Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 312 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 312 Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser 1 5 10 <210> 313 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 313 Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 314 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Asn, Glu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Trp, Val, Thr, Ser, His, Tyr, Asn or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ser or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gln, Lys, His, Ser, Val, Arg, Thr or Asn <400> 314 Xaa Ser Arg Asp Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Trp Val 1 5 10 <210> 315 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Asn, Glu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Trp, Val, Thr, Ser, His, Tyr, Asn or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gln, Lys, His, Ser, Val, Arg, Thr or Asn <400> 315 Xaa Ser Arg Asp Xaa Pro Gly Xaa Xaa Trp Val 1 5 10 <210> 316 <211> 708 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 316 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Asn Met Arg Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ala Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 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565 570 575 Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly 580 585 590 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 595 600 605 Pro Ser Ser Phe Ser Ala Ser Thr Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 610 615 620 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 625 630 635 640 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln 645 650 655 Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 660 665 670 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr 675 680 685 Cys Gln Gln Tyr Phe Thr Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 690 695 700 Val Glu Ile Lys 705 <210> 317 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 317 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asp Ser Asn Ile Gly Arg Asn 20 25 30 Tyr Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 325 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 20 25 30 Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Glu Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Gly Ser Gly Gln His 85 90 95 Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125 Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140 Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly 145 150 155 160 Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala 165 170 175 Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190 Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 343 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asp Ser Asn Ile Gly Arg Asn 20 25 30 Tyr Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Ile Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Glu Tyr His Cys Gly Thr Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly 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Synthetic polypeptide <400> 389 Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Met Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ala Thr Pro Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Phe Tyr Gln Ile Leu Thr Gly Asn Ala Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 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polynucleotide <400> 413 ccatgggctt tgggctgtcg tggctttttc ttgtcgcgat cctcaaggga gtgcagtgcg 60 aagtccagct gctccaaagc ggcggaggac tcgtacagcc gggagggagc ttgaggctca 120 gctgcgctgc gtccggtttc atgttctcaa gatatcccat gcactgggtg cggcaggcac 180 caggaaaggg actggagtgg gtcggttcga tttcgggctc cggtggggca accccttatg 240 ccgattccgt caaagggcgc tttaccattt caagggataa cagcaagaac actttgtact 300 tgcaaatgaa ttcgcttcga gcggaggaca cagccgtgta ctactgtgcg aaagactttt 360 accagatctt gacaggtaat gccttcgact attgggggca ggggacaacg gtaacggtgt 420 cgtccgctag cactaaggga ccgtccgtgt ttcccctcgc gcctagctcg aagagcacat 480 cgggaggaac agcggcgctc ggctgtctcg tcaaagacta cttccccgag ccggtgaccg 540 tgagctggaa ttccggagcg ttgacctcag gggtgcatac attccctgcc gtactgcaat 600 catcagggct ctactcattg tcgagcgtag tgactgtacc gtcgtcatcg ctcggaacgc 660 agacgtacat ctgcaatgtc aatcacaagc cctccaatac taaggtagat aagaaagtag 720 aaccgaagtc gtgtgataag acccatacat gccctccgtg ccccgcaccg gaactcttgg 780 gtggcccatc agtctttctg ttcccgccaa agcccaaaga cacactgatg atttcgcgca 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cgaagaactc actgtatctt cagatgaatt cgctcagacc cgaggacacc gcagtgtact 1740 attgtgcccg cgaccttggc tacaatcaat gggtagaggg tttcgattat tggggacagg 1800 gaacgcttgt cactgtctcc agcgcgtcca cgggaggggg aggtagcggt gggggagggt 1860 ccgggggagg gggttccggc ggaggagggt catcgtatga actcacacaa gatcccgcgg 1920 tatccgtggc gctcggtcag acagtaagga ttacatgtca gggagacagc ttgcgatcct 1980 actatgcgag ctggtatcag cagaaaccgg gacaggcgcc agtgttggtc atctacggga 2040 aaaacaaccg gccttcggga atcccggacc ggttttcggg tagcacttcg gggaattcgg 2100 cgtcactgac tattacggga gcgcaagctg aagatgaggc cgactactac tgcaacagcc 2160 gagattcctc ggggaaccac tgggtgtttg gaggcggtac gaaggtcacc gtcttggggt 2220 gataatctag a 2231 <210> 414 <211> 235 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 414 Met Ala Trp Arg Leu Trp Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Pro Met Val Trp Ala Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser 20 25 30 Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 415 ccatggcctg gcggttgtgg tggcttttgc tcctccttct gttgctttgg cctatggtgt 60 gggcctcaag cgaattgacc caagaccccg cagtctccgt ggcgcttggg caaactgtga 120 gaatcacgtg tcaaggagac agccttagaa gctactatgc ctcgtggtat cagcagaagc 180 caggtcaggc cccagtcctc gtgatctacg ggaagaacaa ccgcccctcg ggtattcccg 240 accgcttttc gggatcgtcc tccggaaata cggcttccct gacgatcacc ggagcccaag 300 cggaagatga ggcggattac tattgcaact cacgggacac gccgggtaac aagtgggtat 360 tcgggggagg cactaaagta acagtgattg gccagcctaa agcggcaccg tcggtgactc 420 tctttccccc gtcatcggaa gagcttcagg cgaataaggc gacactggta tgcttggtca 480 gcgatttcta cccgggagcc gtaacggtcg cgtggaaagc ggacgggtcg cccgtgaaag 540 tcggggtcga gacaacgaaa ccctcaaaac agtcgaataa caagtacgcg gcatcatcat 600 atctctcatt gacccctgaa cagtggaaga gccataggtc gtactcgtgt cgagtcacac 660 acgagggatc caccgtagaa aagacagtgg ctcctgccga gtgttcctga taatctaga 719 <210> 416 <211> 234 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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acttcggctc 60 tcatgtgcag cgtcggggtt tatgttcagc aggtatccta tgcactgggt acgacaagcc 120 ccagggaagg gtttggagtg ggtgagctcg atctccggat caggtggagc cacaccctat 180 gcggacagcg tcaaggggcg cttcaccatc tccagagaca atagcaaaaa cacgctgtat 240 cttcagatga actcgctccg ggcagaagat actgcggtgt actactgcgc taaggatttc 300 taccagattt tgaccggcaa tgcgtttgac tactggggac agggaacaac ggtcacggtg 360 tcgtcggcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc ggaactcttg 720 ggtggcccat cagtctttct gttcccgcca aagcccaaag acacactgat gatttcgcgc 780 acgcccgaag tcacttgcgt cgtggtggat gtgtcgcatg aggacccgga ggtcaagttc 840 aactggtacg tcgatggtgt agaagtccac aacgccaaga ccaagcctcg ggaggagcag 900 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gggactcttg tgacagtctc aagcgcctcg acaggaggag gtggatcagg tggtggaggt 1800 tcagggggag ggggttcggg aggaggagga tccagctatg aactgacaca agatcccgca 1860 gtgtcggtag cgctcgggca gactgtacgc atcacctgcc agggggactc actgcggagc 1920 tattacgcgt cgtggtatca gcaaaagcca ggacaggcgc cagtgctggt catctacggg 1980 aagaacaacc ggccctcggg gatcccggac aggttctccg ggtccaccag cggtaactcc 2040 gcttcactca cgatcacagg ggcccaggcc gaggacgaag cggactatta ctgcaacagc 2100 cgagatagcc cgggtaatca atgggtattt gggggtggta cgaaagtaac ggtgcttggc 2160 tgataa 2166 <210> 420 <211> 2166 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 420 gaggtgcagc ttctccaatc gggaggcggg ctggtccagc cgggtggttc acttcggctc 60 tcatgtgcag cgtcggggtt tatgttcagc aggtatccta tgcactgggt acgacaagcc 120 ccagggaagg gtttggagtg ggtgagctcg atctccggat caggtggagc cacaccctat 180 gcggacagcg tcaaggggcg cttcaccatc tccagagaca atagcaaaaa cacgctgtat 240 cttcagatga actcgctccg ggcagaagat actgcggtgt actactgcgc taaggatttc 300 taccagattt tgaccggcaa tgcgtttgac tactggggac agggaacaac ggtcacggtg 360 tcgtcggcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc ggaactcttg 720 ggtggcccat cagtctttct gttcccgcca aagcccaaag acacactgat gatttcgcgc 780 acgcccgaag tcacttgcgt cgtggtggat gtgtcgcatg aggacccgga ggtcaagttc 840 aactggtacg tcgatggtgt agaagtccac aacgccaaga ccaagcctcg ggaggagcag 900 tataactcca cctaccgggt agtgagcgtg cttacagtgc tccatcagga ctggctgaac 960 ggcaaagaat acaaatgcaa agtcagcaac aaagcgctgc cagcgcccat cgagaaaaca 1020 attagcaaag cgaaagggca gcccagagaa cctcaagtgt atacattgcc gccgtcgcgg 1080 gaggaaatga caaagaatca ggtatccctg acgtgtcttg tgaaaggctt ttacccatcc 1140 gacattgcgg 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ggccttcggg aatcccggac cggttttcgg gtagcacttc ggggaattcg 2040 gcgtcactga ctattacggg agcgcaagct gaagatgagg ccgactacta ctgcaacagc 2100 cgagattcct cggggaacca ctgggtgttt ggaggcggta cgaaggtcac cgtcttgggg 2160 tgataa 2166 <210> 421 <211> 2166 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 421 gaggtgcagc ttctccaatc gggaggcggg ctggtccagc cgggtggttc acttcggctc 60 tcatgtgcag cgtcggggtt tatgttcagc aggtatccta tgcactgggt acgacaagcc 120 ccagggaagg gtttggagtg ggtgagctcg atctccggat caggtggagc cacaccctat 180 gcggacagcg tcaaggggcg cttcaccatc tccagagaca atagcaaaaa cacgctgtat 240 cttcagatga actcgctccg ggcagaagat actgcggtgt actactgcgc taaggatttc 300 taccagattt tgaccggcaa tgcgtttgac tactggggac agggaacaac ggtcacggtg 360 tcgtcggcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc ggaactcttg 720 ggtggcccat cagtctttct gttcccgcca aagcccaaag acacactgat gatttcgcgc 780 acgcccgaag tcacttgcgt cgtggtggat gtgtcgcatg aggacccgga ggtcaagttc 840 aactggtacg tcgatggtgt agaagtccac aacgccaaga ccaagcctcg ggaggagcag 900 tataactcca cctaccgggt agtgagcgtg cttacagtgc tccatcagga ctggctgaac 960 ggcaaagaat acaaatgcaa agtcagcaac aaagcgctgc cagcgcccat cgagaaaaca 1020 attagcaaag cgaaagggca gcccagagaa cctcaagtgt atacattgcc gccgtcgcgg 1080 gaggaaatga caaagaatca ggtatccctg acgtgtcttg tgaaaggctt ttacccatcc 1140 gacattgcgg tagagtggga gtcgaatggg caacccgaga acaactataa gacgactccc 1200 ccagtcttgg attcagacgg atcctttttc ttgtactcga aactcacagt cgacaagtcc 1260 agatggcagc aggggaacgt gttcagctgc agcgtgatgc acgaggccct tcacaaccac 1320 tatacgcaga aatcattaag cttatcgccc ggaggagggg gagggagcgg cggtggaggg 1380 tccggaggtg gaggaagcga 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 422 gaggtacagc tgcttcagtc cgggggagga ctcgtccagc cgggaggatc gctccgcctt 60 tcatgcgctg cctccggctt cttcttctcg aaatatccta tgcactgggt gcgacaggct 120 cccgggaagg gcttggaatg ggtcagcagc atcagctcgg acggaggggc cacggtgtac 180 gcggattcgg tcaagggtag gtttacgatc tcgcgggata actcaaagaa taccctgtat 240 ctccaaatga actccttgag agcagaggac acagcggtat actattgtgc gaaagacttt 300 tacacaatcc tgacaggtaa tgcgtttgat acgtggggtc aggggactac cgtaactgtg 360 tcatcggcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc ggaactcttg 720 ggtggcccat cagtctttct gttcccgcca aagcccaaag acacactgat gatttcgcgc 780 acgcccgaag tcacttgcgt cgtggtggat 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atacattgcc gccgtcgcgg 1080 gaggaaatga caaagaatca ggtatccctg acgtgtcttg tgaaaggctt ttacccatcc 1140 gacattgcgg tagagtggga gtcgaatggg caacccgaga acaactataa gacgactccc 1200 ccagtcttgg attcagacgg atcctttttc ttgtactcga aactcacagt cgacaagtcc 1260 agatggcagc aggggaacgt gttcagctgc agcgtgatgc acgaggccct tcacaaccac 1320 tatacgcaga aatcattaag cttatcgccc ggaggaggcg gagggtcagg tgggggtggt 1380 tcgggcggag ggggatccca agtgcagctg gtccagtcgg gtgggggctt ggtgcagccg 1440 ggtggatcac tgcgcctttc gtgcgccgca agcgggttta cattcgatga ttacgcgatg 1500 cattgggtga gacaggcacc tggtaaaggg cttgaatggg tggcagggat ctcatggaat 1560 tcgggatcca ttggatacgc agactcagtc aagggacgct tcacgatcag ccgggacaat 1620 gcgaagaact cactgtatct tcagatgaat tcgctcagac ccgaggacac cgcagtgtac 1680 tattgtgccc gcgaccttgg ctacaatcaa tgggtagagg gtttcgatta ttggggacag 1740 ggaacgcttg tcactgtctc cagcgcgtcc acgggagggg gaggtagcgg tgggggaggg 1800 tccgggggag ggggttccgg cggaggaggg tcatcgtatg aactcacaca agatcccgcg 1860 gtatccgtgg cgctcggtca gacagtaagg attacatgtc agggagacag cttgcgatcc 1920 tactatgcga gctggtatca gcagaaaccg ggacaggcgc cagtgttggt catctacggg 1980 aaaaacaacc ggccttcggg aatcccggac cggttttcgg gtagcacttc ggggaattcg 2040 gcgtcactga ctattacggg agcgcaagct gaagatgagg ccgactacta ctgcaacagc 2100 cgagattcct cggggaacca ctgggtgttt ggaggcggta cgaaggtcac cgtcttgggg 2160 tgataa 2166 <210> 424 <211> 2166 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 424 gaggtacagc tgcttcagtc cgggggagga ctcgtccagc cgggaggatc gctccgcctt 60 tcatgcgctg cctccggctt cttcttctcg aaatatccta tgcactgggt gcgacaggct 120 cccgggaagg gcttggaatg ggtcagcagc atcagctcgg acggaggggc cacggtgtac 180 gcggattcgg tcaagggtag gtttacgatc tcgcgggata actcaaagaa taccctgtat 240 ctccaaatga actccttgag agcagaggac acagcggtat actattgtgc gaaagacttt 300 tacacaatcc tgacaggtaa tgcgtttgat acgtggggtc aggggactac cgtaactgtg 360 tcatcggcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc ggaactcttg 720 ggtggcccat cagtctttct gttcccgcca aagcccaaag acacactgat gatttcgcgc 780 acgcccgaag tcacttgcgt cgtggtggat gtgtcgcatg aggacccgga ggtcaagttc 840 aactggtacg tcgatggtgt agaagtccac aacgccaaga ccaagcctcg ggaggagcag 900 tataactcca cctaccgggt agtgagcgtg cttacagtgc tccatcagga ctggctgaac 960 ggcaaagaat acaaatgcaa agtcagcaac aaagcgctgc cagcgcccat cgagaaaaca 1020 attagcaaag cgaaagggca gcccagagaa cctcaagtgt atacattgcc gccgtcgcgg 1080 gaggaaatga caaagaatca ggtatccctg acgtgtcttg tgaaaggctt ttacccatcc 1140 gacattgcgg tagagtggga gtcgaatggg caacccgaga acaactataa gacgactccc 1200 ccagtcttgg attcagacgg atcctttttc ttgtactcga aactcacagt cgacaagtcc 1260 agatggcagc aggggaacgt gttcagctgc agcgtgatgc acgaggccct 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ggtattgggg 2160 tgataa 2166 <210> 425 <211> 2166 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 425 gaggtccagc tcgtcgagtc aggtggagga ctggtgcaac ccggtcgatc acttcggctg 60 tcgtgtgcgg catcgggatt cacgtttgac gattatgcca tgcattgggt gcgacaagct 120 ccgggcaaag ggcttgaatg ggtgtccgga atctcgtggg attcggggtc aacgggctat 180 gccgattccg taaagggtag gttcaccatc tcacgcgaca atgcgaagaa ttcgttgtat 240 cttcagatga attcgcttag ggcagaagat acggccttgt actattgcgc aagggacctt 300 ggggcgtacc agtgggtcga gggtttcgat tactggggtc agggaaccct ggtaacggtg 360 tcgagcgcta gcactaaggg accgtccgtg tttcccctcg cgcctagctc gaagagcaca 420 tcgggaggaa cagcggcgct cggctgtctc gtcaaagact acttccccga gccggtgacc 480 gtgagctgga attccggagc gttgacctca ggggtgcata cattccctgc cgtactgcaa 540 tcatcagggc tctactcatt gtcgagcgta gtgactgtac cgtcgtcatc gctcggaacg 600 cagacgtaca tctgcaatgt caatcacaag ccctccaata ctaaggtaga taagaaagta 660 gaaccgaagt cgtgtgataa gacccataca tgccctccgt gccccgcacc 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1560 ggtggagcca cgccctacgc agatagcgta aaagggcgat tcaccatttc gcgggacaat 1620 tcaaagaaca ccctctacct tcagatgaac tcgttgaggc ccgaggacac agccgtgtac 1680 tactgcgcga aggatttcta taacattctg acgggtaatg cgtttgataa gtggggacag 1740 ggtacttcgg tcacggtgtc gtcagcctcg actggtggag gtgggtccgg tgggggtgga 1800 tcaggtggag gagggtcggg aggaggggga tccgacatcc agctcacaca gtccccctcg 1860 tcgttgtcag cgagcctggg tgatcgggta actatcacat gtagagcatc ccagggcatt 1920 tcatcctatt tggcgtggta tcagcagaag cccgggaaag cgcctaagtt gctgatctac 1980 gcgggatcga cgccgcaatc aggggtgccc tcaagatttt cggggtcggg gagcggaaca 2040 gaattcacac tcacaatctc ctcgctccaa ccggaggact cagggaccta ttactgtcag 2100 caatactgga cttggccgct gacctttgga gggggcacga aggtcgaaat caaaaggacg 2160 tgataa 2166 <210> 426 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 426 gatatccaaa tgacgcagtc gccatcgtcg ctgagcgcgt caaccggtga tagagtcaca 60 attacatgca gggcgtcgca gggcatttca tcatacttgg catggtatca acagaaaccg 120 gggaaagcgc ccaagttgct catctacgcc cggtccacac gacagagcgg tgtacctagc 180 cggttctcgg gatcggggtc cgggacggac ttcaccctga ccatctcctc acttcagccg 240 gaggactttg ctacgtacta ttgtcagcaa tattggcgct ggccccttac tttcggggga 300 ggaacaaagg tggaaatcaa gcgtacggtc gcagctcctt cggtattcat ctttccgccc 360 tccgatgagc agctcaaatc cggtacagcc tcggtggtgt gcctgctgaa taacttctat 420 ccccgggagg cgaaagtgca gtggaaagtg gacaacgcgc tccaatcagg aaattcccaa 480 gaatcagtca cagaacagga ttcgaaagac tcgacctact cactttcgtc gaccttgacg 540 ctctccaagg ccgactacga gaaacacaag gtgtatgcgt gtgaagtcac acatcaaggg 600 ctttcatccc cagtcacgaa gtcattcaac cgcggtgaat gttgataa 648 <210> 427 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 427 gatattcaga tgacgcagtc accgtccagc ctttcggcct cgactgggga ccgggtaacc 60 attacatgta gagcgtcgca aggtatctcc tcctatttgg cctggtatca gcagaaaccc 120 ggaaaagctc ccaagctgct gatctacgca aagtcaacat tgcagagcgg agtccctagc 180 aggttctcgg gatcaggttc ggggactgat tttacgctta caatctcgtc actgcagccg 240 gaggactttg cgacgtatta ctgccagcaa tactggacgt tcccgctgac atttggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtc gcagctcctt cggtattcat ctttccgccc 360 tccgatgagc agctcaaatc cggtacagcc tcggtggtgt gcctgctgaa taacttctat 420 ccccgggagg cgaaagtgca gtggaaagtg gacaacgcgc tccaatcagg aaattcccaa 480 gaatcagtca cagaacagga ttcgaaagac tcgacctact cactttcgtc gaccttgacg 540 ctctccaagg ccgactacga gaaacacaag gtgtatgcgt gtgaagtcac acatcaaggg 600 ctttcatccc cagtcacgaa gtcattcaac cgcggtgaat gttgataa 648 <210> 428 <211> 768 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 428 gaggtccaac ttctccagag cgggggaggg ttggtgcagc cgggtgggtc cctgcgcctt 60 tcgtgcgctg cctccggatt tctcttcagc tcatatccta tgcactgggt gcgccaggca 120 ccagggaaag gccttgagtg ggtcgggtcg atctcgccat ccggtggagc cacgccctac 180 gcagatagcg taaaagggcg attcaccatt tcgcgggaca attcaaagaa caccctctac 240 cttcagatga actcgttgag gcccgaggac acagccgtgt actactgcgc gaaggatttc 300 tataacattc tgacgggtaa tgcgtttgat aagtggggac agggtacttc ggtcacggtg 360 tcgtcagcct cgactggtgg aggtgggtcc ggtgggggtg gatcaggtgg aggagggtcg 420 ggaggagggg gatccgacat ccagctcaca cagtccccct cgtcgttgtc agcgagcctg 480 ggtgatcggg taactatcac atgtagagca tcccagggca tttcatccta tttggcgtgg 540 tatcagcaga agcccgggaa agcgcctaag ttgctgatct acgcgggatc gacgccgcaa 600 tcaggggtgc cctcaagatt ttcggggtcg gggagcggaa cagaattcac actcacaatc 660 tcctcgctcc aaccggagga ctcagggacc tattactgtc agcaatactg gacttggccg 720 ctgacctttg gagggggcac gaaggtcgaa atcaaaagga cgtgataa 768 <210> 429 <211> 768 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 429 gaggtgcagc tcgtggagtc gggaggggga ctcgtccagc ccgggagaag ccttaggctc 60 tcgtgtgccg cctcggggtt tacgttcgat gactatgcca tgcattgggt cagacaggca 120 ccaggaaaag gtcttgaatg ggtgtccgga atctcatgga actccgggtc aacaggatac 180 gctgattccg taaaaggccg cttcaccatc tccagagaca atgcgaagaa ctcattgtac 240 ctccagatga actcactcag ggcggaggac accgcactgt actactgcgc cagggacctc 300 gggtacaacc agtggttgga ggggtttgat tattggggtc aggggacctt ggtcacagta 360 agctccgcca gcacaggggg tggcggatcc ggaggcggtg gcagcggagg aggtggatcc 420 gggggtggtg ggtcgtcaag cgagctgact caagatccgg cggtgtcagt cgcgcttgga 480 cagacagtgc gcattacgtg ccagggcgac tcgcttcgga gctactatgc gtcatggtat 540 caacagaagc cgggtcaagc gcctgtgttg gtcatctacg ggaagaacaa tcggccctcg 600 gggatccctg accgattcag cggttcatca tccggtaata cggcatcgct tactattacg 660 ggagcacagg cggaagatga agccgattac tattgtatgt cgcgggacca cccggggaat 720 cagtgggtgt ttgggggagg aactaaagta acggtattgg ggtgataa 768

Claims (194)

  1. 항체가 2쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 단백질인 다가 이중특이적 항체(PBA)로서,
    상기 2쌍 중의 각 쌍은 적어도 하나의 중쇄-경쇄 결합에 의해 경쇄에 연결된 중쇄를 포함하고; 여기서
    각 쌍은 적어도 하나의 항-IGF-1R 결합 부위 및 적어도 하나의 항-ErbB3 결합 부위를 포함하고;
    각 쌍은, PBA의 중쇄의 N-말단 부분 및 PBA의 경쇄의 N-말단 부분을 포함하는 제1 결합 부위, 및 완전히 PBA의 중쇄로 이루어진 C-말단 scFv인 제2 결합 부위를 포함하고, 이때 상기 C-말단 scFv는 scFv 링커에 의해 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역을 함유하고;
    상기 항-IGF-1R 결합 부위는 PBA의 중쇄로 이루어진 중쇄 면역글로불린(HC Ig) 불변 영역을 통해 항-ErbB3 결합 부위에 연결되고,
    상기 2쌍은 각 쌍의 HC Ig 불변 영역 사이의 적어도 하나의 결합에 의해 연합되고,
    (i) 상기 항-IGF-1R 결합 부위는, (a) 서열번호 1, 서열번호 8-31 및 서열번호 384-385로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 중쇄의 VHCDR1(아미노산 번호 26-35), VHCDR2(아미노산 번호 51-66) 및 VHCDR3(아미노산 번호 99-111)을 포함하는 한 세트의 VH 상보성 결정영역(CDRs); 또는 (b) 서열번호 302를 포함하는 VHCDR1, 서열번호 303을 포함하는 VHCDR2 및 서열번호 304를 포함하는 VHCDR3을 포함하는 한 세트의 3개 VH 상보성 결정 영역(CDRs)을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및 (c) 서열번호 2-3, 서열번호 32-133 및 서열번호 386-387로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 경쇄의 VLCDR1(아미노산 번호 24-34), VLCDR2(아미노산 번호 50-56) 및 VLCDR3(아미노산 번호 89-97)을 포함하는 한 세트의 3개 VLCDRs; 또는 (d) 서열번호 305를 포함하는 VLCDR1, 서열번호 306을 포함하는 VLCDR2 및 서열번호 307 또는 308을 포함하는 VLCDR3을 포함하는 한 세트의 3개 VLCDRs를 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고,
    각각의 CDR은 아미노 말단 및 카복시 말단을 추가로 포함하고, 각 CDR 세트의 CDR은 상응하는 중쇄 또는 경쇄에서 CDR1, CDR2 및 CDR3의 선형 아미노에서 카복시 순서로 배열되고,
    (ii) 항-ErbB3 결합 부위는, (e) 서열번호 4-5, 서열번호 134-165 및 서열번호 388로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 중쇄의 VHCDR1(아미노산 번호 26-35), VHCDR2(아미노산 번호 51-66) 및 VHCDR3(아미노산 번호 99-111)을 포함하는 한 세트의 3개 VHCDRs; 또는 (f) 서열번호 309를 포함하는 VHCDR1, 서열번호 310을 포함하는 VHCDR2 및 서열번호 311을 포함하는 VHCDR3을 포함하는 한 세트의 3개 VHCDRs를 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인, 및 (g) 서열번호 6-7 및 서열번호 166-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 경쇄의 VLCDR1(아미노산 번호 23-33), VLCDR2(아미노산 번호 49-55) 및 VLCDR3(아미노산 번호 88-98)을 포함하는 한 세트의 3개 VLCDRs; 또는 (h) 서열번호 312를 포함하는 VLCDR1, 서열번호 313을 포함하는 VLCDR2 및 서열번호 314 또는 315를 포함하는 VLCDR3을 포함하는 한 세트의 3개 VLCDRs를 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고,
    각각의 CDR은 아미노 말단 및 카복시 말단을 추가로 포함하고, 각 CDR 세트의 CDR은 항체에서 CDR1, CDR2 및 CDR3의 선형 아미노에서 카복시 순서로 배열되고,
    (iii) PBA는 a) 서열번호 35를 포함하는 경쇄 및 서열번호 11을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IGF-1R 모듈 및 b) 서열번호 175를 포함하는 경쇄 및 서열번호 145를 포함하는 중쇄를 포함하는 항-ErbB3 모듈을 포함하지 않는, 다가 이중특이적 항체.
  2. 제1항에 있어서, 항-IGF-1R VLCDR3이 서열번호 308을 포함하거나, 항-ErbB3 VLCDR3이 서열번호 315를 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2쌍의 폴리펩티드 쇄가 본질적으로 동일한 서열을 갖는, 다가 이중특이적 항체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, HC Ig 불변 영역 사이의 상기 적어도 하나의 결합 중의 적어도 하나가 디설파이드 결합이거나 상기 적어도 하나의 중쇄-경쇄 결합 중의 적어도 하나가 디설파이드 결합인, 다가 이중특이적 항체.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, HC Ig 불변 영역 사이의 상기 적어도 하나의 결합 중의 적어도 하나가 반 데르 발스 아미노산 결합이거나 상기 적어도 하나의 중쇄-경쇄 결합 중의 적어도 하나가 반데르 발스 아미노산 결합인, 다가 이중특이적 항체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 항-ErbB3 결합 부위가 C-말단 scFv인, 다가 이중특이적 항체.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 항-IGF-1R 결합 부위가 C-말단 scFv인, 다가 이중특이적 항체.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 항-IGF-1R 결합 부위, HC Ig 불변 영역 및 항-ErbB3 결합 부위가 단일의 인접한 폴리펩티드 쇄로 이루어진 당해 쌍의 중쇄를 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (i) 시험관내 종양 세포의 성장을 1μM 이하, 또는 100nM 이하 또는 10nM 이하 또는 1nM 이하의 농도에서 억제하거나,
    (ii) 10nM 이하 또는 1nM 이하 또는 100pM 이하의 IC50, 또는 pErbB3 및 pIGF-1R 중의 하나 또는 둘 다의 인산화의 억제로 표시되는 바와 같은, 적어도 70% 또는 적어도 80% 또는 적어도 90%의 최대 억제율로 헤레귤린 및 IGF1 유도된 신호 형질도입 중의 하나 또는 둘 다를 억제하는, 다가 이중특이적 항체.
  10. 제9항에 있어서, 성장 억제가 배지 중의 DU145 세포에서 CTG 분석으로 측정되는, 다가 이중특이적 항체.
  11. 제9항에 있어서, 신호 형질도입의 억제가, 80ng/ml의 IGF-1 및 20ng/ml의 헤레귤린으로 15분 동안 자극시킨 후에 배지 중의 BxPC-3 세포에서 측정되는, 다가 이중특이적 항체.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 HC Ig 불변 영역이, 다른 쌍의 CH3 도메인과의 결합을 매개하는 CH3 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  13. 제12항에 있어서, 각각의 상기 HC Ig 불변 영역이 CH2 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  14. 제13항에 있어서, 각각의 상기 HC Ig 영역이 힌지를 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  15. 제14항에 있어서, 각각의 상기 HC Ig 영역이 CH1 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  16. 제15항에 있어서, 각각의 상기 CH1 도메인이 이의 C-말단에서 힌지의 N-말단에 연결되고, 상기 힌지는 이의 C-말단에서 CH2 도메인의 N-말단에 연결되고, 상기 CH2 도메인은 이의 C-말단에서 CH3 도메인의 N-말단에 연결되는, 다가 이중특이적 항체.
  17. 제16항에 있어서, 각각의 상기 제1 결합 부위가 제1 VH 도메인을 포함하고, 상기 각각의 CH1 도메인이 이의 N-말단에서 제1 VH 도메인의 C-말단에 연결되는, 다가 이중특이적 항체.
  18. 제17항에 있어서, 각각의 상기 CH3 도메인이 이의 C-말단에서 scFv의 N-말단에 연결되는, 다가 이중특이적 항체.
  19. 제18항에 있어서, 각각의 상기 CH3 도메인이 이의 C-말단에서 연결 링커의 N-말단에 연결되고, 상기 연결 링커는 이의 C-말단에서 scFv의 N-말단에 연결되는, 다가 이중특이적 항체.
  20. 제19항에 있어서, 각각의 상기 경쇄가 제1 VH 도메인과 연합하여 제1 결합 부위를 형성하는 제1 VL 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  21. 제20항에 있어서, 각각의 상기 제1 VL 도메인이 이의 C-말단에서 CL 도메인의 N-말단에 연결되는, 다가 이중특이적 항체.
  22. 제21항에 있어서, 각각의 상기 제1 결합 부위가 항-IGF-1R 결합 부위이고, 각각의 상기 scFv가 항-ErbB3 scFv인, 다가 이중특이적 항체.
  23. 제21항에 있어서, 각각의 상기 제1 결합 부위가 항-ErbB3 결합 부위이고, 각각의 상기 scFv가 항-IGF-1R scFv인, 다가 이중특이적 항체.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 HC Ig 불변 영역이 IgG 불변 영역인, 다가 이중특이적 항체.
  25. 제24항에 있어서, 각각의 상기 HC IgG 불변 영역이 HC IgG1 불변 영역인, 다가 이중특이적 항체.
  26. 제24항에 있어서, 각각의 상기 HC IgG 불변 영역이 HC IgG2 불변 영역인, 다가 이중특이적 항체.
  27. 제1항에 있어서,
    a. 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 9의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 34의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 11의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 35의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    l. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    m. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    n. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    o. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    p. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    q. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  29. 제1항에 있어서, 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 9의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  30. 제1항에 있어서, 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 34의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  31. 제1항에 있어서, 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 11의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 35의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  32. 제1항에 있어서, 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  33. 제1항에 있어서, 항-IGF-1R VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-IGF-1R VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 143의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 175의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 항-ErbB3 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  34. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R 결합 부위가 서열번호 1의 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하고, 상기 서열이 도 1의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  35. 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R 결합 부위가 서열번호 2의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 상기 서열이 도 2의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  36. 제35항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R 결합 부위가 서열번호 1의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 2의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 상기 서열이 도 1(VH의 경우) 및 도 2(VL의 경우)의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  37. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R 결합 부위가 서열번호 3의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 상기 서열이 도 2의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  38. 제37항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R 결합 부위가 서열번호 1의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 3의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  39. 제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 4의 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하고, 상기 서열이 도 3의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  40. 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 6의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 상기 서열이 도 4의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  41. 제40항에 있어서, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 4의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 6의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  42. 제1항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 5의 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하고, 상기 서열이 도 3의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  43. 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 7의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 상기 서열이 도 4의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  44. 제43항에 있어서, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 5의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 7의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  45. 제41항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R 결합 부위가 서열번호 1의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 2의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 4의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 6의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  46. 제44항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R 결합 부위가 서열번호 1의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 3의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 5의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 7의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  47. 제1항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R 결합 부위가 서열번호 1의 아미노산 서열(여기서, X1은 T가 아니고, X2는 V가 아니고, X6은 R이 아니고, X8은 D가 아니거나, X10은 I이 아님)을 포함하는 VH 도메인; 또는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하거나, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 또는 서열번호 7의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  48. 제47항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R 결합 부위가 서열번호 1의 아미노산 서열(여기서, X1은 T가 아니고, X2는 V가 아니고, X6은 R이 아니고, X8은 D가 아니거나, X10은 I가 아님)을 포함하는 VH 도메인; 또는 서열번호 3의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하거나, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 7의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  49. 제1항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R 결합 부위가 서열번호 8-31로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  50. 제1항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R 결합 부위가 서열번호 32-133으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  51. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 134-165로 이루어진 그룹으로부터 선택된 VH 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  52. 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-ErbB3 결합 부위가 서열번호 166-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 VL 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  53. 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a. 각각의 상기 제1 VH 도메인이 서열번호 8-31로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 제1 VL 도메인이 서열번호 32-133으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 제2 VH 도메인이 서열번호 134-165로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 제2 VL 도메인이 서열번호 166-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나,
    b. 각각의 상기 제1 VH 도메인이 서열번호 134-165로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 제1 VL 도메인이 서열번호 166-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 제2 VH 도메인이 서열번호 8-31로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 제2 VL 도메인이 서열번호 32-133으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어지는, 다가 이중특이적 항체.
  54. 제1항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a. 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나;
    l. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나;
    m. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나;
    n. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나;
    o. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나;
    p. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하거나;
    q. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  55. 제1항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  56. 제1항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  57. 제1항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  58. 제1항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  59. 제1항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  60. 제1항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 항-IGF-1R VH 도메인이 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-IGF-1R VL 도메인이 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하고;
    a. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하거나;
    k. 각각의 상기 항-ErbB3 VH 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 항-ErbB3 VL 도메인이 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  61. 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a. 각각의 상기 중쇄가 SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 경쇄가 SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206) 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 각각의 상기 중쇄가 P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57(서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 경쇄가 P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264) 및 B60 람다 경쇄(서열번호 266)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  62. 제1항 내지 제61항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a. 각각의 상기 중쇄가 SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 하나의 아미노산 부가, 결실 또는 치환에 있어서 상이한 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 경쇄가 SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206) 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 각각의 상기 중쇄가 SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 경쇄가 SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206) 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 하나의 아미노산 부가, 결실 또는 치환에 있어서 상이한 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. 각각의 상기 중쇄가 P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57(서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 하나의 아미노산 치환, 결실 또는 치환에 있어서 상이한 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 상기 경쇄가 P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264) 및 B60 람다 경쇄(서열번호 266)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. 각각의 상기 중쇄가 P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57(서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264) 및 B60 람다 경쇄(서열번호 266)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 각각의 상기 경쇄가 적어도 하나의 아미노산 부가, 결실 또는 치환에 있어서 상이한 아미노산 서열을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  63. 제62항에 있어서,
    a. 적어도 하나의 결합에 의해 다른 중쇄에 연결된 각각의 상기 중쇄가 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하고: SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256);
    b. 적어도 하나의 결합에 의해 (a) 중의 하나의 중쇄에 연결된 각각의 상기 경쇄가 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나: SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206) 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208);
    c. 적어도 하나의 결합에 의해 다른 중쇄에 연결된 각각의 상기 중쇄가 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하고: P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57(서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); 및 B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357);
    d. 적어도 하나의 결합에 의해 (c) 중의 하나의 중쇄에 연결된 각각의 상기 경쇄가 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하는: P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264) 및 B60 람다 경쇄(서열번호 266), 다가 이중특이적 항체.
  64. 제63항에 있어서,
    a. 각각의 상기 중쇄가 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하고: SF-G1-P1(서열번호 212); SF-G1-M1.3(서열번호 214); SF-G1-M27(서열번호 216); SF-G1-P6(서열번호 218); SF-G1-B69(서열번호 220); P4-G1-C8(서열번호 222); P4-G1-P1(서열번호 224); P4-G1-M1.3(서열번호 226); P4-G1-M27(서열번호 228); P4-G1-P6(서열번호 230); P4-G1-B69(서열번호 232); M78-G1-C8(서열번호 234); M78-G1-P1(서열번호 236); M78-G1-M1.3(서열번호 238); M78-G1-M27(서열번호 240); M78-G1-P6(서열번호 242); M78-G1-B69(서열번호 244); M57-G1-C8(서열번호 246); M57-G1-P1(서열번호 248); M57-G1-M1.3(서열번호 250); M57-G1-M27(서열번호 252); M57-G1-P6(서열번호 254) 및 M57-G1-B69(서열번호 256),
    b. 각각의 상기 경쇄가 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나: SF 카파 경쇄(서열번호 202); P4 카파 경쇄(서열번호 204); M78 카파 경쇄(서열번호 206) 및 M57 카파 경쇄(서열번호 208);
    c. 각각의 상기 중쇄가 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하고: P1-G1-P4(서열번호 268); P1-G1-M57(서열번호 270); P1-G1-M78(서열번호 272); M27-G1-P4(서열번호 274); M27-G1-M57(서열번호 276); M27-G1-M78(서열번호 278); M7-G1-P4(서열번호 280); M7-G1-M57(서열번호 282); M7-G1-M78(서열번호 284); B72-G1-P4(서열번호 286); B72-G1-M57(서열번호 288); B72-G1-M78(서열번호 290); B60-G1-P4(서열번호 292); B60-G1-M57(서열번호 294); 및 B60-G1-M78(서열번호 296); B60-G2-M78(서열번호 355) 및 M7-G2-M78(서열번호 357),
    d. 각각의 상기 경쇄가 하기 아미노산 서열 중의 하나와 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 있어서 하기 아미노산 서열 중의 하나와 상이한 아미노산 서열을 포함하는: P1 람다 경쇄(서열번호 258); M27 람다 경쇄(서열번호 260); M7 람다 경쇄(서열번호 262); B72 람다 경쇄(서열번호 264); B60 람다 경쇄(서열번호 266), 다가 이중특이적 항체.
  65. 서열번호 212의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 202의 경쇄 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, SF-G1-P1 다가 이중특이적 항체.
  66. 서열번호 214의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 202의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, SF-G1-M1.3 다가 이중특이적 항체.
  67. 서열번호 216의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 202의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, SF-G1-M27 다가 이중특이적 항체.
  68. 서열번호 218의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 202의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, SF-G1-P6 다가 이중특이적 항체.
  69. 서열번호 220의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 202의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, SF-G1-B69 다가 이중특이적 항체.
  70. 서열번호 222의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-C8 다가 이중특이적 항체.
  71. 서열번호 224의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-P1 다가 이중특이적 항체.
  72. 서열번호 226의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-M1.3 다가 이중특이적 항체.
  73. 서열번호 228의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-M27 다가 이중특이적 항체.
  74. 서열번호 230의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-P6 다가 이중특이적 항체.
  75. 서열번호 232의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 204의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P4-G1-B69 다가 이중특이적 항체.
  76. 서열번호 234의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-C8 다가 이중특이적 항체.
  77. 서열번호 236의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-P1 다가 이중특이적 항체.
  78. 서열번호 238의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-M1.3 다가 이중특이적 항체.
  79. 서열번호 240의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-M27 다가 이중특이적 항체.
  80. 서열번호 242의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-P6 다가 이중특이적 항체.
  81. 서열번호 244의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 206의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M78-G1-B69 다가 이중특이적 항체.
  82. 서열번호 246의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-C8 다가 이중특이적 항체.
  83. 서열번호 248의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-P1 다가 이중특이적 항체.
  84. 서열번호 250의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-M1.3 다가 이중특이적 항체.
  85. 서열번호 252의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-M27 다가 이중특이적 항체.
  86. 서열번호 254의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-P6 다가 이중특이적 항체.
  87. 서열번호 256의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M57-G1-B69 다가 이중특이적 항체.
  88. 서열번호 268의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 258의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P1-G1-P4 다가 이중특이적 항체.
  89. 서열번호 270의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 258의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P1-G1-M57 다가 이중특이적 항체.
  90. 서열번호 272의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 258의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, P1-G1-M78 다가 이중특이적 항체.
  91. 서열번호 274의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 260의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M27-G1-P4 다가 이중특이적 항체.
  92. 서열번호 276의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 260의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M27-G1-M57 다가 이중특이적 항체.
  93. 서열번호 278의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 260의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M27-G1-M78 다가 이중특이적 항체.
  94. 서열번호 280의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 262의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M7-G1-P4 다가 이중특이적 항체.
  95. 서열번호 282의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 262의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M7-G1-M57 다가 이중특이적 항체.
  96. 서열번호 284의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 262의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, M7-G1-M78 다가 이중특이적 항체.
  97. 서열번호 286의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 264의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B72-G1-P4 다가 이중특이적 항체.
  98. 서열번호 288의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 264의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B72-G1-M57 다가 이중특이적 항체.
  99. 서열번호 290의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 264의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B72-G1-M78 다가 이중특이적 항체.
  100. 서열번호 292의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 266의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B60-G1-P4 다가 이중특이적 항체.
  101. 서열번호 294의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 266의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B60-G1-M57 다가 이중특이적 항체.
  102. 서열번호 296의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및
    서열번호 266의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, B60-G1-M78 다가 이중특이적 항체.
  103. 서열번호 202인, 도 5a에서 점선 밑줄로 나타낸 SF 카파 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하는 제1 서열을 포함하고, 서열번호 210인, 도 5a에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 SF 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 카복시에서 아미노 순서로 포함하는 제2 서열을 추가로 포함하며, 상기 제1 및 제2 서열이 중첩되지 않는, 항-IGF-1R 모노클로날 항체.
  104. 서열번호 204인, 도 5a에서 점선 밑줄로 나타낸 P4 카파 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 222인, 도 5a에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 P4 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함하는, 항-IGF-1R 모노클로날 항체.
  105. 서열번호 206인, 도 5a에서 점선 밑줄로 나타낸 M78 카파 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 234인, 도 5a에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 M78 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함하는, 항-IGF-1R 모노클로날 항체.
  106. 서열번호 208인, 도 5a에서 점선 밑줄로 나타낸 M57 카파 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 246인, 서열번호 5A에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 M57 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함하는, 항-IGF-1R 모노클로날 항체.
  107. 인간 IGF-1R에 특이적으로 결합하는 분리된 항-IGF-1R 항체로서,
    a. 상기 항-IGF-1R 항체는, VHCDR1, VHCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 3개 VH CDR 세트를 포함하는 VH 도메인 및 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 3개 VL CDR 세트를 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 상기 CDRs는 서열번호 302, 303, 304, 305, 306 및 307의 서열을 각각 포함하고, 각각의 CDR은 아미노 말단 및 카복시 말단을 추가로 포함하고, 각 CDR 세트의 CDR은 당해 항체에서 CDR1, CDR2 및 CDR3의 선형 아미노에서 카복시 순서로 배열되어 있고,
    b. CDR은, 도 1(VH) 또는 도 2(VL)의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하고,
    c. 상기 항체는 SF 모듈을 포함하지 않는, 항-IGF-1R 항체.
  108. 제107항에 있어서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 302, 303, 304, 305, 306 및 308을 각각 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  109. 제108항에 있어서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 도메인이 서열번호 8-10 및 12-31 중의 어느 하나의 상응하는 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 도메인이 서열번호 32-34 및 36-133 중의 어느 하나의 상응하는 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  110. 제109항에 있어서,
    a. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 9의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 34의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 11의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 35의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 8의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 33의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 10의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 32의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  111. 제110항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 서열이 도 1의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  112. 제107항 내지 제111항 중의 어느 한 항에 있어서, VL 도메인이 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 서열이 도 2의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  113. 제112항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인이 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  114. 제107항 내지 제113항 중의 어느 한 항에 있어서, VL 도메인이 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 서열이 도 2의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  115. 제114항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  116. 제115항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 8-10 및 12-31로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 32-34 및 36-133으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  117. 제107항 내지 제116항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a. VH 도메인이 서열번호 8-10 및 12-31 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고,
    b. VL 도메인이 서열번호 32-34 및 36-133 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  118. 제117항에 있어서,
    a. VH 도메인이 서열번호 8-10 및 12-31 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고,
    b. VL 도메인이 서열번호 32-34 및 36-133 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  119. 제103항 내지 제118항 중의 어느 한 항에 있어서, IgG1인 항-IGF-1R 항체.
  120. 제107항 내지 제119항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체가 2쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 단백질이고, 각각의 상기 쌍이 중쇄 및 경쇄를 포함하고;
    a. 각각의 상기 중쇄가 서열번호 359, 360 또는 361의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 각각의 상기 경쇄가 서열번호 204, 206 또는 208의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  121. 제120항에 있어서,
    a. 각각의 상기 중쇄가 서열번호 359, 360 또는 361의 아미노산 서열을 포함하고,
    b. 각각의 경쇄가 서열번호 204, 206 또는 208의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  122. 제107항 내지 제121항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체가 2쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 단백질이고, 각각의 상기 쌍이 중쇄 및 경쇄를 포함하고;
    a. 각각의 상기 중쇄가 서열번호 359, 360 또는 361의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고,
    b. 각각의 상기 경쇄가 서열번호 204, 206 또는 208 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  123. 제122항에 있어서,
    a. 각각의 상기 중쇄가 서열번호 359, 360 또는 361 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고,
    b. 각각의 상기 경쇄가 서열번호 204, 206 또는 208 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  124. 서열번호 359의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 204의 경쇄 아미노상 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-IGF-1R 모노클로날 IgG1 항체 P4.
  125. 서열번호 360의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 IgG1 항체 M78.
  126. 서열번호 361의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 IgG1 항체 M57.
  127. 서열번호 361의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 206의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 IgG1 항체 M57/M78.
  128. 서열번호 359의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 208의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 IgG1 항체 P4/M57.
  129. 제103항 내지 제128항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 결합 부위를 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  130. 제129항에 있어서, 항-ErbB3 결합 부위를 포함하는, 항-IGF-1R 항체.
  131. 서열번호 258인, 도 5b에서 점선 밑줄로 나타낸 P1 람다 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 268인, 도 5b에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 P1 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 항체.
  132. 서열번호 260인, 도 5b에서 점선 밑줄로 나타낸 M27 람다 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 274인, 도 5b에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 M27 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 항체.
  133. 서열번호 262인, 도 5b에서 점선 밑줄로 나타낸 M7 람다 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 280인, 도 5b에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 M7 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 항체.
  134. 서열번호 264인, 도 5b에서 점선 밑줄로 나타낸 B72 람다 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 286인, 도 5b에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 B72 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 항체.
  135. 서열번호 266인, 도 5b에서 점선 밑줄로 나타낸 B60 람다 경쇄의 VLCDR1 서열, VLCDR2 서열 및 VLCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 포함하고, 서열번호 292인, 도 5b에서 각각 처음 3개의 점선 밑줄친 서열로 나타낸 B60 중쇄의 VHCDR1 서열, VHCDR2 서열 및 VHCDR3 서열을 아미노에서 카복시 순서로 추가로 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 항체.
  136. 인간 ErbB3에 특이적으로 결합하는 분리된 항-ErbB3 항체로서,
    a. 항-IGF-1R 항체는, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3를 포함하는 3개 VH CDR 세트를 포함하는 VH 도메인 및 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 3개 VL CDR 세트를 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 상기 CDRs는 각각 서열번호 309, 310, 311, 312, 313 및 314의 서열을 포함하고, 각각의 CDR은 아미노 말단과 카복시 말단을 추가로 포함하고, 각 CDR 세트의 CDR은 당해 항체에서 CDR1, CDR2 및 CDR3의 선형 아미노에서 카복시 순서로 배열되어 있고,
    b. CDR은 도 3(VH) 또는 도 4(VL)의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하고,
    c. 상기 항체는 C8 모듈을 포함하지 않는, 항-ErbB3 항체.
  137. 제136항에 있어서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 각각 서열번호 309, 310, 311, 312, 313 및 315의 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  138. 제137항에 있어서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 도메인이 서열번호 134-142 및 144-165 중의 어느 하나의 상응하는 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 도메인이 서열번호 166-174 및 176-200 중의 어느 하나의 상응하는 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  139. 제138항에 있어서,
    a. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 134의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 166의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 135의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 167의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    c. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 168의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    d. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 137의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    e. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 138의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 170의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    f. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 139의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 171의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    g. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 140의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 172의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    h. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 141의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 173의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    i. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 142의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 174의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하거나;
    j. VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 서열번호 136의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 서열번호 169의 상응하는 CDRs의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  140. 제136항 내지 제139항 중의 어느 한 항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 서열이 도 3의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  141. 제136항 내지 제140항 중의 어느 한 항에 있어서, VL 도메인이 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 서열이 도 4의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  142. 제141항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  143. 제136항 내지 제142항 중의 어느 한 항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 서열이 도 3의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  144. 제136항 내지 제143항 중의 어느 한 항에 있어서, VL 도메인이 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 서열이 도 4의 상응하는 위치에 기재된 임의의 아미노산 서열을 독립적으로 나타내는 가변 아미노산을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  145. 제144항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  146. 제145항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 134-142 및 144-165로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 166-174 및 176-200으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  147. 제136항 내지 제146항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a. VH 도메인이 서열번호 134-142 및 144-165 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고,
    b. VL 도메인이 서열번호 166-174 및 176-200 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  148. 제147항에 있어서,
    a. VH 도메인이 서열번호 134-142 및 144-165 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고,
    b. VL 도메인이 서열번호 166-174 및 176-200 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  149. 제131항 내지 제149항 중의 어느 한 항에 있어서, IgG1인 항-ErbB3 항체.
  150. 제136항 내지 제149항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 2쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 단백질이고, 각각의 상기 쌍이 중쇄 및 경쇄를 포함하고;
    a. 각각의 상기 중쇄가 서열번호 362, 363, 364, 365 또는 366의 아미노산 서열을 포함하거나;
    b. 각각의 상기 경쇄가 서열번호 258, 260, 262, 264 또는 266의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  151. 제150항에 있어서,
    a. 각각의 상기 중쇄가 서열번호 362, 363, 364, 365 또는 366의 아미노산 서열을 포함하고,
    b. 각각의 상기 경쇄가 서열번호 258, 260, 262, 264 또는 266의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  152. 제136항 내지 제151항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 2쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 단백질이고, 각각의 상기 쌍이 중쇄 및 경쇄를 포함하고;
    a. 각각의 상기 중쇄가 서열번호 362, 363, 364, 365 또는 366 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고;
    b. 각각의 상기 경쇄가 서열번호 258, 260, 262, 264 또는 266 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 1 내지 30개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  153. 제152항에 있어서,
    a. 각각의 상기 중쇄가 서열번호 362, 363, 364, 365 또는 366 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하고;
    b. 각각의 상기 경쇄가 서열번호 258, 260, 262, 264 또는 266 중의 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일하거나 1 내지 10개 아미노산 치환, 부가 또는 결실에 있어서 상기 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  154. 제131항 내지 제153항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다른 결합 부위를 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  155. 제154항에 있어서, 항-IGF-1R 결합 부위를 포함하는, 항-ErbB3 항체.
  156. 서열번호 362의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 258의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 P1.
  157. 서열번호 363의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 260의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 M27.
  158. 서열번호 364의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 262의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 M7.
  159. 서열번호 365의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 264의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 B72.
  160. 서열번호 366의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 266의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 B60.
  161. 서열번호 363의 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 중쇄; 및 서열번호 262의 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 IgG1 항체 M27/M7.
  162. 서열번호 367의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 scFv 항체 P4.
  163. 서열번호 368의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 scFv 항체 M57.
  164. 서열번호 369의 아미노산 서열을 포함하는, 항-IGF-R1 모노클로날 scFv 항체 M78.
  165. 서열번호 370의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 C8.
  166. 서열번호 371의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 P1.
  167. 서열번호 372의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 M1.3.
  168. 서열번호 373의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 M27.
  169. 서열번호 374의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 P6.
  170. 서열번호 375의 아미노산 서열을 포함하는, 항-ErbB3 모노클로날 scFv 항체 B69.
  171. 제1항 내지 제102항 중의 어느 한 항의 다가 이중특이적 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  172. 제103항 내지 제130항 중의 어느 한 항의 항-IGF-1R 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  173. 제172항에 있어서, 항-ErbB3 항체를 추가로 포함하고, 상기 항-ErbB3 항체가 제131항 내지 제161항 중의 어느 한 항의 항-ErbB3 항체를 선택적으로 포함하는, 조성물.
  174. 제131항 내지 제161항 중의 어느 한 항의 항-ErbB3 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  175. 제174항에 있어서, 항-IGF-1R 항체를 추가로 포함하고, 상기 항-IGF-1R 항체가 제103항 내지 제130항 중의 어느 한 항의 항-IGF-1R 항체를 선택적으로 포함하는, 조성물.
  176. 제1항 내지 제170항 중의 어느 한 항의 항체를 코딩하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 핵산 분자.
  177. 제176항에 있어서, 상기 핵산 분자가 프로모터 뉴클레오티드 서열 및 인핸서 뉴클레오티드 서열 중의 하나 또는 둘 다를 포함하고, 상기 뉴클레오티드 서열이 적어도 하나의 코딩 서열에 작동적으로 연결되고 당해 항체의 발현을 촉진 또는 증강시키는, 핵산 분자.
  178. 제176항 또는 제177항의 하나 이상의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
  179. 제178항의 하나 이상의 벡터를 포함하는 분리된 세포.
  180. 제179항의 세포를 다가 이중특이적 항체, 항-IGF-1R 항체 또는 항-ErbB3 항체의 발현에 적합한 조건하에 배양함을 포함하는, 제1항 내지 제170항 중의 어느 한 항의 다가 이중특이적 항체, 항-IGF-1R 항체 또는 항-ErbB3 항체의 제조 방법.
  181. (a) 제103항 내지 제170항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 항체, 또는 (b) 제1항 내지 제102항 중의 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 다가 이중특이적 항체, 또는 (c) 제171항 내지 제175항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물 중의 하나 이상을 치료학적 유효량으로 대상체에게 투여함을 포함하는, 암에 걸린 대상체를 치료하는 방법.
  182. 제1항 내지 제102항 중의 어느 한 항에 있어서, 5mg/kg 이상의 용량으로 정맥내 투여하는 경우, 사이노몰거스 원숭이에서 적어도 45시간의 반감기를 갖는, 다가 이중특이적 항체.
  183. 제1항 내지 제102항 및 제182항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체의 반감기가 동일한 에피토프에 결합하는 동일한 생물체 중의 또 다른 다가 이중특이적 항체의 반감기보다 마우스 또는 사이노몰거스 원숭이인 생물체에서 통계학적으로 보다 길고, 항원 결합 특이성의 배향이 fab와 scfv 사이에서 역전되는, 다가 이중특이적 항체.
  184. 제1항 내지 제102항, 제182항 및 제183항 중의 어느 한 항에 있어서, 암 세포에서 헤레귤린-유도된 pAKT 신호전달을 적어도 50% 억제시키는, 다가 이중특이적 항체.
  185. 제1항 내지 제102항 및 제182항 내지 제184항 중의 어느 한 항에 있어서, 암 세포에서 IGF-1 유도된 pAKT 신호전달을 적어도 50% 억제시키는, 다가 이중특이적 항체.
  186. 제1항 내지 제102항 및 제182항 내지 제185항 중의 어느 한 항에 있어서, 암 세포에서 인슐린-유도된 pAKT 신호전달을 적어도 50% 억제시키는, 다가 이중특이적 항체.
  187. 제1항 내지 제102항 및 제182항 내지 제185항 중의 어느 한 항에 있어서, 암 세포에서 IGF-2-유도된 pAKT 신호전달을 적어도 50% 억제시키는, 다가 이중특이적 항체.
  188. 제1항 내지 제102항 및 제182항 내지 제187항 중의 어느 한 항에 있어서, 생체내 또는 시험관내 종양 세포에서 mTOR 활성화를 단일특이적 항-IGF-1R Ab# A보다 큰 범위까지 억제시키는, 다가 이중특이적 항체.
  189. 제188항에 있어서, 생체내 또는 시험관내 종양 세포에서 mTOR 단백질 수준을 단일특이적 항-IGF-1R Ab# A보다 큰 범위까지 감소시키는, 다가 이중특이적 항체.
  190. 제188항 또는 제189항에 있어서, 생체내 또는 시험관내 종양 세포에서 mTOR 활성화 또는 단백질 수준을 단일특이적 항-IGF-1R Ab# A에 비해 적어도 2배 감소시키는, 다가 이중특이적 항체.
  191. 제190항에 있어서, 생체내 또는 시험관내 종양 세포에서 mTOR 활성화 또는 단백질 수준을 단일특이적 항-IGF-1R Ab# A에 비해 적어도 3배 감소시키는, 다가 이중특이적 항체.
  192. 제1항 내지 제102항 중의 어느 한 항에 있어서, 다가 이중특이적 항체가 등몰량의 항-IGF-1R IgG보다 nu/nu 마우스 중의 인간 이종이식편 모델에서 종양 성장의 억제에 더욱 효과적인, 다가 이중특이적 항체.
  193. 제192항에 있어서, 이종이식편 모델이 인간 DU145, BxPC-3, SK-ES-1 또는 Caki-1 세포 이종이식편을 포함하는, 다가 이중특이적 항체.
  194. 제193항에 있어서, 다가 이중특이적 항체가, 등몰량의 항-ErbB3 IgG와 조합된 등몰량의 항-IGF-1R IgG의 조합물보다 nu/nu 마우스 중의 인간 이종이식편 모델에서 종양 성장의 억제에 더욱 효과적인, 다가 이중특이적 항체.
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