KR20140001832A - 항우식 조성물 및 프로바이오틱/프리바이오틱 - Google Patents

항우식 조성물 및 프로바이오틱/프리바이오틱 Download PDF

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센트로 수페리오 드 인베스티가시온 엔 살루드 퍼블리카 (씨에스아이에스피)
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Abstract

본 발명은 우식이 없는 개체로부터 분리된 다양한 특이적 세균 균주에 관한 것으로, 이 균주들은 우식원성 유기체에 대하여 억제 활성이 있는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 상기 균주뿐만 아니라 생물활성 펩타이드, 즉 항우식 활성을 나타내는 사람 및 세균 기원의 항미생물성 펩타이드를 분리하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 균주 및/또는 적어도 하나의 생물활성 펩타이드 또는 이의 배합물을 포함하고 구강의 감염성 질환, 바람직하게는 우식의 치료 및/또는 예방에 유용한, 약학적 조성물 및/또는 프로바이오틱스/프리바이오틱스, 기능성 식품, 구강세정제, 치약, 츄잉검 등에 관한 것이다.

Description

항우식 조성물 및 프로바이오틱/프리바이오틱{ANTI-CARIES COMPOSITIONS AND PROBIOTICS/PREBIOTICS}
본 발명은 사람의 건강 분야, 더 구체적으로 협측치면(bucco-dental)의 건강 분야에 관한 것이다.
사람의 구강에는 수 백가지의 세균 종이 서식하고 있고, 그 대부분은 구강 생태계의 평형을 유지하는데 필수적인 공생 종이다. 하지만, 이들 중 일부는 구강 질환, 주로 충치(dental caries) 및 치주 질환의 발생에 주요 역할을 한다(1). 구강 질환은 사람 타액 유래의 당단백질과 미생물에 의해 분비된 다당류와 함께 세균 축적에 의해 형성된 미생물막(biofilm)인 치태의 성장과 함께 시작한다(2). 중성 또는 알칼리성 치은하낭에 위치하는 치은하 치태는 일반적으로 그람 음성 혐기균이 서식하고 있고 치은염 및 치주염 발생에 원인이 된다. 치은상 치태는 치아 표면에 형성되고, 음식으로 섭취된 당을 발효 시 산을 생산하고 pH를 저하시키는 산생성균 및 호산성균을 포함한다. pH가 너무 산성(일반적으로, 5.5 미만)이면, 치아 법랑질이 탈염되어 파괴되고, 이에 따라 이 균들이 사람 집단의 80% 이상에 영향을 미치고 있는, 전세계적으로 가장 널리 보급된 감염성 질환인 것으로 생각되는 충치의 원인이 된다(3). 나쁜 구강 건강은 무엇보다도 위궤양, 위암 또는 심혈관 질환과 같은 여타 병리학들과 관련이 있을 수 있다.
오늘날까지 구강 병원균이 근절되지 않고 있는 주요 이유 중 하나는 구강에 서식하는 미생물 군집을 연구하는데 연루된 어려움으로, 한편으로는 생태계 복잡성(수많은 상호작용과 함께 수백종이 검출되었다)이 잠재적 병원종의 검출을 어렵게 하고(4); 게다가 고전적 질환에서와 같이 단독 병인 인자가 코흐 법칙에 따라 동정될 수 없기 때문이다. 이러한 사실은 치주 질환의 발생 및 진행과 관련이 있는 분류학적으로 매우 다른 그룹에 속하는 적어도 3가지 세균 종(소위 치주 병원균의 "레드 콤플렉스")이 있는 치주 질환에서 분명하게 입증되었다(5). 다른 한편으로는 구강균의 대부분이 배양될 수 없고(6), 이에 따라 통상적인 미생물 방법은 치태에 서식하는 자연 군집의 불완전한 이미지를 제공하기 때문이다. 하지만, 현재 메타게놈 기술 및 차세대 서열분석 기술의 발달은 세균 군집 전체적인 연구가 세균 자체를 배양할 필요 없이 총 미생물 샘플의 전체 DNA(메타게놈)를 분석함으로써 가능하게 한다.
이와 관련하여, 메타게놈학의 선구자적 연구는, 주로 DNA를 작은 크기의 플라스미드에 클로닝하는 샷건 접근(shot-gun approach) 후 통상적인 생거식 서열분석(Sanger-type sequencing)을 통해 수행되는 장 상태계에 초점을 맞추었다(7, 8). 보다 최근의 접근법으로는 큰-크기의 포스미드 말단의 서열분석(9)과 짧은 서열들의 높은 적용범위를 제공하는 "일루미나(Illumina)" 서열분석 기술의 사용(10)을 포함한다. 구강 및 다른 인체 서식지, 예컨대 피부, 질 또는 기도의 미생물군체에 대한 연구는 리보솜 RNA 앰플리콘의 서열분석에 초점을 맞추었다(11, 12). 이 연구들은 배양물을 기반으로 하는 종전의 연구와 비교했을 때 상기 세균 군집에 대한 우리의 지식을 상당히 향상시켰지만, 미생물 다양성의 평가는 PCR 증폭의 편중(즉, PCR은 이미 공지된 균과 가장 유사한 균만을 검출하고, 이를 기반으로 하여 증폭 프라이머가 사용되어 존재하는 다양성의 불완전한 이미지를 제공한다), 클로닝 편중(다수의 유전자가 숙주 균에 유해하기 때문에 클로닝되지 않으며, 이에 따라 이 방법은 샘플의 전체 유전자 저장소를 연구할 수 없다) 및 적은 서열 길이(일루미나 기술의 서열은 뉴클레오타이드 35 내지 70개뿐이고, 대부분의 경우 이 서열은 신뢰할 수 있는 분류학적 또는 기능적 배정을 불가능하게 한다)와 함께 앞서 언급한 바와 같은 대부분의 구강균이 배양될 수 없다는 사실에 의해 방해된다.
전술한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 메타게놈 DNA를 454-파이로시퀀싱(pyrosequencing)에 의해 직접 서열분석하여 치태의 메타게놈을 수득함으로써, 클로닝 및 PCR 기술에 의해 부여되는 잠재적 편중을 제거하고 나아가 다른 건강 상태에서 구강 균 군집의 전체 유전자 목록에 접근하게 되고, 뿐만 아니라 우식을 앓은 적이 없는 개체들과 우식을 앓았거나 또는 현재 앓고 있는 개체들과 다른 세균 총을 나타내기 때문에, 수득된 메타게놈에서 발견된 균 중에서 어느 세균 종이 양호한 구강 건강과 관련이 있을 수 있는지를 분석할 수 있는 가능성에 접근할 수 있다. 본 발명에서 수득된 구강 메타게놈에 의하여, 협강 샘플, 구체적으로 우식을 앓은 적이 없는 개체의 치은상 치태의 세균 집괴로부터 항우식원성 활성이 있는 균주, 즉 우식원성균의 증식을 억제할 수 있는 균주를 분리, 배양 및 동정할 수 있다.
본 발명에 개시된 다른 전략은 우식을 앓은 적이 없는 개체의 치태로부터 포스미드(긴 DNA 삽입체, 약 35-45kb)의 메타게놈 라이브러리를 수득하는 것이다. 이러한 포스미드 라이브러리를 수득함으로써, 우식을 앓은 적이 없는 개체의 구강에 존재하는 세균에 의해 합성된 생물활성 항우식원성 펩타이드를 분리 및 동정하는 것이 가능하다. 이와 관련하여, 당해 기술 수준에서 스트렙토코커스 뮤탄스는 우식의 주요 원인 인자인 것으로 밝혀져 있는 바(13), 이 질환에 대한 대부분의 전략은 상기 미생물에 대항하는 것을 목표로 하고 있음은 놀라운 것이 아니다. 이러한 전략들은 공지된 표면 항원을 사용한 백신의 개발, 상기 세균을 중화시킬 수 있는 수동 면역화 전략, 프로바이오틱 균주와 에스.뮤탄스의 공동응집 및 무엇보다도 에스.뮤탄스에 특이적인 억제 단백질의 사용(14)을 포함했다.
다른 여러 전략들은 여러 특허 문헌에 개시되어 있는데, 예컨대 저 농도의 산을 생산하는 다른 세균 균주, 바람직하게는 에스.뮤탄스의 사용(15), 또는 동일한 자원을 공유한다면 병원성균을 대체할 수 있는 비병원성균을 고농도로 연속해서 공급하는 병원성 균주와 비병원성 균주에 의한 동일한 자원, 예컨대 영양소의 사용(16), 또는 심지어 치아에 우식원성 세균 균주의 더 낮은 부착(17)을 제안한다. 이에 반해, 본 발명에 개시된 생물활성 균주 및 펩타이드는 우식-유발 미생물에 대항하여 스스로 항생제 활성, 바람직하게는 항우식원성 활성을 나타낸다. 다른 한편, 특허 WO20040072093(18)은 주로 그람 음성 미생물에 대하여 활성인 다수의 항미생물제를 개시하지만 우식의 주요 원인 인자인 에스. 뮤탄스 및 에스. 소브리누스는 그람 양성 미생물이다. 게다가, WO 20040072093(18)에 개시된 항미생물성 펩타이드를 생산하는 에스.미티스 및 에스.오랄리스 분리물은 본 발명의 펩타이드 및/또는 균주에서와 같이 우식이 없는 사람의 구강으로부터가 아니라 낭포성 섬유증 환자의 인후로부터 분리되었다. 이와 마찬가지로, 상기 펩타이드의 치료 용도는 본 발명에 개시된 생물활성 펩타이드에서와 같이 우식이 아닌 기도 질환을 치료 목적으로 한다.
이와 관련하여, 본 발명에서 분리되고 개시된 세균 균주를 당해 기술 상태에서 개시된 나머지 균주들과 다르게 만드는 주요 기술적 특징은 이 균주들이 통상적인 미생물학적 기술에 의해 배양될 수 있고; 이 균주들이 유전자 변형될 필요 없이 협강의 감염성 질환, 바람직하게는 우식을 유발하는 유기체에 대하여 억제 활성을 나타내며; 우식을 앓은 적이 없는 개체로부터 분리되었다는 것이다. 결과적으로, 본 발명에 개시된 항우식원성균 자체 및 생물활성 항우식원성 화합물, 바람직하게는 펩타이드는 프로바이오틱 및/또는 프리바이오틱 조성물 자체로서 또는 협강 감염, 예컨대 우식, 치주염 등의 치료에 사용되는 여러 약학적 조성물의 일부로서, 또는 심지어 기능성 식품으로 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명은 협강의 감염 질환, 바람직하게는 우식을 예방 및/또는 치료하는 방법으로, 전술한 적어도 하나의 균주 및/또는 적어도 하나의 항미생물성 화합물, 바람직하게는 펩타이드, 또는 본 발명의 적어도 하나의 균주 및/또는 적어도 하나의 화합물, 바람직하게는 펩타이드를 포함하는 프로바이오틱 또는 약학적 조성물 또는 기능성 식품을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 개시한다.
협강 질환의 개시와 관련이 있는 병원체의 증식을 직접 억제하는 세균 균주를 동정하는데 있어서 당해 기술 수준에서의 기존 어려움은 상기 협강에 존재하는 다량의 세균 종에 의한 것으로, 결과적으로 이 전체 중에서 대부분 배양할 수 없는 종인 병원성 종의 증식을 직접 억제하는 균주의 분리에 수반된 어려움은 이 문제점을 지금까지 해결하기 어렵게 만들었다.
본 발명은 이 문제점을 우식을 앓은 적이 없는 개체의 협강 메타게놈을 작제하여 해결한다. 우식을 앓은 적이 없는 상기 개체의 협강에서 취한 샘플에 존재하는 DNA의 집단 서열분석, 바람직하게는 파이로시퀀싱에 의한 상기 메타게놈의 작제는 상기 개체의 협강에 존재하는 세균 집단 중에 가장 흔한 세균의 속과 종을 동정할 수 있게 한다. 이와 같이 샘플에 존재하는 각 세균의 빈도수 정량은 지금까지 배양, 클로닝 또는 PCR 기술에 의해서는 가능하지 않았는데, 그 이유는 이 기술들이 세균의 일부만을 동정하고 동정된 비율이 방법론 자체로 인해(주로 특정 종의 우선적인 배양, 클로닝 또는 증폭 각각으로 인해) 편중되기 때문이었다.
원칙적으로, 본 발명은 사람을 기반으로 하지만, 임의의 상위 포유동물, 특히 애완동물 또는 가축, 또는 심지어 야생 동물총에도 적용될 수 있다. 전형적인 협강 질환의 대표적인 질환으로서 우식을 앓은 적이 없는 개체에서 각 종의 특징적인 메타게놈을 측정하는 것은 충분할 것이다. 건강한 개체의 협강에서 가장 흔한 세균 균주가 메타게놈으로부터 수득한 데이터에서 동정되면, 본 발명의 다음 단계는 상기 개체의 협강에서 수득한 샘플을 바람직한 배양 배지와 바람직한 조건 하에서 배양하여, 연구 중인 포유동물 종의 메타게놈에서 동정된 가장 흔한 속과 종을 개발할 수 있다.
전술한 문제점을 해결하기 위한 두번째 대안은 우식을 앓은 적이 없는 개체의 협강에 존재하고 우식원성종의 증식에 대하여 직접적인 억제 활성을 제공하는 세균 균주에 의하여, 무엇보다도 분비된, 화합물, 특히 활성 펩타이드를 분리하기 위한 시도로 이루어진다. 본 발명에서 직접적인 억제능은 항생제 작용으로 인해 상기 병원성 종의 론(lawn) 배양물에서 억제 광륜(halo)을 만들어 증식을 완전하게 억제하는 능력으로서 정의되지만, 항생제 효과로 인한 상기 억제 외에도 균주 및 화합물이 우식원성 작용을 다른 경로, 예컨대 상기 우식원성 균주의 증식에 최적인 pH의 변경, 치아에 대한 부착 방해 등에 의하여 방해하여 항미생물 효과, 바람직하게는 항우식원성 효과를 발휘할 수 있다는 사실을 배제하는 것은 아니다.
이를 위해, 본 발명은 또 다시 건강한 개체에서 취한 협강 샘플로부터 시작했지만, 이 대안에서는 전술한 분리된 균주에 의해 특히 분비될 수 있는 세균 기원의 화합물에만 초점을 맞추지는 않았다. 게다가, 배양할 수 없고, 이에 따라 앞서 제안한 전략에 의해 분리될 수 없는 다른 세균 균주에 의해 분비된 화합물도 존재할 수 있다. 마지막으로, 협강에 서식하는 세균 균주의 집단에서 기원하는 세균 기원의 화합물 외에, 상기 협강은 포유동물 자체, 특히 본 발명이 바람직하게 기반으로 하는 사람 세포에 의해 분비된 화합물도 함유한다. 이러한 화합물 중 일부는 우식원성 미생물의 증식에 대하여 직접적인 억제 활성을 나타낼 수 있다. 이를 위해, 건강한 개체의 협강에서 수득한 샘플을 용균시켜, 그 DNA를 추출하고, 이 단편으로부터 포스미드를 작제하여, 배양될 수 있는 숙주 세포에 클로닝하고, 우식원성 종의 배양물에서 분석하여, 병원성 우식원성 종의 증식에 대하여 억제 광륜이 생산되는지를 관찰했다.
분리된 억제성 균주 및 화합물이 협강 샘플에서 수득되었고 병원성 우식 유발성(우식원성) 세균 종에 대하여 활성일지라도, 협강에 바람직하게 서식하는 병원성균의 증식에 대하여 억제능이 있다면, 원칙적으로 분리된 이 세균 균주와 화합물은 다른 신체 부분에서 발견될 수 있고 다른 질환을 유발하거나 관련이 있을 수도 있음을 유념해야 한다. 이러한 이유로, 본 발명의 목적은 약제로서, 특히 항미생물제로서, 더 구체적으로 항균제로서 사용되는, 분리된 균주 및 화합물의 용도이다.
따라서, 본 발명은 협강 질환의 개시에 연루된 병원성 미생물의 증식에 대하여 억제능이 있는 배양가능한 세균 균주 및 화합물, 주로 생물활성 펩타이드의 분리를 개시한다. 본 발명 전반에 걸쳐, 우식의 개시는 협강에 전형적인 질환 중 대표적인 질환으로서 사용되었으나, 본 발명은 협강의 병원성 미생물에 기인할 수 있는 임의의 감염성 질환에 적용될 수 있다. 이러한 이유로, 본 발명은 병원성 미생물, 특히 우식의 개시에 연루된 미생물의 증식에 대하여 억제능이 있는 세균 균주 및 화합물, 주로 생물활성 펩타이드의 분리에 초점을 맞추는 것이 바람직하다.
항우식원성능이 있는 배양가능한 세균 균주를 분리하는 방법은 우식을 앓은 적이 없는 개체의 구강 메타게놈을 수득하는 것을 기반으로 하여, 상기 개체의 어떠한 세균 종류가 협강에 가장 흔하게 존재하는지를 측정하고 이 중 어느 것이 우식원성균의 증식을 억제하여 양호한 구강 건강에 관련된 것인지를 분석한다. 이 방법은 항우식원성 활성이 있는 여러 균주를 분리, 특성화, 배양 및 스페인 모식균 배양수집소(CECT)에 기탁할 수 있게 했다: CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775. 서열 상동성 분석에 의해, 항우식원성 활성이 있고 CECT에 기탁된 균주 4가지, 구체적으로 균주 CECT 7746, 7747, 7773 및 7775는 동일한 세균 속, 스트렙토코커스에 속에 속한다는 결론을 내렸고; 이에 따라 이들의 기능성(항우식원성 활성) 및 이의 수득 방법 외에도 이 균주들은 전술한 바와 같이 동일한 세균 속, 스트렙토코커스에 속하기 때문에 구조적 및 분류학적 유사성을 공유한다.
다른 한편, 생물활성인 항우식원성 펩타이드를 분리 및 특성화하는 방법은 우식을 앓은 적이 없는 개체로부터 포스미드 메타게놈 라이브러리를 수득하는 것을 기반으로 한다. 이 방법을 사용하면, 우식을 앓은 적이 없는 개체에서 발견된, 배양할 수 없는 세균을 비롯한 세균에 의해 생산된 항우식원성능이 있는 펩타이드, 뿐만 아니라 개체 자체에 의해 합성된 항미생물성 화합물, 예컨대 디펜신형의 화합물을 특성화하는 것이 가능하다. 상기 펩타이드들은 우식원성균, 예컨대 에스.뮤탄스 또는 에스.소브리누스의 증식에 대한 억제 활성을 측정하기 위해 분석한다.
본 발명의 다른 관점은 우식을 앓은 적이 없는 우수한 구강 건강을 가진 개체로부터 분리된, 여러 특이적인 배양가능한 세균 균주, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775를 개시하며, 이들은 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식 유발성 미생물에 대하여 억제 활성을 나타내는 것을 특징으로 한다. 우식을 앓은 적이 없는 개체의 치태에 존재하는 세균의 메타게놈으로부터, 우식을 앓은 적이 없는 건강한 개체에서 가장 흔하게 나타난 세균의 속과 종을 기존 세균 DNA 라이브러리와의 상동성을 통해 동정했다. 우식이 없는 개체에서 가장 흔하게 나타나고 우식이 있는 개체에서는 매우 낮은 빈도로 나타나거나 존재하지 않는 것으로 나타나는 세균은 다음과 같은 속 중 하나에 속하는 것이었다: 로티아(Rothia), 글로비카텔라(Globicatella), 존스넬라(Johnsonella), 킹겔라(Kingella), 카디오박테리움(Cardiobacterium), 포코에노박터(Phocoenobacter), 만하이미아(Mannheimia), 헤모필러스(Haemophilus), 나이세리아(Neisseria), 스트렙토코커스(Streptococcus) 및 어그리개티박터(Aggregatibacter), 이 중 스트렙토코커스 속이 가장 풍부하다. 이와 관련하여, 본 발명의 바람직한 세균 균주는 균주 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 및 CECT 7775이고, 이들 모두는 스트렙토코커스 속에 속한다.
본 발명에 개시된 다른 관점은 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식 유발성 미생물의 증식을 억제하는 생물활성 화합물, 바람직하게는 펩타이드를 기술한다. 구체적으로, 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식 유발성 미생물에 대하여 억제 활성이 있는 다음과 같은 임의의 포스미드 삽입체에 포함된 DNA 서열에 의해 암호화된 펩타이드를 기술한다: 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14.
더 구체적으로, 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체에 대하여 억제 활성이 있는 포스미드 삽입체에 포함된 DNA 서열에 의해 암호화된 펩타이드: 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4 및 서열번호 5는 세균 기원이고 박테리오신(bacteriocin)과 유사한 특성이 있는 것을 특징으로 한다. 이와 마찬가지로, 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체에 대하여 억제 활성이 있는 포스미드 삽입체에 포함된 DNA 서열에 의해 암호화된 펩타이드, 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13 및 서열번호 14는 사람 기원이고 디펜신(defensin)과 유사한 특성이 있는 것임을 특징으로 한다.
더 구체적으로, 본 발명은 2개의 특이적 펩타이드, 서열번호 8(디펜신과 유사한 특성이 있는 사람 기원의 항미생물성 펩타이드); 서열번호 9(박테리오신과 유사한 특성이 있는 세균 기원의 펩타이드)를 개시한다.
게다가, 본 발명은 협측 위생을 위한 고체, 분말형(직접 섭취용 또는 용액화용) 또는 페이스트성 조성물, 예컨대 치약, 츄잉 검, 캔디, 바 등이나, 또는 액체 구강세정제 용액, 예컨대 양치질약, 시럽, 드링크 등, 또는 프로바이오틱 및/또는 프리바이오틱 식품 조성물을 개시하며, 이 조성물은 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식 유발성 미생물에 대하여 억제 활성이 있는 본 발명의 균주 및/또는 화합물, 바람직하게는 펩타이드를 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 균주 및/또는 펩타이드는 협강의 균총에 대하여 항미생물 활성을 제공하고 시중에서 발견할 수 있는 조성물, 예컨대 Listerine® 형 양치질약에 첨가되고, 이 양치질약은 본 발명의 균주 및/또는 펩타이드가 그 조성물에 첨가될 때 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식 유발성 미생물에 대하여 향상된 억제 효과를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태는 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식 유발성 미생물에 대하여 억제 활성이 있는, 본 발명의 균주 및/또는 화합물, 바람직하게는 펩타이드를 함유하는, 프로바이오틱/프리바이오틱 또는 기능성 식품이다. 프로바이오틱 또는 기능성 식품의 개념은 유제품, 예컨대 요구르트, 예컨대 주스, 고체 식품, 예컨대 감미제, 예를 들어 티, 약초 및 약국외제품, 예컨대 복합 비타민, 영양 보충제 등을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 목적을 위해, 다음과 같은 용어가 설명된다:
협강의 감염성 질환: 본 발명의 목적을 위해, 협강의 감염성 질환은 바람직하게는 우식, 치주염, 치은염 및 구취이다.
프로바이오틱: 본 발명의 목적을 위해, 프로바이오틱이란 용어는 식품(우유, 요구르트 등), 식이 보충제(캡슐, 정제, 환제, 산제 등) 등에 첨가되는 살아있는 미생물의 사용을 의미하는 것으로, 이 미생물들은 이 프로바이오틱을 함유하는 식품 또는 유사 제품을 섭취한 피검체에서 활성을 유지하고 미생물 자신의 생리학적 효과를 발휘한다. 충분한 양으로 섭취 시, 이 경우에는 협측 건강에 유익한 효과를 나타낸다.
프리바이오틱: 본 발명의 목적을 위해, 프리바이오틱이란 용어는 식품, 츄잉 검, 식이 보충제 등에 첨가되어 구강 미생물총의 조성에 효과를 발휘하여 구강 건강에 유익한 세균의 확립을 유리하게 하고(또는) 병원성균의 확립을 방해하는 물질의 사용을 의미한다.
메타게놈: 샘플, 개체 또는 생태계 등에 존재하는 모든 세균의 게놈을 나타낸다.
미생물군유전체: 사람과 공존하는 미생물 또는 세균의 집합이다.
생물활성 항미생물성 화합물: 척추동물 및 무척추동물에서 발견되고 선천성 면역 반응의 일부인 천연 항생제로서 작용하는 생물학적 활성 펩타이드, 단백질, 항생제, 색소 등과 같은 화합물이다. 이 화합물들 중 일부, 예컨대 펩타이드는 사람에 의해 생산되는 것으로, 예컨대 무엇보다도 디펜신 및 카텔리시딘(cathelicidin)이 있다. 이들은 세균, 진균 및 봉입된 바이러스에 대하여 활성이다.
박테리오신: 생산 균주와 밀접한 관련이 있는 다른 종에 대하여, 또는 생산 균주와 계통발생학적으로 떨어진 균주에 대하여 살균성이 있는 세균에 의해 분비된 생물학적 활성 펩타이드이다.
포스미드: 숙주 세포, 일반적으로 세균 세포로 쉽게 도입될 수 있고 세균 또는 사람의 DNA 단편을 수송하는 환형 DNA 단편.
기능성 식품: 영양소 특성을 위해서뿐만 아니라 건강 향상 또는 언젠가 발생할 수도 있는 질환의 위험을 감소시키는 것과 같이 특정 기능을 수행하기 위해 제조된 식품으로 정의된다. 이를 위해, 생물학적 활성 화합물, 예컨대 무기질, 비타민, 지방산, 유익한 효과가 있는 세균, 식이성 섬유 및 항산화제 등이 첨가된다.
배양가능한 세균 균주: 배양가능한 세균 균주는 순수 배양물로 중식하고 안정한 방식으로 표준 호기생활 조건 또는 혐기생활 조건 하에서 인공 실험실 배양 배지에서 증식을 유지하는 것으로 간주한다.
도 1A. 에스. 뮤탄스의 론 배양물에 억제 광륜을 나타내는, 우식이 없는 개체의 치태로부터 분리된 DNA의 포스미드를 함유하는 이.콜라이의 클론의 초기 스크리닝을 보여주는 페트리디쉬 사진. B. 에스. 뮤탄스의 론 배양물에 억제 광륜을 나타낸, 우식이 없는 개체의 치태에서 분리된 DNA의 포스미드를 함유하는 이. 콜라이드의 클론의 확인 스크리닝을 보여주는 페트리디쉬 사진.
도 2. 에스. 뮤탄스 우식원성균(양성 대조군, 우식발생의 억제제 첨가 없이, 그래프에서 실선으로 표시됨)을 BHI 배지(뇌심장침출액), 및 본 발명의 세균 기원의 박테리오신형 항미생물성 펩타이드를 함유하는 S12E 포스미드를 운반하는 세포의 1.5ml, 2.25ml, 3.0ml, 4.5ml 및 6ml 배양물에 의해 각각 생산된 농축 상청액의 3-10kD 분획 100㎕(점선), 150㎕(짧은 대시선), 200㎕(짧은 대시와 점으로 이루어진 선), 300㎕(긴 대시선) 또는 400㎕(긴 대시와 2개의 점으로 이루어진 선)가 강화된 BHI 배지에서 배양한 증식 곡선. 30분마다 19시간 동안 취한 데이터는 3회 실험의 평균을 나타낸다. 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)를 나타낸다.
도 3. 에스. 뮤탄스 우식원성균을 BHI 배지에서(실선, 우식발생 억제제가 첨가되지 않은 양성 대조군) 및 본 발명의 사람 기원의 디펜신형 항미생물성 펩타이드를 함유하는 T5A 포스미드를 운반하는 세포의 2ml 및 4ml 배양물 각각에 의해 생산된 농축 상청액 0-3kD 분획 50㎕(대시 선) 및 100㎕(점선)가 첨가된 BHI 배지에서 배양한 증식 곡선. 12시간 동안 30분마다 측정한 데이터는 3회 실험의 평균이다. 그래프의 X축은 시간을 나타내고(hr), Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)를 나타낸다.
도 4. 세균 기원의 S12E 억제제 및 Listerine®의 존재 하에 배양된 에스.뮤탄스 우식원성균의 증식 곡선. 데이터는 BHI 배양 배지에서 37℃ 온도에서 19시간 동안 수집했고, 3회 실험의 평균을 나타낸다. 실선은 세균이 없는 음성 대조군을 나타낸다. 짧은 대시선은 Listerine® 및 S12E 억제제의 부재 하에 에스.뮤탄스의 증식인 양성 대조군을 나타낸다. 긴 대시선은 100㎕ Listerine® 존재 하의 에스.뮤탄스의 증식을 나타낸다. 점선은 S12E 억제제 100㎕ 존재 하의 에스.뮤탄스의 증식을 나타낸다. 짧은 대시와 점으로 이루어진 선은 Listerine® 100㎕ + S12E 억제제 100㎕의 존재 하에 에스.뮤탄스의 증식을 나타낸다. 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)를 나타낸다.
도 5. 실험실에서 화학적으로 합성되고 0.1% TCA에 재현탁시킨 S12E 억제제(본 발명의 세균 기원의 박테리오신형 항미생물성 펩타이드)의 존재하에 배양한 에스.뮤탄스 우식원성균의 증식 곡선. 데이터는 3회의 독립 실험으로서, BHI 배양 배지 100㎕에서 37℃의 온도에서 30시간 동안 배양한 에스.뮤탄스의 증식을 600nm 흡광도로 30분 동안 측정한 결과를 도시한 것이다. 실선은 세균이 없는 음성 대조군을 나타낸다. 검은 사각형이 있는 선은 BHI 배양 배지에서 배양된 에스.뮤탄스의 증식을 나타낸다. 점선은 양성 대조군으로, 0.1% TCA 10㎕ 존재 하의 BHI 배양 배지에서 배양된 에스.뮤탄스의 증식을 나타낸다. 짧은 대시와 점을 가진 선은 0.1% TCA 10㎕에 재현탁된 S12E 펩타이드 0.3mg 존재 하의 BHI 배양 배지에서 배양된 에스.뮤탄스의 증식을 나타낸다. 짧은 대시선은 0.1% TCA 10㎕에 재현탁된 S12E 펩타이드 0.03mg의 존재 하에 BHI 배양 배지에서 배양된 에스.뮤탄스의 증식을 나타낸다. 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)을 나타낸다.
도 6. 실험실에서 화학적으로 합성되고 초순수에 재현탁시킨 S12E 억제제(본 발명의 세균 기원의 박테리오신형 항미생물성 펩타이드)의 존재 하에 배양한 에스.뮤탄스(A) 및 에스.소브리누스(B) 우식원성균의 증식 곡선. 데이터는 3회 독립 실험의 평균으로, BHI 배양 배지 200㎕에서 37℃의 온도에서 48시간 동안 배양한 에스.뮤탄스의 증식을 600nm 흡광도로서 30분 동안 측정한 결과를 나타낸다. 그래프 A 및 그래프 B에서, 실선은 세균이 없는 음성 대조군을 나타내고; 점선은 BHI 배양 배지에서의 에스.뮤탄스(A) 또는 에스.소브리누스(B)의 증식을 나타낸다. 짧은 대시선은 양성 대조군인, 물 존재 하의 BHI 배양 배지에서의 에스.뮤탄스(A) 또는 에스.소브리누스(B)의 증식을 나타낸다. 검은 사각형이 있는 선은 초순수에 재현탁된 본 발명의 S12E 펩타이드 0.23mg의 존재 하에 BHI 배양 배지에서 배양한 에스.뮤탄스(A) 또는 에스.소브리누스(B)의 증식을 나타낸다. 검은 마름모가 있는 선은 초순수에 재현탁된 본 발명의 S12E 펩타이드 0.047mg의 존재 하에 BHI 배양 배지에서 배양한 에스.뮤탄스(A) 또는 에스.소브리누스(B)의 증식을 나타낸다. 검은 삼각형이 있는 선은 초순수에 재현탁된 본 발명의 S12E 펩타이드 0.094mg의 존재 하에 BHI 배양 배지에서 배양한 에스.뮤탄스(A) 또는 에스.소브리누스(B)의 증식을 나타낸다. 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)를 나타낸다.
도 7. 실험실에서 화학적으로 합성되고 초순수에 재현탁된 본 발명의 T5A 억제제 4㎍, 40㎍ 및 80㎍의 존재 하에 배양한 에스.뮤탄스 우식원성균의 증식 곡선. 데이터는 3회 독립 실험의 평균인, BHI 배양 배지 200㎕에서 37℃의 온도 하에 44시간 동안 배양한 에스.뮤탄스의 증식을 600nm 흡광도로 30분 동안 측정한 것이다. 실선은 세포가 없는 음성 대조군을 나타낸다. 짧은 대시선은 초순수가 있는 BHI 배양 배지(양성 대조군)에서 에스.뮤탄스의 증식을 나타낸다. 검은 사각형이 있는 선은 본 발명의 T5A 펩타이드(사람 기원의 디펜신형 항미생물성 펩타이드) 1㎕의 존재 하에 BHI 배양 배지에서 배양한 에스.뮤탄스의 증식을 나타낸다. 검은 마름모가 있는 선은 본 발명의 T5A 펩타이드 10㎕ 존재 하에 BHI 배양 배지에서 배양한 에스.뮤탄스의 증식을 나타낸다. 검은 삼각형이 있는 선은 본 발명의 T5A 펩타이드 20㎕의 존재 하에 BHI 배양 배지에서 배양한 에스.뮤탄스의 증식을 나타낸다. 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학밀도(OD)를 나타낸다.
도 8. 본 발명의 사람 기원의 디펜신형 항미생물성 펩타이드를 암호화하는 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드 서열을 함유하는 W4D 포스미드를 보유한 이.콜라이 세균 세포의 배양물에 의해 생산된, 10배 농축되고 분자량의 함수로서 분리된 상청액의 존재 하에 액체 배양 배지 중의 에스.뮤탄스 우식원성균의 증식 곡선. 24시간 동안 30분 마다 수집한 데이터는 3회 실험의 평균을 나타낸다. 대조군으로서, 그래프는 형질전환되지 않은 이.콜라이 epi300 세균 배양물의 농축 상청액의 존재 하에서 에스. 뮤탄스의 증식 곡선을 보여준다. 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)를 나타낸다.
도 9. 본 발명의 사람 기원의 디펜신형 항미생물성 펩타이드를 암호화하는 서열번호 14의 폴리뉴클레오타이드 서열을 함유하는 T5H 포스미드를 보유한 이.콜라이 세균 세포의 배양물에 의해 생산된, 10배 농축되고 분자량의 함수로서 분리된 상청액의 존재 하에 액체 배양 배지 중의 에스.뮤탄스 우식원성균의 증식 곡선. 24시간 동안 30분 마다 수집한 데이터는 3회 실험의 평균을 나타낸다. 대조군으로서, 그래프는 형질전환되지 않은 이.콜라이 epi300 세균 배양물의 농축 상청액의 존재 하에서 에스. 뮤탄스의 증식 곡선을 보여준다. 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)를 나타낸다.
도 10. 본 발명의 사람 기원의 디펜신형 항미생물성 펩타이드를 암호화하는 서열번호 6의 폴리뉴클레오타이드 서열을 함유하는 A5D11 포스미드를 보유한 이.콜라이 세균 세포의 배양물에 의해 생산된, 10배 농축되고 분자량의 함수로서 분리된 상청액의 존재 하에 액체 배양 배지 중의 에스.뮤탄스 우식원성균의 증식 곡선. 24시간 동안 30분 마다 수집한 데이터는 3회 실험의 평균을 나타낸다. 대조군으로서, 그래프는 형질전환되지 않은 이.콜라이 epi300 세균 배양물의 농축 상청액의 존재 하에서 에스. 뮤탄스의 증식 곡선을 보여준다. 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)를 나타낸다.
도 11. 본 발명의 사람 기원의 디펜신형 항미생물성 펩타이드를 암호화하는 서열번호 7의 폴리뉴클레오타이드 서열을 함유하는 A4H11 포스미드를 보유한 이.콜라이 세균 세포의 배양물에 의해 생산된, 10배 농축되고 분자량의 함수로서 분리된 상청액의 존재 하에 액체 배양 배지 중의 에스.뮤탄스 우식원성균의 증식 곡선. 24시간 동안 30분 마다 수집한 데이터는 3회 실험의 평균을 나타낸다. 대조군으로서, 그래프는 형질전환되지 않은 이.콜라이 epi300 세균 배양물의 농축 상청액의 존재 하에서 에스. 뮤탄스의 증식 곡선을 보여준다. 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)를 나타낸다.
도 12. 본 발명에 개시된 균주 CECT 7746(A), CECT 7747(B), CECT 7773(C), CECT 7774(D) 및 CECT 7775(E)의 분리물의 존재 하에서 에스.뮤탄스 론 배양물의 증식 억제를 입증하는 페트리디쉬 사진.
도 13. 본 발명에 개시된 균주 CECT 7746(A), CECT 7747(B) 및 CECT 7775(C)의 분리물의 존재 하에서 에스.뮤탄스 론 배양물의 증식 억제를 입증하는 페트리디쉬 사진.
도 14. 정지기의 균주 CECT 7746(A) 및 CECT 7747(B) 배양물로부터 수득한, 10배 농축되고 분자량의 함수로서 분리된 상청액의 존재 하에 BHI 배양 배지에서 배양된 에스.뮤탄스 우식원성균의 증식 곡선. 20시간 동안 15분 마다 수집한 데이터는 4회 실험의 평균을 보여준다. antb로 표시된 선은 항생제 클로람페니콜로의 처리를 나타낸다(양성 대조군). 이 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)를 나타낸다.
도 15. 정지기(est) 및 지수기(EXP)의 균주 CECT 7746의 배양물로부터 수득한, 10배 농축되고 분자량의 함수로서 분리된 상청액의 존재 하에 BHI 배양 배지에서 배양된 에스.뮤탄스 우식원성균의 증식 곡선. 24시간 동안 15분마다 수집한 데이터는 4회 실험의 평균을 나타낸다. clorf로 표시한 선은 항생제 클로람페니콜로의 처리를 나타낸다(양성 대조군). 이 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)를 나타낸다.
도 16. 100℃에서 10분 동안 처리된, 균주 CECT 7746(A) 및 CECT 7747(B)의 배양물로부터 수득한 10배 농축되고 3kDa보다 작은 상청액의 존재 하에 BHI 배양 배지에서 배양된 에스.뮤탄스 우식원성균의 증식 곡신. 24시간 동안 15분마다 수집한 데이터는 4회 실험의 평균을 나타낸다. 이 그래프의 X축은 시간(hr)을 나타내고, Y축은 세균 배양물의 광학 밀도(OD)를 나타낸다.
도 17. 호기생활 및 혐기생활 조건 하에 균주 CECT 7746(사진에서 46으로 표시) 및 CECT 7747(사진에서 47로 표시)의 배양 상청액의 존재 하에 에스.뮤탄스 론 배양물의 증식 억제를 입증해주는 페트리디쉬 사진.
도 18. 세균 균주 CECT 7746 및 CECT 7747, 또는 이들 각각의 상청액이 첨가된, 호기생활 및 혐기생활 조건 하에 인공 치아 모델에서 사람 타액 배양물 유래의 미생물막에 의해 생산된 젖산 농도(mM). 더 상세한 내용은 실시예 15를 참조한다. 사용된 음성 대조군은 균주 C7.1로, 이는 우식이 없는 개체에서 수득했으나, 우식원성종의 증식 억제를 나타내지 않는 스트렙토코커스 미티스/오랄리스/인판티스 그룹의 종에 속하는 분리물이다.
본 발명의 목적은 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775 중에서 선택되는 임의의 배양가능한 항미생물성 세균 균주이다. 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 세균 균주는 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는, 스트렙토코커스(Streptococcus) 속에 속하는 것임을 특징으로 한다. 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 개시된 항미생물성 균주는 협강(buccal cavity)의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식-유발 유기체의 증식에 대하여 억제 활성을 나타낸다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 균주는 치아를 점유하기 위한 경쟁적 증식 외에도, 우식원성균의 증식에 대한 억제성 물질을 생산할 수 있음을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 약제로서 사용하기 위한, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 배양가능한 항미생물성 세균 균주에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 본 발명에 개시된 항미생물성 세균 균주는 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 약제의 제조에 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 적어도 하나의 배양가능한 항미생물성 세균 균주의 용도에 관한 것이다. 바람직한 양태에 따르면, 이 용도는 상기 세균 균주가 스트렙코코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 항미생물제, 바람직하게는 항균제로서 사용하기 위한, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 배양가능한 항미생물성 세균 균주에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 항미생물성 세균 균주는 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 항미생물 조성물, 바람직하게는 항균 조성물의 제조에 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 적어도 하나의 배양가능한 항미생물성 세균 균주의 용도에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 상기 용도는 세균 균주가 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 협강의 감염성 질환의 치료, 바람직하게는 우식 치료에 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 배양가능한 항미생물성 세균 균주에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 세균 균주는 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 협강의 감염성 질환을 치료하기 위해, 바람직하게는 우식을 치료하기 위해 디자인된 조성물의 제조에 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 적어도 하나의 배양가능한 항미생물성 세균 균주의 용도에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 균주의 용도는 배양가능한 세균 균주가 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식 예방을 위해 디자인된 프로바이오틱 또는 기능성 식품으로서 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 배양가능한 항미생물성 세균 균주에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 균주는 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식 예방을 위해 디자인된 프로바이오틱 또는 기능성 식품의 제조에 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 적어도 하나의 배양가능한 항미생물성 세균 균주의 용도에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 전술한 세균 균주 중 적어도 하나의 용도는 상기 균주가 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 본 발명 전반에 걸쳐 언급된, 적어도 하나의 배양가능한 항미생물성 균주뿐만 아니라 이 균주에 의해 분비되는 항우식원성 물질, 화합물 또는 분자를 함유하는, 프로바이오틱/프리바이오틱 조성물 또는 기능성 식품에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 본 발명 전반에 걸쳐 기술된 적어도 하나의 배양가능한 항미생물성 균주 또는 이 균주에 의해 분비되는 항우식원성 물질, 화합물 또는 분자를 함유하는, 협측 건강을 위해 디자인된 조성물 또는 의학적-약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 서열번호 9를 함유하는 항미생물성 화합물 또는 다음과 같은 서열, 즉 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 중 임의의 서열을 함유하는 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 서열번호 9로 이루어진 항미생물성 화합물 또는 다음과 같은 서열, 즉 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 중 임의의 서열로 이루어진 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 전술한 항미생물성 화합물은 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식 유발 유기체의 증식에 대한 억제 활성을 제공한다. 다른 바람직한 양태에서, 상기 항미생물성 화합물은 펩타이드이다.
본 발명의 다른 목적은 약제로서 사용하기 위한, 이전 문단들에 언급된 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 약제의 제조에 사용되는, 전술한 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 항미생물성 조성물, 바람직하게는 항균성 조성물의 제조에 사용되는, 전술한 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 항미생물성 조성물, 바람직하게는 항균성 조성물의 제조에 사용되는 전술한 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 협강의 감염성 질환의 치료, 바람직하게는 우식 치료에 사용되는, 전술한 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 협강의 감염성 질환을 치료하기 위해 디자인된 조성물, 바람직하게는 항우식 조성물의 제조에 사용되는, 전술한 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식 예방을 위해 디자인된 기능성 식품 또는 프리바이오틱으로서 사용하기 위한, 본 발명에서 전술한 항미생물성 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식 예방을 위해 디자인된 기능성 식품 또는 프리바이오틱의 제조에 사용되는, 전술한 적어도 하나의 항미생물성 화합물, 또는 이의 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 본 발명 전반에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 항미생물성 화합물을 함유하는 프로바이오틱/프리바이오틱 조성물 또는 기능성 식품에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 본 발명 전반에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 항미생물성 화합물을 함유하는 협측 건강을 위한 조성물 또는 의학적-약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 서열번호 8의 서열을 함유하는 항미생물성 화합물 또는 다음과 같은 서열, 즉 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5 중 임의의 서열을 함유하는 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 서열번호 8의 서열로 이루어진 항미생물성 화합물 또는 다음과 같은 서열, 즉 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5 중 임의의 서열로 이루어진 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 상기 항미생물성 화합물은 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식 유발 유기체의 증식에 대한 억제 활성을 제공한다. 다른 바람직한 양태에서, 전술한 항미생물성 화합물은 펩타이드인 것을 특징으로 한다. 다른 바람직한 양태에서, 전술한 항미생물성 화합물은 협강에서 산(acid), 바람직하게는 젖산의 생산을 억제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 약제로서 사용되는, 전술한 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약제의 제조에 사용되는, 본 발명에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 항미생물성 조성물, 바람직하게는 항균성 조성물의 제조에 사용되는, 전술한 바와 같은 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 항미생물성 조성물, 바람직하게는 항균성 조성물의 제조에 사용되는, 전술한 바와 같은 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 협강의 감염성 질환을 치료하는데, 바람직하게는 우식 치료에 사용되는, 전술한 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 협강의 감염성 질환을 치료하기 위해 디자인된 조성물, 바람직하게는 항우식 조성물의 제조에 사용되는, 전술한 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식을 예방하기 위해 디자인된 프리바이오틱 또는 기능성 식품으로서 사용되는, 전술한 바와 같은 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식을 예방하기 위해 디자인된 기능성 식품 또는 프리바이오틱의 제조에 사용되는, 전술한 바와 같은 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 본 발명에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 항미생물성 화합물을 함유하는 프로바이오틱/프리바이오틱 조성물 또는 기능성 식품에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 본 발명에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 항미생물성 화합물을 함유하는 협측 건강을 위한 조성물 또는 의학적-약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 배양가능한 항미생물성 세균 균주, 바람직하게는 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 더 바람직하게는 우식 유발 유기체의 증식에 대하여 억제 활성이 있는 상기 세균 균주를 분리하는 방법으로서,
a) 우식을 앓은 적이 없는 개체의 치은상 치태로부터 샘플을 수득하는 단계,
b) 이 샘플을 우식을 앓은 적이 없는 개체에서 가장 흔한 세균만을 증식하고 분리하기 위해 적당한 조건 하에 샘플을 적당한 배지에 접종하고, 그 세균을 메타게놈(metagenome)의 파이로시퀀싱(pyrosequencing)에 의하여 추산하는 단계,
c) 분리한 균주를 우식원성균을 위한 증식 배지에서 배양하고 적당한 배양 시간 후에 상기 증식에 대하여 억제 광륜(halo)을 제시하는 균주를 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 양태에 따르면, 전술한 방법은 단계 b)에서 우식을 앓은 적이 없는 개체에서 가장 흔한 세균이 각 세균 종의 비율을 추산할 수 있게 하는 기술인 메타게놈의 파이로시퀀싱에 의하여 추산되는 것을 특징으로 한다. 다른 바람직한 양태에 따르면, 전술한 방법은 단계 c)에서 다음과 같은 속에 속하는 세균이 선택되는 것이 바람직한 것을 특징으로 한다: 스트렙토코커스, 로티아(Rothia), 나이세리아(Neisseria), 글로비카텔라(Globicatella), 존스넬라(Johnsonella), 헤모필러스(Haemophilus), 킹겔라(Kingella), 카디오박테리움(Cardiobacterium), 만하이미아(Mannheimia), 포코에노박터(Phocoenobacter) 및 어그리개티박터(Aggregatibacter). 구체적으로, 다음과 같은 균주가 선택된다: CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775. 더 구체적으로, 스트렙토코커스 속에 속하는 세균이 선택되고, 바람직하게는 에스. 산귀스(S. sanguis), 에스. 오랄리스(S. orilis), 에스. 미티스(S. mitis), 에스. 인판티스(S. infantis) 또는 기술된 적은 없지만 상기 4종을 포함하는 스트렙토코커스 서브그룹(subgroup)에 속하는 신종에 속하는 세균이 바람직하다. 더 구체적으로, 적어도 하나의 항미생물성 세균 균주는 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택된다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 감염성 질환, 바람직하게는 협강의 감염성 질환, 더 바람직하게는 우식을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 본 발명에 기술된 적어도 하나의 배양가능한 항미생물성 균주; 또는 이 균주를 함유하는, 본 발명에 기술된 기능성 식품 또는 프로바이오틱/프리바이오틱 조성물; 또는 상기 균주를 함유하는, 본 발명에 기술된 협측 건강을 위한 조성물 또는 의학적-약학적 조성물을, 협강에 서식하는 병원성 미생물, 바람직하게는 우식원성 미생물의 증식을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 항미생물성 화합물, 바람직하게는 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 더욱 바람직하게는 우식 유발성 유기체의 증식에 대하여 억제 활성이 있는 항미생물성 화합물을 수득하는 방법으로서,
a) 우식을 앓은 적이 없는 개체의 치은상 치태로부터 샘플을 수득하는 단계,
b) 이 샘플을 용균시켜 이로부터 무손상 게놈 DNA를 추출하는 단계,
c) 추출된 잔류 DNA로부터, 숙주 세포에 삽입될 수 있고 보유한 추출된 DNA를 숙주 세포에서 발현시킬 수 있는, 벡터, 바람직하게는 플라스미드 또는 포스미드(fosmid)의 메타게놈 라이브러리를 제조하는 단계,
d) 이 벡터를 숙주 세포에 삽입하는 단계,
e) 상기 벡터를 함유하는 숙주 세포 클론을 우식 유발성 미생물의 배양물에 접종하고, 적당한 배양 시간 후에 증식 억제 광륜을 제시하는 클론을 선택하는 단계,
f) 억제 활성을 나타내는 클론의 벡터 DNA를 서열분석하고, 이 DNA에 의해 암호화된 화합물을 합성 및/또는 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 양태에 따르면, 전술한 방법은 추출된 DNA의 농도가 적어도 300 ㎍/ml인 것을 특징으로 한다. 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 방법은 DNA 추출 과정 후에 크기 범위가 바람직하게는 35 내지 45kb인 DNA를 함유하는 포스미드가 작제되는 것을 특징으로 한다. 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 포스미드는 1kb보다 작은 크기의 DNA를 함유한다. 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 방법은 포스미드가 삽입된 숙주 세포가 이.콜라이(E.coli)인 것을 특징으로 한다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 방법은 포스미드에 함유된 DNA 삽입체를 가진 클론이 접종된 미생물의 배양물이 우식원성균, 바람직하게는 에스. 뮤탄스(S. mutans) 또는 에스. 소브리누스(S.sobrionus)의 배양물인 것을 특징으로 한다. 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 방법은 포스미드의 DNA 서열이 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 또는 이의 배합물을 포함하는 서열 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다. 다른 바람직한 양태에서, 상기 방법은 포스미드의 DNA 서열이 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 또는 이의 배합물로 이루어지는 서열 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
다른 바람직한 양태에서, 상기 방법은 서열번호 8 또는 서열번호 9 중에서 선택되는 서열을 함유하는 적어도 하나의 항미생물성 펩타이드, 또는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 중 임의의 서열을 함유하는 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물이 수득되는 것을 특징으로 한다. 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 방법은 서열번호 8 또는 서열번호 9 중에서 선택되는 서열로 이루어진 적어도 하나의 항미생물성 펩타이드, 또는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 중 임의의 서열로 이루어진 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물이 수득되는 것을 특징으로 한다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 포스미드 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13 및 서열번호 14의 DNA 서열, 및 서열번호 8의 항미생물성 펩타이드는 세균 기원인 것, 바람직하게는 박테리오신(bacteriocin)이다. 다른 바람직한 양태에 따르면, 포스미드 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4 및 서열번호 5의 DNA 서열은 사람 기원인 것, 바람직하게는 디펜신(defensin)/카텔리시딘(cathelicidin)이다.
본 발명에 개시된 다른 목적은 감염성 질환, 바람직하게는 협강의 감염성 질환, 더욱 바람직하게는 우식을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 본 발명 전반에 걸쳐 기술된 바와 같은 적어도 하나의 항미생물성 화합물; 또는 본 발명에 기술된 적어도 하나의 항미생물성 화합물을 함유하는 기능성 식품 또는 프로바이오틱/프리바이오틱 조성물; 또는 본 발명에 기술된 적어도 하나의 항미생물성 화합물을 함유하는 협측 건강을 위한 조성물 또는 의학적-약학적 조성물을, 상기 협강에 서식하는 병원성 미생물의 증식을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
부다페스트 조약에 따른 미생물 기탁
본 발명에 사용된 미생물은 스페인 발렌시아 브리예소트 46100 발렌시아 대학 브리예소트 캠퍼스 연구동에 위치한 스페인 모식균 배양 수집소(CECT)에 다음과 같은 기탁번호로 기탁되었다:
· CECT 7746: 2010년 6월 7일에 기탁된 스트렙토코커스 속의 세균 균주.
· CECT 7747: 2010년 6월 7일에 기탁된 스트렙토코커스 속의 세균 균주.
· CECT 7773: 2010년 7월 22일에 기탁된 스트렙토코커스 속의 세균 균주.
· CECT 7774: 2010년 7월 22일에 기탁된 로티아 속의 세균 균주.
· CECT 7775: 2010년 7월 22일에 기탁된 스트렙토코커스 속의 세균 균주.
이하에 기술된 실시예의 목적은 본 발명을 범위의 제한 없이 예시하기 위한 것이다.
실시예 1. 치은상 치태의 메타게놈 수득
우선, 치은상 치태 샘플을 우식을 앓은 적이 없는 지원자로부터 채취했고, 비교 목적을 위해 우식을 앓았던 적이 있는 지원자 및 우식을 앓고 있고 게다가 이 우식에 병변이 있는 지원자로부터 동의서에 서명을 받은 후 유사 샘플을 채취했다. 샘플링 과정은 발렌시아 지방 정부의 보건부 직속의 임상연구윤리위원회의 승인을 받았다. 각 지원자의 협측 건강 상태는 세계보건기구(WHO)의 협측 건강 연구의 권장서 및 목록에 따라 치과의사가 평가했다. 지원자에게는 샘플 채취 전에 24시간 동안 칫솔질을 하지 않도록 부탁했다.
치태의 미생물 다양성을 연구하고 이의 메타게놈을 수득하기 위해, 각 개체의 전체 치아의 표면의 치태로부터 수집한 물질을 혼합하여, 이어서 용해하여 각 치태의 총 DNA를 수득했다. DNA는 DNA 및 RNA 정제 키트 MasterPure™ Complete DNA and RNA Purification Kit(Epicentre Biotechnologies)를 제조자의 지시에 따라 사용하고 용해 단계 동안 리소자임 처리(1mg/ml, 37℃에서 30분)를 추가하여 추출했다. DNA 농도는 NanoDrop(Thermo Scientific)으로 측정했고 선택된 샘플은 DNA 농도가 300㎍/ml 초과, 총량이 5㎍ 이상이어야 하는 것이 바람직하다(파이로시퀀싱에 관련된 공정과 장치의 감도 역치로 인해). 게다가, DNA 샘플은 지원자의 치태로부터 추출된 게놈 DNA의 온전성을 입증하기 위해서 아가로스 겔을 통해 진행시켰다. 이어서, 추출된 DNA의 파이로시퀀싱을 GS FLX-Titinium Chemistry 서열분석기(Roche)를 사용하여 수행했다. 파이로시퀀싱은 가압 하의 질소를 이용해서 DNA를 약 500 내지 800 뉴클레오타이드의 단편으로 단편화하고 말단에 어댑터(adapter)를 첨가해서 이 DNA를 직경이 1 마이크로미터 미만인 구(sphere)에 고정할 수 있도록 하는 것으로 이루어진다. 이 구는 마이크로반응기로서 작용하는 특정 오일에 도입시켜, 각 구에 통합된 DNA가 증폭되는 유화 PCR(emPCR)을 수행한다.
DNA를 증폭시킨 구의 농축 후, 이 용액을 파이로시퀀싱 반응이 일어나는 GS FLX 서열분석기(Roche)의 티탄 판 위에 놓는다. 이 반응은 광선 빔(light beam)에 뉴클레오타이드를 첨가 시 폴리머라제에 의해 방출된 각 파이로포스페이트 분자를, 루시퍼라제와 같은 효소 세트를 사용해서 변형시키는 것으로 이루어진다. 이 광선 빔은 첨가된 뉴클레오타이드의 수에 비례하고, 이러한 방식으로 고감도 챔버는 광 펄스를 대응하는 DNA 서열로 해독한다(19). 상기 DNA의 평균 길이는 425pb였다. 체계적으로 나타낸 454-파이로시퀀싱 기술로 인공적으로 복제된 서열은 "454 Relicar Filter"(20)를 통한 최종 데이터 세트에서 제외시켜, 주어진 서열의 판독 수가 그 샘플에 존재하는 빈도수(frequency)와만 연관되도록 했다.
메타게놈에서 사람 DNA의 양은 치은상 치태 샘플에서 0.5% 내지 40% 사이의 범위였고(표 1), 사람 게놈 데이터베이스를 사용해서 Megablast(21)로 확인했고 최종 데이터 세트에서 제외시켰다.
파이로시퀀싱된 구강 샘플 및 이의 메타게놈의 특성
샘플1 CAO
지수2 		판독수 사람
DNA%		 총 Mbp 콘틱>
5kbp		 최장
콘틱		 16S
판독3 		심슨
지수4 		샤논
지수4 		차오1
지수4
NOCA_01P 0 347927 40.59 77.54 13 12856 543 0.93 3.19 100±
24.6
NOCA_03P 0 347927 22.76 100.13 49 43857 374 0.91 2.94 92±
28.4
CA1_01P 8(1) 494659 2.23 203.71 657 46856 1160 0.94 3.21 120±
24.8
CA1_02P 6(4) 315892 2.74 129.85 154 15919 575 0.92 3.11 85.2±
9
CA_04P 25(15) 402049 11.54 142.37 181 19835 663 0.89 2.89 74.4±
9.9
CA_O6P 11(8) 354192 10.83 123.27 47 51033 615 0.95 3.38 129.2±
41
CA_06_1.6 11(8) 305820 66.97 37.52 0 3376 194 0.92 3.21 77±
13.3
CA_05_4.6 10(7) 291162 74.99 27.67 2 29784 130 0.88 2.82 55.3±
8.3
1 "P"는 치은상 치태 샘플을 나타낸다. 번호 코드가 있는 샘플은 우식 공동으로부터 샘플이 추출된 치아를 나타낸다.
2 우식(C), 우식 부재(A) 그리고 막힘(O)이 있는 치아 조각의 수. 괄호 안의 수는 환자의 노출된 우식 수를 나타낸다.
3 메타게놈에서 검출되고 RDP 분류기에 의해 배정된 16S rRNA의 서열 수
4 속(genus) 수준에서 수행된, 심슨, 샤논 및 차오1 다양성 지수.
이어서, 평균 425 pbs는 메타게놈의 상당 비율에서 기능적 배정(assignment)이 가능하게 했다(표 2). 게다가, 상기 판독의 어셈블리는 5kpb보다 큰 1103 어셈블리["콘틱"]와 10kpb보다 큰 354 어셈블리를 생산했다. 우리는 6개의 구강 샘플 각각에서 평균 129.5Mpb의 고품질 필터링된 서열(100 pb 초과, 뉴클레오타이드의 90% 이상이 99.99% 정확도인 것: 파이로시퀀서에 의한 뉴클레오타이드 판독이 정확한 확률; 즉 99.99% 정확도는 뉴클레오타이드의 0.01%만이 부정확하다는 것을 의미한다(서열분석 오류))을 수득했다. 우식 병변이 있는 2개의 샘플에서는 서열의 약 70%가 사람 DNA에 속하는 것이었고, 이 경우에는 평균 32.5Mpb의 고품질 필터링된 판독수가 수득되었다.
다른 분류 시스템을 기반으로 한 구강 메타게놈에 존재하는 샘플의 기능적 배정
샘플 치아
건강1 		총
판독수		 cdd(n)a cd(%) cog(n)b cog
(%)		 Tfam(n)c Tfam
(%)		 seed
(n)d 		seed
(%)
NOCA_01P h 204218 126729 62 108929 53 82457 40 111497 50
NOCA_03P h 244881 116575 48 95327 39 74356 30 93391 38
CA1_01P c 464594 321997 69 280652 60 214050 46 271868 59
CA1_02P c 295072 182091 62 150966 51 118716 40 146161 55
CA_04P ac 339503 192003 57 161384 48 126281 37 158887 48
CA_O6P ac 306740 182349 59 151524 49 119477 39 146032 47
CA_05_4.6 cav 70503 40999 58 31864 45 26245 37 29625 42
CA_06_1.6 cav 97722 54305 56 45440 46 35395 36 44552 46
1h: 우식이 없는 건강한 개체; c: 과거에 우식을 보유한 개체; ac: 현재 우식이 있는 개체; cav: 우식 병변 샘플.
(n): 절대 수.
(%): 기능이 배정된 샘플에 존재하는 판독수의 총 백분율.
acdd: NCBI Conserved Domains 데이터베이스에서 분석된 보존된 도메인으로 배정.
bcog: 이종상동성 그룹 세트로 배정.
cTfam: Tigr Fams로 배정.
dseed: Seed/MG-RAST 서브시스템으로 배정.
실시예 2: 치은상 치태의 포스미드 메타게놈 라이브러리의 작제
파이로시퀀싱 공정에 사용된 적이 없는 본 연구에 참여한 건강한 지원자의 치은상 치태로부터 추출한 무손상 DNA의 샘플을 사용하여, 상기 지원자의 치태 포스미드 메타게놈 라이브러리(길이가 바람직하게는 35-45kb인 삽입체)는 이 목적을 위해 EpiFOS™ Fosmid Library Production Kit(Epicentre Biotechnologies)를 사용하여 제조자가 제공한 지침서에 따라 수행했다. 간략히 설명하면, 본 발명의 메타게놈 라이브러리를 작제하는 방법의 바람직한 대안으로서, 포스미드를 숙주, 바람직하게는 에세리치아 콜라이에 삽입한다. 라이브러리는 전술한 바와 같이 EpiFos™ Fosmid Library Production Kit(Epicentre)를 사용하여 일부를 변형시킨 제조자의 지시에 따라 제조하며, 상기 변형의 예는 결찰 시간의 증가(20℃ 배스에서 12시간), 펄스 구역 겔로부터 추출된 DNA가 아닌, 삽입을 위해 총 DNA의 사용 및 DNA가 가능한 한 적게 파괴되도록 DNA 추출 과정의 약간의 변형(볼텍스 대신 절단 피펫 팁의 사용, DNA 농축을 위해 Centricom 막(Millipore)의 사용)이다.
이.콜라이 숙주 내로 DNA의 삽입은 람다 파지 입자에 포스미드를 포장하고 이어서 이것을 이.콜라이의 Epi300T1R 균주에 감염시켜 수행한다. 포장(packaging) 동안, 결찰 산물은 파지 완충액 1ml에 30℃에서 3시간 동안 바이러스와 접촉하게 둔다. 감염은 바이러스 입자를 이.콜라이 균주와 접촉하게 하여 37℃에서 30분 동안 수행한다. 평판에 존재하는 콜로니의 최적 농도를 선택하기 위해(멸균 스틱을 사용하여 단일 콜로니를 접종할 수 있도록 충분히 떨어져 있는 농도), 클로람페니콜 함유 LB-한천 배지에 혼합물의 여러 희석물을 배양하여 사전 적정을 수행한다.
이어서, 각 콜로니는 클로람페니콜 함유 LB 액체 배지에서 96웰 Elisa 평판에 접종하고, 여기서 보관 전에 다시 한번 증식시킨다. 클론은 96웰 Elisa형 평판(Nunc)에서 빙정의 형성을 막고 세포의 온전성을 유지하기 위해 19% 글리세롤에 담아 -80℃의 온도에서 보관한다. 포스미드는 이들 간의 재조합을 방지하기 위해 다중 카피로 유도함이 없이 동결시킨다.
그 다음, 다른 포스미드 삽입체를 가진 다른 이.콜라이 클론을 우식원성균, 예컨대 스트렙토코커스 뮤탄스 또는 스트렙토코커스 소브리누스의 배양물에 접종한다. 이 클론들은 상기 배양물에서 접종 점 주위에 억제 광륜을 나타내는 것을 선택한다(도 1). 수득한 클론은 각 포스미드에 함유된 DNA의 서열 상동성을 이용하여, 다른 입수가능한 공개 서열 데이터베이스를 바탕으로 해서 동정한다. 각 포스미드의 DNA 서열을 수득하기 위해, 총 DNA는 벡터 DNA로부터 QIAGEN의 미디프렙(midiprep) 키트를 사용하여 분리하고 직접 파이로시퀀싱을 수행하여 추출한다. 이것은 각 ORF와 이어서 이에 의해 암호화된 펩타이드가 수득되는 방법이다.
실시예 3. 사람 구강 메타게놈의 다양성 분석
우식이 있는 개체 및 건강한 개체 유래의 치은상 치태의 메타게놈이 본 발명에 기술된 방법에 따라 수득되었으면, 상기 구강 메타게놈의 다양성을 3가지 다른 기술을 사용하여 분석했다:
16S rRNA 의 분석에 의한 분류학적 배정: 16S rRNA 서열은 RDP(Ribosomal Database Project) 데이터베이스에 대한 BLASTN(26)을 사용한 유사성 조사를 이용하여 각 메타게놈에서 수득한 판독들로부터 추출했다. 크기가 200pb보다 작은 서열은 제거했다. 서열의 계통분류학적 배정은 신뢰도 역치가 80%인 RDP 분류기(27)를 사용하여 수행했다.
유전자 분류학적 배정: 모든 ORF의 분류학적 배정은 가장 낮은 공통 조상(LCA) 알고리듬을 바탕으로 하여, MEGAN 소프트웨어(28)에 기술된 특성들을 이용해서 수행했다. 각 서열의 LCA를 수득하기 위해 상동성 조사는 필수 NCBI 데이터베이스(NR) 유래의 비진핵세포 서열을 포함하는 다른 맞춤 데이터베이스에 대비하여 BLASTx 데이터베이스를 사용하여 수행했다. 각 서열 판독을 위해, 적어도 90%의 일치를 나타낸 결과들만을 LCA의 수득에 검토했다.
판독의 분류학적 배정( PhyMM ): 상기 분류학적 배정은 상동성과 뉴클레오타이드 조성 양자에 의한 서열 배정을 조합한 PhymmBL(29)을 사용하여 수행하고; 이 목적을 위해 히든 마르코브 모델(Hidden Markov model)을 사용한다. 이용할 수 있는 전체 게놈 모두는 세균 및 고세균의 게놈 전부를 함유하고 있는 NCBI 데이터베이스(RefSeq)뿐만 아니라 사람 구강 미생물군유전체 데이터베이스(HOMD)(30)로부터 수득했고, PhymmBL을 사용하여 분류학적 구축 모델과 상동성 조사를 수행하기 위해 디자인한 로컬 데이터베이스를 사용하여 구축하는데 사용했다. 이 분석에서, 분류학적 신분을 예측하기 위해 200pb보다 큰 서열만을 사용했다. 이러한 판독 길이의 사용 시, PhymmBL을 이용한 조사의 클래스 수준의 정확도는 75%가 넘는 것으로 추정되었다. 모든 분류학적 결과 및 기능성 결과는 후속 분석을 위한 MySQL 데이터베이스에서 분석했다.
이러한 3가지 방법을 사용하여 수득한 결과는 직접 서열분석된 메타게놈에서 소수의 16S 유전자가 클로닝 또는 PCR 기술과 관련된 편중 없이, 구강 메타게놈에 존재하는 주요 분류 군을 나타내는데 충분하다는 것을 보여준다.
조사된 샘플로부터 건강한 개체와 환자 사이에 흥미로운 차이를 관찰할 수 있다. 3가지 방법에 의해 관찰되는 동향은 바실러스 및 감마-프로테오박테리아 분류군이 건강한 개체에서 가장 일반적인 반면, 전형적인 혐기 분류군, 예컨대 클로스트리듐 및 박테로이데트는 환자에서 얻은 샘플에서 가장 흔한 균이었다. 베타-프로테오박테리아(주로 나이세리아) 및 TM7문(아직 분명한 이름도 없고 지금까지 배양된 어떤 멤버도 없는 것)으로 배정된 판독은 환자 샘플에서 극소량으로 존재했고, 따라서 건강한 상태와 관련이 있을 수 있는 것이다.
16S rRNA 판독의 분류학적 배정을 기반으로 한, 메타게놈 간의 대응 분석은 구강 건강이 좋지 않은 개체의 샘플이 함께 모이는 경향이 있는 반면, 건강한 개체에서는 다른 세균 협력단이 발견될 수 있다는 것을 보여주었다. 현재의 메타게놈 연구를 이용하여, 본 발명은 스트렙토코커스 속 및 로티아 속, 더욱 바람직하게는 스트렙토코커스 속이 우식이 없는 피검체에서 우세한 속이라는 것을 입증해 보인다. 이러한 이유로, 우식을 앓은 적이 없는 개체의 치은상 치태로부터 항-우식원성 활성이 있을 수 있는 것을 선택할 때, 이 선택은 상기 속, 스트렙토코커스 및 로티아, 더욱 바람직하게는 스트렙토코커스 속에 속하는 종을 조사(배양 배지, 배양 변수, 세균의 현미경적 형태, 콜로니 형태 등)하는 것을 목적으로 했다.
LCA 및 PhymmBL 접근법의 강력한 이용가능성 중 하나는 상당한 일치성이 있는 대부분의 판독이 분류 기원으로 배정될 수 있고, 게다가 가능한 기능으로 배정될 수 있다는 점이다. 분류법과 기능을 관련지음으로써, 각 세균 그룹이 할 수 있는 생태학적 또는 대사 역할을 예측하는 것이 가능해졌다. COG(이종상동성 그룹의 클러스터: Cluster of Orthologous Groups) 기능 분류계를 사용하면, 카테고리들이 균일하게 분포되지 않고, 특정 세균 군이 특히 특정 기능을 수행하는데 적합하다는 것을 관찰할 수 있다. 예를 들어, 방어 기전에 관여하는 유전자(예, 제한효소 및 약물 배출 펌프)는 대부분이 바실러스에 의해 암호화된 것으로, 우식이 없는 사람에 더 많이 존재하는 스트렙토코커스와 함께, 이 세균들이 협측 감염 질환을 치료하기 위한 가능한 대체 요법 전략에서 사람 병원균의 자연 억제제의 잠재적 생산자일 수도 있음을 예측할 수 있게 해주었다.
실시예 4. 사람 구강 메타게놈에 존재하는 미생물의 농후함( richness ) 및 풍부함( abundance ) 분석
통상적인 배양 기술 및 16S rRNA 유전자의 증폭과 클로닝을 비롯한 선구적인 분자 연구를 기반으로 한 초기 연구는 구강에 존재하는 약 500가지 다른 종의 다양성을 예측했다(6). 최후 세대 기술(차세대 서열분석, NGS)의 사용은 4000개 내지 19000개의 조작 분류 단위(OTU)의 평가물(estimates)를 제공했다. OTU는 주어진 역치보다 낮은 유사성을 가진 16S rRNA 유전자의 서열이 다른 종에 속한다는 사실을 고려하는, DNA 서열을 기반으로 하는 종 수의 평가물이다. 사용된 역치는 16S rRNA 유전자의 표준인 97% 서열 동일성이며; 따라서 유사성이 97%보다 높다면 동일 종인 것으로 간주하고, 반면 97%보다 낮다면 다른 종일 가능성이 있다. 3명의 건강한 피검체에서 더 긴 파이로시퀀싱 판독(250pb)은 사람마다 약 600개의 OTU를 평가했고, 최근의 프로젝트는 거의 전체 길이의 16S rRNA 앰플리콘을 가진 11447 앰플리콘을 생거형 시퀀싱(22)으로 서열분석하기 위해 시도하여, 10명의 개체에서 평가물을 300개 미만의 OTU로 감소시켰다.
미생물 다양성에 관한 우리의 평가물은 생거-서열분석된 판독(6,22)을 사용하여 수득한 평가물에 더 가깝지만, 우리의 메타게놈 데이터로부터 추출된 16S rRNA 판독은 이전에 PCR 증폭에 의해 검출된 적이 없던 186개의 새로운 OTU를 동정했다. 4254개 rRNA 판독을 기반으로 한, 표 1에 기술된 여러 다양성 지수(구체적으로, 새넌, 심슨 및 차오 1 지수) 및 희박화 곡선(샘플링 압박이 증가할 때의 종 수의 포화도)는 치태 샘플에서 73개 내지 120개 속의 평가물을 나타냈다(표 1 및 2). 다양성과 관련하여, 우식 병변이 있는 2개의 샘플이 더 낮은 다양성을 나타내는 경향이 있기는 하지만, 건강 상태가 다른 지원자 샘플 간의 분명한 차이는 관찰되지 않았다.
메타게놈에서 선택 종의 존재를 정량하기에 효과적인 도구는 서열 모집(recruitment)이다. 참조 세균 게놈에 대하여 특정 동일성 역치보다 큰 일치성이 있는 각각의 메타게놈 판독은 샘플 중의 그 유기체의 풍부함에 따라 밀도가 달라지는 그래프를 작도하기 위해 "모집"된다. 제시된 평균 뉴클레오타이드 동일성이 94% 초과이면, 모집은 아마도 동일 종의 판독에 대하여 수행된 것이다(23).
지금까지 입수할 수 있는 1117개 게놈과 우리의 메타게놈을 Nucmer 및 Promer v 3.06 알고리듬을 사용해서 비교한 결과, 우리는 우리의 샘플에서 이 종들의 풍부함을 평가할 수 있었다. 놀랍게도, 어그리개티박터(Aggregatibacter) 및 스트렙토코커스 산귀스와 관련된 세균은 우식이 없는 사람들에서 가장 풍부한 균들에 속하는 것이었고, 이것은 건강한 개체의 구강에서 나타나는 이 종들의 더 큰 PCR 증폭 빈도와 일치한다. 또한, 나이세리아 속은 건강한 개체들의 샘플에서 흔한 것이었다. 게다가, 모집 그래프는 몇몇 분류군이 각 메타게놈에서 일반적으로 우성이라는 것을 보여주며, 이것은 구강의 세균 다양성이 크지만, 몇몇 분류군이 대부분의 세균 세포를 포함한다는 것을 암시한다.
실시예 5. 구강 생태계에서의 기능 다양성
본 발명에서 분석된 개체들의 구강 생태계의 일부인 유기체의 기능 다양성을 분석하기 위하여, 수득한 모든 메타게놈 서열 판독을 여러 데이터베이스, 즉 보존 도메인 데이터베이스(CDD)(24), 서브시스템-기반 주석 시스템(SEED) 및 TigrFams 프로필(25)과 비교했다.
판독의 기능적 배정을 기반으로 한 샘플의 대응 분석(CoA)은 3가지 기능 분류 시스템(CDD, SEED 및 TigrFams)에서 유사한 그룹화 패턴을 제공했다. 환자(우식이 있는)의 샘플은 그룹을 이루는 경향이 있었고, 이것은 기능의 유사 그룹이 이들의 메타게놈에서 암호화되었음을 시사하며, 우식을 앓은 적이 없는 개체의 샘플은 소수의 우식을 나타낸 개체들 중 하나와 함께 별도로 그룹을 이루었다. 성인의 장 미생물군유전체(8)에 대비하여 구강 메타게놈의 기능적 배정을 비교할 때, 구강 샘플은 그룹을 이루는데, 이는 장과 구강이 암호화된 기능의 상대적 빈도에 의거하면 다른 2개의 생태계라는 것을 시사한다. 본 발명은 장 미생물군유전자에서 과잉-대표되는 기능 블록이 있는 반면, 구강 샘플에서 과잉-대표되는 기능 블록도 있음을 입증한다.
구강 샘플에서, 개체들은 이들의 건강 상태를 기반으로 하여 그룹을 이룬다. 적용된 견지에서 볼 때, 우식이 없는 개체의 샘플들에서 많은 기능의 카테고리들이 과잉-대표된다는 것을 주목하는 것은 흥미로운 일이다. 이들에는 그람 양성균에서 경쟁에 관여하는 DNA 포획(capture) 유전자, 인지질 대사, 프럭토스 및 만노스-유도된 포스포트란스퍼라제 시스템에 관여하는 다른 것들, 스트렙토코커스 mga 레귤론(regulon), 혼합 산 발효에 관여하는 단백질, 정족수-인식 유전자 및 박테리오신형 항균 펩타이드가 포함된다. 상기 생물활성 화합물, 박테리오신은 잠재적 항우식제이고, 따라서 본 발명은 우식을 앓은 적이 없는 개체의 치태가 새로운 항미생물 및 잠재적 항우식원성 물질의 유전자 저장소임을 증명한다.
실시예 6. 우식원성 스트렙토코커스 배양물에 대한 본 발명의 포스미드 라이브러리에서 수득된 클론의 억제 분석
우식을 앓은 적이 없는 개체로부터 치은상 치태의 포스미드 라이브러리를 수득한 즉시, 다른 포스미드 삽입체를 가진 이.콜라이의 여러 클론을 스트렙토코커스 뮤탄스 또는 스트렙토코커스 소브리누스와 같은 우식원성균의 배양물에 접종했다. 우식을 앓은 적이 없는 지원자의 포스미드 메타게놈 라이브러리들의 레플리카를 Nunc 96-핀 레플리케이터를 이용하여 상기 판 위에 고정시켜, 각 페트리디쉬가 사전에 인듀서(Epicentre Technologies)에 의해 다중 카피로 유도된 라이브러리 중의 각 평판의 96개 클론의 증식을 주관할 수 있도록 했다. 이러한 간단한 스크리닝 동안, 수천개 클론들의 고수율 활성 분석이 제한된 시간 동안 수행될 수 있어, 우식원성균에 억제 광륜을 생산하는 클론을 선택할 수 있다(도 1).
본 발명의 실시예 2에 설명된 바와 같은 상기 포스미드의 DNA 서열 또는 삽입체는 한천에 확산하여 충치 유발 균의 증식을 방해하는 분비 물질을 잠재적으로 생산하는 것이다. 이어서, 양성 클론을 가지고 2차 활성 스크리닝을 수행하여 거짓 양성군을 제거했다(도 1B). 수득한 클론은 각 포스미드에 함유된 DNA를 여러 입수용이한 서열의 공개 데이터베이스에 대하여 서열 상동성을 이용하여 동정한다.
각 포스미드의 DNA 서열을 수득하기 위해, 이의 총 DNA는 각 포스미드를 벡터 DNA로부터 QIAGEN의 미디프렙 키트를 이용해서 분리하고 직접 서열분석을 수행하여 추출한다. 20개 포스미드의 말단이 고전적 생거 기술로 시판 PCC1Fos 벡터의 역방향 프라이머(서열번호 10 및 서열번호 11)과 T7 프라이머(서열번호 12)를 이용해서 서열분석되었다. 서열분석된 20개 포스미드 중에서 4개의 서열은 세균 DNA와 상동성(30%-98%)을 나타내고 5개의 다른 서열은 사람 DNA와 99%-100% 상동성을 나타낸다. 따라서, 억제능을 나타내는 포스미드 말단의 서열 중에서 4개는 세균 기원이고 5개의 다른 서열은 사람 기원이다. 이러한 경우들 중 2가지(하나는 세균, 하나는 사람)에서 삽입체는 길이가 매우 짧은 것으로 판명되었고, 이러한 이유로 인해 두 말단의 서열을 중첩시켰고, 이에 따라 삽입체의 전체 길이가 수득되었다. 이러한 과정을 사용하여 완전하게 서열분석된 사람 기원의 삽입체는 244개 뉴클레오타이드(서열번호 1)를 가지며, 박테리아 삽입체는 666개 뉴클레오타이드(서열번호 2)를 갖는다.
다른 7개 삽입체의 서열은 2-5개 포스미드의 그룹을 사용하여 파이로시퀀싱하고, 이들의 DNA를 Genome Sequencer FLX 파이로시퀀서(Roche)의 1/16 또는 1/18 평판에서 합하여 수득했다. 수득한 서열은 표준 파라미터를 사용하여 Newbler 프로그램(Roche)으로 조립했고, 수득한 어셈블리는 사전에 수득한 삽입체 말단 서열을 기초로 한 대응 포스미드에 관련이 있었다. 9개 삽입체의 특성은 표 3에 제시했다.
우식원성균에 대한 억제능이 있는 포스미드의 DNA 삽입체의 특성
명칭 기원 삽입체 길이(pb) 서열번호
T5A 사람 244 서열번호 1
S12E 세균 666 서열번호 2
T1F 세균 42797 서열번호 3
T4H 세균 28023 서열번호 4
T9B 세균 33804 서열번호 5
A5D11 사람 45166 서열번호 6
A4H11 사람 32692 서열번호 7
W4D 사람 34079 서열번호 13
T5H 사람 27661 서열번호 14
실시예 7: 짧은 S12E 및 T5A 포스미드에 존재하는 항미생물성 펩타이드의 동정
실시예 6에 기술된 바와 같이 7개 포스미드의 서열이 수득되자마자, 2개의 짧은 길이 DNA 삽입체의 DNA 서열을 분석하여 3'-5' 및 5'-3' 방향으로 암호화된 모든 ORF를 수득했다. 이 ORF 중에서, 우리는 리보솜-결합 서열(이.콜라이 유래의 16S의 3'-말단 상보성 서열을 가진 것)을 함유하여 효과적으로 해독될 수 있는 것, 및 시그널 펩타이드(SIGNAL-IP 소프트웨어를 사용하여 확인)의 존재에 의해 또는 비고전적 분비 경로(SECRETOME-P 소프트웨어를 사용하여 확인)에 의해 분비될 수 있는 것을 선택했다. 이러한 방법들을 사용하여, 길이가 26개 아미노산(서열번호 8)뿐인 사람 기원의 포스미드(T5A)에서 한 후보 ORF를 수득했고, 길이가 39개 아미노산(서열번호 9)인 세균 기원의 포스미드(S12E)에서 다른 후보 ORF를 수득했다. 게다가, 이 유전자들은 항미생물성 펩타이드들의 특징적인 아미노산 조성을 나타냈고, 더구나 사람 기원인 T5A의 경우에는 이황화 가교를 형성할 수 있는 2개의 시스테인의 존재가 관찰되었다. 이것은 이들의 짧은 길이 및 이들의 최종 양성 하전과 함께 생물활성의 항미생물 펩타이드임을 암시한다.
이어서, 상기 펩타이드들을 정제했다. 이 목적을 위해, 이 펩타이드들을 분자량을 바탕으로 하여 분비된 산물의 나머지로부터 분리했다. 따라서, 다중 카피로 유도된 각 클론 15ml를 뇌-심장 침출액(BHI) 배지에서 배양하고, 세포를 원심분리하여 상청액을 수집하고, 이를 임의의 세균 잔류물을 제거하기 위해 0.2 미크론 소공 크기인 밀리포어 필터를 통해 여과했다. 분비 산물을 함유하는 상청액을 다시 한번 아미콘(Amicon) 10-kD 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 여액을 다시 아미콘 3kD 밀리포어 필터를 통해 통과시켜 3kD 내지 10kD 사이의 분획을 1ml의 부피로 수득했다. 크기가 3kD보다 작은 분획(0-3kD 분획)은 스피드백(speed-vac)에서 저온 조건 하에 1ml 부피로 농축했다.
이어서, 두 분획, 즉 3-10kD 및 0-3kD 분획을 각각 50㎕, 100㎕ 및 150㎕ 부피로 에스.뮤탄스 액체 배양물 및 에스. 소브리누스 액체 배양물에 첨가하고, 광학 밀도는 30분마다 48웰 Fluostar 루미노미터에서, 각 처리를 3반복으로 하여 12 내지 19시간 동안 측정했다. 도 2와 3에서 관찰할 수 있듯이, 우식원성균의 증식 곡선은 사람 기원의 디펜신형 항미생물성 펩타이드인 경우에(도 3), 3kD보다 작은 분획은 우식원성균에 용량 의존적인 억제 효과가 있는 반면, 세균 기원의 박테리오신형 항미생물성 펩타이드인 경우에는 3-10kD 분획이 상기 우식원성균에 용량 의존적인 억제 효과를 나타냈고, 이것은 각 포스미드의 아미노산 서열을 기반으로 하여 추정한 분자량과 일치하는 것이다.
실시예 8. 우식원성균에 대한 본 발명의 생물활성 펩타이드의 억제 활성의 비교 분석
박테리오신의 억제 효과를 시장에서 입수할 수 있는 다른 경쟁 제품의 효과와 비교하기 위해, 액체 BHI 배지에서 에스. 뮤탄스의 동일한 증식 실험을 이전 실시예에 기술된 바와 같이 수행하되, 여기서는 a) 시장의 선도 구강세정제 중 하나(Listerine®, 치태방지제 및 구강 소독제) 100㎕, b) 박테리오신(3-10kDa 분획)을 함유하는 S12E 클론의 농축 상청액(이전 실시예에 설명된 바와 같은 것) 100㎕ 및 c) Listerine® + 박테리오신 함유 S12E 클론의 상청액 100㎕를 첨가하여 수행했다. 이 농도 100㎕의 박테리오신이 에스. 뮤탄스의 증식에 미치는 억제 효과는 이 세균 종의 시판 제품의 효과보다 더 크고(도 4), 게다가 상기 도 4에서 관찰할 수 있듯이, 시판 제품에 박테리오신의 첨가는 에스.뮤탄스에 대한 상기 제품의 억제 활성을 유의적으로 향상시킨다.
실시예 9. 화학 합성된 S12E 및 T5A 펩타이드의 우식원성 활성 분석
분리된 2개의 억제성 펩타이드(서열번호 8 및 9)의 화학 합성은 고상 합성법(32 및 33)에 따라 수행했다. SPPS(고상 펩타이드 합성)에 의한 펩타이드 합성은 실험실에서 펩타이드와 단백질을 합성적으로 제작하는데 사용되는 가장 일반적인 방법이며, 세균에서 발현하기 어려운 천연 펩타이드의 합성, 비천연 아미노산의 혼입 또는 펩타이드 변형(예컨대, 이황화 가교 형성)을 가능하게 한다.
사람 기원의 펩타이드인 경우, 보호 기, Fmoc-Cys(trt)-OH는 이 펩타이드에서 비교적 흔하고 꽤 반응성인 -SH 기를 보호하기 위해 사용했다. 이 펩타이드는 구에 공유 결합하고 N-말단 아미노 기는 유리 상태로 두어서, 단일 N-보호된 아미노산에 결합할 수 있다. 결합 후, N-보호된 아미노산은 탈보호되고 세정된다. 결합, 세척, 탈보호 및 세척의 반복 순환 후, 펩타이드 사슬이 작제된다. 펩타이드가 완성되면, 시약을 첨가하여 방출시킨다(이 경우에, 무수 불화수소). 합성된 펩타이드가 정확한 것이고 불순물을 함유하지 않는다는 것을 입증하기 위해 디자인된 품질관리는 질량분광분석 및 HPLC를 이용하여 수행했다.
동정된 펩타이드가 우식원성균에 대한 억제 활성에 책임이 있는 것인지를 확증하기 위해, S12E(세균 기원의 박테리오신) 및 T5A(디펜신과 구조가 유사한 사람 기원의 펩타이드) 펩타이드를 화학적으로 합성하여, 순도가 80%가 넘는 상기 펩타이드들을 각각 약 4mg씩 수득했다. 이것을 0.1% 트리클로로아세트산(TCA)에 전부 재현탁시키고, 상기 화학-합성된 화합물에 의한 에스.뮤탄스 액체 배양물의 억제를 시험하기 위해 디자인한 실험을 수행했다.
세균 기원인 박테리오신형 S12E 펩타이드의 경우에, 에스.뮤탄스 배양물에 대한 억제 활성은 특히 고농도에서 확인되었다(도 5). 이어서, 앞서 수득된 억제 효과가 TCA가 아닌, 화학적으로 합성된 S12E 펩타이드 자체에 의한 것임을 입증하기 위하여, 더 많은 S12E 펩타이드를 95%보다 높은 순도로 화학적으로 합성했고, 이 펩타이드를 초순도 물에 재현탁시켰다. 다시 한번, 화학적으로 합성된 고순도 S12E 펩타이드로 에스.뮤탄스 및 에스.소브리누스 배양물을 처리하면 두 우식원성균, 즉 에스.뮤탄스(도 6A) 및 에스.소브리누스(도 6B) 모두에 대해 용량 의존적 억제 효과가 나타나는 것으로 관찰되었다.
T5A 펩타이드(사람 기원, 디펜신형)의 경우, 처음에는 어떠한 억제 효과도 발견되지 않았다. 이 펩타이드는 2개의 시스테인을 비롯해서 여러 반응성 펩타이드를 보유하는 것으로 나타나는데, 상기 시스테인의 존재는 사람 항미생물성 펩타이드에 전형적인 것이고 종종 이 두 시스테인 간의 이황화 가교가 상기 펩타이드를 활성으로 만드는데 필수적인 것이다. 이러한 이유로, 시스테인 3과 12 사이에 이황화 가교를 첨가하고 합성 동안 반응성 아미노산을 보호하여 다시 한번 상기 펩타이드를 합성했다. 이러한 변형 후, 이 펩타이드가 여러 농도에서 우식원성균, 에스. 뮤탄스의 증식을 억제할 수 있는지를 확인했고, 증식의 완전 억제는 펩타이드 최대 농도 80㎍이 첨가되었을 때였다(도 7).
실시예 10. 긴 포스미드에서 억제 유전자의 동정
나머지 잠재적 항미생물성 화합물과 관련해서, 억제 광륜을 생산하는 모든 포스미드로부터 DNA를 분리하고, 이들이 말단과 완전한 삽입체의 서열을 분석했다(표 3). 이로써, 항미생물성 물질(항균성 펩타이드뿐만 아니라)을 생산하는 세균 카탈로그뿐만 아니라 이들을 암호화하는 사람 게놈의 영역을 수득할 수 있었다. 억제 실험은 에스.뮤탄스의 액체 배양물에 대하여, 0-3kDa, 3-10kDa, 10-100kDa 및 >100kDa 분획의 대응 클론에 의해 생산된 농축 상청액(이전 실시예들에 표시된 바와 같이)을 첨가하여 수행했다. 이 실험들은 억제를 유발하는 크기 분획이 T9B 및 T4H 세균 포스미드 및 W4D(도 8), T5H(도 9), A5D11(도 10) 및 A4H11(도 11) 사람 포스미드 중의 0-3kDa 분획 및 T1F 세균 포스미드 중의 3-10kDa 분획임을 보여준다. 따라서, 이 결과들은 다시 한번 억제가 작은 크기의 펩타이드, 즉 0-3kDa 또는 3-10kDa 사이의 크기인 펩타이드에 의해 나타난다는 것을 보여주며, 이것은 이 펩타이드들이 박테리오신형 또는 사람 디펜신/카텔리시딘의 항균 펩타이드라는 사실과 일치한다.
이와 마찬가지로, 상기 포스미드의 서열들에 대하여 상기 크기(즉, 0-3kDa 또는 3-10kDa, 경우에 따라)의 펩타이드를 암호화하는 ORF를 조사했고, 억제제-암호 유전자인 것으로 보이는 가능한 후보로서 다음과 같은 유전자들이 선택되었다: 리보솜-결합 서열을 가진 것, 시그널 펩타이드의 존재를 가진 것 및 항균성 펩타이드와 유사한 아미노산의 사용을 하는 것 및/또는 다른 공지된 항균성 펩타이드들과 유사한 서열을 가진 것 및/또는 소수성 및/또는 최종 양전하인 것.
실시예 11. 항우식 균의 동정
우식을 앓은 적이 없는 작은 비율의 성인 집단의 존재는 우식원성균에 대하여 잠재적 길항작용 효과가 있는 세균 종의 존재를 암시하는 것이었다(23). 건강한 개체로부터 수득한 무해한 분리물로 병원성 균주를 대체한 세균 대체는 인두 감염을 예방한다는 것이 만족스럽게 입증되었고, 장 및 다른 사람 생태계에서 감염 질환을 예방하기 위해 디자인된 프로바이오틱스의 기반이다(31). 건강한 피검체의 구강 미생물군유전자에 대비하여 우식원성균의 메타게놈 모집은 에스.뮤탄스 및 에스.소브리누스의 완전한 부재를 나타낸다. 놀랍게도, 우식원성균의 검출 결여는 이 개체들에서 가장 풍부한 속인 스트렙코커스(주로 에스.산귀스와 유사한 것), 어그리개티박터 및 나이세리아의 다른 종들의 집중적인 모집을 동반한다.
이러한 우성 속의 분리물이 우식원성균과의 길항적 상호작용에 연루될 수 있다는 가능성이 있다면, 치태의 새로운 샘플을 10명의 건강한 개체(메타게놈 서열을 수득한 2명의 건강한 개체를 포함해서)로부터 취하여, 적당한 증식 조건 하에 나이세리아, 로티아 및 스트렙토코커스를 배양하는데 사용했다(구체적으로, 혈액 한천, 초콜릿 한천, 브루셀라 한천 및 TSA 배양 배지에서 호기생활 조건 및 혐기성 균배양조에서). 현미경 검사 후, 쌍구균 및 연쇄구균을 선택했고(스트렙토코커스, 로티아 및 나이세리아 종의 발견 가능성을 최대화하기 위해), 249개 분리물 세트를 수득했다.
에스.뮤탄스 및 에스.소브리누스와 같은 배지에서 증식할 수 있는 분리물을 상기 우식원성균의 존재 하의 론(lawn) 배양물로 전달했다. 이러한 간단한 스크리닝으로, 억제 광륜이 있는 16개 균주를 동정했다(도 12 및 13). PCR 기술과 16S rRNA 서열분석을 사용하여 상기 균주들 대부분이 스트렙토코커스 속에 속하는 것으로 동정되었는데, 16S 유전자에서 알.무실라기노사 종과 100% 서열 동일성 및 에스. 오랄리스, 에스.미티스 및 에스.산귀스 종 또는 다른 관련 종, 및 또한 로티아 종과 96% 내지 99% 서열 동일성을 나타냈다. 에스. 뮤탄스 및/또는 에스.소브리누스에 대하여 억제 광륜을 나타낸 균주는 CECT에 수탁번호 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775로 기탁했다. 앞에서 논한 바와 같이, 균주 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 및 CECT 7775는 동일한 세균 스트렙토코커스 속에 속하고, 이에 따라 이를 수득하는 방법외에도, 동일한 세균 속에 속하기 때문에 구조적 및 분류학적 유사성을 공유한다.
구체적으로, 16S 리보솜 유전자 서열을 기반으로 할 때, 세균 스트렙토코커스 속에 속하는 상기 균주들은 에스.미티스(CECT 7746 및 CECT 7775) 및 에스.오랄리스(CECT 7747 및 CECT 7779) 종과 유사하다. 균주 CECT 7746 및 7747의 전체 게놈의 서열분석은 이 균주들이 스트렙토코커스 속의 신규 종이고(실시예 12 참조), 다른 개체에서 유래된 것임에도 불구하고 누이 균주이며, 게다가 에스.미티스/오랄리스/인판티스 클러스터 종에 속한다는 것을 확인시켜준다. CECT에 기탁된 다른 세균 균주인 CECT 7774는 로티아 속에 속하고, 더 구체적으로는 알.무실라기노사 종에 속한다. CECT에 기탁된 상기 균주들이 나타내는, 우식원성종, 에스.뮤탄스 또는 에스.소브리누스의 배양물에 대한 억제 광륜은 각각 도 12 및 13에서 관찰할 수 있다.
실시예 12. 세균 균주 CECT 7746 및 CECT 7747의 특성
세균 균주 CECT 7746 및 CECT 7747의 특성화는 여러 기술을 사용하여 수행했다. 우선, 이 두 균주의 전체 게놈을 샷건(7, 8) 및 쌍-말단 파이로시퀀싱을 이용하여 수득했고; 쌍-말단 파이로시퀀싱은 DNA를 약 3000개의 뉴클레오타이드 단편으로 분할하고 각 말단으로부터 약 200개 뉴클레오타이드를 서열분석하는 것으로 이루어지며, 이로써 두 말단 간의 공지된 길이가 서열들의 조립에 도움을 주는 것이다.
균주 CECT 7746 및 CECT 7747 각각의 전체 게놈을 수득하기 위해, 우리는 상기 균주들의 각 배양물로부터 수집한 샘플로 시작했다; 구체적으로, 1/4 배양판은 GS-FLX 파이로시퀀서(Roche, Titanium Chemistry)를 이용한 샷건 시스템(7, 8)에 의한 파이로시퀀싱 실험에 사용했고, 다른 1/4 배양판은 쌍-말단 시스템을 이용하는 파이로시퀀싱 실험에 사용했다. 이 두 시스템을 사용하여 각 균주로부터 수득한 서열 양은 다음과 같았다:
균주 7746
샷건 형: 441.549 판독, 총 165,105,921 뉴클레오타이드.
쌍-말단 형: 187.530 판독, 총 32,721,622 뉴클레오타이드.
균주 7747
샷건 형: 28.021 판독, 총 5,711,998 뉴클레오타이드
쌍-말단 형: 305.826 판독, 총 51,501,510 뉴클레오타이드
각 균주의 예상 게놈 크기는 약 2.1Mb였다. 균주 CECT 7746의 경우, 500pb보다 큰 어셈블리 크기는 2,122,087pb이다. 균주 CECT 7747의 경우, 500pb보다 큰 콘틱의 크기는 1,953,989pb이다.
서열은 표준 파라미터와 함께 본 발명자들이 조정한 Newbler 소프트웨어(Roche)를 사용하여 여과 및 조립하여 균주 CECT 7747의 경우 >500pb인 총 109개 어셈블리 및 균주 CECT 7747의 경우 51개 콘틱을 수득했다. 이어서, 상기 게놈에 자동으로 주석을 달아, 상기 균주 CECT 7746 및 CECT 7747의 게놈의 전체 서열을 수득했다.
균주 CECT 7746과 CECT 7747의 전체 게놈이 수득되면, 상기 분리물을 세균 계통수 제조 시 가장 널리 사용되는 16S 및 23S rRNA 유전자의 전체 서열을 기반으로 하여 수득한 계통수를 기초로 하여 분류학적으로 배정했다.
16S 및 23S rRNA 유전자 서열을 함께 결합하여, 4000개가 넘는 뉴클레오타이드의 단일 단편을 수득했고, 이를 지금까지 서열분석된 스트렙토코커스 종의 동일 단편과 정렬시켰다. 이 서열들은 MAFFT 무료 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여, 각각 16S 및 23S 유전자를 정렬시켰고, 그 다음 이 정렬들을 함께 결합시켰다. 그 다음, 이 정렬은 GBlocks 무료 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 정제하여 보존적 정보 위치들을 선발했다. 계통수는 최대 사실성(verisimilitude) 방법으로 500회 반복하에 RAxML 프로그램을 사용하여 수득했다. 수득된 계통수는 두 균주가 다른 개체에서 유래되지만 누이 균주이며, 게다가 에스.미티스.오랄리스/인판티스 클러스터 종에 속한다는 것을 보여주었고, 계통수의 토폴로지는 이 균주들이 개시된 적이 없는 신종에 속하는 균주임을 암시한다.
상기 균주들이 다른 종에 속하는지를 결정하기 위해, ANI(평균 뉴클레오타이드 동일성)를 사용했다. 서열분석된 균주들의 게놈을 비교할 때, 뉴클레오타이드 수준에서 동일 종의 상동성 유전자 간의 평균 유사성은 95%가 넘는다(34, 35). 사실, 분류학자들은 이 95% ANI 값을 다른 종에 속하는 세균 분리물을 분리하는 한계이며 DNA-DNA 하이브리드화 값에서 고전적인 70% 역치의 대안으로서 인정한다(36). 본 발명의 서열분석된 두 균주, CECT 7746 및 CECT 7747과 서열분석된 나머지 스트렙토코커스 간의 ANI 값을 측정하기 위해 J-종 무료 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여, 두 균주가 지금까지 설명된 적이 없는 신종에 속한다는 것을 입증했다. 본 발명의 세균 균주 CECT 7746의 경우에는 유사성이 95% 역치를 넘는 균주는 없었고, 본 발명의 세균 균주 CECT 7747의 경우에는 서열분석된 것들 중 다른 균주, 스트렙토코커스 M143만이 상기 역치를 초과한다. 이 균주 M143은 미완성 게놈 서열을 보유하지만, 한 종으로서 분류학적으로 설명된 적이 없는 균주이다. ANI를 계산하는데 사용된 결과는 2가지 다른 방법론, 즉 Mummer 및 Blast(36)를 사용하여 수득했고, 두 방법론은 거의 동일한 결과를 보여주었다.
실시예 13. 본 발명에 개시된 CECT 7746 및 CECT 7747 균주의 배양물에서 수득한 상청액의 존재 하에 우식원성균 , 에스 . 뮤탄스의 억제 분석
본 발명의 두 균주 CECT 7746 및 7747은 37℃ 온도에서 BHI 배양 배지에서 증식시켰다. 이어서, 배양물의 상청액을 지수기와 정지기에서 수집하여 0.2 미크론 필터를 통해 여과하여 임의의 박테리아 잔류물을 제거했다. 이어서, 상청액을 본 발명에 제시된 이전 실시예들에 기술된 바와 같이 소공 크기가 100kDa, 10kDa 및 3kDa(Amicon, Millipore)인 막을 사용하여 원심분리하여 다시 한번 여과했다.
에스.뮤탄스의 세균 배양물의 증식 억제를 제공하는 증식 정지기에 수집한 각 균주 CECT 7746 및 7747로부터 수득한 상청액의 분획은 두 시험 균주, CECT 7746(도 14A) 및 CECT 7747(도 14B) 모두 3kDa 보다 작은 크기 분획에 집중되었다. 상기 결과는 우식원성종에 대하여 특이적인 살균 효과를 나타내는 상기 균주들에 의해 합성된 억제 물질이 박테리오신의 경우에서와 같이 작은 크기, 바람직하게는 <3kDa인 것이어야 한다는 것을 보여준다.
이에 반해, 동일한 실험을 증식 지수기에서 수집한 본 발명의 균주 CECT 7746 및 7747의 배양물 상청액 샘플로 수행했을 때에는 에스.뮤탄스 세균 배양물의 증식 억제가 관찰되지 않았으며(도 15), 이것은 본 발명의 균주의 세균 증식 중 정지기에만 억제제가 생산된다는 것을 나타낸다.
정지기에 수득되고 3kDa보다 작은 농축된 상청액 샘플을 100℃에서 10분간 처리했을 때, 에스.뮤탄스 배양물에 대한 상기 상청액의 억제 활성이 유지되고 심지어 증가된 것으로 입증되었다(도 16). 이러한 결과는 억제제가 박테리오신이고 다른 종류의 펩타이드가 아니라는 사실에 일치하는 것인데, 그 이유는 작은 크기의 박테리오신이 극히 열안정하고 심지어 항미생물성 효과를 증가시키기도 하기 때문으로, 이러한 이유는 이들의 응집물이 열충격을 통해 용해된 후 배지에 더 잘 용출되기 때문이다.
이어서, 에스.뮤탄스 배양물에 대한 억제 분석은 본 발명의 세균 균주 CECT 7746과 CECT 7747의 배양물로부터 수득한 상청액으로 수행하되, 상기 우식원성균의 배양물의 증식 온도 및 접종 순서를 변화시켜, 이러한 변형이 본 발명의 균주의 상청액의 억제 활성에 어떠한 영향을 미치는지를 입증했다.
먼저, 배양판에 에스.뮤탄스 우식원성균을 접종하고 24시간이 경과한 다음 본 발명의 균주를 동일 배양판에 접종했다. 시간이 경과한 후 억제 광륜은 관찰되지 않았다. 이에 반해, 배양판에 동시에 두 균주를 접종했을 때에는, 우리가 이전에 관찰했던 바와 같이 에스.뮤탄스의 증식 억제가 관찰되었다. 에스.뮤탄스 배양물 증식의 최대 억제는 본 발명의 균주 CECT 7746 및 7747을 먼저 접종하고, 24시간 후에 에스.뮤탄스 균주를 접종했을 때 관찰되었고, 이것은 우식원성균의 증식 전에 억제제 또는 억제 물질의 더 많은 농도가 존재하고, 게다가 상기 균의 존재가 본 발명의 균주에 의한 억제제의 생산을 활성화시키는데 필요하지 않다는 것을 시사한다.
이어서, 우식원성균의 증식에 대한 억제 실험은 먼저 정지기에 있는 액체 배지 배양물 1방울로 본 발명의 균주를 접종한 뒤, 여러 온도, 즉 30℃, 33℃ 및 36℃에서 에스.뮤탄스의 태피스트리 배양물을 접종하여 고체 배지에서 수행했다. 에스.뮤탄스의 증식 억제는 30℃에서는 관찰되지 않고, 33℃에서는 억제가 관찰되었으며, 이는 사실상 36℃에서 수득된 것보다 더 큰 억제였다.
실시예 14. 호기생활 및 혐기생활 조건 하에 본 발명의 세균 균주 CECT 7746 및 CECT 7747의 배양물로부터 수득한 상청액의 존재 하에 배양된 우식원성 균, 에 스. 뮤탄스에 대한 억제 분석
우식원성균의 증식에 대한 본 발명의 균주의 억제 작용이 호기성 또는 혐기성 환경에 의해 변경되는지를 측정하기 위해, 억제 실험을 고체 BHI 배지에서, 먼저 본 발명의 균주를 정지기에 있는 액체 배지 배양물 1방울로 혐기성 균배양조에 12시간 동안 접종하고, 그 다음 37℃에서의 에스.뮤탄스 태피스트리 배양물을 접종하거나, 또는 에스.뮤탄스의 37℃ 배양물 1방울을 접종하여 수행했다.
두 실험의 결과는 에스. 뮤탄스의 증식 억제가 혐기성 조건하에서, 특히 균주 CECT 7746의 경우에 훨씬 적은 것으로 나타났다(도 17). 따라서, 이 결과는 본 발명의 균주들에서 우식원성균에 대해 발휘된 억제가 치태 형성의 호기 단계 동안, 즉 치아에 미생물막(biofilm)의 부착 및 초기 형성 기간 동안 더욱 효과적이라는 것을 입증한다.
실시예 15. 인공 치아 모델의 미생물막에 대한 세균 균주 CECT 7746 및 7747과 이의 상청액들의 항우식원성 효과
본 발명에 개시된 세균 균주들의 항우식원성 효과를 입증하기 위해, 산 생성에 대한 억제 분석을 인공 치아 모델의 미생물막에서 균주 CECT 7746 및 CECT 7747을 가지고 수행했다. 이 실험은 암스테르담 치과 교육 센터(ACTA, 암스테르담)의 실제 부착 미생물막 모델에 대하여 수행했다. 상기 미생물막 모델은 Exterkate RA et al.(37)에 의해 기술되었다. 간략히 설명하면, 하이드록시아파타이트 또는 유리 디스크에 에스.뮤탄스의 비율이 높은(4% 초과) 지원자 유래의 사람 타액을 프로바이오틱 균주 또는 이의 상청액의 존재와 함께, 또는 이 존재 없이 접종했다. 본 분석에서는 본 발명에 개시된 균주 CECT 7746 및 7747을, 우식원성 종의 증식 억제를 나타내지 않고 음성 대조군으로서 작용하는 우식이 없는 개체에서 수득한 스트렙토코커스 미티스/오랄리스/인판티스 그룹의 종에 속하는 분리물인 균주 C7.1처럼 테스트했다.
사람 타액은 -80℃에서 저장했다. 프로바이오틱 균주 CECT 7746 및 7747과 대조 균주 C7.1은 수크로오스 함유 BHI 배양 배지에서 12시간 동안, 배양 밀도가 약 4x108 cfu(콜로니 형성 단위)가 수득될 때까지 증식시켰다. 이어서, 타액 샘플을 본 발명의 프로바이오틱 균주(CECT 7746 또는 7747) 접종물 또는 대조 균주(C7.1) 접종물과 50%로 혼합하여 유리 디스크 위에 적용했다.
미생물막은 호기생활 및 혐기생활 하에 변형된 인공 타액 배지(38)에서 48시간 동안 형성시키고, 일단 형성되면 0.2% 글루코오스를 함유하는 시스테인 펩톤수(Sigma-Aldrich, St Louis, USA)에서 37℃의 온도에서 3시간 동안 배양하여 산 생산을 측정했다. 이 배양 기간 동안, 균주는 산을 생산할 것이고, 이것은 비색 반응에 의해 측정된다: 이 미생물막을 에펜도르프 관으로 옮겨 80℃의 온도에서 5분 동안 항온배양하여 세균의 대사를 정지시켰다. L-젖산의 양은 비색 분석을 사용하여 Spectra Max M2 분광광도계(Molecular Devices, USA)로 Pham LC et al.(38)에 의해 설명된 프로토콜에 따라 효소적으로 측정했다.
본 발명의 균주(CECT 7746 및 7747)과 대조 균주(C7.1)의 상청액들에 의한 산 생산 억제를 분석하기 위해, 먼저 상기 세균 균주들의 배양물 상청액을 수득했다. 이를 위해, 상기 균주들의 배양물을 BHI 배지에서 12시간 동안 증식시켰다. 이어서, 원심분리 후 0.2 미크론 크기의 소공을 통한 여과로 세균 세포를 제거했다. 배지는 Amicon 100kDa, 10kDa 및 3kDa Ultra 막(Millipore)을 통해 여과했다. 3kDa보다 작은 분획을 회전증발기에서 절반 부피로 농축하고 타액 샘플과 50%씩 혼합했다; 이어서, 프로바이오틱스의 경우에서처럼, 산 생산을 측정할 수 있도록 미생물막은 48시간 동안 형성시키고 0.2% 글루코오스를 함유하는 완충 펩톤수 배양 배지(38)에서 3시간 동안 항온배양했다.
각 처리는 호기생활 및 혐기생활 조건 하에 4반복으로 반복했다. 분석한 실험군은 다음과 같다:
1. 타액 접종물에 의해 형성된 미생물막.
2. 타액 접종물 + CECT 7746에 의해 형성된 미생물막.
3. 균주 CECT 7746에 의해 형성된 미생물막.
4. 타액 접종물 + CECT 7747에 의해 형성된 미생물막.
5. 균주 CECT 7747에 의해 형성된 미생물막.
6. 타액 접종물 + 비억제성 스트렙토코커스 균주(균주 C7.1)에 의해 형성된 미생물막.
7. 타액 접종물 + 균주 CECT 7746 상청액(활성 억제 물질 함유)에 의해 형성된 미생물막.
8. 타액 접종물 + 균주 CECT 7747 상청액(활성 억제 물질 함유)에 의해 형성된 미생물막.
9. 타액 접종물 + 비억제성 균주 (균주 C7.1) 상청액에 의해 형성된 미생물막.
10. 비억제성 스트렙토코커스 균주(균주 C7.1)에 의해 형성된 미생물막.
결과는 도 18에 제시했고, 균주 CECT 7746(실험군 3) 또는 CECT 7747(실험군 5)에 의해 유일하게 형성된 단일특이적 미생물막이 타액(실험군 1)보다 훨씬 적은 양의 산을 생산한다는 것을 나타낸다. 참조값으로서 사람 타액을 사용 시(실험군 1), 균주 CECT 7747의 상청액(실험군 8)은 호기생활 및 혐기생활 모두에서 산 생산을 유의적으로 감소시켰지만, 균주 7746 상청액(실험군 7)은 혐기 조건 하에서만 미생물막에 의한 산 생산량을 감소시켰다. 미생물막에 대한 균주 CECT 7747의 첨가는 호기생활 및 혐기생활 모두에서 산 생산을 감소시킨 반면, 미생물막에 균주 CECT 7746의 첨가는 호기생활 하에서만 감소시켰다.
산의 감소는 특히 균주 CECT 7747 및 이의 상청액의 경우, 충치의 치료 및 예방에 밀접한 관련이 있는데, 그 이유는 우식이 미생물이 음식에서 섭취된 당을 발효시킬 때 미생물에 의한 산 생산으로 인해 형성되기 때문이다. 산 pH는 정확하게 법랑을 탈염시키고 우식을 형성시키는 것이며, 이에 따라 뮤탄스 그룹 유래의 스트렙토코커스만이 아니라 임의의 산생성종도 잠재적 우식원성일 수 있다(2). 따라서, 산 생성 감소는 프로바이오틱 균주 또는 이의 상청액에 의한 치료의 전반적인 효과가 산의 감소 및 그 결과 우식 발생의 낮은 확률이라는 지표다.
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<400> 13 gtctttataa ctttgagggg tcagcagttt aactgtgggc tgagtcactt gtcacaagtg 60 actccatttt gagaaattta ggatcataaa cagtaatata tattatcaac attaaaaaaa 120 gataaaattt taagcttttt ttcctgtaat catttaagat tttaggatat tagattttat 180 ctgataattt ttatctctga aataatctaa gctaaaattt aataaattag atttttttaa 240 aaaaacaaaa aaagggaaaa acatttcagt tggctgaaat gttctcttct ttccccaagg 300 aggatggtga catctctaat aaccattcat tttttctttt ctggtgttac attttaatat 360 tgcaagggaa gaaaaaaatc attcctctat ccttcataat tcctagctgg gacagaccct 420 tacaaaaaag acagattaac aggagaaaaa acaaacaaaa gtttactaag atgtataact 480 caggtatgca tgcacgatga cccagagaaa ttagtaaacc ccaagagtag actcaaagag 540 atgactttga cttcaggctt gaataccatc ctttgctgaa acaaggaaaa aagtatataa 600 agaaaggccc agttatgggg aggtggccag gaggagtact ataaacaaga gtaacgtgtg 660 ttatgcagat ttaaattcat gccatctcca ttgatcagag tctctagtga tttagagtca 720 tctttatctt cctggtactg ggagggagac atatagatgt aaatttctct ttaaaaaaaa 780 gggtaacttc tctgctctga gaaattctcc tttgtctgct atttctgaaa ataatcagct 840 caaaatggtc 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aatagcaatt 20100 agggctgaac actgaaggga ccaacaccgt caccatctca agaggccccg tgtgcactgt 20160 tctgcggcac tttatgagaa ccaattttca taatgataag ccctggtccc caaggaaaga 20220 ttgatttatg tttcacatat ttattaatgg aaggagaagg gcattctaat ctgttcgaga 20280 gctttctttc taaataaaac agtcctcccg ttgtgctgct cacaggctgc ttctgttaca 20340 tccaggagga ccatcttctg tgagctcctg gtggcaaagg tgttattatg tgtgacagag 20400 cctggttagg tggcaccagc cctgtaggaa ggaccagtgc agtagctagt ttattttcac 20460 cttgggctgg ttggccgtga ccgtctcccc ttggcccctg gggctggcct gaggacaaca 20520 ctggggaatt acaaatggag aggacatttt atgcagcaag ccaagcccta gcctactgcc 20580 tgcctaatgt cacagtgaga tgagaagccc aggtctgcag ggtgaggtgg tacctcccag 20640 gtgccctaca ggtgagagtc ctcatcaggg cttcaccagg atccctcagc tccacgaaga 20700 gctgtgcagg gctagtgagg cctgaggaga tgataccacg cgtgtctccc aggggggttg 20760 acaccaaccc ctagaaggga acagaggtct cagagtcagc cgatcccgag gacttgaaag 20820 tcaggctccc tggaagctac caccacccac ctgccttgtg tgaaagcagc acacacataa 20880 cacatagaga cacacacaga cacacacaca gacacatgca gacacacaaa cagggagaca 20940 caaacacaga cacagacaca cacacactca cagggagaca cagctagaca cacagacaca 21000 ctcacagaga aaacacaggc acactcagag agacacacac agacacaaac acacagactc 21060 actcacaaac acagacacac tcatacagag acacacagac acaaacacac acagacacat 21120 gcagatacac acacagggag acacaaacac acacagacac atgcagacac acacacccac 21180 agggagacac acctagacac acacagacac acagagacaa acacagacac actcatagag 21240 aaaacacaca gacacaaaca cacagacaca gtcacagaga caaacacaga cacatagact 21300 cacagacaca caaacagaca cactcataga gacacacaga cacaaataca cacagacaca 21360 ctcaccaaga caaacacaga cacactcata gagagatgca cacagacaca aacacacaca 21420 gacacatgca gacacacaga cacatgcaga cttgcacatg ggaagaaacc attcacgtgt 21480 gggtacaggg cgtctgtgag tctcacactt gaccgtgtct ccagtctgga gcctcaggcc 21540 ttcatgaagc ctcccaggtt cctaggggga agacatagcc tctgtggaac cctacactaa 21600 acattttgaa tatttggaaa gatatcttta taatccagcc aatatcaaac cttcactttc 21660 cttctgttag cagccaatat gtttgggtat aattttcata ctagtttgtg tcatagtaag 21720 ttaaagagat agtatttgga aggttttgca tcaagatttc cttcctagca catggaattt 21780 cagaaataat atttattaca tttcccaaag tttgaacagg ggtccttaga ggactgaacc 21840 cagcagcaga tggattttac ttagggcaca ttatttcaaa acattcagat gattcatcag 21900 cttataaact gagatttgtt ccagtaagat tttggctatt ggcttccctt gaaacaccag 21960 gagctcctgc ttccttgaaa ctgagttacc actgggagca gttgtcagat gctgaccggc 22020 agccacccct ctcccagtgg ccccggccct gccacacata ccagcagccc tgccacactt 22080 gactcattcc tggaaggaac ctggtgcctg gacacctgag tgtgcagcgc cactgaagct 22140 caacgcttac tgtcgctcag ggcctcgagg ctcagaaagt gtgtgactta aacacgtcac 22200 ggaggccagg cacacagtgg ggccaacact acggcttcct gagctgtcca gcaggtttct 22260 gcttctcaac gcggccctgc ctggttctgt aagagcagga gcaggagcag gtgattagga 22320 cgtccgcgca ggagccgtgg caaaaacgct tccagacaat ggggaactca gacgtctgga 22380 agggacgggg gcagaacgtc agcgccacag acaaatgtga atcaggctta ttacacatct 22440 attgagtgag tcagctgcac acctcaagcc ttttcctgat tctgattttt aaatggaatt 22500 tcaaattctt tctttgaaaa gaaaaggaaa ggtcaaatac aggtaatttc atctccgtgc 22560 cgcgcatgca catttcaaat acaatcttcc agcttgctgc ctgttctcac acctcccggt 22620 tacttctcct cttcccaggg acccagacgg ggagagggtg ctgggcgccg gcaagccaca 22680 gcgtctgctc tcatgatctc gcccccaccc gccttgggcc cccagaggtc tgtgctccgc 22740 tcctcttcct cctcagaact ttctattcat tacatcccag cagagcacct caccacggtt 22800 gccccaggaa aggatgcatg tgtggttttg ctgtgctttt tgtttacaaa actgatcatg 22860 ttggttaact ccagcccaga tgttgcagag gttaagtctg ctatcaacct ggagatgttc 22920 ggaaggagac agccatcacc acccgtcaca cctgctttgc tgcttctggt aacatgcatt 22980 tgcctgcagg ctcagggcac gtggaaggag gtgtgagata gaatcgggac agggccaact 23040 tgcccatgga ggtggcatct ccctcgtgct tctctggatt ctgtcacctg ttccagtcct 23100 gggaatgggc tgacaattca tctcctcgtt ctgtgcctat aacattgcat tcccagagca 23160 tcggtgccac ctttccagct gcgacagtgt accctgtgta ccacatccag taacctgcaa 23220 taagagacgc tccatacgct gcgtcaaatt gaggaacatg cagcgaatct gccacagaca 23280 ctgacaccac gtcgcaccga gatgcccagg aaatcaggag ttaaggagac gtcgctgctt 23340 cccttttccc ttctcacttg cactgggggg gagtggggtg tctgtaccta aaagcccttt 23400 ctcactggct gtctttcggc aacatacttg ctcttgattc acatgcccct gttcatgcac 23460 acttcggggg gcggaggggc agagccctac cccatccccg agagtcagtg tgtgaggtgg 23520 gcatcaagca gagccctacc ccatccccga gagtcagtgt gtgaggtggg catcaagcag 23580 agccctaccc catccccgag agtcagtatg tggggtgggt gtggacagcg ggtgtggaca 23640 gcctgccatc gttttcctct atctctgtct ccacgggcac tgccaacgcc ccgtctttca 23700 acctcctttg cagcttgggg ctcctgtgga ctgcgggctg cccagggatg tgctgtgggt 23760 tcctgggaag ggcgctgggg tgtcgagcac cttggccatc ctaaacttaa acaccacgcg 23820 ggctcgtaat taatccttct tgaaggaacg ctgctgattc cctcgacatt accaacaatc 23880 tgcggttgaa ctacagacat acacccaagc gggcatactg agaaggaaaa caaaatccct 23940 ccgccaggaa ggtccacctc tgacggatgc cgcctccagg ccgcacttct ccaagagccc 24000 gccttttcct ctctgcaggc ctcgcgcagc tcctgcctcc ccccatgcac gcgcttcgcc 24060 ttcctccctc caagccccgc gcctgcctcc ctccatggac acactttccc ctcctccttg 24120 caggccccgc aaggctcctg cctccctcca cgcacgcact tccctttcct ccttccaggc 24180 cccccgcctg cctcctccac gcaccgcaag gctcctgcct ccctccctcc acgcacacac 24240 ttccccttcc tccctccctc taacacatat ccagcaacct ccacgtctgg ttttcctgat 24300 ggagtaagtt actgaggaca aatcatttta caaatgagac aactaagagc tagaaatgga 24360 gagtaattac tcagggtact gcacaaatcc ataggaggga aacacacttt taacctacgg 24420 gtttcatcca gggcttctca aatgccactg cacttagttt ccagagacac caacagcccg 24480 gaggggacca gggggatgaa ctgaggcgtc tgtttctgcc tcagacacac agttgtcggc 24540 tggaccaaat gggcttcacc tcattccttt tggtgtagcc tctcccaggg ccagtaatac 24600 tgacctgaga gttgatggat aacttgaaaa gtctgttatt ctggcattgg gaagacttcc 24660 aactcacatt gtaaaaacat gaattttatt ataataaaaa gtaaatatcg ttcagtgaat 24720 atacatgtat atgtataata gatcatatat atttcagatg cgtaacaagt gatttgtaga 24780 tttcatttta tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtatg tgtgtgtatt 24840 tagaggcact ttgtaagtgg gcaacttatg gtcaaagtct gggacttaaa atatcctaaa 24900 tgaacgttca taattttttt taagggaaat attgatgaag ccctgtcgtt gaaacaaaaa 24960 gtttgtaagg ataaatcttg caaaatgatt tctttacttt ctagtagtag tcacagaaac 25020 aaagaaacac gtcgcttaga ccttattgaa gtagctgcgt gggagacact tgattattcc 25080 aggaaagaca catggcagga tgagagtgtg aaaaatgaac actgagcact acgggaacgt 25140 cggatcataa cgatgacgaa ggaaagggcg aatccctcca atggagtctg ctgcatggac 25200 agggctcagg acggggaaca ggagccttca gggctgaggc cgtgcagcca ctgccaccgc 25260 tcactgccag gcaggccttg ctgggcatac caggaggggc agctgggctg tgtgcccact 25320 cagccacttc cgggatggga tcctaggccg gttaccgact tctccctgcc ttcatccttt 25380 cataaaatag aagcagcaat catatctgct tcatattaaa gaaaggttat tgggcagatg 25440 ttagaacagc caacataaat gtgttaaatg tgcaaaactg agaataacaa ccaaataatg 25500 tgttaataat cagagagagg ttctacagga gaaggtttag ctgctgcaat cccctgaagt 25560 cgatgtcaga cctgagggct gcaaggaggc cactgggaac ggccccgtcg gccgggggcc 25620 caggaatcag ccctgtgcag agtgcattcc gtaatgtgtg caccttctct acttcagaaa 25680 aaaatattct ttgaaagatc cattttttaa agcctccaac ccccttgtga gaaaattggc 25740 aactgtgggg gcccccgcag cctcaaattt accagtccta cgggtgtgac ttgagaggga 25800 gtttcctgct ggatttcaat gaatggctgc gtatgttggc actggctgca cttggcttcc 25860 tggacttcct tggtcggcat tttggaagct ttgggtggca ctgagatttt caataggagc 25920 tatttgttat aatatgggct tgaccaatat tgatctggct tgtagtaaaa agtcagaata 25980 aaaagcgtat acagcctagc atgaagtagt cacgatcgtg atttgataaa ctgtgcagat 26040 atcgttggcc aaaaacctca agttactcct gtcaagccct ttggttgtgt tgcggttggg 26100 aggtcacagg gtccggtttt gatttctagc ctttagatca ccgtgtgatg catctcctct 26160 acctgaccgg tcccggaggt caccttccac tcactcatca actgtaagtg agtaaaagtg 26220 gcgaaaatca tcatggggaa gtccaaaacc taaaataaaa aaactgggga aagtttaagt 26280 cattcaagtc ggaaagcccc tgaagacctt ttctgctgtc tgcaagattt cagaagcaat 26340 gggccttgtt caggaggttt gggttcaagg atgcatggat gttctggagg tttgggttca 26400 gggatgcatg gatgttctgg aggtttgggt ttgggggtac acggatattc tggaggtttg 26460 ggtttggggg gtacatggat attctggagg tttgggtttg ggggtacatg gatgttctgg 26520 aggtttgggt ttgggggtac atggatgttc tggaggtttg ggttaaggga tgtgtggatg 26580 ttctggaggt ttgggttgcg gggtacatgg atgttctgga ggtttaggtt cagggatgca 26640 tggaagttct ggaggtttgg gttcagggat gcatggaagt tctggaggtt tgggttcagg 26700 gatgcatgga tgttctggag gtttgggttc agggatgcat ggatgttctg gaggtttggg 26760 ttcagggatg catggatgtt ctggaggttt gggttcgggg atgcatgaat gttctggagg 26820 tttgggtttg ggggtgcatg gatgttctgg aggtttgggt tcagggatgc atggatgttc 26880 tggaggtttg ggttaaggga tccgtggatg ttctggaggt ttgggttgga ggtgcatgga 26940 tgttctggag gtttgggttt gggggtacat ggatgttctg gaggtttggg tttggggatg 27000 cgtggatgtt caggaggttt gggtttgggg gtacatggat gttctggagg tttgggttca 27060 gggatgcacg gaagttctgg aggcttgggt tggggggtac atggatgttc tggaggtttg 27120 ggttcaggga tgcgtgaatg ttctggaggt ttgggtttgg gggttcatgg atgttctgga 27180 ggtttgggtt cagggatgca tggatgttct ggctgacagc ctggagacct agggctagtt 27240 actcagtctc tgagctggtg atgtctcatc tgtaacaggt gagataacaa gggaggcctt 27300 tgcagggagt gaagggaagc cgtgtctcta atccctgcag gagggcagag gccagcctta 27360 gctctgagtg gcagctcaga ggaaggggct gcagaggtcc gcgtgggtca gagttgaatc 27420 tgctcagact tggagcccag ttagatgaag atgtggagta agggctgcat cccacccacc 27480 cccgactttg gtaagaggct gtgagtcagg gcgcgtttct aactcttgac ctgagcccct 27540 gtgcacaggt gcttctgagt ccaggatcca tccctgaagg tttgcaggca tattaggaca 27600 aaattgccat tttgggtctt ggcaaatgtg caatatgaaa ttaagtgagt taatcggtag 27660 t 27661

Claims (71)

  1. CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775 중 임의의 것으로부터 선택되는 배양가능한 항미생물성 세균 균주.
  2. 제 1 항에 있어서, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는, 스트렙토코커스(Streptococcus) 속에 속하는 것임을 특징으로 하는 항미생물성 세균 균주.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 협강(buccal cavity)의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식-유발 유기체의 증식에 대하여 억제 활성을 나타내는, 항미생물성 세균 균주.
  4. 약제로서 사용하기 위한, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 배양가능한 항미생물성 세균 균주.
  5. 제 4 항에 있어서, 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 항미생물성 세균 균주.
  6. 약제의 제조에 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 적어도 하나의 배양가능한 항미생물성 세균 균주의 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 세균 균주가 스트렙코코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 용도.
  8. 항미생물제, 바람직하게는 항균제로서 사용하기 위한, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 배양가능한 항미생물성 세균 균주.
  9. 제 8 항에 있어서, 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 항미생물성 세균 균주.
  10. 항미생물 조성물, 바람직하게는 항균 조성물의 제조에 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 적어도 하나의 배양가능한 항미생물성 세균 균주의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 세균 균주가 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 협강의 감염성 질환의 치료, 바람직하게는 우식 치료에 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 배양가능한 항미생물성 세균 균주.
  13. 제 12 항에 있어서, 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 항미생물성 세균 균주.
  14. 협강의 감염성 질환을 치료하기 위해, 바람직하게는 우식을 치료하기 위해 디자인된 조성물의 제조에 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 적어도 하나의 배양가능한 항미생물성 세균 균주의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 세균 균주가 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식 예방을 위해 디자인된 프로바이오틱 또는 기능성 식품으로서 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 배양가능한 항미생물성 세균 균주.
  17. 제 16 항에 있어서, 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 항미생물성 세균 균주.
  18. 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식 예방을 위해 디자인된 프로바이오틱 또는 기능성 식품의 제조에 사용되는, CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775, 또는 이의 배합물 중 어느 것 중에서 선택되는 적어도 하나의 배양가능한 항미생물성 세균 균주의 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 세균 균주가 스트렙토코커스 속에 속하고 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 균주를 함유하는 프로바이오틱/프리바이오틱 조성물 또는 기능성 식품.
  21. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 균주를 함유하는 협측 건강을 위한 조성물 또는 의학적-약학적 조성물.
  22. 서열번호 9를 함유하는 항미생물성 화합물 또는 다음과 같은 서열, 즉 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 중 임의의 서열을 함유하는 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물.
  23. 서열번호 9로 이루어진 항미생물성 화합물 또는 다음과 같은 서열, 즉 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 중 임의의 서열로 이루어진 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식 유발 유기체의 증식에 대한 억제 활성을 제공하는 항미생물성 화합물.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드인 것을 특징으로 하는 항미생물성 화합물.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 항미생물성 화합물, 또는 이의 배합물.
  27. 약제의 제조에 사용되는, 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도.
  28. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 항미생물성 조성물, 바람직하게는 항균성 조성물의 제조에 사용되는, 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물.
  29. 항미생물성 조성물, 바람직하게는 항균성 조성물의 제조에 사용되는, 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도.
  30. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 협강의 감염성 질환의 치료, 바람직하게는 우식 치료에 사용되는, 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물.
  31. 협강의 감염성 질환의 치료를 위해 디자인된 조성물, 바람직하게는 항우식 조성물의 제조에 사용되는, 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물, 또는 이의 배합물의 용도.
  32. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식을 예방하기 위해 디자인된 프리바이오틱 또는 기능성 식품으로서 사용되는, 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물.
  33. 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식 예방을 위해 디자인된 프리바이오틱 또는 기능성 식품의 제조에 사용되는, 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물, 또는 이의 배합물의 용도.
  34. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물을 함유하는 프로바이오틱/프리바이오틱 조성물 또는 기능성 식품.
  35. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물을 함유하는 협측 건강을 위한 조성물 또는 의학적-약학적 조성물.
  36. 서열번호 8의 서열을 함유하는 항미생물성 화합물 또는 다음과 같은 서열, 즉 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5 중 임의의 서열을 함유하는 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물.
  37. 서열번호 8의 서열로 이루어진 항미생물성 화합물 또는 다음과 같은 서열, 즉 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5 중 임의의 서열로 이루어진 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물
  38. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 바람직하게는 우식 유발 유기체의 증식에 대한 억제 활성을 제공하는 항미생물성 화합물.
  39. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, 펩타이드인 것을 특징으로 하는 항미생물성 화합물.
  40. 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 협강에서 산(acid), 바람직하게는 젖산의 생산을 억제하는 것을 특징으로 하는 항미생물성 화합물.
  41. 제 36 항 내지 제 39 항 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는, 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물.
  42. 약제의 제조에 사용되는, 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도.
  43. 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 항미생물성 조성물, 바람직하게는 항균성 조성물의 제조에 사용되는, 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물.
  44. 항미생물성 조성물, 바람직하게는 항균성 조성물의 제조에 사용되는, 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도.
  45. 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 협강의 감염성 질환의 치료, 바람직하게는 우식 치료에 사용되는, 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물.
  46. 협강의 감염성 질환을 치료하기 위해 디자인된 조성물, 바람직하게는 항우식 조성물의 제조에 사용되는, 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도.
  47. 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식을 예방하기 위해 디자인된 프리바이오틱 또는 기능성 식품으로서 사용되는, 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물.
  48. 협측 건강을 향상시키기 위해, 바람직하게는 우식을 예방하기 위해 디자인된 기능성 식품 또는 프리바이오틱의 제조에 사용되는, 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물 또는 이의 배합물의 용도.
  49. 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물을 함유하는 프로바이오틱/프리바이오틱 조성물 또는 기능성 식품.
  50. 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물을 함유하는 협측 건강을 위한 조성물 또는 의학적-약학적 조성물.
  51. 배양가능한 항미생물성 세균 균주, 바람직하게는 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 더 바람직하게는 우식 유발 유기체의 증식에 대하여 억제 활성이 있는 상기 세균 균주를 분리하는 방법으로서,
    a) 우식을 앓은 적이 없는 개체의 치은상 치태로부터 샘플을 수득하는 단계,
    b) 이 샘플을 우식을 앓은 적이 없는 개체에서 가장 흔한 세균만을 증식하고 분리하기 위해 적당한 조건 하에 적당한 배지에 접종하는 단계,
    c) 분리한 균주를 우식원성균을 위한 증식 배지에서 배양하고 적당한 배양 시간 후에 상기 증식에 대하여 억제 광륜(halo)을 제시하는 균주를 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 단계 b)에서 우식을 앓은 적이 없는 개체에서 가장 흔한 세균이 게놈(genome)의 파이로시퀀싱(pyrosequencing)에 의하여 수득되는 방법.
  53. 제 51 항에 있어서, 단계 c)에서, 다음과 같은 속(genera)에 속하는 세균, 즉 스트렙토코커스, 로티아(Rothia), 나이세리아(Neisseria), 글로비카텔라(Globicatella), 존스넬라(Johnsonella), 헤모필러스(Haemophilus), 킹겔라(Kingella), 카디오박테리움(Cardiobacterium), 만하이미아(Mannheimia), 포코에노박터(Phocoenobacter) 및 어그리개티박터(Aggregatibacter)가 바람직하게 선택되는 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, 다음과 같은 균주, 즉 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773, CECT 7774 및 CECT 7775가 선택되는 방법.
  55. 제 53 항에 있어서, 스트렙토코커스 속에 속하는 세균이 선택되고, 바람직하게는 에스. 산귀스(S. sanguis), 에스. 오랄리스(S. orilis), 에스. 미티스(S. mitis), 에스. 인판티스(S. infantis)에 속하는 세균이 선택되는 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 적어도 하나의 항미생물성 세균 균주가 CECT 7746, CECT 7747, CECT 7773 또는 CECT 7775 중에서 선택되는 방법.
  57. 감염성 질환, 바람직하게는 협강의 감염성 질환, 더 바람직하게는 우식을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 균주; 또는 제 20 항에 기재된 기능성 식품 또는 프로바이오틱/프리바이오틱 조성물; 또는 제 21 항에 기재된 협측 건강을 위한 조성물 또는 의학적-약학적 조성물을, 협강에 서식하는 병원성 미생물, 바람직하게는 우식원성 미생물의 증식을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  58. 항미생물성 화합물, 바람직하게는 협강의 감염성 질환을 유발하는 유기체, 더욱 바람직하게는 우식 유발성 유기체의 증식에 대하여 억제 활성이 있는 항미생물성 화합물을 수득하는 방법으로서,
    a) 우식을 앓은 적이 없는 개체로부터 치은상 치태 샘플을 수득하는 단계,
    b) 이 샘플을 용균시켜 이로부터 무손상 게놈 DNA를 추출하는 단계,
    c) 추출된 잔류 DNA로부터, 숙주 세포에 삽입될 수 있고 보유한 추출된 DNA를 숙주 세포에서 발현시킬 수 있는, 벡터, 바람직하게는 플라스미드 또는 포스미드(fosmid)의 메타게놈 라이브러리를 제조하는 단계,
    d) 이 벡터를 숙주 세포에 삽입하는 단계,
    e) 상기 벡터를 함유하는 숙주 세포 클론을 우식 유발성 미생물의 배양물에 접종하고, 적당한 배양 시간 후에 증식 억제 광륜(halo)을 제시하는 클론을 선택하는 단계,
    f) 억제 활성을 나타내는 클론의 벡터 DNA를 서열분석하고, 이 DNA에 의해 암호화된 화합물을 합성 및/또는 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, 추출된 DNA 농도가 적어도 300㎍/ml인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 58 항에 있어서, DNA 추출 과정 후에 크기 범위가 바람직하게는 35 내지 45kb인 DNA를 함유하는 포스미드가 작제되는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 58 항에 있어서, 포스미드가 1kb보다 작은 크기의 DNA를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 58 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, 포스미드가 삽입된 숙주 세포가 이.콜라이(E.coli)인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 58 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, 포스미드에 함유된 DNA 삽입체를 가진 클론이 접종된 미생물의 배양물이 우식원성균, 바람직하게는 에스. 뮤탄스(S. mutans) 또는 에스. 소브리누스(S.sobrionus)의 배양물인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 58 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 포스미드의 DNA 서열이 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 또는 이의 배합물을 포함하는 서열 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 58 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 포스미드의 DNA 서열이 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 또는 이의 배합물로 이루어지는 서열 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 58 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 8 또는 서열번호 9 중에서 선택되는 서열을 함유하는 항미생물성 펩타이드, 또는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 중 임의의 서열을 함유하는 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물 중 적어도 하나가 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 58 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 8 또는 서열번호 9 중에서 선택되는 서열로 이루어진 항미생물성 펩타이드, 또는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13, 서열번호 14 중 임의의 서열로 이루어진 DNA 서열에 의해 암호화된 항미생물성 화합물 중 적어도 하나가 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 66 항 또는 제 67 항에 있어서, 포스미드 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 13 및 서열번호 14의 DNA 서열, 및 서열번호 8의 항미생물성 펩타이드가 세균 기원인 것, 바람직하게는 박테리오신(bacteriocin)인 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 66 항 또는 제 67 항에 있어서, 포스미드 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4 및 서열번호 5의 DNA 서열이 사람 기원인 것, 바람직하게는 디펜신(defensin)/카텔리시딘(cathelicidin)인 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 감염성 질환, 바람직하게는 협강의 감염성 질환, 더욱 바람직하게는 우식을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물; 또는 제 34 항에 기재된 기능성 식품 또는 프로바이오틱/프리바이오틱 조성물; 또는 제 35 항에 기재된 협측 건강을 위한 조성물 또는 의학적-약학적 조성물을, 상기 협강에 서식하는 병원성 미생물의 증식을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  71. 감염성 질환, 바람직하게는 협강의 감염성 질환, 더욱 바람직하게는 우식을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항미생물성 화합물; 또는 제 49 항에 기재된 기능성 식품 또는 프로바이오틱/프리바이오틱 조성물; 또는 제 50 항에 기재된 협측 건강을 위한 조성물 또는 의학적-약학적 조성물을, 상기 협강에 서식하는 병원성 미생물의 증식을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
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