KR20130124473A - 피프로닐 제조 방법 - Google Patents

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KR20130124473A
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acid
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trifluoromethylphenyl
dichloro
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KR1020137001662A
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아나트 레빈
미카엘 그라바르닉크
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얼비타 플랜트 프로텍션, 어 브랜치 오브 셀시우스 프로퍼티 비.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식(Ⅰ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸설피닐-피라졸을 제조하기 위한 개선된 산화 방법을 기술한다. 상기 방법은 화학식(Ⅱ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 디클로로아세트산 및 과산화수소와 강산의 존재 하에 혼합하는 것을 포함한다.

Description

피프로닐 제조 방법{FIPRONIL PRODUCTION PROCESS}
발명의 배경
본 출원은 피프로닐과 상응하는 황화물로부터 피프로닐을 제조하는 방법에 관한 것이다.
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸설피닐-피라졸, 피프로닐(CAS 등록 번호 120068-37-3)은 하기 구조식 Ⅰ로 나타낸다.
Figure pct00001
(Ⅰ)
피프로닐은 페닐피라졸 화학족(chemical family)에 속하는 고활성의, 광범위한 용도의 살충제(insecticide)이다. 피프로닐은 중추신경계 내 뉴런의 GABA-관문형 염소 채널을 차단함으로써 선택적으로 작용하고 곤충에게 신경 자극과 경련을 일으켜, 결과적으로 죽게 한다.
피프로닐은 1985~1987년 사이에 론-풀랑(Rh
Figure pct00002
ne-Poulenc)에 의해 발견 및 개발되었고, 1993년에 시판되었다. 이것은 1996년 처음으로 미국에 시판 잔디 및 실내 해충 방제용으로 도입되었다. 이것은 주로 개미, 딱정벌레, 바퀴벌레, 벼룩, 진드기, 흰개미, 땅강아지, 삽주벌레, 뿌리벌레(rootworm), 바구미 및 다른 곤충들을 방제하기 위해 사용된다.
피프로닐은 잔디용 과립형 제품, 겔 미끼, 스폿-온(spot-on) 애완용품, 액체형 흰개미 방제 제품 및 농업용 제품을 비롯한 폭넓은 다양한 농약(pesticide) 제품에 사용된다.
피프로닐의 합성 및 용도는 몇 건의 특허, 예를 들어 유럽 특허 공개 번호 295,117에 기술되어 있다. 상기 특허에 기술된 방법의 최종 단계는 화학식(Ⅱ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 디클로로메탄 내 m-클로로퍼벤조산과 2일 이상 반응시켜 수행되는 산화 반응을 수반한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제되어 58% 수율로 화학식(Ⅰ)의 피프로닐을 제공하며, 이는 반응식 1에 나타나 있다.
반응식 1
Figure pct00003
그러나, 유럽 특허 공개 번호 제295,117호에 기술된 방법은 몇 가지 단점들을 가진다. 산화제 m-클로로퍼벤조산은 고폭발성 및 고가인 시약이며, 따라서, 상업 규모 제조의 용도로는 바람직한 시약이 아니다.
추가적으로, 상기 방법은 장기적이며; 피프로닐은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제되고; 피프로닐은 58%의 비교적 낮은 수율로 얻어지며, 이는 상기 방법이 산업적 구현에 있어 바람직하지 못하다는 점에서 불리하다.
유럽 특허 공개 번호 제1,222,173호에서는, 계내(in situ)에서 산화제로서 트리클로로퍼아세트산을 생성하는 과산화수소와 트리클로로아세트산의 조합을 사용하여, 12℃의 저온에서, 화학식(Ⅱ)의 화합물 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 산화시켜 89%의 수율로 화학식(Ⅰ)의 피프로닐을 제조하는 또 다른 방법이 기술되어 있다. 유럽 특허 공개 번호 제1,222,173호의 발명자들에 의해 큰 규모에서 트리플루오로아세트산과 과산화수소 혼합물을 사용하는 것의 결점은 이것이 산업 반응 용기의 글라스 라이닝(glass lining)의 부식을 일으키는 것과 반응 혼합물에의 부식 억제 화합물, 예컨대 붕산의 첨가로 부식 공정을 억제하고 부식의 속도를 감소시키는 것임이 언급되고 있다. 과산화수소는 저가의 시약이지만, 트리플루오로아세트산은 비교적 고가인 화학물질로 공정 경제성 으로 인해 회수되어야 하며, 따라서 이 경로의 비용을 증가시킨다.
국제 특허 출원 공개 번호 제WO 2007/122440호(이하 본원에서 '440 출원으로 지칭함)에서는 계내에서 반응성 종으로서 트리클로로퍼아세트산을 형성하는 과산화수소 및 트리클로로아세트산을 포함하는 매질 내에서 화학식(Ⅱ)의 화합물 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 산화시킴으로써 화학식(Ⅰ)의 피프로닐을 제조하는 또 다른 방법이 하나 더 기술되어 있다. 트리클로로아세트산은 산화 조건 하에 고체이기 때문에, 1 이상의 용해점 강하제, 예컨대 메틸렌 디클로라이드가 필요하다. '440 출원의 발명자들은 또한 광산(mineral acid, 즉 무기산)이 강한 광산에 대한 화학식(Ⅱ) 또는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 불안정성 때문에 산화용 매질로서는 일반적으로 유용하지 않다고 언급하고 있다. 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 및 에틸렌 디클로라이드의 사용은, 이러한 용매에 관련된 위험 때문에 산업적 구현에 특히 바람직하지 않다. 상기 방법의 경제성 때문에, 비교적 고가인 트리클로로아세트산은 반응 후에 회수되고 재사용되어야 하는데, 이는 그것의 높은 용해점으로 인해 거의 비현실적이다.
상기 방법들의 단점들에 기초하여, 산업 용도에 적합한, 단순한, 저비용의, 고효율적인 및 환경친화적인, 이로 인해 종래 기술의 결함들을 극복할 수 있는 피프로닐의 개선된 제조 방법을 갖는 것이 매우 바람직할 것이다. 본 발명은 전술한 장점들 중 1 이상을 갖는 방법을 제공한다.
본 발명의 간략한 개요
본 발명은 화학식(Ⅰ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸설피닐-피라졸, 피프로닐을 높은 수율로 제조하는 개선된 산화 방법을 제공하며, 상기 방법은 공지된 피프로닐 제조 방법의 단점을 극복한 것이다. 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
화학식(Ⅱ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 디클로로아세트산 및 과산화수소와 강산의 존재 하에 혼합하고 산화 반응을 실질적으로 완료하기에 충분한 시간 동안 산화 반응이 진행되도록 하여 반응 혼합물에서 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 단계,
반응 혼합물을 켄칭하는 단계,
켄칭된 반응 혼합물로부터 화학식(Ⅰ)의 화합물을 분리하는 단계, 및
선택적으로 얻어진 화학식(Ⅰ)의 화합물을 정제하는 단계.
화학식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어 침전, 결정화, 슬러리화, 적합한 용매로의 세척, 충전층(packed-bed) 컬럼을 통한 여과, 적절한 용매로의 용해 후 그 화합물이 불용성인 제2 용매의 첨가로 인한 재침전, 또는 이러한 정제 방법들의 임의 조합을 포함할 수 있는 임의의 적합한 방법으로 분리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 화학식(Ⅱ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸이 강산 존재 하에 디클로로아세트산 및 과산화수소로 직접 산화될 수 있음을 밝혀내었다.
본원에 기술된 방법은 위험하고 고가인 산화제를 사용할 필요를 피한다는 점에서 유리하다. 또한 상기 방법은 이러한 용매와 관련된 위험으로 인해 산업적 구현에 특별히 바람직하지 않은 디클로로메탄을 사용할 필요를 피한다.
따라서 본 발명의 방법은 하기 단계들을 포함한다:
화학식(Ⅱ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 디클로로아세트산 및 과산화수소와 강산의 존재 하에 혼합하고 산화 반응의 실질적으로 완료하기에 충분한 시간 동안 산화 반응이 진행되도록 하여 반응 혼합물에서 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 단계,
반응 혼합물을 켄칭하는 단계,
켄칭된 반응 혼합물로부터 화학식(Ⅰ)의 화합물을 분리하는 단계, 및
선택적으로 얻어진 화학식(Ⅰ)의 화합물을 정제하는 단계.
상기 반응은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 유기 용매의 예는 모노클로로벤젠, 폴리 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 디메틸아세트아미드 (N,N-DMA), 또는 이들의 조합을 포함한다.
디클로로아세트산은 일반적으로 몰 과량으로 존재한다. 예를 들어, 디클로로아세트산의 몰 과량은 화학식(Ⅱ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 1 몰당 약 2 몰 당량~약 50 몰 당량, 바람직하게는 약 4.5 몰 당량~약 30 몰 당량의 범위이다. 디클로로아세트산은 강산과 함께, 반응 혼합물에 대한 용매로서 사용될 수 있다.
적합한 강산은 황산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 강산은 일반적으로 산화를 촉매화하는 데 효과적인 양으로 존재한다. 예를 들어, 강산 대 화학식(Ⅱ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸의 몰비는 1:1 내지 5:1이다.
일 실시양태에서, 본원에서 개시된 방법에서 활용된 산화제, 퍼디클로로아세트산(PAA)은 디클로로아세트산 및 과산화수소로부터 계내에서 선택적으로 형성된다.
본 발명에 따라, 산화제가 계내에서 제조된 경우 과산화수소는 경시적으로 서서히 첨가된다. 예를 들어, 과산화수소는 화학식(Ⅱ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸, 디클로로아세트산 및 강산의 혼합물에 30 분~약 120 분의 기간에 걸쳐, 구체적으로는 50 분~약 100 분의 기간에 걸쳐, 더욱 구체적으로는 65 분~약 90 분의 기간에 걸쳐 적가된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 활용된 산화제, 퍼디클로로아세트산 (PAA)은 경시적으로 서서히 반응 혼합물에 첨가된다. 예를 들어, 산화제는 유기 용매에 용해된 화학식(Ⅱ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 용액에 30 분~약 240 분의 기간에 걸쳐, 더욱 구체적으로는 90 분~약 180 분의 기간에 걸쳐 적가된다.
과산화수소는 수성 용액의 형태로, 예를 들어 30~70 중량% 농도 범위를 갖는 통상의 시판 용액의 형태로 사용된다.
일 실시양태에서, 공정은 약 0℃~약 40℃, 더욱 구체적으로는 약 5℃~약 15℃의 범위 내인 온도에서 수행된다.
반응의 진행은 임의의 적합한 방법을 사용하여 모니터링될 수 있으며, 상기 방법은 예를 들어 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 박막 크로마토그래피 (TLC), 기타 같은 종류의 것 등을 포함할 수 있다. 상기 반응은 1 이상의 이러한 방법들로 측정된 바와 같이 화학식(Ⅱ)의 출발 물질 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸의 거의 완전한 소멸 이후에 켄칭될 수 있다.
상기 산화 방법은 반응 혼합물을 적합한 켄칭제과 혼합함으로써 켄칭될 수 있다. 켄칭제의 예는 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 설파이트, 나트륨 티오설페이트 및 완충제, 예컨대 포스페이트 완충제 (NaH2P04/Na2HP04), 카보네이트 완충제 (NaHC03/NaC03) 및 아세테이트 완충제 (CH3C02H/CH3C02Na), 또는 이들의 조합을 포함한다.
과산화수소의 사용은 제조의 비용을 절감하고, 워크업을 간소화하며, 폐수 처리 문제를 최소화한다. 이것은 본 발명의 또 다른 실시양태를 형성한다.
하나 더 또 다른 실시양태에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 농축, 추출, 침전, 냉각, 여과, 결정화 또는 원심 분리 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 제한 없이 선택된 당해 기술 분야에서 주지된 임의의 종래 기술에 의해 반응 혼합물로부터 분리하고 이후 건조시킬 수 있다.
하나 더 또 다른 실시양태에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 침전, 결정화, 슬러리화, 적합한 용매로의 세척, 충전식(packed-bed) 컬럼을 통한 여과, 적절한 용매로의 용해 및 그 화합물이 불용성인 제2 용매의 첨가에 의한 재침전 또는 이러한 방법들의 임의의 적합한 조합으로 이루어진 군으로부터 제한 없이 선택된 당해 기술 분야에서 주지된 임의의 종래의 기술에 의해 선택적으로 정제시킬 수 있다.
본원에 개시된 방법에 따라 제조된 피프로닐은 약 95% 초과의 순도, 바람직하게는 약 96% 초과의 순도, 더욱 바람직하게는 약 97% 이상의 순도를 가진다. 순도는 예를 들어, HPLC를 사용하거나, 당해 기술분야에서 주지된 다른 방법들로 측정할 수 있다.
상기 방법의 수율은 본 발명의 중요한 특징이다. 실시예에서 기술된 바와 같이, 피프로닐은 구조식(Ⅱ)을 갖는 분자의 출발량에 대하여 95% 이상, 바람직하게는 96% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상의 수율로 얻을 수 있다.
하기 실시예들은 몇 가지 본 발명의 실시양태에서 본 발명의 실시를 예시하기 위한 것이나, 본 발명의 영역을 제한하는 것으로서 이해되어서는 안 된다. 다른 실시양태들은 본 발명의 명세서 및 실시예의 고려사항에서 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 실시예를 비롯하여 본 발명의 명세서가 본 발명의 영역 및 의미를 제한하지 않는 모범적으로 고려하는 것만을 의도하였다.
실시예 1
본 실시예는 피프로닐의 제조를 기술한다. 100 그램 (0.23 몰)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸(화학식(Ⅱ)의 화합물)을 900 그램 (6.97 몰)의 디클로로아세트산(DCAA) 및 30 그램 (0.3 몰)의 H2S04으로 이루어진 혼합물에 용해시켰다. 15℃의 온도에서 30 분간 교반한 후, 25 그램 (0.22 몰)의 30 % w/w 수성 과산화수소 용액을 90분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응을 HPLC로 측정하여 전환율이 95% 이상이 되기까지 지속하였다. 혼합물을 Na2S03을 사용하여 켄칭하였다. 피프로닐의 분리 및 추가 정제는 종래 방법으로 실시하였다. 98% 수율인, 97.5% 순도를 갖는 피프로닐을 얻었다(HPLC 사용).
실시예 2-4
화학식(Ⅱ)의 화합물과 산 및 과산화수소의 상이한 양을 상이한 반응 온도에서 반응시켜 얻은 전환율 %을 표 1에 요약하였다:
실험 번호 산 산 gr 반응 온도 ℃ 과산화수소 gr 과산화수소 % 전환율 %
2 H2S04 35 30 20 50 97
3 H2S04 35 20 20 50 96
4 H2S04 76 0 35 30 97
실시예 5
본 실시예는 PAA (퍼디클로로아세트산)의 제조를 기술한다. 1250 그램 (9.68 몰)의 디클로로아세트산 (DCAA)과 400 그램 (4 몰)의 H2S04를 5℃에서 혼합하였다. 200 gr (2.05 몰)의 35% w/w 과산화수소 수용액을 30 분의 기간에 걸쳐 첨가하고 그 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 용액은 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 6
본 실시예는 피프로닐의 제조를 기술한다. 850 그램 (2 몰)의 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 10℃에서 모노클로로벤젠에 용해시켰다. 실시예 5에 따라 제조된 PAA 용액을 180 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 종료시 반응은 pH를 중성으로 유지하면서 반응물을 포스페이트 (NaH2P04/ Na2HP04) 완충제 용액과 혼합한 후 20% 나트륨 메타비설파이트 용액을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 이어서, 피프로닐을 종래 방법을 사용하여 98%의 몰 수율 및 97.5%의 순도로 분리하고 추가 정제하였다(HPLC 사용).

Claims (9)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸설피닐-피라졸(피프로닐)의 제조 방법으로서, 하기 단계들을 포함하는 방법:
    Figure pct00004
    (Ⅰ)
    하기 화학식(Ⅱ)의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 디클로로아세트산 및 과산화수소와 강산 존재 하에 혼합하는 단계,
    Figure pct00005
    (Ⅱ)
    반응 혼합물을 켄칭하는 단계,
    화학식(Ⅰ)의 화합물을 분리하는 단계 및 선택적으로 얻어진 화학식(Ⅰ)의 화합물을 정제하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 모노클로로벤젠, 폴리클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 디메틸아세트아미드 (N,N-DMA), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유기 용매를 추가로 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 강산은 황산, 메탄설폰산, 및 p-톨루엔설폰산, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 방법은 약 0℃~약 40℃의 범위 내인 온도에서 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 산화제의 계내 제조를 포함하는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 과산화수소는 30~약 120 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 산화제는 30~약 240 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 반응 혼합물은 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 설파이트, 나트륨 티오설페이트 및 완충제, 예컨대 포스페이트 완충제 (NaH2PO4/ Na2HPO4), 카보네이트 완충제 (NaHCO3/NaCO3) 및 아세테이트 완충제 (CH3CO2H/CH3CO2Na), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 켄칭제를 첨가함으로써 켄칭되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물은 95% 이상의 순도를 갖는 것인 방법.
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