KR20130119453A - 암에 대한 면역요법의 효과를 예측하는 생체지표 - Google Patents

암에 대한 면역요법의 효과를 예측하는 생체지표 Download PDF

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Abstract

본 발명은 새로운 생체지표에 근거하여 환자의 암에 대한 면역요법의 효과를 예측하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 상기 생체지표에 근거한 결과에 대한 예후에도 관련된다. 본 발명은 상기 방법들에서 사용하는 생체지표의 패널에도 관련된다.

Description

암에 대한 면역요법의 효과를 예측하는 생체지표{BIOMARKERS FOR PREDICTING THE EFFICACY OF AN IMMUNOTHERAPY AGAINST CANCER}
본 발명은 새로운 생체지표에 근거하여 환자의 암에 대한 면역요법의 효과를 예측하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 상기 생체지표에 근거한 결과에 대한 예후에도 관련된다. 본 발명은 상기 방법들에서 사용하는 생체지표의 패널에도 관련된다.
따라서 본원은 2010년 11월 24일자 출원된 US 61/416,981; 2010년 12월 15일자 출원된 GB 1021289.2; 및 2010년 12월 16일자 출원된 US 61/423,652를 우선권 주장한다. 본 발명의 목적상, 여기에 인용된 모든 참조 문헌들은 그 전문이 참조로 포함된다.
면역 반응을 자극하려면 호스트 면역계가 남(foreign)이라고 인식하는 항원이 존재해야 한다. 종양 관련 항원 및 종양 특이 항원을 발견함으로써 호스트의 면역계를 이용하여 종양 성장을 조절할 수 있는 가능성이 높아졌다. 현재 암을 면역요법으로 치료하기 위해 면역계의 체액성 및 세포성 공격무기를 모두 이용하는 다양한 기작이 연구되고 있다.
세포성 면역 반응의 일부 요소는 종양 세포를 특이적으로 인식하고 파괴하는 능력이 있다. 종양 침투 세포 집단이나 말초 혈액에서 세포 독성 T 세포(CTL)를 분리함으로써 이들 세포가 암에 대한 자연적인 면역 방어에 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다(문헌[Cheever et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 1993 690:101-112; Zeh HJ, Perry-Lalley D, Dudley ME, Rosenberg SA, Yang JC; J Immunol. 1999, 162(2):989-94]). 주조직 적합성 복합체(MHC) 클래스 I 분자와 세포기질 단백질이나 결함이 있는 리보솜 산물(DRiP)(문헌[Schubert U, Anton LC, Gibbs J, Norbury CC, Yewdell JW, Bennink JR. Nature 2000; 404(6779): 770-774])에서 유래하는 보통 8 내지 10개의 아미노산 잔기 펩티드의 복합체를 인식하는 CD8-양성(CD8+) T 세포가 특히 이 반응에서 중요한 역할을 한다. 사람의 MHC 분자는 사람 백혈구 항원(HLA)으로도 지정된다.
MHC-분자에는 두 가지 클래스가 있다: MHC 클래스 I 분자는 펩티드가 있는 핵을 가진 대부분의 세포에서 발견되며 내생 단백질인 DRiP의 단백질 가수 분해 분할로 생긴 펩티드와 더 큰 펩티드를 발현한다. MHC 클래스 II 분자는 대부분 전문적인 항원 제시 세포(APC)에서 발견되며, APC에 의해 흡수되고 이후 처리되는 외생 단백질의 펩티드를 제시할 수 있다(문헌[Cresswell P. Annu. Rev. Immunol. 1994; 12:259-93]). 펩티드와 MHC 클래스 I 분자 복합체는 적절한 T 세포 수용체(TCR)를 가진 CD8+ CTL에 의해 인식되고, 펩티드와 MHC 클래스 II 분자 복합체는 적절한 TCR을 가진 CD4+ 조력-T-세포에 의해서 인식된다. 이에 의해 TCR과 펩티드 및 MHC가 화학량적으로 1:1:1의 비율로 존재한다는 것은 잘 알려졌다.
펩티드가 세포 면역 반응을 유도하기 위해서는, MHC-분자에 결합해야 한다. 이 과정은 MHC-분자의 대립 유전자와 펩티드의 아미노산 서열에 의존한다. MHC 클래스 I 결합 펩티드는 길이가 보통 8, 9 또는 10개인 아미노산 잔기이며 일반적으로 MHC-분자의 상응하는 결합 홈과 상호작용하는 서열에 보존된 잔기("앵커")를 포함한다. 따라서, MHC 대립 유전자는 어떤 펩티드가 어떤 결합 홈에 특이적으로 결합할 수 있는 지를 정하는 "결합 모티브"를 가진다(문헌[Rammensee H. G., Bachmann J. and Stevanovic, S; MHC Ligands and Peptide Motifs, Chapman & Hall 1998]). 면역 반응을 일으키려면, 펩티드는 특정 MHC-분자에 결합할 수 있어야 할뿐만 아니라 특이 T-세포 TCR을 가진 T 세포에 의해 인식되어야 한다. 면역 반응이 효율적으로 일어나려면 그 항원에 대한 면역적 내성도 없어야 한다.
CTL에 의해서 인식되는 항원결정체가 유래하는 종양-관련 항원(TAA)은 해당 종양 세포에서 증가되는 효소, 수용체, 복사 인자 등과 같은 모든 단백질 클래스에서 유래하는 분자일 수 있다. 더욱이, 항원은 종양에 특이적일 수 있으며, 즉 종양 세포에 고유할 수 있으며 예를 들면, 변이된 유전자 산물, 또는 다른 해독틀(ORF) 또는 단백질 스플라이싱(protein splicing)의 산물 같은 것일 수 있다(문헌[Vigneron N, Stroobant V, Chapiro J, Ooms A, Degiovanni G, Morel S, van der Bruggen P, Boon T, Van den Eynde BJ. Science 2004 Apr 23; 304 (5670):587-90]). 또 하나의 중요한 항원 클래스는 CT("암 정소") 항원 같은 조직 특이 항원으로 다른 종양 유형이나 건강한 정소 조직에서 발현된다.
그러므로 TAA는 종양 백신의 개발의 시작점이다. TAA의 동정과 특징 파악의 방법은 환자나 건강한 피험자에서 분리될 수 있는 CTL의 사용에 기반을 두거나 종양과 정상 조직 사이의 차등 전사 프로파일 또는 차등 펩티드 발현 패턴의 생성에 기반을 둔다(문헌[Lemmel C., Weik S., Eberle U., Dengjel J., Kratt T., Becker H. D., Rammensee H. G., Stevanovic S. Nat. Biotechnol. 2004 Apr.; 22(4): 450-4, T. Weinschenk, C. Gouttefangeas, M. Schirle, F. Obermayr, S. Walter, O. Schoor, R. Kurek, W. Loeser, K. H. Bichler, D. Wernet, S. Stevanovic, and H. G. Rammensee. Cancer Res . 62 (20):5818-5827, 2002]).
그러나 종양 조직이나 인체 종양 세포주에서 과발현되거나 선택적으로 발현된 유전자의 동정으로는 상응하는 항원이 T-세포 기반의 면역요법의 유용한 표적인지 아닌지를 잘 알 수 없다. 그 이유는 이러한 항원의 항원결정체의 개별 하위 모집단만이 상응하는 TCR을 가진 T-세포에 의해 a) 발현되고 b) 인식되기 때문이다. 또한, 이러한 특정 항원결정체에 대한 면역 내성이 없거나 무시할 정도가 되어야 한다. 그러므로 과발현되거나 선택적으로 발현되는 단백질의 펩티드 중에서 MHC 분자와 함께 제시되고 기능적인 T-세포의 표적이 되는 것만을 선택하는 것이 중요하다. 기능적인 T-세포란 특이 항원 자극 후 클론 확장되고 효과기 기능("효과기 T-세포")을 수행할 수 있는 T 세포로 정의된다.
T-조력 세포는 항-종양 면역의 효과기 기능을 조율하는데 중요한 역할을 한다. TH1 유형의 T-조력 세포 반응을 촉발하는 T-조력 세포 항원결정체는 CD8+ CTL의 효과기 기능을 지원하는데, 세포 표면에 종양 관련 펩티드/MHC 복합체를 표시하며 종양 세포에 대항하는 세포 독성 기능을 포함한다. 이러한 방법으로 종양 관련 T-조력 세포 항원결정체는 단독으로 또는 다른 종양 관련 펩티드와 함께 항-종양 면역 반응을 자극하는 백신 조성의 활성 제약 성분으로 작용할 수 있다.
CD8 및 CD4 의존성인 두 반응 유형 모두 항 종양 효과에 공동으로, 그리고 상승적으로 기여하므로, CD8+ CTL(리간드: MHC 클래스 I 분자 + 펩티드 항원결정체) 또는 CD4+ T-조력 세포(리간드: MHC 클래스 II 분자 + 펩티드 항원결정체)에 의해 인식되는 TAA(종양 연관 항원)의 동정과 특징 분석은 효과적인 종양 백신의 개발과 이러한 백신에 근거한 효과적인 치료에 중요하다.
유럽에서는 신장세포 암종(RCC)이 남성의 경우 7번째로 가장 흔한 악성 종양이며, 이들 가운데 매년 29,600건의 새로운 사례가 발생한다(모든 암의 3.5%). 여성의 경우, 매년 16,700건의 사례가 새로 발생한다(12번째로 모든 암의 2.3%). RCC는 40세 전까지는 드물지만 이 연령을 넘어가면 남성의 경우 여성에 비해 2배 더 흔하다. 연령별 발병률은 40세 미만 환자의 경우 1년에 100,000명당 2명 미만으로부터 65 내지 69세의 연령군에서는 1년에 100,000명당 38명으로 급속히 상승한다. 그 이후 75세 이상의 연령대에서는 1년에 100,000명 당 46명까지 증가한다.
RCC 환자의 총 25 내지 30%는 초기 발현 시 현성 전이를 나타낸다. RCC 환자의 약 3분의 1에서 암은 시간이 지남에 따라 전이성 질환으로 발전하게 된다. 그리하여 RCC 환자의 거의 50 내지 60%는 결국 전이성 질환을 보이게 된다. 전이성 질환이 있는 사람들 가운데 약 75%는 폐 전이, 36%는 림프절 및/또는 연조직의 병발, 20%는 뼈의 병발 그리고 18%는 간의 병발을 겪게 된다.
RCC는 비뇨생식기 종양의 가장 치명적인 암종으로서, 각각 방광암과 전립선암의 82% 및 100%의 5년 생존율과 비교하여 그 5년 생존율은 65%이다(미국 1972 내지 2001년 데이터). 신장암의 진단(1990 내지 1994년) 후 5년(1999년까지) 평균 생존율은 유럽에서 약 58%였으며, 소수의 논문 저자만이 RCC를 예후가 온건한 암으로 분류하였다. 전반적으로 RCC는 거의 80%의 환자에 있어서 치명적이다. 이 숫자는 재발에 대비한 효과적이고 조기적인 임상적 추적 관찰과 치료가 의학적으로 꼭 필요함을 나타낸다.
생존기간은 종양이 진단되는 병기에 따라 다르다: 5년 생존율은 원격 전이가 있는 병변을 가진 환자의 경우 12%에 불과하지만 국소적 악성 종양 환자의 경우는 80%이다.
세계적으로 대장직장암(CRC)은 세 번째로 가장 흔한 암이다. 대장과 직장암은 매년 1백만 명의 새로운 환자가 발생하며, 대부분의 다른 종양들과 달리 남녀의 숫자가 비슷하다(비율, 1.2:1). 유럽의 경우, CRC는 남녀 모두에게 두 번째로 많은 암이며, 암과 관련된 사망 원인으로서도 두 번째로, 1년에 약 380,000명의 신규 환자가 발생하고 약 200,000명이 이로 인해 사망한다. 2002년에 남녀의 발병률은 각각 88.3 및 84.0/100,000였다; 치사율은 각각 34.8 및 35.2/100,000였다. 이상의 자료는 CRC가 개인적으로도 사회적으로도 큰 부담의 원인이 된다는 면에서 이 질병의 중요성을 명확히 반영하고 있다.
CRC는 고령 인구의 암이며 질환 발현 시 남녀의 평균 연령은 각각 69세 및 75세이다. 식이 및 생활양식 인자들(예: 비만, 육체적 운동의 결여, 흡연, 늘상적인 알코올 섭취) 외의 다른 위험 인자들은 CRC의 가족 내 발생률, 유전적 CRC(가족성 선종성 용종증[FAP], 약화 FAP[약화 선종성 결장 용종증; AAPC], 유전성 비용종증 대장직장암[HNPCC], 과오종성 용종증 증후군), 및 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 염증성 장 질환이다.
CRC는 대개 직장, S 결장, 횡행/하행 결장 및 상행 결장/맹장에 있는 점막의 선암으로서 발생한다. 조기의 결장직장암은 일차 수술에 의해 치유할 수 있다. 하지만 원격 전이는 주변 림프절과 간, 폐 및 기타 기관(CNS 등)으로 퍼진다. 특이 증상이 없기 때문에 CRC는 비교적 늦은 병기에 진단되는 경우가 흔하며, CRC 환자의 약 25%는 초진 때 이미 전이성 질환(mCRC)이 되어 있다. 또한 절제가능한 국소성 CRC로 신규 진단된 환자들의 30%도 나중에 전이성 암으로 재발하게 된다.
EP 2105740의 연구 결과는 아포지단백질 AI(APOA1)를 포함하는 일부 단백질들이 암을 앓거나 암에 걸리기 쉬운 피험자들에게서 c-myc의 과발현에 의해 조절된다고 설명한다. 결과적으로 EP 2105740의 연구에서는 암, 특히 폐암의 진단, 예후 및/또는 치료 모니터링에 생체지표 APOA1의 이용에 대한 내용은 있지만, 치료의 효과에 대한 예측의 경우에 이것의 이용에 대한 내용은 없다; 면역요법은 말할 것도 없다
WO 2010/076322 연구에서는 (i) 종양을 적어도 두 가지 클래스로 분류, (ii) 종양 시료에서 각 클래스의 종양에 대하여 종양의 화학요법에 대한 반응을 나타내는 하나 이상의 표지 유전자의 발현의 결정, (iii) 및 상기 유전자 발현에 따라 반응 및/또는 혜택의 예측을 포함하는 암에 걸린 환자에서 화학요법의 상기 반응 및/또는 혜택의 예측 방법에 있어서 하나의 표지 유전자가 CXCL13인 방법을 설명한다. WO 2010/076322 또한 면역요법은 물론 어떤 치료의 효과에 대한 예측은 설명하지 않는다.
마찬가지로, WO 2010/003773 연구는 암 환자에서 상기 환자가 이전에 결절 양성으로 진단을 받았으며 세포독성 화학요법의 치료를 받은 경우 암의 결과를 예측하는 방법에 있어서 하나의 표지 유전자가 CXCL13인 방법을 설명한다. WO 2010/003773은 면역요법의 효과에 대한 예측은 설명하지 않는다.
EP 1777523 A1은 상기 암에 대한 환자의 예후가 적응성 면역 반응의 존재 또는 그 수준을 나타내는 하나 또는 몇 개의 생물학적 표지의 정량화에 근거하는 암 결과의 예후에 관한 것이다. 전체적으로 무수히 많은 표지들이 밝혀져 있다. 더욱이 EP 1777523 A1은 종양 부위에서 상기 암에 대한 환자의 적응성 면역 반응의 존재 또는 그 수준을 나타내는 하나 이상의 생물학적 표지의 검출 및/또는 정량화에 근거하는 암의 결과의 예후(예측이 아님)에 관한 것이다.
위에서 설명한 많은 암들, 예를 들면 RCC와 CRC의 진단 및 관리에 있어서의 최근의 발전에도 불구하고, 사람이 요구하는 생존을 더욱 개선시키고 그 치료를 보다 잘 조절하기 위해서는, 향상된 진단 및 특히 면역요법의 효과가 유익하다고 기대할 수 있는지를 예측하는데 사용할 수 있는 생물학적 표지가 여전히 필요하다. 더욱이 이러한 지표들은 상기 암 치료의 결과에 대한 예측도 허용해야 한다. 그러므로 본 발명의 목적은 이에 관련된 생물학적 표지와 진단, 예측 및 예후 방법들을 제공하는 것이다.
본 발명의 첫째 양상에 있어서, 상기 목적은 암 환자에서 면역요법의 효과를 예측하는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 해결된다: (a) 상기 암 환자의 시료에서 아포지단백질 A1(ApoA1), CCL17/TARC, 호산구(무명수 또는 %로 표시), 단핵구(무명수 또는 %로 표시), CD95/Fas, 아스파르테이트 아미노전이효소/혈청 글루탐산 옥살로아세트산 아미노전이효소(ASAT/SGOT), 암 항원 19-9(CA19-9), 젖산 탈수소효소(LDH), 트레오닌, 면역글로불린 E(IgE) 및 기질 금속 단백질 분해효소로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표지의 수준을 측정하는 단계로서, 해당 암 환자 모집단의 중앙값에 비해 수준이 더 높은(또는 증가된) 표지가 상기 환자의 면역요법의 이로운 효과를 나타내는 단계; 또는 b) 상기 암 환자의 시료에서 CXCL13/BCA-1, 호산구(% 표시), 인터류킨 6(IL-6) 및 단쇄 아실카르니틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표지의 수준을 측정하는 단계로서, 해당 암 환자 모집단의 중앙값(+/-10%)에 비해 더 낮은(또는 감소된) 표지의 수준이 상기 환자를 위한 면역요법의 이로운 효과를 나타내는 단계.
이러한 양태에 있어서, 본 발명은 효과, 특히 본원에 설명한 암 환자에 대한 면역요법의 이로운 효과의 예측을 위한 일변량(또는 "단일" 또는 "개별") 표지에 관한 것으로, 이로운 효과란 더 오랜 전체 생존기간, 면역요법에 의해 유도된 단일 및/또는 복수 T-세포 반응의 발생, 종양 성장의 지연, 종양 축소 또는 더 긴 무진행 생존기간을 뜻한다.
도 1은 모든 환자 및 하위군에서 (A) ApoA1, (B) CXCL13/BCA-1, (C) 단핵구, 및 (D) CCL17/TARC가 전체 생존기간에 미치는 효과에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석을 보여준다. 각 매개변수의 경우, 위쪽 그림은 매개변수 수준이 높은 환자(적색 선) 대 낮은 환자(녹색 선)들의 생존기간을 보여준다. 아래쪽 그림은 매개변수 수준이 높은 환자들(적색 대 청색 선)과 그 매개변수 수준이 낮은 환자들(흑색 대 황색 선)의 하위군 분석(+CY 대 -CY)을 보여준다.
도 2A는 도면에 나타난 바와 같이, T-세포 무반응(no), 단일 펩티드 반응(1) 또는 복수 펩티드 반응(>1) 가운데 하나를 보여주는 -CY(회색) 및 +CY(흑색) 군에서 일변량 생체지표들인 ApoA1, CXCL13/BCA-1, 단핵구 및 CCL17/TARC 수준의 분포를 보여준다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 도 2B는 T-세포 무반응(no), 단일 펩티드 반응(1) 또는 복수 펩티드 반응(>1) 가운데 하나를 보여주는 -CY(회색) 및 +CY(흑색) 환자군에 있어서 다변량 생체지표 수준의 분포를 나타내는 다른 방법을 보여준다. 점은 단일 수준을, 선은 평균을 각각 나타낸다.
도 3은 모든 환자들과 하위군에서 ApoA1 및 CCL17/TARC 조합이 전체 생존기간에 미치는 영향에 대한 카플란-마이어 분석을 보여준다. A)에서, 생체지표 양성인 모집단은 두 매개변수 가운데 하나 이상이 양성 범위(점수 = 1 또는 2)에 있는 환자들로 구성되는 것으로 정의되었으며, 반면에 생체지표 음성의 환자는 어떠한 매개변수도 양성 범위에 있지 않음을 보여주었다(점수 = 0). B)에서, 생체지표 양성인 모집단은 두 매개변수 모두가 양성 범위(점수 = 2)에 있음을 보여주는 환자들로만 구성되는 것으로 정의되었으며, 반면에 하나 이상의 매개변수가 음성 범위(점수 = 0 또는 1)에 있는 환자들은 생체지표 음성으로 간주했다. 위쪽 도면은 모든 생체지표 양성 환자(녹색 선) 대 모든 생체지표 음성 환자(적색 선)들의 생존기간을 보여준다. 아래쪽 그림은 생체지표 양성 환자들(녹색 선 대 황색 선)과 생체지표 음성 환자들(적색 선 대 청색 선)에 대한 하위군 분석(+CY 대 -CY)을 보여준다.
도 4A는 T-세포 무반응(no), 단일 펩티드 반응(1) 또는 복수 펩티드 반응(>1) 가운데 하나를 보여주는 -CY(회색) 및 +CY(흑색) 환자군에 있어서 ApoA1 및 CCL17/TARC의 조합으로 구성된 표지의 평균을 보여준다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 도 4B는 T-세포 무반응(no), 단일 펩티드 반응(1) 또는 복수 펩티드 반응(>1) 가운데 하나를 보여주는 -CY(회색) 및 +CY(흑색) 군의 환자에 있어서 바이너리 생체지표 수준의 분포를 나타내는 다른 방법을 보여준다. 점은 단일 수준을, 선은 평균을 각각 나타낸다.
도 5는 다변량 생체지표가 전체 생존기간에 미치는 효과에 대한 카플란-마이어 분석을 보여준다. 위쪽 그림은 매개변수의 수준이 높은 환자(적색 선) 대 낮은 환자(녹색 선)들의 생존기간을 보여준다. 아래쪽 그림은 매개변수의 수준이 높은 환자들(적색 대 청색 선)과 매개변수의 수준이 낮은 환자들(흑색 대 황색 선)의 하위군 분석(+CY 대 -CY)을 보여준다. 0.019076043 점의 값이 생체지표 높음 및 낮음의 환자를 구분하는 절사값으로 사용되었다.
도 6A는 T-세포 무반응(no), 단일 펩티드 반응(1) 또는 복수 펩티드 반응(>1) 가운데 하나를 보여주는 -CY(회색) 및 +CY(흑색) 환자군에 있어서 다변량 생체지표의 평균 값을 보여준다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 도 6B는 T-세포 무반응(no), 단일 펩티드 반응(1) 또는 복수 펩티드 반응(>1) 가운데 하나를 보여주는 -CY(회색) 및 +CY(흑색) 환자군에 있어서 다변량 생체지표 수준의 분포를 묘사하는 다른 방법을 보여준다. 점은 단일 수준을, 선은 평균을 각각 나타낸다.
본 발명의 맥락 내에서, "표지", "생체지표", "분석물" 또는 "매개변수"라는 용어들은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 모두 본 발명에 따른 방법(들)의 맥락에서 분석되는 표지(들)에 관한 것이다.
본 발명의 맥락 내에서, "예측" 또는 "예측성 표지"는 암 면역요법(예를 들면, 본원에 설명한 백신(들)을 사용하는 것)의 효율성에 대한 정보를 보여주는, 본 발명에 따른 표지들에 근거해야 한다.
CXCL13/BCA-1, ApoA1, 호중구, 호산구, 단핵구, CD95/Fas, ASAT/SGOT, CCL17/TARC, 단쇄 아실카르니틴 및 CA19-9는 일변량 분석을 사용함으로써 전체 생존기간에 대해, 그리고 몇몇 경우에는 T 세포 반응에 대한 예측을 위해 동정된 바 있다.
본 발명에 따른 바람직한 방법으로는 상기 표지가 ApoA1 및/또는 CCL17/TARC로부터 선택되는 것이다. 해당 연구 모집단의 중앙값 이상의 CCL17/TARC 수준, 및 해당 어세이(assay) 제공자가 나타낸 중앙값 이상의 ApoA1 수준(예: 문헌[Rules Based Medicine (RBM), 0.288 mg/ml])은 양성이다.
본 발명에 따른 바람직한 방법으로는 상기 표지가 CXCL13/BCA-1 또는 단핵구로부터 선택되는 것이다. 그럼에도 불구하고, 예를 들면 ApoA1 및 CCL17/TARC; ApoA1 및 CXCL13/BCA-1; ApoA1, CXCL13/BCA-1, 및 단핵구; ApoA1, CCL17/TARC, CXCL13/BCA-1, 및 단핵구; CCL17/TARC 및 CXCL13/BCA-1; CCL17/TARC, CXCL13/BCA-1, 및 단핵구; CCL17/TARC, ApoA1 및 단핵구; CCL17/TARC, ApoA1 및 CXCL13/BCA-1; CCL17/TARC 및 단핵구; CXCL13/BCA-1 및 단핵구; ApoA1 및 단핵구로부터 선택되는 표지들의 조합 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 모든 표지의 조합들은 특히 바람직하다.
더욱 바람직한 표지의 조합들은 CXCL13/BCA-1, 호중구%, ApoA1, 호산구%, 호산구 ABS(무명수), 단핵구%, FAS, TARC; LDH, Thr, IL-6, 알부민, IgE, MMP-3, CA19-9; 단핵구 ABS, ASAT, 빌리루빈, 아실 카르티닌(scAC); 및 IL-33으로부터 선택된다. 이러한 모든 표지의 조합들 또한 특히 바람직하다
ApoA1은 고밀도 지단백질(HDL)의 주요 단백질이며 임상적 분석에서 HDL 대신 측정할 수 있다. 정상적인 상태에서 HDL은 항죽상경화성, 항산화성, 항혈전성 및 항염증성의 특성을 나타낸다. 하지만 만성 염증성/산화 상태(예: 만성 감염, 자가면역 질환, 대사증후군 및 암)에서는, HDL은 이러한 성질을 상실하여 전염증성(pro-inflammatory) 특성을 얻게 된다. 전염증성 HDL(piHDL)에서, ApoA1은 음성 급성 병기 단백질이므로 감소되고 혈청 아밀로이드 A(SAA)와 같은 다른 단백질들은 양성 급성 병기 단백질이므로 강화된다. 그리하여 낮은 ApoA1 수준은 만성 염증 또는 산화 상태를 나타내며, 이는 다시 암의 발달에 유리한 것으로 알려진 상태를 촉진시킬 수 있다. ApoA1 수준의 감소는 다수의 암에 대해 보고된 바 있으며 IMA901-202(제II상) 연구 코호트의 RCC 환자에서도 관찰되었다. 특히, 연관된 단백질인 ApoA2는 전이성 RCC에서 양성 예후인자로서 설명된 바 있으며 생쥐 모델에서 ApoA1이 암 진행을 억제하는 기능이 있다는 것을 알 수 있었다(문헌[Su 등., 2010; Vermaat 등, 2010]). 이들의 암 촉진 효과뿐만 아니라 만성 급성 병기 작용 및 산화 상태들도 적응 면역 반응에 유리하지 않은 것으로 알려져 있다(문헌[Haeryfar and Berczi, 2001; Muller 등, 2008; Vallejo 등, 2004]).
CCL17/TARC는 원래는 TH2 세포 유인 케모카인으로 분류된 케모카인이지만, TH1- 및 TH2-유형 효과기/기억 T-세포, 특히 피부로 귀소하는 것들, CD8+ T-세포들의 부분 집합, TH17 기억 T-세포, NK 및 NKT 세포, 수지상 세포 등과 같은 다른 세포성 표적들도 가진다. 생쥐 연구에 의하면 종양 내 CCL17/TARC 발현은 면역 거부에 대해 유리하다 혈청 수준은 케모카인의 주요 공급원인 골수 수지상 세포, 대식 세포 및 단핵구의 활성도를 나타낼 수도 있다. 수지상 세포에 의한 CCL17의 항정상태 생산은, T-세포에서 항원 의존성 반응을 촉발하는 이들 세포 고유의 기능에 대한 사전 요건으로 나타났다. CCL17/TARC가 병리학적으로 강화되며 증가된 TH2 활동도를 표시하는 것으로 간주되는 아토피 피부염과 일부 알러지나 자가면역 상태와 같은 상태에 비하여, CCL17/TARC 수준은 IMA901-202 연구 모집단에서 정상 범위 이내에 있었으며, IL-12 및 IFN-감마와 같은 TH1 사이토카인과 균형을 이루었다.
본 발명의 맥락 내에서, 진행성 RCC 환자에서 발견되는 수준의 중앙값보다 높은 ApoA1의 수준과 CCL17/TARC의 수준은 치료 성공에 유익한 것으로 간주된다. 적어도 한 가지 요인이 표시된 한도보다 높은 환자들은(통계적으로 약 75%), 두 가지 요인 모두 한도 미만을 나타내는 환자에 비하여, 암 백신 IMA901(이매틱스 바이오테크놀로지스(immatics Biotechnologies), 독일 튀빙겐 소재)의 면역 접종 후 임상적 결과가 개선될 것으로 기대된다. 두 가지 요인 모두 표시된 한도보다 높은 환자들은(통계적으로 약 25%) 치료를 통해 가장 많은 혜택을 볼 것으로 기대된다. ApoA1에 대한 LLN(정상치의 하한)은 분석에 사용된 어세이에 따라 다르다. 루미넥스(Luminex) 비드-기반 멀티플렉스 기술(RBM)을 사용하면 LLN은 0.288 mg/ml이다. 다른 어세이를 사용하는 경우, LLN는 제공자가 제시한 정보를 사용하거나, 그 어세이를 확립된 어세이와 비교하는 실험들을 연계시키거나 통계적으로 유의한 숫자의 건강한 공여자 시료를 사용하는 측정을 통해 조정해야 한다. 어느 환자 모집단에서 CCL17/TARC 및/또는 ApoA1 수준의 중앙값은 그 모집단과 정량화에 사용된 어세이에 따라 다르다.
표지들, 구체적으로 ApoA1 및 CCL17/TARC에 대한 측정 방법은 ELISA, 비드-, 칩- 또는 판-기반 다중 면역분석법, 단백질체학 등의 면역학적 어세이, 또는 질량 분광법, 생물학적 어세이, 전기영동, 면역비탁계측, 면역혼탁계측, 효소성 측정법, 비색 또는 형광 분석(예를 들면 광도측정법 및 형광 염색 유세포 분석(FACS)-기반의 분석)으로부터 선택하는 것이 바람직하다. 호중구, 호산구 및 단핵구는 FACS 또는 다른 임상적으로 확립된 혈액학적 분석에 의해 측정할 수 있다. ApoA1은 HDL 콜레스테롤과 고도의 상관 관계가 있으므로 HDL 콜레스테롤 측정에 사용되는 모든 방법에 의해서도 또한 측정될 수 있다.
더욱이, B-세포 유인 케모카인 1(CXCL13/BCA-1)은 표지로서 동정된 바 있다. CXCL13/BCA-1은 림프 기관에서 림프구 조립체의 조직을 위해 필요한 것으로 보인다. 상승된 수준은 일부 종양 개체에서 전이 및 불량한 예후와 연관이 있으며 또한 부전 항 종양 면역 반응과도 연관이 있을 수 있다.
퍼센트 및 무명수로 나타낸 수준이 표지로서 동정된 호산구는, 그 효과에 대한 보고들이 일치하지는 않지만 암에서 몇 가지 그리고 상반되는 역할을 수행할 수 있다. 종양으로의 호산구 동원(recruitment)은 몇 가지 사례에서 양성으로 나타난다. GM-CSF 주사의 부위로의 호산구 동원은 흑색종의 경우에서 나타났다.
퍼센트 및 무명수로 나타낸 수준이 표지로서 식별된 단핵구는 염증성 부위 또는 GM-CSF가 투여된 부위로 동원된다. 이들은 대식세포 또는 수지상 세포로 분화될 수 있으며, 스스로 APC로서의 기능을 수행할 수 있다. 또한 랑게르한스 세포와 같은 이주한 조직의 수지상 세포를 대체할 수 있다. 반면, 높은 수준의 단핵구는 암과 RCC의 IL-2 요법에서 부정적 요인으로 설명되었으며 이는 아마도 활성산소(ROS)의 생산 및 NK와 T 세포의 억제 때문일 것이다.
용해성 CD95/Fas는 대체 스플라이싱(alternative splicing)에 의해 생성되며 CD95L/FasL의 결합에 있어서 막결합 CD95와 경쟁한다. 따라서 이로 인해 T 세포 자멸사(예를 들면 종양 부위에서)가 방지될 수 있다(종양 반격). 또한 CD95 신호전달의 비세포자멸사 기능을 반격할 수 있으며, 이는 암 세포의 운동성 및 침습성을 촉진한다. CD95는 호산구와 관련되어 이들의 자멸사를 방지할 수도 있다. 반면에 CD95는 T 세포에 의한 CD95L 매개 종양 살해를 억제할 수도 있으며, 어떤 암종에서는 종양 부하가 높아지는 것과 예후가 더 나빠지는 것과 상관관계가 있다.
호중구는 암의 경우 알려진 음성 예후 표지이다. 특히 림프구에 대한 호중구의 비율이 높으면 일부 암종에서 음성 예후를 나타낸다. 이런 점에서 암의 면역요법에 대한 추가적인 예측을 역으로 알 수도 있다. 호중구는 T 및 NK 세포의 억제에 의해 면역 반응을 반격할 수 있다.
단쇄 아실카르니틴은 사구체 여과율(GFR)이 감소되는 경우 증가되어 신장에 더 큰 손상이 있음을 나타내는데, 이렇게 되면 종양으로 공급되는 혈액 세포의 양이 줄어들게 된다(문헌[Wanner 1988]). 반면에, 산에 녹는 (유리 및 단쇄) 아실카르니틴은 대조군에 비하여 암 환자군에서 그 수준이 더 낮은 것으로 보고되었다(문헌[Sachean 1987]).
CA19-9는 MUC1과 같은 뮤신에 위치한 탄수화물 항원인 시알산화 루이스 A 구조(sialylated Lewis A structure)에 위치한 항원결정체다. 혈청 내에 존재하는 경우 종양 내의 MUC1 발현과 상관 관계가 있을 수 있으므로 하나의 백신 항원이 존재한다고 볼 수 있다. 반면에 혈청 종양 표지들은 대개 음성 예후 표지이다.
ASAT/SGOT는 아미노산 대사에 관여하는 효소이다. LDH의 경우와 마찬가지로, 혈청 내에서 발생이 증가하면 세포 전환율이 증가했다는 것을 나타내는데, 이는 간 및 기타 기관들이 손상된 경우뿐만 아니라 암의 경우에도 그러하기 때문이다. 출원자들의 결과에 따르면 높은 ASAT/SGOT 및 LDH가 암에서 음성 예후 인자라는 것이 확인되지만, 예상하지는 않았지만 이들 표지가 면역요법의 결과를 양성적으로 예측하는 것으로도 나타난다. 그 이유는 아직 분명하지 않다. 종양 내부에서의 세포의 사멸, 특히 괴사 형태인 경우 종양 부위에서의 면역 반응에 유리한 것으로 추측할 수 있다.
본 발명의 다른 양상으로는, 본 발명에 의한 방법은, (c) 상기 암 환자의 상기 시료에서 알부민 및 직접 빌리루빈으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 표지를 측정하는 단계로서, 어떤 암 환자 모집단의 중앙값(+/-10%)에 비해 더 높은 수준이 상기 환자를 위한 면역요법의 이로운 효과를 나타내는 단계, 또는 (d) 상기 암 환자의 상기 시료에서 인터류킨-33(IL-33) 표지의 수준을 측정하는 단계로서, 어떤 암 환자 모집단의 중앙값(+/-10%)에 비해 더 낮은 수준이 상기 환자를 위한 면역요법의 이로운 효과를 나타내는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 양상에 있어서, 위와 같은 표지들은 본 발명의 첫째 양상에 있어서 위에 언급된 일변량 표지들을 더욱 뒷받침하기 위해 사용된다. 그러므로 이 표지들은 진단용의 "다변량" 표지 집합이나 패널을 생성하기 위해 사용된다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 방법은 상기 다변량 표지 집합이나 패널이 CXCL13/BCA-1, ApoA1, 호중구, 호산구(퍼센트 및 무명수로 표시), 단핵구(퍼센트 및 무명수로 표시), CD95/FAS, ASAT/SGOT, CCL17/TARC, LDH, Thr, IL-6, 단쇄 아실카르니틴, 알부민, 빌리루빈, IgE, IL-33, MMP-3 및 CA19-9의 표지들로 구성되는 것이다.
본 발명의 목적상, 표지의 기준값은 환자가 면역요법으로부터 혜택을 받을 것인가를 정의하는 각 표지에 대한 임계값이다. 표지가 음성 표지인가 또는 양성 표지인가에 따라서, 환자의 수준이 기준값에 비해 더 높거나 낮은 경우 면역 요법이 유익한지를 나타내게 된다. 한 양태에서 그 기준값은 어떤 암 환자 모집단에서 관찰된 중앙 농도값의 +/-10%이다. 보다 바람직한 경우는 음수 또는 양수 값인가에 따라 그 기준값이 어떤 암 환자 모집단의 상위 또는 하위 4분위이거나, 상위 또는 하위 5분위이거나 상위 또는 하위 9분위일 때이다. 가장 바람직한 경우는 그 값까지 환자가 치료로부터 혜택을 받는 것으로 간주되는 음성 표지의 기준값이 70번째 백분위값, 80번째 백분위값이며, 최고로 바람직하게는 90번째 백분위값일 때이다. 양성 표지의 경우, 가장 바람직한 경우는 환자가 치료의 혜택을 받는 것으로 간주되기 시작하는 기준값이 30번째 백분위값, 20번째 백분위값이며, 최고로 바람직하게는 10번째 백분위값일 때이다.
본 발명의 또 다른 중요한 양상은 본 발명에 의한 방법에 있어서 상기 면역요법이 항암 백신, 그리고 선택적으로, 예를 들면 GM-CSF와 같은 보조제를 병용하는 백신 접종에 관한 것이다.
면역요법 및 해당 백신들은 선행 기술에 설명되어 있다; 암 환자에서 면역요법의 목표는 면역계의 세포들, 구체적으로 특히 소위 세포독성 T-세포들(CTL, "살해 세포", 또는 CD8+ T-세포라고도 함)의 활성화가 종양 세포에 대하여는 일어나고 건강한 조직에 대하여는 발생하지 않도록 하는 것이다. 종양 세포는 종양-연관 및 종양-특이 단백질의 발현에 의해 건강한 세포와 구별된다. 세포 표면의 HLA 분자는 세포 내용물의 일부를 외부에 대하여 제시하여 CTL이 건강한 세포와 종양 세포를 구분할 수 있도록 해 준다. 이러한 절차는 세포 내부의 모든 단백질을 파괴하여 생긴 짧은 펩티드가 HLA 분자에 부착되어 세포 표면에 제시됨으로써 실현된다. 종양 세포에는 제시되지만 신체의 건강한 세포에는 없거나 있어도 그 양이 훨씬 적은 펩티드를 종양 관련 펩티드(TUMAP)라고 부른다. 종양 특이 T-세포에 의해 인식되는 항원결정체(epitope)가 유래하는 항원은 효소, 수용체, 전사인자 등과 같은 모든 단백질 클래스들로부터 유래하는 분자들일 수 있다.
하지만 한 종류의 CTL에 대한 시발(초회 감작)은 대개 모든 종양 세포를 제거하기에는 불충분하다. 종양은 상당히 돌연변이적이어서 CTL에 의한 인식을 피하기 위해 단백질 패턴을 변경함으로써 CTL 공격에 신속히 대응할 수 있다. 종양 회피의 기전에 대항하기 위해, 다양한 특이 펩티드들이 예방접종에 사용된다. 이러한 방법으로 여러 개의 CTL 클론들을 동시에 사용하여 광범위한 동시 공격이 종양에 대해 전개될 수 있다. 이렇게 되면 종양이 면역 반응을 피하는 기회가 감소될 수 있다. 이러한 가설은 말기의 흑색종 환자를 치료하는 임상 연구에서 최근에 확인된 바 있다. 극소수의 예외적인 경우가 있긴 하지만, 적어도 3가지의 뚜렷한 T세포 반응이 있었던 환자들은 생존기간이 늘어났을 뿐만 아니라 목표 임상 반응이나 안정 상태를 보인 반면, T세포 반응이 세 가지 미만인 대다수의 환자들은 진행성 질환의 진단을 받았다(문헌[Banchereau 등, 2001]).
본 발명의 방법의 맥락에서 사용할 치료/성분은 펩티드 기반의 종양 백신이 바람직하다. 기타 바람직한 치료제에는 DNA- 또는 RNA-기반 백신들, 예를 들면 웨이드(Weide) 등(문헌[Weide B, Garbe C, Rammensee HG, Pascolo S. Immunol. Lett. 2008 Jan 15; 115(1):33-42. Epub 2007 Oct 26])이 설명하는 수지상 세포 기반의 백신, 일차 종양 세포나 세포계의 용해물을 사용한 백신이 포함되며, 또는 전 단백질(whole protein)이나 열충격 단백질을 포함하는 종양 세포를 선택적으로 구성할 수도 있다. 이러한 약제는 환자에 직접, 즉 영향을 받은 장기에 투여하거나, i.d., i.m., s.c., i.p., p.o 및 i.v. 경로를 통해 전신에 투여하거나, 환자로부터 유래한 세포, 즉 사람 세포주에 체외에서 적용한 다음 다시 환자에게 투여하거나, 환자에게서 얻은 면역 세포의 하위 세포집단(다시 환자에게 투여됨)을 선택하기 위해 체외에서 사용될 수 있다. 백신 항원(예를 들면 펩티드)은 상당히 정제되어 있거나 면역 자극 보조제와 합치거나(아래 참고) 면역 자극 사이토카인과 병용하거나 예를 들면 리포솜과 같은 적절한 전달 계통을 통해 투여할 수 있다. 펩티드는 또한 열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌(KLH)이나 만난과 같은 적절한 담체와 접합시킬 수도 있다(WO 95/18145 및 문헌[Longenecker 등 (1993)] 참고). 펩티드는 또한 표지를 붙이거나, 융합 단백질이 될 수도 있으며, 하이브리드 분자일 수도 있다. 본 발명에서 그 서열이 제공된 펩티드는 CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 자극할 것으로 예상된다. 하지만 CD8+ CTL의 자극은 CD4+ T-조력 세포에 의해 제공되는 도움이 존재할 때 더 효율적이다. 그러므로 CD8+ CTL을 자극하는 MHC 클래스 I 항원결정체의 경우, 하이브리드 분자의 융합 짝 또는 일부 구간이 CD4+ T 세포를 자극하는 항원결정체를 적절하게 제공한다. CD4+ 자극 항원결정체는 당업계에 잘 알려져 있으며 파상풍 독소에서 동정된 것들을 포함한다. 펩티드가 특히 HLA-DR 항원 관련 불변 사슬(Ii)의 N-말단 아미노산을 포함하는 융합 단백질이면 더욱 바람직한 실시예가 된다. 한 양태에서, 본 발명의 펩티드는 절단형(truncated) 인체 단백질이나 단백질 조각과 또 다른 폴리펩티드 부분의 융합 단백질이다; 단, 인체 부분은 본 발명의 아미노산 서열을 하나 이상 포함해야 한다.
사용하는 경우, 백신은 하나 이상의 보조제를 포함할 수도 있다. 바람직한 보조제들은 이미퀴모드, 레시퀴모드, GM-CSF, 사이클로포스파마이드, 수리티닙, 베바시주맙, 인터페론-알파, CpG 올리고뉴클레오티드 및 유도체, 폴리-(I:C) 및 유도체, RNA, 실데나필 및 PLG 또는 비로솜과의 입자 형성들이다. 언급한 바와 같이, 이 약제는 피하, 피내, 근육내와 같은 비경구적 투여나 경구 투여용으로 사용된다. 이를 위해, 펩티드와 선택적인 다른 분자들을 약학적으로 허용되는 담체에 용해 또는 현탁하며, 또한 수용성 담체가 바람직하다. 또한 성분에는 완충액, 결합제, 폭제, 희석액, 향료, 윤활유 등과 같은 부형제가 포함될 수 있다. 또한 펩티드는 사이토카인과 같은 면역 자극 물질과 함께 투여할 수 있다. 이러한 성분에 사용될 수 있는 부형제들의 방대한 목록은 예를 들면 다음의 자료에서 찾아볼 수 있다: 문헌[A. Kibbe, 의약품 부형제 핸드북, 3rd Ed. 2000, American Pharmaceutical Association and pharmaceutical press]. 상기 성분은 예를 들면, RCC와 CRC와 같은 암성 질병의 방지, 예방 및/또는 치료를 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용할 백신의 예시적 펩티드 조합은 다음의 표 1A부터 1D까지 나와 있으며, 여기서는 각각 IMA901, IMA910, IMA941 및 IMA950으로 지정한다.
[표 1A]
IMA901(예: RCC에 사용)
Figure pct00001
[표 1B]
IMA910(예: 대장암에 사용)
Figure pct00002
[표 1C]
IMA941(예: 위암에 사용)
Figure pct00003
[표 1D]
IMA950(예: 아교모세포종에 사용)
Figure pct00004
[표 1E]
IMA990a(예: 전립선암에 사용)
Figure pct00005
* 선택적으로 빠트림
그러므로, 본 발명에 의한 방법의 또 다른 바람직한 양상으로는, 상기 항암 백신은 서열번호 1 내지 37까지의 펩티드군으로부터 선택된 하나 이상의 면역원성 펩티드(예를 들면, 서열번호 1 내지 10; 11 내지 19 및 1, 5, 8 및 9; 서열번호 20 내지 29 및 서열번호 30 내지 37)를 포함하는 항암 백신으로부터 선택한다.
본 발명에 의한 방법의 또 다른 양상으로는, 상기 환자가 치료 중이거나 사전치료를 받는 경우이다. 그러한 사전치료는 예를 들면, 치료적 수술, 방사선요법 및/또는 화학요법을 포함할 수 있다. 바람직한 사전치료는 소라페닙과 수니티닙과 같은 사이토카인 및 티로신 키나제 억제제(TKI), 및 사이클로포스파마이드로부터 선택한 항암제를 사용하는 요법이다. 이러한 양상으로는, 상기 암 치료는 위에서 설명한 요법으로부터 선택할 수 있으며, 항암 백신 사용과, 선택적으로 GM-CSF의 병용을 우선적으로 하는 면역요법이 더 좋다.
치료 대상의 암은 면역요법에 반응하는 모든 암일 수 있으나, RCC, CRC, 위암(GC), 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 아교모세포종 및 일반적으로 임의의 유형의 선암종으로부터 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 맥락 내에서 분석되는 시료는 전혈, 말초 혈액 또는 이들의 분획, 혈청, 백혈구 연층, 종양 조직, 림프액, 소변, 골수, EDTA 혈장, 헤파린화 혈장, 시트레이트 혈장, 헤파린화 전혈, 및 동결된 헤파린화 전혈로부터 선택할 수 있다. 분석할 시료의 선택은 분석 대상의 표지(들)에 따라 다르며, 당업자는 적합한 시료를 그에 따라 고를 수 있게 된다.
이들의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 방법은 환자에서 암 면역요법의 효과에 대한 예후도 포함함에 있어서 상기 환자가 사이클로포스파마이드(위에 설명한대로)로 사전치료를 받은 경우가 더 좋다. 본 발명의 맥락 내에서, "예후" 또는 "예후 표지"는 본 문서에서 언급된 표지들에 근거하며, 이러한 표지들은 예를 들면, 택솔, 백금 화합물, 그리고 암(들)의 화합요법에서 사용되는 기타 일반 제제들을 사용하는 정규 또는 일반 화합요법 암 치료에 근거한 효과에 대해 정보를 제공하는 것이어야 한다. 예후 효과는 전체 생존기간, 면역요법에 대한 단일 및/또는 복수 T-세포 반응의 발생, 종양 성장의 지연 또는 무진행 생존기간으로부터 선택할 수 있다. 그러므로 본 발명의 표지들은 예측 및 예후 용도의 "혼합된" 시나리오에서 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상으로, 본 발명에 의한 방법은 상기 환자에서 상기 암 치료의 효과에 대한 모니터링도 포함하며, 본원에 개시된 측정 단계 (a) 및/또는 (b), 및 선택적으로 (c) 및/또는 (d)를 반복하는 것도 포함한다. 대개 모니터링은 치료 기간 동안 매주, 또는 주 2회, 또는 한 달에 1회 등 규칙적으로 수행된다.
본 발명에 의한 바람직한 방법으로는, 상기 측정이 면역분석(immunoassay), 비드-기반(bead-based) 면역분석, 다중 면역분석(multiplex immunoassay), ELISA, 미세배열-기반 분석(microarray-based assay), 후생적 분석(epigenetic assay), 발현 분석(expression analysis), FACS 분석, 질량 분광법, 확립된 혈액학적 방법, 및 전기영동, 면역비탁법, 면역혼탁법, 효소 측정법(enzymatic assay), 비색 또는 형광측정 분석(assay) 등과 같은 일상적인 임상 분석법(routine clinical assay)으로부터 선택되는 하나 이상의 방법을 포함하는 것이다. 이러한 모든 방법들은 당업자에게 잘 알려져 있으며 문헌에서 설명되고 있다.
이어서 본 발명의 또 다른 바람직한 양상은 하나 또는 별개의 용기내에 본원에 설명한 본 발명에 의한 방법을 수행하는데 필요한 물질을 포함하는 진단용 키트에 관한 것으로, 바람직하게는 (i) ApoA1, CCL17/TARC, Fas, ASAT/SGOT, CA19-9, LDH, IgE, 기질 금속 단백질 분해 효소 3(MMP-3), CXCL13/BCA-1, 호중구, 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-33(IL-33), 알부민 및 빌리루빈에 특이적이 하나 이상의 표지 특이적 항체를 포함하여, 선택적으로 (ii) 상기 방법을 수행하기 위한 설명서를 함께 포함한다.
또한, 상기 키트는 하나 이상의 (iii) 완충액, (iv) 희석액, (v) 필터, (vi) 주사바늘 또는 (v) 주사기를 포함할 수 있다. 상기 용기란 기본적으로 병, 바이알, 주사기 또는 시험관이다; 그리고 다용도 용기가 될 수도 있다. 용기는 유리나 플라스틱과 같은 다양한 재질로 만들어질 수 있다. 키트 및/또는 용기는 재구성 및/또는 사용에 대한 사용법을 나타내는 용기 표면에, 또는 그와 연관하여 표시된 설명서를 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 라벨은 동결건조된 조제물을 ELISA와 같은 상기 방법들에 적합하도록 특정한 항체 농도로 재구성하여야 한다는 내용을 표시할 수 있다.
이어서 본 발명의 또 다른 바람직한 양상은, (a) 상기한 본 발명에 의한 방법의 수행, 및 (b) 단계 (a) 및 (c)에서 얻은 결과에 근거하여 상기 암 환자에게 적절한 항암 면역요법을 투여하는 단계, 및 선택적으로 단계 (a) 및 (b)를 반복하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 암 환자의 암을 치료하는 개선된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 치료 양상으로는, 본 발명에 의한 방법들이 암의 치료법, 특히 면역요법에 있어서 개선된 치료 옵션들을 제공하기 위해 사용된다. 본 발명에 의한 방법들은 암의 면역학적 치료에 대한 필요와 효과에 관한 자세한 조기 예측, 또는 예측 및 예후 정보를 제공함으로써 상기 암의 추후 치료에 대하여 보다 합리적인 결정을 가능하게 한다. 그러므로 상기에 의한 바람직한 방법은 상기 환자의 상기 암 치료 효과도 모니터링함에 있어서 상기 측정 단계를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하는 것이다.
상기한 바와 같이, 위에서 설명한 면역치료 백신 외의 추가 치료 또는 사전 치료제로는 사이토카인, 소라페닙, 수니티닙, 사이클로포스파마이드 및 티로신 키나제 억제제(TKI)로부터 선택하는 것이 바람직하다. 치료 대상의 암은 면역요법에 반응하는 모든 암이 될 수 있으나, 신장 세포 암종(RCC), 대장직장암(CRC), 위암(GC), 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 아교모세포종 및 선암종으로부터 선택하는 것이 바람직하다.
본원에 공개되고 설명된 본 발명의 특징들은 적응증의 해당 병용 용도뿐만 아니라 본 발명의 의도하는 범위를 벗어나지 않는다면 단일 요법으로도 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
이제 본 발명을 서열 목록을 참고하여 실시예로서 보다 상세히 설명한다. 다음 실시예들은 예시적 목적으로만 제공될 뿐이며 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
서열번호 1 내지 50은 상기 표 1A 내지 1E에 나열된 펩티드의 아미노산 서열을 보여준다.
[표 2]
Figure pct00006
표 2는 모든 환자들 및 +/-CY 하위군에 있어서 일변량 생체지표에 의한 전체 생존기간의 예측에 대한 위험률(HR) 및 로그 랭크(logrank) p-값(Cox 비례 위험 분석), 및 생체지표-양성 및 생체지표-음성 환자에서 사이클로포스파마이드 사전치료의 효과 및 생체지표와 사이클로포스파마이드 사전치료의 상호 작용 효과에 대한 HR 및 로그 랭크 p-값을 보여준다.
[표 3]
Figure pct00007
표 3은 모든 환자와 +/-CY 하위군으로부터 선택된 매개변수별 T 세포 반응 및 멀티펩티드 T 세포 반응의 예측에 대하여, 일변량 통계 분석(웰치의 T 검정)에서 계산된 p-값을 보여준다.
[표 4]
Figure pct00008
표 4는 모든 환자들 및 +/-CY 하위군에서 다변량 생체지표에 의한 전체 생존기간의 예측에 대한 위험률(HR) 및 로그 랭크 p-값, 그리고 생체지표-양성 및 생체지표-음성 환자에 있어서 사이클로포스파마이드 사전치료의 효과 및 생체지표와 사이클로포스파마이드 사전치료와의 상호작용 효과에 대한 HR 및 로그 랭크 p-값을 보여준다.
실시예
1. 개요
IMA901은 RCC에서 발견되는 펩티드-MHC 복합체에 대한 특이한 T 세포 반응을 유도하도록 설계된 펩티드-기반 백신이다. IMA901-202(제II상) 연구에서는 일변량 및 다변량 분석을 사용하여, 전이 RCC 환자의 IMA901 치료에 있어서 면역 반응 유도 및 전체 생존기간 연장의 관점에서의 성공에 대한 예측 생체지표로서 단독 또는 공동으로 역할을 할 수 있는 매개변수들을 동정했다.
상기 과정을 달성하기 위하여, IMA901-202(제II상) 연구의 모집단으로부터 수집된 사전치료 시료를 사용하여 약 450개의 매개변수들(혈청이나 소변에서 측정된 분석물과 세포 매개변수들뿐만 아니라 환자- 또는 종양-관련 매개변수들)을 분석했다. 몇 가지 매개변수의 조합을 선택하는 다변량 분석의 경우, 장래 시험에서의 측정 비용을 제한하기 위해 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 준비가 필요한 매개변수들은 포함시키지 않았다. 매개변수는 전체 생존기간 및 T-세포 반응과의 연관성에 대하여 분석되었다.
IMA901 치료는 사이클로포스파마이드 사전치료 후 전체 생존기간에 대해 훨씬 큰 효과를 보였으며, 또한 +CY 군에서만 면역 반응이 있는 경우 전체 생존기간의 향상과 연관성이 있었으므로, +CY 군을 연구의 활성군으로 간주하여 대조군인 -Cy 군과 비교하였다. 그러므로 사이클로포스파마이드 사전치료와 상호작용을 보였으며/거나 +CY 군보다 -CY 군에서 전체 생존기간을 보다 낫게 예측한 매개변수들을 선택하였다. 이렇게 함으로써 정의에 의하여 두 가지 군 모두에서 전체 생존기간과의 연관성을 보일 수 있는 순전히 예후적인 표지의 선택을 피했다.
2. 연구 대상 환자와 연령이 일치된 건강한 공여자와의 비교
건강한 공여자와의 치료전 수준과 비교하기 위해, 70세 미만의 치료 의향(ITT) 환자들만을 가장 나이가 많은 건강한 대조 공여자들과 일치되도록 선택하였다. 이에 따른 환자(N=52) 및 건강한 공여자(N=22) 군들을 연령, 성별 및 CMV(거대세포바이러스) 혈청 양성률에 대하여 균형을 맞추었다.
3. 재료 및 방법
시료 채집
모든 시료는 모든 치료 연구의 중재요법 이전에, 즉 백신 접종일보다 3일 전에, 그리고 +CY 군에서는 사이클로포스파마이드의 투여 직전에, 또는 백신 접종 직후에 채집했다. 혈청 시료는 혈청/젤-배큐테이너(VACUTAINER)(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 5 ml)를 사용하여 최소 30분 동안 뒤집은 상태에서 배양하여 채취했다. 시험관을 최소 1200 x g에서 15분 동안 원심분리한 다음 혈청(약 2 ml)을 NUNC 동결보관용 튜브(cryotube)(3.6 ml)로 옮겼다. 동결보관용 튜브는 측정 시까지 -20℃ 이하에서 즉시 보관했다. 혈액학 매개변수의 분석을 위한 EDTA 혈액은 3 ml EDTA-배큐테이너에 수집했으며, 이를 원심분리한 다음 분석 시까지 상온에서 저장했다. 소변은 백신 접종 직전에 수집했다. 시험지봉(dipstick) 검사에는 신선한 소변만을 사용했다. 응고 분석용 시트레이트 혈장은 백신 접종보다 약 2주 전에 수집했다. 시료는 시트레이트-배큐테이너를 사용하여 채취한 다음 상온에서 최소 1200 x g 조건에서 30분 이내에 원심분리를 수행했다. 상층 혈장은 마이크로 튜브로 옮겼다.
측정
생체지표 측정 방법에는 ELISA, 다중 면역분석, 질량 분광법, FACS 분석, 일상적인 임상 혈액 분석법, 임상 화학 및 뇨분석 및 기타 방법들이 포함되었다. 최종적으로 선택된 매개변수들은 RBM(ApoA1, CD95/FAS, IL-6, IgE, MMP-3, CA19-9), 밀리포어(Millipore)(CXCL13/BCA-1, CCL17/TARC, IL-33)에서 제공하는 다중 분석법, 및 바이오크레이트스(Biocrates)(트레오닌, 단쇄 아실카르티닌)에서 제공하는 질량 분광법에 의해 측정했다. 추가의 매개변수들은 본부 연구소에서 제공되었으며, 혈액학(호중구, 호산구, 단핵구) 및 임상 화학(ASAT/SGOT, LDH, 알부민, 빌리루빈)의 일상적인 분석법들로 측정하였다.
T-세포 반응의 평가
전체 생존기간 외에도, 일회 또는 복수의 T-세포 반응 발생을 생체지표와의 연관성에 대해 검사해야 했으므로, ELISPOT 분석 및 해당 펩티드-MHC 복합체에 의한 사량체 염색을 사용하여 특이적인 T-세포 반응을 백신 접종 전과 후에 수 차례 측정하였다.
일변량 통계 분석:
매개변수와 T-세포 반응과의 연관성은 웰치의 T 검정을 사용하여 평가하였다. 모든 환자들 및/또는 +CY 군에서 T 세포 반응의 예측 매개변수가 p < 0.05이면 유의한 것으로 간주했다.
매개변수와 CY-사전치료와의 상호작용은 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 평가하였다. 분포도의 양 극단에 있지 않은 모든 절사값에서 0.05 미만의 상호작용 p 값을 보이는 후보들(즉, 환자의 ~5% 미만을 선택 또는 선택 취소)은 흥미 있음으로 간주하였다.
더욱이 불리한 생체지표 군에서 사이클로포스파마이드 사전 치료와 전체 생존기간의 역 연관성으로 인하여 상당한 상호작용이 있는 매개변수를 제외시키기 위해, 추가적인 기준은 양성 생체지표 군에서 전체 생존기간과의 유의한 연관(p < 0.05)이었다. +CY 군에서 전체 생존기간과는 유의(p < 0.05)하지만 -CY 군에서는 그렇지 않은 연관성은 매개변수의 예후 품질 대신 예측 품질에 대한 추가의 암시로 간주되었다.
매개변수 선택의 추가 기준들은 매개변수의 생물학에 근거하였고, 또한 이들의 다음과 같은 패턴의 지속성에 근거하였다: 사이클로포스파마이드 사전치료와의 상호작용 패턴과 TKI 사전치료 및 사이토카인 사전치료 환자와 같은 하위군 환자들에서 -CY 군이 아니라 +CY 군에서 전체 생존기간과의 연관성의 패턴.
매개변수들 사이의 상관 관계가 계산되었다. 나머지 조합에서 다른 것들과 고도의 상관 관계가 있는 매개변수들(조정된 p-값 < 0.005)은 제외시켰다.
이러한 단계들을 사용하여 단일 매개변수들을 동정한 다음, 이들 매개변수들이 최상의 수행 성적을 보였는지, 그렇다면 어떠한 조합의 매개변수들이 전체 생존기간 및 T 세포 반응의 예측에 대하여 최상의 성능을 보였는지, 그리고 위에 나타난 하위군의 환자들에서 안정성에 대해 최상의 수행 성적을 보였는지를 시험하였다.
다변량 통계 분석:
다변량 생체지표는 Cox 비례 위험 모델에 따라 측정하였으며, 이 모델의 특성과 확장은 다음에서 설명한다.
작은 단위로 대표되는 매개변수에 대한 부당한 영향을 피하기 위해, 비록 모든 매개변수들이 영점 평균(zero mean) 및 단위 분산(unit variance)으로 1차 변형되었지만("표준화된" 매개변수), 일반화된 선형 모델의 공변량으로서 모든 매개변수들이 고려되었다. 이들 조합의 측정 비용을 제한하기 위해서, PBMC 분리가 필요하지 않은 매개변수만을 포함시켰다. 상응하는 최대 부분 우도(maximum partial likelihood) 문제가 과소결정되었으므로, 즉, 매개변수의 숫자가 환자의 숫자를 초과했으므로, 이 모델은 최적의 생체지표에서 각 매개변수의 상대적 영향을 제한하는 가우시안 사전확률(Gaussian prior)로 보강되었다. 상응하는 최대 사후 확률(MAP) 최적화는 최대 우도 접근법보다 결과의 예측 성능("정규화")을 향상시키는 것으로도 알려져 있다. 이 모델은 최적화에 의해 고려 대상 매개변수들의 부분집합만 사용하는 라플라스 사전확률에 의해 더욱 보강되었다. 이러한 방법으로 생체지표에 포함된 매개변수의 숫자는 20으로 제한되었다.
더욱이 다변량 생체지표가 -CY 환자군에서는 예측적이지 못 하거나, 또는 적어도 +CY 환자군의 경우보다는 예측성이 떨어지는 것이 바람직하였다. 이를 성취하기 위해, 반복적으로 예측성인 모델들을 -CY 군에서 최적화하고, 본질적으로 비예측성인 방향들만 남을 때까지 그 결과에 따른 방향들은 매개변수 공간에서 밖으로 투사되었다. 그 다음 생체지표 자체는 +CY 군에서 매개변수들의 나머지 부분 공간(subspace)에서 결정되었다. 생체지표의 예측 정확도를 평가하기 위해, 전체 최적화 과정을 단일잔류(leave-one-out) 방식으로 적용시켰다. 모든 환자에 대한 예측을 이런 방식으로 계산하고 수집한 다음 알려진 생존기간과 비교하였다.
결과: 일변량 분석
매개변수의 선택
약 450개의 시험한 매개변수들 가운데, 59개는 모든 환자들 및/또는 +CY 환자군에서 T-세포 반응의 발생을 유의하게 예측했다. 118개의 매개변수는 각각의 최적 절사값에서 사이클로포스파마이드와 유의한 상호작용을 나타냈다. 위에서 언급한, T-세포 반응 예측, 사이클로포스파마이드 사전치료와의 상호 작용, -CY 군보다 +CY 군에서의 전체 생존기간과의 더 나은 연관성, 다른 매개변수들과의 비중복성, 그리고 합리적인 생물학적 근거의 존재 등의 기준들을 사용하여, 4가지 매개변수(ApoA1, CXCL13/BCA-1, 단핵구 및 CCL17/TARC)를 바람직한 일변량 생체지표 후보로서 동정할 수 있었다.
절사값의 정의
상기한 네 가지 매개변수들 각각에 대하여, 환자들을 IMA901 치료에 대하여 상당히 다른 결과를 보인 2개 군(생체지표에 대한 양성 또는 음성)으로 나누면서 이산적인 절사값(discrete cutoff)을 정의하였다. 매개변수들은 전체 생존기간 및 T-세포 반응과 이산적이기보다는 연속적인 형식으로 연관이 있지만 예/아니오의 치료 결정에 사용해야 했으므로, 절사값의 선택이 필요했다. 이러한 이유로 인하여, 적절한 절사값은 a) 충분한 환자들을 포함시켜야 하며 또한 b) 객관적이어야 한다.
IMA901-202 환자들의 50% 이상이 병리학적으로 감소된 수준을 보인 ApoA1의 경우, 절사값을 선택하여 분석 제공자가 나타낸 건강한 공여자에서 결정된 LLN(RBM, 0.288 mg/ml)으로 하였으며, 이에 따라 ApoA1 수준이 정상 범위에 있는 환자들을 생체지표-양성 군으로 식별하였다. 이러한 절사값은 IMA901-202 연구 환자들의 중앙값(0.264 mg/ml)에 근사했다. 그러므로 이 절사값은 완전히 객관적이며 ApoA1에 대한 생물학적 근거와 연관이 된다. 대안으로는 ApoA1에 대해 그 중앙값도 사용하였다. 다른 매개변수들은 IMA901-202 환자에서 대개 정상 범위 내에 있었다. 이 매개변수들의 경우에는, 연구 모집단의 중앙값이 또한 객관적이며 충분한(50%) 환자를 포함하므로 절사값으로 선택되었다.
단일 일변량 생체지표별 전체 생존기간 및 T-세포 반응의 예측
Cox 비례 위험 분석에 의하면, 일변량 분석에 의하여 선택된 네 가지 매개변수 모두 모든 환자에서, 그리고 사이클로포스파마이드 사전치료를 받은 하위 환자군에서 전체 생존기간을 유의하게 예측했지만, 사이클로포스파마이드 사전치료를 받지 않은 하위군에서는 그렇지 않은 것으로 나타났다(표 2, 도 1). 생체지표 값의 해당 절사값에 의해 정의된 생체지표 양성 군에서는, 사이클로포스파마이드 사전치료가 전체 생존기간(CCL17/TARC, 단핵구)에 대하여 유의한(p < 0.05) 양성 효과를 보여주었거나, 전체 생존기간(ApoA1, CXCL13/BCA-1)에 대한 양성 효과 경향(p < 0.1)을 보여주었다. 상호작용 분석의 결과에 의하면, 단핵구 수준에 따라 양성 또는 음성으로 분류된 환자들에서 사이클로포스파마이드 사전치료의 효과는 유의하게 다른 것으로 나타났다(p < 0.05). CCL17/TARC는 사이클로포스파마이드 사전 치료와 상호작용을 하는 경향을 나타냈다. ApoA1 및 CXCL13/BCA-1은 선택된 절사값에서 유의성에 도달하지 못했다.
특히, +CY 군에서 환자들을 CCL17/TARC 수준에 의해 분류하는 경우 최상의 위험률(HR)을 얻을 수 있다는 점이다(표 2, HR=0.18, p=0.003). 그와 반대로, CCL17/TARC-양성 환자들은 사이클로포스파마이드 사전치료를 통해 가장 큰 혜택을 받았다(표 2, HR=0.22, p=0.017).
CCL17/TARC는 또한 CCL17/TARC-양성 사이클로포스타마이드-사전치료 환자들의 75%가 연구 종료 시점에도 여전히 생존해 있었다는 사실을 고려할 때 예외적이었다(도 1D).
전체 생존기간의 예측과 관련하여 관찰된 패턴은, TKI나 사이토카인으로 사전치료를 받았던 하위 환자군의 경우 계속 안정성을 보였다(데이터는 나와 있지 않음).
T 세포 반응 예측과 관련하여, CCL17/TARC 및 ApoA1이 최상의 수행성적을 보여, 모든 환자들 및 +CY와 -CY 하위군에서 유의하게 반응 환자를 예측하고 또한 모든 환자들에서 멀티펩티드 반응 환자를 예측하였다. 대조적으로, CXCL13/BCA-1 및 단핵구는 반응 예측이 불량하였다(표 3).
5. 결과: 다변량 분석
매개변수의 선택
IMA901 치료 후 -CY 환자군보다 +CY 군에서 더 나은 전체 생존기간을 예측하는 20가지 매개변수 생체지표의 조합이 총 환자 모집단에 대하여 계산되었다. 이 조합에 포함된 매개변수들은 표 4에 나와 있다. 이 조합에는 사이토카인, 케모카인 및 혈청에서 측정가능한 다른 단백질들, 표준 혈액 분석법으로 측정가능한 세포 매개변수들, 그리고 질량 분광법으로 측정가능한 대사 매개 변수들이 포함된다. 모든 환자들에 대한 최적화(트레인 버전) 외에도, 이 생체지표 조합을 단일잔류(leave-one-out) 교차 검증을 사용하여 계산했다(시험 버전). 후자의 분석이 추적 연구에서 결과의 강건성을 허용하므로 보다 타당하다. 이들 실험에서 나타난 데이터는 시험 결과를 대표한다.
[표 5]
Figure pct00009
표 5는 20-매개변수 다변량 생체지표에 포함된 매개변수들과 이 집합에서 이들의 상대적 중요성을 표시하는 가중치와 순위를 보여준다.
각 환자의 생체지표 값은 포함된 20개 매개변수들에 대해 측정된 값들의 선형 조합을 나타낸다. 이 방정식의 상수 인자들은 생체지표 분포의 중앙값이 영에 가깝도록 선택되었다. 이런 방식으로 산출된 생체지표 값들은 IMA901-202 환자들의 모집단에서 대략 정상적으로 분포되었으며 또한 +CY 및 -CY 군의 환자들 사이에 동등하게 분포되었다.
다변량 매개변수 집합에 의한 전체 생존기간 및 T-세포 반응의 예측
생체지표의 예측 능력을 보여주기 위해, 환자들을 해당되는 생체지표 값에 따라 2개의 군으로 분리하여 생존기간 분석을 수행하였다. 전체 환자 모집단에 대한 생체지표에서 그 밀도 분포의 중앙값을 절사값으로 선택하였으며, 이 절사값보다 큰 값을 가진 환자들의 50%는 생체지표-양성 군에 포함되었다. +CY 환자군에 있어서, 생체지표 양성 환자들은 백신 접종을 통해 고도로 유의하게 유익을 얻었으며, 반면에 -CY 군에서는 생체지표가 어떠한 효과도 나타내지 않았다. 이와 반대로, 생체지표-양성 군에서는 사이클로포스파마이드 사전치료 결과 전체 생존기간이 유의하게 더 높아진 반면, 생체지표-음성 군에서는 그 효과가 유의하지 않거나 심지어 (경향적으로) 반대였다(표 4; 도 5). 이에 따라서 다변량 생체지표는 사이클로포스타마이드 사전치료와 매우 유의하게 상호작용을 하였다.
생체지표가 면역 반응의 예측을 위해 최적화되지 않았지만, 본 발명자들은 생체지표 값들의 분포가 T-세포 반응의 존재 또는 부재와도 연관이 있는지를 시험하였다. 실제로 반응 환자- 및 멀티펩티드- 반응 환자 군에서, 특히 +CY 환자 군에서 생체지표 값이 더 높은 경향이 있었다(도 6).
매개변수 조합에 의한 전체 생존기간 및 T-세포 반응의 예측
조합에 포함된 모든 매개변수들의 값에 따라서 환자에게 생체지표 점수를 지정할 수 있는 방식으로 단일 매개변수를 조합할 수 있다. 2-매개변수 조합의 경우, 각 매개변수는 그 절사값에 따라서 양성 또는 음성일 수 있으며, 환자들은 조합된 표지에 대하여 2(두 매개변수 모두 양성), 1(한 매개변수가 양성) 또는 0(양성인 매개변수 없음)의 생체지표 점수를 가질 수 있다.
생체지표 점수의 계산을 위해 여러 개의 매개변수를 조합하는 것은 몇 가지 이유로 유익할 수 있다. 첫째, 강건성이 커지게 되는데, 그 이유는 a) 매개변수와 결과와의 연속적 연관성에도 불구하고 고정된 절사값의 문제가 어느 정도 극복되며, b) 측정 이상치의 영향이 감소되며 또한 c) 더 많은 숫자의 매개변수로 말미암아 항암 면역성과 관련이 있을 수 있는 더 많은 숫자의 생물학적 프로세스를 통찰할 수 있기 때문이다. 둘째, 점수 모델로 말미암아 환자 선택이 더 유연해 질 수 있다: 중앙값이 객관적인 절사값인 단일 매개변수는 환자의 50%만을 치료 대상으로 선택해도 되는 반면, 2-매개변수 점수(단일 매개변수의 절사값이 분포도의 중앙값에 있음)는 환자를 3개의 군으로 나눈다. 양성 표지가 없는(즉, 생체지표 점수가 영) 환자들만이 제외된다면, 약 75%의 환자들이 치료 군에 포함될 것이다. 그러나 이 군에서 어떠한 유의성에도 도달하지 못하는 경우, 0 및 1점을 가진 환자들이 제외될 수 있으며, 그에 따라 생체지표 점수가 2인 약 25%의 환자들이 치료 군으로 남게 된다.
이러한 이유로 인해, 위에서 동정된 단일 매개변수들의 조합으로 말미암아 전체 생존기간 및 T-세포 반응에 대한 예측 성적이 더 향상되는지를 시험하였다. 더욱이 상기한 환자의 하위군을 대상으로 효과의 안정성을 평가하였다. 이런 면에서 몇 가지 조합의 표지들은 단일 매개변수의 사용에 비해 더 나은 수행성적을 보였으며, 그 가운데 최상의 조합은 ApoA1 및 CCL17/TARC의 조합이었다(도 3, 도 4).
6. 표지의 수준:
6.1 ApoA1의 혈청 수준
Figure pct00010
6.2 CCL17 / TARC 의 혈청 수준
Figure pct00011
6.3 BCA-1의 혈청 수준
Figure pct00012
6.4 호중구의 수준(퍼센트 및 무명수)
Figure pct00013
6.5 호산구의 수준(퍼센트 및 무명수)
Figure pct00014
6.6 단핵구의 수준(퍼센트 및 무명수)
Figure pct00015
6.7 용해성 CD95/FAS의 혈청 수준
Figure pct00016
6.8 ASAT/SGOT의 혈청 수준
Figure pct00017
6.9 LDH의 혈청 수준
Figure pct00018
6.10 트레오닌의 혈청 수준
Thr 최소/최대: 21 - 157 μM
Thr AVG/STD: 84.5 +/- 24.1 μM
중앙값: 82 μM
6.11 알부민의 혈청 수준
정상 혈청 범위 및 병리적 상태 하에서의 이탈
실험실: 알부민 35 - 50 g/l(3.5 - 5 g/dl)
Figure pct00019
6.12 직접 빌리루빈의 수준
실험실: 0 - 5.1 μM
IMA-901 연구에서 혈청 범위:
최소/최대: 0.5 - 4.4 μM (21개의 별개의 값들)
평균/표준편차 2.0 - 0.89 μM
중앙값: 1.7 μM
6.13 MMP-3의 수준
IMA-901 연구에서의 범위:
최소/최대: 1.85 - 41.2 ng/ml (단 3개만 17을 초과; 58개의 이산값)
평균/표준편차 8.5 +/- 6.0 ng/ml
중앙값: 6.7 ng/ml
정상 혈청 범위: 제조사에 의한 범위: 0.2 - 2.17 ng/ml
6.14 CA19-9의 수준
Figure pct00020
6.15 IgE의 수준
Figure pct00021
제공자(RBM): 606 ng/ml의 IgE까지는 정상
6.16 IL-6의 수준
Figure pct00022
제공자(RBM): 42.6 pg/ml의 IL-6까지는 정상
6.17 IL-33의 수준
Figure pct00023
n.a. 정상 범위
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Val Tyr Thr Asp Arg Leu 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 28 His Tyr Lys Pro Thr Pro Leu Tyr Phe 1 5 <210> 29 <211> 10 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 29 Val Trp Ser Asp Val Thr Pro Leu Thr Phe 1 5 10 <210> 30 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 30 Thr Met Leu Ala Arg Leu Ala Ser Ala 1 5 <210> 31 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 31 Leu Thr Phe Gly Asp Val Val Ala Val 1 5 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 32 Asn Leu Asp Thr Leu Met Thr Tyr Val 1 5 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 33 Ala Met Thr Gln Leu Leu Ala Gly Val 1 5 <210> 34 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 34 Gly Leu Trp His His Gln Thr Glu Val 1 5 <210> 35 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 35 Lys Ile Gln Glu Ile Leu Thr Gln Val 1 5 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Home Sapiens <400> 36 Ala Leu Trp Ala Trp Pro Ser Glu Leu 1 5 <210> 37 <211> 17 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 37 Thr Phe Ser Tyr Val Asp Pro Val Ile Thr Ser Ile Ser Pro Lys Tyr 1 5 10 15 Gly <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 38 Phe Leu Thr Pro Lys Lys Leu Gln Cys Val 1 5 10 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 39 Lys Leu Gln Cys Val Asp Leu His Val 1 5 <210> 40 <211> 10 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 40 Val Ile Ser Asn Asp Val Cys Ala Gln Val 1 5 10 <210> 41 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 41 Ala Leu Gln Pro Gly Thr Ala Leu Leu 1 5 <210> 42 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 42 Ala Ile Leu Ala Leu Leu Pro Ala Leu 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 43 Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val 1 5 <210> 44 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 44 Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val 1 5 <210> 45 <211> 10 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 45 Glu Leu Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu 1 5 10 <210> 46 <211> 10 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 46 Thr Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu 1 5 10 <210> 47 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 47 Gly Leu Met Lys Tyr Ile Gly Glu Val 1 5 <210> 48 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 48 Cys Leu Ala Ala Gly Ile Thr Tyr Val 1 5 <210> 49 <211> 15 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 49 Asn Tyr Thr Leu Arg Val Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu 1 5 10 15 <210> 50 <211> 15 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 50 Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu Asp Arg Glu Arg Ala Lys Asn 1 5 10 15

Claims (15)

  1. (a) 암 환자의 시료에서 아포지단백질 A1(ApoA1), CCL17/TARC, 호산구, 단핵구, CD95/Fas, 아스파르테이트 아미노전이효소/혈청 글루탐산 옥살로아세트산 아미노전이효소(ASAT/SGOT), 암 항원 19-9(CA19-9), 젖산 탈수소효소(LDH), 트레오닌, 면역글로불린 E(IgE) 및 기질 금속 단백질 분해효소 3(MMP-3)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표지의 수준을 측정하는 단계로서, 해당 암 환자 모집단의 중앙값에 비해 증가하거나 더 높은 수준이 상기 환자를 위한 면역요법의 이로운 효과를 나타내는 단계; 및/또는
    (b) 암 환자의 시료에서 B-세포 유인 케모카인 1(CXCL13/BCA-1), 호중구, 인터류킨 6(IL-6) 및 단쇄 아실카르니틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표지의 수준을 측정하는 단계로서, 해당 암 환자 모집단의 중앙값에 비해 감소하거나 더 낮은 수준이 상기 환자를 위한 면역요법의 이로운 효과를 나타내는 단계
    를 포함하는, 암 환자에서 면역요법의 효과를 예측하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    표지가 ApoA1 및/또는 CCL17/TARC; CXCL13/BCA-1, 호중구%, ApoA1, 호산구%, 호산구 ABS(무명수), 단핵구%, FAS, TARC; LDH, Thr, IL-6, 알부민, IgE, MMP-3, CA19-9, 단핵구 ABS, ASAT, 빌리루빈, 아실카르니틴(scAC) 및 IL-33으로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (c) 암 환자의 시료에서 알부민 및 직접 빌리루빈으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표지를 측정하는 단계로서, 해당 암 환자 모집단의 중앙값에 비해 증가하거나 더 높은 수준이 상기 환자를 위한 면역요법의 이로운 효과를 나타내는 단계; 및/또는
    (d) 암 환자의 시료에서 인터류킨-33(IL-33) 표지의 수준을 측정하는 단계로서, 해당 암 환자 모집단의 중앙값에 비해 감소하거나 더 낮은 수준이 상기 환자를 위한 면역요법의 이로운 효과를 나타내는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역요법이 선택적으로 보조제, 바람직하게는 GM-CSF와 함께, 항암 백신에 의한 백신 접종을 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 수술, 방사선요법 및/또는 화학요법을 포함하는 치료법, 바람직하게는 환자가 사이토카인, 소라페닙 및 수니티닙과 같은 티로신 키나제 억제제(TKI), 및 사이클로포스파마이드로부터 선택되는 항암제로 치료되거나 사전치료되는 치료법으로 치료되거나 사전치료되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 신장세포 암종(RCC), 대장직장암(CRC), 위암(GC), 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 아교모세포종 및 임의의 유형의 선암종으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    시료가 전혈, 말초 혈액, 또는 이들의 분획, 혈청, 백혈구 연층, 종양 조직, 림프액, 소변, 골수, EDTA 혈장, 헤파린화 혈장, 시트레이트 혈장, 헤파린화 전혈, 및 이들의 동결된 시료, 예컨대 동결된 헤파린화 전혈로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에서 면역요법의 효과를 예후하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    효과가 전체 생존기간, 면역요법에 대한 단일 및/또는 복수 T-세포 반응의 발생, 종양 성장의 지연, 종양 수축 및 무진행 생존기간으로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에서 암 치료의 효과를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하고, 측정 단계를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    측정이 면역분석, 비드-기반(bead-based) 면역분석, 다중 면역분석, ELISA, 미세배열-기반(microarray-based) 분석, 후생적 분석, 발현 분석, FACS 분석, 확립된 혈액학적 방법, 프로테오믹스(proteomics) 및 질량 분광법으로부터 선택되는 하나 이상의 방법을 포함하는 방법.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    항암 백신이 서열번호 1 내지 37의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 면역원성 펩티드, 예를 들어 서열번호 1 내지 10, 서열번호 11 내지 19 및 1, 5, 8 및 9, 서열번호 20 내지 29 및 서열번호 30 내지 37을 포함하는 항암 백신으로부터 선택되는 방법.
  13. 하나 또는 별개의 용기내에 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 물질을 포함하는, 바람직하게는 하나 이상의 표지-특이적 항체를 선택적으로 상기 방법을 수행하기 위한 설명서와 함께 포함하는 진단용 키트.
  14. (a) 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하는 단계;
    (b) 결과를 치료 결정에 사용하는 단계, 구체적으로 상기 단계 (a)에서 수득되는 결과에 기초하여 적합한 항암 면역요법을 암 환자에게 투여하는 단계; 및
    (c) 선택적으로, 상기 단계 (a) 및 (b)를 반복하는 단계
    를 포함하는, 치료가 필요한 암 환자에서 암을 치료하는 개선된 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    암이 신장세포 암종(RCC), 대장직장암(CRC), 위암(GC), 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 아교모세포종 및 임의의 유형의 선암종으로부터 선택되는 방법.
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