KR20130093695A - 불소화 ｍ-니트로벤조일 클로라이드의 제조 방법 - Google Patents

불소화 ｍ-니트로벤조일 클로라이드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 B 당량의 염기 IV의 영향 하에 화학식 II의 m-니트로벤조산 클로라이드를 화학식 III의 아미노 술폰과 반응시켜 하기 화학식 I의 술폰아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 아미노 술폰 III을 B1 당량의 염기 IV와 반응시키는 단계 a), 및 단계 a)에서 얻어진 반응 혼합물을 화학식 II의 m-니트로벤조산 클로라이드와 B2 당량의 염기 IV와 반응시키는 단계 b)를 포함하는 것 (B, B1 및 B2는 명세서에 정의된 바와 같다)을 특징으로 한다.
<화학식 I>
Figure pat00037

(상기 식 중에서, 가변기는 각각 명세서에 정의된 바와 같다)

Description

불소화 ｍ-니트로벤조일 클로라이드의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING FLUORINATED M-NITROBENZOYL CHLORIDES}
본 발명은 하기 술폰아미드 I의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식 중에서, 가변기는 각각 하기와 같이 정의된다:
R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이고;
R5 및 R6은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알케닐, C1-C6-알콕시, 페닐 또는 벤질이다.
종래 기술, 예를 들어 WO 01/83459호에서는 적절한 경우 커플링제의 존재 하에 벤조산 유도체와 술파미드의 반응에 의한 헤테로시클릴-치환 페닐술파모일카르복스아미드의 제조 방법에 대해 기재하고 있다.
또한, 예를 들어 WO 04/39768호로부터 초기에 술폰산 디아미드 및 염기를 도입한 후 벤조산 유도체를 첨가함으로써, 염기의 영향 하에 상응하는 벤조산 유도체를 술폰산 디아미드와 반응시켜 N-아로일술폰아미드를 제조할 수 있다는 것이 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 먼저 부산물의 형성을 현저히 감소시키고, 동시에 가치있는 생성물을 고수율 및 고순도로 얻을 수 있는 술폰아미드 I의 간단하며 경제적으로 실행가능하고 구현가능한 제조 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 상기 목적이 아미노 술폰 III을 0.1 내지 1.3 당량의 염기 IV와 반응시키는 단계 a), 및 단계 a)에서 얻어진 반응 혼합물을 m-니트로벤조일 클로라이드 II 및 염기 IV의 잔존부와 반응시키는 단계 b)를 포함하는, 아미노 술폰 III을 기준으로 1.5 내지 3 당량의 염기 IV의 영향 하에 m-니트로벤조일 클로라이드 II를 아미노 술폰 III과 반응시키는 방법에 의해 달성된다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 아미노 술폰 III을 하기 B1 당량의 염기 IV와 반응시키는 단계 a), 및 단계 a)에서 얻어지는 반응 혼합물을 하기 m-니트로벤조일 클로라이드 II 및 하기 B2 당량의 염기 IV와 반응시키는 단계 b)를 포함하며,
하기 B 당량의 염기 IV의 영향 하에, m-니트로벤조일 클로라이드 II를 아미노 술폰 III과 반응시키며,
여기서 B는 아미노 술폰 III에 대해 1.5 내지 3 당량의 염기 IV이고,
B1은 B의 하위부이고, 아미노 술폰 III에 대해 0.1 내지 1.3 당량의 염기 IV이고,
B2는 B의 하위부로 B와 B1간의 차이인,
하기 술폰아미드 I의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00002
상기 식 중에서, 가변기는 각각 하기와 같이 정의된다:
R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이고;
R5 및 R6은 각각 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알케닐, C1-C6-알콕시, 페닐 또는 벤질이다.
<화학식 II>
Figure pat00003
상기 식 중에서, 가변기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 III>
Figure pat00004
상기 식 중에서, R5 및 R6은 각각 상기 정의된 바와 같다.
치환 패턴에 따라, 본 발명에 따른 방법으로 제조된 술폰아미드 I은 1개 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있어, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 혼합물의 형태로 존재한다. 따라서, 본 발명은 순수한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 또는 그들의 혼합물의 제조 방법을 제공한다.
치환기 R1 내지 R6 및 Ra, Rb 및 Rc에 기재된 유기 분자 잔기는 개별 기 구성원의 개별 목록에 대한 집합적 용어를 이룬다. 모든 탄화수소쇄, 즉 모든 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 할로겐화 치환기는 바람직하게는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가질 수 있다. 각 경우 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
정의의 예는 다음을 포함한다:
- C1-C4-알킬: 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸;
- C1-C6-알킬: 상기 기재된 C1-C4-알킬, 및 또한 예를 들어, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-3-메틸프로필;
- C1-C4-할로알킬: 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 완전히 치환된, 상기 기재된 C1-C4-알킬 라디칼, 즉, 예를 들어 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 1-(클로로메틸)-2-클로로에틸, 1-(브로모메틸)-2-브로모에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸 및 노나플루오로부틸;
- C1-C6-할로알킬: 상기 기재된 C1-C4-할로알킬, 및 또한 예를 들어, 5-플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 5-브로모펜틸, 5-요오도펜틸, 운데카플루오로펜틸, 6-플루오로헥실, 6-클로로헥실, 6-브로모헥실, 6-요오도헥실 및 트리데카플루오로헥실;
- C2-C6-알케닐: 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐;
- C2-C6-알키닐: 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐;
- C3-C8-시클로알킬: 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸;
- C3-C7-시클로알케닐: 예를 들어 1-시클로프로페닐, 2-시클로프로페닐, 1-시클로부테닐, 2-시클로부테닐, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 1,3-시클로펜타디에닐, 1,4-시클로펜타디에닐, 2,4-시클로펜타디에닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 1-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 4-시클로헵테닐, 3,5-시클로헵타디에닐, 2,4-시클로헵타디에닐, 1,3-시클로헵타디에닐, 1,3,5-시클로헵타트리에닐, 2,4,6-시클로헵타트리에닐;
- C1-C4-알콕시: 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 및 1,1-디메틸에톡시;
- C1-C6-알콕시: 상기 기재된 C1-C4-알콕시, 및 또한 예를 들어, 펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메톡실부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시;
- C1-C4-할로알콕시: 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 완전히 치환된, 상기 기재된 C1-C4-알콕시 라디칼, 즉, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 브로모디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모메톡시, 2-요오도에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2-브로모프로폭시, 3-브로모프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 2,3-디플루오로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에톡시, 1-(클로로메틸)-2-클로로에톡시, 1-(브로모메틸)-2-브로모에톡시, 4-플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시 및 노나플루오로부톡시;
- C1-C6-할로알콕시: 상기 기재된 C1-C4-할로알콕시, 및 또한, 예를 들어 5-플루오로펜톡시, 5-클로로펜톡시, 5-브로모펜톡시, 5-요오도펜톡시, 운데카플루오로펜톡시, 6-플루오로헥속시, 6-클로로헥속시, 6-브로모헥속시, 6-요오도헥속시 및 트리데카플루오로헥속시.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시형태에서, 가변기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 하기 정의되어 있고, 이들 정의 단독 및 다른 것과의 조합이 본 발명에 따른 방법의 특정한 실시형태를 구성한다.
R1이 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 할로겐; 매우 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 수소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 바람직하다.
R2가 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬; 바람직하게는 수소 또는 할로겐; 매우 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 수소 또는 불소; 각별히 바람직하게는 수소; 동등하게 각별히 바람직하게는 불소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
R2가 수소 또는 할로겐; 바람직하게는 할로겐; 매우 바람직하게는 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 불소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
R3이 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 할로겐; 매우 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 수소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
R4가 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬; 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 시아노; 매우 바람직하게는 수소, 불소, 염소 또는 시아노; 더욱 바람직하게는 수소, 염소 또는 시아노; 각별히 바람직하게는 수소; 동등하게 각별히 바람직하게는 염소 또는 시아노; 매우 각별히 바람직하게는 염소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
R4가 할로겐 또는 시아노; 바람직하게는 할로겐; 매우 바람직하게는 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 염소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
R4가 수소, 할로겐 또는 시아노; 바람직하게는 수소 또는 할로겐; 매우 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 수소 또는 염소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
R5 및 R6이 독립적으로 각각 수소, C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알케닐; 바람직하게는 수소 또는 C1-C6-알킬; 매우 바람직하게는 C1-C6-알킬; 더욱 바람직하게는 C1-C4-알킬인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
R5가 수소 또는 C1-C6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬; 매우 바람직하게는 C1-C4-알킬; 더욱 바람직하게는 메틸인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
R6이 수소 또는 C1-C6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬; 매우 바람직하게는 C1-C4-알킬인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 매우 바람직한 실시형태에서, 가변기 R1, R2, R3 및 R4가 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 지적된 의미와 같고, 라디칼 R1 내지 R4 중 하나 이상이 불소이다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 매우 바람직한 실시형태에서, 가변기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1이 수소이고;
R2가 수소 또는 할로겐; 바람직하게는 할로겐; 매우 바람직하게는 불소이고;
R3이 수소이고;
R4가 수소, 염소 또는 시아노; 바람직하게는 염소 또는 시아노; 매우 바람직하게는 염소이다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 매우 바람직한 실시형태에서, 가변기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1이 수소이고;
R2가 수소 또는 할로겐; 바람직하게는 할로겐; 매우 바람직하게는 불소이고;
R3이 수소이고;
R4가 수소 또는 할로겐; 바람직하게는 수소 또는 염소; 매우 바람직하게는 염소; 동등하게 매우 바람직하게는 수소이다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 매우 바람직한 실시형태에서, 가변기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1이 수소이고;
R2가 불소이고;
R3이 수소이고;
R4가 할로겐; 바람직하게는 염소이다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 매우 바람직한 실시형태에서, 가변기 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1이 수소이고;
R2가 수소 또는 할로겐; 바람직하게는 할로겐; 매우 바람직하게는 불소이고;
R3이 수소이고;
R4가 수소 또는 할로겐; 바람직하게는 수소 또는 염소; 매우 바람직하게는 염소; 동등하게 매우 바람직하게는 수소이고;
R5 및 R6은 각각 수소, C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알케닐; 바람직하게는 수소 또는 C1-C6-알킬; 매우 바람직하게는 C1-C6-알킬; 더욱 바람직하게는 C1-C4-알킬이다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시형태에서, 이 방식으로 하기 술폰아미드 IA를 제조할 수 있다.
Figure pat00005
상기 식 중, 가변기는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이고, 여기서 라디칼 R1 내지 R4 중 하나 이상이 불소이고;
R5 및 R6은 각각 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알케닐, C1-C6-알콕시, 페닐 또는 벤질이다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 실시형태에서, 이 방식으로 하기 술폰아미드 I.a를 제조할 수 있다.
Figure pat00006
상기 식 중, 가변기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 실시형태에서, 이 방식으로 하기 술폰아미드 I.b를 제조할 수 있다.
Figure pat00007
상기 식 중, 가변기 R1, R3, R4, R5 및 R6은 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 실시형태에서, 이 방식으로 하기 술폰아미드 I.c를 제조할 수 있다.
Figure pat00008
상기 식 중, 가변기 R1, R2, R4, R5 및 R6은 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 실시형태에서, 이 방식으로 하기 술폰아미드 I.d를 제조할 수 있다.
Figure pat00009
상기 식 중, 가변기 R1, R2, R3, R5 및 R6은 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 실시형태에서, 이 방식으로 하기 술폰아미드 I.e를 제조할 수 있다.
Figure pat00010
상기 식 중, 가변기 R2, R4, R5 및 R6은 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 정의된 바와 같고, R2 및 R4 라디칼 중 하나 이상이 불소이다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시형태가 하기 약술되며, 그 자체로서 고려되는 것 및 서로의 조합이 고려되는 것 모두 본 발명에 따른 방법의 특별한 실시형태를 구성한다.
m-니트로벤조일 클로라이드 II와 아미노 술폰 III은 서로 등몰량으로 반응할 수 있다.
서로 반응하는 m-니트로벤조일 클로라이드 II, 바람직하게는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA, 및 아미노 술폰 III의 몰량은 II, 바람직하게는 IIA 대 III의 비율이 유리하게는 1:0.9 내지 1.8; 바람직하게는 1:0.9 내지 1.5; 매우 바람직하게는 1:0.9 내지 1.2; 특히 바람직하게는 1:0.95 내지 1.2; 각별히 바람직하게는 1:0.95 내지 1.1이다.
m-니트로벤조일 클로라이드 II를 아미노 술폰 III과 반응시켜 술폰아미드 I을 제공하는 본 발명에 따른 반응은 통상적으로 온도 -30 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 100 ℃, 특히 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 아미노 술폰 III에 대한 1.5 내지 3 당량의 염기 IV의 영향 하에 불활성 유기 용매 중, 적절한 경우 촉매의 존재 하에 진행된다.
적합한 용매는 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 및 C5-C8-알칸의 혼합물, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 클로로벤젠, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 아니솔 및 테트라히드로푸란, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부티레이트, 이소부틸 아세테이트; 및 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드; 더욱 바람직하게는 방향족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소이다.
또한, 언급한 용매의 혼합물, 또는 언급한 용매와 물의 혼합물을 사용할 수도 있다.
m-니트로벤조일 클로라이드 II와 아미노 술폰 III의 술폰아미드 I로의 본 발명의 반응은 아미노 술폰 III에 대한 총 1.5 내지 3 당량의 염기 IV의 존재 하에 일어난다. 이들 1.5 내지 3 당량의 염기 IV는 본 발명에 따른 방법에 사용되는 염기의 총량 "B"를 나타낸다.
본 발명에 따른 방법의 단계 a)에서, 아미노 술폰 III은 아미노 술폰 III에 대해 0.1 내지 1.3 당량의 염기와 반응한다. 이들 0.1 내지 1.3 당량의 염기 IV는 상기한 염기의 총량 B의 하위부이며, 염기량 "B1"이라고도 칭한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 b)에서, 단계 a)에서 얻어지는 반응 혼합물을 m-니트로벤조일 클로라이드 II, 및 염기의 총량 B에서 B1을 뺀 나머지 양과 반응시킨다. 염기의 총량 B의 나머지 양은 염기량 "B2"라고도 칭한다.
따라서, B, B1 및 B2 사이의 관계는 B1 + B2 = B이다.
유용한 염기 IV로는 일반적으로 무기 화합물, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 옥시드, 예컨대 리튬 옥시드, 나트륨 옥시드, 칼슘 옥시드 및 마그네슘 옥시드, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 하이드라이드, 예컨대 리튬 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드 및 칼슘 하이드라이드, 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 리튬 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 및 칼슘 카르보네이트, 및 알칼리 금속 하이드로겐카르보네이트, 예컨대 나트륨 하이드로겐카르보네이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에폭시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-펜톡시드 및 디메톡시마그네슘, 및 유기 염기, 예를 들어 3급 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸피페리딘, 피리딘, 치환 피리딘, 예컨대 콜리딘, 루티딘 및 4-디메틸아미노피리딘, 및 비시클릭 아민, 예를 들어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)을 들 수 있다.
알칼리 금속 및 알칼리 토금속 옥시드 및 3급 아민이 특히 바람직하다.
알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드가 특히 바람직하고, 알칼리 금속 히드록시드가 각별히 바람직하다.
아미노 술폰 III을 기준으로, 염기 IV 1.5 내지 3 당량 (염기의 총량 B)을 사용한다.
B는 아미노 술폰 III을 기준으로 1.8 내지 2.5 당량인 것이 매우 바람직하다.
또한, m-니트로벤조일 클로라이드 II, 특히 바람직하게는 하기 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA를 기준으로 1.8 내지 2.5 당량인 것이 크게 바람직하다.
<화학식 II>
Figure pat00011
상기 식 중, 가변기는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이고; 라디칼 R1 내지 R4 중 하나 이상은 불소이다.
본 발명에 따른 방법의 단계 a)에서, 아미노 술폰 III은 바람직하게는 불활성 용매 중에 초기 도입된다. 후속하여, B1 당량의 염기 IV, 즉 0.1 내지 1.3 당량, 바람직하게는 0.1 내지 1 당량, 매우 바람직하게는 0.2 내지 0.95 당량의 염기 IV를 첨가한다. 염기 IV는 특정 기간 동안 첨가하는 것이 특히 유리하다. B1 당량의 염기 IV를 특정 기간에 걸쳐 매우 바람직하게는 연속하여, 매우 특히 바람직하게는 균일하게 연속하여 첨가한다.
단계 a)에서의 B1 당량의 염기 IV의 첨가 시간은 1분에서 20시간 이하일 수 있다. 보다 일반적으로, 이 시간은 1분 내지 6시간, 바람직하게는 1분 내지 3시간이다.
별법으로, 바람직하게는 상술한 변형태에 따르면, 아미노 술폰 III은 목적하는 양의 염기 I, 더욱 상세히는 바람직하다고 기재된 염기량 B1에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 단계 b)에서, 바람직하게는, m-니트로벤조일 클로라이드 II, 바람직하게는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA (바람직하게는 불활성 용매에 희석된 형태), 및 B2 당량의 염기 IV를 단계 a)에서 얻어지는 반응 혼합물, 마찬가지로 바람직하게는 불활성 용매에 희석된 형태인 반응 혼합물에 첨가한다. 단계 b)에서, 바람직하게는, m-니트로벤조일 클로라이드 II 및 B2 당량의 염기 IV의 첨가는 단계 a)에서 얻어지는 반응 혼합물에 동시에 (즉, 병행 첨가), 매우 바람직하게는 특정 기간에 걸쳐 동시에, 특히 바람직하게는 특정 기간에 걸쳐 동시 및 연속하여, 특히 매우 바람직하게는 특정 기간에 걸쳐 동시에 균일하게 연속적으로 행해진다.
단계 b)에서 m-니트로벤조일 클로라이드 II 및 B2 당량의 염기 IV의 상기 첨가 시간은 1분에서 20시간 이하일 수 있다. 보다 일반적으로 이 시간은 1분 내지 6시간, 바람직하게는 1분 내지 3시간이다.
별법으로, 바람직하게는 상술한 변형태에 따르면, 단계 a)에서 얻어지는 반응 혼합물 및 염기량 B2는 m-니트로벤조일 클로라이드 II, 바람직하게는 불활성 용매로 희석된 m-니트로벤조일 클로라이드 II에 동시에, 바람직하게는 특정 기간에 걸쳐 오프셋 (offset)으로 첨가할 수 있다.
또한, m-니트로벤조일 클로라이드 II, 바람직하게는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA는 벌크로, 즉 예를 들어 그의 용융물 형태로, 아미노 술폰 III과 반응할 수 있고, 이 경우 III은 바람직하게는 불활성 용매에 용해되어 있고, 반응은 염기, 바람직하게는 상술한 염기의 영향 하에 일어난다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 변형태에서, 반응은 또한 수성 다중상 계에서 행해질 수 있다. 이 변형태는 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 다른 변형태에서, 반응은 또한 상전이 촉매 (PTC)의 존재 또는 부재 하에 수성 다중상 계에서 행해질 수 있다.
상전이 촉매의 존재 하에 수성 다중상 계에서 반응을 행하는 것이 바람직하다.
상전이 촉매, 예컨대 4급 암모늄 염, 포스포늄 염, 폴리글리콜 및 크라운 에테르의 존재 하에 수성 다중상 계에서 반응을 행하는 것이 바람직하다.
적합한 4급 암모늄 염으로는,
테트라(C1-C18)알킬암모늄 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 하이드로겐술페이트, 히드록시드, 퍼클로레이트, 보레이트, 디보레이트 또는 테트라플루오로보레이트, 예컨대 테트라메틸 암모늄 플루오라이드 테트라하이드레이트, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 요오다이드, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 메틸트리부틸암모늄 클로라이드 (예를 들어, 알리콰트 (ALIQUAT; 등록상표) 175), 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드, 메틸트리카프릴일암모늄 클로라이드 (예를 들어, 알리콰트 (등록상표) 336, 알리콰트 (등록상표) HTA1), 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드 하이드레이트, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 히드록시드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 하이드로겐술페이트, 테트라부틸암모늄 히드록시드, 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트, 테트라부틸-암모늄 테트라플루오로보레이트, 테트라프로필암모늄 클로라이드, 테트라프로필암모늄 브로마이드, 테트라프로필암모늄 히드록시드, 테트라헥실암모늄 브로마이드, 테트라헥실암모늄 요오다이드, 테트라옥틸암모늄 브로마이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 클로라이드, C12-C14-알킬트리메틸암모늄 보레이트, C12-C14-알킬트리메틸암모늄 디보레이트;
N-페닐(C1-C18)트리알킬암모늄 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드, 예컨대 페닐트리메틸암모늄 클로라이드; N-벤질(C1-C18)트리알킬암모늄 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드, 예컨대 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드;
피리디늄 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드, 예컨대 1-세틸피리디늄 클로라이드 모노하이드레이트, 세틸피리디늄 브로마이드를 들 수 있다.
적합한 포스포늄 염은, 예를 들어 테트라페닐포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드, 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드; 알킬페닐포스포늄 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 예컨대 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 에틸트리페닐포스포늄 요오다이드, 에틸트리페닐포스포늄 아세테이트, 부틸트리페닐포스포늄 클로라이드, 부틸트리페닐포스포늄 브로마이드; 테트라알킬(C1-C18)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 예컨대 테트라부틸포스포늄 브로마이드이다.
적합한 폴리글리콜 및 크라운 에테르는, 예를 들어 디에틸렌 글리콜 디부틸 에테르 ("부틸 디글라임 (diglyme)"), 18-크라운-6 및 디벤조-18-크라운-6이다.
바람직하게는 테트라(C1-C18)알킬암모늄 하이드로겐술페이트 및 테트라(C1-C18)알킬암모늄 클로라이드, 매우 바람직하게는 테트라(C1-C6)알킬암모늄 하이드로겐술페이트 및 테트라(C1-C6)알킬암모늄 클로라이드를 사용한다.
매우 특히 바람직하게는 테트라(C1-C18)알킬암모늄 클로라이드, 각별히 바람직하게는 테트라(C1-C6)알킬암모늄 클로라이드를 사용한다.
마찬가지로 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 하이드로겐술페이트, 메틸트리부틸암모늄 클로라이드, 테트라프로필암모늄 클로라이드, 테트라프로필암모늄 브로마이드, 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드, 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드 또는 디벤조-18-크라운-6이 또한 바람직하다.
일반적으로, 상전이 촉매는 m-니트로벤조일 클로라이드 II, 바람직하게는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA를 기준으로 20 몰％ 이하, 바람직하게는 0.5 내지 5 몰％, 특히 0.3 내지 2 몰％의 양으로 사용된다.
매우 특히 바람직하게는 m-니트로벤조일 클로라이드 II, 바람직하게는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA를 기준으로 상전이 촉매 0.01 내지 20 몰％, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 5 몰％, 가장 바람직하게는 0.1 내지 2 몰％를 사용한다.
다중상 계는 수성 상 및 하나 이상의 유기액 상을 포함한다. 또한, 반응 과정 중에 고체 상이 생길 수도 있다.
수성 상은 바람직하게는 물 중 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 카르보네이트의 용액이다. 적합한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 카르보네이트에 관련해서는, 상기 기재를 참조한다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 특히 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
유기 상으로 유용한 물질은 바람직하게는 지방족, 지환족 또는 방향족, 임의로 할로겐화 탄화수소, 시클릭 또는 개방-쇄 에테르 또는 그의 혼합물이고, 지방족, 지환족 또는 방향족, 임의로 할로겐화 탄화수소, 시클릭 또는 개방-쇄 에테르에 대해서는 상기 기재를 참조한다.
사용된 유기 상이 수-혼화성 용매인 경우, 반응은 상전이 촉매 없이 행해질 수도 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시형태에서, 다중상 계는 수성 상으로서 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드 수용액, 및 유기 상으로서 톨루엔, 클로로벤젠, 디옥산, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 메틸테트라히드로푸란, 또는 이들 유기 용매의 혼합물로 이루어진다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 한 실시형태에서, 다중상 계는 수성 상으로서 나트륨 또는 칼륨 히드록시드 수용액, 및 유기 상으로서 비할로겐화 또는 할로겐화 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠, 예를 들어, 각별히 바람직하게는 할로겐화 방향족 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 예를 들어 또는 이들 유기 용매의 혼합물로 이루어진다.
다중상 계를 사용하는 경우, 예를 들어 m-니트로벤조일 클로라이드 II, 바람직하게는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA, 및 상전이 촉매, 다른 추가 용매는 없거나 또는 상기한 유기 용매 중 1종 또는 용매 혼합물을 초기 충전할 수 있다.
이후에, 염기량 B2의 수용액 및 단계 a)에서 얻어지는 반응 혼합물을 혼합하면서 연속하여 또는 동시에 첨가하여, 목적하는 온도 범위 내에서 반응을 완결시킨다.
본 발명에 따른 방법의 단계 a)에서 다중상 계를 사용하는 경우, 아미노 술폰 III은 바람직하게는 불활성 용매에 도입된다. 후속하여, B1 당량의 염기 IV, 즉 0.1 내지 1.3 당량, 바람직하게는 0.1 내지 1 당량, 매우 바람직하게는 0.2 내지 0.7 당량의 염기 IV를 첨가하고, 유리하게는 특정 기간에 걸쳐 오프셋한다.
후속하여, 단계 b)에서 다중상 계를 사용하는 경우, 상전이 촉매는 바람직하게는 우선 단계 a)에서 얻어지는 반응 혼합물에 첨가될 것이다. 후속하여 m-니트로벤조일 클로라이드 II 및 염기량 B2가 첨가될 것이다. 단계 a)에서 얻어지는 반응 혼합물에 대해 m-니트로벤조일 클로라이드 II 및 염기량 B2를 병행하여, 매우 바람직하게는 병행하면서 특정 기간에 걸쳐 오프셋으로 첨가하는 것이 특히 바람직하다.
별법으로, 본 발명에 따른 방법의 단계 b)에서 다중상 계를 사용하는 경우, m-니트로벤조일 클로라이드 II 및 염기량 B2를 단계 a)에서 얻어지는 반응 혼합물에 우선 첨가한 다음, 상전이 촉매를 첨가할 수 있다.
반응은 표준압에서, 감압 하 또는 승압 하에, 적절한 경우 불활성 기체 하에, 연속식 또는 배치식으로 행해질 수 있다.
반응 완료는 당업자라면 통상적인 방법으로 쉽게 측정할 수 있다.
반응 혼합물은 이 목적에 통상적인 방법으로 후처리될 수 있다. 일반적으로, 사용된 용매는 통상적인 방법, 예를 들어 증류로 제거된다. 이어서, 조 생성물을 비-수-혼화성 유기 용매에서 후처리하고, 임의의 불순물을 비산성수 또는 산성수로 추출하고, 이어서 계를 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거할 수 있다. 추가 정제를 위해, 통상적인 방법, 예컨대 결정화, 침전 (예를 들어 무극성 용매, 예컨대 펜탄, 시클로헥산, 헵탄 또는 톨루엔, 또는 상기 용매의 혼합물을 첨가하여 침전) 또는 크로마토그래피를 사용할 수 있다.
2상 계를 사용하는 경우, 추출적 후처리를 행하는 것이 보통이다.
최종 생성물은 또한 침전 (예를 들어, 무극성 용매, 예컨대 펜탄, 시클로헥산, 헵탄 또는 톨루엔, 또는 상기 용매의 혼합물을 첨가하여 침전)로 회수할 수도 있다.
본 발명에 따른 방법의 반응의 한 바람직한 변형태에서, 반응 완료 후, 단계 c)에서 반응 혼합물을 물 및/또는 수성 무기 산을 첨가하여 희석하여, 수성 상의 pH를 pH ≤ 7로 조절한다.
수성 상의 pH를 특히 바람직하게는 pH = 2내지 6.5로 조절하고, 더욱 특히 바람직하게는 pH = 3 내지 5.0으로 조절한다.
이 목적에 적합한 수성 무기 산은 당업자에게 공지된 수성 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 질산 또는 인산이다.
이어서, 그를 위한 통상적인 방법으로 반응 혼합물을 후처리할 수 있다. 일반적으로, 상을 분리하고, 사용된 용매는 통상적인 방법, 예를 들어 증류에 의해 제거될 것이다. 추가 정제의 경우, 통상적인 방법, 예를 들어 결정화 (예를 들어 무극성 용매, 예컨대 펜탄, 시클로헥산, 헵탄 또는 톨루엔, 또는 언급된 용매의 혼합물의 첨가에 의해서도 결정화함)를 사용할 수 있다.
2상 계를 사용하는 경우, 후처리는 일반적으로 추출에 의해 행해질 것이다.
본 발명에 따른 방법의 반응의 추가의 바람직한 변형태에서, 단계 c)로부터 얻어지는 희석된 반응 혼합물을 단계 d)에서 가열하고, 이 온도에서 상 분리를 행한다. 이 형태의 본 발명에 따른 방법은 단계 c)가 투명 용액을 제조하지 않는 경우에 주로 바람직하다.
바람직하게는 단계 c)에서 얻어진 희석된 반응 혼합물을 비점 바로 아래의 온도로 가열하고, 이 온도에서 상 분리를 행한다. 후속하여 가치있는 생성물을 통상적인 방법, 예컨대 용매의 제거, 및 적절한 경우 예를 들어 후속 결정화로 회수할 수 있다.
또한, 단계 d)로부터 얻어지는 유기 상은 필요한 경우 단계 c), 및 적절한 경우, 단계 d)를 다시 행할 수 있고, 단계 c) 및 d)의 반복은 필요에 따라 수 회, 바람직하게는 1회 행할 수 있다.
술폰아미드 I의 제조에 요구되는 아미노 술폰 III은 문헌 (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] Vol. E11, 1985, p. 1019; Hamprecht et al., Angew. Chem. 93, 151, 1981)에 공지되어 있거나, 또는 언급된 문헌에 따라 제조될 수 있다.
술폰아미드 I의 제조에 요구되는 m-니트로벤조일 클로라이드 II는 문헌에 공지되어 있고, 예를 들어 하기 m-니트로벤조산 VII을 염소화제 VIII과 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 VII>
Figure pat00012
상기 식 중, 가변기는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1, R2, R3, R4는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이다.
따라서, 본 발명은 이 목적에 요구되는 m-니트로벤조일 클로라이드 II를 m-니트로벤조산 VII 및 염소화제 VIII로부터 제조하는, 술폰아미드 I의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시형태에서, m-니트로벤조일 클로라이드 II의 가변기 R1, R2, R3 및 R4는 술폰아미드 I과 관련하여 상술한 정의, 더욱 상세하게는 바람직하다고 언급한 정의와 같고, 단독으로 고려되는 것 및 서로 조합하여 고려되는 것 모두 본 발명에 따른 방법의 특정한 실시형태를 나타낸다.
m-니트로벤조산 VII과 염소화제 VIII의 반응의 바람직한 실시형태는 촉매량의 포스핀 유도체 IX, 더욱 상세히는 바람직하다고 언급된 실시형태의 존재 하에 불소화 m-니트로벤조산 VIIA와 염소화제 VIII의 반응과 관련하여 후술되는 조건으로 행해진다.
종래 기술 (예를 들어 WO 89/02891호, WO 04/106324호, WO 04/035545호 및 US 6,251,829호)은 특히 불소화 벤조산으로부터 불소화 벤조일 클로라이드를 제조하는 공정을 기재하고 있다. 그러나, 종래 기술에 기재된 방법에서는, 특히 촉매, 예컨대 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 질소 염기, 예컨대 피리딘, 피콜린 또는 루티딘을 사용하는 경우 불소 치환기 배출 문제가 발생한다.
그 결과, 배출된 플루오라이드가 기술적 장치에 악영향 ("플루오라이드 부식")을 끼쳐, 이에 따라 더 고가의 재료로 만들어진 고가의 장치를 필요로 한다. 또한, 플루오라이드의 배출은 가치있는 생성물의 오염 또는 부수 성분들의 발생을 야기한다.
그러나, 촉매 없이 공정을 수행하는 경우, 수율이 현저히 낮아지거나, 더 높은 반응 온도가 요구된다.
따라서, 본 발명의 추가 목적은 먼저 플루오라이드 배출을 현저히 감소시키고, 동시에 고수율 및 고순도의 가치있는 생성물을 달성할 수 있는, 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA의 간단하고 경제적으로 실행가능하고 구현가능한 제조 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 상기 목적이 촉매량의 포스핀 유도체 IX, 및 적절한 경우 루이스 산의 존재 하에 반응을 행하는 것을 포함하는, 불소화 m-니트로벤조산 VII을 염소화제 VIII과 반응시키는 방법에 의해 달성됨을 발견하였다.
따라서 추가로, 본 발명은 촉매량의 하기 포스핀 유도체 IX의 존재 하에 반응을 행하는 것을 포함하는, 하기 불소화 m-니트로벤조산 VIIA를 염소화제 VIII과 반응시켜 하기 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA를 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 IIA>
Figure pat00013
상기 식 중, 가변기는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이고;
R1 내지 R4 라디칼 중 하나 이상은 불소이다.
<화학식 VIIA>
Figure pat00014
상기 식 중, 가변기는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1, R2, R3, R4는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이고;
R1 내지 R4 라디칼 중 하나 이상은 불소이다.
<화학식 IX>
Figure pat00015
상기 식 중, 가변기는 각각 하기 정의된 바와 같다:
Ra, Rb, Rc는 각각 임의로 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬 또는 페닐이고;
X는 산소 또는 2개의 단일 결합 염소 원자이고;
n은 0 또는 1이다.
추가로, 본 발명은 이 목적에 요구되는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA가 상기한 방법에 의해 불소화 m-니트로벤조산 VII로부터 제조되는, 불소화 술폰아미드 IA (즉 라디칼 R1 내지 R4 중 하나 이상이 불소인 술폰아미드 I)의 제조 방법에 관한 것이다.
촉매량의 포스핀 유도체 IX의 존재 하에 불소화 m-니트로벤조산 VIIA와 염소화제 VIII의 반응의 바람직한 실시형태를 후술하며, 단독으로 및 서로의 조합 모두가 고려되는 이들 실시형태는 본 발명에 따른 방법의 특별한 실시형태를 나타낸다.
불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA를 제조하기 위한 본 발명에 따른 상기 방법은 촉매량의 포스핀 유도체 IX의 존재 하의 불소화 m-니트로벤조산 VIIA와 염소화제 VIII의 반응을 포함한다.
Figure pat00016
여기서, 가변기는 각각 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA의 제조와 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응은 통상 불활성 유기 용매 중 20 ℃ 내지 160 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 120 ℃, 특히 바람직하게는 70 ℃ 내지 120 ℃에서 행해진다.
본 발명에 따른 방법의 반응 압력은, 예를 들어 500 mbar 내지 10 bar의 범위일 수 있다. 표준압, 즉 0.9 내지 1.2 bar의 범위에서 반응을 행하는 것이 바람직하다.
반응에 요구되는 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 24시간, 특히 2시간 내지 8시간의 범위이다.
본 발명에 따른 방법은 원칙상 실질적으로 행할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 방법은 불활성 유기 용매 중 행하는 것이 바람직하다.
원칙상, 반응 조건 하에 불소화 m-니트로벤조산 VIIA, 염소화제 및 포스핀 유도체 III을 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 용해시킬 수 있는 모든 용매가 적합하다.
적합한 용매는, 예를 들어 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 및 C5-C8 알칸의 혼합물, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 클로로벤젠, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 아니솔 및 테트라히드로푸란, 더욱 바람직하게는 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소이다.
또한 언급된 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다.
사용된 염소화제 VIII은 통상의 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 (POCl3)이다. 또한, 기체상 또는 액상 포스겐, 상응하는 이량체 (트리클로로메틸 클로로포름에이트, "디포스겐") 또는 상응하는 삼량체 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트, "트리포스겐")을 사용할 수도 있다 (문헌 [R. Beckert et al., Organikum, 22nd edition 2004, p. 496-499] 참조).
바람직한 염소화제 VIII은 옥살릴 클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드 및 포스포릴 클로라이드 (POCl3)이고; 티오닐 클로라이드가 매우 바람직하다.
불소화 m-니트로벤조산 VIIA 및 염소화제 VIII은 일반적으로 서로 등몰량으로 반응한다. m-니트로벤조산 VIIA를 기준으로 과량의 염소화제 VIII을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 염소화제 VIII 및 불소화 m-니트로벤조산 VIIA를 2:1, 더욱 바람직하게는 1.5:1의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.
사용된 촉매는 하기 포스핀 유도체 IX이다.
<화학식 IX>
Figure pat00017
상기 식 중, 가변기는 각각 하기 정의된 바와 같다:
Ra, Rb, Rc는 각각 임의로 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬 또는 페닐이고;
X는 산소 또는 2개의 단일 결합 염소 원자이고;
n은 0 또는 1이다.
바람직하게는 트리페닐포스핀, 트리페닐포스핀 옥시드 (TPPO), 트리페닐디클로로포스핀, 트리(C1-C6-알킬)포스핀, 트리(C1-C6-알킬)포스핀 옥시드 및 트리(C1-C6-알킬)디클로로포스핀;
더욱 바람직하게는 트리페닐포스핀, 트리페닐포스핀 옥시드 및 트리(C1-C6-알킬)포스핀 옥시드;
각별히 바람직하게는 트리페닐포스핀 옥시드를 사용한다.
포스핀 유도체 IX는 사용된 불소화 m-니트로벤조산 VII의 양을 기준으로 일반적으로 0.01 내지 5 몰％, 바람직하게는 0.1 내지 1 몰％, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5 몰％의 양이 사용된다.
또한, 추가로 본 발명에 따른 방법은 루이스 산의 존재 하에 행해질 수도 있다. 사용된 루이스 산은 통상의 루이스 산이다 (예를 들어, 문헌 [Lewis Acids in Organic Synthesis, ed. H. Yamamoto, Vol. 1 and 2, Weinheim 2000] 참조).
적합한 루이스 산은 특히 붕소 화합물, 예컨대
붕소 할라이드 (예를 들어, BF3, BCl3, BF3 에테레이트), 붕산 (H3BO3), 붕산 무수물, 붕산 에스테르 (예를 들어, 트리-C1-C4-알킬 보레이트), 보레이트 (예를 들어, 나트륨 보레이트/붕사),
보론산 (예를 들어, C1-C6-알킬보론산, 아릴보론산, 특히 페닐보론산), C1-C4-알킬 보로네이트 (예를 들어, C1-C6-알킬 C1-C4-알킬 보로네이트, C1-C4-알킬 아릴 보로네이트), 시클릭 붕산 에스테르 (예를 들어, 트리스(C1-C4-알콕시)보록신, 특히 트리메톡시보록신 및 트리에탄올아민 보레이트)이다.
붕산, 트리-C1-C4-알킬 보레이트 또는 시클릭 붕산 에스테르가 특히 바람직하다.
루이스 산은 사용된 m-니트로벤조산 II의 양을 기준으로 일반적으로 0.01 내지 5 몰％, 바람직하게는 0.1 내지 1 몰％의 양이 사용된다.
방법은 연속적 또는 단속적 (배치식 또는 반배치식 (semibatchwise))으로 행해질 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 반응물 및 시약은 원칙상 어떠한 순서로도 배합할 수 있다. 즉, 반응물 및 포스핀 유도체 IX, 및 적절한 경우, 루이스 산을 별도로, 동시에 또는 연속하여 반응 용기에 도입하여 반응시킬 수 있다.
유리하게는, 불소화 m-니트로벤조산 VIIA 및 포스핀 유도체 IX, 및 적절한 경우, 루이스 산을 불활성 용매 중에 초기 충전하고, 염소화제 VIII을 혼합, 예를 들어 교반하면서 첨가한다.
그러나, 염소화제 VIII을 포스핀 유도체 IX, 및 적절한 경우 루이스 산과 함께 초기 충전한 후, 불소화 m-니트로벤조산 VIIA를, 바람직하게는 불활성 용매에 용해된 것을 첨가할 수도 있다.
반응 혼합물은 통상의 방식, 예를 들어 용매를 증류제거하고, 과량의 염소화제를 제거함으로써 후처리될 수 있다.
최종 생성물의 일부는 휘발성 분획이 없거나 또는 감압 및 적당한 승온 하에 정제시킬 수 있는 점성 오일의 형태로 얻어진다. 중간체 및 최종 생성물이 고상으로 얻어지는 경우, 정제는 또한 재결정화 또는 침지에 의해서 행해질 수 있다.
반응이 완료된 후에 어떠한 추가 정제도 행해지지 않는 것이 바람직하다.
불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 VIIA의 제조에 요구되는 불소화 m-니트로벤조산 IIA는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 상응하는 벤조산을 니트로화하거나 또는 상응하는 메틸 벤조에이트를 니트로화한 후 가수분해하여 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [R. Beckert et al., Organikum, 22nd edition 2004, p. 358-361]).
본 발명에 따른 방법으로 얻을 수 있는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA는 약리학적 활성 화합물 또는 작물 보호 조성물의 합성을 위한 가치있는 중간체 자체인 술폰아미드 IA의 제조를 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA로부터 시작하는 술폰아미드 IA의 제조 방법을 제공한다.
치환 패턴에 따라, 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA는 1개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있어, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 혼합물의 형태로 존재한다. 따라서, 본 발명은 순수한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 또는 그들의 혼합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 지적한 의미에 따르면, 치환기 R1 내지 R6 및 Ra, Rb 및 Rc에 기재된 유기 분자 잔기는 개별 기 구성원의 개별 목록에 대한 집합적 용어를 이룬다. 모든 탄화수소쇄, 즉 모든 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 할로겐화 치환기는 바람직하게는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는다. 각 경우 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA와 관련하여, 가변기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 지적된 의미와 같고, R1 내지 R4 라디칼 4종의 조합에서 R1 내지 R4 라디칼 중 하나 이상은 불소이고, 상기 의미 단독 및 서로의 조합은 본 발명에 따른 방법의 특정한 실시형태를 구성한다.
R1이 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 할로겐; 매우 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 수소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 바람직하다.
R2가 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬; 바람직하게는 수소 또는 할로겐; 매우 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 수소 또는 불소; 각별히 바람직하게는 수소; 동등하게 각별히 바람직하게는 불소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
R2가 수소 또는 할로겐; 바람직하게는 할로겐; 매우 바람직하게는 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 불소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 또한 바람직하다.
R3이 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 할로겐; 매우 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 수소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
R4가 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬; 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 시아노; 매우 바람직하게는 수소, 불소, 염소 또는 시아노; 더욱 바람직하게는 수소, 염소 또는 시아노; 각별히 바람직하게는 수소; 동등하게 각별히 바람직하게는 염소 또는 시아노; 매우 각별히 바람직하게는 염소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 동등하게 바람직하다.
R4가 할로겐 또는 시아노; 바람직하게는 할로겐; 매우 바람직하게는 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 염소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 또한 바람직하다.
R4가 수소, 할로겐 또는 시아노; 바람직하게는 수소 또는 할로겐; 매우 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소; 더욱 바람직하게는 수소 또는 염소인 본 발명에 따른 방법의 실시형태가 또한 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 매우 바람직한 실시형태에서, 가변기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 할로겐; 바람직하게는 할로겐; 매우 바람직하게는 불소이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 염소 또는 시아노; 바람직하게는 염소 또는 시아노; 매우 바람직하게는 염소이다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 매우 바람직한 실시형태에서, 가변기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 할로겐; 바람직하게는 할로겐; 매우 바람직하게는 불소이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소 또는 할로겐; 바람직하게는 수소 또는 염소; 매우 바람직하게는 염소; 동등하게 매우 바람직하게는 수소이다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 매우 바람직한 실시형태에서, 가변기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1은 수소이고;
R2는 불소이고;
R3은 수소이고;
R4는 할로겐; 바람직하게는 염소이다.
본 발명에 따른 방법의 각별히 바람직한 실시형태에서, R2, R3 및 R4가 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 상기 정의된 바와 같은 하기 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA.a (R1 = 불소인 화학식 IIA에 상응함)를 제조할 수 있다.
Figure pat00018
본 발명에 따른 방법의 추가의 각별히 바람직한 실시형태에서, R1, R3 및 R4가 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 상기 정의된 바와 같은 하기 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA.b (R2 = 불소인 화학식 IIA에 상응함)를 제조할 수 있다.
Figure pat00019
본 발명에 따른 방법의 추가의 각별히 바람직한 실시형태에서, R1, R2 및 R4가 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 상기 정의된 바와 같은 하기 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA.c (R3 = 불소인 화학식 IIA에 상응함)를 제조할 수 있다.
Figure pat00020
본 발명에 따른 방법의 추가의 각별히 바람직한 실시형태에서, R1, R2 및 R3가 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 상기 정의된 바와 같은 하기 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA.d (R4 = 불소인 화학식 IIA에 상응함)를 제조할 수 있다.
Figure pat00021
본 발명에 따른 방법의 추가의 각별히 바람직한 실시형태에서, 가변기 R2 및 R4가 각각 상기 정의된 바, 특히, 바람직하다고 상기 정의된 바와 같고, R2 및 R4 라디칼 중 하나 이상이 불소인 하기 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA.e (R1 및 R3 = H인 화학식 IA에 상응함)를 제조할 수 있다.
Figure pat00022
또한, 촉매의 존재 하에 또는 약산성 매질에서 상응하는 벤조트리클로라이드 X을 가수분해시켜 m-니트로벤조일 클로라이드 II를 제조할 수도 있다.
Figure pat00023
상기 식 중, 가변기는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이다.
따라서, 추가로 본 발명은 촉매의 존재 하에 또는 약산성 매질에서 벤조트리클로라이드 X을 가수분해하여 상기 목적에 요구되는 m-니트로벤조일 클로라이드 II를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시형태에서, m-니트로벤조일 클로라이드 II의 가변기 R1, R2, R3 및 R4는 술폰아미드 I과 관련하여 상기한 정의, 더욱 상세히는 바람직하다고 기재된 정의와 같고, 단독으로 및 서로의 조합으로 고려되는 것 모두 본 발명에 따른 방법의 특별한 실시형태를 나타낸다.
상응하는 벤조트리클로라이드 X의 가수분해의 바람직한 실시형태는 불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA의 가수분해, 더욱 상세히는 바람직하다고 기재된 실시형태와 관련하여 후술되는 조건 하에 행해진다.
종래 기술 (예를 들어, 문헌 [O. Scherer et al., Liebigs Ann. Chem. 1964, 677, 83-95]; WO 06/090210호)에서, 상응하는 벤조산으로부터 방향족 산 클로라이드를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 종래 기술에 기재된 반응 조건 하에서는, 방향족 구조 상에 위치한 불소 치환기의 배출 문제가 발생한다.
배출된 플루오라이드는 상응하는 벤조산으로부터의 벤조일 클로라이드의 제조와 관련하여 이미 상술한 바와 같은 단점을 갖는다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 플루오라이드의 배출을 상당히 감소시키고, 동시에 고수율 및 고순도의 가치있는 생성물을 얻을 수 있는, 상응하는 불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA의 가수분해에 의한 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA의 제조 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 이러한 목적은 불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA를 촉매의 존재 하에 또는 약산성 매질에서 80 ℃ 미만의 온도에서 가수분해시키는 방법에 의해 달성된다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 반응이 촉매의 존재 하에 또는 약산성 매질에서 80 ℃ 미만의 온도에서 일어나는, 하기 불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA의 가수분해에 의한 하기 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 IIA>
Figure pat00024
상기 식 중, 가변기는 각각 하기 정의된 바와 같다:
R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이고; 라디칼 R1 내지 R4 중 하나 이상은 불소이다.
<화학식 XA>
Figure pat00025
상기 식 중, 가변기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 이 목적에 요구되는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA를 상기한 방법에 의해 불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA로부터 제조하는, 불소화 술폰아미드 I의 제조 방법을 추가로 제공한다.
가변기 R1, R2, R3 및 R4는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA와 관련하여 상기한 정의, 더욱 상세히는 바람직하다고 기재된 정의와 같고, 라디칼 R1 내지 R4 4종의 조합에서 라디칼 R1 내지 R4 중 하나 이상이 불소이고, 상기한 이들 정의, 단독으로 및 서로의 조합 모두가 고려되는 상기한 이들 정의는 본 발명에 따른 방법의 특별한 실시형태를 나타낸다.
불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA의 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA로의 가수분해의 바람직한 실시형태는 하기 약술되고, 단독으로 고려되는 것 및 서로의 조합으로 고려되는 것 모두 본 발명에 따른 방법의 특별한 실시형태를 나타낸다.
불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA의 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA로의 가수분해는 80 ℃ 미만의 온도 (< 80 ℃), 바람직하게는 29 ℃ 내지 < 80 ℃, 매우 바람직하게는 49 ℃ 내지 < 80 ℃, 특히 바람직하게는 59 ℃ 내지 < 80 ℃, 적절한 경우 불활성 유기 용매 중에 산 및/또는 촉매의 존재 하에 일어난다.
적합한 용매는 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 및 C5-C8 알칸의 혼합물, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 케톤, 예컨대 tert-부틸 메틸 케톤, 및 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드, 특히 바람직하게는 지방족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소이다.
언급된 용매의 혼합물도 사용할 수 있다.
불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA의 불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 IIA로의 반응은 또한 온도 < 80 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 < 80 ℃, 더욱 바람직하게는 60 ℃ 내지 75 ℃에서 용융물 중 무용매로 행해질 수도 있다. 이 형태의 반응이 바람직하다.
불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA를 기준으로 1 당량의 물을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 유리하게는, 물을 특정 기간, 예를 들어 1시간 내지 12시간, 바람직하게는 2시간 내지 6시간에 걸쳐 균일하게 첨가한다.
사용된 산은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 장뇌 술폰산, 시트르산 및 트리플루오로아세트산, 특히 바람직하게는 황산, 예를 들어, 수성 황산 또는 발연 황산이다.
산은 일반적으로 등몰량을 사용하지만, 촉매적으로 사용할 수도 있다.
적합한 촉매는 루이스 산, 예컨대 철(III) 클로라이드, 철 술페이트, 세륨(III) 클로라이드 또는 구리(II) 클로라이드이고; 철(III) 클로라이드가 특히 바람직하다. 벤조트리클로라이드 X과 관련하여 바람직하게는 0.003 내지 0.1 당량, 더욱 바람직하게는 0.003 내지 0.001, 매우 바람직하게는 0.003 내지 0.006 당량의 촉매를 사용한다.
불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA의 불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 IIA로의 반응은 또한 산을 추가하지 않고 오직 적합한 촉매의 존재 하에서 행해질 수도 있다. 이 형태의 반응이 바람직하다.
반응 혼합물은 당업자에게 공지된 통상의 방법, 예를 들어 용매를 제거함으로써 후처리된다. 촉매는 당업자에게 공지된 추출 방법, 예를 들어 반응 혼합물을 적합한 용매, 예컨대 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌 및 클로로벤젠, 바람직하게는 클로로벤젠에 용해시킨 후에 수성 광물 산, 예컨대 염산 또는 황산으로 추출함으로써 제거될 수 있다.
별법으로, 얻어진 반응 혼합물은 그의 용융물 형태로, 추가 정제 없이 다음 반응 단계로 바로 공급될 수도 있다.
불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA의 제조에 요구되는 불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA는 문헌 [예를 들어, WO 06/090210호]에 공지되어 있거나, 또는 언급된 문헌에 따라 제조할 수 있다.
또한, m-니트로벤조일 클로라이드 II는 촉매의 존재 하에 상응하는 벤조트리클로라이드 X을 니트로벤조산 VII과 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure pat00026
더욱 상세히는, 촉매의 존재 하에 불소화 m-니트로벤조트리클로라이드 XA를 불소화 m-니트로벤조산 VIIA와 반응시켜 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA를 제조할 수도 있다.
Figure pat00027
가변기 R1, R2, R3 및 R4는 m-니트로벤조일 클로라이드 II, 및/또는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA와 관련하여 상기한 정의, 더욱 상세히는 바람직하다고 기재된 정의와 같고, 단독으로 및 서로의 조합 모두가 고려되는 상기한 이들 정의는 본 발명에 따른 방법의 특별한 실시형태를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 이 목적에 요구되는 m-니트로벤조일 클로라이드 II, 더욱 상세히는 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA를 상기한 방법에 의해 벤조트리클로라이드 X 및 m-니트로벤조산 VII로부터, 더욱 상세히는 벤조트리클로라이드 XA 및 불소화 m-니트로벤조산 VIIA로부터 제조하는, 술폰아미드 I, 더욱 상세히는 불소화 술폰아미드 IA의 제조 방법을 추가로 제공한다.
벤조트리클로라이드 X을 m-니트로벤조산 VII과 반응시켜 m-니트로벤조일 클로라이드 II를 형성하는 반응의 바람직한 실시형태를 후술하고, 단독으로 및 서로의 조합 모두가 고려되는 이들 실시형태는 본 발명에 따른 방법의 특별한 실시형태를 나타낸다.
벤조트리클로라이드 X과 m-니트로벤조산 VII의 상기 반응은 통상적으로 70 ℃ 내지 160 ℃, 바람직하게는 70 ℃ 내지 120 ℃, 특히 바람직하게는 80 ℃ 내지 110 ℃에서, 적절한 경우 불활성 유기 용매 중에서 촉매의 존재 하에 일어난다.
적합한 용매는 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 및 C5-C8 알칸의 혼합물, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 케톤, 예컨대 tert-부틸 메틸 케톤, 및 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드; 특히 바람직하게는 지방족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소이다.
언급된 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
벤조트리클로라이드 X과 m-니트로벤조산 VII의 m-니트로벤조트리클로라이드 II로의 반응은 또한 70 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도에서 용융물 중 무용매로 행해질 수 있다. 이 형태의 반응이 바람직하다.
적합한 촉매는 루이스 산, 예를 들어 철(III) 클로라이드, 철 술페이트, 세륨(III) 클로라이드 또는 구리(II) 클로라이드, 특히 바람직하게는 철(III) 클로라이드이다.
벤조트리클로라이드 X과 관련하여, 바람직하게는 0.003 내지 0.1 당량, 특히 바람직하게는 0.003 내지 0.001 당량, 매우 바람직하게는 0.003 내지 0.006 당량의 촉매를 사용한다.
벤조트리클로라이드 X 및 m-니트로벤조산 VII은 바람직하게는 서로 등몰량으로 반응한다.
반응 혼합물은 당업자에게 공지된 통상의 방법, 예를 들어 용매를 제거함으로써 후처리된다. 촉매는 당업자에게 공지된 추출 방법, 예를 들어 반응 혼합물을 적합한 용매, 예컨대 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌 및 클로로벤젠, 바람직하게는 클로로벤젠에 용해시킨 후, 수성 광물 산, 예컨대 염산 또는 황산으로 추출함으로써 제거할 수 있다.
별법으로, 얻어진 반응 혼합물은 그의 용융물 형태로, 추가 정제 없이 다음 반응 단계로 바로 공급될 수도 있다.
본 발명에 따른 방법에 따라 얻을 수 있는 술폰아미드 I 및 IA는 또한 약리학적 활성 화합물 또는 작물 보호제의 합성을 위한 가치있는 중간체인 아닐린 유도체 VI의 제조를 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 상기 방법으로 미리 제조된 술폰아미드 I을 환원시켜 아닐린 유도체 VI을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure pat00028
아닐린 유도체 VI과 관련하여, 가변기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 술폰아미드 I과 관련하여 상기한 정의, 더욱 상세히는 바람직하다고 기재된 상기 정의와 같고, 단독으로 및 서로의 조합 모두가 고려되는 상기한 이들 정의는 본 발명에 따른 방법의 특별한 실시형태를 나타낸다.
술폰아미드 I의 아닐린 유도체 VI으로의 환원은 예를 들어 발생기의 수소를 사용하여 달성된다. 상기 목적을 위해, 니트로 화합물을 비금속 (base metal)의 존재 하에 산과 반응시킨다. 비금속은 물론 수소를 방출하는 브뢴스테드 산에 의해 용해되는 것이다. 이 종류의 금속은 일반적으로 표준 전위 < 0 V, 더욱 상세히는 -0.1 V 이하, 예를 들어 -0.1 내지 -1.0 V의 범위를 갖는다 (15 ℃ 및 1 bar의 수용액에서). 적합한 금속의 예는 Zn, Fe 및 Sn, 더욱 상세히는 Fe이다. 이 목적을 위해 고려되는 산으로는 무기 광물산, 예를 들어 염산 또는 희석 황산, 또는 무기 산과 상기 언급된 용매 중 1종의 혼합물, 예를 들어 에테르 또는 알코올 또는 그의 혼합물 중 기체상 HCl, 또는 유기 카르복실산, 적절하게는 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산을 들 수 있다.
반응 조건은 실질적으로 발생기의 수소를 사용한 지방족 또는 방향족 니트로 기의 지방족 또는 방향족 아미노 기로의 환원에 사용된 반응 조건에 상응한다 (예를 들어, 문헌 [H. Koopman, Rec. Trav. 80 (1961), 1075] 참조).
금속 및 산의 성질에 따라, 반응 온도는 일반적으로 -20 ℃ 내지 +120 ℃의 범위이고, 바람직하게는 알칸산, 예컨대 아세트산을 사용하는 경우 50 ℃ 내지 100 ℃의 범위이다. 반응 시간은 수 분에서 수 시간, 예를 들어 약 20분 내지 5시간일 수 있다. 바람직하게는 환원을 위한 술폰아미드 I을 반응 용기에 넣은 후, 각각의 금속을, 바람직하게는 미분된 형태의 금속을, 더욱 상세히는 분말 금속을 충분히 혼합하면서 반응 혼합물에 첨가한다. 첨가는 바람직하게는 10분 내지 2시간에 걸쳐 행한다. 금속 및 산을 초기 도입하고, 술폰아미드 I을, 적절한 경우 불활성 용매와 함께 첨가하는 것도 물론 가능하다. 반응 혼합물은 흔히 반응 온도에서 특정한 추가 시간, 예를 들어, 10분 내지 4시간 동안 후반응시킨다.
I의 VI으로의 환원은 바람직하게는 희석 산 중에서 철 분말로 행해진다. 적합한 산은 광물산, 예컨대 염산 또는 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산이다. 아세트산을 사용하는 것이 바람직하다. 철 분말의 양은 술폰아미드 I 1 몰당, 바람직하게는 2 내지 5 몰, 더욱 상세히는 2.5 내지 4 몰이다. 산의 양은 일반적으로 중요하지 않다. 적절하게는, 출발 화합물의 환원이 최대한 완결되도록 하기 위해 등몰량 이상의 산을 사용한다. 반응은 연속적 또는 단속적으로 행해질 수 있다. 반응 온도는 이 경우 50 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃이다. 한 실시형태에서, 예를 들어, 철 분말을 아세트산에 초기 도입하고, 이어서 술폰아미드 I을 반응 용기에 도입한다. 첨가는 혼합되는 구성 성분들로, 예를 들어 교반하면서 20분 내지 60분에 걸쳐 행한다. 첨가 반응 완료 후에, 반응이 반응 온도에서 0.5시간 내지 2시간 더, 바람직하게는 약 1시간 더 진행되도록 한다. 별법으로, 철 분말을 또한 교반하면서 빙초산 중 술폰아미드 I의 혼합물에 첨가할 수도 있고, 반응은 상기한 바와 같이 완결될 수 있다.
아닐린 유도체 VI을 얻기 위한 후처리는 그 목적에 통상적인 방법으로 행해질 수 있다. 일반적으로 말해서, 용매는 예를 들어 증류에 의해 먼저 제거될 것이다. 추가 정제를 위해, 통상적인 기술, 예를 들어 결정화, 실리카겔 상의 크로마토그래피, 용매, 예를 들어 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 지방족 탄화수소, 예컨대 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 펜탄, 카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 등, 및 그의 혼합물과의 교반을 사용할 수 있다.
또한, 환원제로서 적합한 것은 금속 하이드라이드 및 반금속 (semimetal) 하이드라이드, 예컨대 알루미늄 하이드라이드 및 그로부터 유도되는 하이드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 붕소 하이드라이드, 예컨대 디보란, 및 그로부터 유도되는 보로네이트, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 보로네이트이다. 이 목적을 위해, 술폰아미드 I은 10 ℃ 내지 65 ℃, 유리하게는 20 ℃ 내지 50 ℃에서 불활성 용매 중에서 복합 금속 하이드라이드와 접촉한다. 반응 시간은 바람직하게는 2 내지 10시간, 유리하게는 3 내지 6시간이다. 반응은 바람직하게는 환원제에 대해 불활성인 유기 용매 중에서 행해진다. 적합한 용매로는, 선택된 환원제에 따라, 예를 들어 알코올, 예컨대 C1-C4 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올, 및 그와 물과의 혼합물, 또는 에테르, 예컨대 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
술폰아미드 I 1 몰당, 일반적으로 0.5 내지 3 몰, 유리하게는 0.75 내지 2.5 몰의 금속 하이드라이드, 금속 헤미하이드라이드, 붕소 하이드라이드 및/또는 보로네이트를 사용한다. 공정은 문헌 [Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1976, 15th edition, pp. 612-616]에 기재된 절차에 따른다.
술폰아미드 I의 아닐린 유도체 VI으로의 전환을 위해 적합한 추가의 환원제는 촉매량의 전이 금속 촉매, 더욱 상세히는 전이족 8족으로부터의 전이 금속의 존재 하의 수소이다. 수소를 사용한 술폰아미드 I의 아닐린 유도체 VI으로의 환원이 바람직하다.
상기 환원의 바람직한 실시형태가 하기 약술되고, 단독으로 고려되는 것 및 서로의 조합으로 고려되는 것 모두 본 발명에 따른 방법의 특별한 실시형태를 나타낸다.
반응은 통상 무용매 또는 불활성 용매 중에서 온도 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃에서 일어난다 (예를 들어, 문헌 [Tepko et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 4992] 참조).
수소화용 기재의 용해도에 따라, 적합한 용매는
지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 및 C5-C8 알칸의 혼합물;
방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌;
할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 클로로벤젠; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 아니솔 및 테트라히드로푸란;
카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트;
니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴;
케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤 및 tert-부틸 메틸 케톤;
알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올;
및 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드,
카르복실 산, 예컨대 아세트산, 또는 유기 산의 수용액, 예컨대 아세트산 및 물,
특히 바람직하게는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올; 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌 및 클로로벤젠이다.
언급된 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 또한, 용매 없이 작업할 수도 있다.
바람직한 전이 금속 촉매는 Ni, Pd, Pt, Ru, Rh 및 Ir의 군으로부터의 전이 금속을 포함한다. 팔라듐, 백금, 루테늄 및 이리듐이 특히 바람직하다.
전이 금속 촉매는 그 자체로 또는 지지 형태로 사용할 수 있다. 지지 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 지지체의 예는 활성 탄소, 알루미나, ZrO2, TiO2, SiO2, 카르보네이트 등이고, 바람직하게는 활성 탄소이다.
또한, 각종 전이족 원소, 예를 들어, 구리, 철, 니켈 또는 바나듐이 여러 비율로 도핑된 전이 금속 촉매를 사용할 수도 있다.
또한, 전이 금속은 라니 (Raney) 니켈과 같은 활성화 금속의 형태 또는 화합물의 형태로 사용할 수도 있다.
또한, 전이 금속은 화합물의 형태로 사용할 수도 있다. 적합한 전이 금속 화합물은, 예를 들어 팔라듐 옥시드 및 백금 옥시드이다. 귀금속 술피드, 예컨대 백금 술피드도 적합하다 (문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. IV/1C, pp. 520-526] 참조).
촉매는 각 경우 환원을 위해 술폰아미드 I을 기준으로, 일반적으로 0.005 내지 10 몰％ (금속으로 계산), 바람직하게는 0.001 내지 10 몰％, 더욱 바람직하게는 0.0055 내지 2 몰％, 특히 바람직하게는 0.005 내지 0.5 몰％의 양으로 사용된다.
환원은 표준 수소압 또는 상승 수소압 하, 예를 들어 0.01 내지 50 bar, 바람직하게는 0.1 내지 40 bar, 특히 바람직하게는 1 내지 20 bar, 특별히 바람직하게는 1 내지 16 bar의 수소압에서 행해질 수 있다.
적절한 경우, 화학식 II의 니트로 화합물은 정제한 후에, 활성 탄소와 추출 교반하여 수소화하거나, 또는 제2 용매, 예를 들어 아세톤/물을 첨가하여 유기 용매로부터의 재결정화한다.
염소화 술폰아미드 I의 경우, 수소화는 치환기의 감도에 따라 바람직하게는 20 내지 170 ℃, 특히 바람직하게는 20 내지 140 ℃, 매우 바람직하게는 20 내지 80 ℃에서 행해진다.
개별 할로겐 치환기를 갖는 술폰아미드 I의 경우, 중성 용액 중, 적절한 경우 단지 약간 승압하면서, 소량의 니켈, 팔라듐, 백금, 루테늄, 로듐 또는 이리듐 촉매로 수소화시키는 것이 더 바람직할 수 있다. 귀금속 술피드, 예컨대 백금 술피드도 적합하다.
반응 혼합물은, 촉매를 공지된 방법으로 분리제거한 후에 후처리된다. 일반적으로 말해서, 우선 용매를 예를 들어 증류에 의해 제거한다. 추가 정제를 위해, 통상적인 기술, 예컨대 추출, 결정화, 크로마토그래피 (예를 들어, 실리카겔 상), 또는 용매 (방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 또는 지방족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 펜탄, 카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 등, 및 그의 혼합물)와의 교반을 사용할 수 있다.
또한, 술폰아미드 I의 아닐린 유도체 VI으로의 환원은 나트륨 술피드와, 유리하게는 암모니아 수용액 중에, 암모늄 클로라이드의 존재 하에 행할 수도 있다. 반응 온도는 일반적으로 40 내지 90 ℃, 바람직하게는 60 내지 80 ℃이다. 술폰아미드 I 1 몰당 3 내지 4 몰의 나트륨 술피드를 사용하는 것이 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명을 추가 예시하기 위한 것이다.
1. 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA의 제조
달리 언급되지 않는 한, 불소화 m- 니트로벤조일 클로라이드 IIA 의 수율은 정량 HPLC에 의해 측정되었다:
샘플 제조:
먼저, 생성물로서 형성된 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA는 상응하는 메틸 에스테르로 전환시켰다. 이를 위해, 측정될 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA의 샘플을 100 ml까지 메탄올이 채워진 100 ml 표준 플라스크에 칭량투입하였다. 혼합물을 실온에서 추가 10분간 교반시켰다.
크로마토그래피 조건:
칼럼: 워터스 (Waters; 등록상표)로부터 대칭 C18 5 ㎛ 250 x 4.6 mm
파장: 222 nm
용리액: 구배 A (H2O 중 H3PO4 0.1 부피％) 및 B (CH3CN 중 H3PO4 0.1 부피％); 10분 70％ B, 이어서 15분 내에 70％ 내지 100％로 상승한 B, 이어서 2분 이내에 35％로 돌아가고, 이어서 7분 35％ B.
유속: 1 ml/분
압력: 약 150 bar
검량:
검량은 외부 표준 물질 (상응하는 메틸 니트로벤조에이트)로 행하였다. 표준 물질을 수립하기 위해, 총 5개의 순수한 물질의 샘플을 하기 농도 (정밀도 +/- 0.1 mg): 약 0.1 g/l, 약 0.2 g/l, 약 0.3 g/l, 약 0.4 g/l, 약 0.5 g/l 로 칭량하였다. 적합한 PC 프로그램의 도움을 받아, 검량선을 수립하였다. 상기한 물질의 경우, 이는 1차 함수였다. 표준 편차, 상관 계수 및 선형 방정식을 계산하였다.
각 성분의 경우, 그의 농도는 특정 외부 표준 물질을 기준으로 이렇게 측정할 수 있다.
플루오라이드 값은 하기 시험 방법으로 측정하였다:
샘플 1 내지 2 ml를 탈염수 50 ml로 추출하였다. 수성 상을 제거한 후, 예상 농도에 따라, 그의 분취량을 측정에 사용하였다.
측정은 이온-선택성 전극에 의해 pH 5.26에서 완충액 (TISAB) 중 행해졌다 (플루오라이드 측정 농도 > 1 mg/l; 플루오라이드 측정 한계 < 25 mg/l).
오차 한계는 +/- 0.002 g/l이다.
하기 장치를 사용하였다.
이온-선택성 플루오라이드 전극: 예를 들어, 메트롬 (Metrohm) 6.0502.150
참조 전극: 예를 들어, 메트롬 6.0733.100
이온 미터: 예를 들어, 라디오미터 (Radiometer) PHM 250
* 이하 실시예에서, 수율은 내부 표준 물질로 19F-NMR로 측정하였다.
실시예 1.1: 4- 플루오로 -5- 니트로벤조일 클로라이드 ( TPPO 사용)
Figure pat00029
4-플루오로-5-니트로벤조산 18.5 g (0.1 몰) 및 트리페닐포스핀 옥시드 (TPPO) 0.1 g (0.00036 몰)을 클로로벤젠에 초기 충전하고, 현탁액을 교반하면서 95 ℃에서 가열하였다. 후속하여 , 티오닐 클로라이드 16.8 g (0.14 몰)을 10분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105 ℃ 내지 110 ℃에서 2시간 더 교반하였다.
후속하여, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용액의 플루오라이드의 함량을 측정하였더니 0.01 g/l였다.
후속하여, 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 증류로 제거하였다.
클로로벤젠을 첨가한 후에, 표제 생성물 40.8 g (이론량의 98％; 내부 표준 물질로 19F-NMR로 측정함)을 클로로벤젠 중 용액으로서 얻었다.
하기 실시예 1.2 내지 1.9는 실시예 1.1과 유사하게 행하였다.
실시예 1.2: 2- 클로로 -4- 플루오로 -5- 니트로벤조일 클로라이드 ( TPPO 사용)
Figure pat00030
2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산 22.3 g (0.1 몰)
티오닐 클로라이드 16.8 g (0.14 몰)
트리페닐 포스핀 옥시드 0.1 g (0.00036 몰)
수율*: 클로로벤젠 중 용액으로서의 표제 화합물 46.5 g (이론량의 99％ 초과)
플루오라이드 값: 0.01 g/l
실시예 1.3: 4- 플루오로 -5- 니트로벤조일 클로라이드 ( 무촉매 )
4-플루오로-5-니트로벤조산 18.5 g (0.1 몰)
티오닐 클로라이드 16.8 g (0.14 몰)
수율*: 클로로벤젠 중 용액으로서의 표제 화합물 47.3 g (이론량 86％)
플루오라이드 값: 0.26 g/l
실시예 1.4: 2- 클로로 -4- 플루오로 -5- 니트로벤조일 클로라이드 ( 무촉매 )
2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산 22.3 g (0.1 몰)
티오닐 클로라이드 16.8 g (0.14 몰)
수율: 클로로벤젠 중 용액으로서의 표제 화합물 47.0 g (이론량의 95％)
플루오라이드 값: 0.02 g/l
실시예 1.5: 4- 플루오로 -5- 니트로벤조일 클로라이드 ( DMAP 사용)
4-플루오로-5-니트로벤조산 18.5 g (0.1 몰)
티오닐 클로라이드 16.8 g (0.14 몰)
4-디메틸아미노피리딘 0.1 g (0.0008 몰)
수율*: 클로로벤젠 중 용액으로서의 표제 화합물 40.8 g (이론량의 96％)
플루오라이드 값: 0.03 g/l
실시예 1.6: 2- 클로로 -4- 플루오로 -5- 니트로벤조일 클로라이드 ( DMAP 사용)
2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산 22.3 g (0.1 몰)
티오닐 클로라이드 16.8 g (0.14 몰)
4-디메틸아미노피리딘 0.1 g (0.0008 몰)
수율: 클로로벤젠 중 용액으로서의 표제 화합물 46.8 g (이론량의 97％)
플루오라이드 값: 0.05 g/l
실시예 1.7: 4- 플루오로 -5- 니트로벤조일 클로라이드 ( DMF 사용)
4-플루오로-5-니트로벤조산 18.5 g (0.1 몰)
티오닐 클로라이드 16.8 g (0.14 몰)
디메틸포름아미드 0.1 g (0.0014 몰)
수율*: 클로로벤젠 중 용액으로서의 표제 화합물 40.8 g (이론량 98％)
플루오라이드 값: 0.02 g/l
실시예 1.8: 4- 플루오로 -5- 니트로벤조일 클로라이드 (피리딘 사용)
4-플루오로-5-니트로벤조산 18.5 g (0.1 몰)
티오닐 클로라이드 16.8 g (0.14 몰)
피리딘 0.1 g (0.0013 몰)
수율*: 클로로벤젠 중 용액으로서의 표제 화합물 40.8 g (이론량 96％)
플루오라이드 값: 0.03 g/l
실시예 1.9: 2- 클로로 -4- 플루오로 -5- 니트로벤조일 클로라이드 (피리딘 사용)
2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산 22.3 g (0.1 몰)
티오닐 클로라이드 16.8 g (0.14 몰)
피리딘 0.1 g (0.0013 몰)
수율: 클로로벤젠 중 용액으로서의 표제 화합물 46.8 g (98％)
플루오라이드 값: 0.13 g/l
이들 실험은 본 발명에 따른 방법이 플루오라이드 배출량을 현저히 감소시킴을 보여준다.
공정이 무촉매, 또는 DMAP, DMF 또는 피리딘과 같은 촉매를 사용하여 공지된 반응 조건에 따라 행해지는 경우 플루오라이드 농도 0.02 내지 0.26 g/l의 플루오라이드를 배출하지만, 반응이 본 발명의 조건 하에 행해지는 경우의 플루오라이드 농도는 0.01 g/l에 불과하다.
실시예 1.10
2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조트리클로라이드 475 g (1.6 몰)과 철 클로라이드 1.5 g (9.1 mmol)의 혼합물을 도입하고, 75 ℃로 가열하여 용융시켰다. 2시간에 걸쳐, 물 29.2 g (1.6 몰)을 표면 아래에 계량투입하였다. 계량 첨가하는 동안, 수소 클로라이드가 제조되었고, 이는 적합한 배출 가스 시스템을 통해 제거하였다. 반응 도중, 내부 온도가 약간 상승하였다. 계량 첨가가 끝난 후, 계를 75 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수소 클로라이드 잔류량은 질소를 도입하여 제거하였다. 10 ℃로 컨디셔닝된 367 g의 클로로벤젠이 담긴 용기로 온난한 용융물을 교반하면서 옮겼다. 약 20 ℃로 냉각시킨 후, 이 유기 상을 32％ 수성 염산 300 g으로 1회 추출하였다. 상 분리는 클로로벤젠 중 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드 50.5 중량％ (이론량의 97％)의 용액 732.0 g을 수득케 하였다. 유기 상의 유리 플루오라이드 함량은 0.01 g/1000 g 미만 (<10 ppm)이었다.
실시예 1.11
2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조트리클로라이드 296 g (1 몰)과 철 클로라이드 0.95 g (5.7 mmol)의 혼합물을 도입하고, 70 ℃로 가열하여 용융시켰다. 2시간에 걸쳐, 물 18.1 g (1 몰)을 표면 아래에 계량투입하였다. 계량 첨가하는 동안, 수소 클로라이드가 형성되었고, 이는 적합한 배출 가스 시스템을 통해 제거하였다. 반응 도중, 내부 온도가 약간 상승하였다. 계량 첨가가 끝날 때쯤 형성된 침전물이 후속 교반 시간 말미에 다시 용해되었다. 계량 첨가가 끝난 후, 계를 75 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수소 클로라이드 잔류량은 질소를 도입하여 제거하였다. 온난한 용융물을 냉각 및 고화시켰다. 이는 순도 97.5％ (이론량의 96％)의 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드 235 g을 수득케 하였다.
실시예 1.12
실시예 1.11과 동일한 방식으로, 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조트리클로라이드 296 g (1 몰), 철 클로라이드 0.95 g (5.7 mmol) 및 물 18.2 g (1 몰)을 80 ℃에서 반응시켰다. 이는 순도 97％ (이론량의 97％)의 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드 238 g을 수득케 하였다.
실시예 1.13
실시예 1.11과 동일한 방식으로, 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조트리클로라이드 296 g (1 몰), 철 클로라이드 0.5 g (3 mmol) 및 물 18.2 g (1 몰)을 120 ℃에서 반응시켰다. 물의 계량 첨가가 끝난 후에, 120 내지 125 ℃에서 30분 동안 교반을 지속하였다. 후속하여, 계를 60 ℃로 냉각시켰다. 수소 클로라이드 잔류량은 질소를 도입하여 제거하였다. 온난한 용융물을 냉각 및 고화시켰다. 이는 순도 95％ (이론량의 95％)의 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드 236 g을 수득케 하였다. 유리 플루오라이드 함량은 0.110 g/1000 g (110 ppm)이었다.
실시예 1.14
2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조트리클로라이드 148 g (0.5 몰)과 철 클로라이드 0.5 g (3 mmol)의 혼합물을 도입하고, 85 ℃로 가열하여 용융시켰다. 1시간에 걸쳐, 고형 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산 111 g (1 몰)을 첨가하였다. 계량 첨가하는 동안, 수소 클로라이드가 형성되었고, 이는 적합한 배출 가스 시스템을 통해 제거하였다. 계량 첨가하는 도중에 침전물이 형성되었다. 온도를 120 ℃로 상승시켰고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 교반 기간 동안, 침전물이 다시 용해되었다. 수소 클로라이드 잔류량은 질소를 도입하여 제거하였다. 온난한 용융물을 냉각 및 고화시켰다. 이는 순도 95％ (이론량의 94％)의 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드를 수득케하였다.
2. 술폰아미드 I의 제조
실시예 2.1: N-(2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 니트로벤조일 )- N' , N' - 디에틸술폰아미드
클로로벤젠 40 g 중 N,N-디에틸술파모일아미드 8.22 g (27.0 mmol), 트리에틸아민 5.40 g (53.0 mmol) 및 루티딘 170 mg의 혼합물을 70 ℃에서 클로로벤젠 12 g 중 2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 12.4 g (25.0 몰)과 혼합하였다. 후속하여 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 염산을 첨가하여 산성화하고, 0 ℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다.
고상물을 여과제거하고, HCl 용액으로 1회 세척하였다. 표제 화합물 6.7 g (이론량의 73％)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d = 9.30 ppm (br. s., NH), 8.45 (d, Ar-H), 7.45 (d, Ar-H), 3.5 [q, CH 2CH3], 1.30 (t, CH2CH 3).
실시예 2.2: N-(4- 플루오로 -3- 니트로벤조일 )- N' -i-프로필- N' - 메틸술폰아미드
톨루엔 30 ml 중 N-메틸-N-(1-메틸에틸)술파모일아미드 8.22 g (54.0 몰), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 36.0 mg (0.30 mmol), 트리에틸아민 11.0 g (0.107 mmol)을 70 ℃에서 톨루엔 30 ml 중 4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 10.2 g (49.1 mmol)과 혼합하였다. 후속하여 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 염산을 첨가하여 산성화하고, 1시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과제거하고, 1N HCl 용액으로 1회 세척하고, 클로로벤젠으로부터 재결정화하였다. 최종 여과 및 감압 하 건조시켜 융점 164 내지 165 ℃의 황색빛 결정으로서의 표제 화합물 14.3 g (이론량의 87％)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, d-DMSO) d = 12.3 ppm (br. s., NH), 8.85 (d, Ar-H), 8.40-8.45 (m, Ar-H), 7.75 (t, Ar-H), 4.25 [sept., CH(CH3)2], 2.95 (s, CH3), 1.15 ppm [d, CH(CH 3)2].
실시예 2.3: N-(4- 플루오로 -3- 니트로벤조일 )- N' -i-프로필- N' - 메틸술폰아미드
디옥산 50 g 중 N-메틸-N-(1-메틸에틸)술파모일아미드 4.10 g (27.0 mmol)의 용액을 25 ℃에서 NaOH (물 중 50％) 4.30 g과 혼합하였다. 상기 첨가 도중, 4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 5.32 g (25.0 mmol)과 디옥산 20 g의 용액을 적가하였다. 후속하여 반응 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 140 g을 첨가하여 희석하고, 농축 염산으로 산성화하고, 0 ℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과제거하고, HCl 용액으로 1회 세척하였다. 융점 164 내지 165 ℃의 표제 화합물 7.6 g (이론량 86％)을 얻었다.
실시예 2.4: N-(2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 니트로벤조일 )- N' -i-프로필- N' - 메틸술폰아미드
테트라히드로푸란 500 g 중 N-메틸-N-(1-메틸에틸)술파모일아미드 41.1 g (0.27 몰)과 테트라부틸암모늄 클로라이드 2.41 g (3.00 mmol)의 용액을 25 ℃에서 NaOH (물 중 50％) 41.0 g과 혼합하였다. 상기 첨가 도중, 2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 59.7 g (0.25 몰)과 테트라히드로푸란 65 g의 용액을 적가하였다. 후속하여 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축 염산으로 산성화하였다. 이어서, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 융점 125 내지 127 ℃의 표제 화합물 67 g (이론량 76％)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 9.1 ppm (s, NH), 8.4 (d, Ar-H), 7.45 (d, Ar-H), 4.25 (sept., iPr-H), 2.95 (s, Me), 1.25 (d, iPr-H).
실시예 2.5: N-(2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 니트로벤조일 )- N' -i-프로필- N' - 메틸술폰아미드
클로로벤젠 630 g 중 N-메틸-N-(1-메틸에틸)술파모일아미드 41.1 g (0.27 몰)과 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 0.75 g (1.25 mmol)의 용액을 20 ℃에서 NaOH (물 중 50％) 41.0 g과 혼합하였다. 상기 첨가 도중, 2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 59.7 g (0.25 몰)과 클로로벤젠 65 g의 용액을 적가하였다. 후속하여 2상 반응 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 농축 염산으로 산성화하였다. 최종적으로, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 침전된 고상물을 여과제거하고, 1N HCl 용액으로 세척하였다. 표제 화합물 72.5 g (이론량의 82％)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 9.1 ppm (s, NH), 8.4 (d, Ar-H), 7.45 (d, Ar-H), 4.25 (sept., iPr-H), 2.95 (s, Me), 1.25 (d, iPr-H).
실시예 2.6:
클로로벤젠 633 g 중 N-메틸-N-(1-메틸에틸)술파모일아미드 41.1 g (0.27 몰)과 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 0.75 g (12.0 mmol)의 용액을 20 ℃에서 NaOH (물 중 50％) 41.0 g과 60분 동안 혼합하였다. 2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 59.7 g (0.25 몰)과 클로로벤젠 62 g의 용액의 첨가는 염기 첨가 개시 15분 후에 45분에 걸쳐 행했다. 후속하여 반응 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 430 g을 첨가하여 희석하였다. 수성 상을 농축 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하고, 시클로헥산 320 g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 침전물을 여과로 단리하고, 감압 하 70 ℃에서 건조하였다. 이는 순도 96％의 N-(2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일)-N'-이소프로필-N'-메틸술파미드 80.1 g (이론량의 88％)을 수득케 하였다. 고상물은 2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조산 (정량 HPLC로 측정함: 칼럼: 워터스 (등록상표)로부터 대칭 C18 5 ㎛ 250 × 4.6 mm; 파장: 222 nm, 205 nm; 용리액: 구배 A (H2O 중 H3PO4 0.1 부피％) 및 B (CH3CN 중 H3PO4 0.1 부피％); 유속: 1 ml/분; 압력: 약 150 bar) 2.2％를 함유하였다.
실시예 2.7:
클로로벤젠 640 g 중 N-메틸-N-(1-메틸에틸)술파모일아미드 43.1 g (0.277 몰)과 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 0.77 g (12.0 mmol)의 용액을 20 ℃에서 60분 동안 NaOH (물 중 50％) 43.7 g과 혼합하였다. 15분간 염기를 첨가한 후, 클로로벤젠 67 g 중 2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 64.0 g (0.26 몰)을 병행 첨가하기 시작했다. 이 첨가는 45분에 걸쳐 행했다. 후속하여 반응 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 424 g 및 이소헥산 138 g을 첨가하여 희석하였다. 수성 상을 농축 염산을 사용하여 pH 5.5로 산성화하고 나서, 68 ℃에서 분리제거하였다. 유기 상을 물 430 g 및 이소헥산 60 g으로 2회 추출하고, 68 ℃에서 상을 분리하였다. 얻어진 유기 상을 이소헥산 280 g과 추가 혼합하고 나서, 0 ℃로 냉각하였다. 여과, 물로의 세척 및 70 ℃ 감압 하의 건조를 거쳐 N-(2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일)-N'-이소프로필-N'-메틸술파미드 (이론량의 87％, 순도 96.5％) 82.4 g을 얻었다.
실시예 2.8:
클로로벤젠 637 g 중 N-메틸-N-(1-메틸에틸)술파모일아미드 43.1 g (0.277 몰)과 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 0.77 g (12.0 mmol)의 용액을 20 ℃에서 60분에 걸쳐 NaOH (물 중 50％) 43.7 g과 혼합하였다. 15분간 염기를 첨가한 후, 클로로벤젠 70 g 중 2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 65.0 g (0.26 몰)을 병행 첨가하기 시작했다. 이 첨가는 45분에 걸쳐 행했다. 후속하여 반응 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 424 g 및 이소헥산 138 g을 첨가하여 희석하였다. 수성 상을 농축 염산을 사용하여 pH 4.5로 산성화하고 나서, 68 ℃에서 분리제거하였다. 유기 상을 물 430 g 및 이소헥산 60 g으로 2회 추출하고, 68 ℃에서 상을 분리하였다. 얻어진 유기 상을 이소헥산 280 g과 추가 혼합하고 나서, 0 ℃로 냉각하였다. 여과, 물로의 세척 및 70 ℃ 감압 하의 건조를 거쳐 N-(2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일)-N'-이소프로필-N'-메틸술파미드 (이론량의 87％, 순도 97％) 82.1 g을 얻었다. 고상물에서, HPLC 분석에서 2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조산에 의한 오염은 발견되지 않았다.
실시예 2.9:
물 25 g 중 N-메틸-N-(1-메틸에틸)술파모일아미드 8.22 g (54.0 mmol)과 NaOH 6.48 g (162.4 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB) 1.74 g (5.40 mmol) 및 클로로벤젠 10 g과 혼합하였다. 후속하여, 25 ℃에서, 4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 10.49 g (48.6 mmol)과 클로로벤젠 25 g의 용액을 40분 동안 적가하였다. 후속하여 2상 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 상 분리하고, 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이는 융점 164 내지 165 ℃의 N-(4-플루오로-3-니트로벤조일)-N'-이소프로필-N'-메틸술파미드 4.56 g (46.2％)을 수득케 하였다.
실시예 2.10:
클로로벤젠 160 g 중 N-메틸-N-(1-메틸에틸)술파모일아미드 10.5 g (69.0 mmol), 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 190.0 mg (0.80 mmol), 및 물 0.86 g의 용액을 NaOH 10.9 g (137.0 mmol, 50％)과 혼합하였다. 후속하여, 20 ℃에서 2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 15.8 g (66.0 mmol)과 클로로벤젠 16 g의 용액을 65분 동안 적가하였다. 후속하여 2상 반응 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 106 g으로 희석하고, 황산 (농도 98％)으로 pH 1로 산성화하였다. 이어서 상 분리하고, 유기 상을 0 ℃로 냉각하고 여과하였다. 얻어진 고상물을 필터 상에서 희석 황산 (pH 1)으로 세척하고, 최종적으로 70 ℃에서 감압 하에 건조시켰다. 이는 N-(2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일)-N'-이소프로필-N'-메틸술파미드 9.3 g (이론량의 37.3％)을 수득케 하였다. 또한, N-(2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일)-N'-이소프로필-N'-메틸술파미드 6.08 g (이론량의 24.4％) 및 2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조산 3.29 g (이론량의 22.5％)을 함유하는 유기 상을 얻었다 (실시예 2.3과 같은 방식으로 정량 HPLC로 측정함).
3. 아닐린 유도체 VI의 제조
실시예 3.1: N-(N-(4- 플루오로 -3- 아미노벤조일 )- N' -이소프로필- N' - 메틸술파미드
메탄올 중 N-(4-플루오로-3-니트로벤조일)-N'-이소프로필-N'-메틸술파미드 89.0 g (0.28 몰)을 Pd/C 5.9 g (10 몰％)과 혼합하고, 25 ℃ 내지 30 ℃에서 교반하면서 2 내지 5 bar의 수소로 수소화시켰다. 12시간 후, 용액을 감압하고, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증류로 제거하였다. 이는 베이지색 고상물 형태의 표제 화합물 (융점: 148 내지 150 ℃) 80.1 g (98％)을 수득케 하였다.
상기한 구현예 이외에, 하기 표 1에 상기 방법과 동일한 방식으로 행해진 추가의 실험을 열거해둔다.
Figure pat00031
실시예 3.2: N-(N-(2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 아미노벤조일 )- N' -이소프로필-N'-메 틸술파미 드
톨루엔 33 g 및 메탄올 8 g 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일)-N'-이소프로필-N'-메틸술파미드 8.00 g (23.0 mmol)을 3％ Pt/C 190 mg (0.055 몰％)과 혼합하고, 70 ℃에서 교반하면서 5 bar의 수소로 수소화하였다. 12시간 후, 용액을 감압하고, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증류로 제거하였다. 이는 고상물 형태의 표제 화합물 (융점: 147 내지 149 ℃) 4.7 g (64％)을 수득케 하였다.
실시예 3.3: N-(N-(2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 아미노벤조일 )- N' -이소프로필-N'-메 틸술파미 드
톨루엔 33 g 및 메탄올 8 g 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일)-N'-이소프로필-N'-메틸술파미드 8.00 g (0.023 몰) 및 암모늄 클로라이드 70 mg (6 몰％)을 10％ Pd/C 0.19 g (0.15 몰％)과 혼합하고, 70 ℃에서 교반하면서 5 bar의 수소로 수소화하였다. 10시간 후, 용액을 감압하고, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증류로 제거하였다. 이는 고상물 형태의 표제 화합물 (융점: 147 내지 149 ℃) 6.4 g (89％)을 수득케 하였다.
실시예 3.4: N-(N-(2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 아미노벤조일 )- N' -이소프로필-N'-메 틸술파미 드
메탄올 391 g 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일)-N'-이소프로필-N'-메틸술파미드 182.4 g (0.500 몰)을 1％ Pt-2％V/C 1.33 g (0.005 몰％)과 혼합하고, 60 ℃에서 교반하면서 5 bar의 수소로 수소화하였다. 6시간 후, 용액을 감압하고, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증류로 제거하였다. 이는 고상물 형태의 표제 화합물 (융점: 147 내지 149 ℃) 157.1 g (97％)을 수득케 하였다.
실시예 3.5: N-(N-(2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 아미노벤조일 )- N' -이소프로필-N'-메 틸술파미 드
톨루엔 75 g과 메탄올 8 g 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조일)-N'-이소프로필-N'-메틸술파미드 8.00 g (0.023 몰)을 2.4％ Pt/2.4％ Pd/C 0.24 g (0.05 몰％)과 혼합하고, 70 ℃에서 교반하면서 5 bar의 수소로 수소화하였다. 11시간 후, 용액을 감압하고, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증류로 제거하였다. 이는 고상물 형태의 표제 화합물 (융점: 147 내지 149 ℃) 6.48 g (90％)을 수득케 하였다.

Claims (9)

  1. 반응이 촉매량의 하기 화학식 IX의 포스핀 유도체의 존재 하에 일어나는, 하기 화학식 VIIA의 불소화 m-니트로벤조산과 염소화제 VIII을 반응시켜 하기 화학식 IIA의 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드를 제조하는 방법.
    <화학식 IIA>
    Figure pat00032

    <화학식 VIIA>
    Figure pat00033

    <화학식 IX>
    Figure pat00034

    (상기 식 중, 가변기는 각각 하기 정의된 바와 같다:
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이고; R1 내지 R4 라디칼 중 하나 이상은 불소이고;
    Ra, Rb, Rc는 각각 임의로 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬 또는 페닐이고;
    X는 산소 또는 2개의 단일 결합 염소 원자이고;
    n은 0 또는 1이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 수소 또는 할로겐이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 수소 또는 할로겐이며;
    R2 및 R4 라디칼 중 하나 이상이 불소인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염소화제 VIII이 옥살릴 클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드 및 포스포릴 클로라이드 (POCl3)의 군 중에서 선택되는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염소화제 VIII 대 불소화 m-니트로벤조산 VIIA의 비율이 1.5:1인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포스핀 유도체 IX가 트리페닐포스핀, 트리페닐포스핀 옥시드 및 트리(C1-C6-알킬)포스핀 옥시드의 군 중에서 선택되는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 추가로 루이스 산의 존재 하에 행해지는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 루이스 산이 붕산, 트리-C1-C4-알킬 보레이트 또는 시클릭 붕산 에스테르의 군 중에서 선택되는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 따라 제조된 불소화 m-니트로벤조일 클로라이드 IIA를 하기 화학식 III의 아미노 술폰과 반응시키는, 하기 화학식 I의 술폰아미드의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pat00035

    <화학식 III>
    Figure pat00036

    (상기 식 중, 가변기는 각각 하기 정의된 바와 같다:
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이고; 라디칼 R1 내지 R4 중 하나 이상은 불소이고,
    R5 및 R6은 각각 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알케닐, C1-C6-알콕시, 페닐 또는 벤질이다.)
  9. 제8항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 수소 또는 할로겐이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 수소 또는 할로겐이며;
    R2 및 R4 라디칼 중 하나 이상이 불소이고,
    R5 및 R6이 각각 C1-C6-알킬인 방법.
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