KR20130069197A - 고분자 나노입자 수용액 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수용액 상태에서 안정성이 향상된 고분자 약물 담체 함유 약학적 조성물 및 이의 안정화 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 및 말단 카르복시기에 2가 또는 3가 금속이온이 고정된 폴리락트산 유도체를 포함하는 고분자 약물 담체를 함유하며 냉장보관 시 6개월 이상 보존 안정성이 유지되는 약학적 수용액 조성물 및 이의 안정화 방법에 관한 것이다.

Description

고분자 나노입자 수용액 조성물 및 그 제조방법 {Polymeric nanoparticle solution composition and its manufacturing process}
본 발명은 수용액 상태에서 안정성이 향상된 고분자 약물 담체 함유 약학적 조성물 및 이의 안정화 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 및 말단 카르복시기에 2가 또는 3가 금속이온이 고정된 폴리락트산 유도체를 포함하는 고분자 약물 담체를 함유하며 냉장보관 시 6개월 이상 보존 안정성이 유지되는 약학적 수용액 조성물 및 이의 안정화 방법에 관한 것이다.
생물활성제가 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해서는, 투여된 약물의 적절한 양이 신체의 표적 세포 내로 전달되어야만 한다. 이를 위하여, 생분해성 고분자를 이용한 초미립자 약물 전달 시스템 (submicronic particulate drug delivery system)이 연구되고 있으며, 대표적으로, 생분해성 고분자를 이용한 나노입자 시스템 (nanoparticle system) 및 고분자 미셀 시스템 (polymeric micelle system)이, 정맥 투여된 약물의 체내 분포를 변경하여 부작용을 경감시키고 효능을 향상시키는 기술로 보고되고 있다. 이러한 약물 전달 시스템은 목표로 하는 기관, 조직 또는 세포에 약물의 방출을 조절할 수 있으며, 생체 적합성이 우수하고, 난용성 약물의 가용화 능력 및 약물의 생체내 이용률 (bioavailability)을 향상시킨다고 보고되고 있다.
그러나, 현재 고분자 나노입자나 고분자 미셀 제조에 주로 사용되는 고분자는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 (mPEG) 등의 친수성 블록 및 폴리락트산 (PLA) 등의 소수성 블록으로 구성된 이중 블록 양친성 블록공중합체 (mPEG-PLA)로서, 이 고분자는 수용액 중에서 가수분해되는 성질이 있기 때문에 최종 제품 형태가 동결건조 분말 또는 케익으로 제공되고 있다.
이에 따라, 상기 고분자를 약물 담체로 이용함에 있어서, 동결건조하여 고체 상태로 보관하다가 사용 직전에 증류수에 다시 녹여 사용해야 하는 번거로움이 있다. 또한, 동결건조는 생산단가를 높이고 재건 시 농도변화 및 미생물 오염가능성이 있어 안정성에 문제가 있다.
따라서, 수용액 상태에서 고분자 약물 담체의 안정성을 향상시켜 최종 제품을 수용액 상태로 제공할 수 있다면 제조 시간을 단축시키며 약물 전달체로서 보다 용이하게 적용이 가능할 것으로 기대된다.
이에, 본 발명자들은 제조 시간을 크게 단축시킬 수 있을 뿐만 아니라 재건 또는 희석하지 하고 바로 사용할 수 고분자 약물 담체 수용액제를 개발하기 위한 연구를 수행하던 중, 고분자 나노입자 수용액 조성물을 실온 및 냉장 보관 하면서 나노입자의 물리화학적 안정성을 평가해 본 결과 놀랍게도 냉장 보관 시 6개월 이상 안정하게 유지됨을 발견하게 되어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 고분자 약물 담체를 함유하는 약학적 조성물을 수용액 상태에서 안정화하는 방법 및 안정화된 수용액 형태의 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 하나의 목적은 고분자 약물 담체, 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제, 및 수성 용매를 포함하는 수용액 형태의 약학적 조성물을 냉장 보관하는 단계를 포함하는, 수용액 형태의 약학적 조성물을 안정화하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 방법에 의해 안정화되는 수용액 형태의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은
고분자 약물 담체, 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제, 및 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물을 냉장 보관하는 단계를 포함하며,
상기 고분자 약물 담체는 (a) 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체, 및 (b) 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체에서 상기 1가 금속이온이 2가 또는 3가 금속이온으로 치환된 폴리락트산 유도체를 포함하는 것인,
수용액 형태의 약학적 조성물을 안정화하는 방법에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 방법에 의해 안정화되는 수용액 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명은 최종 제품으로 사용하기 위한 수용액 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한 바람직하게, 본 발명은 즉시사용형(ready-touse)인 수용액 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은
고분자 약물 담체, 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제, 및 수성 용매를 포함하며,
상기 고분자 약물 담체는 (a) 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체, 및 (b) 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체에서 상기 1가 금속이온이 2가 또는 3가 금속이온으로 치환된 폴리락트산 유도체를 포함하는 것인,
냉장보관 시 6개월 이상 보존 안정성이 유지되는 냉장 보관용 약학적 수용액 조성물에 관한 것이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명자들은 양친성 블록 공중합체를 함유하는 고분자 약물 담체 수용액 조성물을 냉장 조건에서 보관하는 것에 의해 6개월 이상 장기간 보관시에도 수용액 상태의 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하였다. 따라서, 본 발명은 상기 안정화 방법에 의하여 수용액 형태의 약학적 조성물을 최종 제품으로 제공할 수 있으며, 또한 즉시사용형으로 제공할 수 있다.
본 발명에 있어서, "최종 제품(final product)" 이란 동결건조 과정 등의 후속적인 처리 과정을 거치지 않고 즉시 제공 또는 즉시 사용 가능한 상태의 물질을 의미한다. 양친성 블록 공중합체를 고분자 약물 담체로 사용하는 약학적 조성물에 대한 종래의 기술에서는, 수용액 형태의 약학적 조성물이 동결건조 형태의 최종 제품을 생산하기 위한 중간 산물로 취급되었으나, 본 발명에서는 수용액 형태의 약학적 조성물을 동결건조 과정 등의 후속 처리가 필요없는 최종 산물로서 제공한다.
본 발명에 따른 최종 제품으로서의 약학적 수용액 조성물은 재건이나 희석 과정을 거치지 않고 바로 사용할 수도 있고, 약물에 따라 적절히 희석하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, "즉시사용형(ready-to-use) 약학적 조성물" 이란 재건이나 희석 단계를 거치지 않고 인체에 바로 사용 가능한 약학적 조성물을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 필수 구성성분으로서, 고분자 약물 담체, 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제, 및 수성 용매를 포함한다. 바람직하게, 상기 고분자 약물 담체는 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체, 및 말단 카르복시기에 2가 또는 3가 금속이온이 고정된 폴리락트산 유도체를 포함한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은, 필요에 따라, pH 조정제, 등장화제, 보존제, 무통화제 또는 안정화제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명 약학적 조성물의 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록 (A)과 소수성 블록 (B)이 A-B, A-B-A, B-A-B 형태로 연결된 것이 사용가능하나, 바람직하게는 A-B형 이중 블록 공중합체일 수 있다. 상기 양친성 블록 공중합체는 수용액에서 소수성 블록이 코어 (core)를 형성하고, 친수성 블록이 쉘 (shell)을 형성하는 코어-쉘 (core-shell) 형태의 고분자 미셀을 형성할 수 있다.
상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록은 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 및 폴리아크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜이며, 보다 바람직하게는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 (mPEG)일 수 있다. 상기 친수성 블록은 중량 평균 분자량 500 내지 50,000 달톤 범위일 수 있으며, 바람직하게는 500 내지 20,000 범위일 수 있고, 가장 바람직하게는 1,000 내지 5,000 달톤 범위일 수 있다.
상기 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록은 물에 녹지 않으며, 생분해성인 고분자로서, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리다이옥산-2-온, 폴리카프로락톤, 폴리락틱-코-글리콜라이드, 폴리락틱-코-카프로락톤, 폴리락틱-코-다이옥산-2-온, 및 카르복시산 말단기가 지방산으로 치환된 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 폴리락타이드 (PLA) 또는 락트산과 글리콜산 공중합체 (PLGA) 중의 하나일 수 있다. 상기 소수성 블록의 히드록시 말단은 지방산기로 보호될 수 있으며, 그 예로는 아세트산기, 프로피온산, 부틸산기, 스테아린산기 또는 팔미트산기 중의 하나를 사용할 수 있다. 상기 소수성 블록은 중량평균 분자량이 500 내지 50,000 달톤 범위일 수 있으며, 바람직하게는 500 내지 20,000 범위일 수 있고, 가장 바람직하게는 1,000 내지 5,000 달톤 범위일 수 있다.
한편 상기 양친성 블록 공중합체를 구성하는 친수성 블록 및 소수성 블록의 중량비는 2:8 내지 8:2 일 수 있다. 또한, 친수성 블록이 40 내지 70 중량% 범위인 것이 바람직하다. 친수성 블록이 40 중량% 이하이면 고분자의 물에 대한 용해도가 낮아서 미셀을 형성하기 어려울 수 있으며, 70 중량% 이상이면 친수성이 너무 높아서 고분자 미셀의 안정성이 저하되어 가용화 조성물로 사용하기 어려울 수 있다.
본 발명에서 말단 카르복시기에 2가 또는 3가 금속이온이 고정된 폴리락트산 유도체는, 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체에 2가 또는 3가 금속이온염을 반응시켜서, 상기 1가 금속이온을 2가 또는 3가 금속이온으로 치환시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는, 예를 들어, 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된, 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드 및 그들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있으며, 구체적으로는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥산-2온일 수 있다.
바람직하게, 상기 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는, 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된, 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리카프로락톤, 락트산 및 만델릭산의 공중합체, 락트산 및 글리콜산의 공중합체, 락트산 및 카프로락톤의 공중합체, 및 락트산 및 1,4-디옥산-2온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 보다 바람직하게는, 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된, D,L-폴리락트산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및, D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것일 수 있다.
일실시예에서, 상기 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는, 한쪽 말단이 하나 이상의 카르복시산 염을 포함하며, 다른쪽 말단은 히드록시 (hydroxy), 아세톡시 (acetoxy), 벤조일옥시 (benzoyloxy), 데카노일옥시 (decanoyloxy), 팔미토일옥시 (palmitoyloxy) 및 알콕시 (alkoxy)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 또한, 상기 카르복시산 염은 pH 4 이상의 수용액에서 친수성기로 작용하여 수용액에서 고분자 미셀을 형성할 수 있다.
일실시예에서, 상기 알칼리 금속 이온은 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 1 가 알칼리 금속이온일 수 있다. 또한, 상기 폴리락트산 유도체는 실온에서 고체 상태로 존재하며, 공기 중의 수분에 노출되어도 pH가 중성이므로 매우 안정한 형태를 띨 수 있다.
또한, 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는, 촉매를 사용하지 않는 축합 반응에 이어서, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산리튬을 이용한 중화반응으로 얻어진 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염 형태일 수 있다.
본 발명에서 상기 폴리락트산 유도체는, 약물이 봉입된 미셀의 코어 내부를 단단하게 함으로써, 약물의 봉입 효율을 향상시키는 역할을 한다. 또한, 상기 폴리락트산 유도체는, 수용액에 용해되어 폴리락트산 유도체 분자 내에 존재하는 친수성 부분 및 소수성 부분이 균형을 이루어 미셀을 형성할 수 있다. 이를 위하여, 바람직하게, 본 발명의 폴리락트산 유도체는 pH 4 이하의 수용액에서는 녹지 않으며, pH 4 이상의 수용액에서 녹아서 미셀을 형성하고, 및 수평균 분자량이 500 및 2,500 달톤일 수 있따. 분자량이 500 달톤 미만이면 물에 완전히 용해되어 미셀 형성 자체가 어려울 수 있고, 분자량이 2,500 달톤 초과시에는 소수성이 너무 커져서 수용액에서 용해조차 어려워 미셀을 형성할 수 없을 수 있다. 이러한 폴리락트산 유도체의 분자량은 제조시 반응온도 및 시간 등을 적절히 조절하여 달성할 수 있다.
바람직한 일실시예에서, 본 발명에서 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 1로 표시할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
A 는
Figure pat00002
이고,
B는
Figure pat00003
,
Figure pat00004
또는
Figure pat00005
이고,
R은 수소, 아세틸기, 벤조일기, 데카노일기, 팔미토일기, 메틸기 또는 에틸기이고,
Z 및 Y는 각각 수소, 메틸기 또는 페닐기이고,
M은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고,
n은 1내지 30의 정수이고, 및
m은 0 내지 20의 정수이다.
또 하나의 바람직한 일실시예에서, 본 발명에서 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 2로 표시할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00006
상기 식에서,
R은 수소, 아세틸기, 벤조일기, 데카노일기, 팔미토일기, 메틸기 또는 에틸기이고,
Z는 수소, 메틸기 또는 페닐기이고,
M은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고,
X는 메틸기이고,
Y'는 수소 또는 페닐기이고,
p는 0 내지 25의 정수이고,
q는 0 내지 25의 정수이고, 및
p 및 q의 합이 5 내지 25의 정수이다.
또 하나의 바람직한 일실시예에서, 본 발명에서 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 3으로 표시할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00007
상기 식에서,
R은 수소, 아세틸기, 벤조일기, 데카노일기, 팔미토일기, 메틸기 또는 에틸기이고,
W-M은
Figure pat00008
또는
Figure pat00009
이고,
M은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고, 및
PLA는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델산, D,L-락트산 및 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산 및 만델산의 공중합체, D,L-락트산 및 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산 및 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
또 하나의 바람직한 일실시예에서, 본 발명에서 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 4로 표시할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00010
상기 식에서,
Figure pat00011
L은 -NR1- 또는 -O-이고,
R1은 수소 또는 C1 내지 C10 의 알킬기이고,
Q는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3 또는 CH2C6H5이고,
M은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고,
a는 0 내지 4의 정수이고,
b는 1 내지 10의 정수이고, 및
PLA는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산 및 만델산의 공중합체, D,L-락트산 및 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
본 발명의 조성물은, 비이온성 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 유도체의 총합 100 중량% 에 대하여, 5 내지 95 중량% 의 비이온성 양친성 블록 공중합체 및 5 내지 95 중량% 의 폴리락트산 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 2 가 또는 3 가의 금속이온은 칼슘 (Ca2 +), 마그네슘 (Mg2 +), 바륨 (Ba2 +), 크롬 (Cr3+), 철 (Fe3 +), 망간 (Mn2 +), 니켈 (Ni2 +), 구리 (Cu2 +), 아연 (Zn2 +) 및 알루미늄 (Al3 +)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
이러한 2 가 또는 3 가의 금속이온은 황산염, 염산염, 탄산염, 인산염 및 수산화물의 형태로 상기 양친성 블록 공중합체 및 폴리탁트산 유도체의 혼합 고분자 조성물에 첨가될 수 있으며, 구체적으로는 염화칼슘 (CaCl2), 염화마그네슘 (MgCl2), 염화아연 (ZnCl2), 염화알루미늄 (AlCl3), 염화철 (FeCl3), 탄산칼슘 (CaCO3), 탄산마그네슘 (MgCO3), 인산칼슘 (Ca3 (PO4)2), 인산마그네슘 (Mg3 (PO4)2), 인산알루미늄 (AlPO4), 황산마그네슘 (MgSO4), 수산화칼슘 (Ca (OH)2), 수산화마그네슘 (Mg (OH)2), 수산화알루미늄 (Al (OH)3) 또는 수산화아연 (Zn (OH)2)의 형태로 첨가될 수 있다.
또한, 2 가 또는 3 가의 금속이온은, 상기 폴리락트산 유도체의 카르복시 말단기 1 당량에 대하여, 0.001 내지 10 당량, 바람직하게는 0.5 내지 2.0 당량일 수 있다.
본 발명에서 상기 2 가 또는 3 가 금속이온은, 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산유도체를 혼합하여 형성된 고분자 미셀의 안정성을 더욱 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다. 상기 2 가 또는 3 가 금속이온은 폴리락트산 유도체의 말단 카르복시기와 결합하여 2 가 또는 3 가 금속이온이 결합된 고분자 미셀을 형성할 수 있다. 상기 2 가 또는 3 가 금속이온은, 상기 고분자 미셀 내의 폴리락트산 유도체 카르복시 말단기의 1 가 금속 양이온과 치환 반응하여 이온 결합을 형성할 수 있다. 형성된 금속 이온에 의한 이온 결합은, 강한 결합력으로 인해 고분자 미셀의 안정성을 더욱 향상시키는 역할을 한다.
본 발명의 조성물은 수성 용매로서, 주사용 증류수, 생리식염 주사액, 포도당 주사액 또는 완충액 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 첨가제를 적절히 추가할 수 있다. 바람직하게는, pH 조정제, 등장화제, 보존제, 무통화제 또는 안정화제 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
상기 pH 조정제로는 pH 3 내지 8인 제약업계에서 허용되는 산, 염기 또는 완충용액을 사용할 수 있다. 예를 들어 염산, 수산화나트륨, 아세트산, 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 숙신산, 타르타르산 및 락트산 등과 이들의 염을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 pH4~7인 완충액을 사용할 수 있다.
상기 등장화제는 상기 조성물이 인체에 사용할 것을 전제로 약학적으로 사용이 허용된 것으로서, 혈액과 접촉 시 용혈현상이 일어나지 않는 범위 내에서 사용할 수 있는 것이 바람직하다. 이와 같은 조건을 충족하는 물질로는 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화칼슘, 황산나트륨 또는 염화마그네슘 등이 사용가능하나, 바람직하기로는 솔비톨, 만니톨, 덱스트로스 또는 염화나트륨일 수 있다.
상기 보존제는 예를 들어, 안식향산나트륨, 파라옥시 안식향산메틸 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 무통화제는 예를 들어, 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 및/또는 글루콘산칼슘 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 안정화제는 예를 들어, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 질소가스, 및/또는 이산화탄소가스 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 고분자 약물 담체 내에 포집되는 생물활성제는, 물에 대한 용해도가 50 ㎎/㎖ 이하인 난용성 약물인 것이 바람직하다. 예를 들어, 본 발명에서 생물활성제는 항암제, 항염제, 항진균제, 면역억제제, 항바이러스제, 소염 진통제, 마취제, 호르몬, 항당뇨제, 항고혈압제, 진토제, 및 항생제로 이루어지는 군에서 선택되는 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에서 생물활성제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 익사베필론 (ixabepilone), 에포틸론 (epothilone), 캄토테신, 에토포싸이드, 독소루비신, 다우소루비신, 이다루비신, 아라-C 등의 항암제; 싸이클로스포린 A, 시롤리무스, 템시롤리무스, 에버롤리무스 등의 면역억제제; 이트라코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 케토코나졸 등의 항진균제; 테스토스테론, 에스트라다이올, 에스트로젠, 프로제스테론, 트리암시론 아세테이트, 덱사메타손 등의 스테로이드 호르몬 약물; 테녹시캄, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜 및 COX-II 인히비터 등의 소염 진통제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 0.5 내지 30 중량%의 고분자 약물 담체, 0.01 내지 10 중량% 의 생물활성제 및 60 내지 99.49 중량% 의 물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 생물활성제는 고분자 약물 담체의 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량% 범위가 바람직하며, 양친성 블록 공중합체는 10 내지 300 mg/mL 농도이며, 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는 1 내지 200 mg/mL 농도 범위가 바람직하다.
또한, 본 발명의 수용액 조성물 내 고분자 약물 담체는 고분자 미셀 또는 고분자 나노입자를 형성할 수 있으며, 내부에 생물활성제를 봉입할 수 있다. 고분자 나노 입자의 입자 크기는 고분자의 분자량에 따라서 1 내지 400 ㎚ 크기로 조절하는 것이 가능하고, 바람직하기로는 5 내지 200 ㎚ 범위일 수 있다.
본 발명의 수용액 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여할 수 있다. 비경구 투여경로는 혈관, 근육, 피하, 복강, 경비, 직장, 눈 또는 폐 등의 경로를 포함한다.
본 발명의 수용액 조성물은 보관 안정성이 개선되어, 수용액 상태에서도 냉장보관 시 6개월 이상 보존 안정성이 유지되는 특징이 있다. 상기 냉장보관은 실온 이하의 온도가 바람직하며, 바람직하게는 0 내지 10℃일 수 있고, 더욱 바람직하게는 2 내지 8℃ 일 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한,
고분자 약물 담체, 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제, 및 수성 용매를 포함하며,
상기 고분자 약물 담체는 (a) 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체, 및 (b) 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체에서 상기 1가 금속이온이 2가 또는 3가 금속이온으로 치환된 폴리락트산 유도체를 포함하는 것인,
냉장보관 시 6개월 이상 보존 안정성이 유지되는 냉장 보관용 약학적 수용액 조성물을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면 본 발명의 고분자 약물 담체 수용액 조성물은 수용액 상태임에도 불구하고 냉장 보관조건에서 시간이 지남에 따라 성상, pH 및 입자크기의 변화가 6개월간 거의 없었다. 특히 생물활성제로 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 시롤리무스를 봉입한 고분자 나노입자 수용액 조성물에서 6개월 이상 약물의 석출이 발생하지 않았다.
이러한 결과는 고분자 나노입자가 수용액 상태에서도 충분히 오랜 시간 나노입자의 성질 및 안정성을 유지함을 보여주고 있으며, 더욱이 고분자 나노입자에 난용성 약물이 봉입되면 고분자가 분해되기 전에는 약물이 수상에 노출되지 않기 때문에 불안정한 난용성 약물을 안정화시켜 수용액 상태로 장기보관이 가능하다.
본 발명의 약학적 조성물은,
(1) 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체, 및 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체를 유기용매에 용해시키는 단계;
(2) 상기 단계 (1) 의 용액에 생물활성제를 용해시키는 단계,
(3) 상기 단계 (2) 의 용액에서 유기용매를 제거하고 주사용제를 가하여 생물활성제가 함유된 고분자 매트릭스를 형성하는 단계, 및
(4) 2 가 또는 3 가 금속이온염을 가하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의하여 제조될 수 있다.
구체적으로는, 상기 고분자 수용액 조성물의 제조방법은, 양친성 블록 공중합체, 폴리락트산 유도체 및 생물활성제를 유기용매에 용해시킨 후, 유기용매를 완전히 제거하고 남은 건조물에 물 등의 주사용제를 가하여 고분자 매트릭스를 형성하게 된다. 이어서, 상기 고분자 매트릭스에 2 가 또는 3 가 금속이온염을 가하여 고분자 미셀의 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다.
이 때, 상기 유기용매는 디클로로메탄, 알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 아세토니트릴, 및 다이옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 (4) 이후에, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 첨가제를 적절히 추가할 수 있다. 바람직하게는, pH 조정제, 등장화제, 보존제, 무통화제 또는 안정화제를 1종 이상 추가할 수 있다.
공지의 고분자 약물 담체 함유 약학적 조성물은, 약물과 고분자를 유기용매에 용해하고 유기용매를 제거한 후에 수용액을 가하여 고분자 나노입자 수용액을 만들고, 동결건조 공정을 통해 다공성 케익이나 분말형태로 제조하였다. 그러나 상기 동결건조 공정은 시간이 많이 소요되고 동결건조 기비가 필수로 요구되어 제조비용이 상당히 많이 소요된다. 이에 반하여, 본 발명의 수용액 형태의 약학적 조성물은, 동결건조공정을 거치지 않고 바로 재건이나 희석단계를 거치지 않고 인체에 바로 사용 가능하다는 장점이 있다. 또한, 동결건조가 필요하지 않으므로 제조시간 및 비용을 크게 줄일 수 있을 뿐만 아니라 사용 시 재건할 필요가 없어 사용이 편리하다는 장점이 있다.
본 발명에 따른 고분자 약물 담체 함유 약학적 조성물은 냉장보관 시 6개월 이상 물리화학적으로 안정한 수용액 상태로 제공되므로, 제조 시 동결건조 공정을 거칠 필요가 없어 제조가 용이하고 주사용액으로 사용 시 재건이 필요 없어 사용이 편리하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 일실시예에서 사용되는 양친성 블록공중합체 및 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는, 국제특허공개 제03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였다. 상기 출원은 그 전체가 본 명세서에 참조로서 통합된다.
실시예 1 내지 3. 파클리탁셀 고분자 나노입자 수용액 조성물의 제조
양친성 블록 공중합체로서 수평균 분자량이 2,000 내지 1,800 달톤인 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 합성하였다. 또한, 수평균 분자량이 1,500 달톤인 D,L-PLA-COONa를 합성하였다. 상기 양친성 블록 공중합체 및 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는, 국제특허공개 제03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같은 사용량으로 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체를 50℃에서 교반하여 완전히 용융시킨 후, 디클로로메탄 10 mL을 가해 완전히 혼합하였다. 상기 고분자 디클로로메탄 용액에 파클리탁셀을 가하고, 파클리탁셀이 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 디클로로메탄을 진공 펌프를 이용하여 감압 증류하여 완전히 제거한 후 상온의 정제수를 가한 다음, 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화하였다. 여기에 염화칼슘 수용액을 가하여 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자를 형성시켰다. 상기 고분자 나노입자 용액에 등장화제로 염화나트륨을 가하여 완전히 용해시켰다. 다시 고분자 나노입자 용액에 pH 조정제로 1N-수산화나트륨 용액 가하여 pH를 조정한 후, 공극 크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과하여 파클리탁셀이 함유된 고분자 나노입자 수용액 조성물을 제조하였다.
구분 사용량 (mg)
파클리탁셀 폴리락트산 유도체1) 양친성 블록공중합체2 ) 금속이온염3 ) 등장화제4 ) 정제수 pH 조정제5 )
실시예 1 100.0 4,950.0 4,950.0 366.27 810 90,000 20.0
실시예 2 100.0 3,300.0 6,600.0 244.18 810 90,000 20.0
실시예 3 100.0 2,475.0 7,425.0 183.13 810 90,000 20.0
1)D,L-PLA-COONa, 수평균분자량 1,500달톤
2)모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드, 수평균분자량 2,000-1,800달톤
3)염화칼슘
4)염화나트륨
5)수산화나트륨
실시예 4 내지 6. 도세탁셀 고분자 나노입자 수용액 조성물의 제조
양친성 블록 공중합체로서 수평균 분자량이 2,000 내지 1,800 달톤인 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 합성하였다. 또한, 수평균 분자량이 1,500 달톤인 D,L-PLA-COONa를 합성하였다. 상기 양친성 블록 공중합체 및 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는, 국제특허공개 제03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같은 사용량으로 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체를 50℃에서 교반하여 완전히 용융시킨 후, 디클로로메탄 10 mL을 가해 완전히 혼합하였다. 상기 고분자 디클로로메탄 용액에 도세탁셀을 가하고, 도세탁셀이 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 디클로로메탄을 진공 펌프를 이용하여 감압 증류하여 완전히 제거한 후 상온의 구연산 완충액 (0.1M, pH 6.0)을 가한 다음, 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화하였다. 여기에 염화칼슘 수용액을 가하여 도세탁셀 함유 고분자 나노입자를 형성시켰다. 상기 고분자 나노입자 용액에 등장화제로 염화나트륨을 가하여 완전히 용해시켰다. 다시 pH 조정제로 1N-수산화나트륨 용액 가하여 pH를 조정한 후, 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과하여 도세탁셀이 함유된 고분자 나노입자 수용액 조성물을 제조하였다.
구분 사용량 (mg)
도세탁셀 폴리락트산 유도체1) 양친성 블록공중합체2 ) 금속이온염3 ) 등장화제4 ) 완충액5 )
실시예 4 100.0 4,950.0 4,950.0 366.27 810 90,000
실시예 5 100.0 3,300.0 6,600.0 244.18 810 90,000
실시예 6 100.0 2,475.0 7,425.0 183.13 810 90,000
1)D,L-PLA-COONa, 수평균분자량 1,500달톤
2)모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드, 수평균분자량 2,000-1,800달톤
3)염화칼슘
4)염화나트륨
5)구연산 완충액 (0.1M, pH 6.0); 완충액은 수성 용매 및 pH 조정제로서의 역할을 하며, 고분자와 혼합시 완충액의 pH 가 변하는 경우 pH 조정제로 pH를 세밀하게 조정하였음
실시예 7 내지 9. 시롤리무스 고분자 나노입자 수용액 조성물의 제조
양친성 블록 공중합체로서 수평균 분자량이 2,000 내지1,766 달톤인 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 합성하였다. 또한, 수평균 분자량이 1,500 달톤인 D,L-PLA-COONa를 합성하였다. 상기 양친성 블록 공중합체 및 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는, 국제특허공개 제03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
하기 표 3에 나타낸 바와 같은 사용량으로 폴리락트산염 및 양친성 블록 공중합체를 50℃에서 교반하여 완전히 용융시킨 후, 디클로로메탄 10 mL을 가해 완전히 혼합하였다. 상기 고분자 디클로로메탄 용액에 시롤리무스를 가하고, 시롤리무스가 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 디클로로메탄을 진공 펌프를 이용하여 감압 증류하여 완전히 제거한 후 상온의 초산 완충액 (0.2M, pH 5.6)을 가한 다음, 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화하였다. 여기에 염화칼슘 수용액을 가하여 시롤리무스 함유 고분자 나노입자를 형성시켰다. 상기 고분자 나노입자 용액에 등장화제로 포도당을 가하여 완전히 용해시켰다. 다시 pH 조정제로 1N-수산화나트륨 용액 가하여 pH를 조정한 후, 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과하여 시롤리무스가 함유된 고분자 나노입자 수용액 조성물을 제조하였다.
구분 사용량 (mg)
시롤리무스 폴리락트산 유도체1) 양친성 블록공중합체2 ) 금속이온염3 ) 등장화제4 ) 완충액5 )
실시예 7 100.0 4,950.0 4,950.0 366.27 4,500 90,000
실시예 8 100.0 3,300.0 6,600.0 244.18 4,500 90,000
실시예 9 100.0 2,475.0 7,425.0 183.13 4,500 90,000
1)D,L-PLA-COONa, 수평균분자량 1,500달톤
2)모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드, 수평균분자량 2,000-1,800달톤
3)염화칼슘
4)포도당
5)초산 완충액 (0.2M, pH 5.6) ; 완충액은 수성 용매 및 pH 조정제로서의 역할을 하며, 고분자와 혼합시 완충액의 pH 가 변하는 경우 pH 조정제로 pH를 세밀하게 조정하였음
실험예 1. 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물의 안정성 평가
상기 실시예 1 내지 3의 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물과, 시판제품 (탁솔)을 생리식염주사액으로 파클리탁셀 농도가 1 ㎎/㎖ 이 되도록 희석한 주사 용액을, 각각 냉장보관 (5±3℃) 하에서 6개월간 안정성을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 4 내지 표 7 에 나타내었다.
시간 (개월) 용액의 성상
실시예 1 실시예 2 실시예 3 시판제품
0 투명 투명 투명 투명
1 투명 투명 투명 석출
2 투명 투명 투명 석출
4 투명 투명 투명 석출
6 투명 투명 투명 석출
시간 (개월) pH
실시예 1 실시예 2 실시예 3 시판제품
0 6.5 6.6 6.7 4.6
1 6.3 6.2 6.5 -
2 5.9 5.8 6.0 -
4 5.4 5.4 5.6 -
6 4.8 5.0 5.0 -
시간 (개월) 평균입자크기 (nm)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 시판제품
0 23.3 23.0 22.5 -
1 24.6 24.8 25.3 -
2 24.3 24.7 26.2 -
4 23.7 23.9 24.5 -
6 25.7 24.6 26.5 -
시간 (개월) 함량 (중량%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 시판제품
0 100.0 100.0 100.0 100.0
1 99.7 100.1 100.3 21.2
2 99.3 99.7 99.6 20.5
4 99.5 99.5 99.7 19.9
6 99.6 99.3 99.4 19.0
상기 표에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물에서는 6 개월간 파클리탁셀이 석출되지 않았다. 이에 반해, 시판제품의 주사용액에서는 1 개월도 지나지 않아 파클리탁셀이 석출되었으며, 이에 따라 1 개월 후에는 pH 를 측정할 수 없었고, 입자가 없는 용액 상태라 입자크기도 측정할 수 없었다. 상기 결과로부터 본 발명의 고분자 나노입자 수용액 조성물은 파클리탁셀을 수용액 상태로 장기 보존이 가능한 조성물임을 알 수 있다.
실험예 2. 도세탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물의 안정성 평가
상기 실시예 4 내지 6의 도세탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물과, 시판제품 (탁소텔)을 본액 바이알에 희석 바이알 용액을 가해 섞은 용액을 생리식염주사액으로 도세탁셀 농도가 1 ㎎/㎖ 이 되도록 희석한 주사용액을, 각각 냉장보관 (5±3℃) 하에서 8개월간 안정성을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 8 내지 표 11에 나타내었다.
시간 (개월) 용액의 성상
실시예 4 실시예 5 실시예 6 시판제품
0 투명 투명 투명 투명
1 투명 투명 투명 석출
2 투명 투명 투명 석출
4 투명 투명 투명 석출
6 투명 투명 투명 석출
8 투명 투명 투명 석출
시간 (개월) pH
실시예 4 실시예 5 실시예 6 시판제품
0 5.6 5.7 5.8 4.5
1 5.5 5.5 5.5 -
2 5.1 5.3 5.2 -
4 4.9 5.0 4.8 -
6 4.6 4.7 4.5 -
8 4.2 4.3 4.1 -
시간 (개월) 평균입자크기 (nm)
실시예 4 실시예 5 실시예 6 시판제품
0 25.6 23.3 24.2 -
1 25.5 24.5 24.0 -
2 24.8 26.4 24.3 -
4 23.9 25.2 24.8 -
6 27.7 26.7 25.3 -
8 27.3 28.1 26.2 -
시간 (개월) 함량 (중량%)
실시예 4 실시예 5 실시예 6 시판제품
0 100.0 100.0 100.0 100.0
1 99.5 101.3 100.5 15.7
2 99.3 100.2 99.7 11.5
4 99.9 99.7 99.2 4.3
6 98.6 98.5 98.7 2.1
8 99.0 98.0 98.3 1.5
상기 표에서 보는 바와 같이, 실시예 4 내지 6의 도세탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물에서는 6개월간 도세탁셀이 석출되지 않았다. 이에 반해, 시판제품의 주사용액에서는 1 개월도 지나지 않아 도세탁셀이 석출되었으며, 이에 따라 1 개월 후에는 pH 를 측정할 수 없었고, 입자가 없는 용액 상태라 입자크기도 측정할 수 없었다. 상기 결과로부터 본 발명의 고분자 나노입자 수용액 조성물은 도세탁셀을 수용액 상태로 장기 보존이 가능한 조성물임을 알 수 있다.
실험예 3. 시롤리무스 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물의 안정성 평가
상기 실시예 7 내지 9의 시롤리무스 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물을 냉장보관 (5±3℃) 하에서 6개월간 안정성을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 12 내지 표 15에 나타내었다.
시간 (개월) 용액의 성상
실시예 7 실시예 8 실시예 9
0 투명 투명 투명
1 투명 투명 투명
2 투명 투명 투명
4 투명 투명 투명
6 투명 투명 투명
시간 (개월) pH
실시예 7 실시예 8 실시예 9
0 5.5 5.6 5.6
1 5.5 5.4 5.5
2 5.4 5.4 5.3
4 5.2 5.1 5.2
6 5.0 5.0 4.9
시간 (개월) 입자크기
실시예 7 실시예 8 실시예 9
0 23.5 22.0 23.5
1 25.6 23.9 24.6
2 24.0 23.6 24.2
4 24.8 24.9 23.2
6 26.6 24.6 24.3
시간 (개월) 함량 (중량%)*
실시예 7 실시예 8 실시예 9
0 100.0 100.0 100.0
1 100.5 100.3 99.8
2 100.4 100.1 100.4
4 99.9 99.7 100.5
6 98.5 98.9 99.6
* 시롤리무스와 그 이성질체의 합
상기 표에서 보는 바와 같이, 실시예 7 내지 9의 시롤리무스 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물에서는 6개월간 시롤리무스가 석출되지 않았다. 상기 결과로부터 본 발명의 고분자 나노입자 수용액 조성물은 시롤리무스를 수용액 상태로 장기 보존이 가능한 조성물임을 알 수 있다.

Claims (24)

  1. 고분자 약물 담체, 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제, 및 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물을 냉장 보관하는 단계를 포함하며,
    상기 고분자 약물 담체는 (a) 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체, 및 (b) 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체에서 상기 1가 금속이온이 2가 또는 3가 금속이온으로 치환된 폴리락트산 유도체를 포함하는 것인,
    수용액 형태의 약학적 조성물을 안정화하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 친수성 블록이 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 및 폴리아크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 소수성 블록이 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리다이옥산-2-온, 폴리카프로락톤, 폴리락틱-코-글리콜라이드, 폴리락틱-코-카프로락톤, 폴리락틱-코-다이옥산-2-온, 및 카르복시산 말단기가 지방산으로 치환된 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체가 하기 화학식 1 내지 화학식 4 중 어느 하나로 표시되는 것인 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00012

    상기 식에서,
    A 는
    Figure pat00013
    이고,
    B는
    Figure pat00014
    ,
    Figure pat00015
    또는
    Figure pat00016
    이고,
    R은 수소, 아세틸기, 벤조일기, 데카노일기, 팔미토일기, 메틸기 또는 에틸기이고,
    Z 및 Y는 각각 수소, 메틸기 또는 페닐기이고,
    M은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고,
    n은 1내지 30의 정수이고, 및
    m은 0 내지 20의 정수이다.
    [화학식 2]
    Figure pat00017

    상기 식에서,
    R은 수소, 아세틸기, 벤조일기, 데카노일기, 팔미토일기, 메틸기 또는 에틸기이고,
    Z는 수소, 메틸기 또는 페닐기이고,
    M은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고,
    X는 메틸기이고,
    Y'는 수소 또는 페닐기이고,
    p는 0 내지 25의 정수이고,
    q는 0 내지 25의 정수이고, 및
    p 및 q의 합이 5 내지 25의 정수이다.
    [화학식 3]
    Figure pat00018

    상기 식에서,
    R은 수소, 아세틸기, 벤조일기, 데카노일기, 팔미토일기, 메틸기 또는 에틸기이고,
    W-M은
    Figure pat00019
    또는
    Figure pat00020
    이고,
    M은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고, 및
    PLA는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델산, D,L-락트산 및 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산 및 만델산의 공중합체, D,L-락트산 및 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산 및 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
    [화학식 4]
    Figure pat00021

    상기 식에서,
    Figure pat00022

    L은 -NR1- 또는 -O-이고,
    R1은 수소 또는 C1 내지 C10 의 알킬기이고,
    Q는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3 또는 CH2C6H5이고,
    M은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고,
    a는 0 내지 4의 정수이고,
    b는 1 내지 10의 정수이고, 및
    PLA는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산 및 만델산의 공중합체, D,L-락트산 및 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 비이온성 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 유도체의 총합 100 중량% 에 대하여, 5 내지 95 중량% 의 비이온성 양친성 블록 공중합체 및 5 내지 95 중량% 의 폴리락트산 유도체를 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 친수성 블록 및 소수성 블록이 각각의 중량 평균 분자량이 500 내지 50,000 달톤인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 양친성 블록 공중합체를 구성하는 친수성 블록 및 소수성 블록의 중량비가 2:8 내지 8:2 인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는, D,L-폴리락트산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및, D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 2 가 또는 3 가 금속이온이, 칼슘 (Ca2 +), 마그네슘 (Mg2 +), 바륨 (Ba2 +), 망간 (Mn2 +), 니켈 (Ni2 +), 구리 (Cu2 +), 아연 (Zn2 +), 크롬 (Cr3 +), 철 (Fe3 +) 및 알루미늄 (Al3 +)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 2가 또는 3가의 금속이온이 폴리락트산 유도체의 말단 카르복시기 1 당량에 대해서 0.001 내지 10 당량인 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 고분자 약물 담체가 고분자 미셀 또는 고분자 나노입자인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 고분자 약물 담체의 입자 크기는 1 내지 400 nm 범위 내인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 pH 조정제, 등장화제, 보존제, 무통화제 및 안정화제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 pH 조정제는　산, 염기 또는 완충용액인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 등장화제는 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 염화나트륨 및 염화칼륨로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 냉장 보관은 0 내지 10℃ 에서 보관하는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 0.5 내지 30 중량%의 고분자 약물 담체, 0.01 내지 10 중량% 의 생물활성제, 및 60 내지 99.49 중량% 의 수성 용매를 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 생물활성제는 물에 대한 용해도가 50 ㎎/㎖ 이하인 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 생물활성제가 항암제, 항염제, 항진균제, 면역억제제, 항바이러스제, 소염 진통제, 마취제, 호르몬, 항당뇨제, 항고혈압제, 진토제, 및 항생제로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 생물활성제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 익사베필론, 에포틸론, 캄토테신, 에토포싸이드, 독소루비신, 다우소루비신, 이다루비신, 아라-C, 싸이클로스포린 A, 시롤리무스, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 이트라코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 케토코나졸, 테스토스테론, 에스트라다이올, 에스트로젠, 프로제스테론, 트리암시론 아세테이트, 덱사메타손, 테녹시캄, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜 및 COX-II 인히비터로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 수성 용매는 정제수, 주사용 증류수, 생리식염 주사액, 포도당 주사액 또는 완충액인 것인 방법.
  21. 고분자 약물 담체, 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제, 및 수성 용매를 포함하며,
    상기 고분자 약물 담체는 (a) 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체, 및 (b) 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체에서 상기 1가 금속이온이 2가 또는 3가 금속이온으로 치환된 폴리락트산 유도체를 포함하는 것인,
    냉장보관 시 6개월 이상 보존 안정성이 유지되는 냉장 보관용 약학적 수용액 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 안정화되는, 수용액 형태의 약학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 최종 제품으로 사용하기 위한, 수용액 형태의 약학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 즉시사용형(ready-touse)인, 수용액 형태의 약학적 조성물.
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