WO2013089394A2 - 고분자 나노입자 수용액 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

고분자 나노입자 수용액 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2013089394A2
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acid
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polymer
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a polymeric drug carrier having improved stability in an aqueous solution and a stabilization method thereof. More specifically, the present invention comprises a polymer drug carrier comprising an amphiphilic block copolymer composed of a hydrophilic block and a hydrophobic block and a polylactic acid derivative having a divalent or trivalent metal ion fixed to a terminal carboxyl group and is stored for 6 months. Above, preferably relates to a pharmaceutical aqueous solution composition and a method for stabilizing the same, which retains storage stability for at least 12 months.
  • the appropriate amount of drug administered must be delivered into target cells of the body.
  • submicronic particulate drug delivery systems using biodegradable polymers are being studied.
  • nanoparticle systems and polymeric micelle systems using biodegradable polymers are used. It has been reported as a technique for reducing side effects and improving efficacy by changing the body and distribution of the administered drug.
  • These drug delivery systems are reported to control the release of drugs into target organs, tissues, or cells, have good biocompatibility, improve the solubility of poorly soluble drugs, and improve the bioavailability of drugs. .
  • the polymer mainly used in the production of polymer nanoparticles or polymer micelles is a double block amphiphilic block copolymer (mPEG-) composed of a hydrophilic block such as monomethic polyethylene glycol (mPEG) and a hydrophobic block such as polylactic acid (PLA). PLA), the polymer is hydrolyzed in aqueous solution Due to its nature, the final product form is provided as a lyophilized powder or cake.
  • mPEG- double block amphiphilic block copolymer
  • PLA polylactic acid
  • the polymer in the use of the polymer as a drug carrier, it is cumbersome to freeze-dried to be stored in a solid state and then dissolved in distilled water immediately before use.
  • lyophilization increases the production cost and there is a problem in stability because there is a possibility of concentration change and microbial contamination when rebuilding.
  • the inventors of the present invention are not only able to significantly shorten the manufacturing time but also conduct research to develop a ready-to-use polymer drug carrier aqueous solution without reconstruction or dilution.
  • a ready-to-use polymer drug carrier aqueous solution without reconstruction or dilution.
  • one object of the present invention is to store the pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution comprising a polymeric drug carrier, a bioactive agent encapsulated in the drug carrier, and an aqueous solvent. It is to provide a method for stabilizing the composition.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution stabilized by the above method.
  • the pharmaceutical composition containing the polymer drug carrier according to the present invention is stored at the time of storage.
  • the present invention As one aspect for achieving the above object, the present invention
  • Storing the pharmaceutical composition comprising a polymer drug carrier, a bioactive agent trapped in the drug carrier, and an aqueous solvent;
  • the polymer drug carrier is a bivalent or a monovalent metal ion in (a) a nonionic amphiphilic block copolymer composed of a hydrophilic block and a hydrophobic block, and (b) a polylactic acid derivative in which a monovalent metal ion is bonded to a terminal carboxyl group. It includes a polylactic acid derivative substituted with a trivalent metal ion,
  • a method of stabilizing a pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution in another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution stabilized by the method.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution for use as a final product.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution which is ready-to-use.
  • the polymer drug carrier comprises (a) a nonionic amphiphilic block copolymer composed of a hydrophilic block and a hydrophobic block, and (b) a monovalent metal ion in a polylactic acid oil ⁇ a monovalent metal ion bonded to a terminal carboxyl group. It includes a polylactic acid derivative substituted with a valent or trivalent metal ion,
  • the present invention relates to a pharmaceutical aqueous solution composition for storage, wherein the storage stability is maintained for 6 months or longer, preferably 12 months or longer.
  • the present invention can provide a pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution by the stabilization method as a final product, it can also be provided in a ready-to-use form.
  • final product means a material which is provided immediately or can be used immediately without undergoing subsequent treatment such as a lyophilization process.
  • pharmaceutical compositions in aqueous solution have been treated as intermediates for producing the final product in lyophilized form, but in the present invention, aqueous solutions form
  • the pharmaceutical composition of the invention is provided as a final product which does not require subsequent processing such as a lyophilization process.
  • the pharmaceutical aqueous solution composition as a final product according to the present invention may be used immediately without undergoing reconstruction or dilution, or may be appropriately distilled depending on the drug.
  • Ready—to-use pharmaceutical composition means a pharmaceutical composition that can be used directly on the human body without undergoing reconstruction or dilution.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises, as essential components, a polymeric drug carrier, a bioactive agent encapsulated in the drug carrier, and an aqueous solvent.
  • the polymer drug carrier comprises a nonionic amphiphilic block copolymer composed of a hydrophilic block and a hydrophobic block, and a polylactic acid derivative having a divalent or trivalent metal ion fixed to a terminal carboxyl group.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a pH adjuster, an isotonicity agent, a preservative, a painless or stabilizer, etc., if necessary.
  • a pH adjuster an isotonicity agent
  • a preservative a painless or stabilizer
  • the amphiphilic block copolymer may be one in which the hydrophilic block (A) and the hydrophobic block (B) are connected in the form of A-B, A-B-A, or B-A-B, but may preferably be an A-B type double block copolymer.
  • the amphiphilic block copolymer may form a polymer micelle in the form of a core-shell in which an hydrophobic block forms a core and a hydrophilic block forms a shell in an aqueous solution.
  • the hydrophilic block of the amphiphilic block copolymer may be selected from the group consisting of polyalkylene glycol, polyethylene glycol, polyvinylpyridone, polyvinyl alcohol and polyacrylamide, but is not limited thereto. Preferably it is polyethyleneglycol, More preferably, it may be monomethoxy polyethyleneglycol (mPEG).
  • the hydrophilic block may have a weight average molecular weight in the range of 500 to 50,000 Daltons, preferably in the range of 500 to 20,000, and most preferably in the range of 1,000 to 5,000 Daltons.
  • the hydrophobic block of the amphiphilic block copolymer is a water-insoluble, biodegradable polymer, polylactide polyglycolide, polydioxan-2-one, polycaprolactone, polylactic-co-glycolide, plylactic-co Yoccaprolactone, polylactic-co-dioxan-2-one, and carboxylic acid terminal group may be selected from the group consisting of derivatives thereof, but not limited thereto. Preferably it may be one of polylactide (PLA) or lactic acid and glycolic acid copolymer (PLGA).
  • PLA polylactide
  • PLGA lactic acid and glycolic acid copolymer
  • the hydroxy terminus of the hydrophobic block may be protected with a fatty acid group, for example one of acetic acid group, propionic acid, butyric acid group, stearic acid group or palmitic acid group.
  • the hydrophobic block may be a weight-average molecular weight may be in the range of 500 to 50,000 daltons, preferably 500 to 20,000 range, and may be most preferably from 1,000 to 5,000 daltons range.
  • the hydrophilic block and the hydrophobic constituting the amphiphilic block copolymer The weight ratio of the blocks may be from 2: 8 to 8: 2. It is also preferred that the hydrophilic blocks range from 40 to 70% by weight. If the hydrophilic block is 40% by weight or less, it may be difficult to form micelles because the solubility of the polymer in water is low, and if the weight of the hydrophilic block is greater than 70 3 ⁇ 4>, the hydrophilicity may be too high, and thus, the stability of the polymer micelle may be lowered, making it difficult to use as a solubilizing composition. ⁇
  • a polylactic acid derivative having a divalent or trivalent metal ion fixed to a terminal carboxyl group is reacted with a bivalent or trivalent metal silver salt to a polylactic acid derivative having a monovalent metal ion bonded to a terminal carboxyl group. It can obtain by substituting a metal ion with a bivalent or trivalent metal ion.
  • the polylactic acid derivatives in which the monovalent metal ions are bonded to the terminal carboxyl groups include, for example, polylactic acid, polylactide, polyglycolide, polymandelic acid, and polycaprolactone in which the monovalent metal ions are bonded to the terminal carboxyl groups.
  • the polylactic acid derivative in which the monovalent metal ion is bonded to the terminal carboxyl group is a polylactic acid, polylactide, polycaprolactone, a copolymer of lactic acid and mandelic acid, in which the monovalent metal ion is bonded to the terminal carboxyl group,
  • D L-polmolactic acid, a copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid, a copolymer of D, L-lactic acid and caprolactone, to which a monovalent metal ion is bonded to a terminal carboxyl group, and D, It may be selected from the group consisting of a copolymer of L-lactic acid and 1,4-dioxane-2-one.
  • the polylactic acid derivative in which a monovalent metal ion is bonded to the terminal carboxyl group one end of the polylactic acid derivative, the other end of the hydroxy (acetoxy), benzoyloxy (benzoyloxy), decanoyloxy, palmitoyloxy and It may be one or more selected from the group consisting of alkoxy.
  • the carboxylic acid salt may act as a hydrophilic group in an aqueous solution of pH 4 or more to form a polymer micelle in the aqueous solution.
  • the alkali metal ion may be a monovalent alkali metal ion of sodium, potassium or lithium.
  • the polylactic acid derivative is present in a solid state at room temperature, and even when exposed to moisture in the air, the pH is neutral so that a very stable form can be destroyed.
  • the polylactic acid derivative in which monovalent metal silver is bonded to a terminal carboxyl group is a sodium salt obtained by neutralization reaction using condensation reaction without using a catalyst followed by sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate or lithium carbonate. It may be in the form of potassium salt or lithium salt.
  • the polylactic acid derivative serves to improve the encapsulation efficiency of the drug by hardening the core inside the micelle in which the drug is encapsulated.
  • the polylactic acid derivative may be dissolved in an aqueous solution to form a micelle by balancing a hydrophilic portion and a hydrophobic portion present in the polylactic acid derivative molecule.
  • the polylactic acid derivative of the present invention is not dissolved in an aqueous solution of pH 4 or less, and dissolved in an aqueous solution of pH 4 or more to form a micelle, and the number average molecular weight may be 500 and 2,500 Daltons.
  • the molecular weight of such polylactic acid derivatives can be achieved by appropriately adjusting the reaction temperature and time in preparation.
  • the polylactic acid derivative in which the monovalent metal ion is bonded to the terminal carboxyl group may be represented by the following Chemical Formula 1.
  • R is hydrogen, acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl or ethyl;
  • Z and Y are each hydrogen, methyl or phenyl
  • M is hydrogen, sodium, potassium or lithium
  • n is an integer from 1 to 30, and
  • n is an integer of 0-20.
  • polylactic acid derivatives in which?-Is bound to a terminal carboxyl group in the present invention may be represented by the following formula (2).
  • R is hydrogen, acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl or ethyl,
  • Z is hydrogen, methyl or phenyl
  • M is hydrogen, sodium potassium or lithium
  • X is a methyl group
  • Y ' is hydrogen or a phenyl group
  • p is an integer from 0 to 25,
  • q is an integer from 0 to 25, and
  • the sum of P and q is an integer from 5 to 25.
  • the polylactic acid derivative to which monovalent metal ions are bonded may be represented by the following Chemical Formula 3.
  • R is hydrogen, acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl or ethyl;
  • M is hydrogen, sodium, potassium or lithium
  • PLA is D, L-polylactic acid, D-polylactic acid, polymandelic acid, copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid, copolymer of D, L-lactic acid and mandelic acid, D, L-lactic acid and caprolactone And a copolymer of D, L-lactic acid and 1,4-dioxane-2-one.
  • the polylactic acid derivative to which monovalent metal ions are bonded may be represented by the following formula (4).
  • L is — NR ⁇ or ⁇ 0-
  • 3 ⁇ 4 is hydrogen or an alkyl group of d to C 10 ,
  • Q is CH ⁇ C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4, CH2CH2CH3, C3 ⁇ 4CH 2 C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4 or C3 ⁇ 4C 6 3 ⁇ 4,
  • M is hydrogen, sodium, potassium or lithium
  • a is an integer of 0 to 4,
  • b is an integer from 1 to 10
  • PLA is D, L-polylactic acid, D-polylactic acid, polymandelic acid, copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid, copolymer of D, L-lactic acid and mandelic acid, D, L-lactic acid and caprolactone And a copolymer of D, L-lactic acid and 1,4-dioxane-2-one.
  • the composition of the present invention based on the total 100% by weight of the nonionic amphiphilic block copolymer and polylactic acid derivative, 5 to 95% by weight of non-aromatic amphiphilic block copolymer and 5 to 95% by weight of polylactic acid derivative It may include.
  • divalent or trivalent metal ions are calcium (Ca 2+ ), magnesium (Mg 2+ ), barium (Ba 2+ ), crumb (Cr 3+ ), iron (Fe 3+ ), manganese (Mn 2+ ), nickel (Ni 2+ ), copper (Cu 2+ ), zinc (Zn 2+ ) and aluminum (Al 3+ ).
  • Such divalent or trivalent metallic silver may be added to the mixed polymer composition of the amphiphilic block copolymer and polytaxate derivative in the form of sulfate hydrochloride, carbonate, phosphate and hydroxide, and specifically, calcium chloride (CaCl 2 ), chloride, magnesium thoracic (MgCl 2), zinc chloride (ZnCl 2), aluminum chloride (A1C1 3), iron chloride (FeCl 3), calcium carbonate (CaC0 3), magnesium carbonate (MgC0 3), calcium phosphate (Ca 3 (P0 4 ) 2), phosphate magnesium thoracic (Mg 3 (P0 4) 2 ), aluminum phosphate (A1P0 4) sulfate, magnesium thoracic (MgS0 4), hydroxide kalseum (Ca (0H) 2), magnesium hydroxide (Mg (0H) 2 ), Aluminum hydroxide (A1 (0H) 3 ) or zinc hydroxide (Zn (0H
  • the divalent or trivalent metal ion may be 0.001 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2.0 equivalents, based on 1 equivalent of the carboxy terminal group of the polylactic acid derivative.
  • the divalent or trivalent metal ions may be added to further improve the stability of the polymer micelle formed by mixing the amphiphilic block copolymer and the polylactic acid derivative.
  • the divalent or trivalent metal ions may be combined with the terminal carboxyl groups of the polylactic acid derivative to form a polymer micelle having a divalent or trivalent metal ion.
  • the divalent or trivalent metal ions may form an ionic bond by substitution with a monovalent metal cation of the polylactic acid derivative carboxy end group in the polymer micelle. Ion bonding by the formed metal ions, due to the strong bonding force serves to further improve the stability of the polymer micelles.
  • the composition of the present invention may include distilled water for injection, physiological salt injection, glucose injection or complete solution as an aqueous solvent.
  • the composition of the present invention may appropriately add a pharmaceutically acceptable additive, if necessary.
  • the composition further comprises at least one of a pH adjuster, an isotonic agent, a preservative, a painless agent or a stabilizer. Can be.
  • the pH adjusting agent may be an acid, base or complete solution that is acceptable in the pharmaceutical industry of pH 3 to 8.
  • hydrochloric acid, sodium hydroxide, acetic acid, citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, succinic acid, tartaric acid and lactic acid and the like and salts thereof can be used, and preferably 1) 14 to 7 complete solutions.
  • the tonicity agent is allowed to be used pharmacologically on the premise that the composition is to be used in the human body, and it is preferable that the tonicity agent can be used within a range in which hemolysis does not occur when contacted with blood.
  • sorbbi, manny, xyl, lactose, dextrose, sodium chloride, calcium chloride, calcium chloride, sodium sulfate or magnesium chloride can be used, but preferably sorbbi, manny, dextrose Or sodium chloride.
  • the preservative may be, for example, sodium benzoate, paraoxy methyl benzoate and the like, but is not limited thereto.
  • the agent may be, but is not limited to, benzyl alcohol, chlorobutanol, procaine hydrochloride, glucose, and / or calcium gluconate.
  • the stabilizer may be, for example, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium sulfite, nitrogen gas, and / or carbon dioxide gas, but is not limited thereto.
  • the bioactive agent collected in the polymer drug carrier is preferably a poorly soluble drug having a solubility in water of 50 mg / m £ or less.
  • the bioactive agent may be selected from the group consisting of anticancer agents, anti-inflammatory agents, antifungal agents, immunosuppressive agents, antiviral agents, anti-inflammatory drugs, anesthetics, hormones, antidiabetic agents, antihypertensive agents, anti-emetic drugs, and antibiotics.
  • the bioactive agent is paclitaxel, docetaxel, ixabepilone, epabelone, epothilone, camptothecin, etoposide, Anticancer agents such as doxorubicin, dausrubicin, idarubicin, and ara-C; Cyclosporin
  • Immunosuppressive agents such as A, sirlimus, temsirlimus, and everlimus; Antifungal agents such as itraconazole, fluconazole, barleyconazole, posaconazole, ketoconazole; Steroid hormone drugs such as testosterone, estradiol, estrogen, progesterone, triamciron acetate, and dexamethasone; It may be, but is not limited to, anti-inflammatory analgesic agents such as tenoxycam, pyroxicam, indomethacin, ibuprofen and C0X-II inhibitor.
  • composition of the present invention is 0.5 to 30% by weight of the polymeric drug carrier, 0.01 to
  • the bioactive agent is preferably in the range of 0.1 to 10 weight 3 ⁇ 4 with respect to the weight of the polymer drug carrier
  • the amphiphilic block copolymer is in the concentration of 10 to 300 mg / mL
  • Derivatives preferably range in concentration from 1 to 200 mg / mL.
  • the polymer drug carrier in the aqueous solution composition of the present invention may form polymer micelles or polymer nanoparticles, and may contain a bioactive agent therein.
  • the particle size of the polymer nanoparticles ranges from 1 to depending on the molecular weight of the polymer.
  • the aqueous solution composition of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • Parenteral routes of administration include the routes of blood vessels, muscles, subcutaneous, abdominal, nasal, nasal, rectal, eye or lung.
  • the aqueous solution composition of the present invention is improved storage stability, and even in an aqueous solution state is characterized in that the storage stability is maintained for 6 months or more, preferably 12 months or more.
  • the refrigerated storage is preferably a temperature below room temperature, preferably 0 to 10 ° C, more preferably 2 to 8 ° C.
  • the polymer drug carrier may be a bivalent or a monovalent metal ion in ( a ) a nonionic amphiphilic block copolymer composed of a hydrophilic block and a hydrophobic block, and (b) a polylactic acid derivative in which a monovalent metal ion is bonded to a terminal carboxyl group.
  • a polylactic acid derivative substituted with a trivalent metal ion may be included in ( a ) a nonionic amphiphilic block copolymer composed of a hydrophilic block and a hydrophobic block.
  • a pharmaceutical aqueous solution composition for storage of fridges for 6 months or more, preferably 12 months or more, when stored in a refrigerator.
  • the aqueous polymer drug carrier composition of the present invention is in an aqueous solution, there is little change in the properties and particle size over 6 months, preferably 12 months, in the storage conditions of the gut.
  • the aqueous polymer nanoparticle composition containing paclitaxal, docetaxel, or sirolimus as a bioactive agent no precipitation of the drug occurred for 6 months or more, preferably 12 months or more.
  • step (3) removing the organic solvent from the solution of step (2) and adding an injection solvent to form a polymer matrix containing a bioactive agent
  • the method for preparing the polymer aqueous solution composition comprises dissolving an amphiphilic block copolymer, a polylactic acid derivative, and a bioactive agent in an organic solvent, and then completely removing the organic solvent and adding an injection solution such as water to the remaining dried polymer. Will form a matrix. Then, Divalent or trivalent metal silver salts may be added to the polymer matrix to further improve the stability of the polymer micelles.
  • the organic solvent may be selected from the group consisting of dichloromethane, alcohol, acetone, tetrahydrofuran, acetic acid, acetonitrile, and dioxane, the alcohol is in the group consisting of methanol, ethanol, propanol and butanol One or more combinations may be used, but is not limited thereto.
  • a pharmaceutically acceptable additive may be appropriately added as necessary after step (4).
  • one or more pH adjusters, isoformants, preservatives, analgesics or stabilizers may be added. .
  • Known polymer drug carrier-containing pharmaceutical compositions are prepared by dissolving drugs and polymers in organic solvents, removing organic solvents, and then adding aqueous solutions to make aqueous polymer nanoparticles, and preparing them in the form of porous cakes or powders through a freeze-drying process.
  • the freeze-drying process is time-consuming and the freeze-drying cost is required, and the manufacturing cost is very high.
  • the pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution of the present invention has the advantage that it can be used directly on the human body without undergoing a reconstruction or dilution step without undergoing a freeze-drying process.
  • there is no need for lyophilization which greatly reduces the manufacturing time and cost, and does not need to be rebuilt during use.
  • amphiphilic block copolymer used in the embodiment of the present invention and polylactic acid salts or derivatives thereof bonded to alkali metal ions at the carboxylic acid terminals were prepared according to the method disclosed in International Patent Publication No. 03/033592. This application is incorporated herein by reference in its entirety. Examples 1 to 3. Preparation of paclitaxel polymer nanoparticle aqueous solution composition A monomethoxypolyethylene glycol-polylactide having a number average molecular weight of 2,000-1,800 Daltons was synthesized as an amphiphilic block copolymer. In addition, D, L-PLA-C00Na having a number average molecular weight of 1,500 Daltons was synthesized. The amphiphilic block copolymers and polylactic acid salts or derivatives thereof in which alkali metal ions are bonded to carboxylic acid terminals were prepared according to the method disclosed in WO 03/033592. '
  • the polylactic acid derivative and the amphiphilic block copolymer were completely melted by stirring at 50 ° C. in the amount as shown in Table 1, followed by the addition of 10 mL of dichloromethane to complete mixing.
  • Paclitaxel was added to the polymer dichloromethane solution and stirred until the paclitaxel was completely dissolved to form a clear solution.
  • Dichloromethane was distilled off under reduced pressure using a vacuum pump, and then purified water was added to room temperature, followed by micelle formation until it became a blue transparent solution.
  • An aqueous calcium chloride solution was added thereto to form paclitaxel-containing polymer nanoparticles.
  • Sodium chloride was added to the polymer nanoparticle solution as a tonicity agent to completely dissolve it.
  • 1N-sodium hydroxide solution was added to the polymer nanoparticle solution as a pH adjuster to adjust the pH, and then filtered using a filter having a pore size of 200 nm to prepare an aqueous polymer nanoparticle composition containing paclitaxal.
  • amphiphilic block copolymer monomethoxy polyethyleneglycol-polylactide having a number average molecular weight of 2,000-1,800 daltons was synthesized.
  • D L-PLA-C00Na having a number average molecular weight of 1,500 Daltons was synthesized.
  • the amphiphilic block copolymers and polylactic acid salts or derivatives thereof in which alkali metal ions are bonded to carboxylic acid terminals were prepared according to the method disclosed in WO 03/033592.
  • the polylactic acid derivative and the amphiphilic block copolymer were completely dissolved by stirring at 50 ° C. in the amount as shown in Table 2, followed by the addition of 10 mL of dichloromethane to complete mixing.
  • Paclitaxel was added to the polymer dichloromethane solution and stirred until the paclitaxel was completely dissolved to form a clear solution.
  • Dichloromethane was distilled off under reduced pressure using a vacuum pump to completely remove citric acid complete solution (O.IM, pH 6.0) (Example 4) and succinic acid complete solution (0.15M, pH 6.0) (Example 5), respectively. After addition, micelles were added until a clear blue solution.
  • aqueous calcium chloride solution was added thereto to form paclitaxel-containing polymer nanoparticles.
  • the pH was adjusted by adding 1N-sodium hydroxide solution as a pH adjuster, and then filtered using a filter having a pore size of 200 nm to prepare an aqueous polymer nanoparticle composition containing paclitaxel.
  • Examples 6 to 8 Preparation of docetaxel polymer nanoparticle aqueous solution composition
  • a monomethoxypolyethylene glycol-polylactide having a number average molecular weight of 2,000-1,800 Daltons was synthesized as an amphiphilic block copolymer.
  • D, L-PLA-C00Na having a number average molecular weight of 1,500 Daltons was synthesized.
  • the amphiphilic block copolymers and polylactic acid salts or derivatives thereof in which alkali metal ions are bonded to carboxylic acid terminals were prepared according to the method disclosed in WO 03/033592.
  • the polylactic acid derivative and the amphiphilic block copolymer were completely melted by stirring at 50 ° C. in the amount as shown in Table 3, followed by the addition of 10 mL of dichloromethane to complete mixing.
  • Docetaxel was added to the polymer dichloromethane solution and stirred until the docetaxel was completely dissolved to form a clear solution.
  • Dichloromethane was distilled under reduced pressure using a vacuum pump to completely remove the dichloromethane, followed by addition of a citric acid complete solution (0.1 M, pH 6.0) at room temperature, followed by micelle formation until a blue transparent solution was obtained.
  • An aqueous calcium chloride solution was added thereto to form docetaxel-containing polymer nanoparticles.
  • Sodium chloride was added to the polymer nanoparticle solution as a tonicity agent to completely dissolve it. After adjusting the pH by adding 1N-sodium hydroxide solution as a pH adjuster, and filtered using a filter having a pore size of 200 nm to prepare a polymer nanoparticle aqueous solution composition containing docetaxel.
  • Examples 9 to 11 Preparation of aqueous aqueous solution of cilimus polymer nanoparticles
  • a monomethoxypolyethylene glycol-polylactide having a number-average molecular weight of 2,000-1,766 daltons was synthesized as an amphiphilic block copolymer.
  • D, L-PLA-C00Na having a number average molecular weight of 1,500 Daltons was synthesized.
  • the amphiphilic block copolymers and polylactic acid salts or derivatives thereof bonded to alkali metal ions at the carboxylic acid terminals were prepared according to the method disclosed in WO 03/033592.
  • the polylactic acid salt and the amphiphilic block copolymer were completely melted by stirring at 50 t with the amount of use as shown in Table 4, and then 10 mL of dichloromethane was added thereto, followed by complete mixing.
  • Sirlimus was added to the polymer dichloromethane solution and stirred until the sirolimus completely dissolved to form a clear solution.
  • Dichloromethane was distilled under reduced pressure using a vacuum pump to completely remove it, and then acetic acid buffer (0.2M, pH 5.6) at room temperature was added, followed by micelle formation until it became a blue transparent solution.
  • An aqueous calcium chloride solution was added thereto to form sirolimus-containing polymer nanoparticles.
  • Glucose was added to the polymer nanoparticle solution as a tonicity agent to completely dissolve it.
  • pH adjuster After adjusting the pH by adding IN-sodium hydroxide solution, filter having a pore size of 200 nm. Filtration was used to prepare a polymer nano 3 ⁇ 4-shaped aqueous solution composition containing sirlimus.
  • Paclitaxel-containing polymer nanoparticles aqueous solution composition of Examples 1 to 3, and a commercial solution (taxol) diluted injection solution with a physiological saline solution so that the paclitaxel concentration is 1 mg / ml, respectively, (5 ⁇ 3) Stability was evaluated for 12 months under ° C). The results are shown in Tables 5 to 8 below.
  • the paclitaxel-containing polymer nanoparticles citric acid complete aqueous solution composition and the succinic acid buffer aqueous solution composition of Examples 4 and 5 were evaluated for stability for 12 months under refrigerated storage (5 ⁇ 3 ° C), respectively. That The results are shown in Tables 9 to 12 below.
  • the polymer nanoparticle aqueous solution composition of the present invention is a composition capable of long-term storage of paclitaxel in an aqueous solution state.
  • Experimental Example 3 Evaluation of stability of the aqueous solution of docetaxel-containing polymer nanoparticles
  • Docetaxel-containing polymer nanoparticles aqueous solution composition of Examples 6 to 8, and a commercially available product (taxotel) was added to the vial of the dilution solution to the main solution vial was mixed with a physiological saline solution to the docetaxal concentration of 1 mg / injection solution Stability was evaluated for 12 months under each long storage (5 ⁇ 3 ° C). The results are shown in Tables 13 to 16 below.
  • the polymer nanoparticle aqueous solution composition of the present invention is a composition capable of long-term storage of docetaxal in an aqueous solution state.
  • the polymer nanoparticle solution composition of the present invention is a composition capable of long-term preservation of sirlimus in an aqueous solution state.

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Abstract

수용액 상태에서 안정성이 향상된 고분자 약물 담체 함유 약학적 조성물 및 이의 안정화 방법이 개시된다. 더욱 구체적으로, 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 및 말단 카르복시기에 2가 또는 3가 금속이온이 고정된 폴리락트산 유도체를 포함하는 고분자 약물 담체를 함유하며 냉장보관 시 6개월 이상, 바람직하게는 12개월 이상 보존 안정성이 유지되는 약학적 수용액 조성물 및 이의 안정화 방법이 개시된다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
고분자 나노입자 수용액 조성물 및 그 제조방법 【기술분야】
본 발명은 수용액 상태에서 안정성이 향상된 고분자 약물 담체 함유 약학적 조성물 및 이의 안정화 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로， 본 발명은 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 및 말단 카르복시기에 2가 또는 3가 금속이온이 고정된 폴리락트산 유도체를 포함하는 고분자 약물 담체를 함유하며 넁장보관 시 6개월 이상， 바람직하게는 12개월 이상 보존 안정성이 유지되는 약학적 수용액 조성물 및 이의 안정 방법에 관한 것이다.
【배경기술]
생물활성제가 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해서는, 투여된 약물의 적절한 양이 신체의 표적 세포 내로 전달되어야만 한다. 이를 위하여 생분해성 고분자를 이용한 초미립자 약물 전달 시스템 (submicronic particulate drug delivery system)이 연구되고 있으며， 대표적으로， 생분해성 고분자를 이용한 나노입자 시스템 (nanoparticle system) 및 고분자 미셀 시스템 (polymeric micelle system)이， 정맥 투여된 약물의 체내.분포를 변경하여 부작용을 경감시키고 효능을 향상시키는 기술로 보고되고 있다. 이러한 약물 전달 시스템은 목표로 하는 기관, .조직 또는 세포에 약물의 방출을 조절할 수 있으며， 생체 적합성이 우수하고， 난용성 약물의 가용화 능력 및 약물의 생체내 이용률 (bioavailability)을 향상시킨다고 보고되고 있다.
그러나， 현재 고분자 나노입자나 고분자 미셀 제조에 주로 사용되는 고분자는 모노메특시폴리에틸렌글리콜 (mPEG) 등의 친수성 블록 및 폴리락트산 (PLA) 등의 소수성 블록으로 구성된 이중 블록 양친성 블록공중합체 (mPEG-PLA)로서, 이 고분자는 수용액 중에서 가수분해되는 성질이 있기 때문에 최종 제품 형태가 동결건조 분말 또는 케익으로 제공되고 있다.
이에 따라， 상기 고분자를 약물 담체로 이용함에 있어서， 동결건조하여 고체 상태로 보관하다가 사용 직전에 증류수에 다시 녹여 사용해야 하는 번거로움이 있다. 또한， 동결건조는 생산단가를 높이고 재건 시 농도변화 및 미생물 오염가능성이 있어 안정성에 문제가 있다.
따라서 , 수용액 상태에서 고분자 약물 담체의 안정성을 향상시켜 최종 제품을 수용액 상태로 제공할 수 있다면 제조 시간을 단축시키며 약물 전달체로서 보다 용이하게 적용이 가능할 것으로 기대된다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
이에， 본 발명자들은 제조 시간을 크게 단축시킬 수있을 뿐만 아니라 재건 또는 희석하지 하고 바로 사용할 수 있는 고분자 약물 담체 수용액제를 개발하기 위한 연구를 수행하던 중， 고분자 나노입자 수용액 조성물을 실온 및 냉장 조건에서 보관하면서 나노입자의 물리화학적 안정성을 평가해 본 결과，놀랍게도 넁장 보관 시 6개월 이상， 바람직하게는 12개월 이상 안정하게 유지됨을 발견하게 되어 본 발명을 완성하였다. 【기술적 해결방법】
본 발명은 고분자 약물 담체를 함유하는 약학적 조성물을 수용액 상태에서 안정화하는 방법 및 안정화된 수용액 형태의 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
더욱 구체적으로， 본 발명의 하나의 목적은 고분자 약물 담체， 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제， 및 수성 용매를 포함하는 수용액 형태의 약학적 조성물을 넁장 보관하는 단계를 포함하는， 수용액 형태의 약학적 조성물을 안정화하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 방법에 의해 안정화되는 수용액 형태의 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 【유리한 효과】
본 발명에 따른 고분자 약물 담체 함유 약학적 조성물은 넁장보관 시
6개월 이상， 바람직하게는 12개월 이상 물리화학적으로 안정한 수용액 상태로 제공되므로， 제조 시 동결건조 공정을 거칠 필요가 없어 제조가 용이하고 주사용액으로 사용 시 재건이 필요 없어 사용이 편리하다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은
고분자 약물 담체, 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제， 및 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물을 넁장 보관하는 단계를 포함하며，
상기 고분자 약물 담체는 (a) 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체， 및 (b) 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 플리락트산 유도체에서 상기 1가 금속이온이 2가 또는 3가 금속이온으로 치환된 플리락트산 유도체를 포함하는 것인，
수용액 형태의 약학적 조성물을 안정화하는 방법에 관한 것이다. 또 하나의 양태로서， 본 발명은 상기 방법에 의해 안정화되는 수용액 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게， 본 발명은 최종 제품으로 사용하기 위한 수용액 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한 바람직하게， 본 발명은 즉시사용형 (ready-to-use)인 수용액 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서， 본 발명은
고분자 약물 담체, 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제， 및 수성 용매를 포함하며，
상기 고분자 약물 담체는 (a) 친수성 블록 및 소수성 블톡으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체， 및 (b) 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유≤체에서 상기 1가 금속이온이 2가 또는 3가 금속이온으로 치환된 폴리락트산 유도체를 포함하는 것인， 넁장보관 시 6개월 이상， 바람직하게는 12개월 이상 보존 안정성이 유지되는 넁장보관용 약학적 수용액 조성물에 관한 것이다.
이하본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명자들은 양친성 블록 공중합체를 함유하는 고분자 약물 담체 수용액 조성물을 냉장 조건에서 보관하는 것에 의해 6개월 이상， 바람직하게는 12개월 이상 장기간 보관시에도 수용액 상태의 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하였다. 따라서， 본 발명은 상기 안정화 방법에 의하여 수용액 형태의 약학적 조성물을 최종 제품으로 제공할 수 있으며， 또한 즉시사용형으로 제공할 수 있다.
본 발명에 있어서, "최종 제품 (final product)" 이란 동결건조 과정 등의 후속적인 처리 과정을 거치지 않고 즉시 제공 또는 즉시 사용 가능한 상태의 물질을 의미한다. 양친성 블록 공중합체를 고분자 약물 담체로 사용하는 약학적 조성물에 대한 종래의 기술에서는， 수용액 형태의 약학적 조성물이 동결건조 형태의 최종 제품올 생산하기 위한 중간 산물로 취급되었으나， 본 발명에서는 수용액 형태의 약학적 조성물을 동결건조 과정 등의 후속 처리가 필요없는 최종 산물로서 제공한다.
본 발명에 따른 최종 제품으로서의 약학적 수용액 조성물은 재건이나 회석 과정을 거치지 않고 바로 사용할 수도 있고， 약물에 따라 적절히 회석하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서. "즉시사용형 (ready— to-use) 약학적 조성물" 이란 재건이나 희석 단계를 거치지 않고 인체에 바로 사용 가능한 약학적 조성물을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 필수 구성성분으로서， 고분자 약물 담체， 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제， 및 수성 용매를 포함한다. 바람직하게， 상기 고분자 약물 담체는 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체， 및 말단 카르복시기에 2가 또는 3가 금속이온이 고정된 폴리락트산 유도체를 포함한다.
또한， 본 발명의 약학적 조성물은， 필요에 따라， pH조정제， 등장화제， 보존제， 무통화제 또는 안정화제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명 약학적 조성물의 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록 (A)과 소수성 블록 (B)이 A-B, A-B-A, B-A-B 형태로 연결된 것이 사용가능하나， 바람직하게는 A-B형 이중 블록 공중합체일 수 있다. 상기 양친성 블록 공중합체는 수용액에서 소수성 블록이 코어 (core)를 형성하고， 친수성 블록이 쉘 (shell)을 형성하는 코어-쉘 (core— shell) 형태의 고분자 미샐을 형성할 수 있다.
상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록은 폴리알킬렌글리콜， 폴리에틸렌글리콜， 폴리비닐피를리돈， 폴리비닐알콜 및 폴리아크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜이며， 보다 바람직하게는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 (mPEG)일 수 있다. 상기 친수성 블록은 중량 평균 분자량 500 내지 50,000 달톤 범위일 수 있으며， 바람직하게는 500 내지 20,000 범위일 수 있고， 가장 바람직하게는 1,000 내지 5,000 달톤 범위일 수 있다.
상기 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록은 물에 녹지 않으며， 생분해성인 고분자로서，폴리락타이드 폴리글리콜라이드，폴리다이옥산 -2-온， 폴리카프로락톤, 폴리락틱-코-글리콜라이드， 플리락틱 -코ᅳ카프로락톤, 폴리락틱-코-다이옥산 -2-온， 및 카르복시산 말단기가 지방산으로 치환된 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 폴리락타이드 (PLA) 또는 락트산과 글리콜산 공중합체 (PLGA) 중의 하나일 수 있다. 상기 소수성 블록의 히드록시 말단은 지방산기로 보호될 수 있으며， 그 예로는 아세트산기，프로피온산，부틸산기， 스테아린산기 또는 팔미트산기 중의 하나를 사용할 수 있다. 상기 소수성 ,블록은 중량평균 분자량이 500 내지 50,000 달톤 범위일 수 있으며， 바람직하게는 500 내지 20,000 범위일 수 있고， 가장 바람직하게는 1,000 내지 5,000 달톤 범위일 수 있다.
한편 상기 양친성 블록 공중합체를 구성하는 친수성 블록 및 소수성 블록의 중량비는 2:8 내지 8:2 일 수 있다. 또한, 친수성 블록이 40 내지 70 중량 % 범위인 것이 바람직하다. 친수성 블록이 40중량 % 이하이면 고분자의 물에 대한 용해도가 낮아서 미셀을 형성하기 어려울 수 있으며， 70 중량 ¾> 이상이면 친수성이 너무 높아서 고분자 미샐의 안정성이 저하되어 가용화 조성물로 사용하기 어려울 수 있다. ―
본 발명에서 말단 카르복시기에 2가 또는 3가 금속이온이 고정된 폴리락트산 유도체는， 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체에 2가 또는 3가 금속이은염을 반웅시켜서， 상기 1가 금속이온을 2가 또는 3가 금속이온으로 치환시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는， 예를 들머， 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된， 폴리락트산， 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드， 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤， 폴리디옥산 -2-온， 폴리아미노산， 폴리오르소에스터， 폴리언하이드라이드 및 그들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있으며， 구체적으로는 폴리락트산， 플리락타이드， 폴리글리콜라이드， 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥산 -2온일 수 있다.
바람직하게, 상기 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는, 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된， 폴리락트산，폴리락타이드，폴리카프로락톤， 락트산 및 만델릭산의 공중합체， 락트산 및 글리콜산의 공중합체， 락트산 및 카프로락톤의 공중합체， 및 락트산 및 ί, 4-디옥산 -2온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 보다 바람직하게는， 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된, D,L-폴뫼락트산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및, D,L-락트산과 1,4-디옥산 -2-온의 공중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것일 수 있다.
일실시예에서， 상기 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는， 한쪽 말단이 하나 이상의 카르복시산 염을 포함하며， 다른쪽 말단은 히드록시 (hydroxy), 아세록시 (acetoxy), 벤조일옥시 (benzoyloxy),데카노일옥시 (decanoyloxy)，팔미토일옥시 (palmitoyloxy)및 알콕시 (alkoxy)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 또한， 상기 카르복시산 염은 pH 4 이상의 수용액에서 친수성기로 작용하여 수용액에서 고분자 미셀을 형성할 수 있다.
일실시예에서， 상기 알칼리 금속 이온은 나트륨， 칼륨 또는 리튬의 1 가 알칼리 금속이온일 수 있다. 또한， 상기 폴리락트산 유도체는 실온에서 고체 상태로 존재하며， 공기 중의 수분에 노출되어도 pH가 중성이므로 매우 안정한 형태를 멸 수 있다.
또한， 말단 카르복시기에 1가 금속이은이 결합된 폴리락트산 유도체는， 촉매를 사용하지 않는 축합 반웅에 이어서， 탄산나트륨， 탄산수소나트륨, 탄산칼륨， 탄산수소칼륨 또는 탄산리튬을 이용한 중화반웅으로 얻어진 나트륨염， 칼륨염 또는 리튬염 형태일 수 있다.
본 발명에서 상기 폴리락트산 유도체는， 약물이 봉입된 미셀의 코어 내부를 단단하게 함으로써， 약물의 봉입 효율을 향상시키는 역할을 한다. 또한， 상기 폴리락트산 유도체는， 수용액에 용해되어 폴리락트산 유도체 분자 내에 존재하는 친수성 부분 및 소수성 부분이 균형을 이루어 미샐을 형성할 수 있다. 이를 위하여， 바람직하게， 본 발명의 폴리락트산 유도체는 pH 4 이하의 수용액에서는 녹지 않으며， pH 4 이상의 수용액에서 녹아서 미셀을 형성하고， 및 수평균 분자량이 500 및 2,500 달톤일 수 있다. 분자량이 500달톤 미만이면 물에 완전히 용해되어 미셀 형성 자체가 어려울 수 있고， 분자량이 2， 500 달톤 초과시에는 소수성이 너무 커져서 수용액에서 용해조차 어려워 미셀을 형성할 수 없을 수 있다. 이러한 폴리락트산 유도체의 분자량은 제조시 반응온도 및 시간 등을 적절히 조절하여 달성할 수 있다.
바람직한 일실시예에서， 본 발명에서 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 1로 표시할 수 있다.
[화학식 1]
RO—— CHZ ~ [-A-}-[-B†-COOM 상기 식에서， o
II
-C— 0— CHZ-
A 이고
Cᅳ 0— CH2CH2CH2CH2CH2- 또
Figure imgf000009_0001
R은 수소， 아세틸기， 벤조일기， 데카노일기, 팔미토일기， 메틸기 또는 에틸기이고，
Z 및 Y는각각 수소， 메틸기 또는 페닐기이고，
M은 수소， 나트륨， 칼륨 또는 리튬이고，
n은 1 내지 30의 정수이고， 및
m은 0 내지 20의 정수이다.
또 하나의 바람직한 일실시예에서, 본 발명에서 말단 카르복시기에 ¬온이 결합된 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 2로 표시할 수
Figure imgf000009_0002
[화학식 2]
？ 1[
c— 0— a:i¥ 't- c— 0— ciE— o 상기 식에서，
R은 수소， 아세틸기， 벤조일기， 데카노일기， 팔미토일기， 메틸기 또는 에틸기이고,
Z는 수소， 메틸기 또는 페닐기이고，
M은 수소， 나트륨 칼륨 또는 리튬이고，
X는 메틸기이고，
Y'는 수소 또는 페닐기이고，
p는 0 내지 25의 정수이고，
q는 0 내지 25의 정수이고, 및
P 및 q의 합이 5 내지 25의 정수이다.
또 하나의 바람직한 일실시예에서， 본 발명에서 말단 카르복시기에
1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 3으로 표시할 수 있다.
Figure imgf000010_0001
상기 식에서，
R은 수소， 아세틸기 , 벤조일기， 데카노일기， 팔미토일기， 메틸기 또는 에틸기이고，
mm cm
I f
W_M은 " "ᅳ 'C— <€(isCiMS[)2또는 =-αι— o¾ax¾ii이고
M은 수소， 나트륨， 칼륨 또는 리튬이고, 및
PLA는 D,L-폴리락트산， D-폴리락트산， 폴리만델산， D,L-락트산 및 글리콜산의 공중합체， D,L-락트산 및 만델산의 공중합체， D,L-락트산 및 카프로락톤의 공중합체， 및 D,L-락트산 및 1，4-디옥산 -2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
또 하나의 바람직한 일실시예에서， 본 발명에서 말단 카르복시기에
1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 4로 표시할 수 있다.
Figure imgf000010_0002
L은 — NR广 또는 ᅳ 0-이고，
¾은 수소 또는 d 내지 C10의 알킬기이고，
Q는 CH^ C¾C¾, CH2CH2CH3, C¾CH2C¾C¾또는 C¾C6¾이고，
M은 수소, 나트륨， 칼륨 또는 리튬이고，
a는 0 내지 4의 정수이고，
b는 1 내지 10의 정수이고,
PLA는 D,L-폴리락트산， D-폴리락트산， 폴리만델산， D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체， D,L-락트산 및 만델산의 공중합체， D,L-락트산 및 카프로락톤의 공중합체， 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산 -2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것이다. 본 발명의 조성물은， 비이온성 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 유도체의 총합 100 중량 % 에 대하여， 5 내지 95 중량 ¾> 의 비이은성 양친성 블록 공중합체 및 5 내지 95 중량 % 의 폴리락트산 유도체를 포함할 수 있다. 본 발명에서， 2 가 또는 3 가의 금속이온은 칼슘 (Ca2+), 마그네슘 (Mg2+), 바륨 (Ba2+), 크름 (Cr3+), 철 (Fe3+), 망간 (Mn2+), 니켈 (Ni2+), 구리 (Cu2+), 아연 (Zn2+) 및 알루미늄 (Al3+)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
이러한 2 가 또는 3 가의 금속이은은 황산염 염산염， 탄산염， 인산염 및 수산화물의 형태로 상기 양친성 블록 공중합체 및 폴리탁트산 유도체의 흔합 고분자 조성물에 첨가될 수 있으며， 구체적으로는 염화칼슘 (CaCl2), 염화마그네슴 (MgCl2), 염화아연 (ZnCl2), 염화알루미늄 (A1C13), 염화철 (FeCl3), 탄산칼슘 (CaC03), 탄산마그네슘 (MgC03), 인산칼슘 (Ca3(P04)2), 인산마그네슴 (Mg3(P04)2), 인산알루미늄 (A1P04), 황산마그네슴 (MgS04), 수산화칼슴 (Ca(0H)2), 수산화마그네슘 (Mg(0H)2), 수산화알루미늄 (A1(0H)3) 또는 수산화아연 (Zn(0H)2)의 형태로 첨가될 수 있다.
또한, 2 가 또는 3 가의 금속이온은， 상기 폴리락트산 유도체의 카르복시 말단기 1 당량에 대하여， 0.001 내지 10 당량， 바람직하게는 0.5 내지 2.0 당량일 수 있다.
본 발명에서 상기 2 가 또는 3 가 금속이온은， 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산유도체를 흔합하여 형성된 고분자 미샐의 안정성을 더욱 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다. 상기 2 가 또는 3 가 금속이온은 폴리락트산 유도체의 말단 카르복시기와 결합하여 2 가 또는 3 가 금속이온이 결합된 고분자 미셀을 형성할 수 있다. 상기 2 가 또는 3 가 금속이온은， 상기 고분자 미셀 내의 폴리락트산 유도체 카르복시 말단기의 1 가 금속 양이온과 치환 반웅하여 이온 결합을 형성할 수 있다. 형성된 금속 이온에 의한 이온 결합은， 강한 결합력으로 인해 고분자 미셀의 안정성을 더욱 향상시키는 역할을 한다.
본 발명의 조성물은 수성 용매로세 주사용 증류수， 생리식염 주사액， 포도당 주사액 또는 완층액 등을 포함할 수 있다. 또한 , 본 발명의 조성물은 , 필요에 따라 약학적으로 허용되는 첨가제를 적절히 추가할 수 있다.바람직하게는， pH조정제 ,등장화제，보존제， 무통화제 또는 안정화제 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
상기 pH 조정제로는 pH 3 내지 8인 제약업계에서 허용되는 산， 염기 또는 완층용액을 사용할 수 있다. 예를 들어 염산， 수산화나트륨， 아세트산， 구연산， 아스코르브산， 글루콘산， 숙신산， 타르타르산 및 락트산 등과 이들의 염을 사용할 수 있으며， 바람직하게는 1)14~7인 완층액올 사용할 수 있다. 상기 등장화제는 상기 조성물이 인체에 사용할 것을 전제로 약학적으로 사용이 허용된 것으로서， 혈액과 접촉 시 용혈현상이 일어나지 않는 범위 내에서 사용할 수 있는 것이 바람직하다. 이와 같은 조건을 충족하는 물질로는 솔비를， 만니를， 자일리를， 락토스， 덱스트로스， 염화나트륨， 염화칼슘， 염화칼슘， 황산나트륨 또는 염화마그네슘 등이 사용가능하나， 바람직하기로는 솔비를， 만니를， 덱스트로스 또는 염화나트륨일 수 있다.
상기 보존제는 예를 들어， 안식향산나트륨， 파라옥시 안식향산메틸 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 무통화제는 예를 들어， 벤질알코올， 클로로부탄올， 염산프로카인， 포도당，및 /또는 글루콘산칼슘 등을 사용할 수 있으나，이에 제한되는 것은 아니다ᅳ
상기 안정화제는 예를 들어， 중아황산나트륨， 메타중아황산나트륨， 아황산나트륨, 질소가스， 및 /또는 이산화탄소가스 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 고분자 약물 담체 내에 포집되는 생물활성제는， 물에 대한 용해도가 50 mg/m£ 이하인 난용성 약물인 것이 바람직하다. 예를들어， 본 발명에서 생물활성제는 항암제， 항염제， 항진균제， 면역억제제, 항바이러스쩨， 소염 진통제， 마취제， 호르몬， 항당뇨제， 항고혈압제， 진토제， 및 항생제로 이루어지는 군에서 선택되는 것일 수 있다.
보다 구체적으로， 본 발명에서 생물활성제는 파클리탁샐， 도세탁샐， 익사베필론 (ixabepilone),에포틸론 (epothi lone)， 캄토테신， 에토포싸이드， 독소루비신, 다우소루비신， 이다루비신， 아라 -C등의 항암제; 싸이클로스포린
A, 시를리무스， 템시를리무스， 에버를리무스 등의 면역억제제; 이트라코나졸， 플루코나졸， 보리코나졸， 포사코나졸， 케토코나졸 등의 항진균제; 테스토스테론， 에스트라다이을， 에스트로젠， 프로제스테론， 트리암시론 아세테이트， 덱사메타손 등의 스테로이드 호르몬 약물; 테녹시캄， 피록시캄， 인도메타신， 이부프로펜 및 C0X-II 인히비터 등의 소염 진통제일 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 0.5내지 30중량 %의 고분자 약물 담체， 0.01내지
10 중량 % 의 생물활성제 및 60 내지 99.49 중량 % 의 물을 포함할 수 있다. 바람직하게， 생물활성제는 고분자 약물 담체의 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량 ¾ 범위가 바람직하며, 양친성 블록 공중합체는 10 내지 300 mg/mL 농도이며， 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는 1 내지 200 mg/mL 농도 범위가 바람직하다.
또한， 본 발명의 수용액 조성물 내 고분자 약물 담체는 고분자 미셀 또는 고분자 나노입자를 형성할 수 있으며， 내부에 생물활성제를 봉입할 수 있다. 고분자 나노 입자의 입자 크기는 고분자의 분자량에 따라서 1 내지
400 nm 크기로 조절하는 것이 가능하고， 바람직하기로는 5 내지 200 ran 범위일 수 있다.
본 발명의 수용액 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여할 수 있다. 비경구 투여경로는 혈관, 근육， 피하， 복강, 경비， 직장， 눈 또는 폐 등의 경로를 포함한다.
본 발명의 수용액 조성물은 보관 안정성이 개선되어， 수용액 상태에서도 냉장 보관 시 6개월 이상， 바람직하게는 12개월 이상 보존 안정성이 유지되는 특징이 있다. 상기 냉장보관은 실온 이하의 온도가 바람직하며， 바람직하게는 0내지 10°C일 수 있고， 더욱 바람직하게는 2내지 8°C 일 수 있다.
따라서， 본 발명은 또한，
고분자 약물 담체， 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제， 및 수성 용매를 포함하며， 상기 고분자 약물 담체는 (a) 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체， 및 (b) 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체에서 상기 1가 금속이온이 2가 또는 3가 금속이온으로 치환된 폴리락트산 유도체를 포함하는 것인,
냉장보관 시 6개월 이상， 바람직하게는 12개월 이상 보존 안정성이 유지되는 넁장보관용 약학적 수용액 조성물을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면 본 발명의 고분자 약물 담체 수용액 조성물은 수용액 상태임에도 불구하고 넁장 보관 조건에서 시간이 지남에 따라성상 및 입자크기의 변화가 6개월 이상， 바람직하게는 12개월간 거의 없었다. 특히 생물활성제로 파클리탁샐， 도세탁셀 또는 시롤리무스를 봉입한 고분자 나노입자 수용액 조성물에서 6개월 이상， 바람직하게는 12개월 이상 약물의 석출이 발생하지 않았다.
이러한 결과는 고분자 나노입자가 수용액 상태에서도 층분히 오랜 시간 나노입자의 성질 및 안정성을 유지함을 보여주고 있으며， 더욱이 고분자 나노입자에 난용성 약물이 봉입되면 고분자가 분해되기 전에는 약물이 수상에 노출되지 않기 때문에 불안정한 난용성 약물을 안정화시켜 수용액 상태로 장기보관이 가능하다.
본 발명의 약학적 조성물은， -
(1) 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체， 및 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체를 유기용매에 용해시키는 단계;
(2) 상기 단계 (1) 의 용액에 생물활성제를 용해시키는 단계,
(3) 상기 단계 (2) 의 용액에서 유기용매를 제거하고 주사용제를 가하여 생물활성제가 함유된 고분자 매트릭스를 형성하는 단계, 및
(4) 2 가 또는 3 가 금속이온염을 가하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의하여 제조될 수 있다. 구체적으로는, 상기 고분자수용액 조성물의 제조방법은， 양친성 블록 공중합체， 폴리락트산 유도체 및 생물활성제를 유기용매에 용해시킨 후， 유기용매를 완전히 제거하고 남은 건조물에 물 등의 주사용제를 가하여 고분자 매트릭스를 형성하게 된다. 이어서， 상기 고분자 매트릭스에 2 가 또는 3 가 금속이은염을 가하여 고분자 미셀의 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다.
이 때， 상기 유기용매는 디클로로메탄， 알코을, 아세톤， 테트라하이드로퓨란， 아세트산， 아세토니트릴， 및 다이옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있으며， 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 흔합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한， 상기 단계 (4) 이후에 필요에 따라 약학적으로 허용되는 첨가제를 적절히 추가할 수 있다.바람직하게는, pH조정제 ,등장화제，보존제， 무통화제 또는 안정화제를 1종 이상 추가할 수 있다.
공지의 고분자 약물 담체 함유 약학적 조성물은, 약물과 고분자를 유기용매에 용해하고 유기용매를 제거한 후에 수용액을 가하여 고분자 나노입자 수용액을 만들고， 동결건조 공정을 통해 다공성 케익이나 분말형태로 제조하였다. 그러나 상기 동결건조 공정은 시간이 많이 소요되고 동결건조 기비가 필수로 요구되어 제조비용이 상당히 많이 소요된다. 이에 반하여， 본 발명의 수용액 형태의 약학적 조성물은, 동결건조공정을 거치지 않고 바로 재건이나 희석단계를 거치지 않고 인체에 바로 사용 가능하다는 장점이 있다. 또한， 동결건조가 필요하지 않으므로 제조시간 및 비용을 크게 줄일 수 있을 뿐만 아니라 사용 시 재건할 필요가 없어 사용이 편리하다는 장점이 있다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하， 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. '
또한， 본 발명의 일실시예에서 사용되는 양친성 블록공중합체 및 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는， 국제특허공개 게 03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였다. 상기 출원은 그 전체가 본 명세서에 참조로서 통합된다. 실시예 1내지 3. 파클리탁셀 고분자 나노입자수용액 조성물의 제조 양친성 블록 공중합체로서 수평균 분자량이 2,000-1,800 달톤인 모노메록시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 합성하였다. 또한, 수평균 분자량이 1,500 달톤인 D,L-PLA-C00Na를 합성하였다. 상기 양친성 블록 공중합체 및 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는， 국제특허공개 제 03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였다. '
하기 표 1에 나타낸 바와 같은 사용량으로 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체를 50°C에서 교반하여 완전히 용융시킨 후， 디클로로메탄 10 mL을 가해 완전히 흔합하였다. 상기 고분자 디클로로메탄 용액에 파클리탁샐을 가하고， 파클리탁샐이 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 디클로로메탄을 진공 펌프를 이용하여 감압 증류하여 완전히 제거한 후 상온의 정제수를 가한 다음， 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화하였다. 여기에 염화칼슘 수용액을 가하여 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자를 형성시켰다. 상기 고분자 나노입자 용액에 등장화제로 염화나트륨을 가하여 완전히 용해시켰다. 다시 고분자 나노입자 용액에 pH 조정제로 1N-수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 조정한 후， 공극 크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과하여 파클리탁샐이 함유된 고분자 나노입자 수용액 조성물을 제조하였다.
【표 11
Figure imgf000016_0001
1) D,L-PLA-C00Na, 수평균분자량 1,500달톤
2)모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드， 수평균분자량 2,000— 1,800달톤
3)염화칼슘
4)염화나트륨
5)수산화나트륨 실시예 4 및 5. 파클리탁셀 고분자 나노입자 완층수용액 조성물의 제조
양친성 블록 공중합체로서 수평균 분자량이 2,000-1,800 달톤인 모노메록시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 합성하였다. 또한， 수평균 분자량이 1,500 달톤인 D,L-PLA-C00Na를 합성하였다. 상기 양친성 블록 공중합체 및 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는， 국제특허공개 제 03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같은 사용량으로 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체를 50°C에서 교반하여 완전히 용융시킨 후， 디클로로메탄 10 mL을 가해 완전히 흔합하였다. 상기 고분자 디클로로메탄 용액에 파클리탁샐을 가하고， 파클리탁셀이 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 디클로로메탄을 진공 펌프를 이용하여 감압 증류하여 완전히 제거한 후 각각 상온의 구연산 완층액 (O.IM, pH 6.0) (실시예 4) 및 숙신산 완층액 (0.15M, pH 6.0) (실시예 5)을 가한 다음， 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화하였다. 여기에 염화칼슴 수용액을 가하여 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자를 형성시켰다. 다시 pH 조정제로 1N-수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 조정한 후， 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과하여 파클리탁셀이 함유된 고분자 나노입자 수용액 조성물을 제조하였다.
【표 2]
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
실시예 6내지 8. 도세탁셀 고분자 나노입자수용액 조성물의 제조 양친성 블록 공중합체로서 수평균 분자량이 2,000-1,800 달톤인 모노메록시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 합성하였다. 또한， 수평균 분자량이 1，500 달톤인 D,L-PLA-C00Na를 합성하였다. 상기 양친성 블록 공중합체 및 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는， 국제특허공개 제 03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
하기 표 3에 나타낸 바와 같은 사용량으로 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체를 50°C에서 교반하여 완전히 용융시킨 후， 디클로로메탄 10 mL을 가해 완전히 흔합하였다. 상기 고분자 디클로로메탄 용액에 도세탁셀을 가하고， 도세탁샐이 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 디클로로메탄을 진공 펌프를 이용하여 감압 증류하여 완전히 제거한 후 상온의 구연산 완층액 (0.1M, pH 6.0)을 가한 다음， 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화하였다. 여기에 염화칼슘 수용액을 가하여 도세탁셀 함유 고분자 나노입자를 형성시켰다. 상기 고분자 나노입자 용액에 등장화제로 염화나트륨을 가하여 완전히 용해시켰다. 다시 pH 조정제로 1N-수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 조정한 후， 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과하여 도세탁셀이 함유된 고분자 나노입자 수용액 조성물을 제조하였다.
【표 3]
구분 사용량 (mg)
Figure imgf000019_0001
실시예 9내지 11· 시를리무스고분자나노입자수용액 조성물의 제조 양친성 블록 공중합체로서 수평균 분자량이 2,000-1,766 달톤인 모노메록시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 합성하였다. 또한， 수평균 분자량이 1，500 달톤인 D,L-PLA-C00Na를 합성하였다. 상기 양친성 블록 공중합체 및 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는， 국제특허공개 게 03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
하기 표 4에 나타낸 바와 같은 사용량으로 폴리락트산염 및 양친성 블록 공중합체를 50t에서 교반하여 완전히 용융시킨 후， 디클로로메탄 10 mL을 가해 완전히 흔합하였다. 상기 고분자 디클로로메탄 용액에 시를리무스를 가하고, 시롤리무스가 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 디클로로메탄을 진공 펌프를 이용하여 감압 증류하여 완전히 제거한 후 상온의 아세트산 완충액 (0.2M, pH 5.6)을 가한 다음， 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화하였다. 여기에 염화칼슘 수용액을 가하여 시롤리무스 함유 고분자 나노입자를 형성시켰다. 상기 고분자 나노입자 용액에 등장화제로 포도당을 가하여 완전히 용해시켰다. 다시 pH 조정제로 IN-수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 조정한 후， 공극크기가 200 nm인 필터를. 이용하여 여과하여 시를리무스가 함유된 고분자 나노 ¾자 수용액 조성물을 제조하였다.
【표 4]
Figure imgf000020_0001
실험예 1. 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자수용액 조성물의 안정성 평가
상기 실시예 1 내지 3의 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물과， 시판제품 (탁솔)을 생리식염주사액으로 파클리탁샐 농도가 1 mg/ml 이 되도록 희석한 주사 용액을， 각각 넁장보관 (5±3 °C) 하에서 12개월간 안정성올 평가하였다. 그 결과는 하기 표 5 내지 표 8 에 나타내었다.
【표 5]
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
【표 7]
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
상기 표에서 보는 바와 같이， 실시예 1 내지 3의 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물에서는 12 개월간 파클리탁셀이 석출되지 않았다. 이에 반해， 시판제품의 주사용액에서는 1 개월도 지나지 않아 파클리탁셀이 석출되었으며， 이에 따라 1 개월 후에는 pH 를 측정할 수 없었고， 입자가 없는 용액 상태라 입자크기도 측정할 수 없었다. 상기 결과.로부터 본 발명의 고분자 나노입자 수용액 조성물은 파클리탁셀을 수용액 상태로 장기 보존이 가능한 조성물임을 알 수 있다. 실험예 2. 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자 완층수용액 조성물의 안정성 평가
상기 실시예 4 및 5의 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자 구연산 완층수용액 조성물과 숙신산 완충수용액 조성물을 (파클리탁셀 농도 ： 1 mg/mi) 각각 냉장보관 (5±3 °C) 하에서 12개월간 안정성을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 9 내지 표 12 에 나타내었다 .
【표 9]
Figure imgf000023_0001
【표 10】
Figure imgf000023_0002
【표 11]
시간 평균입자크기 (nm)
Figure imgf000024_0001
상기 표에서 보는 바와 같이， 실시예 4 및 5의 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물에서는 12 개월간 파클리탁셀이 석출되지 않았다. 입자경이나 함량 등의 화학적인 변화도 거의 일어나지 않은 것으로 보아 완충용액의 종류는 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물의 안정성에 크게 영향을 주지 않는 것으로 나타났다. 상기 결과로부터 본 발명의 고분자 나노입자 수용액 조성물은 파클리탁셀을 수용액 상태로 장기 보존할 수 있는 조성물임을 알 수 있다. 실험예 3. 도세탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물의 안정성 평가
상기 실시예 6 내지 8의 도세탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물과， 시판제품 (탁소텔)을 본액 바이알에 희석 바이알 용액을 가해 섞은 용액을 생리식염주사액으로 도세탁샐 농도가 1 mg/ 이 되도록 희석한 주사용액을，각각 넁장보관 (5±3 °C)하에서 12개월간 안정성을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 13 내지 표 16에 나타내었다.
【표 13]
Figure imgf000025_0001
【표 14】
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
상기 표에서 보는 바와 같이， 실시예 6 내지 8의 도세탁셀 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물에서는 12개월간 도세탁셀이 석출되지 않았다. 이에 반해, 시판제품의 주사용액에서는 1 개월도 지나지 않아 도세탁셀이 석출되었으며， 이에 따라 1개월 후에는 pH를 측정할 수 없었고， 입자가 없는용액 상태라 입자크기도 측정할 수 없었다. 상기 결과로부터 본 발명의 고분자 나노입자 수용액 조성물은 도세탁샐을 수용액 상태로 장기 보존할 수 있는 조성물임을 알 수 있다. 실험예 4. 시를리무스 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물의 안정성 상기 실시예 9 내지 11의 시를리무스 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물을 넁장보관 (5±3 °C) 하에서 6개월간 안정성을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 17 내지 표 20에 나타내었다.
【표 17]
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
* 시를리무스와 그 이성질체의 합 상기 표에서 보는 바와 같이， 실시예 9 내지 12의 시를리무스 함유 고분자 나노입자 수용액 조성물에서는 6개월간 시롤리무스가 석출되지 않았다. 상기 결과로부터 본 발명의 고분자 나노입자 수용액 조성물은 시를리무스를 수용액 상태로 장기 보존할 수 있는 조성물임을 알 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
고분자 O약물 담체， 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제， 및 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물을 넁장 보관하는 단계를 포함하며，
상기 고분자 약물 담체는 (a) 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체， 및 (b) 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체에서 상기 1가 금속이온이 2가 또는 3가 금속이온으로 치환된 폴리락트산 유도체를 포함하는 것인，
수용액 형태의 약학적 조성물을 안정화하는 방법.
【청구항 2】
제 1항에 있어서， 상기 친수성 블록이 폴리알킬렌글리콜， 폴리에틸렌글리콜， 폴리비닐피를리돈， 폴리비닐알콜 및 폴리아크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 소수성 블록이 폴리락타이드， 폴리글리콜라이드， 폴리다이옥산 -2-온， 폴리카프로락톤, 폴리락틱-코-글리콜라이드， 폴리락틱 -코-카프로락톤, 폴리락틱-코-다이욱산 -2-온， 및 카르복시산 말단기가 지방산으로 치환된 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
[청구항 3】
거 U항에 있어서， 상기 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체가 하기 화학식 1내지 화학식 4중 어느 하나로 표시되는 것인 방법:
Figure imgf000029_0001
상기 식에서，
C— 0— CH2CH CH2CH2CH2—
Figure imgf000029_0002
또는
Figure imgf000030_0001
R은 수소， 아세틸기, 벤조일기, 데카노일기， 팔미토일기， 메틸기 또는 에틸기이고，
Z 및 Y는 각각 수소, 메틸기 또는 페닐기이고，
M은 수소， 나트륨， 칼륨 또는 리튬이고，
n은 1 내지 30의 정수이고, 및
m은 0 내지 20의 정수이다.
[화학식 2]
so— ακ十 e— 0— cnxtj c— 0— αΐϊ†- c~—ο αιζ一 com 상기 식에서， ,
R은 수소， 아세틸기， 벤조일기， 데카노일기， 팔미토일기， 메틸기 또는 에틸기이고，
Z는 수소， 메틸기 또는 페닐기이고,
M은 수소， 나트륨， 칼륨 또는 리튬이고，
X는 메틸기이고，
Y'는 수소 또는 페닐기이고，
p는 0 내지 25의 정수이고,
q는 0 내지 25의 정수이고， 및
P 및 q의 합이 5 내지 25의 정수이다.
[화학식 3]
0
M
RO— -PLA― C— 0— W— -i
상기 식에서，
R은 수소， 아세틸기， 벤조일기, 데카노일기， 팔미토일기， 메틸기 또는 에틸기이고，
翻
Figure imgf000030_0002
-€11ᅳ CIKW¾I이고
Μ은 수소， 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고， 및
PLA는 D,L—폴리락트산， D-폴리락트산， 폴리만델산， D,L-락트산 및 글리콜산의 공중합체， D,L—락트산 및 만델산의 공중합체， D,L-락트산 및 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산 및 1,4-디옥산 -2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
[화학식 4]
0
I！
s _o— pi ,Α— C：― 0— Q:
상기 식에서，
S는
Figure imgf000031_0001
이고
L은 -Ν - 또는 -0-이고，
¾은 수소 또는 d 내지 C10의 알킬기이고，
Q는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3) CH2CH2C¾CH3또는 C¾C6H5이고，
- M은 수소， 나트륨， 칼륨 또는 리튬이고，
a는 0 내지 4의 정수이고，
b는 1 내지 10의 정수이고，
PLA는 D,L-폴리락트산， D—폴리락트산， 폴리만델산， D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체， D,L-락트산 및 만델산의 공중합체, D,L-락트산 및 카프로락톤의 공중합체， 및 D,L-락트산과 1，4-디옥산 -2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
【청구항 4]
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 비이온성 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 유도체의 총합 100중량 %에 대하여， 5내지 95중량 ¾»의 비이온성 양친성 블록 공중합체 및 5내지 95중량 %의 폴리락트산 유도체를 포함하는 갓인 방법 .
【청구항 5】
제 1항에 있어서， 상기 친수성 블록 및 소수성 블록이 각각의 중량 평균 분자량이 500 내지 50,000 달톤인 방법.
【청구항 6】
제 1항에 있어서， 상기 비이온성 양친성 블록 공중합체를 구성하는 친수성 블록 및 소수성 블록의 중량비가 2:8 내지 8:2 인 방법 .
【청구항 7】
제 1항에 있어서， 상기 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체는， D,L-폴리락트산， D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산과 1，4-디옥산 -2-온의 공중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인 방법.
【청구항 8】
제 1항에 있어서， 상기 2 가 또는 3 가 금속이온이， 칼슘 (Ca2+), 마그네슴 (Mg2+), 바륨 (Ba2+), 망간 (Mn2+), 니켈 (Ni2+), 구리 (Cu2+), 아연 (Zn2+), 크롬 (Cr3+), 철 (Fe3+) 및 알루미늄 (Al3+)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
【청구항 9】
거 U항에 있어서， 상기 2가 또는 3가의 금속이온이 폴리락트산 유도체의 말단 카르복시기 1당량에 대해서 0.0이내지 10당량인 것인 방법 .
【청구항 10】 .
제 1항에 있어서， 상기 고분자 약물 담체가 고분자 미셀 또는 고분자 나노입자인 방법 .
[청구항 11】
제 1항에 있어서， 상기 고분자 약물 담체의 입자 크기는 1 내지 400 nm 범위 내인 방법.
【청구항 12] 제 1항에 있어서，상기 조성물은 pH조정제，등장화제 ,보존제 ,무통화제 및 안정화제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것인 방법 .
【청구항 13]
제 12항에 있어서， 상기 pH조정제는 산， 염기 또는 완층용액인 방법 .
【청구항 14】
제 12항에 있어서, 상기 등장화제는 솔비를， 만니를， 자일리를， 락토스， 텍스트로스， 염화나트륨 및 염화칼륨로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법ᅳ
【청구항 15】
제 1항에 있어서， 상기 넁장 보관은 0 내지 10°C 에서 보관하는 것인 방법 .
【청구항 16】
게 1항에 있어서，상기 조성물은 0.5내지 30중량 %의 고분자 약물 담체， 0.이 내지 10중량 % 의 생물활성제， 및 60내지 99.49중량 ¾의 수성 용매를 포함하는 것인 방법 .
[청구항 17】..
제 1항에 있어서， 상기 생물활성제는 물에 대한 용해도가 50 rag/m^ 이하인 것인 방법.
[청구항 18]
제 1항에 있어서， 상기 생물활성제가 항암제， 항염제， 항진균제， 면역억제제， 항바이러스제， 소염 진통제， 마취제， 호르몬， 항당뇨제， 항고혈압제， 진토제， 및 항생제로 이루어지는 군쎄서 선택되는 것인 방법.
【청구항 19]
제 17항에 있어서， 상기 생물활성제가 파클리탁셀， 도세탁셀 익사베필론， 에포틸론， 감토테신， 에토포싸이드， 독소루비신, 다우소루비신 이다루비신， 아라 -C, 싸이클로스포린 A, 시를리무스， 템시를리무스 에버를리무스， 이트라코나졸， 플루코나졸， 보리코나졸, 포사코나졸 케토코나졸， 테스토스테론, 에스트라다이올, 에스트로젠， 프로제스테론 트리암시론 아세테이트， 덱사메타손， 테녹시감， 피록시캄， 인도메타신 이부프로펜 및 C0X-II 인히비터로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
【청구항 20】
제 1항에 있어서，수성 용매는 정제수,주사용 증류수，생리식염 주사액， 포도당 주사액 또는 완층액인 것인 방법 .
【청구항 21]
고분자 약물 담체， 상기 약물 담체 내 포집된 생물활성제， 및 수성 용매를 포함하며，
상기 고분자 약물 담체는 (a) 친수성 블록 및 소수성 블록으로 구성된 비이온성 양친성 블록 공중합체， 및 (b) 말단 카르복시기에 1가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체에서 상기 1가 금속이온이 2가 또는 3가 금속이온으로 치환된 폴리락트산 유도체를 포함하는 것인，
넁장보관 시 6개월 이상 보존 안정성이 유지되는 넁장 보관용 약학적 수용액 조성물.
[청구항 22】
제 21항에 있어서， 냉장보관 시 12개월 이상 보존 안정성이 유지되는 넁장 보관용 약학적 수용액 조성물.
【청구항 23】
거 11항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 안정화되는， 수용액 형태의 약학적 조성물.
【청구항 24]
제 23항에 있어서， 최종 제품으로 사용하기 위한， 수용액 형태의 약학적 조성물.
【청구항 25】
제 23항에 있어서， 즉시사용형 (ready-to-use)인， 수용액 형태의 약학적 조성물.
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