CN104010627A - 高分子纳米粒子水溶液组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
公开了在水溶液状态下稳定性提高的含有高分子药物载体的药物组合物及其稳定化方法。更具体地,公开了如下药物水溶液组合物及其稳定化方法:含有包含由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的两亲性嵌段共聚物及在末端羧基上固定有2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物的高分子药物载体,并且冷藏保管时保持6个月以上、优选12个月以上的保存稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及在水溶液状态下稳定性提高的含有高分子药物载体的药物组合物及其稳定化方法。更具体地,本发明涉及如下药物水溶液组合物及其稳定化方法:含有包含由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的两亲性嵌段共聚物及在末端羧基上固定有2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物的高分子药物载体,并且冷藏保管时保持6个月以上、优选12个月以上的保存稳定性。
背景技术
为了使生物活性剂实现目标治疗效果,施用的药物的适当量应当传输至身体内的靶细胞内。为此,正在研究使用生物可降解高分子的亚微粒药物传输系统(submicronic particulate drug delivery system),代表性地,使用生物可降解的纳米粒子系统(nanoparticle system)及高分子胶束系统(polymeric micellesystem)被报导为通过改变静脉施用的药物的体内分布来减轻副作用而提高功效的技术。据报导,这种药物传输系统能够调节向目标器官、组织或细胞的药物释放,因此生物相容性优异,并且提高难溶性药物的可溶性及药物的生物利用度(bioavailability)。
然而,目前在高分子纳米粒子或高分子胶束制备中主要使用的高分子是由单甲氧基聚乙二醇(mPEG)等亲水性嵌段和聚乳酸(PLA)等疏水性嵌段构成的双嵌段两亲性嵌段共聚物(mPEG-PLA),该高分子由于具有在水溶液中水解的性质,因此最终产品形态以冷冻干燥粉末或饼状物形式提供。
由此,在将上述高分子用作药物载体时,存在如下不便:需要在使用前将冷冻干燥后以固体状态保管的高分子重新溶解于蒸馏水中来使用。此外,冷冻干燥不仅提高生产成本,而且由于重溶(reconstitution)时存在浓度变化及微生物污染的可能性,因此存在安全性问题。
因此,如果能够在水溶液状态下提高高分子药物的稳定性而以水溶液状态提供最终产品,则可以期待能够缩短制备时间且能够较容易地用作药物传输体。
发明内容
技术课题
由此,本发明人在为了开发不仅能够大大缩短制备时间,而且不用重溶或稀释就能够直接使用的高分子药物载体水溶液剂而进行研究的过程中,在室温及冷藏条件下保管高分子纳米粒子水溶液组合物的同时对纳米粒子的物理化学稳定性进行了评价,结果令人惊奇地发现,其在冷藏保管时能够稳定保持6个月以上、优选12个月以上,从而完成了本发明。
技术解决方法
本发明的目的是提供使含有高分子药物载体的药物组合物在水溶液状态下稳定化的方法及稳定化的水溶液形态的药物组合物。
更具体地,本发明的一个目的是提供使水溶液形态的药物组合物稳定化的方法,包括将包含高分子药物载体、捕获于上述药物载体内的生物活性剂以及水性溶剂的水溶液形态的药物组合物进行冷藏保管的步骤。
本发明的另一目的是提供利用上述方法稳定化的水溶液形态的药物组合物。
有益效果
根据本发明的含有高分子药物载体的药物组合物以在冷藏保管时6个月以上、优选12个月以上物理化学稳定的水溶液形态提供,因此,在制备时无需经过冷冻干燥工艺从而易于制备,并且作为注射溶液使用时无需重溶从而便于使用。
具体实施方式
作为用于实现上述目的的一个方案,本发明涉及将水溶液形态的药物组合物稳定化的方法,包括:
将包含高分子药物载体、捕获于上述药物载体内的生物活性剂以及水性溶剂的药物组合物进行冷藏保管的步骤,
上述高分子药物载体包含:(a)由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物,及(b)在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物中将上述1价金属离子取代为2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物。
作为另一方案,本发明涉及由上述方法稳定化的水溶液形态的药物组合物。
优选地,本发明涉及用作最终产品的水溶液形态的药物组合物。
此外,优选地,本发明涉及即用型(ready-to-use)水溶液形态的药物组合物。
作为又另一方案,本发明涉及在冷藏保管时保持6个月以上、优选12个月以上的保存稳定性的冷藏保管用药物水溶液组合物,包含:
高分子药物载体、捕获于上述药物载体内的生物活性剂以及水性溶剂,
上述高分子药物载体包含:(a)由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物,及(b)在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物中将上述1价金属离子取代为2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物。
以下,更详细说明本发明。
本发明人确认到,通过在冷藏条件下保管含有两亲性嵌段共聚物的高分子药物载体水溶液组合物,即使进行6个月以上、优选12个月以上的长时间保管,也能够提高水溶液状态的稳定性。因此,本发明通过利用上述稳定化方法,能够将水溶液形态的药物组合物以最终产品形式提供,或者能够以即用型形式提供。在本发明中,所谓“最终产品(final product)”是指不用经过冷冻干燥过程等后续处理过程,就能够立即提供或立即使用的状态的物质。在关于将两亲性嵌段共聚物用作高分子药物载体的药物组合物的以往技术中,将水溶液形态的药物组合物处理成用于生产冷冻干燥形态的最终产品的中间产物,然而在本发明中,将水溶液形态的药物组合物以无需冷冻干燥过程等后续处理的最终产物形式提供。
作为根据本发明的最终产品的药物水溶液组合物不用经过重溶或稀释过程就能够直接使用,也能够根据药物经适当稀释来使用。
在本发明中,所谓“即用型(ready-to-use)药物组合物”是指不用经过重溶或稀释步骤,就能够直接对人体使用的药物组合物。
本发明的药物组合物包含高分子药物载体、捕获于上述药物载体内的生物活性剂以及水性溶剂作为必要组成成分。优选地,上述高分子药物载体包含由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物、及在末端羧基上固定有2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物。
此外,本发明的药物组合物可以根据需要进一步包含pH调节剂、等渗剂、保存剂、镇痛剂或稳定剂等。
如果更详细说明本发明的药物组合物的组成成分,则如下。
在本发明中,两亲性嵌段共聚物可以使用以A-B、A-B-A、B-A-B形态连结的亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B),然而优选A-B型双嵌段共聚物。上述两亲性嵌段共聚物可以形成如下形态的高分子胶束:在水溶液中疏水性嵌段形成核(core),亲水性嵌段形成壳(shell)的核-壳(core-shell)形态。
上述两亲性嵌段共聚物的亲水性嵌段可以选自由聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及聚丙烯酰胺组成的组,但不局限于此。可以优选聚乙二醇,更优选单甲氧基聚乙二醇(mPEG)。上述亲水性嵌段的重均分子量可以为500至50,000道尔顿范围,优选为500至20,000道尔顿范围,最优选为1,000至5,000道尔顿范围。
上述两亲性嵌段共聚物的疏水性嵌段不溶于水,作为生物可降解的高分子可以选自由聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚二烷-2-酮、聚己内酯、聚乳酸-共-乙醇酸交酯、聚乳酸-共-己内酯、聚乳酸-共-二烷-2-酮及羧酸末端基被脂肪酸取代的它们的衍生物组成的组,但不局限于此。可以优选为聚交酯(PLA)或乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)中的一种。上述疏水性嵌段的羟基末端可以由脂肪酸基来保护,作为该脂肪酸基的例子,可以使用乙酸基、丙酸基、丁酸基、硬脂酸基或棕榈酸基中的一种。上述疏水性嵌段的重均分子量可以是500至50,000道尔顿范围,优选为500至20,000道尔顿范围,最优选为1,000至5,000道尔顿范围。
另一方面,构成上述两亲性嵌段共聚物的亲水性嵌段和疏水性嵌段的重量比可以是2:8至8:2。此外,亲水性嵌段优选为40至70重量%范围。如果亲水性嵌段是40重量%以下,则由于高分子对水的溶解度低,因此可能难以形成胶束;如果是70重量%以上,则由于亲水性过高,因此高分子胶束的稳定性降低,难以用作可溶性组合物。
本发明中,在末端羧基上固定有2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物可以通过使在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物与2价或3价金属离子盐反应,将上述1价金属离子取代为2价或3价金属离子而获得。
上述在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物,例如,可以选自由末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚扁桃酸(polymandelic acid)、聚己内酯、聚二烷-2-酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐及它们的共聚物组成的组中的一种或两种以上,具体可以是聚乳酸、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯或聚二烷-2-酮。
优选地,上述在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物可以选自由在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸、聚交酯、聚己内酯、乳酸和扁桃酸的共聚物,乳酸和乙醇酸的共聚物,乳酸和己内酯的共聚物以及乳酸和1,4-二烷-2-酮的共聚物组成的组中的一种或两种以上。更优选地,可以选自由在末端羧基上结合有1价金属离子的D,L-聚乳酸、D,L-聚乳酸和乙醇酸的共聚物,D,L-聚乳酸和己内酯的共聚物以及D,L-聚乳酸和1,4-二烷-2-酮的共聚物组成的组。
在一个实施方式中,就上述在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物而言,其一侧末端包含一个以上的羧酸盐,另一侧末端可以选自由羟基(hydroxy)、乙酸基(acetoxy)、苯甲酸基(benzoyloxy)、癸酰氧基(decanoyloxy)、棕榈酰氧基(palmitoyloxy)及烷氧基(alkoxy)组成的组中的一种以上。此外,上述羧酸盐可以在pH为4以上的水溶液中发挥亲水性基的作用,从而在水溶液中形成高分子胶束。
在一个实施方式中,上述碱金属离子可以是钠、钾或锂的1价碱金属离子。此外,上述聚乳酸衍生物在室温下以固态存在,而且由于其pH为中性,因此即使暴露于空气中的水分,也能够呈现出非常稳定的形态。
此外,在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物在不使用催化剂的缩聚反应中可以是由使用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸锂的中和反应而获得的钠盐、钾盐或锂盐形态。
在本发明中,上述聚乳酸衍生物通过使封入有药物的胶束的核内部牢固来起到提高药物封入效率的作用。此外,上述聚乳酸衍生物可以溶解于水溶液中,使存在于聚乳酸衍生物分子内的亲水性部分和疏水性部分达到平衡来形成胶束。为此,优选地,本发明的聚乳酸衍生物在pH为4以下的水溶液中不溶,在pH为4以上的水溶液中溶解而形成胶束,以及其数均分子量可以是500及2500道尔顿。如果分子量小于500道尔顿,就会完全溶解于水中而难以形成胶束,如果分子量大于2,500道尔顿,则由于疏水性过大,难以溶解于水溶液中,因此不能够形成胶束。这种聚乳酸衍生物的分子量可以通过适当调节反应温度及时间等来实现。
在优选的一个实施方式中,本发明中的在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物可以由下述化学式1来表示。
[化学式1]
在上述式中,
A是
B是
R是氢、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基,
Z和Y各自是氢、甲基或苯基,
M是氢、钠、钾或锂,
n是1至30的整数,及
m是0至20的整数。
在另一个优选实施方式中,本发明中的在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物可以由下述化学式2来表示。
[化学式2]
在上述式中,
R是氢、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基,
Z是氢、甲基或苯基,
M是氢、钠、钾或锂,
X是甲基,
Y′是氢或苯基,
p是0至25的整数,
q是0至25的整数,及
p和q的和是5至25的整数。
在又另一个优选实施方式中,本发明中的在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物可以由下述化学式3来表示。
[化学式3]
在上述式中,
R是氢、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基,
W-M是
M是氢、钠、钾或锂,及
PLA选自由D,L-聚乳酸、D-聚乳酸、聚扁桃酸、D,L-聚乳酸和乙醇酸的共聚物,D,L-聚乳酸和扁桃酸的共聚物,D,L-聚乳酸和己内酯的共聚物以及D,L-聚乳酸和1,4-二烷-2-酮的共聚物组成的组。
在又另一个优选实施方式中,本发明中的在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物可以由下述化学式4来表示。
[化学式4]
在上述式中,
S是
L是-NR1-或-O-,
R1是氢或C1至C10的烷基,
Q是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3或CH2C6H5,
M是氢、钠、钾或锂,
a是0至4的整数,
b是1至10的整数,
PLA选自由D,L-聚乳酸、D-聚乳酸、聚扁桃酸、D,L-聚乳酸和乙醇酸的共聚物、D,L-聚乳酸和扁桃酸的共聚物、D,L-聚乳酸和己内酯的共聚物以及DL-聚乳酸和14-二烷-2-酮的共聚物组成的组。
相对于100重量%的非离子两亲性嵌段共聚物和聚乳酸衍生物的总和,本发明的组合物可以包含5至95重量%的非离子两亲性嵌段共聚物和5至95重量%的聚乳酸衍生物。
在本发明中,2价或3价金属离子可以选自由钙(Ca2+)、镁(Mg2+)、钡(Ba2+)、铬(Cr3+)、铁(Fe3+)、锰(Mn2+)、镍(Ni2+)、铜(Cu2+)、锌(Zn2+)及铝(Al3+)组成的组。
这种2价或3价金属离子可以以硫酸盐、盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐及氢氧化物的形态添加至上述两亲性嵌段共聚物及聚乳酸衍生物的混合高分子组合物中,具体地,可以以氯化钙(CaCl2)、氯化镁(MgCl2)、氯化锌(ZnCl2)、氯化铝(AlCl3)、氯化铁(FeCl3)、碳酸钙(CaCO3)、碳酸镁(MgCO3)、磷酸钙(Ca3(PO4)2)、磷酸镁(Mg3(PO4)2)、磷酸铝(AlPO4)、硫酸镁(MgSO4)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、氢氧化镁(Mg(OH)2)、氢氧化铝(Al(OH)3)或氢氧化锌(Zn(OH)2)的形态添加。
此外,相对于1当量的上述聚乳酸衍生物的末端羧基,2价或3价金属离子可以是0.001至10当量,优选为0.5至2.0当量。
在本发明中,为了更加提高混合两亲性嵌段共聚物及聚乳酸衍生物而形成的高分子胶束的稳定性,可以添加上述2价或3价金属离子。上述2价或3价金属离子可以通过与聚乳酸衍生物的末端羧基结合来形成结合有2价或3价金属离子的高分子胶束。上述2价或3价金属离子可以通过与上述高分子胶束内的聚乳酸衍生物末端羧基的1价金属阳离子进行取代反应来形成离子结合。由金属离子形成的离子结合,由于其强结合力,因此起到更加提高高分子胶束稳定性的作用。
本发明的组合物可以包含注射用蒸馏水、生理盐水注射液、葡萄糖注射液或缓冲液等作为水性溶剂。
此外,本发明的组合物可以根据需要适当添加可药用的添加剂。优选可以进一步包含pH调节剂、等渗剂、保存剂、镇痛剂或稳定剂中的1种以上。
作为上述pH调节剂可以使用在制药企业中允许的pH为3至8的酸、碱或缓冲溶液。例如,可以使用盐酸、氢氧化钠、乙酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸及乳酸等以及它们的盐,优选可以使用pH为4~7的缓冲液。
上述组合物是以在人体中使用为前提的可药用的等渗剂,上述等渗剂优选为能够在与血液接触时不发生溶血现象的范围内使用的等渗剂。作为满足这种条件的物质可以使用山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化钙、硫酸钠或氯化镁等,可以优选山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖或氯化钠。
就上述保存剂而言,例如,可以使用苯甲酸钠、对氧基苯甲酸甲酯等,但不局限于此。
就上述镇痛剂而言,例如,可以使用苄醇、氯丁醇、盐酸普鲁卡因、葡萄糖和/或葡萄糖酸钙等,但不局限于此。
就上述稳定剂而言,例如,可以使用亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、氮气和/或二氧化碳气体等,但不局限于此。
在本发明中,捕获于高分子药物载体内的生物活性剂优选为对水的溶解度为50mg/ml以下的难溶性药物。例如,本发明中的生物活性剂可以选自由抗癌剂、消炎剂、抗真菌剂、免疫抑制剂、抗病毒剂、消炎镇痛剂、麻醉剂、激素、抗糖尿病剂、抗高血压剂、止吐剂及抗生素组成的组。
更具体地,本发明中的生物活性剂可以是紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆(ixabepilone)、埃博霉素(epothilone)、喜树碱、足叶乙甙、阿霉素、柔红霉素、伊达比星、阿糖胞苷等抗癌剂;环孢菌素A、西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司等免疫抑制剂;伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑、酮康唑等抗真菌剂;睾酮、雌二醇、雌激素、孕酮、去炎松(triamcinolone acetate)、地塞米松等甾体激素药物;替诺昔康、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬及COX-II抑制剂等消炎镇痛剂,但不局限于此。
本发明的组合物可以包含0.5至30重量%的高分子药物载体、0.01至10重量%的生物活性剂及60至99.49重量%的水。优选地,生物活性剂相对于高分子药物组合物优选0.1至10重量%的范围,两亲性嵌段共聚物优选为10至300mg/mL的浓度范围,在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物优选为1至200mg/mL的浓度范围。
此外,本发明的水溶液组合物内的高分子药物载体可以形成高分子胶束或高分子纳米粒子,并在内部可以封入生物活性剂。高分子纳米粒子的粒子大小能够根据高分子分子量以1至400nm的大小进行调节,优选为5至200nm的范围。
本发明的水溶液组合物可以口服或非口服。非口服施用途径包括血管、肌肉、皮下、腹腔、经鼻、直肠、眼或肺等途径。
就本发明的水溶液组合物而言,由于其保管稳定性得以改善,因此在水溶液状态下冷藏保管时具有如下特征:保持6个月以上、优选12个月以上的保存稳定性。上述冷藏保管优选室温以下的温度,优选0至10℃,更优选2至8℃。
因此,本发明还提供在冷藏保管时保持6个月以上、优选12个月以上的保存稳定性的冷藏保管用药物水溶液组合物,其包含:
高分子药物载体、捕获于上述药物载体内的生物活性剂以及水性溶剂,
上述高分子药物载体包含:(a)由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物,及(b)在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物中将上述1价金属离子取代为2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物。
根据本发明的具体实施方式,本发明的高分子药物载体水溶液组合物尽管是水溶液状态但在6个月以上、优选12个月以上的冷藏保管时,性状及粒子大小没有随时间而变化。特别是,在封入有作为生物活性剂的多西他赛、紫杉醇或西罗莫司的高分子纳米粒子水溶液组合物中,在6个月以上、优选12个月以上的时间内,没有发生药物析出。
这样的结果表明高分子纳米粒子即使在水溶液状态下也能够在足够长的时间内保持纳米粒子的性质及稳定性,进一步地,如果高分子纳米粒子中封入有难溶性药物,则由于在高分子分解之前药物不会暴露于水相中,因此能够使不稳定的难溶性药物稳定化,以水溶液状态长期保管。
本发明的药物组合物可以根据如下方法来制备,该方法包括:
(1)将由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物,及在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物溶解于有机溶剂的步骤;
(2)将生物活性剂溶解于上述步骤(1)的溶液的步骤;
(3)从上述步骤(2)的溶液中将有机溶剂去除并添加注射溶剂来形成含有生物活性剂的高分子基体的步骤;及
(4)添加2价或3价金属离子盐的步骤。
具体地,上述高分子水溶液组合物的制备方法是将两亲性嵌段共聚物、聚乳酸衍生物及生物活性剂溶解于有机溶剂后,将有机溶剂完全去除并将水等注射溶剂添加于残留的干燥物中,从而形成高分子基体。然后,将2价或3价金属离子盐添加于高分子基体中,从而能够更加提高高分子胶束的稳定性。
此时,上述有机溶剂可以使用选自由二氯甲烷、醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸、乙腈及二烷组成的组中的有机溶剂,上述醇可以使用选自由甲醇、乙醇、丙醇及丁醇组成的组中的一种或两种以上的混合物,但不局限于此。
此外,进行上述步骤(4)后,可以根据需要适当添加可药用的添加剂。优选可以添加pH调节剂、等渗剂、保存剂、镇痛剂或稳定剂中的1种以上。
公知的含有高分子药物载体的药物组合物是将药物和高分子溶解于有机溶剂并将有机溶剂去除后添加水溶液来制备高分子纳米粒子水溶液,然后通过冷冻干燥工艺制备成多孔性饼状物或粉末形态。然而,由于上述冷冻干燥工艺所需时间长且必须要有冷冻干燥设备,因此需要大量的制备费用。与之相反,本发明的水溶液形态的药物组合物不用经过冷冻干燥工艺,因此具有不用经过重溶或稀释步骤而能够直接用于人体的优点。
具体实施例
以下,通过实施例详细说明本发明。但是,下述实施例只是示例本发明,本发明不局限于以下实施例。
此外,本发明的一个实施例中使用的两亲性嵌段共聚物及在羧酸末端上结合有碱金属离子的聚乳酸盐或其衍生物依据国际专利公开第03/033592号公开的方法制备。上述申请的全部内容以参考形式包含于本说明书中。
实施例1至3.紫杉醇高分子纳米粒子水溶液组合物的制备
合成了数均分子量为2,000-1,800道尔顿的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸作为两亲性嵌段共聚物。此外,合成了数均分子量为1,500道尔顿的D,L-PLA-COONa。上述两亲性嵌段共聚物及在羧酸末端上结合有碱金属离子的聚乳酸盐或其衍生物依据国际专利公开第03/033592号公开的方法制备。
以如下述表1所示的使用量,将聚乳酸衍生物及两亲性嵌段共聚物在50℃下搅拌并完全熔融后,添加10mL的二氯甲烷并充分混合。向上述高分子二氯甲烷溶液中添加紫杉醇并搅拌直至紫杉醇完全溶解形成透明溶液。使用真空泵进行减压蒸馏完全去除二氯甲烷后添加常温净化水,然后进行胶束化直至形成蓝色透明溶液。向其中加入氯化钙水溶液,使其形成含有紫杉醇的高分子纳米粒子。向上述高分子纳米粒子溶液中添加作为等渗剂的氯化钠并使其完全溶解。然后,向高分子纳米粒子溶液中添加作为pH调节剂的1N-氢氧化钠溶液并调节pH后,使用孔隙大小为200nm的过滤器进行过滤,从而制备含有紫杉醇的高分子纳米粒子水溶液组合物。
【表1】
实施例4及5.紫杉醇高分子纳米粒子水溶液组合物的制备
合成了数均分子量为2,000-1,800道尔顿的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸作为两亲性嵌段共聚物。此外,合成了数均分子量为1,500道尔顿的D,L-PLA-COONa。上述两亲性嵌段共聚物及在羧酸末端上结合有碱金属离子的聚乳酸盐或其衍生物依据国际专利公开第03/033592号公开的方法制备。
以如下述表2所示的使用量,将聚乳酸衍生物及两亲性嵌段共聚物在50℃下搅拌并完全熔融后,添加10mL的二氯甲烷并充分混合。向上述高分子二氯甲烷溶液中添加紫杉醇并搅拌直至紫杉醇完全溶解形成透明溶液。使用真空泵进行减压蒸馏完全去除二氯甲烷后,分别添加常温柠檬酸缓冲液(0.1M,pH6.0)(实施例4)及琥珀酸缓冲液(0.15M,pH6.0)(实施例5),然后进行胶束化直至形成蓝色透明溶液。向其中加入氯化钙水溶液,使其形成含有紫杉醇的高分子纳米粒子。然后,添加作为pH调节剂的1N-氢氧化钠溶液并调节pH后,使用孔隙大小为200nm的过滤器进行过滤,从而制备含有紫杉醇的高分子纳米粒子水溶液组合物。
【表2】
实施例6至8.多西他赛高分子纳米粒子水溶液组合物的制备
合成了数均分子量为2,000-1,800道尔顿的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸作为两亲性嵌段共聚物。此外,合成了数均分子量为1,500道尔顿的D,L-PLA-COONa。上述两亲性嵌段共聚物及在羧酸末端上结合有碱金属离子的聚乳酸盐或其衍生物依据国际专利公开第03/033592号公开的方法制备。
以如下述表3所示的使用量,将聚乳酸衍生物及两亲性嵌段共聚物在50℃下搅拌并完全熔融后,添加10mL的二氯甲烷并充分混合。向上述高分子二氯甲烷溶液中添加多西他赛并搅拌直至多西他赛完全溶解形成透明溶液。使用真空泵进行减压蒸馏完全去除二氯甲烷后添加常温柠檬酸缓冲液(0.1M,pH6.0),然后进行胶束化直至形成蓝色透明溶液。向其中加入氯化钙水溶液,使其形成含有多西他赛的高分子纳米粒子。向上述高分子纳米粒子溶液中添加作为等渗剂的氯化钠并使其完全溶解。然后,添加作为pH调节剂的1N-氢氧化钠溶液并调节pH后,使用孔隙大小为200nm的过滤器进行过滤,从而制备含有多西他赛的高分子纳米粒子水溶液组合物。
【表3】
实施例9至11.西罗莫司高分子纳米粒子水溶液组合物的制备
合成了数均分子量为2,000-1,766道尔顿的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸作为两亲性嵌段共聚物。此外,合成了数均分子量为1,500道尔顿的D,L-PLA-COONa。上述两亲性嵌段共聚物及在羧酸末端上结合有碱金属离子的聚乳酸盐或其衍生物依据国际专利公开第03/033592号公开的方法制备。
以如下述表4所示的使用量,将聚乳酸盐及两亲性嵌段共聚物在50℃下搅拌并完全熔融后,添加10mL的二氯甲烷并充分混合。向上述高分子二氯甲烷溶液中添加西罗莫司并搅拌直至西罗莫司完全溶解形成透明溶液。使用真空泵进行减压蒸馏完全去除二氯甲烷后添加常温乙酸缓冲液(0.2M,pH5.6),然后进行胶束化直至形成蓝色透明溶液。向其中加入氯化钙水溶液,使其形成含有西罗莫司的高分子纳米粒子。向上述高分子纳米粒子溶液中添加作为等渗剂的葡萄糖并使其完全溶解。然后,添加作为pH调节剂的1N-氢氧化钠溶液并调节pH后,使用孔隙大小为200nm的过滤器进行过滤,从而制备含有西罗莫司的高分子纳米粒子水溶液组合物。
【表4】
实验例1.含有紫杉醇的高分子纳米粒子水溶液组合物的稳定性评价
分别对上述实施例1至3的含有紫杉醇的高分子纳米粒子水溶液组合物和用生理盐水注射液将市售产品(紫杉酚)稀释成紫杉醇浓度为1mg/ml的注射溶液评价了在冷藏保管(5±3℃)条件下12个月间的稳定性。该结果表示在下述表5至表8中。
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
如上述表中所示,在实施例1至3的含有紫杉醇的高分子纳米粒子水溶液组合物中,12个月间没有紫杉醇析出。与之相反,在市售产品的注射溶液中,还没有超过1个月便有紫杉醇析出,因此1个月后无法测量pH,并且由于是没有粒子的溶液状态,因此也无法测量粒子大小。由上述结果可知本发明的高分子纳米粒子水溶液组合物是能够将紫杉醇以水溶液状态长期保存的组合物。
实验例2.含有紫杉醇的高分子纳米粒子缓冲水溶液组合物的稳定性评价
分别对上述实施例4及5的含有紫杉醇的高分子纳米粒子柠檬酸缓冲水溶液组合物和琥珀酸缓冲水溶液组合物(紫杉醇浓度:1mg/ml)评价了在冷藏保管(5±3℃)条件下12个月间的稳定性。该结果表示在下述表9至表12中。
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
如上述表中所示,在实施例4及5的含有紫杉醇的高分子纳米粒子水溶液组合物中,12个月间没有紫杉醇析出。粒子大小或含量等的化学变化也几乎没有发生,由此可知缓冲溶液的种类不会对含有紫杉醇的高分子纳米粒子水溶液组合物的稳定性产生大的影响。由上述结果可知本发明的高分子纳米粒子水溶液组合物是能够将紫杉醇以水溶液状态长期保存的组合物。
实验例3.含有多西他赛的高分子纳米粒子水溶液组合物的稳定性评价
分别对上述实施例6至8的含有多西他赛的高分子纳米粒子水溶液组合物和用生理盐水注射液将在市售产品(泰素帝)的原液瓶中添加稀释瓶装溶液而混合的溶液稀释成多西他赛浓度为1mg/ml的注射溶液评价了在冷藏保管(5±3℃)条件下12个月间的稳定性。该结果表示在下述表13至表16中。
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
如上述表中所示,在实施例6至8的含有多西他赛的高分子纳米粒子水溶液组合物中,12个月间没有多西他赛析出。与之相反,在市售产品的注射溶液中,还没有超过1个月便有多西他赛析出,因此1个月后无法测量pH,并且由于是没有粒子的溶液状态,因此也无法测量粒子大小。由上述结果可知本发明的高分子纳米粒子水溶液组合物是能够将多西他赛以水溶液状态长期保存的组合物。
实验例4.含有西罗莫司的高分子纳米粒子水溶液组合物的稳定性评价
对上述实施例9至11的含有西罗莫司的高分子纳米粒子水溶液组合物评价了在冷藏保管(5±3℃)条件下6个月间的稳定性。该结果表示在下述表17至表20中。
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
*西罗莫司和其异构体的和
如上述表中所示,在实施例9至12的含有西罗莫司的高分子纳米粒子水溶液组合物中,6个月间没有西罗莫司析出。由上述结果可知本发明的高分子纳米粒子水溶液组合物是能够将西罗莫司以水溶液状态长期保存的组合物。
Claims (25)
1.一种将水溶液形态的药物组合物稳定化的方法,包括:
将包含高分子药物载体、捕获于所述药物载体内的生物活性剂及水性溶剂的药物组合物进行冷藏保管的步骤,
所述高分子药物载体包含:(a)由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物,及(b)在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物中将所述1价金属离子取代为2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物。
2.如权利要求1所述的方法,所述亲水性嵌段选自由聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及聚丙烯酰胺组成的组,所述疏水性嵌段选自由聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚二烷-2-酮、聚己内酯、聚乳酸-共-乙醇酸交酯、聚乳酸-共-己内酯、聚乳酸-共-二烷-2-酮及将羧酸末端基取代为脂肪酸的它们的衍生物组成的组。
3.如权利要求1所述的方法,所述在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物由下述化学式1至化学式4中任一个化学式表示:
[化学式1]
在所述式中,
A是
B是
R是氢、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基,
Z和Y各自是氢、甲基或苯基,
M是氢、钠、钾或锂,
n是1至30的整数,及
m是0至20的整数;
[化学式2]
在所述式中,
R是氢、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基,
Z是氢、甲基或苯基,
M是氢、钠、钾或锂,
X是甲基,
Y′是氢或苯基,
p是0至25的整数,
q是0至25的整数,及
p和q的和是5至25的整数;
[化学式3]
在所述式中,
R是氢、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基,
W-M是
M是氢、钠、钾或锂,及
PLA选自由D,L-聚乳酸、D-聚乳酸、聚扁桃酸、D,L-聚乳酸和乙醇酸的共聚物、D,L-聚乳酸和扁桃酸的共聚物、D,L-聚乳酸和己内酯的共聚物及D,L-聚乳酸和1,4-二烷-2-酮的共聚物组成的组;
[化学式4]
在所述式中,
S是
L是-NR1-或-O-,
R1是氢或C1至C10的烷基,
Q是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3或CH2C6H5,
M是氢、钠、钾或锂,
a是0至4的整数,
b是1至10的整数,
PLA选自由D,L-聚乳酸、D-聚乳酸、聚扁桃酸、D,L-聚乳酸和乙醇酸的共聚物、D,L-聚乳酸和扁桃酸的共聚物、D,L-聚乳酸和己内酯的共聚物及D,L-聚乳酸和14-二烷-2-酮的共聚物组成的组。
4.如权利要求1所述的方法,相对于100重量%的非离子两亲性嵌段共聚物和聚乳酸衍生物的总和,所述组合物包含5至95重量%的非离子两亲性嵌段共聚物和5至95重量%的聚乳酸衍生物。
5.如权利要求1所述的方法,所述亲水性嵌段及疏水性嵌段的重均分子量各自是500至50000道尔顿。
6.如权利要求1所述的方法,构成所述非离子两亲性嵌段共聚物的亲水性嵌段和疏水性嵌段的重量比是2:8至8:2。
7.如权利要求1所述的方法,所述末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物选自由D,L-聚乳酸、D,L-聚乳酸和乙醇酸的共聚物、D,L-聚乳酸和己内酯的共聚物及D,L-聚乳酸和1,4-二烷-2-酮的共聚物组成的组。
8.如权利要求1所述的方法,所述2价或3价金属离子选自由钙(Ca2+)、镁(Mg2+)、钡(Ba2+)、锰(Mn2+)、镍(Ni2+)、铜(Cu2+)、锌(Zn2+)、铝(Al3+)、铬(Cr3+)及铁(Fe3+)组成的组。
9.如权利要求1所述的方法,相对于1当量的聚乳酸衍生物的末端羧基,所述2价或3价金属离子是0.001至10当量。
10.如权利要求1所述的方法,所述高分子药物载体是高分子胶束或高分子纳米粒子。
11.如权利要求1所述的方法,所述高分子药物载体的粒子大小是1至400nm的范围。
12.如权利要求1所述的方法,所述组合物进一步包含pH调节剂、等渗剂、保存剂、镇痛剂及稳定剂中的一种以上。
13.如权利要求12所述的方法,所述pH调节剂是酸、碱或缓冲溶液。
14.如权利要求12所述的方法,所述等渗剂选自由山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、氯化钾组成的组。
15.如权利要求1所述的方法,所述冷藏保管在0至10℃下保管。
16.如权利要求1所述的方法,所述组合物包含0.5至30重量%的高分子药物载体、0.01至10重量%的生物活性剂及60至99.49重量%的水性溶剂。
17.如权利要求1所述的方法,所述生物活性剂对水的溶解度是50mg/ml以下。
18.如权利要求1所述的方法,所述生物活性剂选自由抗癌剂、消炎剂、抗真菌剂、免疫抑制剂、抗病毒剂、消炎镇痛剂、麻醉剂、激素、抗糖尿病剂、抗高血压剂、止吐剂及抗生素组成的组。
19.如权利要求17所述的方法,所述生物活性剂选自由紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆、埃博霉素、喜树碱、足叶乙甙、阿霉素、柔红霉素、伊达比星、阿糖胞苷、环孢菌素A、西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑、酮康唑、睾酮、雌二醇、雌激素、孕酮、去炎松、地塞米松、替诺昔康、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬及COX-II抑制剂组成的组。
20.如权利要求1所述的方法,所述水性溶剂是净化水、注射用蒸馏水、生理盐水注射液、葡萄糖注射液或缓冲液。
21.一种冷藏保管用药物水溶液组合物,其在冷藏保管时保持6个月以上保存稳定性,包含:
高分子药物载体、捕获于所述药物载体内的生物活性剂及水性溶剂,
所述高分子药物载体包含:(a)由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物,及(b)在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物中将上述1价金属离子取代为2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物。
22.如权利要求21所述的冷藏保管用药物水溶液组合物,其在冷藏保管时保持12个月以上的保存稳定性。
23.一种水溶液形态的药物组合物,其由权利要求1至20中任一项所述的方法而稳定化。
24.如权利要求23所述的水溶液形态的药物组合物,其用作最终产品。
25.如权利要求23所述的水溶液形态的药物组合物,其是即用型。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016049250A1 (en) * | 2014-09-24 | 2016-03-31 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Artificial platelets for treating catastrophic bleeding |
CN107441061A (zh) * | 2017-09-29 | 2017-12-08 | 长春金赛药业股份有限公司 | 黄体酮缓释纳米粒、其制备方法和黄体酮缓释注射剂 |
CN110167602A (zh) * | 2016-11-18 | 2019-08-23 | 株式会社三养生物制药 | 化疗栓塞用乳液组合物及其制备方法 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102150729B1 (ko) * | 2013-12-31 | 2020-09-01 | 도레이첨단소재 주식회사 | 분리막용 보존용액 조성물, 이를 포함하는 보존용액 및 이를 포함하는 분리막 |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
KR101745429B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-06-12 | 주식회사 삼양바이오팜 | 양친성 블록 공중합체의 정제방법, 이로부터 얻어지는 양친성 블록 공중합체, 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
AU2016372321B2 (en) * | 2015-12-18 | 2019-01-24 | Samyang Holdings Corporation | Method for preparing polymeric micelle containing anionic drug |
US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
US20200206134A1 (en) * | 2017-07-17 | 2020-07-02 | Children's Hospital Medical Center | Polyethylenimine nanoparticles and methods of using same |
US10457772B2 (en) | 2017-09-08 | 2019-10-29 | International Business Machines Corporation | Preparation of robust polythioaminal carriers |
AU2019317180B2 (en) * | 2018-08-07 | 2022-08-11 | Samyang Holdings Corporation | Polymer nanoparticle composition for delivering virus, and preparation method therefor |
KR20200036773A (ko) * | 2018-09-28 | 2020-04-07 | 주식회사 삼양바이오팜 | 면역원성 세포사멸 유도 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1571816A (zh) * | 2001-10-18 | 2005-01-26 | 株式会社三养社 | 具有改进稳定性的聚合物胶束组合物 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5674837A (en) * | 1994-08-01 | 1997-10-07 | Abbott Laboratories | Stable bleomycin sulfate solution suitable for injection |
JP2005505675A (ja) | 2001-10-18 | 2005-02-24 | サムヤン コーポレイション | 高分子ミセルを形成するpH応答性生分解性ポリ乳酸誘導体及び難溶性薬物伝達体への当該誘導体の使用 |
KR100531269B1 (ko) * | 2001-12-04 | 2005-11-28 | 주식회사 삼양사 | 수용액에서 안정한 미셀 또는 나노 파티클을 형성하는고분자 조성물 |
KR100560069B1 (ko) * | 2002-11-29 | 2006-03-13 | 주식회사 태평양 | 생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법 |
CN100471886C (zh) * | 2003-10-10 | 2009-03-25 | 株式会社三养社 | 两亲嵌段共聚物以及包含它的用于给药的聚合组合物 |
US7311901B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-12-25 | Samyang Corporation | Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery |
WO2005035606A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Samyang Corporation | Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery |
GR1005154B (el) * | 2005-02-09 | 2006-03-13 | Verisfield (Uk) Ltd. | Σταθερες φαρμακευτικες συνθεσεις ιτρακοναζολης σευδατικο περιβαλλον |
EP1879568B1 (en) * | 2005-03-28 | 2009-05-06 | Dabur Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents |
KR100704548B1 (ko) * | 2005-10-31 | 2007-04-09 | 한국과학기술연구원 | 염증 부위 특이적 고분자 유도체 및 그의 용도 |
BRPI0709617A2 (pt) * | 2006-04-18 | 2011-07-19 | Ekr Therapeutics Inc | composição farmacêutica, e, métodos para tratar elevações agudas de pressão sangüìnea em um indivìduo humano, para induzir a hipotensão em um indivìduo humano, e para produzir uma composição farmacêutica para administração intravenosa |
EP2180880A2 (en) * | 2007-07-09 | 2010-05-05 | Glen S. Kwon | Micelle encapsulation of therapeutic agents |
US20110257253A1 (en) * | 2008-12-26 | 2011-10-20 | Samyang Corporation | Preparation method of polymeric micellar nanoparticles composition containing a poorly water-soluble drug |
KR101267813B1 (ko) | 2009-12-30 | 2013-06-04 | 주식회사 삼양바이오팜 | 향상된 수용해도를 갖는 라파마이신 함유 고분자나노입자 주사제형 조성물 및 그 제조방법, 및 방사선 요법과 병용하기 위한 항암 조성물 |
-
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-
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1571816A (zh) * | 2001-10-18 | 2005-01-26 | 株式会社三养社 | 具有改进稳定性的聚合物胶束组合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SA-WON LEE ET AL.: "Ionically Fixed Polymeric Nanoparticles as a Novel Drug Carrier", 《PHARMACEUTICAL RESEARCH》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016049250A1 (en) * | 2014-09-24 | 2016-03-31 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Artificial platelets for treating catastrophic bleeding |
US11112145B2 (en) | 2014-09-24 | 2021-09-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Artificial platelets for treating catastrophic bleeding |
CN110167602A (zh) * | 2016-11-18 | 2019-08-23 | 株式会社三养生物制药 | 化疗栓塞用乳液组合物及其制备方法 |
US11534447B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-12-27 | Samyang Holdings Corporation | Emulsion composition for chemoembolization and method for producing same |
CN107441061A (zh) * | 2017-09-29 | 2017-12-08 | 长春金赛药业股份有限公司 | 黄体酮缓释纳米粒、其制备方法和黄体酮缓释注射剂 |
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