KR20130060218A - 점토 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로써 천연 광물 점토를 함유하는 액체 또는 반-고체 약제학적 조성물, 더욱 구체적으로는 수성 약제학적 현탁액 또는 반-고체 페이스트에 관한 것이다. 이러한 조성물은 만성 및 급성 설사의 치료에 특히 유용하다.

Description

점토 조성물{Clay compositions}
본 발명은 활성 성분으로써 천연 광물 점토를 함유하는 액체 또는 반-고체 약제학적 조성물, 더욱 구체적으로는 수성 약제학적 현탁액 또는 반-고체 페이스트에 관한 것이다. 이러한 조성물은 급성 및 만성 설사의 치료에 특히 유용하다.
천연 광물 점토는 애터펄자이트 데 모르모이론(attapulgite de Mormoiron)과 같은 애터펄자이트 군 점토 또는 스멕타이트(smectite) 군 점토로부터 선택될 수 있다. 이러한 점토는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 활성 성분으로써 유용하다.
"디오스멕타이트(diosmectite)"로써 알려진 스멕타이트를 기초로 하는 치료학적 조성물이 존재하고, 상표명 스멕타(Smecta)®로 판매되고 있다. 판매되는 제품은 분말로써 사세(sachet) 내에 담겨있다. 건조한 형태의 단점은 환자가 투여 전에 현탁액을 제조하기 위해 액체를 가져야 한다는 사실이다. 균질화가 반드시 용이한 것도 아니고, 활성 성분이 종종 컵 안에 남아있어, 편리하지 않다. 그러므로 문제는 모든 부형제 및 활성 물질이 시간이 지남에 따라 안정한 경구 현탁액 또는 반-고체를 형성하는 즉시 사용가능한 조성물로써의 신규한 약제학적 조성물을 개발하는 것이다.
예를 들어 셀룰로오스 유도체와 같은 특정한 점도 약제와 조합으로, 점토, 특히 스멕타이트의 사용이 실온에서 매우 안정한 수성 현탁액, 반-고체 또는 페이스트를 수득하는 것을 가능하게 한다는 것이 알려져있다. 이러한 안정한 조성물은 사용에 더 편리하고, 좋은 맛을 가지면서, 선행 기술의 조성물과 마찬가지로 효과적이며, 즉시 사용가능한 조성물이라는 이점을 보인다.
본 발명은 활성 성분으로써 점토를 함유하는 안정한 경구 약제학적 조성물을 제공하며, 이는 화합물의 희석 또는 재-현탁과 같은 사용 전 추가적인 조제 없이 약제학적 조성물을 제공하는 것을 가능하게 하는 결정된 점도를 가지고 있다.
그러므로, 본 발명의 대상은 활성 성분으로써 천연 점토, 바람직하게는 스멕타이트를 함유하며, 약제학적 조성물의 점도가 약 900 mPa.s 내지 5500 mPa.s(60 초 동안 100 S-1의 전단 속도에서) 내에 포함되는 것인 수성 현탁액 또는 반-고체로써의 약제학적 조성물이다. 이러한 조성물은 약제학적 조성물을 추가적인 제조 없이 즉시 사용가능한 제형으로 제공하는 것을 가능하게 한다.
또한, 본 발명의 목적은:
활성 성분으로써 천연 점토, 바람직하게는 스멕타이트,
하나 이상의 증점제 및
물
을 포함하며, 조성물의 pH가 2 내지 7.5 범위이고, 약제학적 조성물의 점도가 약 900 mPa.s 내지 5500 mPa.s 내에 포함되는 것인 현탁액 또는 반-고체 페이스트로써의 비소화성 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은
활성 성분으로써 천연 점토, 바람직하게는 스멕타이트,
하나 이상의 증점제,
물 및,
임의로, 보존제, 향미제, pH 조절제 및 감미제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하며, 조성물의 pH가 2 내지 7.5 범위이고, 약제학적 조성물의 점도가 약 900 mPa.s 내지 5500 mPa.s 내에 포함되는 것인 현탁액 또는 반-고체 페이스트로써의 비소화성 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
달리 지시되지 않으면, 하기의 정의는 본원에서 발명을 설명하기 위해 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 정의하고 예시하기 위해 제시된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "증점화제" 또는 "증점제(viscosity agent)"는 걸쭉하게 만드는 물질로써 식품 및 약제학적 조성물에 사용되는 부형제를 지칭하고, 예를 들어 설탕 시럽, 크산탄 또는 아라비아 또는 한천 고무와 같은 고무, 카르보폴(carbopol) 중합체, CMC(카르복시메틸셀룰로오스), HPC(히드록시프로필셀룰로오스), HEC(히드록시에틸셀룰로오스), HPMC(히드록시프로필메틸셀룰로오스)이지만, 이러한 열거에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "보존제"는 미생물 증식 또는 원치않는 화학적 변화에 의한 분해를 막는 약제학적으로 허용가능한 물질을 의미한다(즉, 살균성 및/또는 살진균성 또는 항산화제 특성을 가짐).
본 출원에 사용되는 용어 "향미제(flavour)" 또는 "아로마(aroma)"는 자연적 또는 합성적 유래인지를 불문하고, 식품 산업에서 일반적으로 사용되는 향미제 성분 또는 조성물을 포함한다. 이것은 단일 화합물 또는 혼합물을 포함한다. 이러한 화합물의 특정한 예는 예를 들어, 문헌[Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 1975, CRC Pres]와 같은 문헌에서 또는 시판중인 제품으로써 확인될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "pH 조절제"는 원하는 값으로 pH로 조정하기 위해 사용되는 부형제, 예컨대 시트르산 또는 아스코르브산을 지칭하나, 이들 화합물로 제한되는 것은 아니다.
용어 "점도"는 흐름에 대한 유체의 저항성의 척도이다. 점도 단위로써, P(푸아즈), cP(센티푸아즈) 또는 Pa.s(파스칼 초), mPa.s(밀리 파스칼 초)-SI 단위 시스템-가 사용된다. 표현 "점도가 약 x mPas 내지 y mPas 내에 포함된다"는 점도가 (x ± 3 %) mPas 내지 (y ± 3 %) mPas 내에 포함된다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 점도 측정에 사용되는 방법은 당해 분야에 공지된 모든 방법일 수 있으며, 예를 들어 회전 점도계이다. 회전 점도계는 샘플 내에 침지되는 원통형 회전자의 작동 회전력을 측정함으로써 점도를 측정한다. 이는 샘플 내에 삽입되어 일정한 속도에서 회전되는 동력화된 원통형 회전자이다. 회전 점도계는 점도가 일정한 회전 움직임을 생성하기 요구되는 작동 회전력에 정비례하는 것으로 가정하는 측정 방법을 수행한다.
용어 "감미제"는 맛에서 설탕의 효과를 재현하지만, 일반적으로 더 적은 식품 열량을 갖는 식품 첨가제를 지칭한다. 일부 설탕 대체제는 천연이며, 일부는 합성된 것이다.
달리 언급되지 않으면, 본 발명에 언급되는 모든 백분율은 중량 백분율(w/w)이다.
스멕타이트는 특정한 계의 점토를 대표하며, 몬트모릴로나이트( montmorillonite) 및 베이델라이트(beidellite)와 같은 이팔면체(dioctahedral) 종 및 헥토라이트(hectorite) 및 사포나이트(saponite)와 같은 삼팔면체 종이 확인된다.
본 발명에 따르면, 조성물은 하나 이상의 증점제 또는 그의 혼합물을 추가로 함유한다. 적합한 증점제는 예를 들어, 카르보폴 중합체, 설탕 시럽(글루코오스, 말티톨, 자일리톨, 소르비톨 액체), 알지네이트, 고무(예컨대, 크산탄 또는 아라비아 또는 한천 고무) 또는 셀룰로오스 유도체(즉, 통상의 기술자에게 공지된 유도체로, 결정성 셀룰로오스, 메틸, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 불용성 결정성 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 에테르)이다. 바람직하게, 셀룰로오스 유도체는 결정성 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, 셀룰로오스의 유도체는 히드록시프로필셀룰로오스 또는 미국 특허 제2,978,446호 및 미국 특허 제3,141,875호에 기재된 것(예, 아비셀(Avicel)®의 이름으로 판매되는 것들 중 하나)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조성물은 적합한 향미제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 향미제로써, 통상적인 향미제, 예컨대 감초, 열대 과일, 붉은 과일, 감귤류(예컨대, 라임, 레몬, 오렌지, 자몽, 또는 만다린 오일)의 추출물 또는 커피, 차, 민트, 코코아, 바닐라, 카라멜, 초콜릿 또는 방향유가 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 캡슐화 향미제를 포함할 수 있다.
캡슐화 향미제는 예를 들어, 탄수화물로 이루어진 유리같은 기질(캡슐화 기질) 내의 향미제로 구성될 수 있다. 압출 기술에 의해 가공되어 건식 압출된 고체를 형성할 수 있는 임의의 설탕 또는 설탕 유도체가 사용될 수 있다. 적합한 성분의 특정 예는 다음의 제품으로부터 선택될 수 있다: 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 레불로오스(levulose), 프룩토오스, 말토오스, 리보오스, 덱스트로오스, 이소말트, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 락티톨, 말티톨, 펜타톨, 아라비노오스, 펜토오스, 자일로오스, 갈락토오스, 수소화 전분 가수분해물, 말토덱스트린(이 열거에 제한되지는 않음).
조성물은 감미제 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 적합한 감미제는 천연 및 인공 감미제를 포함하여, 당해 분야에 공지된 것을 포함한다. 일부 적합한 수용성 감미제는 자일로오스, 리보오스, 글루코오스(덱스트로오스), 만노오스, 갈락토오스, 프룩토오스(레불로오스), 수크로오스(설탕), 말토오스, 수소화 말토오스(말티톨), 전화당(수크로오스로부터 유래된 글루코오스 및 프룩토오스의 혼합물), 부분적으로 가수분해된 전분, 옥수수 시럽 고체, 디히드로칼콘, 모넬린, 스테비오사이드, 및 글리시리진과 같은 단당류, 이당류, 및 다당류를 포함한다. 적합한 수용성 인공 감미제는 수용성 사카린 염(즉, 소듐 또는 칼슘 사카린 염), 시클라메이트(cyclamate) 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 소듐, 암모늄 또는 칼슘 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 포타슘 염(아세설팜-K), 유리산 형태의 사카린 등을 포함한다. 수용성 감미제는 천연 수용성 감미제로부터 유래하고, 예를 들어, 수크랄로오스의 제품 설명서에서 공지된 일반적인 설탕(수크로오스)의 염소화 유도체가 그 예이다. 적합한 감미제는 또는 스테비아(Stevia) 추출물과 같은 식물로부터의 천연 감미제를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 하나의 보존제 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 시트르산, 아스코르브산, 라우릴 알콜, 소르브산, 소듐 메틸 파라벤, 소듐 프로필 파라벤, 파라히드록시메틸벤조에이트, 파라히드록시프로필벤조에이트, 파라히드록시벤조산, 포타슘 소르베이트, 프로필렌 글리콜, 클로르헥시딘 글루코네이트, 브로노폴(bronopol), 세틸피리디늄 클로리드, 글리세린(글리세롤), 알파 토코페롤, 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT)과 같은, 살균성 및/또는 살진균성 또는 항산화 특성을 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 pH 조절제 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 적합한 pH 조절제는 시트르산, 소르브산, 락트산과 같은 천연 약산, 강산, 이들의 염 및 완충제를 포함한다.
본 발명에 따라, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 천연 점토는 스멕타이트이고, 더욱 바람직하게는 사용된 스멕타이트가 이팔면체 스멕타이트이다. 바람직하게, 이팔면체 스멕타이트는 몬트모릴로나이트 또는 베이델라이트 또는 두 결정체-화학 구조: 몬트모릴로나이트 및 베이델라이트 사이의 중간 결정학상 구조이다. 이러한 중간 결정학상 구조는 몬트모릴로나이트 구조일 수 있고; 또한 베이델라이트 구조일 수 있으며, 베이델라이트에 매우 가까울 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 스멕타이트는 몬트모릴로나이트 또는 몬트모릴로나이트에 가까운 중간 구조이고, 및 더욱 바람직하게는 몬트모릴로나이트에 매우 가깝다.
바람직한 실시양태에서, 사용된 스멕타이트는 "디오스멕타이트"로 알려진 스멕타이트이며, 이는 상표명 스멕타®로 판매되고, 활성 물질로써 사용된다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 본 조성물에 사용되는 스멕타이트는 "디오스멕타이트"로 알려진 15 w/w% 내지 40 w/w% 범위 내, 및 바람직하게는 20 w/w% 내지 35 w/w% 범위 내의 스멕타이트이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 본 조성물에 사용된 스멕타이트는 "디오스멕타이트"로 알려진 25 w/w% 내지 35 w/w% 범위 내의 스멕타이트이다. 더욱 바람직한 실시양태에서는, 점토는 본 발명에 따른 조성물 내의 유일한 활성 성분이다. 바람직한 실시양태에서는, 조성물은 반-고체 페이스트이다. 또 다른 실시양태에서는, 조성물은 현탁액으로 있다.
바람직한 증점제는 설탕 시럽(글루코오스, 말티톨의), 고무(예컨대 크산탄 또는 아라비아 또는 한천 고무), 카르보폴 중합체, CMC(카르복시메틸셀룰로오스), HPC(히드록시프로필셀룰로오스), HPMC(히드록시프로필메틸셀룰로오스) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 약제학적 조성물의 증점제는 약 1 내지 50 w/w%, 더욱 바람직하게는 5 내지 40 w/w% 범위의 농도로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 증점제는 고무, 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물, 및 더욱 특별하게는 크탄산 고무와 같은 고무, CMC(카르복시메틸셀룰로오스), HPC(히드록시프로필셀룰로오스), HEC(히드록시에틸셀룰로오스), HPMC(히드록시프로필메틸셀룰로오스)와 같은 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 증점제는 크산탄 고무, HEC(히드록시에틸셀룰로오스), HPMC(히드록시프로필메틸셀룰로오스) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 약제학적 조성물의 증점제는 약 0.1 내지 5 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 w/w% 범위의 농도로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 약제학적 조성물의 증점제는 크산탄 고무, HEC(히드록시에틸셀룰로오스), HPMC(히드록시프로필메틸셀룰로오스) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고, 약 0.1 내지 5 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 w/w% 범위의 농도로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 약제학적 조성물의 증점제는 크산탄 고무로부터 선택되고, 약 0.1 내지 5 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 w/w% 범위의 농도로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 약제학적 조성물의 증점제는 HEC(히드록시에틸셀룰로오스), HPMC(히드록시프로필메틸셀룰로오스) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고, 약 0.1 내지 5 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 w/w% 범위의 농도로 존재한다.
바람직하게, 약제학적 조성물의 점도는 약 1100 mPa.s 내지 3000 mPa.s, 및 더욱 바람직하게는 1100 mPa.s 내지 2500 mPa.s 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 보존제 또는 그의 혼합물을 포함한다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 시트르산, 아스코르브산, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 프로필렌 글리콜 및 클로르헥시딘 디글루코네이트로부터 선택된 보존제를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 시트르산, 포타슘 소르베이트, 아스코르브산 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 보존제를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 보존제는 시트르산, 포타슘 소르베이트 및 아스코르브산의 혼합물이다.
보존제는 바람직하게 0.01 w/w% 내지 5 w/w% 범위의 농도, 더욱 바람직하게는 0.1 w/w% 내지 1 w/w% 범위의 농도로 존재한다.
바람직하게, 약제학적 조성물에 사용되는 보존제는 포타슘 소르베이트이고, pH는 항미생물 효과를 생성하기 위해 pH 6보다 낮아야 한다.
바람직한 실시양태로써, 본 발명에 따른 조성물은 향미제 또는 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 실시양태로써, 본 발명에 따른 조성물은 향미제로써, 천연 추출물, 방향유 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 향미제는 바람직하게 감초, 열대 과일, 붉은 과일, 감귤류의 추출물, 바닐라, 카라멜 및 초콜릿과 같은 통상적인 향미제로부터 선택된다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 바닐라, 초콜릿 및/또는 카라멜로부터 선택된 하나 이상의 향미제를 포함한다. 바람직하게, 향미제는 0.2 w/w% 내지 3 w/w%, 바람직하게는 0.5 w/w% 내지 2 w/w% 범위의 농도로 존재한다.
더욱 바람직한 향미제 또는 아로마는 0.2 w/w% 내지 3 w/w%, 바람직하게는 0.5 w/w% 내지 1.5 w/w% 범위 농도의 카라멜 카카오 향미제이다.
향미제는 용매, 보조제, 첨가제 및/또는 기타 다른 물질, 예를 들면 향미제 및/또는 식품 산업에서 일반적으로 사용되는 것들과 혼합될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 감미제 또는 그의 혼합물을 포함한다. 더욱 바람직하게, 조성물은 인공 감미제를 함유한다. 본 발명에 따라, 바람직한 감미제는 가용성 사카린 염(즉, 소듐 또는 칼슘 사카린 염), 시클라메이트 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 소듐, 암모늄 또는 칼슘 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 포타슘 염(아세설팜-K), 유리산 형태의 사카린 등을 포함하는 수용성 인공 감미제이다. 수용성 감미제는 천연 수용성 감미제로부터 유래하고, 예를 들어, 수크랄로오스의 제품 설명서에서 공지된 일반적인 설탕(수크로오스)의 염소화 유도체가 그 예이다. 스테비아 추출물과 같은 식물로부터의 천연 감미제가 또한 사용될 수 있다.
더욱 바람직하게, 감미제는 소듐 사카린으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게, 감미제는 소듐 사카린, 수크랄로오스, 식물 추출물로부터의 천연 감미제 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
추가 바람직한 실시양태에서, 감미제는 0.02 w/w% 내지 0.5 w/w%, 바람직하게는 0.03 w/w% 내지 0.3 w/w% 범위의 농도로 조성물 내에 존재한다.
바람직한 실시양태로써, 본 발명에 따른 조성물은 pH 조절제를 포함한다. 바람직하게, pH 조절제는 시트르산, 소르브산, 락트산과 같은 천연 약산, 강산, 이들의 염 및 완충제로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, pH 조절제는 천연 약산이다. 훨씬 더 바람직하게, pH 조절제는 시트르산 및 소르브산으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게, 사용된 pH 범위는 2 내지 7.5, 바람직하게는 4 내지 6 이다.
더욱 바람직하게, 사용된 pH 범위는 2 내지 7.5, 바람직하게 4.3 내지 7 이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로써 20 w/w% 내지 35 w/w% 범위 내의 천연 점토, 바람직하게는 스멕타이트, 5 w/w% 내지 40 w/w% 범위 농도의 증점제, 0.1 w/w% 내지 1 w/w% 범위 농도의 보존제, 4 내지 6의 pH 범위를 위한 pH 조절제, 0.5 w/w% 내지 1.5 w/w% 범위 농도의 향미제, 0.04 w/w% 내지 0.3 w/w% 범위 농도의 감미제를 함유하고, 최종적으로 정제수로 원하는 중량으로 된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로써 20 w/w% 내지 35 w/w% 범위 내의 천연 점토, 바람직하게는 스멕타이트, 0.1 w/w% 내지 2 w/w% 범위 농도의 증점제, 0.1 w/w% 내지 1 w/w% 범위 농도의 보존제, 4.3 내지 7의 pH 범위를 위한 pH 조절제, 0.5 w/w% 내지 1.5 w/w% 범위 농도의 향미제, 0.03 w/w% 내지 0.3 w/w% 범위 농도의 감미제를 함유하고, 최종적으로 정제수로 원하는 중량으로 된다.
추가적인 목표로써, 본 발명은 또한
성분을 칭량하는 단계,
실온에서 교반하면서 화합물, 존재하는 경우 pH 조절제(들), 존재하는 경우 보존제를 용해하는 단계
교반하면서 증점제, 향미제 및 감미제를 첨가하는 단계,
스멕타이트와 같은 점토를 첨가하는 단계
를 포함하는, 경구 액체 현탁액 또는 반-고체 페이스트의 제조 방법을 포함한다.
모든 성분을 칭량했다. 그 후에, pH 조절제(들)를 실온에서 물에 용해했다. 보존제를 실온에서 물에 용해했다.
그 후에, 교반하에서 남아있는 양의 물에, 증점제, 인공 향미제 및 감미제를 첨가했다.
바람직하게, 아스코르브산/시트르산 용액과 같은 pH 조절제(들)를 교반하에서 후자의 용액에 첨가했고, 그 결과의 용액을 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 반응기로 이동시켰다. 바람직한 반응기는 예를 들어 블레이드-패들 균질기 반응기이다.
예를 들어, 스멕타이트와 같은 천연 점토를 임의로 사용 전에 체로 거르고, 반응기에 일부씩 첨가한다. 교반을 연속하여 혼합물을 균질화한다. 스멕타이트를 물에 첨가하는 경우, 발열성 반응이 종종 전개된다.
또한, 온도의 증가는 점도에 영향을 미치며, 따라서 스멕타이트를 일부씩 첨가하여 열 발생을 조절 또는 제거하고, 그로 인해 최종 현탁액의 점도를 조절한다.
최종적으로, 보존제 용액을 반응기 내에 도입하고, 임의로 교반하여 균질화한다. 약 15 분의 교반 지속 기간 후에, 예상된 생성물 조성물을 크림 같은 현탁액으로 수득한다. 현탁액의 온도는 임의로 내부 온도 탐침자의 존재에 의해 얻어지며, 반응기 온도는 임의로 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 냉각 온도조절기 장치를 통해 조절된다.
온도는 15 내지 30 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 25 ℃의 온도로 설정된다.
또한, 반응기의 교반 속도는 바람직하게 약 700 rpm 내지 1500 rpm이고, 바람직하게는 약 1200 rpm의 속도이다. 교반 시간은 약 15 분이다. 교반기의 유형은 예를 들어 블레이드-패들 시스템이다.
임의로, 사용된 스멕타이트의 미크로화 단계는 상기 기재된 방법의 이행 전에 수행할 수 있다. 미크로화는 예를 들어 통상적인 분쇄를 사용하여 수행할 수 있다.
현탁액의 안정성에 대한 긍정적인 영향 외에, 미크로화는 또한 현탁액의 모래 같은 질감에 의해 형성되는 바람직하지 않은 효과를 감소시키는 장점을 갖는다.
상기 기재된 제조 방법 및 본 발명의 또 다른 실시양태에 따라, 모든 부형제의 중간 용액을 필요한 경우(예를 들어 성분의 용해를 위해서), 온도를 증가 또는 조절함으로써 제조할 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 스멕타이트의 불쾌한 맛을 제거하기 위해서, 감미제를 포함하는 용액을 스멕타이트의 현탁액에 첨가하는 것이 가능하다. 감미제는 수크로오스, 글루코오스, 수소화 글루코오스, 말티톨, 소르비톨을 포함할 수 있다. 바람직하게, 감미제는 임의의 비율로 사용될 것이다.
또한, 바닐라, 딸기, 라즈베리, 레몬, 초콜릿, 커피 등의 아로마를 비롯하여, 흔히 사용되는 인공 향미제를 첨가하는 것 역시 가능하다. 바람직하게, 인공 향미제는 인공 바닐라 향미제, 인공 오렌지/바닐라 향미제 및 인공 카라멜/카카오 향미제로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일일 투여 용량은 이러한 제품에 대해 일반적으로 권고되는 용량이다. 특히, "디오스멕타이트"로 알려진 스멕타이트의 경우는 18 g/일의 최대 일일 용량으로 투여될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 스멕타이트의 3 g의 치료학적 용량의 즉각적인 전달을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 성인 및 소아에서 위십이지장, 결장 질환 및 복강 질환과 관련된 통증, 급성 및 만성 설사와 관련된 통증의 대증요법과 같은 임의의 병적 측면의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
또한, 이러한 조성물에 의해 보여지는 귀중한 이점은 용이 사용성, 사용 전 재구성 단계 및 제조의 부재, 및 활성 물질의 용량 조절의 부재이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 용인가능한 맛과 질감을 가진 즉시 사용가능한 현탁액 형태이고, 바람직하게는 이러한 포장에 통상적으로 사용되는 다양한 물질로 만들어진 병, 사세, 튜브형 사세로 포장된다.
방사선살균 또는 고압멸균기(autoclave) 살균과 같은 다양한 기술이 본 발명에 개시된 반-고체 제형/페이스트에 사용될 수 있어, 무균성 제조를 보유할 수 있다.
달리 지시되지 않으면, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명과 관련된 분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 모든 특허 및 다른 참고문헌은 참고문헌으로 인용된다.
하기의 실시예는 상기 절차를 예시하기 위해 제시되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
실험적 부분
점도 방법 및 파라미터
샘플 현탁액을 분석을 위해 제조했다. 이러한 샘플들을 분석 전에 5 ℃에서 24 시간 동안 차분하게 두었다. 샘플들의 점도를 측정 실린더 CC27로 점도계 레오랩큐씨(RheolabQC)를 사용하여 100 s-1, 25.0 ℃ ± 0.1 ℃에서 측정했다. 표 1은 점도 측정에 사용된 장치 및 조건을 요약한다.
[표 1]
Figure pct00001
실시예 1 :
하기의 실시예를 킬로 규모로 제조했다.
아스코르브산(2.00 g)(pH 조절을 위해) 및 시트르산(4.00 g)(pH 조절을 위해)을 실온에서 물에 용해했다(200 ml). 보존제, 포타슘 소르베이트를 실온에서 물에 용해했다(200 ml). 그 후에, 교반하에서, 남아있는 양의 물에 증점제(500 g, 말티톨 액체), 인공 향미제(10 g의 아로마 카라멜/카카오 22P294) 및 감미제(1.2 g의 사카린 소듐)를 첨가했다. 아스코르브산/시트르산 용액을 교반하에서 후자의 용액에 첨가했고, 그 결과의 용액을 적절한 반응기로 이동시켰다.
적절한 양의 디오스멕타이트(앞서, 사용 전에 1 mm 체를 통해 거름)를 블레이드-패들 균질기 반응기에 일부씩 첨가했다. 교반을 계속하여 혼합물을 균질화했다.
마지막으로, 보존제 용액을 반응기 내로 도입했고, 교반하여 균질화했다. 15 분의 교반 후에, 2 킬로의 예상된 생성물을 옅은 크림 같은 색의 현탁액으로 수득했다.
현탁액의 온도를 내부 온도 탐침자의 존재에 의해 얻었으며, 반응기 온도는 냉각 온도조절기 장치를 통해 조절했다. 온도를 25 ℃로 설정했다. 반응기의 교반 속도는 1200 tr/분이였다. 교반 시간은 15 분이였다. 교반기의 유형은 블레이드-패들이였다.
이렇게 하여 수득된 조성물은 다음과 같다:
Figure pct00002
Figure pct00003
실시예 2 : 다양한 증점제를 갖는 조성물
2.1 증점제로써 말티톨을 갖는 조성물
2.1.1 조성물의 제조
증점제(말티톨 액체)를 교반하에서 실온에서 물에 용해하였고, 그 결과의 용액을 적절한 반응기(예를 들어, 블레이드-패들 균질기 반응기)로 이동시켰다. 적절한 양의 스멕타이트(앞서, 사용 전 1 mm 체를 통해 거름)를 비커에 (실험실용 기계 교반기를 사용하여) 일부씩 첨가했다. 교반을 계속하여 균질화했다. 5 분의 교반 후, 700 g의 예상된 생성물을 옅은 크림 같은 색의 현탁액으로 수득했다.
2.1.2 결과
[표 2]
Figure pct00004
2.2 증점제로써 말티톨 및 히드록시 프로필 셀룰로오스(HPC)를 갖는 조성물
2.2.1 조성물의 제조
HPC 증점제를 실온에서 100 ml의 물에 용해했다. 교반하에서, 남아있는 양의 물에 증점제로써 210 g의 말티톨의 용액을 첨가했다. 적절한 양의 디오스멕타이트(앞서, 사용 전 1 mm 체를 통해 거름)를 비커에 (오버헤드 실험실용 기계 교반기를 사용하여) 일부씩 첨가했다. 교반을 계속하여 균질화했다.
마지막으로, 보존제 용액을 비커에 도입했고(오버헤드 실험실용 기계 교반기를 사용하여), 교반하여 균질화했다.
5 분의 교반 후, 700 g의 예상된 생성물을 옅은 크림 같은 색의 현탁액으로 수득했다.
2.2.2 결과
[표 3]
Figure pct00005
2.3 증점제로써 말티톨 및 CMC 를 갖는 조성물
2.3.1 조성물의 제조
조성물을 실시예 2.2.1에 기재된 제조 방법에 따라 제조했다.
2.3.2 결과
[표 4]
Figure pct00006
2.4 증점제로써 말티톨 및 카르보폴 -974P를 갖는 조성물
2.4.1 조성물의 제조
조성물을 실시예 2.2.1에 기재된 제조 방법에 따라 제조했다.
2.4.2 결과
[표 5]
Figure pct00007
실시예 3 : 다양한 양의 말티톨을 갖는 조성물
3.1 조성물의 제조
하기의 방법에 따라, 다양한 양의 말티톨을 갖는 다양한 조성물을 제조했다.
증점제(말티톨 액체)를 교반하에서 실온에서 물에 용해했고, 그 결과의 용액을 적절한 반응기(예를 들어, 블레이드-패들 균질기 반응기)로 이동시켰다. 감미제(1.5 g)를 교반하에서 후자의 용액에 첨가했다. 인공 향미제(7.5 g)를 교반하에서 후자의 용액에 첨가했다. 적절한 양의 디오스멕타이트(앞서, 사용 전 1 mm 체를 통해 거름)를 반응기에 일부씩 첨가했다. 교반을 계속하여 균질화했다. 15 분의 교반 후, 2.5 킬로의 예상된 생성물을 옅은 크림 같은 색의 현탁액으로 수득했다.
3.2 결과
[표 6a]
Figure pct00008
[표 6b]
Figure pct00009
실시예 4: 항미생물제(또는 보존제)를 갖는 조성물
4.1 조성물의 제조
산을 실온에서 물에 용해했다(100 ml). 보존제(포타슘 소르베이트)를 실온에서 물에 용해시켰다(100 ml).
교반하에서, 남아있는 양의 물에 증점제 및 말티톨 액체를 첨가했다. 감미제를 교반하에서 후자의 용액에 첨가했고, 그 결과의 용액을 적절한 반응기(예를 들어, 블레이드-패들 균질기 반응기)로 이동시켰다. 산 용액을 교반하에서 후자의 용액에 첨가했고, 그 결과의 용액을 적절한 반응기로 이동시켰다. 인공 향미제를 교반하에서 후자의 용액에 첨가했고, 그 결과의 용액을 적절한 반응기로 이동시켰다. 적절한 양의 디오스멕타이트(앞서, 사용 전 1 mm 체를 통해 거름)를 반응기에 일부씩 첨가했다. 교반을 계속하여 균질화했다. 보존제 용액을 교반하에서 현탁액에 첨가했고, 적절한 반응기로 이동시켰다.
15 분의 교반 후, 2.5 킬로의 예상된 생성물을 옅은 크림 같은 색의 현탁액으로 수득했다.
4.2 결과
[표 7a]
Figure pct00010
[표 7b]
Figure pct00011
모든 조성물들이 순응/부합한다. T14 일 내지 T28 일 사이에 미생물 집단의 증가가 관찰되지 않았다. 시험을 약전 §5.1.3에 따라 수행했다.
실시예 5:
표 8에 요약된 조성물을 실시예 2.2.1에 기재된 제조 방법에 따라 제조했다(모든 양은 w/w%로 표현됨).
[표 8]
Figure pct00012
실시예 6: 안정성 시험
25 ℃/60 %RH에서 3 달의 보관 후에, 약물 제품 품질에 상당한 변화가 보고되지 않았다. 조성물(실시예 1의)은 제안된 유통 기한 사양 내에서 유지된다.
가속 저장 조건(40 ℃/75 % RH )
40 ℃/75 %RH에서 3 달의 보관 후에, 다소 감소한(-3.6 %) 포타슘 소르베이트 함량을 제외하고는, 약물 제품 품질에 상당한 변화가 보고되지 않았다. 조성물(실시예 1 - 배치 P60146.01)은 제안된 유통 기한 사양 내에서 유지된다.
안정성 결과는 표 9(안정성 시험 프로토콜 보관 조건 및 샘플링 시간) 및 표 10(안정성 결과의 요약)에 요약된다.
[표 9]
Figure pct00013
a- 일반적인 특성, pH, 흡착 용량, 디오스멕타이트 에세이, 포타슘 소르베이트 에세이
b- 함량의 균일성, 포타슘 소르베이트 확인
c- 미생물학적 품질
d- 항미생물 보존의 효능
[표 10]
Figure pct00014

Claims (15)

  1. 활성 성분으로써 천연 점토, 바람직하게는 스멕타이트를 함유하며, 약제학적 조성물의 점도가 약 900 mPa.s 내지 5500 mPa.s 내에 포함되는 것인 수성 현탁액 또는 반-고체로써의 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    활성 성분으로써 천연 점토, 바람직하게는 스멕타이트,
    하나 이상의 증점제 및
    물
    을 포함하며, 조성물의 pH가 2 내지 7.5 범위이고, 약제학적 조성물의 점도가 약 900 mPa.s 내지 5500 mPa.s 내에 포함되는 것인 현탁액 또는 반-고체 페이스트로써의 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    활성 성분으로써 천연 점토, 바람직하게는 스멕타이트,
    하나 이상의 증점제,
    물,
    및 임의로, 보존제, 향미제, pH 조절제 및 감미제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하며, 조성물의 pH가 2 내지 7.5 범위이고, 약제학적 조성물의 점도가 약 900 mPa.s 내지 5500 mPa.s 내에 포함되는 것인 현탁액 또는 반-고체 페이스트로써의 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 천연 점토가 스멕타이트, 바람직하게는 이팔면체 스멕타이트인 것인 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증점제가 고무, 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증점제가 크산탄 고무, HEC(히드록시에틸셀룰로오스), HPMC(히드록시프로필메틸셀룰로오스) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증점제가 약 0.1 w/w% 내지 5 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.1 w/w% 내지 1 w/w% 범위의 농도로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제 또는 그의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 보존제가 0.01 w/w% 내지 5 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.1 w/w% 내지 1 w/w% 범위의 농도로 조성물 내에 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 향미제 또는 그의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제 또는 그의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 감미제가 0.02 w/w% 내지 0.5 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.03 w/w% 내지 0.3 w/w% 범위의 농도로 조성물 내에 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH 범위가 2 내지 7.5, 바람직하게는 4 내지 6인 것인 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 활성 성분으로써 20 w/w% 내지 35 w/w% 범위 내의 천연 점토, 바람직하게는 스멕타이트, 0.1 w/w% 내지 2 w/w% 범위 농도의 증점제, 0.1 w/w% 내지 1 w/w% 범위 농도의 보존제, 4 내지 7의 pH 범위를 위한 pH 조절제, 0.5 w/w% 내지 1.5 w/w% 범위 농도의 향미제, 0.03 w/w% 내지 0.3 w/w% 범위 농도의 감미제를 함유하고, 최종적으로 정제수로 원하는 중량으로 되는 약제학적 조성물.
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