EA026052B1 - Фармацевтическая композиция, готовая к употреблению, содержащая смектит - Google Patents

Фармацевтическая композиция, готовая к употреблению, содержащая смектит Download PDF

Info

Publication number
EA026052B1
EA026052B1 EA201400903A EA201400903A EA026052B1 EA 026052 B1 EA026052 B1 EA 026052B1 EA 201400903 A EA201400903 A EA 201400903A EA 201400903 A EA201400903 A EA 201400903A EA 026052 B1 EA026052 B1 EA 026052B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
concentration
viscosity
smectite
Prior art date
Application number
EA201400903A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400903A1 (ru
Inventor
Беатрис Ашер
Дидье Кюбьяк
Джеремиа Харнетт
Натали Мондоли
Original Assignee
Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ипсен Фарма С.А.С. filed Critical Ипсен Фарма С.А.С.
Publication of EA201400903A1 publication Critical patent/EA201400903A1/ru
Publication of EA026052B1 publication Critical patent/EA026052B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/02—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution from inanimate materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N17/00—Investigating resistance of materials to the weather, to corrosion, or to light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N11/00—Investigating flow properties of materials, e.g. viscosity, plasticity; Analysing materials by determining flow properties
    • G01N11/10—Investigating flow properties of materials, e.g. viscosity, plasticity; Analysing materials by determining flow properties by moving a body within the material
    • G01N11/14—Investigating flow properties of materials, e.g. viscosity, plasticity; Analysing materials by determining flow properties by moving a body within the material by using rotary bodies, e.g. vane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, готовой к употреблению в виде суспензии или полужидкой пасты, содержащей натуральный смектит в качестве единственного активного ингредиента, по меньшей мере один регулирующий вязкость агент, консервант, выбранный из лимонной кислоты, сорбата калия, аскорбиновой кислоты или их смеси, и воду, где рН композиции составляет от 2 до 7,5, а вязкость фармацевтической композиции, измеренная при 25,0±0,1°С, при 100 сс применением вискозиметра RheolabQC с измерительным цилиндром СС27, составляет от 1100 до 3000 мПа∙с. Композиция дополнительно может содержать вкусовую добавку и подсластитель.

Description

Настоящее изобретение относится к жидким или полужидким фармацевтическим композициям, более конкретно к водной фармацевтической суспензии или полужидкой пасте, содержащей натуральные минеральные глины в качестве активного ингредиента. Эти композиции особенно пригодны для лечения острой и хронической диареи.
Натуральные минеральные глины можно выбирать из группы смектитов или группы аттапульгитов, таких как аттапульгит из Мормуарона. Такие глины применяют как активные ингредиенты фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Известна терапевтическая композиция, основанная на смектите, известная как диосмектит и доступная в продаже под торговым наименованием §тес!а®. Продаваемый продукт дозирован в пакетиках в виде порошка. Недостатки сухой формы заключаются в том, что пациенту необходима жидкость, чтобы получить суспензию перед введением. Гомогенизация не всегда бывает легко осуществима, и активные ингредиенты часто остаются в стакане, что является недопустимым. Задача, таким образом, заключается в необходимости разработки новой фармацевтической композиции в виде готовой к применению композиции, в которой все эксципиенты и активные вещества образуют полужидкую или пероральную суспензию, стабильную в течение продолжительного времени.
Показано, что применение глины, в частности смектита, в сочетании с особыми регулирующими вязкость агентами, такими как, например, производные целлюлозы, позволяет получать водную суспензию, полужидкую или в виде пасты, которая является очень стабильной при комнатной температуре. Преимущества этой стабильной композиции заключаются в том, что она готова к применению и также эффективна, как композиции, доступные из предшествующего уровня техники, и также имеет приятный вкус и более удобна для применения. Изобретение относится к стабильным пероральным фармацевтическим композициям, содержащим глины в качестве активных ингредиентов и характеризующимся определенной вязкостью, что позволяет предоставлять фармацевтические композиции без дополнительного приготовления их перед применением, такого как разведение или ресуспендирование компонентов.
Объект по настоящему изобретению, таким образом, представляет собой фармацевтическую композицию, такую как водная суспензия или полужидкая композиция, содержащую натуральную глину, предпочтительно смектит, в качестве активного ингредиента, и где вязкость фармацевтической композиции варьирует приблизительно от 900 до 5500 мПа-с (на скорости сдвига 1008-1 в течение 60 с). Такая композиция позволяет предоставлять фармацевтическую композицию в виде готового к применению состава без необходимости дополнительного приготовления.
Кроме того, объект по изобретению заключается в предоставлении фармацевтической композиции для приема внутрь в виде суспензии или полужидкой пасты, содержащей натуральную глину, предпочтительно смектит, в качестве активного ингредиента, по меньшей мере один регулирующий вязкость агент и воду, где рН композиции варьирует от 2 до 7,5 и вязкость фармацевтической композиции варьирует приблизительно от 900 до 5500 мПа-с.
Кроме того, объект по изобретению заключается в предоставлении фармацевтической композиции для приема внутрь в виде суспензии или полужидкой пасты, содержащей натуральную глину, предпочтительно смектит, в качестве активного ингредиента, по меньшей мере один регулирующий вязкость агент, воду и необязательно один или более компонент, выбранный из консерванта, ароматизатора, регулятора рН и подсластителя, где рН композиции варьирует от 2 до 7,5 и вязкость фармацевтической композиции варьирует приблизительно от 900 до 5500 мПа-с.
Если не указано иначе, приведенные ниже определения приведены для иллюстрации и описания значения и объема различных терминов, применяемых для описания изобретения в настоящем документе.
Термин регулирующий вязкость агент или регулирующее вязкость вещество, как применяют в настоящей заявке, относится к эксципиентам, применяемым в пищевых и фармацевтических композициях в качестве загустителей и представляющим собой, например, сахарный сироп, камедь, такую как ксантановую камедь или гуммиарабик либо агар, карбопол, СМС (карбоксиметилцеллюлоза), НРС (гидроксипропилцеллюлоза), НЕС (гидроксиэтилцеллюлоза), НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), но не ограничены этим списком.
Термин консервант означает фармацевтически приемлемое вещество, применяемое для предотвращения разложения, вызванного ростом микроорганизмов или нежелательными химическими изменениями (т.е. обладающее бактерицидными и/или фунгицидными или антиоксидантными свойствами).
Термин ароматизатор или вкусовая добавка, как применяют в настоящей заявке, означает ароматизирующие ингредиенты или композиции, как правило, применяемые в пищевой промышленности и имеющие натуральное или синтетическое происхождение. Он включает отдельные компоненты или смеси. Конкретные примеры таких соединений можно найти в литературе, например в Реиагой'к НаийЬоок οί
- 1 026052
Р1ауот 1пдгеЛеп18, 1975, СКС Ргек, или в качестве коммерческих продуктов.
Термин регулятор рН относится к эксципиенту, применяемому для установления желаемого значения рН, такому как лимонная кислота или аскорбиновая кислота, но не ограничен этими соединениями.
Термин вязкость представляет собой меру сопротивления течению жидкости. В качестве единиц измерения вязкости применяют единицы системы СИ П (пуаз), сП (сантипуаз) или Па-с (паскальсекунда), мПа-с (мили-паскаль-секунда). Выражение вязкость варьирует приблизительно от х мПа-с до у мПа-с означает, что вязкость находится в диапазоне от (х±3%) мПа-с до (у±3%) мПа-с.
Способ, применяемый для измерения вязкости по настоящему изобретению, может представлять собой любой известный в данной области способ и, например, представляет собой измерение вязкости посредством ротационного вискозиметра. Ротационный вискозиметр измеряет вязкость посредством измерения вращающего момента цилиндрических роторов, погруженных в образец. Это механизированный цилиндрический ротор, погруженный в образец и вращающийся с постоянной скоростью. В ротационном вискозиметре применяют способ измерения, который подразумевает, что вязкость прямо пропорциональна вращающему моменту, необходимому для поддержания постоянного вращательного движения.
Термин подсластитель относится к пищевой добавке, которая воспроизводит вкусовой эффект сахара, однако, как правило, характеризуется меньшей калорийностью. Некоторые заместители сахара являются натуральными, а некоторые синтетическими.
Если не указано иначе, все проценты, указанные в настоящем изобретении, представляют собой массовые доли (мас./мас.).
Смектиты представляют собой определенное семейство глин, в которое входят диоктаэдрические виды, такие как монтмориллонит и бейделлит, и триоктаэдрические виды, такие как гекторит и сапонит.
По изобретению композиция далее содержит по меньшей мере один регулирующий вязкость агент или их смесь. Подходящие регулирующие вязкость агенты представляют собой, например, карбопол, сахарные сиропы (глюкоза, мальтит, ксилит, сорбит), альгинат, камеди, такие как ксантановая камедь или гуммиарабик или агар, или производные целлюлозы, т.е. производные, общеизвестные специалистам, нерастворимая в воде кристаллическая целлюлоза или простые эфиры целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза.
Предпочтительно производные целлюлозы выбирают из группы, состоящей из кристаллической целлюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы (СМС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС) и гидроксипропилметилцеллюлозцеллюлозы (НРМС). Конкретные производные целлюлозы выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы или производных, описанных в патентах США 2978446 и 3141875 (например, одно из производных, доступных в продаже под названием Ау1се1®).
Композиция по настоящему изобретению может содержать подходящую вкусовую добавку или их смесь. В качестве подходящих вкусовых добавок можно использовать традиционные вкусовые добавки, такие как лакрица, экзотические фрукты, фрукты красного цвета, экстракты цитрусовых, таких как лайм, лимон, апельсин, грейпфрут, или масла мандарина или кофе, чая, мяты, какао, ванили, карамель, шоколад или эфирные масла. Композиции по изобретению также могут включать инкапсулированные вкусовые добавки.
Инкапсулированные вкусовые добавки могут состоять из вкусовой добавки в полимерной матрице в стеклообразном состоянии (матрица для инкапсуляции), состоящей, например, из углевода. Можно использовать любой сахар или производные сахара, которые можно обрабатывать посредством экструзии с получением сухого экструдированного вещества. Конкретные примеры подходящих компонентов можно выбирать из следующих веществ: сахароза, глюкоза, лактоза, левулоза, фруктоза, мальтоза, рибоза, декстроза, изомальт, сорбит, маннит, ксилит, лактитол, мальтит, пентатол, арабиноза, пентоза, ксилоза, галактоза, гидрогенизированные гидролизаты крахмала, мальтодекстрин, но они не ограничены этим списком.
Композиция может содержать подсластитель или их смесь. Подходящие подсластители включают подсластители, хорошо известные в данной области, включая натуральные и искусственные подсластители. Некоторые подходящие водорастворимые подсластители включают моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), манноза, галактоза, фруктоза (левулоза), сахароза (сахар), мальтоза, гидрогенизированная мальтоза (мальтит) инвертный сахар (смесь фруктозы и глюкозы, полученных из сахарозы), частично гидролизированный крахмал, сухая кукурузная патока, дигидрохалконы, монеллин, стевиозиды и глицирризин. Подходящие водорастворимые искусственные подсластители включают растворимые соли сахарина, т.е. натриевые или кальциевые соли сахарина, соли цикламата, натриевые, аммониевые или кальциевые соли 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он2,2-диоксида, калиевые соли 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида (ацесульфам-К), сахарин в форме свободной кислоты, и т.п. Водорастворимые подсластители, полученные из природных
- 2 026052 водорастворимых подсластителей, такие как хлорированное производное обычного сахара (сахарозы), известны, например, под наименованием сукралозы. Подходящие подсластители включают также натуральные подсластители, полученные из растений, такие как экстракт δίονία.
Композиция по настоящему изобретению может содержать один консервант или их смесь. Подходящие консерванты включают соединения с бактерицидными и/или фунгицидными или антиоксидантными свойствами, такие как лимонная и аскорбиновая кислоты, лауриловый спирт, сорбиновая кислота, натрия метилпарабен, натрия пропилпарабен, парагидроксиметилбензоат, парагидроксипропилбензоат, парагидроксибензойная кислота, сорбат калия, пропиленгликоль, хлоргексидина глюконат, бронопол, этилпиридиния хлорид, глицерин, альфа токоферол, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ).
Композиция по настоящему изобретению может содержать регулятор рН или их смесь. Подходящие регуляторы рН включают натуральные слабые кислоты, такие как лимонная кислота, сорбиновая кислота, молочные кислоты, сильные кислоты, их соли и буферы.
Натуральная глина, применяемая в композиции по настоящему изобретению, представляет собой смектит, и более предпочтительно применяемый смектит представляет собой диоктаэдрический смектит. Предпочтительно диоктаэдрический смектит представляет собой монтмориллонит или бейделлит или имеющее кристаллографическую структуру соединение, промежуточное между двумя кристаллохимическими структурами: монтмориллонитом и бейделлитом. Это соединение с промежуточной кристаллографической структурой может иметь структуру монтмориллонита; оно также может иметь структуру бейделлита и быть очень сходным с бейделлитом. Предпочтительно смектит по изобретению представляет собой монтмориллонит или соединение с промежуточной структурой, близкой к структуре монтмориллонита, и более предпочтительно очень близкой к структуре монтмориллонита.
В предпочтительном варианте осуществления применяемый смектит представляет собой смектит, известный как диосмектит и применяемый в качестве активного вещества, продаваемого под торговым названием Зтее!а®. В более предпочтительном варианте осуществления смектит, применяемый в настоящей композиции, представляет собой смектит, известный как диосмектит, находящийся в диапазоне от 15 до 40 мас.% от массы композиции (мас./мас.) и предпочтительно в диапазоне от 20 до 35% (мас./мас.). В более предпочтительном варианте осуществления смектит, применяемый в настоящей композиции, представляет собой смектит, известный как диосмектит и находящийся в диапазоне от 25 до 35 мас.% от массы композиции (мас./мас.). В более предпочтительном варианте осуществления глина представляет собой единственный активный ингредиент в композиции по настоящему изобретению.
В предпочтительном варианте осуществления композиция представляет собой полужидкую пасту. В другом варианте осуществления композиция представляет собой суспензию.
Предпочтительный регулирующий вязкость агент выбран из сахарного сиропа (из глюкозы, мальтита), камеди (такой как ксантановая камедь или гуммиарабик или агар), карбопола, СМС (карбоксиметилцеллюлоза), НРС (гидроксипропилцеллюлоза), НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) или их смеси. Регулирующий вязкость агент в фармацевтической композиции содержится в концентрации, которая варьирует приблизительно от 1 до 50 мас.% от массы композиции (мас./мас.), более предпочтительно от 5 до 40% (мас./мас.).
В предпочтительном варианте осуществления регулирующий вязкость агент выбран из камеди, производных целлюлозы или их смеси, и более конкретно из камеди, такой как ксантановая камедь, производные целлюлозы, такие как СМС (карбоксиметилцеллюлоза), НРС (гидроксипропилцеллюлоза), НЕС (гидроксиэтилцеллюлоза), НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) или их смеси.
В более предпочтительном варианте осуществления регулирующий вязкость агент выбран из ксантановой камеди, НЕС (гидроксиэтилцеллюлоза), НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) или их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления регулирующий вязкость агент в фармацевтической композиции содержится в концентрации, которая варьирует приблизительно от 0,1 до 5 мас.% от массы композиции (мас./мас.), более предпочтительно от 0,1 до 2% (мас./мас.).
В предпочтительном варианте осуществления регулирующий вязкость агент в фармацевтической композиции выбран из ксантановой камеди, НЕС (гидроксиэтилцеллюлоза), НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) или их смеси и содержится в концентрации, которая варьирует приблизительно от 0,1 до 5 мас.% от массы композиции (мас./мас.), более предпочтительно от 0,1 до 2% (мас./мас.).
В предпочтительном варианте осуществления регулирующий вязкость агент в фармацевтической композиции выбран из ксантановой камеди и содержится в концентрации, которая варьирует приблизительно от 0,1 до 5 мас.% от массы композиции (мас./мас.), более предпочтительно от 0,1 до 2% (мас./мас.).
В предпочтительном варианте осуществления регулирующий вязкость агент в фармацевтической композиции выбран из НЕС (гидроксиэтилцеллюлоза), НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) или их смеси и содержится в концентрации, которая варьирует приблизительно от 0,1 до 5 мас.% от массы композиции (мас./мас.), более предпочтительно от 0,1 до 2% (мас./мас.).
Предпочтительно вязкость фармацевтической композиции составляет приблизительно от 1100 до 3000 мПа-с и более предпочтительно от 1100 до 2500 мПа-с.
- 3 026052
Кроме того, композиция по изобретению содержит консервант или их смесь. Более предпочтительно композиция по изобретению содержит консервант, выбранный из лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, сорбиновой кислоты, сорбата калия, пропиленгликоля и хлоргексидина диглюконата. В другом предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит консервант, выбранный из лимонной кислоты, сорбата калия, аскорбиновой кислоты или их смеси. В другом предпочтительном варианте осуществления консервант представляет собой смесь лимонной кислоты, сорбата калия и аскорбиновой кислоты.
Консервант предпочтительно содержится в композиции в концентрации, которая варьирует от 0,01 до 5 мас.% от массы композиции (мас./мас.), более предпочтительно в концентрации, которая варьирует от 0,1 до 1% (мас./мас.).
Предпочтительно, если консервант, применяемый в фармацевтической композиции, представляет собой сорбат калия, рН должен быть ниже, чем рН 6, для предоставления антибактериального эффекта.
В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит вкусовую добавку или их смесь. В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит в качестве вкусовой добавки натуральные экстракты, эфирные масла или их смесь. Вкусовые добавки предпочтительно выбирают из традиционных вкусовых добавок, таких как лакрица, экзотические фрукты, фрукты красного цвета, экстракты цитрусовых, ваниль, карамель и шоколад.
Предпочтительно композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну вкусовую добавку, выбранную из ванили, шоколада и/или карамели. Предпочтительно вкусовая добавка содержится в концентрации, которая варьирует от 0,2 до 3 мас.% от массы композиции (мас./мас.), предпочтительно от 0,5 до 2% (мас./мас.).
Более предпочтительная вкусовая добавка или ароматизатор представляет собой вкусовую добавку карамель/какао в концентрации, которая варьирует от 0,2 до 3 мас.% от массы композиции (мас./мас.), предпочтительно от 0,5 до 1,5% (мас./мас.).
Вкусовую добавку можно смешивать с растворителями, вспомогательными средствами, добавками и/или другими веществами, например веществами, которые, как правило, применяют в пищевой промышленности и/или промышленности вкусовых добавок.
Предпочтительно композиция по изобретению содержит подсластитель или их смесь. Более предпочтительно композиция содержит искусственный подсластитель. По изобретению предпочтительные подсластители представляют собой водорастворимые искусственные подсластители, которые включают растворимые соли сахарина, т.е. натриевые или кальциевые соли сахарина, соли цикламата, натриевую, аммониевую или кальциевую соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида, калиевую соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида (ацесульфам-К), сахарин в форме свободной кислоты и т.п. Водорастворимые подсластители, полученные из природных водорастворимых подсластителей, таких как хлорированное производное обычного сахара (сахароза), известны, например, под наименованием сукралозы. Также можно использовать натуральные подсластители, полученные из растений, такие как экстракт δίονία.
Более предпочтительно подсластитель выбран из сахарина натрия.
Более предпочтительно подсластитель выбран из сахарина натрия, сукралозы, натурального подсластителя из экстрактов растений или их смеси.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления подсластитель содержится в композиции в концентрации, которая варьирует от 0,02 до 0,5 мас.% от массы композиции (мас./мас.), предпочтительно от 0,03 до 0,3% (мас./мас.).
В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит регулятор рН. Предпочтительно регулятор рН выбран из натуральных слабых кислот, таких как лимонная кислота, сорбиновая кислота, молочные кислоты, сильных кислот, их солей и буферов. Более предпочтительно регулятор рН представляет собой натуральную слабую кислоту. Даже более предпочтительно регулятор рН выбран из лимонной кислоты и сорбиновой кислоты.
Более предпочтительно рН варьирует от 2 до 7,5, предпочтительно от 4 до 6.
Более предпочтительно рН варьирует от 2 до 7,5, предпочтительно от 4,3 до 7.
В предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит натуральную глины, предпочтительно смектит, в качестве активного ингредиента, в диапазоне от 20 до 35% (мас./мас.), регулирующий вязкость агент в концентрации, которая варьирует от 5 до 40% (мас./мас.), консервант в концентрации, которая варьирует от 0,1 до 1% (мас./мас.), регулятор рН, который обеспечивает рН в диапазоне от 4 до 6, вкусовую добавку в концентрации, которая варьирует от 0,5 до 1,5% (мас./мас.), подсластитель в концентрации, которая варьирует от 0,04 до 0,3% (мас./мас.), и очищенную воду, которую добавляют до желаемой массы.
В предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит натуральную глину, предпочтительно смектит, в качестве активного ингредиента, в диапазоне от 20 до 35% (мас./мас.), регулирующий вязкость агент в концентрации, которая варьирует от 0,1 до 2% (мас./мас.), консервант в концентрации, которая варьирует от 0,1 до 1% (мас./мас.), регулятор рН, который обеспе- 4 026052 чивает рН в диапазоне от 4,3 до 7, вкусовую добавку в концентрации, которая варьирует от 0,5 до 1,5% (мас./мас.), подсластитель в концентрации, которая варьирует от 0,03 до 0,3% (мас./мас.), и очищенную воду, которую добавляют до желаемой массы.
Далее изобретение также относится к получению пероральной жидкой суспензии или полужидкой пасты, включающему следующие стадии:
определение массы компонентов;
растворение регулятора рН при его наличии, консерванта при его наличии при комнатной температуре при перемешивании;
добавление регулирующего вязкость агента, вкусовой добавки и подсластителя при перемешивании;
добавление глины, такой как смектит.
Определяли массу всех компонентов. Затем регулятор(ы) рН растворяли в воде при комнатной температуре. Консервант растворяли в воде при комнатной температуре.
Затем к оставшейся воде при перемешивании добавляли регулирующий вязкость агент, искусственный ароматизатор и подсластитель.
Предпочтительно регулятор(ы) рН, такой как раствор аскорбиновой/лимонной кислоты, добавляли к последнему раствору при перемешивании, и получившийся раствор переносили в подходящий реактор, известный специалистам в данной области. Подходящий реактор представляет собой, например, лопастной гомогенизатор.
Натуральную глину, такую как, например, смектит, необязательно просеивают перед применением и добавляют в реактор порционно. Продолжают перемешивание для гомогенизации смеси. При добавлении смектита к воде часто происходит экзотермическая реакция.
Кроме того, повышение температуры влияет на вязкость, поэтому смектит добавляют порционно для контроля или избежания тепловыделения, таким образом контролируя вязкость итоговой суспензии.
Наконец, раствор консерванта помещают в реактор и необязательно перемешивают для гомогенизации. Через приблизительно 15 мин перемешивания получают желаемую композицию в виде густой суспензии. За температурой суспензии необязательно следят с применением датчика температуры, а температуру реактора необязательно контролируют посредством охлаждающего термостата, обычно применяемого в данной области.
Температуру устанавливают в диапазоне от 15 до 30°С, предпочтительно 25°С.
Кроме того, скорость перемешивания в реакторе предпочтительно составляет приблизительно от 700 до 1500 об/мин, предпочтительно приблизительно 1200 об/мин. Время перемешивания составляет приблизительно 15 мин. Мешалка представляет собой, например, лопастную мешалку.
Необязательно перед осуществлением способа, описанного выше, можно проводить этап тонкого измельчения смектита. Тонкое измельчение можно проводить с применением традиционного механического измельчения.
Тонкое измельчение, помимо положительного влияния на стабильность суспензии, также имеет преимущество, которое заключается в уменьшении неприятного эффекта, который дает песчанистая консистенция суспензии.
Согласно другому варианту осуществления изобретения и процессу получения, описанному выше, все промежуточные растворы эксципиентов можно получать посредством повышения или регуляции температуры при необходимости. Например, для растворения компонентов.
Как указано выше, для устранения неприятного вкуса смектита можно добавлять к суспензии смектита раствор, содержащий подсластитель. Подсластитель может включать сахарозу, глюкозу, гидрогенизированную глюкозу, мальтит, сорбит. Предпочтительно подсластитель применяют в любой пропорции.
Кроме того, также возможно добавление общеупотребительной искусственной вкусовой добавки, включая вкусовую добавку со вкусом ванили, земляники, малины, лимона, шоколада, кофе и т.д. Предпочтительно искусственная вкусовая добавка выбрана из группы, состоящей из искусственной вкусовой добавки со вкусом ванили, искусственной вкусовой добавки со вкусом апельсина/ванили и искусственной вкусовой добавки со вкусом карамели/какао.
Ежедневное введение дозы представляет собой обычно рекомендуемый режим дозирования данного продукта. В определенных случаях смектит, известный как диосмектит, можно вводить в максимальной суточной дозе, составляющей 18 г/сутки.
Предпочтительно композиции по изобретению предоставляют немедленную доставку терапевтической дозы смектита, составляющей 3 г.
Композиции по настоящему изобретению можно использовать для предотвращения и/или лечения определенных патологий, такого как симптоматическое лечение боли, ассоциированной с острой и хронической диареей, болей, ассоциированных с заболеваниями желудка, двенадцатиперстной кишки, прямой кишки и органов брюшной полости у взрослых и детей.
Кроме того, значительные преимущества, предоставляемые такими композициями, заключаются в простоте применения, отсутствии этапа разведения и приготовления перед применением и отсутствии необходимости установления дозы активного вещества.
- 5 026052
Предпочтительно композиция по изобретению представляет собой готовую к применению суспензию с приемлемым вкусом и текстурой, предпочтительно упакованную в пакетики, цилиндрические пакетики или флаконы, выполненные из различных материалов, традиционно применяемых для таких упаковок.
Для получения асептического препарата к полужидкому составу/пасте, раскрытому в изобретении, можно применять различные способы, такие как радиостерилизация или стерилизация в автоклаве.
Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют то же значение, что и традиционно применяемое специалистами областей, связанных с данным изобретением. Таким же образом, все публикации, патентные заявки, патенты и другие материалы, на которые ссылаются в настоящем документе, включены в документ посредством ссылки.
Следующие примеры приведены для иллюстрации описанных выше способов и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Экспериментальная часть
Способ и параметры определения вязкости.
Образцы суспензии подготавливали для анализа. Эти образцы выдерживали в неподвижном состоянии в течение 24 ч при 5°С перед проведением анализа. Вязкость образцов измеряли при 25,0+0,1°С, при 100 с-1 с применением вискозиметра РНео1аЬОС с измерительным цилиндром СС27. В табл. 1 показано оборудование и условия, применяемые для измерения вязкости.
Таблица1
Оборудование Вискозиметр КЬео1аЬ0С + структура СС27
Измерение температуры 25°С
Время выдерживания 24 ч
Параметры 1) Время термического равновесия: 30 мин 2) Пре-фрагментация при Ю0 сек'1, 30 сек, 5 точек измерения 3} Фрагментация при 100 сек1, 60 сек, 20 точек измерения
Вязкость выражали как Среднее для 20 точек измерения
Единицы мПа. с
Пример 1.
Следующий образец получали по килограммовой шкале.
Аскорбиновую кислоту (2,00 г) (для установления рН) и лимонную кислоту (4,00 г) (для установления рН) растворяли в воде при комнатной температуре (200 мл). Консервант, сорбат калия, растворяли в воде при комнатной температуре (200 мл). Затем к оставшейся воде при перемешивании добавляли регулирующий вязкость агент (500 г, мальтитный сироп), искусственный ароматизатор (10 г ароматизатора карамель/какао 22Р294) и подсластитель (1,2 г сахарина натрия). Раствор аскорбиновой/лимонной кислоты добавляли к последнему раствору при перемешивании и полученный раствор переносили в подходящий реактор.
Подходящее количество диосмектита (предварительно просеянного перед применением через сито 1 мм) порционно добавляли в лопастной гомогенизатор. Продолжали перемешивание для гомогенизации смеси.
В заключении в реактор добавляли раствор консерванта и перемешивали для гомогенизации. Через 15 мин перемешивания получали 2 кг желаемого продукта в виде легкой густой окрашенной суспензии.
За температурой суспензии следили с применением датчика температуры, а температуру реактора контролировали посредством охлаждающего термостата. Температура составляла 25°С. Скорость перемешивания в реакторе составляла 1200 об/мин. Время перемешивания составляло 15 мин. Мешалка представляла собой лопастную мешалку.
- 6 026052
Композицию, таким образом, получали следующим образом:
Состав на пакетик Количества, применяемые на пакетик
Диосмектит 3 г '30%)
Мальтитный сироп 2,5 г (25%)
Сахаринат натрия 0,006 г (0,06%)
Ароматизатор карамель/какао 22Р2 94 0,005 г (0,5%)
Сорбат калия 0,0175 г (0,175%)
Аскорбиновая кислота 0,010 г (0,10%)
Лимонная кислота 0,02 г (0,2%)
Очищенная вода 4,3965 г
Вязкость (мПа.С) 1893 мПа.С при 100 сек’1
рН 5,08
Пример 2. Композиции с различными регулирующими вязкость агентами.
2.1. Композиция с мальтитом в качестве регулирующего вязкость агента.
2.1.1. Получение композиции.
Регулирующий вязкость агент (мальтитный сироп) растворяли в воде при комнатной температуре при перемешивании и полученный раствор переносили в подходящий реактор (например, лопастной гомогенизатор). Подходящее количество смектита (предварительно просеянного через сито 1 мм) порционно добавляли в мерный стакан (с применением лабораторной механической мешалки). Продолжали перемешивание для гомогенизации. Через 5 мин перемешивания получали 700 г желаемого продукта в виде легкой густой окрашенной суспензии.
2.1.2. Результаты.
Таблица 2
Формула 2 3 4 5
Смектит 210 г 210 г 210 г 210,Ог
Мальтитный сироп 210 г 175,Ог 140 г 105,0 г
(30%) (25%) (20%) (15%)
Очищенная вода 280 г 315 г 350 г 385 г
Вязкость (мПа.с) 1925 при 1840 при 1498 При 1107 при
100 сек 1 100 сек 1 100 сек 1 100 сек 1
2.2. Композиция с мальтитом и гидроксилпропилцеллюлозой (НРС) в качестве регулирующих вязкость агентов.
2.2.1. Получение композиции.
Регулирующий вязкость агент НРС растворяли в 100 мл воды при комнатной температуре. К оставшейся воде при перемешивании добавляли 210 г раствора мальтита в качестве регулирующего вязкость агента. Подходящее количество диосмектита (предварительного просеянного перед применением через сито 1 мм) порционно добавляли в мерный стакан (с применением механической лабораторной мешалки). Продолжали перемешивание для гомогенизации.
Наконец, раствор консерванта помещали в мерный стакан (с применением механической лабораторной мешалки) и перемешивали для гомогенизации.
Через 5 мин перемешивания получали 700 г желаемого продукта в виде легкой густой окрашенной суспензии.
2.2.2. Результаты.
Таблица 3
Формула 6 7 в
Смектит 210 г 210 г 210 г
Мальтитный сироп 210 г 210 г 210 г
НРС 1,05 г 3,50 г (0,5%) 7,00 г (1,0%)
(0,15%)
1 Очищенная вода 278,95 г 276, 5 г 273,03 г
Вязкость (мПа.с) 1951 при 100 сек 1 984 при 300 сек'1 1237 при 100 сек1 590 при 300 сек'1 673 при 300 сек'1
- 7 026052
2.3. Композиция с мальтитом и СМС в качестве регулирующих вязкость агентов.
2.3.1. Получение композиций.
Композиции получают согласно способу, описанному в примере 2.2.1.
2.3.2. Результаты.
Таблица 4
Формула 9 10 11
Диосмектит 210 г 210 п 210 г
Мальтитный сироп 210 г 210 г 105,0 г
СМС 1,05 г (0,15%) 0,70 г (0,1%) 0,21 г (0,03%)
Очищенная вода 278,95 г 279, 3 г 384,79 г
Вязкость (мПа*с) Густая безвкусная паста 6473 при 100 сек'1 2504 при 100 сек'1
2.4. Композиция с мальтитом и карбаполом-974Р в качестве регулирующих вязкость агентов.
2.4.1. Получение композиций.
Композиции получают согласно способу, описанному в примере 2.2.1.
2.4.2. Результаты.
Таблица 5
Формула 12 13
Диосмектит 210,0 г 210,0 г
Мальтитный сироп 105,0 г 105,0 г
Карбапол-974Р 0,70 г (0,1%) 0,56 г (0,08%)
Очищенная вода 384,30 г 384,44 г
Вязкость (мПа.с) 2626 при 100 секг 2326 при 100 сек’1
Пример 3. Композиции с различным количеством мальтита.
3.1. Получение композиций.
Различные композиции получали с применением различных количеств мальтита согласно следующему способу.
Регулирующий вязкость агент (мальтитный сироп) растворяли в воде при комнатной температуре при перемешивании и полученный раствор переносили в подходящий реактор (например, в лопастной гомогенизатор). К полученному раствору добавляли подсластитель (1,5 г) при перемешивании. К полученному раствору добавляли искусственный ароматизатор (7,5 г) при перемешивании. Подходящее количество диосмектита (предварительно просеянного через сито 1 мм) порционно добавляли в реактор. Продолжали перемешивание для гомогенизации. Через 15 мин перемешивания получали 2,5 кг желаемого продукта в виде легкой густой окрашенной суспензии.
3.2. Результаты.
Таблица 6а
Формула 19 20 21 22
Диосмектит 450,00 г 450, 00 г 450,00 г 450,00 г
Мальтитный сироп 75, 00 г (5%) 150, 00 г (10%) 225,00 (15%) 300,00 г (20%)
Сахаринат натрия 1,50 г 1,50 г 1,50 г 1,50 г
Ароматизатор карамель/какао 22Р294 7,50 г 7,50 г 7,50 г 7,50 г
Очищенная вода 966,00 891,00 г 816,00 г 741,00 г
рН 7,20 7,11 7,10 7,32
Вязкость (мПа* с) 1185 1061 1343 1782
- 8 026052
Таблица 6Ь
Кислоту растворяли в воде при комнатной температуре (100 мл). Консервант (сорбат калия) растворяли в воде при комнатной температуре (100 мл).
К оставшейся воде при перемешивании добавляли регулирующий вязкость агент и мальтитный сироп. К последнему раствору добавляли подсластитель при перемешивании и полученный раствор переносили в подходящий реактор (например, лопастной гомогенизатор). В последний раствор добавляли раствор кислоты при перемешивании и полученный раствор переносили в подходящий реактор. В последний раствор добавляли искусственный ароматизатор при перемешивании и полученный раствор переносили в подходящий реактор. Подходящее количество диосмектита (предварительно просеянного через сито 1 мм) порционно добавляли в реактор. Продолжали перемешивание для гомогенизации. Раствор консерванта добавляли к суспензии при перемешивании в подходящем реакторе.
Через 15 мин перемешивания получали 2,5 кг желаемого продукта в виде легкой густой окрашенной суспензии.
- 9 026052
Таблица 7а
Формула 28 29 30 31
Диосмектит 450,00 г 450,00 г 450,00 г 450,00 г
Мальтитный сироп - Ликазин 450,00 г 450,00 г 450,00 г 450,00 г
Сахаринат натрия 1,500 г 1,500 г 1,500 г 1,500 г
Ароматизатор карамель/какао 22Р294 7,500 г 7,500 г 7,500 г 7,500 г
Сорбиновая кислота 3,000 г (0,20%) 3,000 г (0,20%) - 3, 000 г (0,20%)
Лимонная кислота - 30,00 г (2,0%) 30,00 г (2,00%) -
Аскорбиновая кислота - 1,500 г (0,10%) 1,500 г (0,10%) -
Сорбат калия - - 3,000 г (0,2%) -
Пролиленгликоль - - - 22,00 г (15,0%)
Хлоргексидина Диглюконат 20% - - - -
Очищенная вода 588,00 г 556,50 г 556, 50 г 588,00 г
рН 5,22 2,51 2,67 5,48
Проба с бактериальным эараженмем Удовлетво- рительно Удовлетво- рительно Удовлетво- рительно Удовлетво- рительно
Таблица 7Ь
Формула 32 33 34 35
Диосмектит 450,00 г 600, 00 г 600,00 г 600,00 г
Мальтитный сироп - Ликазин 450,00 г 600, 00 г 600,00 г 600,00 г
Сахарин натрия 1,500 г 2,00 г 2,00 г 2,00 г
Ароматизатор карамель/какао 22Р294 7,500 г 10,00 г 10,00 г 10,00 г
Сорбиновая кислота 3,000 г (0,20%) - - -
Лимонная кислота - - 10,00 г (0,50%) 20,00 (1,00%)
Аскорбиновая кислота - - - -
Сорбат калия - 2,00 г (0,10%) 4,00 г (0,20%) 4,00 (0,20%)
Пропиленгликоль - - - -
Хлоргексидина Диглюконат 20% 0,750 г (0,01%) - - -
Очищенная вода 587,25 г 786, 00 г 774,00 г 764,00 г
рн 5,25 7,00 3,89 3,19
Проба с бактериальным заражением Удовлетво- рительно Неудовлет- ворительно Удовлетво- рительно Удовлетво- рительно
- 10 026052
Все композиции отвечают требованиям/являются удовлетворительными. Не наблюдали увеличения микробиологической популяции на сутки между Т14 суток и Т28. Тесты проводили согласно РЬагтаеорое1а §5.1.3.
Пример 5.
Композиции, приведенные в табл. 8, получены согласно способу, описанному в примере 2.2.1 (все количества выражены в % (мас./мас.).
Таблица 8
Пример 6. Исследование стабильности.
После 3 месяцев хранения при 25°С/60% РН не обнаружили заметных изменений качества лекарственного средства. Композиция (из примера 1) соответствует предполагаемому сроку хранения.
Ускоренные условия хранения (40°С/75% РН).
После 3 месяцев хранения 40°С/75% РН не обнаружили заметных изменений качества лекарственного средства, за исключением того, что содержание сорбата калия незначительно уменьшилось (-3,6%). Композиция (из примера 1 Партия Р60146,01) соответствует предполагаемому сроку хранения.
Результаты исследования стабильности приведены в табл. 9 и 10.
Таблица 9
Условия хранения и время наблюдений для исследования стабильности
а - Общие характеристики, рН, адсорбционная способность, анализ диосмектита, анализ сорбата калия;
Ь - однородность содержания, идентификация сорбата калия;
с - микробиологические характеристики;
б - эффективность антибактериальной защиты.
- 11 026052
Результаты исследования стабильности
Таблица 10
Анализ Характеристики срока годности Момент времени (месяцы)
0 1 мес 3 мес
Общие характеристики Пакетик, содержащий легкую бежевую Удов- Удов- Удов-
гомогенную суспензию со слабым запахом карамели летвори- тельно летвори- тельно летвори- тельно
Тесты
рН 4-0-6,0 4,9 5,0 5,0
Адсорбционная способность (с промыванием) 0,3-0,5 г/г 0,5 0,5 0,5
Адсорбционная способность (без промывания) 0,3-0,5 г/г ЫА ЫА 0,5
Вязкость 900-2500 мПа.с 1721 1849 1882
Анализы
Диосмектит 2,70-3,30 г на расчетный пакетик (3,00 г +10¾) 3 , Об 3,05 3,06
Сорбат калия 14,0-19,3 мг на расчетный пакетик (17,5 мг/ед.-20%, +10%) 16, 9 16,6 16,3
Микробиологические анализы
Общее количество аэробных микроорганизмов Й100 Коэ/г <5 Коэ/г ЫА <5 Коэ/г
Общее количество дрожжевых и плесеневых грибов <10 Коэ/г <5 Коз/г ЫА <5 Коэ/г
ЕзсЪеггсЫа соИ Отсутствие/1 г Отсут- ствие ЫА Отсут- ствие
Тест с нагрузкой Удовл. Удовл. ЫА
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, готовая к употреблению в виде суспензии или полужидкой пасты, содержащая натуральный смектит в качестве единственного активного ингредиента в диапазоне от 15 до 40 мас.% от массы композиции (мас./мас.), по меньшей мере один регулирующий вязкость агент, консервант, выбранный из лимонной кислоты, сорбата калия, аскорбиновой кислоты или их смеси в концентрации от 0,01 до 5 мас.% от массы композиции (мас./мас.), и
    - 12 026052 воду, где рН композиции составляет от 2 до 7,5, а вязкость фармацевтической композиции, измеренная при 25,0±0,1°С, при 100 с-1 с применением вискозиметра РПсо1аЬОС с измерительным цилиндром СС27, составляет от 1100 до 3000 мПа-с.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая один или более компонентов, выбранных из вкусовой добавки и подсластителя.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где натуральный смектит представляет собой диоктаэдрический смектит.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где смектит представляет собой диоктаэдрический смектит в количестве от 20 до 35% (мас./мас.).
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где смектит представляет собой диоктаэдрический смектит в диапазоне от 25 до 35% (мас./мас.).
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где регулирующий вязкость агент выбран из камеди, производных целлюлозы или их смеси.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где регулирующий вязкость агент выбран из ксантановой камеди, НЕС (гидрокиэтилцеллюлоза), НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) или их смеси.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая регулирующий вязкость агент в концентрации от 0,1 до 5% (мас./мас.).
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая регулирующий вязкость агент в концентрации от 0,1 до 2% (мас./мас.).
  10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая регулирующий вязкость агент в концентрации от 0,1 до 1% (мас./мас.).
  11. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, содержащая в качестве регулирующего вязкость агента ксантановую камедь в концентрации от 0,1 до 5% (мас./мас.).
  12. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, содержащая в качестве регулирующего вязкость агента ксантановую камедь в концентрации от 0,1 до 2% (мас./мас.).
  13. 13. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая консервант в концентрации от 0,1 до 1% (мас./мас.).
  14. 14. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит вкусовую добавку или смесь вкусовых добавок.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, где вкусовая добавка выбрана из ванили, шоколада, карамели или их смеси.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.14, 15, содержащая вкусовую добавку в концентрации от 0,2 до 3% (мас./мас.).
  17. 17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.14, 15, содержащая вкусовую добавку в концентрации от 0,5 до 2% (мас./мас.).
  18. 18. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит подсластитель или смесь подсластителей.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, где подсластитель выбран из сахарина натрия, сукралозы, натурального подсластителя из экстрактов растений или их смеси.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая подсластитель в концентрации от 0,02 до 0,5% (мас./мас.).
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, содержащая подсластитель в концентрации от 0,03 до 0,3% (мас./мас.).
  22. 22. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, имеющая рН от 4 до 6.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит от 20 до 35% (мас./мас.) натурального смектита в качестве активного ингредиента, от 0,1 до 2% (мас./мас.) регулирующего вязкость агента, от 0,1 до 1% (мас./мас.) консерванта, от 0,5 до 1,5% (мас./мас.) вкусовой добавки, от 0,03 до 0,3% (мас./мас.) подсластителя и очищенную воду.
EA201400903A 2010-04-29 2011-04-29 Фармацевтическая композиция, готовая к употреблению, содержащая смектит EA026052B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10290225A EP2386289A1 (en) 2010-04-29 2010-04-29 Clay compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400903A1 EA201400903A1 (ru) 2014-11-28
EA026052B1 true EA026052B1 (ru) 2017-02-28

Family

ID=43085912

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400903A EA026052B1 (ru) 2010-04-29 2011-04-29 Фармацевтическая композиция, готовая к употреблению, содержащая смектит
EA201291125A EA021301B1 (ru) 2010-04-29 2011-04-29 Фармацевтическая композиция в виде водной суспензии или полужидкой пасты, содержащая смектит

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291125A EA021301B1 (ru) 2010-04-29 2011-04-29 Фармацевтическая композиция в виде водной суспензии или полужидкой пасты, содержащая смектит

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9511023B2 (ru)
EP (3) EP2386289A1 (ru)
JP (2) JP5809244B2 (ru)
KR (1) KR101784032B1 (ru)
CN (2) CN105520954A (ru)
AU (2) AU2011246978B2 (ru)
BR (1) BR112012023532A2 (ru)
CA (1) CA2795613C (ru)
EA (2) EA026052B1 (ru)
ES (1) ES2657707T3 (ru)
HK (1) HK1223565A1 (ru)
HU (1) HUE035714T2 (ru)
JO (1) JO3335B1 (ru)
MA (1) MA34100B1 (ru)
MX (1) MX2012012412A (ru)
PL (1) PL2563332T3 (ru)
PT (1) PT2563332T (ru)
TN (1) TN2012000451A1 (ru)
TR (1) TR201802106T4 (ru)
TW (2) TWI538679B (ru)
UA (1) UA108377C2 (ru)
WO (1) WO2011135461A2 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8778398B2 (en) 2008-11-04 2014-07-15 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate
CA2794171C (en) 2010-03-24 2018-07-03 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances
EP2386289A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-16 Ipsen Pharma S.A.S. Clay compositions
ES2644840T3 (es) * 2014-11-20 2017-11-30 S.I.I.T. S.R.L.-Servizio Internazionale Imballaggi Termosaldanti Preparación medicinal a base de diosmectita
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
US10506059B2 (en) * 2016-03-18 2019-12-10 Qualcomm Incorporated Signaling of application content packaging and delivery
ITUA20162277A1 (it) * 2016-04-04 2017-10-04 Chemists Res Srl Composizione comprendente diosmectite
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
CN106344618A (zh) * 2016-10-09 2017-01-25 东南大学 用于预防与治疗免疫失调症、肠炎和孤独症的土壤制剂
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
CN106924283A (zh) * 2017-03-29 2017-07-07 成都维恒医药科技有限公司 一种含蒙脱石、药用活性炭的止泻药物组合物及制备方法和用途
CN108721325B (zh) * 2017-04-13 2020-03-06 辽宁大熊制药有限公司 蒙脱石混悬液及其制备方法
JP7472116B2 (ja) 2018-11-19 2024-04-22 ジャズ ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド 耐アルコール性製剤
CN113473980A (zh) 2019-03-01 2021-10-01 弗拉梅尔爱尔兰有限公司 在进食状态下具有改善的药代动力学的γ-羟基丁酸酯组合物
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000010527A1 (en) * 1998-08-24 2000-03-02 The Procter & Gamble Company Oral mucoadhesive compositions containing gastrointestinal actives
WO2005041876A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Spill resistant formulations containing clays

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE564287A (ru) 1957-01-28
US3141875A (en) 1961-03-15 1964-07-21 Fmc Corp Crystallite aggregates disintegrated in acid medium
JPH064530B2 (ja) * 1985-02-23 1994-01-19 日本化薬株式会社 親水性基剤
GB8512345D0 (en) * 1985-05-15 1985-06-19 Scras Anti-diarrhea compositions
US5770217A (en) * 1997-07-02 1998-06-23 Atlatl, Inc. Dietary supplement for hematological, immune and appetite enhancement
CN1326745A (zh) * 2000-06-01 2001-12-19 翟永功 蒙脱石为胃肠道药物的成份
AU2003265680A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-19 Pharmacia Corporation Oral liquid tolterodine composition
RU2004129624A (ru) * 2003-10-03 2006-03-10 Стрикс Лимитед (Gb) Сосуд для хранения воды
US20070031512A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Amcol International Corporation Virus-interacting layered phyllosilicates and methods of inactivating viruses
CN101489407A (zh) * 2006-07-17 2009-07-22 雀巢产品技术援助有限公司 健康和营养的低热量低脂肪食品
FR2912059B1 (fr) * 2007-02-06 2013-04-05 Scras Utilisation d'argiles pour le traitement de la maladie coeliaque
CN101112387B (zh) * 2007-08-06 2011-04-13 南京白敬宇制药有限责任公司 一种治疗非感染性腹泻的蒙脱石混悬液及其制备方法
CN101129326A (zh) * 2007-08-15 2008-02-27 济南康众医药科技开发有限公司 一种蒙脱石混悬剂制备方法
EP2386289A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-16 Ipsen Pharma S.A.S. Clay compositions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000010527A1 (en) * 1998-08-24 2000-03-02 The Procter & Gamble Company Oral mucoadhesive compositions containing gastrointestinal actives
WO2005041876A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Spill resistant formulations containing clays

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Smecta", BEAUFOR-IPSEN PHARMA, pages 1 - 2, XP002611476, Retrieved from the Internet <URL:http://www.smecta.md/index.php?domen_id=67&lang=en&sessia=&username_medicina=> [retrieved on 20101125] *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2563332T (pt) 2018-02-08
US20130059016A1 (en) 2013-03-07
JP5809244B2 (ja) 2015-11-10
AU2011246978A1 (en) 2012-11-22
JP2016020373A (ja) 2016-02-04
JP2013525418A (ja) 2013-06-20
AU2016208328B2 (en) 2017-12-21
TR201802106T4 (tr) 2018-03-21
WO2011135461A2 (en) 2011-11-03
TN2012000451A1 (en) 2014-01-30
EP2386289A1 (en) 2011-11-16
US9511023B2 (en) 2016-12-06
WO2011135461A3 (en) 2012-03-01
TW201601733A (zh) 2016-01-16
JO3335B1 (ar) 2019-03-13
AU2011246978B2 (en) 2016-04-28
EA201291125A1 (ru) 2013-04-30
EP2563332B1 (en) 2017-11-15
BR112012023532A2 (pt) 2016-07-26
ES2657707T3 (es) 2018-03-06
EA201400903A1 (ru) 2014-11-28
CN105520954A (zh) 2016-04-27
CA2795613C (en) 2017-11-21
CN102869342B (zh) 2016-01-06
HUE035714T2 (en) 2018-05-28
AU2016208328A1 (en) 2016-08-11
TWI538679B (zh) 2016-06-21
MA34100B1 (fr) 2013-03-05
TW201141492A (en) 2011-12-01
MX2012012412A (es) 2012-12-17
EP3326610A1 (en) 2018-05-30
KR20130060218A (ko) 2013-06-07
EP2563332A2 (en) 2013-03-06
PL2563332T3 (pl) 2018-04-30
CN102869342A (zh) 2013-01-09
JP6073998B2 (ja) 2017-02-01
UA108377C2 (xx) 2015-04-27
TWI554274B (zh) 2016-10-21
CA2795613A1 (en) 2011-11-03
KR101784032B1 (ko) 2017-10-10
EA021301B1 (ru) 2015-05-29
HK1223565A1 (zh) 2017-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016208328B2 (en) Clay compositions
KR100451269B1 (ko) 경구투여용약제학적제산제조성물
JP2874967B2 (ja) 本質的に水に不溶な薬剤活性体のための薬剤水懸濁液
JP6387467B2 (ja) マンゴスチン抽出物またはアルファ、ガンママンゴスチンを有効成分として含む歯周疾患の予防または改善用組成物
ES2385126T3 (es) Pasta antihelmíntica que comprende praziquantel, una lactona macrolida, ciclodextrina y un espesante
US20160250336A1 (en) Chinese herb medicine composition in the form of jelly
BRPI0822206B1 (pt) Formulação líquida para deferiprona com um sabor agradável.
JP5670189B2 (ja) 着香粘土ベースの治療用組成物
EP2745839A1 (fr) Composition pharmaceutique sous la forme d&#39;une suspension orale comprenant une fraction flavonoïque et de la gomme xanthane
EP3610858A1 (en) Smectite suspension liquid composition and method for preparing same
JP2001172184A (ja) 風邪又はインフルエンザ用組成物
WO2023042900A1 (ja) スクラルファート含有ゼリー状医薬組成物
JP2005179311A (ja) ゼリー状睡眠薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU