KR20130008581A - 임산부의 시알산 보충 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 예를 들어 시알산으로 영양을 보충하여 태아 및 아동 건강 및 발달을 개선하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 시알산은 태아 및/또는 아동의 건강 및 발달을 개선하기 위해 임신 전, 동안 및/또는 후에 여성에게 공급될 수 있다. 시알산은 보충물에서 다양한 형태일 수 있다.
Description
본 발명은 태아 및/또는 아동에게 발달상의 혜택을 야기할 수 있는 여성을 위한 시알산을 포함하는 보충물 및 그러한 보충물의 용도에 관한 것이다.
태아 또는 아동의 빠른 성장 및 발달은 임산부의 영양 공급을 매우 필요로 한다(예, 문헌[Crawford et al., Eur. J. Pediatr. 1998; 157:23-27] 참조). 영양 결핍은 태아 또는 아동의 성장 및 구조/기능 발달, 특히 뇌의 성장 및 발달에 중대한 영향을 미친다. 뇌 성장, 예컨대 세포 수 및 구조적 연결 및 시냅스 연결은 수태 26주에 정점에 달해 생애 첫 1년에 걸쳐 빠른 속도로 계속된다. 이 기간이 지나가면 다시 시작될 수 없기 때문에 이 기간의 뇌 성장이 중요하다. 또한 이 기간의 성장은 미숙아에게 특히 중요하다(예, 문헌[Crawford et al., Eur. J, Pediatr. 1998; 157:23-27] 참조).
수많은 연구는 모유 수유한 유아가 분유를 먹인 아기보다 더 나은 인지 발달을 달성하고 지능 검사에서 더 높은 점수를 얻음을 나타낸다(예, 문헌 [Mortensen et al., JAMA 2002; 287:2365-2371] 참조). 예를 들어 지능 지수(IQ)는 모유 수유를 더 오래 지속한 유아(특히 출생시 체중이 적은 유아)에서 증가함을 나타낸다(예, 문헌 [Anderson et al, Am. J Clin. Nutr. 1999; 70:525-535] 참조).
강글리오시드로부터의 복합 지질 및 장쇄 다가불포화 지방산(LCPUFA), 예를 들어 도코사헥사에노산(DHA)이 인간의 모유에 존재하고 아동의 시력 및 인지 능력 개선에 관련되어 있다(예, 문헌[국제 공개 제WO 2009/051502 Al호 및 Gibson, Lancet 1999; 354: 1919-1920] 참조). 그러나 인간의 모유의 다른 성분이 태아 또는 아동의 뇌 성장 및 발달에 중요할 수 있다. 이들 인자, 예를 들어 효소, 호르몬, 성장 인자 및 시알산이 인간의 모유에서 발견되고 전형적으로 유아용 분유에는 저조하게 나타난다(예, 문헌 [McVeagh and Miller, J Paediatr. Child Health 1997; 33:281-286] 참조).
상기된 인자 중에 시알산은 인간의 모유 및 인간의 뇌 둘 다에서 상당량이 동시에 존재하는 것으로 나타났다(예, 문헌 [McVeagh and Miller, J Paediatr. Child Health 1997; 33:281-286] 참조). 시알산은 강글리오시드의 구조적 기능적 성분인, 9개의 탄소 골격을 갖는 단당류인 뉴라민산의 N- 또는 O-치환된 유도체의 총칭이다(예, 문헌 [Varki and Schauer (2009) in Essentials of Glycobiology. 2nd ed., Cold Spring Harbor Press. Ch. 14] 및 도 1 참조). 포유류에서 발견되는 가장 우세한 시알산은 N-아세틸뉴라민산(NANA)이다.
발달 및 질병 병리학에 시알산의 특정 역할이 기재되어 있다. 예를 들어 시알산 생합성 효소, 우리딘 디포스포-N-아세틸글루코사민(UDP-GlcNAc) 2-에피머라제/N-아세틸만노사민(MacNAc) 키나제(GNE/MNK)를 암호화하는 유전자의 불활성화는 감소된 시알산 수준 및 성인 발병 진행성 신경근육 장애인 유전성 봉입체 근육병(HIBM)의 발달과 관련되어 있다(예, 문헌 [Galeano et al., J Clin. Invest. 2007; 117:1585-1594; Malicdan et al, Nature Med. 2009; 15:690-695; and Huizing and Krasnewich, Biochim. Biophys. Acta 2009; 1792:881-887] 참조). 또한, UDP-GlcNAc/MacNAc 유전자의 불활성화는 마우스에서 이른 배아 치사를 초래하는 것으로 기재되었고 이는 발달에서 UDP-GlcNAc/MacNAc 유전자의 역할을 암시한다(예, 문헌 [Schwarzkopf et al, PNAS 2002; 99:5267-5270] 참조). 면역계를 지지하고 노인들의 중추 및 말초 신경계의 건강을 재건하기 위한 시알산의 용도 또한 기재되었다(예, 문헌 [유럽 특허 출원 제2116140 Al호 및 제2116139 Al호] 참조).
엄마가 몇몇 영양분(예, 도코사헥사에노산)의 섭취를 증가시키면 그 아이의 뇌 발달에 이로울 수 있다. 그러나 엄마가 자연적으로 만드는 시알산의 양이 불충분하다는 증거는 없다. 실시예에서 나타낸 바와 같이 임산부에게 시알산을 보충하는 것은 분명히 태아 또는 아동의 발달상의 혜택을 초래하고 이는 임산부에게 시알산을 보충하는 것이 필요하다는 것을 암시한다. 본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 수정 전, 임신/수태 및/또는 수유/산후 동안 여성에게 투여될 수 있는 시알산을 공급함으로써 이러한 필요를 해결한다.
임산부에게 NANA를 보충하는 것이 이전에 기재된데 반해 Hedlund 등(Mol. Cell. Biol. 2007; 27:4340-4346)은 다른 시알산인 N-글리콜리뉴라민산(Neu5Gc)을 Neu5Gc를 생산하는 유전자가 결여된 마우스에게 공급하는 것을 보고했다. 연구자들은 이러한 유전자가 결여된 어미에게 Neu5Gc를 공급하는 것이, 또한 상기 유전자가 결여되어 있는 새끼에게 Neu5Gc를 전달하지는 않는다는 것을 보고했다. 또한 성인 포유류는 충분한 수준의 시알산을 쉽게 합성하는 것으로 알려져 있고 엄마가 시알산을 엄마의 태반 단위체를 통해 태아에게 공급하는지에 관해서는 분명한 증거가 없다(예, 문헌 [Briese et al., Z. Geburtsh. Neonatol. 1999; 203:63-68] 참조).
가장 빠른 속도의 뇌 발달("뇌 성장 스퍼트(spurt)")은 수태 동안 일어나 적어도 생애 첫 1년 말까지 연장된다. 이와 같이 본 발명은 이러한 뇌 발달의 중요한 기간 중에 보충을 제공함으로써 태아 또는 아동에게 시알산과 같은 임산부 보충물의 발달상의 혜택을 최적화한다.
본 발명은 수정 전, 임신 및 수유 중 하나 이상의 단계 동안 여성에게 시알산을 투여하는 것을 포함하는, 여성에게 시알산을 제공하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서 시알산은 여성의 태아 또는 아동에게 발달상의 혜택을 제공한다. 몇몇 구현예에서 시알산은 자유 시알산이다. 몇몇 구현예에서 시알산은 올리고당 접합체, 지질 접합체, 단백질 접합체 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 구현예에서 시알산은 3'시알릴락토즈, 강글리오시드 및 카세인 글리코매크로펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 구현예에서 시알산은 n-아세틸뉴라민산의 형태이다.
몇몇 구현예에서 시알산은 시알산으로 대사되는 시알산 전구체이다. 몇몇 구현예에서 시알산 전구체는 N-아세틸만노사민, N-프로파노일만노사민, 2-케토-3-데옥시노논산, N-글리콜리뉴라민산 및 코어 시알산 뉴라민산 분자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서 시알산은 임신 및 수유 동안 투여된다. 몇몇 구현예에서 시알산은 수정 전, 임신 및 수유 동안 투여된다. 몇몇 구현예에서 시알산은 출생 후 약 첫 2년 동안 투여된다.
몇몇 구현예에서 발달상의 혜택은 태아 또는 아동의 개선된 신경계 성장 및/또는 발달 또는 뇌 성장이다. 몇몇 구현예에서 발달상의 혜택은 뇌의 신경학적 개선이다. 몇몇 구현예에서 발달상의 혜택은 성숙한 미엘린의 발현 및/또는 발달 증가, 신경 돌기 연장 증진, 미엘린 염기성 단백질 수준 증가 및 뇌의 백색질 발달 증진으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 구현예에서 발달상의 혜택은 뇌의 회색질 내에 있다.
몇몇 구현예에서 시알산은 복용 형태로 여성에게 투여된다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 영양 보충물, 식품, 약학적 제형, 음료 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 복용 형태의 0.01중량% 내지 10중량%의 양으로 시알산을 포함한다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 복용 형태의 10중량% 내지 90중량%의 양으로 시알산을 포함한다.
몇몇 구현예에서 시알산은 여성 체중의 5mg/kg/일 내지 200mg/kg/일의 양으로 여성에게 투여된다. 몇몇 구현예에서 시알산은 여성 체중의 25mg/kg/일 내지 100mg/kg/일의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서 시알산은 20mg/일 내지 4000mg/일의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서 시알산은 200mg/일 내지 2000mg/일의 양으로 투여된다.
몇몇 구현예에서 방법은 시알산 및 부형제를 포함하는 복용 형태로 여성에게 시알산을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 부형제는 예를 들어 다가불포화 지방산, 칼슘, 폴산, 비타민 E, 토코트리에놀, 비타민 D, 마그네슘, 인, 비타민 K, 철, 비타민 B12, 니아신, 티아민, 리포플라빈, 비오틴, 비타민 B6, 이소플라본, 아연, 판토텐산, 중쇄 트리글리세라이드, 구리, 망간, 마그네슘, 비타민 A, 콜린, 비타민 C, 요오드, 셀레늄, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 베타-카로틴, 루테인, 리코펜, 알파-카로틴, 제아잔틴, 베타-크립토잔틴, 감마 카로틴, 생강 및 트립토판 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명은 수반되는 도면과 결합하여 하기 발명의 상세한 설명에 의해 보다 완전히 이해되고 인식될 것이다.
도 1은 시알산 패밀리의 구성원을 그린 도식이다.
도 2 및 3a 내지 3b는 시알산 보충된 식이를 받은 래트의 식사 요법을 나타내고 그 효과는 실시예에 기재되어 있다.
도 4a 내지 4b는 발달 중인 자손(래트)의 뇌에서 β-액틴의 발현으로 표준화된 미엘린 염기성 단백질(MBP)의 발현시 임산부의 시알산 보충의 효과를 나타낸다.
도 5a 내지 5c 및 6a 내지 6b는 자손으로부터 유래된 해마 세포의 배양물에서 신경 돌기의 연장에 대한 임산부의 시알산 보충의 효과를 나타낸다.
도 7a 내지 7c, 8a 내지 8d, 9a 내지 9b, 10a 내지 10d, 11a 내지 11b 및 12a 내지 12b는 발달 중인 래트 뇌의 특정 영역에서 MBP 발현의 두께(도 7 내지 11) 또는 수준(도 12)에 대한 시알산 보충의 효과를 나타낸다.
도 13a 내지 13b는 NANA 투여 후 뇌척수액(CSF)에서 NANA 및 Neu5Gc의 농도를 나타낸다.
도 1은 시알산 패밀리의 구성원을 그린 도식이다.
도 2 및 3a 내지 3b는 시알산 보충된 식이를 받은 래트의 식사 요법을 나타내고 그 효과는 실시예에 기재되어 있다.
도 4a 내지 4b는 발달 중인 자손(래트)의 뇌에서 β-액틴의 발현으로 표준화된 미엘린 염기성 단백질(MBP)의 발현시 임산부의 시알산 보충의 효과를 나타낸다.
도 5a 내지 5c 및 6a 내지 6b는 자손으로부터 유래된 해마 세포의 배양물에서 신경 돌기의 연장에 대한 임산부의 시알산 보충의 효과를 나타낸다.
도 7a 내지 7c, 8a 내지 8d, 9a 내지 9b, 10a 내지 10d, 11a 내지 11b 및 12a 내지 12b는 발달 중인 래트 뇌의 특정 영역에서 MBP 발현의 두께(도 7 내지 11) 또는 수준(도 12)에 대한 시알산 보충의 효과를 나타낸다.
도 13a 내지 13b는 NANA 투여 후 뇌척수액(CSF)에서 NANA 및 Neu5Gc의 농도를 나타낸다.
본 발명은 예를 들어 시알산으로 영양을 보충하여 여성, 태아 및/또는 아동 건강 및 발달을 개선시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 몇몇 구현예에서 시알산은 태아 및/또는 아동의 건강 및 발달을 개선시키기 위해, 예컨대 본원에 추가로 기재된 발달상의 혜택을 위해 수정 전, 동안 및/또는 후에 여성에게 투여될 수 있다. 시알산은 보충물에서 다양한 형태, 예컨대 본원에 추가로 기재된 복용 형태일 수 있다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이 본 발명의 "아동"은 출산시 내지 출산 후 대략 2년 또는 모유 수유가 끝난 때(어느 쪽이든 더 긴 쪽) 사이의 연령인 임의의 성별의 개인 또는 개체를 포함하나 이에 한정된 것은 아니다. 이 용어는 유아 및 갓난아기(toddler)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 본 발명의 "여성"은 태아 또는 아동의 생물학적 어머니, 태아의 대리모(surrogate carrier) 및 아동에게 모유 수유하는 개인 또는 개체를 포함하나 이에 한정된 것은 아니다. 이 용어는 또한 임신하려고 시도하는 개인 또는 개체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "임산부 보충물"은 본원에 기재된 임의의 여성에게 투여될 수 있고 유용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 본 발명의 "모유 수유"는 여성의 가슴으로부터 수유하는 것(예, 너싱(nursing)) 및 아동에게 병으로 모유를 수유하는 것(예, 바틀 피딩(bottlefeeding))을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 이는 그 아이에게 모유 수유 및 유아용 분유 공급 둘 다 하는(예, 부분적인 모유 수유) 여성을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시알산"은 9개의 탄소 당 뉴라민산의 유도체의 공지된 패밀리의 임의의 구성원 단독 또는 하나 이상의 다른 구성원과 조합하여 일컫는다. 이 용어는 임의의 시알산 치환체 또는 변이체 및 당업계에 공지되고 본원에 기재된 임의의 시알산 전구체를 포함한다. 이 용어는 접합된 및 비접합된 형태의 시알산 및 자유 시알산을 포함한다. 몇몇 구현예에서 시알산은 N-아세틸뉴라민산이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "시알산 보충"은 여성에게 시알산을 투여하여 태아 및/또는 아동에게 발달상의 혜택을 초래하는 것을 일컫는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "시알산의 전구체" 또는 "시알산 전구체"는 시알산을 형성하도록 대사되는 화합물을 일컫는다. 한 구현예에서 시알산 전구체는 N-아세틸만노사민, N-프로파노일만노사민, 2-케토-3-데옥시노논산(KDN), N-글리콜리뉴라민산(Neu5Gc), 코어 시알산 뉴라민산 분자(Neu) 및 그 조합을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "발달상의 혜택"은 태아 또는 아동의 발달 또는 성장과 관련된 인자의 개선을 일컫는다. 태아 또는 아동의 발달상의 혜택은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 신경계 성장 및/또는 발달, 신경학적 개선, 성숙 미엘린의 발현 및/또는 발달 증가, 신경 돌기 연장 증가(예, 해마에서), 미엘린 염기성 단백질 수준의 증가(예, 전체 뇌, 소뇌, 뇌량, 앞쪽 및/또는 문측 뇌량, 중간 뇌량, 정중선 뇌량 X자형 교차, 외측 후삭, 운동 출력 경로, 감각 입력 경로, 운동 추체 및/또는 내측 섬유띠에서), 백색질 발달 증가(예, 상기된 바와 같으나 상기에 한정되지 않게 뇌량, 외측 후삭 또는 백색질 경로에서) 및 해마 발달 증진 중 하나 이상을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "수정 전(preconception)"은 여성이 임신하려고 시도하는 동안의 기간을 일컫는다. 몇몇 구현예에서 수정 전 동안 시알산 투여는 수정부터 여성이 임신했음을 알아챘을 때 또는 임신이 확정되었을 때까지의 기간 동안 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "임신/수태", "임신" 및 "수태"는 수정에서 태아 출산까지의 기간을 일컫는다. 임신/수태의 단계는 단계 Ⅰ(첫번째 3개월), 단계 Ⅱ(두번째 3개월) 및 단계 Ⅲ(세번째 3개월)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "수유/산후", "수유" 및 "산후"는 태아의 출산으로부터 출산 후 대략 2년 또는 모유 수유가 끝난 때까지의 기간을 일컫는다.
시알산
시알산은 9개 탄소 당인 뉴라민산(5-아미노-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-노눌손산)의 공지된 50개 이상의 유도체의 패밀리를 포함한다(예, 문헌 [Schauer, Glycoconj. J. 2000; 17:485-499] 및 도 1 참조). 개별 화합물 또는 모이어티로서 시알산은 9개의 탄소 아미노 당이고 그 구조는 화학 문헌에 쉽게 기재되어 있다(예, 문헌 [Kontou et ah, Biol. Chem. 2009; 390:575-579] 참조). 시알산 패밀리의 한 부문은 N-아세틸화되어 N-아세틸뉴라민산을 형성하고 이는 인간의 시알산 형태 중 가장 널리 퍼져있는 형태이다(예, 문헌 [Kontou et ah, Biol. Chem. 2009; 390:575-579] 참조). N-아세틸뉴라민산에 대해 일반적으로 허용되는 다른 명칭은 시알산; O-시알산; 5-아세트아미도-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노눌로손산; 5-아세트아미도-3,5-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토눌로손산; 아세뉴람산; N-아세틸-뉴라미네이트; N-아세틸뉴라민산; NANA 및 Neu5Ac를 포함한다.
시알산 분자는 하나 이상의 위치에서 C-4, -7, -8 및 -9에 생기는 O-치환체(O-아세틸, O-메틸, O-설페이트 및 포스페이트 기)로 치환되고 C-2와 C-3 사이에 이중 결합을 도입하는 것은 매우 다양한 가능한 이성질체를 만들 수 있다(문헌 [Kontou et al., Biol. Chem. 2009; 390:575-579] 및 도 1 참조). 다른 변형은 당의 5 위치에 아미노 기 대신 히드록실 기가 존재하여 2-케토-3-데옥시-노눌로손산(KDN)을 만들고 이는 어류의 알 및 적혈구에서 발견되었다(문헌 [Kontou et al., Biol. Chem. 2009; 390:575-579 및 Inoue et al., J. Biol. Chem. 1998; 273:27199-27204] 참조).
시알산의 공급원
시알산의 임의의 공급원이 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있고, 예컨대 동물, 식물 및 미생물 공급원을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 예시적인 공급원은 단량체 또는 연결된 형태의 시알산, 예를 들어 단량체 N-아세틸-뉴라민산 또는 폴리시알산; 단백질, 예를 들어 카세인 글리코매크로펩티드 또는 뮤신 결합된 시알산; 탄수화물, 예를 들어 시알릴락토즈 또는 시알산화된 박테리아 캡슐 다당류에 결합된 시알산; 및 지질, 예를 들어 강글리오시드에 결합된 시알산을 포함하나 이에 한정된 것은 아니다. 몇몇 구현예에서 시알산은 단백질, 탄수화물 또는 지질에 결합되지 않는다. 몇몇 구현예에서 시알산은 단백질에 결합되지 않는다. 몇몇 구현예에서 시알산은 탄수화물에 결합되지 않는다. 몇몇 구현예에서 시알산은 지질에 결합되지 않는다. 몇몇 구현예에서 시알산은 강글리오시드 또는 다른 당지질의 일부가 아니다.
몇몇 구현예에서 시알산은 시알산으로 대사되는 시알산의 전구체를 제공함으로써 제공될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산 전구체는 N-아세틸만노사민, N-프로파노일만노사민, 2-케토-3-데옥시노논산(KDN), N-글리콜리뉴라민산(Neu5Gc), 코어 시알산 뉴람민산 분자(Neu) 또는 그 조합일 수 있다(예, 문헌 [Kontou et al., Biol. Chem. 2009; 390:575-579; 및 Gagiannis et al, Biochim Biophys Acta 2007; 1770:297-306] 참조).
몇몇 구현예에서 적합한 시알산 공급원은 천연 또는 합성일 수 있고 임의의 천연에서 존재하고 현재 확인된 시알산 유도체를 포함할 수 있고 이는 시알산, 올리고당 접합체(예, 시알릴올리고당), 지질 접합체(예, 당지질), 단백질 접합체(예, 당단백질) 및 그 조합을 포함할 수 있다.
몇몇 구현예에서 적합한 시알산 공급원은 천연 또는 합성인, 인간의 모유에서 통상적으로 발견되는 시알릴올리고당을 포함한다. 몇몇 구현예에서 시알릴올리고당은 3'시알릴락토즈(3'SL) 및/또는 6'시알릴락토즈(6'SL)일 수 있다. 다른 적합한 시알릴올리고당은 올리고당에 접합된 하나 이상의 시알산 분자를 포함하는 것들을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용하기 위한 다른 적합한 시알산은 유아용 분유에도 사용하기에 적합한 임의의 상응하는 당지질, 예컨대 스핑고신, 글루코스, 갈락토스, N-아세틸갈락토사민, N-아세틸글루코사민 및 N-아세틸뉴라민산 분자를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 그러한 시알산 화합물은 또한 시알산화된 것으로 공지된, 인간 모유에서 통상적으로 발견되는 임의의 하나 이상의 몇몇 당 단백질(예, 카파-카세인, 알파-락트알부민 및 락토페린)을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
몇몇 구현예에서 시알산의 적합한 공급원은 포유류의 젖 또는 유제품의 분리물, 농축물 및/또는 추출물일 수 있고 예컨대 인간의 모유 및 우유를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 구현예에서 우유는 본원에서 사용하기 위한 공급원일 수 있고 예컨대, 본원에 기재된 바와 같이 농축된 유청 단백질 농축물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 몇몇 구현예에서 본원에서 사용하기에 적합한 시알산의 개별적인 공급원은 락프로단(Lacprodan) CGMP-10(4.2%의 시알산을 갖는 카세인 글리코매크로펩티드)(덴마크 소재 아리아 푸드 인그레디언츠(Aria Food Ingredients)로부터 사용가능) 및 바이오퓨어(Biopure) 글리코매크로펩티드(7 내지 8% 시알산을 가짐)(미국 미네소타주 에덴 프레리 소재 다비스코 푸즈 인터네셔널(Davisco Foods International)로부터 사용가능)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
복용 형태
몇몇 구현예에서 시알산은 여성에게 조성물 또는 복용 형태, 예를 들어 영양 보충물, 식품, 약학적 제형, 음료 또는 그 조합으로 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 식품, 음료 및/또는 영양 보충물이다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 식품 및/또는 음료이다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 식품이다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 영양 보충물, 예컨대 처방 또는 비처방된, 출산 전 임산부를 위한 비타민을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 그러한 복용 형태의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있다.
몇몇 구현예에서 시알산은 약학적 제형으로 투여될 수 있다. 그러한 약학적 제형의 예는 복용 형태가 츄어블정, 속붕해정, 발포정, 재구성가능한 분말, 엘릭셔, 액체, 용액, 현탁액, 에멀전, 정제, 다중층 정제, 이중층 정제, 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 로젠지, 츄어블 로젠지, 비드, 분말, 과립, 미립자, 극미립자, 확산가능한 과립, 캐셰, 두슈, 좌제, 크림, 국소 흡입제, 에어로졸 흡입제, 패치, 미립자 흡입제, 임플란트, 데포 임플란트, 섭취가능한 물질, 주사가능한 물질, 주입제, 헬스 바, 과자, 시리얼, 시리얼 코팅, 영양 식품, 기능 식품 및/또는 그 조합인 것을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
몇몇 구현예에서 복용 형태는 구운 제품 및/또는 믹스; 츄잉검; 아침식사 시리얼; 치즈 제품; 너트 및/또는 너트 제품; 젤라틴, 푸딩 및/또는 소(filling); 냉동 낙농 제품; 유제품, 낙농 제품; 소프트 캔디; 수프 및/또는 수프 믹스; 스낵 식품; 과일 쥬스; 야채 쥬스; 지방 및/또는 오일; 수산 제품; 식물 단백질 제품; 가금 제품; 및/또는 고기 제품이다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 과자류(예, 초컬릿) 및/또는 에너지 바(fortified bar)이다. 그러한 복용 형태의 제조는 당업자에게 공지되어 있다.
시알산 투여 및 복용
복용 형태에서 시알산의 양은 인자, 예를 들어 질병 상태, 나이, 성별 및 개인 또는 여성의 체중에 따라 달라질 수 있다. 복용법은 최적의 시알산 보충 및/또는 발달상의 혜택을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 복용법은 또한 하나 이상의 다양한 수준의 시알산을 포함하도록 조정될 수 있다. 몇몇 구현예에서 다양한 수준의 시알산을 수정 전, 임신 또는 산후 각 단계에 적용할 수 있다. 본 발명의 복용 형태에 대한 세부사항은 예를 들어 특정한 시알산의 독특한 특성 및 달성될 특정한 발달상의 혜택에 좌우되거나 직접적으로 의존할 수 있다.
몇몇 구현예에서 본 발명의 방법에 유용한 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 0.01중량% 이상, 0.1중량% 이상, 0.2중량% 이상, 0.3중량% 이상, 0.4중량% 이상, 0.5중량% 이상, 0.6중량% 이상, 0.7중량% 이상, 0.8중량% 이상, 0.9중량% 이상, 1.0중량% 이상, 1.5중량% 이상, 2중량% 이상, 2.5중량% 이상, 3중량% 이상, 3.5중량% 이상, 4중량% 이상, 4.5중량% 이상, 5중량% 이상, 5.5중량% 이상, 6중량% 이상, 6.5중량% 이상, 7중량% 이상, 7.5중량% 이상, 8중량% 이상, 8.5중량% 이상, 9중량% 이상, 9.5중량% 이상, 10중량% 이상, 15중량% 이상, 20중량% 이상, 25중량% 이상, 30중량% 이상, 35중량% 이상, 40중량% 이상, 45중량% 이상, 50중량% 이상, 55중량% 이상, 60중량% 이상, 65중량% 이상, 70중량% 이상, 75중량% 이상, 80중량% 이상, 85중량% 이상, 90중량% 이상, 95중량% 이상, 99 중량% 이상 또는 99.5중량% 이상의 양으로 포함할 수 있고 유용한 범위는 이들 임의의 값 사이, 예를 들어 복용 형태의 0.01중량% 내지 99%, 0.01중량% 내지 1%, 0.1중량% 내지 10%, 0.5중량% 내지 10%, 1중량% 내지 5%, 5중량% 내지 25%, 5중량% 내지 95%, 5중량% 내지 80%, 10중량% 내지 95%, 15중량% 내지 95%, 20중량% 내지 95%, 25중량% 내지 95%, 30중량% 내지 95%, 35중량% 내지 95%, 40중량% 내지 95%, 45중량% 내지 95%, 50중량% 내지 95%, 1중량% 내지 99%, 5중량% 내지 99%, 10중량% 내지 99%, 15중량% 내지 99%, 20중량% 내지 99%, 25중량% 내지 99%, 30중량% 내지 99%, 35중량% 내지 99%, 40중량% 내지 99%, 45중량% 내지 99%, 50중량% 내지 99%, 5중량% 내지 70%, 10중량% 내지 70%, 15중량% 내지 70%, 20중량% 내지 70%, 25중량% 내지 70%, 30중량% 내지 70%, 35중량% 내지 70%, 40중량% 내지 70%, 45중량% 내지 70% 및 50중량% 내지 70중량%에서 선택될 수 있다.
몇몇 구현예에서 본 발명의 방법에 유용한 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 0.01중량% 내지 20중량%의 양으로 포함할 수 있고 예를 들어 식품 및/또는 음료일 수 있다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 0.1중량% 내지 10중량%의 양으로 포함할 수 있고 예를 들어 식품 및/또는 음료일 수 있다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 1중량% 내지 5중량%의 양으로 포함할 수 있고 예를 들어 식품 및/또는 음료로 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 0.01중량% 내지 1중량%의 양으로 포함할 수 있고 예를 들어 식품 및/또는 음료로 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 0.01중량% 내지 99중량%의 양으로 포함할 수 있고 예를 들어 식품 및/또는 음료로 투여될 수 있다.
몇몇 구현예에서 본 발명의 방법에 유용한 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 10중량% 내지 90중량%의 양으로 포함할 수 있고 예를 들어 영양 보충물일 수 있다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 20중량% 내지 80중량%의 양으로 포함할 수 있고 예를 들어 영양 보충물일 수 있다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 30중량% 내지 70중량%의 양으로 포함할 수 있고 예를 들어 영양 보충물일 수 있다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 40중량% 내지 60중량%의 양으로 포함할 수 있고 예를 들어 영양 보충물일 수 있다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 70중량% 내지 90중량%의 양으로 포함할 수 있고 예를 들어 영양 보충물일 수 있다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 시알산을 복용 형태의 0.1중량% 내지 99중량%의 양으로 포함할 수 있고 예를 들어 영양 보충물일 수 있다.
몇몇 구현예에서 본 발명의 방법에 유용한 시알산의 양은 여성 체중의 2mg/kg/일 이상, 3mg/kg/일 이상, 5mg/kg/일 이상, 10mg/kg/일 이상, 15mg/kg/일 이상, 20mg/kg/일 이상, 25mg/kg/일 이상, 30mg/kg/일 이상, 35mg/kg/일 이상, 40mg/kg/일 이상, 45mg/kg/일 이상, 50mg/kg/일 이상, 55mg/kg/일 이상, 60mg/kg/일 이상, 65mg/kg/일 이상, 70mg/kg/일 이상, 75mg/kg/일 이상, 80mg/kg/일 이상, 85mg/kg/일 이상, 90mg/kg/일 이상, 95mg/kg/일 이상, 100mg/kg/일 이상, 105mg/kg/일 이상, 110mg/kg/일 이상, 115mg/kg/일 이상, 120mg/kg/일 이상, 125mg/kg/일 이상, 130mg/kg/일 이상, 135mg/kg/일 이상, 140mg/kg/일 이상, 145mg/kg/일 이상, 150mg/kg/일 이상, 155mg/kg/일 이상, 160mg/kg/일 이상, 165mg/kg/일 이상, 170mg/kg/일 이상, 175mg/kg/일 이상, 180mg/kg/일 이상, 185mg/kg/일 이상, 190mg/kg/일 이상, 195mg/kg/일 또는 200mg/kg/일 이상일 수 있고 유용한 범위는 이들 임의의 값 사이, 예를 들어 2mg/kg/일 내지 200mg/kg/일, 3mg/kg/일 내지 200mg/kg/일, 5mg/kg/일 내지 200mg/kg/일, 10mg/kg/일 내지 175mg/kg/일, 25mg/kg/일 내지 150mg/kg/일, 50mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 5mg/kg/일 내지 75mg/kg/일, 10mg/kg/일 내지 75mg/kg/일, 3mg/kg/일 내지 50mg/kg/일 및 25mg/kg/일 내지 50mg/kg/일에서 선택될 수 있다.
몇몇 구현예에서 본 발명의 방법에 유용한 시알산의 양은 20mg/일 이상, 25mg/일 이상, 30mg/일 이상, 35mg/일 이상, 40mg/일 이상, 45mg/일 이상, 50mg/일 이상, 55mg/일 이상, 60mg/일 이상, 70mg/일 이상, 75mg/일 이상, 80mg/일 이상, 85mg/일 이상, 90mg/일 이상, 100mg/일 이상, 110mg/일 이상, 120mg/일 이상, 125mg/일 이상, 130mg/일 이상, 140mg/일 이상, 150mg/일 이상, 160mg/일 이상, 170mg/일 이상, 175mg/일 이상, 180mg/일 이상, 190mg/일 이상, 200mg/일 이상, 225mg/일 이상, 250mg/일 이상, 275mg/일 이상, 300mg/일 이상, 325mg/일 이상, 350mg/일 이상, 375mg/일 이상, 400mg/일 이상, 425mg/일 이상, 450mg/일 이상, 475mg/일 이상, 500mg/일 이상, 525mg/일 이상, 550mg/일 이상, 575mg/일 이상, 600mg/일 이상, 625mg/일 이상, 650mg/일 이상, 675mg/일 이상, 700mg/일 이상, 725mg/일 이상, 750mg/일 이상, 775mg/일 이상, 800mg/일 이상, 825mg/일 이상, 850mg/일 이상, 875mg/일 이상, 900mg/일 이상, 925mg/일 이상, 950mg/일 이상, 975mg/일 이상, 1000mg/일 이상, 1100mg/일 이상, 1200mg/일 이상, 1300mg/일 이상, 1400mg/일 이상, 1500mg/일 이상, 1600mg/일 이상, 1700mg/일 이상, 1800mg/일 이상, 1900mg/일 이상, 2000mg/일 이상, 2100mg/일 이상, 2200mg/일 이상, 2300mg/일 이상, 2400mg/일 이상, 2500mg/일 이상, 2600mg/일 이상, 2700mg/일 이상, 2800mg/일 이상, 2900mg/일 이상, 3000mg/일 이상, 3100mg/일 이상, 3200mg/일 이상, 3300mg/일 이상, 3400mg/일 이상, 3500mg/일 이상, 3600mg/일 이상, 3700mg/일 이상, 3800mg/일 이상, 3900mg/일 또는 4000mg/일 이상일 수 있고 유용한 범위는 이들 임의의 값 사이, 예를 들어 20mg/일 내지 4000mg/일, 50mg/일 내지 3000mg/일, 75mg/일 내지 2000mg/일, 100mg/일 내지 1000mg/일, 200mg/일 내지 2000mg/일, 250mg/일 내지 1500mg/일, 100mg/일 내지 500mg/일, 250mg/일 내지 2000mg/일, 200mg/일 내지 1000mg/일 또는 200mg/일 이상인 양일 수 있다.
몇몇 구현예에서 시알산은 수정 전, 임신/수태 단계 중 하나 이상 동안 및 수유/산후 동안 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 임신/수태 단계 동안 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 임신/수태의 단계 Ⅰ(첫번째 3개월), 임신/수태의 단계 Ⅱ(두번째 3개월) 및/또는 임신/수태의 단계 Ⅲ(세번째 3개월) 동안 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 수정 전, 임신/수태의 단계 Ⅰ(첫번째 3개월), 임신/수태의 단계 Ⅱ(두번째 3개월) 및/또는 임신/수태의 단계 Ⅲ(세번째 3개월) 동안 및/또는 수유/산후 동안 투여될 수 있다. 다른 구현예에서 시알산은 첫번째, 두번째 및/또는 세번째 3개월 동안 및/또는 수유/산후 동안 투여될 수 있다. 다른 구현예에서 시알산은 첫번째, 두번째 및/또는 세번째 3개월 동안 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 임신의 각 단계 동안 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 임신 각 단계에 걸쳐 연속적으로 투여된다.
몇몇 구현예에서 시알산은 수정 전 및/또는 첫번째 3개월 동안 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 두번째 3개월 동안 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 세번째 3개월 동안 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 수유/산후 동안 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 출생 후 첫 2년 동안 여성에게 산후에 투여될 수 있다.
몇몇 구현예에서 태아는 태아를 가진 임신한 여성에게 시알산을 투여함으로써 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 시알산 보충은 여성이 아동에게 모유 수유하지 않더라도 여성에게 이로울 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 여성 및 태아 또는 아동에게 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서 태아는 태아의 생물학적 어머니에게 시알산을 투여함으로써 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 태아는 태아의 대리모에게 시알산을 투여함으로써 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 태아는 임신의 첫번째, 두번째 및 세번째 3개월 동안 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 태아는 임신의 첫번째 및 두번째 3개월 동안 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 태아는 임신의 두번째 및 세번째 3개월 동안 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 태아는 임신의 첫번째 및 세번째 3개월 동안 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 태아는 임신의 첫번째 3개월 동안 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 태아는 임신의 두번째 3개월 동안 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 태아는 임신의 세번째 3개월 동안 시알산에 노출된다.
몇몇 구현예에서 아동은 시알산을 포함하는 유아용 분유를 아동에게 공급함으로써 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 아동은 시알산을 포함하는 모유를 아동에게 공급함으로써 시알산에 노출되고, 여기서 모유는 본원에 기재된 시알산 보충을 받은 여성으로부터 온 것이다. 몇몇 구현예에서 아동은 시알산을 포함하는 모유를 아동에게 공급함으로써 시알산에 노출되고, 여기서 모유는 본원에 기재된 시알산 보충을 받은, 아동의 생물학적 어머니로부터 온 것이다. 몇몇 구현예에서 아동은 시알산을 포함하는 모유를 아동에게 공급함으로써 시알산에 노출되고, 여기서 모유는 본원에 기재된 시알산 보충을 받은, 아동의 대리모로부터 온 것이다. 몇몇 구현예에서 아동은 출생으로부터 5세까지 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 아동은 출생으로부터 4세까지 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 아동은 출생으로부터 3세까지 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 아동은 출생으로부터 2세까지 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 아동은 출생으로부터 1세까지 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 아동은 1세로부터 3세까지 시알산에 노출된다. 몇몇 구현예에서 아동은 1세로부터 2세까지 시알산에 노출된다.
몇몇 구현예에서 시알산은 출생으로부터 약 24개월 모두 또는 대부분의 기간 동안 매일 제공될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 바람직한 결과가 얻어지는 한 2년 미만의 기간 동안 매일 공급될 수 있다. 몇몇 구현예에서 시알산은 첫번째 3개월에 시작하여 수태에 걸쳐 계속해서 그리고 출생 후 수유/모유 수유의 약 첫 2년 동안 여성에게 투여될 수 있다.
몇몇 구현예에서 복용 형태는 시알산 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 몇몇 구현예에서 부형제는 예를 들어 하나 이상의 추가적인 영양 보충물 및/또는 임산부 출산 전 비타민, 예컨대 다가불포화 지방산, 칼슘, 폴산, 비타민 E, 토코트리에놀, 비타민 D, 마그네슘, 인, 비타민 K, 철, 비타민 B12, 니아신, 티아민, 리보플라빈, 비오틴, 비타민 B6, 이소플라본, 아연, 판토텐산, 중쇄 트리글리세라이드, 구리, 망간, 마그네슘, 비타민 A, 콜린, 비타민 C, 요오드, 셀레늄, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 베타-카로틴, 루테인, 리코펜, 알파-카로틴, 제아잔틴, 베타-크립토잔틴, 감마 카로틴, 생강 및 트립토판 중 하나 이상을 포함하나 이에 한정된 것은 아니다.
몇몇 구현예에서 본 발명의 조성물 또는 복용 형태는 시알산을 포함한다. 몇몇 구현예에서 본 발명의 조성물 또는 복용 형태는 시알산 및 유아용 분유를 포함한다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 0.1mg 이상, 1mg 이상, 5mg 이상, 10mg 이상, 15mg 이상, 20mg 이상, 25mg 이상, 30mg 이상, 35mg 이상, 40mg 이상, 45mg 이상, 50mg 이상, 55mg 이상, 60mg 이상, 65mg 이상, 70mg 이상, 75mg 이상, 80mg 이상, 85mg 이상, 90mg 이상, 95mg 이상, 100mg 이상, 105mg 이상, 110mg 이상, 115mg 이상, 120mg 이상, 125mg 이상, 130mg 이상, 135mg 이상, 140mg 이상, 145mg 이상, 150mg 이상, 200mg 이상, 250mg 이상, 300mg 이상, 350mg 이상, 400mg 이상, 450mg 이상, 500mg 이상, 550mg 이상, 600mg 이상, 650mg 이상, 700mg 이상, 750mg 이상, 800mg 이상, 850mg 이상, 900mg 이상, 950mg 이상, 1,000mg 이상, 1,100mg 이상, 1,200mg 이상, 1,300mg 이상, 1,400mg 이상, 1,500mg 이상, 1,600mg 이상, 1,700mg 이상, 1,800mg 이상, 1,900mg 이상 또는 2,000mg 이상의 시알산을 포함할 수 있고 유용한 범위는 이들 임의의 값 사이, 예를 들어 0.1mg 내지 2,000mg, 1mg 내지 1,000mg, 1mg 내지 500mg, 1mg 내지 100mg, 5mg 내지 50mg, 10mg 내지 40mg 또는 25mg 내지 1,000mg의 시알산에서 선택될 수 있다.
몇몇 구현예에서 복용 형태는 여성에게 1일 1회 이상, 1일 2회 이상, 1일 3회 이상, 1일 4회 이상, 1일 5회 이상, 1일 6회 이상, 1일 7회 이상, 1일 8회 이상, 1일 9회 이상, 1일 10회 이상 투여된다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 여성에게 1일 1회 내지 10회 투여된다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 여성에게 1일 1회 내지 5회 투여된다. 몇몇 구현예에서 복용 형태는 1일 1회 내지 3회 투여된다.
시알산
보충물의
혜택
몇몇 구현예에서 시알산 보충을 받은 수정 전, 임신/수태 또는 수유/산후 여성은 태아 및/또는 아동에게 발달상의 혜택이 있음을 깨달을 수 있다. 몇몇 구현예에서 발달상의 혜택은 신경계의 성장 및/또는 발달 또는 뇌 성장의 개선이다. 몇몇 구현예에서 발달상의 혜택은 인지적 수행 개선, 정상적인 인지적 기술의 이른 달성, 운동 기술 개선 또는 정상적인 운동 기술의 이른 달성일 수 있다. 몇몇 구현예에서 발달상의 혜택은 다음 중 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지는 않는 뇌의 구조적 개선일 수 있다: 성숙 미엘린의 발현 및/또는 발달 증가, 신경 돌기 연장의 증진, 이른 발달 시점에 미엘린 염기성 단백질 수준의 증가 및 뇌의 백색질의 발달 증진. 몇몇 구현예에서 미엘린 수초의 두께 증가 및 전기적 전도 속도의 증가가 일어날 수 있다. 몇몇 구현예에서 백색질이 뇌량, 외측 후삭, 운동 추체, 수질 추체 및/또는 추체일 수 있으나 뇌의 임의의 또는 모든 백색질 영역이 관련될 수 있다. 몇몇 구현예에서 발달상의 혜택은 뇌의 해마의 발달 증진일 수 있고 이는 뇌세포 사이의 연결, 더 큰 수의 시냅스, 더 큰 세포 수 또는 더 긴 세포 생존 시간을 포함할 수 있으나 이들 척도는 뇌의 임의의 회색질 영역(예, 대뇌 피질, 소뇌 및 모든 알려진 뇌의 핵)에서 증진될 수 있다. 발달상의 혜택을 측정하는 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있고(예, Calderon and Kim, J. Neurochem. 2004; 90:979-988; Donarum et al, J Inherit. Metab. Dis. 2006; 29:143-156; Moriguchi and Salem, J. Neurochem. 2003; 87: 297-309) 예를 들어 실시예에 기재되어 있다.
몇몇 구현예에서 발달상의 혜택은 아동 또는 태아의 뇌에서 (예, 해마의) 신경 돌기 연장이 증가하는 것이다. 몇몇 구현예에서 시알산 보충으로 신경 돌기 연장이 시알산을 보충하지 않은 신경 돌기 연장에 비해 0.01% 이상, 0.02% 이상, 0.03% 이상, 0.04% 이상, 0.05% 이상, 0.06% 이상, 0.07% 이상, 0.08% 이상, 0.09% 이상, 0.1% 이상, 0.2% 이상, 0.3% 이상, 0.4% 이상, 0.5% 이상, 0.6% 이상, 0.7% 이상, 0.8% 이상, 0.9% 이상, 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 6% 이상, 7% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 11% 이상, 12% 이상, 13% 이상, 14% 이상, 15% 이상, 16% 이상, 17% 이상, 18% 이상, 19% 이상, 20% 이상, 21% 이상, 22% 이상, 23% 이상, 24% 이상, 25% 이상, 26% 이상, 27% 이상, 28% 이상, 29% 이상, 30% 이상, 31% 이상, 32% 이상, 33% 이상, 34% 이상, 35% 이상, 36% 이상, 37% 이상, 38% 이상, 39% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 100% 이상 만큼 증가한다. 유용한 범위는 이들 임의의 값 사이에서 선택될 수 있고, 예를 들어 시알산을 보충한 신경 돌기 연장은 시알산을 보충하지 않은 신경 돌기 연장에 비해 0.01% 내지 100%, 0.01% 내지 75%, 0.01% 내지 50%, 1% 내지 50%, 5% 내지 50%, 10% 내지 50%, 0.01% 내지 10%, 0.01% 내지 5%, 0.01% 내지 1%, 0.01% 내지 0.5%, 0.01% 내지 0.2% 또는 0.1% 내지 0.2% 증가할 수 있다. 몇몇 구현예에서 신경 돌기 연장 증가는 뉴런 특이적인 마커인 Map2a에 대한 면역세포화학법에 의해 측정된다. 몇몇 구현예에서 신경 돌기 연장 증가는 수정 전 및/또는 임신 동안 여성에게 시알산을 투여하는 것으로 인한 것이다. 몇몇 구현예에서 신경 돌기 연장 증가는 수유 동안 여성에게 시알산을 투여하는 것으로 인한 것이다. 몇몇 구현예에서 신경 돌기 연장 증가는 수유 동안이 아닌 임신 동안 여성에게 시알산을 투여하는 것으로 인한 것이다. 몇몇 구현예에서 신경 돌기 연장 증가는 임신 동안이 아닌 수유 동안 여성에게 시알산을 투여하는 것으로 인한 것이다.
몇몇 구현예에서 발달상의 혜택은 아동이나 태아의 뇌에서 미엘린 염기성 단백질(MBP) 수준이 증가하는 것이다. 몇몇 구현예에서 시알산을 보충한 뇌(예, 전체 뇌, 소뇌, 뇌량, 앞쪽 및/또는 문측 뇌량, 중간 뇌량, 정중선 뇌량 X자형 교차, 외측 후삭, 운동 출력 경로, 감각 입력 경로, 운동 추체 및/또는 내측 섬유띠)에서 MBP 발현이 시알산을 보충하지 않은 MBP 발현에 비해 0.01% 이상, 0.02% 이상, 0.03% 이상, 0.04% 이상, 0.05% 이상, 0.06% 이상, 0.07% 이상, 0.08% 이상, 0.09% 이상, 0.1% 이상, 0.2% 이상, 0.3% 이상, 0.4% 이상, 0.5% 이상, 0.6% 이상, 0.7% 이상, 0.8% 이상, 0.9% 이상, 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 6% 이상, 7% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 11 % 이상, 12% 이상, 13% 이상, 14% 이상, 15% 이상, 16% 이상, 17% 이상, 18% 이상, 19% 이상, 20% 이상, 21% 이상, 22% 이상, 23% 이상, 24% 이상, 25% 이상, 26% 이상, 27% 이상, 28% 이상, 29% 이상, 30% 이상, 31% 이상, 32% 이상, 33% 이상, 34% 이상, 35% 이상, 36% 이상, 37% 이상, 38% 이상, 39% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 100% 이상 만큼 증가한다. 유용한 범위가 이들 임의의 값 사이에서 선택될 수 있고, 예를 들어 시알산을 보충한 MBP 발현은 시알산을 보충하지 않은 MBP 발현에 비해 0.01% 내지 100%, 0.01% 내지 25%, 0.1% 내지 25%, 1% 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5% 또는 5% 내지 20% 만큼 증가할 수 있다. 몇몇 구현예에서 MBP 발현은 면역세포화학법에 의해 측정된다.
몇몇 구현예에서 MBP 발현 증가는 수정 전 및/또는 임신 동안 여성에게 시알산을 투여하는 것으로 인한 것이다. 몇몇 구현예에서 MBP 발현 증가는 수유 동안 여성에게 시알산을 투여하는 것으로 인한 것이다. 몇몇 구현예에서 MBP 발현 증가는 수유 동안이 아닌 임신 동안 여성에게 시알산을 투여하는 것으로 인한 것이다. 몇몇 구현예에서 MBP 발현 증가는 임신 동안이 아닌 수유 동안 여성에게 시알산을 투여하는 것으로 인한 것이다.
몇몇 구현예에서 시알산을 보충한 MBP 발현은 시알산을 보충하지 않은 MBP 발현에 비해 뇌량, 문측 뇌량, 정중선 뇌량, 외측 후삭 및/또는 정중선 뇌량 X자형 교차에서 증가한다. 몇몇 구현예에서 시알산을 보충한 MBP 발현은 뇌량, 문측 뇌량, 정중선 뇌량, 외측 후삭 및/또는 정중선 뇌량 X자형 교차에서 증가하고 운동 출력 경로, 감각 입력 경로, 운동 추체 및/또는 내측 섬유띠에서 증가하지 않는다. 몇몇 구현예에서 시알산을 보충한 MBP 발현은 시알산을 보충하지 않은 MBP 발현에 비해 뇌량, 문측 뇌량, 정중선 뇌량, 외측 후삭 및/또는 정중선 뇌량 X자형 교차에서 증가하고 운동 출력 경로, 감각 입력 경로, 운동 추체 및/또는 내측 섬유띠에서 증가하지 않고 시알산을 임신 중인 여성에게 투여된다. 몇몇 구현예에서 시알산을 보충한 MBP 발현은 시알산을 보충하지 않은 MBP 발현에 비해 뇌량, 문측 뇌량, 정중선 뇌량, 외측 후삭 및/또는 정중선 뇌량 X자형 교차에서 증가하고 운동 출력 경로, 감각 입력 경로, 운동 추체 및/또는 내측 섬유띠에서 증가하지 않고 시알산은 수유 동안이 아닌 임신 동안 여성에게 투여된다.
몇몇 구현예에서 시알산을 보충한 MBP 발현은 시알산을 보충하지 않은 MBP 발현에 비해 소뇌에서 증가한다. 몇몇 구현예에서 시알산을 보충한 MBP 발현은 시알산을 보충하지 않은 MBP 발현에 비해 소뇌에서 증가하고 시알산은 수유 동안에 투여된다. 몇몇 구현예에서 시알산을 보충한 MBP 발현은 시알산을 보충하지 않은 MBP 발현에 비해 소뇌에서 증가하고 시알산은 임신 동안이 아닌 수유 동안 투여된다.
몇몇 구현예에서 시알산은 여성에게 투여되어 적어도 일부 혈액 뇌 장벽을 넘는다. 몇몇 구현예에서 여성에게 투여되는 시알산은 N-아세틸뉴라민산(NANA)이고 이는 적어도 일부 혈액 뇌 장벽을 넘는다. 몇몇 구현예에서 여성에게 투여된 시알산은 NANA이고 이는 인간이 아닌 동물에서 적어도 일부 Neu5Gc로 전환된다. 몇몇 구현예에서 여성에게 투여되는 시알산은 NANA이고 이는 적어도 일부 혈액 뇌 장벽을 넘고 인간이 아닌 동물에서 적어도 일부 Neu5Gc로 전환된다.
몇몇 구현예에서 여성에게 투여되는 시알산은 뇌척수액(CSF)에 존재한다. 몇몇 구현예에서 여성에게 투여되는 시알산은 NANA이고 NANA는 적어도 일부 CSF에 존재한다. 몇몇 구현예에서 여성에게 투여된 시알산은 NANA이고 NANA는 인간이 아닌 동물에서 적어도 일부 Neu5Gc로 전환된다. 몇몇 구현예에서 여성에게 투여되는 시알산은 NANA이고 NANA는 적어도 일부 CSF에 존재하고 인간이 아닌 동물에서 적어도 일부 Neu5Gc로 전환된다.
몇몇 구현예에서 본 발명은 본원에 기재된 임의의 용도로 복용 형태를 제조하는 데 있어 본원에 기재된 임의의 시알산 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 목적, 잇점 및 본 발명의 신규한 특징은 하기 실시예의 검토시 당업자에게 분명해질 것이고, 실시예는 본 발명을 제한하려고 의도되지 않는다.
실시예
실시예
1
임산부의
NANA
보충 프로토콜:
자손의 뇌 발달에 대해 시알산(n-아세틸뉴라민산; NANA)으로 임산부의 식이를 보충하는 효과를 측정하기 위해 40마리의, 새끼를 밴 롱 에반스(Long-Evans) 래트를 시알산(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재 나칼라이(Nacalai))의 투여가 상이한 4가지 식이(식이당 10마리의 어미)로 하였다. 모든 동물은 교배 후 4일째(수태 4일)에 식이를 시작하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이 대조 동물을 수태 및 수유에 걸쳐 감지가능한 양의 NANA를 포함하지 않는 기본 식이("기본" 또는 "없음")로 하였다. 어미를 수태 동안만 하루(d)당 체중 킬로그램(kg)당 200 밀리그램(mg)의 NANA를 받은 수태 식이("수태")로 하였다. 그리고나서 이들 동물은 자손이 태어난 후 기본 식이로 하였다. 반대로 수유 식이("수유")인 어미는 수태 동안 기본 식이를 하지만 수유 동안 식이를 통해 NANA(200mg/kg/d)를 받았다. 수태 및 수유에 걸쳐 식이를 통해 NANA(200mg/kg/d)를 받은 어미를 "수태+수유" 군으로 하였다.
도 2는 또한 자손이 자손 발달에 대한 임산부 식이의 영향을 측정하는데 어떻게 언제 사용되는지를 나타낸다. 출생 후 각각의 식이 군으로 태어난 새끼는 임산부의 돌봄에 있어 어떠한 차이도 제어하기 위해 개별 군내에서 교차양육되었다. 그리고나서 어미에게 접근할 수 없어 일어나는 영양상의 차이를 방지하기 위해 한 배에서 난 새끼들을 어미당 10마리의 새끼로 도태시켰다. 또한 한 배에서 난 새끼들의 크기를 모든 군에 걸쳐 같게 유지하면서 각각의 종점에서 5마리의 새끼(N=5)를 사용하도록 연구를 고안하였다. 임산부 식이의 수태 보충 및 수유 보충 사이의 잠재적인 차이를 측정하기 위해 출산 후 1일(p1)에 새끼들을 취했다. 새끼들이 약 p18에 어미의 음식에 직접적으로 접근하기 시작하기 때문에 출산 후 16일(p16)에 새끼들을 취했고 이는 임산부에서 새끼로의 NANA 전달을 임의로 평가하는 것을 방지할 것이다. 새끼들은 또한 p8에 취했는데 이는 p8이 중간 시점으로서의 역할을 하고 사용되는 1차 바이오마커가 래트 발달에서 이 날에야 검출될 수 있기 때문이다.
도 3a 및 3b는 수태(도 3a) 및 수유(도 3b) 동안 투여된 NANA의 추가 복용량을 시험하는 실험에 대한 임산부의 NANA 보충 프로토콜을 나타낸다.
하기 실시예에 기재되는 바와 같이 이 연구에서 3가지 주요 종점이 사용되었다: 발달중인 전체 뇌에서 미엘린 염기성 단백질(MBP) 발현, 해마에서 배양된 뉴런의 생체외 신경 돌기 연장 및 발달중인 뇌에서 MBP 발현의 두께 평가.
실시예
2
수태 및 수유 중 임산부의
NANA
공급은
자손에서
MBP
의 발현을 증진시킨다:
MBP 발현은 MBP 발현이 뇌의 신경 회로의 성숙 미엘린화 정도의 구체적인 척도이기 때문에 뇌 발달의 척도이다. 미엘린은 뇌의 "와이어들" 사이의 절연체이고 절연체가 구리 배선에서 전기적 저항을 감소시키는 것과 같이 뇌 회로에서 전기적 저항을 감소시킨다. 감소된 저항은 더 나은 신호 전달 및 이후의 발달상의 분화를 하게 한다. 그러므로 성숙한 미엘린의 발현 수준은 뇌가 더욱 발달하는 것과 관련되어 있다.
자손의 뇌 발달에 대한 임산부의 NANA 보충 효과를 측정하기 위해 MBP 발현을 전체 뇌의 세포 용해물의 웨스턴 블랏 분석으로 측정하였고, 전체 뇌의 세포 용해물은 도 2에 기재된 출산 후 0, 8 및 16일에 새끼로부터 회수하였다. 도 4a에 나타낸 바와 같이 블랏을 2개의 별개의 아이소형(분자량이 18 및 21 킬로달톤[kDa])을 인식하는 MBP에 대한 항체(아래 패널: 미국 메사추세츠주 빌레리카 소재 밀리포어(Millipore) 또는 미국 뉴저지주 프린스턴 소재 코반스(Covance))로 탐색하였다. 블랏을 또한 단백질 적재 대조군으로서의 역할을 하는 β-액틴에 대한 항체(위 패널, 미국 메사추세츠주 비벌리 소재 셀 시그날링 테크놀로지즈(Cell Signaling Technologies) 또는 미국 메사추세츠주 빌레리카 소재 밀리포어)로 탐색하였다.
도 4b에 나타낸 바와 같이 MBP 발현의 정량은 각각의 레인에서 밴드의 농도 계측으로 수행하였고 각각의 레인은 개별 동물을 나타낸다. 그래프는 상대적인 형광 단위(표준화된 R.F.U.)로, 상응하는 액틴 신호에 의해 표준화된 MBP 발현의 평균 강도를 나타낸다. 일원 분산 분석(ANOVA)은 NANA 보충으로 18kDa MBP(F[3,32]= 3.187; p= 0.037; Power= 0.681) 및 21kDa MBP 발현(F[3,32]= 4.270; p= 0.012; Power= 0.816)의 상당한 증가를 검출하였다. 또한 터키의 사후 검정(Tukey's post hoc test)은 수유 식이가 출산 후 8일 뿐만 아니라 전체 분석에서 NANA-결핍 식이와 비교하여 MBP 이소형 둘 다의 상당한 발현 증가(*, p<0.05)를 검출하였다.
실시예
3
수태 및 수유 동안 임산부의
NANA
공급은
자손에서
해마 배양물 중 신경 돌기 연장을 증가시킨다:
해마는 공간 학습 및 단기 기억에서 장기 기억으로의 이동에 필수적인 뇌의 특정 영역이다. 해마 배양물에서 신경 돌기 연장은 뇌 세포 성장, 분화 및 네트워킹의 척도로서의 역할을 한다. 이러한 생체외 척도에서의 증가는 유사한 유리한 과정이 생체내에서 일어날 것이라고 여겨지기 때문에 유리하다고 간주된다.
자손의 뇌 발달에 대한 임산부의 NANA 보충 효과를 측정하기 위해 신경 돌기 연장을 도 2에 기재한 p0 새끼로부터 제조한 해마 배양물에서 측정하였다. 도 5a는 수태 동안 NANA-결핍 식이에 노출된 어미의 자손을 측정한 것을 나타낸다. 도 5b는 수태 동안 NANA-보충된(200mg/kg/d) 식이를 공급한 어미의 자손을 측정한 것을 나타낸다. 배양 6일 후에 배양물을 뉴런 특이적 마커, Map2a(미국 뉴욕주 론콘코마 소재 시그마(Sigma) 또는 미국 메사추세츠 빌레리카 소재 밀리포어)에 대해 면역세포화학법을 실시하였다. 각각의 배양물의 세포 수를 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI)로 염색하여 평가하였다.
도 5c에 나타낸 바와 같이 뉴런당 Map2a 염색의 % 면적의 정량은 어미가 식이에 NANA를 받은 어미의 새끼로부터 유래된 배양물에서 상당히 더 컸다. Map2a 염색의 % 면적을 각각의 이미지에서 Map2a 양성인 모든 픽셀을 컴퓨터화된 계수에 의해 측정하였다(군당 9 내지 10 배양물 각각에 대해 5 랜덤 필드(random field); 동물당 1 배양물). 그리고나서 이미지에서 Map2a 양성인 픽셀의 수를 동일한 이미지의 픽셀의 총 수로 나누었다. 그리고나서 생성된 몫에 100을 곱하여 퍼센트(%) 면적을 구하였다. 그리고나서 % 면적을 세포 수에 대해 표준화하기 위해 이미지 내의 총 세포 수로 나누었다. 스튜던츠 t-시험(two tailed unpaired students t-test)을 사용하여 두 군을 비교하였고 상기 시험은 보충된 군 및 대조군 사이에 상당한 차이를 검출하였다(**, p<0.01). 그러므로 NANA에 대한 임산부의 노출은 자손의 해마 배양물의 신경 돌기 연장을 상당히 증가시켰다.
실시예
4
수태 동안 임산부에게 다양한
NANA
복용량을 공급하는 것은
자손에서
신경 돌기 연장을 증진시킨다:
자손의 뇌 발달에 대한 수태 동안의 임산부의 NANA 보충의 복용량 반응 효과를 더 평가하기 위해 도 3에 기재된 새끼로부터 제조된 해마 배양물에서 신경 돌기 연장을 측정하였다. 도 6a는 수태 동안 NANA-결핍 식이("NANA 없음") 또는 수태 동안 NANA-보충된(25mg/kg/d NANA, 50mg/kg/d NANA, 100mg/kg/d NANA 및 200mg/kg/d NANA) 식이를 갖는 어미의 자손으로부터 유래된 대표적인 해마 배양물을 나타낸다. 배양 6일 후 배양물을 뉴런 특이적인 마커, Map2a(미국 뉴욕주 론콘코마 소재 시그마 또는 미국 메사추세츠주 빌레리카 소재 밀리포어)에 대해 면역세포화학법을 실시하였다. 각 배양물 내의 세포의 수를 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI)로 염색하여 평가하였다.
뉴런당 Map2a 염색의 % 면적을 실시예 3에 기재된 바와 같이 정량하였다. 도 6b에 나타낸 바와 같이 뉴런당 Map2a 염색의 % 면적은 어미가 식이에 NANA를 받은 새끼로부터 유래된 배양물에서 상당히 더 컸다(**, p<0.01; ***, p<0.001). 그러므로 NANA에 대한 임산부의 노출은 자손의 해마 배양물 중 신경 돌기 연장을 상당히 증가시켰다.
실시예
5
수태 및 수유 동안 임산부에게
NANA
를 공급하는 것은
백색질에서
MBP
발현의 두께를 증가시킨다:
미엘린 수초의 두께 증가 및 성숙은 백색질(미엘린화된 뇌 영역)의 더 빠른 전도 속도 및 더 향상된 발달 및 분화와 관련되어 있다. 특히 뇌량(CC)은 수행 기능 및 학습을 제어하는 2개의 대뇌 반구 사이의 커뮤니케이션을 위한 주요 경로이다. 또한 외측 후삭(LOT)은 특히 설치류에서 중요한데 이는 설치류가 그들의 정상적인 환경에서 방향 및 음식에 의해 인도되는 행동에 있어 그들의 후각 시스템에 주로 의존하기 때문이다. LOT는 대뇌 및 해마에서 후각 신경구의 1차 후각 중심으로부터 더 상위의 프로세싱 중심으로 정보를 전달한다. CC 및 LOT를 하기 실험에서 측정하였는데 이는 그들의 크기 및 뇌 기능 및 동물의 환경을 감지하는 능력에 있어서의 중요성 때문이다.
자손의 뇌 발달에 대한 임산부의 NANA 보충 효과를 측정하기 위해 도 2에 기재된 p16 새끼 뇌의 얇은 절편을 취해 절편을 MBP 면역세포화학법으로 염색하고 공초점 레이저 현미경으로 목표하는 영역을 측정하여 CC 및 LOT 평가를 수행하였다. 도 7a에 나타낸 바와 같이 CC에서 MBP 발현의 두께를 뇌의 대상속(점선) 문측(덜 발달됨) 및 정중선(더 발달됨) 영역에서 측정하였다(눈금 막대=1mm). LOT 및 전측 교련(AC)과 관련된 영역의 위치를 또한 도 7a에 도시하였다.
도 7b는 수태, 수유 또는 수태와 수유(수태+수유) 동안 임산부의 NANA 보충을 나타내고(도 2에 기재된 바와 같음) 이는 자손의 CC에서 MBP 발현 두께에 상당한 증가[다변량 ANOVA; F[3,86]=8.455; p<0.001]를 초래한다(p<0.05; **, p<0.01; 및 ***, p<0.001). 도 7c는 임산부의 NANA 보충 또한 CC에서 검출된 것들과 유사한, LOT에서의 MBP 발현의 최대 두께로 상당한 증가를 초래하였음을 나타낸다. 또한 이러한 발견은 실시예 2에 기재된 웨스턴 블랏의 발견과 일치한다.
실시예
6
수태 동안 임산부에게 다양한
NANA
복용량을 공급하는 것은
백색질에서
MBP
발현의 두께를 증가시킨다:
자손의 뇌 발달에 대한 수태 동안의 임산부의 NANA 보충 효과를 더 평가하기 위해 도 3a에 기재된 p16 새끼 뇌(수태 동안 p16)의 얇은 절편을 취해 절편을 MBP 면역세포화학법으로 염색하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 공초점 레이저 현미경으로 목표 영역을 정량하여 뇌량(CC) 및 외측 후삭(LOT)의 평가를 수행하였다. 25mg/kg/d, 50mg/kg/d, 100mg/kg/d 및 200mg/kg/d 복용량의 NANA를 임산부에게 보충하여 시험하였다.
도 8a는 수태 동안 임산부의 NANA 보충이 자손의 앞쪽 CC에서 MBP 발현 두께에 상당한 증가를 초래한다는 것을 나타낸다(***, p<0.001). 도 8b는 임산부의 NANA 보충이 중간 CC에서는 MBP 발현의 두께를 변화시키지 않음을 나타낸다. 도 8c는 임산부의 NANA 보충이 LOT에서 MBP 발현의 두께에 상당한 증가를 초래함을 나타낸다(*, p<0.05; ***, p<0.001). 도 8d는 임산부의 NANA 보충이 정중선 CC X자형 교차에서 MBP 두께를 변화시키지 않음을 나타낸다.
실시예
7
수태 동안 임산부에게 다양한
NANA
복용량을 공급하는 것은 운동 출력 및 감각 입력 경로에서
MBP
발현을 증가시킨다:
척수의 백색질은 상승하거나(감각) 하강하는(운동) 섬유의 경로를 포함한다. 상승하는 경로는 피부 수용체, 자기수용체(근육 및 관절 감각) 및 내장 수용체로부터 감각 정보를 전달한다. 내측 섬유띠는 널판핵 및 쐐기핵으로부터 시상에 그러한 감각 정보를 전달하는 경로이다. 2개의 주요한 하강하는 경로가 있다: 피질 척수로 또는 추체로 및 추체외로. 일반적으로 이들 경로는 신체의 근육계 제어와 관련되어 있다.
자손의 뇌 발달에 대한 수태 동안의 임산부의 NANA 보충 효과를 더 평가하기 위해 도 3a에 기재된 p16 새끼 뇌의 얇은 절편을 취해 절편을 MBP 면역세포화학법으로 염색하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 공초점 레이저 현미경으로 목표 영역을 정량하여 운동 추체 및 내측 섬유띠의 평가를 수행하였다. 25mg/kg/d, 50mg/kg/d, 100mg/kg/d 및 200mg/kg/d 복용량의 NANA를 임산부에게 보충하여 시험하였다.
도 9a는 수태 동안의 임산부의 NANA 보충이 자손의 운동 추체에서 MBP 발현 두께에 상당한 증가를 초래한다는 것을 나타낸다(*, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001). 도 9b는 임산부의 NANA 보충이 내측 섬유띠에서 MBP 발현의 두께에 상당한 증가를 초래한다는 것을 나타낸다(*, p<0.05; **, p<0.01).
실시예
8
수유 동안 임산부에게 다양한
NANA
복용량을 공급하는 것은
백색질에서
MBP
발현 두께를 증가시킨다:
자손의 뇌 발달에 대한 수유 동안의 임산부의 NANA 보충 효과를 더 평가하기 위해 도 3b에 기재된 p16 새끼 뇌(수유 동안 p16)의 얇은 절편을 취해 절편을 MBP 면역세포화학법으로 염색하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 공초점 레이저 현미경으로 목표 영역을 정량하여 뇌량(CC) 및 외측 후삭(LOT)의 평가를 수행하였다. 25mg/kg/d, 50mg/kg/d, 100mg/kg/d 및 200mg/kg/d 복용량의 NANA를 임산부에게 보충하여 시험하였다.
도 10a는 수유 동안의 임산부의 NANA 보충이 자손의 문측 CC에서 MBP 발현 두께에 상당한 증가를 초래한다는 것을 나타낸다(**, p<0.01; ***, p<0.001). 도 10b는 수유 동안의 임산부의 NANA 보충이 자손의 정중선 CC에서 MBP 발현의 두께에 상당한 증가를 초래한다는 것을 나타낸다(**, p<0.01; ***, p<0.001). 도 10c는 수유 동안의 임산부의 NANA 보충이 자손의 LOT에서 MBP 발현의 두께에 상당한 증가를 초래한다는 것을 나타낸다(***, p<0.001). 도 10d는 수유 동안의 임산부의 NANA 보충이 자손의 정중선 CC X자형 교차에서 MBP 발현의 두께에 상당한 증가를 초래한다는 것을 나타낸다(*, p<0.005; ***, p<0.001).
실시예
9
수유 동안 임산부에게 다양한
NANA
복용량을 공급하는 것은 운동 출력 및 감각 입력 경로에서
MBP
발현 두께를 증가시킨다:
자손의 뇌 발달에 대한 수유 동안의 임산부의 NANA 보충 효과를 더 평가하기 위해 도 3b에 기재된 p16 새끼 뇌(수유 동안 p16)의 얇은 절편을 취해 절편을 MBP 면역세포화학법으로 염색하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 공초점 레이저 현미경으로 목표 영역을 정량하여 운동 추체 및 내측 섬유띠의 평가를 수행하였다. 25mg/kg/d, 50mg/kg/d, 100mg/kg/d 및 200mg/kg/d 복용량의 NANA를 임산부에게 보충하여 시험하였다.
도 11a는 수유 동안의 임산부의 NANA 보충이 자손에서 50mg/kg/d의 복용량으로 NANA를 임산부에게 보충한 후 운동 추체에서 MBP 발현 두께에 상당한 증가를 초래한다는 것을 나타내고(*, p=0.022) 시험한 다른 복용량의 NANA를 임산부에게 보충한 후 운동 추체에서 MBP 발현 두께에 큰 변화가 없음을 나타낸다. 도 11b는 수유 동안의 임산부의 NANA 보충이 자손의 내측 섬유띠에서 MBP 발현의 두께에 큰 변화를 초래하지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예
10
수유 동안 임산부에게 다양한
NANA
복용량을 공급하는 것은 소뇌에서
MBP
발현 두께를 증가시킨다:
자손의 뇌 발달에 대한 수유 동안의 임산부의 NANA 보충 효과를 더 평가하기 위해 도 3b에 기재된 출산 후 0, 8 및 16일에 새끼로부터 회수한 소뇌를 웨스턴 블랏에 의해 측정하였다. 실시예 2에 기재된 바와 같이 블랏을 18킬로달톤 형(18kDa MBP) 및 21킬로달톤 형(21kDa MBP)을 인식하는 실시예 2에 기재된 바와 같은 MBP에 대한 항체 및 단백질 적재 대조군으로서 β-액틴에 대한 항체로 탐색하였다. MBP 발현 정량은 실시예 2에 나타낸 바와 같이 각각의 레인에서 밴드의 농도 계측으로 수행하였고 각각의 레인은 개별 동물을 나타낸다.
도 12a 및 12b의 그래프는 상대적인 형광 단위(표준화된 R.F.U.)로, 상응하는 액틴 신호에 의해 표준화된 MBP 발현의 평균 강도를 나타낸다. 일원 분산 분석(ANOVA)은 수유 중 시험된 특정 복용량의 NANA 보충으로 18kDa MBP 및 21kDa MBP 발현 둘 다의 상당한 증가를 검출하였다(p<0.001).
18kDa MBP 및 21kDa MBP의 조합된 발현 강도 분석은 25mg/kg/d(p<0.01), 100mg/kg/d(p<0.05) 및 200mg/kg/d(p<0.01)의 NANA 복용량으로 수유 중 NANA 보충 후에 총 MBP에 상당한 증가를 나타내었다.
실시예
11
NANA
는 혈액-뇌-장벽을 넘어 인간이 아닌 동물에서 부분적으로
Neu5Gc
로 전환된다:
NANA가 그 본래의 형태로 뇌에 생물학적으로 이용가능한지 또는 NANA가 혈액-뇌 장벽을 넘는 도중에 가공되는지 평가하기 위해 NANA 및 그 잠재적인 대사산물 중 하나의 수준을 래트의 뇌척수액(CSF)에서 측정하였다. 동물의 식이는 1주일 동안 NANA가 없는 식이를 함으로써 먼저 NANA를 제거하였다. 그리고나서 동물에게 단회, 경구 복용량의 NANA(200mg/kg)을 주고 각각의 동물의 CSF를, 복용 후 0, 0.25, 1, 2, 4 및 6시간 후에 샘플링하였다. 그리고나서 CSF에서 NANA 및 Neu5Gc의 농도를 형광 검출 방법 및 정량 표준과 결합된 고압 액체 크로마토그래피로 평가하였다.
도 13은 경구 NANA 복용 후 CSF에서 NANA 및 Neu5Gc 농도의 변화를 도시한다. 도 13a에서 보는 바와 같이 본래의 NANA의 정점이 복용 15분 후 기저선 위에서 검출가능하다. 그리고나서 이 NANA 정점은 비교적 빠르게 약해져 경구 NANA 복용 1시간 후까지 기저선 값으로 돌아간다. 이들 자료는 본래의 NANA가 외래 복용의 결과로 혈액-뇌 장벽을 넘는 것을 암시한다. 그리고나서 NANA는 뇌 조직 자체에 흡수되거나 예를 들어 Neu5Gc 또는 ManNAc 또는 둘 다와 같은 대사산물로 가공된다. 실제로 도 13b가 나타내는 바와 같이 적어도 약간의 NANA는 Neu5Gc로 전환되기 쉬웠다. Neu5Gc의 농도는 경구 복용 1시간 후까지 기저선 위로 증가하지 않았고 이러한 증가는 복용 15분 후에 관찰된 NANA 정점 후에 현저했다. 그리고나서 Neu5Gc 농도를 정점 NANA 농도의 대략 4%인 수준으로 나머지 샘플링 기간에 걸쳐 유지하였다. 그러므로 외래 NANA는 뇌에서 생물학적으로 이용가능하나 또한 어느 정도 가공된다. 여기서 주지해야 할 것은 다른 모든 포유류와 달리 인간은 NANA를 Neu5Gc로 전환하기 위한 기능적 효소를 가지고 있지 않아 상기 자료는 인간 CSF에서와 상이할 가능성이 높다.
본 발명의 이전의 기재는 예시 및 설명을 목적으로 제시되었다. 또한 상기 기재는 본원에 개시된 형태로 본 발명을 제한하려고 의도되지 않는다.
본원에 기재된 모든 다양한 양태, 구현예 및 선택사항은 임의의 그리고 모든 변이와 조합될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 출판물, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 출판물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로서 포함됨을 나타내는 것처럼, 동일한 정도로 참조로서 본원에 포함된다.
Claims (23)
- 수정 전, 임신 및 수유 단계 중 하나 이상 동안 여성에게 시알산을 투여하는 것을 포함하는, 여성의 태아 또는 아동에게 발달상의 혜택을 제공하는 시알산을 여성에게 제공하는 방법.
- 청구항 1에 있어서,
시알산이 자유 시알산인 방법. - 청구항 1에 있어서,
시알산이 올리고당 접합체, 지질 접합체, 단백질 접합체 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 1에 있어서,
시알산이 3'시알릴락토즈, 강글리오시드, 카세인 글리코매크로펩티드 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
시알산이 n-아세틸뉴라민산의 형태인 방법. - 청구항 1, 청구항 2 및 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
시알산이 시알산으로 대사되는 시알산 전구체인 방법. - 청구항 6에 있어서, 시알산 전구체가 N-아세틸만노사민, N-프로파노일만노사민, 2-케토-3-데옥시노논산, N-글리콜리뉴라민산, 코어 시알산 뉴라민산 분자 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
시알산이 임신 및 수유 동안 투여되는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
시알산이 수정 전, 임신 및 수유 동안 투여되는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
시알산이 여성에 의한 아동의 출생 후 첫 2년 동안 여성에게 투여되는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
발달상의 혜택이 신경계 및/또는 뇌의 발달 개선인 방법. - 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
발달상의 혜택이 뇌의 신경학적 개선인 방법. - 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
발달상의 혜택이 성숙한 미엘린의 발현 및/또는 발달의 증가, 신경 돌기 연장의 증진, 미엘린 염기성 단백질 수준의 증가, 뇌의 백색질의 발달 증진 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
발달상의 혜택이 뇌의 회색질에서 일어나는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
시알산이 복용 형태로 투여되는 방법. - 청구항 15에 있어서,
복용 형태가 영양 보충물, 식품, 약학적 제형, 음료 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 15 또는 청구항 16에 있어서,
복용 형태가 복용 형태의 0.01중량% 내지 10중량%의 양으로 시알산을 포함하는 방법. - 청구항 15 또는 청구항 16에 있어서,
복용 형태가 복용 형태의 10중량% 내지 90중량%의 양으로 시알산을 포함하는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
시알산이 여성의 체중의 5mg/kg/일 내지 200mg/kg/일의 양으로 투여되는 방법. - 청구항 19에 있어서,
시알산이 여성의 체중의 25mg/kg/일 내지 100mg/kg/일의 양으로 투여되는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
시알산이 20mg/일 내지 4000mg/일의 양으로 투여되는 방법. - 청구항 21에 있어서,
시알산이 200mg/일 내지 2000mg/일의 양으로 투여되는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
여성에게 다가불포화 지방산, 칼슘, 폴산, 비타민 E, 토코트리에놀, 비타민 D, 마그네슘, 인, 비타민 K, 철, 비타민 B12, 니아신, 티아민, 리보플라빈, 비오틴, 비타민 B6, 이소플라본, 아연, 판토텐산, 중쇄 트리글리세라이드, 구리, 망간, 마그네슘, 비타민 A, 콜린, 비타민 C, 요오드, 셀레늄, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 베타-카로틴, 루테인, 리코펜, 알파-카로틴, 제아잔틴, 베타-크립토잔틴, 감마 카로틴, 생강 및 트립토판 중 하나 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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