KR20120084322A - ４?니트로?옥시?메틸?벤조산을 제조하기 위한 공정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4-니트로-옥시-메틸-벤조산을 제조하기 위한 신규한 공정에 관한 것으로, a) 환류 온도에서 아세토니트릴에 촉매로 산의 존재하에 질산은과 4-클로로메틸-벤조산을 반응시키고, 이어서 냉각 및 극성 비프로톤성 용매를 첨가하는 단계; b) 여과에 의해 은염을 분리시키고, 이어서 극성 비프로톤성 용매로 세정하는 단계; c) 상기 단계 b)에서 얻어진 여과액으로부터 물로 4-니트로-옥시-메틸-벤조산을 침전시키는 단계; 및 d) 4-니트로-옥시-메틸-벤조산을 건조시키는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 약학적 물질, 특히 스테로이드 항-염증성 약물의 제조에서 중간 생성물로서 사용되는 화합물 4-니트로-옥시-메틸-벤조산을 제조하기 위한 신규한 공정에 관한 것이다.
식(Ⅰ)을 갖는 4-니트로-옥시-메틸-벤조산의 제조는 아세토니트릴 용액에서 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 및 아세토니트릴의 혼합 용액에서 4-(브로모 또는 클로로)-메틸-벤조산(Ⅱ, X=Br,Cl)을 질산은으로 처리하여 제조하는 것이 여러 저자(1-10)에 의한 문헌에서 이전에 설명되었다. 실험 조건에 따라서 보고된 수득율은 54%에서 84%까지의 범위에 있다(표 1).
(1) Endres S. et al., European Journal of Medicinal Chemistry (1999), 34(11), 895-901
(2) Wessler C. et al., European Journal of Medicinal Chemistry (2003), 38(6), 581-586
(3) Scaramuzzino G., EP1336602A1, Pub. 20030820
(4) Scaramuzzino G., WO03094923A1, Pub. 20031120
(5) Earl R. A. et al., WO04004648A2, Pub. 20040115
(6) Breschi M. C. et al., Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(8), 2628-2639
(7) Scaramuzzino G., IT 2002MI0402A1, Pub. 20030828
(8) Wey S. J. et al., Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(25), 6367-6382
(9) Calderone V. et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology (2008), 60(2), 189-195
(10) Chong W. et al., WO08075152A1, Pub. 20080626
유사하게, (Ⅰ)의 생성은 -30℃에서 10℃까지의 저온에서 질산 및 무수 아세트산(11)으로 화합물(Ⅱ, X=OH)의 질화에 의해 설명되었고, 수득율은 83%였다(표 2).
(11) Mclntyre D.G., US6696592B2, Pub. 20040224
표 1에 도시된 공정들은 용매의 더 낮은 공격성 및 더 용이한 반응 조건들로 인해 대체로 바람직하다. 또한, 특히 공정을 산업화하는 관점에서 더 큰 안정성 및 더 적은 불쾌한 감각수용 효과로 인해 가장 큰 취급 용이성을 갖는 출발 물질은 4-클로로메틸-벤조산(Ⅲ)(Ⅱ, X=Cl)이다.
그러나 이러한 출발 물질의 사용은 낮은 수득율(54%)과 식(Ⅳ)를 갖는 이합체의 형성이라는 두 가지 중요한 문제를 나타낸다.
(Ⅳ)의 존재는 WO2007025632A2에서 설명된 화합물인, 스테로이드 항-염증성 약물(V)의 잇따른 합성에서 방해물이다.
그러므로 양호한 수득율을 갖고 불순물(Ⅳ)의 최소 존재량을 갖는 (Ⅰ)을 얻기 위한 공정을 개발하는 것이 필요하다.
본 발명의 발명자들은 훨씬 더 높은 수득율과 더 높은 순도를 갖는 생성물을 유도하는 (Ⅰ)을 얻기 위한 신규한 산업적 공정을 완성했다.
본 발명의 목적은 높은 수득율과 더 높은 순도로 4-니트로-옥시-메틸-벤조산을 제조하기 위한 신규한 산업적 공정을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 식(Ⅰ)을 갖는 4-니트로-옥시-메틸-벤조산을 제조하기 위한 하기 단계들을 포함하는 공정을 제공한다:
a) 환류 온도에서 아세토니트릴에 촉매로 산의 존재하에 질산은과 4-클로로메틸-벤조산(Ⅲ)을 반응시키고, 이어서 냉각 및 극성 비프로톤성 용매를 첨가하는 단계;
b) 여과에 의해 은염을 분리시키고, 이어서 극성 비프로톤성 용매로 세정하는 단계; 및
c) 상기 단계 b)의 여과액으로부터 물로 화합물(Ⅰ)을 침전시키는 단계; 및
d) 화합물(Ⅰ)을 건조시키는 단계.
본 발명은 높은 수득율과 더 높은 순도의 4-니트로-옥시-메틸-벤조산을 제조할 수 있는 신규한 산업적 공정을 제공한다.
본 발명은 4-클로로메틸-벤조산(Ⅲ)과 질산은 사이의 공지된 반응을 토대로 해서 4-니트로-옥시-메틸-벤조산(Ⅰ)을 제조하기 위한 공정을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러나 출원인들은 촉매로서 산의 존재가 언급된 촉매 없이 얻어진 것보다 훨씬 낮은 불순물(Ⅳ)의 비율을 갖고 높은 수득율을 갖는 (Ⅰ)의 생성을 유도한다는 것을 발견했다.
실제로, 용매들과 반응 조건들을 다르게 하게 다른 촉매들이 테스트된 예비 실험 동안, 출원인들은 문헌에서 설명된 것들보다 대체로 더 높은 수득율을 얻을 수 있는 가능성에도 불구하고, 질산은과 4-클로로메틸-벤조산(Ⅲ)과의 반응에 의해 얻어진 4-니트로-옥시-메틸-벤조산(Ⅰ)의 최대 순도는 최대 98.74%(HPLC)라는 것과 부산물(Ⅳ)의 존재는 0.82%(HPLC)보다 더 감소될 수 없고, 이러한 불순물이 결과적으로 이어지는 스테로이드(Ⅴ)의 제조에서 제거하기가 매우 어려운 다른 부산물을 생성하기 때문에 과잉 비율이라는 것을 발견했다.
본 발명의 일 측면을 구성하는 4-니트로-옥시-메틸-벤조산(Ⅰ)을 제조하기 위한 공정은 하기의 단계들을 포함한다:
a) 환류 온도에서 아세토니트릴에 촉매로서 산의 존재하에 질산은과 4-클로로메틸-벤조산(Ⅲ)을 반응시키고, 이어서 냉각 및 극성 비프로톤성 용매를 첨가하는 단계;
b) 여과에 의해 은염을 분리시키고, 이어서 극성 비프로톤성 용매로 세정하는 단계;
c) 상기 단계 b)의 여과액으로부터 물로 화합물(Ⅰ)을 침전시키는 단계; 및
d) 화합물(Ⅰ)을 건조시키는 단계.
바람직한 실시예에서, 산은 벤젠 술폰산, 브롬화수소산, 염산, 클로로아세트산, 클로로 술폰산, 에탄 술폰산, 인산, 메탄 술폰산, 질산, p-클로로 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 황산, 트리클로로아세트산, 트리클로로메탄 술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 술폰산 및 그와 유사한 것, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 선택된 산은 바람직하게 황산이다.
바람직한 실시예에서, 단계 a)에서의 극성 비프로톤성 용매는 아세토니트릴, 벤조니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시화물, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈, 프로피온니트릴, 테트라하이드로퓨란 및 그와 유사한 것, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 언급된 용매는 바람직하게 디메틸포름아미드이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 단계 b)에서의 극성 비프로톤성 용매는 아세토니트릴, 벤조니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시화물, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈, 프로피온니트릴, 테트라하이드로퓨란 및 그와 유사한 것, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 언급된 용매는 바람직하게 디메틸포름아미드이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 단계 c)는 연이어서 (C1-C3)알칸올로 세정하는 단계를 포함한다. 바람직하게 에탄올이 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 단계 d)에서의 건조 단계는 진공하에 50℃ 이하인 온도에서, 바람직하게 40℃ 이하인 온도에서 수행된다.
실시예
실시예
1:
4-니트로-
옥시
-
메틸
-벤조산(Ⅰ)의 합성
a) H 2 SO 4 의 존재하에서 AgNO 3 와 4- 클로로메틸 -벤조산(Ⅲ)의 반응
9.29kg의 4-클로로메틸-벤조산(Ⅲ)을 느린 질소 흐름하에서, 20분 동안 교반시키면서 92.9ℓ의 아세토니트릴에 첨가했다. 93ml의 황산을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 13.65kg의 질산은을 첨가하고, (Ⅲ)을 첨가할 때와 동일한 작동 조건이 이루어지게 했다. 반응기를 광에의 직접 노출로부터 보호하고 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 그런 후에 혼합물을 7시간 15분 동안 환류시켰다. 반응 믹스를 20℃-25℃로 냉각시켰다. 37.2ℓ의 디메틸포름아미드를 첨가하고 그것을 30분 동안 교반시키고, 25℃와 20℃ 사이의 온도를 유지했다.
b) 여과에 의한 은염의 분리
111ℓ의 물로 그리고 28ℓ의 디메틸포름아미드로 3회 세정된 은염을 9kg의 셀룰로스를 포함하는 필터를 통해, 질소 압력하에 여과에 의해 분리했다. 분리된 고형 폐기물을 9.3ℓ의 디메틸포름아미드로 2회 세정했다. 셀룰로스를 필터로부터 제거하고 맑게 흐를 때까지 디메틸포름아미드로 세정하고 그런 후에 그것을 물로 헹궜다.
c) 물에 의한 침전
액체상을 모으고 온도를 25℃와 20℃ 사이로 안정화시켰다. 1486ℓ의 물을 1시간 동안 첨가하고 20℃와 25℃ 사이의 온도를 유지했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 20℃와 25℃ 사이의 온도를 유지했다. 침전물을 여과에 의해 분리해서, 얻어진 케이크를 물의 pH와 유사한 pH를 얻을 때까지 물로 세정했다. 케이크를 18.6ℓ의 에탄올로 최종 세정했다.
d) 건조
젖은 고형물을 KF 수분 함량이 최대 0.2% 일 때까지 진공하에 40℃ 이하인 온도에서 건조시켰다. 9.68kg의 4-니트로-옥시-메틸-벤조산(Ⅰ)을 얻었다. 수득율 90.2%. HPLC 순도 99.35%. (Ⅳ)의 함량 0.23%.
Claims (11)
- 식(Ⅰ)을 갖는 4-니트로-옥시-메틸-벤조산을 제조하기 위한 공정으로서,
a) 환류 온도에서 아세토니트릴에 촉매로 산의 존재하에 질산은과 4-클로로메틸-벤조산(Ⅲ)을 반응시키고, 이어서 냉각 및 극성 비프로톤성 용매를 첨가하는 단계;
b) 여과에 의해 은염을 분리시키고, 이어서 극성 비프로톤성 용매로 세정하는 단계; 및
c) 상기 단계 b)의 여과액으로부터 물로 화합물(Ⅰ)을 침전시키는 단계; 및
d) 화합물(Ⅰ)을 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정. - 제 1항에 있어서,
상기 산은 벤젠 술폰산, 브롬화수소산, 염산, 클로로아세트산, 클로로 술폰산, 에탄 술폰산, 인산, 메탄 술폰산, 질산, p-클로로 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 황산, 트리클로로아세트산, 트리클로로메탄 술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 술폰산 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정. - 제 1항에 있어서,
상기 단계 a)에서 극성 비프로톤성 용매는 아세토니트릴, 벤조니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시화물, 디옥산, N-메틸-2-피롤리딘, 프로피온니트릴 및 테트라하이드로퓨란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정. - 제 1항에 있어서,
상기 단계 b)에서 극성 비프로톤성 용매는 아세토니트릴, 벤조니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시화물, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈, 프로피온니트릴 및 테트라하이드로퓨란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정. - 제 1항에 있어서,
상기 단계 c)에서 연이어 (C1-C3)알칸올로 세정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정. - 제 1항에 있어서,
상기 단계 d)에서 건조 단계는 진공하에 50℃ 이하인 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 공정. - 제 2항에 있어서,
상기 산은 황산인 것을 특징으로 하는 공정. - 제 3항에 있어서,
상기 극성 비프로톤성 용매는 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 공정. - 제 4항에 있어서,
상기 극성 비프로톤성 용매는 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 공정. - 제 5항에 있어서,
상기 (C1-C3)알칸올은 에탄올인 것을 특징으로 하는 공정. - 제 6항에 있어서,
상기 온도는 40℃ 이하인 것을 특징으로 하는 공정.
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