CN102741216A - 制备4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸的新方法，其包含以下步骤：a)在回流温度下，在乙腈中，在作为催化剂的酸存在下，使4-氯甲基-苯甲酸与硝酸银反应，随后冷却且添加极性非质子性溶剂；b)通过过滤分离银盐，随后用极性非质子性溶剂冲洗；c)用水自步骤b)中获得的滤液中沉淀4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸；及d)使4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸干燥。

Description

制备4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸的新方法，该酸为制造药物物质，特别是类固醇消炎药中用作中间产物的化合物。
背景技术
先前已由若干作者在文献(1-10)中描述通过在乙腈溶液中或在四氢呋喃(THF)与乙腈的混合物溶液中，用硝酸银处理4-(溴或氯)-甲基-苯甲酸(II，X＝Br、Cl)制备式(I)的4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸。取决于实验条件，所报导的产率在54％至84％的范围内(表1)。
表1
Figure BPA00001573196300011
Figure BPA00001573196300021
(1)Endres S.et al.，European Journal of Medicinal Chemistry(1999)，34(11)，895-901
(2)Wessler C.et al.，European Journal of Medicinal Chemistry(2003)，38(6)，581-586
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(10)Chong W.et al.，WO08075152A1，公开于2008年06月26日
类似地，已描述通过在-30℃至-10℃的低温下用硝酸及乙酸酐(11)硝化(II，X＝OH)来产生(I)，产率为83％(表2)。
表2
Figure BPA00001573196300031
(11)McIntyre D.G.，US6696592B2，公开于2004年02月24日
表1中所示的方法由于溶剂的侵蚀性较低且反应条件较容易达到，故通常优选。此外，最易于处理的起始产物为4-氯甲基-苯甲酸(III)(II，X＝Cl)，因为其稳定性较好且使人不愉快的感官效应较少，尤其考虑到该方法的产业化方面。
然而，使用此起始产物存在两个重要问题，即产率低(54％)及会与式(IV)形成二聚体。
Figure BPA00001573196300041
(IV)的存在为后续合成类固醇消炎药(V)(WO2007025632A2中所述的化合物)中的障碍。
Figure BPA00001573196300042
因此需要完成一种在存在杂质(IV)最少情况下以良好产率获得(I)的方法。
本发明的作者已得到一种获得(I)的新产业方法，该方法产生的产物产率较高且纯度较高。
发明概述
在单一的方面中，本发明提供一种制备产率极佳且纯度较高的4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸的新产业方法。
发明详述
本发明目的是提供一种基于4-氯甲基-苯甲酸(III)与硝酸银之间的已知反应，制备4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸(I)的方法。然而，申请人已发现，作为催化剂的酸的存在可产生较高产率的(I)，且杂质(IV)的比例大大低于在无该催化剂的情况下所获得的杂质比例。
实际上，在改变溶剂及反应条件且测试不同催化剂的初步实验期间，申请人发现，尽管可能获得与文献中所述的产率相比实质上更高的产率，但通过4-氯甲基-苯甲酸(III)与硝酸银反应获得的4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸(I)的最大纯度最高为98.74％(HPLC)，且存在的副产物(IV)不可能低于0.82％(HPLC)，该比例过高，因为该杂质接着会产生在后续制造类固醇(V)中极难消除的其它副产物。
构成本发明的单一个方面的制备4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸(I)的方法包含以下步骤：
a)在回流温度下的乙腈中，在作为催化剂的酸存在下使4-氯甲基-苯甲酸(III)
Figure BPA00001573196300051
与硝酸银反应，随后冷却且添加极性非质子性溶剂；
b)通过过滤分离银盐，随后用极性非质子性溶剂冲洗；
c)用水自步骤b)的滤液沉淀化合物(I)；和
d)干燥化合物(I)。
在一优选具体实施方式中，酸选自由以下组成的组：苯磺酸、氢溴酸、盐酸、氯乙酸、氯磺酸、乙磺酸、磷酸、甲磺酸、硝酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、三氯乙酸、三氯甲磺酸、三氟乙酸及三氟甲磺酸及其类似物及其混合物。所选酸优选为硫酸。
在一优选具体实施方式中，步骤a)中的极性非质子性溶剂选自由以下组成的组：乙腈、苯甲腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈及四氢呋喃及其类似物及其混合物。该溶剂优选为二甲基甲酰胺。
在另一优选具体实施方式中，步骤b)中的极性非质子性溶剂选自由以下组成的组：乙腈、苯甲腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈及四氢呋喃及其类似物及其混合物。所述溶剂优选为二甲基甲酰胺。
在另一优选具体实施方式中，步骤c)包含后续用(C1-C3)烷醇冲洗。优选选择乙醇。
在另一优选具体实施方式中，在真空中，在不大于50℃，优选在不大于40℃的温度下地执行步骤d)中的干燥。
实施例
实施例1：合成4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸(I)
a)在H2SO4存在下使4-氯甲基-苯甲酸(III)与AgNO3反应
在缓慢氮气流下，将9.29kg 4-氯甲基-苯甲酸(III)添加至92.9l乙腈中，同时搅拌20分钟。添加93ml硫酸且搅拌混合物15分钟。按照与添加(III)时相同的操作条件，添加13.65kg硝酸银。保护反应器免受直接曝光且搅拌混合物15分钟。接着回流混合物7小时15分钟。冷却反应混合物至20℃-25℃。添加37.2l二甲基甲酰胺且搅拌30分钟，同时保持温度在25℃与20℃之间。
b)通过过滤分离银盐
在氮气压力下，通过先前用111l水洗涤且用28l二甲基甲酰胺洗涤三次的含有9kg纤维素的过滤器过滤分离银盐。用9.3l二甲基甲酰胺洗涤分离的固体废料两次。自过滤器取出纤维素且用二甲基甲酰胺洗涤直至流体清澈且接着用水冲洗。
c)用水沉淀
将液相汇合且使温度稳定在25℃与20℃之间。添加1486l水历时1小时，同时维持温度在20℃与25℃之间。搅拌混合物1小时，同时维持温度在20℃与25℃之间。通过过滤分离沉淀，用水洗涤由此获得的滤饼，直至获得与水类似的pH。最后用18.6l乙醇洗涤滤饼。
d)干燥
在真空中，不大于40℃的温度下使湿润固体干燥直至KF水含量至多为0.2％。获得9.68kg 4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸(I)。产率为90.2％。HPLC纯度为99.35％。(IV)的含量为0.23％。

Claims (11)

1.一种制备具有式(I)的4-硝基-氧基-甲基-苯甲酸的方法，
Figure FPA00001573196200011
包含以下步骤：
a)在回流温度下，在乙腈中，在作为催化剂的酸存在下使4-氯甲基-苯甲酸(III)
Figure FPA00001573196200012
与硝酸银反应，随后冷却且添加极性非质子性溶剂；
b)通过过滤分离银盐，随后用极性非质子性溶剂冲洗；
c)用水自步骤b)的滤液沉淀化合物(I)；和
d)干燥化合物(I)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述酸选自由以下组成的组：苯磺酸、氢溴酸、盐酸、氯乙酸、氯磺酸、乙磺酸、磷酸、甲磺酸、硝酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、三氯乙酸、三氯甲磺酸、三氟乙酸及三氟甲磺酸及其混合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中该步骤a)中的极性非质子性溶剂选自由以下组成的组：乙腈、苯甲腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈及四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的方法，其中该步骤b)中的极性非质子性溶剂选自由以下组成的组：乙腈、苯甲腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈及四氢呋喃。
5.如权利要求1所述的方法，其在步骤c)中包含后续用(C1-C3)烷醇冲洗。
6.如权利要求1所述的方法，其中该步骤d)中的干燥在真空下，在不大于50℃的温度下进行。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述酸为硫酸。
8.如权利要求3所述的方法，其中所述极性非质子性溶剂为二甲基甲酰胺。
9.如权利要求4所述的方法，其中所述极性非质子性溶剂为二甲基甲酰胺。
10.如权利要求5所述的方法，其中所述(C1-C3)烷醇为乙醇。
11.如权利要求6所述的方法，其中所述温度不大于40℃。
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