KR20120084306A - 2-(1-페닐에틸)아이소인돌린-1-온 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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KR20120084306A
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혼-와 만
추앙셍 제
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셀진 코포레이션
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Abstract

본 발명은 아이소인돌린-1-온 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

2-(1-페닐에틸)아이소인돌린-1-온 화합물의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 2-(1-PHENYLETHYL)ISOINDOLIN-1-ONE COMPOUNDS}
본 발명은 포유 동물에서 종양 괴사 인자 α의 수준 또는 활성의 감소에 유용한 2-(1-페닐에틸)아이소인돌린-1-온 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 2-(1-페닐에틸)아이소인돌린-1-온 화합물로는 7-나이트로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]아이소인돌린-1-온, 7-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]아이소인돌린-1-온, 및 사이클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소아이소인돌린-4-일}카복스아미드가 포함된다.
종양 괴사 인자 α 또는 TNF-α는 다수의 면역자극제에 응하여 단핵 포식 세포에 의해 우선적으로 방출되는 사이토카인(cytokine)이다. 동물 또는 인간에 투여할 경우, 이는 염증, 열, 심혈관 질환, 출혈, 응고, 급성 감염과 충격 상태에서 보여지는 것과 유사한 급성기 반응을 유발할 수 있다. 따라서, 과잉의 또는 조절되지 않은 TNF-α 생산은 다수의 질병 상태를 야기함을 보여주었다. 상기 질병 상태는 내독소혈증 및/또는 독성쇼크증후군([Tracey et al., Nature 330, 662-664(1987)] 및 [Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292(1990)]); 류마티스 관절염, 크론병, 악액질([Dezube et al., Lancet, 335(8690), 662(1990)]) 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함하는 것으로 12,000 pg/mL을 초과한 TNF-α 농도가 ARDS 환자로부터의 폐 흡입물에서 검출되었다([Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714(1989)]). 또한, 재조합체 TNF-α의 침투성 주입은 ARDS에서 전형적으로 보여지는 변화를 야기하였다([Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405(1989)]). 특정 2-(1-페닐에틸)아이소인돌린-1-온 화합물은 미국 특허 제 6,667,316 호 및 제 6,020,358 호 및 미국 특허 공개 제 2004/0254214 호 및 제2004/0204448 호와 같은 문헌(이 모두는 전부 참조로 본원에 혼입되어 있다)에서 TNF-α의 수준을 감소시키는 것으로 나타났다.
기존의 2-(1-페닐에틸)아이소인돌린-1-온 화합물의 합성 방법은 미국 특허 제 6,667,316 호 및 제 6,020,358 호 및 미국 특허 공개 제 2004/0254214 호 및 제 2004/0204448 호에 기술되어 있다. 상기 방법은 2-(1-페닐에틸)아이소인돌린-1-온 화합물의 제조에 유용하지만, 특히 대규모 생산을 위한 2-(1-페닐에틸)아이소인돌린-1-온 화합물의 대체 제조 방법이 요구된다.
상기 참조문헌의 인용은 상기 참조문헌이 본 발명의 선행 기술이라는 인정으로 해석되지 않는다.
본 발명은 2-(1-페닐에틸)아이소인돌린-1-온 화합물, 예컨대 7-나이트로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]아이소인돌린-1-온, 7-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]아이소인돌린-1-온, 및 사이클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소아이소인돌린-4-일}카복스아미드의 제조에 효과적인 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 무기 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 1급 아민 또는 이의 염을 하기 화학식 III의 2-(브로모메틸)벤조산 에스테르와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
상기 식에서,
R은 알킬 또는 아릴이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 시아노, 또는 탄소수 3 내지 18의 사이클로알콕시이고;
R3은 하이드록시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질 또는 NR4R5이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 나이트로, 시아노, 하이드록시 또는 -NR4'R5'이거나; 또는
인접한 탄소 원자 상의 X1, X2, X3 및 X4 중 두 개는 화학식에 나타난 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴을 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나; 또는
R4 및 R5 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR6 또는 -SO2R6이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 결합하여 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X5CH2CH2-이고;
X5는 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R4' 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나; 또는
R4' 및 R5' 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR6' 또는 -SO2R6'이거나; 또는
R4' 및 R5'은 함께 결합하여 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X5'CH2CH2-이고;
X5'은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 페닐이다.
몇몇의 실시양태에서, 화학식 I에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시이다. 특정 실시양태에서, R1은 메톡시이고 R2는 에톡시이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I에서 X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; X1은 나이트로, -NH2 또는 -NHCOR6'이고, 이때 R6'은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 페닐이다. 한 실시양태에서, X1은 -NHCOR6'이고, 이때 R6'은 사이클로프로필이다. 몇몇의 실시양태에서, R3은 메틸이다. 다른 실시양태에서, R은 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물은 식에서 X1이 나이트로이고; X1, X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; R3은 메틸이고; R1은 메톡시이고; R2는 에톡시인 7-나이트로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]아이소인돌린-1-온이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물은 식에서 X1이 -NH2이고; X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; R3은 메틸이고; R2는 에톡시인 7-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]아이소인돌린-1-온이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물은 식에서 X1이 NHCO-사이클로프로필이고; X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; R3은 메틸이고; R1은 메톡시이고; R2는 에톡시인 사이클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소아이소인돌린-4-일}카복스아미드이다.
정의
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "할로," "할로겐" 등은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬기"는 탄소수 1 내지 8의 일가 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬기의 비 제한적 예시는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이다. 알킬기는 한 개 이상의 적절한 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알콕시기"는 에테르성 산소 원자를 통해 나머지 분자에 결합한 알킬기를 의미한다. 상기 알콕시기의 비 제한적 예시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시이다. 알콕시기는 한 개 이상의 적절한 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬기"는 포화되거나 또는 불포화된 일가 고리형 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 설명되지 않는 한, 상기 쇄는 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하고 모노사이클로알킬, 폴리사이클로알킬 및 벤조사이클로알킬 구조를 포함할 수 있다. 모노사이클로알킬은 단일 고리를 갖는 기를 지칭한다. 폴리사이클로알킬은 일반적으로 한 개 이상의 고리 탄소 원자를 갖는 두 개 이상의 고리 시스템을 함유하는 탄화수소 시스템(예, 스피로, 융합 또는 다리 구조)을 의미한다. 벤조사이클로알킬은 벤조 기에 융합된 모노사이클릭 알킬기를 의미한다. 모노사이클로알킬기의 비 제한적 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 사이클로트라이데실, 사이클로테트라데실, 사이클로펜타데실, 사이클로헥사데실, 사이클로헵타데실 및 사이클로옥타데실이다. 폴리사이클로알킬의 비 제한적 예시는 데카하이드로나프탈렌, 스피로[4.5]데실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 피나닐, 놀보밀 및 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 벤조사이클로알킬의 비 제한적 예시는 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 1.2-벤조사이클로헵타닐을 포함한다. 사이클로알킬기는 한 개 이상의 적절한 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "사이클로알콕시" 또는 "사이클로알콕시기"는 에테르성 산소 원자를 통해 나머지 분자에 결합한 상기 기술된 바와 같은 사이클로알킬기, 즉 모노사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, 또는 벤조사이클로알킬 구조를 의미한다. 사이클로알콕시기는 한 개 이상의 적절한 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 화합물 또는 화학적 잔기를 기술하기 위해 사용된 것으로 본원에서 사용된 용어 "치환된"은 화합물 또는 화학적 잔기의 한 개 이상의 수소 원자를 2급 화학적 잔기로 대체하는 것을 의미한다. 2급 화학적 잔기는 본원에서 제공된 화합물 또는 이를 제조하는데 유용한 중간물질의 합성적 또는 약학적 유용성을 무효화하지 않는 임의의 적절한 치환기일 수 있다. 적절한 치환기의 예시는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 사이클로알킬; 알콕시; CN; OH; 할로, C(O)OH; CO할로; O(CO)할로; CF3, N3; NO2, NH2; NH(알킬); N(알킬)2; NH(아릴); N(아릴)2; (CO)NH2; (CO)NH(알킬); (CO)N(알킬)2; (CO)NH(아릴) 및 (CO)N(아릴)2을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자는 본원에서 제공된 화합물의 안정성과 약리학적 및 합성적 활성에 기초하여 적절한 치환기를 쉽게 선택할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어로서 화합물을 "실질적으로 함유하지 않은" 조성물은 조성물이 화합물을 약 20 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 중량% 미만으로 함유하는 것을 의미한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 유형의 입체이성질체를 포함하며 그 화합물의 다른 유형의 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않은 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 가진 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 이 화합물의 반대 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은, 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 80 중량% 초과로 포함하고, 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20 중량% 미만으로 포함하며, 더욱 바람직하게는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 90 중량% 초과로 포함하고, 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 10 중량% 미만으로 포함하며, 더욱 더 바람직하게는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 95 중량% 초과로 포함하고, 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 5 중량% 미만으로 포함하며, 더욱 바람직하게는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 97 중량% 초과로 포함하고, 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 3 중량% 미만으로 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "라세믹" 또는 "라세메이트"는 약 50 %의 하나의 거울상이성질체 및 분자 내 모든 키랄 중심과 관련된 약 50 %의 상응하는 거울상이성질체를 의미한다. 본원에서 제공된 화합물은 이 화합물의모든 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 풍부한, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 풍부한 및 라세믹 혼합물을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "제조하는 방법" 또는 "제조 방법"은 본원에서 제공된 화합물을 제조하는데 유용한 본원에 개시된 방법을 지칭한다. 또한, 본원에 개시된 방법의 변화(예: 출발 물질, 시약, 보호기, 용매, 온도, 반응 시간, 정제)를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "첨가", "반응" 등은 하나의 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 등을 다른 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 등과 접촉시킴을 의미한다. 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 등을 개별적으로, 동시에 또는 별도로 첨가할 수 있고, 임의의 순서로 첨가할 수 있다. 상기 물질을 열의 존재하에 또는 부재하에 첨가할 수 있고, 선택적으로 불활성 대기하에 첨가할 수 있다. "반응"은 반응기가 동일 분자 내에 존재하는 현장(in situ) 형성 또는 분자 내 반응을 지칭할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "실질적으로 종결되는" 또는 "실질적 종결"로 구동되는 반응은 반응이 목적 생성물의 약 80 % 초과 수율, 더욱 바람직하게는 약 90 % 초과 수율, 더욱 더 바람직하게는 약 95 % 초과 수율, 더욱 바람직하게는 약 97 % 초과 수율을 함유함을 의미한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 제공된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 성질상 염기성인 본원에 제공된 화합물은 여러 가지 무기산 및 유기산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 약학적으로 허용가능한 음이온을 포함한 염을 형성하는 산이고, 상기 산으로는 아세트산염, 벤젠설포네이트, 벤조산염, 중탄산염, 바이타트레이트, 브롬화물, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴알사닐레이트, 헥실레솔시네이트, 하이드랍아민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 유산염, 락토바이오네이트, 말산염, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸황산염, 머스케이트, 납실레이트, 질산염, 펜토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 호박산염, 황산염, 테네이트, 타트레이트, 테오클레이트, 트라이에티오다이드 및 파모에이트가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 아미노기를 포함하는 본원에서 제공된 화합물은 상기 언급한 산에 더하여, 여러 가지 아미노산과 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 성질상 산성인 본원에 제공된 화합물은 약학적으로 허용가능한 여러 가지 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 비 제한적 예시는 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "수화물"은 비 공유결합성 분자 간 힘에 의해 결합한 화학양론적 또는 비 화학양론적 양의 물을 추가적으로 포함하는 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 본원에서 제공된 화합물에 하나 이상의 용매 분자가 결합하여 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물(예: 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물 등)을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "다형체"는 본원에서 제공된 화합물의 고체 결정 형태 또는 이의 착체를 의미한다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광적 성질을 나타낼 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 문구 "TNF-α의 비정상적으로 높은 수준 또는 활성과 관련된 질병 또는 상태"는 TNF-α의 수준 또는 활성이 낮은 경우에는 증상이 일어나지 않거나, 오래가지 않거나, 유발되지 않는 질병 또는 상태를 의미하거나 TNF-α의 수준 또는 활성을 감소시킴으로써 예방하거나 치료될 수 있는 질병 또는 상태를 의미한다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "치료하다," "치료하는" 및 "치료"는 환자가 특정 질병 또는 장애로부터 고통받는 경우 일어나는 행위를 고려하여 질병 또는 장애의 심각성 또는 증상을 감소시키거나 질병 또는 장애의 진행 또는 증상을 지연시키거나 지체시키는 것이다.
기 또는 시약에 대한 두문자어 또는 약어는 하기 정의를 갖는다:
HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피,
CH3CN = 아세토나이트릴,
DMF = 다이메틸폼아미드,
DMSO = 다이메틸설폭시드,
THF = 테트라하이드로푸란,
CH3OAc = 메틸 아세테이트,
EtOAc = 에틸 아세테이트,
AIBN = 2,2'-아조비스아이소부티로나이트릴,
DBH = 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인, 및
DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민.
화학식에 나타난 구조와 주어진 이름 사이에 차이가 있으면, 화학식에 나타난 구조에 더욱 따른다. 또한, 구조 또는 이의 부분의 입체화학이, 예컨대 굵은 글자체 또는 점선으로 지시되지 않으면, 구조 또는 이의 부분이 임의의 또는 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석된다.
본원에서 제공된 방법은 참조로 비 제한적 실시양태를 예시화하는 것으로 의도된 하기 상세한 설명 및 예시적인 실시예에 의해 더욱 완벽히 이해될 수 있다.
방법
본 발명은 2-(1-페닐에틸)아이소인돌린-1-온 화합물의 제조 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 2-(1-페닐에틸)아이소인돌린-1-온 화합물의 대규모 또는 상업적 생산에 효과적인 수단을 포함하고 있다.
몇몇의 주요 실시양태에서, 본 발명은 무기 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 1급 아민 또는 이의 염을 하기 화학식 III의 2-(브로모메틸)벤조산 에스테르와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물을 포함한 용매화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00004
화학식 II
Figure pct00005
화학식 III
Figure pct00006
상기 식에서,
R은 알킬 또는 아릴이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 시아노, 또는 탄소수 3 내지 18의 사이클로알콕시이고;
R3은 하이드록시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질 또는 NR4R5이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 나이트로, 시아노, 하이드록시 또는 -NR4'R5'이거나; 또는
인접한 탄소 원자 상의 X1, X2, X3 및 X4 중 두 개는 화학식에 나타난 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴을 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나; 또는
R4 및 R5 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR6 또는 -SO2R6이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 결합하여 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X5CH2CH2-이고;
X5는 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R4' 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나; 또는
R4' 및 R5' 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR6' 또는 -SO2R6'이거나; 또는
R4' 및 R5'은 함께 결합하여 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X5'CH2CH2-이고;
X5'은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 페닐이다.
화학식 II 및 화학식 III의 화합물 사이의 초기 반응과 같은, 벤질릭 브롬화물 및 1급 아민 사이의 친핵성 치환 반응을 촉매화시키거나 촉진시킬 수 있는 임의의 무기 염기가 사용될 수 있다. 적절한 무기 염기의 비 제한적 예시는 수산화칼륨 및 수산화나트륨과 같은 금속 수산화물, 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 금속 탄산염, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 금속 탄산수소염, 금속 수소화물 및 이의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 무기 염기는 탄산수소나트륨이다. 다른 실시양태에서, 무기 염기는 탄산칼륨이다. 무기 염기 대 화학식 I의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 3:1의 범위 내 일 수 있다. 몇몇의 실시양태에서, 무기 염기 대 화학식 I의 화합물의 몰비는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1의 범위 내 일 수 있다. 다른 실시양태에서, 무기 염기 대 화학식 I의 화합물의 몰비는 약 2.0:1 내지 약 2.2:1의 범위 내 일 수 있다.
화학식 II 및 화학식 III의 화합물 사이의 반응은 용매, 예컨대 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 다이에틸 에터 및 테트라하이드로푸란과 같은 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, N-메틸 피롤리디논, 다이메틸폼아미드, 다이메틸설폭시드 및 이의 조합에서 일어날 수 있다. 일반적으로, 적절한 용매의 선택은 용매 내에서의 무기 염기의 용해도, 용매의 염기성도 또는 산성도 및 무기 염기의 염기성도에 대한 용매 효과와 같은 많은 요인에 기초할 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토나이트릴이고 무기 염기는 탄산칼륨이다. 다른 실시양태에서, 용매는 다이메틸폼아미드이고 무기 염기는 탄산수소나트륨이다.
반응 온도는 당업자에 따라서 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 사이의 반응에 유용한 임의의 온도가 될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응 온도는 약 20 ℃ 내지 약 120 ℃이다. 몇몇의 주요 실시양태에서, 반응 온도는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃이다. 몇몇의 주요 실시양태에서, 반응 온도는 약 70 ℃ 내지 약 100 ℃이다. 특정 실시양태에서, 용매는 아세토나이트릴이고 반응 온도는 아세토나이트릴의 비점(즉, 81 내지 82 ℃)이다.
반응 시간은 당업자에 따라서 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 사이의 반응에 유용한 임의의 시간이 될 수 있다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록 반응 시간은 짧아진다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응 시간은 약 1 내지 약 24 시간이다. 몇몇의 주요 실시양태에서, 반응 시간은 약 1 내지 약 5 시간이다. 주요 특정 실시양태에서, 반응 시간은 81 내지 82 ℃에서 약 2 내지 4 시간이다.
화학식 III의 2-(브로모메틸)벤조산 에스테르 대 화학식 II의 1급 아민의 비는 당업자에 따라서 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 사이의 반응에 유용한 임의의 몰비일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 III 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 약 1:0.8 내지 약 1:1.3일 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 III 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 약 1:0.9 내지 약 1:1.2이다. 추가적인 실시양태에서, 화학식 III 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:1.1이다.
화학식 I의 라세믹 혼합물을 얻기 원하는 경우, 화학식 II의 라세믹 혼합물을 사용할 수 있다. 반대로, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 I의 화합물을 얻기 원하는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 II의 화합물을 사용할 수 있다. 화학식 II의 화합물의 몇몇 비 제한적 예시는 (1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐-에틸아민 및 (1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐-에틸아민을 포함한다. 대안으로, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 I의 화합물을 얻기 원하는 경우, 화학식 I의 라세믹 혼합물을 제조한 후 종래의 분해 기술, 예컨대 생물학적 분해 및 화학적 분해에 의해 거울상이성질체로 분해할 수 있다. 일반적으로, 생물학적 분해는 다른 거울상이성질체를 홀로 남겨두는 하나의 특정 거울상이성질체를 신진대사시키는 미생물을 사용한다. 화학적 분해에서, 라세믹 혼합물은 종래의 기술, 예컨대 분별결정 및 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 두 개의 부분입체이성질체로 전환된다. 분리된 후, 부분입체이성질체 형태는 별도로 다시 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물은 라세믹 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물은 (+)-거울상이성질체이다. 추가적인 실시양태에서, 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물은 (-)-거울상이성질체이다.
화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물의 몇몇의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시이다. 특정 실시양태에서, R1은 메톡시이고 R2는 에톡시이다. 다른 실시양태에서, X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; X1은 나이트로, -NH2 또는 -NHCOR6'이고, 이때 R6'은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 페닐이다. 한 실시양태에서, X1은 -NHCOR6'이고, 이때 R6'은 사이클로프로필이다. 몇몇의 실시양태에서, R3은 메틸이다. 다른 실시양태에서, R은 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물은 X1이 나이트로이고; X1, X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; R3은 메틸이고; R1은 메톡시이고; R2는 에톡시인 화합물 (1), 즉, (1S)-7-나이트로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]아이소인돌린-1-온이다. 하기 반응식 A를 참조하여, 탄산칼륨 및 탄산수소나트륨과 같은 무기 촉매의 존재하에 화합물 (2)(즉, (1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐-에틸아민) 및 화합물 (3)(즉, 메틸-2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트) 사이의 반응으로부터 화합물 (1)을 제조할 수 있다. 다른 실시양태에서, (1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐-에틸아민)을 (1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐-에틸아민)으로 대체하여 (1N)-7-나이트로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]아이소인돌린-1-온을 형성한다.
[반응식 A]
Figure pct00007
화합물 (2) 및 화합물 (3) 사이의 반응은 용매에서 일어날 수 있다. 몇몇의 실시양태에서, 용매는 아세토나이트릴이고, 반응 시간은 약 1 내지 약 24 시간이고 무기 촉매는 탄산칼륨이다. 다른 실시양태에서, 반응 시간은 약 2 내지 약 4시간이고, 반응은 환류 아세토나이트릴에서 일어난다. 추가적인 실시양태에서, 반응은 탄산수소나트륨의 존재하에 약 15 내지 18 시간 동안 약 70 ℃ 내지 100 ℃에서 DMF 중에서 일어난다.
선택적으로, 화학식 I의 화합물과 산을 예를 들어 약 1:1의 몰비로 반응시킴으로써 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물을 산 염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 산의 비 제한적 예시는 메탄설폰산, 트라이플루오로아세트산, 4-(트라이플루오로메틸)벤조산, p-톨루엔설폰산, 염산, 질산, 황산 및 인산을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물이 약 0 ℃ 내지 약 22 ℃에서 12 N 염산과 함께 하이드로클로라이드 염으로 전환된다.
화학식 II의 1급 아민은 설폰 및 벤즈알데하이드 유도체 사이의 반응 및 당분야에 공지된 기타방법에 의해 제조될 수 있다. 설폰 및 벤즈알데하이드 유도체 사이의 반응은 미국 특허 제 6,020,358 호 및 미국 특허 공개 제 2004/0204448 호에 개시되어 있고, 둘 다 참조로 본원에 혼입되어 있다.
당업자에게 공지된 임의의 방법으로 화학식 III의 2-(브로모메틸)벤조산 에스테르를 제조할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 III의 2-(브로모메틸)벤조산 에스테르를 하기 화학식 IV의 2-메틸벤조산 에스테르와 브롬화제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00008
상기 식에서,
R, X1, X2, X3 및 X4는 상기 정의된 바와 같다.
브롬화제는 벤질 수소를 브로모기로 치환할 수 있는 임의의 공지된 브롬화제일 수 있다. 적절한 브롬화제의 비 제한적 예시는 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인, N-브로모석신이미드, 브로모트라이클로로메탄, 스티렌-비닐피리딘 공중합체의 브롬 착체, 브롬, 브롬화구리(II), 브롬산나트륨 및 브로모트라이메틸실란의 혼합물, 및 이의 조합을 포함한다. 몇몇의 실시양태에서, 브롬화제는 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인이다. 몇몇의 유용한 브롬화제는 예를 들어, 문헌[Baldwin et al., Synthetic commun., 1976, 6(2), 109]; [Lee et al., Bull. Korean. Chem. Soc., 1995, 16, 371]; [Stephenson, Org. Synth., 1963, Collective Vol.4, 984]; [Pizey, Synthetic Reagent, Halsted Press, New York, 1974, Vol.2, 1-63]; [Sket et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 929]; 및 [Chaintreau et al., Synth. Comm., 1981, 11, 669]에 개시되어 있고, 이 모두는 참조로 본원에 혼입되어있다.
선택적으로, 화학식 IV의 화합물 및 브롬화제 사이의 벤질 브롬화 반응은 자유 라디칼 개시제의 존재하에 일어날 수 있다. 자유 라디칼은 일반적으로 한 개 이상의 홀전자를 갖는 원자 또는 원자단이다. 자유 라디칼 개시제는 일반적으로 자유 라디칼 생산의 개시를 가능하게 하는 물질이다. 당해 분야에서 공지된 임의의 자유 라디칼 개시제는 화학식 IV의 화합물 및 브롬화제 사이의 벤질 브롬화 반응을 위해 사용될 수 있다. 적절한 자유 라디칼 개시제의 비 제한적 예시는 아조 화합물, 다이알킬 퍼옥시드, 하이드로퍼옥시드, 유기 폴리옥시드, 다이아실 퍼옥시드, 퍼옥시 에스테르, 다원자 퍼옥시드, 유기금속 퍼옥시드 및 이의 조합을 포함한다. 몇몇 자유 라디칼 개시제가 문헌[Denisov et al, Handbook of Free Radical Initiators, 2003, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey]에 개시되어 있고, 이는 참조로 본원에 혼입되어 있다. 몇몇의 실시양태에서, 자유 라디칼 개시제는 2,2'-아조비스아이소부티로나이트릴, 2,2'-아조비스(2,4-다이메틸발레로나이트릴), 2,2'-아조비스(메톡시다이메틸발레로나이트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로나이트릴), 1,1'-아조비스(시아노사이클로헥산), 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산) 또는 벤조일 퍼옥시드이고, 이 모두는 듀퐁(Dupont) 및 알드리치 케미컬즈(Aldrich Chemicals)와 같은 공급회사로부터 구입되거나 또는 공지된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 자유 라디칼 개시제는 2,2'-아조비스아이소부티로나이트릴이다.
자유 라디칼 개시제 대 브롬화제의 비는 당업자에 따라서 브롬화제 및 화학식 IV의 화합물 사이의 벤질 브롬화 반응에 유용한 임의의 몰비일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 자유 라디칼 개시제 대 브롬화제의 몰비는 약 0.01:1 내지 약 0.5:1일 수 있다. 다른 실시양태에서, 자유 라디칼 개시제 대 브롬화제의 몰비는 약 0.05:1 내지 약 0.25:1이다. 추가적인 실시양태에서, 자유 라디칼 개시제 대 브롬화제의 몰비는 약 0.07:1 내지 약 0.15:1이다.
반응 온도는 당업자에 따라서 브롬화제 및 화학식 IV의 화합물 사이의 반응에 유용한 임의의 온도일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응 온도는 약 20 ℃ 내지 약 120 ℃이다. 몇몇의 주요 실시양태에서, 반응 온도는 약 40 ℃ 내지 약 90 ℃이다. 다른 주요 실시양태에서, 반응 온도는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃이다. 특정 실시양태에서, 용매는 메틸 아세테이트이고, 반응 온도는 메틸 아세테이트의 환류 온도, 즉 약 55 내지 60 ℃이다.
반응 시간은 당업자에 따라서 브롬화제 및 화학식 IV의 화합물 사이의 반응에 유용한 임의의 시간일 수 있다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록, 반응 시간은 짧아진다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응 시간은 약 1 내지 약 24 시간 이다. 몇몇의 주요 실시양태에서, 반응 시간은 약 1 내지 약 10 시간이다. 특정 주요 실시양태에서, 반응 시간은 약 55 ℃ 내지 60 ℃에서 약 6 내지 8 시간이다.
브롬화제 대 화학식 IV의 화합물의 비는 당업자에 따라서 브롬화제 및 화학식 IV의 화합물 사이의 반응에 유용한 임의의 몰비일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 브롬화제 대 화학식 IV의 화합물의 몰비는 약 0.5:1 내지 약 1.5:1 이다. 다른 실시양태에서, 몰비는 0.75:1 내지 약 1:1이다. 추가적인 실시양태에서, 몰비는 0.55:1 내지 약 0.75:1이다.
벤질 브롬화 반응은 용매에서 일어날 수 있다. 브롬화제와 반응하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있다. 적절한 용매의 비 제한적 예시는 메틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 다이에틸 에터 및 테트라하이드로푸란과 같은 같은 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, N-메틸 피롤리디논, 다이메틸폼아미드, 다이메틸설폭시드, 및 이의 조합을 포함한다.
화학식 IV의 화합물의 2-메틸벤조산 에스테르의 몇몇의 실시양태에서, X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; X1은 나이트로, -NH2 또는 -NHCOR6'이고, 이때 R6'은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 페닐이다. 다른 실시양태에서, X1은 -NHCOR6'이고, 이때 R6'은 사이클로프로필이다. 추가적인 실시양태에서, R은 메틸이다.
화학식 IV의 화합물의 2-메틸벤조산 에스테르의 특정 실시양태는 X1이 나이트로이고; X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; R은 메틸인 화합물 (3), 즉 메틸-2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트이다. 하기 반응식 B를 참조하여, 메틸 아세테이트 중의 2,2'-아조비스아이소부티로나이트릴(AIBN)과 같은 자유 라디칼 개시제의 존재하에 화합물 (4)(즉, 메틸 2-메틸-6-나이트로벤조에이트) 및 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인(DBH) 사이의 반응으로부터 화합물 (3)을 제조할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 (4) 대 DBH 대 AIBN의 몰비는 약 1.02 대 약 0.57 대 약 0.05이다.
[반응식 B]
Figure pct00009
화학식 IV의 2-메틸벤조산 에스테르를 시판중인 공급회사로부터 구입하거나 에스테르화 시약과 하기 화학식 V의 2-메틸벤조산을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 V]
Figure pct00010
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 V의 -CO2H기를 -CO2R기로 전환할 수 있는 임의의 에스테르화 시약이 에스테르화 반응을 위해 사용될 수 있다. 몇몇의 실시양태에서, 에스테르화 반응은 브뢴스테드산, 루이스산, 이온 교환 수지, 제올라이트 등으로 촉매화되거나 촉진될 수 있다. 다른 실시양태에서, 에스테르화 반응은 염기 촉매, 예컨대 아민, 금속 탄산염, 금속 탄산수소염, 금속 수산화물 등으로 촉매화되거나 촉진될 수 있다. 적절한 에스테르화 시약의 비 제한적 예시는 알콜, 금속 알콕시드, 에스테르, 알킬 할라이드, 다이아조메탄 및 올소(ortho)에스테르를 포함한다. 에스테르를 형성하기 위한 산의 에스테르화는 [Junzo Otera, "Esterification: Methods, Reaction, and Applications," Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, p.3-174, (2003)]에 기술되어 있고, 이는 참조로 본원에 혼입되어 있다. 올소에스테르와 카복실산의 에스테르화는 문헌[Yoshino et al., Synlett, 2004, 9, 1604]; 및 [Trujillo et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 7355]와 같은 문헌에 기술되어 있고, 이 모두는 참조로 본원에 혼입되어 있다. 적절한 올소에스테르의 비 제한적 예시는 트라이메틸 올소아세테이트, 트라이메틸 올소포메이트, 트라이에틸 올소포메이트, 트라이에틸 올소아세테이트, 트라이에틸 올소프로피오네이트 등을 포함한다. 몇몇의 실시양태에서, 에스테르화 시약은 올소에스테르이다. 추가적인 실시양태에서, 올소에스테르는 트라이메틸 올소아세테이트이다.
에스테르화의 반응 온도는 당업자에 따라서 에스테르화 시약 및 화학식 V의 화합물 사이의 반응에 유용한 임의의 온도일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 에스테르화 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 120 ℃이다. 몇몇의 주요 실시양태에서, 에스테르화 반응 온도는 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃이다. 다른 주요 실시양태에서, 에스테르화 반응 온도는 약 80 ℃ 내지 약 120 ℃이다. 특정 실시양태에서, 에스테르화 시약은 트라이메틸 올소아세테이트이고, 반응 온도는 약 95 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 당업자에 따라서 에스테르화 시약 및 화학식 V의 화합물 사이의 반응에 유용한 임의의 시간일 수 있다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록, 반응 시간은 짧아진다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응 시간은 약 1 내지 약 24 시간이다. 몇몇의 주요 실시양태에서, 반응 시간은 약 1 내지 약 10 시간이다. 주요 특정 실시양테에서, 에스테르화 시약은 트라이메틸 올소아세테이트이고, 반응 시간은 약 95 내지 100 ℃에서 약 1 내지 2 시간이다.
에스테르화 시약 대 화학식 V의 화합물의 비는 당업자에 따라서 에스테르화 반응에 유용한 임의의 몰비일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 에스테르화 시약 대 화학식 V의 화합물의 몰비는 약 2:1 내지 약 0.5:1이다. 다른 실시양태에서, 몰비는 1.75:1 내지 약 0.75:1이다. 추가적인 실시양태에서, 몰비는 1.5:1 내지 약 1:1이다.
에스테르화 반응은 용매의 부재 또는 존재하에 일어날 수 있다. 몇몇의 실시양태에서, 에스테르화 반응은 용매의 부재하에 일어난다. 다른 실시양태에서, 에스테르화 반응은 용매의 존재하에 일어난다. 에스테르화 시약과 반응하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있다. 적절한 용매의 비 제한적 예시는 메틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 다이에틸 에터 및 테트라하이드로푸란과 같은 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, N-메틸 피롤리디논, 다이메틸폼아미드, 다이메틸설폭시드, 이온성 액체 및 이의 조합을 포함한다. 일반적으로, 이온성 액체는 낮은 융점, 바람직하게는 100 ℃ 미만, 더욱 바람직하게는 실온 미만의 융점을 갖는 임의의 유기 염일 수 있다. 용매로서 이온성 액체의 사용은 에스테르화 반응의 수율을 개선할 수 있다고 보고된다. 적절한 이온성 액체의 비 제한적 예시는 할로겐-자유 이온성 액체(예: 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 토실레이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 옥틸 설페이트, 및 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 2-(2-메톡시에톡시)에틸 설페이트), 이미다졸륨 화합물(예: 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 브로마이드, 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 및 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트) 및 피리디늄 화합물(예, 1-부틸-4-메틸피리디늄 클로라이드 및 1-부틸-4-메틸피리디늄 헥사플루오로포스페이트), 포스포늄 화합물, 테트라알킬암모늄 화합물, 및 이의 조합을 포함한다. 몇몇 이온성 액체는 문헌[Wasserscheid et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3772]; [Welton, Chem. Rev. 1999, 99, 2071]; [Sheldon, Chem. Commun. 2001, 2399]; 및 [Dupont et al., Chem. Rev. 2002, 102, 3667]에 기술되어 있고, 이 모두는 참조로 본원에 혼입되어 있다.
화학식 V의 2-메틸벤조산 에스테르의 몇몇의 실시양태에서, X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; X1은 나이트로, -NH2 또는 -NHCOR6'이고, 이때 R6'은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 페닐이다. 다른 실시양태에서, X1은 -NHCOR6'이고, 이때 R6'은 사이클로프로필이다.
특정 실시양태에서, 화학식 IV의 2-메틸벤조산 에스테르는 X1이 나이트로이고; X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; R은 메틸인 화합물 (4), 즉, 메틸 2-메틸-6-나이트로벤조에이트이다. 하기 반응식 C를 참조하여, 용매 또는 촉매의 부재하에 화합물 (5)(즉, 2-메틸-6-나이트로벤조산) 및 트라이메틸 올소아세테이트 사이의 반응으로부터 화합물 (4)를 제조할 수 있다. 트라이메틸 올소아세테이트 및 화학식 V의 2-메틸벤조산 사이의 반응 온도는 약 80 내지 약 120 ℃일 수 있다. 트라이메틸 올소아세테이트 대 화학식 V의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 2:1일 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 온도는 약 95 내지 약 100 ℃이고, 트라이메틸 올소아세테이트 대 화학식 V의 화합물의 몰비는 약 1.5:1이다.
[반응식 C]
Figure pct00011
특정 실시양태에서, 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물은 하기 화학식 VI의 7-나이트로아이소인돌린-1-온 화합물이다:
[화학식 VI]
Figure pct00012
상기 식에서,
X2, X3, X4, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. 몇몇의 실시양태에서, X2, X3 및 X4는 수소이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고; R3은 탄소수 1 내지 8의 알킬이다. 추가적인 실시양태에서, R1은 메톡시이고; R2는 에톡시이고; R3은 메틸이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물은 하기 화학식 VI의 7-아미노아이소인돌린-1-온 화합물이다:
[화학식 VII]
Figure pct00013
상기 식에서,
X2, X3, X4, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 II의 1급 아민을 X1이 -NH2인 화학식 III의 2-(브로모메틸)벤조산 에스테르와 반응시킴으로써 화학식 VII의 7-아미노아이소인돌린-1-온 화합물을 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 II의 1급 아민기가 친핵성 치환반응에서 화학식 VII의 방향족 아민기보다 더욱 활성이 강하다. 그러나, 필요한 경우, 반응 전 화학식 VII의 방향족 아민기를 보호기에 의해 보호할 수 있고, 반응 후에 제거할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 아민 보호기가 사용될 수 있다. 적절한 아민 보호기의 비 제한적 예시는 아실기(예, 포밀, 아세틸, 및 벤조일), 우레아 및 우레탄 유도체, 및 알킬 및 아릴 유도체를 포함한다. 몇몇 아민 보호기가 [Jif MacOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Pub. Corp., Chapter 2(1973)]에 기술되어 있고, 이는 참조로 본원에 혼입되어 있다. 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 사이의 반응은 상기 논의되었다.
대안으로, 화학식 VI의 7-나이트로아이소인돌린-1-온 화합물을 환원제로 환원시킴으로써 화학식 VII의 7-아미노아이소인돌린-1-온 화합물을 제조할 수 있다. 환원제는 나이트로기를 1급 아민기로 환원시킬 수 있는 당해 분야에서 공지된 임의의 환원제일 수 있다. 상기 환원제의 비 제한적 예시는 수소 및 촉매의 조합(촉매 수소화), 염산 및 아세트산과 같은 산에서의 환원 금속, 수산화암모늄 용액에서의 황화 나트륨, 폼산 암모늄 용액에서의 아연, 하이드라지늄 모노포메이트 용액에서의 마그네슘 및 묽은 염산에서의 이염화 주석을 포함한다. 적절한 수소화 촉매의 비 제한적 예시는 팔라듐(Pd) 및 백금(Pt)을 포함한다. 적절한 환원 금속의 비 제한적 예시는 철, 아연 아말감, 아연 및 주석을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환원제는 수소 및 촉매의 조합이다. 추가적인 실시양태에서, 촉매는 Pd 촉매이다. 다른 실시양태에서, 촉매는 5 % Pd/C이다. 다른 실시양태에서, 촉매는 10 % Pd/C이다.
촉매 수소화는 일반적으로 반응을 실질적으로 종료시키는 수소 압력에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 약 2.7 내지 3.5 바(약 40 내지 50 psi 또는 약 5332 내지 6666 파스칼)의 수소 압력에서 촉매 수소화를 수행한다.
한 실시양태에서, 촉매 수소화를 주위 온도에서 수행한다. 일반적으로 촉매 수소화는 반응이 실질적으로 종료될 때까지 수행된다. 특정 실시양태에서, 촉매 수소화는 약 15 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 수행된다. 추가적인 실시양태에서, 촉매 수소화는 약 35 내지 45 ℃에서 약 4 내지 6 시간 동안 수행된다.
촉매 수소화는 용매에서 일어날 수 있다. 한 실시양태에서, 촉매 수소화는 양성자 용매, 예컨대 알콜, 물 및 이의 조합에서 일어난다. 추가적인 실시양태에서, 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 부탄올, 아이소부탄올, t-부탄올 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 촉매 수소화는 무극성의 비 양성자성 용매, 예컨대 1,4-다이옥산에서 일어난다. 그러나 다른 실시양태에서, 촉매 수소화는 극성의 비 양성자성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 아세톤, DMSO, DMF 및 THF에서 일어난다. 주요 실시양태에서, 용매는 양성자성 용매이다. 추가적인 주요 실시양태에서, 촉매 수소화용 용매는 에틸 아세테이트이다.
화학식 VII의 7-아미노아이소인돌린-1-온 화합물의 몇몇의 실시양태에서, X2, X3 및 X4는 각각 수소이다. 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고; R3은 탄소수 1 내지 8의 알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 메톡시이고 R2는 에톡시이다. 추가적인 실시양태에서, R3은 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 VII의 7-아미노아이소인돌린-1-온 화합물은 X1이 -NH2이고; X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; R1은 메톡시이고; R2는 에톡시이고; R3은 메틸인 화합물 (6)이다. 하기 반응식 D를 참조하여, 10 % Pd/C 촉매의 존재하에 수소로 화학식 I의 화합물을 환원시킴으로써 화합물 (6)을 제조할 수 있다. 촉매 수소화는 10 % Pd/C 촉매의 존재하에 에틸 아세테이트 중 약 4 내지 6 시간 동안 약 40 ℃에서 일어날 수 있다. 추가적인 실시양태에서, 촉매 수소화는 약 40 내지 45 psi 또는 2.7 내지 3.1 바의 수소 압력에서 일어날 수 있다.
[반응식 D]
Figure pct00014
화합물 (6)의 라세믹 혼합물을 얻기 원하는 경우, 화합물 (1)의 라세믹 혼합물을 사용할 수 있다. 반대로, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (6)을 얻기 원하는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (1)을 사용할 수 있다. 대안으로, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (6)을 얻기 원하는 경우, 화합물 (6)의 라세믹 혼합물을 제조하고, 이어서 종래의 분해 기술, 예컨대 생물학적 분해 및 화학적 분해에 의해 거울상이성질체로 분해할 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물 (6)은 라세믹 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 화합물 (6)은 (+)-거울상이성질체이다. 추가적인 실시양태에서, 화합물 (6)은 (-)-거울상이성질체이다.
선택적으로, 1:1의 몰비로 화학식 VII의 화합물을 산과 반응시킴으로써 화학식 VII의 7-아미노아이소인돌린-1-온 화합물을 산염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 산의 비 제한적 예시는 메탄설폰산, 트라이플루오로아세트산, 4-(트라이플루오로메틸)벤조산, p-톨루엔설폰산, 염산, 질산, 황산 및 인산을 포함한다. 한 실시양태에서, 0 ℃ 내지 22 ℃의 온도에서 12 N 염산을 사용하여 화학식 VII의 화합물을 염산염으로 전환시킨다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIII의 아미드 화합물이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00015
상기 식에서,
X2, X3, X4, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고;
R6'은 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 또는 페닐이다.
화학식 II의 1급 아민을 X1이 -NHCOR6'인 화학식 III의 2-(브로모메틸)벤조산 에스테르와 반응시킴으로써 화학식 VIII의 아미드 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 사이의 반응은 상기 논의되었다.
대안으로, 화학식 VII의 7-아미노아이소인돌린-1-온 또는 이의 산염을 화학식 R6'-C(O)-Ha(식에서, R6'은 상기 정의된 바와 같고; Ha는 F, Cl, Br 또는 I이다) 의 아실 할라이드와 반응시킴으로써 화학식 VIII의 아미드 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 VII의 화합물 또는 이의 산염과 아실 할라이드 사이의 반응은 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 다이에틸 에터, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄, 클로로폼, N-메틸 피롤리디논, 다이메틸폼아미드, 다이메틸설폭시드 및 이의 혼합물에서 일어날 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다.
아실화 반응의 반응 온도는 당업자에 따라서 아실화 반응에 유용한 임의의 온도일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아실 할라이드 및 화학식 VII의 화합물 또는 이의 산염 사이의 아실화 반응의 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃일 수 있다. 하나의 주요 실시양태에서, 반응 온도는 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃이다.
선택적으로, 아실화 반응은 유기 아민과 같은 염기 촉매의 존재하에 일어날 수 있다. 유기 아민의 비 제한적 예시는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 및 DBU, 이미다졸 및 이의 조합을 포함한다. 하나의 주요 실시양태에서, 촉매는 트라이에틸아민이다. 다른 주요 실시양태에서, 촉매는 이미다졸이다. 추가적인 주요 실시양태에서, 촉매는 N,N-다이아이소프로필에틸아민이다.
아실화 반응의 반응 시간은 당업자에 따라서 아실화 반응에 유용한 임의의 시간일 수 있다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록 반응 시간은 짧아진다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아실화 반응의 반응 시간은 1 내지 24 시간으로 변화할 수 있다. 하나의 주요 실시양태에서, 반응 시간은 20 ℃ 내지 25 ℃에서 약 4 내지 약 6 시간이다.
한 실시양태에서, 아실 할라이드를 화학식 VII의 화합물의 용액에 첨가한 후, 염기 촉매를 첨가한다. 다른 실시양태에서, 염기 촉매를 화학식 VII의 화합물의 용액에 첨가한 후, 아실 할라이드를 첨가한다. 다른 실시양태에서, 염기 촉매 대 화학식 VII의 화합물의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 추가적인 실시양태에서, 몰비는 약 1.4:1 내지 약 1:1이다.
일반적으로, 1급 아민 또는 2급 아민과 반응할 수 있는 아실 할라이드는 본 실시양태를 위해 사용될 수 있다. 적절한 아실 할라이드의 비 제한적 예시는 사이클로프로판카보닐 클로라이드, 사이클로부탄카보닐 클로라이드, 사이클로펜탄카보닐 클로라이드, 사이클로헥산카보닐 클로라이드, 사이클로펜틸아세틸 클로라이드, 1-메틸사이클로헥산카보닐 클로라이드, 3-사이클로펜틸프로파노일 클로라이드, 및 사이클로헵탄카보닐 클로라이드를 포함하고, 이 모두를 공급회사, 예컨대 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미컬즈로부터 상업적으로 획득하거나 상응하는 R6'COOH의 카복실산(이때, R6'은 상기 정의된 바와 같다)을 할로겐화제로 할로겐화시킴으로써 제조할 수 있다. 할로겐화제는 PY3, PY5 또는 SOY2(이때, Y는 F, Cl, Br 또는 I이다)일 수 있다. 예를 들어, 상응하는 카복실산(사이클로헵탄카복실산)을 SOCl2 또는 PCl5와 반응시킴으로써 아실 클로라이드(예컨대 사이클로헵탄카보닐 클로라이드)를 제조할 수 있다. 유사하게, 상응하는 카복실산을 PBr5와 반응시킴으로써 아실 브롬화물을 제조할 수 있다.
아실 할라이드 대 화학식 VII의 화합물의 비는 당업자에 따라서 아실화 반응에 유용한 임의의 몰비일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 VII의 아실 할라이드의 몰비는 약 2:1 내지 약 0.5:1이다. 다른 실시양태에서, 몰비는 약 1.75:1 내지 약 0.75:1이다. 추가적인 실시양태에서, 몰비는 약 1.2:1 내지 약 1:1이다.
화학식 VIII의 아실화 화합물을 용매로 재결정화함으로써 정제할 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란, 에탄올, N-메틸 피롤리디논, 메탄올, 에틸 아세테이트, 아이소프로판올, 아세트산, 물 또는 이의 조합이다. 추가적인 실시양태에서, 상기 용매는 3:1 내지 1:3의 부피비인 테트라하이드로푸란 및 에탄올의 혼합물이다.
화학식 VIII의 아미드 화합물의 몇몇의 실시양태에서, R6'은 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이다. 추가적인 실시양태에서, R6'은 사이클로프로필이다. 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고; R3은 탄소수 1 내지 8의 알킬이다. 추가적인 실시양태에서, R1은 메톡시이고 R2는 에톡시이다. 다른 실시양태에서, X2, X3 및 X4는 각각 수소이다. 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 VIII의 아미드 화합물은 X1이 -NHCO-사이클로프로필이고; X2, X3 및 X4는 각각 수소이고; R1은 메톡시이고; R2는 에톡시이고; R3은 메틸인 화합물 (7)이다. 하기 반응식 E를 참조하여, 예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 화합물 (6)을 사이클로프로필카보닐 클로라이드와 반응시킴으로써 화합물 (7)을 제조할 수 있다. 예를 들어, 아실화 반응은 에틸 아세테이트 중에서 약 4 내지 약 6 시간 동안 20 ℃ 내지 25 ℃의 반응 온도에서 일어날 수 있다. 화합물 (6) 대 사이클로프로필카보닐 클로라이드 대 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 몰비는 약 1:1.05:1.2이다.
[반응식 E]
Figure pct00016
화합물 (7)의 라세믹 혼합물을 얻기 원하는 경우, 화합물 (6)의 라세믹 혼합물을 사용할 수 있다. 반대로, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (7)을 얻기 원하는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (6)을 사용할 수 있다. 대안으로, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (7)을 얻기 원하는 경우, 화합물 (7)의 라세믹 혼합물을 제조하고, 이어서 종래의 분해 기술, 예컨대 생물학적 분해 및 화학적 분해에 의해 거울상이성질체로 분해할 수 있다.
화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물은 염증성 질병, 자기면역질환, 암, 심장질환, 유전적 질환, 알레르기성 질환, 골다공증 및 낭창을 포함하나 이에 한정되지 않는 광범위한 질병 및 상태의 치료용 약학적 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
일반적으로, 약학적 조성물은 적어도 화학식 I의 아이소인돌린-1-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함할 수 있고 광범위한 질병 및 상태를 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
선택적으로, 약학적 조성물 및 투여 형태는 추가적으로 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제 또는 활성제를 포함할 수 있다. 몇몇의 실시양태에서, 약학적 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막(예: 설하의, 코의, 질의, 방광의, 직장의, 포피의, 안구의, 구강의 또는 귀의), 비경구(예: 피하의, 정맥 안의, 볼러스(bolus) 주사, 근육 내의 또는 동맥내의), 국부(예: 점안제 또는 다른 안과 제제), 경피성 또는 피부를 통한 투여에 적절하다. 투여 형태의 비 제한적 예시는 정제, 당의정, 연질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐, 카시에(cachets), 트로키(troches), 로젠지(lozenges), 분산액, 좌약, 분말, 연무제(예: 비강 스프레이 또는 흡입기), 젤; 현탁액(예: 수성 또는 비 수성 액체 현탁액, 수중유적형 유화액 또는 유중수적형 유화액), 용액 및 일릭서(elixir)를 포함하는 것으로 환자에게 경구 또는 점막 투여하는데 적절한 액체 투여 형태; 환자에게 비 경구적으로 투여하는데 적절한 액체 투여 형태; 국부 투여에 적절한 점안제 또는 다른 안과 제제; 및 환자에게 비 경구적으로 투여하는데 적절한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체(예: 결정성 또는 비결정성 고체)를 포함한다.
본원에서 제공된 특정 실시양태는 7-나이트로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]아이소인돌린-1-온 및 사이클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소아이소인돌린-4-일}카복스아미드의 합성에 의해 예시된다. 7-나이트로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]아이소인돌린-1-온과 사이클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소아이소인돌린-4-일}카복스아미드 합성의 특정 실시양태에서 반응 용매, 반응 시간, 반응 온도, 시약, 출발 물질 및 작용기를 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌 변수의 변화가 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
실시예 1 - 메틸 2- 메틸 -6- 나이트로벤조에이트의 제조
2-메틸-6-나이트로벤조산(미국 뉴저지주 모리스 플래인즈 소재의 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 300.0 g, 1.66 mole) 및 트라이메틸 올소아세테이트(미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미컬즈, 298.3 g, 2.48 mole)의 혼합물을 질소하에 약 20 내지 25 ℃에서 3 L 3-목형 플라스크에 충진시켰다. 반응 혼합물을 서서히 가열하고 반응 과정 중 생성된 저 비점 성분을 95 내지 100 ℃의 내부 온도로 증류하여 제거하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 20 내지 25 ℃로 1 내지 2 시간 동안 냉각하였다. 헵탄(알드리치 케미컬즈, 1.50 L)을 1.0 내지 1.5 시간 동안 반응 혼합물에 충진시킨 후, 탁해질 때 반응 혼합물을 메틸 2-메틸-6-나이트로벤조에이트(0.5 g)와 함께 시드하였다. 현탁액을 0.5 내지 1 시간 동안 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 1.5 내지 2 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 보관하였다. 진공하에서 여과에 의해 고체를 수집하고, 헵탄(3×300 mL)으로 세척하고, 100 내지 120 토르에서 진공하에 30 내지 35 ℃에서 트레이(tray) 위에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 300.0 g의 2-메틸-6-나이트로벤조산에 기초하여 메틸 2-메틸-6-나이트로벤조에이트의 수율은 292.0 g(91%)이었다. 면적%에 기초한 HPLC로 측정된 생성물의 순도는 99 % 초과이고, 칼 피셔(Karl Fisher) 적정으로 측정된 생성물의 함수량은 0.1 % 미만인 것으로 밝혀졌다.
실시예 2 - 메틸 2- 브로모메틸 -6- 나이트로벤조에이트의 제조
메틸 2-메틸-6-나이트로벤조산(앞서 제조됨, 200.0 g, 1.02 mole), 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인(알드리치 케미컬즈, DBH, 162.0 g, 0.57 mole) 및 메틸 아세테이트(알드리치 케미컬즈, 1.20 L)의 혼합물을 질소하에 약 20 내지 25 ℃에서 3 L 3-목형 플라스크에 충진시켰다. 반응 혼합물을 0.5 내지 1 시간 동안 환류한 후, 100 mL의 메틸 아세테이트 중 2,2'-아조비스아이소부티로나이트릴(알드리치 케미컬즈, AIBN, 8.6 g, 52 mmol)의 용액을 15 내지 30 분 동안 충진시켰다. 미반응 2-메틸-6-나이트로벤조에이트의 양이 5 내지 10 % 미만이 될 때까지 반응 혼합물을 6.5 내지 8 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 15 내지 18 ℃로 냉각하고, 50 내지 60 분 동안 15 내지 18 ℃에서 보관하였다. 고체 내에 남겨진 메틸 2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트가 3 % 미만으로 존재할 때까지 고체를 여과하고, 냉각한(즉, 5 내지 10 ℃) 메틸 아세테이트(2×100 mL)로 세척하였다. 다음으로, 헵탄(1.00 L)을 여과액에 충진시킨 후, HPLC에 의한 측정에 따라 미반응 5,5-다이메틸하이단토인이 0.5 % 미만(210 nm에서의 면적%)으로 존재할 때까지 상부층 유기 상을 2 %의 염수(2×500 mL) 및 탈염수(1 내지 2×500 mL)로 세척하였다. 용액을 감압하에 농축시켜 약 1.80 내지 1.90 L의 메틸 아세테이트를 제거한 후, 메틸 t-부틸 에터(MTBE, 300 mL)를 충진시켰다. 반응 혼합물을 10 내지 15 분 동안 65 내지 70 ℃에서 환류한 후, 상기 용액을 0.5 내지 1 시간 동안 50 내지 55 ℃로 냉각시키고 500 mg의 메틸 2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트와 함께 45 내지 50 ℃에서 시드하였다. 현탁액을 20 내지 25 ℃로 냉각하고 2 내지 3 시간 동안 20 내지 25 ℃에서 보관하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 1:2(2×100 mL)의 부피비인 헵탄 및 MTBE의 5 내지 10 ℃의 냉각 혼합물로 세척하고, 100 내지 120 토르에서 진공하에 20 내지 25 ℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 메틸 2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트의 수율은 200.0 g의 메틸 2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트 투입량에 기초하여 185.2 g(66 %)이었다. 면적%에 기초한 HPLC로 측정된 생성물의 순도는 98 % 초과이고, 칼 피셔 적정으로 측정된 생성물의 함수량은 0.1 % 미만인 것으로 밝혀졌다.
실시예 3 - (1S)-1-(3- 에톡시 -4- 메톡시페닐 )-2- 메탄설포닐 - 에틸아민의 제조
(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐-에틸아민 N-아세틸-L-루신염(1.10 Kg, 2.46 mole), 탈염수(4.40 L), 및 다이클로로메탄(DCM, 5.50 L)의 혼합물을 반응조에 충진시키고, 1.00 L의 탈염수 중 수산화 나트륨(196.0 g, 4.90 mole)의 용액을 15 내지 25 ℃에서 약 5 분 동안 반응조에 충진시켰다. 생성 혼합물을 15 내지 25 ℃에서 적어도 10 분 동안 교반한 후, 수상과 유기상이 분리되었다. 상부 수상의 pH를 pH 13 내지 14로 유지하거나 조정하였다. 상을 분리하고 상부 수상을 DCM(2×4.4 L)으로 추출하였다. 수상의 pH를 추출을 통해 13 내지 14로 유지하였다. 수상의 pH가 11 이하에 도달할 때까지 DCM 추출물을 혼합하고 탈염수(3.3 L)로 세척하였다. DCM을 진공하에서 35 ℃ 이하에서 제거하였다. 칼 피셔 적정으로 측정된 잔여 고체의 함수량은 0.1 % w/w 미만이어야 한다. 잔여 고체를 더 많은 양의 DCM으로 공비적으로 건조시켰다. 고체를 30 내지 35 ℃에서 진공 내 일정한 중량으로 건조시켜 백색 분말(639.0 내지 672.0 g, 95 내지 100 % 수율)로서 (1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐-에틸아민을 수득하였다.
실시예 4A - 화합물 (1)의 제조
화합물 (1)을 하기 과정에 의해 제조하였다. 메틸 2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트(실시예 2에서 앞서 제조됨, 100.0 g, 365 mmol), (1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민(실시예 3에서 앞서 제조됨, 104.7 g, 383 mmol), 탄산수소나트륨(알드리치 케미컬즈, 67.5 g, 8.03 mole) 및 다이메틸폼아미드(500 mL)의 혼합물을 실온에서 질소하에 1 L 3-목형 플라스크에 충진시켰다. 미반응 메틸 2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트가 2 % 미만으로 될 때까지 반응 혼합물을 2 시간 동안 70 내지 75 ℃의 내부 온도로 서서히 가열하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 95 내지 100 ℃의 내부 온도로 서서히 가열하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각하고 1 L 첨가 깔때기에 옮겼다. 정제수(1500 mL)를 5 L 3-목형 플라스크에 충진시킨 후, 30 ℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 실온에서 1 내지 2 시간 동안, 첨가 깔때기 중 반응 혼합물을 5 L 3-목형 플라스크 중 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 진공하에 여과하고, 물(3×300 mL) 및 메탄올(2×400 mL)로 세척하고, 이어서 2 L 3-목형 플라스크에 충진시킨 후 메탄올(1000 mL)을 충진시켰다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 진공하에 여과에 의해 고체를 수집하고, 200 mL 메탄올(2 부피)로 세척하고, 100 내지 120 토르에서 진공하에 40 ℃ 내지 45 ℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 화합물 (1)의 수율은 100.0 g의 메틸 2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트 투입량에 기초하여 123.0 g(78 %)이었다. 면적%에 기초한 HPLC로 측정된 생성물의 순도는 99 % 초과이고, 칼 피셔 적정으로 측정된 생성물의 함수량은 0.1 % 미만인 것으로 밝혀졌다.
실시예 4B - 화합물 (1)의 대체 제조
화합물 (1)을 하기 과정에 의해 제조하였다. 메틸 2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트(실시예 2에서 앞서 제조됨, 100.0 g, 365 mmol), (1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민(실시예 3에서 앞서 제조됨, 104.7 g, 383 mmol), 탄산칼륨 분말(알드리치 케미컬즈, 100.8 g, 730 mmol)의 혼합물을 실온에서 아세토나이트릴(500 mL)에서 현탁하였다. 미반응 메틸 2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트가 2 % 미만으로 될 때까지 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 81 내지 83 ℃에서 환류하였다. 반응 혼합물을 45 내지 50 ℃로 냉각한 후, 메탄올(200 mL)을 5 내지 10 분 동안 충진시켰다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각하도록 허용한 후, 2 시간 동안 교반하고, 탈염수(1.40 L)를 0.5 내지 1 시간 동안 충진시키고, 30 분 동안 20 내지 25 ℃에서 및 1 내지 2 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 탈염수(3×300 mL)로 세척하고, 칼 피셔 적정으로 측정시 함수량10 % 미만으로 건조시켰다. 고체를 메탄올(750 mL)에서 현탁하고 1 내지 1.5 시간 동안 환류하였다. 현탁액을 1.5 내지 2 시간 동안 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 1 내지 1.5 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 보관하였다. 고체를 여과하고, 0 내지 5 ℃ 메탄올(2×200 mL) 및 헵탄(200 mL)으로 세척하고, 이어서 진공하에 40 내지 45 ℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 화합물 (1)의 수율은 100.0 g의 메틸 2-브로모메틸-6-나이트로벤조에이트 투입량에 기초하여 148.0 g(93 %)이었다. 면적%에 기초한 HPLC로 측정된 생성물의 순도는 99 % 초과이고, 칼 피셔 적정으로 측정된 생성물의 함수량은 1.0 % 미만인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5 - 화합물 (7)의 제조
화합물 (1)(실시예 4에서 앞서 제조됨, 60 g, 138 mmol), 10 % Pd/C(영국 런던 소재의 존슨 매티(Johnson Matthey), 50 % 습윤, 2.4 g, 4 중량%), 에틸 아세테이트(780 mL)의 혼합물을 질소하에 실온에서 파르(Parr)-조에 충진시켰다. 혼합물을 질소로 3회, 수소로 3회 배출하고, 반응 혼합물을 40 ℃로 가열한 후, 열을 제거하였다. 하이드록실아민 중간물질이 3 % 이하로 존재할 때까지 반응 혼합물을 4 내지 6 시간 동안 40 내지 45 psi의 압력에서 수소와 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드(celite bed)(1 인치 두께)를 통해 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트(120 mL)로 베드를 세척하였다. 50 mL 첨가 깔때기를 갖춘 3 L 3-목형 플라스크에 여과액을 옮겼다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(29 mL, 165 mmol)을 플라스크에 충진시킨 후, 첨가 깔때기를 사이클로프로필카보닐 클로라이드(알드리치 케미컬즈, 13.0 mL, 145 mmol)로 충진시켰다. 30 ℃ 이하의 내부 온도인 실온에서 1 내지 2 시간 동안 사이클로카보닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 4 시간 동안 교반하였다. 헵탄(300 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 4 내지 6 시간 동안 교반하였다. 진공하에 여과에 의해 고체를 수집하고, 2N HCL(2×300 mL), 물(2×300 mL) 및 헵탄(2×300 mL)으로 세척하였다. 조질 생성물을 100 내지 120 토르에서 진공하에 40 내지 45 ℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 조질 화합물 (7)의 수율은 60.0 g의 화합물 (1) 투입량에 기초하여 58 g(88 %)이었다.
실시예 6 - 화합물 (7)의 재결정
조질 화합물 (7)(실시예 5에서 앞서 제조됨, 95.2 g) 및 테트라하이드로푸란(THF, 1.43 L)의 혼합물을 질소하에 20 내지 25 ℃에서 3 L 플라스크에 충진시켰다. 용해를 달성할 때까지 현탁액을 60 내지 65 ℃로 가열하였다. 현탁액을 45 내지 50 ℃에서 여과하고, 45 내지 55 ℃에서 예열된 95 mL의 THF로 고체를 헹구었다. 약 950 내지 1150 mL의 THF를 30 내지 60 분 동안 상압에서 증류하여 제거하고, 무수 에탄올(950 mL)을 5 내지 10 분 동안 55 내지 60 ℃에서 충진시켰다. 내부 온도가 72 내지 74 ℃로 상승할 때까지 약 350 내지 400 mL의 용매를 상압에서 제거하였다. 생성된 현탁액을 30 내지 60 분 동안 72 내지 75 ℃에서 환류하고, 1 내지 2 시간 동안 20 내지 25 ℃로 냉각하고, 1 내지 2 시간 동안 20 내지 25 ℃에서 보관하였다. 진공하에 여과에 의해 고체를 수집하고, 무수 에탄올(240 내지 280 mL) 및 헵탄(240 내지 280 mL)으로 세척하고, 이어서 130 내지 140 토르에서 진공하에 50 내지 55 ℃에서 트레이 내 일정한 중량으로 건조시켰다. 회백색 결정성 생성물의 수율은 88.0 내지 91.0 g(92 내지 96 %)이었다.
본 개시는 예시로 만들어진 실시예에서 개시한 특정 실시양태의 범위로 한정되는 것이 아니고, 기능적으로 동일한 임의의 실시양태가 본원에서 제공된 범위 내에 속한다. 실제로, 본원에서 나타나고 기술된 것에 더하여 다양한 변화가 당업자에게 명백해질 것이고, 첨부된 청구항 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (17)

  1. 무기 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 1급 아민 또는 이의 염을 하기 화학식 III의 2-(브로모메틸)벤조산 에스테르와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00017

    화학식 II
    Figure pct00018

    화학식 III
    Figure pct00019

    상기 식에서,
    R은 알킬 또는 아릴이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 시아노, 또는 탄소수 3 내지 18의 사이클로알콕시이고;
    R3은 하이드록시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질 또는 NR4R5이고;
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 나이트로, 시아노, 하이드록시 또는 -NR4'R5'이거나; 또는
    인접한 탄소 원자 상의 X1, X2, X3 및 X4 중 두 개는 화학식에 나타난 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴을 형성하고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나; 또는
    R4 및 R5 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR6 또는 -SO2R6이거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 결합하여 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X5CH2CH2-이고;
    X5는 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
    R4' 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나; 또는
    R4' 및 R5' 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR6' 또는 -SO2R6'이거나; 또는
    R4' 및 R5'은 함께 결합하여 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X5'CH2CH2-이고;
    X5'은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    무기 염기가 금속 수산화물, 금속 탄산염, 금속 탄산수소염, 금속 수소화물 또는 이의 조합인 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    금속 수산화물이 수산화칼륨 또는 수산화나트륨인 제조 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    금속 탄산염이 탄산칼륨 또는 탄산나트륨인 제조 방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    금속 탄산수소염이 탄산수소칼륨 또는 탄산수소나트륨인 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응이 일어나는 용매가 아세토나이트릴인 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    반응 온도가 아세토나이트릴의 비점인 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 III의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비가 약 1:0.8 내지 약 1:1.3인 제조 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-이성질체를 사용한 제조 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-이성질체를 사용한 제조 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    X1이 나이트로인 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    환원제를 사용하여 나이트로를 환원시켜 하기 화학식 VII의 7-아미노아이소인돌린-1-온 화합물을 획득하는 단계를 추가적으로 포함하는 제조 방법:
    화학식 VII
    Figure pct00020
  13. 제 13 항에 있어서,
    환원제가 Pd/C 및 수소인 제조 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    화학식 VII의 화합물을 화학식 R6'-C(O)-할로겐의 아실 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 아미드 화합물을 획득하는 단계를 추가적으로 포함하는 제조 방법:
    화학식 VIII
    Figure pct00021
  15. 제 14 항에 있어서,
    화학식 VII의 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-이성질체를 사용한 제조 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    화학식 VII의 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-이성질체를 사용한 제조 방법.
  17. 제 11 항, 제 12 항 및 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2 내지 X4가 모두 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 에톡시이고, R3이 메틸인 제조 방법.

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