KR20120037993A - 키랄 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

키랄 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에난티오머적으로 순수한 형태 또는 에난티오머적으로 풍부한 형태의 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체를 제조하는 촉매적 제조방법에 관한 것이다.

Description

키랄 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING CHIRAL 3-TRIAZOLYL-SULFOXIDE DERIVATIVES}
본 발명은 에난티오머적으로(enantiomerically) 순수한 형태 또는 에난티오머적으로 풍부한(enriched) 형태의 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체의 촉매적 제조방법에 관한 것이다.
3-트리아졸릴 설폭사이드의 화학적 합성은 문헌에 제시되어있으나, 라세믹 혼합물이 생성된다 (WO 1999/055668).
에난티오머적으로 순수한 키랄 설폭사이드 및 이에 대응하는 유도체는 제약 및 농약산업에서 매우 중요하다. 이러한 화합물들은 약제의 생물학적으로 활성인 에난티오머 또는 화학적 작물 보호 제제를 배타적으로 제공하기 위해 추가적으로 가공될 수 있다. 이것은 제조 공정에서 낭비하는 것을 배제할 뿐만 아니라 원치 않는 에난티오머로부터 야기될 수 있는 잠재적으로 해로운 부작용을 피한다 (Nugent et al., Science 1993, 259, 479; Noyori et al., CHEMTECH 1992, 22, 360).
키랄 설폭사이드의 에난티오머선택적(enantioselective) 합성은 문헌에 제시되어있다. 이 방법론을 설명하는 검토 논문은, 예를 들어,「H. B. Kagan in "Catalytic Asymmetric Synthesis"」; 「I. Ed. VCH: New York 1993, 203-226」; 「Ojima N. Khiar in Chem . Rev. 2003, 103, 3651-3705」; 「K. P. Bryliakov in Current Organic Chemistry 2008, 12, 386-404」에서 찾을 수 있다. 키랄 설폭사이드 합성을 위한 통상적인 금속-촉매적(metal-catalysed) 방법 외에도, 문헌에는 효소적 과정 및 크로마토그래픽 과정이 설명되어 있다 (K. Kaber의 "Biotransformations in Organic Synthesis", Springer Ed. 3rd ed. 1997; H. L. Holland, Nat . Prod . Rep., 2001, 18, 171-181). 효소적 방법은 대부분 기질-특이적이고, 더욱이, 산업적인 수행에 있어서는 비용이 많이 들고 불편하다. 예를 들어, 모노옥시지나아제 및 퍼옥시다아제는 다수의 설파이드를 설폭사이드로 촉매작용할 수 있는 중요한 효소 클래스이다 (S. Colonna et al., Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 1981). 그러나 효소적 산화의 입체화학적 결과는 설파이드 구조에 상당히 의존된다는 것을 알게 되었다.
티오에테르의 에난티오머선택적 산화를 위해 빈번하게 사용되는 방법은, 키랄 티타늄 복합체와 함께 샤플리스 에폭시화(sharpless epoxidation)의 공지의 방법에 대한 Kagan 변형법이다 (J. Am . Chem . Soc . 1984, 106, 8188-8193). 이는 물 1 당량으로 Ti(OPri)4 및 (+)- 또는 (-)-디에틸 타르트레이트 (DET)를 포함하는 키랄 티타늄 복합체를 "비활성화(deactivating)"하고, 아릴알킬 설파이드의 에난티오머선택적 설파이드 산화를 촉매작용하는 것을 포함한다. 그러나, 우수한 결과는 Ti(OPri)4 /DET/H2O 혼합 비율 = 1:2:1 및 유기 퍼옥사이드 (예를 들어 tert-부틸 과산화수소)를 갖는 Kagan 시약으로 달성되었다. 설명되어 있는 티타늄 복합체의 우수한 에난티오머선택성은 낮은 촉매적 활성에 의해 수행되는 것으로서, 기질 및 촉매 간의 필수 비율이 제시되어 있다. 이 방법에 의해, 단순한 아릴알킬 설파이드, 예를 들어 아릴메틸 설파이드를 광학 활성인 설폭사이드로 직접 산화시킬 수 있다. 예를 들어, 작용화된 알킬 설파이드의 비대칭적(asymmetric) 산화는 이러한 조건 하에서 적당한 에난티오머선택성을 갖고 진행된다는 것을 알 수 있었다.
Pasini et al .에 개시된 방법은 에난티오머 과량(enantiomeric excess; ee-값 20% 미만)은 적지만 소량의 키랄 옥소티타늄(Ⅳ) Schiff 염기 및 과산화수소로 페닐메틸 설파이드를 산화할 수 있다 (Gaz . Chim . Ital . 1986, 116, 35-40). N-살리실-L-아미노산의 키랄 티타늄 복합체로 유사한 내용이 Colona et al.에 제시되어 있다 (Org . Bioorg . Chem . 1987, 71-71). 또한, 티타늄 촉매적 과정에 의하면 마무리 처리(workup)가 매우 복잡해지고, 이로 인해 산업 스케일 공정의 경제적 관점에서 큰 단점을 갖게 된다.
또 다른 방법은 설파이드 산화를 위한 효율적 촉매로서 바나듐(Ⅳ) Schiff 염기를 기반으로 하는 것이다. 키랄 촉매는 키랄 아미노 알콜의 Schiff 염기와 함께 VO(acac)2로부터 인 시츄 (in situ)로 제조된다 (Synlett 1988, 12, 1327-1328; Euro. J. Chem . 2009, 2607-2610). 그러나, 이 방법은 간단하고 불소화되지 않은 아릴알킬 티오에스테르, 예를 들어 p-톨릴메틸 설파이드로 한정된다.
지금까지, 문헌에 개시된 방법에 의해 라세믹 형태로 얻어진 3-트리아졸릴 설폭사이드의 에난티오머는, 키랄 상(chiral phase)에서 HPLC에 의한 복잡한 분리법으로 얻어졌다. 그러나, 키랄 고정상(stationary phase)에서 에난티오머의 크로마토그래피 분리법은, 상대적으로 많은 양의 활성 물질에 적합하지 않고, 상대적으로 적은 양의 조건에서만 가능하다. 나아가, 키랄 상에서 HPLC의 이용은 이들 물질의 높은 비용 및 상당한 시간의 투자가 요구되므로, 제조 스케일에서 특히 매우 많은 비용이 들게 된다.
따라서, 특히 산업 스케일에서 수행가능한 촉매적 방법이 급히 요구되고 있다. 그러므로 그것은 산업적 시행가능성과 더불어, 저렴하고, 수율이 좋으며, 에난티오머의 비를 변화시킬 수 있는, 이러한 촉매적 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
상기 개괄한 단점 및 문제점의 관점에서, 단순화된, 산업적으로 및 경제적으로 수행가능한 것으로서, 치환된, 불소화된 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체의 에난티오머선택적 설파이드 산화를 위한 촉매적 방법이 급히 요구되고 있다. 이와 같이 요구되는 방법으로 얻을 수 있는 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체는 바람직하게 높은 수율 및 높은 순도로 얻어져야 한다. 특히, 요구되는 방법은 키랄 크로마토그래피와 같은 복잡한 정제 방법을 필요로 하지 않고도, 원하는 목적 화합물이 얻어질 수 있어야 한다.
에난티오머의 분리 및 또한 에난티오머적으로 순수한 형태 또는 에난티오머적으로 풍부한 형태의 키랄 설폭사이드 그룹을 갖는 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체의 합성은 이제껏 제시된 바가 없다.
상기 목적은 본 발명에 따라서, 하기 화학식 (II)의 설파이드를 키랄 촉매 및 산화제의 존재하에서 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (I)의 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체의 제조방법에 의해 달성된다.
Figure pct00001
상기 일반식 (I)에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 수소, (C1-C12)알킬, (C1-C12)할로알킬이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 수소, (C1-C12)알킬, (C1-C12)할로알킬이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, (C1-C12)할로알킬, 시아노, 할로겐, 니트로이고,
R3는 수소, (C1-C12)알킬, 아미노, 니트로, NH(CO)(C1-C12)알킬, N=CR'R이며, 여기에서, R, R'는 각각 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, 아릴이며,
Figure pct00002
상기 화학식 (II)에서,
X1, X2, Y1, Y2, R1, R2 및 R3는 상기 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
상기 일반식 (I)에 나타난 X1, X2, Y1, Y2, R1, R2 및 R3 라디칼의, 바람직한, 특히 바람직한, 매우 특히 바람직한 정의는 이하에서 설명한다.
X1, X2, Y1 및 Y2는 바람직하게 각각 독립적으로 불소, 염소, 수소, (C1-C12)알킬, (C1-C12)할로알킬이고,
R1 및 R2는 바람직하게 각각 독립적으로 불소, 염소, 수소, (C1-C12)알킬이며,
R3는 바람직하게 수소, (C1-C12)알킬, 아미노이고,
X1 및 X2, Y1 및 Y2는 보다 바람직하게 각각 독립적으로 불소, 염소, 수소, (C1-C12)할로알킬이며,
R1 및 R2는 보다 바람직하게 각각 독립적으로 불소, 수소, (C1-C6)알킬이고,
R3는 보다 바람직하게 수소, 아미노이며,
X1 및 X2, Y1 및 Y2는 가장 바람직하게 각각 독립적으로 불소, 수소, (C1-C6)할로알킬이고,
R1 및 R2는 가장 바람직하게 각각 독립적으로 불소, 메틸이며,
R3는 가장 바람직하게 수소이다.
놀랍게도, 화학식 (Ⅰ)의 키랄 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체는 본 발명의 조건하에서, 높은 순도의 우수한 수율로 제조될 수 있고, 이는 본 발명에 따른 방법이 종래 기술과 관련된 단점을 갖지 않는다는 것을 의미한다.
본 발명의 제조 조건에 따른 방법으로 형성되는 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 비는 50.5:49.5 내지 99.5:0.5 (+):(-)-에난티오머 또는 (-):(+)-에난티오머이다.
에난티오머 순도는, 필요에 따라, 다른 방법에 의해 증가될 수 있다. 이러한 방법들은 당업자에게 공지되어 있고, 특히 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합물로부터의 우선적(preferential) 결정화가 포함된다.
본 발명에 따른 방법은 다음 반응식 (Ⅰ)로 나타낼 수 있다:
반응식 (Ⅰ)
Figure pct00003
여기에서, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3는 상기 정의된 것과 같다.
일반적인 정의
본 발명의 명세서에서, 용어 "할로겐" (Hal)은, 다르게 정의되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을, 특히 바람직하게는 불소 및 염소를 포함하는 군으로부터 선택되는 원소를 포함한다.
임의로 치환된 그룹은 단일- 또는 다중치환될 수 있으며, 다중치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 할로겐 원자 (-Hal)에 의해 치환된 알킬 그룹은, 예를 들어, 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CF3CH2, ClCH2, CF3Cl2로부터 선택된다.
본 발명의 명세서에서, 알킬 그룹은, 다르게 정의되지 않는 한, 선형, 분지형, 환형 포화 탄화수소 그룹이다.
정의 "C1-C12-알킬"은 알킬 그룹에 대하여 본원에 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 상세하게, 상기 정의는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실을 포함한다.
본 발명의 명세서에서, 아릴 그룹은, 다르게 정의되지 않는 한, O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나, 둘 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 방향족 탄화수소 그룹이다.
상세하게, 상기 정의는, 예를 들어, 사이클로펜타디에닐, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐; 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일을 포함한다.
본 발명의 명세서에서, 다르게 정의되지 않는 한, 알킬아릴 그룹은 알킬 그룹이 치환되고 알킬렌 사슬을 갖는 아릴 그룹으로서, 아릴 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있다.
이 반응을 위해 사용될 수 있는 산화제는 임의의 특정 조건을 대상으로 하지 않는다. 대응하는 황 화합물을 설폭사이드 화합물로 산화시킬 수 있는 산화제를 이용하는 것이 가능하다. 설폭사이드를 제조하기 위한 적당한 산화제는, 예를 들어, 과산화수소와 같은 무기 과산화물, 또는 알킬 과산화수소 및 아릴알킬 하이드로퍼옥시드와 같은 유기 과산화물이다. 바람직한 산화제는 과산화수소이다. 산화제 대 황의 몰 비는 0.9:1 내지 4:1의 범위 내이며, 바람직하게는 1.2:1 내지 2.5:1이다.
키랄 금속-리간드 복합체는 키랄 리간드 및 전이 금속 화합물로부터 제조된다.
전이 금속 유도체는 바람직하게 바나듐 유도체, 몰리브덴 유도체, 지르코늄 유도체, 철 유도체, 망간 유도체 및 티타늄 유도체이며, 더 바람직하게는 바나듐 유도체이다. 이들 유도체는, 예를 들어, 전이 금속 (Ⅳ) 할라이드, 전이 금속 (Ⅳ) 알콕사이드 또는 전이 금속 (Ⅳ) 아세틸아세토네이트의 형태로 사용될 수 있다.
키랄 리간드는, 예를 들어, 바나듐 유도체와 반응할 수 있는 키랄 화합물이다. 이러한 화합물들은 바람직하게 키랄 알코올로부터 선택된다. 바람직한 키랄 리간드는 마찬가지로 화학식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 Schiff 염기를 포함한다:
Figure pct00004
상기 화학식 (Ⅲ)에서,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
R6는 (C1-C6)알킬, 할로겐-, 시아노-, 니트로-, 아미노-, 하이드록실- 또는 페닐-치환된 (C1-C6)알킬, 카르복실, 카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 디(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이며,
R7은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 바람직하게는 tert-부틸, 벤질, 페닐이고,
키랄 탄소 원자는 *로 표시된 것이며,
상기 화학식 (Ⅳ)에서,
R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
R9 및 R10은 각각 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 여기에서 R9 및 R10은 브릿지를 형성할 수 있으며,
키랄 탄소 원자는 *로 표시된 것이다.
이들 Schiff 염기는, 키랄 (살렌)-금속 복합체로 알려진 키랄 금속-리간드 복합체를 형성할 수 있다. 키랄 복합체의 화학량론(stoichiometry)은 변할 수 있으며 본 발명에서 중요한 것은 아니다.
설파이드와 비교하여, 사용되는 키랄 금속-리간드 복합체의 양은 0.001 내지 10 몰퍼센트, 바람직하게는 0.1 내지 5 몰퍼센트, 가장 바람직하게는 1 내지 4 몰퍼센트의 범위에 있다. 키랄 금속-리간드 복합체를 더 많이 사용하는 것도 가능하나, 경제적으로 실행 불가능하다.
키랄 전이 금속 복합체는 설파이드의 존재 하에서 또는 이와 개별적으로 전이 금속 유도체 및 키랄 복합체 리간드의 반응에 의해 얻어진다.
화학식 (Ⅱ)의 설파이드의 화학식 (Ⅰ)의 화합물로의 전환은 용매의 존재 하에서 실행될 수 있다. 적당한 용매는 특히: THF, 디옥산, 디에틸 에테르, 디글라임, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), tert-아밀 메틸 에테르 (TAME), 디메틸 에테르 (DME), 2-메틸-THF, 아세토니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 알코올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, N,N-디메틸아세토아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 할로탄화수소 및 방향족 탄화수소, 특히 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠과 같은 클로로탄화수소; 4-메톡시벤젠, 트리클로로트리플루오로에탄, 벤조트리플루오라이드, 4-클로로벤조트리플루오라이드와 같은 불소화된 지방족 및 방향족, 및 물을 포함한다. 또한 용매 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
촉매 시스템 뿐만 아니라 용매를 통하여 에난티오머의 비율을 조절할 수 있다는 것이 추가적으로 관찰되었다.
에난티오머의 비율에 영향을 미치는 추가적인 요인에는, 산화제 뿐만 아니라 온도도 포함된다.
에난티오머 과량을 결정하기 위한 적합한 방법은 당업자에게 익숙하다. 실시예는 키랄 고정상에 대한 HPLC 및 키랄 이동 시약의 NMR 연구를 포함한다.
반응은 일반적으로 -80℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 140℃, 가장 바람직하게는 10℃ 내지 60℃의 온도 및 100 bar 이하의 압력, 바람직하게는 표준 압력 내지 40 bar의 압력에서 수행된다.
일반식 (Ⅱ)의 티오에테르의 제법이, 예를 들어, WO 1999/055668에 기술되어있고, 마찬가지로 수행될 수 있다.
리간드는 공지된 방법에 의해 제조된다 (Adv . Synth . Catal . 2005, 347, 1933-1936).
원하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어, 이어지는 추출 및 결정화에 의해 분리될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 상세히 설명되나, 이러한 방식으로 본 발명을 한정해서 해석해서는 안된다.
본 발명에 따른 방법으로 얻어지는 생성물의 에난티오머 비율은 50.5:49.5 내지 99.5:0.5, 바람직하게 60:40 내지 95:5, 더욱 바람직하게 75:25 내지 90:10, (+):(-)-에난티오머 또는 (-):(+)-에난티오머, 가장 바람직하게 (+):(-)-에난티오머이다. 따라서, 본 발명에 따라 (+)-에난티오머 과량을 갖는 특정된 범위 내의 에난티오머 비율로 주어지는 것이 바람직하다.
에난티오머 과량은 따라서 0% ee 내지 99% ee일 수 있다. 에난티오머 과량은 화합물의 에난티오머 순도의 간접적 측정이고 혼합물 내의 순수한 에난티오머의 부분비율, 화합물의 라세메이트의 잔여 부분을 말해준다.
필요하다면, 용매와 함께 또는 용매를 제외한 사후 결정화는 에난티오머 과량을 상당히 증가시킬 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어있고 특히 바람직한, 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합물로부터 결정화를 포함한다.
제조예 :
실시예 1: (+)-1-{2,4-디메틸-5-[(2,2,2- 트리플루로로에틸 ) 설피닐 ] 페닐 }-3-(트 리플루오로메틸 )-1H-1,2,4- 트리아졸의 합성
3-목 플라스크 내에, 1-{2,4-디메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설파닐]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4,트리아졸 10.3g (27.54 mmol, 95% 순도) 및 바나듐 아세틸아세토네이트 145.8mg (0.55 mmol)을 클로로포름 36 ml에 용해시키고, 10분간 교반하였다. 이어서, (S)-(2,4-디-tert-부틸-6-{(E)-[1-하이드록시-3,3-ㅌ티메틸뷰탄-2-일)이미노]메틸}페놀 275.8 mg (0.825 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 30% H2O2 5.66 g (50 mmol) 를 6시간에 걸쳐 정량하였다. 전환 과정을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 4시간의 반응 후에, 클로로포름 4ml 내 추가의 바나듐 아세틸아세토네이트 145.8 mg (0.55 mmol) 및 2,4-디-tert -부틸-6-{(E)-[(1-하이드록시-3,3-메틸뷰탄-2-일)이미노]메틸}페놀 275.8 mg를 정량하였다. 이어서, 클로로포름 40 ml, 물 20ml 및 티오설페이트 용액 20 ml를 연속적으로 추가하였다. 수성상을 제거한 후에, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하여, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 그 결과 2.81% 설폰 함량의 (+)-1-{2,4-디메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설피닐]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (98% 산출량, 93.1% HPLC 순도)의 회색-갈색 결정 10.84g이 생성되었다. 에난티오머 과량을 16.34:83.66 비율의 키랄 상 HPLC(Daicel Chiracel OJ0RH 150)로 측정하였다.
에난티오머 비율이 예를 들어 CHCl3로부터 결정화에 의해, 3.39:96.61까지 향상되었다.
표 1: 상이한 조건 하에서 1-{2,4-디메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설파닐]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸의 산화:
Figure pct00005

표 2: 상이한 촉매에서 1-{2,4-디메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설파닐]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸의 산화:
Figure pct00006

실시예 2: 3-( 디플루오로메틸 )-1-{2,4-디메틸-5-[(2,2,2- 트리플루오로에틸 )설피닐] 페닐 }-1H-1,2,4- 트리아졸
실시예 1과 마찬가지로, 3-(디플루오로메틸)-1-{2,4-디메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설파닐]페닐}-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여, 3-(디플루오로메틸)-1-{2,4-디메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설피닐]페닐}-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하였다. 에난티오머 과량을 7.37:92.63의 비율의 키랄 상 HPLC(Daicel Chiracel OJ0RH 150)로 측정하였다.
실시예 3: 1-{5-[(2,2- 디플루오로에틸 ) 설피닐 ]-2,4- 디메틸페닐 }-3-( 디플루오로메틸 )-1H-1,2,4- 트리아졸
실시예 1과 마찬가지로, 1-{5-[(2,2-디플루오로에틸)설파닐]-2,4-디메틸페닐}-3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여, 1-{5-[(2,2-디플루오로에틸)설피닐]-2,4-디메틸페닐}-3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하였다. 에난티오머 과량을 19.97:80.03의 비율의 키랄 상 HPLC(Daicel Chiracel OJ0RH 150)로 측정하였다.

Claims (9)

  1. (A) 하기 화학식 (II)의 설파이드를 키랄 촉매 및 산화제의 존재하에서 전환시키는 것을 특징으로 하는,
    에난티오머적으로(enantiomerically) 순수한 형태 또는 에난티오머적으로 풍부한(enriched) 형태의 하기 화학식 (I)의 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체의 제조방법:
    Figure pct00007

    Figure pct00008

    상기 식에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 수소, (C1-C12)알킬, (C1-C12)할로알킬이고,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 수소, (C1-C12)알킬, (C1-C12)할로알킬이며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, (C1-C12)할로알킬, 시아노, 할로겐, 니트로이고,
    R3는 수소, (C1-C12)알킬, 아미노, 니트로, NH(CO)(C1-C12)알킬, N=CR'R이며, 여기에서, R, R'는 각각 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 에난티오머 비율이 50.5:49.5 내지 99.5:0.5의 (+):(-) 또는 (-):(+)-에난티오머인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에난티오머 비율이 50.5:49.5 내지 99.5:0.5의 (+):(-)-에난티오머인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X2, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 불소, 염소, 수소, (C1-C12)할로알킬이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 불소, 수소, (C1-C6)알킬이며,
    R3는 수소, 아미노인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X2, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 불소, 수소, (C1-C6)할로알킬이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 불소, 메틸이며,
    R3는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 산화제가 유기 또는 무기 과산화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 키랄 촉매는 키랄 금속-리간드 복합체이고, 여기에서, 금속은 전이 금속이며, 리간드는 하기 화학식 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00009

    상기 식에서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
    R6는 (C1-C6)알킬, 할로겐-, 시아노-, 니트로-, 아미노-, 하이드록실- 또는 페닐-치환된 (C1-C6)알킬, 카르복실, 카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 디(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이며,
    R7은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 바람직하게는 tert-부틸, 벤질, 페닐이고,
    R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이며,
    R9 및 R10은 각각 수소, (C1-C6)알킬, 페닐이고, 여기에서 R9 및 R10은 브릿지를 형성할 수 있고,
    *로 표시된 것은 키랄 탄소 원자를 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)에 이어서 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합물로부터 결정화를 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법으로 제조될 수 있고, 에난티오머 비율이 50.5:49.5 내지 99.5:0.5 (+):(-)에난티오머인,
    에난티오머적으로 순수한 형태 또는 에난티오머적으로 풍부한 형태의 화학식 (Ⅰ)의 3-트리아졸릴 설폭사이드 유도체.
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