KR20230163439A - (2z)-2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체를 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제조하는 촉매적 방법에 관한 것이다:

(식 중, Y1, Y2, R1, R2 및 R3 은 명세서에서 정의한 바와 같음).

Description

(2Z)-2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로의 제조 방법
본 발명은 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체를 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부된 형태로 제조하는 촉매적 방법에 관한 것이다.
2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체의 화학적 합성은 원칙적으로 공지되어 있고, 예를 들어 국제 특허 출원 (WO 2013/092350) 에 기재되어 있다.
키랄 술폭시드 및 상응하는 유도체는 제약 및 농화학 산업에서 매우 중요하다. 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 술폭시드의 제조는 생산 과정에서의 낭비를 피할 뿐만 아니라, 원하지 않는 거울상이성질체로부터 발생할 수 있는 잠재적으로 유해한 부작용을 피한다 (Nugent et al., Science 1993, 259, 479; Noyori et al., CHEMTECH 1992, 22, 360).
키랄 술폭시드의 거울상이성질선택적 합성은 문헌에 기재되어 있다. 이 방법론을 설명하는 리뷰 논문은 예를 들어 H. B. Kagan and I. Ojima (ed.) "Catalytic Asymmetric Synthesis (2nd Edition)" Wiley-VCH: New York 2000, 327-356; M. Beller and C. Bolm (ed.) "Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemicals, Second Revised and Enlarged Ed." Wiley-VCH 2004, 479-495; E. Wojaczynska and J. Wojaczynski in Chem. Rev. 2010, 110, 4303-4356; G. E. O'Mahony in ARKIVOC 2011, 1-110 에서 찾을 수 있다. 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 술폭시드의 합성을 위한 고전적으로 금속-촉매화된 방법에 추가하여, 문헌은 또한 효소적 과정을 기재한다 (K. Faber in "Biotransformations in Organic Synthesis (6th Edition)", Springer: Berlin Heidelberg 2011; H. L. Holland, Nat. Prod. Rep., 2001, 18, 171-181). 효소적 방법은 주로 기질-특이적이며, 이들의 산업적 실행 또한 매우 비용이 많이 들고 복잡하다. 예를 들어, 모노옥시게나제 및 퍼옥시다제는 다수의 술피드가 상응하는 술폭시드로 산화되는 것을 촉매할 수 있는 중요한 효소 부류이다 (S. Colonna et al., Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 1981). 그러나 효소 산화의 입체화학적 결과는 술피드 구조에 강하게 의존하는 것으로 나타났다.
티오에테르의 거울상이성질선택적 산화를 위해 종종 사용되는 방법은 키랄 티타늄 착물을 사용한 공지된 샤플리스 (Sharpless) 에폭시화의 카간 (Kagan) 의 변형된 방법이다 (J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 8188-8193). Ti(OiPr)4 및 (+)- 또는 (-)-디에틸 타르트레이트 (DET) 로 이루어진 키랄 티타늄 착물은 1 당량의 물로 "비활성화" 되고 아릴 알킬 술피드의 거울상이성질선택적 술피드 산화를 촉매화한다. 그러나, 카간 (Kagan) 시약은 높은 비율의 DET (예를 들어, Ti(OiPr)4/DET/H2O = 1:2:1 의 혼합비) 및 유기 퍼옥시드 (예를 들어, tert-부틸히드로퍼옥시드) 로 양호한 결과만을 달성하였다. 기재된 티타늄 복합체의 우수한 거울상이성질선택성은 기질과 촉매 사이의 필요한 몰비를 설명하는 낮은 촉매 활성을 동반한다. 이러한 공정은 단순한 아릴 알킬 술피드, 예를 들어 아릴 메틸 술피드의 직접 산화를 달성하여, 광학적으로 활성인 술폭시드를 제공할 수 있게 한다. 작용화된 알킬 술피드의 비대칭 산화가 예를 들어 이들 조건 하에서 적당한 거울상이성질선택성으로 진행되는 것으로 밝혀졌다.
Pasini et al. 은 소량의 키랄 옥소티타늄(IV) 복합체 및 과산화수소를 사용하여 페닐 메틸 술피드를 산화시킬 수 있었지만, 이는 ee < 20% 의 불량한 거울상이성질체 초과로 수행되었다 (Gaz. Chim. Ital. 1986, 116, 35-40). 더욱이, 티타늄-촉매화 공정은 매우 고가이고 복잡한 워크업 (workup) 을 수반하며, 이는 산업 규모의 경제 공정에 매우 불리하다.
추가의 방법은 술피드 산화를 위한 효율적인 촉매로서 바나듐(IV)/철(III) 착물에 기초한다. 키랄 촉매는 전구체로서 VO(acac)2 (Synlett 1998, 12, 1327-1328; Euro. J. Chem. 2009 , 2607-2610) 또는 Fe(acac)3 (Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5487-5489; Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225-4228) 로부터 시프 염기 (Schiff base) 와 함께 제자리에서 제조된다. 그러나, 이 방법은 예를 들어 p-톨릴 메틸 술피드와 같은 단순 및 비-플루오르화 아릴 알킬 티오에테르로 제한된다.
과산화수소를 사용하는 철(III) 복합체의 술피드 산화의 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 시프 염기 리간드의 사용은 거울상이성질체적으로 풍부한 키랄 술폭시드를 산출한다고 추가로 기재된다 (Chem. Eur. J. 2005 , 11, 1086-1092). 리간드 내의 치환기는 키랄 유도에 매우 중요하지만, 이러한 효과는 예측은 커녕 합리적으로 설명할 수 없다.
마찬가지로 과산화수소를 사용하는 철(III) 복합체의 술피드 산화에서 화학적 전환 및 키랄 유도를 모두 첨가제를 사용하여 증가시킬 수 있음이 이미 알려져 있다 (Chem. Eur. J. 2005 , 11, 1086-1092). 설명된 첨가제는 카르복실산 및 특히 그의 상응하는 알칼리 금속 및 암모늄 염을 포함한다. 특히 파라 위치에 전자 공여 라디칼을 갖는 벤조산, 예를 들어 p-메톡시- 또는 p-디메틸아미노벤조산, 및 입체 장애된 벤조산, 예컨대 2,4,6-트리메틸벤조산은 티오아니솔의 산화에서 개선된 수율 및 더 높은 거울상이성질체 과량을 초래할 수 있다. 그러나 이러한 효과를 정확하게 예측할 수는 없다.
문헌 방법에 의해 라세미 혼합물로서 수득된 (2Z)-2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체의 거울상이성질체는 지금까지 키랄 상 상에서 HPLC 를 사용하여 고가의 복잡한 분리를 통해 수득되었다. 그러나, 키랄 정지상에서 거울상이성질체의 크로마토그래피 분리는 일반적으로 비교적 많은 양의 활성 성분에 적합하지 않지만, 단지 비교적 적은 양을 제공하는 역할을 한다. 키랄 상에서 HPLC 의 이용은 또한 이들 물질의 높은 비용 및 특히 분취 규모에서, 요구되는 상당한 시간 투자 때문에 매우 비용이 든다. 또한 산업적 및 경제적 관점에서 효율적으로 수행가능한 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체의 거울상이성체선택적 제조를 위한 촉매적 방법은 종래 기술로부터 유래할 수 없다.
국제 특허 출원 WO 2011/006646 은 철(III) 촉매를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 3-(1H-1,2,4-트리아졸릴)술폭시드 유도체의 제조를 특히 허용하는 촉매적 방법을 제공한다. 그러나, 상기 문헌은 이들 반응에 특히 적합한 용매로서 메틸렌 클로라이드를 개시하고 있으며, 이 용매는 산업적 규모에서 사용하기에 덜 적합하다. 개시된 방법이 또한 거울상이성질체적으로 풍부한 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체의 제조 뿐만 아니라 그에 적합한 첨가제 및/또는 용매의 표시에 성공적으로 이용될 수 있다는 구체적인 표시가 없다.
국제 특허 출원 WO 2013/092350 은 특히 거울상이성질체적으로 풍부한 N-아릴아미딘-치환된 트리플루오로에틸술폭시드 유도체의 제조를 허용하는 촉매적 방법을 제공한다. 클로로포름 중 바나듐(IV) 기반 촉매 시스템이 특히 적합한 것으로 기재된다. 그러나, 이 문헌은 Fe(III) 또는 다른 전이 금속-기반 시스템의 사용을 언급하지도 않고, 산업적 규모의 사용에 다소 부적합한 클로로포름을 대체할 수 있는 대안적인 용매 또는 용매 혼합물을 언급하지도 않는다.
따라서, 종래 기술과 관련하여, 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체, 특히 치환된, 플루오르화된 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체의 거울상이성질선택적 제조를 위한 단순화된 산업적 및 경제적으로 수행가능한 촉매적 방법에 대한 지속적인 요구가 존재하였다. 이러한 추구되는 방법에 의해 수득가능한 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체는 바람직하게는 높은 수율, 높은 화학적 순도 및 높은 광학 순도, 즉, 높은 거울상이성질체 과량 (바람직하게는 ee 값으로 표현됨) 으로 수득되어야 한다. 특히, 추구되는 방법은 복잡한 정제 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피에 대한 요구 없이, 목적하는 표적 화합물을 수득할 수 있도록 해야 한다. 추구되는 방법은 또한 바람직하게는 산업 규모에 적합한 용매의 사용을 허용해야 한다.
놀랍게도, 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체는 적합한 첨가제를 사용하여 전이 금속-촉매된, 특히 Fe(III)-촉매된, 방법에서 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 더욱 더 놀라운 것인데, 그 이유는 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체를 갖는 Fe(III)-촉매화 방법이 지금까지 보고되지 않았고, 당업자는 이들 화합물의 존재하는 티아졸리디논 기가 Fe(III) 리간드 착물과 역생산적으로 상호작용하여, 정확하게 만족스러운 수율 및/또는 광학 순도를 달성하지 못할 것으로 예상했을 것이기 때문이다. 더욱이, WO2011/006646 에 기재된 바와 같이, 리간드의 (S) 거울상이성질체가 아닌, 리간드의 (R) 거울상이성질체가 원하는 (R) 술폭시드의 입체선택적 합성을 위해 요구된다는 것을 예측할 수 없었다.
본 발명은 따라서 화학식 (I) 의 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체를 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부된 형태로 제조하는 방법으로서:
(식 중,
Y1 및 Y2 는 각각 독립적으로 불소, 염소 또는 수소이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, (C1-C12)할로알킬, 시아노, 할로겐 또는 니트로이고,
R3 은 수소 또는 임의로 치환된 C6-C10-아릴, (C1-C12)알킬 또는 (C1-C12)할로알킬이고, 치환기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)할로알콕시로부터, 특히 불소, 염소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시클로프로필, 시아노, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시로부터 선택됨),
화학식 (II) 의 술피드를:
(식 중, Y1, Y2, R1, R2 및 R3 은 상기에서 정의한 바와 같음),
거울상이성질체적으로 풍부한 키랄 촉매의 존재 하에, 유기산의 염 및 산화제인 첨가제와 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다.
화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 E- 또는 Z-이성질체로서 또는 이들 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는 화학식 (I) 및 (II) 에서 교차된 이중 결합에 의해 표시된다. 본 발명의 개별 구현예에서, 화합물은 각 경우에 E-이성질체의 형태이다. 본 발명의 또다른 개별 구현예에서, 화합물은 각 경우에 Z-이성질체의 형태이다. 본 발명의 또다른 개별 구현예에서, 화합물은 E- 및 Z-이성질체의 혼합물의 형태이다.
상기 언급된 화학식 (I) 및 (II) 에 나타낸 라디칼 Y1, Y2, R1, R2 및 R3 의 바람직하고, 특히 바람직하고, 매우 특히 바람직한 정의가 하기에 설명된다.
하기의 경우가 바람직하다:
Y1 및 Y2 는 각각 독립적으로 불소, 염소 또는 수소이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 불소, 염소, (C1-C3)알킬 또는 수소이고,
R3 은 수소 또는 임의로 치환된 페닐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 치환기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)할로알콕시로부터, 특히 불소, 염소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시클로프로필, 시아노, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시로부터 선택된다.
하기의 경우가 특히 바람직하다:
Y1 및 Y2 는 각각 독립적으로 불소 또는 수소이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 불소, 염소, 수소 또는 메틸이고,
R3 은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이다.
하기의 경우가 매우 특히 바람직하다:
Y1 및 Y2 는 불소이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 불소 또는 메틸이고,
R3 은 (C1-C6)할로알킬이다.
하기의 경우가 특별히 바람직하다:
Y1 및 Y2 는 불소이고,
R1 은 메틸이고,
R2 는 불소이고,
R3 은 CH2CF3 이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법은 화학식 (I) 의 키랄 (2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체를 우수한 수율로, 높은 화학적 및 광학적 순도로, 결과적으로 높은 거울상이성질체 과량 (바람직하게는 ee 값으로 표현됨) 으로 제조하는 것을 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 방법은 또한 산업 규모에 적합한 용매를 사용할 수 있게 한다. 추가의 이점은 본 발명에 따른 방법이 키랄 크로마토그래피와 같은 복잡한 정제 방법에 대한 필요 없이 원하는 표적 화합물을 수득할 수 있게 한다는 것이다.
제조 조건에 따라, 본 발명에 따른 방법은 화학식 (I) 의 화합물을 50.5:49.5 내지 100:0 (R):(S) 거울상이성질체 또는 (S):(R) 거울상이성질체의 거울상이성질체 비로 제공한다. 화학식 (I) 의 화합물의 (R) 거울상이성질체는 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
거울상이성질체 순도는 필요에 따라 다양한 방법으로 증가될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 특히 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물 또는 유기 용매의 혼합물로부터의 바람직한 결정화를 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 하기 화학 반응식 (I) 로 예시될 수 있다:
반응식 (I)
(식 중 Y1, Y2, R1, R2 및 R3 은 본원 상기에서 정의한 바와 같음).
일반적 정의
본 발명의 문맥에서, 용어 "할로겐" (Hal) 은, 다르게 정의되지 않으면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 원소를 포함하며, 불소, 염소 및 브롬을 사용하는 것이 바람직하고, 불소 및 염소를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
임의로 치환된 기는 단일 또는 다중 치환될 수 있고; 다중 치환된 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 관련 위치에서 다르게 언급되지 않으면, 치환기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)할로알콕시로부터, 특히 불소, 염소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시클로프로필, 시아노, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시로부터 선택된다.
하나 이상의 할로겐 원자 (Hal) 에 의해 치환된 알킬 기는, 예를 들어, 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CF3CH2, ClCH2 또는 CF3CCl2 로부터 선택된다.
본 발명의 문맥에서 알킬 기는, 다르게 정의되지 않으면, 선형, 분지형 또는 환형 포화 탄화수소 기이다.
정의 C1-C12-알킬은 알킬 기에 대해 본원에 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 아릴 기는, 다르게 정의되지 않으면, 방향족 탄화수소 기이고, 이는 하나, 둘 또는 그 이상의 헤테로원자 (O, N, P 및 S 로부터 선택됨)를 포함할 수 있다.
구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 시클로펜타디에닐, 페닐, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐; 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일을 포함한다.
본 발명의 맥락에서 알킬아릴기는, 다르게 정의되지 않는 한, 하나의 알킬렌 사슬을 갖고, 아릴 골격에 하나 이상의 헤테로원자 (O, N, P 및 S 로부터 선택됨) 를 가질 수 있는 알킬기에 의해 치환된 아릴기이다.
거울상이성질체적으로 풍부하다는 용어는 이러한 화합물의 특정의 거울상이성질체가 이러한 화합물의 다른 거울상이성질체에 비해 비교적 많은 양으로 존재하는 이러한 화합물의 거울상이성질체 혼합물의 존재를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 2 개의 가능한 거울상이성질체의 경우에, 거울상이성질체 혼합물은 따라서 50% 초과의 하나의 거울상이성질체를 함유한다. 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 중 거울상이성질체의 비율은 각각의 경우에 화합물의 양쪽 거울상이성질체의 총량을 기준으로 하여 바람직하게는 50% 초과, 및 점점 바람직하게는 60%, 65%, 70%, 75, 80%, 85%, 90%, 92.5%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7% 및 99.75% 초과이다. 이와 관련하여, 본 특허 출원의 맥락에서, 거울상이성질체 혼합물은 또한 상기 거울상이성질체 혼합물 내의 하나의 거울상이성질체의 99% 초과의 존재 이상으로 거울상이성질체적으로 순수한 것으로 지칭된다.
따라서, 거울상이성질체 과량은 0% ee 와 100% ee 사이일 수 있다. 거울상이성질체 과량은 화합물의 거울상이성질체 순도의 간접적인 척도이며, 혼합물에서 순수한 거울상이성질체의 비율을 나타내며, 이의 나머지 부분은 화합물의 라세미체이다.
거울상이성질체 과량을 결정하는 적합한 방법은 당업자에게 친숙하다. 예는 키랄 정지상 상의 HPLC 및 키랄 이동 시약을 이용한 NMR 분석을 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 키랄 촉매는 키랄 금속-리간드 착물이다. 이 키랄 금속-리간드 착물은 키랄 리간드 및 전이 금속 또는 바람직하게는 전이 금속 유도체로부터 제조된다. 전이 금속 유도체는 바람직하게는 몰리브덴, 지르코늄, 철, 망간 및 티타늄 유도체 및 특히 바람직하게는 철 유도체로부터 선택된다. 이들 유도체는 매우 특히 바람직하게는 전이 금속(II) 또는 (III) 할라이드, 전이 금속(II) 또는 (III) 카르복실레이트 또는 전이 금속(II) 또는 (III) 아세틸아세토네이트의 형태로 사용된다.
전이 금속 유도체는 더욱 바람직하게는 철 또는 티타늄 유도체, 특히 티타늄 및 철 할라이드, 카르복실레이트 및 아세틸아세토네이트로부터 선택되고, 여기서 철(II) 및 철(III) 아세틸아세토네이트가 매우 특히 바람직하다.
키랄 리간드는 전이 금속 유도체와 키랄 금속-리간드 착물을 형성할 수 있는 화합물이다. 이러한 리간드는 바람직하게는 금속과의 착물화에 적합한 적어도 2 개의 헤테로원자 (예를 들어 O, N, P, S) 를 갖는 화합물로부터 선택된다. 바람직한 키랄 리간드는 화학식 (III) 의 것이다:
(여기서, 화학식 (III) 에서,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
R6 은 (C1-C6)알킬, 할로겐-, 시아노-, 니트로-, 아미노-, 히드록시- 또는 페닐-치환된 (C1-C6)알킬, 카르복실, 카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 디(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
R7 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고,
키랄 탄소 원자는 * 로 식별됨).
하기의 경우가 바람직하다:
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 시아노(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬이고,
R6 은 (C1-C3)알킬, 할로겐-, 시아노-, 니트로-, 아미노-, 히드록시- 또는 페닐-치환된 (C1-C3)알킬, 카르복실, 카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 디(C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬이고,
R7 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬페닐, 아릴 또는 아릴(C1-C4)알킬이다.
하기의 경우가 특히 바람직하다:
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬이고,
R6 은 할로겐-, 시아노-, 니트로-, 아미노-, 히드록시- 또는 페닐-치환된 (C1-C3)알킬 또는 카르복실이고,
R7 은 tert-부틸, 이소프로필, 벤질 또는 페닐이다.
하기의 경우가 매우 특히 바람직하다:
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 요오드 또는 tert-부틸이고,
R6 은 히드록시-치환된 C1-알킬이고,
R7 은 tert-부틸 또는 이소프로필이다.
하기의 경우가 특별히 바람직하다:
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 또는 염소이고,
R6 은 히드록시-치환된 C1-알킬이고,
R7 은 tert-부틸이다.
화학식 (III) 의 키랄 리간드는 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물로서 사용된다. ee 값 (거울상이성질체 과량 = (과량으로 존재하는 거울상이성질체 + 결핍 상태로 존재하는 거울상이성질체) 로 나눈 (과량으로 존재하는 거울상이성질체 - 결핍 상태로 존재하는 거울상이성질체) 에 100 을 곱한 값) 으로 표현되는 리간드의 광학 순도가 ee = 40% 와 ee = 100% 사이, 특히 바람직하게는 ee = 80% 와 ee = 100% 사이인 것이 바람직하다.
더욱 바람직한 키랄 리간드는 화학식 (IIIa) 의 것이다:
(여기서 화학식 (IIIa) 에서
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
R6 은 (C1-C6)알킬, 할로겐-, 시아노-, 니트로-, 아미노-, 히드록시- 또는 페닐-치환된 (C1-C6)알킬, 카르복실, 카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 디(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
R7 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고,
키랄 탄소 원자는 * 로 식별됨).
하기의 경우가 바람직하다:
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 시아노(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬이고,
R6 은 (C1-C3)알킬, 할로겐-, 시아노-, 니트로-, 아미노-, 히드록시- 또는 페닐-치환된 (C1-C3)알킬, 카르복실, 카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 디(C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬이고,
R7 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬페닐, 아릴 또는 아릴(C1-C4)알킬이다.
하기의 경우가 특히 바람직하다:
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬이고,
R6 은 할로겐-, 시아노-, 니트로-, 아미노-, 히드록시- 또는 페닐-치환된 (C1-C3)알킬 또는 카르복실이고,
R7 은 tert-부틸, 이소프로필, 벤질 또는 페닐이다.
하기의 경우가 매우 특히 바람직하다:
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 요오드 또는 tert-부틸이고,
R6 은 히드록시-치환된 C1-알킬이고,
R7 은 tert-부틸 또는 이소프로필이다.
하기의 경우가 특별히 바람직하다:
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 또는 염소이고,
R6 은 히드록시-치환된 C1-알킬이고,
R7 은 tert-부틸이다.
화학식 (IIIa) 의 키랄 리간드는 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물로서 사용된다. ee 값 (거울상이성질체 과량 = (과량으로 존재하는 거울상이성질체 + 결핍 상태로 존재하는 거울상이성질체) 로 나눈 (과량으로 존재하는 거울상이성질체 - 결핍 상태로 존재하는 거울상이성질체) 에 100 을 곱한 값) 으로 표현되는 리간드의 광학 순도가 ee = 40% 와 ee = 100% 사이, 특히 바람직하게는 ee = 80% 와 ee = 100% 사이인 것이 바람직하다.
본 발명의 별도의 구현에에서, 화학식 (III) 또는 화학식 (IIIa) 의 키랄 리간드는 화학식 (I) 의 화합물의 R 거울상이성질체를 풍부화된 형태로 수득하기 위해 (R) 배열로 사용된다.
본 발명의 추가의 별도의 구현에에서, 화학식 (III) 또는 화학식 (IIIa) 의 키랄 리간드는 화학식 (I) 의 화합물의 S 거울상이성질체를 풍부화된 형태로 수득하기 위해 (S) 배열로 사용된다.
본 발명의 추가의 별도의 구현에에서, 화학식 (III) 또는 화학식 (IIIa) 의 키랄 리간드는 화학식 (I) 의 화합물의 S 거울상이성질체를 풍부화된 형태로 수득하기 위해 (R) 배열로 사용된다.
본 발명의 추가의 별도의 구현에에서, 화학식 (III) 또는 화학식 (IIIa) 의 키랄 리간드는 화학식 (I) 의 화합물의 R 거울상이성질체를 풍부화된 형태로 수득하기 위해 (S) 배열로 사용된다.
키랄 금속-리간드 착물은, 전이 금속 유도체와 키랄 리간드를 별도로 또는 술피드의 존재 하에 반응시켜 얻는다. 전이 금속 유도체 대 키랄 리간드의 비는 10:1 내지 1:10 의 범위, 바람직하게는 1:1 내지 1:10 의 범위, 특히 바람직하게는 1:1 내지 1:5 의 범위, 매우 특히 바람직하게는 1:1 내지 1:3 의 범위이다. 리간드는 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1933-1936).
화학식 (II) 의 술피드를 기준으로 하는 키랄 금속 리간드 착물의 사용은 바람직하게는 0.01 내지 20 mol%, 바람직하게는 0.1 내지 10 mol%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 7 mol%, 매우 특히 바람직하게는 0.5 내지 5 mol% 의 범위이다. 키랄 금속-리간드 착물의 더 높은 사용이 가능하지만, 일반적으로 경제적으로 합리적이지 않다. 키랄 금속-리간드 착물/그의 구성성분은 반응의 개시 시에 이미 존재할 수 있거나, 또는 그밖에 의도된 총량의 달성 때까지 반응 동안 부분적으로 첨가될 수 있다.
첨가제는 유기산의 염이다. 염은 특히 알칼리 금속 또는 암모늄 염이며, 이들 중에서 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염이 차례로 바람직하다.
바람직한 첨가제는 화학식 (IV) 의 것이다:
(화학식 (IV) 에서
R8, R9, R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)알콕시, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 아미노디(C1-C6)알킬이고,
A 는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 NR13R14R15R16 라디칼이고,
여기서,
R13, R14, R15 및 R16 은 각각 독립적으로 수소, 벤질 또는 (C1-C6)알킬임).
하기의 경우가 바람직하다:
R8, R9, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고,
R10 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 아미노디(C1-C4)알킬이고,
A 는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄이다.
하기의 경우가 특히 바람직하다:
R8, R9, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 또는 메톡시이고,
R10 은 수소, 메톡시 또는 디메틸아미노이고,
A 는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄이다.
하기의 경우가 매우 특히 바람직하다:
R8, R9, R11 및 R12 는 수소이고,
R10 은 수소 또는 메톡시 또는 디메틸아미노이고,
A 는 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.
화학식 (II) 의 술피드를 기준으로 하는 첨가제의 사용은 바람직하게는 0.1 내지 20 mol%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 10 mol%, 매우 특히 바람직하게는 1 내지 8 mol% 의 범위이다. 첨가제의 더 높은 사용이 가능하지만, 일반적으로 경제적으로 합리적이지 않다.
A 가 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄인 바람직한, 특히 바람직한, 매우 특히 바람직한 첨가제 (IV) 는 별도로 제조되어 이들 염으로서 반응 혼합물에 공급될 수 있거나, 또는 A 가 수소인 첨가제 (IV) 가 사용되며, 염은 적합한 양의 리튬 염기, 나트륨 염기, 칼륨 염기 또는 암모니아의 첨가에 의해 제자리에서 제조된다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 암모니아이다.
화학식 (I) 의 화합물을 산출하기 위한 화학식 (II) 의 술피드의 반응은 바람직하게는 용매의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매는 특히 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 디에틸 에테르, 디글림, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), tert-아밀 메틸 에테르 (TAME), 디메틸 에테르 (DME), 2-메틸-THF, 아세토니트릴 (ACN), 아세톤, 부티로니트릴, 톨루엔, 아니솔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠, 메시틸렌, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트, N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 히드로할로카본 및 방향족 탄화수소, 특히 히드로클로로카본, 예컨대 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드 (디클로로메탄, DCM), 디클로로부탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 특히 1,2-디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 4-메톡시벤젠, 불소화 지방족 및 방향족, 예컨대 트리클로로트리플루오로에탄, 벤조트리플루오라이드, 4-클로로벤조트리플루오라이드 및 물을 포함한다. 또한, 용매 혼합물을 사용하는 것이 가능하다.
바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 아니솔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 테트라히드로푸란 (THF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 에탄올 또는 이들의 혼합물이다.
특히 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 아니솔, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠 또는 이들의 혼합물이다.
매우 특히 바람직한 용매는 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠, 클로로벤젠, 아니솔 및 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물이다.
예외적으로 바람직한 용매는 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 및 메틸렌 클로라이드 또는 o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 및 에틸벤젠의 혼합물 (공업용 자일렌) 이다.
본 반응에 사용될 수 있는 산화제는 특별한 제한은 받지 않는다. 술폭시드를 제조하기에 적합한 산화제는 예를 들어 무기 퍼옥시드, 예를 들어 과산화수소, 또는 유기 퍼옥시드, 예컨대 알킬 히드로퍼옥시드 및 아릴알킬 히드로퍼옥시드이다. 바람직한 산화제는 과산화수소이다. 산화제 대 화학식 (II) 의 술피드의 몰비는 0.9 : 1 내지 5 : 1 의 범위, 바람직하게는 1.2 : 1 과 3.5 : 1 사이이다.
반응은 일반적으로 -80℃ 와 100℃ 사이, 바람직하게는 -10℃ 와 60℃ 사이, 매우 특히 바람직하게는 -5℃ 와 30℃ 사이의 온도에서 수행된다.
반응은 전형적으로 표준 압력에서 수행되지만, 또한 승압 또는 감압에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 후에 수득된 생성물은 50.5:49.5 내지 100:0, 바람직하게는 75:25 내지 100:0, 특히 바람직하게는 90:10 내지 100:0 (R):(S) 거울상이성질체 또는 (S):(R) 거울상이성질체, 매우 특히 바람직하게는 (R):(S) 거울상이성질체의 거울상이성질체 비를 갖는다. 본 발명에 따르면, 각 경우에 과량의 (R) 거울상이성질체를 나타내는 거울상이성질체 비가 바람직하다.
원하는 화학식 (I) 의 화합물은 예를 들어 후속 추출 및 결정화에 의해 단리될 수 있다. 요구되는 경우, 거울상이성질체 과량은 후속 결정화를 통해 현저히 증가될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 특히 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물 또는 유기 용매의 혼합물로부터의 바람직한 결정화를 포함한다. 결정화를 위한 바람직한 용매는 3-메틸-1-부탄올 및 1-부탄올 또는 메틸시클로헥산과의 그들의 혼합물이다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 상세히 설명되지만, 실시예는 본 발명을 제한하는 방식으로 해석되어서는 안 된다.
제조예:
실시예 1: (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(R)-(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성
5 l 반응 용기에서, 1000 ml 의 톨루엔을 초기에 충전하고, 이어서 16.1 g (0.046 mol) 의 철(III) 아세틸아세토네이트, 43.1 g (0.091 mol) 의 2-[(E)-{[(2R)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]이미노}메틸]-4,6-디요오도페놀 및 13.3 g (0.09 mol) 의 나트륨 벤조에이트를 첨가하였다. 850 ml 의 톨루엔 중의 383.4 g (0.012 mol) 의 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 용액을 이어서 첨가하였다. 이후, 394 g (3.649 mol) 의 31.5% 과산화수소를 22℃ 내지 27℃ 의 내부 온도에서 90 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC 로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 5℃ 내지 10℃ 에서 물과 톨루엔 각각 400 ml 로 희석한 후, 200 ml 의 39% 나트륨 비술파이트 수용액과 교반하였다. 상 분리 후, 수성상을 400 ml 의 톨루엔으로 추출하였다. 조합된 유기상을 농축시켜 480.4 g 의 흑색 오일을 산출하였다. 이를 960 ml 의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 3.5 kg 의 실리카 겔 (28 l 메틸렌 클로라이드, 이어서 25 l 메틸렌 클로라이드 (95%) + 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (5%)) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 적용하였다. 용매를 제거하여 416.6 g 의 질긴 오렌지색 수지를 얻었다. 이 수지를 55℃ 에서 1200 ml 의 디이소프로필 에테르에 용해시켰다. 300 ml 의 디이소프로필 에테르의 증류 제거 후, 혼합물을 교반하면서 서서히 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 175 ml 의 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켰다. 이는 이론의 87.9% 의 수율에 상응하는, 99.2 HPLC fl% 의 순도를 갖는 352.7 g 의 황색 고체를 생성하였다. 키랄 상에서 HPLC 에 따른 광학 순도는 ee = 94.6% 이다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 2.4 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 7.1 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.6 (d, J=7.8 Hz, 1H) ppm.
실시예 2: (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(R)-(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성
반응 용기에 0.75 ml 의 메틸렌 클로라이드 및 10.3 mg (0.029 mmol) 의 철(III) 아세틸아세토네이트를 처음에 충전하였다. 이어서, 17 mg (0.059 mmol) 의 2,4-디클로로-6-[(E)-{[(2R)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]이미노}메틸]페놀을 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 8.4 mg (0.059 mmol) 의 나트륨 벤조에이트, 246 mg (0.585 mmol) 의 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온 및 추가의 0.7 ml 의 메틸렌 클로라이드를 이어서 첨가하였다. 이어서 165.9 mg (1.46 mmol) 의 34% 과산화수소를 20 내지 22℃ 에서 천천히 첨가하였다. 1 시간의 반응 시간 후 HPLC 에 의한 반응 모니터링은 100% 전환율에서 93.6 fl% 의 표제 화합물을 98.9% 의 ee 와 함께 나타내었다.
실시예 3 내지 11:
실시예 2 에서 본원에 상기 기재된 합성을 상이한 리간드로 반복하였다. 결과는 이어지는 표 1 에 보고되어 있다.
표 1: 상이한 리간드의 존재 하에 실시예 2 에 따른 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성:
실시예 12: (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(R)-(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성
반응 용기에 10 ml 의 톨루엔, 19.2 mg (0.8 mmol) 의 수산화리튬 및 97.7 mg (0.8 mmol) 의 벤조산을 처음에 충전하고 20℃ 에서 10 분간 교반하였다. 141.3 mg (0.4 mmol) 의 철(III) 아세틸아세토네이트 및 234 mg (0.8 mmol) 의 2,4-디클로로-6-[(E)-{[(2R)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]이미노}메틸]페놀을 후속하여 첨가하였다. 이것을 이어서 2 ml 의 톨루엔으로 린스하였다. 반응 혼합물을 5℃ 로 냉각시키고, 32.34 g (20 mmol) 의 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 26.0% 톨루엔 용액을 후속하여 첨가하였다. 이어서, 5.36 g (50 mmol) 의 31.8% 과산화수소를 5℃ 에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 4 시간의 반응 시간 후 HPLC 에 의한 반응 모니터링은 100% 전환율을 나타내었다. 정량적 HPLC 에 따른 표제 화합물의 수율은 이론의 95.4% 였다. 표제 화합물의 ee 값은 98.1% 였다.
실시예 13 및 14:
실시예 12 에서 본원에 상기 기재된 합성을 상이한 첨가제로 반복하였다. 결과는 이어지는 표 2 에 보고되어 있다.
표 2: 2 몰 당량 (철(III) 아세틸아세토네이트에 대해) 의 상이한 첨가제의 존재 하에 실시예 12 에 따른 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 산화:
실시예 15: (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(R)-(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성
반응 용기에 15 ml 의 톨루엔, 24 mg (1 mmol) 의 수산화리튬 및 165.2 mg (1 mmol) 의 4-디메틸아미노벤조산을 처음에 충전하고 20℃ 에서 10 분간 교반하였다. 176.6 mg (0.5 mmol) 의 철(III) 아세틸아세토네이트 및 292.5 mg (1 mmol) 의 2,4-디클로로-6-[(E)-{[(2R)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]이미노}메틸]페놀을 후속하여 첨가하였다. 이것을 이어서 2 ml 의 톨루엔으로 린스하였다. 반응 혼합물을 5℃ 로 냉각시키고, 40.42 g (25 mmol) 의 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 26.0% 톨루엔 용액을 후속하여 첨가하였다. 이어서, 6.7 g (62.5 mmol) 의 31.8% 과산화수소를 5℃ 에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 2.5 시간의 반응 시간 후 HPLC 에 의한 반응 모니터링은 100% 전환율을 나타내었다. 3.5 시간의 반응 시간 후 정량적 HPLC 에 따른 표제 화합물의 수율은 이론의 95.6% 였다. 표제 화합물의 ee 값은 >99.9% 였다.
실시예 16 및 17:
실시예 15 에서 분원에 상기 기재된 합성을 출발 화합물의 양을 기준으로 상이한 몰비의 철(III) 아세틸아세토네이트, 리간드 및 4-디메틸아미노벤조산/LiOH 로 반복하였다. 결과는 이어지는 표 3 에 보고되어 있다.
표 3: 출발 화합물의 양을 기준으로 상이한 몰비의 철(III) 아세틸아세토네이트, 리간드 및 4-디메틸아미노벤조산/LiOH 의 존재 하에 실시예 15 에 따른 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 산화.
실시예 18: (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(R)-(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성
반응 용기에서, 9 ml 의 공업용 자일렌 혼합물 중의 265 mg (0.75 mmol) 의 철(III) 아세틸아세토네이트, 437 mg (1.50 mmol) 의 2,4-디클로로-6-[(E)-{[(2R)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]이미노}메틸]페놀 및 216 mg (1.50 mmol) 의 나트륨 벤조에이트를 처음에 충전하고 15℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 15 ml 의 공업용 자일렌 혼합물 (86.9%, 15.0 mmol) 중의 7.25 g 의 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 용액을 이어서 적가하였다. 이후 4.25 g (37.5 mmol) 의 30% 과산화수소 용액을 15℃ 에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 1 시간의 반응 시간 후 HPLC 에 의한 반응 모니터링은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 15℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 7.81 g (30.0 mmol) 의 40% 아황산수소나트륨 용액과 혼합하고 30 분 동안 교반하였다. 추가의 15 ml 의 물을 첨가한 후, 상을 분리하고, 수성상을 5 ml 의 자일렌으로 추출하였다. 정량적 HPLC 에 의한 조합된 자일렌 상의 분석은 정량적 수율을 나타냈다. 표제 화합물의 ee 값은 >99.9% 였다.
실시예 19: (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(R)-(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성
반응 용기에서, 15 ml 의 톨루엔 중의 177 mg (0.50 mmol) 의 철(III) 아세틸아세토네이트, 293 mg (1.00 mmol) 의 2,4-디클로로-6-[(E)-{[(2R)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]이미노}메틸]페놀, 165 mg (1.00 mmol) 의 4-디메틸아미노벤조산 및 24 mg (1.00 mmol) 의 수산화리튬을 처음에 충전하였다. 이어서, 톨루엔 중의 40.42 g 의, (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온 (25.0 mmol) 의 26.0% 용액을 후속하여 첨가한 후, 추가 2 ml 의 톨루엔으로 린스하였다. 6.50 g (62.5 mmol) 의 32.7% 과산화수소 용액을 5℃ 에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, HPLC 에 의한 반응 모니터링으로 완전한 전환을 밝혀냈다. 32.5 g (62.5 mmol) 의 20% 아황산수소나트륨 용액을 20℃ 에서 천천히 적가하고, 에멀젼을 밤새 교반하고, 상을 후속하여 분리하였다. 정량적 HPLC 에 의한 톨루엔 상의 분석은 이론의 96.0% 의 수율을 나타내었다. 표제 화합물의 ee 값은 99.6% 였다.
실시예 20 내지 22:
실시예 19 에서 본원에 상기 기재된 합성을 상이한 염기로 반복하였다. 결과는 이어지는 표 4 에 보고되어 있다.
표 4: 상이한 염기의 존재 하에 실시예 19 에 따른 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 산화.
실시예 23: (2Z)-2-({4-플루오로-2-메틸-5-[(R)-(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성
2 l 반응기에서, 1000 ml 의 톨루엔, 3.335 g (11.5 mmol) 의 2,4-디클로로-6-[(E)-{[(2R)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]이미노}메틸]페놀, 1.656 g (11.5 mmol) 의 나트륨 벤조에이트 및 2.03 g (5.75 mmol) 의 철(III) 아세틸아세토네이트를 처음에 충전하고 15℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 80.5 g (191.5 mmol) 의 (2Z)-2-({4-플루오로-2-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온을 후속하여 첨가한 후, 60.3 g (478.8 mmol) 의 27% 과산화수소를 천천히 첨가하였다. 165 분의 반응 시간 후, 반응 혼합물을 93 ml 의 40% 아황산수소나트륨 용액 및 240 ml 의 물과 혼합하고, 20℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1) 에 의해 정제하여 76.4 g 의 점성 오일을 수득하였으며, 이는 HPLC 에 따라 97% (a/a) 의 순도를 가졌으며, 이는 이론의 88.7% 의 수율에 상응한다. 97.2% 의 ee 값이 측정되었다.
1H-NMR (600 MHz, d-DMSO): δ = 2.2 (s, 3H), 4.14-4.2 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.24-4.3 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 7.29 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.4 (d, J=10.3 Hz, 1H) ppm.
실시예 24: (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(R)-(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 합성
임펠러 교반기가 장착된 1 l 반응 용기에, 톨루엔 중의 900 g (질량 분율: 25.4%; 544 mmol) 의 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 용액을 처음에 충전하였다. 10.45 g (21.75 mmol) 의 나트륨 벤조에이트, 6.428 g (21.75 mmol) 의 2,4-디클로로-6-[(E)-{[(2R)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]이미노}메틸]페놀 및 76 g 의 톨루엔 중의 3.841 g (10.88 mmol) 의 철(III) 아세틸아세토네이트의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 5℃ 로 냉각하였다. 이후, 5℃ 내지 9℃ 의 내부 온도에서 2 시간에 걸쳐 105.7 g (1.087 mol) 의 과산화수소 수용액 (질량 분율: 35%) 을 첨가하였다. HPLC 로 반응의 진행을 모니터링하고, 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 5℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 174.1 g 의 아황산수소나트륨 수용액을 조심스럽게 30 분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다 (질량 분율: 39%). 반응 용액의 온도는 20℃ 를 넘지 않도록 하였다. 반응 용액을 이어서 20℃ 로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 40℃ 에서 200 g 의 물로 세척하였다. 새로운 상 분리 후, 유기상을 분석하고 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(R)-(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 질량 분율을 22.2% 로 결정하였다. 이는 이론의 95% 의 미정제 수율에 상응한다. 키랄 상에서 HPLC 에 따른 광학 순도는 ee = 99.3% 이었다. 이어서, 톨루엔을 감압 및 승온에서 완전히 증류시켰다. 온도를 100℃ 로 증가시켰고, 압력은 30 bar 로 감소시켰다. 이어서, 얻어진 용융물을 80℃ 로 냉각시키고, 102 g 의 3-메틸-1-부탄올을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃ 로 냉각시키고, 1.1 g 의 결정질 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(R)-(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온으로 시딩하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액에 306 g 의 메틸시클로헥산을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 2 시간에 걸쳐 20℃ 로 냉각시키고, 추가 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 반응 용기를 다량의 모액으로 린스해냈다. 수득된 필터케이크를 215 g 의 메틸시클로헥산 및 3-메틸-1-부탄올의 3:1 혼합물 및 215 g 의 순수 메틸시클로헥산으로 세척하였다. 두 세척은 모두 대체 세척으로서 20℃ 에서 수행하였다. 필터케이크를 후속적으로 50℃ 및 20 mbar 의 감압 하에 건조시켰다. 이것은 206.8 g 의 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(R)-(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온을 산출하였다. 수율은 이론의 84% 였다. ee 값은 99.9% 초과인 것으로 결정되었다. 또한, 3-메틸-1-부탄올 대신 1-부탄올을 사용하여 결정화를 수행할 수 있었다.
비교예:
실시예 2 에서 원리적으로 기재된 합성을 상이한 조건 하에 수행하였다. 결과를 표 5 에 요약한다.
표 5: 상이한 조건 하에 실시예 2 에 따른 (2Z)-2-({2-플루오로-4-메틸-5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}이미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-티아졸리딘-4-온의 산화

Claims (26)

  1. 화학식 (I) 의 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체의 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로의 제조 방법으로서:

    (식 중,
    Y1 및 Y2 는 각각 독립적으로 불소, 염소 또는 수소이고,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, (C1-C12)할로알킬, 시아노, 할로겐 또는 니트로이고,
    R3 은 수소 또는 임의로 치환된 C6-C10-아릴, (C1-C12)알킬 또는 (C1-C12)할로알킬이고, 치환기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)할로알콕시로부터, 특히 불소, 염소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시클로프로필, 시아노, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시로부터 선택됨),
    화학식 (II) 의 술피드를:

    (식 중, Y1, Y2, R1, R2 및 R3 은 상기에서 정의한 바와 같음),
    거울상이성질체적으로 풍부한 키랄 촉매의 존재 하에, 유기산의 염 및 산화제인 첨가제와 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 거울상이성질체 비가 50.5:49.5 내지 100:0 (R):(S) 또는 (S):(R) 거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y1 및 Y2 는 각각 독립적으로 불소, 염소 또는 수소이고,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 불소, 염소, (C1-C3)알킬 또는 수소이고,
    R3 은 수소 또는 임의로 치환된 페닐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 치환기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)할로알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1 및 Y2 는 각각 독립적으로 불소 또는 수소이고,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 불소, 염소, 수소 또는 메틸이고,
    R3 은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1 및 Y2 는 불소이고,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 불소 또는 메틸이고,
    R3 은 (C1-C6)할로알킬인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1 및 Y2 는 불소이고, R1 은 메틸이고, R2 는 불소이고, R3 은 CH2CF3 인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 산화제가 유기 또는 무기 퍼옥시드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 키랄 촉매가 키랄 금속-리간드 착물이고, 여기서 금속은 전이 금속 또는 전이 금속 유도체인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 리간드가 화학식 (III) 의 화합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법:

    (식 중,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
    R6 은 (C1-C6)알킬, 할로겐-, 시아노-, 니트로-, 아미노-, 히드록시- 또는 페닐-치환된 (C1-C6)알킬, 카르복실, 카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 디(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
    R7 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고,
    키랄 탄소 원자는 * 로 식별됨).
  10. 제 8 항에 있어서, 리간드가 화학식 (IIIa) 의 화합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법:

    (식 중,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
    R6 은 (C1-C6)알킬, 할로겐-, 시아노-, 니트로-, 아미노-, 히드록시- 또는 페닐-치환된 (C1-C6)알킬, 카르복실, 카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 디(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고,
    R7 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬페닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고,
    키랄 탄소 원자는 * 로 식별됨).
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 또는 염소이고, R6 은 히드록시-치환된 C1-알킬을 나타내고, R7 은 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속이 몰리브덴, 지르코늄, 철, 망간 또는 티타늄 또는 이들 금속 중 하나의 유도체인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속이 철 또는 철 유도체인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속이 티타늄 또는 티타늄 유도체인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속 유도체가 티타늄 또는 철 할라이드, 티타늄 또는 철 카르복실레이트 또는 티타늄 또는 철 아세틸아세토네이트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제 8 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 금속-리간드 착물이 화학식 (II) 의 술피드에 대해 0.01 내지 20 mol% 의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가제가 유기산의 알칼리 금속염, 특히 그의 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가제가 화학식 (IV) 의 것인 것을 특징으로 하는 제조 방법:

    (화학식 (IV) 에서
    R8, R9, R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)알킬페닐, 페닐, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)알콕시, 시아노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 아미노디(C1-C6)알킬이고,
    A 는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 NR13R14R15R16 라디칼이고, 여기서
    R13, R14, R15 및 R16 은 각각 독립적으로 수소, 벤질 또는 (C1-C6)알킬임).
  19. 제 18 항에 있어서,
    R8, R9, R11 및 R12 는 수소이고,
    R10 은 수소 또는 메톡시 또는 디메틸아미노이고,
    A 는 리튬, 나트륨 또는 칼륨인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가제가 화학식 (II) 의 술피드에 대해 0.1 내지 20 mol% 의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 아니솔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 테트라히드로푸란 (THF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 에탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로부터의 화학식 (I) 의 화합물의 결정화를 추가 공정 단계에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 산화제 대 화학식 (II) 의 술피드의 몰비가 0.9 : 1 내지 5 : 1 범위인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 산화제가 과산화수소인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  25. 거울상이성질체 비가 50.5:49.5 내지 100:0 (R):(S) 거울상이성질체인, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조가능한 제 1 항 또는 제 3 항 또는 제 4 항 또는 제 5 항 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 (I) 의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체.
  26. 거울상이성질체 비가 50.5:49.5 내지 100:0 (S):(R) 거울상이성질체인, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조가능한 제 1 항 또는 제 3 항 또는 제 4 항 또는 제 5 항 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 (I) 의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온 술폭시드 유도체.
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