JP2024512032A - エナンチオマー富化形態での（２ｚ）－２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジンｅ－４－オン－スルホキシド誘導体の製造方法 - Google Patents

エナンチオマー富化形態での（２ｚ）－２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジンｅ－４－オン－スルホキシド誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、エナンチオマー的に純粋な又はエナンチオマー富化形態での式（Ｉ）の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オン－スルホキシド誘導体の触媒による製造方法［式（Ｉ）中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は明細書中で示された意味を有する。］に関する。【化１】TIFF2024512032000026.tif41135

Description

本発明は、エナンチオマー的に純粋な又はエナンチオマー富化形態での２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体の触媒による製造方法に関する。
２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体の化学合成は基本的に公知であり、例えば国際特許出願（ＷＯ２０１３／０９２３５０）に記載されている。
キラルスルホキシド及び相当する誘導体は、医薬産業及び農薬産業において非常に重要である。製造工程における廃棄物を回避するだけでなく、エナンチオマー的に純粋なキラルスルホキシドの製造は、望ましくないエナンチオマーから生じる有害であり得る副作用をも回避するものである（Ｎｕｇｅｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３， ２５９， ４７９； Ｎｏｙｏｒｉ ｅｔ ａｌ．， ＣＨＥＭＴＥＣＨ １９９２， ２２， ３６０）。
ＷＯ２０１３／０９２３５０
Ｎｕｇｅｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３， ２５９， ４７９ Ｎｏｙｏｒｉ ｅｔ ａｌ．， ＣＨＥＭＴＥＣＨ １９９２， ２２， ３６０）
キラルスルホキシドのエナンチオマー選択的合成は、文献に記載されている。この方法について説明している総論は、例えばＨ． Ｂ． Ｋａｇａｎ ａｎｄ Ｉ． Ｏｊｉｍａ （ｅｄ．） ″Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）″ Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２０００， ３２７－３５６； Ｍ． Ｂｅｌｌｅｒ ａｎｄ Ｃ． Ｂｏｌｍ （ｅｄ．） ″Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ ａｎｄ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄ．″ Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００４， ４７９－４９５； Ｅ． Ｗｏｊａｃｚｙｎｓｋａ ａｎｄ Ｊ． Ｗｏｊａｃｚｙｎｓｋｉ ｉｎ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１０， １１０， ４３０３－４３５６； Ｇ． Ｅ． Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ ｉｎ ＡＲＫＩＶＯＣ ２０１１， １－１１０に見ることができる。エナンチオマー富化キラルスルホキシドの従来の金属触媒合成方法に加えて、文献には酵素法も記載されている（Ｋ． Ｆａｂｅｒ ｉｎ ″Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）″， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ： Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ ２０１１； Ｈ． Ｌ． Ｈｏｌｌａｎｄ， Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ． Ｒｅｐ．， ２００１， １８， １７１－１８１）。酵素法は主として基質特異的であり、工業的に実施するには非常にコストがかかり複雑である。例えば、モノオキシゲナーゼ及びペルオキシダーゼが重要な種類の酵素であり、それらは多様なスルフィドについて、相当するスルホキシドへのその酸化を触媒することができる（Ｓ． Ｃｏｌｏｎｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９３， ４， １９８１）。しかしながら、酵素的酸化の立体化学的結果はスルフィド構造に大きく依存することが明らかになっている。
チオエーテルのエナンチオマー選択的酸化で多く用いられる方法は、キラルチタン錯体を用いる公知のシャープレスエポキシ化のケーガンによる変法である（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８４， １０６， ８１８８－８１９３）。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４及び（＋）－又は（－）－酒石酸ジエチル（ＤＥＴ）からなるキラルチタン錯体を１当量の水で「失活させ」、アリールアルキルスルフィドのエナンチオマー選択的スルフィド酸化を触媒させる。しかしながら、ケーガンの試薬は、高い割合のＤＥＴ（例えば、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４／ＤＥＴ／Ｈ２Ｏの混合比＝１：２：１）及び有機過酸化物（例えばｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド）によってのみ良好な結果を与えた。記載されているチタン錯体の良好なエナンチオマー選択性は、低い触媒活性を伴うものであり、それは基質と触媒の間の必要なモル比を説明するものである。このプロセスは、簡単なアリールアルキルスルフィド、例えばアリールメチルスルフィドの直接酸化を行って光学活性スルホキシドを得ることを可能にするものである。例えば、官能化アルキルスルフィドの不斉酸化は、これらの条件下での中等度のエナンチオマー選択性で進行することが認められている。
Ｐａｓｉｎｉらは、少量のキラルオキソチタン（ＩＶ）錯体及び過酸化水素によってフェニルメチルスルフィドを酸化することができたが、これでは、エナンチオマー過剰率が低くｅｅ＜２０％であった（Ｇａｚ． Ｃｈｉｍ． Ｉｔａｌ． １９８６， １１６， ３５－４０）。さらに、チタン触媒プロセスには、非常にコストが高く複雑な後処理が伴い、それは工業的規模での経済的プロセスには非常に不利である。
別の方法は、スルフィド酸化のための効率的触媒としてのバナジウム（ＩＶ）／鉄（ＩＩＩ）錯体に基づくものである。キラル触媒は、シフ塩基とともに前駆体としてのＶＯ（ａｃａｃ）２（Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９８， １２， １３２７－１３２８； Ｅｕｒｏ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ２００９， ２６０７－２６１０）又はＦｅ（ａｃａｃ）３（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００３， ４２， ５４８７－５４８９； Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００４， ４３， ４２２５－４２２８）からイン・サイツで製造される。しかしながら、この方法は、例えばｐ－トリルメチルスルフィドなどの簡単で非フッ素化アリールアルキルチオエーテルに限定される。
過酸化水素を用いる鉄（ＩＩＩ）錯体のスルフィド酸化については、エナンチオマー的に純粋なキラルシフ塩基配位子の使用によって、エナンチオマー富化キラルスルホキシドが得られることがさらに報告されている（Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ． ２００５， １１， １０８６－１０９２）。その配位子における置換基は、キラル誘導において極めて重要であるが、これらの効果は、合理的に説明することができず、予測もできない。
過酸化水素を用いる鉄（ＩＩＩ）錯体のスルフィド酸化において、化学変換及びキラル誘導の両方を、添加剤を用いて増加させることができることも同様にすでに知られるようになっている（Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ． ２００５， １１， １０８６－１０９２）。記載されている添加剤には、カルボン酸及び特にはそれらの相当するアルカリ金属塩及びアンモニウム塩などがある。特に、パラ位に電子供与基を有する安息香酸、例えばｐ－メトキシ－又はｐ－ジメチルアミノ安息香酸、及び立体障害安息香酸、例えば２，４，６－トリメチル安息香酸によって収率が改善され、チオアニソールの酸化におけるエナンチオマー過剰率が高くなり得る。しかしながら、これらの効果を正確に予測することはできない。
文献法によってラセミ混合物として得られる（２Ｚ）－２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体のエナンチオマーは、これまでは、キラル相でのＨＰＬＣを用いる高コストで複雑な分離によって得られてきた。しかしながら、キラル固定相でのエナンチオマーのクロマトグラフィー分離は概して、比較的多量の有効成分には適さず、単に比較的少量を提供するのに役立つものである。キラル相でのＨＰＬＣの利用は、これらの材料のコストが高く、特に分取規模ではかなりの時間を要することから、さらに極端にコストの高いものとなる。工業的及び経済的見地からやはり効率的に実行可能である２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体の触媒によるエナンチオマー選択的製造方法は、先行技術から導き出せるものではない。
国際特許出願ＷＯ２０１１／００６６４６は、特に、鉄（ＩＩＩ）触媒を用いるエナンチオマー富化３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル）スルホキシド誘導体の製造を可能とする触媒プロセスを提供する。しかしながら、その文書は、これらの反応のための特に好適な溶媒として塩化メチレンを開示しており、この溶媒は工業的規模での使用にはあまり適していない。エナンチオマー富化２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体の製造に良好に利用できるということを具体的に示す記載はなく、添加剤及び／又はそれに好適な溶媒についての記載もない。
国際特許出願ＷＯ２０１３／０９２３５０は、特に、エナンチオマー富化Ｎ－アリールアミジン－置換されたトリフルオロエチルスルホキシド誘導体の製造を可能とする触媒プロセスを提供する。クロロホルム中のバナジウム（ＩＶ）系触媒系が特に好適であると記載されている。しかしながら、この文書は、Ｆｅ（ＩＩＩ）その他の遷移金属系の使用について言及しておらず、工業的規模での使用にはむしろ適さないクロロホルムに代わり得る別の溶媒や溶媒混合物についても言及していない。
したがって、確認された先行技術を考慮すると、２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体の、特に置換されたフッ素化２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体のエナンチオマー選択的製造のための簡略化された工業的かつ経済的に実行可能な触媒プロセスが現在もなお必要とされていた。この求められているプロセスによって得ることができる２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体は、好ましくは、高収率、高化学純度及び高光学純度、すなわち好ましくはｅｅ値として表現される高エナンチオマー過剰率で得られるべきである。特に、求められているプロセスは、キラルクロマトグラフィーなどの複雑な精製方法を必要とせずに、所望の標的化合物が得られるようにするべきである。求められているプロセスはさらに、好ましくは、工業的規模に適した溶媒の使用を可能とすべきである。
驚くべきことに、好適な添加剤を用いる遷移金属触媒プロセス、特にＦｅ（ＩＩＩ）触媒プロセスで、２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体をエナンチオマー富化形態で製造可能であることが認められた。２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体を用いるＦｅ（ＩＩＩ）触媒プロセスはこれまで全く報告されたことがなく、当業者であれば、これらの化合物にあるチアゾリジノン基がＦｅ（ＩＩＩ）配位子錯体と非生産的に相互作用することで、満足できる収率及び／又は光学純度が達成されないことは間違いないと予想したであろうことから、このことはなおさら驚くべきことである。さらに、配位子の（Ｒ）エナンチオマーが所望の（Ｒ）スルホキシドの立体選択的合成に必要であり、ＷＯ２０１１／００６６４６に記載のように、配位子の（Ｓ）エナンチオマーが必要ないことは予見できるものではなかった。
したがって、本発明は、エナンチオマー的に純粋な又はエナンチオマー富化形態で下記式（Ｉ）の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体：
Figure 2024512032000002
 ［式中、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立に、フッ素、塩素又は水素であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１２）ハロアルキル、シアノ、ハロゲン又はニトロであり、
Ｒ３は、水素又は置換されていても良いＣ６－Ｃ１０－アリール、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ１２）ハロアルキルであり、当該置換基はハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシから、特にはフッ素、塩素、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、シクロプロピル、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシから選択される。］を製造する方法であって、エナンチオマー富化キラル触媒、有機酸の塩及び酸化剤である添加剤の存在下、下記式（ＩＩ）のスルフィド：
Figure 2024512032000003
 ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義の通りである。］を反応させることを含む方法を提供する。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、Ｅ－異性体若しくはＺ－異性体として又はこれらの異性体の混合物として存在し得る。これは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の交差した二重結合によって示されている。本発明の個々の実施形態において、化合物は各場合で、Ｅ－異性体の形態である。本発明の別の個々の実施形態において、化合物は各場合でＺ－異性体の形態である。本発明の別の個々の実施形態において、化合物はＥ－異性体及びＺ－異性体の混合物の形態である。
上記で言及した式（Ｉ）及び（ＩＩ）にある基Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の好ましい、特に好ましい及び非常に特に好ましい定義について、下記で説明する。
Ｙ１及びＹ２がそれぞれ独立に、フッ素、塩素又は水素であり、
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、フッ素、塩素、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル又は水素であり、
Ｒ３が水素又は置換されていても良いフェニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルであり、前記置換基がハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシから、特にはフッ素、塩素、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、シクロプロピル、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシから選択される場合が好ましい。
Ｙ１及びＹ２がそれぞれ独立に、フッ素又は水素であり、
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、フッ素、塩素、水素又はメチルであり、
Ｒ３が水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである場合が特に好ましい。
Ｙ１及びＹ２がフッ素であり、
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、フッ素又はメチルであり、
Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである場合が非常に特に好ましい。
Ｙ１及びＹ２がフッ素であり、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がフッ素であり、
Ｒ３がＣＨ２ＣＦ３である場合が格別に好ましい。
驚くべきことに、本発明による方法によって、良好な収率及び高い化学純度及び光学純度及び結果的に高いエナンチオマー過剰率（好ましくは、ｅｅ値として表現される）で式（Ｉ）のキラル（２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体を製造することが可能となることが見出された。本発明による方法によってさらに、工業的規模に適した溶媒を用いることが可能となる。さらなる利点は、本発明による方法によって、キラルクロマトグラフィーなどの複雑な精製方法の必要なく、所望の標的化合物を得ることが可能になることである。
製造条件に応じて、本発明による方法は、エナンチオマー比５０．５：４９．５～１００：０（Ｒ）：（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｓ）：（Ｒ）エナンチオマーで式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）エナンチオマーが本発明によれば好ましい。
エナンチオマー純度は、必要な場合、各種方法によって高めることができる。そのような方法は当業者には知られており、特には有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物又は有機溶媒の混合物からの好ましい結晶化などがある。
本発明による方法は、下記の図式（Ｉ）によって描くことができる。
図式（Ｉ）
Figure 2024512032000004
 式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義の通りである。
一般的定義
本発明の文脈において、「ハロゲン」（Ｈａｌ）という用語は、別段の定義がない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含し、フッ素、塩素及び臭素を使用することが好ましく、フッ素及び塩素を使用することが特に好ましい。
置換されていても良い基は、単一又は複数置換されていてもよく、複数置換されている場合、置換基は同一であっても異なっていてもよい。関連する位置で別段の記載がない限り、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシから、特にはフッ素、塩素、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、シクロプロピル、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシから選択される。
１以上のハロゲン原子（Ｈａｌ）で置換されたアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２又はＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
本発明の文脈におけるアルキル基は、別断の定義がない限り、直鎖、分岐又は環状の飽和炭化水素基である。
Ｃ１－Ｃ１２－アルキルの定義は、アルキル基について本明細書で定義される最も広い範囲を包含する。具体的には、その定義は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシルを包含する。
本発明の文脈におけるアリール基は、別段の定義がない限り、一つ、二つ又はそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される）を含み得る芳香族炭化水素基である。
具体的には、この定義は、例えば、シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル及びアントラセニル；２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、５－ピラゾリル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，２，４－チアジアゾール－３－イル、１，２，４－チアジアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル及び１，３，４－トリアゾール－２－イル；１－ピロリル、１－ピラゾリル、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－イミダゾリル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，３，４－トリアゾール－１－イル；３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、２－ピラジニル、１，３，５－トリアジン－２－イル及び１，２，４－トリアジン－３－イルを包含する。
本発明の文脈におけるアルキルアリール基は、異なって定義されていない限り、アルキル基で置換されたアリール基であり、それは、一つのアルキレン鎖を有し、アリール骨格中に１以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される）を有してもよい。
エナンチオマー富化という用語は、その化合物の特定のエナンチオマーがこの化合物の他のエナンチオマーと比較して比較的多量に存在するそのような化合物のエナンチオマー混合物の存在を意味すると理解されるべきである。化合物の可能なエナンチオマーが二つ存在する場合、エナンチオマー混合物はしたがって、一つのエナンチオマーが５０％超で含まれている。エナンチオマー富化混合物におけるエナンチオマーの割合は、好ましくは５０％超であり、さらに好ましくは６０％、６５％、７０％、７５、８０％、８５％、９０％、９２．５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％及び９９．７５％超となるに連れて好ましさが高くなり、いずれの場合も化合物の両方のエナンチオマーの合計量に基づく。この点に関して、本特許出願の文脈では、エナンチオマー混合物は、前記エナンチオマー混合物中に９９％超の一つのエナンチオマーが存在する場合、エナンチオマー的に純粋であるとも称される。
したがって、エナンチオマー過剰率は、０％ｅｅ～１００％ｅｅの間であることができる。エナンチオマー過剰率は、化合物のエナンチオマー純度の間接的な尺度であり、混合物中の純粋なエナンチオマーの割合を示しており、残りの部分は化合物のラセミ体である。
エナンチオマー過剰率を求めるための好適な方法は、当業者にはよく知られている。例としては、キラル固定相でのＨＰＬＣやキラルシフト試薬を使用したＮＭＲ分析などがある。
本発明による方法のキラル触媒は、キラル金属－配位子錯体である。このキラル金属－配位子錯体は、キラル配位子と遷移金属又は好ましくは遷移金属誘導体から調製される。遷移金属誘導体は、好ましくはモリブデン、ジルコニウム、鉄、マンガン及びチタン誘導体から選択され、特に好ましくは鉄誘導体である。これらの誘導体は、非常に特に好ましくは、遷移金属（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）ハロゲン化物、遷移金属（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）カルボン酸塩、又は遷移金属（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）アセチルアセトン酸塩の形態で使用される。
遷移金属誘導体は、より好ましくは鉄又はチタン誘導体、特にはチタン及び鉄のハロゲン化物、カルボン酸塩及びアセチルアセトン酸塩から選択され、鉄（ＩＩ）及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトン酸塩が非常に特に好ましい。
キラル配位子は、遷移金属誘導体とキラル金属配位子錯体を形成することができる化合物である。このような配位子は好ましくは、金属と錯体を形成するのに適した少なくとも二つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ）を有する化合物から選択される。好ましいキラル配位子は、下記式（ＩＩＩ）のものである。
Figure 2024512032000005
式（ＩＩＩ）において、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルフェニル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６は（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン－、シアノ－、ニトロ－、アミノ－、ヒドロキシ－又はフェニル－置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、カルボキシル、カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ又はジ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルフェニル、アリール又はアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
キラル炭素原子は＊によって識別される。
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルフェニル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６が（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、ハロゲン－、シアノ－、ニトロ－、アミノ－、ヒドロキシ－又はフェニル－置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、カルボキシル、カルボニル（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ又はジ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ７が水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルフェニル、アリール又はアリール（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである場合が好ましい。
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６がハロゲン－、シアノ－、ニトロ－、アミノ－、ヒドロキシ－又はフェニル－置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル又はカルボキシルであり、
Ｒ７がｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピル、ベンジル又はフェニルである場合が特に好ましい。
Ｒ４及びＲ５が独立に水素、塩素、臭素、ヨウ素又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
Ｒ６がヒドロキシ－置換されたＣ１－アルキルであり、
Ｒ７がｔｅｒｔ－ブチル又はイソプロピルである場合が非常に特に好ましい。
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素又は塩素であり、
Ｒ６がヒドロキシ－置換されたＣ１－アルキルであり、
Ｒ７がｔｅｒｔ－ブチルである場合が特別に好ましい。
式（ＩＩＩ）のキラル配位子をエナンチオマー富化化合物として用いる。ｅｅ値（エナンチオマー過剰率＝（過剰に存在するエナンチオマー－欠乏して存在するエナンチオマー）÷（過剰に存在するエナンチオマー＋欠乏して存在するエナンチオマーエナンチオマー）×１００）として表現される配位子の光学純度がｅｅ＝４０％～ｅｅ＝１００％、特に好ましくはｅｅ＝８０％～ｅｅ＝１００％である場合が好ましい。
より好ましいキラル配位子は、下記式（ＩＩＩａ）のものである。
Figure 2024512032000006
式（ＩＩＩａ）において、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルフェニル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン－、シアノ－、ニトロ－、アミノ－、ヒドロキシ－又はフェニル－置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、カルボキシル、カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ又はジ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ７は水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルフェニル、アリール又はアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
キラル炭素原子は＊によって識別される。
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルフェニル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６が、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、ハロゲン－、シアノ－、ニトロ－、アミノ－、ヒドロキシ－又はフェニル－置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、カルボキシル、カルボニル（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ又はジ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ７が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルフェニル、アリール又はアリール（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである場合が好ましい。
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６が、ハロゲン－、シアノ－、ニトロ－、アミノ－、ヒドロキシ－又はフェニル－置換された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル又はカルボキシルであり、
Ｒ７がｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピル、ベンジル又はフェニルである場合が特に好ましい。
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素、塩素、臭素、ヨウ素又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
Ｒ６がヒドロキシ－置換されたＣ１－アルキルであり、
Ｒ７がｔｅｒｔ－ブチル又はイソプロピルである場合が非常に特に好ましい。
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素又は塩素であり、
Ｒ６がヒドロキシ－置換されたＣ１－アルキルであり、
Ｒ７がｔｅｒｔ－ブチルである場合が特別に好ましい。
式（ＩＩＩａ）のキラル配位子は、エナンチオマー富化化合物として用いられる。ｅｅ値（エナンチオマー過剰率＝（過剰に存在するエナンチオマー－欠乏して存在するエナンチオマー）÷（過剰に存在するエナンチオマー＋欠乏して存在するエナンチオマーエナンチオマー）×１００）として表現される配位子の光学純度がｅｅ＝４０％～ｅｅ＝１００％、特に好ましくはｅｅ＝８０％～ｅｅ＝１００％である場合が好ましい。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）のキラル配位子を、豊富形態での式（Ｉ）の化合物のＲエナンチオマーを得るために（Ｒ）配置で用いる。
本発明のさらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）のキラル配位子を、豊富形態での式（Ｉ）の化合物のＳエナンチオマーを得るために（Ｓ）配置で用いる。
本発明のさらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）のキラル配位子を、豊富形態での式（Ｉ）の化合物のＳエナンチオマーを得るために（Ｒ）配置で用いる。
本発明のさらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）のキラル配位子を、豊富形態での式（Ｉ）の化合物のＲエナンチオマーを得るために（Ｓ）配置で用いる。
キラル金属－配位子錯体は、別個に又はスルフィドの存在下での遷移金属誘導体及びキラル配位子の反応によって得られる。遷移金属誘導体：キラル配位子の比は、１０：１～１：１０の範囲、好ましくは１：１～１：１０の範囲、特に好ましくは１：１～１：５の範囲、非常に特に好ましくは１：１～１：３の範囲である。当該配位子は、公知の方法によって調製することができる（例えば、Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２００５， ３４７， １９３３－１９３６）。
式（ＩＩ）のスルフィドに対するキラル金属配位子錯体の使用量は、好ましくは０．０１～２０ｍｏｌ％の範囲、好ましくは０．１～１０ｍｏｌ％の範囲、特に好ましくは０．５～７ｍｏｌ％の範囲、非常に特に好ましくは０．５～５ｍｏｌ％の範囲である。キラル金属－配位子錯体のより高い使用量が可能であるが、経済的には賢明ではない。キラル金属－配位子錯体／その構成成分は、反応開始時にすでに存在していても良いか、所期の合計量が得られるまで反応時に部分的に加えることができる。
添加剤は、有機酸の塩である。その塩は特にはアルカリ金属塩又はアンモニウム塩であり、そしてそれらの中ではリチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩が好ましい。
好ましい添加剤は、下記式（ＩＶ）のものである。
Figure 2024512032000007
式（ＩＶ）において、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルフェニル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、シアノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又はアミノジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
Ａはリチウム、ナトリウム、カリウム又はＮＲ１３Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６基であり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立に、水素、ベンジル又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ１０が水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ又はアミノジ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ａがリチウム、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムである場合が好ましい。
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ独立に、水素又はメトキシであり、
Ｒ１０が水素、メトキシ又はジメチルアミノであり、
Ａがリチウム、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムである場合が特に好ましい。
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２が水素であり、
Ｒ１０が水素又はメトキシ又はジメチルアミノであり、
Ａがリチウム、ナトリウム又はカリウムである場合が非常に特に好ましい。
式（ＩＩ）のスルフィドに対する添加剤の使用量は、０．１～２０ｍｏｌ％の範囲、特に好ましくは０．５～１０ｍｏｌ％の範囲、非常に特に好ましくは１～８ｍｏｌ％の範囲である。添加剤のより高い使用量が可能であるが、経済的に賢明ではない。
好ましい、特に好ましい及び非常に特に好ましい添加剤（ＩＶ）［Ａ＝リチウム、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムである。］は、別個に調製し、これらの塩として反応混合物に供給することができるか、Ａ＝水素である添加剤（ＩＶ）を用い、好適な量のリチウム塩基、ナトリウム塩基、カリウム塩基又はアンモニアを加えることで、その塩をイン・サイツで調製する。この点において特に好ましいものは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はアンモニアである。
式（Ｉ）の化合物を与えるための式（ＩＩ）のスルフィドの反応は好ましくは、溶媒の存在下で行う。好適な溶媒には特別には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、２－メチル－ＴＨＦ、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトン、ブチロニトリル、トルエン、アニソール、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、メチルイソブチルケトン、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン、ヒドロハロカーボン類及び芳香族炭化水素類、特にはヒドロクロロカーボン類、例えばテトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン（ジクロロメタン、ＤＣＭ）、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼンなどがあり、特には１，２－ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；４－メトキシベンゼン、フッ素化脂肪族及び芳香族、例えばトリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリド、４－クロロベンゾトリフルオリド及び水などがある。溶媒混合物を用いることも可能である。
好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、アセトニトリル、アセトン、トルエン、アニソール、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール又はこれらの混合物である。
特に好ましい溶媒は、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、アニソール、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン又はこれらの混合物である。
非常に特に好ましい溶媒は、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、アニソール及び塩化メチレン又はこれらの混合物である。
特別に好ましい溶媒は、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン及び塩化メチレン又はｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン及びエチルベンゼン（工業用キシレン）の混合物である。
この反応に用いることができる酸化剤には特定の制限はない。スルホキシドの製造のための好適な酸化剤は、例えば、無機過酸化物、例えば過酸化水素、又は有機過酸化物、例えばアルキルヒドロペルオキシド及びアリールアルキルヒドロペルオキシドである。好ましい酸化剤は過酸化水素である。酸化剤：式（ＩＩ）のスルフィドのモル比は、０．９：１～５：１の範囲、好ましくは１．２：１～３．５：１の範囲である。
その反応は通常、－８０℃～１００℃、好ましくは－１０℃～６０℃、非常に特に好ましくは－５℃～３０℃の温度で実施する。
その反応は代表的には、標準圧で行うが、高圧又は減圧下で行うこともできる。
本発明による方法後に得られた生成物は、５０．５：４９．５～１００：０、好ましくは７５：２５～１００：０、特に好ましくは９０：１０～１００：０の（Ｒ）：（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｓ）：（Ｒ）エナンチオマー、非常に特に好ましくは（Ｒ）：（Ｓ）エナンチオマーのエナンチオマー比を有する。本発明によれば、各場合において、（Ｒ）エナンチオマーの過剰を示すエナンチオマー比が好ましい。
式（Ｉ）の所望の化合物は、例えば、その後の抽出及び結晶化によって単離することができる。必要であれば、その後の結晶化によってエナンチオマー過剰率を大幅に高めることができる。そのような方法は当業者には知られており、特には有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物又は有機溶媒の混合物からの好ましい結晶化などがある。結晶化に好ましい溶媒は、３－メチル－１－ブタノール及び１－ブタノール又はそれらのメチルシクロヘキサンとの混合物である。
以下の実施例により、本発明について詳細に説明するが、ただし、その実施例は、それらが本発明を制限するような形で解釈されるべきではない。
製造例：
実施例１：（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
Figure 2024512032000008
５リットル反応容器中、最初にトルエン１０００ｍＬを入れ、次に鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート１６．１ｇ（０．０４６ｍｏｌ）、２－［（Ｅ）－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－２－イル］イミノ｝メチル］－４，６－ジヨードフェノール４３．１ｇ（０．０９１ｍｏｌ）及び安息香酸ナトリウム１３．３ｇ（０．０９ｍｏｌ）を加えた。次に、（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オン３８３．４ｇ（０．０１２ｍｏｌ）のトルエン（８５０ｍＬ）中溶液を加えた。内部温度２２℃～２７℃で９０分間かけて３１．５％過酸化水素３９４ｇ（３．６４９ｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を２５℃で終夜攪拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物を５℃～１０℃で水及びトルエン各４００ｍＬで希釈し、３９％重亜硫酸ナトリウム水溶液２００ｍＬとともに攪拌した。相分離後、水相をトルエン４００ｍＬで抽出した。合わせた有機相を濃縮することで、暗色油状物４８０．４ｇを得た。これを塩化メチレン９６０ｍＬに溶かし、シリカゲル３．５ｋｇでのフラッシュクロマトグラフィーを行った（塩化メチレン２８リットル、次に塩化メチレン（９５％）＋メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５％）２５リットル）。溶媒を除去することで、固い橙赤色樹脂状物４１６．６ｇを得た。この樹脂をジイソプロピルエーテル１２００ｍＬに５５℃で溶かした。ジイソプロピルエーテル３００ｍＬを蒸留除去した後、混合物を攪拌しながらゆっくり冷却した。沈澱固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル１７５ｍＬで洗浄し、乾燥させた。これによって、純度９９．２ＨＰＬＣ ｆｌ％を有する黄色様固体３５２．７ｇを得て、それは理論値の８７．９％の収率に相当した。キラル相でのＨＰＬＣによる光学純度は、ｅｅ＝９４．６％である。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 2.4 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 7.1 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.6 (d, J=7.8 Hz, 1H) ppm.
実施例２：（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
Figure 2024512032000009
反応容器中、最初に塩化メチレン０．７５ｍＬ及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート１０．３ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を入れた。次に、２，４－ジクロロ－６－［（Ｅ）－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－２－イル］イミノ｝メチル］フェノール１７ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。次に、安息香酸ナトリウム８．４ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）、（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オン２４６ｍｇ（０．５８５ｍｍｏｌ）及び追加の塩化メチレン０．７ｍＬを加えた。次に、３４％過酸化水素１６５．９ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を２０℃～２２℃でゆっくり加えた。１時間の反応時間後のＨＰＬＣによる反応モニタリングによって、１００％変換で９３．６ｆｌ％のｅｅ＝９８．９％の標題化合物が明らかになった。
実施例３～１１：
実施例２で上記にて記載の合成を異なる配位子で繰り返した。結果を下記の表１に報告している。
表１：異なる配位子存在下での実施例２による（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの酸化
Figure 2024512032000010
実施例１２：（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
Figure 2024512032000011
反応容器中、最初に、トルエン１０ｍＬ、水酸化リチウム１９．２ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）及び安息香酸９７．７ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を入れ、２０℃で１０分間攪拌した。次に、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート１４１．３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－６－［（Ｅ）－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－２－イル］イミノ｝メチル］フェノール２３４ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、トルエン２ｍＬで洗った。反応混合物を冷却して５℃とし、次に２６．０％（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンのトルエン中溶液３２．３４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３１．８％過酸化水素５．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を５℃で３０分間かけて加えた。４時間の反応時間後のＨＰＬＣによる反応モニタリングは、１００％変換を示した。定量的ＨＰＬＣによる標題化合物の収率は理論値の９５．４％であった。標題化合物のｅｅ値は９８．１％であった。
実施例１３及び１４：
実施例１２で上記の合成を、異なる添加剤で繰り返した。結果は、下記の表２で報告している。
表２：２モル当量（鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート基準）の異なる添加剤の存在下での実施例１２よる（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの酸化：
Figure 2024512032000012
実施例１５：（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
Figure 2024512032000013
反応容器中、最初にトルエン１５ｍＬ、水酸化リチウム２４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノ安息香酸１６５．２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を入れ、２０℃で１０分間攪拌した。次に、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート１７６．６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－６－［（Ｅ）－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－２－イル］イミノ｝メチル］フェノール２９２．５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トルエン２ｍＬで洗った。反応混合物を冷却して５℃とし、次に２６．０％（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンのトルエン中溶液４０．４２ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３１．８％過酸化水素６．７ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）を５℃で３０分間かけて加えた。２．５時間の反応時間後のＨＰＬＣによる反応モニタリングは、１００％変換を示した。３．５時間の反応時間後の定量的ＨＰＬＣによる標題化合物の収率は、理論値の９５．６％であった。標題化合物のｅｅ値は、＞９９．９％であった。
実施例１６及び１７：
出発化合物の量基準で鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、配位子及び４－ジメチルアミノ安息香酸／ＬｉＯＨの異なるモル比で、実施例１５で上記の合成を繰り返した。結果を、下記の表３で報告している。
表３：出発化合物の量基準で異なるモル比の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、配位子及び４－ジメチルアミノ安息香酸／ＬｉＯＨ存在下での実施例１５による（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの酸化
Figure 2024512032000014
実施例１８：（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
Figure 2024512032000015
反応容器中、最初に工業用キシレン混合物９ｍＬ中の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート２６５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６－［（Ｅ）－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－２－イル］イミノ｝メチル］フェノール４３７ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）及び安息香酸ナトリウム２１６ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を入れ、１５℃で１０分間攪拌した。次に、（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オン７．２５ｇの工業用キシレン混合物（１５ｍＬ）中溶液（８６．９％、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０％過酸化水素溶液４．２５ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）を１５℃で１時間かけて加えた。１時間の反応時間後のＨＰＬＣによる反応モニタリングは、完全な変換を示した。反応混合物を１５℃で１８時間攪拌し、４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液７．８１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）と混合し、３０分間攪拌した。追加の水１５ｍＬを加えた後、相を分離し、水相をキシレン５ｍＬで抽出した。定量的ＨＰＬＣによる合わせたキシレン相の分析は、定量的収率を示した。標題化合物のｅｅ値は＞９９．９％であった。
実施例１９：（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
Figure 2024512032000016
反応容器中、最初に、トルエン１５ｍＬ中の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート１７７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６－［（Ｅ）－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－２－イル］イミノ｝メチル］フェノール２９３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノ安息香酸１６５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム２４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を入れた。次に、２６．０％（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オン（２５．０ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液４０．４２ｇを加え、その後に追加のトルエン２ｍＬで洗った。３２．７％過酸化水素溶液６．５０ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）を５℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を５℃で２時間攪拌し、ＨＰＬＣによる反応モニタリングにより、完全な変換が明らかになった。２０％亜硫酸水素ナトリウム溶液３２．５ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくり滴下し、得られた乳濁液を終夜攪拌し、その後、相を分離した。定量的ＨＰＬＣによるトルエン相の分析は、理論値の９６．０％の収率を示した。標題化合物のｅｅ値は９９．６％であった。
実施例２０～２２：
実施例１９で上記の合成を、異なる塩基で繰り返した。結果を、下記の表４で報告した。
表４：異なる塩基存在下での実施例１９による（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの酸化
Figure 2024512032000017
実施例２３：（２Ｚ）－２－（｛４－フルオロ－２－メチル－５－［（Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
Figure 2024512032000018
２リットルリアクター中、最初に、トルエン１０００ｍＬ、２，４－ジクロロ－６－［（Ｅ）－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－２－イル］イミノ｝メチル］フェノール３．３３５ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）、安息香酸ナトリウム１．６５６ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート２．０３ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）を１５０℃で入れ、１時間攪拌した。次に、（２Ｚ）－２－（｛４－フルオロ－２－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オン８０．５ｇ（１９１．５ｍｍｏｌ）を加え、２７％過酸化水素６０．３ｇ（４７８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１６５分の反応時間後、反応混合物を、４０％重亜硫酸ナトリウム溶液９３ｍＬ及び水２４０ｍＬと混合し、２０℃で３０分間攪拌した。相を分離し、有機相を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製して、粘稠油状物７６．４ｇを得て、それはＨＰＬＣによると、純度９７％（ａ／ａ）を有しており、理論値の８８．７％の収率に相当した。ｅｅ値９７．２％と決定された。
1H-NMR (600 MHz, d-DMSO): δ = 2.2 (s, 3H), 4.14-4.2 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.24-4.3 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 7.29 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.4 (d, J=10.3 Hz, 1H) ppm.
実施例２４：（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
Figure 2024512032000019
羽根攪拌機を取り付けた１リットル反応容器中、最初に、（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンのトルエン中溶液９００ｇ（質量分率：２５．４％；５４４ｍｍｏｌ）を入れた。安息香酸ナトリウム１０．４５ｇ（２１．７５ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６－［（Ｅ）－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－２－イル］イミノ｝メチル］フェノール６．４２８ｇ（２１．７５ｍｍｏｌ）及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート３．８４１ｇ（１０．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（７６ｇ）中溶液を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌してから、冷却して５℃とした。過酸化水素水（質量分率：３５％）１０５．７ｇ（１．０８７ｍｏｌ）を内部温度５℃～９℃で２時間かけて加えた。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングし、添加完了したら、反応混合物を５℃で４時間攪拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液１７４．１ｇを反応混合物に３０分間かけて注意深く滴下した（質量分率：３９％）。反応溶液の温度が、２０℃を超えないようにした。次に、反応溶液を加熱して２０℃とし、１時間攪拌した。相を分離し、有機相を４０℃で水２００ｇによって洗浄した。再度の相分離後、有機相を分析し、（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの質量分率を２２．２％と決定した。これは、理論値の９５％の粗収率に相当する。キラル相でのＨＰＬＣによる光学純度はｅｅ＝９９．３％であった。次に、トルエンを減圧及び高温下で完全に留去した。昇温させて１００℃とし、圧力を３０ｍｂａｒまで低下させた。得られた融解物を冷却して８０℃とし、３－メチル－１－ブタノール１０２ｇを加えた。次に、混合物を冷却して４０℃とし、結晶（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オン１．１ｇのシード添加を行い、室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液に、メチルシクロヘキサン３０６ｇを１時間かけて加えた。次に、懸濁液を冷却して２時間かけて２０℃とし、この温度でさらに１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、反応容器を多量の母液で洗った。得られたフィルターケーキをメチルシクロヘキサン及び３－メチル－１－ブタノールの３：１混合物２１５ｇで、そして純粋なメチルシクロヘキサン２１５ｇで洗浄した、両方の洗浄は２０℃で置換洗浄として行った。次に、フィルターケーキを５０℃及び２０ｍｂａｒの減圧下で乾燥させた。これによって、（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルフィニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オン２０６．８ｇを得た。収率は理論値の８４％であった。ｅｅ値は９９．９％超と決定した。３－メチル－１－ブタノールに代えて１－ブタノールを用いる結晶化を行うことも可能であった。
比較例：
実施例２に基本的に記載されている合成を、異なる条件下で実施した。結果は表５にまとめてある。
表５：異なる条件下での実施例２による（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの酸化
Figure 2024512032000020

Claims (26)

  1. エナンチオマー的に純粋な又はエナンチオマー富化形態で下記式（Ｉ）の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体：
    Figure 2024512032000021
     ［式中、
    Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立に、フッ素、塩素又は水素であり、
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１２）ハロアルキル、シアノ、ハロゲン又はニトロであり、
    Ｒ３は、水素又は置換されていても良いＣ６－Ｃ１０－アリール、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ１２）ハロアルキルであり、当該置換基はハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシから、特にはフッ素、塩素、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、シクロプロピル、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシから選択される。］
    を製造する方法であって、エナンチオマー富化キラル触媒、有機酸の塩及び酸化剤である添加剤の存在下、下記式（ＩＩ）のスルフィド：
    Figure 2024512032000022
     ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義の通りである。］
    を反応させることを含む方法。
  2. エナンチオマー比が５０．５：４９．５～１００：０（Ｒ）：（Ｓ）又は（Ｓ）：（Ｒ）エナンチオマーである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｙ１及びＹ２がそれぞれ独立に、フッ素、塩素又は水素であり、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、フッ素、塩素、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル又は水素であり、
    Ｒ３が水素又は置換されていても良いフェニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルであり、前記置換基がハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシから選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
  4. Ｙ１及びＹ２がそれぞれ独立に、フッ素又は水素であり、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、フッ素、塩素、水素又はメチルであり、
    Ｒ３が水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである、請求項１～３のいずれか１項の記載の方法。
  5. Ｙ１及びＹ２がフッ素であり、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、フッ素又はメチルであり、
    Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである、請求項１～４のいずれか１項の記載の方法。
  6. Ｙ１及びＹ２がフッ素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、Ｒ３がＣＨ２ＣＦ３である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記使用される酸化剤が有機又は無機過酸化物から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記使用されるキラル触媒がキラル金属－配位子錯体であり、前記金属が遷移金属又は遷移金属誘導体である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記配位子が下記式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項８に記載の方法。
    Figure 2024512032000023
     ［式中、
    Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルフェニル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ６は（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン－、シアノ－、ニトロ－、アミノ－、ヒドロキシ－又はフェニル－置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、カルボキシル、カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ又はジ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ７は水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルフェニル、アリール又はアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
    キラル炭素原子は＊によって識別される。］
  10. 前記配位子が下記式（ＩＩＩａ）の化合物である、請求項８に記載の方法。
    Figure 2024512032000024
     ［式中、
    Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルフェニル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ６は（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン－、シアノ－、ニトロ－、アミノ－、ヒドロキシ－又はフェニル－置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、カルボキシル、カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ又はジ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ７は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルフェニル、アリール又はアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
    キラル炭素原子は＊によって識別される。］
  11. Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素又は塩素であり、Ｒ６がヒドロキシ－置換されたＣ１－アルキルを表し、Ｒ７がｔｅｒｔ－ブチルである、請求項９又は１０に記載の方法。
  12. 前記遷移金属がモリブデン、ジルコニウム、鉄、マンガン若しくはチタン又はこれらの金属のうちの一つの誘導体である、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記遷移金属が鉄又は鉄誘導体である、請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記遷移金属がチタン又はチタン誘導体である、請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記遷移金属誘導体がチタン若しくは鉄のハロゲン化物、チタン若しくは鉄のカルボン酸塩、又はチタン若しくは鉄のアセチルアセトネートである、請求項８～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記キラル金属－配位子錯体を、式（ＩＩ）のスルフィドに対して０．０１～２０ｍｏｌ％の量で用いる、請求項８～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記添加剤が、有機酸のアルカリ金属塩、特にはそのリチウム塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記添加剤が、下記式（ＩＶ）の一つである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
    Figure 2024512032000025
     ［式（ＩＶ）において、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルフェニル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、シアノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又はアミノジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
    Ａはリチウム、ナトリウム、カリウム又はＮＲ１３Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６基であり、
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立に、水素、ベンジル又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。］
  19. Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２が水素であり、
    Ｒ１０が水素又はメトキシ又はジメチルアミノであり、
    Ａがリチウム、ナトリウム又はカリウムである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記添加剤を、式（ＩＩ）のスルフィドに対して０．１～２０ｍｏｌ％の量で用いる、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、アセトニトリル、アセトン、トルエン、アニソール、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 有機溶媒又は有機溶媒＋水の混合物からの式（Ｉ）の化合物の結晶化を、さらなる工程段階で行う、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 酸化剤：式（ＩＩ）のスルフィドの前記モル比が０．９：１～５：１の範囲である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記酸化剤が過酸化水素である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法によって製造可能な請求項１又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６で定義の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な又はエナンチオマー富化２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体であって、前記エナンチオマー比が５０．５：４９．５～１００：０（Ｒ）：（Ｓ）エナンチオマーである誘導体。
  26. 請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法によって製造可能な請求項１又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６で定義の式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な又はエナンチオマー富化２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンスルホキシド誘導体であって、前記エナンチオマー比が５０．５：４９．５～１００：０（Ｓ）：（Ｒ）エナンチオマーである誘導体。
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