CN116041354A - 一种钯催化脱羧[5+3]环加成反应 - Google Patents

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杜娟
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Abstract

本发明使用5‑乙烯基噁唑烷‑2，4‑二酮作为烯丙基两性离子前体，提供一种钯催化脱羧[5+3]环加成反应制备式I化合物的方法。该制备方法包括将式II化合物和式III化合物在钯催化剂和手性膦配体存在下进行反应，其中，式I、式II及式III结构如下:

Description

一种钯催化脱羧[5+3]环加成反应
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种钯催化脱羧[5+3]环加成反应。
技术背景
钯催化脱羧环加成反应是合成碳环和杂环化合物以及天然产物的重要工具之一。一般地说，钯催化脱羧环加成反应起始于钯催化剂与烯丙基钯两性离子前体的反应，由此产生的烯丙基钯两性离子中间体和亲电试剂反应完成环状化合物的构建。显然，烯丙基钯两性离子前体在钯催化脱羧环加成反应中扮演着关键角色。设计、合成新的具有适当反应性的烯丙基钯两性离子前体是新型钯催化脱羧环加成反应研究中的重要任务和关键科学问题。
发明内容
本发明设计并使用5-乙烯基噁唑烷-2,4-二酮作为烯丙基两性离子前体，提供一种钯催化脱羧[5+3]环加成反应，具体地，提供一种式I化合物的制备方法。该制备方法包括将式II化合物和式III化合物在钯催化剂和手性膦配体存在下进行反应，其中，式I、式II及式III结构如下:
Figure BDA0004086854200000011
其中，R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R选自H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
所述的钯催化剂为Pd2dba3·CHCl3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物)；
所述的手性膦配体为：
Figure BDA0004086854200000021
进一步地，本发明还提供一种式II化合物的制备方法，该方法包括：步骤(1)将S1化合物与乙烯基溴化镁反应制备得到S2；步骤(2)将S2化合物关环制备得到式II化合物。S1和S2的结构如下：
Figure BDA0004086854200000022
其中，R1的定义如式II中定义。
本发明的有益效果
本发明所使用的反应底物便宜、易得，反应条件温和，反应收率高，对映选择性优异，合成得到了难于获得的中环杂环化合物。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的成分或步骤，而并未排除其它物质成分或步骤。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。
本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
若本发明所述式I化合物能够形成几何异构体，例如E/Z异构体，则可以在本发明组合物中施用纯异构体及其混合物二者。
若本发明中所述式I化合物具有一个或多个手性中心且因此以对映体或非对映体存在，则可以在本发明组合物中使用纯对映体、混旋体、非对映体。
若本发明所述式I化合物具有可以被离子化的官能团，则它们还可以以其农用盐或其混合物形式使用。
本文所用(以及在包含烷基的其他基团如烷氧基)的术语“烷基”在每种情况下表示通常具有1-20个碳原子，常常为1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷基。
C1-C4烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基(仲丁基)、异丁基和叔丁基。
本发明中卤素通常是氟、氯、溴或碘，优选氟、溴或氯。相应地，这也适用于与其它结构结合的卤素，比如卤代烷基。
术语“C1-C4卤代烷基”是指如上所定义的C1-C4烷基，其中这些基团中的部分或所有氢原子可以被上述卤原子替换，例如CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、C2F5、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、CH2-C2F5、CF2-C2F5、1-氟甲基-2-氟乙基、1-氯甲基-2-氯乙基、1-溴甲基-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氟丁基、4-溴丁基或九氟丁基，但不限于此。
术语“C1-C4烷氧基”是指经由氧在烷基中的任何位置键合的具有1-4个碳原子的直链或支化烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
术语“C1-C4卤代烷氧基”是指如上所定义的C1-C4烷氧基，其中这些基团中的部分或所有氢原子可以被上述卤原子替换，例如OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、OC2F5、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-氟甲基-2-氟乙氧基、1-氯甲基-2-氯乙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氟丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。
C3-C6环烷基表示具有3-6个碳原子的单环饱和烃基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。
本文所用术语“芳基”是指单环、双环或三环芳族烃基，如苯基或萘基，尤其是苯基。
本文所用术语“杂芳基”是指单环、双环或三环杂芳族烃基，优选单环杂芳族基团，如吡啶基、嘧啶基、噻吩基等，但不限于此。
本发明“任选取代”表示可以取代或为取代，当取代时，取代基可以时卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环己基等等，但不限于此。
本发明“Ts”指对甲苯磺酰基。
本发明“Cy”指环己烷基。
本发明具体公开一种式I化合物的制备方法，包括将式II化合物和式III化合物在钯催化剂和手性膦配体存在下进行反应，其中，式I、式II及式III结构如下:
Figure BDA0004086854200000041
其中，R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R选自H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
所述的钯催化剂为Pd2dba3·CHCl3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物)；
所述的手性膦配体为L1-L6，结构如下：
Figure BDA0004086854200000051
其反应的合成路线如下：
Figure BDA0004086854200000052
进一步地，上述技术方案中R1选自任选被H、卤素、C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代的苯基，任选被H、卤素、C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代的萘基和任选被H、卤素、C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代的噻吩基。优选苯基、2-FC6H4、4-FC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、3,4-Cl2C6H3、3-BrC6H4、4-BrC6H4、3-MeC6H4、4-MeC6H4、4-异丙基苯、4-CyC6H4、4-叔丁基苯、2-萘基或3-噻吩基；
进一步地，优选的技术方案中R2选自被H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基取代的苯基。优选苯基、3-FC6H4、4-FC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、4-BrC6H4、4-CF3C6H4、3-MeC6H4、4-MeC6H4、3,5-Me2C6H3、3-OMeC6H4、4-OMeC6H4、4-OCF3C6H4。
进一步地，一些优选的技术方案中，R3选自被C1-C4烷基取代的苯基或杂芳基。优选苯基、4-MeC6H4、2，4，6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基和4-甲氧基苯基。
一些优选的技术方案中，R选自H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。优选H、卤素、甲基或甲氧基。
上述式I制备方法中，式II和式III反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙腈和二氧六环中一种或多种。反应温度优选-10-50℃，优选0-30℃，最优选20-30℃。反应时间1-96h，优选2-24h。
一些技术方案中，钯催化剂Pd2dba3·CHCl3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物)与式II化合物的摩尔比优选1:1-1:6。
一些技术方案中，钯催化剂Pd2dba3·CHCl3和配体的摩尔比为1：0.5-1：5。
本发明还提供一种式II化合物的制备方法，该方法包括：步骤(1)将S1化合物与乙烯基溴化镁反应制备得到S2；步骤(2)将S2化合物关环制备得到式II化合物。S1和S2的结构如下：
Figure BDA0004086854200000061
其中，R1的定义如式II中定义。
其合成路线如下：
Figure BDA0004086854200000062
其中R2的定义如上文定义。
上述式II制备方法步骤(1)中S1和乙烯基溴化镁在有机溶剂中，低温条件下进行反应，所述的有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中一种或多种。所述的低温条件是指反应在-78至-10℃。优选反应在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体选自氮气或氩气。
上述式II制备方法步骤(2)中S2在有机溶剂中与R2NCO在有机碱的催化下反应生成式II化合物。所述的有机溶剂为苯类溶剂，例如，苯、甲苯和二甲苯等，但不限于此。所述的有机碱为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺和丁胺等等，但不限于此。反应温度为80-140℃，优选为溶剂的回流温度。
实施例
下面通过具体实施方式来进一步说明书本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。实施例中的原料没有特别限定都可以从市场上购买获得。实施例中收率是指分离收率，ee值由手性HPLC分析获得。
实施例1化合物1的制备
Figure BDA0004086854200000071
将Pd2dba3·CHCl3(5摩尔％)和(S，S，S)-(3，5-二氧杂-4-磷环庚[2，1-a:3，4-a']二萘-4-基)双(1-苯基乙基)胺(L3)(20摩尔％)与3-(4-氯苯基)-5-苯基-5-乙烯基噁唑烷-2，4-二酮(0.12毫摩尔)、偶氮次甲基亚胺中间体化合物(0.1毫摩尔)和二氯甲烷(1.0毫升)一起加入到配备有搅拌棒的烘箱干燥的25毫升Schlenk管中。在氩气气氛下在25℃下搅拌反应，反应12h。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)直接纯化反应混合物，得到所需的环加合物化合物1。收率91％，ee值为92％。
实施例2-11改变配体和溶剂，其它反应条件不变。
表1配体和溶剂对加成反应的影响
Figure BDA0004086854200000072
表中“-”指反应未处理。
实施例12与实施例1操作相似，改变反应温度为0℃,反应时间为48h，得到的产物收率为81％，ee值为92％。
实施例13与实施例1操作相似，改变反应温度为-10℃，反应时间为72h，没有得到化合物1。
实施例14与实施例1操作相似，Pd2dba3·CHCl3(2.5摩尔％)，配体L3用量为10摩尔％，化合物1收率47％，ee值为90％。
实施例15-27实验操作条件与实施例1相同，改变R2取代基的种类，反应路线如下：
Figure BDA0004086854200000081
反应结果见表2。
表2不同5-乙烯基噁唑烷-2，4-二酮衍生物反应情况
Figure BDA0004086854200000082
实施例28-42实验操作条件与实施例1相同，改变R1取代基的种类，反应路线如下：
Figure BDA0004086854200000083
反应结果参见表2。
表3不同5-乙烯基噁唑烷-2，4-二酮衍生物反应情况
Figure BDA0004086854200000091
实施例43-50改变5-乙烯基噁唑烷-2，4-二酮衍生物和偶氮次甲基亚胺中间体化合物，操作条件与实施例1相同。反应路线如下：
Figure BDA0004086854200000092
反应结果如表4所示。
表4不同甲胺亚胺中间体与5-乙烯基噁唑烷-2，4-二酮衍生物反应结果
Figure BDA0004086854200000093
表5本发明制备的式I化合物及核磁数据
Figure BDA0004086854200000094
Figure BDA0004086854200000101
Figure BDA0004086854200000111
Figure BDA0004086854200000121
Figure BDA0004086854200000131
Figure BDA0004086854200000141
Figure BDA0004086854200000151
实施例513，5-二苯基-5-乙烯基噁唑烷-2，4-二酮的制备
在-78℃和氩气环境下，将格氏试剂(1.2equiv.)滴加入苯甲酰甲酸乙酯(1.0equiv.)的无水四氢呋喃溶液。生成的混合物在-78℃搅拌2小时之后，继续在-10℃搅拌2小时。使用NH4Cl溶液淬灭反应，使用分液漏斗将有机层分离，使用EtOAc(3×100mL)萃取水层。合并有机层，使用饱和食盐水(1×100mL)洗涤，利用无水MgSO4干燥，然后浓缩有机溶液，使用柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1:15)纯化得到产物2-羟基-2-苯基丁-3-烯酸乙酯。
将中间体2-羟基-2-苯基丁-3-烯酸乙酯(5.0mmol，1.0equiv.)、异氰酸苯酯(2.0equiv.)、Et3N(5.0equiv.)和苯溶剂的溶液在80℃搅拌12小时。浓缩反应混合物，使用柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)纯化得到产物3，5-二苯基-5-乙烯基噁唑烷-2，4-二酮。
实施例51及参照实施例51的方法制备的5-乙烯基噁唑烷-2，4-二酮中间体化合物：
表55-乙烯基噁唑烷-2，4-二酮中间体化合物
Figure BDA0004086854200000161
Figure BDA0004086854200000171
Figure BDA0004086854200000181
Figure BDA0004086854200000191
Figure BDA0004086854200000201

Claims (7)

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括将式II化合物和式III化合物在钯催化剂和手性膦配体存在下进行反应，其中，式I、式II及式III结构如下:
Figure FDA0004086854190000011
其中，R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、芳基或杂芳基，R选自H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
所述的钯催化剂为Pd2dba3·CHCl3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物)；
所述的手性膦配体为：
Figure FDA0004086854190000012
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1选自被H、卤素、C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代的苯基、萘基和噻吩基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R2选自被H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R3选自烷基、芳基或杂芳基。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R选自H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙腈和二氧六环中一种或多种。
7.根据权利要求1-6制备方法制备得到的化合物，
Figure FDA0004086854190000021
Figure FDA0004086854190000031
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