KR20120023044A - 치료제 713 - Google Patents

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KR20120023044A
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라스 앤더스 마이클 요한슨
로버트 앤드류 주드킨스
란나 리
브존 크리스티안 잉바 로프버그
요하임 퍼쓴
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아스트라제네카 아베
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 약학적 조성물 및 멜라닌 농축 호르몬 관련 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에서의 이의 용도가 본 명세서에 개시된다:
화학식 I
Figure pct00060

상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5, A, X 및 Y는 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

치료제 713{THERAPEUTIC AGENTS 713}
본 발명은 화학식 I의 특정 (3-(4-(1- 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시 또는 페닐티오)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법 및 이러한 방법에 사용되는 중간체 화합물, 멜라닌 농축 호르몬 관련 질병 또는 병태, 예컨대 비만, 비만 관련 병태, 불안 및 우울증에서의 이의 용도, 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
멜라닌 농축 호르몬(MCH)의 작용은 불안, 우울증, 비만 및 비만 관련 질환에 관련되어 있을 것으로 여겨진다. MCH는 식이 행동 및 에너지 항상성의 주요 조절제인 것으로 밝혀졌고, SLC-1로 지칭되는 353-아미노산 오르판 G 단백질 결합 수용체(GPCR)(GPR24로도 공지됨)에 대한 천연 리간드이다. SLC-1은 소마토스타틴 수용체에 순차 동족이고, 종종 "멜라닌 농축 호르몬 수용체"(MCH 수용체 1형, MCH1 수용체 또는 MCHR1)로 지칭된다.
MCH1 수용체가 부족한 마우스에서, MCH에 대한 먹기 반응이 증가하지 않고, 여윈 표현형(lean phenotype)이 보여지는데, 이는 이 수용체가 MCH의 먹기 효과의 매개를 담당함을 시사한다. MCH 수용체 길항 물질은 또한 식이 유도 비만 마우스에서 MCH의 먹기 효과를 차단하고 체중 및 지방증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. MCH1 수용체의 분배 및 순서의 보존은 인간 및 설치류 종에서의 이 수용체에 대한 유사한 역할을 시사한다. 따라서, MCH1 수용체 길항 물질은 비만 및 과도한 식이 및 체중을 특징으로 하는 다른 질환의 치료제로서 제안되어 왔다.
최근의 증거는 또한, MCHR1이 기분 및 스트레스의 조절에서 역할을 한다고 시사한다. 중추 신경계에서, MCHR1 mRNA 및 단백질은 예컨대 뇌실곁핵(PVN) 중격의지핵 외층(nucleus accumbens shell)을 비롯한 다양한 시상 하부 핵; 및 예컨대 모두 기분 및 스트레스의 조절과 관련되어 있는 것으로 여겨지는 해마, 중격, 편도, 청색 반점 및 등쪽 솔기 핵을 비롯한 사지 구조에 분포되어 있다.
MCH 주입의 반대 항불안 유사 효과도 보고되어 있긴 하지만, MCH의 의학적 시각 교차 앞 구역으로의 도입은 불안을 유도하는 것으로 보고되어 있다. MCHR1이 풍부한 중격의지핵 외층에의 MCH의 주입은 래트의 강제 수영 시험에서 이동성을 감소시켰으며, 이는 항우울 효과를 시사한다. 또한, MCHR1 길항 물질은 설치류 시험에서 항우울 및 항불안 유사 효과를 나타낸 것으로 보고되었으며, 이는 우울증 및 불안에서의 MCHR1에 대한 역할을 시사한다.
따라서, MCH 길항 물질은 다수의 인간에게 이익을 제공하고 불안 및 우울증을 경감시킬 가능성이 있으며 비만 및 비만 관련 병태에 유용할 것으로 생각된다.
히스타민 H3 수용체는 새로운 의약의 개발에 있어 현재 중요하다. H3 수용체는 중추 및 신경계, 피부에, 그리고 예컨대 간, 대장, 아마도 비장 및 위장관과 같은 기관 모두에 위치한 신경 접합 전 자가 수용체이다. 최근의 증거는, H3 수용체가 생체내 뿐 아니라 시험관내에서(즉, 작용 물질의 부재 하에 활성이 있음) 본래의 구성 활성을 가짐을 시사한다. 역 작용 물질로서 작용하는 화합물은 이 활성을 억제할 수 있다. 히스타민 H3 수용체는 히스타민 및 또한 예컨대 세로토닌 및 아세틸콜린과 같은 다른 신경 전달 물질의 방출을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 예컨대 히스타민 H3 수용체 길항 물질 또는 및 역 작용 물질과 같은 일부 히스타민 H3 리간드는 뇌 내 신경 전달 물질의 방출을 증가시킬 수 있는 반면, 히스타민 H3 수용체 작용 물질과 같은 다른 히스타민 H3 리간드는 신경 전달 물질의 방출을 억제할 뿐 아니라, 히스타민의 생합성을 억제할 수 있다. 이는, 히스타민 H3 수용체 작용 물질, 역 작용 물질 및 길항 물질이 신경 활성을 매개할 수 있음을 시사한다. 그 결과, 히스타민 H3 수용체를 표적으로 하는 새로운 치료제의 개발을 위해 노력이 행해지고 있다. 히스타민 H3 수용체를 조정하는 화합물은 정신 분열병에서의 인지 결핍(cognitive deficiency), 발작 수면, 비만, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 통증 및 알츠하이머병의 치료에 유용할 것으로 여겨진다.
발명의 개요
본 발명은 MCH1 수용체 길항 물질이어서 불안, 우울증, 비만 및 비만 관련 병태의 치료에 유용할 수 있는 화합물을 제공한다. 화합물은 또한 히스타민 H3 수용체 조정제이며, 정신 분열병에서의 인지 결핍, 발작 수면, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 통증 및 알츠하이머병의 치료에 유용할 수 있다. 화합물은 또한 MCH 및 H3 수용체의 이중 작용이 필요할 경우, 예컨대 비만 및 비만 관련 병태의 치료시, 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다.
발명의 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식에서,
R1은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-3알킬기 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알콕시기를 나타내고;
A는 O 또는 S를 나타내며;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알킬기 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알콕시기를 나타내고; 단, R2 및 R3은 서로에 대해 메타에 위치하지 않으며;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
X 및 Y는 독립적으로 O 또는 CH2를 나타내며, 단 X 및 Y는 상이하다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 IA
Figure pct00002
상기 화학식에서,
R1은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-3알킬기 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알콕시기를 나타내고;
A는 O 또는 S를 나타내며;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알킬기 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알콕시기를 나타내고; 단, R2 및 R3은 서로에 대해 메타에 위치하지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 IB
Figure pct00003
상기 화학식에서,
R1은 H, 클로로 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알콕시기를 나타내고;
A는 O 또는 S를 나타내며;
R2는 H 또는 클로로를 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 IC
Figure pct00004
상기 화학식에서,
R1은 H, 클로로 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알콕시기를 나타내고;
A는 O 또는 S를 나타내며;
R3은 H 또는 클로로를 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 ID
Figure pct00005
상기 화학식에서,
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
R1은 H, 클로로 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알콕시기를 나타내고;
A는 O 또는 S를 나타내며;
R3은 H 또는 클로로를 나타낸다.
치환기 Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, A, X 및 Y의 특정 값을 이제 제공한다. 이러한 값은 예컨대 적절할 경우 화학식 I, IA, IB, IC 또는 ID 중 임의의 하나에서 상기 또는 하기에 정의된 정의, 청구 범위 또는 구체예 중 임의의 것과 함께 적절할 경우 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
특히, Ra는 H 또는 메틸을 나타낸다.
특히, Rb는 H 또는 메틸을 나타낸다.
특히, R1은 H, 클로로, 플루오로, 메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타낸다.
특히, R2는 H 또는 클로로를 나타낸다.
특히, R3은 H 또는 클로로를 나타낸다.
특히, R4는 H를 나타낸다.
특히, R5는 H를 나타낸다.
특히, A는 O를 나타낸다.
특히, A는 S를 나타낸다.
특히, X는 O를 나타낸다.
특히, Y는 CH2를 나타낸다.
용어 "C1-4알킬"은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알칸 라디칼을 지칭한다. 예시적인 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-메틸프로필, n-부틸, t-부틸 및 이소부틸을 포함한다.
용어 "C1-4알콕시"는 화학식 -ORa(식 중, Ra는 C1-4알킬에서 선택됨)의 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 또는 이소부톡시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원의 나머지에서, 용어 화학식 I은 달리 기재하지 않으면, 화학식 I 또는 화학식 IA 또는 화학식 IB 또는 화학식 IC 또는 화학식 I의 화합물을 의미한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 1 이상을 제공한다:
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-3-클로로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페닐티오)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-((3,3-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논; 및
(3-(2-클로로-4-((3,3-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논.
본 발명은 1 이상 10 이하의 임의의 수의 상기 화합물을 포함할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 본 발명은 상기 기재한 화합물 중 어느 1 이상을 배제한 화학식 I의 화합물을 포함함을 당업자는 또한 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 본 명세서에 추가로 기재된다.
MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이 본 명세서에 더 추가로 기재된다.
MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물의 사용이 본 명세서에 또한 더 추가로 기재된다.
MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물의 용도가 본 명세서에 더 추가로 기재된다.
약제로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용이 본 명세서에 더 추가로 기재된다.
다른 측면에서, 본 발명은 MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태, 특히 비만의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
용어 "MCHR"은 달리 기재하지 않으면, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 단백질 1(MCHR1)을 지칭한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질병 및/또는 이의 부수 증상의 조정을 지칭한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질병 및/또는 이의 부수 증상의 감소 또는 제거를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바의 용어 "조정하다" "조정하는" 및 "조정"은 예컨대 MCHR의 활성화(예컨대 작용 물질 활성) 또는 억제(예컨대 길항 물질 활성)를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바의 용어 "약학적으로 허용되는"은 "약학적으로 허용되는" 것으로 확인된 주체가 환자/피험체에의 투여에 적절하고 생리학적으로 허용됨을 지칭한다. 예컨대, 용어 "약학적으로 허용되는 염(들)"은 적절하고 생리적으로 허용되는 염(들)을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바의 용어 (i) "예방"은 질병 및/또는 병태의 발전 예방; 및/또는 (ii) 질병 및/또는 병태가 발전된 상황에서 질병 및/또는 병태의 악화 방지를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바의 용어 "MCHR 매개 병태 또는 질병"은 MCHR 활성제에 의해 조정 가능한 병태 또는 질병을 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 치료되는 병태 또는 질병의 1 이상의 증상을 조정하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
추가의 구체예는 원자 중 1 이상이 동일한 원소의 방사성 동위 원소, 예컨대 중수소, 13C 또는 14C인 본 명세서에 기재된 바의 화합물에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 화합물을 삼중수소로 표지한다. 이러한 방사성 표지 화합물은 방사성 표지 출발 물질을 혼입하거나, 또는 삼중수소의 경우, 공지된 방법에 의해 수소를 삼중수소로 교환하여 합성한다. 공지된 방법은 (1) 친전자성 할로겐화 후, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 삼중수소 가스로의 수소화에 의한 삼중수소 공급원의 존재 하에서의 할로겐의 환원, 또는 (2) 삼중수소 가스 및 적절한 유기 금속(예컨대 팔라듐) 촉매의 존재 하에서 수행되는 수소의 삼중수소로의 교환을 포함한다.
삼중수소로 표지된 화합물은 MCH1 수용체의 효능 작용(agonism), 부분 효능 작용 또는 길항 작용에 의한 활성 조정 및 MCH1 수용체에의 결합을 수행할 수 있는 신규한 의약 화합물의 확인에 유용할 수 있다. 이러한 삼중수소 표지 화합물은 MCH1 수용체에 결합하는 리간드의 결합을 평가하기 위한 이러한 화합물의 배위를 측정하는 분석에 유용할 수 있다.
다른 추가의 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 방사성 동위 원소의 1 이상의 원자를 추가로 포함할 수 있다. 이 구체예의 특정 형태에서, 화합물은 방사성 할로겐을 포함한다. 이러한 방사성 표지 화합물은 공지된 방법에 의해 방사성 표지 출발 물질을 혼입하여 합성한다. 특정 구체예에서, 방사성 동위 원소는 18F, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 또는 82Br에서 선택된다. 더욱 특정한 구체예에서, 방사성 동위 원소는 18F이다.
본 발명의 화합물이 1 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 발명의 화합물은 거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체 형태 또는 라세미 혼합물로 존재할 수 있고, 이로서 분리될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명0은 화학식 I의 화합물의 임의의 가능한 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 라세미체 또는 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광 활성 형태는 예컨대 하기 기재된 절차를 기준으로 하여 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해, 광 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자의 일반 지식에 따라 정제할 수 있다. 이 기술은 예컨대 결정화, 슬러리화 또는 크로마토그래피에서 선택할 수 있다. 크로마토그래피 방법은 예컨대 역상 또는 순상 기술을 이용하는 것에서 선택할 수 있다. 용매 또는 용매 혼합물의 용리를 각 기술에 적절한 것들에서 선택할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변 이성체를 포함함을 추가로 이해할 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염을 비롯하여 비용매화된 형태 뿐 아니라, 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 용매화된 형태를 포함함을 추가로 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 염을 형성할 수 있다. 그 결과, 본 명세서에서 화학식 I의 화합물이라고 지칭하는 경우, 이러한 지칭은 달리 지시하지 않는 한 이의 염을 포함한다. 일구체예에서, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 화학식 I의 화합물의 단리 및/또는 정제에 사용될 수 있는 염을 형성한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 이용하여 얻을 수 있다. 이 표준 절차는 예컨대, 예컨대 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물을 예컨대 HCl 또는 아세트산과 같은 적절한 산과 반응시켜 생리적으로 허용되는 음이온을 얻는 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일구체예에서, 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 산 부가염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레인산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염으로 전환시킬 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 당업자의 일반적인 지식에 따라 및/또는 하기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자에 용이하게 선택할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하거나 또는 당업자가 용이하게 제조할 수 있다. 예컨대 중간체가 조합 기술에 적절한 기를 보유하는 화합물의 제조에 이 기술을 이용할 수 있다.
용어 "아미노 보호기"는 아미노기가 아미노기를 포함하는 분자 상에서 반응을 일으키는 것을 방지하도록 아미노기에 부착할 수 있는 업계 인지 부분을 지칭한다. 허용 가능한 아미노 보호기는 예컨대 문헌("Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991)에 기재된 아미노 보호기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 아미노 보호기는 예컨대, 예컨대 아릴알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐; 및 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐을 포함하나 이에 한정되지 않는 우레탄형 보호기(카르바메이트 보호기로도 지칭됨)일 수 있다. 통상적으로, 아미노 보호기는 t-부톡시카르보닐이다.
화학식 I의 화합물은
a) 0 내지 150℃ 범위, 특히 50 내지 120℃ 범위의 온도에서 임의로 용매, 예컨대 에탄올의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
b) 0 내지 150℃ 범위, 특히 50 내지 120℃ 범위의 온도에서 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 그리고 임의로 용매, 예컨대 DMF 또는 바람직하게는 DMA의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
c) 0 내지 150℃ 범위, 특히 5 내지 50℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 DMF의 존재 하에 그리고 임의로 염기, 예컨대 아민, 예컨대 N-에틸-N-이소프로판-2-아민의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
d) 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 환원제, 예컨대 트리아세톡시붕수소화나트륨의 존재 하에 그리고 임의로 염기, 예컨대 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계
에 의해 제조할 수 있다:
화학식 II
Figure pct00006
화학식 III
Figure pct00007
화학식 IV
Figure pct00008
화학식 V
Figure pct00009
화학식 VI
Figure pct00010
화학식 VII
Figure pct00011
화학식 XII
Figure pct00012
상기 화학식들에서, A, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 이전에 정의된 바와 같고, L1은 이탈기, 예컨대 C1-4알콕시기를 나타내고, L2는 이탈기, 예컨대 메실옥시 또는 토실옥시를 나타내며, L3은 이탈기, 예컨대 할로, 특히 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
화학식 III의 화합물이 에스테르인 경우, 화학식 I의 화합물은 0 내지 150℃ 범위, 특히 50 내지 120℃ 범위의 온도에서, 임의로 용매, 예컨대 에탄올의 존재 하에, 그리고 임의로 시안화나트륨과 같은 촉매의 존재 하에, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 에스테르와 반응시켜 얻을 수 있다. 시안화나트륨과 같은 촉매를 사용할 경우, 온도는 바람직하게는 주위 온도 부근, 예컨대 10 내지 30℃이다.
화학식 II 및 IV의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 하여 그리고 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00013
단계 1
화학식 IV의 화합물은 화학식 VI(식 중, R4 및 R5는 이전에 정의된 바와 같음)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 화학식 VIII(식 중, A, R2 및 R3은 이전에 정의된 바와 같음)의 벤즈알데히드 유도체 및 환원제, 예컨대 트리아세톡시붕수소화나트륨과 반응시켜 얻을 수 있다.
단계 2
화학식 IX의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 그리고 적절한 용매, 예컨대 DMF의 존재 하에 하기 화학식 X의 아제티딘 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure pct00014
상기 식 중, PG는 아민 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐을 나타내고, L4는 이탈기, 예컨대 메실옥시 또는 토실옥시를 나타낸다.
단계 3
화학식 II의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 보호제, 에컨대 HCl 또는 TFA로 처리하여 얻을 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 XI에 따른 벤조히드라지드 화합물을 이용하여 예컨대 문헌[Journal fuer Praktische Chemie, 327, 109-116 (1985)]에 기재된 것과 같은 잘 알려진 절차에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00015
상기 식 중, R1은 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 V의 화합물은 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 하여 그리고 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00016
단계 1
화학식 VII의 화합물은 화학식 III(식 중, R1은 이전에 정의된 바와 같음)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 그리고 임의로 촉매, 예컨대 시안화나트륨의 존재 하에, 3-히드록시아제티딘 또는 이의 염과 반응시켜 얻을 수 있다.
단계 2
화학식 V의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 알콜 활성화제, 예컨대 염화메탄설포닐로 처리하여 얻을 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 예컨대 문헌[Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008)] 및 WO 2008/131103에 기재된 것과 같은 잘 알려진 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 VIII, X 및 XI의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나, 또는 당업자에게 잘 알려진 절차에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 화학식 V(식 중, R1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같음)의 화합물을 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 그리고 임의로 용매, 예컨대 DMF의 존재 하에 0 내지 150℃ 범위, 특히 50 내지 120℃ 범위의 온도에서 화학식 VIII(식 중, R2, R3 및 A는 이전에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 II, IV, V, VII 및 XII의 화합물은 신규한 것으로 여겨지고, 본 발명의 추가의 측면으로서 본 명세서에 청구되어 있다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 이들 화합물은 실질적으로 순수한 형태, 예컨대 순도 50% 초과, 특히 순도 95% 초과, 더욱 특히 순도 99% 초과로 존재한다.
또 다른 추가의 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
더욱 특정한 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
더욱 특정한 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 길항성 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
다른 추가의 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 약제로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물에 관한 것이다.
다른 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 구체예는 온혈 동물의 MCH1 수용체의 기능 부전에서 생기는 본 명세서에 언급된 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 유효한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물 및 이의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 온혈 동물의 MCH1 수용체의 기능 부전에서 생기는 본 명세서에 언급된 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.
일구체예에서, 온혈 동물은 예컨대 인간 및 예컨대 개, 고양이 및 말과 같은 가축을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유 동물 종이다.
추가의 구체예에서, 온혈 동물은 인간이다.
일구체예에서, 화학식 I의 화합물이 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 질병 및/또는 병태는 예컨대, 기분 장애, 불안 장애 및 먹기 장애를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 기분 장애는 예컨대, 우울 장애, 예컨대, 주요 우울 장애 및 기분 저하 장애; 양극성 우울증 및/또는 양극성 조증, 예컨대, 조병성, 우울성 또는 혼합성 에피소드를 포함하나 이에 한정되지 않는 양극성 I, 및 양극성 II; 순환 기분성 장애; 불안 고민성 우울증; 및 일반적 의학 병태로 인한 기분 장애를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 불안 장애는 예컨대, 광장 공포증을 동반하지 않는 패닉 장애; 광장 공포증을 동반하는 패닉 장애; 패닉 장애 이력이 없는 광장 공포증; 특이적 공포증; 사회적 공포증; 강박 반응성 장애; 스트레스 관련 장애; 외상 후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 범불안 장애; 및 일반적 의학 병태로 인한 범불안 장애를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 먹기 장애는 예컨대 비만을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 병태 및 장애의 다수는 예컨대 문헌(American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000)에 정의되어 있다.
다른 구체예는 기분 장애, 불안 장애 또는 먹기 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 기분 장애, 불안 장애 또는 먹기 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 기분 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 기분 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 불안 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 먹기 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 먹기 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
다른 구체예는 불안, 우울증 및 비만에서 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 불안, 우울증 및 비만에서 선택되는 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는 불안의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 불안을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가의 구체예는 범불안 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 범불안 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 추가의 구체예는 우울증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 우울증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 추가의 구체예는 비만의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 비만을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가의 특정한 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 길항성 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가의 구체예는 불안, 우울증 및 비만에서 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 불안, 우울증 및 비만에서 선택되는 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 구체예는 불안의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 불안을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 범불안 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 범불안 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 구체예는 우울증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 우울증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 구체예는 비만의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 비만을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
추가의 특정 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 길항성 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
추가의 구체예는 기분 장애, 불안 장애 및 먹기 장애에서 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 기분 장애의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 불안 장애의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 먹기 장애의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 불안, 우울증 및 비만에서 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 불안의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 범불안 장애의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 우울증의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 비만의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
추가의 구체예는 기분 장애, 불안 장애 및 먹기 장애에서 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 기분 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 불안 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 먹기 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 불안, 우울증 및 비만에 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 불안의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 범불안 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 우울증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
다른 구체예는 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
추가의 구체예는 인슐린 저항, 간 지방증(NASH 포함), 지방간 또는 수면 무호흡의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 약제로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
본 명세서에는 정신 분열병에서의 인지 결핍, 발작 수면, 비만, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 통증 및 알츠하이머병에서 선택되는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 부분 입체 이성체 또는 거울상 이성체, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 부분 입체 이성체 또는 거울상 이성체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물의 용도가 더 추가로 기재된다.
본 명세서에는 정신 분열병에서의 인지 결핍, 발작 수면, 비만, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 통증 및 알츠하이머병에서 선택되는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 부분 입체 이성체 또는 거울상 이성체, 또는 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 부분 입체 이성체 또는 거울상 이성체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물의 용도가 더 추가로 기재된다.
본 명세서에는 화학식 I 또는 Ic의 화합물 또는 이의 부분 입체 이성체 또는 거울상 이성체, 또는 화학식 I 또는 Ic의 화합물 또는 이의 부분 입체 이성체 또는 거울상 이성체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 더 추가로 기재된다.
본 명세서에는 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ic의 화합물 또는 이의 부분 입체 이성체 또는 거울상 이성체 또는 혼합물, 또는 화학식 I 또는 Ic의 화합물 또는 이의 부분 입체 이성체 또는 거울상 이성체 또는 혼합물의 약학적으로 허용되는 염을 정신 분열병에서의 인지 결핍, 발작 수면, 비만, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 통증 및 알츠하이머병에서 선택되는 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 정신 분열병에서의 인지 결핍, 발작 수면, 비만, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 통증 및 알츠하이머병에서 선택되는 장애의 치료 방법이 또 더 추가로 기재된다.
본 명세서에는 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ic의 화합물 또는 이의 부분 입체 이성체 또는 거울상 이성체 또는 혼합물, 또는 화학식 I 또는 Ic의 화합물 또는 이의 부분 입체 이성체 또는 거울상 이성체 또는 혼합물의 약학적으로 허용되는 염을 히스타민 H3 수용체의 조정이 유리한 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 히스타민 H3 수용체의 조정이 유리한 장애의 치료 방법이 또 더 추가로 기재된다.
다른 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 구체예는 MCH1 수용체의 기능 부전에서 생기는 본 명세서에 언급된 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 온혈 동물에서 MCH1 수용체의 기능 부전에서 생기는 본 명세서에 언급된 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 유효한 약학적 조성물에 관한 것이다.
일구체예에서, 온혈 동물은 예컨대 인간 및 예컨대 개, 고양이 및 말과 같은 가축을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유 동물 종이다.
추가의 구체예에서, 온혈 동물은 인간이다.
또 다른 구체예는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 추가의 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물 또는 제제를, 하기에서 선택되는 다른 약학적으로 활성인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드럭과 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로, 이러한 요법 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여할 수 있다:
(i) 예컨대 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 라볼조탄, 서트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 항우울제;
(ii) 예컨대, 퀘티아핀 및 이의 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 비정형 항정신병 약물;
(iii) 예컨대, 아미설프라이드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤지속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리긴, 록사핀, 메소리다진, 올라자핀, 팔리페리돈, 펄라핀, 퍼페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모자이드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 서틴돌, 설피라이드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 항정신병제;
(iv) 예컨대, 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿼제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 프레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 운다제팜, 졸라제팜, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 항불안제;
(v) 예컨대, 카르바마제핀, 발프로에이트, 라모트로긴, 가바펜틴, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 항경련제;
(vi) 예컨대, 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 알츠하이머 치료제;
(vii) 예컨대, 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스, MAOB 억제제, 예컨대 셀레겔린 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 Tasmar, A-2 억제제, 도파민, 재흡수 억제제, NMDA 길항 물질, 니코틴 작용 물질, 도파민 작용 물질, 신경 산화질소 합성 효소의 억제제, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 파킨슨 치료제;
(viii) 예컨대, 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카버골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수라이드, 나라트립탄, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 편두통 치료제;
(ix) 예컨대, 압식시맙, 활성화 효소, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플레이스, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 뇌졸중 치료제;
(x) 예컨대, 다라페나신, 플라복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 요실금 치료제;
(xi) 예컨대, 가바펜틴, 리도덤, 프레가발린, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경병 통증 치료제;
(xii) 예컨대, 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 로페콕십, 발데콕십, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 침해성 통증 치료제;
(xiii) 예컨대, 아고멜라틴, 알로바비탈, 알로니미드, 아모바비탈, 벤족타민, 부타바비탈, 카푸라이드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로비놀, 에토미데이트, 글루테티마이드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로퀼론, 멜라토닌, 메포바비탈, 메타퀄론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바비탈, 페노바비탈, 프로포폴, 라멜테온, 롤레타마이드, 트리클로포스, 세코바비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 불면증 치료제;
(xiv) 예컨대, 카르바제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리긴, 리튬, 올란자핀, 퀘티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이의 등가물 및 약학적으로 활성인 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 기분 안정제;
(xv) 인슐린 및 인슐린 유사체;
(xvi) 설포닐우레아(예컨대 글리벤클라마이드, 글리피자이드), 프란디알 글루코오스 조절제(예컨대 메글리틴데스, 예컨대 라파글리니드 및 나테글리니드)를 포함하는 인슐린 분비 촉진제;
(xvii) 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제(예컨대 삭사글립틴, 시타글립틴, 알로글립틴 또는 빌다글립틴);
(xviii) PPAR감마 작용 물질(예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존) 및 PPAR알파 및 감마 활성이 조합된 제제를 포함하는 인슐린 감작제(sensitising agent);
(xix) 간 글루코오스 균형을 조정하는 제제(예컨대 비구아니드, 예컨대 메트포르민, 프럭토오스 1,6 비스 인산 분해 효소 억제제, 글리코겐 인산화 효소 억제제, 글리코겐 합성 효소 키나아제 억제제);
(xx) 장으로부터의 글루코오스의 흡수를 감소시키기 위해 설계된 제제(예컨대 알파 글루코시다아제 억제제, 예컨대 아카보스);
(xxi) 신장에 의한 글루코오스의 재흡수를 방지하는 제제(예컨대 SGLT-2 억제제, 예컨대 다파글리플로진);
(xxii) 지속 고혈당증의 합병증을 치료하기 위해 설계된 제제(예컨대 알도오스 환원 효소 억제제);
(xxiii) 항비만 화합물, 예컨대 올리스타트(EP 129 748) 또는 시부트라민(GB 2,184,122 및 US 4,929,629);
(xxiv) 항 지질 대사 이상 제제, 예컨대 HMG-CoA 환원 효소 억제제(예컨대 스타틴, 예컨대 로수바스타틴); PPARα 작용 물질(피브레이트, 예컨대 페노피브레이트, 클로피브레이트 및 겜피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물성 스탄올, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 서방형 제제);
(xxv) 항고혈압제, 예컨대 β 차단제(예컨대 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예컨대 리시노프릴); 칼슘 길항 물질(예컨대 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항 물질(예컨대 칸데사르탄), α 길항 물질 및 이뇨제(예컨대 푸로세미드, 벤즈티아지드);
(xxvi) 지혈 조정제, 예컨대 항혈전제, 섬유소 용해의 활성화제; 트롬빈 길항 물질; 인자 Xa 억제제; 인자 VIIa 억제제; 항혈소판제(예컨대 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;
(xxvii) 글루카곤의 작용을 길항하는 제제;
(xxviii) 항염증제, 예컨대 비스테로이드 항염증 약물(예컨대 아스피린) 및 스테로이드계 항염증제(예컨대 코르티손);
(xxix) 항고혈압 화합물, 예컨대 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항 물질, 아드레날린 차단제, 알파 아드레날린 차단제, 베타 아드레날린 차단제, 알파/베타 혼합 아드레날린 차단제, 아드레날린 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 수용체 차단제, 염분 배설제, 이뇨제 또는 또는 혈관 확장제;
(xxx) PDK 억제제;
(xxxi) 피토스테롤 화합물 ;
(xxxii) 11β HSD-1 억제제;
(xxxiii) UCP-1, 2 또는 3 활성화제;
(xxxiv) CB1 수용체 조정제, 예컨대 역 작용 물질 또는 길항 물질, 예컨대 리모나반트 또는 타라나반트;
(xxxv) NPY 수용체 조정제, 예컨대 NPY 작용 물질 또는 NPY2 작용 물질 또는 NPY5 길항 물질;
(xxxvi) MC4r 조정제, 예컨대 MC4r 작용 물질;
(xxxvii) MC3r 조정제, 예컨대 MC3r 작용 물질;
(xxxviii) 오렉신 수용체 조정제, 예컨대 길항 물질;
(xxxix) 핵 수용체의 조정제, 예컨대 LXR, FXR, RXR, GR, ERRα,β, PPARα,β,γ,δ 및 RORα;
(xl) DGAT1 억제제;
(xli) DGAT2 억제제;
(xlii) DGAT2 안티센스 올리고뉴클레오티드;
(xliii) 지방산 합성 효소 억제제;
(xliv) CETP(콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제;
(xlv) 콜레스테롤 흡수 길항 물질;
(xlvi) MTP(미소체 전달 단백질) 억제제 ;
(xlvii) 프로부콜;
(xlviii) GLP-1 작용 물질;
(xlix) 글루코키나아제 조정제;
l) 그렐린 항체;
li) 그렐린 길항 물질;
lii) GPR119 작용 물질; 및
liii) 다른 멜라닌 농축 호르몬(MCH) 조정제, 예컨대 MCH-1 길항 물질.
상기 다른 약학적으로 활성인 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물과 병용할 경우 문헌[Physicians' Desk Reference(PDR)]에 기재된 양으로 또는 당업자에게 결정된 바의 양으로 사용할 수 있다.
본 명세서에 언급된 용도, 방법, 약제 및 조성물에 대해, 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물의 사용량 및 투여 용량은 사용되는 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물; 및/또는 소정 투여 및/또는 치료 모드에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로, 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물을 동물 체중의 약 0.1 내지 약 20 ㎎/kg의 1 일 용량으로 투여시 만족할 만한 결과가 얻어진다. 이러한 용량은 서방형 제제에 또는 1 일 1 내지 4 회 분할 용량으로 제공할 수 있다. 인간에 대해, 1 일 총 용량은 예컨대 약 5 내지 약 1,400 ㎎ 범위, 더욱 특히 약 10 내지 약 100 ㎎ 범위일 수 있다. 일반적으로 경구 투여에 적절한 단위 제형은 예컨대 약 2 내지 약 1,400 ㎎의, 고상 및/또는 액상 약학적 담체, 윤활제 및/또는 희석제와 혼합된 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물을 포함한다.
그러나, 특정 피험체에 대한 특이적 용량 수준 및 투여 빈도는 변경될 수 있으며, 일반적으로 예컨대 투여되는 형태의 특정 화학식 I 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물의 생체 이용률; 특정 화학식 I 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물의 대사 안정성 및 작용 길이; 피험체의 종, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 모드 및 시간; 배설 속도; 약물 조합; 및 특정 병태의 중증도를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 인자에 따라 달라진다.
화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물은 치료되는 병태, 및 전달되는 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물의 양에 적절한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다.
화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물은 예컨대 경구, 근육내, 경피, 국소적, 비내, 경막외, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막내, 뇌실내 투여 및 관절에의 주입을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 경로에 의해 통상적인 약학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다.
일구체예에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물은 장 또는 비경구 투여를 위한 적절한 의학 제제의 형태로 또는 그 자체로 사용할 수 있다.
허용되는 고상 약학적 조성물은 예컨대 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세 및 좌제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
고상 약학적 조성물에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체는 예컨대 고체, 액체 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 고상 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 캡슐화 재료 및/또는 정제 붕해제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 담체는 예컨대 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 락토옷, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
분말은 예컨대 미분 고체를 미분 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물과 혼합하여 제조할 수 있다.
정제는 예컨대 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물을 필요한 결합 특성을 가지며 소정 형상 및 크기로 압축된 약학적으로 허용되는 담체와 적절한 비율로 혼합하여 제조할 수 있다.
좌제는 예컨대 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물을 장 온도에서는 액체이지만 장 온도 이하의 온도에서는 고체인 적절한 비자극 부형제와 혼합하여 제조할 수 있는데, 여기서는 비자극 부형제를 우선 용융시키고 화학식 I 화합물을 거기에 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 그 다음 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각 및 고화시킨다. 예시적인 비자극 부형제는 예컨대 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
허용되는 액상의 약학적 조성물은 예컨대 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
비경구 투여에 적절한 예시적인 액상의 약학적 조성물은 예컨대 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물의 살균수 또는 프로필렌 글리콜 수용액, 및 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물의 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용 수성 용액은 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물을 물에 용해시키고, 소정의 적절한 착색제, 향미제, 안정화제 및/또는 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다.
경구 투여용 수성 현탁액은 수중 미분 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물을 점성 재료, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 함께 분산시켜 제조할 수 있다.
일구체예에서, 약학적 조성물은 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물을 약 0.05 내지 약 99%w(중량%) 함유한다. 모든 중량%는 총 조성물을 기준으로 한다.
다른 구체예에서, 약학적 조성물은 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 혼합물을 약 0.01 내지 약 50%w(중량%) 함유한다. 모든 중량%는 총 조성물을 기준으로 한다.
성분을 함께 혼합 또는 배합하고, 혼합된 성분을 정제 또는 좌제로 형성시키는 것; 성분을 캡슐에 캡슐화하는 것; 또는 성분을 용해시켜 주사액을 형성시키는 것을 포함하는 약학적 조성물이 제조 방법도 본 명세서에 제공된다.
분석 방법:
MCH 결합 분석:
멜라닌 농축 호르몬(MCH)의 결합을 [125I]MCH 및 인간 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1(MCHR1)을 발현하는 막을 이용하는 방사 리간드 결합 분석으로 측정할 수 있다. MCHR1에 결합하는 리간드는 [125I]MCH의 결합과 경쟁하는 이의 능력으로 확인할 수 있다.
[125I]MCH는 Perkin Elmer(NEK373050UC 25 μCi)로부터 구입할 수 있다. 막(2.20 ㎎/㎖)은 EuroScreen으로부터 얻을 수 있는 것들과 같은 인간 MCH 수용체 1을 발현하는 CHOK1 세포로부터 제조할 수 있다. Trizma, BSA, NaCl 및 MgCl26H2O는 Sigma로부터 구입할 수 있다. 인간 MCH는 Bachem(0.5 ㎎, cat # H-1482)으로부터 구입할 수 있다.
포화 결합 분석은 3 mM MgCl2 및 0.05 % BSA를 함유하는 50 mM Tris, pH 7.4 중에서 실시할 수 있다. 분석을 수행하기 위해, 100 ㎕의 2배로 일련 희석시킨 방사 리간드 [125I]MCH를 얕은 96웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 이 다음 20 ㎍/㎖의 최종 단백질 농도로 막을 함유하는 100 ㎕의 분석 완충액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 항온 처리한 후, 세포 수집기(Skatron)를 이용하여 0.1% PEI로 처리한 Wallac A 필터를 통해 여과하였다. 수집된 막을 300 ㎕/웰의 세정 완충액(5 mM MgCl2 및 50 mM NaCl을 함유하는 50 mM Tris, pH 7.4)로 3 회 세정한 후, 공기 중에서 밤새 또는 60℃에서 건조시켰다. 섬광 계수에 의해 125I를 측정하였다.
고정된 농도 또는 일련의 농도의 시험 화합물의 존재 하에 수행한 [125I]MCH 결합 분석을 리간드 경쟁 결합 분석에 이용할 수 있다. 용량 반응 분석을 위해, 화합물을 분석 플레이트에 3 배 일련 희석시켜 다양한 농도를 생성시킬 수 있다. 단일점 분석을 위해, [125I]MCH 및 막을 예비 혼합한 후, 각각의 최종 막 단백질 및 20 ㎍/㎖ 및 0.04 nM의 방사 리간드 농도를 갖는 분석 플레이트에 옮길 수 있다.
포화 결합으로부터의 데이터의 분석을 위해, cpm을 dpm으로 전환시키고, nM 방사 리간드 농도를 상업적으로 구입한 특정 방사능을 이용하여 계산하였다.
포화 결합 데이터는 하기 식 (1)을 이용하여 분석할 수 있다:
Figure pct00017
식 중, B는 결합된 리간드의 농도이고, B max는 결합된 리간드의 최대 농도이며, K d는 리간드에 대한 해리 상수이다.
% 억제(% Inh)는 하기 식 (2)를 이용하여 계산할 수 있다:
Figure pct00018
IC50 값은 비선형 제곱법 분석을 이용하는 통상적인 방법에 의해 계산할 수 있다.
MCHR1 수용체 활성화 분석:
멜라닌 농축 호르몬 수용체 1(MCHR1)은 Gαi/o 보조 단위를 함유하는 이종 삼량체(heterotrimeric) G 단백질과 상호 작용하는 G 단백질 결합 수용체이다. MCH1에 대한 MCH의 결합은 활성화된 수용체와 관련된 Gαi/o 단백질 상의 GDP의 GTP로의 교환을 초래한다. 이 활성화는 막 관련 수용체에 결합된 GTP 유사체인 GTPγ35S의 양을 측정하여 정량할 수 있다. GTPγ35S는 G 단백질의 본래의 GTPase 활성에 의해 가수분해되지 않지만, 대신에 안정한 착체를 형성한다. MCH1 수용체의 활성화는 이에 따라 이러한 수용체를 발현하는 세포로부터 제조한 막에 결합된 GTPγ35S의 양을 측정하여 정량할 수 있다. 막은 여과에 의해 단리할 수 있거나, 또는 SPA 비드(Amersham) 상에 결합시킬 수 있다. 결합된 GTPγ35S를 그 다음 존재하는 35S의 양을 측정하여 정량할 수 있다. 경쟁 리간드에 의한 MCH 결합의 억제는 이에 따라 이러한 경쟁 리간드의 존재 하에 막에 결합된 GTPγ35S의 양의 감소에 의해 평가할 수 있다.
작용 물질 방사 리간드 [ 3 H]-N-α-메틸히스타민을 갖는 히스타민 H 3 SPA
인간 히스타민 H3 수용체(전장 H3, 가장 우세한 뇌 아이소형 445)를 발현하는 CHO-K1 막에 대한 [3H]-N-α-메틸히스타민 결합을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하는 데에 H3 결합 분석을 사용하였다/할 수 있다. 총 결합(1% DMSO) 및 비특이적 결합(10 μM imetit)에 대한 % 효과를 결정하기 위해, 200 ㎕ 96웰 SPA 포맷으로, 인간 H3 막(12.5 ㎍ 단백질/웰) 및 1.4 nM [3H]-N-α-메틸히스타민을 1.5 시간 동안 본 발명의 화합물과 함께 항온 처리하였다/할 수 있다. IC50 곡선을 1 회 생성시킬 수 있도록 분석의 재생성을 형성시켰다. 단일 포크(single poke, SP) 시험을 3 회 수행할 수 있다.
인간 히스타민 H3 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포로부터 제조한 막은 ACS로부터 구입할 수 있다.
시험한 화학식 I, IA 및/또는 IB의 화합물은 순수한 DMSO 중 가용화된 샘플로서 제공하였다/할 수 있다. DMSO 중에 일련 희석을 수행하였다/할 수 있다.
플레이트는 96웰 Unifilter GF/B(Perkin Elmer, 6005177)였다/일 수 있다. 플레이트는 Perkin Elmer TopCount 상에서 판독하였다/할 수 있다. 퀀치 곡선에 의해 생성된 DPM 데이터가 필요하지 않을 경우, CPM 데이터를 분석에 사용하였다/할 수 있다.
제조 작업
1. 1 ㎎/㎖의 BSA를 분석 당일 분석 완충액(AB)에 첨가하였다/할 수 있다.
2. AB 중 비드/막 풀(pool)에 필요한 양을 계산하였다/할 수 있다: "P" - 필요 17.1 ㎖/분석 플레이트 + 10 ㎖ PlateMate 과잉. 비드에 첨가하기 전, 막을 폴리트로닝(polytroning)시키기 위해 비드와 막 사이에 완충액 부피를 분할하였다/할 수 있다.
a. PVT-WGA SPA 비드: 비드(P x 9.83 ㎎/㎖)를 최종 1,750 ㎍/웰에 대해 재현탁시켰다/시킬 수 있다. 막 첨가 전에 최소 15 분 대기하였다/할 수 있다(하기 b. 참조).
b. 막(재조합 인간 H3 수용체를 함유하는 CHO 세포로부터의 hH3 막, 11.7 ㎎/㎖): 막을 -80℃에서 제거하고/할 수 있고, 실온 수조에 녹였다/녹일 수 있다. (0.0702 ㎎/㎖ x P) ㎎의 막을 최종 12.5 ㎍/웰에 대해 상기 비드와 함께 사용하지 않은 나머지 부피에 재현탁시키고/시킬 수 있고, 5.0의 폴리트론 스피트로 간단히 균질화시켰다/시킬 수 있다. 균질화된 막 혼합물을 비드와 합하고/할 수 있고, 플레이트에 분배하기 전에 최소 30 분 대기하였다/할 수 있다.
3. 화학식 I, IA 및/또는 IB의 화합물: 단일 포크에 대해, 2 ㎕ 1 mM의 화학식 I, IA 및/또는 IB의 화합물을 10 μM의 최종 농도로 Optiplate(3 배 플레이트)에 분배하였다/할 수 있다(2.2 ㎕의 0.909 mM에 분산된 CMA). IC50을 위해, 6 ㎕의 화학식 I, IA 및/또는 IB의 화합물을 10 μM의 최상 최종 농도를 위해 96웰 500 ㎕ 폴리프로필렌 U자형 바닥 플레이트의 컬럼 1에 든 DMSO에 넣었다/넣을 수 있다. Imetit(하기 참조)을 대조로서 사용하였다/할 수 있다.
4. Imetit(NSB 및 대조에 대한 것): DMSO 중 100 μM 용액은 1 μM(NSB) 또는 100 nM(IC50)의 최종 분석 농도를 위해 제조하였다/할 수 있다.
5. [3H]- N-α-메틸히스타민([3H]-NAMH): 14 nM, 1.4 nM의 10 x 최종 농도의 AB 중 용액을 제조하였다/할 수 있다. 5 ㎕의 샘플을 β 계수기 상에서 4 배로 계산하였다/할 수 있다. 농도가 12 내지 14.5 nM인 경우, 조정이 필요하지 않았다/않을 수 있다(IC50에 대해, ABase 주형의 계산 탭 상에서 최종 농도를 사용하라).
분석
1. IC50을 위한 것: 화학식 I, IA 및/또는 IB의 화합물을 DMSO에 1:10으로 희석하였고/할 수 있고(6 ㎕ + 54 ㎕ DMSO를 PlateMate에 의해 첨가하였음/할 수 있음), 1:3 일련 희석물(30 ㎕ + 60 ㎕)을 원농도(stock concentration)로부터 1:1,000의 최상 최종 농도로 DMSO 중에서 제조하였다/할 수 있다.
2. 2 ㎕의 화학식 I, IA 및/또는 IB의 화합물 희석물을 혼합한 후, 분석 플레이트에 옮겼다/옮길 수 있다. DMSO를 제거하고/할 수 있고, 2 ㎕의 100 μM Imetit을 웰에 첨가하였다/할 수 있다.
3. 178 ㎕의 비드/막 혼합물을 분석 플레이트에 분배하였다/할 수 있다.
4. 20 ㎕의 [3H]-NAMH를 Rapid Plate와 함께 첨가하였다/할 수 있다. 분석 플레이트를 밀봉하였고/할 수 있고, ?6.5의 속도로 RT 쉐이커 상에서 1.5 시간 동안 항온 처리하였다/할 수 있다.
5. 분석 플레이트를 이어서 10 분 동안 1,000 rpm에서 원심 분리하였다/할 수 있다.
6. 3H SPA H3 Quench 프로그램 중 하나를 이용하여 TopCount 상에서 계수를 수행하였다/할 수 있다.
tSIS가 퀀치 곡선 상의 전체 규모의 70%와 관련된 것 미만일 경우(tSIS<25%), DPM 데이터를 분석하였다/할 수 있다. 그렇지 않으면, CPM 데이터를 사용하였다/할 수 있다. 통상적인 창은 총 800 내지 1,200 CPM, 45-70 CPM NSB(Z' 0.70-0.90)였다.
% 효과{[1-(1 회 - 플레이트 NSB)/(전체 플레이트 - 플레이트 NSB)]의 평균 x 100%}, IC50, 및 하기 쳉-프루소프 식(Cheng-Prusoff equation) 및 ActivityBase 또는 XLfit 주형을 이용하는 Ki를 계산하여 데이터를 분석할 수 있다.
Figure pct00019
식 중, Kd는 [3H] 리간드에 대한 값(0.67 nM)이다.
이 분석에서, 리간드를 평균 Kd(0.67 nM)의 ?2x인 1.4 nM으로 조정할 수 있다.
IC50 및 nH는 XLfit의 모델 205로 데이터를 맞춰 계산할 수 있다:
y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D)).
구아노신 5'-O-(3-[ 35 S]티오)트리포스페이트[GTPγS] 결합 분석
GTPγS 결합 분석을 인간 히스타민 H3 수용체(hH3R)로 형질 감염된 CHO 세포(중국 햄스터 난소) 중 화합물의 길항 물질 특성을 조사하는 데에 이용하였다. hH3R(10 ㎍/웰)을 발현하는 CHO 세포로부터 얻은 막을 GTPγS 분석 완충액(20mM Hepes, 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, pH 7.4)에 희석시키고, 사포닌(3 ㎍/㎖), GDP(10 μM) 및 PVT-WGA SPA 비드(125 ㎍/웰)(Amersham)로 30 분 동안 예비 항온 처리하였다. 길항 물질 활성을 측정하기 위해, (R)-α-메틸 히스타민(30 nM)을 [35S]GTPγS(0.2 nM) 및 다양한 농도의 H3R 길항 물질을 포함하는 96웰 SPA 플레이트에 첨가하였다. 막/사포닌/GDP의 혼합물을 첨가하여 GTPγS 결합 분석을 시작하고, 실온에서 90 분 동안 항온 처리하였다. 결합된 [35S]GTPγS의 양을 MicroBeta Trilux counter(PerkinElmer)를 이용하여 측정하였다. 각각의 샘플에서 결합된 [35S]GTPγS의 %는 H3 길항 물질의 부재 하에 항온 처리된 그 결합된 대조 샘플의 %로서 계산하였다. 각각의 농도에 대해 2 회 측정을 얻었고, ExcelFit4를 이용하여 데이터를 분석하여 IC50을 얻었다.
IC 50 값
실시예 화합물에 대한 IC50 값을 하기 표 1에 기재하였다.
1 이상의 본 발명의 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 추가의 구체예에서, 1 이상의 본 발명의 화합물은 상기 언급한 분석 중 1 이상에서 약 1 nm 내지 약 100 μM 사이의 IC50 값을 갖는 활성을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 1 이상의 본 발명의 화합물은 상기 언급한 분석 중 1 이상에서 약 2 nM 내지 약 100 nM 사이의 IC50 값을 갖는 활성을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 1 이상의 본 발명의 화합물은 상기 언급한 분석 중 1 이상에서 약 2 nM 내지 약 50 nM 사이의 IC50 값을 갖는 활성을 갖는다. 일구체예에서, 1 이상의 본 발명의 화합물은 상기 언급한 분석 중 1 이상에서 약 100 nM 미만의 IC50 값을 갖는 활성을 갖는다. 다른 구체예에서, 1 이상의 본 발명의 화합물은 상기 언급한 분석 중 1 이상에서 약 50 nM 미만의 IC50 값을 갖는 활성을 갖는다. 또 다른 구체예, 1 이상의 본 발명의 화합물은 상기 언급한 분석 중 1 이상에서 약 20 nM 미만의 IC50 값을 갖는 활성을 갖는다.
하기 표 1에 실질적으로 상기에 기재한 바의 히스타민 H3 SPA 분석 및/또는 실질적으로 상기에 기재한 바의 GTPγS 결합 분석에 따라 생성된 IC50 값을 기재하였다.
Figure pct00020
실시예
본 발명을 하기 실시예에서 추가로 정의한다. 실시예는 단지 예시로서 제공한 것임을 이해해야 한다. 상기 논의 및 예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특성을 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 용도 및 조건에 본 발명을 맞추기 위한 다양한 변화 및 변경을 수행할 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기에 기재된 예시적인 실시예에 의해 한정되지 않으며, 오히려 첨부된 청구 범위에 의해 한정된다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 당업자의 일반적인 지식에 따라 및/또는 하기 실시예 및/또는 중간체 부분에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자가 용이하게 선택할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하고/하거나, 당업자가 용이하게 제조할 수 있다. 예컨대 중간체가 조합 기술에 적절한 기를 보유한 화합물의 제조에 조합 기술을 이용할 수 있다.
하기 약어를 본 명세서에서 사용하였다: APCI: 대기압 화학 이온화; aq.: 수성; DMA: N,N-디메틸아세트아미드; DMSO: 디메틸 설폭시드; DMF: N,N-디메틸포름아미드; h: 시간(들); RP HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피; K2CO3: 탄산칼륨; LC: 액체 크로마토그래피; MgSO4: 황산마그네슘; min: 분; MS: 질량 스펙트럼; NaCl: 염화나트륨; NaHCO3: 중탄산나트륨; Na2SO4: 황산나트륨; Cs2CO3: 탄산세슘; NH3: 암모니아; NMR: 핵 자기 공명; d: 이중선; dd: 이중 이중선t; t: 삼중선; MHz: 메가헤르츠; sat.: 포화됨; TFA : 트리플루오로아세트산.
LC/MS HPLC 방법: Waters Acquity UPLC Column Acquity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 2.1 x 100 ㎜. 구배 60℃에서 5.8 분에서 pH 10의 탄산암모늄 완충액(40 mM NH3 + 6.5 mM H2CO3) 중 5-95% 아세토니트릴. 유속 0.8 ㎖/분.
화학적 IUPAC 명칭은 미국 매사츄세츠주 02140 캠브리지 소재의 CambridgeSoft Corporation이 제공한 소프트웨어에 의해 생성시켰다.
실시예 1
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-3-클로로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00021
1A. 4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-3-클로로페놀
Figure pct00022
디클로로메탄(35 ㎖) 중 2-클로로-4-히드록시-벤즈알데히드(0.50 g, 3.19 mmol)의 용액에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트{제조를 위해서는 예컨대 문헌[Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008)] 참조}(0.55 g, 3.83 mmol)를 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(1.01 g, 4.79 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 물을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수상을 K2CO3으로 포화시킨 후, 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(상 분리기), 진공에서 농축시켰다. 0.65 g(85%)의 1A를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.51 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 6.55 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 240 [M+H]+.
1B. (3-히드록시아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00023
무수 메탄올(5 ㎖) 중 에틸 5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(0.40 g, 1.83 mmol)의 투명 용액에 시안화나트륨(18 ㎎, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 메탄올(5 ㎖) 중 3-히드록시아제티딘 염산염(0.45 g, 2.84 mmol) 및 트리에틸아민(0.40 ㎖, 2.84 mmol)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖) 및 디클로로메탄(30 ㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 증발시켰다. 그 다음, 미정제 생성물을 톨루엔(5 ㎖)으로 처리하고, 여과하고, 톨루엔(5 ㎖)으로 세정하고, 진공에서 건조시켰다. 0.40 g(90%)의 1B를 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.84 (dd, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 246 [M+H]+.
1C. 1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트
Figure pct00024
디클로로메탄(200 ㎖) 중 1B(2.00 g, 8.16 mmol)의 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.58 ㎖, 11.42 mmol)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐(0.85 ㎖, 11.01 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 분리 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 물로 세정한 후, 수성 NaHCO3으로 세정하였다. 유기 용액을 건조시키고(상 분리기), 증발시켰다. 2.58 g(98%)의 1C를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 324 [M+H]+.
1. (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-3-클로로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
1A(0.30 g, 1.25 mmol)를 무수 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 1C(0.61 g, 1.88 mmol)를 첨가한 후, Cs2CO3(0.82 g, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매의 대략 1/2 부피를 증발시켰다. 생성물을 정제용 RP HPLC(구배: 30 분에 걸쳐 15-55% 아세토니트릴, 0.2% 암모니아 완충액)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 용액을 건조시키고(상 분리기), 진공에서 농축시켰다. 0.26 g(44.5%)의 1을 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.57 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.77 (s, 4H), 5.06 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 467 [M+H]+. LC 순도: 96%.
2.5 ㎎의 실시예 1의 화합물을 바이알에 칭량하고 에탄올(100 ㎕)을 첨가하여 슬러리 실험을 수행하였다. 슬러리를 주위 온도에서 7 일 동안 진탕한 후, 작은 주걱을 이용하여 결정을 수집하였다. 결정을 1 시간 동안 후드에서 건조시킨 후, DSC(시차 주사 열량법)를 이용하여 분석하였다. 샘플을 구멍뚫린 뚜껑을 구비한 알루미늄 팬에 칭량하고, 5℃/분의 기울기로 0℃에서 300℃로 가열하고, 매 45 초마다 ±0.6℃의 진폭으로 조정하였다. 기구에 50 ㎖/분으로 질소를 퍼징하였고, 융점은 119±5℃였다.
실시예 2
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00025
2A. 4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페놀
Figure pct00026
2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트{제조를 위해서는, 문헌[Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008)] 참조}(2.0 g, 13.9 mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드(1.7 g, 13.9 mmol)를 디클로로메탄과 함께 혼합하였다. 현탁액을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(3.8 g, 18.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 혼합물을 물로 추출하고, K2CO3을 포화될 때까지 수상에 조금씩 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 수 회 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 2.2 g(77%)의 2A를 오일로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.41 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 6.64 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 206 [M+H]+.
2B. (5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00027
무수 메탄올(10 ㎖) 중 에틸 5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트[제조를 위해서는, 예컨대 WO 97/05131 참조](0.53 g, 2.10 mmol)의 현탁액에 시안화나트륨(20 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 메탄올(10 ㎖) 중 3-히드록시아제티딘 염산염(0.38 g, 2.78 mmol) 및 트리에틸아민(0.39 ㎖, 2.78 mmol)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 백색 고체가 될 때까지 증발시키고, 이를 톨루엔(5 ㎖)으로 처리한 후, 여과하였다. 생성물을 톨루엔(5 ㎖)으로 세정한 후, 진공에서 건조시켰다. 0.52 g(90%)의 2B를 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.00 (dd, 1H), 4.46 (dd, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 280 [M+H]+.
2C. 1-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트
디클로로메탄(50 ㎖) 중, 불순물로서 메틸 5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트를 약 50% 함유한 2B(1.38 g, 2.47 mmol)의 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.51 ㎖, 3.70 mmol)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐(0.27 ㎖, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기에 옮기고, 물로 세정한 후, 수성 NaHCO3으로 세정하였다. 유기 용액을 건조시키고(상 분리기), 증발시켰다. 디클로로메탄(50 ㎖) 및 디에틸 에테르(200 ㎖)를 첨가하고, 고상 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르로 2 회 세정한 후, 진공에서 건조시켰다. 디클로로메탄으로 우선 용리한 후, 디클로로메탄과 2M NH3 함유 메탄올의 혼합물(20:1)로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하였다. 0.66 g(75%)의 2C를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 358 [M+H]+.
2. (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
출발 물질로서 2A 및 2C를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 70 ㎎(12%)의 2를 오일로서 얻었다. 오일은 실온에서 방치하자 점점 고화되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.41 (s, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.74 (s, 5H), 5.09 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 467 [M+H]+, LC 순도: 92%.
10.5 ㎎의 실시예 2의 화합물을 바이알에 칭량하고 에탄올(168 ㎕)을 첨가하여 슬러리 실험을 수행하였다. 슬러리를 주위 온도에서 7 일 동안 진탕한 후, 작은 주걱을 이용하여 결정을 수집하였다. 결정을 1 시간 동안 후드에서 건조시킨 후, DSC(시차 주사 열량법)를 이용하여 분석하였다. 샘플을 구멍뚫린 뚜껑을 구비한 알루미늄 팬에 칭량하고, 5℃/분의 기울기로 0℃에서 300℃로 가열하고, 매 45 초마다 ±0.6℃의 진폭으로 조정하였다. 기구에 50 ㎖/분으로 질소를 퍼징하였고, 융점은 128±5℃였다.
실시예 3
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00029
3A. tert-부틸 3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00030
2A(0.77 g, 3.75 mmol)를 무수 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, Cs2CO3(2.44 g, 7.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, tert-부틸 3-(메틸설포닐옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(1.88 g, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 24 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMSO(6 ㎖)에 용해시키고, 정제용 RP HPLC(구배: 30 분에 걸쳐 15-55% 아세토니트릴, 0.2% 암모니아 완충액)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 용액을 건조시키고(상 분리기), 농축시켰다. 1.00 g(74%)의 3A를 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 방치하자 고화되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.34 (s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.99 (dd, 2H), 4.28 (dd, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.84 (m, 1H), 6.68 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 361 [M+H]+.
3B. 6-(4-(아제티딘-3-일옥시)벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00031
3A(0.19 g, 0.52 mmol)를 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, TFA(1.95 ㎖, 26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. K2CO3(5 g)을 일부씩 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. K2CO3의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분리 깔때기에 옮겼다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 수 회 추가로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(상 분리기), 증발시켰다. 128 ㎎(94%)의 3B를 오일로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.34 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.72 (s, 4H), 4.98 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 261 [M+H]+.
3. (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
3B(0.30 g, 1.15 mmol)를 마이크로파 바이알에서 에틸 5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(0.30 g, 1.38 mmol)와 혼합하고, 밀봉하였다. 고상 혼합물을 예비 가열된 유조에서 용융시키고, 4 시간 동안 120℃에서 교반하였다. DMSO(2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 여과한 후, 정제용 RP HPLC(구배: 25 분에 걸쳐 15-55% 아세토니트릴, 0.2% 암모니아 완충액)로 정제하였다. 순수한 분획을 합한 후, 증발시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 용액을 건조시키고(상 분리기), 진공에서 농축시켰다. 0.30 g(61%)의 3을 무색 오일로서 얻었다. 오일은 실온에서 방치하자 점점 고화되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.38 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.73 (s, 5H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.47-7.63 (m, 3H), 8.14 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 433 [M+H]+, LC 순도: 97%.
실시예 4
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00032
4A. (3-히드록시아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00033
무수 메탄올(10 ㎖) 중 에틸 5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트{예컨대 문헌[Journal fuer Praktische Chemie, 327, 109-116 (1985)] 참조}(0.50 g, 2.01 mmol)의 현탁액에 시안화나트륨(20 ㎎, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 메탄올(2 ㎖) 중 3-히드록시아제티딘 염산염(0.26 g, 2.42 mmol), 그 다음 트리에틸아민(0.34 ㎖, 2.42 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물(20 ㎖) 및 디클로로메탄(30 ㎖)을 첨가하였다. 소정 생성물의 일부가 침전되었고, 이를 여과하였다. 여과 후 2층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(30 ㎖)으로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용액을 증발시켰다. 전체적으로, 0.43 g(77%)의 4A를 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.82 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 276 [M+H]+.
4B. 1-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트
Figure pct00034
디클로로메탄(100 ㎖) 중 4A(5.45 g, 19. 8 mmol)의 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(4.4 ㎖, 31.7 mmol)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐(2.3 ㎖, 29.7 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 옮기고, 물로 세정한 후, 포화 수성 NaHCO3으로 세정하였다. 유기 용액을 건조시키고(상 분리기), 증발시켰다. 디클로로메탄(50 ㎖) 및 디에틸 에테르(200 ㎖)를 첨가하고, 고상 생성물을 여과하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 2 회 세정한 후, 진공에서 건조시켰다. 5.03 g(72%)의 4B를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.13 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.86 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 354 [M+H]+.
4. (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
2A(0.41 g, 2.00 mmol)를 무수 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 4B(0.92 g, 2.60 mmol)를 첨가한 후, Cs2CO3(1.30 g, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 건조 상태에 가깝게 증발시키고, 디메틸설폭시드(10 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용 RP HPLC(구배: 30 분에 걸쳐 15-55% 아세토니트릴, 0.2% 암모니아 완충액)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 용액을 건조시키고(상 분리기), 진공에서 농축시켜 0.26 g의 연황색 고체를 얻었다. 생성물을 EtOAc로 출발한 후, 디클로로메탄/2M NH3 함유 메탄올(20:1)로 생성물을 용리하는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제하였다. 0.20 g(22%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.35 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (d, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.72 (s, 5H), 5.04 (m, 1H), 5.09 (dd, 1H), 6.71 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 463 [M+H]+, LC 순도: 95%.
15 ㎎의 실시예 4의 화합물을 바이알에 칭량하고 에탄올(2,400 ㎕)을 첨가하여 슬러리 실험을 수행하였다. 슬러리를 주위 온도에서 7 일 동안 진탕한 후, 작은 주걱을 이용하여 결정을 수집하였다. 결정을 1 시간 동안 후드에서 건조시킨 후, DSC(시차 주사 열량법)를 이용하여 분석하였다. 샘플을 구멍뚫린 뚜껑을 구비한 알루미늄 팬에 칭량하고, 5℃/분의 기울기로 0℃에서 300℃로 가열하고, 매 45 초마다 ±0.6℃의 진폭으로 조정하였다. 기구에 50 ㎖/분으로 질소를 퍼징하였고, 융점은 152±5℃였다.
실시예 5
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페닐티오)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00035
5A. (3-(4-(히드록시메틸)페닐티오)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00036
(4-머캅토페닐)메탄올(2.38 g, 17.0 mmol) 및 1C(5.00 g, 15.5 mmol)를 DMF(80 ㎖) 중에 혼합하였다. Cs2CO3(6.05 g, 18.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 90℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물(50 ㎖)로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/헵탄(20:80, 40:60 후 60:40)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3.5 g(61%)의 5A를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.19 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 368 [M-H]+.
5B. (3-(4-(클로로메틸)페닐티오)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00037
5A(3.48 g, 9.47 mmol)를 디클로로메탄(150 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 교반하면서, 염화티오닐(0.76 ㎖, 10.4 mmol)을 적가하였다. 냉각조를 30 분 후 제거하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2.93 g(80%)의 5B를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.22 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 386 [M+H]+.
5. (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페닐티오)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트{제조를 위해서는, 예컨대 문헌[Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008)] 참조}(0. 18 g, 1.24 mmol) 및 5B(0.24 g, 0.62 mmol)를 DMF(5 ㎖) 중에 혼합하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.36 ㎖, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 메탄올(5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한 후, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 25 분에 걸친 수중 20-95% 아세토니트릴, 아세토니트릴, 암모니아(95/5/0.2) 완충액의 구배를 이용하는 정제용 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중 암모니아(2M)/디클로로메탄(0.5-2%)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 59 ㎎(21%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.36 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.72 (s, 4H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 8.13 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 449 [M+H]+ , LC 순도: 93%.
실시예 6
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00038
메탄올(3 ㎖) 중 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(55 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 메탄올(3 ㎖) 중 3B(55 ㎎, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 시안화나트륨(4 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 옮기고, DCM(50 ㎖)으로 희석하였다. 유기층을 Na2CO3의 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후(상 분리기), 증발시켰다. 미정제 생성물을 우선 아세트산에틸로 용리한 후 DCM과 2M NH3 함유 메탄올의 혼합물(20:1)로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 75 ㎎(79%)의 6을 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.37 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.75 (s, 5H), 5.06 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.22 (m, 4H), 8.17 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 451 [M+H]+. LC 순도: 92%.
2.7 ㎎의 실시예 6의 화합물을 바이알에 칭량하고 에탄올(43 ㎕)을 첨가하여 슬러리 실험을 수행하였다. 슬러리를 주위 온도에서 7 일 동안 진탕한 후, 작은 주걱을 이용하여 결정을 수집하였다. 결정을 1 시간 동안 후드에서 건조시킨 후, DSC(시차 주사 열량법)를 이용하여 분석하였다. 샘플을 구멍뚫린 뚜껑을 구비한 알루미늄 팬에 칭량하고, 5℃/분의 기울기로 0℃에서 300℃로 가열하고, 매 45 초마다 ±0.6℃의 진폭으로 조정하였다. 기구에 50 ㎖/분으로 질소를 퍼징하였고, 융점은 117±5℃였다.
실시예 7
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00039
7A. 에틸 5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00040
4-디플루오로메톡시 벤조산 히드라지드(2.0 g, 9.9 mmol)를 DCM(40 ㎖) 및 트리에틸아민(1.80 g, 17.8 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시킨 후, 염화에틸옥살일(1.42 g, 10.4 mmol)을 10 분의 기간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3으로 세정하였다. 유기 용액을 건조시킨 후(상 분리기), 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(40 ㎖)에 용해시킨 후, 피리딘(0.96 g, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 염화티오닐(3.6 g, 30.2 mmol)을 5 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키면서 비등시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 DCM(60 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 수성 NaHCO3으로 2 회 세정한 후, 물로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 2.50 g(73%)의 7A를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.48 (t, 3H), 4.56 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
7. (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
실시예 6에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 이용하였지만, 출발 물질로서 7A(60 ㎎, 0.21 mmol) 및 3B(50 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 65 ㎎(68%)의 7을 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.0-4.2 (m, 6H), 4.34 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.76 (m, 5H), 5.10 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 8.18 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 499 [M+H]+, LC 순도: 96%.
실시예 8
(3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00041
8A. 4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-2-클로로페놀
Figure pct00042
실시예 2A에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 이용하였지만, 출발 물질로서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(150 ㎎, 0.79 mmol) 및 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(160 ㎎, 1.02 mmol)를 사용하여 160 ㎎(84%)의 8A를 오일로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3.43 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 6.86 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.22 (s, 1H).
8B. 1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00043
실시예 2C에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 이용하였지만, 출발 물질로서 1B(250 ㎎, 1.02 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(250 ㎎, 1.31 mmol)를 사용하여 365 ㎎(90%)의 8B를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.49 (s, 3H), 4.24 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.98 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.14 (d, 2H).
8. (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
실시예 2에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 이용하였지만, 출발 물질로서 8A(130 ㎎, 0.54 mmol) 및 8B(220 ㎎, 0.55 mmol)를 사용하여 130 ㎎(51%)의 8을 검으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3.38 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.6-4.8 (m, 6H), 5.15 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 467 [M+H]+, LC 순도: 91%.
실시예 9
(3-(4-((3,3-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00044
9A. 4-(1-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드
Figure pct00045
4-히드록시벤즈알데히드(1.10 g, 9.17 mmol), 탄산세슘(3.49 g, 10.70 mmol) 및 4B(2.70 g, 7.64 mmol)를 DMF(80 ㎖)와 혼합하였다. 혼합물을 18 시간 동안 110℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 진공 하에서 건조시켜 1.8 g(62%)의 9A를 베이지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.85 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.90 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 380 [M+H]+.
9. (3-(4-((3,3-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
DCM(10 ㎖) 중 9A(217 ㎎, 0.57 mmol)의 용액에 3,3-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(179 ㎎, 0.74 mmol) 및 트리에틸아민(0.20 ㎖, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(140 ㎎, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 여과한 후, 증발시켰다. 생성물을 이동상으로서 아세트산의 수용액(0.2%)과 아세토니트릴의 혼합물을 사용하는 Kromasil C8 컬럼 상에서의 정제용 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 아세토니트릴의 대부분을 증발에 의해 제거하였다. 수성 잔류물을 동결 건조시켰다. 165 ㎎(59%)의 9를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 3.15 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.06-5.12 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 491 [M+H]+. LC 순도: 95%.
실시예 10
(3-(2-클로로-4-((3,3-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00046
10A. 3-클로로-4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드
Figure pct00047
실시예 9A에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 이용하였지만, 출발 물질로서 1C(500 ㎎, 1.55 mmol) 및 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(250 ㎎, 1.60 mmol)를 사용하여 205 ㎎(34%)의 10A를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 4.33 (m, 1H), 4.6-4.9 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.8-9.0 (m, 4H), 9.86 (s, 1H).
10. (3-(2-클로로-4-((3,3-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
실시예 9에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 이용하였지만, 출발 물질로서 3,3-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(125 ㎎, 0.52 mmol) 및 10A(100 ㎎, 0.26 mmol)를 사용하여 95 ㎎(74%)의 10을 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 3.11 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.1-5.2 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4-7.7 (m, 3H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 495 [M+H]+, LC 순도: 97%.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00048

    상기 화학식에서,
    R1은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-3알킬기 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알콕시기를 나타내고;
    A는 O 또는 S를 나타내며;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알킬기 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알콕시기를 나타내며; 단, R2 및 R3은 서로에 대해 메타에 위치하지 않으며;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
    X 및 Y는 독립적으로 O 또는 CH2를 나타내며, 단 X 및 Y는 상이하다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 IA
    Figure pct00049

    상기 화학식에서,
    R1은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-3알킬기 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알콕시기를 나타내고;
    A는 O 또는 S를 나타내며;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알킬기 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-4알콕시기를 나타내고; 단, R2 및 R3은 서로에 대해 메타에 위치하지 않는다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 IB
    Figure pct00050

    상기 화학식에서,
    R1은 H, 클로로 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알콕시기를 나타내고;
    A는 O 또는 S를 나타내며;
    R2는 H 또는 클로로를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IC를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 IC
    Figure pct00051

    상기 화학식에서,
    R1은 H, 클로로 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알콕시기를 나타내고;
    A는 O 또는 S를 나타내며;
    R3은 H 또는 클로로를 나타낸다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 ID를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 ID
    Figure pct00052

    상기 화학식에서,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
    R1은 H, 클로로 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-2알콕시기를 나타내고;
    A는 O 또는 S를 나타내며;
    R3은 H 또는 클로로를 나타낸다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A는 O를 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A는 S를 나타내는 것인 화합물.
  8. 하기 화합물 중 1 이상 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-3-클로로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페닐티오)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-((3,3-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논; 및
    (3-(2-클로로-4-((3,3-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  10. MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, MCH1 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 불안, 비만 및 우울증에서 선택되는 것인 치료 또는 예방 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 비만인 것인 치료 또는 예방 방법.
  13. H3 수용체의 조정이 유리한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 질병 또는 병태는 정신 분열병에서의 인지 결핍(cognitive deficiency), 발작 수면, 비만, 주의력 결핍 과 활동 장애, 통증 및 알츠하이머병에서 선택되는 것인 화합물의 용도.
  15. a) 0 내지 150℃ 범위의 온도에서 임의로 용매의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    b) 0 내지 150℃ 범위의 온도에서 염기의 존재 하에 그리고 임의로 용매의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    c) 0 내지 150℃ 범위의 온도에서 임의로 용매의 존재 하에 그리고 임의로 염기의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    d) 적절한 용매 중에서 환원제의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure pct00053

    화학식 III
    Figure pct00054

    화학식 IV
    Figure pct00055

    화학식 V
    Figure pct00056

    화학식 VI
    Figure pct00057

    화학식 VII
    Figure pct00058

    화학식 XII
    Figure pct00059

    상기 화학식들에서, A, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 이전에 정의된 바와 같고, L1, L2 및 L3은 이탈기를 나타낸다.
  16. 제15항에 기재된 바의 a) 화학식 II 또는 b) 화학식 IV 또는 c) 화학식 V 또는 d) 화학식 VII 또는 e) 화학식 XII의 중간체 화합물.
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