ES2562831T3 - Agentes terapéuticos 713 - Google Patents

Agentes terapéuticos 713 Download PDF

Info

Publication number
ES2562831T3
ES2562831T3 ES10718670.2T ES10718670T ES2562831T3 ES 2562831 T3 ES2562831 T3 ES 2562831T3 ES 10718670 T ES10718670 T ES 10718670T ES 2562831 T3 ES2562831 T3 ES 2562831T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
azetidin
oxa
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10718670.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Lars Anders Mikael Johansson
Robert Andrew Judkins
Lanna Li
Bjorn Christian Ingvar Lofberg
Joachim Persson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2562831T3 publication Critical patent/ES2562831T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 representa H, fluoro, cloro, bromo, ciano, un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o un grupo alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; A representa O o S; R2 y R3 representan independientemente H, fluoro, cloro, bromo, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o un grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; siempre que R2 y R3 no estén en posición meta el uno respecto del otro; R4 y R5 representan independientemente H o un grupo alquilo C1-4; y X e Y representan independientemente O o CH2, siempre que X e Y sean diferentes.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Agentes terapeuticos 713 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a ciertos compuestos de (3-(4-(1- o 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi o feniltio)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona de formula I, a procesos para preparar tales compuestos y a compuestos intermedios empleados en estos procesos, a su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion relacionada con la hormona concentradora de melanina, por ejemplo, la obesidad, afecciones relacionadas con la obesidad, ansiedad y depresion, y a composiciones farmaceuticas que los contienen.
Antecedentes de la invencion
Se cree que las acciones de la hormona concentradora de melanina (MCH, por sus siglas en ingles) estan relacionadas con la ansiedad, depresion, obesidad y trastornos relacionados con la obesidad. Se ha descubierto que la MCH es un regulador primordial de la conducta alimentaria y la homeostasis energetica y es el ligando natural del receptor acoplado a protelnas G (GPCR) huerfano de 353 aminoacidos denominado SLC-1 (tambien conocido como GPR24). El SLC-1 posee una secuencia homologa a la de los receptores de somatostatina y se suele denominar "receptor de la hormona concentradora de melanina" (receptor de MCH de tipo 1, receptor MCH1 o MCHR1).
En ratones que carecen del receptor MCH1, no se produce ningun aumento de la respuesta alimentaria frente a MCH y se observa un fenotipo magro, lo cual sugiere que este receptor se encarga de mediar el efecto que MCH ejerce sobre la alimentacion. Tambien se ha demostrado que los antagonistas del receptor de MCH bloquean los efectos que MCH ejerce sobre la alimentacion y reducen el peso corporal y la adiposidad en ratones cuya obesidad ha sido inducida controlando su dieta. La conservacion de la distribucion y la secuencia de los receptores MCH1 sugieren que este receptor puede desempenar una funcion similar en el ser humano y en roedores. De ahl que se haya propuesto a los antagonistas del receptor de MCH1 como tratamiento para la obesidad y otros trastornos caracterizados por comer compulsivamente y por un exceso de peso.
Existen nuevos indicios que tambien sugieren que MCHR1 desempena una funcion en la regulation del estado de animo y el estres. En el sistema nervioso central, el ARNm y la protelna de MCHR1 estan distribuidos en varios nucleos hipotalamicos, incluidos, por ejemplo, el nucleo paraventricular (PVN) y la corteza del nucleo accumbens; y estructuras llmbicas, incluidos, por ejemplo, el hipocampo, septum, amlgdala, locus coeruleus y nucleo dorsal del rafe. Se cree que todos ellos participan en la regulacion de las emociones y el estres.
Se ha detectado que la introduction de MCH en el area preoptica medial induce ansiedad, aunque tambien se han detectado efectos contrarios a los de tipo ansiolltico al inyectar MCH. La inyeccion de MCH en la corteza del nucleo accumbens, en donde abunda MCHR1, redujo la movilidad en una prueba de natation forzada en ratas, lo cual sugiere que existe un efecto depresivo. Ademas, se ha detectado que los antagonistas de MCHR1 exhiben efectos de tipo antidepresivo y ansiolltico en pruebas en roedores, lo cual sugiere que MCHR1 desempena una funcion en la depresion y en la ansiedad.
Por lo tanto, se cree que es probable que los antagonistas de MCH puedan beneficiar a mucha gente, que tengan potencial para aliviar la ansiedad y la depresion, y que sean utiles para tratar la obesidad y afecciones relacionadas con la obesidad.
El receptor de la histamina H3 es de interes actual en el desarrollo de nuevos medicamentos. El receptor H3 es un autorreceptor presinaptico localizado tanto en el sistema nervioso central como en el periferico, en la piel y en organos tales como, por ejemplo, el pulmon, el intestino, probablemente el bazo y el tracto gastrointestinal. Pruebas recientes sugieren que el receptor H3 tiene actividad constitutiva intrlnseca in vitro, as! como tambien in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista). Los compuestos que actuan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor de la histamina H3 regula la liberation de la histamina y tambien de otros neurotransmisores tales como, por ejemplo, la serotonina y la acetilcolina. Algunos ligandos de la histamina H3 tales como, por ejemplo, un antagonista o un agonista inverso del receptor de la histamina H3, pueden aumentar la liberacion de neurotransmisores en el cerebro, mientras que otros ligandos de la histamina h3 tales como, por ejemplo, los agonistas del receptor de la histamina H3, pueden inhibir la bioslntesis de la histamina, as! como tambien inhibir la liberacion de neurotransmisores. Esto sugiere que es posible que los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor de la histamina H3 medien la actividad neuronal. Como resultado, se han llevado a cabo esfuerzos para desarrollar nuevos agentes terapeuticos que tengan como objetivo el receptor de la histamina H3. Se cree que los compuestos que modulan los receptores de la histamina H3 pueden ser utiles en el tratamiento de la deficiencia cognitiva en la esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, el dolor y la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO2009/052062 describe una serie de N-fenil-bipirrolidinocarboxamidas sustituidas que supuestamente son moduladores de los receptores H3. El documento WO2006/125665 describe que la 1-{[4- (azetidinilcarbonil)fenil]carbonil}-4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)piperidina es un antagonista del receptor
H1 y es util para el tratamiento de la rinitis. El documento WO2006/019833 describe derivados de oxazol como agentes del receptor H3 de la histamina. El articulo Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008) describe la sintesis y propiedades de oxetanos espirociclicos.
Resumen de la invencion
5 La presente invencion proporciona compuestos que son antagonistas del receptor MCH1 y, por lo tanto, es probable que sean utiles en el tratamiento de la ansiedad, la depresion, la obesidad y afecciones relacionadas con la obesidad. Los compuestos tambien son moduladores del receptor de la histamina H3 y pueden ser utiles en el tratamiento de la deficiencia cognitiva en la esquizofrenia, narcolepsia, el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, el dolor y la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos tambien pueden ser particularmente utiles en 10 el tratamiento de trastornos cuando se desea una accion dual sobre los receptores MCH y H3, por ejemplo, cuando se trata la obesidad y afecciones relacionadas con la obesidad.
Description de la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto de formula I
imagen1
N.
I
O
N-N
imagen2
15 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde
R1 representa H, fluoro, cloro, bromo, ciano, un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor o un grupo alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor;
A representa O o S;
R2 y R3 representan independientemente H, fluoro, cloro, bromo, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 20 uno o mas atomos de fluor, un grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor; siempre que R2 y R3 no esten en position meta el uno respecto del otro;
R4 y R5 representan independientemente H o un grupo alquilo C1-4; y
X e Y representan independientemente O o CH2, siempre que X e Y sean diferentes.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula IA
25
imagen3
imagen4
N
imagen5
O
IA
N-N
imagen6
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde
R1 representa H, fluoro, cloro, bromo, ciano, un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor, un grupo alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor;
A representa O o S; y
30 R2 y R3 representan independientemente H, fluoro, cloro, bromo, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con
uno o mas atomos de fluor o un grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor; siempre que R2 y R3 no esten en posicion meta el uno respecto del otro.
5
10
15
20
25
30
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula IB
imagen7
IB
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde
R1 representa H, cloro o un grupo alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor; A representa O o S; y R2 representa H o cloro.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula IC
imagen8
N
O
N-N
imagen9
IC
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde
R1 representa H, cloro o un grupo alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor;
A representa O o S; y R3 representa H o cloro.
A continuacion, se presentan valores particulares de los sustituyentes Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, A, X e Y. Se sobreentendera que dichos valores se pueden emplear, cuando sea apropiado, en cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas en la presente anteriormente o en lo sucesivo, por ejemplo, en cualquiera de las formulas I, IA, IB o IC, segun convenga.
Particularmente, R1 representa H, cloro, fluoro, metoxi o difluorometoxi.
Particularmente, R2 representa H o cloro.
Particularmente, R3 representa H o cloro.
Particularmente, R4 representa H.
Particularmente, R5 representa H.
Particularmente, A representa O.
Particularmente, A representa S.
Particularmente, X representa O.
Particularmente, Y representa CH2.
El termino “alquilo C1-4” se refiere a un radical alcano de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de este grupo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, n-butilo, f-butilo e isobutilo.
El termino “alcoxi C1-4” se refiere a grupos de formula general -ORa, donde Ra se selecciona entre un alquilo C1-4. Los ejemplos de alcoxi incluyen, sin caracter limitante, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, f-butoxi o isobutoxi.
En el resto de esta solicitud, el termino “formula I” significa un compuesto de formula I, formula IA, formula IB o formula IC, a menos que se indique de otra manera.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En otro aspecto, la presente invencion proporciona uno o mas de los siguientes compuestos:
(3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)-3-clorofenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
(3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
(3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
(3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
(3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)feniltio)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
(3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
(3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-
il)metanona;
(3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)-2-clorofenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
(3-(4-((3,3-dimetil-1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metanona; y
(3-(2-cloro-4-((3,3-dimetil-1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-
il)metanona;
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Los expertos en la materia sobreentenderan que la presente invencion puede incluir cualquier numero de los compuestos anteriores entre 1 y 10, ambos incluidos. Los expertos en la materia tambien sobreentenderan que la presente invencion engloba un compuesto de formula I que quede excluido de uno cualquiera o de mas de uno de los compuestos enumerados anteriormente.
Ademas, en la presente se describe una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Ademas, se describe tambien en la presente un compuesto de acuerdo con la formula I, o una de sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
Incluso se describe ademas en la presente un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
Se describe ademas en la presente el uso de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, como medicamento.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion en la cual es beneficioso modular el receptor MCH1, particularmente la obesidad.
El termino “MCHR” se refiere a la protelna receptora de la hormona concentradora de melanina de tipo 1 (MCHR1), a menos que se indique de otra manera.
Los terminos “tratar”, “que trata/n” y “tratamiento” se refieren a la modulacion de una enfermedad y/o sus slntomas correspondientes.
Los terminos “prevenir”, “que previene/n” y “prevention” se refieren a la reduction o elimination de una enfermedad y/o sus slntomas correspondientes.
Los terminos “modular”, “modula”, “que modula/n” o “modulacion”, como se emplean en la presente, se refieren, por ejemplo, a la activation (p. ej., actividad agonista) o a la inhibition (p. ej., actividad antagonista) de un MCHR.
La expresion “farmaceuticamente aceptable”, como se emplea en la presente, indica que el objeto en cuestion que se identifica como “farmaceuticamente aceptable” es adecuado y fisiologicamente aceptable para ser administrado a un paciente/sujeto. Por ejemplo, la expresion “sal(es) farmaceuticamente aceptable(s)” se refiere a una sal o a sales adecuadas y fisiologicamente aceptables.
El termino “profilaxis”, como se emplea en la presente, se refiere a (i) la prevencion del desarrollo de una enfermedad y/o afeccion; y/o (ii) la protection contra el empeoramiento de una enfermedad y/o afeccion en una situation en la que se ha desarrollado la enfermedad y/o afeccion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Como se emplea en la presente, la expresion “afeccion o enfermedad mediada por MCHR” se refiere a una afeccion o enfermedad susceptible de ser modulada por un agente activo MCHR.
El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto suficiente para modular uno o mas slntomas de la afeccion o enfermedad que se esta tratando.
Otra realizacion se refiere a compuestos como los descritos en la presente en los que uno o mas de los atomos es un radioisotopo del mismo elemento, por ejemplo, deuterio, 13C o 14C. En una realizacion particular, el compuesto se marca con tritio. Dichos compuestos radiomarcados se sintetizan o bien incorporando materiales de partida radiomarcados o bien, en el caso del tritio, intercambiando hidrogeno por tritio mediante metodos conocidos. Los metodos conocidos incluyen (1) halogenacion electrofllica, seguida de reduccion del halogeno en presencia de una fuente de tritio, por ejemplo, mediante hidrogenacion con tritio gaseoso en presencia de un catalizador de paladio o (2) intercambio de hidrogeno por tritio realizado en presencia de tritio gaseoso y un catalizador organometalico adecuado (p. ej., paladio).
Un compuesto marcado con tritio puede ser util para identificar nuevos compuestos medicinales capaces de unirse a un receptor MCH1 y modular su actividad por agonismo, agonismo parcial o antagonismo. Dichos compuestos marcados con tritio se pueden utilizar en ensayos que miden el desplazamiento de dichos compuestos para evaluar la union de los ligandos que se unen a receptores MCH1.
Incluso en otra realizacion mas, los compuestos descritos en la presente pueden comprender adicionalmente uno o mas atomos de un radioisotopo. En una forma particular de esta realizacion, un compuesto comprende un halogeno radioactivo. Dichos compuestos radiomarcados se sintetizan incorporando materiales de partida radiomarcados mediante metodos conocidos. En una realizacion particular, el radioisotopo se selecciona entre F, I, I, I,
"jc "7"7 AO 1 h S3
Br, Br, Br o Br. En una realizacion mas particular, el radioisotopo es F.
Se sobreentendera que, cuando los compuestos de la presente invencion contengan uno o mas centros quirales, los compuestos de la invencion podran existir y aislarse como formas enantiomericas o diastereomericas, o como una mezcla racemica. La presente invencion incluye todos los posibles enantiomeros, diastereomeros, racematos o mezclas de estos, de los compuestos de formula I. Las formas opticamente activas del compuesto de la invencion se pueden preparar, por ejemplo, mediante la separacion cromatografica quiral de un racemato, mediante la slntesis a partir de materiales de partida opticamente activos o mediante la slntesis asimetrica basada en los procedimientos descritos posteriormente en la presente.
Los compuestos de la presente invencion se pueden purificar de acuerdo con los conocimientos generales de un experto en la materia. Las tecnicas se pueden seleccionar entre, por ejemplo, cristalizacion, suspension o cromatografla. Los metodos cromatograficos se pueden seleccionar entre los que emplean, por ejemplo, tecnicas de fase normal o fase inversa. El disolvente o la mezcla de disolventes que se emplea como eluyente se puede seleccionar entre los que sean adecuados para cada tecnica.
Se sobreentendera tambien que la presente invencion abarca los tautomeros de los compuestos de formula I.
Se sobreentendera que ciertos compuestos de la invencion, incluidas sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden existir como formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, as! como tambien como formas no solvatadas. Se comprendera ademas que la presente invencion abarca todas las formas solvatadas de los compuestos de formula I.
Los compuestos de formula I tambien pueden formar sales. Por lo tanto, cuando en la presente se hace referencia a un compuesto de formula I, dicha referencia incluye sus sales, a menos que se indique de otra manera. En una realizacion, los compuestos de formula I forman sales farmaceuticamente aceptables. En otra realizacion, los compuestos de formula I forman sales que se pueden emplear, por ejemplo, para aislar y/o purificar los compuestos de formula I.
En general, se pueden obtener sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto de acuerdo con la formula I utilizando procedimientos estandares muy conocidos en la materia. Estos procedimientos estandares incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, hacer reaccionar un compuesto suficientemente basico tal como, por ejemplo, una alquilamina con un acido adecuado tal como, por ejemplo, HCl o acido acetico, para obtener un anion fisiologicamente aceptable.
En una realizacion, un compuesto de acuerdo con la formula I se puede convertir en una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables, particularmente, una sal de adicion de acido tal como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
En general, los compuestos de formula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes Esquemas y conocimientos generales de un experto en la materia, y/o de acuerdo con los metodos expuestos en los siguientes Ejemplos. Un experto en la materia podra seleccionar facilmente los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reaccion. Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales o pueden ser preparados facilmente por un experto en la materia. Se pueden emplear tecnicas combinatorias para preparar los compuestos, por ejemplo, cuando los intermedios poseen grupos adecuados para estas tecnicas.
El termino “grupo protector de amino” se refiere a restos reconocidos en la materia capaces de unirse a grupos amino para prevenir que el grupo amino participe en reacciones que tienen lugar en otras partes de la molecula que contiene el grupo amino. Los grupos protectores de amino aceptables incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, los grupos protectores de amino descritos en “Protective Groups in Organic Synthesis", 2.a edicion, John Wiley & 5 Sons, 1991. El grupo protector de amino puede ser , por ejemplo, un grupo protector de tipo uretano (tambien denominado grupo protector de tipo carbamato), incluidos, sin caracter limitante, por ejemplo, grupos arilalquiloxicarbonilo tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo; y grupos alcoxicarbonilo tales como, por ejemplo, metoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo. Habitualmente, el grupo protector de amino es el tert-butoxicarbonilo.
Los compuestos de formula I se pueden preparar de la siguiente manera:
10 a) haciendo reaccionar un compuesto de formula II
imagen10
II
donde A, X, Y, R2
R3, R4 y R5 son como se han definido previamente, con un compuesto de formula III
L
O
N-N
imagen11
III
donde R1 es como se ha definido previamente y Li representa un grupo saliente, por ejemplo, un grupo alcoxi C1-4, 15 opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo, etanol, y a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 150 °C, particularmente en el intervalo de 50 a 120 °C; o
b) haciendo reaccionar un compuesto de formula IV
A
imagen12
IV
AH
donde A, X, Y, R2
R3, R4 y R5 son como se han definido previamente, con un compuesto de formula V
L2
N
O
N—N
imagen13
V
donde R1 es como se ha definido previamente y L2 representa un grupo saliente, por ejemplo, mesiloxi o tosiloxi, en presencia de una base, por ejemplo, Cs2CO3, opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo, DMF o preferentemente DMA, y a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 150 °C, particularmente en el
5
10
15
20
25
intervalo de 50 a 120 °C; o
c) haciendo reaccionar un compuesto de formula VI
A
imagen14
donde X, Y, R4 y R5 son como se han definido previamente, con un compuesto de formula VII
imagen15
R2
imagen16
R
imagen17
donde R1, R2, R3 y A son como se han definido previamente y L3 representa un grupo saliente, por ejemplo, halo, en particular cloro o bromo; opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo, DMF, y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una amina, por ejemplo, N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 150 °C, particularmente en el intervalo de 5 a 50 °C; o
d) haciendo reaccionar un compuesto de formula VI
A
imagen18
donde X, Y, R4 y R5 son como se han definido previamente, con un compuesto de formula XII
imagen19
donde R1, R2, R3 y A son como se han definido previamente, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una amina, por ejemplo, N-etil-N-isopropilpropan-2-amina.
Si el compuesto de formula III es un ester, el compuesto de formula I se podra obtener haciendo reaccionar un compuesto de formula II con un ester de formula III, opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo, etanol, optionalmente en presencia de un catalizador tal como cianuro de sodio y a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 150 °C, particularmente en el intervalo de 50 a 120 °C. Si se emplea un catalizador tal como cianuro de sodio, la temperatura estara preferentemente alrededor de la temperatura ambiente, por ejemplo, de 10 a 30 °C.
Los compuestos de formulas II y IV se pueden preparar como se muestra en el esquema 1 a continuacion y mediante metodos analogos a los descritos en los ejemplos.
Esquema 1
imagen20
Paso 1
Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la formula IV haciendo reaccionar un compuesto de formula VI, donde R4 y R5 son como se han definido previamente, con un benzaldehido de formula VIII, donde A, R2 y R3 son 5 como se han definido previamente, y un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano.
Paso 2
Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la formula IX haciendo reaccionar un compuesto de formula IV con una azetidina de formula X,
L
imagen21
N—PG
10
X
donde PG representa un grupo protector de aminas, por ejemplo, tert-butoxicarbonilo y L4 representa un grupo saliente, por ejemplo, mesiloxi o tosiloxi, en presencia de una base, por ejemplo, Cs2CO3 y en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF.
Paso 3
15 Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la formula II tratando un compuesto de formula IX con un agente desprotector, por ejemplo, HCl o TFA, en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de formula III se pueden preparar de acuerdo con procedimientos muy conocidos, como por ejemplo, los descritos en Journal fuer Praktische Chemie, 327, 109-116 (1985), empleando benzohidrazidas de acuerdo con la formula XI,
imagen22
donde R1 es como se ha definido previamente.
Los compuestos de formula V se pueden preparar como se muestra en el esquema 2 a continuacion y mediante metodos analogos a los descritos en los ejemplos.
5
10
15
20
25
30
35
Esquema 2
imagen23
Paso 1
Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la formula VII haciendo reaccionar un compuesto de formula III, donde R1 es como se ha definido previamente, con 3-hidroxiazetidina o una de sus sales, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo, cianuro de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol.
Paso 2
Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la formula V tratando un compuesto de formula VII con un agente activante de alcoholes, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Los compuestos de formula VI se pueden preparar de acuerdo con procedimientos muy conocidos, como por ejemplo, los descritos en Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008) y WO 2008/131103.
Los compuestos de formula VIII, X y XI se pueden adquirir de proveedores comerciales o pueden ser facilmente preparados de acuerdo con procedimientos muy conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de formula XII se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula V, donde R1 y L2 son como se han definido previamente, con un compuesto de formula VIII, donde R2, R3 y A son como se han definido previamente, en presencia de una base, por ejemplo, Cs2CO3, opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo, DMF, y a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 150 °C, particularmente en el intervalo de 50 a 120 °C.
Se considera que los compuestos de formulas II, IV, V, VII y XII son novedosos y se reivindican en la presente como otro aspecto de la presente invencion. En un aspecto preferido de la invencion, estos compuestos estan en forma sustancialmente pura, p. ej., presentan una pureza superior a un 50%, particularmente superior a un 95% y mas particularmente superior a un 99%.
Incluso otra realizacion mas se refiere a un compuesto de formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion, en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
Una realizacion mas particular se refiere a un compuesto de formula I para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion, en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
Incluso otra realizacion mas se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
Una realizacion mas particular se refiere a compuestos antagonistas de formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Otra realizacion mas se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
Otra realizacion mas se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, para su uso como medicamento.
Otra realizacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, y un portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Otra realizacion se refiere a una composicion farmaceutica util para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mencionada en la presente, cuyo origen es la disfuncion de los receptores MCH1, en un animal de sangre caliente, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I, o una de sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, para el tratamiento o la profilaxis de dicha enfermedad o afeccion, y un portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, el animal de sangre caliente es un mamlfero, incluidos, sin caracter limitante, por ejemplo, seres humanos y animales domesticos tales como, por ejemplo, perros, gatos y caballos.
En otra realizacion, el animal de sangre caliente es un ser humano.
En una realizacion, la enfermedad y/o afeccion, para cuyo tratamiento o profilaxis se puede emplear un compuesto de acuerdo con la formula I, incluye, sin caracter limitante, por ejemplo, trastornos del estado de animo, trastornos de ansiedad y trastornos alimentarios.
Los ejemplos de trastornos del estado de animo incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, trastorno(s) depresivo(s) tales como, por ejemplo, trastorno(s) depresivo(s) mayor(es) y trastorno(s) distlmico(s); depresion bipolar y/o mania bipolar tal como, por ejemplo, bipolaridad de tipo I, incluidos, sin caracter limitante, los pacientes con crisis manlacas, depresivas o mixtas, y bipolaridad de tipo II; trastorno(s) ciclotlmico(s); depresion ansiosa; y trastorno(s) del estado de animo debido(s) a una afeccion general.
Los ejemplos de trastorno(s) de ansiedad incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, trastorno(s) de panico sin agorafobia, trastorno(s) de panico con agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno(s) de panico, fobia especlfica, fobia social, trastorno(s) obsesivo(s) compulsivo(s), trastorno(s) relacionado(s) con el estres, trastorno(s) de estres postraumatico, trastorno(s) de estres agudo, trastorno(s) de ansiedad generalizada y trastorno(s) de ansiedad generalizada debido(s) a una afeccion general.
Los ejemplos de trastornos alimentarios incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, la obesidad.
Muchas de las afecciones y los trastornos anteriores se definen, por ejemplo, en American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edicion, texto revisado, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.
Otra realizacion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno del estado de animo, trastorno de ansiedad o trastorno alimentario.
Otra realizacion mas se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno del estado de animo.
Incluso otra realizacion mas se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno de ansiedad.
Aun otra realizacion mas se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno alimentario.
Otra realizacion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion seleccionada entre ansiedad, depresion y obesidad.
Otra realizacion mas proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la ansiedad.
Otra realizacion mas proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno de ansiedad generalizada.
Otra realizacion mas proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la depresion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Incluso otra realizacion mas proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la obesidad.
Una realizacion mas particular se refiere a un compuesto antagonista de formula I para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion, en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
Otra realizacion se refiere a un compuesto de formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion seleccionada entre ansiedad, depresion y obesidad.
Otra realizacion se refiere a un compuesto de formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la ansiedad.
Incluso otra realizacion se refiere a un compuesto de formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno de ansiedad generalizada.
Otra realizacion se refiere a un compuesto de formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la depresion.
Otra realizacion se refiere a un compuesto de formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la obesidad.
Incluso otra realizacion mas se refiere a un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
Una realizacion mas particular se refiere a compuestos antagonistas de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
Otra realizacion mas se refiere al uso de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
Otra realizacion se refiere al uso de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion seleccionada entre un trastorno del estado de animo, trastorno de ansiedad y trastorno alimentario.
Otra realizacion mas se refiere al uso de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno del estado de animo.
Otra realizacion mas se refiere al uso de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno de ansiedad.
Incluso otra realizacion mas se refiere al uso de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno alimentario.
Otra realizacion mas se refiere al uso de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion seleccionada entre ansiedad, depresion y obesidad.
Incluso otra realizacion mas se refiere al uso de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la ansiedad.
Incluso otra realizacion mas se refiere al uso de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno de ansiedad generalizada.
Incluso otra realizacion mas se refiere al uso de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la depresion.
Otra realizacion se refiere al uso de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la obesidad.
Otra realizacion se refiere a un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la resistencia a la insulina, esteatosis hepatica (que incluye NASH), hlgado adiposo o apnea del sueno.
Incluso otra realizacion mas se refiere a un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
aceptables, para su uso como medicamento.
Ademas, en la presente tambien se describe el uso de los compuestos de formula I, o sus diastereomeros o enantiomeros, o sales de formula I farmaceuticamente aceptables o sus diastereomeros o enantiomeros, o mezclas de estos, en la production de un medicamento para la terapia de un trastorno seleccionado entre el deficit cognitivo en la esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, el dolor y la enfermedad de Alzheimer.
En la presente incluso se describe tambien el uso de los compuestos de formula IC, o sus diastereomeros o enantiomeros, o sales de formula IC farmaceuticamente aceptables o sus diastereomeros o enantiomeros, o mezclas de estos, en la produccion de un medicamento para la terapia de un trastorno seleccionado entre el deficit cognitivo en la esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, el dolor y la enfermedad de Alzheimer.
Ademas, en la presente tambien se describe una composition farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la formula I o IC, o sus diastereomeros o enantiomeros, o sales de formula I o IC farmaceuticamente aceptables o sus diastereomeros o enantiomeros, o mezclas de estos, y un portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
En la presente incluso se describe tambien un compuesto de acuerdo con la formula I o IC, o sus diastereomeros o enantiomeros o sus mezclas, o sales de formula I o IC farmaceuticamente aceptables o sus diastereomeros o enantiomeros o sus mezclas para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el deficit cognitivo en la esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, el dolor y la enfermedad de Alzheimer.
Ademas, en la presente incluso se describe tambien un compuesto de acuerdo con la formula I o IC, o sus diastereomeros o enantiomeros o sus mezclas, o sales de formula I o IC farmaceuticamente aceptables o sus diastereomeros o enantiomeros o sus mezclas para su uso en el tratamiento de un trastorno, en el cual es beneficioso modular el receptor de la histamina H3.
Otra realization se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Otra realizacion se refiere a una composicion farmaceutica util para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mencionada en la presente, cuyo origen es la disfuncion de los receptores MCH1, en un animal de sangre caliente, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que sea eficaz para el tratamiento o la profilaxis de dicha enfermedad o afeccion, y un portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, el animal de sangre caliente es un mamlfero, incluidos, sin caracter limitante, por ejemplo, seres humanos y animales domesticos tales como, por ejemplo, perros, gatos y caballos.
En otra realizacion, el animal de sangre caliente es un ser humano.
Otra realizacion mas proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula I.
En otra realizacion mas, un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y/o una composicion o formulation farmaceutica que comprende un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se puede administrar de forma concurrente, simultanea, secuencial o por separado con otro compuesto farmaceuticamente activo seleccionado entre los siguientes:
(i) antidepresivos, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, agomelatina, amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteon, reboxetina, robalzotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(ii) antipsicoticos atlpicos, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, quetiapina y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(iii) antipsicoticos, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, acido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(iv) ansiollticos, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbituricos tales como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
clonazepam, clorazepato, clorodiazepoxido, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(v) anticonvulsivos, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentina y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(vi) terapias para el Alzheimer, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, donepezil, memantina, tacrina y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(vii) terapias para el Parkinson, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegilina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptacion de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina, inhibidores de la oxido nltrico sintasa neuronal y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(viii) terapias para las migranas, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, almotriptan, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptan, frovatriptan, lisurida, naratriptan, pergolida, pramipexol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(ix) terapias para accidentes cerebrovasculares, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, abciximab, activasa, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplasa, repinotan, traxoprodil y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(x) terapias para la incontinencia urinaria, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, darafenacina, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotan, solifenacina, tolterodina y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(xi) terapias para dolores neuropaticos, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(xii) terapias para dolores nociceptivos, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(xiii) terapias para el insomnio, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, agomelatina, alobarbital, alonimida, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capurida, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, ramelteon, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon, zolpidem y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(xiv) estabilizadores del estado de animo, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, acido valproico, verapamilo y equivalentes, y su(s) isomero(s) y metabolito(s) farmaceuticamente activo(s);
(xv) insulina y analogos de la insulina;
(xvi) secretagogos de la insulina, que incluyen sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida), reguladores de la glucosa prandial (por ejemplo, meglitinidas, p. ej., repaglinida y nateglinida);
(xvii) inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (por ejemplo, saxagliptina, sitagliptina, alogliptina o vildagliptina);
(xviii) agentes sensibilizantes a la insulina, que incluyen los agonistas de PPARgamma (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona) y agentes con actividad de PPARalfa y gamma combinada;
(xix) agentes que modulan el equilibrio de la glucosa hepatica (por ejemplo, biguanidas, p. ej., metformina, inhibidores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, inhibidores de la glucogeno fosforilasa, inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa);
(xx) agentes disenados para reducir la absorcion de glucosa del intestino (por ejemplo, inhibidores de la alfa glucosidasa, p. ej., acarbosa);
(xxi) agentes que previenen la reabsorcion de glucosa en el rinon (por ejemplo, inhibidores de SGLT-2, por ejemplo, dapagliflozina);
(xxii) agentes disenados para tratar las complicaciones de la hiperglucemia prolongada (por ejemplo, inhibidores de la aldosa reductasa);
5
10
15
20
25
30
35
40
(xxiii) un compuesto para tratar la obesidad, por ejemplo, orlistat (EP 129 748) o sibutramina (GB 2.184.122 y US 4.929.629);
(xxiv) agentes para tratar la dislipidemia tales como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., estatinas, por ejemplo, rosuvastatina); agonistas del PPARa (fibratos, p. ej., fenofibrato, clofibrato y gemfibrozil); secuestrantes de acidos biliares (colestiramina); inhibidores de la absorcion de colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sinteticos); inhibidores de la absorcion de acidos biliares (IBATi) y acido nicotlnico, y analogos (niacina y formulaciones de liberacion lenta);
(xxv) agentes antihipertensivos tales como los bloqueadores b (p. ej., atenolol, inderal); inhibidores de ACE (p. ej., lisinopril); antagonistas del calcio (p. ej., nifedipina); antagonistas de los receptores de angiotensina (p. ej., candesartan), agentes diureticos y antagonistas a (p. ej., furosemida, benzotiazida);
(xxvi) moduladores de la hemostasis tales como los agentes antitromboticos, activadores de la fibrinolisis; antagonistas de la trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor Vila; agentes antiplaquetarios (p. ej., aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y analogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina;
(xxvii) agentes que antagonizan las acciones del glucagon;
(xxviii) agentes antiinflamatorios tales como los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., aspirina) y agentes antiinflamatorios esteroideos (p. ej., cortisona);
(xxix) un compuesto antihipertensivo, por ejemplo, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de la angiotensina II, un bloqueador adrenergico, un bloqueador alfa adrenergico, un bloqueador beta adrenergico, un bloqueador adrenergico mixto alfa/beta, un estimulante adrenergico, un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador del receptor AT-1, un saluretico, un diuretico o un vasodilator;
(xxx) un inhibidor de PDK;
(xxxi) un compuesto fitosterolico;
(xxxii) un inhibidor de 11b HSD-1;
(xxxiii) un activador de UCP-1,2 o 3;
(xxxiv) un modulador del receptor CB1, por ejemplo, un agonista inverso o antagonista, p. ej., rimonabant o taranabant;
(xxxv) un modulador del receptor NPY; por ejemplo, un agonista de NPY, un agonista de NPY2 o un antagonista de NPY5;
(xxxvi) un modulador de MC4r, por ejemplo, un agonista de MC4r;
(xxxvii) un modulador de MC3r, por ejemplo, un agonista de MC3r;
(xxxviii) un modulador del receptor de orexina, por ejemplo, un antagonista;
(xxxix) moduladores de receptores nucleares, por ejemplo, LXR, FXR, RXR, GR, ERRa, b, PPARa, b, g, 8 y RORalfa;
(xl) un inhibidor de DGAT1;
(xli) un inhibidor de DGAT2;
(xlii) un oligonucleotido de DGAT2 antisentido;
(xliii) un inhibidor de acido graso sintasa;
(xliv) un inhibidor de CETP (protelna colesteril ester transferasa);
(xlv) un antagonista de la absorcion de colesterol;
(xlvi) un inhibidor de MTP (protelna de transferencia microsomal);
(xlvii) probucol;
(xlviii) un agonista de GLP-1;
(xlix) un modulador de glucocinasa; l) un anticuerpo de ghrelina;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
li) un antagonista de ghrelina; lii) un agonista de GPR119 y
liii) otro modulador de la hormona concentradora de melanina (MCH), por ejemplo, un antagonista de MCH-1;
o una de sus sales, uno de sus solvatos, o un solvato de dicha sal farmaceuticamente aceptables, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite dicho tratamiento terapeutico.
Cuando los otros compuestos farmaceuticamente activos descritos anteriormente se empleen combinados con los compuestos de formula I, o sus sales o mezclas farmaceuticamente aceptables, se podran emplear, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o segun lo determine un experto en la materia.
Para los usos, medicamentos y composiciones mencionados en la presente, la cantidad empleada de compuesto de formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, y la dosis administrada pueden variar dependiendo del compuesto de formula I o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables utilizadas, y/o la via de administracion y/o el tratamiento deseados. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando se administra un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, en una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del animal. Dichas dosis se pueden administrar en dosis divididas de 1 a 4 veces al dla o en una forma de liberation sostenida. Para el ser humano, la dosis total diaria puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1400 mg, y mas particularmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg. Las formas farmaceuticas unitarias adecuadas para la administracion oral generalmente comprenden, por ejemplo, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 1400 mg de un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o mezclas farmaceuticamente aceptables, en combination con un portador, lubricante y/o diluyente farmaceutico solido y/o llquido.
El nivel de dosis y la frecuencia de dosis especlficos para cualquier sujeto en particular, sin embargo, pueden variar y generalmente dependen de diversos factores, que incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, la biodisponibilidad del o de los compuestos especlficos de formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, en la forma administrada; la estabilidad metabolica y la duration de la action del o los compuestos especlficos de formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables; la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; la via y el momento de la administracion; la tasa de excretion; la combinacion de farmacos; y la gravedad de la afeccion en particular.
El o los compuestos de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado para la afeccion que se ha de tratar y la cantidad de compuesto de formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, que ha de ser administrada.
El o los compuestos de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, se pueden administrar en forma de una composition farmaceutica convencional mediante cualquier via, incluidas, sin caracter limitante, por ejemplo, la via oral, intramuscular, subcutanea, topica, intranasal, epidural, intraperitoneal, intratoracica, intravenosa, intratecal, intracerebroventricular y por inyeccion en las articulaciones.
En una realization, la via de administracion es la oral, intravenosa o intramuscular.
Un compuesto de formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, se pueden utilizar por si solos o en forma de preparados medicinales apropiados para la administracion enteral o parenteral.
Las composiciones farmaceuticas solidas aceptables incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, polvos, comprimidos, granulos dispersables, capsulas, sellos y supositorios.
En una composicion farmaceutica solida, los portadores farmaceuticamente aceptables incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, un solido, un llquido y mezclas de estos. El portador solido tambien puede ser un diluyente, un saborizante, un solubilizante, un lubricante, un agente de suspension, un aglutinante, un material encapsulante y/o un agente disgregante de comprimidos. Los portadores adecuados incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azucar, pectina, dextrina, almidon, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera con un punto de fusion bajo, manteca de cacao y mezclas de estos.
Se puede preparar un polvo, por ejemplo, mezclando un solido finamente dividido con un compuesto finamente dividido de formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables.
Se puede preparar un comprimido, por ejemplo, mezclando un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, en proporciones adecuadas con un portador farmaceuticamente aceptable que tenga las propiedades aglutinantes necesarias y se compacte con la forma y el tamano deseados.
Se puede preparar un supositorio, por ejemplo, mezclando un compuesto de formula I, o sus sales o sus mezclas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
farmaceuticamente aceptables, con un excipiente no irritante adecuado que sea llquido a temperatura rectal pero solido a temperaturas inferiores a la temperatura rectal, donde el excipiente no irritante primero se funde y el compuesto de formula I se dispersa en el. A continuacion, la mezcla homogenea fundida se vierte en los moldes de tamano adecuado y se deja enfriar y solidificar. Los ejemplos de excipientes no irritantes incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares y esteres de acidos grasos de polietilenglicol.
Las composiciones farmaceuticas llquidas aceptables incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los ejemplos de composiciones farmaceuticas llquidas adecuadas para administracion parenteral incluyen, sin caracter limitante, por ejemplo, soluciones esteriles acuosas o propilenglicolicas acuosas de un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables; y soluciones polietilenglicolicas acuosas de un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables.
Las soluciones acuosas para administracion oral se pueden preparar disolviendo un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, en agua y anadiendo colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores y/o agentes espesantes adecuados segun se desee.
Las suspensiones acuosas para administracion oral se pueden preparar dispersando un compuesto finamente dividido de formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables, en agua junto con un material viscoso tal como, por ejemplo, una goma sintetica natural, resina, metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio.
En una realizacion, la composition farmaceutica contiene de aproximadamente un 0.05% a aproximadamente un 99% p (por ciento en peso) de un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables. Todos los porcentajes en peso estan basados en la composicion total.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica contiene de aproximadamente un 0.10% a aproximadamente un 50% p (por ciento en peso) de un compuesto de acuerdo con la formula I, o sus sales o sus mezclas farmaceuticamente aceptables. Todos los porcentajes en peso estan basados en la composicion total.
En la presente invention tambien se proporciona un proceso para preparar una composicion farmaceutica, que comprende mezclar o combinar los ingredientes y dar forma de comprimidos o supositorios a los ingredientes mezclados; encapsular los ingredientes en capsulas; o disolver los ingredientes para formar soluciones inyectables.
Metodos de ensavo:
Ensayo de union de MCH:
La union de la hormona concentradora de melanina (MCH) se puede evaluar con un ensayo de union de radioligandos empleando [125I]MCH y membranas que expresan el receptor de la hormona concentradora de melanina humana de tipo 1 (MCHR1). Se pueden identificar los ligandos que se unen a MCHR1 por su capacidad para competir por la union con [125I]MCH.
[125I]MCH se puede adquirir de Perkin Elmer (NEK373050UC 25 pCi). Se pueden preparar membranas (2.20 mg/mL) a partir de celulas CHOK1 que expresan el receptor humano MCH de tipo 1 tales como las comercializadas por EuroScreen. Trizma, BSA, NaCl y MgCl2'6H2O se pueden adquirir de Sigma. La MCH humana se puede adquirir de Bachem (0.5 mg, # de cat. H-1482).
Se pueden llevar a cabo ensayos de union con saturation en Tris 50 mM, pH 7.4, que contenga MgCh 3 mM y
0.05% de BSA. Para llevar a cabo un ensayo, se anaden 100 pL del radioligando [125I]MCH diluido en serie con un factor de dilution de 2 a los pocillos de una placa de 96 pocillos poco profunda. A continuacion, se anaden 100 pL de tampon de ensayo que contenga membranas con una concentration proteica final de 20 pg/mL. La mezcla se incuba a temperatura ambiente durante 1 h antes de filtrarla a traves de un filtro A Wallac tratado con PEI al 0.1% utilizando una cosechadora celular (Skatron). Las membranas recogidas se lavan 3 veces con 300 pL/pocillo de tampon de lavado (Tris 50 mM pH 7.4, que contenga MgCl2 5 mM y NaCl 50 mM) y despues se secan al aire durante toda la noche o a 60 oC. 125I se mide en un contador de centelleo.
Se pueden emplear ensayos de union de [125I]MCH llevados a cabo en presencia de compuestos de ensayo, en concentraciones fijas o en serie, en un ensayo de union competitiva de ligandos. Para ensayos de dosis-respuesta, se pueden diluir los compuestos en serie con un factor de dilucion de 3 en una placa de ensayo para producir un intervalo de concentraciones. Para ensayos de un solo punto, se pueden premezclar [125I]MCH y membranas, y a continuacion se pueden transferir a placas de ensayo con concentraciones proteicas de membrana y de radioligando finales respectivas de 20 pg/mL y 0.04 nM.
Para el analisis de datos de la union con saturacion, se convierten cpm en dpm, y la concentracion de radioligando nM se calcula utilizando la radioactividad especlfica suministrada por el proveedor.
Los datos de union con saturacion se pueden analizar empleando la ecuacion (1):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Smax [[125I]MCH]
B = -------------------- (1)
Kd + [[125I]MCH]
donde B es la concentracion de ligando unido, Bmax es la concentracion maxima de ligando unido y Kd es la constante de disociacion para el ligando.
El porcentaje de inhibition (% de Inh) se puede calcular empleando la ecuacion (2):
(recuentomuestra - recuentonegativo )
% de Inh = 100 / (1------------------------------------) (2)
(recuentopositivo - recuentonegativo )
Los valores de CI50 se pueden calcular mediante metodos convencionales utilizando un analisis de mlnimos cuadrados no lineal.
Ensayo de activation del receptor MCHR1:
El receptor de la hormona concentradora de melanina de tipo 1 (MCHR1) es un receptor acoplado a protelnas G que interacciona con protelnas G heterotrimericas que contienen una subunidad Gai/0. La union de MCH a MCHR1 produce el intercambio de GDP por GTP en las protelnas Gai/o asociadas con el receptor activado. Esta activacion se puede cuantificar midiendo la cantidad de analogo de GTP, GTPy35S, unido al receptor asociado a las membranas. El GTPy35S no se hidroliza debido a la actividad GTPasa intrlnseca de una protelna G, sino que en lugar de eso forma un complejo estable. Por lo tanto, la activacion de receptores MCH1 se puede cuantificar midiendo la cantidad de GTPy35S que se une a las membranas preparadas a partir de celulas que expresan dichos receptores. Las membranas se pueden aislar mediante filtration o se pueden unir a microesferas para SPA (Amersham). A continuation, el GTPy35S que esta unido se puede cuantificar determinando la cantidad de 35S que esta presente. Por consiguiente, la inhibicion de la union de MCH por action de un ligando competidor se puede evaluar por una reduction de la cantidad de GTPy35S que se une a las membranas en presencia de dicho ligando competidor.
SPA de la histamina Ha con el radioliaando aaonista f3H1-N-g-metilhistamina
El ensayo de union de H3 se utilizo/se puede utilizar para evaluar la capacidad de un compuesto de la invention para inhibir la union de [3H]-N-a-metilhistamina a membranas de CHO-K1 que expresan los receptores de la histamina H3 humana (H3 de longitud total, la isoforma 445 mas frecuente en el cerebro). En 96 pocillos de formato para SPA de 200pl, se incubaron/se pueden incubar membranas H3 humanas (12.5pg de protelna/pocillo) y [3H]-N- a-metilhistamina 1.4nM con un compuesto de la invencion durante 1.5 h, para determinar el porcentaje de efecto con relation al total (1% de DMSO) y la union no especlfica (imetit 10pM). La reproducibilidad del ensayo es tal que las curvas de CI50 se pueden generar sin replicados. Se puede realizar un ensayo de puncion unica (SP, por sus siglas en ingles) por triplicado.
Las membranas, preparadas a partir de celulas CHO-K1 que expresan de manera estable el receptor de la histamina H3 humana, se pueden adquirir de ACS.
Los compuestos de formulas I, IA y/o IB se proporcionaron/se pueden proporcionar como muestras disueltas en DMSO puro. Se realizaron/se pueden realizar diluciones en serie en DMSO.
Las placas eran/pueden ser Unifilter GF/B de 96 pocillos (Perkin Elmer, 6005177). Las placas se analizaron/se pueden analizar en un TopCount de Perkin Elmer. Los datos de CPM se utilizaron/se pueden utilizar para el analisis, a menos que fuera/sea necesario generar los datos de DPM mediante una curva de extincion.
Trabajo preparatorio
1. Se anadio/se puede anadir 1 mg/mL de BSA al tampon de ensayo (AB) el dla del ensayo.
2. Las cantidades necesarias de la fuente de microesferas/membrana en AB se calcularon/se pueden calcular de la siguiente manera: “P”- 17.1 mL necesarios/placa de ensayo + 10 mL de exceso para PlateMate. El volumen del tampon se dividio/se puede dividir entre las microesferas y las membranas para permitir la homogeneizacion de las membranas antes de anadir las microesferas.
a. Microesferas PVT-WGA para SPA: las microesferas (P x 9.83 mg/mL) se volvieron a suspender/se pueden volver a suspender para obtener un total de 1750pg/pocillo. Se dejo pasar/se puede dejar pasar un mlnimo de 15 minutos antes de anadir las membranas (remltase a la section b. a continuacion).
b. Membranas (membranas hH3 de celulas CHO que contienen receptores H3 humanos recombinantes, 11.7 mg/mL): las membranas se retiraron/se pueden retirar de -80°C y se descongelaron/se pueden
5
10
15
20
25
30
35
40
45
descongelar en un bano de agua a temperatura ambiente. Se volvieron a suspender/se pueden volver a suspender (0.0702 mg/mL x P) mg de membranas en el volumen remanente que no se haya utilizado con las microesferas anteriores para obtener un total de 12.5 mg/pocillo y se homogeneizaron/se pueden homogeneizar rapidamente con una velocidad del Polytron de 5.0. La mezcla de membrana homogeneizada se combino/se puede combinar con las microesferas y se espero/se puede esperar un mlnimo de 30 minutos antes de dispensarlas en la placa.
3. Compuestos de formulas I, IA y/o IB: Para la puncion unica, se dispensaron/se pueden dispensar 2pl de un compuesto 1 mM de acuerdo con la formula I, IA y/o IB en placas Optiplate (placas para triplicados) para obtener una concentracion final de 10pM (CMA que se dispensa: 2.2ml de 0.909 mM). Para CI50, se colocaron/se pueden colocar 6ml de un compuesto de acuerdo con la formula I, IA y/o IB en DMSO en la columna 1 de una placa con fondo en forma de U de polipropileno de 96 pocillos de 500ml para obtener una concentracion final de 10pM Se utilizo/se puede utilizar Imetit (remltase a la siguiente seccion) como control.
4. Imetit (para NSB y control): se preparo/se puede preparar una solucion 100|mM en DMSO para obtener una concentracion de ensayo final de 1|mM (NSB) o 100nM (CI50).
5. [3H]- N-a-metilhistamina ([3H]-NAMH): Se preparo/se puede preparar una solucion 14 nM en AB, 10x concentracion final de 1.4 nM. Se calcularon/se pueden calcular muestras de 5ml por cuadruplicado en el lector p. Cuando la concentracion fue/fuera de 12-14.5nM, no se necesito/se necesitarla ningun ajuste. (Para los valores de CI50, utilice la concentracion final en la pestana de calculo de la plantilla ABase).
Ensayo
1. Para los valores de CI50: se diluyo/se puede diluir un compuesto de acuerdo con las formulas I, IA y/o IB con un factor de dilucion 1:10 en DMSO (se anadieron/se pueden anadir 6ml + 54ml de DMSO utilizando PlateMate), y se prepararon/se pueden preparar series de diluciones 1:3 (30ml + 60ml) en DMSO para obtener una dilucion final maxima de 1:1000 a partir de la concentracion de la solucion madre.
2. Se mezclaron/se pueden mezclar 2ml de la dilucion del compuesto de formula I, IA y/o IB y a continuacion transferirlos a las placas de ensayo. Se elimino/se puede eliminar el DMSO y se anadieron/se pueden anadir 2ml de Imetit 100|mM a los pocillos.
3. Se dispensaron/se pueden dispensar 178ml de la mezcla de microesferas/membrana en la placa de ensayo.
4. Se anadieron/se pueden anadir 20ml de [3H]-NAMH con Rapid Plate. La placa del ensayo se sello/se puede sellar y se incubo/se puede incubar durante 1.5 h en un agitador a temperatura ambiente con una velocidad de ~ 6.5.
5. A continuacion, la placa del ensayo se centrifugo/se puede centrifugar a 1000 rpm durante 10 minutos.
6. El recuento se llevo a cabo/se puede llevar a cabo en un TopCount utilizando uno de los programas 3H SPA H3 Quench.
Los datos de DPM se analizaron/se pueden analizar cuando el tSIS fue/es menor que el asociado con un 70% de la escala total de la curva de extincion (tSIS < 25%). De lo contrario, se utilizaron/se utilizan los datos de CPM. Un intervalo habitual fue/es de 800-1200 CPM total, 45-70 CPM NSB (Z' 0.70-0.90).
Los datos se pueden analizar calculando el porcentaje de efecto {promedio de [1 -(analisis singular menos placa NSB)/(placa total menos placa NSB)] x100%}, CI50 y Ki, utilizando la ecuacion de Cheng-Prusoff a continuacion y una plantilla ActivityBase o XL/it.
Ki = ____Cks_____ donde Kd es el valor para el [3H] ligando (0.67 nM)
1+([ligando]/Kd)
En este ensayo, el ligando se ajusto para obtener una concentracion de 1.4 nM, que se corresponde con ~ 2 x la Kd media (0.67 nM).
Se pueden determinar los valores de CI50 y nH ajustando los datos con un modelo 205 en XL/it: y = A + ((B-A)/(1+((C/x)AD)).
Ensayo de union de 5’-Q-(3-r35SHioHrifosfato de guanosina rGTPgSI
Se puede emplear un ensayo de union de GTPgS para investigar las propiedades antagonistas de los compuestos en celulas CHO (celulas ovaricas de hamster chino) transfectadas con el receptor de la histamina H3 humana (hH3R). Las membranas de las celulas CHO que expresan hH3R (10 pg/pocillo) se diluyen en el tampon de ensayo
GTPgS (Hepes 20 mM, MgCl2 10 mM, NaCI 100 mM, pH 7.4) y se preincuban con saponina (3 pg/mL), GDP (10 pM) y microesferas PVT-WGA para SPA (125 pg/pocillo) (Amersham) durante 30 minutos. Para determinar la actividad antagonista, se anade (R)-a-metilhistamina (30 nM) en una placa para SPA de 96 pocillos con [35S]GTPgS (0.2 nM) y diferentes concentraciones de antagonistas H3R. El ensayo de union de GTPgS se inicia con la adicion de la mezcla 5 de membrana/saponina/GDP y se incuba durante 90 minutos a temperatura ambiente. La cantidad de [35S]GTPgS que se une se determina utilizando un contador MicroBeta Trilux (PerkinElmer). El porcentaje de [35S]GTPgS que se une en cada muestra se calcula como un porcentaje de la muestra de control de union incubada en ausencia de antagonista H3. Para cada concentracion, se obtienen determinaciones por duplicado y los datos se analizan utilizando ExcelFit4 para obtener la CI50.
10 Valores de CHn
Los valores de CI50 para los compuestos de los ejemplos se exponen a continuacion en la presente en la Tabla 1.
Al menos un compuesto de la presente invention posee un valor de CI50 inferior a aproximadamente 100 pM. En otra realization, al menos un compuesto de la presente invencion posee una actividad en al menos uno de los ensayos mencionados anteriormente con un valor de CI50 de entre aproximadamente 1 nM y aproximadamente 15 100pM. En otra realizacion mas, al menos un compuesto de la presente invencion posee una actividad en al menos
uno de los ensayos mencionados anteriormente con un valor de CI50 de entre aproximadamente 2 nM y aproximadamente 100 nM. En otra realizacion mas, al menos un compuesto de la presente invencion posee una actividad en al menos uno de los ensayos mencionados anteriormente con un valor de CI50 de entre
aproximadamente 2 nM y 50 nM. En una realizacion, al menos un compuesto de la presente invencion posee una 20 actividad en al menos uno de los ensayos mencionados anteriormente con un valor de CI50 inferior a
aproximadamente 100 nM. En otra realizacion, al menos un compuesto de la presente invencion posee una actividad en al menos uno de los ensayos mencionados anteriormente con un valor de CI50 inferior a
aproximadamente 50 nM. En otra realizacion mas, al menos un compuesto de la presente invencion posee una actividad en al menos uno de los ensayos mencionados anteriormente con un valor de CI50 inferior a
25 aproximadamente 20 nM.
En la Tabla 1 a continuacion en la presente, se exponen los valores de CI50 generados de acuerdo con el ensayo de SPA de la histamina H3, segun se ha descrito esencialmente mas arriba en la presente, y/o el ensayo de union de GTPgS, segun se ha descrito esencialmente mas arriba en la presente.
Tabla 1
Ejemplo N.°
MCHr1 H3
CI50 (nM)
CI50 (uM)
1
17 0.41
2
10 0.62
3
23 0.80
4
27 0.50
5
17
6
24
7
12
8
24
9
27
10
30
30
EJEMPLOS
La invencion se define con mas detalle en los siguientes Ejemplos. Se sobreentendera que los Ejemplos se proporcionan unicamente a modo ilustrativo. En vista de la description anterior y los Ejemplos, un experto en la materia podra determinar las caracterlsticas esenciales de la invencion y, sin apartarse del alcance de esta, podra 35 realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invencion a diferentes usos y afecciones. Por consiguiente, la invencion no se limita a los ejemplos ilustrativos que se exponen a continuacion en la presente, sino que queda definida por las reivindicaciones adjuntas a la presente.
En general, los compuestos de formula I se pueden preparar de acuerdo con los conocimientos generales de un experto en la materia y/o utilizando los metodos expuestos en las secciones de los Ejemplos y/o los Intermedios que 40 se formulan a continuacion. Un experto en la materia puede seleccionar facilmente los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reaction. Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales y/o pueden ser preparados facilmente por un experto en la materia. Se pueden emplear tecnicas combinatorias para preparar los compuestos, por ejemplo, cuando los intermedios poseen grupos adecuados para estas tecnicas.
5
10
15
20
25
30
35
Se emplearon las siguientes abreviaturas en la presente: APCI: ionizacion qulmica a presion atmosferica; ac.: acuoso/a; BOC: N,N-dimetilacetamida; DMSO: sulfoxido de dimetilo; DMF: N,N-dimetilformamida; h: hora(s); RP HPLC: cromatografla llquida de alta resolucion de fase inversa; K2CO3: carbonato de potasio; LC: cromatografla llquida; MgSO4: sulfato de magnesio; min: minutos; MS: espectro de masas; NaCl: cloruro de sodio; NaHCO3: bicarbonato de sodio; Na2SO4: sulfato de sodio; Cs2CO3: carbonato de cesio; NH3: amoniaco; NMR: resonancia magnetica nuclear; d: doblete; dd: doble doblete; t: triplete; MHz: megahercios; sat.: saturado/a; TFA: acido trifluoroacetico.
Metodo de LC/MS HPLC: Waters Acquity UPLC columna Acquity UPLC BEH C18, 1.7 pm, 2.1 x 100 mm. Gradiente de 5 - 95% de acetonitrilo en tampon de carbonato de amonio a pH 10 (NH3 40 mM + H2CO3 6.5 mM) en 5.8 minutos a 60 °C. Flujo de 0.8 mL/min.
Los nombres qulmicos de la IUPAC se generaron con un programa informatico suministrado por CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA 02140, EE. UU.
Ejemplo 1
(3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)-3-clorofenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona
O
imagen24
O
N
O
N
//
N
1A. 4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.31heptan-6-ilmetil)-3-clorofenol
Cl
imagen25
A una solucion de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehldo (0.50 g, 3.19 mmol) en diclorometano (35 mL), se anadio hemioxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (para consultar su preparacion, remltase a, p. ej., Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008)) (0.55 g, 3.83 mmol). Despues de agitar durante 20 min, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (1.01 g, 4.79 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante toda la noche. La mezcla se diluyo con diclorometano y se transfirio a un embudo de separacion. Se anadio agua y se separo la fase organica. La fase acuosa se saturo con K2CO3 y a continuacion se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron (separador de fases) y se concentraron al vaclo. Se obtuvieron 0.65 g (85%) de 1A como un solido. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 3.51 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 6.55 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 240 [M+H]+.
1B. (3-Hidroxiazetidin-1-il)(5-fenil-1,3.4-oxadiazol-2-il)metanona
O
HO
N
O
N
//
N
^ jj
A una solucion transparente de 5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (0.40 g, 1.83 mmol) en metanol anhidro (5 mL), se anadio cianuro de sodio (18 mg, 0.37 mmol). Se anadio una solucion de clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (0.45 g, 2.84 mmol) y trietilamina (0.40 mL, 2.84 mmol) en metanol (5 mL) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 20 min, se anadieron agua (20 mL) y diclorometano (30 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (30 mL). Las capas organicas combinadas se evaporaron. El producto crudo se trato posteriormente con tolueno (5 mL), se filtro, se lavo con tolueno (5 mL) y se seco al vaclo. Se obtuvieron 0.40 g (90%) de 1B como un solido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 3.84 (dd, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 246 [M+H]+.
1C. Metanosulfonato de 1-(5-fenil-1.3.4-oxadiazol-2-carbonil)azetidin-3-ilo
O
yvo
Se enfrio una suspension de 1B (2.00 g, 8.16 mmol) en diclorometano (200 mL) en un bano de hielo. Se anadio
trietilamina (1.58 mL, 11.42 mmol) y a continuacion cloruro de metanosulfonilo (0.85 mL, 11.01 mmol). Tras la adicion, se elimino el bano de refrigeration. La mezcla se agito durante toda la noche y despues se transfirio a un embudo de separation. La mezcla se lavo con agua y a continuacion con NaHCO3 acuoso. La solution organica se seco (separador de fases) y se evaporo. Se obtuvieron 2.58 g (98%) de 1C como un solido. 1H RMN (500 MHz, 5 CDCb): 8 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.59 (t,
1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 324 [M+H]+.
1. (3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.31heptan-6-ilmetil)-3-clorofenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3.4-oxadiazol-2-il)metanona
Se disolvio 1A (0.30 g, 1.25 mmol) en DMF anhidra (10 mL) y se anadio 1C (0.61 g, 1.88 mmol) y a continuacion Cs2COa (0.82 g, 2.50 mmol). La mezcla de reaction se agito a 90 °C durante 24 h. La mezcla se filtro y se evaporo 10 aproximadamente la mitad del volumen del disolvente. El producto se purifico mediante RP HPLC preparativa (gradiente: 15-55% de acetonitrilo en 30 min, tampon de amoniaco al 0.2%). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron. Se anadio diclorometano y la solucion se seco (separador de fases) y se concentro al vaclo. Se obtuvieron 0.26 g (44.5%) de 1 como un solido. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 8 3.57 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 4.33 (d, 1H),
4.65 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.77 (s, 4H), 5.06 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.54 15 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 467 [M+H]+. Pureza por LC: 96%.
Se llevo a cabo un experimento de suspension pesando 2.5 mg del Ejemplo 1 en un vial y anadiendo etanol (100 pL). La suspension se agito durante 7 dlas a temperatura ambiente y a continuacion se separaron los cristales utilizando una espatula pequena. Los cristales se secaron en una vitrina durante una hora y a continuacion se analizaron utilizando CDB (calorimetrla diferencial de barrido). Se peso una muestra en una capsula de aluminio con 20 una tapa perforada y se calento de 0 °C a 300 °C utilizando una rampa de 5 °C/min modulada con una amplitud de ± 0.6 °C cada 45 segundos. El instrumento se purgo con nitrogeno a 50 mL/minuto; punto de fusion: 119 ± 5 °C.
Ejemplo 2
(3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona
O
imagen26
O'
N
O
N
//
N
^ !/
Cl
25 2A. 4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.31heptan-6-ilmetil)fenol
N
O
OH
Se mezclaron el hemioxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (para consultar su preparation, remltase a, p. ej., Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008)) (2.0 g, 13.9 mmol) y 4-hidroxibenzaldehldo (1.7 g, 13.9 mmol) con diclorometano. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 30 min y a continuacion se anadio 30 triacetoxiborohidruro de sodio (3.8 g, 18.0 mmol) en porciones pequenas. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, a continuacion se diluyo con diclorometano y se transfirio a un embudo de separacion. La mezcla se extrajo con agua y se anadio K2cO3 en porciones pequenas a la fase acuosa hasta saturarla. La solucion se extrajo varias veces con diclorometano. Las soluciones organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y a continuacion se elimino el disolvente mediante evaporation. Se obtuvieron 2.2 g (77%) de 2A como un aceite. 1H 35 RMN (500 MHz, CDCh): 8 3.41 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 6.64 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 206 [M+H]+.
2B. (5-(4-Clorofenil)-1.3.4-oxadiazol-2-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona
O
HO
O
N
//
N
^ u
Cl
A una suspension de 5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (para consultar su preparacion, remltase 40 a, p. ej., WO 97/05131) (0.53 g, 2.10 mmol) en metanol anhidro (10 mL), se anadio cianuro de sodio (20 mg, 0.42 mmol). Se anadio una solucion de clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (0.38 g, 2.78 mmol) y trietilamina (0.39 mL, 2.78 mmol) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 2.5 h. Se anadio agua (30 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se evaporaron para obtener un solido blanco, el cual se trato con tolueno (5 mL) y a continuacion se filtro. El producto se lavo con tolueno (5 mL) y 45 despues se seco al vaclo. Se obtuvieron 0.52 g (90%) de 2B como un solido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 4.00 (dd, 1H), 4.46 (dd, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 280 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
2C. Metanosulfonato de 1-(5-(4-clorofenil)-1,3.4-oxadiazol-2-carbonil)azetidin-3-ilo
O
°*/°
O
N
O
N
//
N
Cl
Se enfrio en un bano de hielo una suspension de 2B - que contenla aproximadamente un 50% de 5-(4-clorofenil)- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo como impureza - (1.38 g. 2.47 mmol) en diclorometano (50 mL). Se anadio trietilamina (0.51 mL. 3.70 mmol) y a continuacion cloruro de metanosulfonilo (0.27 mL. 3.45 mmol). Tras la adicion, se retiro el bano de refrigeration. La mezcla se agito durante 7 h. La mezcla de reaction se transfirio a un embudo de separation y se lavo con agua y despues con NaHC°3 acuoso. La solution organica se seco (separador de fases) y se evaporo. Se anadieron diclorometano (50 mL) y eter dietllico (200 mL), y el producto solido se separo mediante filtration. El solido se lavo dos veces con eter dietllico y despues se seco al vaclo. El producto se purifico utilizando cromatografla flash en columna, eluyendo en primer lugar con diclorometano y a continuacion con una mezcla de diclorometano y metanol que contenla NH3 2 M (20:1). Se obtuvieron 0.66 g (75%) de 2C como un solido. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 358 [M+H]+.
2. (3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.31heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-clorofenil)-1.3.4-oxadiazol-2- il)metanona
El compuesto del tltulo se preparo utilizando un protocolo similar al descrito en el Ejemplo 1, empleando 2A y 2C como materiales de partida. Se obtuvieron 70 mg (12%) de 2 como un aceite. El aceite solidifico gradualmente al mantenerlo en reposo a temperatura ambiente. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 8 3.41 (s, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.34 (d, 1H),
4.65 (m, 1H), 4.74 (s, 5H), 5.09 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 467 [M+H]+, pureza por LC: 92%.
Se llevo a cabo un experimento de suspension pesando 10.5 mg del Ejemplo 2 en un vial y anadiendo etanol (168 pL). La suspension se agito durante 7 dlas a temperatura ambiente y a continuacion se separaron los cristales utilizando una espatula pequena. Los cristales se secaron en una vitrina durante una hora y a continuacion se analizaron utilizando CDB (calorimetrla diferencial de barrido). Se peso una muestra en una capsula de aluminio con una tapa perforada y se calento de 0 °C a 300 °C utilizando una rampa de 5 °C/min modulada con una amplitud de ± 0.6 °C cada 45 segundos. El instrumento se purgo con nitrogeno a 50 mL/minuto; puntos de fusion: 128 ± 5 °C y 138 ± 5 °C.
Ejemplo 3
(3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona
O
imagen27
3A. 3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-carboxilato de terf-butilo
O
N
O
r—N
O
O
Se disolvio 2A (0.77 g, 3.75 mmol) en DMF andhidra (20 mL) y se anadio Cs2CO3 (2.44 g, 7.50 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatua ambiente durante 10 min y a continuacion se anadio 3-(metilsulfoniloxi)azetidin-1- carboxilato de tert-butilo (1.88 g, 7.50 mmol). A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 24 h. La mezcla se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se disolvio en DMSO (6 mL) y se purifico mediante RP HPLC preparativa (gradiente: 15-55% de acetonitrilo en 30 min, tampon de amoniaco al 0.2%). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron. Se anadio diclorometano y la solucion se seco (separador de fases) y se concentro. Se obtuvo 1.00 g (74%) de 3A como un aceite, el cual solidifico al mantenerlo en reposo a temperatura ambiente. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 1.45 (s, 9H), 3.34 (s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.99 (dd, 2H), 4.28 (dd, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.84 (m, 1H), 6.68 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 361 [M+H]+.
3B. 6-(4-(Azetidin-3-iloxi)bencil)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen28
Se disolvio 3A (0.19 g, 0.52 mmol) en diclorometano (20 mL) y se anadio TFA (1.95 mL, 26 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas. Se anadio K2CO3 (5 g) en porciones y la mezcla se agito durante 20 min. Se anadio una solucion saturada de K2CO3 (ac.) y la mezcla se transfirio a un embudo de separacion. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente varias veces con diclorometano. Las soluciones organicas combinadas se secaron (separador de fases) y se evaporaron. Se obtuvieron 128 mg (94%) de 3B como un aceite. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 3.34 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.72 (s, 4H), 4.98 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 261 [M+H]+.
3. (3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.31heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3.4-oxadiazol-2-il)metanona
Se mezclo 3B (0.30 g, 1.15 mmol) con 5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (0.30 g, 1.38 mmol) en un vial para microondas y se sello. La mezcla solida se fundio en un bano de aceite calentado previamente y se agito a 120 °C durnate 4 h. Se anadio DMSO (2 mL), la mezcla se filtro y a continuacion se purifico mediante RP HPLC preparativa (gradiente: 15-55% de acetonitrilo en 25 min, tampon de amoniaco al 0.2%). Las fracciones puras se combinaron y a continuacion se evaporaron. Se anadio diclorometano y la solucion se seco (separador de fases) y se concentro al vaclo. Se obtuvieron 0.30 g (61%) de 3 como un aceite incoloro. El aceite solidifico gradualmente al mantenerlo en reposo a temperatura ambiente. 1H RMN (500 MHz, CDCH): 8 3.38 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 4.31 (d, 1H),
4.65 (m, 1H), 4.73 (s, 5H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.47-7.63 (m, 3H), 8.14 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 433 [M+H]+, pureza por LC: 97%.
Ejemplo 4
(3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-
il)metanona
O
O
N
O'
N
O
N
//
N
imagen29
O\
4A. (3-Hidroxiazetidin-1-il)(5-(4-metoxifenil)-1.3.4-oxadiazol-2-il)metanona
O
HO
N
O
N
//
N
■O
A una suspension de 5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (remltase, p. ej., a Journal fuer Praktische Chemie, 327, 109-116 (1985)) (0.50 g, 2.01 mmol) en metanol anhidro (10 mL), se anadio cianuro de sodio (20 mg, 0.40 mmol). Se anadio una solucion de clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (0.26 g, 2.42 mmol) en metanol (2 mL) y a continuacion trietilamina (0.34 mL, 2.42 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anadieron agua (20 mL) y diclorometano (30 mL). Parte del producto deseado precipito y se filtro. Las dos capas obtenidas despues de filtrar se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (30 mL). Las capas organicas combinadas se secaron con MgSO4 y la solucion se evaporo. En total, se obtuvieron 0.43 g (77%) de 4A como un solido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 3.82 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 276 [M+H]+.
4B. Metanosulfonato de 1-(5-(4-metoxifenil)-1.3.4-oxadiazol-2-carbonil)azetidin-3-ilo
O
v°
O
N
O
N
//
N
% U
■O
Se enfrio en un bano de hielo una suspension de 4A (5.45 g, 19. 8 mmol) en diclorometano (100 mL). Se anadio trietilamina (4.4 mL, 31.7 mmol) y a continuacion cloruro de metanosulfonilo (2.3 mL, 29.7 mmol). Tras la adicion, se retiro el bano de refrigeracion. La mezcla se agito durante 7 h. La mezcla se transfirio a un embudo de separacion y se lavo con agua y despues con NaHCO3 acuoso (sat.). La solucion organica se seco (separador de fases) y se evaporo. Se anadieron diclorometano (50 mL) y eter dietllico (200 mL), y el producto solido se filtro. El producto se lavo dos veces con eter dietllico y despues se seco al vaclo. Se obtuvieron 5.03 g (72%) de 4B como un solido. 1H
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN (500 MHz, CDCI3): 8 3.13 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.86 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 354 [M+H]+.
4. (3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-iImetiI)fenoxi)azetidin-1-iI)(5-(4-metoxifeniI)-1,3,4-oxadiazoI-2- iI)metanona
Se disoIvio 2A (0.41 g, 2.00 mmoI) en DMF anhidra (10 mL) y se anadio 4B (0.92 g, 2.60 mmoI) y a continuacion CS2CO3 (1.30 g, 4.00 mmoI). La mezcIa de reaccion se agito a 90 °C durante 24 h. La mezcIa se evaporo casi a sequedad y se anadio suIfoxido de dimetiIo (10 mL). La mezcIa se fiItro y se purifico mediante RP HPLC preparativa (gradiente: 15-55% de acetonitriIo en 30 min, tampon de amoniaco aI 0.2%). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron. Se anadio dicIorometano y Ia soIucion se seco (separador de fases) y se concentro aI vaclo, para obtener 0.26 g de un soIido de coIor amariIIo cIaro. EI producto se purifico adicionaImente utiIizando cromatografla fIash, empezando con EtOAc y a continuacion eIuyendo eI producto con dicIorometano / metanoI que contenla NH3 2 M (20:1). Se obtuvieron 0.20 g (22%) deI producto deseado como un soIido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8 3.35 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (d, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.72 (s, 5H), 5.04 (m, 1H), 5.09 (dd, 1H), 6.71 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 463 [M+H]+, pureza por LC: 95%.
Se IIevo a cabo un experimento de suspension pesando 15 mg deI EjempIo 4 en un viaI y anadiendo etanoI (2400 pL). La suspension se agito durante 7 dlas a temperatura ambiente y a continuacion se separaron Ios cristaIes utiIizando una espatuIa pequena. Los cristaIes se secaron en una vitrina durante una hora y a continuacion se anaIizaron utiIizando CDB (caIorimetrla diferenciaI de barrido). Se peso una muestra en una capsuIa de aIuminio con una tapa perforada y se caIento de 0 °C a 300 °C utiIizando una rampa de 5 °C/min moduIada con una ampIitud de ± 0.6 °C cada 45 segundos. EI instrumento se purgo con nitrogeno a 50 mL/minuto; punto de fusion: 152 ± 5 °C.
EjempIo 5
(3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-iImetiI)feniItio)azetidin-1-iI)(5-feniI-1,3,4-oxadiazoI-2-iI)metanona
imagen30
5A. (3-(4-(HidroximetiI)feniItio)azetidin-1-iI)(5-feniI-1.3.4-oxadiazoI-2-iI)metanona
HO
imagen31
O
imagen32
Se mezcIaron (4-mercaptofeniI)metanoI (2.38 g, 17.0 mmoI) y 1C (5.00 g, 15.5 mmoI) en DMF (80 mL). Se anadio Cs2CO3 (6.05 g, 18.56 mmoI). La mezcIa se agito hasta 90 °C durante toda Ia noche y despues se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadio acetato de etiIo (150 mL) y Ia mezcIa se Iavo con agua (50 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etiIo (100 mL). Las fases organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se evaporaron a sequedad. EI residuo se purifico mediante cromatografla en coIumna eIuyendo con acetato de etiIo / heptano (20:80, 40:60 y despues 60:40). Se obtuvieron 3.5 g (61%) de 5A como un soIido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8 4.19 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 368 [M-H]+.
5B. (3-(4-(CIorometiI)feniItio)azetidin-1-iI)(5-feniI-1.3.4-oxadiazoI-2-iI)metanona
O
CI
S
N
O
N
//
N
Se disoIvio 5A (3.48 g, 9.47 mmoI) en dicIorometano (150 mL) y Ia mezcIa se enfrio en un bano de hieIo. Mientras se agitaba, se anadio cIoruro de tioniIo (0.76 mL, 10.4 mmoI) gota a gota. EI bano de refrigeracion se retiro despues de 30 min. La mezcIa se agito durante 2.5 h y despues se evaporo a sequedad. EI residuo se purifico mediante cromatografla en coIumna eIuyendo con dicIorometano. Se obtuvieron 2.93 g (80%) de 5B como un soIido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8 4.22 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 386 [M+H]+.
5. (3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.31heptan-6-iImetiI)feniItio)azetidin-1-iI)(5-feniI-1.3.4-oxadiazoI-2-iI)metanona
Se mezcIaron eI hemioxaIato de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (para consuItar su preparacion, remltase a, p. ej.,
Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008)) (0. 18 g, 1.24 mmol) y 5B (0.24 g, 0.62 mmol) en DMF (5 mL). Se anadio N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.36 mL, 2.05 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1.5 h y a continuacion se anadio metanol (5 mL). La mezcla se agito durante 3 dlas a temperatura ambiente y a continuacion se evaporo a sequedad. El residuo se purifico mediante RP HPLC preparativa utilizando un gradiente 5 de 20-95% de acetonitrilo en un tampon (95/5/0.2) de agua/acetonitrilo/amoniaco en 25 minutos. El producto se purifico adicionalmente mediante cromatografla en columna eluyendo con amoniaco en metanol (2 M) / diclorometano (0.5-2%). Se obtuvieron 59 mg (21%) del producto deseado como un solido. 1H RMN (500 mHz, CDCb): 8 3.36 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.72 (s, 4H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 8.13 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 449 [M+H]+, pureza por LC: 93%.
10 Ejemplo 6
(3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-
il)metanona
O-
imagen33
O
N
O
N
//
N
F
A una solucion de 5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (55 mg, 0.23 mmol) en MeOH (3 mL), se 15 anadio una solucion de 3B (55 mg, 0.21 mmol) en MeOH (3 mL). Se anadio cianuro de sodio (4 mg) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 3 h. La mezcla se transfirio a un embudo de separacion y se diluyo con DCM (50 mL). La capa organica se lavo con una solucion acuosa de Na2CO3, se seco (separador de fases) y a continuacion se evaporo. El producto crudo se purifico mediante cromatografla flash en columna, eluyendo en primer lugar con acetato de etilo y a continuacion con una mezcla de DCM y MeOH, que contenla NH3 2 M (20:1). Se obtuvieron 75 20 mg (79%) de 6 como un solido. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 3.37 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.75 (s, 5H), 5.06 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.22 (m, 4H), 8.17 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 451 [M+H]+. Pureza por LC: 92%.
Se llevo a cabo un experimento de suspension pesando 2.7 mg del Ejemplo 6 en un vial y anadiendo etanol (43 pL). La suspension se agito durante 7 dlas a temperatura ambiente y a continuacion se separaron los cristales utilizando 25 una espatula pequena. Los cristales se secaron en una vitrina durante una hora y a continuacion se analizaron utilizando CDB (calorimetrla diferencial de barrido). Se peso una muestra en una capsula de aluminio con una tapa perforada y se calento de 0 °C a 300 °C utilizando una rampa de 5 °C/min modulada con una amplitud de ± 0.6 °C cada 45 segundos. El instrumento se purgo con nitrogeno a 50 mL/minuto; punto de fusion: 117 ± 5 °C.
Ejemplo 7
30 (3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metanona
O
N
O-
imagen34
^ u
O
F
F
7A. 5-(4-(Difluorometoxi)fenil)-1,3.4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo
imagen35
F
35 La hidrazida del acido 4-difluorometoxibenzoico (2.0 g, 9.9 mmol) se mezclo con DCM (40 mL) y trietilamina (1.80 g, 17.8 mmol). La mezcla se enfrio en un bano de hielo y a continuacion se anadio cloruro de etiloxalilo (1.42 g, 10.4 mmol) durante un periodo de 10 min. La mezcla de reaccion se agito a TA durane 2 h y a continuacion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso. La solucion organica se seco (separador de fases) y a continuacion se concentro. El residuo se disolvio en tolueno (40 mL) y a continuacion se anadio piridina (0.96 g, 12.1 mmol). Se anadio cloruro de 40 tionilo (3.6 g, 30.2 mmol) gota a gota durante un periodo de 5 min. La mezcla se calento a reflujo durante 2.5 h. El disolvente se elimino por evaporation y el residuo se disolvio en DCM (60 mL). La solucion se lavo dos veces con NaHCO3 acuoso y a continuacion con agua. La fase organica se seco con MgSO4 y el disolvente se elimino por evaporacion. Se obtuvieron 2.50 g (73%) de 7A como un solido. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 8 1.48 (t, 3H), 4.56 (m,
5
10
15
20
25
30
2H), 6.64 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
7. (3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3lheptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)metanona
Utilizando un protocolo similar al descrito en el Ejemplo 6, pero empleando 7A (60 mg, 0.21 mmol) y 3B (50 mg, 0.19 mmol) como materiales de partida, se obtuvieron 65 mg (68%) de 7 como un solido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8 3.0-4.2 (m, 6H), 4.34 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.76 (m, 5H), 5.10 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 8.18 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 499 [M+H]+, pureza por LC: 96%.
Ejemplo 8
(3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)-2-clorofenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona
O
imagen36
8A. 4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3lheptan-6-ilmetil)-2-clorofenol
imagen37
Cl
OH
Utilizando un protocolo similar al descrito en el Ejemplo 2A, pero empleando el hemioxalato de 2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptano (150 mg, 0.79 mmol) y 3-cloro-4-hidroxibenzaldehldo (160 mg, 1.02 mmol) como materiales de partida, se obtuvieron 160 mg (84%) de 8A como un solido. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8 3.43 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 6.86 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.22 (s, 1H).
8B. 4-Metilbencenosulfonato de 1-(5-Fenil-1.3.4-oxadiazol-2-carbonil)azetidin-3-ilo
O
// VJSi°/7
[VO
Utilizando un protocolo similar al descrito en el Ejemplo 2C, pero empleando 1B (250 mg, 1.02 mmol) y cloruro de 4- metilbencen-1-sulfonilo (250 mg, 1.31 mmol) como materiales de partida, se obtuvieron 365 mg (90%) de 8B como un solido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8 2.49 (s, 3H), 4.24 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.98 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.14 (d, 2H).
8. (3-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3lheptan-6-ilmetil)-2-clorofenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1.3.4-oxadiazol-2-
il)metanona
Utilizando un protocolo similar al descrito en el Ejemplo 2, pero empleando 8A (130 mg, 0.54 mmol) y 8B (220 mg, 0.55 mmol) como materiales de partida, se obtuvieron 130 mg (51%) de 8 como una goma. 1H rMn (500 MHz, CD3OD): 8 3.38 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.6-4.8 (m, 6H), 5.15 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 467 [M+H]+, pureza por LC: 91%.
Ejemplo 9
(3-(4-((3,3-Dimetil-1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-
oxadiazol-2-il)metanona
imagen38
5
10
15
20
25
9A. 4-(1-(5-(4-Metoxifenil)-1,3.4-oxadiazol-2-carbonil)azetidin-3-iloxi)benzaldehido
imagen39
Se mezclaron 4-hidroxibenzaldehldo (1.10 g, 9.17 mmol), carbonato de cesio (3.49 g, 10.70 mmol) y 4B (2.70 g, 7.64 mmol) con DMF (80 mL). La mezcla se agito a 110 °C durante 18 h y despues se enfrio hasta TA. Los solidos se filtraron y el filtrado se evaporo. El residuo se trato con metanol y el solido formado se separo mediante filtracion.
Tras secar al vaclo, se obtuvieron 1.8 g (62%) de 9A como un solido beis. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 3.85 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.90 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 380 [M+H]+.
9. (3-(4-((3.3-Dimetil-1-oxa-6-azaespiro[3.31heptan-6-il)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-metoxifenil)-1.3.4- oxadiazol-2-il)metanona
A una solucion de 9A (217 mg, 0.57 mmol) en DCM (10 mL), se anadieron 2,2,2-trifluoroacetato 3,3-dimetil-1-oxa-6- azaespiro[3.3]heptano (179 mg, 0.74 mmol) y trietilamina (0.20 mL, 1.44 mmol). Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (140 mg, 0.66 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 3 dlas. La mezcla se lavo con una solucion saturada acuosa de NaHCO3. La capa organica se filtro a traves de un separador de fases y a continuacion se evaporo. El producto se purifico mediante cromatografla preparativa en una columna Kromasil c8, utilizando una mezcla de acetonitrilo y una solucion acuosa de acido acetico (0.2%) como fase movil. Las fracciones con producto se combinaron y se elimino la mayor parte del acetonitrilo mediante evaporacion. El residuo acuoso se liofilizo. Se obtuvieron 165 mg (59%) de 9 como un solido. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 1.24 (s, 6H), 3.15 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.06-5.12 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 491 [M+H]+. Pureza por LC: 95%.
Ejemplo 10
(3-(2-Cloro-4-((3,3-dimetil-1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-
il)metanona
imagen40
O
imagen41
10A. 3-Cloro-4-(1-(5-fenil-1.3.4-oxadiazol-2-carbonil)azetidin-3-iloxi)benzaldeh^do
imagen42
Utilizando un protocolo similar al descrito en el Ejemplo 9A, pero empleando 1C (500 mg, 1.55 mmol) y 3-cloro-4- hidroxibenzaldehldo (250 mg, 1.60 mmol) como materiales de partida, se obtuvieron 205 mg (34%) de 10A como un solido. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8 4.33 (m, 1H), 4.6-4.9 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.5-7.7
(m, 3H), 7.8-9.0 (m, 4H), 9.86 (s, 1H).
10. (3-(2-Cloro-4-((3,3-dimetil-1-oxa-6-azaespiro[3.31heptan-6-il)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)metanona
Utilizando un protocolo similar al descrito en el Ejemplo 9, pero empleando 2,2,2-trifluoroacetato de 3,3-dimetil-1- 5 oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (125 mg, 0.52 mmol) y 10A (100 mg, 0.26 mmol) como materiales de partida, se obtuvieron 95 mg (74%) de 10 como un solido. 1H RMN (500 MHz, CDCb): 8 1.24 (s, 6H), 3.11 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.1-5.2 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4-7.7 (m, 3H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 495 [M+H]+, pureza por LC: 97%.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula I
    imagen1
    I
    O
    N-N
    imagen2
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde
    5 R1 representa H, fluoro, cloro, bromo, ciano, un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos
    de fluor o un grupo alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor;
    A representa O o S;
    23
    R y R representan independientemente H, fluoro, cloro, bromo, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor o un grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor; siempre 10 que R2 y R3 no esten en posicion meta el uno respecto del otro;
    R4 y R5 representan independientemente H o un grupo alquilo C1-4; y
    X e Y representan independientemente O o CH2, siempre que X e Y sean diferentes.
  2. 2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 de formula IA
    imagen3
    imagen4
    N
    imagen5
    O
    IA
    N-N
    imagen6
    15 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde
    R1 representa H, fluoro, cloro, bromo, ciano, un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor o un grupo alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor;
    A representa O o S; y
    R2 y R3 representan independientemente H, fluoro, cloro, bromo, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 20 uno o mas atomos de fluor o un grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor; siempre que R2 y R3 no esten en posicion meta el uno respecto del otro.
  3. 3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 de formula IB
    imagen7
    N
    O
    N-N
    imagen8
    IB
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde
    R1 representa H, cloro o un grupo alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor; A representa O o S; y R representa H o cloro.
  4. 4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 de formula IC
    imagen9
    N-N
    imagen10
    R1
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde
    R1 representa H, cloro o un grupo alcoxi Ci-2 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor;
    A representa O o S; y R3 representa H o cloro.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion previa, donde A representa O.
  6. 6. Uno o mas de los siguientes compuestos:
    (3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)-3-clorofenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
    (3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
    (3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
    (3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
    (3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)feniltio)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
    (3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
    (3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metanona;
    (3-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)-2-clorofenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
    (3-(4-((3,3-dimetil-1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)metanona; y
    (3-(2-cloro-4-((3,3-dimetil-1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-
    il)metanona;
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  7. 7. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 6, que es (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
    imagen11
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  8. 8. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 7, que es (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-
    ilmetil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona;
    imagen12
  9. 9. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
    5 10. Una composicion de acuerdo con cualiquiera de la reivindicaciones 1-8 o una de sus sales farmaceuticamente
    aceptables para su uso como un medicamento.
  10. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que es beneficioso modular el receptor MCH1.
    10 12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11 o una de sus sales farmaceuticamente
    aceptables, donde dicha enfermedad o afeccion se selecciona entre ansiedad, obesidad y depresion.
  11. 13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde dicha enfermedad o afeccion es la obesidad.
  12. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una de sus sales farmaceuticamente 15 aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion se selecciona entre deficiencia cognitiva en
    la esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, el dolor y la enfermedad de Alzheimer.
  13. 15. Un proceso para preparar un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de formula II
    imagen13
    NH
    20
    II
    donde A, X, Y, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido previamente en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula III
    N—N
    imagen14
    R
    1
    donde R1 es como se ha definido previamente en la reivindicacion 1 y Li representa un grupo saliente, 25 opcionalmente en presencia de un disolvente a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 150 °C; o
    (b) hacer reaccionar un compuesto de formula IV
    A
    imagen15
    IV
    donde A, X, Y, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido previamente en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula V
    L2
    N
    O
    N-N
    imagen16
    V
    5 donde R1 es como se ha definido previamente en la reivindicacion 1 y L2 representa un grupo saliente, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un disolvente a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 150 °C; o
    c) hacer reaccionar un compuesto de formula VI
    A
    imagen17
    10
    donde X, Y, R4 y R5 son como se han definido previamente en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula VII
    imagen18
    donde R1, R2, R3 y A son como se han definido previamente en la reivindicacion 1 y L3 representa un grupo saliente, opcionalmente en presencia de un disolvente y opcionalmente en presencia de una base a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 150 °C; o
    15 c) hacer reaccionar un compuesto de formula VI
    A
    imagen19
    donde X, Y, R4 y R5 son como se han definido previamente en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula XII
    R2
    OHC
    imagen20
    R'
    donde R1, R2, R3 y A son como se han definido previamente en la reivindicacion 1, en presencia de un agente reductor en un disolvente adecuado.
  14. 16. Un compuesto intermedio de a) formula II
    imagen21
    donde A, X, Y, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido previamente en la reivindicacion 1 o b) formula IV
    imagen22
    10 donde A, X, Y, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido previamente en la reivindicacion 1 o c) formula V
    imagen23
    1
    donde R es como se ha definido previamente en la reivindicacion 1 y L2 representa un grupo saliente seleccionado entre mesiloxi o tosiloxi
    15 o d) formula VII
    imagen24
    donde R1, R2, R3 y A son como se han definido previamente en la reivindicacion 1 y L3 representa un grupo halo
    5
    o e) formula XII
    imagen25
  15. 17. Un compuesto intermedio de formula II, como se reivindica en la reivindicacion 16, que es 6-(4-(azetidin-3- iloxi)bencil)2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano
    1 r-,2 r-.3
    5
    imagen26
  16. 18. Un compuesto intermedio de formula IV como se reivindica en la reivindicacion 16, que es 4-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano-6-ilmetil)fenol
    imagen27
    10 19. Un compuesto intermedio de formula V como se reivindica en la reivindicacion 16, que es 1-(5-(4-metoxifenil)-
    1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)azetidin-3-ilmetanosulfonato
    imagen28
    15
  17. 20. Un compuesto intermedio de formula XII como se reivindica en la reivindicacion 16, que es 4-(1-(5-(4- metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)azetidin-3-iloxi)benzaldehido
    imagen29
ES10718670.2T 2009-05-01 2010-04-29 Agentes terapéuticos 713 Active ES2562831T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US174630P 2000-01-05
US17463009P 2009-05-01 2009-05-01
PCT/GB2010/050698 WO2010125390A1 (en) 2009-05-01 2010-04-29 Therapeutic agents 713

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2562831T3 true ES2562831T3 (es) 2016-03-08

Family

ID=42290768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10718670.2T Active ES2562831T3 (es) 2009-05-01 2010-04-29 Agentes terapéuticos 713

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8110566B2 (es)
EP (1) EP2424870B1 (es)
JP (1) JP5763052B2 (es)
KR (1) KR20120023044A (es)
CN (2) CN102459279B (es)
AR (1) AR076516A1 (es)
AU (1) AU2010243341B2 (es)
BR (1) BRPI1014387A2 (es)
CA (1) CA2759230A1 (es)
DK (1) DK2424870T3 (es)
ES (1) ES2562831T3 (es)
HR (1) HRP20160128T1 (es)
HU (1) HUE026856T2 (es)
MX (1) MX2011011618A (es)
PL (1) PL2424870T3 (es)
PT (1) PT2424870E (es)
RU (1) RU2526055C2 (es)
SA (1) SA110310332B1 (es)
SI (1) SI2424870T1 (es)
SM (1) SMT201600041B (es)
TW (1) TW201100433A (es)
UY (1) UY32593A (es)
WO (1) WO2010125390A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2079734A1 (en) * 2006-10-25 2009-07-22 NeuroSearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
BR112013000296A2 (pt) * 2010-07-06 2019-09-24 Astrazeneca Ab agentes terapêuticos 976
UY34194A (es) * 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
HU230880B1 (hu) 2015-04-15 2018-11-29 Richter Gedeon Nyrt Indol származékok
EP4076527A4 (en) * 2020-01-10 2024-05-15 Consynance Therapeutics, Inc. COMBINATION DRUG THERAPIES AND THEIR METHODS OF USE
HUP2200222A1 (hu) 2022-06-17 2023-12-28 Richter Gedeon Nyrt MCHR1 antagonisták a Prader-Willi szindróma kezelésére

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1625554A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 诺沃挪第克公司 氨基烷基－取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶与氮杂环庚烷的酰胺
SE0202134D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2003252715B2 (en) 2002-07-30 2009-06-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist of melanin-concentrating hormone receptor comprising benzimidazole derivative as active ingredient
US7601868B2 (en) 2003-02-12 2009-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amine derivative
US20060293298A1 (en) * 2003-04-10 2006-12-28 Bamford Mark J Compounds
GB0400193D0 (en) 2004-01-07 2004-02-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005066132A1 (en) 2004-01-07 2005-07-21 Astrazeneca Ab Therapeutic agents i
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
TW200538098A (en) 2004-03-22 2005-12-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DK1786790T3 (da) * 2004-07-26 2009-07-20 Lilly Co Eli Oxazolderivater som histamin H3 receptorstoffer, fremstilling og terapeutiske anvendelser
US7846950B2 (en) 2004-10-18 2010-12-07 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor inhibitors, preparation and therapeutic uses
DK1828177T3 (da) 2004-12-17 2008-11-17 Lilly Co Eli Hidtil ukendte MCH-receptorantagonister
JP2008524325A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 アストラゼネカ アクチボラグ 複素環式ＭＣＨｒ１アンタゴニストと療法におけるその使用
JP2006176443A (ja) 2004-12-22 2006-07-06 Shionogi & Co Ltd メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト
CN101184753A (zh) 2005-05-31 2008-05-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的mchr1拮抗剂以及它们用于治疗mchr1介导的病症和疾病的用途
JP2009501217A (ja) 2005-07-15 2009-01-15 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
JP2009522354A (ja) 2006-01-06 2009-06-11 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化合物
EP2051977A2 (en) 2006-07-20 2009-04-29 Amgen Inc. SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLbeta-HSD-1
WO2008020799A1 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Astrazeneca Ab Thienopyrimidin-4-one and thienopyridazin-7-one derivatives as mch rl antagonists
RU2461558C2 (ru) 2006-12-05 2012-09-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые замещенные диазаспиропиридиноновые производные для применения в лечении мсн-1-опосредованных заболеваний
CA2671765A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Eli Lilly And Company 5- [4- (azetidin-3-yloxy) -phenyl] -2-phenyl-5h-thiazolo [5,4-c] pyridin-4-one derivatives and their use as mch receptor
JP2010524962A (ja) 2007-04-17 2010-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド オーロラキナーゼ阻害剤のための創薬法
RU2010108687A (ru) 2007-08-22 2011-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Ариловые эфиры пирролидина в качестве антагонистов рецепторов nk3
BRPI0818581A2 (pt) * 2007-10-17 2015-07-21 Sanofi Aventis Carboxamidas n-fenil-bipirrolidina substituídas e uso terapêutico das mesmas
EP2301936A1 (en) * 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CN102459279B (zh) 2014-06-25
KR20120023044A (ko) 2012-03-12
SI2424870T1 (sl) 2016-03-31
BRPI1014387A2 (pt) 2017-06-06
JP5763052B2 (ja) 2015-08-12
MX2011011618A (es) 2011-11-18
RU2526055C2 (ru) 2014-08-20
PT2424870E (pt) 2016-03-17
SMT201600041B (it) 2016-02-25
DK2424870T3 (en) 2016-02-15
HRP20160128T1 (hr) 2016-02-26
EP2424870A1 (en) 2012-03-07
US8110566B2 (en) 2012-02-07
HUE026856T2 (en) 2016-07-28
PL2424870T3 (pl) 2016-05-31
UY32593A (es) 2010-11-30
AR076516A1 (es) 2011-06-15
AU2010243341A1 (en) 2011-11-03
EP2424870B1 (en) 2015-12-16
SA110310332B1 (ar) 2013-12-10
WO2010125390A1 (en) 2010-11-04
US20100280000A1 (en) 2010-11-04
AU2010243341B2 (en) 2014-02-13
CN102459279A (zh) 2012-05-16
CA2759230A1 (en) 2010-11-04
TW201100433A (en) 2011-01-01
CN103936751A (zh) 2014-07-23
JP2012525365A (ja) 2012-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2562831T3 (es) Agentes terapéuticos 713
ES2311152T3 (es) Derivados de piperazina y su uso para el tratamiento de enfermedades neurologicas y psiquiatricas.
ES2288681T3 (es) Derivados de 4-(4-heterociclilalcoxifenil)-1-(heterociclilcarbonil)piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de h3 de histamina para el tratamiento de enfermedades neurologicas tales como alzheimer.
ES2330522T3 (es) Compuestos de 3-heterocicli-azetidina utiles como antagonistas de los receptores nk1/nk2.
ES2335305T3 (es) Derivados de pirrolidina como antagonistas del receptor h3 de histamina.
MX2013008420A (es) Compuestos novedosos de benzodioxol piperidina.
CA2613192C (en) Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
ES2527466T3 (es) Agentes terapéuticos 976
ES2248281T3 (es) Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.
MX2014000616A (es) Derivados de azetidina para el tratamiento de trastornos relacionados con melanina.